MXPA04008364A - Derivados de 2-piridinil y 2-pirimidinil-6, 7, 8, 9-tetrahidropirmido [1,2-a] pirimidin-4-ona substituidos por heteroarilo. - Google Patents

Derivados de 2-piridinil y 2-pirimidinil-6, 7, 8, 9-tetrahidropirmido [1,2-a] pirimidin-4-ona substituidos por heteroarilo.

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Abstract

La invencion se refiere a un derivado pirimidona representado por la formula (I) o una sal del mismo, donde: X representa dos atomos de hidrogeno, un atomo de azufre, un atomo de oxigeno o un grupo alquilo C1-2 y un atomo de hidrogeno; Y representa un enlace, un grupo etenileno, un grupo etenileno o un grupo metileno opcionalmente substituido; R1 representa un anillo de 2, 3 o 4-piridina o un anillo de 2, 4 o 5-pirimidina, opcionalmente substituido; R2 representa anillos biciclicos heterociclidos, que tienen entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados entre un atomo de oxigeno, un atomo de azufre y un atomo de nitrogeno, tienen entre 5 y 9 atomos de carbono de formula (II) R3 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-4 o un atomo de halogeno; R4 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alcoxi C1-4 o un atomo de halogeno. La invencion tambien se refiere a un medicamento que comprende dicho derivado o una sal del mismo como ingrediente activo, que se utiliza para el tratamiento preventivo y/o terapeutico de una enfermedad neurodegenerativa causada por la actividad anormal de la GSK3( o de la GSK3( y la cdk5/p25, como enfermedad de Alzheimer.

Description

DERIVADOS DE 2-PIRIDINIL Y 2-PIRIMIDINIL-6,7,8,9- TETRAHIDROPIRMIDO[1 ,2-a]PIRIMIDIN-4-ONA SUBSTITUIDOS POR HETEROARILO La presente invención se refiere a compuestos que son útiles como ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas causadas por actividades anormales de la GSK3p únicamente o por los efectos combinados de la GSK3P y la cdk5/p25. La GSK3P (glucógeno sintasa quinasa 3ß) es una serina treonina quinasa dirigida por prolina que desempeña un papel importante en el control del metabolismo, diferenciación y sobrevida. Inicialmente, se identificó como enzima capaz de fosforilar y, por lo tanto, inhibir la glucógeno sintasa. Posteriormente, se reconoció que la GSK3 era idéntica a la proteína tau quinasa 1 (TP 1 ), una enzima que fosforila la proteína tau en epítopos que también son hiperfosforilados en la enfermedad de Alzheimer y en diversas tauopatías. Curiosamente, la fosforilación de la proteína quinasa B (AKT) por la GSK3 , produce como resultado una pérdida de su actividad quinasa, y se plantea como hipótesis que esta inhibición puede mediar algunos de los efectos de los factores neurotróficos. Además, la fosforilación por parte de la GSK3P de la ß-catenina, una proteína implicada en la sobrevida de las células, produce como resultado la degradación a través de una vía proteosomal dependiente de la ubiquitinación.
Por lo tanto, la inhibición de la actividad de la GSK3 puede producir como resultado actividad neurotrófica. Existe evidencia de que el litio, un inhibidor no competitivo de la GSK3 , aumenta la neuritogénesis en algunos modelos y también aumenta la sobrevida neuronal, a través de la inducción de factores de sobrevida tales como Bcl-2 y la inhibición de la expresión de factores proapoptóticos tales como P53 y Bax. Recientes estudios han demostrado que el ß-amiloide aumenta la actividad de la GSK3p y fosforilación de la proteína tau. Además, esta hiperfosforilación, así como también los efectos neurotóxicos del ß-amiloide, son bloqueados por el cloruro de litio y por un mRNA antisentido de la GSK3p. Estas observaciones sugieren enérgicamente que la GSK3p puede ser el vínculo entre dos procesos patológicos importantes en la enfermedad de Alzheimer: procesamiento anormal de la APP (proteína precursora de amiloide) e hiperfosforilación de la proteína tau. Si bien la hiperfosforilación de tau produce como resultado una desestabílización del citoesqueleto neuronal, las consecuencias patológicas de la actividad anormal de la GSK3P probablemente no se deben sólo a una fosforilación patológica de la proteína tau, porque, tal como se ha mencionado anteriormente, una actividad excesiva de esta quinasa puede afectar la sobrevida mediante la modulación de la expresión de factores apoptóticos y antiapoptóticos. Además, se ha demostrado que el aumento inducido por el ß-amiloide en la actividad de la GSK3 produce como resultado la fosforilación y, por lo tanto, la inhibición de la piruvato deshidrogenase, una enzima fundamental en la producción de energía y síntesis de la acetilcolina.
La cdK5/p25, también conocida como proteína tau quinasa 2 (TPK2), es una Ser/Tr quinasa dirigida por prolina esencial para el desarrollo del sistema nervioso central y, en particular, para la migración neuronal y crecimiento de neuritas. La cdk5 es un homólogo de las quinasas dependientes de la ciclina y se expresan bastante ubiquitosamente. Su activador p35 (una proteína 305 aa) o una forma troncada p25 (208 aa, falta un dominio N-terminal rico en prolina no requerido para la actividad) se expresan selectivamente en neuronas, limitando la actividad de la quinasa cdk5 esencialmente al SNC. La cdk5 es completamente inactiva en ausencia de p35 o p25. El término "cdk5/P25" se utilizará en la presente para la enzima activa, dado que existe evidencia que sugiere que la p25, y en menor medida la p35, pueden estar implicadas en procesos patológicos. Los substratos fisiológicos de la cdk5/p25 incluyen DARPP-32, Munc-18, PAK-1 , sinapsina 1 y quizás algunos otros. Además, se ha establecido que la cdk5/p25 fosforila epítopos de la proteína tau que se hiperfosforilan en la enfermedad de Alzheimer. Más recientemente, se ha hallado una elevada actividad de la cdk5/p25, una mala localización de la cdk5 y un aumento del activador p25 en el cerebro de pacientes con Alzheimer. Curiosamente, la prefosforilación de la proteína tau por parte de la cdk5/p25 aumenta considerablemente la fosforilación de la proteína tau por parte de la Tß?3ß en otros epítopos, también hiperfosforilada en la enfermedad de Alzheimer. Además, ovillos neurofibrilares, el sello de la enfermedad de Alzheimer, se marcan con antisueros para GSK3P y cdk5, pero no para la GSK3a y MAP quinasa; asimismo, la GSK33 y la cdk5 están asociadas a microtúbulos y ambas, más que la PKA y CK, contribuyen a la fosforilación de tipo AD de la proteína tau. Estos resultados, tomados en conjunto, sugieren que los inhibidores mixtos de la GSK3P y la cdk5/p25 deben ser eficaces para proteger la proteína tau de la hiperfosforilación. Por lo tanto, serían útiles en el tratamiento de cualquier trastorno patológico asociado con la fosforilación anómala de la proteína tau, en particular enfermedad de Alzheimer, pero también otras tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva). La cdk5/p25 está vinculada a la apoptosis y a la neurodegeneración en términos más generales. La sobreexpresión de la misma induce a la apoptosis en neuronas cultivadas; en el tejido cerebral; las células apoptóticas exhiben una fuerte inmunoreactividad por la cdk5'. Los agentes neurotóxicos, ind. ?ß(1 -42), daño neuronal, isquemia o supresión del factor de crecimiento, conducen a la activación y mala localización de la cdk5/p25, fosforilación anómala de substratos de cdk5!, disrupción del citoesqueleto y muerte cerebral. Además, la fosforilación por parte de la cdk5/p25 transforma a DARPP-32 en un inhibidor de la proteína quinasa A, reduciendo la transducción de señales en el estriado con obvias implicancias para la enfermedad de Parkinson. Asimismo, se ha propuesto un papel para la cdk5 en la ELA, en base a su capacidad para fosforilar neurofilamentos. Más recientemente, se detectó la desregulación ¡de la cdk5 en un modelo de ratón de esclerosis lateral amiotrófica. En conjunto, todas estas observaciones experimentales indican que los inhibidores de la GSK3P pueden tener aplicación en el tratamiento de consecuencias neuropatológicas y déficit de conocimiento y atención asociados a la enfermedad de Alzheimer, así como también otras enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas. Estas incluyen , de un modo no limitativo, enfermedad de Parkinson , tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal , enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva) y otras demencias que incluyen demencia vascular; derrame cerebral agudo y otros daños trau máticos; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, degeneración macular relacionada a la edad); traumatismo de médula espinal y cerebral; neuropatías periféricas; retinopatías y g laucoma . Además, la inhibición de la GS K3P puede tener aplicación en el tratamiento de otras enfermedades tales como: diabetes no insulino-dependiente (como ser diabetes tipo I I) y obesidad ; enfermedad depresiva maniaca ; esquizofrenia; alopecia; cánceres tales como cáncer de mama, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células B o T y diversos tumores inducidos por virus. Dado que tanto la GSK3p como la cdk5/p25 desempeñan un papel importante en la inducción de apoptosis en células neuronales, la inhibición combinada de estas dos enzimas puede tener aplicación en el tratamiento no sólo de la enfermedad de Alzheimer y otras neuropatías antes mencionadas, sino también en otros trastornos neurodegenerativos, en particular enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica ; otras demencias que incluyen demencia vascular; derrame cerebral agudo y otros daños traumáticos; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, degeneración macular relacionada a la edad); traumatismo de médula espinal y cerebral; neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma. Además, los inhibidores de TPK1 /TPK2 mixtos pueden tener aplicación en el tratamiento de otras enfermedades tales como: cesación del tabaquismo y otros síndromes de supresión, epilepsia. Un objeto de la invención es brindar compuestos útiles como ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad causada por la actividad anormal de la GSK3P o de la GSK3P y la cdk5/p25, más particularmente de enfermedades neurodegenerativas. Más específicamente, el objeto es brindar nuevos compuestos útiles como ingrediente activo de un medicamento que permite la prevención o tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, los inventores de la presente invención han identificado compuestos que poseen actividad inhibitoria contra la GSK3 Como resultado, hallaron que los compuestos representados por la siguiente fórmula (I) presentaban la actividad deseada y eran útiles como ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de las enfermedades antes mencionadas. Por lo tanto, la presente invención brinda derivados de pirimidona representados por la fórmula (I) o sales de los mismos, solvatos de los mismos o hidratos de los mismos: donde: X representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo d-2 y un átomo de hidrógeno. Y representa un enlace, un grupo etenileno, un grupo etinileno o un grupo metileno opcionalmente substituido por uno o dos grupos seleccionados entre un grupo alquilo C1 -6,un grupo hidroxi o un grupo alcoxi d_4; R1 representa un anillo de 2,3 ó 4-piridina o un anillo de 2, 4 ó 5-pirimidina, y el anillo está opcionalmente substituido por un grupo cicloalquilo C3-e,un grupo alquilo Ci_4 un grupo alcoxi C1 -4, un grupo bencilo o un átomo de halógeno; R2 representa anillos bicíclicos heterocíclicos, que tienen entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, y que tienen entre 5 y 9 átomos de carbono, de fórmula donde A, B, C y D representan, cada uno independientemente, un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, y W representa un anillo cíclico de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado, que tiene entre 3 y 7 átomos de carbono y entre 2 y 0 heteroátomos tales como un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno; el grupo R2 está opcionalmente substituido en un átomo de carbono o, cuando fuere posible, en un átomo de nitrógeno por uno o dos átomos o grupo seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci.6,un grupo hidroxi, un grupo alcoxi Ci-4. un anillo de fenilo, un anillo de piridina o un grupo-NR6R7; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci.e.un grupo hidroxi, un grupo alcoxi Ci.4> o un átomo de halógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-6,un grupo alcoxi Ci_4 o un átomo de halógeno; R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo d-6,un grupo alquilo perhalogenado Ci.2, un grupo alquilo halogenado C1 -3 o un átomo de halógeno; R6 y R7 representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-6,un grupo bencilo, un anillo de fenilo, o R6 y R7 representan conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina, un anillo de hexametilenimina, un anillo de morfolina o un anillo de piperazina, y los anillos están opcionalmente substituidos por uno o dos grupos alquilo Ci-6; cuando m es igual a 0, p es igual a 1 , 2 ó 3; cuando m es igual a 1 , p es igual a 0, 1 ó 2; cuando m es igual a 2, p es igual a 0 ó 1 ; cuando m es igual a 3, p es igual a 0; y n representa entre 0 y 3; con la condición de que el derivado de fórmula (I) no sea: 9-[2-(1 H-indol-3-il) etil]-2-pirid¡n-4-il-6, 7 ,8 ,9-tetrahidro-4H- pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona; 9.[3.(1 H-indol-3-il)propil]-2-piridin-4-il-6 ,7 ,8,9-tetrahidro-4H- pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona; 1 -[2-(1 H-indol-3-il) etil]-7-piridin-4-il-2 ,3-dihidroimidazo[1 , 2- a]pirimidin-5(1 H)-ona; o 1 -[3-(1 H-indol-3-il)propil]-7-piridin-4-il-2, 3-dih ¡droimidazo[ 1 ,2- a]pirimidin-5(1 H)-ona. De acuerdo con otro aspecto de la invención , la misma brinda un medicamento que comprende como ingrediente activo una substancia seleccionada entre el grupo que comprende derivados de pirimidona representados por la fórmula (I) y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos, y solvatos de los mismos e hidratos de los mismos. Como realizaciones preferidas del medicamento, la invención brinda el medicamento antes mencionado , que se utiliza para el tratamiento: preventivo y/o terapéutico de enfermedades causadas por la actividad anormal de la GSKSp o de la GS K3P y la cdk5/p25 , y el medicamento antes mencionado que se utiliza para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas y, además, otras enfermedades tales como: diabetes no insulino-dependiente (como ser diabetes tipo II ) y obesidad ; enfermedad depresiva man íaca; esquizofrenia; alopecia; cesación del tabaquismo y otros síndromes de supresión, epilepsia ; cánceres tales como cáncer de mama, carcinoma de pu lmón de células no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células B o T y diversos tumores inducidos por virus. Como otras realizaciones preferidas de la presente invención, la misma brinda el medicamento antes mencionado, donde las enfermedades son enfermedades neurodegenerativas y se seleccionan entre el grupo que comprende enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson , esclerosis lateral amiotrófica, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva) y otras demencias que incluyen demencia vascular; derrame cerebral agudo y otros daños traumáticos; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, degeneración macular relacionada a la edad); traumatismo de médula espinal y cerebral; neuropatías periféricas, retinopatías y glaucoma, y el medicamento antes mencionado en forma de composición farmacéutica que contiene la sustancia anterior como ingrediente activo junto con uno o mas aditivos farmacéuticos. La presente invención también brinda un inhibidor de la actividad de la GSK3p o de la GSK3p y la cdk5/p25, que comprende como ingrediente activo una sustancia seleccionada entre el grupo que comprende derivados de pirimidona de fórmula (I) y sales de los mismos, y solvatos de los mismos e hidratos de los mismos. De acuerdo con otros aspectos de la presente invención, la misma brinda un método para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas causadas por la actividad anormal de la GSK3p o de la GSK3P y la cdk5/p25, que consiste en administrar a un paciente una cantidad preventiva y/o terapéuticamente eficaz de una substancia seleccionada entre el grupo que comprende derivados de pirimidona de fórmula (I) y sales fisiológicamente aceptables de los mismos, y solvatos de los mismos e hidratos de los mismos; y el empleo de una substancia seleccionada entre el grupo que comprende derivados de pirimidona de fórmula (I) y sales fisiológicamente aceptables de los mismos, y solvatos de los mismos e hidratos de los mismos, para la fabricación del medicamento antes mencionado. Tal como se utiliza en la presente, el grupo alquilo Ci-6 representa un grupo alquilo recto o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo tere-butilo, grupo n-pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo 1,1-dimetilpropilo, grupo n-hexilo, grupo isohexilo y similares. El grupo etenileno representa el grupo divalente de fórmula: El grupo etinileno representa el grupo divalente de fórmula: El grupo alcoxi d-4 representa un grupo alquiloxi que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, por ejemplo, grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo isopropoxi, grupo butoxi, grupo isobutoxi, grupo sec-butoxi, grupo terc-butoxi y similares.
El grupo alquilo perhalogenado Ci_2 representa un grupo alquilo donde se ha substituido la totalidad del hidrógeno por un átomo de halógeno, por ejemplo un CF3 o C2F5. El grupo alquilo halogenado Ci-3 representa un grupo alquilo donde al menos un hidrógeno no se ha substituido por un átomo de halógeno. El átomo de halógeno representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. El grupo de salida representa un grupo que puede escindirse y substituirse fácilmente; dicho grupo puede ser, por ejemplo, tosiloxi, mesiloxi, bromuro y similares. Los compuestos representados por la fórmula (I) antes mencionada pueden formar una sal. Los ejemplos de sal incluyen, cuando existe un grupo ácido, sales de metales alcalinos y metales alcalinotérreos tales como litio, sodio, potasio, magnesio y calcio; sales de amoníaco y aminas tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, diciclohexilamina, tris(hidroximetil)-aminometano, N,N-bis(hidroxietil)piperazina, 2-amino-2-metil-1-propanol, etanolamina, N-metilglucamina, y L-glucamina; o sales con aminoácidos básicos tales como lisina, d-hidroxilisina, y arginina. Las sales de adición básicas de los compuestos ácidos se preparan mediante procedimientos estándares conocidos en el arte. Cuando existe un grupo básico, los ejemplos incluyen sales con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; sales con ácidos orgánicos tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfóníco , ácido P-toluensulfónico, ácido acético, ácido propiónico , ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico , ácido cinámico, ácido láctico, ácido glicólico, ácido glucurónico, ácido ascórbico , ácido nicotínico, y ácido salicílico; o sales con aminoácidos ácidos tales como ácido aspártico y ácido glutámico . Las sales de adición ácidas de los compuestos básicos se preparan mediante procedimientos estándares conocidos en el arte, que incluyen , sin estar limitados a ellos, disolución de la base libre en una solución de alcohol acuosa que contiene el ácido apropiado y aislamiento de la sal por evaporación de la solución, o reacción de la base libre y un ácido en un solvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente, o se precipita con un segundo solvente orgánico, o puede obtenerse por concentración de la solución . Los ácidos que se pueden utilizar para preparar las sales de adición ácidas incluyen preferentemente aquéllas que producen , al combinarlas con la base libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir sales cuyos aniones son relativamente inocuos al organismo animal en dosis farmacéuticas de las sales, de manera tal que las propiedades beneficiosas in herentes a la base libre no se ven afectadas por efectos laterales atribuibles a los aniones. Si bien se prefieren las sales medicinalmente aceptables de los compuestos básicos, todas las sales de adición ácidas están dentro del alcance de la presente invención . Además de los derivados de pirimidona representados por la fórmula (I) antes mencionada y sales de los mismos, sus solvatos e h idratos también se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Los derivados de pirimidona representados por la fórmula (I) antes mencionada , pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos. En cuanto a la estereoquímica de dichos átomos de carbono asimétricos, pueden presentar independientemente la configuración (R) o (S), y los derivados de pirimidona pueden existir como estereoisómeros, como ser isómeros ópticos, o diastereoisómeros. Cualquier estereoisomero en forma pura , cualquier mezcla de estereoisómeros, racematos y similares, se encuentran dentro del alcance de la presente invención . Los ejemplos de compuestos preferidos de la presente invención se indican en las tablas 1 A, 2A, 1 B y 2B que aparecen más adelante. Sin embargo, el alcance de la presente invención no está limitado por estos compuestos. Los compuestos preferidos de la presente invención representados por la fórmula (I) incluyen también compuestos en los cuales: (1 ) R1 representa un anillo de 3-ó 4-pirid ina y con mayor preferencia un anillo de 4-piridina, o un anillo de 4-ó 5- pirimidina y con mayor preferencia un anillo de 4-pirimidina, que puede estar substituido por un g rupo alquilo C1 -2, un grupo alcoxi C 1 -2 o un átomo de halógeno; y/o (2) X representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de oxígeno o un grupo a lquilo C1 -2 y un átomo de hidrógeno; (3) Y representa un enlace o un grupo metileno opcionalmente substituido por uno o dos grupos seleccionados entre un grupo alquilo C1 -3 o un grupo hidroxi; y/o R2 representa anillos bicíclicos heterocíclicos que tienen entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, y que tienen entre 5 y 9 átomos de carbono, de fórmula: donde A, B, C y D representan , cada uno independientemente , un átomo de carbono o un átomo de n itrógeno, y W representa un anillo cíclico de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que tiene entre 3 y 7 átomos de carbono y entre 2 y 0 heteroátomos tales como un átomo de oxígeno, un átomo dé azufre o un átomo de nitrógeno; el grupo R2 está opcionalmente substituido en un átomo de carbono o, cuando fuere posible , en un átomo de n itrógeno por uno o dos átomos o grupo seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1 -6,un grupo hidroxi, u n grupo alcoxi C -4, un anillo de fenilo, un anillo de piridina o u n grupo-NR6R7 ; con la condición de que cuando R1 es un anillo de piridina y R2 es un anillo indol, R3, R4 y R5 no representen un átomo de hidrógeno y (m + p) es diferente de 1 ó 2. Los compuestos más preferidos de la presente invención representados por la fórmula (I) también incluyen compuestos en los cuales: ( 1 ) R1 representa un anillo de 4-piridina no substituido, o un anillo de 4-pirimidina; y/o (2) X representa dos átomos de hidrógeno; y/o (3) Y representa un enlace; y/o (4) R3 y R4 representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1 -2; y/o (5) R2 es un anillo bicíclico heterocíclico de fórmula donde A, B, C y D representan, cada uno independientemente , un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, y T y U representan , cada uno independientemente, un átomo de carbono o un heteroátomo como ser un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno, y s es 0 ó 1 ; o R2 es un anillo bicíclico heterocíclico de fórmula donde A, B, C y D representan , cada uno independientemente , un átomo de carbono o un átomo de n itrógeno, y T y U representan , cada uno independientemente, un átomo de carbono o un heteroátomo como ser un átomo de oxígeno, un átomo de azufre; o el anillo heterocíclicó representado por R2 es un anillo bicíclico heterocíclicó de fórmula donde A, B, C y D representan, cada uno independientemente, un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, y T y U representan, cada uno independientemente, un átomo de carbono o un heteroátomo como ser un átomo de nitrógeno con la condición de que cuando R1 es un anillo de piridina y R2 es un anillo indol, R3, R4 y R5 no representen un átomo de hidrógeno y (m + p) sea diferente de 1 ó 2; preferentemente R2 representa un grupo ciclopentapirazina, 6,7-dihidrociclopentapirazina, benzofurano, 2,3-dihidrobenzofurano, 1 ,4-benzodioxano, 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxina, cromano, isocromano, quinoxalina, quinazolina, furopiridina, pirindina o 6,7-dihidropirindina; preferentemente un grupo 6,7-dihidrociclopentapirazina, 6,7-dihidropirindina, benzofurano, 2,3-dihidrobenzofurano, cromano, 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxina, o furopiridina; y con mayor preferencia, compuestos donde R1, X, Y, R3, R4 y R2 son tal como se han definido anteriormente. Los compuestos particularmente preferidos de la presente invención representados por la fórmula (I), donde R1 es un anillo piridina, incluyen compuestos de la tabla 1A: N* 1. (+)-(6R)-9-(6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil)-7,7-dimetil-2- (piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona NT 2. (-)-(6S)-9-(6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil)-7,7-dimetil-2- (piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (+)-(6R)-9-(6,7-dihidro-5H-[1] pirindin-6-ilmetil)-2-(piridin-4-il) 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (+/.).77.d¡metil-9-(2-metil-6,7-dih¡dro-5H-[1]p¡rindin-6-¡lmetil)-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (+)-7,7-dimetil-9-(2-metil-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (-)-7,7-dimetil-9-(2-metil-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil)-2-(piridin-4-il)-6,7,8>9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (+/-)-9-(2,3-dihidro-benzofuran-2-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido(1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-(furo[3,2-ó]p¡ridin-2-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-(benzofuran-2-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (+/-) 9-(2-cloro-6,7-dihidro-5H-[1] pirindin-6-ilmetil)-7,7-dimetil 2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (+/-) 7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-9-[2-(piridin-4-il-6,7-dihidro-5H [1 ]pirindin-6-ilmetil]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido [1 ,2-a]pirimidin 4-ona (+/-)7,7-dimetil-9-(2-fenil-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil)-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (+/-)7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-9-[ 2-(pirrolidin-1 -il)-6,7-dihidro 5H-[1]pirindin-6-ilmetil]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona N° 14. (+/-)7,7-difluoro-9-(2-metil-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil)- 2-(piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona N- 15. 9-((+)-(6-R)-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil)-(+/-)-7-metil-2- (piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Los compuestos particularmente preferidos de la presente invención representados por la fórmula (I), donde R1 es un anillo de piridina, también incluyen compuestos de la tabla 2A: N° 1. 9-croman-2-ilmetil-8-metil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro- pirimido[1 ,2-a]pirirriidin-4-ona N" 2. 9-(8-metoxi-2,3-d¡hidro-benzo [1 ,4]dioxin-2-ilmetil)-8-metil-2- piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2a]pirimidin-4-ona N ° 3. 9-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetil)-8-metil-2-p¡ridin-4-il- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2a]pirimidin-4-ona N° 4. 9-(5-metoxi-2,3-dihidro-benzo [1 ,4]dioxin-2-ilmetil-8-metil-2- piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido(1 ,2a]pirimidin-4-ona ?· 5. 9-(6,7-dihidro-5H) [1] pirindin-6-(R)-ilmetil)-8,8-dimetil-2- piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2a]pirimidin-4-ona N° 6. 9-croman-2-ilmetil-8,8-dimetil-2-piridin-4-il 6,7,8,9-tetrahidro- pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona N° 7. 9-(2,3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-2-ilmetil)-8,8-dimetil-2- piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2a]pirimidin-4-ona N° 8. 9-(8-fluoro-5-metoxi-croman-3-ilmetil)-8 , 8-dimetil-2-piridin-4- il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2a]pirimidin-4-ona N° 9. 9-furo [3, 2-/)]piridin-2-ilmetil-8-metil-2-piridin-4-il-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona N" 10. 9-(6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-(R)-ilmetil)-8-metil-2-piridin-4-il- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona ?· 11. 9-(6,7-dihidro-5H) [2]pirindin-6-ilmetil)-8-metil-2-piridin-4-il- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido [1 ,2a]pirimidin-4-ona N' 12. 9-(6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-(S)-ilmetil)-8-metil-2-piridin-4-il- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2a]pirimidin-4-ona. Los compuestos particularmente preferidos de la preservte invención representados por la fórmula (I), donde R1 es un anillo de pirimidina, también incluyen compuestos de la tabla 1B: N° 1. 9-(6,7-dihidro-5H-ciclopentapirazin-6-ilmetil)-7,7-dimetil-2- pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona N° 2. (+/-) 7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-9-(2-fenil-6,7-dihidro-5H-[1] pirindin-6-ilmetil)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4- ona N" 3. (+/-) 9-(2-cloro-6,7-dihidro-5H-[1] pirindin-6-ilmetil)-7,7-dimetil- 2-(pirimid¡n-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4- ona N" 4. (+/-) 9 -(croman-3-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido [ 1, 2-a]pirimidin-4-ona N* 5. (+/-)-9-(6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-6-ilmetil)-7,7-dimetil-2- (pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona N° 6. (-)-(S) -9-(2,3-dihidro-benzofuran-2-ilmet¡l)-7,7-dimet¡l-2- (pirimidin-4-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona N * 7. (+/-) 9-(5-fluoro-8-metoxi-croman-2-ilmetil)-7,7-dimetil-2- (pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2a]pirimidin-4-ona N° 8. (+/-) 9-(2,3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-2-ilmetil)-7,7-dimetil-2- (pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2a]pirimidin-4-ona N° 9. (+/-)-9-(5-metoxi-2,3-dihidro-benzo [1 ,4]dioxin-2-ilmetil)-7,7- dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro- pirimido[1 ,2a]pirimidin-4-ona N ° 10. (-)-(6 S)-9-(6,7-dihidro-5H-[1] pirindin-6-ilmetil)-7,7-dimetil-2- (pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona N* 11. (+)-(6R) -9-(6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil)-7,7-dimetil-2- (pinmidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona N 0 1 · 9-(2-furot2,3-fc]piridin-3-il-etil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona N ° 13. 9-benzofuran-2-ilmetil-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido [1 ,2-a]pirimidin-4-ona ?· 14. (+/-)-7,7-dimetil-9-(2-metil-6J-dihidro-5H-[1] pirindin-6-ilmetil)- 2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4- ona. Los compuestos particularmente preferidos de la presente invención representados por la fórmula (I), donde R1 es pirimidina, también incluyen compuestos de la tabla 26: ??G 1. 9-(8-metoxi-2,3-dihidro-benzo [1 ,4]dioxin-2-ilmetil)-8-metil-2- pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2a]pirimidin-4-ona N * 2. 9-(2,3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-2-ilmet¡l)-8,8-dimetil-2- pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2a]pirimidin-4-ona N ° 3. 9-croman-2-ilmetil-8-metil-2-pirímidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro- pirimido[ ,2-a]pirimidin-4-ona 9-(5-fluoro-8-metoxi-crornan-2-ilmetil-8-metil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 9-5-fluoro-8-metoxi-croman-2-ilmetil)-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2a]pirimidin-4-ona 9-croman-2-ilmetil-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6, 7,8,9-tetrahidro-pirimido [1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-(8-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2a]pirimidin-4-ona 9-(2,3-d¡h¡dro-benzo[1,4]d¡ox¡n-2-ilmetil)-8-metil-2-pir¡midin-4-il-6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido[1 ,2a]pirimidin-4-ona 9-(5-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetil)-8-metil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2a]pirimidin-4-ona 9-(5-metoxi-2,3-dihidro-benzo [1 ,4]dioxin-2-ilmetil)-8,8-dimetil 2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2a]pirimidin-4-ona 9-(6,7-dihidro-5H) [1 ]pirindin-6-(R)-ilmetil)-8-metil-2-pirimidin 4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2a]pirimidin-4-ona 9-(6,7-dihidro-5H-[1lpirindin-6-(R)-ilmetil)-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido [1 ,2a]pirimidin-4-ona 9-(6,7-dihidro-5H-[1] pirimidin-6-(S)-ilmetil)-8,8-dimetil-2 pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2a]pirimidin-4-ona 9-furo[3,2-/E>] piridin-2-ilmetil-8-metil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9 tetrahidro-pirimido (1, 2-a]pirimidin-4-ona 9-(6,7-dihidro-5H-[1] pirindin-6-(S)-ilmetil)-8-metil-;2-pirimidin 4-M-6.7, 8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2a]pirimidin-4-ona 9-(6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-6-ilmetil)-8-metil-2-pirimidin-4-il- 6,7, 8,9-tetrahidro-pirimiclo[1 , 2a]pirimidin-4-ona. Como otro objeto, la presente invención también se refiere a métodos para preparar los compuestos representados por la fórmula (I) antes mencionada. Estos compuestos pueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo con los métodos que se explican a continuación . Método de preparación Los compuestos de pirimidona representados por la fórmula (I) antes mencionada , pueden prepararse de acuerdo con el esquema 1 . Esquema 1 (En el esquema anterior las defin iciones de R1 , R2, R3 , R4, R5, X, Y, p, m y n son iguales a las qué se han descrito anteriormente para el compuesto de fórmu la (I). El derivado de pirimidona representado por la fórmula (I I I) anterior, donde R 1 es tal como se ha definido para el compuesto de fórmula (I), se somete a reacción con una base , como ser hidruro de sodio, carbonato de sodio o carbonato de potasio, en un solvente como ser N, N-dimetilformamida , /V-metilpirrolidina, /V,/V-d¡metilacetamida o cloroformo, a una temperatura adecuada que oscila entre 0 y 1 30°C bajo aire común, luego con un compuesto de fórmula (II) , donde R2, X, Y y n son tal como se han definido para el compuesto de fórmula (I) y L representa un grupo de salida, preferentemente un grupo bromuro o mesiloxi, se agrega para obtener el compuesto de la fórmula (I) antes mencionada. El compuesto de fórmula (II) se encuentra comercialmente disponible o puede sintetizarse de acuerdo con los métodos conocidos por los expertos en el arte. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse por analog ía al método que se describe en el documento US 5.559.256. Como otro ejemplo, los compuestos de fórmula (I I) donde X representa dos átomos de hidrógeno, L representa un grupo de salida, n es 1 , Y representa un enlace, y R2 representa un anillo bicíclico heterocíclico de fórmula puede prepararse por analog ía al método que se describe en el documento US 4.957.928 o US 5.1 37.901 ; o donde R2 representa un anillo bicíclico heterocíclico de fórmula donde A, B, C y D son tal como se han definido anteriormente , T y Y representan cada u no un átomo de carbono y s es 0; puede prepararse por analogía al método que se describe en el documento WO 99/0251 7 o al esquema 2. Esquema 2 (H) De acuerdo con el método que se describe en el esquema 2, el diácido de fórmula (XI) se esterifica primero, por ejemplo , por acción de cloruro de tionilo en un solvente alcohólico como ser etanoi, y luego se reduce inmediatamente por acción de borohidruro de sodio en presencia de carbonato de calcio para obtener el compuesto de fórmula (X) . El compuesto (X) se somete a reacción con cloruro de tionilo para obtener el correspondiente compuesto de bicloruro de fórmula (IX), que luego se transforma en el diéster de fórmula (VII I) por reacción con el derivado de dianión de sodio de dietilmalonato, en un solvente como ser etanoi. Luego, se saponifica el compuesto (VI II) por acción de h idróxido de potasio concentrado en un solvente alcohólico como ser etanoi, neutralizado por adición de ácido clorhídrico concentrado, descarboxilado por calentamiento y luego esterificado por tratamiento con una solución de ácido clorhídrico en etanol, para obtener el compuesto (VII). El éster (VII) puede separarse en sus enantiómeros utilizando métodos conocidos por los expertos en el arte, como por ejemplo, modo enzimático o separación química. El éster de fórmula (VII) puede reducirse luego en un alcohol de fórmula (VI), utilizando, por ejemplo, hidruro de aluminio y litio en un solvente como ser tetrahidrofurano. El grupo hidroxi se transforma en un grupo de salida. Por ejemplo, el alcohol se somete a reacción con dibromuro de trifenilfosfina en un solvente como ser dioxano para obtener el compuesto (II) tal como se ha defin ido anteriormente, donde L representa un átomo de bromuro. El compuesto de fórmula (I II) puede prepararse de acuerdo con el método que se define en el esquema 3. Esquema 3 (En el esquema anterior, las definiciones de R 1 , R3, R4, R5, p y m son iguales a las que se han descrito anteriormente. ) De acuerdo con este método, el 3-cetoéster de fórmula (IV), donde R1 y R5 son tal como se han definido para el compuesto de fórmula (I) y R es un gru po alquilo, como ser por ejemplo metilo o etilo, se somete a reacción con un compuesto de fórmula (V). La reacción puede llevarse a cabo en presencia de carbonato de potasio, en un solvente alcohólico como ser metanol, etanol y similares o sin él, a una temperatura que oscila entre 25° y 140°C bajo aire común . Alternativamente, los compuestos de fórmula (I II), donde R5 representa un átomo de hidrógeno, pueden halogenarse a fin de obtener compuestos de fórmula (III), donde R5 es un átomo de halógeno como ser un átomo de bromo o un átomo de cloro. La reacción puede llevarse a cabo en u n medio ácido, como ser ácido acético o ácido propiónico , en presencia de bromosuccinimida o clorosuccimida , o bromo. Además, los compuestos de fórmula (I II), donde R5 representa un átomo de flúor, pueden obtenerse por analog ía al método que se describe en Tetrahedron Letters, Vol. 30, N ' 45, pág . 61 1 3-61 1 6, 1 989. Los compuestos de fórmula (V) o (IV) están comercialmente disponibles o pueden sintetizarse de acuerdo con los métodos conocidos por los expertos en el arte. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (IV), donde R1 representa un anillo de piridina o un anillo de pirimidina, opcionalmente substituidos por un grupo alquilo C1 -4, grupo alcoxi C1 -4 o átomo de halógeno, pueden prepararse sometiendo a reacción respectivamente u n ácido isonicotínico o un ácido pirimidina-carboxílico, opcionalmente substituidos por un grupo alquilo C1 4, grupo alcoxi C -4 o halógeno, con el monoéster de ácido malónico correspondiente. La reacción puede llevarse a cabo utilizando métodos conocidos por los expertos en el arte, como por ejemplo en presencia de un agente de acoplamiento como ser 1 , 1 ' -carbonilbis-1 H-imidazol, en un solvente como ser tetrahidrofurano, a una temperatu ra que oscila entre 20 y 70°C. Los compuestos de fórmula (I) también pueden obtenerse a partir de otro compuesto de fórmula (I) utilizando métodos conocidos por los expertos en el arte. En las reacciones anteriores, a veces la protección o desprotección de un grupo funcional puede ser necesaria . Un grupo protector adecuado Pg puede seleccionarse según el tipo de grupo funcional, y se puede aplicar un método que se describe en la literatura . Se brindan ejemplos de grupos protectores, de métodos de protección y desprotección , por ejemplo, en Protective groups in Organic Synthesis, Greene et al. , 2a edición (John Wiley & Sons, Inc. , Nueva York). Los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibitoria contra la GS K3p. En consecuencia , los compuestos de ta presente invención son útiles como ingrediente activo para la preparación de un medicamento que permite el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad causada por la actividad anormal de la GSK3p o de la GSK3 y la cdk5/p25, y más particularmente de enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer. Además., los compuestos de la presente invención ta mbién son útiles como ingrediente activo para preparar un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva) y otras demencias que incluyen demencia vascular; derrame cerebral agudo y otros datos traumáticos; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, degeneración macular relacionada a la edad); traumatismo de médula espinal y cerebral; neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma; y otras enfermedades tales como diabetes no insulino-dependiente (como ser diabetes tipo II) y obesidad; enfermedad depresiva maníaca; esquizofrenia ; alopecia ; cesación del tabaquismo y otros síndromes de supresión, epilepsia ; cánceres tales como cáncer de mama, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células B o T y diversos tumores inducidos por virus. La presente invención también se refiere a un método para tratar enfermedades neurodegenerativas causadas por la actividad anormal de la GSK3P o de la GS 3 y la cdk5/p25 , y las enfermedades anteriores, que consiste en administrar a un organ ismo mamífero que lo necesite, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I). Como ingrediente activo del medicamento de la presente invención, se puede utilizar una su bstancia que se selecciona entre el grupo que comprende el compuesto representados por la fórmula (I) antes mencionada y sales farmacológicamente aceptables del mismo, y solvatos del mismo e hidratos del mismo. La substancia per se puede administrarse como medicamento de la presente invención; sin embargo, es conven iente administrar el medicamento en u na forma de composición farmacéutica que comprenda la substancia antes mencionada como ingrediente activo y uno o más aditivos farmacéuticos. Como ingrediente activo del medicamento de la presente invención, se pueden utilizar dos o más de las substancias antes mencionadas en combinación. La composición farmacéutica anterior puede suplementarse con un ingrediente activo de otro medicamento para el tratamiento de las enfermedades anteriores. El tipo de composición farmacéutica no está particularmente limitado, y la composición puede brindarse como cualquier formulación para la ad ministración oral o parenteral . Por ejemplo, la composición farmacéutica puede formularse en forma de composiciones farmacéuticas para la administración oral tales como gránulos, gránulos finos, polvos, cápsulas duras, cápsulas blandas, jarabes, emulsiones, suspensiones, soluciones y similares, o en forma de composiciones farmacéuticas para las administraciones parenterales tales como inyecciones para la administración intravenosa, intramuscular o subcutánea , infusiones gota a gota , preparaciones transdérmicas, preparaciones transmucosa , gotas nasales, in haladores, supositorios y similares. Las inyecciones o las infusiones gota a gota pueden prepararse como preparaciones en polvo, como ser en forma de preparaciones liofilizadas, y pueden utilizarse disolviéndolas antes del uso en un medio acuoso apropiado, como ser solución salina fisiológica . Las preparaciones de li beración retardada tales como aquellas recubiertas con un polímero , pueden administrarse directamente por vía intracerebral. Los expertos en el arte pueden seleccionar apropiadamente los tipos de aditivos farmacéuticos utilizados para la fabricación de la composición farmacéutica, las relaciones de contenido de los aditivos con respecto al ingrediente activo, y los métodos para preparar la composición farmacéutica . Se pueden utilizar substancias inorgánicas u orgánicas, o substancias sólidas o líquidas, como aditivos farmacéuticos. En general, los aditivos farmacéuticos pueden incorporarse en una relación que oscila entre 1 % del peso y 90% del peso en base al peso de un ingred iente activo. Los ejemplos de excipientes utilizados para la preparación de composiciones farmacéuticas sólidas incluyen , por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón, talco, celulosa, dextrina , caolín, carbonato de calcio y similares. Para la preparación de composiciones líquidas para la administración oral, se puede utilizar un diluyente inerte convencional como ser agua o aceite vegetal. La composición líquida puede contener, además del diluyente inerte, auxiliares tales como agentes humectantes", auxiliares de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, colorantes y conservantes. La composición líquida puede llenarse en cápsulas preparadas de un material asimilable tales como gelatina . Los ejemplos de solventes o medios de suspensión utilizados para la preparación de composiciones para la administración parenteral, por ejemplo , inyecciones, supositorios, incluyen agua, propilenglicol, polietilenglicol, alcohol bencílico, oleato de etilo, lecitina y similares. Los ejemplos de materiales de base utilizados para supositorios incluyen , por ejemplo, manteca de cacao, manteca de cacao emulsionada, lípido táu rico, witepsol. La dosis y frecuencia de administración del medicamento de la presente invención, no están particularmente limitadas, y pueden seleccionarse apropiadamente según condiciones tales como propósito del tratamiento preventivo y/o terapéutico, tipo de enfermedad, peso corporal o edad del paciente, gravedad de la enfermedad y similares. En general, una dosis diaria para la administración oral a un adulto puede oscilar entre 0.01 y 1 .000 mg (el peso de un ingrediente activo), y la dosis puede administrarse una vez al día o varias veces al día como porciones divididas, o una vez en varios días. Cuando se utiliza el medicamento como inyección, las administraciones pueden llevarse cabo preferentemente en forma continua o intermitente en una dosis diaria que oscila entre 0,001 y 100 mg (el peso de un ingrediente activo) a un adulto. Ejemplos químicos Se explicará la presente invención más específicamente con referencia a los siguientes ejemplos generales. Sin embargo, el alcance de la presente invención no está limitado por estos ejemplos. Parte A-R1 = anillo de piridina (tablas 1 A y 2A) Ejemplo 1 (Compuesto N ° 1 de la tabla 1A) (+)-(6R)-9-(6,7-dihidro-5H-[1 ]pirindin-6-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 1 . 1 7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4f/-pirimido[1 ,2- a]pirimidin-4-ona Una mezcla de 5,9 g (30,55 mmol) de etil 3-(4-piridil)-3-oxopropionato, 5,0 g (30,55 mmol) de monoclorhidrato de 5,5-dimetil 1 -1 ,4, 5,6-tetrahidro-2-pirimidinamina (preparado por analogía a la patente de invención estadounidense No. 4.262.122) y 6,33 g (45,82 mmol) de carbonato de potasio en 60 mi de etanol, se calentó a temperatura de reflujo durante 12 horas. Se filtró la suspensión enfriada y se eliminó el solvente mediante evaporación. El residuo obtenido se disolvió en diclorometano y lavó con agua. La fase orgánica se secó y evaporó para obtener 6,30 g (80%) de producto como sólido beige. Pf: 152-154°C. 1.2 (-)-(6R,5R)-(6,7-dihidro-5H-[1] pirindin-6-il)-( 0,10-dimetil-3,3- dioxa-3-tia-4-aza-triciclo[5.2.1.0<1 ,5>]dec-4-il]-metanona Una suspensión de 12 g (73,56 mmol) de ácido (+/-)-6,7-dihidro-5H-[1] pirindin-6"carboxílico (preparado por analogía al documento WO 99/02517) en 85 ml de dimetilformamida anhidra, se trató con 13,36 g (82,39 mmol) de 1 ,1'-carbonildiimidazol y la mezcla resultante se calentó a 45°C durante 1h. Se agregaron 15,84 g (73,56 mmol) de (-)-10,2-canforsultam (Fluka) y 11,2 g (73,56 mmol) de 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0] undec-7-eno y la mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 18 h. El sólido precipitado se recuperó por filtración, lavó con acetato de etilo, éter dietílico y secó, produciendo de esta manera 20,8 g (79%) de producto como sólido blanco. Pf: 270-272°C [a]D20 =-151° (c=1, 1.3 Ácido (+)-(6R)-6,7-dihidro-5H-[1] pirindina-6-carboxílico A una solución de 20,6 g (57,15 mmol) de (-)-(6R,5R)-(6,7-dihidro-5 y-[1]pirindin-6-il)-(10,10-dimetil-3,3-dioxa-3-tia-4-aza-triciclo[5.2.1.0<1 ,5>]dec-4-il]-metanona en 300 ml de tetrahidrofurano/agua en las proporciones 2:1, se agregó 2,88 g (68,6 mmol) de hidróxido de litio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó a un pH 6 con ácido acético. El precipitado obtenido se filtró y secó para obtener 7,5 g (81%) de sólido blanco. Pf: 236-237 [a]D20 =+5,4° (c=0,5, dimetilformamida). 1.4 (+)-(6R)-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-il)-metanol A una solución de 3,26 g (20 mmol) de ácido (+)-6,7-dihidro-5W-[1] pirindina-6-carboxílico en 100 mi de tetrahidrofurano anhidro bajo argón se agregó 1,14 g (30 mmol) de hidruro de litio y aluminio. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Un exceso de hidruro de litio y aluminio se hidrolizó con 4,56 mi de agua y 1,14 mi de hidróxido de sodio (15%). El precipitado se filtró y lavó con éter dietílico, el filtrado se evaporó para obtener 2,88 g (97%) de producto como aceite. [a]D20 = +6,2° (C=0,75, CH2CI2). 1. 5 Éster 6,7-dihidro-5/-/-[1 Jpirindin-6-ilmetílico del ácido metanosulfónico A una solución de 895 mg (6 mmol) de (+)-(6R)-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-il)-metanol en 50 mi de diclorometano anhidro, se agregó a -15°C 0,918 mi (6,6 mmol) de trietilamina y 0,465 mi (6 mmol) de cloruro de metanosulfonilo. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 45 minutos. Luego, se diluyó la mezcla con agua y diclorometano, y extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó y evaporó para obtener 1,4 g (100%) de éster 6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetílico del ácido metanosulfónico. 1.6 (+)-(6R)-9-(6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-iimetil)-7,7-dimetil-2- (piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Una suspensión de 0,51 g (2 mmol) de 7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4 V-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona en 10 mi de dimetilsulfonamida anhidra se trató con 96 mg (2 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 50% en aceite mineral) y la mezcla resultante se agitó durante 40 minutos. Se agregó 0,445 g (2 mmol) de éster 6,7-dihidro-5H- [1]pirindin-6-ilmetílico del ácido metanosulf6nico en 2 mi de dimetilformamida anhidra y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se trato con agua y extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y evaporó para obtener el producto crudo, eluyendo con acetato de etilo/metanol/dietilamina en la proporción 98/2/0, 2 para obtener 0,383 g de producto puro obtenido en la forma de base libre. Pf: 182-184°C. [a]D20 = +9,15°C (c=0,5, CH2CI2). Ejemplo 2 (Compuesto N°2 de la tabla 1A) (-)-(6S)-9-(6,7-dihidro-5H-[1] pirindin-6-ilmetil-7,7-dimetil-2-(piridin-4-ÍI)-6,,7,,8,9-tetrahidro-pirimido[ ,2- a]pirimidin-4-ona 2.1 Por analogía al método que se describe en el Ejemplo 1 utilizando (+)-10,2-canforsultam (Fluka) en lugar de (-)-10,2- canforsultam en la etapa 1.2, se obtuvo el compuesto como ' base libre. Pf: 182-185°C. [a]D20 =-6,6°(c=0,5, CH2CI2). Ejemplo 3 (Compuesto N' 3 de la tabla 1A) (+)-(6R)-9-(6,7-dihidro-5H- [1]pirind¡n-6-ilmet¡l)-2-(p¡r¡din-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 3.1 2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2a]pirimidin-4- ona Una mezcla de 8,98 g (46,5 mmol) de etil 3-(4-piridil)-3- oxopropionato y 8,0 g (46,5 mmol) de diclorhidrato de 2-amino-3, 4,5,6- tetrahidropirimidina (preparado de acuerdo con J. Org. Chem. 1955, 20, 829) y 19,3 g (139, 5 mmol) de carbonato de potasio en 60 mi de etanol, se calentó a temperatura de reflujo durante 18 h. La solución enfriada se evaporó para eliminar el solvente. El residuo se trató con agua y extrajo con diclorometano. Los extractos se secaron y evaporaron para obtener 8, 0 g (75%) de producto como polvo blanco. Pf: 21 9°C. 3.2 (+)-(6R)-9-(6,7-dihidro-5H-[ 1 ] pirindin-6-ilmetil)-2- (piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 , 2-a] pirimidin-4-ona Una suspensión de 0,46 g (2 mmol) de 2-(piridin-4-il)-6, 7,8, 9-tetrahidro-4/-/-pirimido[1 ,2a]pirimidin-4-ona en 1 0 mi de dimetilformamida anh idra , se trató con 96 mg (2 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 50% en aceite mineral) y la mezcla resultante se agitó durante 40 minutos. Se agregó 0,455 g (2 mmol) de éster 6, 7-dihidro-5H-[1 ] pirindin-6-ilmetílico del ácido metanosulfónico en 2 mi de dimetilformamida an hidra y la mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 18 horas. La solución se trató con agua y extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y evaporó para obtener el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice , eluyendo con acetato de etilo/metanol/amoníaco en las proporciones 90/1 0/1 para obtener 0, 373 g de producto puro obtenido en la forma de base libre. Pf: 174-1 75°C. [a]D20 = + 1 0,5° (c= 1 , CH2CI2). Ejemplo 4 (Compuesto N°4 de la tabla 1 A) (+/-)-7, 7-dimetil-9-(2-metil-6,7-dihidro-5H-[1 ] (piridin-6-imetil)-2-pirindin-4-il)-6,7, 8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin 4-ona Por analog ía al método que se describe en el Ejemplo 1 . util izando ácido (+/-) 2-metil-6,7-dihidro-5H[1 ]pirindina-6-carboxílico en lugar de ácido (+/-)6, 7-dihidro-5H[1 lpirindina-6-carboxílico, se obtuvo el compuesto como base libre. Pf: 140-141 °C.
Eiemplo 5 (Compuesto N°5 de la tabla 1A) (+/-)-7,7-dimetil-9-(2-metil-6,7-d¡h¡dro-5H-[1]p¡rindin-6-ilmetil)-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]p¡rimidin-4-ona. Se separaron 180 mg de (+/-)-7,7-dimetil-9-(2-metil-6,7-dihidro-5H-[1] pirindin-6-ilmetil)-2-(piridin -4il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirim¡do[1,2-a] pirimidin-4-ona (compuesto N*4), mediante HPLC preparativa quiral (CHIRALCEL OD 250X20) eluyendo con heptano/etanol/dietilamina en las proporciones 85/15/0,1 para obtener 0,071 g de producto puro obtenido en forma de base libre. tR\ 12,48 minutos. Pf: 94-96°C. [a] D20 = +6,79° (c=0,5, CH2CI2). Elemplo 6 (Compuesto N' 6 de la tabla 1A) (-)-7,7-d¡metil-9-(2-metil-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-¡lmetil)-2-(piridin-4-il)-6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona Se separaron 180 mg (0,45 mmol) de (+/-)-7,7-dimetil-9-(2-metil-6,7-dihidro-5/-/-[1 ]pirindin-6-ilmetil)-2-(piridin-4-il)-6, 7,8,9-tetrahidropirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (compuesto N°4), mediante HPLC preparativa quiral (CHIRALCEL OD 250x20) eluyendo con heptano/etanol/dietilamina en las proporciones 85/15/0,1 para obtener 0,075 g de producto puro obtenido en forma de base libre. fR: 17,25 minutos. Pf: 94-96°C. [a]D20 = 5, 61° (c=0,5, CH2CI2). Ejemplo 7 (Compuesto NT 7 de la tabla 1A) (+/-)-9-(2,3-dihidro-benzofuran-2-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(piridín-4-il)-6, 7, 8, 9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona Una suspensión 0,51g (2 mmol) de 7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2a] pirimidin-4-ona en 10 mi de dimetilformamida anhidra se trató con 96 mg (2 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 50% en aceite mineral) y la mezcla resultante se agitó a 40°C durante 40 minutos. Se agregó 0,52 g (2 mmol) de (+/-) 2-yodometil-2 ,3-dihidro-benzofu rano (preparado de acuerdo con Synthesis 1997, (1 ), 23-25) en 2 mi de dimetiíformamida anhidra y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 20 minutos. La solución se trató con agua y extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y evaporó para obtener el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol/amoníaco en las proporciones 99/1 /0, 1 a 98/2/0,2 para obtener 0, 171 g de producto puro obtenido en forma de base libre. Pf: 147-1 49°C . Ejemplo 8 (Compuesto N ° 8 de la tabla 1 A )9-(furo [ 3, 2-b] piridin-2-ilmeti -TJ-dimetil^-Ípiridin^-ilJ-ej .S.g-tetrahidro-pirimidotl ^-a] pirimidin-4-ona 8.1 Ester furo[3, 26] piridin-2-ilmetílico del ácido metanosulfónico El producto se obtuvo por analogía al método que se describe en la etapa 1 .5 y utilizando furo[3, 26] piridin-2-il-metanol (documentos US 5.559.256 o EP 580402) y se utilizó como tal en la siguiente etapa. 8.2 9-(furo[3,2-6] pirid in-2-il metil-7 , 7-d imeti l-2-(pirid¡n-4-il)- 6, 7,8,9-tetrahidro-p¡rimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona Por analogía al método que se describe en la etapa 1 . 6 , utilizando éster furo[3, 2_>] piridin-2-ilmetílico del ácido metanosulfónico, se obtuvo el compuesto en forma de base libre. Pf: 1 70-1 71 °C. Ejemplo 9 (Compuesto N 0 0 de la tabla 1 A) (+/-)-9-(2-cloro-6, 7-dihidro-5H- [1 ] pirindin-6-itmetil)-7,7-dimetil-2-{piridin-4-il)-6t7I8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9.1 (+/-) (2-cloro-6,7-dihidro-5H-[1 ] pirindin-6-il)-metanol A una solución de 1 ,83 g (9,26 mmol) de ácido (+/-) 2-cloro-6,7-dihidro-5H-[1 ] pirindina-6-carboxílico (preparado por analogía al método que se describe en el documento WO 99/02517) en 50 mi de tetrahidrofurano anhidro bajo argón, se agregó 0,52 g (13, 89 mmol) de hidruro de litio y aluminio. La mezcla resultante de agitó a temperatura ambiente durante 2h. Un exceso de hidruro de litio y aluminio se hidrolizó con 2, 13 mi de agua y 0,53 mi de hidróxido de sodio (15%). El precipitado se filtró y se lavó con éter dietílico, el filtrado se evaporó para obtener 1 ,61 g (95%) de producto como aceite. 9.2 Ester 2-cloro-6,7-dihidro-5H-[1 ] pirindin-6-il-metílico del ácido metanosulfónico El producto se obtuvo por analogía al método que se describe en la etapa 1 .5 y utilizando (+/-) (2-cloro-6,7-dihidro-5H-[1 ] lpirindin-6-il)-metanol. El producto se utilizó como tal en la siguiente etapa. 9. 3 (+/-)-9-2-cloro-6,7-dihidro-5H-[1 ] pirindin-6-ilmetil)-7,7-dimetil- 2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona El producto se obtuvo por analogía al método que se describe en la etapa 1 . 6, utilizando (+/-) éster 2-cloro-6,7-dihidro-5/-/-[1 ] pirindin-6-il-metílico del ácido metanosulfónico. El producto se obtuvo en forma de base libre. Pf: 1 80-1 81 °C. Ejemplo 1 0 (Compuesto N ° 1 1 de la tabla 1 A) (+/-) 7,7-dimetil-2-(piridin-4-¡l)-9-[2-(piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-[1 ] pirindin-6-ilmetil]-6,7,8,9-tetrahidro- pirimido [1 , 2-a] pirimidin-4-ona Una solución de 0,22 g (0, 521 mmol) de (+/-) 9-(2-cloro-6,7-dihidro-5H-[1 ] pirindin-6-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-pirimido [1 ,2-a] pirimidin-4-ona en 3 mi de tolueno anhidro y 0,5 mi de etanol, se trató con 0,625 mi (solución 2M en agua) de carbonato de s o d i o, 36 mg (0,03 mmol) de tetrakis (trifenilfosfina) paladio y 0,096 g (0,781 mmol) de ácido piridin-4-borónico. Después de agitar durante 24 horas a 140°C, se agregó agua, la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó y evaporó para obtener el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/amoníaco en las proporciones 99/1 /0, 1 para obtener 0,049 g de producto puro obtenido en forma de base libre. Pf: 170-171 °C. Ejemplo 1 1 (Compuesto N ° 13 de la tabla 1 A) (+/-) 7,7-dimetil-2-(piridin-4-il-9-[2-(pirrolidin-1 -il)-6,7-dihidro-5tf-[1 ] pirindin-6-ilmetil]-6, 7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona Una solución de 0,2 g (0,474 mmol) de (+/-) 9-(2-cloro-6,7-dihidro-5/y-[1 ] pirindin-6-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-pirimido [1 , 2-a] pirim¡din-4-ona en 20 mi de pirrolidina anhidra, se trató con 0,216 g (0,664 mmol) de carbonato de cesio, 8,8 5 mg (0, 142 mmol) de (S)-(-) 2,2' bis(bifenilfosfino)-1 , 1 ¦ -binaftil y 6,5 mg (0,07 mmol) de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0). Después de agitar bajo reflujo durante 24 horas, se agregó agua, la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó y evaporó para obtener el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol/amoníaco en las proporciones 99/1/0, 1 para obtener 0, 184 g de producto puro obtenido en forma de base libre. Pf: 170-1 71 °C. Eiemplo 1 2 (Compuesto ?G 4 de la tabla 1 A) (+/-) -7,7-difluoro-9-(2-metil-6,7-dihidro-5H-[1 ] pirindin-6-ilmetil)-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 12.1 5,5-difluoro-1 ,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinamina El producto se obtuvo por analogía al método que se describe en la patente de invención estadounidense No. 4.262.1 22 y utilizando 2,2-difluoro-1 ,3-propanodiamina (Tetrahedron (1994) 50 (29), 861 7-8632), y se utilizó como tal en la siguiente etapa. 12.2 7,7-difluoro-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona El producto se obtuvo por analogía a la etapa 3. 1 y utilizando 5,5-difluoro-1 ,4,5,6-tetrah¡dro-¿-pirimid¡namina de la etapa 1 2.1 . Pf: 239-240°C. 12. 3 (+/-)-7,7-difluoro-9-(2-metil-6,7-dihidro-5H-[1 J pirindin-6- ilmetil)-2-(pirid¡n-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirim¡do[1 ,2-a] pirimidin-4-ona (1 :2) El producto se obtuvo por analogía al método que se describe en la etapa 1 .6. El compuesto se obtuvo en forma de base libre que se transformó en la sal de clorhidrato. Pf: 236-238°C. Eiemplo 13 (Compuesto NT 1 5 de la tabla 1A) 9-((+)-(6-R)-6,7-dihidro-5H-[1 ] pirindin-6-ilmetil)-7-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 13.1 Clorhidrato de 5-metil-1 ,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinamina A una solución que contenía 6,7 g (41 ,6 mmol) de clorhidrato de 2-metil-1 ,3-propanodiamina (Tetrahedron (1994) 50 (29), 8617-8632) en 50 mi de metanol, se agregaron 83 mi de una solución de metilato de sodio en metanol (1 mmol/ml) y la mezcla resultante se trató con 3,97 g de (41,6 mmol) de clorhidrato de guanidina. La mezcla de reacción se calentó a 140°C durante 3 h. La solución se filtró, el solvente se evaporó y el residuo obtenido se utilizó directamente en la siguiente etapa. 13.2 (+/-)-7-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2a] pirimidin-4-ona El producto se obtuvo por analogía a la etapa 3.1 y utilizando el intermediario de la etapa 13.1. 13.3 9-( (+)-(6-R)-6,7-dihidro-5H-[1] pirindin-6-ilmetil)-7-metil-2- piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona El producto se obtuvo por analogía al método que se describe en la etapa 1.6, utilizando (+/-)-7-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4 /-/-pirimido[1 ,2a]pirimidin-4-ona. El compuesto se obtuvo en forma de base libre. Pf: 156-157°C. Ejemplo 14 (Compuesto N*10 de la tabla 2A) 9-(6,7-dihidro-5H) [1] pirindin-6-(R) -ilmetil)-8-metil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2a] pirimidin-4-ona 14.1 8-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro- pirimido[1 ,2a]pirimidin-4-ona Una mezcla de 6 g (31,0 mmol) de etil 3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato, 4,6 g (31,0 mmol) de clorhidrato de 6-metil-1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirimidin-2-ilamma (preparado de acuerdo con J. Org. Chem., 20, 1955, 829-838) y 6,44 g (46,0 mmol) de carbonato de potasio en 50 mi de etanol, se calentó a temperatura de reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se eliminó mediante evaporación. El residuo obtenido se trató con agua y el precipitado se recuperó mediante filtración para obtener 3,85 g (51 %) dé producto. Pf: 245-247°C. 14.2 9-(6,7-dihidro-5H) [1 ] pirindin-6-(R)-ilmetil)-8-metil-2-(piridin-4- íl-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2a] pirimidin-4-ona A una solución de 0, 15 g (0,62 mmol) de 8-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pjrimido [1 ,2 a] pirimidin-4-ona en 3 mi de dimetilformamida anhidra, se agregó 0,032 g (0,81 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral). La mezcla se agitó a 50°C durante 30 minutos. Se agregó 0.184 g (0,81 mmol), de éster 6,7-dihidro-5H-[1 ] pirindin-6-(R)-ilmetílico del ácido metanosulfónico y se continuó agitando a 85°C durante 18 horas. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con triclorometano/metanol 90/10. Los extractos se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secaron y evaporaron para obtener el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/etanol en las proporciones 100/0 a 74/26, produjo 0, 14 g (60%) del compuesto en forma de base libre. Pf: 164-166°C. Ejemplo 1 5 (Compuesto N ° 5 de la tabla 2A) 9-(6,7-dihidro-5H-[1 ] pirindin-6-(R)-ilmetil)-8,8-dimetil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2a] pirimidin-4-ona 15.1 8,8-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pir¡mido[1 ,2a] pirimidin-4-ona Una mezcla de 7,68 g (39,8 mmol de etil 3-(piridin-4-il)-3- oxopropionato, 7, 9 g (37 ,9 mmol) de bromhidrato 6,6-dimetil-1 , 4, 5, 6-tetrahidro-pirimidin-2-ílamina (preparado de acuerdo con Bull. Soc. Chim. Belg. , 1 950, 59, 573-587) y 1 1 g (79,5 mmol) de carbonato de potasio en 80 mi de etanol, se calentó a temperatura de reflujo durante 1 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se eliminó mediante evaporación. El residuo obtenido se trató con agua y el precipitado se recuperó mediante filtración para obtener 3, 21 g (33%) de producto. 1 5.2 9-(6,7-dihidro-5H-[1 ] pirindin-6-(R)-ilmetil)-8,8-dimetil-2-piridin- 4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2a] pirimidin-4-ona A una solución de 0,226 g (0,88 mmol) de 8, 8-dimetil-2-( piridin-4-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-pirimido[ 1 , 2a] pirimidin-4-ona en 5 mi de dimetilformamida anhidra, se agregó 0,040 g (0, 97 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral) y la mezcla se agitó a 45°C durante 3 horas. Se agregó 0,20 g (0,88 mmol) de éster 6, 7-dihidro-5H-[1 ] pirindin-6-(R)-ilmetílico del ácido metanosulfónico, y la agitación contin uó a 80°C durante 1 8 horas. La mezcla se enfrió y se agregó una solución de cloruro de amonio saturado. La mezcla se extrajo con triclorometano/metanol 90/1 0. Los extractos se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secaron y evaporaron para obtener el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con u na mezcla de acetato de etilo/etanol en las proporciones 1 00/0 a 70/20, produjo 0, 1 97 g (58%) del compuesto en forma de base libre. Pf: 202-204°C Las tablas 1A y 2A brindan un listado de estructuras químicas y datos físicos para los compuestos de la fórmula (I) antes mencionada , donde R1 es un anillo de piridina, que ilustra la presente invención. Los compuestos se prepararon de acuerdo con los métodos de los ejemplos. En las tablas: (rae.) significa mezcla racémica (-) significa levo isómero (+) significa dextro isómero (R) significa configuración R absoluta (S) significa configuración S absoluta En las tablas 1 A y 2A, R1 es un anillo de 4-piridina no substituido (4-pi); en la columna "X", cuando X representa dos átomos de hidrógeno, sólo se indica "H" y para los compuestos de fórmula (I) "m" y "p" son iguales a 1 .
TABLA 1 A X Y R2 R3 R4 R5 n Pf " C sal 1 82- 1 H Enlace CH3 CH3 H 0 Base libre 1 84 TABLA 2A Parte B-R1 = anillo de pirimidina (tablas 1 B y 2B) Ejemplo 1 (Compuesto N ° 1 de la tabla 1 B) 9-(6, 7-dihidro-5H- ciclopentapirazin-6-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro- pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 1 .1 7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2- a]pirimidin-4-ona Una mezcla que contenía 5, 1 5 g (26,52 mmol) de etil 3-(4- pirimidinil)-3-oxopropionato (preparado por analogía al método que se describe en la patente DE 2705582), 4,34 g (26, 52 mmol) de monoclorhidrato de 5,5-dimetil-1 ,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinamina (preparado por analogía a la patente de invención estadounidense No. 4.262.122) y 3,66 g (26,5 mmol) de carbonato de potasio en 60 mi de metanol, se calentó a temperatura de reflujo durante 18 horas. Se evaporó la mezcla de reacción enfriada y se agregó agua. El precipitado resultante se recuperó mediante filtración y secó para obtener 4,86 g (71 %) de producto. Pf: 194-196°C. 1.2 (6,7-dihidro-5AY-ciclopéntapirazin-6-il)-metanol A una suspensión de 4,5 g (23,4 mmol) de éster etílico del ácido 6,7-dih¡dro-5H-ciclopentapirazina-6-carboxílico (preparado por analogía al método que se describe en el documento WO 99/02517) en 90 mi de tetrahidrofurano anhidro bajo argón, se agregó 1 ,33 g (35, 1 mmol) de hidruro de litio y aluminio. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 1 00 mi de éter dietílico a 0°C y trató con un exceso de una solución acuosa saturada de sulfato de sodio. Se agregó una cantidad adicional de sulfato de sodio y la fase orgánica se filtró para eliminar la sal. El solvente se evaporó hasta secarse para obtener 3,3 g (94%) de producto como aceite. 1 .3 Éster 6,7-dihidro-5H-ciclopentapirazin-6-ilmetílico del ácido metanosulfónico. A una solución de 1 ,3 g (8, 7 mmol de (6,7-dihidro-5AV-ciclopentapirazin-6-il)-metanol en 1 5 mi de diclorometano anhidro, se agregó a-15°C 1 ,33 mi (9,52 mmol) de trietilamina y 0,74 mi (9, 52 mmol) de cloruro de metanosulfonilo. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 h. Luego, se diluyó la mezcla con agua y diclorometano, y se extrajo con diclorometano.
La capa orgánica se secó y se evaporó para obtener 1,73 g (88%) de éster 6,7-dihidro-5H-ciclopentapirazin-6-ilmetílico del ácido metanosulfónico. 1.4 9-(6,7-dihidro-5/-/-ciclopentapirazin-6-ilmetil) -7,7-dimetil-2- (pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona Una suspensión de 0,5 g (1,94 mmol) de 7,7-dimetil-2- (pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona en 10 mi de dimetilformamida anhidra, se trató con 155 mg (3,89 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 50% en aceite mineral) y la mezcla resultante se agitó durante 40 minutos a 50°C. Se agregó 0, 888 g (3,89 mmol) de éster 6,7-dihidro-5H-ciclopentapirazin-6-ilmetílico del ácido metanosulfónico en 2 mi de dimetilformamida anhidra, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se trató con agua y extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y evaporó para obtener el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol en las proporciones 100/1 a 95/5 para obtener 80 mg de producto puro en forma de base libre que se transformó en la sal de clorhidrato. Pf: 193-195°C. Ejemplo 2 (Compuesto N°11 de la tabla 1B) (+)-(6R)-9-(6,7-dihidro-5H-[1] pirindin-6-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido(1 ,2-a]pirimidin-4-ona 2.1 (-)-(6R,5R)-(6,7-dihidro-5H-[1] pirindin-6-il-(10, 10-d i m e t il- 3,3-d i o x a-3-t i a-4-a z a-triciclo[5.2.1.0<1 ,5>]dec-4-il]- metanona Una suspensión de 12 g (73,56 mmol) de ácido (+/-) 6,7-dihidro-5H-[1] pirindina-6-carboxílico (preparado por analogía al método que se describe en el documento WO 99/02517) en 85 mi de dimetilformamida anhidra, se trató con 13,36 g (82,39 mmol) de 1,1 '-carbonildiimidazol y la mezcla resultante se calentó a 45°C durante 1 h. Se agregaron 15, 84 g (73, 56 mmol) de (-)-10,2-canforsultam (Fluka) 11,2 g (73,56 mmol) de 1 ,8-diazabicÍclo[5,4,0] undec-7-eno y la mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 18 h. El sólido precipitado se recuperó por filtración, se lavó con acetato de etilo, éter dietílico y secó, produciendo de esta manera 20,8 g (79%) de producto como sólido blanco. Pf: 270-272óC [a]D20 =-151° (c=1, CHCI3). 2.2 Ácido (+)-(6R)-6,7-dihidro-5H-[1] pirÍndina-6-carboxílico A una solución de 20,6 g (57,15 mmol) de (-)-(6R,-5R)-(6,7-dihidro-5H-[1] pirindin-6-il)-(10, 10-dimetil-3,3-dioxa-3-tia-4-aza-triciclo[5.2.1.0<1 ,5>] dec-4-il]-metanona en 300 mi de tetrahidrofurano/agua en las proporciones 2:1, se agregaron 2,88 g (68,6 mmol) de hidróxido de litio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó a un pH 6 con ácido acético. El precipitado obtenido se filtró y secó para obtener 7,5 g (81%) de sólido blanco. Pf: 236-237 [a]D20 = +5, 4o (c=0,5, dimetilformamida). 2. 3 (+)-(6R)-6,7-dihidro-5H-[1] pirindin-6-il)-metanol A una solución de 3,26 g (20 mmol) de ácido (+)-6,7-dihidro-5H-[1] pirindina-6-carboxílico en 100 mi de tetrahidrofurano anhidro bajo argón se agregó 1,14 g (30 mmol) de hidruro de litio y aluminio. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Un exceso de hidruro de litio y aluminio se hidrolizó con 4, 56 mi de agua y 1 , 14 mi de hidróxido de sodio (15%). El precipitado se filtró y lavó con éter dietílico, el filtrado se evaporó para obtener 2 , 88 g (97%) de producto como aceite. [a]D20 = + 6,2° (c= 0,75, CH2CI2). 2. 4 Éster 6,7-dihidro-5H-[1 ] pirindin-6-ilmetílico del ácido metanosulfónico A una solución de 895 mg (6 mmol) de (+)-(6R)-6,7-dihidro-5H-[1 ] pirindin-6-il)-metanol en 50 mi de diclorometano anhidro, se agregó a -15°C 0,91 8 mi (6,6 mmol) de trietilamina y 0,465 mi (6 mmol) de cloruro de meta nosu lfonilo. La mezcla resultante se agitó a 0°C du rante 45 minutos. Luego, se diluyó la mezcla con agua y diclorometano y extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó y evaporó para obtener 1 ,4 g (1 00%) de éster 6,7-dihidro-5H-[1 ]-pirindin-6-ilmetílico del ácido metanosulfón ico . 2. 5 (+)-(6R)-9-(6,7-dihidro-5H-[1 ] pirindin-6-ilmetil)-7, 7-dimetil-2- (pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona. Una suspensión de 0, 514 g (2 mmol) de 7,7-dimetil-2-(pirimidin^-i -ej.e.g-tetrahidro^H-pirimido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona en 1 0 mi de dimetilformamida anhidra se trató con 96 mg (2 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 50% en aceite minera) y la mezcla resultante se agitó dura nte 40 minutos. Se agregó 0,455 g (2 mmol) de éster 6,7-dihidro-5H-[1 ]pirindin-6-ilmetílico del ácido metanosulfónico en 2 mi de dimetilformamida anhidra y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 8 horas. La solución se trató con agua y extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y evaporó para obtener el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/metanol/dietílamina en las proporciones 98/2/0,2 para obtener 0,338 g de producto puro obtenido en la forma de base libre. Pf: 156-185°C. [a] D20 =+13,6° (c=0,5, CH2CI2). Ejemplo 3 (Compuesto N°10 de la tabla 1B) (-)-(6S)-9-(6,7-díhidro-5H-[1 ] pirindin-6-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirirnidin-4-ona Por analogía al método que se describe en el Ejemplo 2, pero reemplazando (-)-10,2-canforsultam por (+)-10,2-canforsultam (Fluka), se obtuvo el compuesto como base libre. Pf: 156-185°C. [a]D20 =-14,1° (c=0,5, CH2CI2). Ejemplo 4 (Compuesto N°3 de la tabla 1B) (+/-)-9-(2-cloro-6,7-dihidro-5H-[1] pirindin-6-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 4.1 (+/-)(2-cloro-6,7-dihidro-5H-[1] pirindin-6-il)-metanol A una solución de 1,83 g (9,26 mmol) de ácido (+/-) 2-cloro-6,7-dihidro-5H-[1] pirindina-6-carboxílico (preparado por analogía al método que se describe en el documento WO 99/02517) en 50 mi de tetrahidrofurano anhidro bajo argón, se agregó 0,52 g (13,89 mmol) de hidruro de litio y aluminio. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Un exceso de hidruro de litio y aluminio se hidrolizó con 2,13 mi de agua y 0,53 mi de hidróxido de sodio (15%). El precipitado se filtró y lavó con éter dietílico, el filtrado se evaporo para obtener 1,61 g (95%) del producto como aceite. 4.2 Éster 2-cloro-6,7-dihidro-5/--[1 ] pirindin-6-il-metílico del ácido metanosulfónico El producto se obtuvo por analogía al método que se describe en la etapa 2.4 y utilizando (+/-) (2-cloro-6, 7-dihidro-5H-[1 ] pirindin-6-il)-metanol. El producto se utilizó como tal en la siguiente etapa . 4.3 (+/-)-9-(2-cloro-6,7-dihidro-5H-[1 ]pirindin-6-ilmetil)-7,7-dimetil- 2-(pirimidin-4-il)-6, 7 ,8,9-tetrahidro-pirimido[1 , 2-a] pirimidin-4- ona El producto se obtuvo por analogía al método que se describe en la etapa 2.5, utilizando (+/-) éster 2-cloro-6,7-dihidro-5H-[1 ] pirindin-6-il-metílico del ácido metanosulfónico en lugar de éster 6, 7-dihidro-5H-[1 ]pirindin-6-il-metílico del ácido metanosulfónico. El producto se obtuvo en forma de base libre . Pf: 1 86-1 87 °C. Ejemplo 5 (Compuesto N ° 2 de la tabla 1 B) (+/-) 7, 7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-9-(2-fenil-6,7-dihidro-5H-[ 1 ] pirindin-6-ilmetil-6, 7,8,9-tetrahidro-pirimido [1 , 2-a] pirimidin-4-ona Una solución de 0,22 g (0, 52 mmol) de (+/-) 9-(2-cloro-6,7-dihidro-5H-[1 ] pirindin-6-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 , 2-a] pirimidin-4-ona en 3 mi de tolueno anhidro y 0,5 mi de etanol, se trató con 0,625 mi (solución 2M en agua) de carbonato de sodio, 36 mg (0,03 mmol) de tétrakis (trifenilfosfina) paladio y 0,095 g (0,780 mmol) de ácido fenil-borónico. Después de agitar durante 24 horas a 140°C, se agregó agua ; la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó y evaporó para obtener el prod ucto crudo, que se purificó mediante cromatog rafía en gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/amon íaco en proporciones 99/1 /0, 1 para obtener 0, 133 g de producto puro obtenido en forma de base libre. Pf: 209-21 1°C. Ejemplo 6 (Compuesto N °4 de la tabla 1 B) (+/-)-9-(croman-3-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 6.1 (+/-) Ester croman-3-ilmetílico del ácido metanosulfónico El producto se obtuvo por analogía a la etapa 1 .3 y utilizando (+/-) croman-3-il-metano (US 4.957.928, Eur. J. Med. Chem. , 1987, 22 (6), 539-544). El compuesto se utilizó como tal en la siguiente etapa. 6.2 (+/-)-9-croman-3-ilmetil-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona Por analogía al método que se describe en la etapa 1 .4, utilizando (+./-) éster croman-3-ilmetílico del ácido metanosulfónico, se obtuvo el compuesto en forma de base libre. Pf: 84-86°C. Ejemplo 7 (Compuesto N " 5 de la tabla 1 B) (+/-)-9-(6,7-dihidro-5H-[2] pirindin-6-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(p¡rimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 7.1 (+/-)-(6,7-dihidro-5H-[2] pirindin-6-il)-metanol El producto se obtuvo por analogía a la etapa 1 . 2 y utilizando éster etílico del ácido (+/-)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindina-6-carboxílico (preparado por analogía al método que se describe en el documento WO 99/0251 7) y se utilizó como tal en la siguiente etapa. 7.2 (+/-) Éster 6,7-dihidro-5H-[2] pirindin-6-il-metílico del ácido metanosulfónico El producto se obtuvo por analogía al método que se describe en la etapa 1 .3, utilizando (+/-) (6,7-dihidro-5 V-[2] pirindin-6-il)-metanol de la etapa 7.1 . El producto se utilizó como tal en la siguiente etapa. 7.3 (+/-)-9-(6,7-dihidro-5H-[2] pirindin-6-ilmetil)-7,7-dimetil-2- (pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona Por analogía al método que He describe en la etapa 1.4, utilizando (+/-) éster de 6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-6-ilmetílico del ácido metanosulfónico, se obtuvo el producto en forma de base libre. Pf: 169- 171°C. Ejemplo 8 (Compuesto N°6 de la tabla 1B) Oxalato de (-)-(S)-9-(2,3-dihidro-benzofuran-2-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-pirimido [1,2-a] pirimidin-4-ona (1:1) 8. 1 (-)-(S)-(2,3-dihidro-benzofuran-2-il) metanol El producto se obtuvo por analogía a la etapa 1. 2 y utilizando ácido (-)-(S)-2,3-dihidro-benzofuran-2-carboxílico (preparado por analogía al método que se describe en J. Med. Chem., 1983, 26 (3), 328-334) y se utilizó como tal en la siguiente etapa. 8.2 Éster 2,3-dihidro-benzofuran-2-il-metílico del ácido metanosulfónico El producto se obtuvo por analogía al método que se describe en la etapa 1.3, utilizando (-)-(S)-(2,3-dihidro-benzofuran-2-il) metanol de la etapa 8.1. El producto se utilizó como tal en la siguiente etapa. 8.3 Oxalato de (-)-(S)-9-(2,3-dihidro-benzofuran-2-ilmetil-7,7- dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona (1:1) Por analogía al método que se describe en la etapa 1.4, utilizando éster 2,3-dihidro-benzofuran-2-il-metí|ico del ácido metanosulfónico, se obtuvo el compuesto en forma de base libre que se transformó en la sal de oxalato. Pf: 168-170°C. [a] D20 =-1 ,4° (c= 0,5, CH3OH). Ejemplo 9 (Compuesto N ' 7 de la tabla 1 B) (+/-)-9-(5-fluoro-8-metoxi-croman-2-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(pirim¡din-4-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-pirimido[1 ,2a] pirimidin-4-ona 9.1 (+/-) (5-fluoro-8-metoxi-3,4,4a,8a-tetrahidro-2H-cromen-2-il)- metanol El producto se obtuvo por analogía a la etapa 1 .2 y utilizando (+/-) éster del ácido 5-fluoro-8-metoxi-3,4,4a,8a-tetrahidro-2H-cromeno-2-carboxílico (preparado por analogía al método que se describe en el documento US 5.137.901 ). El producto se utilizó como tal en la siguiente etapa. 9.2 (+/-) éster 5-fluoro-8-metoxi-3,4,4a,8a-tetrahidro-2H-cromen-2- ilmetílico del ácido metanosulfónico El producto se obtuvo por analogía a la etapa 1 .3 y utilizando (+/-) (5-fluoro-8-metoxi-3,4,4a,8a-tetrahidro-2H-cromen-2-il)-metanol de la etapa 9.1 . El producto se utilizó como tal en la siguiente etapa. 9.3 (+/-)-9-(5-fluoro-8-metoxi-croman-2-ilmetil)-7,7-dimetil-2- (pirimidin-4-il)-6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido[1 ,2a] pirimidin-4-ona Por analogía al método que se describe en la etapa 1 .4, utilizando (+/-) éster 5-fluoro-8-metoxi-3,4,4a,8a-tetrahidro-2H-cromen-2-ilmetílico del ácido metanosulfónico, se obtuvo el compuesto en forma de base libre. Pf: 1 36-1 38°C. Ejemplo 10 (Compuesto N ° 8 de la tabla 1 B) (+/-) 9-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4] dioxin-2-ilmetil)-7, 7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6 , 7 , 8 , 9-t e t r a h i d r o- pirimido[1 ,2a] pirimidin-4-ona 10.1 (+/-) Éster 2,3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-2-ilmetílico del ácido metanosulfónico. Él producto se obtuvo por analogía a la etapa 1. 3 y utilizando (+/-) (2,3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-2-il)-metanol de la empresa Aldrich. El producto se utilizó como tal en la siguiente etapa. 10.2 (+/-) 9-(2,3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-2-ilmetil)-7,7-dimetil-2- (pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2a] pirimidin-4-ona Por analogía al método que se describe en la etapa 1.4, utilizando (+/-) éster 2,3-dihidro-benzodioxan-2-ilmetílico del ácido metanosulfónico, se obtuvo el compuesto en forma de base libre. Pf: 105-107°C. Ejemplo 11 (Compuesto NT 12 de la tabla 1B) Clorhidrato de 9-(2-furo[2,3-6]piridin-3-il-etil-)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (1:1) 11.1 Éster etílico del ácido furo [2,3ó]piridin-3-il-acético A una suspensión de 0,325 g (8,14 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 50% en aceite mineral) en 8 mi de tetrahidrofurano anhidro, se agregó 0,1 mi de 1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexametildisilazano y 1,81 g (8,14 mol) de fosfonacetato de trietilo (Aldrich) en 4 mi de tetrahidrofurano anhidro. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1h, enfrió a 0°C y se agregó 1 g (7,4 mmol) de furo [2,36]piridin-3-ona (preparado de acuerdo con J. Het. Chem. 1986,23, 1465-1469). Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 h, se agregó agua, se extrajo la mezcla con diclorometano. La fase orgánica se secó y evaporó para obtener el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano en las proporciones 40/60 para obtener 0,73 g de producto puro. 11.2 2-furo[2,3fc]piridin-3-il-etanol El producto se obtuvo por analogía a la etapa 1.2 y utilizando éster etílico del ácido furo [2,3/j]piridin-3-il-acético de la etapa 11.1. El producto se utilizó como tal en la siguiente etapa. 11.3 Éster 2-furo[2,3/>]piridin-3-il-etílico del ácido metanosulfónico El producto se obtuvo por analogía a la etapa 1.3 y utilizando 2-furo [2,3_5]piridin-3-il-etanol de la etapa 11.2. El producto se utilizó como tal en la siguiente etapa. 11.4 Clorhidrato de 9-(2-furo[2,3-6]piridin-3-il-etil]-7,7-dimetil-2- (pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (1:1) Por analogía al método que se describe en la etapa 1.4, utilizando éster 2-furo[2,3/)]piridin-3-il-etílico del ácido metanosulfónico, se obtuvo el compuesto en forma de base libre que se transformó en la sal de clorhidrato. Pf: 181-183°C. Ejemplo 12 (Compuesto N°14 de la tabla 1B) (+/-)-7,7-dimetil-9-(2-metil-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pir¡m¡din-4-ona. Por analogía al método que se describe en el Ejemplo 1, utilizando (+/-) (2-metil-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-il)-metanol en lugar de (+/-) (2-cloro-6,7-dihidro-5-/-[1]pirindin-6-il)-metanol, se obtuvo el compuesto como base libre. Pf: 163-164°C.
Las tablas 1 B y 2B brindan un listado de estructuras qu ímicas y datos físicos para los compuestos de la fórmula (I) antes mencionada, donde R1 es un anillo de pirimidina, que ilustran la presente invención . Los compuestos se prepararon de acuerdo con los métodos de los ejemplos. En las tablas: (rae.) significa mezcla racémica (-) significa levo isómero (+) significa dextro isómero (R) significa configuración R absoluta (S) significa configuración S absoluta En las tablas 1 B y 2B, R1 es un anillo de 4-pirimidina no substituido; en la columna "X", cuando X representa dos átomos de hidrógeno, sólo se indica "H"; "m" y "p" son iguales a 1 .
TABLA 1 B ? · X Y R2 R3 R4 R5 n Pf ° C sal 1 93- Clorhidrato 1 H Enlace y CH3 CH3 H 0 1 95 (1 : 1 ) 55- H Enlace CH3 CH3 H 1 0 Base libre 156 163- H Enlace CH3 CH3 H 0 Base libre 164 TABLA 2B Ejemplo de prueba: Actividad inhibitoria del medicamento de la presente invención contra la GSK3P Se pueden utilizar dos protocolos diferentes. En un primer protocolo: 7, 5 µ? de péptido GS 1 prefosforilado y 1 0 µ? de ATP (que contenía 300.000 cpm de 33P-ATP), se incubaron en Tris-HCI 25 mM, pH 7,5, DTT 0,6 mM, MgCI2 6 mM, EGTA 0,6 mM, 0,05 mg/ml de buffer de BSA durante 1 hora a temperatura ambiente en presencia de GSK3p (volumen total de reacción : 100 microíitros). En un segundo protocolo: 4, 1 µ? de péptido GS 1 prefosforilado y 42 µ? de ATP (que conten ía 260.000 cpm de 33P-ATP), se incubaron en Mes-NaOH 80 mM, pH 6 ,5 acetato Mg 1 mM, EGTA, 0,5 mM, 2-mercaptoetanol 5mM, Tween 20 al 0,20%, buffer de glicerina al 1 0% durante 2 horas a temperatura ambiente en presencia de GS 3 . Los inhibidores se solubilizaron en DMSO (concentración final del solvente en el medio de reacción, 1 %). Se interrumpió la reacción con 100 microíitros de una solución compuesta por 25 g de ácido polifosfórico (P2O5 al 85%), 1 26 mi de H3PO4 al 85% , H2O hasta 500 mi y luego se diluyó a 1 : 100 antes del uso. Luego, se transfirió una parte de la mezcla de reacción a filtros de intercambio de cationes Whatman P81 y enjuagó con la solución que se ha descrito anteriormente. Se determinó la radioactividad de la 33P incorporada mediante espectrometría de centelleo. El péptido GS-1 fosforilado tenía la siguiente secuencia: NH2-YRRAAVPPS PSLSRHSSPHQS (P) EDEE-COOH . La actividad inhibitoria de GSK3p de los compuestos de la presente invención se expresan en IC5o y, a modo de ilustración, el rango de IC50 de los compuestos: en la tabla 1 A oscila entre 5 nanomolares y 2 micromolares de concentración; en la tabla 2A oscila entre 70 nanomolares y 2 micromolares de concentración; en la tabla 1 B oscila entre 5 nanomolares y 2 micromolares de concentración; en la tabla 2B oscila entre 1 5 nanomolares y 2 micromolares de concentración; A modo de ejemplo, el compuesto 4 de la tabla 1 A exhibe una IC50 de 8 nM y el compuesto 8 de la tabla 2B una IC5o de 15 nM. Ejemplo de prueba 2: Actividad inhibitoria del medicamento de la presente invención contra la cdk5/p25 Se puede utilizar el siguiente protocolo: Se incubaron 0,4 mg/ml de Histone H 1 y 10 µ? de ATP (que contenía 300.000 cpm de 33P-ATP) en Hepes 50 mM, pH 7,2, DTT 1 mM, MgCI2 1 nM, EGTA 1 mM, buffer Tween 20 al 0,02% durante 1 hora a temperatura ambiente en presencia de cdk5/p25 (volumen total de reacción: 100 microlitros). Los inhibidores se solubilizaron en D SO (concentración final del solvente en el medio de reacción, 1 %). Se interrumpió la reacción con 100 microlitros de una solución compuesta por 25 g de ácido polifosfórico (P205 al 85%), 1 26 mi de H3P04) al 85%, H20 hasta 500 mi (diluida a 1 : 1 00 antes del uso). Luego, se transfirió una parte de la mezcla de reacción a filtros de intercambio de cationes Whatman P81 y enjuagó con la solución que se ha descrito anteriormente. Se determinó la radioactividad de la 33P incorporada mediante espectrometría de centelleo. La actividad inhibitoria de cdk5/p25 de los compuestos de la presente invención, se expresan como valores IC50. Típicamente, se utilizan diluciones en serie a la tercera parte del inhibidor en al menos un rango de concentración a la milésima parte . A modo de ilustración , el rango de IC50 de los compuestos: en la tabla 1 A oscila entre 50 nanomolares y 2 micromolares de concentración; en la tabla 2A es > 1 macromolar de concentración ; en la tabla 1 B oscila entre 200 nanomolares y 5 micromolares de concentración; en la tabla 2B es > 1 micromolar de concentración . Ejemplo de formulación (1 ) Patillas Se mezclaron los ingredientes que siguen a continuación mediante un método habitual y comprimieron utilizando un aparato convencional. Com puesto del Ejemplo 1 30 mg Celulosa cristalina 60 mg Almidón de maíz 1 00 mg Lactosa 200 mg Estearato de magnesio 4 mg (2) Cápsulas blandas Los ingredientes que siguen a continuación se mezclaron a través de un método habitual y rellenaron en cápsulas blandas. Compuesto del Ejemplo 1 30 mg Aceite de oliva 300 mg Lecitina 20 mg (1 ) Preparaciones parenterales Los ingredientes que siguen a continuación se mezclaron mediante un método habitual para preparar inyecciones en una ampolla de 1 mi. Compuesto del Ejemplo 1 3 mg Cloruro de sodio 4 mg Agua destilada para inyección 1 mg Aplicabilidad industrial Los compuestos de la presente invención presentan actividad inhibitoria de la GSK3 o de la GSK3P y la cdk5/p25, y son útiles como ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades causadas por la actividad anormal de la GSK3 o de la GSK3P y la cdk5/p25, y más particularmente de enfermedades neurodegenerativas.

Claims (1)

  1. RE!VINDICACIONES 1 . Un derivado pirimidona representado por ia fórmula (I) del mismo, o un solvato del mismo o un hidrato del mismo: caracterizado porque: X representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo Ci-2 y un átomo de hidrógeno; Y representa un enlace , un grupo etenileno, un grupo etin ileno o un grupo metileno opcionalmente substituido por uno o dos grupos seleccionados entre un grupo alquilo Ci.6,un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1 -4; R1 representa un anillo de 2 ,3 ó 4-piridina o un anillo de 2 , 4 ó 5-pirimidina, y el anillo está opcionalmente substituido por un grupo cicloalquilo C3-6,un grupo alquilo C1 -4, un grupo alcoxi C -4, un grupo bencilo o un átomo de halógeno; R2 representa anillos bicíclicos heterocíclicos, que tienen entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados entre u n átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de n itrógeno, y que tienen entre 5 y 9 átomos de carbono, de fórmula donde A, B, C y D representan, cada uno independientemente, un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, y W representa un anillo cíclico de 5 , 6 ó 7 miembros saturado o insaturado, que tiene entre 3 y 7 átomos de carbono y entre 2 y 0 heteroátomos tales como un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno; el grupo R2 está opcionalmente substituido en un átomo de carbono o, cuando fuere posible, en un átomo de nitrógeno por uno o dos átomos o grupo seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1 -6,un grupo hidroxi, un grupo alcoxi d-4, un anillo de benceno, un anillo de piridina o un grupo-NR6R7; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci _6,un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-4 o un átomo de halógeno; R4 representa u n átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-6 un grupo alcoxi C -4 o un átomo de halógeno; R5 representa un átomo de hidrógeno, un gru po alquilo un grupo alquilo perhalogenado Ci-2, un grupo alquilo halogenado C1 -3 o un átomo de halógeno; R6 y R7 representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 -6,un grupo bencilo, un anillo de benceno, o R6 y R7 representan conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un anillo de pirrolid ina, un anillo de piperidina , un an illo de hexametilenimina , un anillo de morfolina o un anillo de piperazina, y el anillo está opcionalmente substituidos por uno o dos grupos alquilo d-6; cuando m es igual a 0, p es igual a 1 , 2 ó 3; cuando m es igual a 1 , p es igual a 0, 1 ó 2; cuando m es igual a 2, p es igual a 0 ó 1 ; cuando m es igual a 3, p es igual a 0; y n representa entre 0 y 3; con la condición de que el derivado de fórmula (I) no sea: 9-[2-(1 H-indol-3-il) etil]-2-piridin-4-il-6,7, 8,9-tetrahidro-4H- pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona; 9-[3-(1 H-indol-3-il)propil]-2-piridin-4-il-6,7I8,9-tetrahidro-4H- pirimido[1 , 2-a]pirimidin-4-ona; 1 -[2-(1 H-indol-3-il) etil]-7-piridin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1 ,2- a]pirimidin-5(1 H)-ona; o 1 -[3-(1 H-indol-3-il)propil]-7-pirid¡n-4-il-2, 3-dihidroimidazo[1 ,2- a]pirimidin-5(1 H)-ona. 2. Un derivado de pirimidona o sal del mismo, o solvato del mismo o hidrato del mismo de acuerdo con la Reivindicación 1 , caracterizado porque R1 representa un grupo piridinilo no substituido o un anillo de 4-pirimidina no substituido. 3. Un derivado de pirimidona que se selecciona entre el grupo que comprende: (+)-(6R)-9-(6,7-dihidro-5H-[1 ] pirindin-6-ilmetil)-7 ,7-dimetil-2- (pirimidin-4-il-6 ,7 ,8, 9-tetrah idro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona (-)-(6S)-9-(6, 7-dih¡d ro-5H-[1 ] pirindin-6-ilmetil)-7, 7-dimetil-2- (piridin-4-il)-6,7,8 ,9-tetrahidro-pirim¡do[1 ,2-a] pirimidin-4-ona (+)-(6R)-9-(6,7-dihidro-5H-[1] pirindin-6-ilmetil)-2-(piridin-4-M)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona (+/-)-7 ,7-dimetil-9-(2-metil-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil)-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (+)-7,7-dimetil-9-(2-metil-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil)-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (-)-7,7-dimetil-9-(2-metil-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil)-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (+/-)- 9-(2, 3-dihidro-benzof uran-2-ilmetil)-7, 7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido(1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-(furo[3,2-fc]piridin-2-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-(benzofuran-2-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (+/-) 9-(2-cloro-6,7-dihidro-5H-[1 ] pirindin-6-ilmetil)-7,7-dimetil 2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (+/-) 7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-9-[2-(piridin-4-il)-6,7-dihidro-5H [1]pirindin-6-ilmetil]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido [1 ,2-a]pirimidin 4-ona (+/-) 7,7-dimetil-9-(2-fenil-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil) 2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (+/-) 7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-9-[ 2-(pirrolidin-1 -il)-6,7-dihidro 5/-/-[1]pirindm-6-ilmetil]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (+/-) 7,7-difluoro-9-(2-metil-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil) 2-(piridin-4-il)-6 J,8,9-tetrahidro-pir¡mido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-((+)-(6-R)-6,7-dih¡dro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil)-(+/-)-7-metil-2-(piridin^-i -ej.S.g-tetrahidro-pirimidoll^-alpirimidin^-ona 9-croman-2-ilmetil-8-metil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrah¡dro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-(8-metox¡-2,3-dihidro-benzo [1 ,4]dioxiri-2-ilmetil)-8-metil-2 pirid¡n-4-il-6,7,8,9-tetrah¡dro-pirimido[1 ,2a]pirimidin-4-ona 9-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-¡lmetil)-8-met¡l-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrah¡dro-pirim¡do[1,2a]pirimidin-4-ona 9-(5-metoxi-2,3-dihidro-benzo [1 ,4]dioxin-2-ilmetil)-8-metil-2 piridin-4-il-6,7,8,9-tetrah¡dro-pirimido(1 ,2a]pirimidin-4-ona 9-(6,7-d¡h¡dro-5H) [1] p¡rindin-6-(R)-ilmetil)-8,8-d¡met¡l-2 piridin-4-¡l-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2a]pirimidin-4-ona 9-croman-2-¡lmetil-8,8-dimetil-2-p¡r¡din-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-(2,3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-2-ilmetil)-8,8-dimet¡l-2 piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirim¡do[1 ,2a]p¡rimidin-4-ona 9-(8-fluoro-5-metox¡-croman-3-ilmetil)-8,8-d¡metil-2-pir¡din-4-il- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2a]pirimidin-4-ona 9-furo [3, 2-b]pir¡d¡n-2-ilmetil-8-metil-2-pirid¡n-4-il-6,7,8,9 tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 9-(6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-(R)-ilmetil)-8-met¡l-2-pir¡d¡n-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pir¡mido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-(6,7-dihidro-5W) [2]pirindin-6-ilmetil)-8-metil-2-piridin-4-il 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido [1 ,2a]pirimidin-4-ona 9-(6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-(S)-ilmetil)-8-metil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pir¡mido[1,2a]pirimidin-4-ona. 9-(6,7-dihidro-5H-ciclopentapirazin-6-ilmetil)-7,7-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona (+/-) 7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-9-(2-fenil-6,7-dihidro-5H-t1] pirindin-6-ilmetil)-6 ,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (+/-) 9-(2-cloro-6,7-dihidro-5H-[1] pirindin-6-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6>7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (+/-) 9 -(croman-3-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (+/-)-9-(6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-6-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona (-)-(S) -9-(2,3-dihidro-benzofuran-2-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (+/-) 9-(5-fluoro-8-metoxi-croman-2-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2a]pirimidin-4-ona (+/-) 9-(2,3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-2-Mmetil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2a]pirimidin-4-ona (+/-)-9-(5-metoxi-2,3-dihidro-benzo [1 ,4]dioxin-2-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2a]pirimidin-4-ona (-)-(6S)-9-( 6,7-dihidro-5H-[1] pirindin-6-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (+)-(6R) -9-(6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil)-7,7-dimetil-2 (pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-(2-furo[2,3-6]pindin-3-il-etil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 9-benzofuran-2-ilmetil-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-pirimido [1 ,2-a]pirimidin-4-ona (+/-)-7,7-dimetil-9-(2-metil-6,7-dihidro-5H-[1] pirindin-6-ilmetil) 2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona. 9-(8-metoxi-2,3-dihidro-benzo [1 ,4]dioxin-2-ilmetil)-8-metil-2 pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2a]pirimidin-4-ona 9-(2,3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-2-ilmetil)-8,8-dimetil-2 pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2a]pirimidin-4-ona 9-croman-2-ilmetil-8-metil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-alpirimidin-4-ona 9-(5-fluoro-8-metoxi-croman-2-ilmetM-8-metil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2a]pirimidin-4-ona 9-(5-fluoro-8-metoxi-croman-2-ilmetil)-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2a]pirimidin-4-ona 9-croman-2-ilmetil-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-i 1-6,7, 8,9-tetrahidro-pirimido [1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-(8-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetil)-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2a]pirimidin-4-ona 9-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetil)-8-metil-2-pirimidin-4-il-6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido[1 ,2a]pirimidin-4-ona 9-(5-metoxi-2, 3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetil)-8-metil-2- pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2a]pirirnidin-4-ona 9-(5-metoxi-2,3-dihidro-benzo [1 ,4]dioxin-2-ilmetil)-8,8-dimetil- 2-pirimidin-4-il-6 ,7 ,8,9-tetrahidro-pirimido[1 , 2a]pirimidin-4-ona · 9-(6,7-dihidro-5ft) [1 ]pirindin-6-(R)-ilmetil)-8-metil-2-pirimidin- 4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2a]pirimidin-4-ona 9-(6 ,7-dihidro-5H-[ 1 ]pirindin-6-(R)-ilmetil)-8 ,8-dimetil-2- pirimidin-4-il-6, 7 ,8,9-tetrahidro-pirimido [1 ,2a]pirimidin-4-ona 9-(6,7-dihidro-5H-[1 ] pirinidin-6-(S)-ilmetil)-8,8-dimetil-2- pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[ 1 ,2a]pirimidin-4-ona 9-furo[3,2-o] piridin-2-ilmetil-8-metil-2-pirimidin-4-il-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido (1 , 2-a]pirimidin-4-ona 9-(6,7-dihidro-5H-[1 ] pirindin-6-(S)-ilmetil)-8-metil-2-pirimidin- 4-il-6, 7, 8, 9-tetrahidro-pirimido[1 ,2a]pirimidin-4-ona · 9-(6 ,7-dihidro-5H-[2]pirindin-6-ilmetil)-8-metil-2-pirirnidin-4-il- 6,7 ,8 ,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2a]pirimidin-4-ona ; o una sal del mismo, o un solvato del mismo o un hidrato del mismo. 4. Un medicamento que comprende como ingrediente activo una substancia seleccionada entre el grupo que comprende u n derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o sales del mismo , o un solvato del mismo o un hidrato del mismo de acuerdo con las Reivindicaciones 1 a 3. 5. Un in hibidor de la GS K3p o de la GSK3p y la cdk5/p25 seleccionado entre el grupo que comprende un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o sales del mismo, o un solvato del mismo o un hidrato del mismo de acuerdo con las Reivindicaciones 1 a 3. 6. Empleo de un compuesto de acuerdo con las Reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad causada por la actividad anormal de la GSK3p o de la GSK3p y la cdk5/p25. 7. Empleo de un compuesto de acuerdo con las Reivindicaciones 1 a 3 para preparar un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad neurodegenerativa. 8. Empleo de un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 7 , caracterizado porque la enfermedad neurodegenerativa se selecciona entre el grupo que comprende enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, tauopatias, demencia vascular; derrame cerebral agudo, daños traumáticos; accidentes cerebrovasculares, traumatismo cerebral, traumatismo de médula espinal; neuropatías periféricas; esclerosis lateral amiotrófica; retinopatías o glaucoma. 9. Empleo de un compuesto de acuerdo con las Reivindicaciones 1 a 3 para preparar un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de la diabetes no insulino dependiente; obesidad; enfermedad depresiva man íaca; esquizofrenia; alopecia; cesación del tabaquismo; epilepsia; o cánceres. 10. Empleo de acuerdo con la Reivindicación 9, caracterizado porque el cáncer de mama, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B o tumor inducido por virus.
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