ES2250883T3 - Derivados de 2-piridinil y 2-pirimidinil-6,7,8,9-tetrahidropirimido(1,2-a)pirimidin-4-ona sustituidos con heteroarilo. - Google Patents
Derivados de 2-piridinil y 2-pirimidinil-6,7,8,9-tetrahidropirimido(1,2-a)pirimidin-4-ona sustituidos con heteroarilo.Info
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Abstract
Un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o una de sus sales o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos; en donde: X representa: dos átomos de hidrógeno, un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo C1-2 y un átomo de hidrógeno; Y representa: un enlace, un grupo etenileno, un grupo etinileno o un grupo metileno opcionalmente sustituido por uno o dos grupos elegidos de un grupo alquilo C1-6, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1-4; R1 representa un anillo de 2, 3 ó 4-piridina o un anillo de 2, 4 ó 5-pirimidina, estando el anillo opcionalmente sustituido por: un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4, un grupo bencilo o un átomo de halógeno; R2 representa anillos bicíclicos heterocíclicos con 1-4 heteroátomos seleccionados de: un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno y con 5-9 átomos de carbono de fórmula: en la que A, B, C y D representan, cada uno independientemente, un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno y W representa a un anillo cíclico de 5, 6 ó 7 miembros, saturado o insaturado, que tiene de 3 a 7 átomos de carbono y 2 a 0 heteroátomos tales como: un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno; estando el grupo R2 opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o, cuando es posible, sobre un átomo de nitrógeno por uno o dos átomos o grupos elegidos de: un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-4, un anillo de benceno, un anillo de piridina o un grupo -NR6R7-.
Description
Derivados de 2-piridinil y
2-pirimidinil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
sustituidos con heteroarilo.
La presente invención se refiere a compuestos que
son útiles como ingrediente activo de un medicamento para el
tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades
neurodegenerativas causadas por actividades anormales de GSK3\beta
solo o por los efectos combinados de GSK3\beta y cdk5/p25.
GSK3\beta
(glucógeno-sintasa-cinasa 3\beta)
es una treonina cinasa, serina dirigida por prolina, que juega un
papel importante en el control del metabolismo, la diferenciación y
la supervivencia. Se identificó inicialmente como una enzima capaz
de fosforilar y por lo tanto inhibir la
glucógeno-sintasa. Más tarde se reconoció que la
GSK3\beta era idéntica a la proteína tau-cinasa 1
(TPK1, por sus siglas en inglés), una enzima que fosforila la
proteína tau en epítopos que también se encuentra que se
hiperfosforilan en la enfermedad de Alzheimer y en varias
tauopatías. Curiosamente, la fosforilación con
proteína-cinasa B (AKT) de GSK3\beta da por
resultado una pérdida de su actividad cinasa y se ha creado la
hipótesis de que esta inhibición puede mediar alguno de los efectos
de factores neurotróficos. Además, la fosforilación mediante
GSK3\beta de \beta-catenina, una proteína
implicada en la supervivencia celular, da por resultado su
degradación mediante un camino de proteasoma dependiente de
ubiquitinilación.
Así, parece que esa inhibición de la actividad de
GSK3\beta puede dar por resultado actividad neurotrófica. Por
supuesto, hay pruebas de que el litio, un inhibidor no competitivo
de GSK3\beta, exalta la neuritogénesis en algunos modelos y
también incrementa la supervivencia neuronal, por la inducción de
factores de supervivencia tales como Bcl-2 y la
inhibición de la expresión de factores proapoptóticos tales como P53
y Bax.
Recientes estudios han demostrado que
\beta-amiloide aumenta la actividad GSK3\beta y
la fosforilación de la proteína tau. Además, esta hiperfosforilación
así como los efectos neurotóxicos de
\beta-amiloide se bloquean por cloruro de litio y
por un mARN de hebra complementaria de GSK3\beta. Estas
observaciones sugieren fuertemente que la GSK3\beta puede ser la
unión entre los dos principales procesos patológicos en la
enfermedad de Alzheimer: el procesado anormal de APP (Proteína
Precursora de Amiloide) e hiperfosforilación de proteína tau.
Aunque la hiperfosforilación tau da por resultado
una desestabilización del citoesqueleto neuronal, las consecuencias
patológicas de actividad GSK3\beta anormal son, lo más
probablemente, no sólo debidas a una fosforilación patológica de la
proteína tau debido a que, como se mencionó anteriormente, una
actividad excesiva de esta cinasa puede afectar a la supervivencia
por la modulación de la expresión de factores apoptóticos y
antiapoptóticos. Además, se ha mostrado que \betael incremento
inducido por \beta-amiloide en la actividad de
GSK3\beta da por resultado la fosforilación y, por lo tanto la
inhibición de piruvato-deshidrogenasa, una enzima
fundamental en la producción de energía y la síntesis de
acetilcolina.
Cdk5/p25, conocido también como proteína
tau-cinasa 2 (TPK2), es una Ser/Tr cinasa dirigida
por prolina, esencial para el desarrollo del sistema nervioso
central y en particular para la migración neuronal y la excrecencia
de la neurita. Cdk5 es un homólogo de cinasas dependientes de
ciclina y se expresa más bien de forma ubiquitosa. Su activador p35
(una proteína de 305 aa) o una forma p25 truncada (208 aa, perdiendo
un dominio rico en prolina N-terminal no necesario
para la actividad) se expresan de manera selectiva en neuronas,
limitando la actividad de la cdk5 cinasa esencialmente al SNC. Cdk5
es completamente inactivo en ausencia de p35 o p25. El término
cdk5/p25 se usará para la enzima activa, ya que existe una evidencia
que sugiere que p25 y menos así p35 puede estar implicado en
procesos patológicos.
Los substratos fisiológicos de cdk5/p25 incluyen
DARPP-32, Munc-18, PAK1, sinapsina 1
y quizás algunos otros. Además, ahora está bien establecido que
cdk5/p25 fosforila epítopos de la proteína tau que son
hiperfosforilados en la enfermedad de Alzheimer. Más recientemente,
se ha encontrado actividad elevada de cdk5/p25, deslocalización de
cdk5 y un incremento en el activador p25 en el cerebro de pacientes
de Alzheimer. Curiosamente, la prefosforilación de proteína tau por
cdk5/p25 exalta considerablemente la fosforilación de tau por
GSK3\beta en otros epítopos, encontrada además hiperfosforilada en
la enfermedad de Alzheimer. Además, las marañas neurofibrilares, el
sello de la enfermedad de Alzheimer, se marcan con antisueros para
GSK3\beta y cdk5, pero no para GSK3\alpha y MAP cinasa, además,
GSK3\beta y cdk5 se asocian con microtúbulos y ambos, más que PKA
y CK, contribuyen a la fosforilación como AD de la proteína tau.
Estos resultados tomados juntos sugieren que los inhibidores mixtos
de GSK3\beta y cdk5/p25 deberían ser eficaces en la protección de
la proteína tau de la hiperfosforilación. Por lo tanto, serían
útiles en el tratamiento de cualquier trastorno patológico asociado
con la fosforilación anormal de la proteína tau, en particular la
enfermedad de Alzheimer, pero también otras tauopatías (por ej.,
demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal,
enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva).
Cdk5/p25 se ha unido a la apoptosis y
neurodegeneración en términos más generales. Su sobreexpresión
induce la apoptosis en neuronas cultivadas, en células apoptóticas
de tejido cerebral muestran fuerte inmunorreactividad para cdk5. Los
agentes neurotóxicos, incluido
A\beta(1-42), lesión neuronal, isquemia o
retirada del factor de crecimiento, llevan a la activación y
deslocalización de cdk5/p25, fosforilación anormal de substratos de
cdk5, ruptura citoesquelética y muerte celular. Además, la
fosforilación por cdk5/p25 transforma DARPP-32 en un
inhibidor de proteína cinasa A, reduciendo la transducción de la
señal en el cuerpo estriado con implicaciones obvias para la
enfermedad de Parkinson. También se ha propuesto un papel para cdk5
en ALS, basado en su capacidad para fosforilar neurofilamentos. Más
recientemente, se detectó desrregulación de cdk5 en un modelo en
ratones de esclerosis lateral amiotrófica.
En conjunto, estas observaciones experimentales
indican que los inhibidores GSK3\beta pueden encontrar aplicación
en el tratamiento de las consecuencias neuropatológicas y los
déficits cognitivos y de atención asociados con la enfermedad de
Alzheimer, así como otras enfermedades neurodegenerativas
prolongadas y crónicas. Estas incluyen, de una manera no limitante,
enfermedad de Parkinson, tauopatías (por ej., demencia
frontotemporoparietal, degeneración corticobasal, enfermedad de
Pick, parálisis supranuclear progresiva) y otras demencias que
incluyen demencia vascular; apoplejía prolongada y otras lesionas
traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ej., degeneración
macular asociada a la edad); traumatismo de la médula espinal y
cerebral; neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma.
Además, la inhibición de GSK3\beta puede
encontrar aplicación en el tratamiento de otras enfermedades tales
como:
diabetes no dependiente de insulina (tal como la
diabetes tipo II) y obesidad; enfermedad maníacodepresiva;
esquizofrenia; alopecia; tumores malignos tales como: cáncer de
mama, carcinoma de pulmón no microcítico, cáncer de tiroides,
leucemia de células T o B y diversos tumores inducidos por
virus.
Ya que parece que ambas, GSK3\beta y cdk5/p25
juegan un papel principal en la inducción de la apoptosis en células
neuronales, la inhibición combinada de estas dos enzimas puede
encontrar aplicación en el tratamiento de, no sólo la enfermedad de
Alzheimer y las otras tauopatías mencionadas anteriormente, sino
también en una serie de otros trastornos neurodegenerativos, en
particular la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral
amiotrófica; otras demencias que incluyen la demencia vascular;
apoplejía aguda y otras lesiones traumáticas; accidentes
cerebrovasculares (por ej., degeneración macular asociada a la
edad); traumatismo cerebral y de la médula espinal; neuropatías
periféricas; retinopatías y glaucoma.
Además, los inhibidores TPK1/TPK2 mixtos pueden
encontrar sus aplicaciones en el tratamiento de otras enfermedades
tales como: cese de fumar y otros síndromes de abstinencia,
epilepsia.
La patente internacional WO02/18386 describe un
derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o una sal del
mismo o un solvato del mismo o un hidrato del mismo:
Y más en particular los siguientes
compuestos:
-
9-[2-(1H-indol-3-il)etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona;
-
9-[3-(1H-indol-3-il)propil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona;
-
1-[2-(1H-Indol-3-il)etil]-7-piridin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1.2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
o
-
1-[3-(1H-indol-3-il)propil]-7-piridin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1.2-a]pirimidin-5(1H)-ona.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar compuestos útiles como ingrediente activo de un
medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una
enfermedad causada por la actividad anormal de GSK3\beta o
GSK3\beta y cdk5/p25, más en particular de enfermedades
neurodegenerativas. Más específicamente, el objeto es proporcionar
nuevos compuestos útiles como ingrediente activo de un medicamento
que permita la prevención y/o el tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer.
Así, los autores de la presente invención han
identificado compuestos que poseen actividad inhibidora contra
GSK3\beta. Como resultado, encontraron que los compuestos
representados por la siguiente fórmula (I) tenían la actividad
deseada y eran útiles como ingrediente activo de un medicamento para
el tratamiento preventivo y/o terapéutico de las enfermedades
mencionadas.
La presente invención proporciona así derivados
de pirimidona representados por la fórmula (I) o sus sales, sus
solvatos y sus hidratos:
en
donde:
X representa: dos átomos de hidrógeno, un átomo
de azufre, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo
C_{1-2} y un átomo de hidrógeno;
Y representa: un enlace, un grupo etenileno, un
grupo etinileno o un grupo metileno opcionalmente sustituido por uno
o dos grupos elegidos de: un grupo alquilo
C_{1-6},un grupo hidroxi o un grupo alcoxi
C_{1-4}; R1 representa un anillo de 2, 3 ó
4-piridina o un anillo de 2, 4 ó
5-pirimidina, estando el anillo opcionalmente
sustituido por: un grupo cicloalquilo C_{3-6}, un
grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi
C_{1-4}, un grupo bencilo o un átomo de halógeno;
R2 representa anillos bicíclicos heterocíclicos con
1-4 heteroátomos seleccionados de: un átomo de
oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno y con
5-9 átomos de carbono, de fórmula:
en la
que
A, B, C y D representan, cada uno
independientemente, un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno y W
representa un anillo cíclico de 5, 6 ó 7 miembros, saturado o
insaturado, que tiene de 3 a 7 átomos de carbono y 2 a 0
heteroátomos tales como: un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o
un átomo de nitrógeno; estando el grupo R2 opcionalmente sustituido
sobre un átomo de carbono o, cuando es posible, sobre un átomo de
nitrógeno por uno o más átomos o grupos elegidos de: un átomo de
halógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo
hidroxi, un grupo alcoxi C_{1-4}, un anillo de
fenilo, un anillo de piridina o un grupo -NR6R7;
R3 representa: un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1-6}, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi
C_{1-4} o un átomo de halógeno;
R4 representa: un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1-6}, un grupo alcoxi
C_{1-4} o un átomo de halógeno;
R5 representa: un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1-6}, un grupo alquilo perhalogenado
C_{1-2}, un grupo alquilo halogenado
C_{1-3} o un átomo de halógeno;
R6 y R7 representan, cada uno independientemente,
un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6},
un grupo bencilo, un anillo de fenilo o R6 y R7 representan junto
con el átomo de nitrógeno, un anillo de pirrolidina, un anillo de
piperidina, un anillo de hexametilenimina, un anillo de morfolina o
un anillo de piperazina, estando los anillos opcionalmente
sustituidos por uno o dos grupos alquilo
C_{1-6};
Cuando m es igual a 0, p es igual a 1, 2 ó 3,
Cuando m es igual a 1, p es igual a 0, 1 ó 2,
Cuando m es igual a 2, p es igual a 0 ó 1,
Cuando m es igual a 3, p es igual a 0;
y
n representa 0 a 3;
con la condición de que el derivado de fórmula
(I) no sea:
-
9-[2-(1H-indol-3-il)etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona;
-
9-[3-(1H-indol-3-il)propil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona;
-
1-[2-(1H-Indol-3-il)etil]-7-piridin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1.2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
o
-
1-[3-(1H-indol-3-il)propil]-7-piridin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1.2-a]pirimidin-5(1H)-ona.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se ha proporcionado un medicamento que comprende como
ingrediente activo una sustancia seleccionada del grupo que consiste
en los derivados de pirimidona representados por la fórmula (I) y
sus sales fisiológicamente aceptables y sus solvatos y sus hidratos.
Como realizaciones preferidas del medicamento, se ha proporcionado
el medicamento mencionado anteriormente que se usa para el
tratamiento preventivo y/o terapéutico de causadas por actividad
anormal de GSK3\beta o GSK3\beta y cdk5/p25 y el medicamento
mencionado anteriormente que se usa para el tratamiento preventivo
y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas y además otras
enfermedades tales como:
diabetes no dependiente de insulina (tal como la
diabetes tipo II) y obesidad; enfermedad maníacodepresiva;
esquizofrenia; alopecia; cese de fumar y otros síndromes de
abstinencia, epilepsia; tumores malignos tales como cáncer de mama,
carcinoma de pulmón no microcítico, cáncer de tiroides, leucemia de
células T o B y diversos tumores inducidos por virus.
Como realizaciones preferidas adicionales de la
presente invención, se ha proporcionado el medicamento mencionado
anteriormente, en el que las enfermedades son enfermedades
neurodegenerativas y se seleccionan del grupo que consiste en:
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis
amiotrófica lateral, tauopatías (por ej., demencia
frontotemporoparietal, degeneración corticobasal, enfermedad de
Pick, parálisis supranuclear progresiva) y otras demencias que
incluyen demencia vascular; apoplejía aguda y otras lesiones
traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ej., degeneración
macular asociada a la edad); traumatismo cerebral y de la médula
espinal; neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma y el
medicamento mencionado anteriormente en forma de una composición
farmacéutica que contiene la sustancia anterior como ingrediente
activo junto con uno o más aditivos farmacéuticos.
La presente invención además proporciona un
inhibidor de GSK3\beta o GSK3\beta y actividad de cdk5/p25 que
comprende como ingrediente activo una sustancia seleccionada del
grupo que consiste en los derivados de pirimidona de la fórmula (I)
y sus sales y sus solvatos y sus hidratos.
De acuerdo con los aspectos adicionales de la
presente invención, se ha proporcionado un método para el
tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades
neurodegenerativas causadas por la actividad anormal de GSK3\beta
o GSK3\beta y cdk5/p25, que comprende la etapa de administrar a un
paciente una cantidad preventivamente y/o terapéuticamente eficaz de
una sustancia seleccionada del grupo que consiste en los derivados
de pirimidona de fórmula (I) y sus sales fisiológicamente aceptadas
y sus solvatos y sus hidratos; y un uso de una sustancia
seleccionada del grupo que consiste en los derivados de pirimidona
de fórmula (I) y sus sales fisiológicamente aceptables y sus
solvatos y sus hidratos, para la fabricación del medicamento
mencionado anteriormente.
Como se usa en este documento, el grupo alquilo
C_{1-6} representa un grupo alquilo lineal o
ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, grupo
metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo
isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo
sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo
n-pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo
1,1-dimetilpropilo, grupo n-hexilo,
grupo isohexilo y similares;
El grupo etenileno representa el grupo divalente
de fórmula:
El grupo etinileno representa el grupo divalente
de fórmula:
El grupo alcoxi
C_{1-4}representa un grupo alquiloxi que tiene 1 a
4 átomos de carbono, por ejemplo, grupo metoxi, grupo etoxi, grupo
propoxi, grupo isopropoxi, grupo butoxi, grupo isobutoxi, grupo
sec-butoxi, grupo terc-butoxi y
similares;
El grupo alquilo C_{1-2}
perhalogenado representa un grupo alquilo en el que todos los
hidrógenos se han sustituido por un átomo de halógeno, por ejemplo
un CF_{3} o C_{2}F_{5};
El grupo alquilo C_{1-3}
halogenado representa un grupo alquilo en el que al menos un
hidrógeno no se ha sustituido por un átomo de halógeno;
El átomo de halógeno representa un átomo de
flúor, cloro, bromo o yodo.
El grupo saliente representa un grupo que podría
dividirse y sustituirse fácilmente, dicho grupo puede ser por
ejemplo, un tosiloxi, un mesiloxi, un bromuro y similares.
Los compuestos representados por la formula (I)
mencionada anteriormente pueden formar una sal. Los ejemplos de la
sal incluyen, cuando existe un grupo ácido, sales de metales
alcalinos y metales alcalino-térreos tales como:
litio, sodio, potasio, magnesio y calcio; sales de amonio y aminas
tales como: metilamina, dimetilamina, trimetilamina,
diciclohexilamina, tris(hidroximetil)aminometano,
N,N-bis(hidroxietil)piperazina,
2-amino-2-metil-1-propanol,
etanolamina, N-metilglucamina y
L-glucamina o sales con aminoácidos básicos tales
como: lisina, \delta-hidroxilisina y arginina. Las
sales de adición básica de compuestos ácidos se preparan mediante
procedimientos patrón bien conocidos en la técnica.
Cuando existe un grupo básico, los ejemplos
incluyen sales con ácidos minerales tales como: ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico;
sales con ácidos orgánicos tales como: ácido metanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido
acético, ácido propiónico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido
maleico, ácido málico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido
cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido
láctico, ácido glicólico, ácido glucurónico, ácido ascórbico, ácido
nicotínico y ácido salicílico o sales con aminoácidos ácidos tales
como ácido aspártico y ácido glutámico.
Las sales de adición de ácido de los compuestos
básicos se preparan mediante procedimientos patrón bien conocidos en
la técnica que incluyen, pero no están limitados a, disolver la base
libre en una disolución alcohólica acuosa que contiene el ácido
apropiado y aislar la sal evaporando la disolución o haciendo
reaccionar la base libre y un ácido en un disolvente orgánico, en
cuyo caso la sal se separa directamente o se precipita con un
segundo disolvente orgánico o puede obtenerse por concentración de
la disolución. Los ácidos que pueden utilizarse para preparar las
sales de adición de ácido incluyen, preferiblemente, aquellos que
producen cuando se combinan con la base libre, sales
farmacéuticamente aceptables, es decir, sales cuyos aniones son
relativamente inocuos para el organismo animal en dosis
farmacéuticas de las sales, de forma que las propiedades
beneficiosas inherentes a la base libre no se ven comprometidas por
efectos secundarios atribuibles a los aniones. Aunque se prefieren
sales médicamente aceptables de los compuestos básicos, todas las
sales de adición de ácido están dentro del alcance de la
presente
invención.
invención.
Además de los derivados de pirimidona
representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente y sus
sales, sus solvatos e hidratos están también dentro del alcance de
la presente invención. Los derivados de pirimidona representados por
la fórmula (I) mencionada anteriormente, pueden tener uno o más
átomos de carbono asimétricos. En cuanto a la estereoquímica de
dichos átomos de carbono asimétricos, pueden estar
independientemente tanto en la configuración (R) como en la (S) y el
derivado de pirimidona puede existir como estereoisómero tal como
isómero óptico o diastereoisómero. Cualquier estereoisómero en forma
pura, cualquier mezcla de estereoisómeros, racematos y similares
están dentro del alcance de la presente invención.
Se muestran ejemplos de compuestos preferidos de
la presente invención en la tabla 1A, 2A, 1B y 2B de ahora en
adelante. Sin embargo, el alcance de la presente invención no está
limitado por estos compuestos.
Los compuestos preferidos de la presente
invención representados por la fórmula (I) incluyen también
compuestos en los que:
- (1)
- R1 representa un anillo de 3- ó 4-piridina y más preferiblemente anillo de 4-piridina o un anillo de 4- ó 5-pirimidina y más preferiblemente anillo de 4-pirimidina, que puede estar sustituido por un grupo alquilo C_{1-2}, un grupo alcoxi C_{1-2} o un átomo de halógeno y/o
- (2)
- X representa: dos átomos de hidrógeno, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo C_{1-2} y un átomo de hidrógeno;
- (3)
- Y representa: un enlace o un grupo metileno opcionalmente sustituido por uno o dos grupos elegidos de un grupo alquilo C_{1-3} o un grupo hidroxi y/o
- (4)
- R2 representa un anillo bicíclico heterocíclico que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de: un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno y que tiene 5-9 átomos de carbono, de fórmula:
en la que A, B, C y D representan,
cada uno independientemente, un átomo de carbono o un átomo de
nitrógeno y W representa a un anillo cíclico de 5, 6 ó 7 miembros,
saturado o insaturado, que tiene de 3 a 7 átomos de carbono y 2 a 0
heteroátomos tales como: un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o
un átomo de nitrógeno; estando el grupo R2 opcionalmente sustituido
sobre un átomo de carbono o, cuando es posible, sobre un átomo de
nitrógeno por uno o dos átomos o grupos elegidos de: un átomo de
halógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo
hidroxi, un grupo alcoxi C_{1-4}, un anillo de
fenilo, un anillo de piridina o un grupo -NR6R7; con la
condición de que cuando R1 es un anillo de piridina y R2 es un
anillo de indol, R3, R4 y R5 no representan un átomo de hidrógeno y
(m + p) es diferente de 1 ó
2.
Compuestos más preferidos de la presente
invención representados por la fórmula (I) incluyen también
compuestos en los que:
- (1)
- R1 representa un anillo de 4-piridina o un anillo de 4-pirimidina, no sustituido y/o
- (2)
- X representa dos átomos de hidrógeno y/o
- (3)
- Y representa un enlace y/o
- (4)
- R3 y R4 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1-2} y/o
(5)
- \bullet
- R2 es un anillo bicíclico heterocíclico de fórmula:
- \quad
- en la que A, B, C y D representan, cada uno independientemente, un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno y T y U representan, cada uno independientemente, un átomo de carbono o un heteroátomo tal como: un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno y s es 0 ó 1 o
- \bullet
- R2 es un anillo bicíclico heterocíclico de fórmula:
- \quad
- en la que A, B, C y D representan, cada uno independientemente, un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno y T y U representan, cada uno independientemente, un átomo de carbono o un heteroátomo tal como: un átomo de oxígeno o un átomo de azufre o
- \bullet
- El anillo heterocíclico representado por R2 es un anillo bicíclico heterocíclico de fórmula:
- \quad
- en la que A, B, C y D representan, cada uno independientemente, un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno y T y U representan, cada uno independientemente, un átomo de carbono o un heteroátomo tal como un átomo de nitrógeno
- \quad
- con la condición de que cuando R1 es un anillo de piridina y R2 es un anillo de indol, R3, R4 y R5 no representan un átomo de hidrógeno y (m + p) es diferente de 1 ó 2; preferiblemente R2 representa un grupo: ciclopentapirazina; 6,7-dihidrociclopentapirazina; benzofurano, 2,3-dihidrobenzofurano; 1,4-benzodioxano; 2,3-dihidrobenzo[1.4]dioxina; cromano; isocromano; quinoxalina; quinazolina; furopiridina; pirindina o 6,7-dihidropirindina; preferiblemente un grupo: 6,7-dihidrociclopentapirazina, 6,7-dihidropirindina, benzofurano, 2,3-dihidrobenzofurano, cromano, 2,3-dihidro-benzo [1.4]dioxina o furopiridina y más preferiblemente compuestos en los que R1 y X e Y y R3 y R4 y R2 se definen como anteriormente.
\newpage
Compuestos particularmente preferidos de la
presente invención representados por la fórmula (I), en la que R1 es
un anillo de piridina, incluye compuestos de la tabla 1A:
Nº 1.
(+)-(6R)-9-(6,7-Dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Nº 2.
(-)-(6S)-9-(6,7-Dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Nº 3.
(+)-(6R)-9-(6,7-Dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil)-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Nº 4.
(+/-)-7,7-Dimetil-9-(2-metil-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil)-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona.
Nº 5.
(+)-7,7-Dimetil-9-(2-metil-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil)-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Nº 6.
(-)-7,7-Dimetil-9-(2-metil-6,7-dihidro-5H-[1]-pirindin-6-ilmetil)-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Nº 7.
(+/-)-9-(2,3-Dihidro-benzofurano-2-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]
pirimidin-4-ona
Nº 8.
9-(Furo[3,2-b]piridin-2-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Nº 9.
9-(Benzofuran-2-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Nº 10. (+/-)
9-(2-Cloro-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Nº 11. (+/-)
7,7-Dimetil-2-(piridin-4-il)-9-[2-(piridin-4-il)-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Nº 12. (+/-)
7,7-Dimetil-9-(2-fenil-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil)-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Nº 13. (+/-)
7,7-Dimetil-2-(piridin-4-il)-9-[2-(pirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Nº 14. (+/-)
7,7-Difluoro-9-(2-metil-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil)-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Nº 15.
9-((+)-(6-R)-6,7-Dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil)-(+/-)-7-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona.
Compuestos particularmente preferidos de la
presente invención representados por la fórmula (I), en la que R1
es un anillo de piridina, incluyen también compuestos de la tabla
2A:
Nº 1.
9-Croman-2-ilmetil-8-metil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Nº 2.
9-(8-Metoxi-2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetil)-8-metil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Nº 3.
9-(2,3-Dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetil)-8-metil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Nº 4.
9-(5-Metoxi-2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetil)-8-metil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Nº 5.
9-(6,7-Dihidro-5H-[1]pirindin-6-(R)-ilmetil)-8,8-dimetil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]
pirimidin-4-ona
Nº 6.
9-Croman-2-ilmetil-8,8-dimetil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Nº 7.
9-(2,3-Dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetil)-8,8-dimetil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]
pirimidin-4-ona
Nº 8.
9-(8-Fluoro-5-metoxi-croman-3-ilmetil)-8,8-dimetil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]
pirimidin-4-ona
Nº 9.
9-Furo[3,2-b]piridin-2-ilmetil-8-metil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Nº 10.
9-(6,7-Dihidro-5H-[1]pirindin-6-(R)-ilmetil)-8-metil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]
pirimidin-4-ona
Nº 11.
9-(6,7-Dihidro-5H-[2]pirindin-6-ilmetil)-8-metil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Nº 12.
9-(6,7-Dihidro-5H-[1]pirindin-6-(S)-ilmetil)-8-metil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]
pirimidin-4-ona.
Compuestos particularmente preferidos de la
presente invención representados por la fórmula (I), en la que R1 es
un anillo de pirimidina, incluyen también compuestos de la tabla 1
B:
Nº 1.
9-(6,7-Dihidro-5H-ciclopentapirazin-6-ilmetil)-7,7-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Nº 2. (+/-)
7,7-Dimetil-2-(pirimidin-4-il)-9-(2-fenil-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Nº 3. (+/-)
9-(2-Cloro-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Nº 4.
(+/-)-9-(Croman-3-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Nº 5.
(+/-)-9-(6,7-Dihidro-5H-[2]pirindin-6-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Nº 6.
(-)-(S)-9-(2,3-Dihidro-benzofuran-2-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Nº 7. (+/-)
9-(8-Fluoro-5-metoxi-croman-3-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Nº 8. (+/-)
9-(2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Nº 9.
(+/-)-9-(5-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Nº 10.
(-)-(6S)-9-(6,7-Dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Nº 11.
(+)-(6R)-9-(6,7-Dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Nº 12.
9-(2-Furo[2,3-b]piridin-3-il-etil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Nº 13.
9-Benzofuran-2-ilmetil-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Nº 14.
(+/-)-7,7-Dimetil-9-(2-metil-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona.
Compuestos particularmente preferidos de la
presente invención representados por la fórmula (I), en la que R1 es
una pirimidina, incluyen también compuestos de la tabla 2B:
Nº 1.
9-(8-Metoxi-2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetil)-8-metil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Nº 2.
9-(2,3-Dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetil)-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Nº 3.
9-Croman-2-ilmetil-8-metil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Nº 4.
9-(5-Fluoro-8-metoxi-croman-2-ilmetil)-8-metil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]
pirimidin-4-ona
Nº 5.
9-(5-Fluoro-8-metoxi-croman-2-ilmetil)-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Nº 6.
9-Croman-2-ilmetil-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Nº 7.
9-(8-Metoxi-2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetil)-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Nº 8.
9-(2,3-Dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetil)-8-metil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Nº 9.
9-(5-Metoxi-2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetil)-8-metil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Nº 10.
9-(5-Metoxi-2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetil)-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Nº 11.
9-(6,7-Dihidro-5H-[1]pirindin-6-(R)-ilmetil)-8-metil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]
pirimidin-4-ona
Nº 12.
9-(6,7-Dihidro-5H-[1]pirindin-6-(R)-ilmetil)-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Nº 13.
9-(6,7-Dihidro-5H-[1]pirindin-6-(S)-ilmetil)-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Nº 14.
9-Furo[3,2-b]piridin-2-ilmetil-8-metil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Nº 15.
9-(6,7-Dihidro-5H-[1]pirindin-6-(S)-ilmetil)-8-metil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]
pirimidin-4-ona
Nº 16.
9-(6,7-Dihidro-5H-[2]pirindin-6-ilmetil)-8-metil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona.
Como un objeto adicional, la presente invención
afecta también a métodos para preparar los compuestos representados
por la fórmula (I) mencionada anteriormente.
Estos compuestos pueden prepararse, por ejemplo,
según los métodos explicados debajo.
Los compuestos de pirimidona representados por la
fórmula (I) mencionada anteriormente pueden prepararse según el
esquema 1.
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(En el esquema anterior la
definición de: R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, p, m y n es la misma que la
ya descrita para el compuesto de la fórmula
(I)).
Se permite que el derivado de pirimidinona
representado por la fórmula (III) anterior, en la que R1 es como se
definió para el compuesto de la fórmula (I), reaccione con una base
tal como: hidruro de sodio, carbonato de sodio o carbonato de
potasio en un disolvente tal como:
N,N-dimetilformamida,
N-metilpirrolidina,
N,N-dimetilacetamida o cloroformo a una temperatura
adecuada que oscila desde 0 a 130ºC bajo aire común, después con un
compuesto de la fórmula (II), en la que R2, X, Y y n son como se
define para el compuesto de la fórmula (I) y L representa un grupo
saliente preferiblemente bromuro o grupo mesiloxi para obtener el
compuesto de la fórmula (I) mencio-
nada.
nada.
El compuesto de la fórmula (II) está
comercialmente disponible o se puede sintetizar de acuerdo con
métodos bien conocidos para un experto en la materia.
Por ejemplo los compuestos de la fórmula (II) se
pueden preparar por analogía al método descrito en la patente de
EE.UU. 5.559.256.
Como otro ejemplo los compuestos de la fórmula
(II) en la que:
- -
- X representa dos átomos de hidrógeno;
- -
- L representa un grupo saliente,
- -
- n es 1,
- -
- Y representa un enlace y
- -
- R2 representa un anillo bicíclico heterocíclico de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- se pueden preparar por analogía con el método descrito en la patente de EE.UU. 4.957.928 o la patente de EE.UU. 5.137.901 o en la que:
- -
- R2 representa un anillo bicíclico heterocíclico de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que A, B, C y D se definen como anteriormente,
- \quad
- T y U representan cada uno un átomo de carbono y
- \quad
- s es 0;
se pueden preparar por analogía con
el método descrito en la patente internacional WO99/02517 o para el
esquema
2.
\newpage
Esquema
2
De acuerdo con el método descrito en el esquema
2, el diácido de la fórmula (XI), se esterifica en primer lugar, por
ejemplo por acción de cloruro de tionilo en un disolvente alcohólico
tal como etanol y después se reduce inmediatamente por acción de
borohidruro de sodio en presencia de carbonato de calcio para dar el
compuesto de la fórmula (X). Se permite que el compuesto (X)
reaccione con cloruro de tionilo para dar el correspondiente
compuesto de bicloruro de la fórmula (IX) que después se transforma
en el diéster de la fórmula (VIII) por reacción con el derivado de
dianión de sodio de malonato de dietilo, en un disolvente tal como
etanol. Después se saponifica el compuesto (VIII) por acción de
hidróxido de potasio concentrado en un disolvente alcohólico tal
como etanol, neutralizado por adición de ácido clorhídrico
concentrado, descarboxilado por calentamiento y después esterificado
por tratamiento con una solución de ácido clorhídrico en etanol,
para dar compuesto (VII). El éster (VII) se puede separar en sus
enantiómeros usando métodos bien conocidos por un experto en la
materia, tal como por ejemplo, separación por vía enzimática o
química.
El éster de la fórmula (VII) se puede reducir
después en un alcohol de la fórmula (VI), usando por ejemplo hidruro
de litio y aluminio en un disolvente tal como tetrahidrofurano. El
grupo hidroxi se transforma en un grupo saliente. Por ejemplo, se
permite que el alcohol reaccione con dibromuro de trifenilfosfina en
un disolvente tal como dioxano para dar compuesto (II) como se
definió anteriormente, en el que L representa un átomo de bromo.
El compuesto de fórmula (III) puede prepararse
según el método definido en el esquema 3.
Esquema
3
(En el esquema anterior, la
definición de R1, R3, R4, R5, p y m es igual a las ya
descritas).
De acuerdo con este método, se permite que el
3-cetoéster de la fórmula (IV), en la que R1 y R5
son como se definió para el compuesto de la fórmula (I) y R es un
grupo alquilo tal como por ejemplo metilo o etilo, reaccione con un
compuesto de la fórmula (V). La reacción se puede llevar a cabo en
presencia de carbonato de potasio, en un disolvente alcohólico tal
como metanol, etanol y similares o sin, a una temperatura adecuada
que oscila desde 25º a 140ºC bajo aire común.
De manera alternativa, los compuestos de fórmula
(III) en los que R5 representa un átomo de hidrógeno pueden
halogenarse para dar compuestos de fórmula (III) en los que R5 es un
átomo de halógeno tal como un átomo de bromo o un átomo de cloro. La
reacción se puede llevar a cabo en un medio ácido tal como ácido
acético o ácido propiónico, en presencia de bromosuccinimida o
clorosuccimida o bromo.
Además, se pueden obtener compuestos de la
fórmula (III) en la que R5 representa un átomo de flúor por analogía
con el método descrito en Tetrahedron Letters, Vol. 30, Nº 45, págs.
6.113-6.116, 1.989.
Los compuestos de fórmula (V) o (IV) están
disponibles comercialmente o pueden sintetizarse según métodos bien
conocidos por un experto en la técnica.
Por ejemplo, se pueden preparar compuestos de la
fórmula (IV), en la que R1 representa un anillo de piridina o un
anillo de pirimidina, opcionalmente sustituido por un grupo alquilo
C_{1-4}, grupo alcoxi C_{1-4} o
un átomo de halógeno, haciendo reaccionar respectivamente un ácido
isonicotínico o un ácido pirimidincarboxílico, opcionalmente
sustituido por un grupo alquilo C_{1-4}, grupo
alcoxi C_{1-4} o un halógeno, con el
correspondiente monoéster de ácido malónico. La reacción se puede
llevar a cabo usando métodos bien conocidos para los expertos en la
materia, tal como por ejemplo en presencia de un agente de
acoplamiento tal como
1,1'-carbonilbis-1H-imidazol
en un disolvente tal como tetrahidrofurano a una temperatura que
oscila desde 20 a 70ºC.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden
obtenerse a partir de otro compuesto de fórmula (I) usando métodos
bien conocidos por un experto en la técnica.
En las reacciones anteriores a veces puede ser
necesaria la protección o desprotección de un grupo funcional. Un
grupo protector adecuado Pg puede elegirse dependiendo del tipo de
grupo funcional y puede aplicarse un método descrito en la
bibliografía. Ejemplos de grupos protectores, de métodos de
protección y desprotección, se dan por ejemplo en Protective groups
in Organic Synthesis Greene et al., 2ª Ed. (John Wiley &
Sons, Inc., Nueva York).
Los compuestos de la presente invención presentan
actividad inhibitoria contra GSK3\beta. De acuerdo con esto, los
compuestos de la presente invención son útiles como ingrediente
activo para la preparación de un medicamento, que permita el
tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad provocada
por la actividad anormal de GSK3\beta o GSK3\beta y cdk5/p25, y
más en particular, de enfermedades neurodegenerativas tales como la
enfermedad de Alzheimer. Además, los compuestos de la presente
invención también son útiles como un ingrediente activo para la
preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o
terapéutico de enfermedades neurodegenerativas tales como:
enfermedad de Parkinson, esclerosis amiotrófica lateral, tauopatías
(por ej., demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal,
enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva) y otras
demencias que incluyen demencia vascular; apoplejía aguda y otras
lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ej.,
degeneración macular asociada a la edad); traumatismo cerebral y de
la médula espinal; neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma
y otras enfermedades tales como diabetes no dependiente de insulina
(tal como la diabetes tipo II) y obesidad; enfermedad
maníacodepresiva; esquizofrenia; alopecia; cese de fumar y otros
síndromes de abstinencia, epilepsia; tumores malignos tales como:
cáncer de mama, carcinoma de pulmón no microcítico, cáncer de
tiroides, leucemia de células T o B y diversos tumores inducidos por
virus.
La presente invención se refiere además a un
método para tratar enfermedades neurodegenerativas causadas por
actividad anormal de GSK3\beta o GSK3\beta y cdk5/p25 y de las
enfermedades mencionadas que comprende administrar a un organismo de
mamífero con necesidad del mismo, una cantidad eficaz de un
compuesto de la fórmula (I).
Como el ingrediente activo del medicamento de la
presente invención, puede usarse una sustancia que se selecciona del
grupo que consiste en el compuesto representado por la fórmula (I)
mencionada anteriormente y sus sales farmacológicamente aceptables y
sus solvatos y sus hidratos. La sustancia, per se, puede
administrarse como el medicamento de la presente invención, sin
embargo, es deseable administrar el medicamento en forma de una
composición farmacéutica que comprende la sustancia mencionada
anteriormente como un ingrediente activo y uno o más aditivos
farmacéuticos. Como ingrediente activo del medicamento de la
presente invención, se pueden usar dos o más de las sustancias
mencionadas en asociación. La composición farmacéutica anterior
puede enriquecerse con un ingrediente activo de otro medicamento
para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente.
El tipo de composición farmacéutica no está particularmente limitado
y la composición puede proporcionarse como cualquier formulación
para administración oral o parenteral. Por ejemplo, se puede
formular la composición farmacéutica, en la forma de composiciones
farmacéuticas para administración oral tales como: gránulos,
gránulos finos, polvos, cápsulas duras, cápsulas blandas, jarabes,
emulsiones, suspensiones, soluciones y similares o en forma de
composiciones farmacéuticas para administraciones parenterales tales
como inyecciones para administración intravenosa, intramuscular o
subcutánea, infusiones gota a gota, preparaciones transdérmicas,
preparaciones transmucosales, gotas nasales, inhalantes,
supositorios y similares. Las inyecciones o infusiones gota a gota
pueden prepararse como preparados en polvo tal como en forma de
preparados liofilizados y pueden usarse disolviéndolos justo antes
de su uso en un medio acuoso apropiado tal como solución salina
fisiológica. Los preparados de liberación sostenida tales como
aquellos recubiertos con un polímero, pueden administrarse
directamente de forma intracerebral.
Los tipos de aditivos farmacéuticos usados para
la fabricación de la composición farmacéutica, las relaciones de
contenido de los aditivos farmacéuticos relacionados con el
ingrediente activo y los métodos para preparar la composición
farmacéutica se pueden elegir apropiadamente por los expertos en la
materia. Se pueden usar sustancias inorgánicas u orgánicas o
sustancias sólidas o líquidas, como aditivos farmacéuticos.
Generalmente, los aditivos farmacéuticos pueden incorporarse en una
relación que oscila de 1% en peso a 90% en peso en base al peso de
un ingrediente activo.
Ejemplos de excipientes usados para la
preparación de composiciones farmacéuticas sólidas incluyen, por
ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón, talco, celulosa, dextrina,
caolín, carbonato de calcio y similares. Para la preparación de
composiciones líquidas para administración oral, puede usarse un
diluyente inerte convencional tal como agua o un aceite vegetal. La
composición líquida puede contener, además del diluyente inerte,
sustancias auxiliares tales como: agentes humectantes, agentes
auxiliares de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, colorantes y
conservantes. La composición líquida se puede cargar en cápsulas
hechas de un material absorbente tal como gelatina. Los ejemplos de
disolventes y medios de suspensión usados para la preparación de
composiciones para administración parenteral, por ejemplo,
inyecciones, supositorios, incluye: agua, propilenglicol,
polietilenglicol, alcohol bencílico, oleato de etilo, lecitina y
similares. Los ejemplos de materiales de base usados para
supositorios incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, manteca de
cacao emulsionada, lípido láurico, witepsol.
La dosis y la frecuencia de administración del
medicamento de la presente invención no están particularmente
limitadas y pueden elegirse apropiadamente dependiendo de las
condiciones tales como un propósito de tratamiento preventivo y/o
terapéutico, un tipo de enfermedad, el peso corporal o la edad de un
paciente, la importancia de una enfermedad y similares.
Generalmente, una dosis diaria para administración oral a un adulto
puede ser 0,01 a 1.000 mg (el peso de un ingrediente activo) y la
dosis puede administrarse una vez al día o varias veces al día como
porciones divididas o una vez en varios días. Cuando el medicamento
se usa como una inyección, las administraciones pueden llevarse a
cabo preferiblemente de forma continua o intermitente en una dosis
diaria de 0,001 a 100 mg (el peso de un ingrediente activo) a un
adulto.
La presente invención se explicará más
específicamente en referencia a los siguientes ejemplos generales,
sin embargo, el alcance de la presente invención no está limitado a
estos ejemplos.
(Compuesto Nº 1 de la tabla
1A)
Una mezcla de 5,9 g (30,55 mmoles) de
3-(4-piridil)-3-oxopropionato
de etilo, 5,0 g (30,55 mmoles) de monohidrocloruro de
5,5-dimetil-1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinamina
(preparado por analogía con la patente de EE.UU. No. 4.262.122) y
6,33 g (45,82 mmoles) de carbonato de potasio en 60 ml de etanol, se
calentó a la temperatura de reflujo durante 12 h. La suspensión
enfriada se filtró y se retiró el disolvente por evaporación. El
residuo obtenido se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. La
fase orgánica se secó y se evaporó para dar 6,30 g (80%) de producto
como un sólido beige. Pf: 152-154ºC.
Una suspensión de 12 g (73,56 mmoles) de ácido
(+/-)-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-carboxílico
(preparada por analogía con la patente internacional WO 99/02517) en
85 ml de dimetilformamida anhidra se trató con 13,36 g (82,39
mmoles) de 1,1'-carbonildiimidazol y la mezcla
resultante se calentó a 45ºC durante 1 h. Se añadieron 15,84 g
(73,56 mmoles) de
(-)-10,2-camforsultam (Fluka) y 11,2
g (73,56 mmoles) de
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
y la mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante 18 h.
El sólido precipitado se recuperó por filtración,
se lavó con acetato de etilo, dietil éter y se secó produciendo 20,8
g (79%) de producto como un sólido blanco. Pf:
270-272ºC. [\alpha]_{D}^{20} =
-151º (c=1, CHCl_{3}).
A una solución de 20,6 g (57,15 mmoles) de
(-)-(6R,5R)-(6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-il)-(10,10-dimetil-3,3-di-oxa-3-tia-4-aza-triciclo[5.2.1.0<1,5>]dec-4-il]-metanona
en 300 ml de tetrahidrofurano/agua en las proporciones 2:1, se
añadieron 2,88 (68,6 mmoles) de hidróxido de litio. Se permitió que
la mezcla se agitara a temperatura ambiente durante 5 h. Se añadió
agua y se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo. La
fase acuosa se acidificó a pH 6 con ácido acético. El precipitado
obtenido se separó por filtración y se secó para dar 7,5 g (81%) de
sólido blanco. Pf: 236-237
[\alpha]_{D}^{20} = +5,4º (c=0,5,
dimetilformamida).
A una solución de 3,26 (20 mmoles) de ácido
(+)-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-carboxílico
en 100 ml de tetrahidrofurano anhidro bajo argón se añadieron 1,14
(30 mmoles) de hidruro de litio y aluminio. La mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se hidrolizó el exceso de
hidruro de litio y aluminio con 4,56 ml de agua y 1,14 ml de
hidróxido sódico (15%). El precipitado se separó por filtración y se
lavó con dietil éter, el líquido filtrado se evaporó para dar 2,88 g
(97%) de producto como un aceite. [\alpha]_{D}^{20} =
+6,2º (c=0,75, CH_{2}Cl_{2}).
A una solución de 895 mg (6 mmoles) de
(+)-(6R)-(6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-il)-metanol
en 50 ml de diclorometano anhidro se añadieron, a -15ºC,
0,918 ml (6,6 mmoles) de trietilamina y 0,465 ml (6 mmoles) de
cloruro de metanosulfonilo. La mezcla resultante se agitó a 0ºC
durante 45 min. La mezcla se diluyó entonces con agua y
diclorometano y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se
secó y se evaporó para dar 1,4 g (100%) de éster
6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetílico
del ácido metanosulfónico.
Una suspensión de 0,51 g (2 mmoles) de
7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
en 10 ml de dimetilformamida anhidra se trató con 96 mg (2 mmoles)
de hidruro de sodio (suspensión al 50% en aceite de parafina) y la
mezcla resultante se agitó durante 40 min. Se añadieron 0,455 g (2
mmoles) de éster
6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetílico
del ácido metanosulfónico en 2 ml de dimetilformamida anhidra y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h.
La solución se trató con agua y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se secó y se evaporó para dar
producto bruto, que se purificó por cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con acetato de etilo/metanol/dietilamina en las
proporciones 98/2/0,2 para dar 0,383 g de producto puro obtenido en
la forma de base libre. Pf: 182-184ºC.
[\alpha]_{D}^{20} = +9,15º (c=0,5, CH_{2}Cl_{2}).
[\alpha]_{D}^{20} = +9,15º (c=0,5, CH_{2}Cl_{2}).
(Compuesto Nº 2 de la tabla
1A)
2.1 Por analogía con el método descrito en el
ejemplo 1, usando
(+)-10,2-camforsultam (Fluka) en
lugar de (-)-10,2-camforsultam en la
etapa 1.2, el compuesto se obtuvo como una base libre. Pf:
182-185ºC. [\alpha]_{D}^{20} =
-6,6º (c=0,5; CH_{2}Cl_{2}).
(Compuesto Nº 3 de la tabla
1A)
Una mezcla de 8,98 g (46,5 mmoles) de
3-(4-piridil)-3-oxopropionato
de etilo y 8,0 g (46,5 mmoles) de dihidrocloruro de
2-amino-3,4,5,6-tetrahidropirimidina
(preparada de acuerdo con J. Org. Chem. 1.955, 20, 829.) y 19,3 g
(139,5 mmoles) de carbonato de potasio en 60 ml de etanol se calentó
a la temperatura de reflujo durante 18 h. La solución se enfrió, se
evaporó para retirar el disolvente. El residuo se trató con agua y
se extrajo con diclorometano. Los extractos se secaron y se
evaporaron para dar 8,0 g (75%) de producto como un polvo blanco.
Pf: 219ºC.
Una suspensión de 0,46 g (2 mmoles) de
2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
en 10 ml de dimetilformamida anhidra se trató con 96 mg (2 mmoles)
de hidruro de sodio (suspensión al 50% en aceite de parafina) y la
mezcla resultante se agitó durante 40 min. Se añadieron 0,455 g (2
mmoles) de éster
6,7-dihidro-5H-[1]pirin-din-6-ilmetílico
del ácido metanosulfónico en 2 ml de dimetilformamida anhidra y la
mezcla de reacción se agitó a 45ºC durante 18 h. La solución se
trató con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica
se secó y se evaporó para dar producto bruto, que se purificó por
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con acetato de
etilo/metanol/amoníaco en las proporciones 90/10/1 para dar 0,373 g
de producto puro obtenido en la forma de base libre. Pf:
174-175ºC. [\alpha]_{D}^{20} = +10,5º
(c=1, CH_{2}Cl_{2}).
(Compuesto Nº 4 de la tabla
1A)
Por analogía con el método descrito en el ejemplo
1, usando ácido (+/-)
2-metil-6,7-dihidro-5H-[1]pirindina-6-carboxílico
en vez de ácido
(+/-)-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-carboxílico,
el compuesto se obtuvo como una base libre. Pf:
140-141ºC.
(Compuesto Nº 5 de la tabla
1A)
Se separaron 180 mg (0,45 mmoles) de
(+/-)-7,7-Dimetil-9-(2-metil-6,7-dihidro-5H-[1]-pirindin-6-ilmetil)-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
(compuesto Nº 4) por HPLC quiral preparativa
(CHIRALCEL OD 250 x 20) eluyendo con heptano/etanol/dietilamina en las proporciones 85/15/0,1 para dar 0,071 g de producto puro obtenido en la forma de base libre. t_{R}: 12,48 min. Pf: 94-96ºC. [\alpha]_{D}^{20} = +6,79º (c=0,5, CH_{2}Cl_{2}).
(CHIRALCEL OD 250 x 20) eluyendo con heptano/etanol/dietilamina en las proporciones 85/15/0,1 para dar 0,071 g de producto puro obtenido en la forma de base libre. t_{R}: 12,48 min. Pf: 94-96ºC. [\alpha]_{D}^{20} = +6,79º (c=0,5, CH_{2}Cl_{2}).
(Compuesto Nº 6 de la tabla
1A)
Se separaron 180 mg (0,45 mmoles) de
(+/-)-7,7-Dimetil-9-(2-metil-6,7-dihidro-5H-[1]-pirindin-6-ilmetil)-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
(compuesto Nº 4) por HPLC preparativa quiral
(CHIRALCEL OD 250 x 20) eluyendo con heptano/etanol/dietilamina en las proporciones 85/15/0,1 para dar 0,075 g de producto puro obtenido en la forma de base libre. t_{R}: 17,25 min. Pf: 94-96ºC. [\alpha]_{D}^{20} = -5,61º (c=0,5; CH_{2}Cl_{2}).
(CHIRALCEL OD 250 x 20) eluyendo con heptano/etanol/dietilamina en las proporciones 85/15/0,1 para dar 0,075 g de producto puro obtenido en la forma de base libre. t_{R}: 17,25 min. Pf: 94-96ºC. [\alpha]_{D}^{20} = -5,61º (c=0,5; CH_{2}Cl_{2}).
(Compuesto Nº 7 de la tabla
1A)
Una suspensión de 0,51 g (2 mmoles) de
7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
en 10 ml de dimetilformamida anhidra se trató con 96 mg (2 mmoles)
de hidruro de sodio (suspensión al 50% en aceite de parafina) y la
mezcla resultante se agitó a 40ºC durante 40 min. Se añadieron 0,52
g (2 mmoles) de (+/-)
2-iodometil-2,3-dihidro-benzofurano
(preparado de acuerdo con Synthesis 1.997, (1),
23-25) en 2 ml de dimetilformamida anhidra y la
mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 20 min.
La solución se trató con agua y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se secó y se evaporó para dar
producto bruto, que se purificó por cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con diclorometano/metanol/amoníaco en las proporciones
99/1/0,1 a 98/2/0,2 para dar 0,171 g de producto puro obtenido en la
forma de base libre. Pf: 147-149ºC.
(Compuesto Nº 8 de la tabla
1A)
El producto se obtuvo por analogía con el método
descrito en la etapa 1.5 y usando
furo[3.2-b]piridin-2-il-metanol
(patente de EE.UU. 5.559.256 o la patente europea EP 580402) y se
usó como tal en la etapa siguiente.
Por analogía con el método descrito en la etapa
Nº 1.6, usando éster
furo[3,2-b]piridin-2-ilmetílico
del ácido metanosulfónico, el compuesto se obtuvo en la forma de
base libre. Pf: 170-171ºC.
(Compuesto Nº 10 de la tabla
1A)
A una solución de 1,83 g (9,26 mmoles) de ácido
(+/-)
2-cloro-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-carboxílico
(preparada por analogía con el método descrito en la patente
internacional WO 99/02517) en 50 ml de tetrahidrofurano anhidro bajo
argón, se añadieron 0,52 g (13,89 mmoles) de hidruro de litio y
aluminio. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 2 h. El exceso de hidruro de litio y aluminio se hidrolizó
con 2,13 ml de agua y 0,53 ml de hidróxido de sodio (15%). El
precipitado se separó por filtración y se lavó con dietil éter, el
líquido filtrado se evaporó para dar 1,61 g (95%) de producto como
un aceite.
El producto se obtuvo por analogía con el método
descrito en la etapa 1.5 y usando (+/-)
(2-cloro-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-il)-metanol.
El producto se usó como tal en la etapa siguiente.
El producto se obtuvo por analogía con el método
descrito en la etapa Nº 1.6, usando (+/-) éster
2-cloro-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-il-metílico
del ácido metanosulfónico. El compuesto se obtuvo en la forma de
base libre. Pf: 180-181ºC.
(Compuesto Nº 11 de la tabla
1A)
A una solución de 0,22 g (0,521 mmoles) de (+/-)
9-(2-cloro-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
en 3 ml de tolueno anhidro y 0,5 ml de etanol se trató con 0,625 ml
(solución 2M en agua) de carbonato de sodio, 36 mg (0,03 mmoles) de
tetrakis(trifenilfosfina) paladio y 0,096 g (0,781 mmoles) de
ácido piridin-4-borónico. Después de
estar agitando durante 24 h a 140ºC, se añadió agua, se extrajo la
mezcla con diclorometano. La fase orgánica se secó y se evaporó para
dar producto bruto, que se purificó por cromatografía de gel de
sílice, eluyendo con diclorometano/metanol/amoníaco en las
proporciones 99/1/0,1 para dar 0,049 g de producto puro obtenido en
la forma de base libre. Pf: 170-171ºC.
(Compuesto Nº 13 de la tabla
1A)
A una solución de 0,2 g (0,474 mmoles) de (+/-)
9-(2-cloro-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
en 20 ml de pirrolidina anhidra se trató con 0,216 g (0,664 mmoles)
de carbonato de cesio, 8,85 mg (0,142 mmoles) de
(S)-(-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
y 6,5 mg (0,07 mmoles) de
tris(dibenzilidenoacetona)dipaladio(0). Después
de estar agitando bajo reflujo durante 24 h, se añadió agua, la
mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó y se
evaporó para dar producto bruto, que se purificó por cromatografía
de gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol/amoníaco en las
proporciones 99/1/0,1 para dar 0,184 g de producto puro obtenido en
la forma de base libre. Pf: 170-171ºC.
\newpage
(Compuesto Nº 14 de la tabla
1A)
El producto se obtuvo por analogía con el método
descrito en la patente de EE.UU. No. 4.262.122 y usando
2,2-difluoro-1,3-propandiamina
(Tetrahedron (1.994) 50(29), 8.617-8.632) y
se usó como tal en la etapa siguiente.
El producto se obtuvo por analogía con la etapa
Nº 3.1 y usando
5,5-difluoro-1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinamina
de la etapa 12.1. Pf: 239-240ºC.
El producto se obtuvo por analogía con el método
descrito en la etapa Nº 1.6 el compuesto se obtuvo en la forma de
base libre que se transformó en la sal de hidrocloruro. Pf:
236-238ºC.
(Compuesto Nº 15 de la tabla
1A)
A una solución que contiene 6,7 g (41,6 mmoles)
de hidrocloruro de
2-metil-1,3-propanodiamina
(Tetrahedron (1.994) 50(29), 8.617-8.632) en
50 ml de metanol se añadieron 83 ml de una solución de metilato de
sodio en metanol (1 mmol/ml) y la mezcla resultante se trató con
3,97 g (41,6 mmoles) de hidrocloruro de guanidina. La mezcla de
reacción se calentó a 140ºC durante 3 h.
La solución se filtró, el disolvente se evaporó y
el residuo obtenido se usó directamente en la etapa siguiente.
El producto se obtuvo por analogía con la etapa
Nº 3.1 y usando el compuesto intermedio de la etapa Nº 13.1.
El producto se obtuvo por analogía con el método
descrito en la etapa Nº 1.6, usando
(+/-)-7-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona.
El compuesto se obtuvo en la forma de base libre. Pf:
156-157ºC.
(Compuesto Nº 10 de la tabla
2A)
Una mezcla de 6 g (31,0 mmoles) de
3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato
de etilo, 4,6 g (31,0 mmoles) de hidrocloruro de
6-metil-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilamina
(preparado de acuerdo con J.Org. Chem., 20, 1.955,
829-838) y 6,44 g (46,0 mmoles) de carbonato de
potasio en 50 ml de etanol se calentó a temperatura de reflujo
durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se
retiró por evaporación. El residuo obtenido se trató con agua y el
precipitado se recuperó por filtración para dar 3,85 g (51%) de
producto. Pf: 245-247ºC.
A una solución de 0,15 g (0,62 mmoles) de
8-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
en 3 ml de dimetilformamida anhidra se añadieron 0,032 g (0,81
mmoles) de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite de
parafina). Se permitió que la mezcla se agitara a 50ºC durante 30
min. Se añadieron 0,184 g (0,81 mmoles) de éster
6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-(R)-ilmetílico
del ácido metanosulfónico y se continuó la agitación a 85ºC durante
18 h. Se añadió agua y se extrajo la mezcla con
triclorometano/metanol 90/10. Los extractos se lavaron con una
disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron y
evaporaron para dar producto bruto. Purificación por cromatografía
sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de
etilo/etanol en las proporciones 100/0 a 74/26, da 0,14 g (60%) del
compuesto en la forma de base libre. Pf:
164-166ºC.
(Compuesto Nº 5 en la tabla
2A)
Una mezcla de 7,68 g (39,8 mmoles) de
3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato
de etilo, 7,9 g (37,9 mmoles) de hidrobromuro de
6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilamina
(preparado de acuerdo con Bull. Soc. Chim. Belg., 1.950, 59,
573-587) y 11 g (79,5 mmoles) de carbonato de
potasio en 80 ml de etanol se calentaron a temperatura de reflujo
durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se
retiró por evaporación. El residuo obtenido se trató con agua y el
precipitado se recuperó por filtración para dar 3,21 g (33%) de
producto.
A una solución de 0,226 g (0,88 mmoles) de
8,8-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
en 5 ml de dimetilformamida anhidra se añadieron 0,040 g (0,97
mmoles) de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite de
parafina) y se permitió que la mezcla se agitara a 45ºC durante 3
horas. Se añadieron 0,20 g (0,88 mmoles) de éster
6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-(R)-ilmetílico
del ácido metanosulfónico y se continuó la agitación a 80ºC durante
18 h. La mezcla se enfrió y se añadió una solución de cloruro de
amonio saturada. La mezcla se extrajo con triclorometano/metanol
90/10. Los extractos se lavaron con una disolución acuosa saturada
de cloruro sódico, se secaron y evaporaron para dar producto bruto.
La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
una mezcla de acetato de etilo/etanol en las proporciones 100/0 a
70/20, da 0,197 g (58%) del compuesto en la forma de base libre. Pf:
202-204ºC.
Una lista de estructuras químicas y datos físicos
para compuestos de la fórmula (I) mencionada, en la que R1 es un
anillo de piridina, ilustrando la presente invención se da en la
tabla 1A y 2A. Los compuestos se han preparado de acuerdo con los
métodos de los Ejemplos.
En las tablas:
- (rac.) quiere decir mezcla racémica
- (-) quiere decir isómero levo
- (+) quiere decir isómero dextro
- (R) quiere decir configuración absoluta R
- (S) quiere decir configuración absoluta S
En las tablas 1A y 2A, R1 es un anillo de
4-piridina no sustituido (4-pi); en
la columna "X", cuando X representa dos átomos de hidrógeno,
sólo se indica "H" y para los compuestos de la fórmula (I)
"m" y "p" son iguales a 1.
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(Compuesto Nº 1 de la tabla
1B)
Una mezcla que contiene 5,15 g (26,52 mmoles) de
3-(4-pirimidinil)-3-oxopropionato
de etilo, (preparado por analogía con el método descrito en la
patente alemana DE 2705582), 4,34 g (26,52 mmoles) de
monohidrocloruro de
5,5-dimetil-1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinamina
(preparado por analogía con el método descrito en la patente de
EE.UU. 4.262.122) y 3,66 g (26,5 mmoles) de carbonato de potasio en
60 ml de metanol se calentaron a la temperatura de reflujo durante
18 h. La mezcla de reacción enfriada se evaporó y se añadió agua. El
precipitado resultante se recuperó por filtración y se secó para dar
4,86 g (71%) de producto. Pf: 194-196ºC.
A una solución de 4,5 g (23,4 mmoles) de éster
etílico del ácido
6,7-dihidro-5H-ciclopentapirazin-6-carboxílico
(preparado por analogía con el método descrito en la patente
internacional WO99/02517) en 90 ml de tetrahidrofurano anhidro bajo
argón se añadieron 1,33 g (35,1 mmoles) de hidruro de litio y
aluminio. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de dietil
éter a 0ºC y se trató con exceso de una solución acuosa saturada de
sulfato de sodio. Se añadió sulfato sódico sólido adicional y la
fase orgánica se filtró para eliminar sales. El disolvente se
evaporó hasta sequedad para dar 3,3 g (94%) de producto como un
aceite.
A una solución de 1,3 g (8,7 mmoles) de
(6,7-dihidro-5H-ciclopentapirazin-6-il)-metanol
en 15 ml de diclorometano anhidro se añadieron a -15ºC
1,33 ml (9,52 mmoles) de trietilamina y 0,74 ml (9,52 mmoles) de
cloruro de metanosulfonilo.
La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1 h.
La mezcla se diluyó entonces con agua y diclorometano y se extrajo
con diclorometano. La capa orgánica se secó y se evaporó para dar
1,73 g (88%) de éster
6,7-dihidro-5H-ciclopentapirazin-6-ilmetílico
del ácido metanosulfónico.
Una suspensión de 0,5 g (1,94 mmoles) de
7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
en 10 ml de dimetilformamida anhidra se trató con 155 mg (3,89
mmoles) de hidruro de sodio (suspensión al 50% en aceite de
parafina) y la mezcla resultante se agitó durante 40 min a 50ºC. Se
añadieron 0,888 g (3,89 mmoles) de éster
6,7-dihidro-5H-ciclopentapirazin-6-ilmetílico
del ácido metanosulfónico en 2 ml de dimetilformamida anhidra y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h.
La solución se trató con agua y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se secó y se evaporó para dar
producto bruto, que se purificó por cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con diclorometano/metanol en las proporciones 100/1 a 95/5
para dar 80 mg de producto puro obtenido en la forma de base libre
que se transformó en la sal de hidrocloruro. Pf:
193-195ºC.
(Compuesto Nº 11 de la tabla
1B)
Una suspensión de 12 g (73,56 mmoles) de ácido
(+/-)
6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6
Carboxílico (preparado por analogía con el método descrito en la
patente internacional WO99/02517) en 85 ml de dimetilformamida
anhidra se trató con 13,36 g (82,39 mmoles) de
1,1'-carbonildiimidazol y la mezcla resultante se
calentó a 45ºC durante 1 h. Se añadieron 15,84 g (73,56 mmoles) de
(-)-10,2-camforsultam (Fluka) y 11,2
g (73,56 mmoles) de
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
y la mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante 18 h.
El sólido precipitado se recuperó por filtración,
se lavó con acetato de etilo, dietil éter y se secó produciendo 20,8
g (79%) de producto como un sólido blanco. Pf:
270-272ºC. [\alpha]_{D}^{20} =
-151º (c=1, CHCl_{3}).
A una solución de 20,6 g (57,15 mmoles) de
(-)-(6R,5R)-(6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-il)-(10,10-dimetil-3,3-di-oxa-3-tia-4-aza-triciclo[5.2.1.0<1,5>]dec-4-il]-metanona
en 300 ml de tetrahidrofurano/agua en las proporciones 2:1 se
añadieron 2,88 g (68,6 mmoles) de hidróxido de litio. Se permitió
que la mezcla se agitara a temperatura ambiente durante 5 h. Se
añadió agua y se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo.
La fase acuosa se acidificó a pH 6 con ácido acético. El precipitado
obtenido se separó por filtración y se secó para dar 7,5 g (81%) de
sólido blanco. Pf: 236-237
[\alpha]_{D}^{20} = +5,4º (c=0,5,
dimetilformamida).
A una solución de 3,26 g (20 mmoles) de ácido
(+)-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-carboxílico
en 100 ml de tetrahidrofurano anhidro bajo argón se añadieron 1,14 g
(30 mmoles) de hidruro de litio y aluminio. La mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El exceso de hidruro de
litio y aluminio se hidrolizó con 4,56 ml de agua y 1,14 ml de
hidróxido de sodio (15%). El precipitado se separó por filtración y
se lavó con dietil éter, el líquido filtrado se evaporó para dar
2,88 g (97%) de producto como un aceite.
[\alpha]_{D}^{20} = +6,2º (c=0,75,
CH_{2}Cl_{2}).
A una solución de 895 mg (6 mmoles) de
(+)-(6R)-(6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-il)-metanol
en 50 ml de diclorometano anhidro se añadieron, a -15ºC,
0,918 ml (6,6 mmoles) de trietilamina y 0,465 ml (6 mmoles) de
cloruro de metanosulfonilo. La mezcla resultante se agitó a 0ºC
durante 45 min. La mezcla se diluyó después con agua y diclorometano
y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó y se
evaporó para dar 1,4 g (100%) de éster
6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetílico
del ácido metanosulfónico.
Una suspensión de 0,514 g (2 mmoles) de
7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
en 10 ml de dimetilformamida anhidra se trató con 96 mg (2 mmoles)
de hidruro de sodio (suspensión al 50% en aceite de parafina) y la
mezcla resultante se agitó durante 40 min. Se añadieron 0,455 g (2
mmoles) de éster
6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetílico
del ácido metanosulfónico en 2 ml de dimetilformamida anhidra y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h.
La solución se trató con agua y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se secó y se evaporó para dar
producto bruto, que se purificó por cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con acetato de etilo/metanol/dietilamina en las
proporciones 98/2/0,2 para dar 0,338 g de producto puro obtenido en
la forma de base libre. Pf: 156-185ºC.
[\alpha]_{D}^{20} = +13,6º (c=0,5, CH_{2}Cl_{2}).
[\alpha]_{D}^{20} = +13,6º (c=0,5, CH_{2}Cl_{2}).
(Compuesto Nº 10 de la tabla
1B)
Por analogía con el método descrito en el ejemplo
2, pero reemplazando
(-)-10,2-camforsultam por el
(+)-10,2-camforsultam (Fluka), el
compuesto se obtuvo como una base libre. Pf:
156-185ºC. [\alpha]_{D}^{20} =
-14,1º (c=0,5; CH_{2}Cl_{2}).
(Compuesto Nº 3 de la tabla
1B)
A una solución de 1,83 g (9,26 mmoles) de ácido
(+/-)
2-cloro-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6
carboxílico (preparado por analogía con el método descrito en la
patente internacional WO99/02517) en 50 ml de tetrahidrofurano
anhidro bajo argón se añadieron 0,52 g (13,89 mmoles) de hidruro de
litio y aluminio. La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 2 h. El exceso de hidruro de litio y aluminio se
hidrolizó con 2,13 ml de agua y 0,53 ml de hidróxido sódico (15%).
El precipitado se separó por filtración y se lavó con dietil éter,
el líquido filtrado se evaporó para dar 1,61 g (95%) de producto
como un aceite.
El producto se obtuvo por analogía con el método
descrito en la etapa 2.4 y usando (+/-)
(2-cloro-6,7-di-hidro-5H-[1]pirindin-6-il)-metanol.
El producto se usó como tal en la etapa siguiente.
El producto se obtuvo por analogía con el método
descrito en la etapa Nº 2.5 usando (+/-) éster
2-cloro-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-il-metílico
del ácido metanosulfónico en lugar de éster
6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetílico
del ácido metanosulfónico. El compuesto se obtuvo en la forma de
base libre. Pf: 186-187ºC.
(Compuesto Nº 2 de la tabla
1B)
Una solución de 0,22 g (0,52 mmoles) de (+/-)
9-(2-cloro-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
en 3 ml de tolueno anhidro y 0,5 ml de etanol se trató con 0,625 ml
(solución 2M en agua) de carbonato de sodio, 36 mg (0,03 mmoles) de
tetrakis(trifenilfosfina) paladio y 0,095 g (0,780 mmoles) de
ácido fenilborónico. Después de estar agitando durante 24 h a 140ºC,
se añadió agua, la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase
orgánica se secó y se evaporó para dar producto bruto, que se
purificó por cromatografía de gel de sílice, eluyendo con
diclorometano/metanol/amoníaco en las proporciones 99/1/0,1 para dar
0,133 g de producto puro obtenido en la forma de base libre. Pf:
209-211ºC.
(Compuesto Nº 4 de la tabla
1B)
El producto se obtuvo por analogía con la etapa
Nº 1.3 y usando (+/-)
croman-3-il-metanol
(patente de EE.UU. 4.957.928, Eur. J. Med. Chem., 1.987,
22(6), 539-544). El compuesto se usó como tal
en la etapa siguiente.
Por analogía con el método descrito en la etapa
Nº 1.4, usando (+/-) éster
croman-3-ilmetílico del ácido
metanosulfónico, el compuesto se obtuvo en la forma de base libre.
Pf: 84-86ºC.
(Compuesto Nº 5 de la tabla
1B)
El producto se obtuvo por analogía con la etapa
Nº 1.2 y usando éster etílico del ácido
(+/-)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-6-carboxílico
(preparado por analogía con el método descrito en la patente
internacional WO99/02517) y se usó como tal en la etapa
siguiente.
El producto se obtuvo por analogía con la etapa
Nº 1.3 usando
(+/-)-(6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-6-il)-metanol
de la etapa Nº é.1. El compuesto se usó como tal en la etapa
siguiente.
Por analogía con el método descrito en la etapa
Nº 1.4, usando (+/-)-éster
6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-6-ilmetílico
del ácido metanosulfónico, el compuesto se obtuvo en la forma de
base libre. Pf: 169-171ºC.
(Compuesto Nº 6 de la tabla
1B)
El producto se obtuvo por analogía con la etapa
Nº 1.2 y usando ácido
(-)-(S)-2,3-dihidro-benzofuran-2-carboxílico
(preparado por analogía con el método descrito en J. Med. Chem.,
1.983, 26\beta(3), 328-334) y se usó como
tal en la etapa siguiente.
El producto se obtuvo por analogía con la etapa
Nº 1.3, usando
(-)-(S)-(2,3-dihidro-benzofuran-2-il)
metanol de la etapa Nº 8.1, y se usó como tal en la etapa
siguiente.
Por analogía con el método descrito en la etapa
Nº 1.4, usando éster
2,3-dihidro-benzofuran-2-ilmetílico
del ácido metanosulfónico, el compuesto se obtuvo en la forma de
base libre que se transformó en la sal de oxalato. Pf:
168-170ºC. [\alpha]_{D}^{20} =
-1,4º (c=0,5, CH_{3}OH).
(Compuesto Nº 7 de la tabla
1B)
El producto se obtuvo por analogía con la etapa
Nº 1.2 y usando éster del ácido
(+/-)5-fluoro-8-metoxi-3,4,4a,8a-tetrahidro-2H-cromen-2-carboxílico
(preparado por analogía con el método descrito en la patente de
EE.UU. 5.137.901). El producto se usó como tal en la etapa
siguiente.
El producto se obtuvo por analogía con la etapa
Nº 1.3 y usando
(+/-)(5-fluoro-8-metoxi-3,4,4a,8a-tetrahidro-2H-cromen-2-il)-metanol
de la etapa Nº 9.1. El producto se usó como tal en la etapa
siguiente.
Por analogía con el método descrito en la etapa
Nº 1.4, usando (+/-) éster
5-fluoro-8-metoxi-3,4,4a,8a-tetrahidro-2H-cromen-2-ilmetílico
del ácido metanosulfónico, el compuesto se obtuvo en la forma de
base libre. Pf: 136-138ºC.
(Compuesto Nº 8 de la tabla
1B)
El producto se obtuvo por analogía con la etapa
Nº 1.3 y usando
(+/-)-(2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-il)-metanol
de Aldrich. El producto se usó como tal en la etapa siguiente.
Por analogía con el método descrito en la etapa
Nº 1.4, usando (+/-) éster
2,3-dihidro-benzodioxan-2-ilmetílico
del ácido metanosulfónico, el compuesto se obtuvo en la forma de
base libre. Pf: 105-107ºC.
(Compuesto Nº 12 de la tabla
1B)
A una suspensión de 0,325 g (8,14 mmoles) de
hidruro de sodio (suspensión al 50% en aceite de parafina) en 8 ml
de tetrahidrofurano anhidro se añadieron 0,1 ml de
1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano y 1,81 g (8,14
mmoles) de fosfonoacetato de trietilo (Aldrich) en 4 ml de
tetrahidrofurano anhidro. La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h, se enfrió a 0ºC y hubo añadido 1 g
(7,4 mmoles) de
furo[2,3-b]piridin-3-ona
(preparada de acuerdo con J. Het. Chem. 1.986, 23,
1.465-1.469). Después de estar agitando a
temperatura ambiente durante 24 h, se añadió agua, la mezcla se
extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó y se evaporó
para dar producto bruto, que se purificó por cromatografía de gel de
sílice, eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano en las
proporciones 40/60 para dar 0,73 g de producto puro.
El producto se obtuvo por analogía con la etapa
Nº 1.2 y usando éster etílico del ácido
furo[2.3-b]piridin-3-il-acético
de la etapa Nº 11.1. El producto se usó como tal en la etapa
siguiente.
El producto se obtuvo por analogía con la etapa
Nº 1.3 y usando
2-furo[2.3-b]piridin-3-il-etanol
de la etapa Nº 11.2. El producto se usó como tal en la etapa
siguiente.
Por analogía con el método descrito en la etapa
Nº 1.4, usando éster
2-furo[2.3-b]piridin-3-il-etílico
del ácido metanosulfónico, el compuesto se obtuvo en la forma de
base libre que se transformó en la sal de hidrocloruro. Pf:
181-183ºC.
(Compuesto Nº 14 de la tabla
1B)
Por analogía con el método descrito en el ejemplo
1, usando (+/-)
(2-metil-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-il)-metanol
en lugar de (+/-)
(2-cloro-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-il)-metanol,
el compuesto se obtuvo como una base libre. Pf:
163-164ºC.
Una lista de estructuras químicas y datos físicos
para los compuestos de la fórmula (I) mencionada, en la que R1 es
un anillo de pirimidina, ilustrando la presente invención se da en
las tablas 1B y 2B. Los compuestos han sido preparados de acuerdo
con los métodos de los Ejemplos.
En las tablas:
- (rac.) quiere decir mezcla racémica
- (-) quiere decir isómero levo
- (+) quiere decir isómero dextro
- (R) quiere decir configuración absoluta R y
- (S) quiere decir configuración absoluta S
En las tablas 1B y 2B, R1 es un anillo de
4-pirimidina no sustituido; en la columna "X",
cuando X representa dos átomos de hidrógeno, sólo se indica
"H"; "m" y "p" son iguales a 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo de
Ensayo
Se pueden usar dos protocolos diferentes.
En un primer protocolo: Se incubaron 7,5 \muM
de péptido GS1 prefosforilado y ATP 10 \muM (que contenía 300.000
cpm de 33P-ATP), en tampón de
Tris-HCl 25 mM, pH 7,5, DTT 0,6 mM, MgCl_{2}6 mM,
EGTA 0,6 mM, BSA 0,05 mg/ml, durante 1 hora a temperatura ambiente
en presencia de GSK3\beta (volumen total de reacción: 100
microlitros).
En un segundo protocolo: Se incubaron 4,1 \muM
de péptido GS1 prefosforilado y ATP 42 \muM (que contenía 260.000
cpm de 33P-ATP) en tampón de
Mes-NaOH 80 mM, pH 6,5, acetato de Mg 1 mM, EGTA
0,5 mM, 2-mercaptoetanol 5 mM, Tween 20 al 0,02%,
glicerol al 10%, durante 2 horas a temperatura ambiente en presencia
de GSK3\beta. Los inhibidores se solubilizaron en DMSO
(concentración final de disolvente en el medio de reacción, 1%).
La reacción se paró con 100 microlitros de una
disolución hecha de 25 g de ácido polifosfórico (P_{2}O_{5} al
85%), 126 ml de H_{3}PO_{4} al 85%, H_{2}O hasta 500 ml y
después se diluyó a 1:100 antes de su uso. Se transfirió después una
alíquota de la mezcla de reacción a filtros de intercambio catiónico
Whatman P81 y se aclaró con la disolución descrita anteriormente. Se
determinó la radioactividad 33P incorporada mediante espectrometría
líquida de centelleo.
El péptido GS-1 fosforilado tenía
la siguiente secuencia:
- NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH.
La actividad inhibitoria de GSK3\beta de los
compuestos de la presente invención se expresan en IC_{50} y como
una ilustración el intervalo de los IC_{50} de los compuestos:
en la tabla 1A está entre concentraciones 5
nanomolar y 2 micromolar;
en la tabla 2A está entre concentraciones 70
nanomolar y 2 micromolar;
en la tabla 1B está entre concentraciones 5
nanomolar y 2 micromolar;
en la tabla 2B está entre concentraciones 15
nanomolar y 2 micromolar;
Como por ejemplo el compuesto 4 de la tabla 1A
muestra un IC_{50} de 8 nM y el compuesto 8 de la tabla 2B un
IC_{50} de 15 nM.
Ejemplo de Ensayo
2
Puede usarse el siguiente protocolo:
Se incubaron 0,4 mg/ml de Histona H1 y ATP 10
\muM (que contenía 300.000 cpm de ^{33}P-ATP) en
tampón de Hepes 50 mM, pH 7,2, DTT 1 mM, MgCl_{2}1 mM, EGTA 1 mM,
Tween 20 al 0,02%, durante 1 hora, a temperatura ambiente, en
presencia de cdk5/p25 (volumen total de reacción: 100
microlitros).
Los inhibidores se solubilizaron en DMSO
(concentración final de disolvente en el medio de reacción, 1%).
La reacción se paró con 100 microlitros de una
disolución de 25 g de ácido polifosfórico (P_{2}O_{5} al 85%),
126 ml de H_{3}PO_{4} al 85%, H_{2}O hasta 500 ml (diluida a
1:100 antes de su uso). Se transfirió después una alíquota de la
mezcla de reacción a filtros de intercambio catiónico Whatman P81 y
se aclaró con la disolución descrita anteriormente. Se determinó la
radioactividad ^{33}P incorporada mediante espectrometría líquida
de centelleo.
La actividad inhibitoria de cdk5/p25 de los
compuestos de la presente invención se expresan como valores de
IC_{50}. Típicamente, se usan diluciones en series de 3 partes del
inhibidor de al menos un intervalo de concentración de 1.000
partes.
Como una ilustración del intervalo de IC_{50}
de los compuestos:
en la tabla 1A está entre concentraciones 50
nanomolar y 2 micromolar;
en la tabla 2A es concentraciones > 1
micromolar;
en la tabla 1B está entre 200 nanomolar y 5
micromolar
en la tabla 2B es concentraciones >1
micromolar.
Ejemplo de
Formulación
Los ingredientes a continuación se mezclaron
mediante un método ordinario y se comprimieron usando un aparato
convencional.
| Compuesto del Ejemplo 1 | 30 mg | ||
| Celulosa cristalina | 60 mg | ||
| Almidón de maíz | 100 mg | ||
| Lactosa | 200 mg | ||
| Estearato de magnesio | 4 mg |
Los ingredientes a continuación se mezclaron
mediante un método ordinario y se rellenaron en cápsulas
blandas.
| Compuesto del Ejemplo 1 | 30 mg | ||
| Aceite de oliva | 300 mg | ||
| Lecitina | 20 mg |
Los ingredientes posteriores se mezclaron
mediante un método ordinario para preparar inyecciones contenidas en
una ampolla de 1 ml.
| Compuesto del Ejemplo 1 | 3 mg | ||
| Cloruro de sodio | 4 mg | ||
| Agua destilada para inyecciones | 1 ml |
Los compuestos de la presente invención tienen
actividad inhibitoria de GSK3\beta o GSK3\beta y cdk5/p25, y son
útiles como ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento
preventivo y/o terapéutico de enfermedades provocadas por la
actividad anormal de GSK3\beta o GSK3\beta y cdk5/p25, y más
particularmente, de enfermedades neurodegenerativas.
Claims (13)
1. Un derivado de pirimidona representado por la
fórmula (I) o una de sus sales o uno de sus solvatos o uno de sus
hidratos; en donde:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
X representa: dos átomos de hidrógeno, un átomo
de azufre, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo
C_{1-2} y un átomo de hidrógeno;
Y representa: un enlace, un grupo etenileno, un
grupo etinileno o un grupo metileno opcionalmente sustituido por uno
o dos grupos elegidos de un grupo alquilo
C_{1-6},un grupo hidroxi o un grupo alcoxi
C_{1-4};
R1 representa un anillo de 2, 3 ó
4-piridina o un anillo de 2, 4 ó
5-pirimidina, estando el anillo opcionalmente
sustituido por: un grupo cicloalquilo C_{3-6}, un
grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi
C_{1-4}, un grupo bencilo o un átomo de
halógeno;
R2 representa anillos bicíclicos heterocíclicos
con 1-4 heteroátomos seleccionados de: un átomo de
oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno y con
5-9 átomos de carbono de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A, B, C y D representan, cada uno
independientemente, un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno y W
representa a un anillo cíclico de 5, 6 ó 7 miembros, saturado o
insaturado, que tiene de 3 a 7 átomos de carbono y 2 a 0
heteroátomos tales como: un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o
un átomo de nitrógeno; estando el grupo R2 opcionalmente sustituido
sobre un átomo de carbono o, cuando es posible, sobre un átomo de
nitrógeno por uno o dos átomos o grupos elegidos de: un átomo de
halógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo
hidroxi, un grupo alcoxi C_{1-4}, un anillo de
benceno, un anillo de piridina o un grupo -NR6R7;
R3 representa: un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1-6}, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi
C_{1-4} o un átomo de halógeno;
R4 representa: un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1-6}, un grupo alcoxi
C_{1-4} o un átomo de halógeno;
R5 representa: un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1-6}, un grupo alquilo perhalogenado
C_{1-2}, un grupo alquilo halogenado
C_{1-3} o un átomo de halógeno;
R6 y R7 representan, cada uno independientemente,
un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6},
un grupo bencilo, un anillo de benceno o R6 y R7 representan junto
con el átomo de nitrógeno, un anillo de pirrolidina, un anillo de
piperidina, un anillo de hexametilenimina, un anillo de morfolina o
un anillo de piperazina, estando el anillo opcionalmente sustituido
por uno o dos grupos alquilo C_{1-6};
Cuando m es igual a 0, p es igual a 1, 2 ó 3,
Cuando m es igual a 1, p es igual a 0, 1 ó 2, Cuando m es igual a 2,
p es igual a 0 ó 1; Cuando m es igual a 3, p es igual a 0;
y
n representa 0 a 3;
con la condición de que el derivado
de fórmula (I) no
sea:
-
9-[2-(1H-indol-3-il)etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona;
-
9-[3-(1H-indol-3-il)propil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona;
-
1-[2-(1H-Indol-3-il)etil]-7-piridin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1.2-a]pirimidin-5(1H)-ona
o
-
1-[3-(1H-indol-3-il)propil]-7-piridin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1.2-a]pirimidin-5(1H)-ona.
2. Un derivado de pirimidona o una sal del mismo
o un solvato del mismo o un hidrato del mismo de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que R1 representa un grupo piridinilo no
sustituido o un anillo de 4-pirimidina no
sustituido.
3. Un derivado de pirimidona que se selecciona
del grupo que consiste en:
-
(+)-(6R)-9-(6,7-Dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
-
(-)-(6S)-9-(6,7-Dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
-
(+)-(6R)-9-(6,7-Dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil)-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetra
hidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
-
(+)-7,7-Dimetil-9-(2-metil-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil)-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
-
(+)-7,7-Dimetil-9-(2-metil-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil)-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
-
(-)-7,7-Dimetil-9-(2-metil-6,7-dihidro-5H-[1]-pirindin-6-ilmetil)-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
-
(+/-)-9-(2,3-Dihidro-benzofuran-2-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]
pirimidin-4-ona
-
9-Furo[3,2-b]piridin-2-ilmetil-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
-
9-(Benzofurano-2-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
- (+/-)
9-(2-Cloro-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
- (+/-)
7,7-Dimetil-2-(piridin-4-il)-9-[2-(piridin-4-il)-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
- (+/-)
7,7-Dimetil-9-(2-fenil-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil)-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
- (+/-)
7,7-Dimetil-2-(piridin-4-il)-9-[2-(pirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
- (+/-)
7,7-Difluoro-9-(2-metil-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil)-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
-
9-((+)-(6-R)-6,7-Dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil)-(+/-)-7-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
o una sal de los mismos o un solvato de los mismos o un hidrato de
los mismos.
4. Un derivado de pirimidona que se selecciona
del grupo que consiste en:
-
9-Croman-2-ilmetil-8-metil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
-
9-(8-Metoxi-2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetil)-8-metil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
\newpage
-
9-(2,3-Dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetil)-8-metil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
-
9-(5-Metoxi-2,3-dhidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetil)-8-metil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
-
9-(6,7-Dihidro-5H-[1]pirindin-6-(R)-ilmetil)-8,8-dimetil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]
pirimidin-4-ona
-
9-Croman-2-ilmetil-8,8-dimetil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
-
9-(2,3-Dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetil)-8,8-dimetil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]
pirimidin-4-ona
-
9-(8-Fluoro-5-metoxi-croman-3-ilmetil)-8,8-dimetil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]
pirimidin-4-ona
-
9-Furo[3.2-b]piridin-2-ilmetil-8-metil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
-
9-(6,7-Dihidro-5H-[1]pirindin-6-(R)-ilmetil)-8-metil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]
pirimidin-4-ona
-
9-(6,7-Dihidro-5H-[2]pirindin-6-ilmetil)-8-metil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
-
9-(6,7-Dihidro-5H-[1]pirindin-6-(S)-ilmetil)-8-metil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
o una sal de los mismos o un solvato de los mismos o un hidrato de
los mismos.
5. Un derivado de pirimidona que se selecciona
del grupo que consiste en:
-
9-(6,7-Dihidro-5H-ciclopentapirazin-6-ilmetil)-7,7-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
- (+/-)
7,7-Dimetil-2-(pirimidin-4-il)-9-(2-fenil-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
- (+/-)
9-(2-Cloro-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
-
(+/-)-9-(Croman-3-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
-
(+/-)-9-(6,7-Dihidro-5H-[2]pirindin-6-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
-
(-)-(S)-9-(2,3-Dihidro-benzofuran-2-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
- (+/-)
9-(5-Fluoro-8-metoxi-croman-2-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
- (+/-)
9-(2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
-
(+/-)-9-(5-Metoxi-2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
-
(-)-(6S)-9-(6,7-Dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
-
(+)-(6R)-9-(6,7-Dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
-
9-(2-Furo[2.3-b]piridin-3-il-etil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
-
9-Benzofuran-2-ilmetil-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
\newpage
-
(+/-)-7,7-Dimetil-9-(2-metil-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilmetil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
o una sal de los mismos o un solvato de los mismos o un hidrato de
los mismos.
6. Un derivado de pirimidona que se selecciona
del grupo de:
-
9-(8-Metoxi-2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetil)-8-metil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
-
9-(2,3-Dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetil)-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]
pirimidin-4-ona
-
9-Croman-2-ilmetil-8-metil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
-
9-(5-Fluoro-8-metoxi-croman-2-ilmetil)-8-metil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrdhidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
-
9-(5-Fluoro-8-metoxi-croman-2-ilmetil)-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]
pirimidin-4-ona
-
9-Croman-2-ilmetil-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
-
9-(8-Metoxi-2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetil)-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
-
9-(2,3-Dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetil)-8-metil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
-
9-(5-Metoxi-2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetil)-8-metil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
-
9-(5-Metoxi-2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetil)-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
-
9-(6,7-Dihidro-5H-[1]pirindin-6-(R)-ilmetil)-8-metil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]
pirimidin-4-ona
-
9-(6,7-Dihidro-5H-[1]pirindin-6-(R)-ilmetil)-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
-
9-(6,7-Dihidro-5H-[1]pirindin-6-(S)-ilmetil)-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
-
9-Furo[3,2-b]piridin-2-ilmetil-8-metil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
-
9-(6,7-Dihidro-5H-[1]pirindin-6-(S)-ilmetil)-8-metil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]
pirimidin-4-ona o
-
9-(6,7-Dihidro-5H-[2]pirindin-6-ilmetil)-8-metil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona;
o una de sus sales o uno de sus
solvatos o uno de sus
hidratos.
7. Un medicamento que comprende como ingrediente
activo una sustancia seleccionada del grupo que consiste en un
derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o saltes del
mismo o un solvato del mismo o un hidrato del mismo de acuerdo con
la reivindicación 1 a 3.
8. Un inhibidor de GSK3\beta o GSK3\beta y
cdk5/p25 seleccionado del grupo de un derivado de pirimidona
representado por la fórmula (I) o sales del mismo o un solvato del
mismo o un hidrato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 a
3.
9. Uso de un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento para
el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad causada
por actividad anormal de GSK3\beta o GSK3\beta y cdk5/p25.
10. Uso de un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento para
el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad
neurodegenerativa.
\newpage
11. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 10, en la que la enfermedad neurodegenerativa se
selecciona del grupo que consiste en: enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, tauopatías, demencia vascular; apoplejía
aguda, lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares,
traumatismo de la médula cerebral, traumatismo de la médula espinal;
neuropatías periféricas; esclerosis lateral amiotrófica;
retinopatías o glaucoma.
12. Uso de un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento para
el tratamiento preventivo y/o terapéutico de la diabetes no
dependiente de insulina; obesidad; enfermedad maníacodepresiva;
esquizofrenia; alopecia; cese de fumar; epilepsia o tumores
malignos.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en
el que el cáncer es cáncer de mama, carcinoma de pulmón no
microcítico, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B o tumor
inducido por virus.
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