BRPI0718519A2

BRPI0718519A2 - 8-piperidinil-2-pridinil-pirimido-[1,2-a]piridimin-6-ona substituída e derivados da 8-piperidinil-2-pirimidinil-pirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona

Info

Publication number: BRPI0718519A2
Application number: BRPI0718519-7A
Authority: BR
Inventors: Alistair Lochead; Mourad Saady; Franck Slowinski; Philippe Yaiche
Original assignee: Sanofi Aventis; Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 2006-11-07
Filing date: 2007-11-06
Publication date: 2014-04-15
Also published as: AU2007318927A1; CA2668682A1; WO2008056266A8; EP1921080B1; MX2009004884A; EA016251B1; JP2010509203A; KR20090091123A; IL198239A0; US20090281121A1; ZA200902630B; EP1921080A1; WO2008056266A3; WO2008056266A2; CN101535314A; TW200835495A; AR063577A1; NZ576773A; EA200970455A1; EP2081938A2

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "8-PIPE- RIDINIL-2-PIRIDINIL-PIRIMIDO-[1,2-A]PIRIMIDIN-6-ONA SUBSTITUÍDA E DERIVADOS DA 8-PIPERIDINIL-2-PIRIMlDINlL-PIRIMIDO[1,2-A]PIRIMI- DIN-6-ONA".

Campo Técnico

A presente invenção refere-se a compostos que são úteis como um ingrediente ativo de um medicamento para o tratamento terapêutico e/ou preventivo de doenças neurodegenerativas causadas pela atividade anormal do GSK3p.

Técnica Anterior

O ΘβΚ3β (glicogênio sintase quinase 3β) é uma serina dirigida à prolina, treomina quinase que desempenha um papel importante no controle do metabolismo, na diferenciação e na sobrevivência. Ele foi identificado inicialmente como uma enzima capaz de fosforilar e desta forma inibir a 15 glicogênio sintase. Mais tarde se reconheceu que o GSK3p era idêntico à proteína quinase taul (TPK1), uma enzima que fosforila a proteína tau em epitopos que também são encontrados hiper-fosforilados no mal de Alzheimer e em uma série de taupatias.

Interessantemente, a fosforilação da proteína quinase B (AKT) 20 pelo GSK3p resulta em uma perda de sua atividade quinase, e conjectura-se que esta inibição possa mediar alguns dos efeitos dos fatores neurotróficos. Mais além, a fosforilação pelo GSK3P dap-catenina, uma proteína envolvida na sobrevivência celular, resulta na sua degradação através de uma via proteassoma dependente da ubiquitinilação.

Desta forma, parece que a inibição da atividade do GSK3P pode

resultar em atividade neurotrófica. De fato existe evidência de que o lítio, um inibidor não competitivo do GSK3p aumenta a neuritogenese em alguns modelos e também aumenta a sobrevivência neuronal, através da indução de fatores de sobrevivência tais como o Bcl-2 e a inibição da expressão de fatores pró-apoptóticos tais como ο P53 e o Bax.

Estudos recentes demonstraram que o β-amilóide aumenta a atividade do GSK3P e a fosforilação da proteína tau. Mais além, esta hiperfosforilação, bem como os efeitos neurotóxicos do β-amilóide são bloqueados pelo cloreto de lítio e por um mRNA antissense do GSK3p. Estas observações sugerem fortemente que o GSK3p pode ser o elo entre os dois maiores processos patológicos no mal de Alzheimer: o 5 processamento anormal da APP (Proteína Precursora Amilóide) e a hiperfosforilação da proteína tau.

Embora a hiperfosforilação da tau resulte em uma desestabilização do citoesqueleto neuronal, as conseqüências patológicas da atividade anormal do GSK3p muito provavelmente se devem não apenas 10 a uma fosforilação patológica da proteína tau uma vez que, conforme mencionado acima, a atividade excessiva desta quinase pode afetar a sobrevivência através da modulação da expressão de fatores apoptóticos e antiapoptóticos. Ainda, demonstrou-se que o aumento da atividade do GSK3p induzido pela β-amilóíde resulta na fosforilação e, desta forma, na 15 inibição da piruvato desidrogenase, uma enzima fundamental para produção de energia e para a síntese da acetilcolina.

Juntas estas observações experimentais indicam que o GSK3p pode ser aplicado no tratamento das conseqüências neuropatológicas e dos déficits cognitivos e de atenção associados ao mal de Alzheimer, assim 20 como de outras doenças neurodegenerativas crônicas e agudas e outras patologias nas quais o GSK3p esteja desregulado (Nature Reviews Vol. 3, junho de 2004, p. 479-487; Trends in Pharmacological Sciences Vol. 25 No.

9, setembro de 2004, p. 471-480; Journal of Neurochemistry 2004, 89, 1313- 1317; Medicinal Research Reviews, Vol. 22, No. 4, 373-384, 2002).

De maneira não-limitante, as doenças neurodegenerativas

incluem o mal de Parkinson, as taupatias (por exemplo, demência frontotemporal, degeneração corticobasal, doença de Pick, paralisia supranuclear progressiva), doença de Wilson, doença de Huntington (The Journal of Biological Chemistry Vol. 277, No. 37, edição de 13 de setembro, 30 pp. 33791-33798, 2002), doença de Prion (Biochem. J. 372, p. 129-136, 2003) e outras demências incluindo a demência vascular; acidente vascular cerebral e outras lesões traumáticas; acidentes cerebrovasculares (por exemplo, degeneração macular relacionada à idade); traumatismo craniano e da coluna vertebral; esclerose lateral amiotrófica (European Journal of Neuroscience, Vol. 22, pp. 301-309, 2005) neuropatias periféricas; retinopatias e glaucoma. Estudos recentes também demonstraram que a 5 inibição do GSK3p resulta na diferenciação neuronal das células tronco- embrionárias (ESC), apoiando a renovação das ESCs humanas e de camundongos e a manutenção de sua pluripotência. Isto sugere que os inibidores do GSK3P devem ter aplicações na medicina regenerativa (Nature Medicine 10, p. 55-63, 2004).

Os inibidores do GSK3P podem também ser utilizados no

tratamento de outros distúrbios do sistema nervoso, tal como nos distúrbios bipolares (doença maníaco-depressiva). Por exemplo, o lítio tem sido utilizado por mais de 50 anos como um estabilizador de humor e como tratamento primário para o distúrbio bipolar. As ações terapêuticas do lítio, 15 são observadas em doses (1-2 mM) quando se apresenta como inibidor direto do GSK3p. Embora o mecanismo de ação do lítio não esteja claro, os inibidores do GSK3p podem ser utilizados para mimetizar os efeitos estabilizadores de humor do lítio. As alterações da sinalização da Akt- GSK3p também foram identificadas na patogênese da esquizofrenia.

Em adição, a inibição do GSK3p pode ser útil no tratamento de

cânceres, tais como o câncer colorretal, de próstata, de mama, carcinoma pulmonar de células não-pequenas, câncer da tiróide, leucemia de células B ou T e vários tumores induzidos por atividade viral. Por exemplo, já se demonstrou que a forma ativa do GSK3P está elevada nos tumores de 25 pacientes com câncer colorretal e que a inibição do GSK3P nas células do câncer colorretal ativa a apoptose p53-dependente e antagoniza o crescimento tumoral. A inibição do GSK3p também aumenta a apoptose induzida pelo TRAIL nas linhagens celulares do câncer de próstata. O GSK3P também desempenha um papel na dinâmica do fuso mitótico e os 30 inibidores do GSK3p previnem o movimento comossomial, levando a uma estabilização dos microtúbulos levando a uma interrupção como a da prometafase de forma similar àquela observada com doses baixas de Taxol. Outras possíveis aplicações para os inibidores do GSK3p incluem a terapia para a diabetes dependente de não-insulina (tal como diabetes tipo 2), obesidade e alopecia.

Os inibidores do GSK3p humano podem também inibir o pfGSK3, um ortólogo desta enzima encontrado no Plasmodium falciparum, como conseqüência ele pode ser utilizado para o tratamento da malária (Biochimica et Biophysica Acta 1697, 181-196, 2004).

Recentemente, tanto estudos animais quanto da genética humana têm apontado o papel da via Wnt/LPR5 como um grande regulador 10 do aumento da massa óssea. A inibição do GSK3P leva à conseqüente ativação da sinalização canônica do Wnt. Uma vez que a sinalização deficiente do Wnt foi implicada em distúrbios de massa óssea reduzida, os inibidores do GSK3p podem também ser utilizados para o tratamento de distúrbios de massa óssea reduzida, patologias relacionadas aos ossos e 15 osteoporose.

De acordo com dados recentes, os inibidores do GSK3p podem ser utilizados no tratamento ou na prevenção do pênfigo vulgar.

Estudos recentes mostram que o tratamento com o inibidor GSK3p melhora a recuperação dos neutrófilos e dos megacariócitos. Portanto, os inibidores GSK3P serão úteis para o tratamento da neutropenia induzida pela quimioterapia para câncer.

Descrição da Invenção

Um objetivo da presente invenção é oferecer compostos úteis como um ingrediente ativo de um medicamento para um tratamento 25 preventivo e/ou terapêutico de uma doença causada pela atividade anormal do GSK3p, mais particularmente de doenças neurodegenerativa. Mais especificamente, o objetivo é oferecer novos compostos úteis como um ingrediente ativo de um medicamente que permita a prevenção e/ou tratamento de doenças neurodegenerativas tais como o mal de Alzheimer.

Desta forma, os inventores da presente invenção identificaram

compostos possuindo a atividade inibitória contra o GSK3p. Como um resultado, eles verificaram que compostos representados pela seguinte fórmula (I) apresentaram a atividade desejada e foram úteis como um ingrediente ativo de um medicamento para o tratamento terapêutico e/ou preventivo das doenças já mencionadas.

A presente invenção assim oferece como um objetivo da invenção os derivados de pirimidona representados pela fórmula (I) ou sais dos mesmos, solvatos dos mesmos ou hidratos dos mesmos:

R1

R4

na qual:

X representa dois átomos de hidrogênio, um átomo de enxofre, um átomo de oxigênio ou um grupo C1-2 alquila e um átomo de hidrogênio; Y representa uma ligação, um grupo carbonila ou um grupo

metileno opcionalmente substituído por um ou dois grupos escolhidos dentre um grupo C1-6 alquila, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo C1-2 alquila perhalogenada ou um grupo amino;

R1 representa um anel 2, 3 ou 4 - piridina ou um anel 2,4 ou 5 - pirimidina, sendo o anel opcionalmente substituído por um grupo C1-6 alquila, C1-6 alcóxi ou um átomo de halogênio;

R2 representa um anel benzeno ou um anel naftaleno; sendo os anéis opcionalmente substituídos por de 1 a 4 substituintes selecionados dentre um grupo C1-6 alquila, um grupo metilenodióxi, um átomo de 20 halogênio, um grupo C1-2 alquila perhalogenada, um grupo C1-3 alquila halogenada, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alcóxi, um nitro, um ciano, uma amina, um grupo C1-6 monoalquilamino, ou um grupo C2-12 dialquilamino; R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila, ou um átomo de halogênio;

R4 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alcóxi carbonila, ou um grupo C1-6 alquila substituído opcionalmente por de 1 a 4 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo fenila, um grupo hidroxila ou um grupo C1-6 alcóxi;

n representa O a 3; p representa 2; q representa 0; o representa

0, 1 ou 2 e m representa respectivamente 4, 3 ou 2, sendo o+m igual a 4.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, se oferece um medicamento contendo como ingrediente ativo uma substância selecionada dentre o grupo consistindo nos derivados de pirimidona representados pela fórmula (I) e de sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, e de solvatos dos mesmos e de hidratos dos mesmos. Como modalidades preferidas dos medicamentos são oferecidos os medicamentos já mencionados que são utilizados para o tratamento preventivo e/ou terapêutico de doenças causadas pela atividade anormal do GSK3P e o medicamento já mencionado que é utilizado para o tratamento preventivo e/ou terapêutico de doenças neurodegenerativas e em adição outras doenças tais como: diabetes não-dependente de insulina (tal como diabetes tipo 2) e obesidade; doença maníaco-depressiva; esquizofrenia; alopecia; cânceres tais como o câncer de mama, carcinoma pulmonar de células não- pequenas, o câncer da tiróide, a leucemia das células B ou T e vários tumores induzidos por atividade viral.

Como modalidades ulteriores da presente invenção, são 25 oferecidos os medicamentos já mencionados nos quais as doenças são do- enças neurodegenerativas e são selecionadas a partir do grupo consistindo no mal de Alzheimer, Mal de Parkinson, taupatias (por exemplo, demência frontotemporoparietal, degeneração corticobasal, doença de Pick, paralisia supranuclear progressiva) e outras demências incluindo a demência vascu- 30 lar; derrame agudo e outras lesões traumáticas; acidentes cerebrovasculares (por exemplo, degeneração macular relacionada à idade); traumatismo cra- niano e da coluna vertebral; neuropatias periféricas; retinopatias e glaucoma, e os medicamentos já mencionados na forma da composição farmacêutica contendo a substância acima como um ingrediente ativo junto com um ou mais aditivos farmacêuticos.

A presente invenção ainda oferece um inibidor da atividade do GSK3p contendo como um ingrediente ativo uma substância selecionada dentre o grupo consistindo nos derivados de pirimidona de fórmula (I) e dos sais dos mesmos, e dos solvatos dos mesmos e dos hidratos dos mesmos.

De acordo com outros aspectos da presente invenção, é ofereci- do um método para o tratamento terapêutico e/ou preventivo das doenças 10 neurodegenerativas causadas pela atividade anormal do GSK3p, o qual en- volve a etapa de se administrar uma quantidade terapeuticamente e/ou pre- ventivamente eficaz de uma substância selecionada dentre o grupo consis- tindo nos derivados de pirimidona de fórmula (I) e dos sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, e dos solvatos dos mesmos e dos hidratos dos 15 mesmos a um paciente; e um uso de uma substância selecionada dentre o grupo consistindo em derivados de pirimidona de fórmula (I) e dos sais fisio- logicamente aceitáveis dos mesmos, e dos solvatos dos mesmos e hidratos dos mesmos para a fabricação do medicamento já mencionado.

Conforme aqui utilizado, o grupo C1-6 alquila representa grupos ramificados ou não com de 1 a 6 átomos de carbono como, por exemplo, os grupos metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc- butila, n-pentila, isopentila, neopentila, 1,1-dimetilpropila, n-hexila, iso-hexila e similares;

O grupo C1-6 alcóxi representa um grupo alquilóxi com de 1 a 4 átomos de carbono como, por exemplo, os grupos metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi e similares;

O átomo de halogênio representa um átomo de flúor, cloro, bro-

mo ou iodo;

O grupo C1-2 alquila perhalogenada representa um grupo alquila no qual todos os hidrogênios foram substituídos por um halogênio como, por exemplo, o CF3 ou C2F5;

O grupo C1-3 alquila halogenada representa um grupo alquila no qual pelo menos um hidrogênio foi substituído por um átomo de halogênio;

O grupo C1-6 monoalquilamino representa um grupo amina substituído por um grupo C1-6 alquila como, por exemplo, os grupos metila- mina, etilamina, propilamina, isopropilamina, butilamina, isobutilamina, terc- butilamina, pentilamina, isopentilamina e similares;

O grupo C2-12 dialquilamina representa dois grupos amino substituídos por dois grupos C1-6 alquila como, por exemplo, os grupos di- metilamina, etilmetilamina, dietilamina, metilpropilamina, diisopropilamina e similares;

Um grupo de saída L representa um grupo que pode ser facil-

mente clivado e substituído, tal grupo pode ser, por exemplo, uma tosila, uma mesila, um brometo e similares.

Os compostos representados pela já mencionada fórmula (I) po- dem formam um sal. Os exemplos dos sais incluem, quando existir um grupo 15 ácido, sais de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos tal como o lítio, só- dio, potássio, magnésio e cálcio, sais de amônia e aminas tais como metila- mina, dimetilamina, trimetilamina, diciclo-hexilamina, tris-(hidroximetil) ami- nometano, N,N- bis (hidroxietil) piperazina, 2-amino-2-metil-1-propanol, eta- nolamina, N-metilglucamina, e L-glucamina; ou sais com aminoácidos bási- 20 cos tais como a lisina, δ-hidroxilisina, e a arginina. Os sais de adição de base de compostos ácidos são preparados através de procedimentos padrão bem conhecidos na técnica.

Quando existe um grupo básico, os exemplos incluem sais com ácidos minerais tais como o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido sul- 25 fúrico, o ácido nítrico, o ácido fosfórico; sais com ácidos orgânicos tais como o ácido metanossulfônico, o ácido benzenossulfônico, o ácido p- toluenossulfônico, o ácido acético, o ácido propiônico, o ácido tartárico, o ácido fumárico, o ácido maléico, o ácido málico, o ácido oxálico, o ácido suc- cínico, o ácido cítrico, o ácido benzóico, o ácido mandélico, o ácido cinâmi- 30 co, o ácido láctico, o ácido glicólico, o ácido glucurônico, o ácido ascórbico, o ácido nicotínico, o ácido salicílico; ou sais com aminoácidos acídicos tais como o ácido aspártico e o ácido glutâmico. Os sais de adição ácido dos compostos básicos são preparados pelos procedimentos padrão bem-conhecidos na técnica, os quais incluem, mas não se limitam a, dissolução da base livre em uma solução aquosa de álcool contendo o ácido apropriado e isolamento do sal pela evaporação da 5 solução, ou pela reação da base livre e de um ácido em um solvente orgâni- co, de forma que o sal se separa diretamente, ou é precipitado com um se- gundo solvente orgânico, ou pode ser obtido pela concentração da solução. Os ácidos que podem ser utilizados para preparar os sais de adição ácido incluem preferencialmente aqueles que produzem, quando combinados com 10 a base livre, sais farmaceuticamente aceitáveis, ou seja, sais cujos ânions sejam relativamente inócuos ao organismo animal em doses farmacêuticas dos sais, de forma que as propriedades benéficas passadas pela base livre não sejam comprometidas pelos efeitos colaterais atribuíveis aos ânions. Embora sejam preferidos os sais medicinalmente aceitáveis dos compostos 15 básicos, todos os sais de adição ácido se encontram dentro do escopo da presente invenção.

Além dos derivados de pirimidona representados pela já men- cionada fórmula (I) e dos sais dos mesmos, seus solvatos e hidratos também recaem no escopo da presente invenção.

Os derivados de pirimidona representados pela já mencionada

fórmula (I) podem ter um ou mais átomos de carbono assimétricos. Com re- lação à estereoquímica de tais átomos de carbono assimétricos, eles podem se apresentar independentemente tanto na configuração (R) quanto na con- figuração (S), e o derivado pode existir como estereoisômeros tais como i- 25 sômeros ópticos ou diastereoisômeros. Quaisquer estereoisômeros na forma pura, quaisquer misturas de estereoisômeros, racêmicos e similares recaem dentre o escopo da presente invenção.

Na Tabela 1, são apresentados exemplos de compostos da pre- sente invenção. Contudo, o escopo da presente invenção não se limita a tais compostos.

Um objetivo da presente invenção inclui também os compostos representados pela fórmula (I), onde X, m, n, o, p e q são conforme definidos acima e: (1) R1 representa um anel de 3 ou 4 piridina alternativamente um anel de 4 ou 5 pirimidina; sendo o anel opcionalmente substituído por um grupo C1-2 alquila, um grupo C1-2 alcóxi ou um átomo de halogênio; e/ou

(2) R2 representa um anel benzeno ou um anel naftaleno; sendo o anel opcionalmente substituído por de 1 a 4 substituintes selecionados dentre um grupo C1-3 alquila, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila ou um grupo C1-2 alcóxi; e/ou

(3) R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-3 alqui- la ou um átomo de halogênio; e/ou

(4) R4 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-4 alcó- xi carbonila, ou um grupo C1-3 alquila opcionalmente substituído por de 1 a

4 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo hidro- xila ou um grupo C1-2 alcóxi; e/ou

(5) Y representa uma ligação, um grupo carbonila ou um grupo metileno substituídos opcionalmente por um ou dois grupos escolhidos den- tre um grupo C1-3 alquila, um grupo hidroxila ou um grupo C1-2 alcóxi; e mais particularmente no qual R1, R2, R3, R4 e Y se apresentam conforme aqui acima definidos.

Um outro objetivo da presente invenção inclui os compostos re- presentados pela fórmula (I) nos quais n, p e q se apresentam conforme de- finidos acima e:

(1) R1 representa um anel 4-pirimidina ou 4-piridina não- substituído; mais particularmente um anel 4-piridina não-substituído; e/ou

(2) R2 representa um anel benzeno; sendo o anel substituído opcionalmente por de 1 a 4 substituintes selecionados dentre um grupo C1-3 alquila, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila ou um grupo C1-4 alcóxi; e/ou

(3) R3 representa um átomo de hidrogênio; e/ou

(4) R4 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-4 alcó- xi carbonila ou um grupo C1-3 alquila; e/ou

(5) X representa dois átomos de hidrogênio; e/ou (6) Y representa um grupo carbonila ou um grupo metileno subs- tituído opcionalmente por um grupo hidroxila; e/ou

(7) m representa 2 e o representa 2; e mais particularmente compostos nos quais R1, R2, R3, R4, Y1 X, p, m, o e q são conforme aqui

acima definidos.

Um outro objetivo da presente invenção inclui o grupo de com- posto de fórmula conforme aqui abaixo definido:

1. 4-[6-oxo-1-(2-oxo-2-feniletil)-8-(4-piridinil)-1,3,4,6-tetra-hidro- 2H-pirimido[1,2-a]pirimidin-2-il]-1-piperidina-carboxilato de (+/-) 1,1-

dimetiletila

2. (+/-)4-[6-oxo-1-(2-oxo-2-feniletil)-8-(4-piridinil)-1,3,4,6-tetra- hidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidin-2-il]-1 -piperidina-carboxilato de etila

3. (+/-)9-(2-oxo-2-feniletil)-8-(4-piperidinil)-2-(4-piridinil)-6,7,8,9- tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona

4. (+/-)8-(1-metil-4-piperidinil)-9-(2-oxo-2-feniletil)-2-(4-piridinil)-

6.7.8.9-tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona

5. (+)9-(2-oxo-2-feniletil)-8-(4-piperidinil)-2-(4-piridinil)-6,7,8,9- tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona

6. (-)9-(2-oxo-feniletil)-8-(4-piperidinil)-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetra- hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona

7. (+/-)9-[2-(flúor-2-metóxi-fenil)etil]-8-(4-piperidinil)-2-(4-piridinil)-

6.7.8.9-tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona

8. (-)9-[2-oxo-2-(3-bromo-fenil)etil]-8-(4-piperidinil)-2-(4-piridinil)-

6.7.8.9-tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona

Na forma de um outro objetivo, a presente invenção também diz

respeito a métodos para preparar os compostos de pirimidona representados pela já mencionada fórmula (I)

Estes compostos podem ser preparados, por exemplo, de acordo com o método explicado abaixo.

Método de Preparação

Os compostos de pirimidona representado pela já mencionada fórmula (I) podem ser preparados de acordo com o método descrito no Esquema 1. Esquema 1

(no esquema acima, a definição de R1, R2, R3, R4, X, Y, m, n, o, p e q são as mesmas daquelas já descritas para o composto de fórmula (I)).

Seguindo este método, permite-se que o derivado de pirimidona

representado pela fórmula (III) acima, na qual R1, R3, R4, m, o, p e q se a- presentam conforme definidos para o composto de fórmula (I), reaja com uma base tal como o hidreto de sódio, o carbonato de sódio ou o carbonato de potássio em um solvente tal como a Ν,Ν-dimetilformamida, a N- 10 metilpirrolidona, a Ν,Ν-dimetilacetamida ou clorofórmio a uma temperatura adequada variando de 0 a 130°C sob ar comum, para então com um com- posto de fórmula (II), na qual R2, X, Y, e n se apresentam conforme defini- dos para o composto de fórmula (I) e L representa um grupo de saída, prefe- rencialmente um grupo mesila ou brometo, para se obter o composto da já 15 mencionada fórmula (I).

Alternativamente, podem ser preparados compostos de fórmula (I) nos quais Y represente um grupo carbonila através da oxidação de um composto de fórmula (I) no qual Y represente um grupo metileno substituído por um grupo hidroxila conforme métodos bem conhecidos por aqueles ver- sados na técnica.

O composto de fórmula (II) é comercialmente disponível ou pode ser sintetizado de acordo com métodos bem conhecidos por aqueles versa- dos na técnica.

O composto de fórmula (III) pode ser preparado de acordo com o método definido no Esquema 2. Esquema 2

NH,

R1

R3

° iT

RO^O

(IV)

HN ^N

q(k^)p

»(<>)

N

I

R4

(V)

m

N| l"3 ΗΝ'^Ν'^Ο

q<X^)p

(<>)

N

I

R4

(III)

m

(no esquema acima, a definição de R1, R3, R4, m, o, p e q são as mesmas daquelas já descritas).

De acordo com este método, permite-se que o 3-cetoéster de

fórmula (IV), no qual R1 e R3 se apresentam conforme definidos para o composto de fórmula (I) e R é um grupo alquila tal como, por exemplo, metila ou etila, reaja com um composto de fórmula (V) no qual R4, q e p se apre- sentam conforme definidos para o composto de fórmula (I). A reação pode 10 ser realizada na presença de uma base tal como o carbonato de potássio, em um solvente alcoólico tal como o metanol, etanol e similares ou sem os mesmos, a uma temperatura adequada variando de 25 a 140°C sob ar co- mum.

Alternativamente, pode-se permitir que um composto de fórmula 15 (III), na qual R4 representa um átomo de hidrogênio, reaja com uma base tal como o carbonato de sódio ou a trietilamina em uma mistura de solvente tal como tetra-hidrofurano e água, então com um composto R4L de fórmula (VI), na qual R4 se apresenta conforme definido para o composto de fórmula (I), ao lado do átomo de hidrogênio, e L representa um grupo de saída preferen- 20 cialmente cloreto, grupo mesila ou brometo, para gerar um outro composto de fórmula (III), na qual R4 não é um átomo de hidrogênio. Adicionalmente, pode-se halogenar um composto de fórmula (III), na qual R3 representa um átomo de hidrogênio em ordem de gerar compostos de fórmula (III), na qual R3 é um átomo de halogênio tal como um átomo de bromo ou de cloro. A reação pode ser realizada em um meio 5 ácido tal como ácido acético ou ácido propiônico, na presença de bromina, bromossuccinimida ou clorossuccimida.

Além disto, pode-se obter compostos de fórmula (III), na qual R3 representa um átomo de flúor por analogia ao método descrito em Tetrahe- dron Letters, Vol. 30, No. 45, PP 6113-6116, 1989.

Na forma de um outro objetivo, a presente invenção diz respeito

também aos compostos de fórmula (III) que servem como intermediários pa- ra os compostos de fórmula (I).

Os compostos de fórmula (IV) são comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados de acordo com métodos bem-conhecidos por a- queles versados na técnia.

Por exemplo, pode-se preparar compostos de fórmula (IV), na qual R1 representa um anel pirimidina ou um anel piridina substituído opcio- nalmente por um grupo C1-6 alcóxi, ou um átomo de halogênio, através da reação com um ácido isonicotínico ou com um ácido primidina-carboxílico 20 substituído opcionalmente por um grupo C1-6 alcóxi ou um halogênio, res- pectivamente, com o monoéster de ácido malônico correspondente. A rea- ção pode ser realizada utilizando métodos bem conhecidos por alguém ver- sado na técnica, tal como, por exemplo, na presença de um agente de aco- plamento tal como o 1,1'-carbonil-bis-1H-imidazol em um solvente tal como o 25 tetra-hidrofurano em uma temperatura variando de 20 a 70°C.

O composto de fórmula (V) pode ser sintetizado de acordo com métodos bem-conhecidos por alguém versado na técnica.

Por exemplo, pode-se preparar um composto de fórmula (V), onde p, q, m, o, e R4 se apresentam conforme definidos para o composto de fórmula (I), de acordo com o método definido no Esquema 3, partindo de um composto de fórmula (VIII). As condições que podem ser utilizadas são da- das nos exemplos químicos. Esquema 3

O composto de fórmula (VII) pode ser sintetizado por analogia ao método descrito em J. Org. Chem. 1977, 42, 221-225.

O composto de fórmula (VIII) pode ser sintetizado por analogia 5 ao método descrito em J. Med. Chem. 1978, 21, 623-628.

Nas reações acima, algumas vezes pode ser necessário prote- ger ou desproteger um grupo funcional. Dependendo do tipo de grupo fun- cional, pode-se escolher um grupo adequado de proteção Pg, podendo ser aplicado um método descrito na literatura. Exemplos de grupos de proteção, 10 assim como de métodos de proteção e desproteção são dados, por exemplo, em Protective Groups in Organic Synthesis Greene et al., 2a edição. (John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque) 1985.

Os compostos da presente invenção possuem atividade inibitória contra o GSK3p. Desta forma, os compostos da presente invenção são úteis como um ingrediente ativo para a preparação de um medicamento que per- mita o tratamento terapêutico e/ou preventivo de uma doença causada pela atividade anormal do GSK3P e mais particularmente de doenças neurodege- nerativas tal como o Mal de Alzheimer. Além disto, os compostos da presen- te invenção também são úteis como um ingrediente ativo para a preparação de um medicamento para o tratamento terapêutico e/ou preventivo de doen- ças neurodegenerativas tais como o Mal de Parkinson, taupatias (por exem- plo, demência frontotemporoparietal, degeneração corticobasal, doença de Pick, paralisia supranuclear progressiva) e outras demências incluindo a demência vascular; derrame agudo e outras lesões traumáticas; acidentes cerebrovasculares (por exemplo, degeneração macular relacionada à idade); traumatismo craniano e da coluna vertebral; neuropatias periféricas; retino- patias e glaucoma e outras doenças tais como o diabetes não-dependente de insulina (tal como o diabetes tipo 2) e a obesidade; o transtorno maníaco depressivo; esquizofrenia; alopecia; cânceres tais como câncer de mama, carcinoma pulmonar de células não-pequenas, câncer de tiróide, leucemia de células B ou T e vários tumores induzidos por atividade viral.

A presente invenção também se refere a um método para o tra- tamento de doenças neurodegenerativas causadas pela atividade anormal do GSK3p e das doenças já mencionadas que envolve a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) a um organismo ma- mífero com necessidade do mesmo.

Pode-se utilizar como ingrediente ativo do medicamento da pre- sente invenção, uma substância selecionada a partir do grupo consistindo no composto representado pela já mencionada fórmula (I) e pelos sais farmaco- Iogicamente aceitáveis do mesmo, e solvatos dos mesmos e hidratos dos 15 mesmos. A substância pode ser administrada per se como o medicamento da presente invenção, contudo, é desejável que se administre o medicamen- to na forma de uma composição farmacêutica contendo a substância já mencionada como ingrediente ativo e um ou mais aditivos farmacêuticos. Podem ser utilizadas como ingrediente ativo do medicamento da presente 20 invenção duas ou mais das substâncias já mencionadas. A composição far- macêutica acima pode ser suplementada com um ingrediente ativo de um outro medicamento para o tratamento das doenças mencionadas acima. O tipo de composição farmacêutica não é particularmente limitado, e a compo- sição pode ser oferecida na forma de qualquer formulação para a adminis- 25 tração oral ou parenteral. Por exemplo, a composição farmacêutica pode ser formulada, por exemplo, na forma de composições farmacêuticas para a administração oral tais como grânulos, grânulos finos, pó, cápsulas duras, cápsulas macias, xaropes, emulsões, suspensões, soluções e similares, ou na forma de composições farmacêuticas para a administração parenteral tais 30 como injeções para administração intravenosa, intramuscular ou subcutâ- nea, infusões, preparações transdérmicas, preparações transmucosais, go- tas nasais, inalantes, supositórios e similares. As infusões ou injeções po- dem ser preparadas na forma de preparações em pó tal como na forma de preparações liofilizadas, e podem ser utilizadas através da dissolução pouco antes do uso em um meio aquoso apropriado tal como solução salina fisioló- gica. Preparações de liberação prolongada como aquelas revestidas com um polímero podem ser administradas diretamente de forma intracerebral.

Os tipos de aditivos farmacêuticos utilizados na manufatura da composição farmacêutica, assim como as razões entre os conteúdos dos aditivos farmacêuticos em relação ao ingrediente ativo e os métodos de pre- paração da composição farmacêutica podem ser escolhidos de forma ade- 10 quada por aqueles versados na técnica. Como aditivos farmacêuticos podem ser utilizadas substâncias orgânicas ou inorgânicas assim como substâncias sólidas ou líquidas. Em geral, os aditivos farmacêuticos podem ser incorpo- rados em uma razão variando de 1% do peso a 90% do peso de acordo com o peso de um ingrediente ativo.

Exemplos de excipientes utilizados para a preparação de com-

posições farmacêuticas sólidas incluem, por exemplo, lactose, sacarose, amido, talco, celulose, dextrina, caulina, carbonato de cálcio e similares. Pa- ra a preparação de composições líquidas para administração oral, pode-se utilizar um diluente inerte convencional tal como água ou óleo vegetal. A 20 composição líquida pode conter, em adição ao diluente inerte, auxiliares tais como agentes umectantes, agentes auxiliadores de suspensão, adoçantes, flavorizantes, corantes e conservantes. A composição líquida pode ser enva- sada em cápsulas feitas de material absorvível tal como gelatina. Os exem- plos de solventes ou meios de suspensão utilizados para a preparação das 25 composições para administração parenteral, por exemplo, injeções e suposi- tórios, incluem água, propileno glicol, polietileno glicol, álcool benzílico, olea- to de etila, Iecitina e similares. Os exemplos de materiais utilizados como base para supositórios incluem, por exemplo, manteiga de cacau, manteiga de cacau emulsificada, lipídio láurico e witepsol.

A dose e a seqüência da administração do medicamento da pre-

sente invenção não são particularmente limitadas, podendo ser escolhidas de forma adequada dependendo de condições tais como o propósito do tra- tamento, preventivo e/ou terapêutico, o tipo da doença, a massa corporal ou a idade de um paciente, a severidade da doença e similares. Em geral, a dose diária para administração oral a adultos pode ser de 0,01 a 1.000 mg (peso de um ingrediente ativo), e a dose pode ser administrada uma vez ao 5 dia ou várias vezes ao dia dividida em porções, ou uma vez em vários dias. Quando o medicamento é utilizado na forma de uma injeção, as aplicações podem ser preferencialmente realizadas de forma contínua e intermitente em uma dose diária de 0,001 a 100 mg (peso total do ingrediente ativo) a um adulto.

Exemplos Químicos

Exemplo 1 (Composto No. 1 da Tabela 1)

4-r6-oxo-1-(2-oxo-2-feniletil)-8-(4-pirid

pirimido[1.2-a1pirimidina-2-in-1-piperid

nila)-1.3.4.6-tetra-hidro-2H-

na carboxilato de (+/-) 1,1-dimetiletil

1.1 (+/-) 6-piperidin-4-il-1,4.5,6-tetra-hidro-pirimidin-2-ilamina (3:1) cloridrato

A uma solução de 5g (29,04 mmols) de 2-amino-4-(4-pirimidil)-

pirimidina (Journal of Medicinal Chemistry (1978), 21(7), 623-8) em 30 ml de uma solução de 6N de ácido clorídrico em isopropanol foram adicionados 5 ml de água e 0,2g de paládio em catalisador de carbono (10% peso/peso).

A suspensão foi hidrogenada sob uma pressão de 0,2757 mPa (40 psi) a uma temperatura de 50°C durante 8 horas.

O catalisador foi removido por filtração e o solvente evaporado sob pressão reduzida. Adicionou-se isopropanol, filtrando-se novamente a solução resultante e removendo-se o solvente por evaporação sob pressão reduzida para gerar 4,Og (55%) do composto na forma de um pó branco utili- zado como tal.

1.2_(+/-)8-(4-piperidinil)-2-(4-piridiniD-6.7.8.9-tetra-hidro-4H-pirimidori.2-

alpirimidin-4-ona

Uma mistura de 2,8 g (14,50 mmols) de 3-(piridin-4-il)-3- oxopropionato de etila, 3,7 g (14,50 mmols) de (+/-)6-piperidin-4-il-1,4,5,6- tetra-hidro-pirimidin-2-ilamina (3:1) cloridrato e 6,01 g (43,50 mmols) de car- bonato de potássio em 50 ml de etanol foi aquecida à temperatura de refluxo durante 12 horas. A solução resfriada foi evaporada para a remoção do solvente. A mistura foi dissolvida em diclorometano seca sobre sulfato de sódio, evapo- rada, e o resíduo foi eluído por cromatografia em sílica-gel com uma mistura de diclorometano/metanol/solução aquosa de amônia (29%) em proporções 5 de 100/0/0 a 80/20/2 levou à geração de 1,69 g (37%) do produto na forma de um sólido branco.

Mp: 245-247°C

1.3 4-f6-oxo-8-(4-piridinil)-1,3.4,6-tetra-hidro-2H-pirimidoí1.2-a1pirimidin-2-il1-

1-piperidina carboxilato de (+/-) 1.1-dimetiletila

A uma solução de 1,7 g (5,46 mmols) de (+/-)8-(4-piperidinil)-2-

(4-piridinil)-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona em 20 ml de tetra-hidrofurano foram adicionados 11 ml de água, 0,761 ml (5,46 mmols) de trietilamina e 1,19 g (5,46 mmols) de dicarbonato de di-terc-butila em 15 ml de tetra-hidrofurano. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambi- 15 ente por 2 horas. A mistura foi evaporada para se remover o solvente. O re- síduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, cloreto de sódio aquoso saturado, seco sob sulfato de sódio e o solvente foi evaporado. O produto bruto foi novamente cristalizado a partir de acetato de etila e filtrado para gerar 2,19 g (97%) de 20 produto puro na forma de um sólido branco.

Pf: 148-150°C

1. 4_4-f6-oxo-1-(2-oxo-2-feniletil)-8-(4-piridiniD-1.3,4.6-tetra-hidro-2H-

pirimidof1.2-a1pirimidin-2-in-1-Piperidina carboxilato de (+/-)1.1-dimetiletila

A uma solução de 0,31 g (0,76 mmol) de 4-[6-oxo-8-(4-piridinil)- 25 1,3,4,6-tetra-hidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidin-2-il]-1-piperidina carboxilato de (+/-)1,1 -dimetiletila em 6 ml de dimetil formamida anidra foi adicionado 0,039 g (0,98 mmol) de hidreto de sódio (suspensão a 60% em óleo mineral). Dei- xou-se a mistura agitando a 50°C por 1 hora, então a resfriando a O0C. En- tão, foi adicionado 0,18 g (0,91 mmol) de 2-bromoacetofenona, deixando-se 30 a mistura agitar a 0°C e em temperatura ambiente por 12 horas.

Adicionou-se água e permitiu-se que a mistura agitasse a 0°C por 1 hora. O precipitado foi filtrado e eluido por cromatografia em sílica-gel com uma mistura de clorofórmio/metanol em proporções de 100/0 a 97/3 para gerar 0,140g de produto puro na forma de um sólido branco.

Pf: 179-1810C Exemplo 2 (Composto No. 3 da Tabela 1)

(+/-)9-(2-oxo-2-feniletin-8-(4-piperidinil)-2-(4-piridinil)-6.7.8.9-tetra-hidro-4H- pirimidor 1.2-alpirimidin-4-ona

A uma solução de 0,0847g (0,16 mmol) de (+/-)4-[6-oxo-1-(2- oxo-2-feniletil)-8-(4-piridinil)-1,3,4,6-tetra-hidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidin-2- il]-1-piperidina carboxilato em 2 ml de tetra-hidrofurano foram adicionados 5 ml de uma solução aquosa de ácido clorídrico (2N) e a solução resultante foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas.

A mistura resultante foi evaporada e o resíduo foi purificado elu- indo por cromatografia em sílica-gel com uma mistura de diclorometa- no/metanol/solução aquosa de amônia (29%) em proporções de 80/20/2 pa- ra gerar 0,030g de produto puro na forma de um sólido branco.

Pf: 227-229°C Exemplo 3 (Composto No. 2 da Tabela 1)

4-f6-oxo-1-(2-oxo-2-feniletil)-8-(4-piridinil)-1.3.4.6-tetra-hidro-2H-pirimidon,2- alpirimidin-2-in-1-piperidina carboxilato de (+/-)etila 3.1 4-f6-oxo-8-(4-piridini0-1,3,4.6-tetra-hidro-2H-pirimidof1.2-a1pirimidin-2-il1-

1-piperidina carboxilato de (+/-) etila

A uma solução de 0,2g (0,64 mmol) de (+/-)8-(4-piperidinil)-2-(4- piridinil)-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona em 10 ml de dimetilformamida, foram adicionados 98μΙ (0,71 mmol) de trietilamina e 106μΙ (1,03 mmol) de cloroformato de etila. A mistura resultante foi agitada a tem- peratura ambiente por 16 horas.

A mistura então resfriada foi adicionada a diclorometano e lava- da com uma solução aquosa saturada com cloreto de amônio seguida de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A solução orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada para gerar 0,2 g de produto puro na forma de um sólido amarelo.

Pf: 185-187°C 3. 2_4-[6-oxo-1-(2-oxo-2-feniletil)-8-(4-piridinil)-1.3.4.6-tetra-hidro-2H-

pirimidof1.2-a1pirimidin-2-il1-1-piperidina carboxilato de (+/-) etila

O produto foi obtido por analogia com o método descrito no E- xemplo 1 (Etapa 1.4), utilizando 4-[6-oxo-8-(4-piridinil)-1,3,4,6-tetra-hidro-2H- pirimido[1,2-a]pirimidin-2-il]-1-piperidina carboxilato de (+/-)etila.

Pf: 159-1610C Exemplo 4 (Composto No. 4 da Tabela 1)

(+/-)8-(1-metil-4-piperidinil)-9-(2-oxo-2-feniletilV2-(4-piridinil)-6.7.8.9-tetra- hidro-4H-pirimidof1,2-a1pirimidin-4-ona. Cloridrato (2:1).

4J_(+/-)8-(1-metil-4-piperidinil)-2-(4-piridinil)-6.7,8.9-tetra-hidro-4H-

pirimidofl ,2-atoirimidin-4-ona

A uma solução de 0,45g (1,45 mmol) de (+/-)8-(4-piperidinil)-2- (4-piridinil)-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona, 0,452 g (14,45 mmols) de paraformaldeido em 10 ml de ácido acético foi adicionado 15 0,364 g (6,99 mmols) de cianoboro-hidreto de sódio. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 12 horas, a mistura foi resfriada a O0C e então cuidadosamente despejada em 60 ml de uma solução aquosa de hi- dróxido de sódio (30%), extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo foi purificado através de eluição por cromato- 20 grafia em sílica gel com uma mistura de diclorometano/metanol/solução a- quosa de amônia (29%) em proporções de 98/2/0,2 a 95/5/05 para gerar

0,316g de produto puro na forma de um óleo.

4.2 (+/-)8-(1-metil-4-piperidinil)-9-(2-oxo-2-feniletil')-2-(4-pirídinin-6.7.8.9-tetra- hidro-4H-pirimidori.2-a1pirimidin-4-ona. Cloridrato (2:1 V

O produto foi obtido por analogia com o método descrito no E-

xemplo 1 (Etapa 1.4), e utilizando (+/-)8-(1-metil-4-piperidinil)-2-(4-piridinil)-

6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona.

Pf: 272-274°C Exemplo 5 (Composto No. 5 da Tabela 1)

(+)9-(2-oxo-2-feniletil)-8-(4-piperidinil)-2-(4-piridinir)-6.7.8,9-tetra-hidro-4H- pirimidori.2-a1pirimidin-4-ona. Cloridrato (2:1)

117 mg (0,27 mmol) de (+/-)9-(2-oxo-2-feniletil)-8-(4-piperidinil)- 2-(4-piridinil)-6,7,8l9-tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimiclin-4-ona (Composto No. 3) foram separados através de eluição por HPLC quiral preparatória (CHIRALCEL OD 250x50) com isopropanol para gerar 0,046 g de produto puro obtido na forma de base livre que foi transformada no sal cloridrato. Tr: 56 minutos.

Pf: 269°C [a] D20 = +10,3° (c = 0,724, etanol).

Exemplo 6 (Composto No. 6 da Tabela 1)

(-)9-(2-oxo-2-feniletil)-8-(4-piperidinil)-2-(4-piridinil)-6.7.8,9-tetra-hidro-4H- pirímidoH.2-a1pirimidin-4-ona. Cloridrato (2:1)

117 mg (0,27 mmol) de (+/-)9-(2-oxo-2-feniletil)-8-(4-piperidinil)-

2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (Composto No. 3) foram separados através de eluição por HPLC quiral preparatória (CHIRALCEL OD 250x50) com isopropanol para gerar 0,055 g de produto puro obtido na forma de base livre que foi transformada no sal cloridrato. Tr: 19 minutos.

Pf: 269°C. [a] D20 = -15,7° (c = 0,848, etanol).

Na Tabela 1, é oferecida uma lista ilustrativa com as estruturas químicas e os dados físicos dos compostos da já mencionada fórmula (I). Os compostos foram preparados de acordo com os métodos dos exemplos.

Na tabela, p, o e m representam 2, q representa 0, Et representa

um grupo etila, Bu representa um grupo butila, Ph representa um grupo feni- Ia1 (Rot.) indica as propriedades levógiras ou dextrógiras do composto enan- tiomérico.

R1 Tabela 1

N0 Rot* R2 Y X R1 R4 R3 n Mp 0C Sal 1 (+/-) Ph CO H1H 9 C02tBu H 0 179- Base 181 Livre 2 (+/-) Ph CO H1H 9 C02Et H 0 159- Base 161 Livre 3 (+/-) Ph CO H1H 9 H H 0 227- Base 229 Livre 4 (+/-) Ph CO H1H 9 CH3 H 0 272- Cloridra¬ 274 to (2:1) (+) Ph CO H1H 9 H H 0 269 Cloridra¬ to (2:1) 6 (-) Ph CO H1H 9 H H 0 269 Cloridra¬ to (2:1) 7 (+/-) H1H 9 H H 1 270- Cloridra¬ 272 to (2:1) 8 (+/-) òu CO H1H 9 H H 0 255- Cloridra¬ 257 to (2:1) Exemplo de teste: Atividade inibitória do medicamento da presente invenção contra o GSK3B:

Podem ser utilizados dois diferentes protocolos.

Em um primeiro protocolo: Foram incubados 7,5μΜ de peptídeo

GS1 pré-fosforilado e 10μΜ ATP (contendo 300.000 cpm de 33P-ATP) em 25mM de Tris-HCI, pH 7,5, 0,6mM de DTT, 6mM de MgCI2, 0,6mM de EG- TA1 0,05mg/ml de solução tampão BSA por 1 hora à temperatura ambiente na presença de GSK3p (volume total da reação: 100μΙ).

Em um segundo protocolo: foram incubados 4,1 μΜ de peptídeo GS1 pré-fosforilado e 42μΜ de ATP (contendo 260.000 cpm de 33P-ATP) em 80mM de Mes-NaOH1 pH 6,5, 1mM de acetato de Mg, 0,5mM de EGTA, 5mM de 2-mercaptoetanol, 0,02% de Tween 20, 10% de solução tampão de glicerol por 2 horas à temperatura ambiente na presença do GSK3p. Os ini- 5 bidores foram dissolvidos em DMSO (concentração final do solvente no meio da reação, 1%).

A reação foi interrompida com 100pL de uma solução feita de 25 g de ácido polifosfórico (85% P205), 126ml de H3PO4 a 85%, completos com H2O até 500 ml e então diluída a 1:100 antes do uso. Uma alíquota da 10 mistura de reação foi então transferida para filtros de troca catiônica What- man P81 e lavada com a solução descrita acima. A radioatividade incorpora- da do 33P foi determinada por espectrometria de cintilação em meio líquido.

O peptídeo GS1 fosforilado apresentou a seguinte seqüência: NH2 - YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQSPEDEE- COOH. (Woodgett, J. R. (1989) Analytical Biochemistry 180, 237-241.

A atividade inibitória do GSK3P dos compostos da presente in- venção é expressa em IC5o, e como uma ilustração a faixa dos ICsoiS dos compostos na Tabela 1 está entre concentrações 10 nanomolares a 1 mi- cromolar.

Por exemplo, 0 composto número 3 da Tabela 1 mostra um IC50

de 0,012μΜ.

Exemplo de Formulação

(1) Comprimidos

Os ingredientes abaixo foram misturados por um método comum e comprimidos utilizando um aparelho convencional.

30

Composto do Exemplo 1 30 mg Celulose Cristalina 60 mg Amido de milho 100 mg Lactose 200 mg Estearato de Magnésio 4 mg (2) Cápsulas Macias

Os ingredientes abaixo foram misturados por um método comum e envasados em cápsulas macias.

Composto do Exemplo 1 Óleo de Oliva Lecitina

mg 300 mg mg

(3) Preparações Parenterais

Os ingredientes abaixo foram misturados por um método comum para preparar injeções contidas em uma ampola de 1 ml.

Aplicabilidade Industrial

Os compostos da presente invenção possuem atividade inibitória contra o GSK3p e são úteis como ingrediente ativo de um medicamento para o tratamento preventivo e/ou terapêutico de doenças causadas pela ativida- de anormal do GSK3p e mais particularmente de doenças neurodegenerati- vas.

10

Composto do Exemplo 1

Cloreto de sódio

Água destilada para injeção

3 mg

4 mg 1 ml

Claims

1. Derivado de pirimidona representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo, ou um solvato do mesmo ou um hidrato do mesmo: <formula>formula see original document page 27</formula> em que: X representa dois átomos de hidrogênio, um átomo de enxofre, um átomo de oxigênio ou um grupo C1-2 alquila e um átomo de hidrogênio; Y representa uma ligação, um grupo carbonila ou um grupo metileno opcionalmente substituído por um ou dois grupos escolhidos dentre um grupo C1-6 alquila, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo C1-2 alquila perhalogenada ou um grupo amino; R1 representa um anel 2, 3 ou 4 - piridina ou um anel 2,4 ou 5 - pirimidina, sendo o anel opcionalmente substituído por um grupo C1-6 alquila, C1-6 alcóxi ou um átomo de halogênio; R2 representa um anel benzeno ou um anel naftaleno; sendo os anéis opcionalmente substituídos por de 1 a 4 substituintes selecionados dentre um grupo C1-6 alquila, um grupo metilenodióxi, um átomo de halogênio, um grupo C1-2 alquila perhalogenada, um grupo C1-3 alquila halogenada, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alcóxi, um nitro, um ciano, uma amina, um grupo C1-6 monoalquilamino, ou um grupo C2-12 dialquilamino; R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila, ou um átomo de halogênio; R4 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alcóxi carbonila, ou um grupo C1-6 alquila substituído opcionalmente por de 1 a 4 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo fenila, um grupo hidroxila ou um grupo C1-6 alcóxi; n representa 0 a 3; p representa 2; q representa 0; o representa 0, 1 ou 2 e m representa respectivamente 4, 3 ou 2, sendo o+m igual a 4.

2. Derivado de pirimidona ou um sal do mesmo, ou um solvato do mesmo ou um hidrato do mesmo de acordo com a reivindicação 1, em que R1 representa um anel 4-piridina não-substituído ou um anel 4- pirimidina não-substituído.

3. Derivado de pirimidona ou um sal do mesmo, ou um solvato do mesmo ou um hidrato do mesmo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que . R1 representa um anel 4-piridina não-substituído ou um anel 4- pirimidina . R2 representa um anel benzeno; o anel sendo opcionalmente substituído por de 1 a 4 substituintes selecionados dentre um grupo C1-3 alquila, um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila ou um grupo C1-2 alcó- xi; . R3 representa um átomo de hidrogênio; . R4 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-4 alcóxi carbonila ou um grupo C1-3 alquila; . X representa dois átomos de hidrogênio; . Y representa um grupo carbonila ou um grupo metileno substi- tuído opcionalmente por um grupo hidroxila; . p representa 2, m representa 2, o representa 2 e q representa 0.

4. Derivado de pirimidona que é selecionado dentre um grupo consistindo em 4-[6-oxo-1-(2-oxo-2-feniletil)-8-(4-piridinil)-1,3,4,6-tetra-hidro-2H- pirimido[1,2-a]pirimidin-2-il]-1-piperidina-carboxilato de (+/-) 1,1-dimetiletila 4-[6-oxo-1-(2-oxo-2-feniletil)-8-(4-piridinil)-1,3,4,6-tetra-hidro-2H- pirimido[1,2-a]pirimidin-2-il]-1-piperidina-carboxilato de (+/-) etila (+/-)9-(2-oxo-2-feniletil)-8-(4-piperidinil)-2-(4-piridinil)-6,7,8,9- tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (+/-)8-(1-metil-4-piperidinil)-9-(2-oxo-2-feniletil)-2-(4-piridinil)-6.7.8.9-tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (+)9-(2-oxo-2-feniletil)-8-(4-piperidinil)-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetra- hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (-)9-(2-oxo-feniletil)-8-(4-piperidinil)-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetra- hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (+/-)9-[2-(flúor-2-metóxi-fenil)etil]-8-(4-piperidinil)-2-(4-piridinil)- 6.7.8.9-tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (-)9-[2-oxo-2-(3-bromo-fenil)etil]-8-(4-piperidinil)-2-(4-piridinil)- 6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona, ou um sal do mesmo, ou um solvato do mesmo ou um hidrato do mesmo.

5. Composto de fórmula (III): <formula>formula see original document page 29</formula> em que R1, R3, R4, m, o, p e q são como definidos para o composto de fór- mula (I) de acordo com a reivindicação 1.

6. Medicamento compreendendo como um ingrediente ativo uma substância selecionada dentre o grupo consistindo em derivado de pirimido- na representado pela fórmula (I), ou sais do mesmo, ou um solvato dos mes- mos ou um hidrato dos mesmos de acordo com a reivindicação 1.

7. Inibidor do GSK3p selecionado dentre o grupo consistindo em um derivado de pirimidona representado pela fórmula (I) ou sais do mesmo, ou um solvato dos mesmos ou um hidrato dos mesmos de acordo com a reivindicação 1.

8. Uso de um composto como definido nas reivindicações 1 a 4 para a preparação de um medicamento para o tratamento terapêutico e/ou preventivo de uma doença causada pela atividade anormal do GSK3p.

9. Uso de um composto como definido nas reivindicações 1 a 4 para a preparação de um medicamento para o tratamento preventivo e/ou terapêutico de uma doença neurodegenerativa.

10. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 9, em que a doença neurodegenerativa é selecionada dentre o grupo consistindo em mal de Alzheimer, Mal de Parkinson, taupatias, demência vascular; der- rame agudo, lesões traumáticas; acidentes cerebrovasculares, traumatismo craniano e coluna vertebral; neuropatias periféricas; retinopatias ou glauco- ma.

11. Uso de um composto como definido nas reivindicações 1 a 4 para a preparação de um medicamento para o tratamento preventivo e/ou terapêutico de diabetes não dependente de insulina; obesidade; transtorno maníaco depressivo; esquizofrenia; alopecia ou cânceres.

12. Uso de acordo com a reivindicação 11, em que o câncer é o câncer de mama, carcinoma pulmonar de células não-pequenas, câncer de tiróide, leucemia de células B ou T ou tumores induzidos por atividade viral.

13. Uso de um composto como definido nas reivindicações 1 a 4 para a preparação de um medicamento para o tratamento preventivo e/ou terapêutico da malária.

14. Uso de um composto como definido nas reivindicações 1 a 4 para a preparação de um medicamento para o tratamento preventivo e/ou terapêutico de doenças ósseas.

15. Uso de um composto como definido nas reivindicações 1 a 4 para a preparação de um medicamento para o tratamento preventivo e/ou terapêutico do Pênfigo Vulgar.

16. Uso de um composto como definido nas reivindicações 1 a 4 para a preparação de um medicamento para o tratamento preventivo e/ou terapêutico da neutropenia induzida por quimioterapia para câncer.