TW200835495A

TW200835495A - Substituted 8-piperidinyl-2-pyridinyl-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-6-one and 8-piperidinyl-2-pyrimidinyl-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-6-one derivatives

Info

Publication number: TW200835495A
Application number: TW096141872A
Authority: TW
Inventors: Alistair Lochead; Mourad Saady; Franck Slowinski; Philippe Yaiche
Original assignee: Sanofi Aventis; Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 2006-11-07
Filing date: 2007-11-06
Publication date: 2008-09-01
Also published as: EA016251B1; CN101535314A; ZA200902630B; WO2008056266A3; WO2008056266A2; BRPI0718519A2; MX2009004884A; NZ576773A; CA2668682A1; IL198239A0; JP2010509203A; EP1921080A1; US20090281121A1; AR063577A1; AU2007318927A1; KR20090091123A; EP2081938A2; EA200970455A1; WO2008056266A8; EP1921080B1

Description

200835495 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於有效用作用於預防性及/或治療性治療由 GSK3 β之異常活性引起之神經退化性疾病的藥劑之活性成分的化合物。【先前技術】 GSK3p(肝糖合成酶激酶3β)為在控制新陳代謝、分化及存活中起重要作用之脯胺酸引導之絲胺酸、蘇胺酸激酶。其最初識別為能夠磷酸化且因此抑制肝糖合成酶之酶。後來公認，GSK3P等同於τ蛋白激酶1 (ΤΡΚ1)，即一種在抗原決定基中磷酸化τ蛋白質之酶，亦發現該等抗原決定基在阿爾茨海默氏病及若干τ蛋白病變中為經超磷酸化的。有趣地，GSK30之蛋白激酶Β (ΑΚΤ)磷酸化作用造成其激酶活性之損失，且已假設該抑制可介導一些神經營養因子效應此外’ β_索煙素（一種涉及細胞存活之蛋白質）之 SK3p的％酉文化作用會造成其藉由泛素化（ubiqUitiniiati〇n) 依賴性蛋白酶體路徑降解。因此，似乎GSK3p活性之抑制可產生神經營養活性。的確有跡象表明，經由誘導諸如Bcl_2之存活因子且抑制諸如P53及Bax之促凋亡因子之表現，鋰（一種gsk邛之非競爭抑制刈）在一些权型中增強神經突生成且亦增加神經元存活。近^研九H登明’卜殿粉狀蛋白增加gsk外活性及丁蛋白質磷酸化作用。此外，β-殿粉狀蛋白之該超構酸化作用 126105.doc 200835495 以及神經毒性效應被氯化鋰及GSK3p反義mRNA阻斷。該等觀察結果強烈暗示，GSK3p可為阿茲海默氏疾病中之2 個主要病理性過程：異常APP(澱粉狀蛋白前驅物蛋白質）處理及τ蛋白質超磷酸化作用之間的連接。儘管τ超磷酸化作用造成神經元細胞骨架之失穩，但是異常GSK3P活性之病理性結果最可能不僅僅係由於τ蛋白質之病理性磷酸化作用，因為如上所述，該激酶之過度活性可經由調節細胞凋亡因子及抗細胞凋亡因子的表現影變存活。此外，已展示經β-殿粉狀蛋白誘導之GSK3 p活性之增加產生磷酸化作用，且因此抑制丙酮酸脫氫酶，即一種在能量產生及乙醯膽驗合成中之關鍵酶。總而言之，該等實驗觀察結果指示，GSK3P可在與阿兹海默氏疾病’以及其它急性及慢性神經退化性疾病及 GSK3β異常之其他病理相關之神經病理學結果及認知及注思力不足的治療中得到應用（Nature reviews第3卷，2004年 ό 月’第 479-487 頁；Trends in Pharmacological Sciences 第 25 卷，第 9 期，2004 年 9 月，第 471-480 頁；journal of neurochemistry 20045 89, 13 13-13 17； Medicinal Research

Reviews，第 22卷，第 4期，373-384, 2002)。神經退化性疾病以非限制性方式包括帕金森氏病 (Parkinson’s disease)、τ病變（tauopathy)(例如額顳葉型癡呆 (Fronto temporal dementia)、皮質基底核退化症（corticobasal degeneration)、皮克氏疾病（pick’s disease)、進行性核上麻痒）、威爾遜氏疾病（Wilson’s disease)、亨丁頓氏疾病 126105.doc 200835495 (Huntington^ disease)(The Journal of biological chemistry 第277卷，第37期，9月13日發行，第33791-33798頁， 2 002)、朊病毒疾病（Bi〇chem j 372，第 129_136 頁，2003) 及包括血管癡呆之其他癡呆；急性中風及其他創傷性損傷’腦血官意外（例如年齡有關之黃斑退化）；腦及脊髓外傷’肌萎縮性側索硬化（Eur〇pean j〇urnal 〇f Neur〇science，第22卷，第301-309頁，2〇05)，周邊神經性病變；視網膜病變及青光眼。近期研究亦已展示GSK3p之抑制會造成胚胎幹細胞（ESC)之神經元分化且支持人類及小鼠ESC之更新並維持其多能性。其暗示GSK3P2抑制劑可在再生藥物中得到應用（Nature Medicine 10，第 55-63 頁，2004)。 GSK3P之抑制劑亦可在諸如雙極性病症（躁鬱症 depressive illness))之其它神經系統病症之治療中得到應用。舉例而言，鋰已經作為情緒穩定劑及雙極性病症之初級治療來使用超過50年。在鋰為GSK3(3之直接抑制劑之劑里（1-2 mM)下觀察到鋰之治療性作用。儘管不清楚鋰之作用機制，但是GSK3P之抑制劑可用以模擬鋰之情緒穩定效應。Akt-GSK3P信號傳輸之改變亦牽連精神分^0病機制。另外’ GSK3p之抑制可適用㈣療各種癌症，諸如結腸直腸癌、前列腺、乳癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、τ細胞或B細胞白血病及甚+、由主内久右十病毒誘發之腫瘤。舉例而言，已展示GSK3p之活性形式在社騰吉腺、京击、甘、、、口勝罝腸癌患者之腫瘤中增加且抑制結腸直腸癌細胞中， τ可活化p53_依賴性細胞凋 126105.doc 200835495 亡及拮抗腫瘤生長。GSK3 β之抑制亦可增強前列腺癌細胞系中之TRAIL誘導的細胞凋亡。GSK3P亦在有絲分裂紡錘體（mitototic spindle)之動力學中起作用，且GSK3P之抑制劑防止染色體移動且導致微管穩定及相似於用低劑量之紫杉酚（Taxol)所觀察到之彼者的前中期類停滯。GSK3p抑制 d之其匕可犯的應用包括用於非胰島素依賴性糖尿病（諸如糖尿病II型）、肥胖及禿髮之療法。。因為不足之，所以GSK3p抑、骨有關病理、人類GSK3P之抑制劑亦可抑制pfGSK3，即該酶見於熱帶癔原蟲（P/似卿心謂/a/(^ar謂）中之一種直系同源，因此其可用於治療瘧疾（Biochimica et Bi〇phySica Acta i697, 181-196, 2004)。近期，人類遺傳學及動物研究均已指出 Wnt/LPR5路徑作為骨質增加之主要調節劑之作用。βδκ3β 之抑制導致典型Wnt信號傳輸之順向活化。因為

Wnt信號傳輸牵連具有降低之骨質之病症制劑亦可用於治療具有降低之骨質之病症骨質疏鬆症。根據近期資料，

【發明内容】

126105.doc -10· 200835495 經退化性疾病之藥劑的活性成分之化合物。更具體而言，目標為提供有效用作能夠預防及/或治療諸如阿茲海默氏疾病之神經退化性疾病的藥劑之活性成分之新穎化合物。因此’本發明之發明者已識別擁有抵抗GSK3k抑制活性之化合物。因此，其發現以下式⑴表示之化合物具有所要活性且有效用作用於預防性及/或治療性治療上述疾病之藥劑的活性成分。本發明因此提供式（I)表示的嘧啶酮衍生物或其鹽、其溶劑合物或其水合物作為本發明之一目標··

其中：

Y表示一鍵、羰基或亞曱基，其視需要經一或兩個選自以下者之基團取代·· Cl·6烧基、經基、Ci6烷氧基、Ci-2全鹵化院基或胺基； R1表示2、3或4-吡啶環或2、4或5-嘧啶環，該環視需要經Ci·6烧基、Cw烧氧基或鹵素原子取代； 126105.doc 11 200835495 R2表示苯環或萘環，該等環視需要經1至4個選自以下者之取代基取代：Cw烷基、亞曱基二氧基、_素原子、Ci2 全鹵化烷基、（^·3_化烷基、羥基、Ci 6烷氧基、硝基、氰基、胺基、Cw單烷基胺基或c2 l2二烷基胺基； R3表示氫原子、c1-6烷基或鹵素原子； R4表示氫原子、Ci·6烷氧基羰基或Ci0烷基，其視需要經1至4個選自以下者之取代基取代：_素原子、苯基、羥基或Cw烷氧基；

〇表示0、1或2且m分別 η表示0至3 ; p表示2 ; q表示〇表示4、3或2，〇+m等於4。根據本發明之另一態樣，提供包含選自由以下者組成之群之物質作為活性成分的藥劑：式⑴表示之㈣酮衍生物及其生理學上可接受之鹽及其溶劑合物及其水合物。作為藥劑之較佳實施例，提供用於預防性及/或治m療藉由異常GSK3P活性所引起之疾病的上述藥劑，及用於㈣性及/或治療性治療神經退化性疾病及另夕卜諸如以下者之其它疾病的上述藥劑：非胰島素依賴 ^ I ^賴性糖尿病（諸如糖尿病η型）及肥胖，·躁f症；精神分裂症髮；癌症，諸如乳癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、τ細胞或㈣胞白血病及若干病毒誘發之腫瘤。作為本發明之其他實施例，提供少杈仏上述樂劑，其中疾病為神、、、里退化性疾病且係選自由以广考組成之群··阿茲海默氏疾病，帕金森氏病，τ病變（例如 U夕彳如頜顳葉型癡呆、皮質基核退化症、皮克氏疾病、進行性、一 /上麻痺）及包括血管性 126105.doc 200835495 癡呆之其他癡呆；急性中風及其他創傷性損傷；腦血管意外（例如年齡有關之黃斑退化）；腦及脊髓外傷；周邊神經性病變；視網膜病變及青光眼，且上述藥劑呈醫藥組合物形式，該醫藥組合物含有作為活性成分之上述物質連同一或多種醫藥添加劑。本發明另外提供包含選自由以下者組成之群之物質作為活性成分的GSK3P活性之抑制劑：式⑴之哺㈣衍生物及其鹽及其溶劑合物及其水合物。根據本發明之其他態樣，提供用於預防性及/或治療性治療由異常GSK3P活性所引起之神經退化性疾病的方法，其包含之步驟為向患者投與預防性及/或治療性有效量之選自由以下者組成之群的物質：式⑴之嘧啶酮衍生物及其生理學上可接受之鹽及其溶劑合物及其水合物；及選自由以下者組成之群之物質用於製造上述藥劑的用途：式⑴之口密㈣衍生物及其生理學上可接受之鹽及其溶劑合物及其水合物。如本文中所使用，Ci-6烷基表示具有1至6個碳原子之直鍵或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戍基、1，1-二甲丙基、正己基、異己基及其類似基團；

Cw烷氧基表示具有丨至4個碳原子之烷基氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第一丁氧基、第二丁氧基及其類似基團；鹵素原子表示氟、氣、溴或碘原子； 126105.doc 200835495 C 1 -2全鹵化烧基表示所有氫已經鹵基取代之烧基，例如 cf3 或 C2F5 ;

Cl-3 1¾化烧基表示至少1個氫未經鹵素原子取代之燒基；

Ci·6早烧基胺基表示經1個Cw烧基取代之胺基，例如甲 . 基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺基、 _ 異丁基胺基、第三丁基胺基、戊基胺基、異戊基胺基及其類似基團； ^2-12 一烧基胺基表示經2個Ci_6烧基取代之胺基，例如二甲基胺基、乙基甲基胺基、二乙基胺基、甲基丙基胺基及二異丙基胺基及其類似基團；離去基團L表示可易分解及取代之基團，該基團可為（例如）甲苯磺醯基、甲磺醯基、溴基及其類似物。由上述式（I)所表示之化合物可形成鹽。當酸性基團存在時’鹽之實例包括諸如鋰、鈉、鉀、鎂及鈣之鹼金屬及鹼土金屬之鹽；氨及諸如曱胺、二甲胺、三甲胺、二環己基 ( 胺、參（經甲基）胺基甲烷、π沁雙（羥基乙基）哌嗪、2-胺基-2-甲基-ΐ_丙醇、乙醇胺、沁甲基葡糖胺及^葡糖胺之胺鹽；或與諸如離胺酸、§_羥基離胺酸及精胺酸之鹼性胺基酸形成之鹽。酸性化合物之鹼加成鹽係藉由此項技術中熟知之標準程序來製備。當驗性基團存在時，其實例包括與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、確酸、磷酸之無機酸形成之鹽；與諸如以下有機酸形成之鹽：甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、蘋果酸、草酸、 126105.doc -14· 200835495 乳酸、乙醇或與諸如天丁二酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、肉桂酸酸、葡糖路酸、抗壞血酸、終驗酸及水揚酸冬胺酸及麩胺酸之酸性胺基酸形成之鹽。

鹼性化合物之酸加成鹽係藉由此項技術中熟知之標準程序來製備，該等標準程序包括（但不限於）將游離•於含有適當酸之醇水溶液中及藉由蒸發溶液分離鹽，或藉由使游離鹼及酸在有機溶劑中反應，在該狀況下，鹽直^分離或用第二有機溶劑來沈澱，或可藉由濃縮溶液來獲得=可用以製備酸加成鹽之酸較佳包括彼等酸，當與游：二時，其產生醫藥學上可接受之鹽，亦即，其陰離子對動：有機體為相對無害之呈醫藥劑量之鹽的鹽，以便游固有之有益性質不會因可歸於陰離子之副作用而受到影響。儘官鹼性化合物之醫學上可接受之鹽為較佳的，但是所有酸加成鹽均在本發明之範疇内。除由上述式⑴所表示之㈣酮衍生物及其鹽外，其溶劑合物及水合物亦屬於本發明之範疇。由上述式（I)所纟示之喷咬嗣衍生物可具有—或多個不對稱碳原子。關於該等不對稱碳原子之立體化學，其可獨立地呈（R)及（S)構形，且衍生物可以諸如光學異構體之立體異構體或非對映異構體形式存在。呈純形式之任何立體異構體、立體異構體之任何混合物、外消旋物及其類似物屬於本發明之範疇。本矣明之化合物之實例展示於後文表丨中。然而，本發明之範弩不應被該等化合物限制。 126105.doc 15 200835495 本發明之一目標亦包括式（i)表示之化合物，其中x、 m、η、〇、p及q係如上文所定義且： (1) R1表示3或4-咐•咬環或者4或5-嗜啶環；該環為視需要經以下者取代：Cl_2烷基、Cl·2燒氧基或齒素原子；及/或 (2) R2表示苯環或萘環；該環視需要經1至*個選自以下者之取代基取代：c"烷基、_素原子、羥基烷氧基；及/或 (3) R3表示氫原子、Cw烷基或鹵素原子；及/或 (4) R4表示氫原子、Cl_4烷氧基羰基或Gy烷基，其視需要經1至4個選自以下者之取代基取代：鹵素原子、羥基或Cw烷氧基；及/或 (5) Y表示一鍵、幾基或亞甲基，其視需要經一或兩個選自以下者之基團取代：Cw烷基、羥基或Ci-2烷氧基；且更特定言之’其中Rl、R2、R3、以及Y係如上文所定義。本發明之另一目標包括式⑴表示之化合物，其中η、p及 q係如上文所定義且： (1) R1表示未經取代4-吡啶環或4_嘧啶環；特定言之為未經取代4-吡啶環；及/或 (2) R2表不苯環；該環視需要經1至4個選自以下者之取代基取代：Cw烷基、ώ素原子、羥基或(^_4烷氧基；及/或土， (3) R3表示氫原子；及/或 126105.doc -16- 200835495 (4) R4表示氫原子、d-4烷氧基羰基或Cw烷基；及/或 (5) X表示2個氫原子；及/或 (6) Y表示羰基或視需要經羥基取代之亞甲基；及/或 (7) m表示2且〇表示2 ;且特定言之為Rl、R2、R3、R4、 X、Y、p、m、〇及q係如上文所定義之化合物。本發明之另一目標包括如下文所定義之式之化合物的群：

1 · (+/-)4-[6 -側氧基_ 1 _(2_側氧基_2_苯基乙基）4-(4 -ϋ比咬基）-1，3,4,6-四氫-2//-癌咬并[1，24]哺咬-2-基]-1-旅咬-曱酸1，1-二甲基乙酯 2. (+/-)4-[6-側氧基-1-(2-侧氧基-2 -苯基乙基）比咬基）-1，3,4,6-四氫-2//-嘧啶并[l，2-a]嘧啶-2-基]· ][_哌啶曱酸乙醋 3. (+/-)9-(2-側氧基-2-苯基乙基）-8-(4-略啶基）_2_(4_σ比咬基）-6,7,8,9-四氫-4"-嘧啶并[l，2-a]嘧啶 4_ (+/-)8-(1-甲基哌啶基）-9-(2-側氧基_2_笨基乙基）·2· (4-吡啶基）-6,7,8,9_四氫-47/-嘧啶并[i，2-a]喷咬·4•闕 5. (+)9-(2-側氧基-2-苯基乙基）·8·(4_哌啶A、a 〜丞>2_(4·吼淀基）-6,7,8,9-四氫-4//-嘧啶并[i，2-a]嘧啶、4_酉同 6. (-)9-(2 -側氧基_2_苯基乙基）-8-(4 -旅哈|、心暴）-2-(4-吡啶基）_6,7,8,9-四氫-4i/·嘧啶并[i，2-a]嘧啶啊 7. (+/-)9-[2务氣-2-甲氧基-苯基）乙基]|(4ϋ基）冬 (4-°比唆基）_6,7,8,9_四氫 _47/_嘴咬并[i，2_aiw ’』策咬-4-酮 8. (-)9-[2-側氧基-2-(3-溴-苯基）乙基]_8·(4 1哌啶基）-2-(4- 126105.doc •17· 200835495

°比σ定基）-6 7 $ Q 作為另-目V 氣魯㈣并[1，2,咬销。之㈣化合:之明亦係關於製備由上述式⑴所表承该荨化合物可ρ 製備方法（例如)根據下文說明之方法來製備。由上述式（I)戶斤矣一之方法來製備之㈣酮化合物可根據流程1中所述

流程1 (在上述流程中，R1、R2、R3、R4、X、Y、m、η、〇、 p及q之定義係與已對式⑴化合物所述之彼等定義相同）。按照該方法，在諸如❹·二甲基甲醯胺、w甲基吡咯啶嗣w 一甲基乙酿胺或氯仿之溶劑中在〇mc範圍内之適口酿度下’在普通^氣下，使由上述式（hu所表示之鳴咬_衍生物（其中R1、R3、R4、m、。、係如對式 ⑴化合物所定義）與諸如氫化鈉、碳酸鈉或碳酸鉀之鹼反應’隨後與式（Π)化合物（其中R2、χ、γ&η係如對式⑴化 126105.doc -18- 200835495 :物所定義且L表示離去基團’較佳為溴基或甲磺醯基)反應，以獲得上述式⑴之化合物。或者’ γ表示m基之式⑴化合物可藉由根據熟f此項技術者熟知之方法將丫表示經經基取代之亞甲基之式⑴化合物氧化來製備。式(π)化合物為市售的或可根據熟習此項技術者熟知之方法來合成。 Γ 弋（I)化5物可根據流程2中所定義之方法來製備。

流程2 (在上述流程中’ R1、R3、R4、m、0、ρ〜之定義係與已描述之相同）。根據該方法，使式（IV)之3_酮酯（其中尺丨及们係如對式 ⑴化合物所定義且R為諸如甲基或乙基之烷基）與式（乂）化合物（其中R4、qAp係如對式⑴化合物所定義）反應。反應可在諸如碳酸鉀之鹼存在下，在諸如甲醇、乙醇及其類似 126105.doc -19- 200835495 物之醇溶劑中或無醇溶劑時，在範圍内之適合溫度下，在普通空氣下進行。或者，在諸如四氫呋喃及水之溶劑之混合物中，使式 (III)化合物（其中R4表示氫原子）與諸如碳酸鈉或三乙胺之鹼反應，隨後與式（V1)之化合物R4L(其中R4係如對式⑴化合物所定義，氫原子除外且L表示離去基團，較佳為氯基、甲磺醯基或溪基）反應，以得到另一式（ΠΙ)化合物，其中R4不為氫原子。

、另卜表示氫原子之式（III)化合物可經鹵化以得到R3 為諸如溴原子或氯原子之齒素原子之式(ιπ)化合物。反應可在諸如乙酸或丙酸之酸性介質中，在溴琥珀醯亞胺或氣琥珀醯亞胺或溴之存在下進行。另外，们表示氟原子之式（m)化合物可藉由類似於 Tetrahedron Letters ’第 3〇卷，第 45 期第 6113_6116 頁， 1989中所述之方法來獲得。作為另目軚，本發明亦係關於式（I)化合物之中間物形式之式（III)化合物。式（IV)化合物為市售的或可根據熟習此項技術者熟知之方法來合成。舉例而a，R1表示視需要經Cb6烧基、Cu烧氧基或鹵素原子取代之°比咬環或°密咬環之式（IV)化合物，可藉由分別使視需要經C丨< e | ^ 6反暴、Cl·6烷氧基或函素取代之異煙酸或嘧啶曱酸與相應呙- W丙一 k早酯反應來製備。反應可使用熟習此項技術者孰知之 …、夭之方法來進行，諸如在諸如H，-羰基 126105.doc •20- 200835495 /，在諸如四氫咬喃之溶劑中，雙-1 咪唑之偶合劑存在下在20至70°C範圍内之溫度T進# 0項技術者熟知之方法來合式（V)化合物可根據熟習成 0尺4係如對式（I)化合物所定義舉例而言，p、q、m、〇及

1中所定義之方法，自式（VIII) 匕式（V)化合物可根據流稃3 T A 啟件給於化學實例中。，匕合物開始製備。可使用之條

式（VII)化合物可藉由類似於0|#容· C/^W· 1977，42, 221-225中所述之方法來合成。式（VIII)化合物可根據/· Λί^·〔心历· 1978，21，623_628 中所述之方法來合成。在上述反應中，官能基之保遵或去保遵有時可為必要的。適合保護基Pg可視官能基之類型而選擇，且可應用文獻中所述之方法。保護基之實例，保護及去保護方法之實例給於（例如）Protective groups in Organic Synthesis Greene 等人，第 2版（John Wiley & Sons，Inc·，New York) 1985 中。本發明之化合物具有抵抗GSK3P之抑制活性。因此，本 126105.doc 21 200835495 發2化合物有效用作用於製備藥劑之活性成分，該藥劑使付月匕夠預防性及/或治療性治療由異常gsk外活性所引起之疾病且特定言之為諸如阿兹海默氏疾病之神經退化性疾病另外，本發明之化合物亦有效用作用於製備供預防性及/或/口療性治療以下疾病的藥劑之活性成分：神經退化疾病諸如帕金森氏病，τ病變(例如額顳葉型癡呆、皮、：底核退化症、皮克氏疾病、進行性核上麻痺)及包括吕f生癡呆之其他癡呆；急性中風及其他創傷性損傷；腦 2管意外⑼如年齡有關之黃斑退化）；腦及脊髓外傷，·周神經性病變，·視網膜病變及Μ眼，·及其他疾病，諸如非胰島素依賴性糖尿病(諸如糖尿病π型)及肥胖；躁# =、’精神分m髮；癌症，諸如乳癌、非小細胞肺甲狀腺癌、T細胞或B細胞白血病及若干病毒誘發之腫瘤。本發明另外係關於用於治療由咖3(3之異常活性所引起之神經退化性疾病及上述疾狀方法，哺乳動物有機體投與有效量之式⑴化合物。 2為本發明之藥劑之活性成分，可❹選自由上述所表示之化合物及其藥理學其水合' “之鹽及其溶劑合物及 “物所'，且成群中之物質。物質劑投與，然而㈣的“殺^人4作為本發明之樂藥組合物包含料= 形式投與藥劑，該醫物。“乍為活性成分之上述物質及一或多加劑。作為本發明之遂％ ”外、或兩種以上者可以組合使用。上述醫藥組合物可以補充^ 126105.doc -22- 200835495 :種用於、冶療上述疾病之藥劑之活性成分。醫藥組合物之類=不受特定限制，且組合物可提供為用於口服或非經腸技藥之任何調配物。舉例而言，醫藥組合物可（例如）以用於口服投藥之醫藥組合物形式來調配，諸如顆粒、細粒劑、散劑、硬膠囊、軟膠囊、糖漿、乳液、懸浮液、溶液及其類似物，或以用於非經腸投藥之醫藥組合物形式來調配’諸如用於靜脈内、肌肉内或皮下投藥之注射液，點滴輸液，經皮製劑，經黏膜製劑，鼻滴劑，吸入劑，栓劑及八類似物/主射液或點滴輸液可製備為粉狀製劑，諸如呈冷凍乾燥製劑形式，且可在臨用前方溶於諸如生理鹽水之適當水性介質中來使用。諸如彼等包覆聚合物之持續釋放製劑可直接投與腦内。用於製造醫藥組合物之醫藥添加劑之類型、醫藥添加劑相=於活性成分之含量比率及用於製備醫藥組合物之方法可猎由熟習此項技術者適當地選擇。可使用無機或有機物質’或固體或液體物質作為醫藥添加劑。通常，醫藥添加劑用量可占活性成分重量之！重量％至9〇重量％範圍内。用於製備固體醫藥組合物之賦形劑之實例包括（例如）乳糖、蔗糖、澱粉、滑石、纖維素、糊精、高嶺土、碳酸鈣及其類似物。就製備用於口服投藥之液體組合物而言，可使用諸如水或植物油之習知惰性稀釋劑。除惰性稀釋劑外’液體組合物可含有助劑，諸如濕潤劑、懸浮液助劑、甜味劑、芳族物質、著色劑及防腐劑。液體組合物可填充於由諸如明膠之可吸收材料製得之膠囊中。用於製備例如 126105.doc -23- 200835495 注射液、栓劑之用於非經腸投藥之組合物介曾夕^ 的〉谷劑或懸浮液 ’丨貝之貝例，包括水、丙二醇、聚乙二醇、苄醇、酯、卵磷脂及其類似物。用於栓劑之基質材料=實^s文乙 (例如）可可脂、乳化可可脂、月桂脂類、例包括 (witepsol) 〇 s成月曰肪酸醋本發明之藥劑之投藥劑量及投藥頻率不受特定限制，其可視諸如以下者之條件而適當地選擇··預防性及/或么療性治療之目的、疾病類型、患者之體重或年齡、，、^ ，重性及其類似因素。通常，用於成人之口服投藥量可為0.01至1，〇〇〇 mg(活性成分之重量），且劑量可一天一次投與或以分開部分一天投與若干次，或若干天投與一次。當藥劑用作注射液時，投藥可較佳對成人連續或間歇地以0.001至100 mg(活性成分之重量）之日劑量來執行。【實施方式】 τ 化學實例實例1 (表1之化合物1號） (+/-)4-[6-側氧基-1-(2-側氧基-2_苯基乙基）_8_(4_σ比啶基）_ 1，3,4,6-四氫·2Η_嘧啶并[l，2-a]嘧啶_2_基]·1-哌啶甲酸二甲基乙酯 1.1 (+/-)6-哌啶-4-基-1，4,5,6-四氫_嘧啶_2-基胺（3:1)鹽酸鹽向5 g (29.04 mmol)之 2-胺基 _4_(4_ 嘧啶基）_ 嘧啶（J〇umal of Medicinal Chemistry (1978)，21(7)，623-8)於 30 ml之鹽酸於異丙醇中之6 N溶液中的溶液添加5 mi水及〇·2 g之碳載把觸媒（10% wt/wt)。 126105.doc -24- 200835495 在50°C溫度下，在40 psi壓力下，在8 _間將懸浮液氮化。藉由過濾移除觸媒且減壓蒸發溶劑。添加異丙醇且將所得/合液再過濾且藉由減壓蒸發移除溶劑以得到4 〇 g (5 5%) 呈白色粉末之原樣使用之化合物。 1 ·2 (+/_)8-(4-哌啶基）·2·(4_吡啶基）_6,7,8,9_四氫_4丹-嘧啶并[l，2-a]哺咬·4-酮在回流溫度下，在12 h期間加熱2·8 g (14·50 mm〇1)23_ (吡啶-4·基）·3_側氧基丙酸乙酯、3·7 g (14·5〇麵〇1)之（+/_)6_ 旅咬-4-基-1，4,5,6-四氫-哺啶_2-基胺（3:1)鹽酸鹽及6〇1§ (43.50 mmol)之碳酸鉀於5〇 mi之乙醇中之混合物。蒸發經冷卻之溶液以移除溶劑。將混合物溶於二氣甲烷中，經硫酸鈉乾燥，蒸發且矽膠層析殘餘物，用呈比例 100/0/0至80/20/2之二氯甲烷/甲醇/氨水溶液（29%)之混合物溶離，得到1.69 g (37%)呈白色固體之產物。熔點：245-247°C。 1.3 (+/_)4-[6·側氧基-8-(4•吡啶基）-^，七卜四氫^丑-嘧啶并[l,2_a]哺咬-2-基]-1-派咬甲酸ι，ι_二甲基乙酉旨向 1.7 g (5·46 mmol)之（+/_)8_(扣哌啶基）_2_(4吡啶基）_ 6,7,8,9-四氫-4//-嘧啶并[i，2-a]嘧啶_4_酮於2〇 mi之四氫呋喃中之溶液添加11 ml水、0.761 ml (5·46 mm〇1)三乙胺及存於15 ml之四氫呋喃中之119 g (5·46 mm〇1)的二碳酸二第二丁酯。在室溫下將所得混合物攪拌2 h。蒸發混合物以移除溶劑。將殘餘物溶於二氯甲烷中且用氯化銨之飽和 126105.doc -25- 200835495 水溶液、飽和氣化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發溶劑。使粗產物自乙酸乙酯再結晶且過濾以得到2 i9 g (97%)呈白色固體之純產物。熔點：148-150°C。 1·4 (+/-)4-[6-侧氧基-1-(2-側氧基_2_苯基乙基）比啶基）-1，3,4,6·四氫-2/ί-嘧啶并[i，2-a]嘧啶-2_基]_卜哌啶甲酸 1，1·二曱基乙酉旨向〇·31 g (0.76 mmol)之（+/-)4-[6·側氧基-8-(4_吡啶基）-1，3,4,6-四氫嘧啶并[l，2-a]嘧啶-2-基]-1-哌啶甲酸ι，ι_ 二甲基乙酯於6 ml無水二曱基曱醯胺中之溶液添加〇〇39 g (〇_98 mmol)氫化鈉（於礦物油中之6〇%懸浮液）。在5〇。〇下使混合物攪拌1 h且在0 °C下冷卻。隨後添加〇 · 1 8 g (〇. 91 mmol)之2-溴苯乙酮，在〇°C下及在室溫下使混合物攪拌 12 h ° 添加水且在0°C下使混合物擾拌1 h。過濾沈澱物且矽膠層析，用呈比例100/0至97/3之氣仿/甲醇之混合物溶離，得到0.140 g呈白色固體之純產物。熔點：179_181°C。實例2 (表1之化合物3號） (+/·)9-(2_側氧基-2-苯基乙基）_8·(4-哌啶基）-2_(4-u比啶基）_ 6,7,8,9·四氫-4H_嘧啶并[l，2-a]嘧啶_4_酮。向 0.0847 g (0.16 mmol)(+/-)4-[6-側氧基-1-(2-側氧基-2-苯基乙基）-8-(4-°比咬基）-1，3,4,6-四氫-2好-癌咬并[1，2-&]嘯咬-2-基]-1 -旅唆甲酸酿於2 ml四氫吱喃中之溶液添加5 ml 126105.doc -26- 200835495 鹽酸水溶液（2 N)且在室溫下將所得溶液攪拌2 h。蒸發所得混合物且藉由矽膠層析法，用呈比例8〇/2〇/2之二氯甲烧/甲醇/氨水溶液（29%)之混合物溶離純化殘餘物以得到0.030 g呈白色固體之純產物。熔點：227-229°C。實例3 (表1之化合物2號）

(+八)4-[6-側氧基-1-(2-側氧基-2-苯基乙基）_8_(4· σ比啶基）_ 1，3,4,6_四氫-277-嘧啶并[l，2-a]嘧啶-2-基；Μ-哌啶甲酸乙酯。 3·1 (+Λ)4-[6-側氧基 _8·(4-吼啶基）·ι，3,4,6_ 四氫 _2/^嘧啶并[l，2-a]嘧啶-2-基]-1-哌啶甲酸乙酯。向 0.2 g (0.64 mmol)(+/-) 8·(4-哌啶基）_2-(4-σ比啶基） 6,7,8,9-四氫-4/7-嘧啶并[1，24]嘧啶-4-酮於1〇1111二甲基甲酿胺中之溶液中添加98 μΐ (0·71 mm〇1)三乙胺及1〇6 ^ (1·03 mmol)氯甲酸乙酯。在室溫下將所得混合物攪拌“ h。隨後，將經冷卻之混合物添加至二氯甲烷中且用氯化錢之飽和水溶液’接著氯化納之飽和水溶液洗務。經硫酸納乾燥有機溶液且蒸發以得到0.2 §呈黃色固體之純產物。熔點：185-187°C。 3.2 乙基）-8-(4-吼咬 (+/-)4-[6-側氧基-1-(2-側氧基_2 -笨基基）-1，3,4,6-四氫-2//-口密口定并[12*^1口密口金9貧11〆 l，叫在口疋-2-基]_1_哌啶甲酸乙酉旨。產物藉由類似地用實例1(步驟中所述之方法且使用 (+/-)4-[6-侧氧基 _8_(4_ 吼啶基）_；[ 3 4 卜土 ^上，、4,6-四氫-2/7·嘧啶并 [l，2-a]。密17定-2-基]-1-旅咬甲酸乙g旨來興得。 126105.doc -27- 200835495 熔點·· 159-16Γ(：。實例4 (表1之化合物4號） (+/-)8-(1-甲基-4-哌啶基）-9-(2-侧氧基_2_苯基乙基）_2_(4-0比口定基）-6,7,8,9-四氫-4//-喊17定并[1，2-&]喷淀_4-酮。鹽酸鹽 (2:1) 〇 4.1 (+/-)8-(1•甲基 _4-哌啶基）-2·(4-吡啶基）-6,758,9-四氫· 4i/-嘧啶并[l，2-a]嘧啶_4_酮向 0.45 g (1.45 mmol)(+/_)8-(4-旅淀基）-2-(4-°比咬基）-6,7,8,9·四氫-4//·嘧啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮、0.452 g (14.45 mmol)聚甲醛於10 ml乙酸中之溶液中添加〇·364 g (6·99 mmol)氰基侧氳化納。在室溫下將所得混合物擾摔a h，在〇°C下將混合物冷卻，隨後小心傾倒入6〇 mi氫氧化鈉水溶液（3 0%)中，用二氯甲烷萃取，經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由石夕膠層析法，用呈比例98/2/0.2至95/5/05之二氯甲烧/ 甲醇/氨水溶液（29%)之混合物溶離來純化殘餘物以得到 0 · 3 16 g呈油之純產物。 4.2 (+/-)8-(1-甲基-4·哌啶基）-9-(2-側氧基-2-苯基乙基）_2· (4-吡啶基）-6,7,8,9-四氫-4//-嘧啶并[l，2-a]嘧啶蒙j。鹽酸鹽（2:1)。產物藉由類似地用實例1(步驟1.4)中所述之方法且使用 (+/-)8-(1-甲基-4-哌啶基）-2-(4-。比啶基）-6,7,8,9-四氫-4H·癌啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮來獲得。熔點：272-274°C。實例5 (表1之化合物5號） 126105.doc -28- 200835495 ( + )9-(2 -側氧基苯基乙基）-8-(4-派σ定基）-2-(4 - u比咬基）_ 6,7,8,9-四氫淀并[l，2-a]哺咬-4-酮。鹽酸鹽（2:1) 藉由掌性製備HPLC (CHIRALCEL OD 250x50)，用異丙醇溶離來分離117 mg (〇·27 mmol)(+/-)9-(2-側氧基-2-苯基乙基）-8_(4-哌啶基）-2-(4-吡啶基）-6,7,8,9-四氫_4H-嘧啶并 [l，2-a]喷咬-4-酮（化合物3號），以得到0.046 g純產物，其是以轉變成鹽酸鹽之游離鹼形式獲得。tR: 5 6 min。熔點：269°C。[a]D20=+l〇.3。（c=0.724，乙醇）。實例6 (表1之化合物6號） ()9 (2-側氧基-2-苯基乙基）-8-(4 -旅σ定基）-2-(4 -外匕咬基）_ 6’7,8,9-四氫_4H-嘴唆并[l，2_a]嘧咬-4-酮。鹽酸鹽（2:1) 藉由掌性製備HPLC (CHIRALCEL OD 250x50)，用異丙醇〉谷離來分離117 mg (0.27 mmol)(+/-)9-(2-侧氧基-2-苯基乙基）-8-(4_旅σ定基）_2_(4_外t咬基）-6,7,8,9 -四氫-4H-哺咬并 [l，2-a]哺咬_4_酮（化合物3號），以得到〇〇55 g純產物，其是以轉變成鹽酸鹽之游離鹼形式獲得。tR: 19 min。熔點：269°C。[a]D20 = -15.7。（c = 0.848，乙醇）。說明本發明之上述式⑴之化合物的化學結構及物理資料之清單給於表1中。化合物已根據實例之方法製備。一在表中，p、〇&m表示2，q表示〇，玢表示乙基，如表不丁基，Ph表示苯基，（R〇t.)指示對映異構化合物之左旋或右旋性。 126105.doc -29- 200835495 R1

R4 表1 編號. Rot* R2 Y X R1 R4 R3 n 熔點°c 鹽 1 (+/-) Ph CO H，H 9 C〇2tBu H 0 179-181 游離鹼 2 (+/-) Ph CO H，H 9 C02Et H 0 159-161 游離驗 3 (+/-) Ph CO H?H H H 0 227-229 游離鹼 4 (+/·) Ph CO H，H 9 ch3 H 0 272-274 (2:1) (鹽酸鹽） 5 ㈩ Ph CO H，H 9 H H 0 269 (2：1) (鹽酸鹽） 6 (-) Ph CO H，H 9 H H 0 269 (2：1) (鹽酸鹽） 7 (+/-) "CC、鍵 H，H 9 H H 1 270-272 游離驗 8 (+/-) Br ά. CO H，H 9 H H 0 255-257 (2:1) (鹽酸鹽） 126105.doc •30- 200835495 測試實例：本發明之藥劑抵抗GSK3p之抑制活性：可使用2種不同方案。在第一方案中：在室溫下，在GSK3P(總反應體積：1〇〇微升）存在下，在 pH 7.5 之 25 mM Tris-HCl、0.6 mM DTT、 6 mM MgCl2、0.6 mM EGTA、0.05 mg/ml BSA緩衝液中將 7·5 μΜ之預磷酸化GS1肽及10 μΜ ATP(含有300,000 cpm之 33P-ATP)培養1小時。在第二方案中，在室溫下，在GSK3P存在下，在pH 6.5 之 80 mM Mes-NaOH、1 mM 乙酸鎂、0.5 mM EGTA、5 mM 2-巯基乙醇、0.02% Tween 20、10%甘油緩衝液中將4.1 μΜ之預磷酸化GS1肽及42 μΜ ATP(含有260,000 cpm 33P-ATP)培養2小時。將抑制劑溶解於DMSO(反應介質中之最終溶劑濃度，1%)中。用 100微升由 25 g多磷酸（85% P205)、126 ml 85% H3P〇4、 H20製得之溶液將反應停止至500 ml且隨後在使用之前稀釋至1:1 00。隨後將反應混合物之等分試樣轉移至Whatman P8 1陽離子交換過濾器且用上文所述之溶液沖洗。藉由液體閃爍光譜測定法測定所併入之33P放射性。經磷酸化之GS-1肽具有以下序列：NH2-YRRAAVPPSPS LSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH 〇 (Woodgett，J· R. (1989) Analytical Biochemistry 180，237-241) 〇本發明之化合物之GSK3P抑制活性以IC5G表示，且作為說明，表1中之化合物之IC5〇範圍在10奈莫耳至1微莫耳濃度之間。舉例而言，表l之化合物3號展示0·012μM之IC50。 126105.doc -31 - 200835495 調配物實例 (1) 錠劑藉由普通方法將下文之成分混合且藉由使用習知裝置來壓縮。 30 mg 60 mg 100 mg 200 mg 4 mg 實例1之化合物結晶纖維素玉米澱粉乳糖硬脂酸鎂下文之成分混合且填充於軟膠囊中。 30 mg 300 mg 20 mg (2) 軟膠囊藉由普通方法將實例1之化合物橄欖油卵磷脂 (1)非經腸製劑藉由普通方法將下文之成分混合以製備包含於i 安瓿中之注射液。 SSI mmm 3 4 1 實例1之化合物氯化納用於注射之蒸餾水工業適用性 1 且有效用作預防性及/或治療性治療由GSK3p之異常活性所引起之及特定言之為神經退化性疾病的藥劑之活性成分。$ 126105.doc -32-

Claims

200835495 十、申請專利範園：或其溶劑合物或 [.一種式（I)表示之痛唆銅街生物或其越，其水合物：

其中：一個硫原子 X表示2個氫原子氫原子；氧原子或(^-2烷基及其視需要經一或兩個選經基、CK6烷氧基、CN2 γ表示一鍵、羰基或亞甲基，自以下之基團取代：Cw烷基、全鹵化烷基或胺基； R1表示2、3或4“㈣環或2、4或5対環，該環視需要經Cw烷基、Cw烷氧基或鹵素原子取代； R2表示苯環或萘環，該等環視需要經1至4個選自以下之取代基取代：Cl·6烷基、亞曱基二氧基、鹵素原子、 c^2全鹵化烧基、Ck3齒化烧基、經基、Ci 6烧氧基、硝土氰基胺基Ck單烷基胺基或Cm二烷基胺基； R3表示氮原子、Cl·6烷基或鹵素原子； R4表示氫原|院氧基幾基或CM烧基，其視需要經1至4個選自以下之取代基取代：鹵素原子、苯基、羥 126105.doc 200835495 基或Ck烷氧基； η表示0至3 ·，p表示2 ; q表示〇 ; 〇表示〇、鴻之且爪分別表示4、3或2，o+m等於4。 2. 如請求項丨之嘧啶_衍生物或其鹽，或其溶劑合物或其水合物，其中Ri表示未經取代之4_π比啶環或未經取代之 4-嘧啶環。 3. 如請求項丨或2之嘧啶酮衍生物或其鹽，或其溶劑合物或其水合物，其中 • R1表示未經取代之心吡啶環或未經取代之4_嘧啶環·， • R2表示苯環；該環視需要經丨至4個選自以下者之取代基取代· Cw烷基、鹵素原子、羥基或烷氧基； • R3表示氫原子； ’ • R4表示氫原子、Cl_4烷氧基羰基或烷基； • X表示2個氫原子； • Y表示羰基或視需要經羥基取代之亞甲基； • p表示2，m表示2,〇表示2且q表示〇。 4· 一種選自由以下者組成之群之嘧啶酮衍生物·· • (+/-)4-[6-側氧基-1_(2_側氧基_2_苯基乙基比啶基）-1，3,4,6-四氫-2丹-嘧啶并[1，24]嘧啶-2-基]-1_听甲酸1，1-二甲基乙酯 x定 • (+/-)4-[6_側氧基-i-p-側氧基-2_苯基乙基）_8_㈠^比啶基）-1，3,4,6-四氫-2开-嘧啶并[1，24]嘧啶_2_基]_1_哌= 甲酸乙酯 & • (+/-)9-(2-側氧基-2-苯基乙基）-8-(4-旅咬基）·2_(4_σ比心 126105.doc 200835495 基）-6,7,8,9-四氫嘧啶并[l，2_a]嘧啶 • (+/-)8-(1-甲基-4-哌啶基）-9-(2-侧氧基、2_笨基乙基）_2_ (4-n比啶基）-6,7,8,9·四氫嘧啶并[l，2-a]喷唆_4酉同 • (+)9-(2-側氧基-2·苯基乙基）-8-(4-旅啶基比咬基）-6,7,8,9-四氫-4//-嘧啶并[l，2-a]嘧啶 • (-)9-(2-側氧基-2-苯基乙基）-8-(4-派啶基）_2_(4_σ比咬基）-6,7,8,9-四氫-4/ί-嘧啶并[l，2-a]嘧咬哨-綱 •(仏）9-[2-(4-氟-2-甲氧基苯基）乙基]|(4_旅咬基）_2_ (4-吡啶基）-6,7,8,9-四氫-4//-嘧啶并[l，2-a]嘧啶_4_酮或 • (_)9-[2-側氧基-2-(3-溴-苯基）乙基]-8-(4·呢咬基）_2_(4_ 吡啶基）-6,7,8,9-四氫_4好_嘧啶并[l，2-a]嘧啶_4_酮，或其鹽，或其溶劑合物或其水合物。 5· —種式（III)化合物：

其中Rl、R3、R4、m、ο、p及q係如請求項i之式⑴化合物所定義。

6 · —種藥劑，性成分：如 126105.doc 200835495 鹽’或其溶劑合物或其水合物。 7· -種GSK3P抑制劑，其係選自如請求項ι之式⑴表示之嘧σ疋酮何生物或其鹽，或其溶劑合物或其水合物之群。 8· -種如請求項！至4之化合物用於製備供預防性及/或治療性治療由異常G S Κ 3 β活性所引起之疾病的藥劑之用途。 9·種如明求項1至4之化合物用於製備供預防性及，或治療性治療神經退化性疾病之藥劑的用途。 1〇·如請求項9之化合物之用途，其中該神經退化性疾病係選自由以下者組成之群二阿茲海默氏疾病（A^heimer，s .ease)、帕金森氏病（Parkins〇n，s心咖）、τ病變、血管性癡呆；急性中風、創傷性損傷；腦血管意外、腦外傷、脊髓外傷，·周邊神經性病變；視網膜病變或青光眼。 11. 一種如請求項⑴之化合物於製備用於預防性及/或治療性治療非胰島素依賴性糖尿病；肥胖；躁鬱症；精神分裂症；禿髮；或癌症之藥劑的用途。 12. 如請求項η之用途’其中癌症為乳癌、非小細胞肺癌、曱狀腺癌、Τ細胞或Β細胞白血病或病毒誘發之腫瘤。 13. -種如請求項⑴之化合物用於製備供預防性及/或治療性治療癔疾之藥劑的用途。 14· -種如請求項!至4之化合物用於製備用於預防性及/或治療性治療骨疾病之藥劑的用途。 15. -種如請求項⑴之化合物用於製備供預防性及/或治療性治療尋常天疱瘡（pemphigus vulgaris)2藥劑的用途。 126105.doc 200835495 16. 一種如請求項1至4之化合物用於製備供預防性及/或治療性治療由癌症化學療法所誘發之嗜中性白血球減少症的藥劑之用途。 126105.doc 200835495 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

R1

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