ES2247398T3 - Derivados de 2-piridini9l-6,7,8,9-tetrahidropirimido(1,2-a)pirimidin-4-ona y 7-piridinil-2,3-dihidroimidazo(1,2-a)pirimidin-5(1h)ona sustituidos. - Google Patents
Derivados de 2-piridini9l-6,7,8,9-tetrahidropirimido(1,2-a)pirimidin-4-ona y 7-piridinil-2,3-dihidroimidazo(1,2-a)pirimidin-5(1h)ona sustituidos.Info
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Abstract
Un derivado de la pirimidona representado por la fórmula (I) o una de sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos: en la que: X representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo de C1_2 y un átomo de hidrógeno; Y representa un enlace, un grupo etenileno, un grupo etinileno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfonilo, un grupo sulfóxido, un grupo carbonilo, un grupo hidroxi-iminometileno, un grupo dioxolano, un átomo denitrógeno que está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de C1_6, un grupo fenilo o un grupo bencilo; o un grupo metileno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre un grupo alquilo de C1-6, un grupo bencilo, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de C1_4, un grupo alquilo de C1_2 perhalogenado, un grupo amino, un grupo acetilamino o un grupo fenilo; R1 representa un anillo 2-, 3- o 4-piridina, opcionalmente sustituido con un grupo cicloalquilo de C3-6.
Description
Derivados de
2-piridinil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
y
7-piridinil-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)ona
sustituidos.
La presente invención se refiere a compuestos que
son útiles como un ingrediente activo de un medicamento para el
tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades
neurodegenerativas producidas por actividades anormales de la
GSK3\beta sola o por los efectos combinados de la GSK3\beta y
la cdk5/p25.
La GSK3\beta (glicógeno sintasa
cinasa-3\beta) es una serina dirigida a la
prolina, treonina cinasa que tiene un papel importante en el control
del metabolismo, diferenciación y supervivencia. Inicialmente se
identificó como una enzima capaz de fosforilar y por lo tanto
inhibir la glicógeno sintasa. Posteriormente, se reconoció que la
GSK3\beta era idéntica a la proteína tau cinasa 1 (TPK1), una
enzima que fosforila la proteína tau en epítopes que se encuentran
también hiperfosforilados en la enfermedad de Alzheimer y en varias
tauopatías. De forma interesante, la fosforilación de la proteína
cinasa B (AKT) por la GSK3\beta produce una pérdida de su
actividad cinasa, y se ha planteado la hipótesis de que esta
inhibición puede mediar algunos de los efectos de los factores
neurotróficos. Además, la fosforilación por la GSK3\beta de la
\beta-catenina, una proteína implicada en la
supervivencia celular, produce su degradación por una
ubiquitinilación dependiente de la vía del proteasoma.
Así, parece que la inhibición de la actividad de
la GSK3\beta puede producir una actividad neurotrópica. De hecho,
hay evidencias de que el litio, un inhibidor no competitivo de la
GSK3\beta, aumenta la neuritogénesis en algunos modelos y también
aumenta la supervivencia neuronal, mediante la inducción de factores
de supervivencia, tales como el Bcl-2, y la
inhibición de la expresión de factores proapoptóticos, tales como
P53 y Bax. Estudios recientes han demostrado que el
\beta-amiloide aumenta la actividad de la
GSK3\beta y la fosforilación de la proteína tau. Además, esta
hiperfosforilación así como los efectos neurotóxicos del
\beta-amiloide son bloqueados por el cloruro de
litio y por el mRNA antisentido de la GSK3\beta. Estas
observaciones sugieren de forma importante que la GSK3\beta puede
ser la unión entre los dos procesos patológicos principales en la
enfermedad de Alzheimer: procesamiento anormal de la APP (proteína
precursora del amiloide) e hiperfosforilación de la proteína
tau.
Aunque la hiperfosforilación de la tau produce
una desestabilización del citoesqueleto neuronal, las consecuencias
patológicas de la actividad anormal de la GSK3\beta se deben, más
probablemente, no solo a una fosforilación patológica de la
proteína tau porque, como se ha mencionado anteriormente, una
actividad excesiva de esta cinasa puede afectar a la supervivencia
mediante la modulación de la expresión de factores apoptóticos y
antiapoptóticos. Además, se ha demostrado que el aumento en la
actividad de la GSK3\beta inducido por el
\beta-amiloide produce la fosforilación y, por lo
tanto la inhibición, de la piruvato deshidrogenasa, una enzima
crucial en la producción de energía y la síntesis de la
acetilcolina.
La Cdk5/p25, también conocida como proteína tau
cinasa 2 (TPK2), es una Ser/Thr cinasa dirigida a la prolina
esencial para el desarrollo del sistema nervioso central y, en
particular, para la migración neuronal y el crecimiento excesivo de
las neuritas. La Cdk5 es un homólogo de las cinasas dependientes de
la ciclina y se expresa más bien de forma ubicua. Su activador, la
p35 (una proteína de 305 aa) o una forma truncada p25 (208 aa, a
falta de un dominio N-terminal rico en prolina que
no es necesario para la actividad) se expresan selectivamente en
las neuronas, limitando sustancialmente la actividad de la cdk5
cinasa al CNS. La Cdk5 es totalmente inactiva en ausencia de la p35
o la p25. El término cdk5/p25 se utilizará en este texto para la
enzima activa, ya que existen evidencias que sugieren que la p25, y
menos la p35, pueden estar implicadas en los procesos
patológicos.
Los sustratos fisiológicos de la cdk5/p25
incluyen DARPP-32, Munc-18,
PAK-1, sinapsina 1 y quizá algunos otros. Además,
ahora está bien establecido que la cdk5/p25 fosforila los epítopes
de la proteína tau que están hiperfosforilados en la enfermedad de
Alzheimer. Más recientemente, se han encontrado una actividad
elevada de la cdk5/p25, deslocalización de la cdk5 y un aumento del
activador p25 en el cerebro de pacientes de Alzheimer. De forma
interesante, la fosforilación previa de la proteína tau por la
cdk5/p25 aumenta considerablemente la fosforilación de la tau por la
GSK3\beta en otros epítopes, que también se encuentran
hiperfosforilados en la enfermedad de Alzheimer. Además, los
ovillos neurofibrilares, la característica distintiva de la
enfermedad de Alzheimer, se marcan con antisueros para la
GSK3\beta y la cdk5, pero no para la GSK3\alpha ni la MAP
cinasa, además la GSK3\beta y la cdk5 están asociadas con
microtúbulos y ambas, más que la PKA y la CK, contribuyen a la
fosforilación, similar a la observada en la AD, de la proteína tau.
Tomando juntos estos resultados sugieren que una mezcla de
inhibidores de la GSK3\beta y la cdk5/p25 debería ser eficaz para
proteger a la proteína tau de la hiperfosforilación. Por lo tanto,
sería útil en el tratamiento de cualquier trastorno patológico
asociado con la fosforilación anormal de la proteína tau, en
particular de la enfermedad de Alzheimer, pero también de otras
tauopatías (por ejemplo: demencia frontotempoparietal, degeneración
corticobasal, enfermedad de Pick y parálisis supranuclear
progresiva).
La cdk5/p25 ha sido asociada a la apóptosis y
neurodegeneración en términos más generales. Su
sobre-expresión induce apóptosis en neuronas
cultivadas, en células apoptóticas de tejido cerebral muestran
inmuno-reactividad grande por la cdk5. Los agentes
neurotóxicos, incluido A\beta(1-42), daño
neuronal, isquemia o retirada del factor de crecimiento, llevan a
la activación y deslocalización de la cdk5/p25, fosforilación
anormal de los sustratos de la cdk5, ruptura citoesquelética y
muerte celular. Además, la fosforilación por la cdk5/p25 transforma
el DARPP-32 en un inhibidor de la proteína cinasa
A, reduciendo la transducción de señal en el cuerpo estriado con
implicaciones obvias para la enfermedad de Parkinson. También se ha
propuesto un papel de la cdk5 en la ALS, en función de su capacidad
para fosforilar neurofilamentos. Más recientemente, se detecto
desregulación de la cdk5 en un modelo de ratón para la esclerosis
amiotrófica lateral.
Estas observaciones experimentales juntas indican
que los inhibidores de la GSK3\beta pueden encontrar aplicación
en el tratamiento de las consecuencias neuropatológicas y los
déficits cognitivos y de atención asociados con la enfermedad de
Alzheimer, así como de otras enfermedades neurodegenerativas agudas
y crónicas. Estás incluyen, de forma no limitante, la enfermedad de
Parkinson, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotempoparietal,
degeneración corticobasal, enfermedad de Pick y parálisis
supranuclear progresiva) y otras demencias, incluyendo demencia
vascular; ataque agudo y otras lesiones traumáticas; accidentes
cerebrovasculares (por ejemplo, degeneración macular relacionada
con la edad); traumas cerebrales y de la médula espinal;
neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma.
Además, la inhibición de la GSK3\beta puede
encontrar aplicación en el tratamiento de otras enfermedades, tales
como:
diabetes no insulinodependiente (tal como
diabetes de tipo II) y obesidad; enfermedad
maníaco-depresiva; esquizofrenia; alopecia;
cánceres, tales como cáncer de mama, carcinoma pulmonar de células
no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B y varios
tumores inducidos por virus.
Como parece que tanto la GSK3\beta como la
cdk5/p25 tienen un papel principal en la inducción de la apóptosis
en células neuronales, la inhibición combinada de estas dos enzimas
puede encontrar aplicación no solo en el tratamiento de la
enfermedad de Alzheimer y las otras tauopatías mencionadas
anteriormente, sino también en varios otros trastornos
neurodegenerativos, en particular la enfermedad de Parkinson y la
esclerosis amiotrófica lateral; otras demencias, incluyendo
demencia vascular; ataque agudo y otras lesiones traumáticas;
accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, degeneración macular
relacionada con la edad); traumas cerebrales y de la médula espinal;
neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma.
Además los inhibidores mezclados de TPK1/TPK2
pueden encontrar sus aplicaciones en el tratamiento de otras
enfermedades, tales como: interrupción de fumar y otro síndromes de
abstinencia y epilepsia.
Un objetivo de la presente invención es
proporcionar compuestos útiles como un ingrediente activo de un
medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una
enfermedad producida por actividad anormal de la GSK3\beta o de la
GSK3\beta y la cdk5/p25, más particularmente de enfermedades
neurodegenerativas. Más específicamente, el objetivo es
proporcionar compuestos nuevos útiles como un ingrediente activo de
un medicamento que permite la prevención y/o el tratamiento de
enfermedades neurodegenerativas, tal como la enfermedad de
Alzheimer.
Así, los inventores de la presente invención han
identificado compuestos que presentan una actividad inhibidora
frente a la GSK3\beta. Como resultado, han encontrado que
compuestos representados por la fórmula (I) siguiente presentaban la
actividad deseada y eran útiles como un ingrediente activo de un
medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de las
enfermedades mencionadas anteriormente.
La presente invención proporciona por lo tanto
derivados de la pirimidona representados por la fórmula (I) o sus
sales, sus solvatos o sus hidratos:
en la
que:
X representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de
azufre, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo de
C_{1-2} y un átomo de hidrógeno;
Y representa un enlace, un grupo etenileno, un
grupo etinileno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo
sulfonilo, un grupo sulfóxido, un grupo carbonilo, un grupo
hidroxi-iminometileno, un grupo dioxolano, un átomo
de nitrógeno que está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo
de C_{1-6}, un grupo fenilo o un grupo bencilo; o
un grupo metileno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos
elegidos entre un grupo alquilo de C_{1-6}, un
grupo bencilo, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de
C_{1-4}, un grupo alquilo de
C_{1-2} perhalogenado, un grupo amino, un grupo
acetilamino o un grupo fenilo;
R1 representa un anillo 2-, 3- o
4-piridina, opcionalmente sustituido con un grupo
cicloalquilo de C_{3-6}, un grupo alquilo de
C_{1-4}, un grupo alcoxi de
C_{1-4}, un grupo bencilo o un átomo de
halógeno;
cuando Y representa un enlace, un grupo metileno
opcionalmente sustituido, un grupo
hidroxi-iminometileno, un grupo dioxolano o un grupo
carbonilo, entonces R2 representa un grupo alquilo de
C_{1-6} opcionalmente sustituido con un grupo
hidroxi, un grupo ariloxi de C_{6,10} o arilamino de C_{6,10};
un grupo cicloalquilo de C_{3-6}, un grupo
alquiltio de C_{1-4}, un grupo alcoxi de
C_{1-4}, un grupo alquilo de
C_{1-2} perhalogenado, un grupo alquilo de
C_{1-3} halogenado, un grupo feniltio, un grupo
bencilo, un anillo benceno, un anillo indano, un anillo
5,6,7,8-tetrahidronaftaleno, un anillo naftaleno, un
anillo piridina, un anillo pirrol, un anillo tiofeno, un anillo
furano o un anillo imidazol; estando el grupo bencilo o los anillos
opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes elegidos entre un
grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo metilendioxi,
un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1-2}
perhalogenado, un grupo alquilo de C_{1-3}
halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de
C_{1-4}, un nitro, un ciano, un amino, un grupo
monoalquilamino de C_{1-5}, un grupo dialquilamino
de C_{2-10}, un grupo alquilcarbonilamino de
C_{1-6}, un grupo arilcarbonilamino de
C_{6,10}, un grupo alquilsulfonilo de C_{1-4},
un grupo alquilsulfoniloxi de C_{1-4} o un grupo
fenilo;
cuando Y representa un grupo etenileno, un grupo
etinileno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo
sulfonilo, un grupo sulfóxido o un átomo de nitrógeno que está
opcionalmente sustituido, entonces R2 representa un grupo alquilo de
C_{1-6} opcionalmente sustituido con un grupo
hidroxi, un grupo ariloxi de C_{6,10} o arilamino de C_{6,10};
un grupo cicloalquilo de C_{3-6}, un grupo alquilo
de C_{1-2} perhalogenado, un grupo alquilo de
C_{1-3} halogenado, un grupo bencilo, un anillo
benceno, un anillo indano, un anillo
5,6,7,8-tetrahidronaftaleno, un anillo naftaleno, un
arilamino de C_{6,10}, un anillo piridina, un anillo pirrol, un
anillo tiofeno, un anillo furano o un anillo imidazol; estando el
grupo bencilo o los anillos opcionalmente sustituidos con 1 a 4
sustituyentes elegidos entre un grupo alquilo de
C_{1-6}, un grupo metilendioxi, un átomo de
halógeno, un grupo alquilo de C_{1-2}
perhalogenado, un grupo alquilo de C_{1-3}
halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de
C_{1-4}, un nitro, un ciano, un amino, un grupo
monoalquilamino de C_{1-5}, un grupo
dialquilamino de C_{2-10}, un grupo
alquilcarbonilamino de C_{1-6}, un grupo
arilcarbonilamino de C_{6,10}, un grupo alquilsulfonilo de
C_{1-4}, un grupo alquilsulfoniloxi de
C_{1-4} o un grupo fenilo;
R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo de C_{1-6}, un grupo hidroxi, un grupo
alcoxi de C_{1-4} o un átomo de halógeno;
R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo de C_{1-6}, un grupo hidroxi, un grupo
alcoxi de C_{1-4} o un átomo de halógeno;
R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo de C_{1-6} o un átomo de halógeno; con la
condición de que cuando R3 y R4 representan cada uno un átomo de
hidrógeno, entonces R5 no es un átomo de hidrógeno;
cuando m es igual a 0, p es igual a 1, 2 ó 3;
cuando m es igual a 1, p es igual a 0, 1 ó 2;
cuando m es igual a 2, p es igual a 0 ó 1;
y
n representa de 0 a 3.
Según otro aspecto de la presente invención, se
proporciona un medicamento que comprende como un ingrediente activo
una sustancia elegida entre el grupo que consiste en derivados de
la pirimidona representados por la fórmula (I) y sus sales
fisiológicamente aceptables, y sus solvatos y sus hidratos. Como
modos de realización preferidos del medicamento, se proporciona el
medicamento mencionado anteriormente que se utiliza para el
tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades causadas por
actividad anormal de la GSK3\beta o de la GSK3\beta y la
cdk5/p25, y el medicamento mencionado anteriormente que se utiliza
para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades
neurodegenerativas y además de otras enfermedades, tales como:
diabetes no insulinodependiente (tales como
diabetes de tipo II) y obesidad; enfermedad
maníaco-depresiva; esquizofrenia; alopecia;
interrupción de fumar y otros síndromes de abstinencia; epilepsia;
cánceres, tales como cáncer de mama, carcinoma pulmonar de células
no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B y varios
tumores inducidos por virus.
Como modos de realización preferidos adicionales
de la presente invención, se proporcionan el medicamento mencionado
anteriormente en el que las enfermedades son enfermedades
neurodegenerativas y se eligen entre el grupo que consiste en la
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral
amiotrófica, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotempoparietal,
degeneración corticobasal, enfermedad de Pick y parálisis
supranuclear progresiva) y otras demencias, incluyendo demencia
vascular; ataque agudo y otras lesiones traumáticas; accidentes
cerebrovasculares (por ejemplo, degeneración macular relacionada con
la edad); trauma de la médula cerebral y espinal; neuropatías
periféricas; retinopatías y glaucoma, y el medicamento mencionado
anteriormente en forma de una composición farmacéutica que contiene
la sustancia anterior como un ingrediente activo junto uno o más
aditivos farmacéuticos.
La presente invención proporciona además un
inhibidor de la actividad de la GSK3\beta y de la GSK3\beta y
la cdk5/p25 que comprende como un ingrediente activo una sustancia
elegida entre el grupo que consiste en derivados de la pirimidona
de fórmula (I) y sus sales y sus solvatos y sus hidratos.
Según aspectos adicionales de la presente
invención, se proporciona un método para el tratamiento preventivo
y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas causadas por la
actividad anormal de la GSK3\beta o de la GSK3\beta y la
cdk5/p25, que comprende una etapa de administrar al paciente una
cantidad eficaz preventiva y/o terapéuticamente de una sustancia
elegida entre el grupo que consta de derivados de la pirimidona de
fórmula (I) y sus sales fisiológicamente aceptables, y sus solvatos
y sus hidratos; y una utilización de una sustancia elegida entre el
grupo que consiste en los derivados de la pirimidona de fórmula (I)
y sus sales fisiológicamente aceptables, y sus solvatos y sus
hidratos para la elaboración del medicamento mencionado
anteriormente.
Como se utiliza en este texto, el grupo alquilo
de C_{1-6} representa un grupo alquilo lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo grupo
metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo
isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo
sec-butilo, grupo ter-butilo, grupo
n-pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo,
grupo 1,1-dimetilpropilo, grupo
n-hexilo, grupo isohexilo y similares.
El grupo alcoxi de C_{1-4}
representa un grupo alquiloxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
por ejemplo grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo
isopropoxi, grupo butoxi, grupo isobutoxi, grupo
sec-butoxi, grupo ter-butoxi y
similares.
El átomo de halógeno representa un átomo de
flúor, cloro, bromo o yodo.
El grupo alquilo de C_{1-2}
perhalogenado representa un grupo alquilo en el que todos los
átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de halógeno,
por ejemplo CF_{3} o C_{2}F_{5}.
El grupo alquilo de C_{1-3}
halogenado representa un grupo alquilo en el que al menos un átomo
de hidrógeno no ha sido sustituido por un átomo de halógeno.
El grupo monoalquilamino de
C_{1-5} representa un grupo amino sustituido con
un grupo alquilo de C_{1-5}, por ejemplo grupo
metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo
isopropilamino, grupo butilamino, grupo isobutilamino, grupo
ter-butilamino, grupo pentilamino y grupo
isopentilamino.
El grupo dialquilamino de
C_{2-10} representa un grupo amino sustituido por
dos grupos alquilo de C_{1-5}, por ejemplo, grupo
dimetilamino, grupo etilmetilamino, grupo dietilamino, grupo
metilpropilamino y grupo di-isopropilamino.
El grupo arilamino de C_{6,10} representa un
grupo amino sustituido por un grupo fenilo o un grupo naftilo.
El grupo ariloxi de C_{6,10} representa un
grupo feniloxi y un grupo naftiloxi.
El grupo dioxolano representa el grupo
siguiente:
el grupo
hidroxi-iminometileno representa el grupo
siguiente:
\newpage
el grupo etenileno representa el
grupo divalente de
fórmula:
el grupo etinileno representa el
grupo divalente de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
El grupo saliente representa un grupo que puede
ser fácilmente eliminado y sustituido, tal grupo puede ser por
ejemplo un tosilo, un mesilo, un bromuro y similares.
Los compuestos representados por la fórmula (I)
mencionada anteriormente pueden formar una sal. Ejemplos de la sal
incluyen, cuando existe un grupo ácido, sales de metales alcalinos
y metales alcalinotérrreos, tales como litio, sodio, potasio,
magnesio y calcio; sales de amonio y aminas, tales como metilamina,
dimetilamina, trimetilamina, diciclohexilamina,
tris(hidroximetil)-aminometano,
N,N-bis(hidroxietil)piperazina,
2-amino-2-metil-1-propanol,
etanolamina, N-metilglucamina y
L-glucamina; o sales con aminoácidos básicos, tales
como lisina, \delta-hidroxilisina y arginina. Las
sales de adición básica de los compuestos ácidos se preparan por
procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica.
Cuando existe un grupo básico, los ejemplos
incluyen sales con ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido
fosfórico; sales con ácidos orgánicos, tales como ácido
metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido acético, ácido propiónico,
ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido
oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido
mandélico, ácido cinámico, ácido láctico, ácido glicólico, ácido
glucurónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico y ácido salicílico;
o sales con aminoácidos ácidos, tales como ácido aspártico y ácido
glutámico.
Las sales de adición ácida de los compuestos
básicos se preparan por procedimientos convencionales bien conocidos
en la técnica que incluyen, pero que no se limitan a ellos,
disolver la base libre en una disolución acuosa alcohólica que
contiene el ácido apropiado y aislar la sal evaporando la
disolución, o hacer reaccionar la base libre y un ácido en un
disolvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente o
se precipita en un segundo disolvente orgánico, o se puede obtener
por concentración de la disolución. Los ácidos que pueden
utilizarse para preparar las sales de adición ácida incluyen
preferiblemente aquellos que producen sales farmacéuticamente
aceptables cuando se combinan con la base libre, es decir, sales
cuyos aniones son relativamente inocuos para el organismo animal en
las dosis farmacéuticas de las sales, de manera que las propiedades
beneficiosas inherentes a la base libre no estén comprometidas por
los efectos colaterales atribuibles a los aniones. Aunque se
prefieren las sales médicamente aceptables de los compuestos
básicos, todas las sales de adición ácida están dentro del alcance
de la presente invención.
Además de los derivados de pirimidona
representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente, sus
sales, sus solvatos y sus hidratos, también están dentro del
alcance de la presente invención. Los derivados de pirimidona
representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente pueden
tener uno o más átomos de carbono asimétricos. En lo que respecta a
la estereoquímica de tales átomos de carbono asimétricos, pueden
tener independientemente configuración bien (R) o bien (S), y el
derivado de pirimidona puede existir como estereosiómeros, tales
como isómeros ópticos, o diastereoisómeros. Cualquier estereoisómero
en forma pura, cualquier mezcla de estereosiómeros, racematos y
similares están dentro del alcance de la presente invención.
Ejemplos de compuestos preferidos de la presente
invención se muestran en la tabla 1 y la tabla 2 a continuación.
Sin embargo el alcance de la presente invención no está limitado a
estos compuestos.
Los compuestos preferidos de la presente
invención representados por la fórmula (I) incluyen también:
- (1)
- Compuestos en los que R1 representa un anillo 3- o 4-piridina y más preferiblemente un anillo 4-piridina, que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1-2}, un grupo alcoxi de C_{1-2} o un átomo de halógeno, y/o
- (2)
- X representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo de C_{1-2} y un átomo de hidrógeno,
- (3)
- Y representa un enlace, un grupo carbonilo, un grupo hidroxi-iminometileno, un grupo dioxolano; o un grupo metileno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo bencilo, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de C_{1-4}, un grupo alquilo de C_{1-2} perhalogenado, un grupo amino, un grupo acetilamino o un grupo fenilo.
Compuestos más preferidos de la presente
invención representados por la fórmula (I) incluyen también:
(1) Compuestos en los que R1 representa un grupo
4-piridina no sustituido.
Compuestos particularmente preferidos de la
presente invención representados por la fórmula (I) incluyen los
compuestos de la tabla 1:
1.-
9-[3-(2-fluorofenil)-propil]-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-
tetrahidro-4H-pirimido
[1,2-a]pirimidin-4-ona;
2.-
9-(2-oxo-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
3.-
9-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
4.-
9-(2-oxo-2-fenil-etil)-7,7-difluoro-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
5.-
9-(2-(S)-hidroxi-2-fenil-etil)-7,7-difluoro-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-
ona;
ona;
6.-
9-(2-oxo-2-fenil-etil)-3-fluoro-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-
ona;
ona;
7.-
9-[2-oxo-2-(3-clorofenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-
ona;
ona;
8.-
9-(2-(S)-hidroxi-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9.-
9-[2-oxo-2-(3-fluorofenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-
ona;
ona;
10.-
9-[2-hidroxi-2-(3-clorofenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
11.-
9-[2-hidroxi-2-(3-fluorofenil]-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimi-
din-4-ona;
din-4-ona;
12.-
9-(2(S)-hidroxi-2-fenil-etil)-3-fluoro-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
13.-
9-[2-oxo-2-(4-fluorofenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
14.-
9-[2-oxo-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-etil]-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
15.-
9-[2-oxo-2-(3-metoxifenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-
4-ona;
4-ona;
16.-
9-[2-oxo-2-(4-fenilfenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-
ona;
ona;
17.-
9-[2-(1-metil-2-oxo-2-(3,4-metilendioxi-5-metoxifenil)-etil)]-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-
4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
18.-
9-[2-oxo-2-(4-clorofenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
19.-
9-[2-oxo-2-(naft-2-il)-etil]-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido
[1,2-a]pirimidin-4-ona;
20.-
9-[2-oxo-2-(4-metilfenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
21.-
9-(2-oxo-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-3-bromo-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
22.-
9-(2(S)-metoxi-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
23.-
9-(3-fenil-propanoil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
24.-
9-(2-hidroxi-2-metil-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
25.-
9-(2-metoxi-2-fenil-2-trifluorometil-etanoil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
26.-
9-(2-hidroxi-2,2-difeniletil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
27.-
9-(2-hidroxi-imino-2-feniletil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
28.-
9-(2-hidroxi-2-metil-2-feniletil)-7,7-dimetil-3-fluoro-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido
[1,2-a]pirimidin-4-ona;
29.-
7,7-dimetil-9-(2-fenil-[1,3]dioxolan-2-il-metil)-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimi-
din-4-ona;
din-4-ona;
30.-
9-(2,3-dihidroxipropil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
31.-
(2(R)-metoxi-2-feniletil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido
[1,2-a]pirimidin-4-ona;
32.-
9-(2-hidroxi-3-fenilaminopropil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-
4-ona;
4-ona;
33.-
9-(2-acetilamino-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-
ona;
ona;
34.-
9-(2-amino-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
35.-
9-(2-hidroxi-3-fenoxipropil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-
ona;
ona;
36.-
9-(2-oxo-2-fenil-etil)-3-fluoro-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
37.-
9-[2-oxo-2-(3-fluorofenil)-etil]-3-fluoro-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-
ona;
ona;
38.-
9-(2-oxo-2-fenil-etil)-3-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
39.-
9-(2-oxo-2-fenil-etil)-3-cloro-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
40.-
9-(2-oxo-2-fenil-etil)-3-bromo-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
41.-
2-(7-metil-6-oxo-8-piridinil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1,2-a]pirimidin-1-il)-N-fenil-acetamida;
42.-
9-(2(S)-hidroxi-2-fenil-etil)-3-cloro-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
43.-
9-(2(S)-hidroxi-2-fenil-etil)-3-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
44.-
9-(2(S)-hidroxi-2-fenil-etil)-3-fluoro-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido
[1,2-a]pirimidin-4-ona;
45.-
9-(2(S)-metoxi-2-fenil-etil)-3-fluoro-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido
[1,2-a]pirimidin-4-ona;
46.-
9-(2(R)-metoxi-2-fenil-etil)-3-fluoro-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido
[1,2-a]pirimidin-4-ona;
47.-
9-[3-(2-fluorofenil)propil]-7-hidroxi-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
48.-
9-[3-(2-fluorofenil)propil]-7-metoxi-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
49.-
9-(2-oxo-2-fenil-etil)-7-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
50.-
9-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-7-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
51.-
9-(2-hidroxi-2-metil-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]
pirimidin-4-ona;
52.-
9-(2-hidroxi-2-metil-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]
pirimidin-4-ona;
53.-
9-(2(R)-metoxi-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]
pirimidin-4-
ona;
ona;
54.-
3-fluoro-9-[2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etil]-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]
pirimidin-4-ona;
55.-
9-indan-2-ilmetil-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
56.-
3-fluoro-9-[2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]
pirimidin-4-ona;
57.-
9-[2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]
pirimidin-4-ona;
y los compuestos de la tabla
2:
1.-
[3-(2-fluoro-fenil)-propil]-2,2-dimetil-7-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona;
2.-
[2-oxo-2-feniletil]-2,2-dimetil-7-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona;
3.-
[2-hidroxi-2-feniletil]-2,2-dimetil-7-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]
pirimidin-5-ona;
4.-
[2-oxo-2-(4-clorofenil)-etil]-2,2-dimetil-7-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona;
5.-
[2-oxo-2-(4-metilfenil)-etil]-2,2-dimetil-7-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona;
6.-
[2-oxo-4-fenilfenil]-2,2-dimetil-7-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona;
7.-
[1-metil-2-oxo-2-(3,4-metilendioxi-5-metoxifenil)-etil]-2,2-dimetil-7-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-imidazo
[1,2-a]pirimidin-5-ona;
[1,2-a]pirimidin-5-ona;
8.-
[2-oxo-2-(naft-2-il)-etil]-2,2-dimetil-7-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona;
9.-
[2-oxo-2-(4-fluorofenil)-etil]-2,2-dimetil-7-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona;
10.-
[2-oxo-2-(3-metoxifenil)-etil]-2,2-dimetil-7-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona;
11.-
[2-oxo-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-etil]-2,2-dimetil-7-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]
pirimidin-5-ona; ;
y los compuestos de la tabla
3:
1.-
9-[2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etil]-8-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido
[1,2-a]pirimidin-4-ona;
2.-
9-[2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etil]-8,8-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-
4-ona;
4-ona;
3.-
9-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-8-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
4.-
8-metil-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]
pirimidin-4-ona; ;
5.-
9-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)-etil]-8-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
6.-
9-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-8-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
7.-
9-[2(S)-hidroxi-2-fenil-etil]-8-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
8.-
9-[2(S)-hidroxi-2-fenil-etil]-8,8-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9.-
8-metil-9-[naftalen-1-ilmetil]-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
10.-
8,8-dimetil-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
11.-
8-metil-9-[naftalen-2-ilmetil]-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]
pirimidin-4-ona;
12.-
9-[2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido
[1,2-a]pirimidin-4-ona;
13.-
9-[2-(3-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-8-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
14.-
8,8-dimetil-9-[2(S)-fenil-propil]-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
15.-
8,8-dimetil-9-[2(R)-fenil-propil]-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
16.-
8-etil-9-[2-oxo-2-fenil-etil]-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
17.-
8-etil-9-[2(S)-hidroxi-2-fenil-etil]-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
18.-
3-fluoro-8-metil-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
19.-
8,8-dimetil-9-[naftalen-1-ilmetil]-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
20.-
9-[2-(4-fluoro-fenil)-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimi-
din-4-ona;
din-4-ona;
21.-
9-[2-(3-fluoro-fenil)-2-hidroxi-etil]-8-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
22.-
9-[2-(3,5-dicloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-8-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
23.-
9-[2-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-oxo-etil]-8-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
24.-
9-[2-(3-bromo-fenil)-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimi-
din-4-ona;
din-4-ona;
25.-
9-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-etil]-8-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
26.-
3-fluoro-9-(2(S)-hidroxi-2-fenil-etil)-8-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-
ona;
ona;
27.-
9-(2-bifenil-4-il-2(S)-hidroxi-etil)-8,8-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
28.-
9-(2-(3-fluoro-fenil)-2(S)-hidroxi-etil)-8,8-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimi-
din-4-ona;
din-4-ona;
29.-
9-(2(S)-hidroxi-2-naftalen-2-il-etil)-8,8-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
30.-
9-[2-(4-cloro-fenil)-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
31.-
9-[2-(3,4-diclorofenil)-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
32.-
9-(2(S)-hidroxi-2-p-tolil-etil)-8,8-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido
[1,2-a]pirimidin-4-ona;
33.-
3-bromo-8-metil-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
34.-
9-[2(S)-hidroxi-2-(3-metoxi-fenil)-etil]-8,8-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
35.-
9-[2-(2,4-dicloro-fenil)-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]piri-
midin-4-ona;
midin-4-ona;
36.-
3-fluoro-9-(2(S)-hidroxi-2-fenil-etil)-8,8-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
37.-
9-[2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8,8-dimetil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
38.-
9-[2(S)-hidroxi-2-fenil-etil]-8-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
(diastereoisómero I);
39.-
9-[2(S)-hidroxi-2-fenil-etil]-8-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
(diastereoisómero II);
40.-
8,8-dimetil-9-(2-oxo-2-p-tolil-etil)-etil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
41.-
9-[2-(3-bromo-fenil)-2-oxo-etil]-8,8-dimetil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]
pirimidin-4-ona;
42.-
4-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-8-piridin-4-il-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1,2-a]pirimidin-1-il)-1-hidroxi-etil]-benzonitrilo;
43.-
9-[2-(3-fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-8,8-dimetil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido
[1,2-a]pirimidin-4-ona;
44.-
9-[2-(3,4-dicloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
45.-
9-[2-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-8-etil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
46.-
9-[2-(3-bromo-fenil)-2-oxo-etil]-8-etil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
47.-
9-[2-(4-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-8-etil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
y
48.-
8-etil-9-(2-hidroxi-2-p-tolil-etil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]
pirimidin-4-ona.
Como un objetivo adicional, la presente invención
se refiere también a métodos para preparar los compuestos
representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente.
Estos compuestos se pueden preparar, por ejemplo,
según los métodos explicados a continuación.
Los compuestos de pirimidona representados por la
fórmula (I) mencionada anteriormente se pueden preparar según el
esquema 1.
Esquema
1
[En el esquema anterior, la definición de R1, R2,
R3, R4, R5, X, p, m y n son los mismos que los ya descritos para
los compuestos de fórmula (I)]
El derivado de pirimidona representado por la
fórmula (III) anterior, en la que R1 es como se ha definido para
los compuestos de fórmula (I), se hace reaccionar con una base, tal
como hidruro de sodio, carbonato de sodio o carbonato de potasio, en
un disolvente, tal como N,N-dimetilformamida,
N-metilpirrolidona,
N,N-dimetilacetamida o cloroformo, a una temperatura
adecuada que varía de 0 a 130ºC, en atmósfera ordinaria, y luego con
un compuesto de fórmula (II), en la que R2, X, Y y n son como se
han definido para los compuestos de fórmula (I), y L representa un
grupo saliente, preferiblemente un bromuro o grupo mesilo para
obtener el compuesto de la fórmula (I) mencionada
anteriormente.
Los compuestos de fórmula (II) están disponibles
comercialmente o se pueden sintetizar según métodos bien conocidos
por los expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula (III) se
pueden preparar según el método definido en el esquema 2.
\newpage
Esquema
2
(En el esquema anterior, las definiciones de R1,
R3, R4, R5, p y m son las mismas que las descritas
anteriormente).
Según este método, se hace reaccionar el
3-cetoéster de fórmula (IV) con un compuesto de
fórmula (IV). La reacción puede realizarse en presencia de
carbonato de potasio, en un disolvente alcohólico, tal como metanol,
etanol y similares, o sin disolvente, a una temperatura adecuada
que varía de 25ºC-140ºC en atmósfera ordinaria.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (III)
en la que R5 representa un átomo de hidrógeno se pueden halogenar
con el fin de dar compuestos de fórmula (III) en la que R5 es un
átomo de halógeno, tal como un átomo de bromo o un átomo de cloro.
La reacción se puede realizar en un medio ácido, tal como ácido
acético o ácido propiónico, en presencia de bromosuccinimida o
clorosuccinimida o bromo.
Además, los compuestos de fórmula (III) en la que
R5 representa un átomo de flúor se pueden obtener por analogía con
el método descrito en Tetrahedron Letters, Vol. 30, Nº 45,
págs. 6113-6116, 1989.
Los compuestos de fórmula (V) o (VI) están
disponibles comercialmente o se pueden sintetizar según métodos bien
conocidos por los expertos en la técnica.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula (IV) en la
que R1 representa un anillo de piridina opcionalmente sustituido
con un grupo alquilo de C_{1-4}, un grupo alcoxi
de C_{1-4} o un átomo de halógeno, se pueden
preparar haciendo reaccionar un ácido nicotínico opcionalmente
sustituido con un grupo alquilo de C_{1-4}, un
grupo alcoxi de C_{1-4} o un átomo de halógeno,
con un monoéster del ácido malónico. La reacción se puede realizar
utilizando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica,
tal como por ejemplo en presencia de un agente de acoplamiento, tal
como
1,1'-carbonilbis-1H-imidazol,
en un disolvente, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura que
varía de 20 a 70ºC.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden
obtener partiendo de otro compuesto de fórmula (I) utilizando
métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.
En las reacciones anteriores, puede ser a veces
necesaria la protección o desprotección de un grupo funcional. Se
puede elegir un grupo protector adecuado, Pg, dependiendo del tipo
de grupo funcional, y se puede aplicar un método descrito en la
bibliografía. Ejemplos de grupos protectores y de métodos de
protección y desprotección se dan por ejemplo en Protective
Groups in Organic Synthesis, Greene et al., 2ª Ed. (John
Wiley & Sons Inc., Nueva York).
Los compuestos de la presente invención presentan
actividad inhibidora frente a la CSK3\beta. Consecuentemente, los
compuestos de la presente invención son útiles como un ingrediente
activo para la preparación de un medicamento que permite el
tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad causada por
una actividad anormal de la GSK3\beta o de la GSK3\beta y la
cdk5/p25 y más particularmente de enfermedades neurodegenerativas,
tales como la enfermedad de Alzheimer. Además, los compuestos de la
presente invención son también útiles como un ingrediente activo
para la preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo
y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas, tales como la
enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, tauopatías
(por ejemplo, demencia frontotempoparietal, degeneración
corticobasal, enfermedad de Pick y parálisis supranuclear
progresiva) y otras demencias, incluyendo demencia vascular; ataque
agudo y otras lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares
(por ejemplo, degeneración macular relacionada con la edad); trauma
de la médula cerebral y espinal; neuropatías periféricas;
retinopatías y glaucoma; y otras enfermedades, tales como diabetes
no insulinodependiente (tal como diabetes de tipo II) y obesidad;
enfermedad maníaco-depresiva; esquizofrenia;
alopecia; interrupción de fumar y otros síndromes de abstinencia;
epilepsia; cánceres, tales como cáncer de mama, carcinoma pulmonar
de células no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células T o
B y varios tumores inducidos por virus.
La presente invención se refiere además a un
método para tratar enfermedades neurodegenerativas causadas por
una
actividad anormal de la GSK3\beta o de la GSK3\beta y la cdk5/p25 y de las enfermedades mencionadas anteriormente, que comprende administrar a un organismo mamífero que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I).
actividad anormal de la GSK3\beta o de la GSK3\beta y la cdk5/p25 y de las enfermedades mencionadas anteriormente, que comprende administrar a un organismo mamífero que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I).
Como ingrediente activo del medicamento de la
presente invención se puede utilizar una sustancia que se elige
entre el grupo que consiste en el compuesto representado por la
fórmula (I) mencionada anteriormente y sus sales farmacológicamente
aceptables y sus solvatos y sus hidratos. La sustancia por sí misma
se puede administrar como el medicamento de la presente invención,
sin embargo es deseable administrar el medicamento en forma de una
composición farmacéutica que comprende la sustancia mencionada
anteriormente como un ingrediente activo y uno o más aditivos
farmacéuticos. Como ingrediente activo del medicamento de la
presente invención se pueden utilizar dos o más de las sustancias
mencionadas anteriormente en combinación. La composición
farmacéutica anterior puede complementarse con un ingrediente activo
de otro medicamento para el tratamiento de las enfermedades
mencionadas anteriormente. El tipo de composición farmacéutica no
está limitado particularmente, y puede proporcionarse la composición
como cualquier formulación para administración oral o parenteral.
Por ejemplo, la composición farmacéutica puede formularse en forma
de composiciones farmacéuticas para administración oral, tales como
gránulos, gránulos finos, polvos, cápsulas duras, cápsulas blandas,
jarabes, emulsiones, suspensiones, disoluciones y similares, o en
forma de composiciones farmacéuticas para administración parenteral,
tales como inyecciones para administración intravenosa,
intramuscular o subcutánea, infusiones para perfusión,
preparaciones transdérmicas, preparaciones transmucósicas, gotas
nasales, inhalantes, supositorios y similares. Las inyecciones o
las infusiones para perfusión pueden prepararse como preparaciones
en polvo, tal como en forma de preparaciones liofilizadas, y se
pueden utilizar para disolver en el momento de la utilización en un
medio acuoso apropiado, tal como disolución salina fisiológica.
Preparaciones de liberación prolongada, tales como las revestidas
con un polímero, se pueden administrar intracerebralmente de forma
directa.
Los tipos de aditivos farmacéuticos utilizados
para la elaboración de la composición farmacéutica, las relaciones
entre el contenido de los aditivos farmacéuticos con respecto al
ingrediente activo y los métodos para preparar la composición
farmacéutica pueden ser elegidos apropiadamente por los expertos en
la técnica. Generalmente, los aditivos farmacéuticos pueden
incorporarse en una relación que varía de 1% en peso a 90% en peso
en función del peso del ingrediente activo.
Ejemplos de excipientes utilizados para la
preparación de composiciones farmacéuticas sólidas incluyen, por
ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón, talco, celulosa, dextrina,
caolín, carbonato de calcio y similares. Para la preparación de
composiciones líquidas para la administración oral, se puede
utilizar un diluyente inerte convencional, tal como agua o un
aceite vegetal. Las composiciones líquidas pueden contener, además
del diluyente inerte, aditivos auxiliares, tales como agentes
humectantes, coadyuvantes para la preparación de la suspensión,
edulcorantes, aromatizantes, colorantes y conservantes. La
composición líquida puede introducirse en cápsulas hechas con un
material absorbible, tal como gelatina. Ejemplos de disolventes o
medios de suspensión utilizados para la preparación de composiciones
para la administración parenteral, por ejemplo inyecciones o
supositorios, incluyen agua, propilenglicol, polietilenglicol,
alcohol bencílico, oleato de etilo, lecitina y similares. Ejemplos
de materiales de base utilizados para supositorios incluyen, por
ejemplo, mantequilla de cacao, mantequilla de cacao emulsionada,
lípido laurico y witepsol.
La dosis y la frecuencia de administración del
medicamento de la presente invención no se limitan particularmente y
se pueden elegir de forma apropiada dependiendo de condiciones tales
como el propósito de tratamiento preventivo y/o terapéutico, el tipo
de enfermedad, el peso corporal o la edad del paciente, la gravedad
de la enfermedad y similares. Generalmente, una dosis diaria para la
administración oral a un adulto puede ser de 0,01 a 1,000 mg (el
peso del ingrediente activo) y la dosis se puede administrar una
vez al día o varias veces al día en porciones divididas o una vez
cada varios días. Cuando el medicamento se utiliza como una
inyección, la administración a un adulto se puede realizar de forma
continua o intermitente en una dosis diaria de 0,001 a 100 mg (el
peso del ingrediente activo).
La presente invención se explicará más
específicamente con referencia a los siguientes ejemplos generales,
sin embargo el alcance de la presente invención no se limita a
estos ejemplos.
(Compuesto Nº 8 de la tabla
1)
Se calentó a temperatura de reflujo durante 12
horas una mezcla de 5,9 g (30,55 mmoles) de
3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato
de etilo, 5,0 g (30,55 mmoles) de monohidrocloruro de
5,5-dimetil-1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinamina
(preparada de forma análoga al método descrito en la patente
estadounidense Nº 4.262.122) y 6,33 g (45,82 mmoles) de carbonato de
potasio en 60 mL de etanol. La suspensión enfriada se filtró y se
eliminó el disolvente por evaporación. El residuo obtenido se
disolvió en diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se
secó y se evaporó para dar 6,30 g (80%) del producto como un sólido
marrón claro. P.F.: 152-154ºC.
Una suspensión de 0,8 g (3,12 mmoles) de
7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
en 8 mL de dimetilformamida anhidra se trató con 274 mg (6,86
mmoles) de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral) y
la mezcla resultante se calentó a 50ºC durante 30 minutos. Se
añadieron 0,494 mL de
(S)-2-cloro-1-feniletanol
y la mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 4 horas.
La disolución enfriada se trató con agua y se
extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y se evaporó
para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía sobre
gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol en las
proporciones de 98/2 a 90/10. Los 0,486 g de producto puro obtenido
en forma de base libre se disolvió en etanol caliente y se trató
con 1 equivalente de cloruro de hidrógeno en isopropanol. La
disolución enfriada se filtró para producir 0,192 g (15%) de sólido
blanco. P.F.: 234-236ºC. [\alpha]_{D} =
-22,9 (c =1, CH_{3}OH).
(Compuesto Nº 49 de la tabla
1)
A una disolución que contenía 6,7 g (41,6 mmoles)
de hidrocloruro de
2-metil-1,3-propanodiamina
[Tetrahedron (1994) 50 (29), 8617-8632] en 50
mL de metanol, se le añadieron 83 mL de una disolución de metilato
de sodio en metanol (1mmol/mL) y la mezcla resultante se trató con
3,97 g (41,6 mmoles) de hidrocloruro de guanidina. La mezcla de
reacción se calentó a 140ºC durante 3 horas.
La disolución se filtró, se evaporó el disolvente
y el residuo obtenido se utilizó directamente en la etapa
siguiente.
El producto se obtuvo de forma análoga a la etapa
Nº 1.1 y utilizando el intermedio de la etapa Nº 2.1.
Una suspensión de 0,32 g (1,34 mmoles) de
7-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
en 10 mL de dimetilformamida anhidra se trató con 64 mg (1,34
mmoles) de hidruro de sodio (suspensión al 50% en aceite mineral) y
la mezcla resultante se agitó durante 40 minutos. Se añadieron 0,267
g (1,34 mmoles) de bromuro de fenacilo y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
La disolución se trató con agua y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se secó y se evaporó para dar el
producto bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice eluyendo con diclorometano/metanol en las proporciones de
100/0 a 90/10 para dar 0,235 g del producto puro obtenido en forma
de la base libre. P.F.: 202-203ºC.
(Compuesto Nº 47 de la tabla
1)
El producto se obtuvo de forma análoga a la etapa
Nº 1.1 y utilizando
2-amino-1,4,5,6-tetrahidro-5-pirimidinol
[Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. (1968), 175 (1),
193-211]. P.F.: 305-307ºC.
Una suspensión de 1,0 g (4,09 mmoles) de
7-hidroxi-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
y 0,95 g (4,09 mmoles) de
1-[3-(metilsulfoniloxi)propil]-2-fluorobenceno
en 100 mL de acetonitrilo anhidro se trató con 4,1 g (1,42 mmoles)
de fluoruro de potasio en suspensión en alúmina (Fluka) y la mezcla
resultante se calentó a 80ºC durante 24 horas.
La disolución enfriada se filtró y el disolvente
se evaporó para dar un residuo que se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/amoníaco en
las proporciones de 98/2/0,2 a 96/4/0,4. Se obtuvieron 0,96 g (61%)
del producto puro en forma de la base libre. P.F.:
205-207ºC.
(Compuesto 48 de la tabla
1)
A una suspensión que contenía 0,12 g (0,31
mmoles) de
9-[3-(2-fluorofenil)propil]-7-metoxi-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
en 3 mL de dimetilformamida se le añadieron 14 mg (0,34 mmoles) de
una suspensión de hidruro de sodio en aceite mineral (60%) y la
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15
minutos. La mezcla se enfrió a -20ºC y se trató con 19,6 \muL
(0,31 mmoles) de yodometano. Se prosiguió la agitación durante 1
hora. Se añadió agua y se separó la fase orgánica. Se evaporó el
disolvente para obtener un residuo que se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/amoníaco en
las proporciones 98/2/0,2. Se obtuvieron 0,1 g (85%) del producto
puro y se transformó en la sal de mono-oxalato por
tratamiento con un equivalente de ácido oxálico, 0,085 g (65%).
P.F.: 164-166ºC.
(Compuesto Nº 4 de la tabla
1)
El producto se obtuvo de forma análoga al método
descrito en 2.1 y utilizando
2,2-difluoro-1,3-propanodiamina
[Tetrahedron (1994), 50 (29), 8617-8632] y
se utilizó tal cual en la etapa siguiente.
El producto se obtuvo de forma análoga a la etapa
Nº 1.1 y utilizando el intermedio de la etapa Nº 5.2. P.F.:
239-240ºC.
El compuesto se obtuvo como una base libre de
forma análoga al método descrito en la etapa Nº 2.3. P.F.:
217-219ºC.
(Compuesto Nº 6 de la tabla
1)
A una disolución de 134,88 mL (0,54 moles) de
tri-n-butilfosfina en 500 mL de
tetrahidrofurano anhidro en atmósfera de argón se le añadieron 63,8
mL (0,54 moles) de bromofluoroacetato de etilo y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas.
La mezcla de reacción se enfrió a -78ºC y se
añadieron gota a gota 237,58 mL (0,594 moles) de
n-butil-litio (2,5M en hexano) y se
agitó durante 1 hora. Se añadieron 76,44 g (0,54 moles) de cloruro
de isonicotinoilo (Heterocyclic Chemistry, 18, 519, 1981) y
la mezcla se agitó durante 1 hora.
Se permitió que la temperatura subiese hasta
temperatura ambiente durante la noche y a 0ºC se añadieron 700 mL
de una disolución acuosa de bicarbonato de sodio al 5% y la mezcla
resultante se agitó durante una noche. Se evaporó el
tetrahidrofurano a presión reducida y la fase acuosa resultante se
extrajo con diclorometano, se lavó con salmuera y se secó sobre
sulfato de sodio anhidro y se evaporó para dar un residuo marrón
oscuro. Se realizó cromatografía ultra-rápida sobre
gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo de 90/10 a
50/50). Este producto se trató con una disolución de ácido
clorhídrico en isopropanol (6N) para dar 20 g (17%) del producto.
P.F.: 142-
144ºC.
144ºC.
Se calentó a temperatura de reflujo durante 18
horas una mezcla de 5,0 g (20,19 mmoles) del hidrocloruro de
piridin-4-il-3-oxo-2-fluoropropanoato
de etilo, 3,30 g (20,19 mmoles) de hidrocloruro de
5,5-dimetil-1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinamina
(preparado de forma análoga al método descrito en la patente
estadounidense Nº 4.262.122) y 8,37 g (60,57 mmoles) de carbonato
de potasio en 30 mL de etanol.
La suspensión enfriada se filtró y se eliminó el
disolvente por evaporación. El residuo obtenido se trató con
diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se secó y se
evaporó para dar 1,9 g (34%) del producto como un sólido marrón
claro. P.F.: 190-192ºC.
Una suspensión de 0,30 g (1,09 mmoles) de
7,7-dimetil-3-fluoro-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
en 6 mL de dimetilformamida anhidra se trató con 53 mg (1,31
mmoles) de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral) y
la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. Se añadieron 0,261
g (1,31 mmoles) de bromuro de fenacilo y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 3 horas.
La disolución se trató con agua y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se secó y se evaporó para dar el
producto bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice eluyendo con diclorometano/metanol en las proporciones de
98/2 a 90/10 para dar 0,10 g del producto puro obtenido en la forma
de base libre que se transformó en la sal de hidrocloruro. P.F.:
236-238ºC.
(Compuesto Nº 21 de la tabla
1)
A una disolución de 3,0 g (11,7 mmoles) de
7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
en 75 mL de ácido acético se le añadieron gota a gota 0,6 mL (11,7
mmoles) de bromo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
2 horas.
El sólido precipitado se recuperó por filtración,
se lavó con éter y se secó produciendo 4,53 g (97%) del producto
como un sólido amarillo. P.F.: 270-272ºC.
Una disolución que contenía 4,15 g (10,43 mmoles)
de hidrobromuro de
3-bromo-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
en agua se trató con un exceso de una disolución acuosa de hidróxido
de sodio. La base libre se extrajo con diclorometano y la fase
orgánica se secó y se evaporó. El residuo se disolvió en 25 mL de
dimetilformamida anhidra y 0,542 g (13,56 mmoles) de hidruro de
sodio (suspensión al 60% en aceite mineral) y la mezcla resultante
se agitó durante 40 minutos. Se añadieron 2,43 g (12,49 mmoles) de
bromuro de fenacilo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 5 horas.
La disolución se trató con agua a 0ºC y el
precipitado que se formó se recuperó por filtración y se secó, 3,5 g
(74%). P.F.: 223-225ºC.
(Compuesto Nº 38 de la tabla
1)
Se calentó a reflujo durante 12 horas una mezcla
de 14,0 g (67,56 mmoles) de
2-metil-3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato
de etilo (preparado de forma análoga al método descrito en la
patente francesa FR 2.529.786), 9,16 g (67,66 mmoles) de
monohidrocloruro de
1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinamina
(preparado según J. Org. Chem., 1955, 20, 829) y 9,33 g
(67,66 mmoles) de carbonato de potasio en 300 mL de etanol.
La suspensión enfriada se filtró y el disolvente
se eliminó por evaporación. El residuo obtenido se trató con agua y
el precipitado se filtró y se secó. Se obtuvo así el producto como
un sólido marrón. 10,5 g (64%). P.F.: 242-243ºC.
Una suspensión de 0,25 g (1,03 mmoles) de
3-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
en 4 mL de dimetilfomamida anhidra se trató con 45 mg (1,03 mmoles)
de hidruro de sodio (en suspensión al 50% en aceite mineral) y la
mezcla resultante se agitó durante 1 hora. Se añadieron 0,205 g
(1,03 mmoles) de bromuro de fenacilo y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 5 horas.
La disolución se trató con agua y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se secó y se evaporó para dar el
producto bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice eluyendo con diclorometano/metanol/amoníaco en las
proporciones 98/2/0,2 para dar 0,10 g (27%) del producto puro
obtenido en la forma de base libre. P.F.:
180-192ºC.
(Compuesto Nº 2 de la tabla
1)
El producto se obtuvo utilizando el método
descrito en la etapa 2.3 y empleando
7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona.
P.F.: 283-285ºC.
(Compuesto Nº 3 de la tabla
1)
A una disolución de 2,0 g (5,34 mmoles) de
9-(2-oxo-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
obtenida en el ejemplo 9 en 100 mL de metanol a 0ºC se le añadieron
0,24 g (6,41 mmoles) de borohidruro de sodio. Se mantuvo la
agitación durante 30 minutos y el disolvente se eliminó por
evaporación.
Se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo
con diclorometano. La fase orgánica se secó y se evaporó y el
residuo se trituró con acetato de etilo para dar 1,66 g (83%) del
producto. Se caracterizó la sal de
Z-but-2-endioato del
producto. P.F.: 195-197ºC.
(Compuesto Nº 34 de la tabla
1)
A una disolución de 0,2 g (0,531 mmoles) de
9-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona,
0,080 g (0,584 mmoles) de ftalamida y 0,195 g (0,742 mmoles) en 30
mL de tetrahidrofurano anhidro a 0ºC se le añadieron 0,142 mL (0,903
mmoles) de azodicarboxilato de dietilo y la mezcla de reacción se
agitó durante 18 horas.
El disolvente se evaporó y el residuo se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
diclorometano/metanol/dietilamina en las proporciones de 98/2/0,2
para dar 0,06 g (22%) del producto.
Se calentó a temperatura de reflujo durante 18
horas una disolución de 0,470 g (0,929 mmoles) de
2-[2-(3,3-dimetil-6-oxo-8-(piridin-4-il)-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1,2-a]pirimidin-1-il-fenil)-etil]-isoindol-1,3-diona
en 50 mL de etanol que contenía 0,452 mL (9,29 mmoles) de hidrato
de hidrazina.
La disolución enfriada se filtró y el disolvente
se eliminó por evaporación. El residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo/metanol/dietilamina en las proporciones de 95/5/0,5 a
94/6/0,6. La base libre recuperada se transformó en la sal de
hidrocloruro para dar 0,283 g (68%) del producto. P.F.:
227-231ºC.
(Compuesto Nº 1 de la tabla
2)
A una disolución de 15 g (0,17 moles) de
1,2-diamino-2-metilpropano
en 150 mL de agua a 0ºC, se le añadieron 18 g (0,17 moles) de
bromuro de cianógeno en porciones y se permitió que la temperatura
subiese hasta temperatura ambiente durante 4 horas. Se eliminó el
agua por evaporación y se añadió etanol y se evaporó. Mediante
trituración en una mezcla de éter dietílico y etanol se obtuvieron
29,5 g (89%) del producto como un sólido amorfo higroscópico.
Se calentó a temperatura de reflujo durante 18
horas una suspensión de 4,5 g (23,2 mmoles) de hidrobromuro de
5,5-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamina,
2,99 g (15,46 mmoles) de
3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato
de etilo y 4,27 g (30,89 mmoles) de carbonato de potasio en 100 mL
de etanol.
La suspensión enfriada se filtró y se evaporaron
los disolventes. El residuo obtenido se disolvió en diclorometano y
se lavó con agua. El disolvente se evaporó para dar 2,5 g (67%) de
producto puro. P.F.: 226-228ºC.
Una suspensión de 0,3 g (1,23 mmoles) de
2,2-dimetil-7-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
en 6 mL de dimetilformamida anhidra se trató con 64 mg (1,6 mmoles)
de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral). La
mezcla se calentó a 60ºC durante 10 minutos y luego se añadieron
0,322 g (1,48 mmoles) de bromuro de
3-(2-fluorofenil)propilo y la mezcla se
calentó a 120ºC durante 1 hora.
La disolución enfriada se trató con agua y se
extrajo con acetato de etilo. El disolvente se evaporó para obtener
un residuo que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con diclorometano/metanol en las proporciones de 98/2 a
95/5 para dar 0,248 g (55%) del producto puro obtenido en forma de
la base libre que se transformó en el dihidrocloruro. P.F.:
140-142ºC.
(Compuesto Nº 1 de la tabla
3)
Se calentó a temperatura de reflujo durante 18
horas una mezcla de 6 g (31,0 mmoles) de
3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato
de etilo, 4,6 g (31, 0 mmoles) de hidrocloruro de
6-metil-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2ilamina
(preparado según J. Org. Chem., 20, 1995,
829-838) y 6,44 g (46,0 mmoles) de carbonato de
potasio en 50 mL de etanol.
La mezcla de reacción se enfrió y se eliminó el
disolvente por evaporación. El residuo obtenido se trató con agua y
el precipitado se recuperó por filtración para dar 3,85 g (51%) del
producto. P.F.: 245-247ºC.
A una suspensión de 14,34 g (32,47 mmoles) de
acetato de plomo (IV) en 100 mL de tolueno anhidro se le añadió una
mezcla de 5,2 g (30,92 mmoles) de
1-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etanona
y 15,02 mL (123,13 mmoles) de eterato de trifluoruro de boro en 9
mL de metanol. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a
temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua a la mezcla
enfriada y la disolución resultante se extrajo con tolueno. Los
extractos se lavaron con disolución saturada de hidrógenocarbonato
de sodio y disolución saturada de cloruro de sodio y se secó con
sulfato de sodio. El disolvente se evaporó a sequedad para dar 6 g
del producto como un aceite que se utilizó en la etapa subsiguiente
sin purificación adicional.
A una suspensión de 1,72 g (45,41 mmoles) de
hidruro de litio y aluminio en 120 mL de tetrahidrofurano a 0ºC se
le añadieron gota a gota 6 g (30,27 mmoles) de disuelto en 120 mL de
éster metílico del ácido
(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-acético
y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora.
La mezcla de reacción se diluyó con 100 mL de
dietiléter a 0ºC y se trató con exceso de disolución saturada de
sulfato de sodio. Se añadió sulfato de sodio sólido adicional y se
filtró la fase orgánica para eliminar las sales. El disolvente se
evaporó a sequedad para dar 5,1 g (99%) de producto como un
aceite.
A una disolución de 5,1 g (29,97 mmoles) de
2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etanol
en 30 mL de diclorometano anhidro se le añadieron a 0ºC 6,26 mL
(44,95 mmoles) de trietilamina y 3,5 mL (44,95 mmoles) de cloruro de
metanosulfonilo. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1
hora. La mezcla se disolvió entonces con agua y con diclorometano y
se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó y se evaporó
para dar 7 g (100%) del
2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etil
éster del ácido metanosulfónico.
A una disolución de 0,25 g (1,03 mmoles) de
8-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
en 4 mL de dimetilformamida anhidra se le añadieron 0,046 mg (1,14
mmoles) de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral) y
la mezcla se agitó a 50ºC durante 20 minutos. Se añadieron 0,282 g
(1,14 mmoles) de
2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etil
éster del ácido metanosulfónico y se prosiguió la agitación durante
18 horas.
Se añadió agua y la mezcla se extrajo con
diclorometano. Los extractos se lavaron con una disolución acuosa
saturada de cloruro de sodio, se secó y se evaporó para dar el
producto bruto. Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol en las proporciones
de 100/0 a 96/4. El compuesto se obtuvo en la forma de base libre
que se transformó en su sal de hidrocloruro para dar 0,192 g (43%)
del producto puro. P.F.: 206-208ºC.
(Compuesto Nº 2 de la tabla
3)
Se calentó a temperatura de reflujo durante 18
horas una mezcla de 7,68 g (39,8 mmoles) de
3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato
de etilo, 7,9 g (37,9 mmoles) de hidrobromuro de
6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamina
(preparado según Bull. Soc. Chim.Belg., 1950, 59,
573-587) y 11 g (79,5 mmoles) de carbonato de
potasio en 80 mL de etanol.
La mezcla de reacción se enfrió y se eliminó el
disolvente por evaporación. El residuo obtenido se trató con agua y
el precipitado se recuperó por filtración para dar 3,21 g (33%) del
producto. P.F.: 345-347ºC.
A una disolución de 0,222 g (0,87 mmoles) de
8,8-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
en 5 mL de dimetilformamida anhidra se le añadieron 0,039 g (0,95
mmoles) de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral) y
se agitó la mezcla a 50ºC durante 20 minutos. Se añadieron 0,236 g
(0,95 mmoles) de
2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etil
éster del ácido metanosulfónico y se prosiguió la agitación durante
18 horas.
Se añadió agua y la mezcla se extrajo con
diclorometano. Los extractos se lavaron con una disolución acuosa
saturada de cloruro de sodio, se secaron y se evaporaron para dar el
producto bruto. Por purificación por cromatografía sobre gel de
sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol en las
proporciones de 100/0 a 96/4 se obtuvieron 0,18 g (50%) de producto
puro. P.F.: 217-219ºC.
(Compuesto Nº 8 de la tabla
3)
A una disolución de 1 g (3,90 mmoles) de
8,8-dimetil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
en 12 mL de dimetilformamida anhidra se le añadieron 0,343 g (8,58
mmoles) de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral) y
se agitó la mezcla a 50ºC durante 1 hora. Se añadieron 0,794 g (5,07
mmoles) de
(1S)-2-cloro-1-fenil-etanol
y la mezcla se agitó a 120ºC durante 12 horas.
Se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato
de etilo. Los extractos se lavaron con una disolución acuosa
saturada de cloruro de sodio, se secaron y se evaporaron para dar el
producto bruto. Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/etanol en las
proporciones de 100/0 a 96/4. El compuesto se obtuvo en la forma de
base libre que se transformó en su sal de hidrocloruro para dar 0,87
g (59%) del producto puro.
P.F.: 204-206ºC.
[\alpha]_{D} = -20,7º (c = 0,855, CH_{3}OH).
(Compuesto Nº 10 de la tabla
3)
A una disolución de 0,12 mL (1,65 mmoles) de
sulfóxido de dimetilo en 3 mL de diclorometano anhidro a -78ºC se
le añadieron 0,21 mL (1,46 mmoles) de anhídrido trifluoroacético en
1 mL de diclorometano anhidro y se agitó la mezcla a -78ºC durante
20 minutos. Se añadieron a -78ºC 0,1 g (0,27 mmoles) de
9-(2(S)-hidroxi-2-fenil-etil)-8,8-dimetil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
en 2 mL de diclorometano anhidro y se prosiguió la agitación
durante 30 minutos.
Se añadieron 0,31 mL (2,23 mmoles) de
trietilamina y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 12
horas. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo,
los extractos se lavaron con una disolución acuosa saturada de
cloruro de amonio y una disolución acuosa saturada de cloruro de
sodio, se secaron y se evaporaron para dar el producto bruto. Se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una
mezcla de diclorometano/metanol/hidróxido de amonio en las
proporciones de 95/5/0,5. El compuesto se obtuvo en la forma de base
libre que se transformó en su sal de hidrocloruro para dar 0,026 g
(24%) del producto puro. P.F.: 247-249ºC.
(Compuesto Nº 16 de la tabla
3)
Se calentó a temperatura de reflujo durante 18
horas una mezcla de 5 g (25,88 mmoles) de
3-(4-pirinidil)-3-oxopropionato
de etilo, 3,85 g (23,53 mmoles) de hidrocloruro de
6-etil-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilamina
(preparado según J. Org. Chem. 20, 1995,
829-838) y 6,83 g (49,41 mmoles) de carbonato de
potasio en 51 mL de etanol.
La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente
se eliminó por evaporación. El residuo obtenido se trató con agua y
el precipitado se recuperó por filtración para dar 4,1 g (68%) de
producto. P.F.: 244-246ºC.
A una disolución de 0,3 g (1,17 mmoles) de
8-etil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
en 6 mL de dimetilformamida anhidra se le añadieron 0,343 g (8,58
mmoles) de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral) y
la mezcla se agitó a 50ºC durante 15 minutos. Se añadieron, a 0ºC,
0,303 g (1,52 mmoles) de bromuro de fenacilo, se agitó la mezcla
durante 3 horas a 0ºC y se permitió que la temperatura subiera a
temperatura ambiente durante 12 horas.
Se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato
de etilo. Los extractos se lavaron con una disolución acuosa
saturada de cloruro de sodio, se secaron y se evaporaron para dar el
producto bruto. Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol en las proporciones
de 100/0 a 96/4. El compuesto se obtuvo en forma de la base libre
que se transformó en su sal de hidrocloruro para dar 0,134 g (28%)
de producto puro. P.F.: 189-191ºC.
(Compuesto Nº 18 de la tabla
3)
El producto se obtuvo de forma análoga a la etapa
Nº 13.1 y utilizando el intermedio de la etapa Nº 6.1. P.F.:
274-276ºC.
El producto se obtuvo de forma análoga a la etapa
Nº 17.2. P.F.: 201-202ºC.
En las tablas 1 y 2 se da una lista de
estructuras químicas y datos físicos para los compuestos de la
fórmula (I) mencionada anteriormente que ilustran la presente
invención. Los compuestos se han preparado según los métodos del
ejemplo.
En las tablas, R1 es un anillo
4-piridina no sustituido (4-py), Ph
representa un grupo fenilo, Et representa un grupo etilo, Me
representa un grupo metilo; en la columna "X" cuando X
representa dos átomos de hidrógeno, solo se indica "H", en la
columna "Y" (S), (R) o (Rac) representa la estereoisomería del
átomo de carbono, respectivamente (S), (R) o (Rac.).
(Rac) significa mezcla racémica,
(R) significa configuración absoluta R,
(S) significa configuración absoluta S.
En la tabla 1, para los compuestos de fórmula
(I), "m" y "p" son iguales a 1; en la tabla 2, para los
compuestos de fórmula (I), "m" es igual a 0 y "p" es igual
a 1; y en la tabla 3 para los compuestos de fórmula (I), "m"
es igual a 0 y "p" es igual a 2.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Ejemplo de
ensayo
Se pueden utilizar dos protocolos diferentes.
En un primer protocolo: 7,5 \muM de péptido GS1
previamente fosforilado y ATP 10 \muM (que contenía 300.000 cpm
de 33P-ATP) se incubaron en disolución tampón de
Tris 25 mM-HCl, pH = 7,5, DTT 0,6 mM, MgCl_{2} 6
mM, EGTA 0,6 mM y 0,05 mg/mL de BSA durante 1 hora a temperatura
ambiente en presencia de GSK3\beta (volumen de reacción total:
100 microlitros).
En un segundo protocolo: 4,1 \muM de péptido
GS1 previamente fosforilado y ATP 42 \muM (que contenía 260.000
cpm de 33P-ATP) se incubaron en disolución tampón de
Mes 80 mM-NaOH, pH = 6,5, acetato de Mg 1 mM, EGTA
0,5 mM, 2-mercaptoetanol 5 mM, 0,02% de Tween 20 y
10% de glicerol durante 2 horas a temperatura ambiente en presencia
de GSK3\beta.
Se disolvieron los inhibidores en DMSO
(concentración final del disolvente en el medio de reacción:
1%).
La reacción se detuvo con 100 microlitros de una
disolución elaborada con 25 g de ácido polifosfórico
(P_{2}O_{5} al 85%), 126 mL de H_{3}PO_{4} al 85% y
H_{2}O hasta 500 mL luego se diluyó a 1:100 antes de su
utilización. Se transfirió entonces una alícuota de la mezcla de
reacción en filtros de intercambio catiónico Whatman P81 y se lavó
con la disolución descrita anteriormente. La radioactividad del 33P
incorporada se determinó por espectrometría de centelleo de
líquidos.
El péptido GS-1 fosforilado tenía
la secuencia siguiente:
NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH
La actividad inhibidora frente a la GSK3\beta
de los compuestos de la presente invención se expresa como
IC_{50} y, como ilustración, el intervalo de la IC_{50} para
los compuestos de la tabla 1 está en concentraciones entre 4
nanomolar a 2 micromolar, para los compuestos de la tabla 2 está en
concentraciones entre 30 nanomolar a 2 micromolar y para los
compuestos de la tabla 3 es entre 1 nanomolar a 2 micromolar.
Ejemplo de ensayo
2
Se puede utilizar el siguiente protocolo:
Se incubaron 0,4 mg/mL de Histona H1 y ATP 10
\muM (que contenía 300.000 cpm de ^{33}P-ATP) en
disolución tampón de Hepes 50 mM, pH = 7,2, DTT 1 mM, MgCl_{2}
1mM, EGTA 1mM y Tween 20 al 0,02% durante 1 hora a temperatura
ambiente en presencia de cdk5/p25 (volumen de reacción total: 100
microlitros).
Los inhibidores se disolvieron en DMSO
(concentración final de disolvente en el medio de reacción,
1%).
La reacción se detuvo con 100 microlitros de una
disolución de 25 g de ácido polifosfórico (P_{2}O_{5} al 85%),
126 mL de H_{3}PO_{4} al 85% y H_{2}O hasta 500 mL (diluido a
1:100 antes de su utilización). Se transfirió entonces una alícuota
de la mezcla de reacción en filtros de intercambio catiónico
Whatman P81 y se lavó con la disolución descrita anteriormente. La
radioactividad del ^{33}P incorporada se determinó por
espectrometría de centelleo de líquidos.
La actividad inhibidora frente a la cdk5/p25 de
los compuestos de la presente invención se expresa en valores de
IC_{50}. Típicamente, se utilizan diluciones de 3 veces en serie
del inhibidor sobre al menos un intervalo de concentración de 1000
veces.
Como ilustración, el intervalo de IC_{50} para
los compuestos de la tabla 1 está en concentraciones entre 200
nanomolar a 5 micromolar.
Como ilustración, las IC_{50} específicas de
algunos compuestos de la fórmula (I) mencionada anteriormente que
ilustran la presente invención se dan en la tabla 4.
| Tabla Nº | Compuesto | TPKI IC_{50} \muM | TPK2 IC_{50} \muM |
| 1 | 37 | 0,004 | 4,6 |
| 3 | 32 | 0,001 | >1,0 |
| 1 | 45 | 0,006 | >1,0 |
| 3 | 7 | 0,004 | 0,344 |
| 1 | 12 | 0,011 | 0,334 |
| 1 | 39 | 0,004 | 0,062 |
| 1 | 5 | 0,060 | 0,067 |
| 1 | 40 | 0,005 | 0,077 |
| 1 | 42 | 0,028 | 0,154 |
| 1 | 44 | 0,006 | >1,0 |
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ingredientes se mezclaron por un
método ordinario y se comprimieron utilizando un aparato
convencional.
| Compuesto del ejemplo 1 | 30 mg |
| Celulosa cristalina | 80 mg |
| Almidón de maíz | 100 mg |
| Lactosa | 200 mg |
| Estearato de magnesio | 4 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ingredientes se mezclaron por un
método ordinario y se introdujeron en cápsulas blandas.
| Compuesto del ejemplo 1 | 30 mg |
| Aceite de oliva | 300 mg |
| Lecitina | 20 mg |
Los siguientes ingredientes se mezclaron mediante
un método ordinario para preparar inyecciones contenidas en una
ampolla de 1 mL.
| Compuesto del ejemplo 1 | 3 mg |
| Cloruro de sodio | 4 mg |
| Agua destilada para inyección | 1 mL |
Los compuestos de la presente invención presentan
una actividad inhibidora de la GSK3\beta o de la GSK3\beta y la
cdk5/p25 y son útiles como un ingrediente activo de un medicamento
para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades
causadas por la actividad anormal de la GSK3\beta o de la
GSK3\beta y la cdk5/p25 y más particularmente de enfermedades
neurodegenerativas.
Claims (14)
1. Un derivado de la pirimidona representado por
la fórmula (I) o una de sus sales, o uno de sus solvatos o uno de
sus hidratos:
en la
que:
X representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de
azufre, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo de
C_{1-2} y un átomo de hidrógeno;
Y representa un enlace, un grupo etenileno, un
grupo etinileno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo
sulfonilo, un grupo sulfóxido, un grupo carbonilo, un grupo
hidroxi-iminometileno, un grupo dioxolano, un átomo
de nitrógeno que está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo
de C_{1-6}, un grupo fenilo o un grupo bencilo; o
un grupo metileno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos
elegidos entre un grupo alquilo de C_{1-6}, un
grupo bencilo, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de
C_{1-4}, un grupo alquilo de
C_{1-2} perhalogenado, un grupo amino, un grupo
acetilamino o un grupo fenilo;
R1 representa un anillo 2-, 3- o
4-piridina, opcionalmente sustituido con un grupo
cicloalquilo de C_{3-6}, un grupo alquilo de
C_{1-4}, un grupo alcoxi de
C_{1-4}, un grupo bencilo o un átomo de
halógeno;
cuando Y representa un enlace, un grupo metileno
opcionalmente sustituido, un grupo
hidroxi-iminometileno, un grupo dioxolano o un grupo
carbonilo, entonces R2 representa un grupo alquilo de
C_{1-6} opcionalmente sustituido con un grupo
hidroxi, un grupo ariloxi de C_{6,10} o arilamino de C_{6,10};
un grupo cicloalquilo de C_{3-6}, un grupo
alquiltio de C_{1-4}, un grupo alcoxi de
C_{1-4}, un grupo alquilo de
C_{1-2} perhalogenado, un grupo alquilo de
C_{1-3} halogenado, un grupo feniltio, un grupo
bencilo, un anillo benceno, un anillo indano, un anillo
5,6,7,8-tetrahidronaftaleno, un anillo naftaleno, un
anillo piridina, un anillo pirrol, un anillo tiofeno, un anillo
furano o un anillo imidazol; estando el grupo bencilo o los anillos
opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes elegidos entre un
grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo metilendioxi,
un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1-2}
perhalogenado, un grupo alquilo de C_{1-3}
halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de
C_{1-4}, un nitro, un ciano, un amino, un grupo
monoalquilamino de C_{1-5}, un grupo
dialquilamino de C_{2-10}, un grupo
alquilcarbonilamino de C_{1-6}, un grupo
arilcarbonilamino de C_{6,10}, un grupo alquilsulfonilo de
C_{1-4}, un grupo alquilsulfoniloxi de
C_{1-4} o un grupo fenilo;
cuando Y representa un grupo etenileno, un grupo
etinileno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo
sulfonilo, un grupo sulfóxido o un átomo de nitrógeno que está
opcionalmente sustituido, entonces R2 representa un grupo alquilo
de C_{1-6} opcionalmente sustituido con un grupo
hidroxi, un grupo ariloxi de C_{6,10} o arilamino de C_{6,10};
un grupo cicloalquilo de C_{3-6}, un grupo alquilo
de C_{1-2} perhalogenado, un grupo alquilo de
C_{1-3} halogenado, un grupo bencilo, un anillo
benceno, un anillo indano, un anillo
5,6,7,8-tetrahidronaftaleno, un anillo naftaleno, un
arilamino de C_{6,10}, un anillo piridina, un anillo pirrol, un
anillo tiofeno, un anillo furano o un anillo imidazol; estando el
grupo bencilo o los anillos opcionalmente sustituidos con 1 a 4
sustituyentes elegidos entre un grupo alquilo de
C_{1-6}, un grupo metilendioxi, un átomo de
halógeno, un grupo alquilo de C_{1-2}
perhalogenado, un grupo alquilo de C_{1-3}
halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de
C_{1-4}, un nitro, un ciano, un amino, un grupo
monoalquilamino de C_{1-5}, un grupo dialquilamino
de C_{2-10}, un grupo alquilcarbonilamino de
C_{1-6}, un grupo arilcarbonilamino de
C_{6,10}, un grupo alquilsulfonilo de C_{1-4},
un grupo alquilsulfoniloxi de C_{1-4} o un grupo
fenilo;
R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo de C_{1-6}, un grupo hidroxi, un grupo
alcoxi de C_{1-4} o un átomo de halógeno;
R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo de C_{1-6}, un grupo hidroxi, un grupo
alcoxi de C_{1-4} o un átomo de halógeno;
R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo de C_{1-6} o un átomo de halógeno; con la
condición de que cuando R3 y R4 representan cada uno un átomo de
hidrógeno, entonces R5 no es un átomo de hidrógeno;
cuando m es igual a 0, p es igual a 1, 2 ó 3;
cuando m es igual a 1, p es igual a 0, 1 ó 2;
cuando m es igual a 2, p es igual a 0 ó 1;
y
n representa de 0 a 3.
2. Un derivado de la pirimidona o una de sus
sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la
reivindicación 1, en el que R1 representa un anillo piridina no
sustituido.
3. Un derivado de la pirimidona que se elige
entre el grupo que consiste en:
*
9-[3-(2-fluorofenil)-propil]-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-(2-oxo-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-(2-oxo-2-fenil-etil)-7,7-difluoro-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-(2-(S)-hidroxi-2-fenil-etil)-7,7-difluoro-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido
[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-(2-oxo-2-fenil-etil)-3-fluoro-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-[2-oxo-2-(3-clorofenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-(2-(S)-hidroxi-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido
[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-[2-oxo-2-(3-fluorofenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-
ona;
ona;
*
9-[2-hidroxi-2-(3-clorofenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-[2-hidroxi-2-(3-fluorofenil]-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-(2(S)-hidroxi-2-fenil-etil)-3-fluoro-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-[2-oxo-2-(4-fluorofenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-
ona;
ona;
*
9-[2-oxo-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-etil]-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-[2-oxo-2-(3-metoxifenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-
ona;
ona;
*
9-[2-oxo-2-(4-fenilfenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido
[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-[2-(1-metil-2-oxo-2-(3,4-metilendioxi-5-metoxifenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-[2-oxo-2-(4-clorofenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-
tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-
ona;
ona;
*
9-[2-oxo-2-(naft-2-il)-etil]-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-
4H-pirimido
[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-[2-oxo-2-(4-metilfenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido
[1,2-a]pirimidin-4-
ona;
ona;
*
9-(2-oxo-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-3-bromo-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-
ona;
ona;
*
9-(2(S)-metoxi-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido
[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-(3-fenil-propanoil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-(2-hidroxi-2-metil-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-(2-metoxi-2-fenil-2-trifluorometil-etanoil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]
pirimidin-4-ona;
pirimidin-4-ona;
*
9-(2-hidroxi-2,2-difeniletil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido
[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-(2-hidroxi-imino-2-feniletil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-
ona;
ona;
*
9-(2-hidroxi-2-metil-2-feniletil)-7,7-dimetil-3-fluoro-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido
[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
7,7-dimetil-9-(2-fenil-[1,3]dioxolan-2-il-metil)-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-(2,3-dihidroxipropil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
(2(R)-metoxi-2-feniletil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido
[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-(2-hidroxi-3-fenilaminopropil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-(2-acetilamino-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido
[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-(2-amino-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-(2-hidroxi-3-fenoxipropil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido
[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-(2-oxo-2-fenil-etil)-3-fluoro-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-[2-oxo-2-(3-fluorofenil)-etil]-3-fluoro-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido
[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-(2-oxo-2-fenil-etil)-3-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]
pirimidin-4-ona;
*
9-(2-oxo-2-fenil-etil)-3-cloro-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]
pirimidin-4-ona;
*
9-(2-oxo-2-fenil-etil)-3-bromo-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
2-(7-metil-6-oxo-8-piridinil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1,2-a]pirimidin-1-il)-N-fenil-acetamida;
*
9-(2(S)-hidroxi-2-fenil-etil)-3-cloro-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-(2(S)-hidroxi-2-fenil-etil)-3-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-(2(S)-hidroxi-2-fenil-etil)-3-fluoro-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-(2(S)-metoxi-2-fenil-etil)-3-fluoro-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-(2(R)-metoxi-2-fenil-etil)-3-fluoro-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-[3-(2-fluorofenil)propil]-7-hidroxi-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-[3-(2-fluorofenil)propil]-7-metoxi-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-(2-oxo-2-fenil-etil)-7-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]
pirimidin-4-ona;
*
9-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-7-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-(2-hidroxi-2-metil-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]
pirimidin-4-ona;
\newpage
*
9-(2-hidroxi-2-metil-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]
pirimidin-4-ona;
*
9-(2(R)-metoxi-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido
[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
3-fluoro-9-[2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etil]-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]
pirimidin-4-ona;
*
9-indan-2-ilmetil-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]
pirimidin-4-ona;
*
3-fluoro-9-[2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]
pirimidin-4-ona;
pirimidin-4-ona;
*
9-[2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]
pirimidin-4-ona;
o una de sus sales, o uno de sus
solvatos o uno de sus
hidratos.
4. Un derivado de la pirimidona que se elige
entre el grupo que consiste en:
*
[3-(2-fluoro-fenil)-propil]-2,2-dimetil-7-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona;
*
[2-oxo-2-feniletil]-2,2-dimetil-7-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona;
*
[2-hidroxi-2-feniletil]-2,2-dimetil-7-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]
pirimidin-5-ona;
*
[2-oxo-2-(4-clorofenil)-etil]-2,2-dimetil-7-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona;
*
[2-oxo-2-(4-metilfenil)-etil]-2,2-dimetil-7-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona;
*
[2-oxo-4-fenilfenil]-2,2-dimetil-7-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona;
*
[1-metil-2-oxo-2-(3,4-metilendioxi-5-metoxifenil)-etil]-2,2-dimetil-7-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona;
*
[2-oxo-2-(naft-2-il)-etil]-2,2-dimetil-7-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]
pirimidin-5-ona;
*
[2-oxo-2-(4-fluorofenil)-etil]-2,2-dimetil-7-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona;
*
[2-oxo-2-(3-metoxifenil)-etil]-2,2-dimetil-7-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona;
*
[2-oxo-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-etil]-2,2-dimetil-7-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]
pirimidin-5-ona; ;
o una de sus sales, o uno de sus
solvatos o uno de sus
hidratos.
5. Un derivado de la pirimidona que se elige
entre el grupo que consiste en:
*
9-[2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etil]-8-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-[2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etil]-8,8-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-
ona;
ona;
*
9-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-8-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
8-metil-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]
pirimidin-4-ona; ;
*
9-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)-etil]-8-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-8-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]
pirimidin-4-ona;
*
9-[2(S)-hidroxi-2-fenil-etil]-8-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-[2(S)-hidroxi-2-fenil-etil]-8,8-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
8-metil-9-[naftalen-1-ilmetil]-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
8,8-dimetil-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]
pirimidin-4-ona;
*
8-metil-9-[naftalen-2-ilmetil]-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]
pirimidin-4-ona;
*
9-[2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido
[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-[2-(3-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-8-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
8,8-dimetil-9-[2(S)-fenil-propil]-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]
pirimidin-4-ona;
*
8,8-dimetil-9-[2(R)-fenil-propil]-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]
pirimidin-4-ona;
*
8-etil-9-[2-oxo-2-fenil-etil]-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
8-etil-9-[2(S)-hidroxi-2-fenil-etil]-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]
pirimidin-4-ona;
*
3-fluoro-8-metil-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
8,8-dimetil-9-[naftalen-1-ilmetil]-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]
pirimidin-4-ona;
*
9-[2-(4-fluoro-fenil)-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-[2-(3-fluoro-fenil)-2-hidroxi-etil]-8-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-[2-(3,5-dicloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-8-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-
ona;
ona;
*
9-[2-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-oxo-etil]-8-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-
ona;
ona;
*
9-[2-(3-bromo-fenil)-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-etil]-8-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
3-fluoro-9-(2(S)-hidroxi-2-fenil-etil)-8-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido
[1,2-a]pirimidin-4-
ona;
ona;
*
9-(2-bifenil-4-il-2(S)-hidroxi-etil)-8,8-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido
[1,2-a]pirimidin-4-
ona;
ona;
*
9-(2-(3-fluoro-fenil)-2(S)-hidroxi-etil)-8,8-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-(2(S)-hidroxi-2-naftalen-2-il-etil)-8,8-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-
ona;
ona;
*
9-[2-(4-cloro-fenil)-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-[2-(3,4-diclorofenil)-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-(2(S)-hidroxi-2-p-tolil-etil)-8,8-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
3-bromo-8-metil-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-[2(S)-hidroxi-2-(3-metoxi-fenil)-etil]-8,8-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-[2-(2,4-dicloro-fenil)-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimi-
din-4-ona;
din-4-ona;
*
3-fluoro-9-(2(S)-hidroxi-2-fenil-etil)-8,8-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-[2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8,8-dimetil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido
[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-[2(S)-hidroxi-2-fenil-etil]-8-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
(diaste-
reoisómero I);
reoisómero I);
*
9-[2(S)-hidroxi-2-fenil-etil]-8-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
(diaste-
reoisómero II);
reoisómero II);
*
8,8-dimetil-9-(2-oxo-2-p-tolil-etil)-etil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-[2-(3-bromo-fenil)-2-oxo-etil]-8,8-dimetil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
4-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-8-piridin-4-il-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1,2-a]pirimidin-1-il)-1-hidroxi-etil]-benzonitrilo;
*
9-[2-(3-fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-8,8-dimetil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-[2-(3,4-dicloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-[2-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-8-etil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-[2-(3-bromo-fenil)-2-oxo-etil]-8-etil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
*
9-[2-(4-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-8-etil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
y
*
8-etil-9-(2-hidroxi-2-p-tolil-etil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]
pirimidin-4-ona;
o una de sus sales, o uno de sus
solvatos o uno de sus
hidratos.
6. Un medicamento que comprende como un
ingrediente activo una sustancia elegida entre el grupo que consiste
en un derivado de la pirimidona representado por la fórmula (I) o
sus sales o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos, según las
reivindicaciones 1 a 5.
7. Un inhibidor de la GSK3\beta o de la
GSK3\beta y de la cdk5/p25 elegido entre el grupo de un derivado
de la pirimidona representado por la fórmula (I) o sus sales o uno
de sus solvatos o uno de sus hidratos, según las reivindicaciones 1
a 5.
8. Utilización de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad producida
por una actividad anormal de la GSK3\beta o de la GSK3\beta y
de la cdk5/p25.
9. Utilización de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad
neurodegenerativa.
10. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 9, en el que la enfermedad neurodegenerativa se elige
entre el grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, tauopatías, demencia vascular, ataque
agudo, lesiones traumáticas, accidentes cerebrovasculares, trauma de
la medula cerebral, trauma de la médula espinal, neuropatías
periféricas, esclerosis lateral amiotrófica, retinopatías o
glaucoma.
11. Utilización de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento preventivo y/o terapéutico de la diabetes no
insulinodependiente, obesidad, enfermedad
maníaco-depresiva, esquizofrenia, interrupción de
fumar, epilepsia o cánceres.
12. Utilización según la reivindicación 11 en la
que el cáncer es cáncer de mama, carcinoma pulmonar de células no
pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B o tumor
inducido por virus.
\newpage
13. Un derivado de la pirimidona representado por
la fórmula (III):
en la que R1, R3, R4 R5, m y p son
como se han definido en la reivindicación
1.
14. Un derivado de la pirimidona representado por
la fórmula (III) según la reivindicación 13, en la que R5
representa un átomo de halógeno.
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