JP4570362B2 - 置換した2−ピリジニル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オンおよび7−ピリジニル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5(1H)オン誘導体 - Google Patents
置換した2−ピリジニル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オンおよび7−ピリジニル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5(1H)オン誘導体 Download PDFInfo
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Description
さらに、混合したTPK1/TPK2阻害剤は、それらの適用を、喫煙中止および他の禁断症候群ならびにてんかんのような他の疾病の治療において見出すことができる。
本発明の一つの目的は、異常GSK3β、またはGSK3βおよびcdk5/p25活性、より詳細には、神経変性疾患に起因する疾患の予防および/または治療用医薬の有効成分として有用な化合物を提供することである。より具体的には、この目的は、アルツハイマー病のような神経変性疾患の予防および/または治療を可能にする医薬の有効成分として有用な新規の化合物を提供することである。
R4は水素原子、C1-6アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ基またはハロゲン原子を表し;
R5は水素原子、C1-6アルキル基またはハロゲン原子を表すが、但し、R3およびR4がそれぞれ水素原子を表すときには、R5は水素原子ではなく;
mが1に等しいとき、pは0、1または2に等しく、
mが2に等しいとき、pは0または1に等しく;
そして、
nは0〜3を表す]
で表されるピリミドン誘導体もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物を提供する。
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表し;
C1-3ハロゲン化アルキル基は、少なくとも1つの水素がハロゲン原子で置換されていないアルキル基を表し;
C6-10アリールアミノは、フェニルアミノ基またはナフチルアミノ基で置換されたアミノ基を表し;
C6-10アリールオキシは、フェニルオキシ基またはナフチルオキシ基を表す。
前記の式(I)で表される化合物は、塩を形成することができる。この塩の例は、酸性の基が存在する場合には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムのようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩;メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、N,N-ビス(ヒドロキシエチル)ピペラジン、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール、エタノールアミン、N-メチルグルカミンおよびL-グルカミンのようなアンモニアおよびアミンの塩;またはリジン、δ-ヒドロキシリジンおよびアルギニンのような塩基性アミノ酸との塩を含む。酸性化合物の塩基付加塩は当業者に周知の標準的な方法により調製される。
(1) R1が3-または4-ピリミジン環、より好ましくはC1-2アルキル基、C1-2 アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよい4-ピリミジン環を表し;および/または
(2) Xが2つの水素原子、酸素原子またはC1-2アルキル基および水素原子を表し;
(3) Yがカルボニル基、ヒドロキシイミノメチレン基、ジオキソラン基;またはC1-6アルキル基、ベンジル基、ヒドロキシ基、C1-4 アルコキシ基、C1-2 パーハロゲン化アルキル基、アミノ基、アセチルアミノ基またはフェニル基から選択される1つまたは2つの基で任意に置換されていてもよいメチレン基を表す
化合物も含む。
(1) R1が非置換の4-ピリミジン環を表す化合物も含む。
1.9-[3-(2-フルオロフェニル)-プロピル]-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
2.9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
3.9-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
4.9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-7,7-ジフルオロ-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
5.9-(2(S)-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-7,7-ジフルオロ-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
7.9-[2-オキソ-2-(3-クロロフェニル)-エチル]-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
8.9-(2(S)-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
9.9-[2-オキソ-2-(3-フルオロフェニル)-エチル]-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
10.9-[2-ヒドロキシ-2-(3-クロロフェニル)-エチル]-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
12.9-(2(S)-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-3-フルオロ-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
13.9-[2-オキソ-2-(4-フルオロフェニル)-エチル]-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
14.9-[2-オキソ-2-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフト-2-イル)-エチル]-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
15.9-[2-オキソ-2-(3-メトキシフェニル)-エチル]-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
17.9-[2-(1-メチル-2-オキソ-2-(3,4-メチレンジオキシ-5-メトキシフェニル)-エチル)]-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
18.9-[2-オキソ-2-(4-クロロフェニル)エチル]-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
19.9-[2-オキソ-2-(ナフト-2-イル)-エチル]-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
20.9-[2-オキソ-2-(4-メチルフェニル)-エチル]-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
22.9-(2(S)-メトキシ-2-フェニル-エチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
23.9-(3-フェニル-プロパノイル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
24.9-(2-ヒドロキシ-2-メチル-2-フェニル-エチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
25.9-(2-メトキシ-2-フェニル-2-トリフルオロメチル-エタノイル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
27.9-(2-ヒドロキシイミノ-2-フェニル-エチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
28.9-(2-ヒドロキシ-2-メチル-2-フェニル-エチル)-7,7-ジメチル-3-フルオロ-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
29.7,7-ジメチル-9-(2-フェニル-[1,3]ジオキソラン-2-イルエチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
30.9-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
32.9-(2-ヒドロキシ-3-フェニルアミノプロピル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
33.9-(2-アセチルアミノ-2-フェニル-エチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
34.9-(2-アミノ-2-フェニル-エチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
35.9-(2-ヒドロキシ-3-フェノキシプロピル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
36.9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-3-フルオロ-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
37.9-[2-オキソ-2-(3-フルオロフェニル)-エチル]-3-フルオロ-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
38.9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-3-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
39.9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-3-クロロ-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
40.9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-3-ブロモ-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
42.9-(2(S)-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-3-クロロ-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
43.9-(2(S)-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-3-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
44.9-(2(S)-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-3-フルオロ-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
45.9-(2(S)-メトキシ-2-フェニル-エチル)-3-フルオロ-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
47.9-[3-(2-フルオロフェニル)プロピル]-7-ヒドロキシ-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
48.9-[3-(2-フルオロフェニル)プロピル]-7-メトキシ-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
49.9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-7-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
50.9-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-7-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
52.9-(2-ヒドロキシ-2-メチル-2-フェニル-エチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
53.9-(2(R)-メトキシ-2-フェニル-エチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
54.3-フルオロ-9-[2-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
55.9-インダン-2-イルメチル-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
56.3-フルオロ-9-[2-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-エチル]-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
57.9-[2-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-エチル]-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
1.[3-(2-フルオロ-フェニル)-プロピル]-2,2-ジメチル-7-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン、
2.[2-オキソ-2-フェニルエチル]-2,2-ジメチル-7-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン、
3.[2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]-2,2-ジメチル-7-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン、
4.[2-オキソ-2-(4-クロロフェニル)エチル]-2,2-ジメチル-7-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン、
5.[2-オキソ-2-(4-メチルフェニル)エチル]-2,2-ジメチル-7-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン、
7.[1-メチル-2-オキソ-2-(3,4-メチレンジオキシ-5-メトキシフェニル)-エチル]-2,2-ジメチル-7-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン、
8. [2-オキソ-2-(ナフト-2-イル)-エチル]-2,2-ジメチル-7-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン、
9.[2-オキソ-2-(4-フルオロフェニル)-エチル]-2,2-ジメチル-7-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン、
10.[2-オキソ-2-(3-メトキシフェニル)-エチル]-2,2-ジメチル-7-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン、
11.[2-オキソ-2-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフト-2-イル)-エチル]-2,2-ジメチル-7-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン、
1.9-[2-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-エチル]-8-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
2.9-[2-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-エチル]-8,8-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
3.9-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-8-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
4.8-メチル-9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
5.9-[2-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-8-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
7.9-[2(S)-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル]-8-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
8.9-[2(S)-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル]-8,8-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
9.8-メチル-9-[ナフタレン-1-イルメチル]-2-(ピリジン-4-イル)- 6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
10.8,8-ジメチル-9-[2-オキソ-2-フェニル-エチル]-2(ピリジン-4-イル)- 6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
12.9-[2-(3-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-8-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
13.9-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-8-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
14.8,8-ジメチル-9-[2(S)-フェニル-プロピル]-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
15.8,8-ジメチル-9-[2(R)-フェニル-プロピル]-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
17.8-エチル-9-[2(S)-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル]-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
18.3-フルオロ-8-メチル-9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
19.8,8-ジメチル-9[ナフタレン-1-イルメチル]-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
21.9-[2-(3-フルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]-8-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
22.9-[2-(3,5-ジクロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]-8-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
23.9-[2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-オキソ-エチル]-8-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
24.9-[2-(3-ブロモ-フェニル)-2(S)-ヒドロキシ-エチル]-8,8-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
25.9-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2-オキソ-エチル]-8-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
27.9-(2-ビフェニル-4-イル-2(S)-ヒドロキシ-エチル)-8,8-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
28.9-[2-(3-フルオロ-フェニル)-2(S)-ヒドロキシ-エチル]-8,8-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
29.9-(2(S)-ヒドロキシ-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
30.9-[2-(4-クロロ-フェニル)-2(S)-ヒドロキシ-エチル]-8,8-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
32.9-(2(S)-ヒドロキシ-2-p-トリル-エチル)-8,8-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
33.3-ブロモ-8-メチル-9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
34.9-[2(S)-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-8,8-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
35.9-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2(S)-ヒドロキシ-エチル]-8,8-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
37.9-[2-(3-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-8,8-ジメチル-2-ピリジン-4-イル- 6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
38.9-[2(S)-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル]-8-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン (ジアステレオアイソマー I)、
39.9-[2(S)-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル]-8-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン (ジアステレオアイソマー II)、
40.8,8-ジメチル 9-(2-オキソ-2-p-トリル-エチル)-エチル)-2-ピリジン-4-イル- 6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
42.4-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-8-ピリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-1-イル)-1-ヒドロキシ-エチル]-ベンゾニトリル;
43.9-[2-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-8,8-ジメチル-2-ピリジン-4-イル- 6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
44.9-[2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]-8,8-ジメチル-2-ピリジン-4-イル- 6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
45.9-[2-(4-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]-8-エチル-2-ピリジン-4-イル- 6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
46.9-[2-(3-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-8-エチル-2-ピリジン-4-イル- 6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
47.9-[2-(4-クロロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-8-エチル-2-ピリジン-4-イル- 6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
48.8-エチル-9-(2-ヒドロキシ-2-p-トリル-エチル)-2-ピリジン-4-イル- 6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
を含む。
これらの化合物は、例えば以下に説明する方法に従って製造することができる。
前記の式(I)で表されるピリミドン化合物は、スキーム1に従って製造することができる。
あるいは、R5が水素原子を表す式(III)の化合物を、R5が臭素原子または塩素原子のようなハロゲン原子である式(III)の化合物を得るためにハロゲン化することができる。
さらに、R5がフッ素原子を表す式(III)の化合物は、Tetrahedron Letters、第30巻、第45号、第6113-6116頁、1989に記載の類似の方法により得ることができる。
式(V)または(IV)の化合物は市場で入手できるか、当業者に周知の方法に従って合成することができる。
上記の反応において、官能基の保護または脱保護は、ときには必要であるかもしれない。好適な保護基Pgは、官能基のタイプに依存して選択することができ、文献に記載の方法を適用できる。保護基、保護および脱保護の方法の例は、Protective groups in Organic Synthesis、Greeneら、第2版 (John Wiley & Sons、Inc.、ニューヨーク)の中に例示されている。
本発明を次の一般的な実施例を参照してより詳細に説明するが、しかしながら、本発明の範囲はこれら実施例を制限するものではない。
9-(2(S)-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン 塩酸塩(1:1)
1.1 7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
エタノール60ml中のエチル 3-(ピリジン-4-イル)-3-オキソプロピオネート5.9g (30.55 mmol)、(米国特許第4,262,122号に記載の類似の方法で調製した)5,5-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジンアミン 1塩酸塩5.0g (30.55 mmol)および炭酸カリウム6.33g (45.82 mmol)の混合物を、還流温度で12時間加熱した。冷却した懸濁液をろ過して、溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させてベイジュ色の固体6.30g (80%)を得た。Mp:152-154℃
無水ジメチルホルムアミド8ml中の7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン0.8g (3.12 mmol)の懸濁液を水素化ナトリウム(鉱油中60%分散) 274mg (6.86mmol)で処理し、得られた混合物を50℃で30分間加熱し、(S)-2-クロロ-1-フェニルエタノール0.494ml (3.74 mmol)を加え、反応混合物を50℃で4時間加熱した。
冷却した溶液を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、98/2〜90/10の割合のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。遊離塩基の形態で得た純粋な物質0.486gを熱エタノールに溶解し、イソプロパノール中の1当量の塩化水素で処理した。冷却した溶液をろ過し、白色固体0.192 g (15%)を与えた。Mp:234-236℃。[α]D=-22.9° (c=1、CH3OH)
9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-7-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ 4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2.1 5-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジンアミン 塩酸塩
2-メチル-1,3-プロパンジアミン 塩酸塩(Tetrahedron (1994) 50(29)、8617-8632) 6.7g (41.6 mmol)を含むメタノール(50ml)溶液に、メタノール中のナトリウムメチラート溶液(1mmol/ml) 83mlを加え、得られた混合物をグアニジン塩酸塩3.97g (41.6 mmol)で処理した。反応混合物を140℃で3時間加熱した。
溶液をろ過し、溶媒を蒸発させ、得られた残渣を直接次の工程で用いた。
この物質を、工程2.1からの中間体を用いて工程1.1と類似により得た。
無水ジメチルホルムアミド10ml中の7-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン0.32g (1.34 mmol)の懸濁液を、水素化ナトリウム(鉱油中50%懸濁液) 64mg (1.34mmol)で処理し、得られた混合物を40分間撹拌し、フェナシルブロマイド0.267g (1.34 mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。
この溶液を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、100/0〜90/10の割合のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、遊離塩基の形態で得られた純粋な物質0.235gを得た。Mp:202-203℃
9-[3-(2-フルオロフェニル)プロピル]-7-ヒドロキシ-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ 4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
3.1 7-ヒドロキシ-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
この物質を、2-アミノ-1,4,5,6-テトラヒドロ-5-ピリミジンオール (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. (1968)、175(1)、193-211)を用いて工程1.1と類似により得た。Mp:305-307℃
無水アセトニトリル100ml中の7-ヒドロキシ-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン1.0g (4.09 mmol)および1-[3-(メチルスルホニルオキシ)プロピル]-2-フルオロベンゼン0.95g (4.09 mmol)の懸濁液をアルミナにまぶしたフッ化カリウム(フルカ) 4.1g (1.42 mmol)で処理し、得られた混合物を80℃で24時間加熱した。
冷却した溶液をろ過し、溶媒を蒸発させ、残った残渣を98/2/0.2〜96/4/0.4の割合のジクロロメタン/メタノール/アンモニアで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、遊離塩基の形態で得られた純粋な物質0.96g (61%)を得た。Mp:205-207℃
9-[3-(2-フルオロフェニル)プロピル]-7-メトキシ-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン シュウ酸塩(1:1)
4.1 9-[3-(2-フルオロフェニル)プロピル]-7-メトキシ-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン シュウ酸塩(1:1)
ジメチルホルムアミド3ml中に9-[3-(2-フルオロフェニル)プロピル]-7-ヒドロキシ-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン0.12g (0.31 mmol)を含む懸濁液に、鉱油中の水素化ナトリウム(60%) 14mg (0.34 mmol)を加え、得られた混合物を、室温で15分間撹拌した。この混合物を-20℃に冷却し、ヨードメタン19.6μL (0.31 mmol)で処理した。撹拌を1時間継続した。
水を加え、有機相を分離した。溶媒を蒸発させ、残った残渣を、98/2/0.2の割合のジクロロメタン/メタノール/アンモニアで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、純粋な物質0.1g (85%)を得、1当量のシュウ酸で処理して、1シュウ酸塩に変換した0.085g (65%)。Mp:164-166℃
9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-7,7-ジフルオロ-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
5.1 5,5-ジフルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジンアミン
この物質を、2,2-ジフルオロ-1,3-プロパンジアミン(Tetrahedron (1994)、50(29)、8617-8632)を用いて工程2.1に記載の方法と類似により得、このままで次の工程で用いた。
この物質を、工程5.2の中間体を用いて工程1.1と類似により得た。Mp:239-240℃
工程2.3に記載の方法と類似により、この化合物を遊離塩基として得た。Mp:217-219℃
9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-3-フルオロ-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン 塩酸塩(1:1)
6.1 エチル 2-フルオロ-3-オキソ-3-ピリジン-4-イルプロパノエート 塩酸塩
(Tetrahedron Letters、第30巻、第45号、第6113-6116頁、1989を参照)
アルゴン下、tri-n-ブチルホスフィン134,88 ml (0.54 mol)の無水テトラヒドロフラン(500 ml)溶液に、エチル ブロモフルオロアセテート63.8 ml (0.54 mol)を加え、得られた混合物を、室温で40時間撹拌した。
反応混合物を-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M) 237.58 ml (0.594 mol)を滴下し、1時間撹拌し、塩化イソニコチノイル(Heterocyclic Chemistry、18、519、1981) 76.44 g (0.54 mol)を加え、混合物を1時間撹拌した。
この物質をイソプロパノール中の塩酸の溶液(6N)で処理し、物質20 g (17%)を得た。Mp. 142-144 ℃
エタノール30ml中のエチル ピリジン-4-イル-3-オキソ-2-フルオロプロパノエート 塩酸塩5.0g (20.19 mmol)、(米国特許第4262122号に記載の類似の方法で調製した)5,5-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジンアミン 塩酸塩3.30g (20.19 mmol)および炭酸カリウム8.37g (60.57 mmol)の混合物を、還流温度で18時間加熱した。
冷却した懸濁液をろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタンで処理し、水で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させて物質1.9g (34%)をベージュ色の固体として得た。Mp:190-192℃
無水ジメチルホルムアミド6ml中の7,7-ジメチル-3-フルオロ-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン0.30g (1.09 mmol)の懸濁液を、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散) 53mg (1.31mmol)で処理し、得られた混合物を10分間撹拌し、フェナシルブロマイド0.261g (1.31 mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。
9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-7,7-ジメチル-3-ブロモ-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7.1 3-ブロモ-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン 臭化水素酸塩(1:1)
7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン3.0g (11.7 mmol)の酢酸(75ml)溶液に、臭素0.6ml (11.7 mmol)を滴下した。この混合物を、室温で2時間撹拌した。
析出した固体をろ過により回収し、エーテルで洗浄し、乾燥して物質4.53g (97%)を黄色固体として得た。Mp:270-272℃
3-ブロモ-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン 臭化水素酸塩4.15g (10.43 mmol)を含有する水溶液を、過剰の水酸化ナトリウムの水溶液で処理した。遊離塩基をジクロロメタンで抽出し、有機物を乾燥して蒸発させた。残渣を無水ジメチルホルムアミド25mlおよび水素化ナトリウム(鉱油中60%分散) 0.542g (13.56 mmol)中に溶解し、得られた混合物を40分間撹拌し、フェナシルブロマイド2.43g (12.49 mmol)を加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。
この溶液を、0℃で、水で処理し、形成した析出物をろ過により回収し、乾燥した(3.5g (74%))。Mp:223-225℃
9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-3-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
8.1 3-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
エタノール300ml中の(フランス特許第2529786号に記載の類似の方法で調製した)エチル 2-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-3-オキソプロピオネート14.0g (67.56 mmol)、(J.Org.Chem.、1955、20、829に従って調製した)1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジンアミン 1塩酸塩9.16g (67.66 mmol)および炭酸カリウム9.33g (67.66 mmol)の混合物を還流温度で12時間加熱した。
無水ジメチルホルムアミド4ml中の3-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン0.25g (1.03 mmol)の懸濁液を、水素化ナトリウム(鉱油中50%懸濁) 45mg (1.03mmol)で処理し、得られた混合物を1時間撹拌し、フェナシルブロマイド0.205g (1.03 mmol)を加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。
この溶液を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、98/2/0.2の割合のジクロロメタン/メタノール/アンモニアで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、遊離塩基の形態にある純粋な物質0.10g (27%)を得た。Mp:190-192℃
9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン 塩酸塩(1:1)
この物質を、7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オンを使用し、工程2.3に記載の方法を用いることにより得た。Mp:283-285℃
9-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-7,7 ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
工程9で得られた9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン2.0g (5.34 mmol)のメタノール(100ml)に、0℃で、水素化ホウ素ナトリウム0.24g (6.41 mmol)を加えた。撹拌を30分間持続し、溶媒を蒸発により留去した。
水を加え、得られた混合物を、ジクロロメタンで抽出した。有機物を乾燥し、蒸発させ、残渣を酢酸エチルで粉砕して、物質1.66g (83%)を得た。物質のZ-ブト-2-エンジオエート塩を特徴付けた。Mp:195-197℃
9-(2-アミノ-2-フェニル-エチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン 塩酸塩(1:1)
11.1 2-[2-(3,3-ジメチル-6-オキソ-8-(ピリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-1-イル)-1-フェニル-エチル]-イソインドール-1,3-ジオン
9-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン0.2g (0.531 mmol)、フタルイミド0.080g (0.584 mmol)および0.195g (0.742 mmol)の無水テトラヒドロフラン(30ml)溶液に、0℃で、ジエチル アゾカルボキシレート0.142ml (0.903 mmol)を加え、反応混合物を18時間撹拌した。
溶媒を蒸発させ、残渣を、98/2/0.2の割合のジクロロメタン/メタノール/ジエチルアミンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、物質0.06g (22%)を得た。
ヒドラジン水和物0.452ml (9.29 mmol)を含む、2-[2-(3,3-ジメチル-6-オキソ-8-(ピリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-1-イル)-1-フェニル-エチル]-イソインドール-1,3-ジオン0.470g (0.929 mmol)のエタノール(50ml)溶液を、還流温度で18時間加熱した。
冷却したこの溶液をろ過し、溶媒を留去した。残渣を、95/5/0.5〜94/6/0.6の割合の酢酸エチル/メタノール/ジエチルアミンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。回収した遊離塩基を塩酸塩に変換し、物質0.283g (68%)を得た。Mp:227-231℃
[3-(2-フルオロ-フェニル)-プロピル]-2,2-ジメチル-7-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン 塩酸塩(1:2)
12.1 5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルアミン 臭化水素酸塩(1:1)
1,2-ジアミノ-2-メチルプロパン15g (0.17 mol)の水(150ml)溶液に、0℃で、ブロモシアン18g (0.17 mol)を少しづつ加え、温度を4時間の間に室温に戻した。
水を蒸発により留去し、エタノールを加えて蒸発させた。ジエチルエーテルおよびエタノール混液中での粉砕により、物質29.5g (89%)を非晶質の吸湿性固体として得た。
エタノール100ml中の5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルアミン臭化水素酸塩4.5g (23.2 mmol)、エチル 3-(ピリジン-4-イル)-3-オキソプロピオネート2.99g (15.46 mmol)および炭酸カリウム4.27g (30.89 mmol)の懸濁液を、還流温度で18時間加熱した。
冷却したこの懸濁液をろ過して溶媒を蒸発させた。得られた残渣をジクロロメタン中に溶解して、水で洗浄した。溶媒を蒸発させて、純粋な物質2.5g (67%)を得た。Mp:226-228℃
無水ジメチルホルムアミド6ml中の2,2-ジメチル-7-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン0.3g (1.23 mmol)の懸濁液を、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散) 64mg (1.6 mmol)で処理した。この混合物を60℃で10分間加熱し、次いで3-(2-フルオロフェニル)プロピルブロマイド0.322g (1.48 mmol)を加え、混合物を120℃で1時間加熱した。
冷却した溶液を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発させ、残した残渣を、98/2〜95/5の割合のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、遊離塩基の形態にある純粋な物質0.248g (55%)を得、2塩酸塩に変換した。Mp:140-142℃
9-[2-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-エチル]-8-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
13.1 8-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
エタノール50ml中のエチル 3-(ピリジン-4-イル)-3-オキソプロピオネート6g (31.0 mmol)、(J. Org. Chem.、20、1955、829-838に従って調製した) 6-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イルアミン 塩酸塩4.6g (31.0 mmol)および炭酸カリウム6.44g (46.0 mmol)の懸濁液を、還流温度で18時間加熱した。
反応混合物を冷却し、溶媒を留去した。得られた残渣を水で処理し、析出物をろ過により回収して、物質3.85g (51%)を得た。Mp:245-247℃
無水トルエン100ml中の酢酸鉛(IV) 14.34g (32.47 mmol)の懸濁液に、メタノール9ml中の1-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-エタノン5.2g (30.92 mmol)および三フッ化ホウ素エーテル錯体15.02 ml (123.13 mmol)の混合物を加えた。反応混合物を、更に室温で16時間撹拌した。冷却した混合物に水を加え、得られた溶液をトルエンで抽出した。抽出物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで洗浄した。溶媒を蒸発乾固し、物質6gを油として得、精製せずに次の工程で使用した。
テトラヒドロフラン120ml中の水素化リチウムアルミニウム1.72g ( 45.41 mmol)の懸濁液に、0℃で、120 mlに溶解した6g (30.27 mmol)の(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-酢酸メチルエステルを滴下し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。
0℃で、反応混合物をジエチルエーテル100mlで希釈し、過剰の硫酸ナトリウムの飽和溶液で処理した。さらに固体の硫酸ナトリウムを加え、有機相をろ過し、塩を除去した。溶媒を蒸発乾固し、物質5.1g (99%)を油として得た。
2-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-エタノール5.1g (29.97 mmol)の無水ジクロロメタン(30 ml)溶液に、0℃で、トリエチルアミン6.26ml (44.95 mmol)および塩化メタンスルホニル3.5ml (44.95 mmol)を加えた。
得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、この混合物を水およびジクロロメタンで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させてメタンスルホン酸 2-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-エチルエステル7g(100%)を得た。
8-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン0.25g (1.03 mmol)の無水ジメチルホルムアミド(4ml)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散) 0.046mg (1.14mmol)を加え、混合物を50℃で20分間撹拌し、メタンスルホン酸 2-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-エチルエステル0.282g (1.14 mmol)を加え、撹拌を18時間継続した。
9-[2-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-エチル]-8,8-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
14.1 8,8-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
エタノール80ml中のエチル 3-(ピリジン-4-イル)-3-オキソプロピオネート7.68g (39.8 mmol)、(Bull. Soc. Chim. Belg.、1950、59、573-587に従って調製した) 6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イルアミン 臭化水素酸塩7.9g (37.9 mmol)および炭酸カリウム11g (79.5 mmol)の混合物を、還流温度で18時間加熱した。
反応混合物を冷却し、溶媒を留去した。得られた残渣を水で処理し、析出物をろ過により回収して物質3.21g (33%)を得た。Mp:345-347 ℃
8,8-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン0.222g (0.87 mmol)の無水ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散) 0.039g (0.95mmol)を加え、混合物を50℃で20分間撹拌し、メタンスルホン酸 2-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-エチルエステル0.236g ( 0.95mmol)を加え、撹拌を18時間継続した。
水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。100/0〜96/4の割合のジクロロメタン/メタノール混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、純粋な物質0.18g (50%)を得た。Mp:217-219℃
9-(2(S)-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-8,8-ジメチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン 塩酸塩(1:1)
8,8-ジメチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン1g (3.90 mmol)の無水ジメチルホルムアミド(12ml)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散) 0.343g (8.58 mmol)を加え、混合物を50℃で1時間撹拌し、(1-S)-2-クロロ-1-フェニルエタノール0.794g (5.07 mmol)を加え、混合物を120℃で12時間撹拌した。
Mp:204-206 ℃、[α]D= -20.7° (c=0.855、CH3OH)
8,8-ジメチル-9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン 塩酸塩(1:1)
ジメチルスルホキサイド0.12ml (1.65 mmol)の無水ジクロロメタン(3ml)溶液に、-78℃で、無水ジクロロメタン1ml中の無水トリフルオロ酢酸0.21ml (1.46 mmol)を加え、-78℃で20分間撹拌し、-78℃で、無水ジクロロメタン2ml 中の9-(2(S)-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-8,8-ジメチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン0.1g (0.27 mmol)を加えて撹拌を30分間継続し、トリエチルアミン0.31ml (2.23 mmol)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を飽和塩化アンモニウム水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。95/5/0.5の割合のジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製。化合物を遊離塩基の形態で得、その塩酸塩に変換し、純粋な物質0.026g (24%)を得た。Mp:247-249 ℃
8-エチル-9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン 塩酸塩(1:1)
17.1 8-エチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
エタノール51ml中のエチル 3-(4-ピリジニル)-3-オキソプロピオネート5g (25.88 mmol)、 (J.Org. Chem.、20、1955、829-838に従って調製した) 6-エチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イルアミン 塩酸塩3.85g (23.53 mmol)および炭酸カリウム6.83g (49.41 mmol)の混合物を、還流温度で18時間加熱した。
反応混合物を冷却し、溶媒を留去した。得られた残渣を水で処理し、析出物をろ過により回収して物質4.1g (68%)を得た。Mp:244-246℃
8-エチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン0.3g (1.17 mmol)の無水ジメチルホルムアミド(6ml)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散) 0.343g (8.58 mmol)を加え、混合物を50℃で15分間撹拌した。0℃で、フェナシルブロマイド0.303g (1.52 mmol)を加え、混合物を0℃で3時間撹拌し、温度を12時間の間に室温に戻した。
3-フルオロ-8-メチル-9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
18.1 3-フルオロ-8-メチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
この物質を、工程6.1の中間体を用い、工程13.1と同様にして得た。Mp:274-276℃
この物質を、工程17.2と同様にして得た。Mp:201-202℃
表において、R1は非置換のピリジン環であり、Phはフェニル基を表し、Etはエチル基を表し、Meはメチル基を表し;「X」欄において、Xが2つの水素原子を表す場合には、単に「H」を示し、(S)、(R)または(Rac.)は「Y」欄において、それぞれ立体化学、炭素原子の(S)、(R)または(Rac.)を示す。
(rac.)はラセミ混合物を意味し、
(R)は絶対R配置を意味し、
(S)は絶対S配置を意味する。
2つの異なるプロトコールを用いることができる。
第1のプロトコールにおいて:7.5 μMの予めリン酸化したGS1ペプチドおよび10 μM ATP (33P-ATPを300,000 cpm含有)を、25 mM Tris-HCl、pH 7.5、0.6 mM DTT、6 mM MgCl2、0.6 mM EGTAおよび0.05 mg/ml BSAバッファー中、GSK3β (全反応容量:100 μl)の存在下に、室温で、1時間インキュベートした。
阻害剤は、DMSO(反応媒体中の最終溶液濃度1%)中に溶解した。
NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH
cdk5/p25に対する本発明の医薬の阻害活性:
次のプロトコールを用いることができる:
0.4 mg/mlヒストンH1および10 μM ATP (33P-ATPを300,000 cpm含有)を、50 mM ヘペス、pH 7.2、1 mM DTT、1 m M MgCl2、1 mM EGTA、0.02% トゥイーン20バッファー中、cdk5/p25 (全反応容量:100μl)の存在下に、室温で1時間インキュベートした。
反応は、ポリリン酸 (85% P2O5) 25 g、85% H3PO4 126 ml、H2Oで500 mlとした(使用前に1:100に希釈した)溶液100 μlで停止した。次いで、反応混合物の等分をワットマンP81カチオン交換フィルターに移し、上記の溶液で洗浄した。取り込まれた33P放射活性を液体シンチレーション分光器で測定した。
表1中の化合物のIC50の記載範囲としては、200 nM〜5μM濃度の間である。
(1) 錠剤
以下の成分を通常の方法により混合し、従来の装置を用いて圧縮した。
実施例1の化合物 30 mg
結晶性セルロース 60 mg
トウモロコシ澱粉 100 mg
乳糖 200 mg
ステアリン酸マグネシウム 4 mg
以下の成分を通常の方法により混合し、軟カプセル中に充填した。
実施例1の化合物 30 mg
オリーブオイル 300 mg
レシチン 20 mg
以下の成分を通常の方法により混合し、1 mlアンプル中に含有される注射剤を調製した。
実施例1の化合物 3 mg
塩化ナトリウム 4 mg
注射用蒸留水 1 ml
Claims (4)
- 式(I):
Xは2つの水素原子、1つの酸素原子、または1つのC1-2アルキル基と1つの水素原子を表し;
Yは、結合手、カルボニル基、ヒドロキシイミノメチレン基、ジオキソラン基、またはC1-6アルキル基、ベンジル基、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ基、C1-2パーハロゲン化アルキル基、アミノ基、アセチルアミノ基もしくはフェニル基から選択される1つまたは2つの基で任意に置換されていてもよいメチレン基を表し;
R1は、4−ピリジン環を表し;
Yが結合手、任意に置換されていてもよいメチレン基、ヒドロキシイミノメチレン基、ジオキソラン基またはカルボニル基を表すとき、R2は、ヒドロキシ基、C6-10アリールオキシまたはC6-10アリールアミノ基で任意に置換されていてもよい C1-6アルキル基;C3-6シクロアルキル基、C1-4アルキルチオ基、C1-4アルコキシ基、C1-2パーハロゲン化アルキル基、C1-3ハロゲン化アルキル基、フェニルチオ基、ベンジル基、ベンゼン環、インダン環、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン環、ナフタレン環、ピリジン環、ピロール環、チオフェン環、フラン環またはイミダゾール環を表し;このベンジル基またはこれらの環は、C1-6アルキル基、メチレンジオキシ基、ハロゲン原子、C1-2パーハロゲン化アルキル基、C1-3ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ基、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-5モノアルキルアミノ基、C2-10ジアルキルアミノ基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C6-10アリールカルボニルアミノ基、C1-4アルキルスルホニル基、C1-4アルキルスルホニルオキシ基またはフェニル基から選択される1〜4の置換基で任意に置換されていてもよい;
R3は水素原子、C1-6アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ基またはハロゲン原子を表し;
R4は水素原子、C1-6アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ基またはハロゲン原子を表し;
R5は水素原子、メチル基またはハロゲン原子を表し、(但し、R3およびR4がそれぞれ水素原子を表すときには、R5は水素原子ではない);
mは0〜2の整数であり、
pは0〜3の整数であり、
mが0に等しいとき、pは1、2または3に等しく、
mが1に等しいとき、pは0、1または2に等しく、
mが2に等しいとき、pは0または1に等しく;そして、
nは0〜3を表す]
で表されるピリミドン誘導体もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物。 - ・ 9-[3-(2-フルオロフェニル)-プロピル]-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-7,7-ジフルオロ-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(2(S)-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-7,7-ジフルオロ-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-3-フルオロ-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-[2-オキソ-2-(3-クロロフェニル)-エチル]-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(2(S)-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-[2-オキソ-2-(3-フルオロフェニル)-エチル]-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-[2-ヒドロキシ-2-(3-クロロフェニル)-エチル]-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-[2-ヒドロキシ-2-(3-フルオロフェニル)-エチル]-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(2(S)-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-3-フルオロ-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-[2-オキソ-2-(4-フルオロフェニル)-エチル]-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-[2-オキソ-2-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフト-2-イル)-エチル]-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-[2-オキソ-2-(3-メトキシフェニル)-エチル]-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-[2-オキソ-2-(4-フェニルフェニル)-エチル]-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-[2-(1-メチル-2-オキソ-2-(3,4-メチレンジオキシ-5-メトキシフェニル)-エチル)]-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-[2-オキソ-2-(4-クロロフェニル)エチル]-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-[2-オキソ-2-(ナフト-2-イル)-エチル]-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-[2-オキソ-2-(4-メチルフェニル)-エチル]-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-7,7-ジメチル-3-ブロモ-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(2(S)-メトキシ-2-フェニル-エチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(3-フェニル-プロパノイル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(2-ヒドロキシ-2-メチル-2-フェニル-エチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(2-メトキシ-2-フェニル-2-トリフルオロメチル-エタノイル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(2-ヒドロキシ-2,2-ジフェニルエチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(2-ヒドロキシイミノ-2-フェニル-エチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(2-ヒドロキシ-2-メチル-2-フェニル-エチル)-7,7-ジメチル-3-フルオロ-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 7,7-ジメチル-9-(2-フェニル-[1,3]ジオキソラン-2-イルエチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ (2(R)-メトキシ-2-フェニル-エチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(2-ヒドロキシ-3-フェニルアミノプロピル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(2-アセチルアミノ-2-フェニル-エチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(2-アミノ-2-フェニル-エチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(2-ヒドロキシ-3-フェノキシプロピル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-3-フルオロ-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-[2-オキソ-2-(3-フルオロフェニル)-エチル]-3-フルオロ-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-3-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-3-クロロ-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-3-ブロモ-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 2-(7-メチル-6-オキソ-8-ピリジニル-3,4-ジヒドロ-2H,6H ピリミド[1,2-a]ピリミジン-1-イル)-N-フェニル-アセトアミド
・ 9-(2(S)-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-3-クロロ-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(2(S)-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-3-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(2(S)-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-3-フルオロ-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(2(S)-メトキシ-2-フェニル-エチル)-3-フルオロ-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(2(R)-メトキシ-2-フェニル-エチル)-3-フルオロ-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-[3-(2-フルオロフェニル)プロピル]-7-ヒドロキシ-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-[3-(2-フルオロフェニル)プロピル]-7-メトキシ-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-7-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-7-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(2-ヒドロキシ-2-メチル-2-フェニル-エチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(2-ヒドロキシ-2-メチル-2-フェニル-エチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(2(R)-メトキシ-2-フェニル-エチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 3-フルオロ-9-[2-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-インダン-2-イルメチル-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 3-フルオロ-9-[2-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-エチル]-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-[2-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-エチル]-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
からなる群から選択されるピリミドン誘導体もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物。 - ・ [3-(2-フルオロ-フェニル)-プロピル]-2,2-ジメチル-7-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン、
・ [2-オキソ-2-フェニルエチル]-2,2-ジメチル-7-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン、
・ [2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]-2,2-ジメチル-7-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン、
・ [2-オキソ-2-(4-クロロフェニル)エチル]-2,2-ジメチル-7-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン、
・ [2-オキソ-2-(4-メチルフェニル)エチル]-2,2-ジメチル-7-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン、
・ [2-オキソ-4-フェニルフェニル]-2,2-ジメチル-7-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン、
・ [1-メチル-2-オキソ-2-(3,4-メチレンジオキシ-5-メトキシフェニル)-エチル]-2,2-ジメチル-7-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン、
・ [2-オキソ-2-(ナフト-2-イル)-エチル]-2,2-ジメチル-7-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン、
・ [2-オキソ-2-(4-フルオロフェニル)-エチル]-2,2-ジメチル-7-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン、
・ [2-オキソ-2-(3-メトキシフェニル)-エチル]-2,2-ジメチル-7-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン、
・ [2-オキソ-2-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフト-2-イル)-エチル]-2,2-ジメチル-7-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-オン
からなる群から選択されるピリミドン誘導体もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物。 - ・ 9-[2-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-エチル]-8-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-[2-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-エチル]-8,8-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-8-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 8-メチル-9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-[2-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-8-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-[2-(2-メトキシ-フェニル)-エチル]-8-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-[2(S)-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル]-8-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-[2(S)-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル]-8,8-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 8-メチル-9-[ナフタレン-1-イルメチル]-2-(ピリジン-4-イル)- 6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 8,8-ジメチル-9-[2-オキソ-2-フェニル-エチル]-2(ピリジン-4-イル)- 6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 8-メチル-9-[ナフタレン-2-イルメチル]-2-(ピリジン-4-イル)- 6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-[2-(3-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-8-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-8-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 8,8-ジメチル-9-[2(S)-フェニル-プロピル]-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 8,8-ジメチル-9-[2(R)-フェニル-プロピル]-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 8-エチル-9-[2-オキソ-2-フェニル-エチル]-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 8-エチル-9-[2(S)-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル]-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 3-フルオロ-8-メチル-9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 8,8-ジメチル-9[ナフタレン-1-イルメチル]-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-[2-(4-フルオロ-フェニル)-2(S)-ヒドロキシ-エチル]-8,8-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-[2-(3-フルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]-8-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-[2-(3,5-ジクロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]-8-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-[2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-オキソ-エチル]-8-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-[2-(3-ブロモ-フェニル)-2(S)-ヒドロキシ-エチル]-8,8-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2-オキソ-エチル]-8-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 3-フルオロ-9-(2-(S)-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-8-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(2-ビフェニル-4-イル-2(S)-ヒドロキシ-エチル)-8,8-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-[2-(3-フルオロ-フェニル)-2(S)-ヒドロキシ-エチル]-8,8-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(2(S)-ヒドロキシ-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-[2-(4-クロロ-フェニル)-2(S)-ヒドロキシ-エチル]-8,8-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-2(S)-ヒドロキシ-エチル]-8,8-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(2(S)-ヒドロキシ-2-p-トリル-エチル)-8,8-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 3-ブロモ-8-メチル-9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-[2(S)-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-8,8-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2(S)-ヒドロキシ-エチル]-8,8-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 3-フルオロ-9-(2(S)-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-8,8-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-[2-(3-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-8,8-ジメチル-2-ピリジン-4-イル- 6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-[2(S)-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル]-8-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、(ジアステレオアイソマー I)、
・ 9-[2(S)-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル]-8-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、(ジアステレオアイソマー II)、
・ 8,8-ジメチル 9-(2-オキソ-2-p-トリル-エチル)-エチル)-2-ピリジン-4-イル- 6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-[2-(3-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-8,8-ジメチル-2-ピリジン-4-イル- 6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 4-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-8-ピリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-1-イル)-1-ヒドロキシ-エチル]-ベンゾニトリル、
・ 9-[2-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-8,8-ジメチル-2-ピリジン-4-イル- 6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-[2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]-8,8-ジメチル-2-ピリジン-4-イル- 6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
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AU2002350487A1 (en) | Substituted 2-pyridinyl-6,7,8,9- tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one and 7-pyridinyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1H)one derivatives | |
KR100800250B1 (ko) | 2-피리디닐-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[1,2-α]피리미딘-4-온 및7-피리디닐-2,3-디히드로이미다조[1,2-α]피리미딘-5(1H)온유도체 | |
EP1295885A1 (en) | Substituted 2-pyridinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido(1,2-a)pyrimidin-4-one and 7-pyridinyl-2,3-dihydroimidazo(1,2-a)pyrimidin-5(1H)one derivatives | |
JP4484524B2 (ja) | 1−[アルキル]、1−[(ヘテロアリール)アルキル]および1−[(アリール)アルキル]−7−(ピリミジン−4−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5(1H)−オン誘導体 | |
KR100775192B1 (ko) | 1-[알킬], 1-[(헤테로아릴)알킬] 및1-[(아릴)알킬]-7-피리디닐-이미다조[1,2-α]피리미딘-5(1H)-온 유도체 | |
EP1340761A1 (en) | Substituted 2-pyridinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one and 7-pyridinyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1H)one derivatives |
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