MXPA04002629A - Derivados de 2-piridinil-6, 7, 8, 9-tetrahidropirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona y 7-piridinil-2, 3-dihidroimidazo [1, 2-a] pirimidin-5(1h) -ona. - Google Patents

Derivados de 2-piridinil-6, 7, 8, 9-tetrahidropirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona y 7-piridinil-2, 3-dihidroimidazo [1, 2-a] pirimidin-5(1h) -ona.

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Abstract

La invencion se refiere a un derivado de pirimidona representado por la formula (I) o una sal del mismo en donde X representa dos atomos de hidrogeno, un atomo de azufre, un atomo de oxigeno o un grupo alquilo C1-2 y un atomo de hidrogeno; Y representa un enlace, un grupo etenileno, un grupo etinileno, un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo sulfonilo, un grupo sulfoxido, un grupo carbonilo, un grupo hidroxiiminometileno, un grupo dioxolano, un atomo de nitrogeno opcionalmente sustituido; o un grupo metileno opcionalmente sustituido; o un grupo metileno opcionalmente sustituido; R1 representa un anillo 2, 3 o 4-piridina opcionalmente sustituido R2 puede representar un grupo alquilo C1-6 opcionalmente; un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo alquiltio C1-4, un grupo alcoxi C1-4 un grupo perhalogenado C1-2, un grupo alquilo halogenado C1-3, un grupo feniltio, un grupo bencilo, un anillo benceno, un anillo indan, un anillo 5,6,7,8- tetrahidronaftilo, un anillo naftaleno, un anillo piridina, un anillo pirrol, un anillo tiofeno, un anillo furano o un anillo imidazol; R3 y R4 representan, cada uno independientemente, un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-4, o un atomo de halogeno; R5 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6 o un atomo de halogeno; con la condicion de que cuando R3 y R4 representan cada uno un atomo de hidrogeno, entonces R5 no es un atomo de hidrogeno. La invencion se refiere tambien a un medicamento que comprende dicho derivado o una sal del mismo como un ingrediente activo que se usa para el tratamiento preventivo y/o terapeutico de una enfermedad neurodegenerativa provocada por la actividad anormal de la GSK3?? o la GSK3?? y la cdk5/p25, tal como la enfermedad de Alzheimer.

Description

DERIVADOS DE 2-PIRIDINIL-6,7,8,9-TETRAHIDROPIRI IDO[1 ,2- A]PIRIMIDIN-4-ONA Y 7-PIRIDINIL-2,3-DIHIDROIMIDAZO[1 ,2- A]PIRIMIDIN-5(1 Hj-ONA SUBSTITUIDOS ESPECIFICACIÓN CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a compuestos que son útiles como un ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de las enfermedades neurodegenerativas provocadas por la actividad anormal de la GSK3P sola o por los efectos combinados de la GSK3P y la cdk5/p25.
TÉCNICA ANTERIOR La GSK3P (glicógeno sintasa quinasa 3ß; es una serina, treonina quinasa dirigida aprolina que tiene un rol importante en el control del metabolismo, la diferenciación y la supervivencia. Fue identificada inicialmente como una enzima capaz de fosforilar y por lo tanto inhibir la glicógeno sintasa. Se reconoció posteriormente que la GSK3p era idéntica a la tau proteína quinasa 1 (TPK1 ), una enzima que fosforila la proteína tau en epitopos que también se halló que están hiperfosforilados en la enfermedad de Alzheimer y en varias tauopatías. Resulta interesante que la fosforilación por la proteína quinasa B (AKT) de la GSK3 da por resultado una pérdida de su actividad quinasa, y se ha llegado a la hipótesis de que esta inhibición puede mediar algunos de los efectos de los factores neurotróficos. Además, la fosforilación por la GSK3p de la ß- catenina, una proteína involucrada en la supervivencia celular, da por resultado su degradación por una vía de proteasoma dependiente de ubicuitinilación. Por lo tanto, parece que la inhibición de la actividad de la GSK3P puede dar por resultado una actividad neurotrófica. Realmente, hay evidencia de que el litio, un inhibidor no competitivo de la GSK3p, aumenta la neuritogénesis en algunos modelos y también aumenta la supervivencia neuronal, por medio de la inducción de factores de supervivencia tales como BcI-2 y la inhibición de la expresión de los factores proapoptóticos como P53 y Bax. Estudios recientes han demostrado que el ß-amiloide aumenta la actividad de la GSK3P y la fosforilación de la proteína tau. Además, esta hiperfosforilación, así como también los efectos neurotóxicos del ß-amiloide son bloqueados por cloruro de litio y por un mARN antisentido de GSK3p. Estas observaciones sugieren fuertemente que la GSK3P Puede ser el enlace entre los dos principales procesos patológicos en la enfermedad de Alzheimer: procesamiento anormal de APP (proteína precursora de amiloide) e hiperfosforilación de la proteína tau. Aunque la hiperfosforilación de tau da por resultado una desestabilización del citoesqueleto neuronal, las consecuencias patológicas de la actividad anormal de la GSK3P se deben, muy probablemente, no sólo a una fosforilación patológica de la proteína tau debido a que, como se mencionó más arriba, una actividad excesiva de esta quinasa puede afectar la supervivencia por medio de la modulación de la expresión de factores apoptóticos y antiapoptóticos. Además, se ha demostrado que el aumento inducido por ß-amiloide en la actividad de la GSK3P da por resultado la fosforilación y, por lo tanto, la inhibición de la piruvato deshidrogenasa, una enzima fundamental en la producción de energía y la síntesis de acetilcolina. La Cdk5/p25, también conocida como tau proteína quinasa 2 (TPK2) es una Ser/Thr quinasa dirigida a prolina esencial para el desarrollo del sistema nervioso central y en particular para la migración neuronal y el crecimiento excesivo de la neurita. La Cdk5 es un homólogo de las quinasas ciclina-dependientes y expresadas más bien en forma ubicua. Su activador p35 (una proteína de 305 aa) o una forma truncada p25 (208 aa, en donde falta un dominio rico en prolina N-terminal no requerido para la actividad) son expresados selectivamente en neuronas, limitando la actividad de la cdk5 quinasa esencialmente al CNS. La Cdk5 es completamente inactiva en ausencia de p35 o p25. El término cdk5/p25 será usado aquí para la enzima activa ya que existe evidencia que sugiere que p25 y en menor grado, p35, pueden estar involucradas en los procesos patológicos. Los sustratos fisiológicos de cdk5/p25 incluyen DARPP-32, Munc-18, PAK1 , sinapsina 1 ,y quizás algunos otros. Además, se ha establecido bien ahora que la cdk5/p25 fosforila los epitopos de la proteína tau que están hiperfosforilados en la enfermedad de Alzheimer. Más recientemente, la actividad elevada de cdk5/p25, la localización errónea de cdk5 y un aumento del activador p25 han sido hallados en el cerebro de pacientes con Alzheimer. Resulta interesante que la prefosforilación de la proteína tau por la cdk5/p25 aumenta considerablemente la fosforilación de tau por la Tß?3ß en otros epitopos, que se hallaron también hiperfosforilados en la enfermedad de Alzheimer. Además, las marañas neurofibriales, el sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer, son marcadas con antisuero para GSK3P y cdk5 pero no GSK3oc y MAP quinasa, además GSK3P y cdk5 están asociadas con microtúbulos y ambas, más que PKA y CK, contribuyen a la fosforilación tipo AD de la proteína tau. Estos resultados tomados en conjunto sugieren que los inhibidores mixtos de GSK3P y cdk5/p25 deberían ser eficientes para proteger la proteína tau de la hiperfosforilación. Por lo tanto, serían útiles en el tratamiento de cualquier trastorno patológico asociado con la fosforilación anormal de la proteína tau, en particular la enfermedad de Alzheimer, pero también otras taupatías (por ej. , la demencia frontotemporoparietal, la degeneración corticobasal, la enfermedad de Pick, la parálisis supranuclear progresiva). La Cdk5/p25 ha sido ligada a apoptosis y neurodegeneración en términos más generales. Su sobreexpresión induce apoptosis en neurona s cultivadas, en el tejido cerebral, las células apoptóticas muestran una fuerte inmunoreactividad con respecto a cdk5. Agentes neurotóxicos, ind. ?ß (1 -42), lesión neuronal, isquemia o retroceso del factor de crecimiento llevan a la activación y localización errónea de cdk5/p25, fosforilación anormal de los sustratos de cdk5, una disrupcion citoesquelética y muerte celular. Además, la fosforilación por la cdk5/p25 transforma el DARPP-32 en un inhibidor de la proteína quinasa A, reduciendo la transducción de señales en el cuerpo estriado con implicaciones evidentes para la enfermedad de Parkinson. Un rol para la cdk5 en ALS también ha sido propuesto basado en su capacidad de fosfórilar neurofilamentos. Más recientemente, se detectó desregulación de cdk5 en un modelo de ratón de esclerosis lateral amiotrófica. En general, estas observaciones experimentales indican que los inhibidores de GSK3P pueden hallar aplicación en el tratamiento de las consecuencias neuropatológicas y los déficits cognitivos y de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, así como también otras enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas. Estas incluyen, de una manera no limitativa, la enfermedad de Parkinson. las tauopatías (por ej. , la demencia frontotemporoparietal, la degeneración corticobasal, la enfermedad de Pick, la parálisis supranuclear progresiva) y otras demencias incluyendo demencia vascular; apoplejía aguda y otras lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ej., degeneración macular relacionada con la edad); traumatismo de la médula espinal y del cerebro; neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma. Además la inhibición de la GSK3P puede hallar aplicación en el tratamiento de otras enfermedades tales como: diabetes no insulino-dependiente (tal como diabetes tipo II) y obesidad; enfermedad maníaco-depresiva; alopecia, cánceres tales como cáncer de mama, carcinoma pulmonar no de las células pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de las células T o B y varios tumores inducidos por virus. Como parece que ambas, la GSK3p y la cdk5/p25, tienen un rol principal en la inducción de apoptosis en las células neuronales, la inhibición combinada de estas dos enzimas puede hallar aplicación en el tratamiento no sólo de la enfermedad de Alzheimer y las otras tauopatías arriba mencionadas, sino también en un número de otros trastornos neurodegenerativos, en particular la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica; otras demencias incluyendo demencia vascular; apoplejía aguda y otras lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ej. , degeneración macular relacionada con la edad); traumatismo de la médula espinal y el cerebro; neuropatías periféricas; retinoapatías y glaucoma. Además los inhibidores TPK1 /TPK2 mixtos pueden encontrar aplicaciones en el tratamiento de otras enfermedades tales como: dejar de fumar y otros síndromes de abstinencia, epilepsia.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objeto de la presente invención es proveer compuestos útiles como un ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad provocada por la actividad anormal de Tß?3ß o Tß?3ß y cdk5/p25, más particularmente de las enfermedades neurodegenerativas. Más específicamente, el objeto es proveer nuevos compuestos útiles como un ingrediente activo de un medicamento que permite la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales cómo la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, los inventores de la presente invención han identificado compuestos que poseen actividad inhibidora contra la GSK3p. Como resultado, hallaron que los compuestos representados por la siguiente fórmula (I) tenían la actividad deseada y eran útiles como un ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de las enfermedades arriba mencionadas.
La presente invención provee por lo tanto derivados de pirimidona representados por la fórmula (1 ) o sales de los mismos, solvatos de los mismos o hidratos de los mismos: en donde: X representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo C1-2 y un átomo de hidrógeno; Y representa un enlace, un grupo etenileno, un grupo etinileno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfonilo, un grupo sulfóxido, un grupo carbonilo, un grupo hidroxiiminometileno, un grupo dioxolano, un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C i _e, un grupo fenilo o un grupo bencilo; o un grupo metileno opcionalmente sustituido por uno o dos grupos elegidos entre un grupo alquilo C1-6, un grupo bencilo, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi Cn- , un grupo alquilo perhalogenado C1-2, un grupo amino, un grupo acetilamino o un grupo fenilo; R1 representa un anillo 2, 3 o 4-piridina opcionalmente sustituido por un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo alquilo C1 - , un grupo alcoxi C1-4, un grupo bencilo o un átomo de halógeno; cuando Y representa un enlace, un grupo metileno opcionalmente sustituido, un grupo hidroxiiminometiieno, un grupo dioxolano o un grupo carbonilo, entonces R2 representa un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, un grupo ariloxi C6,10 o un grupo arilamino C6,io', un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo alquiltio C-i.4, un grupo alcoxi C -4, un grupo alquilo perhalogenado C-¡-2, un grupo alquilo halogenado C -3, un grupo feniltio, un grupo bencilo, un anillo fenilo, un anillo indalio, un anillo 5,6,7,8-tetrahidronaftilo, un anillo naftilo, un anillo piridina, un anillo pirrol, un anillo tiofeno, un anillo furano o un anillo imidazol; siendo el grupo bencilo o los anillos opcionalmente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo Ci-6, un grupo metiienodioxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo perhalogenado C -2, un grupo alquilo halogenado Ci-3, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi d-4, un nitro, un ciano, un amino, un grupo monoalquilamino C -5, un grupo dialquilamino C2-10, un grupo alquilcarbonilamino C1-6, un grupo arilcarbonilamino ?ß,-??, un grupo alquilsulfonilo Ci-4, un grupo alquilsulfoniloxi Ci-4 o un grupo fenilo; cuando Y representa un grupo etenileno, un grupo etinileno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfonilo, un grupo sulfóxido o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, entonces R2 representa un grupo alquilo Ci-e opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, un grupo ariloxi C6,io o un grupo arilamino ?ß,??? un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo alquilo perhalogenado Ci-2, un grupo alquilo halogenado Ci-3, un grupo bencilo, un anillo benceno, un anillo indan, un anillo 5,6,7,8-tetrahidronaftilo, un anillo naftilo, un arilamino C6,io, un anillo piridina, un anillo pirrol, un anillo tiofeno, un anillo furano o un anillo imidazol; siendo el grupo bencilo o los anillos opcionalmente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo Ci_6, un grupo metilenodioxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo perhalogenado C1-2, un grupo alquilo halogenado C1-3, un grupo hidroxilo, un grupo aícoxi C1-4, un nitro, un ciano, un amino, un grupo monoalquilamino C1-5, un grupo dialquilamino C2,io, un grupo alquilcarbonilamino C -6, un grupo arilcarbonilamino C6,io, un grupo alquilsulfonilo C -4, un grupo alquilsulfoniloxi C1-4 o un grupo fenilo; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-6, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi Ci_4, o un átomo de halógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-6, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi Ci-4, o un átomo de halógeno; R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un átomo de halógeno; con la condición de que cuando R3 y R4 representan cada uno un átomo de hidrógeno, entonces R5 no es un átomo de hidrógeno; cuando m es igual a 0, P es igual a 1, 2 o 3, cuando m es igual a 1, P es igual a 0, 1 o 2, cuando m es igual a 2, P es igual a 0 o 1; y n representa 0 a 3. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se provee un medicamento que comprende como un ingrediente activo una sustancia seleccionada entre el grupo que consiste en derivados de pirimidona representados por la fórmula (1) y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos, y los solvatos de los mismos y los hidratos de los mismos. Como modalidades preferidas del medicamento, se provee el medicamento arriba mencionado que se usa para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades causadas por actividad anormal de GSK3p o GSK3P y cdk5/p25, y el medicamento arriba mencionado que se usa para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de las enfermedades neurodegenerativas y además otras enfermedades tales como: diabetes no insulino-dependiente (tal como diabetes tipo II) y obesidad; enfermedad maníaco-depresiva; alopecia, dejar de fumar y otros síndromes de abstinencia, epilepsia, cánceres tales como cáncer de mama, carcinoma pulmonar no de las células pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de las células T o B y varios tumores inducidos por virus. Como modalidades preferidas de la presente invención, se provee el medicamento arriba mencionado en donde las enfermedades son enfermedades neurodegenerativas y son seleccionadas entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, tauopatías (por ej. , demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva) y otras demencias incluyendo demencia vascular; apoplejía aguda y otras lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ej. , degeneración macular relacionada con la edad); traumatismo de la médula espinal y del cerebro; neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma, y el medicamento arriba mencionado en forma de composición farmacéutica que contiene la sustancia arriba mencionada como un ingrediente activo junto con uno o más aditivos farmacéuticos.
La presente invención provee además un inhibidor de la actividad de GSK3p o GSK3 y cdk5/p25 que comprende como un ingrediente activo una sustancia seleccionada entre el grupo que consiste en derivados de pirimidona de fórmula (I) y las sales de los mismos, y los solvatos de los mismos y los hidratos de los mismos. De acuerdo con aspectos adicionales de la presente invención, se provee un método para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de las enfermedades neurodegenerativas causadas por la actividad anormal de GS 3 o GSK3P y cdk5/p25, que comprende el paso de administrar a un paciente una cantidad preventivamente y/o terapéuticamente efectiva de una sustancia seleccionada entre el grupo que consiste en los derivados de pirimidona de la fórmula (I) y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos, y los solvatos de los mismos y los hidratos de los mismos; y un uso de una sustancia seleccionada entre el grupo que consiste en los derivados de pirimidona de fórmula (I) y las sales fisiológicamente aceptables del mismo, y los solvatos de los mismos y los hidratos de los mismos para la preparación del medicamento arriba mencionado. Como se usa en la presente, el grupo alquilo Ci_6 representa un grupo alquilo recto o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo tert-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo 1 ,1-dimetilpropilo, un grupo n-hexilo, un grupo isohexilo, y similares. El grupo alcoxi d-4 representa un grupo alquiloxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, grupo sec-butoxi, un grupo tert-butoxi y similares. El átomo de halógeno representa un átomo de flúor, cloro, broma o yodo. El grupo alquilo perhalogenado d-2 representa un grupo alquilo en donde todos los hidrógenos han sido sustituidos por un halógeno, por ejemplo, un CF3 o C2F5. El grupo alquilo halogenado C-i-3 representa un grupo alquilo en donde por lo menos un hidrógeno no ha sido sustituido por un átomo de halógeno. El grupo monoalquilamino C1 -5 representa un grupo amino sustituido por un grupo alquilo Ci-5, por ejemplo, un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo propilamino, un grupo isopropilamino, un grupo butilamino, un grupo isobutilamino, un grupo tert-butilamino, un grupo pentilamino y un grupo ¡sopentilamino. El grupo dialquilamino C2-io representa un grupo amino sustituido por dos grupos alquilo C1-5, por ejemplo, un grupo dimetilamino, un grupo etilmetilamino, un grupo dietilamino, un grupo metilpropilamino y un grupo diisopropilamino. El grupo arilamino C6li o representa un grupo amino sustituido por un grupo fenilo o un grupo naftilo. El grupo ariloxi C6,i o representa un grupo feniloxi y un grupo naftiloxi. El grupo dioxolano representa el siguiente grupo: El grupo hidroxüminometileno representa el siguiente grupo: El grupo etenileno representa el grupo divalente de fórmula: El grupo etinileno representa el grupo divalente de fórmula Él grupo saliente representa un grupo que podría ser separado fácilmente y sustituido, un grupo de este tipo puede ser, por ejemplo, un tósilo, un mesilo, un bromuro y similares. Los compuestos representados por la fórmula (I) arriba mencionada pueden formar una sal.. Ejemplos de la sal incluyen , cuando existe un grupo ácido, sales de metales alcalinos y metales alcalinotérreos tales como litio, sodio, potasio, magnesio, y calcio; sales de amoníaco y aminas, tales como metilamina, dimetilamina, trímetilamina, diciclohexilamina, tris (hidroximetil)-aminometano, N, N-bis (hidroxietil)piperazina, 2-amino-2-metil-1 ~propanol, etanolamina, N-metilglucamina , y L-glucamina; o sales con aminoácidos básicos tales como lisina, d-hidroxilisina y arginina. Las sales de adición base de ácidos de los compuestos ácidos son preparadas por medio de procedimientos estándar bien conocidos en la técnica. Cuando existe un grupo básico, los ejemplos incluyen sales con ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; sales con ácidos orgánicos, tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido mélico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido láctico, ácido glicólico, ácido glucurónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico y ácido salicílico; o sales con aminoácidos ácidos tales como ácido aspártico y ácido glutámico. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos son preparadas por medio de procedimientos estándar bien conocidos en la técnica que incluyen, pero no están limitados a, disolver la base libre en una solución de alcohol acuosa que contiene el ácido apropiado y aislar la sal evaporando la solución, o haciendo reaccionar la base libre y un ácido en un solvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente, o es precipitada con un segundo solvente orgánico, o puede ser obtenida por concentración de la solución. Los ácidos que pueden ser usados para preparar las sales de adición de ácidos incluyen preferentemente aquellas que producen, cuando están combinadas con la base libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir, sales cuyos aniones son relativamente inocuos para el organismo animal en dosis farmacéuticas de las sales, de modo que las propiedades beneficiosas inherentes en la base libre no están comprometidas por efectos colaterales que se pueden atribuir a los aniones. Aunque se prefieren las sales medicinaimente aceptables de los compuestos básicos, todas las sales de adición de ácidos se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Además de los derivados de pirimidona representados por la fórmula (I) arriba mencionada y sales de los mismos, sus solvatos e hidratos también se encuentran dentro del alcance de la presente Invención. Los derivados de pirimidona representados por la fórmula (I) arriba mencionada pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos. Con respecto a la estereoquímica de tales átomos de carbono asimétricos, los mismos pueden estar independientemente en cualquiera de las configuraciones (R) y (S), y el derivado de pirimidona puede existir como estereoisómeros tales como isómeros ópticos o diastereoisómeros. Cualquier estereoisómero en forma pura, cualquier mezcla de estereoisómeros, racematos y similares se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Ejemplos de compuestos preferidos de la presente Invención se muestran en la Tabla 1 y la Tabla 2 a continuación. Sin embargo, el alcance de la presente invención no está limitado por estos compuestos. Compuestos preferidos de la presente invención representados por la fórmula (I) incluyen también: (l ) Compuestos en donde R1 representa un anillo 3- o 4 piridina y más preferentemente, un anillo 4-piridina, que puede ser sustituido por un grupo alquilo C1-2, alcoxi C1 -2 o un átomo de halógeno; y/o (2) X representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo C1 -2 y un átomo de hidrógeno; (3) Y representa un enlace, un grupo carbonilo, un grupo hidroxüminometileno, un grupo dioxolano; o un grupo metileno opcionalmente sustituido por uno o dos grupos elegidos entre un grupo alquilo C1 -6, un grupo bencilo, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C 1 -4 , un grupo alquilo perhalogenado C1-2, grupo amino, un grupo acetilamino o un grupo fenilo. Los compuestos que más se prefieren de la presente invención representados por la fórmula (i) incluyen también : (l ) Compuestos en donde R1 representa un anillo 4-piridina no sustituido. Los compuestos particularmente preferidos de la presente Invención representados por la fórmula (I) incluyen compuestos de la Tabla 1 : 1 . 9-[3-(2-fluorofenii)-propil]-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6, 7,8,9- tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 2. 9-(2-oxo-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6, 7,8, 9- tetrahidro-4/-/ -pir¡mido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 3. 9-(2-hidroxi-2-fenil-et¡l)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-¡l)-6, 7, 8,9- tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 4. 9-(2-oxo-2-fenil-etil)-7,7-difluoro-2-(piridin-4-iI)-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 5. 9-(2(S)-hidroxi-2-fenil-etil)-7,7-difluoro-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona -oxo-2-fenil-etil)-3-fluoro-7,7-dimeti[-2-(piridin-4-il)-6,7,8, 9-tetrahidro-4H-pirimido [1 ,2-a]pirimidin-4-ona -oxo-2-(3-clorofenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (S)-hidroxi-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-4H~pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona -oxo-2-(3-fluorofenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-4W-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-hidroxi-2-(3-clorofenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4 7-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-hidroxi-2-(3-fluorofenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-(2(S)-hidroxi-2-fenil-etil)-3-fluoro-7,7-dimetil-2-(pindin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-oxo-2-(4-fluorofenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-oxo-2-(5,5,8,8-tetramet!l-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-etil]-7,7-dimet¡I-2-(piridin-4-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-oxo-2-(3-metoxifenil-etil]-7,7-dimetil-2-(pindin-4-il)-6,7,8,9-tetra idro-4H-pirimido[ ,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-oxo-2-(4-fenilfenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-(1 -metil-2-oxo-2-(3,4-metilendioxi-5-metoxifenil)-etil)]-7,7-dimet¡l-2-(piridin-4-¡I)-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-pirimido[1 ,2- a]pirimidin-4-ona 18. 9-[2-oxo-2-(4-clorofenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 19. 9-[2-oxo-2-(naft-2-il)-etil]-7 ,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6, 7,8,9- tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 20. 9-[2-oxo-2-(4-metilfenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-4W-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 21 . 9-(2-oxo-2-fenil-etiI)-7,7-dimetil-3-bromo-2-(piridin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-4A7-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 22. 9-(2(S)-metoxi-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-4 -/-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 23. 9-(3-feniI-propanoil)-7, 7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 24. 9-(2-hidroxi-2-metil-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 25. 9-(2-metoxi-2-fenil-2-trifluorometil-etanoil)-7,7-dimetil-2- (piridin-4-il)-6,7, 8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4- ona 26. 9-(2-hidroxi-2,2-difeniletil)-7 ,7-dimeti[-2-(piridin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirinnido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 27. 9-(2-hidroximino-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-4 Tf-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 28. 9-(2-hidroxi-2-metil-2-fenil-etii)-7 ,7-dimetil-3-fluoro-2- (piridin-4-il)-6,7, 8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4- ona 29. 7,7-dimetil-9-(2-fenil-[1 ,3]dioxolan-2-ilmetil)-2-(piridin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 30. 9-(2,3-dihidroxipropil)-7,7-dimetil-2-(pirldin-4-il)-6, 7,8,9- tetrahidro-4H-pirimidoL1 ,2-a]pirimidin-4-ona 31 . (2(R)-metoxi-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 32. 9-(2-hidroxi-3-fenilaminopropil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-iI)- 6,7,8,9-tetrahidro-4H-p¡r¡m¡do[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 33. 9-(2-acetilamino-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 34. 9-(2-amino-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 35. 9-(2-hidroxi-3-fenoxipropil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-4W-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 36. 9:(2-oxo-2-fenil-etil)-3-fluoro-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9- tetrahidro-4 7-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 37. 9-[2-oxo-2-(3-fluorofenil)-etil]-3-fluoro-2-(piridin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 38. 9-(2-oxo-2-fenil-etil)-3-metil-2-(piridin-4-il)-6, 7,8,9- tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 39. 9-(2-oxo-2-fenil-etil)-3-cloro-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 40. 9-(2-oxo-2-fenil-etil)-3-bromo-2-(piridin-4-i[)-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 41 . 2-(7-metil-6-oxo-8-piridinil-3,4-dihidro-2 /,6H-pirimido[1 ,2- a]pirimidin-1 -il)-/V-fenil-acetam¡da 42. 9-(2(S)-hidroxi-2-fenil-etil)-3-cloro-2-(piridin-4-il)-6, 7,8, 9- tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 43. 9-(2(S)- idroxi-2-fenil-etiI)-3-met¡l-2-(p¡r¡din-4-il)-6, 7, 8, 9- tetrahidro-4H-pir¡mido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 44. 9-(2(S)-hidroxi-2-fen¡l-etil)-3-fluoro-2-(piridin-4-il)-6, 7,8, 9- tetrahidro-4H-p¡rimido[1 ,2-a]p'irimidin-4-ona 45. 9-(2(S)-metoxi-2-fen¡l-etil)-3-fluoro-2-(pir¡din-4-il)-6, 7 ,8 , 9- tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirim¡din-4-ona 46. 9-(2(R)-metoxi-2-fenil-et¡l)-3-fiuoro-2-(piridin-4-il)-6, 7,8, 9- tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 47. 9-[3(2-fluorofenil)prop¡l]-7-hidrox¡-2-(piridin-4-il)-6, 7,8, 9- tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]p¡rimidin-4-ona 48. 9-[3-(2-fluorofenil)propil]-7-metoxi-2-(piridin-4-il)-6,7, 8,9- tetrahidro-4H-p¡rimido[1 ,2-a]p¡rimidin-4-ona 49. 9-(2-oxo-2-fenil-etil)-7-metil-2-(p¡r¡din-4-il)-6, 7,8, 9- tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 50. 9-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-7-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirim¡do[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 51 . 9-(2- idroxi-2-metil-2-fen¡l-etil)-7,7-d¡metil-2-(p¡ridin-4-¡l)- 6,7, 8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pir¡midin-4-ona 52. 9-(2-hidroxi-2-metiI-2-fen¡l-etil)-7,7-d¡metil-2-(p¡r¡d¡n-4-¡l)- 6,7, 8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirim¡din-4-ona 53. 9-(2(R)-metoxi-2-fenil-etil)-7, 7-dimetil-2-(pirid¡n-4-¡l)- 6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 54. 3-fluoro-9-[2-(4-fluoro-2-metoxi-fen¡l)-etil]-2-(piridin-4-iI)- 6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 55. 9-indan-2-iImetil-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6]7,8,9- tetrahidro-4H-p¡rimido[1 ,2-a]pirim¡cíin-4-ona 56. 3-fluoro-9-[2-(4-fluoro-2-metoxi-fen¡l)-etil]-7,7-dimetiI-2- (piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-p¡rimido[1 ,2-a]pir¡m¡din-4- ona 57. 9-[2-(4-fluoro-2-metox¡-feniI)-et¡l]-7,7-dimet¡l-2-(p¡rid¡n-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona y compuestos de la Tabla 2: 1. [3-(2-fluoro-fenil)-propil]-2,2-d¡metil-7-(pir¡din-4-il)-2,3-dihidro- 1 H-imidazo[1 ,2-a]pir¡mid¡n-5-ona 2. [2-oxo-2-feniletil]-2,2-d¡metil-7-(piridin-4-il)-2,3-dih¡dro-1 H- ¡m¡dazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 3. [2-hidroxi-2-feniletil]-2,2-dimetil-7-(piridin-4-¡l)-2,3-dihidro-1 H- ¡midazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 4. [2-oxo-2-(4-clorofenil)etil]-2,2-drmetil-7-(p¡ridin-4-il)-2,3- dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]p¡r¡m¡din-5-ona 5. [2-oxo-2-(4-metilfen¡l)etil]-2I2-dimetil-7-(piridin-4-il)-2,3- dih¡dro-1 H-im¡dazo[1 ,2-a]p¡rimid¡n-5-ona 6. [2-oxo-4-fenilfenil]-2,2-dimetil-7-(p¡ridin-4-il)-2,3-dihidro-1 H- ¡midazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 7. [1 -metil-2-oxo-2-(3,4-metilendioxi-5-metoxifenil)-etil]-2,2- dimetil-7-(piridin-4-il)-2,3-dih¡dro-1 H-imidazo[1 ,2- a]pirimid¡n-5-ona 8. [2-oxo-2-(naft-2-il)-etil]-2,2-d¡metil-7-(piridin-4-il)-2,3-dihidro- 1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 9. [2-oxo-2-(4-fluorofenil)-etil]-2,2-dimet¡l-7-(piridin-4-il)-2,3- d¡hidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pir¡midin-5-ona 10. [2-oxo-2-(3-metoxifenil)-etil]-2,2-dimetil-7-(pirid¡n-4-¡l)-2,3- d¡h¡dro-1 H-¡midazo[1 ,2-a]pirlmidin-5-ona 1 1 . [2-oxo-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-et¡l]- 2,2-dimetil-7-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2- a]pirimidin-5-ona; y compuestos de la Tabla 3: 1 . 9-[2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etil]-8-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9- tetrahidro-p¡r¡mido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 2. 9-[2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etil]^8,8-dimetil-2-(piridin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-piritnido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 3. 9-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-8-met¡l-2-(pirid¡n-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro- p¡rimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 4. 8-metil-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-(p¡ridin-4-il)-6,7,8,9-tetra idro- pirimido[1 ,2-a]p¡rimidin-4-ona 5. 9-[2-(2,5-dimetox¡-fenil)-etil]-8-metil-2-(pir¡d¡n-4-il)-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 6. 9-[2-(2-metox¡-fen¡l)-etil]-8-met¡l-2-(pirid¡n-4-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro- pirim¡do[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 7. 9-[2 (S)-hidroxi-2-fenil-etil]-8-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9 tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 8. 9-[2 (S)-hidroxi-2-fenil-etil]-8I8-d¡metil-2-(piridin-4-il)-6I7I8,9 tetrahidro-pirimido [1 ,2-a]pirimidin-4-ona . 8-metil-9-[naftalen-1 -ilmetil]-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro- pirimido [1 ,2-a]pirimidin-4-ona 10. 8,8-dimetil-9-[2-oxo-2-fenil-etil]-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9- tetrahidro-pirimido [1 ,2-a]pirimidin-4-ona 1 1 . 8-metil-9-[naftalen-2-ilmetil]-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro- pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 12. 9-[2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-metil-2-(piridin-4-il)-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 1 3. 9-[2-(3-cloro-fenil)-2-oxo-etii]-8-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 14. 8,8-dimetil-9-[2(S)-fenil-propii]-2-(pindin-4-iI)-6,7,8,9- tetrahidro-pirimido [1 ,2-a]pirimidin-4-ona 15. 8,8-dimetil-9-[2(R)-fenil-propil]-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 16. 8-etil-9-[2-oxo-2-fenil-etil]-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro- pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 17. 8-etil-9-[2(S)-hidroxi-2-fenil-etil]-2-(piridin-4-il)-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido [1 ,2-a]pirimidin-4-ona 18. 3-fluoro-8-metil-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-(piridin-4-il)-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 19. 8,8-dimetil-9-[naftalen-1 -ilmetil]-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 20. 9-[2-(4-fluoro-fenil)-2(S)-hidroxi-8til]-8,8-dimetil-2-(piridin-4-iI)- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona. 21 . 9-[2-(3-fluoro-fenil)-2-hidroxi-etil]-8-metil-2-(piridin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-pirim¡do[1 ,2-a3pirim¡din-4-ona 22. 9-[2-(3,5-dicloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-8-metil-2-(piridin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-p¡r¡mido[1 ,2-a]p¡rimidin-4-ona 23. 9-[2-benzo[1 ,3]dioxol-5-il-2-oxo-etil]-8-metil-2-(p¡ridin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 24. 9-[2-(3-bromo-fen¡l)-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2-(piridin-4- ¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-p¡rinri¡do[1 ,2-a]p¡rimid¡n-4-ona 25. 9-[2-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-il)-2-oxo-etill-8-metil-2- (piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-pirimido[1 ,2-a]pirim¡din-4-ona 26. 3-fIuoro-9-(2(S)-hidroxi-2-fen¡l-etil)-8-metil-2-(p¡ridin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-pirim¡do[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 27. 9-(2-bifenil-4-il-2(S)-hidroxi-etil)-8,8-dimetil-2-(p¡r¡d¡n-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]p¡rimidin-4-ona 28. 9-[2-(3-fluoro-fen¡l)-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2-(piridin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirim¡d¡n-4-ona 29. 9-(2(S)-hidroxi-2-naftalen-2-il-etil)-8,8-dimetil-2-(piridin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-pir¡mido[1 ,2-a]pir¡midin-4-ona 30. 9-[2-(4-cloro-fenil)-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-(piridin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimid¡n-4-ona 31. 9-[2-(3,4-diclorofen¡l)-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2-(piridin-4- il)-6,7,8,9-tetra idro-p¡ritn¡do[1 ,2-a]p¡rimidin-4-ona 32. 9-(2 (S)-hidroxi-2-p-tolil-etil)-8, 8-dimetil-2-(piridin-4-il)-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]p¡r¡m¡din-4-ona 33. 3-bromo-8-met¡l-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-pirimido [1 ,2-a]pirimidin-4-ona 34. 9-[2 (S)-hidroxi-2-(3-metoxi-fenil)-etil]-8,8-dimetil-2-(piridin-4- il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 35. 9-[2-(2,4-dicloro-fenil)-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2-(piridin-4- il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 36. 3-fluoro-9-(2(S)-hidroxi-2-fenil-etil)-8,8-dimetil-2-(piridin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 37. 9-[2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8,8-dimetil-2-piridin-4-il- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 38. 9-[2(S)-hidroxi-2-fenil-etil]-8-metil-2-(piridin-4-il)-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (diastereoisómero I) 39. 9-[2 (S)-hidroxi-2-fenil-etii]-8-metil-2-(piridin-4-il)-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (diastereoisómero II) 40. 8,8-dimetil 9-(2-oxo-2-p-tolil-etil)-etil)-2-piridin-4-il-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 41 . 9-[2-(3-bromo-fenil)-2-oxo-etil]-8,8-dimetii-2-piridin-4-il- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 42. 4-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-8-piridin-4-il-3,4,-dihidro-2H,6H- pirimido[1 ,2-a]pirimidil-1 -il)-1 -hiroxi-etil]-benzonitrilo 43. 9-[2-(3-fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-8,8-dimetil-2-piridin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 44. 9-[2-(3,4-dicloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2-piridin-4-il- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 45. 9-[2-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-8-etil-2-piridin-4-il-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 46. 9[2-(3-bromo-fenil)-2-oxo-etil]-8-et¡l-2-p¡ridin-4-¡l-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 47. 9-[2-(4-cloro-fenil)-2-oxo-et¡l]-8-etil-2-p¡ridin-4-il-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirim¡din-4-ona 48. 8-etil-9-(2-hidroxi-2-p-toli!-etil)-2-piridih-4-il-6,7,8,9-tetrahidro- pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Como un objeto adicional, la presente invención se refiere también a métodos para preparar los compuestos representados por la fórmula (I) arriba mencionada. Estos compuestos pueden ser preparados, por ejemplo, de acuerdo con los métodos explicados más abajo. Método de Preparación Los compuestos de pirimidona representados por la Fórmula (I) arriba mencionada pueden ser preparados de acuerdo con el esquema 1 . Esquema 1 (En el esquema de arriba las definiciones de R1 , R2, R3, R4, R5, X, p, m y n son las mismas que las ya descritas para el compuesto de fórmula (I)).
El derivado de pirimidona representado por la fórmula (III), de arriba, en donde R1 es como se definió para el compuesto de fórmula (I) se deja reaccionar con una base tal como hidruro de sodio , carbonato de sodio o carbonato de potasio en un solvente tal como N, N- dimetilformamida, N-metilpirrolidona, A/-A/-dimetilacetamida o cloroformo a una temperatura adecuada que oscila entre 0 y 1 30°C bajo aire común, luego con un compuesto de fórmula (II), en donde R2, X, Y y n son como se definieron para el compuesto de fórmula (I) y L representa un grupo saliente, preferentemente bromuro o un grupo mesilo, se agrega para obtener el compuesto de la fórmula (I) arriba mencionada. El compuesto de fórmula (I I) se puede obtener comercialmente o puede ser sintetizado de acuerdo con métodos bien conocidos por el experto en la técnica. El compuesto de fórmula (III) puede ser preparado de acuerdo con el método definido en el Esquema 2. Esquema 2 (En el esquema arriba indicado las definiciónes de R1 , R3, R4, R5, p y son las mismas que las ya descritas) . De acuerdo con este método, el 3-cetoéster de fórmula (IV) deja reaccionar con un compuesto de fórmula (IV). La reacción se puede llevar a cabo en presencia de carbonato de potasio, en un solvente alcohólico tal como metanol, etanol y similares o sin el mismo, a una temperatura adecuada que oscila entre 25°-140°C bajo aire común. Alternativamente, los compuestos de fórmula (III) en donde R5 representa un átomo de hidrógeno, pueden ser halogenados para dar compuestos de fórmula (III) en donde R5 es un átomo de halógeno tal como un átomo de bromo o un átomo de cloro. La reacción puede ser llevada a cabo en un medio ácido tal como ácido acético o ácido propiónico, en presencia de bromosuccinimida o clorosuccinimida, o bromo. Además, compuestos de fórmula (III) en donde R5 representa un átomo de flúor pueden ser obtenidos por analogía con el método descrito en Tetrahedron Letters, Vol. 30, No. 45, pags. 61 13-61 16, 1989. Los compuestos de fórmula (V) o (IV) se pueden obtener comercialmente o pueden ser sintetizados de acuerdo con métodos bien conocidos por el experto en la técnica. Por ejemplo, compuestos de fórmula (IV) , en donde R1 representa un anillo de piridina opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4 o un átomo de halógeno, pueden ser preparados haciendo reaccionar un ácido nicotínico opcionalmente sustituido por un grupo alquilo Ci-4, un grupo alcoxi C1-4 o un halógeno, con un monoéster del ácido malónico. La reacción puede ser llevada a cabo usando métodos bien conocidos por el experto en la técnica, tal como por ejemplo, en presencia de un agente de acoplamiento tal como 1 , 1 '- carbonilbis-1 H-imidazol en un solvente tal como tetrahidrofurano a una temperatura que oscila entre 20 y 70°C. Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser obtenidos partiendo de otro compuesto de fórmula (I) usando métodos bien conocidos por el experto en la técnica. En las reacciones arriba indicadas, a veces puede ser necesaria la protección o desprotección de un grupo funcional. Un grupo protector adecuado Pg puede ser elegido dependiendo del tipo del grupo funcional, y se puede aplicar un método descrito en la bibliografía. Ejemplos de grupo protector, de métodos de protección y desprotección, se dan, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis", Greene y col. , 2da. ed. (John Wiley & Sons, Inc. , Nueva York) . Los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibidora contra la GSK3p. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles como un ingrediente activo para la preparación de un medicamento, que permite el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad causado por actividad anormal de GSK3P o GSK3P y cdk5/p25 y más particularmente de enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer. Además, los compuestos de la presente invención también son útiles como un ingrediente activo para la preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, tauopatías (por ej. , demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal , enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva) y otras demencias incluyendo demencia vascular; apoplejía aguda y otras lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ej., degeneración macular relacionada con la edad); traumatismo de la médula espinal y del cerebro; neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma; y otras enfermedades tales como diabetes no insulino-dependiente (tal como diabetes tipo II) y obesidad; enfermedad maníaco-depresiva; esquizofrenia, alopecia, dejar de fumar, y otros síndromes de abstinencia, epilepsia; cánceres tales como cáncer de mama, carcinoma pulmonar no de las células pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de las células T o B y varios tumores inducidos por virus. La presente invención se refiere además a un método para tratar las enfermedades neurodegenerativas causadas por la actividad anormal de GSK3P o GSK3P y cdk5/p25 y de las enfermedades arriba mencionadas que comprende administrar a un organismo de un mamífero que lo requiere una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I). Como el ingrediente activo del medicamento de la presente invención, se puede usar una sustancia que es seleccionada entre el grupo que consiste en el compuesto representado por la fórmula arriba mencionada (I) y sales farmacológicamente aceptables del mismo, y solvatos del mismo e hidratos del mismo. La sustancia, per se, puede ser administrada como el medicamento de la presente invención, sin embargo, es conveniente administrar el medicamento en una forma de una composición farmacéutica que comprende la sustancia arriba mencionada como un ingrediente activo y uno o más aditivos farmacéuticos. Como el ingrediente activo del medicamento de la presente invención, se pueden usar dos o más de las sustancias arriba mencionadas en combinación. La composición farmacéutica arriba mencionada puede ser suplementada con un ingrediente activo de otro medicamento para el tratamiento de las enfermedades arriba mencionadas. El tipo de composición farmacéutica no está particularmente limitado, y la composición puede ser provista como cualquier formulación para la administración oral o parenteral. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede ser formulada, por ejemplo, en forma de composiciones farmacéuticas para la administración oral tales como gránulos, gránulos finos, polvos, cápsulas duras, cápsulas blandas, jarabes, emulsiones, suspensiones, soluciones y similares, o en forma de composiciones farmacéuticas para administraciones parenterales tales como inyecciones para administración endovenosa, intramuscular o subcutánea, infusiones por goteo, preparados transdérmicos, preparados transmucosa, gotas nasales, inhaladores, supositorios y similares. Las inyecciones o infusiones por goteo pueden ser preparadas como preparados en polvo, como por ej. , en forma de preparados liofilizados, y pueden ser usados disolviéndolos justo antes del uso en un medio acuoso apropiado tal como una solución salina fisiológica. Los preparados de liberación sostenida tales como los recubiertos con un polímero pueden ser administrados directamente en forma intracerebral. Tipos de aditivos farmacéuticos usados para la preparación de la composición farmacéutica, relaciones de contenidos de los aditivos farmacéuticos con respecto al ingrediente activo y métodos para preparar la composición farmacéutica pueden ser elegidos apropiadamente por los expertos en la técnica. Se pueden usar sustancias inorgánicas u orgánicas, o sustancias sólidas o líquidas como aditivos farmacéuticos. Generalmente, los aditivos farmacéuticos pueden ser incorporados en una relación que oscila entre 1 % en peso y 90% en peso basado en el peso de un ingrediente activo. Ejemplos de excipientes usados para la preparación de composiciones farmacéuticas sólidas incluyen, por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón, talco, celulosa, dextrina, caolín, carbonato de calcio y similares. Para la preparación de composiciones líquidas para la administración oral, se puede usar un diluyente inerte convencional tal como agua o un aceite vegetal. La composición líquida puede contener, además de diluyentes inertes, auxiliares tales como agentes de humectación, auxiliares de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, colorantes y conservantes. La composición líquida puede ser llenada en cápsulas hechas de un material que se puede absorber tal como gelatina. Ejemplos de solventes o medios de suspensión usados para la preparación de composiciones para la administración parenteral, por ej. , inyecciones, supositorios, incluyen, agua, propilenglicol, polietilenglicol, alcohol bencílico, oleato de etilo, lecitina y similares. Ejemplos de materiales base usados para supositorios incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, manteca de cacao emulsionada, lípido láurico, witepsol. La dosis y la frecuencia de administración del medicamento de la presente invención no son particularmente limitadas, y pueden ser elegidas apropiadamente dependiendo de las condiciones tales como un propósito de tratamiento preventivo y/o terapéutico, un tipo de enfermedad, el peso corporal o la edad de un paciente, la gravedad de una enfermedad y similares. En general, una dosis diaria para la administración oral a un adulto puede ser de 0.01 a 1 .000 mg (el peso de un ingrediente activo) y la dosis puede ser administrada una vez por día o varias veces por día como porciones divididas, o una vez en varios días. Cuando se usa el medicamento como una inyección, las administraciones pueden ser realizadas preferentemente en forma continua o intermitente en una dosis diaria de 0.001 a 1 00 mg (el peso de un ingrediente activo) a un adulto. Ejemplos químicos La presente invención se explicará más específicamente con respecto a los siguientes ejemplos generales, sin embargo, el alcance de la presente invención no está limitado a estos ejemplos. Ejemplo 1 (Compuesto No. 8 de la Tabla 1 ) Clorhidrato de 9-(2(S)-hidroxi-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8, 9-tetrahidro-4 /-pirimidori ,2-alpirimidin-4-ona (1 : 1 ) 1 .1 7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona. Una mezcla de 5,9 g (30,55 mmoles) de 3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato monoclorhidrato de etilo 5,0 g (30,55 mmoles) de monoclorhidrato de 5,5-dimetil-1 ,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinamina (preparada por analog ía con el método descrito en la patente estadounidense No. 4.262.1 22) y 6,33 g (45,82 mmoles) de carbonato de potasio en 60 m i de etanol fue calentada a temperatura de reflujo durante 12 hs. La suspensión enfriada fue filtrada y el solvente fue removido por evaporación. El residuo obtenido fue disuelto en diclorometano y lavado con agua. La fase orgánica fue secada y evaporada para dar 6,30 g (80%) del producto como un sólido beige. P.f. : 152-1 54°C. 1 .2 Clorhidrato de 9-(2(S)-h¡droxi-2-fenil-et¡l)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7, 8, 9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimid¡n-4-ona (1 : 1 ) Una suspensión de 0,8 g (3, 1 2 mmoles) de 7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona en 8 mi de dimetilformamida anhidra fue tratada con 274 mg (6,86 mmoles) de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral) y la mezcla resultante fue calentada a 50°C durante 30 mino. Se agregaron 0,494 mi (3,74 mmoles) de (S)-2-cloro-1 -feniletanol y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 4 hs. La solución enfriada fue tratada con agua y extraída con cetato de etilo. La fase orgánica se secó y se evaporó para dar el producto crudo, que fue purificado por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con dicloromeano/metanol en las proporciones de 98/2 a 90/1 0. Los 0,486 g de producto puro obtenidos en forma de base libre fueron disueltos en etanol caliente y tratados con 1 equivalente de cloruro de hidrógeno en isopropanol. La solución enfriada fue filtrada para dar 0 , 192 g (15%) de un sólido blanco. P.f. : 234-236°C. [a]D=-22,9° (c= 1 , CH3OH). Ejemplo 2 (Compuesto No. 49 de la Tabla 1 ) 9-(2-oxo-2-fenil-etil)-7-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro 4H-pirimidor[1 ,2-a]pirimidin-4-ona. 2.1 Clorhidrato de 5-metil-1 ,4,5,6-tetrahidro-2-pirimid¡namina A una solución que contenía 6,7 g (41 ,6 mmoles) de clorhidrato de 2-metil-1 ,3-propandiamina (Tetrahedron (1 994) 50(29), 8617-8632) en 50 mi de metanol se agregaron 83 mi de una solución de metilato de sodio en metanol (1 mmol/ml) y la mezcla resultante se trató con 3,97 g (41 ,6 mmoles) de clorhidrato de guanidina. La mezcla de reacción se calentó a 140°C durante 3 hs. La solución se filtró, el solvente se evaporó y el residuo obtenido fue usado directamente en el paso siguiente. 2.2 7-Metil-2-(piridin-4-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-4H-p¡rimido[1 ,2-a]pirimid¡n-4-ona. El producto fue obtenido por analogía con el paso No. 1 .1 y usando el intermediario del paso No. 2.1 . 2.3 9-(2-oxo-2-fenil-etil)-7-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona. Una suspensión de 0,32 g (1 ,34 mmoles) de 7-metil-2-(piridin- 4-il)-6,7,8, 9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona en 1 0 m i de dimetilformamida anhidra fue tratada con 64 mg (1 ,34 mmoles) de hidruro de sodio (suspensión al 50% en aceite mineral) y la mezcla resultante se agitó durante 40 min. Se agregaron 0,267 g (1 ,34 mmoles) de bromuro de fenacilo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hs. La solución se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y se evaporó para dar el producto crudo, que fue purificado por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol en las proporciones 1 00/0 a 90/1 0 para dar 0,235 g de producto puro obtenido en la forma de base libre. P.f. : 202-203°C. Ejemplo 3 (Compuesto No. 47 de la Tabla 1 ) 9-[3-(2-fluorofenil)propil]-7-hidroxi-2-(piridin-4-il)-6,7, 8,9-tetrah¡dro-4H- pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 3.1 7-Hidroxi-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4/ -pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona. El producto se obtuvo por analogía con el paso No. 1 .1 y usando 2-amino-1 ,4,5,6-tetrahidro-5-p¡rimidinol (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. (1 968), 1 75 (1 ) , 1 93-21 1 ). P.f. : 305-307°C. 3.2 9-[3-(2-fluorofenil)propil]-7-hidroxi-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Una suspensión de 1 , 0 g (4,09 mmoles) de 7-hidroxi-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona y 0, 95 g (4, 09 mmoles) de 1 -[3-(metilsulfoniloxi)propil]-2-fluorobenceno en 1 00 mi de acetonitrilo anhidro fue tratada con 4, 1 g (1 ,42 mmoles) de fluoruro de potasio suspendido en alúmina (Fluka) y la mezcla resultante fue calentada a 80°C durante 24 hs. La solución enfriada fue filtrada y el solvente fue evaporado para dejar un residuo que fue purificado por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol/amoníaco en las proporciones 98/2/0,2 a 96/4/0,4. Se obtuvieron 0,96 g (61 %) del producto puro en forma de la base libre. P.f. : 205-207°C. Ejemplo 4 (Compuesto No. 48 de la Tabla 1 ) 9-[3-(2-fluorofenil)prop¡II-7-metoxi-2-(p¡r¡din-4-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona oxalato (1 : 1 ) 4.1 9-[3-(2-fluorofen¡l)propil]-7-metoxi-2-(piridin-4-¡l)-6,7,8, 9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona oxalato (1 : 1 ) A una suspensión que contenía 0, 1 2 g (0,31 mmoles) de 9-[3-(2-fluorofenil)propil]-7-hidroxi-2-(piridin-4-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-4H- pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona en 3 mi de dimetilformamida se agregaron 14 mg (0,34 mmoles) de una suspensión de hidruro de sodio en aceite mineral (60%) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 5 min. La mezcla se enfrió a -20°C y se trató con 1 9,6 µ?_ (0,31 mmoles) de yodometano. Se continuó agitando durante 1 h . Se agregó agua y se separó la fase orgánica. El solvente se evaporó para dejar un residuo, que fue purificado por cromatografía en gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/amoníaco en las proporciones 98/2/0,2. Se obtuvo 0, 1 g (85%) de producto puro y se transformó en una sal monooxalato por tratamiento con un equivalente de ácido oxálico 0, 085 g (65%). P.f. : 164-1 66°C. Ejemplo 5 (Compuesto No. 4 de la Tabla 1 ) 9-(2-oxo-2-fenil-etil)-7,7-difluoro-2-(piridin-4-il)-6, 7, 8, 9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 5.1 5,5-difluoro-1 ,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinamina El producto se obtuvo por analogía con el método descrito en 2.1 y usando 2,2-difluoro-1 ,3-propandiamina (Tetrahedron (1994) 50 (29), 861 7-8632) y se usó como tal en el paso siguiente. 5.2 7,7-difluoro-2-(piridin-4-il)-6,7,8, 9-tetrahidro-4H-pir¡mido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona El producto se obtuvo por analogía con el paso No. 1 .1 y usando el intermediario del paso No. 5.2. P.f. : 239-240°C. 5.3 9-(2-oxo-2-fenil-etil)-7,7-difluoro-2-(píridin-4-il)-6,7, 8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Por analog ía con el método descrito en el paso No. 2.3 se obtuvo el compuesto como una base libre. P.f. : 217-219°C. Ejemplo 6 (Compuesto No. 6 de la Tabla 1 ) Clorhidrato de 9-(2-oj(o-2-fenil-et¡l)-3-fluoro-717-dimetil-2-(pir¡din-4-in-6,7,8,9 tetrahidro-4H-pirimidori ,2-alpirim¡din-4-ona (1 : 1 ) 6.1 Clorhidrato de etil 2-fluoro-3-oxo-3-piridin-4-il propanoato (cf. Tetrahedron Letters, Vol. 30, No. 45, págs. 61 13-61 16, 1989) . A una solución de 134,88 mi (0,54 moles) de tri-n-butilfosfina en 500 mi de tetrahidrofurano anhidro bajo argón se agregaron 63,8 mi (0,54 moles) de bromofluoroacetato de etilo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 hs. La mezcla de reacción se enfrió a -78°C y se agregaron a gotas 237,58 mi (0,594 moles) de n-butil litio (2,5M en hexano) y se dejó agitar durante 1 h. Se agregaron 76,44 g (0,54 moles) de cloruro de isonicotinoilo (Heterocyclic Chemistry, 18, 519, 1981 ) y la mezcla se agitó durante 1 h. La temperatura se dejó aumentar a temperatura ambiente durante la noche y a 0°C, se agregaron 700 mi de una solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio y la mezcla resultante se dejó agitar durante la noche. El tetrahidrofurano se evaporó bajo presión reducida y la fase acuosa resultante se extrajo con diclorometano, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó para dar un residuo marrón oscuro. La cromatografía flash en gel de sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 90/10 a 50/50). Este producto se trató con una solución de ácido clorhídrico en isopropanol (6N) para dar 20 g (17%) del producto. P.f. 142-144°C. 6.2 7.7-dimetil-3-fluoro-2-(piridin-4-il)-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-4W-pirimido[1 ,2-a]p¡r¡m¡din-4-ona Una mezcla de 5, 0 g (20, 1 9 mmoles) de clorhidrato de etil piridin-4-il-3-oxo-2-fluoropropanoato, 3,30 g (20, 1 9 mmoles) de clorhidrato de 5,5-dimetil-1 ,4,5,6-tetrah¡dro-2-pirimidinamina (preparada por analogía con el método descrito en la patente estadounidense No. 4262122 y 8,37 g (60,57 mmoles) de carbonato de potasio en 30 mi de etanol fueron calentados a temperatura de reflujo durante 1 8 hs. La suspensión enfriada se filtró y el solvente se eliminó por evaporación . El residuo obtenido se trató con diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se secó y se evaporó para dar 1 ,9 g (34%) del producto como un sólido beige. P.f. : 190-1 92°C. 6.3 Clorhidrato de 9-(2-oxo-2~fenil-etil)-3-fluoro-7 J-dimetiI-2-(piridin-4-¡l)-6,7, 8,9-tetrahidro-4H-pirimidO[1 ,2-a]pir¡m¡din-4-ona (1 : 1 ) Una suspensión de 0,30 g (1 ,09 mmoles) de 7, 7-dimetil-3-fluoro-2-(piridin-4-il)-6,7, 8, 9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona en 6 mi de dimetilformamida anhidra fue tratada con 53 mg (1 ,31 mmoles) de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral) y la mezcla resultante fue agitada durante 10 min. Se agregaron 0,261 g (1 ,31 mmoles) de bromuro de fenacilo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 hs. La solución se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y se evaporó para dar el producto crudo, que fue purificado por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol en las proporciones 98/2 a 90/10 para dar 0, 10 g de producto puro obtenido en forma de base libre que fue transformada en la sal clorhidrato. P.f. :236-238°C. Elemplo 7 (Compuesto No. 21 en la Tabla 1 ) 9-(2-oxo-2-fenil-etiI)-7,7-dimetil-3-bromo-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 7.1 Bromhidrato de 3-bromo-7,7-dimet¡l-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro- 4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (1 : 1 ) A una solución de 3,0 g (1 1 ,7 mmoles) de 7,7-dimetil-2- (piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4W-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona en 75 mi de ácido acético se agregaron a gotas 0,6 mi (1 1 ,7 mmoles) de bromo. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 hs. El sólido precipitado se recuperó por filtración, se lavó con éter y se secó dando 4,53 g (97%) del producto como un sólido amarillo. P.f.: 270-272°C. 9-(2-oxo-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-3-bromo-2-(piridin-4-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro- 4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Una solución que contenía 4, 15 g (10,43 mmoles) de bromhidrato de 3-bromo-7,7-dimetil-2-(piridin-4-¡l)-6,7>8,9-tetrahidro-4H-pirimido-[1 ,2-a]pirimidin-4-ona en agua fue tratada con un exceso de una solución acuosa de hidróxido de sodio. La base libre se extrajo con diclorometano y las sustancias orgánicas se secaron y evaporaron. El residuo se solubilizó en 25 mi de dimetilformamida anhidra y 0,542 g (13,56 mmoles) de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral) y la mezcla resultante se agitó durante 40 min. Se agregaron 2,43 g (12,49 mmoles) de bromuro de fenacilo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 hs. La solución se trató con agua a 0°C y el precipitado que se formó se recuperó por filtración y se secó, 3,5 g (74%). P.f. : 223-225°C. Ejemplo 8 (Compuesto No. 38 de la Tabla 1 ) 9-(2-oxo-2-feniI-etil)-3-metil-2-(piridin-4-¡l)-617,819-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 8.1 3-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Una mezcla de 14,0 g (67,56 mmoles) de etil 2-metil-3-(piridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato (preparado por analogía con el método descrito en la patente francesa FR 2529786), 9, 16 g (67,66 mmoles) de monoclorhidrato de 1 ,4,5, 6-tetrahidro-2-pirim¡dinamina (preparado de acuerdo con J. Org. Chem. 1955, 20, 829) y 9,33 g (67,66 mmoles) de carbonato de potasio en 300 mi de etanol fue calentado a temperatura de reflujo durante 12 hs. La suspensión enfriada fue filtrada y el solvente fue eliminado por evaporación . El residuo obtenido fue tratado con agua y el precipitado fue filtrado y secado. El producto se obtuvo así como un sólido marrón. 1 0,5 g (64%). P.f. : 242-243°C. 8.2 9-(2-oxo-2-fen¡l-etil)-3-métil-2-(piridin-4-¡l)-6,7, 8,9-tetrahidro-4f -pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Una suspensión de 0,25 g (1 , 03 mmoles) de 3-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona en 4 mi de dimetilformamida anhidra fue tratada con 45 mg (1 ,03 mmoles) de hidruro de sodio (suspensión al 50% en aceite mineral) y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. Se agregaron 0,205 g (1 , 03 mmoles) de bromuro de fenacilo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 hs. La solución se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y se evaporó para dar el producto crudo, que fue purificado por cromatografía en gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/amoníaco en las proporciones 98/2/0,2 para dar 0, 1 0 g (27%) de producto puro obtenido en la forma de base libre. P.f. : 1 90-1 92°C. Ejemplo 9 (Compuesto No. 2 en la Tabla 1 ) Clorhidrato de 9-(2-oxo-2-feni!-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (1 : 1 ) El producto se obtuvo usando el método descrito en el paso 2.3 y empleando 7,7-dimetil-2-(pir¡din-4-il)-6,7, 8,9-tetrah¡dro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona. P.f: 283-285°C Ejemplo 1 0 (Compuesto No. 3 en la Tabla 1 ) 9-(2-Hidroxi-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona A una solución de 2,0 g (5 ,34 mmoles) de 9-(2-oxo-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-((piridin-4-il))-6,7,8, 9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona obtenida en el paso 9 en 1 00 mi de metanol a 0°C se agregaron 0,24 g (6,41 mmoles) de borohidruro de sodio. Se mantuvo la agitación durante 30 min y el solvente se eliminó por evaporación. Se agregó agua y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. Las sustancias orgánicas se secaron y se evaporaron y el residuo se trituró con acetato de etilo para dar 1 ,66 g (83%) del producto. La sal Z-but-2-endioato del producto fue caracterizada. P.f.: 195-197°C. Ejemplo 1 1 (Compuesto No. 34 en la Tabla 1 ) Clorhidrato de 9-(2-amino-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (1 : 1 ) 1 .1 2-[2-(3,3-Dimetil-6-oxo-8-(piridin-4-il)-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-1 -il)-1 -fenil-etil]-¡soindol-1 ,3-diona A una solución de 0,2 g (0,531 mmoles) de 9-(2-hidroxi-2-fen¡I-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]-pirimidin-4-ona, 0,080 g (0,584 mmoles) de ftalimida y 0, 1 95 g (0,742 mmoles) en 30 mi de tetrahidrofurano anhidro a 0°C se agregaron 0, 142 mi (0,903 mmoles) de dietil azodicarboxilato y la mezcla de reacción se agitó durante 18 hs. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/dietüamina en las proporciones 98/2/0,2 para dar 0,06 g (22%) del producto. 1 1 .2 Clorhidrato de 9-(2-amino-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (1 : 1 ) Una solución de 0,470 g (0,929 mmoles) de 2-[2-(3,3-dimetil-6-oxo-8-(piridin-4-il)-3,4-dihidro-2H,6H-pirimidot1 ,2-a]pirimidin-1 -il)-1 -fenil-etil]-isoindol-1 ,3-diona en 50 mi de etanol que contenía 0,452 mi (9,29 mmoles) de hidrato de hidrazina se calentó a temperatura de reflujo durante 1 8 hs. La solución enfriada se filtró y el solvente se eliminó por evaporación . El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eiuyendo con acetato de etilo/metanol/dietilamina en las proporciones 95/5/0,5 a 94/6/0,6. La base libre recuperada fue transformada en la sal clorhidrato para dar 0,283 g (68%) del producto. P.f. : 227-231 °C. Ejemplo 1 2 (Compuesto No. 1 en la Tabla 2) Clorhidrato de [3-(2-fluoro-fenil)-propill-2,2-dimetil-7-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[,2-a]pirimidin-5-ona (1 :2} 12.1 Bromhidrato de 5,5-dimetil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilamina (1 : 1 ) A una solución de 15 g (0, 17 moles) de 1 ,2-diamino-2-metilpropano en 1 50 mi de agua a 0°C, se agregaron 1 8 g (0, 17 moles) de bromuro de cianógeno a porciones y la temperatura se dejó calentar a temperatura ambiente durante 4 hs. El agua se retiró por evaporación y se agregó etanol y se evaporó. La trituración en una mezcla de éter dietíiico y etanol dio 29, 5 g (89%) del producto como un sólido higroscópico amorfo. 12.2 2,2-dimetil-7-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-imidazo-[1 ,2-a]pirimidin-5-ona Una suspensión de 4,5 g (23,2 mmoles) de bromhidrato de 5,5-dimetil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilamina, 2,99 g (1 5,46 mmoles) de etil 3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato y 4,27 g (30,89 mmoles) de carbonato de potasio en 1 00 mi de etanol fue calentada a temperatura de reflujo durante 1 8 hs. La suspensión enfriada fue filtrada y los solventes fueron evaporados. El residuo obtenido se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. El solvente se evaporó para dar 2,5 g (67%) de producto puro. P.f. : 226-228°C. 12.3 Clorhidrato de [3-(2-fluoro-fenil)-propil]-2,2-dimetil-7-(p¡ridin-4-il)- 2, 3-dih'idro-1 H-imidazü[1 ,2-a]pirimidin-5-ona (1 : 2) Una suspensión de 0,3 g (1 ,23 mmoles) de 2,2-dimet¡l-7- (piridin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-imidazo-[1 ,2-a]pirimidin-5-ona en 6 mi de dimetilformamida anhidra fue tratada con 64 mg (1 ,6 mmoles) de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral). La mezcla se calentó a 60°C durante 1 0 min y luego se agregaron 0,322 g (1 ,48 mmoles) de bromuro de 3-(2-fluorofenil)propilo y la mezcla se calentó a 1 20°C durante 1 hora. La solución enfriada fue tratada con agua y extraída con acetato de etilo. El solvente fue evaporado para dejar un residuo que fue purificado por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol en las: proporciones 98/2 a 95/5 para obtener 0 ,248 g (55%) de producto puro obtenido en forma de base libre que fue transformada en la sal diclorhidrato. P.f. : 140-142°C. Ejemplo 1 3 (Compuesto No. 1 de la Tabla 3) 9-[2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etil]-8-metil-2-(piridin-4-ll)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 1 3.1 8-Metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirim¡din-4-ona Una mezcla de 6 g (31 , 0 mmoles) de etil 3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato, 4,6 g (31 ,0 mmoles) de clorhidrato de 6-metil-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilamina (preparado de acuerdo con J. Org Chem. , 20, 1 955, 829-838) y 6,44 g (46, 0 mmoles) de carbonato de potasio en 50 mi de etanol se calentó a temperatura de reflujo durante 18 hs. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se eliminó por evaporación . El residuo obtenido fue tratado con agua y el precipitado recuperado por filtración para dar 3,85 g (51 %) de producto. P.f.: 245-247°C. 13.2 Ester metílico del ácido (4-fluoro-2-metoxi-fenil)acético A una suspensión de 14,34 g (32,47 mmoles) de acetato de plomo (IV) en 100 mi de tolueno anhidro se agregó una mezcla de 5,2 g (30,92 mmoles) de 1 -(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etanona y 15,02 mi y (123, 13 mmoles) de trifluoruro de boro eterato en 9 mi de metanol. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 16 hs.. Se agregó agua a la mezcla enfriada y la solución resultante se extrajo con tolueno. Los extractos se lavaron con solución de hidrógeno carbonato de sodio saturada, solución de cloruro de sodio saturada y se secan con sulfato de sodio.. El solvente se evaporó a sequedad para dar 6 g del producto como un aceite, que se usó en el paso subsiguiente sin purificación ulterior. 13.3 2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etanol A una suspensión de 1 ,72 g (45,41 mmoles) de hidruro de aluminio de litio en 120 mi de tetrahidrofurano a 0°C se agregaron a gotas 6 g (30,27 mmoles) de disuelto en 120 mi de éster metílico del ácido (4-fluoro-2-metoxi-fenil)acético y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con 100 mi de éter dietílico a 0°C y se trató con un exceso de una solución acuosa saturada de sulfato de sodio. Se agregó sulfato de sodio sólido adicional y la fase orgánica se filtró para retirar las sales. El solvente se evaporó a sequedad para dar 5, 1 g (99%) de producto como un aceite. 13.4 2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etil éster del ácido metanosuifónico A una solución de 5, 1 g (29,97 mmoles) de 2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etanol en 30 mi de diclorometano anhidro se agregaron a 0°C 6,26 mi (44,95 mmoles) de trietilamina y 3,5 mi (44,95 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 h. La mezcla se diluyó luego con agua y diclorometano y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó y se evaporó para dar 7 g (100%) de 2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etil éster del ácido metanosuifónico. 13.5 Clorhidrato de 9-[2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etil]-8-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (1 :1 ) A una solución de 0,25 g (1 ,03 mmoles) de 8-met¡l-2-(pir¡din-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona en 4 mi de dimetilformamida anhidra se agregaron 0,046 mg (1 , 14 mmoles) de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral) y se dejó agitar la mezcla a 50°C durante 20 min Se agregaron 0,282 g (1 , 14mmoles) de 2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etil éster del ácido metanosuifónico y se continuó agitando durante 18 hs. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. Los extractos se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y se evaporaron para dar el producto crudo. La purificación por cromatografía en gel de sílice se realizó eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol en las proporciones 100/0 a 96/4. El compuesto se obtuvo en forma de base libre que fue transformada en su sal clorhidrato para dar 0, 192 g (43%) de producto puro. P.f.: 206-208°C.
Eiemplo 14 (Compuesto No. 2 en la Tabla 3) 9-[2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etil]-8,8-d¡metil-2-(p¡r¡din-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirim¡din-4-ona 14.1 8,8-dimet¡l-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Una mezcla de 7,68 g (39,8 mmoles) de etil 3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato, 7,9 g (37,9 mmoles) de bromhidrato de 6,6-dimetil-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilamina (preparado de acuerdo con Bull. Soc. Chim. Belg., 1950, 59, 573-587) y 1 1 g (79,5 mmoles) de carbonato de potasio en 80 mi de etanol fue calentada a temperatura de reflujo durante 18 hs. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se removió por evaporación. El residuo obtenido fue tratado con agua y el precipitado recuperado por filtración para dar 3,21 g (33%) de producto. P.f.: 345-347°C. 14.2 9-[2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etil]-8!8-dimetil-2-(piridin-4-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]p¡rimidin-4-ona A una solución de 0,222 g (0,87 mmoles) de 8,8-dimetii-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-p¡rimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona en 5 mi de dimetilformamida anhidra se agregaron 0,039 g (0,95 mmoles) de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral) y la mezcla se dejó agitar a 50°C durante 20 min. Se agregaron 0,236 g (0,95 mmoles) de 2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etil éster del ácido metanosulfónico y se continuó agitando durante 18 hs. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. Los extractos se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y se evaporaron para dar el producto crudo. La purificación por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol en las proporciones 100/0 a 96/4 dio 0, 18 g (50%) de producto puro. P.f. : 217-21 9°C. Ejemplo 15 (Compuesto No. 8 en la Tabla 3) Clorhidrato de 9-(2(S)-hidroxi-2-fenil-et¡l)-8,8-dimet¡l-2-p¡r¡din-4-il-6, 7,8,9-tetrahidro-pirim¡do[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (1 : 1 ) A una solución de 1 g (3,90 mmoles) de 8,8-dimetil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona en 12 mi de dimetilformamida anhidra se agregaron 0,343 g (8,58 mmoles) de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral) y la mezcla se dejó agitar a 50°C durante 1 hora. Se agregaron 0,794 g (5,07 mmoles) de (1 -S)-2-cloro-1 -fenil etanol y la mezcla se dejó agitar a 120°C durante 12 hs. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y se evaporaron para dar el producto crudo. La purificación se realizó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/etanol en las proporciones 100/0 a 96/4. El compuesto se obtuvo en forma de base libre que fue transformada en su sal clorhidrato para dar 0,87 g (59%) de producto puro. P.f.: 204-206°C [a]D = -20/7° (c = 0,855, CH3OH). Ejemplo 16 (Compuesto No. 10 en la Tabla 3) Clorhidrato de 8,8-dimetil-9-(2-oxo-2-feniI-et¡l)-2-piridin-4-iI-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]p¡r¡midin-4-ona (1 : 1 ) A una solución de 0, 12 mi (1 ,65 mmoles) de dimetil Sulfóxido en 3 mi de diclorometano anhidro a -78°C se agregaron 0,21 mi (1 ,46 mmoles) de anhídrido trifluoroacético en 1 mi de diclorometano anhidro y la mezcla se dejó agitar a -78°C durante 20 min. Se agregó 0, 1 g (0,27 mmoles) de 9-(2(S)-hidroxi-2-fenil-eti!)-8,8-dimetil-2-piridin-4-il-6, 7 ,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona en 2 mi de diclorometano anhidro a -78°C y se agitó en forma continua durante 30 min. Se agregaron 0,31 mi (2,23 mmoles) de trietilamina y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 12 hs. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, los extractos se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y se evaporaron para dar producto crudo. La purificación se realizó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol/hidróxido de amonio en las proporciones 95/5/0,5. El compuesto se obtuvo en forma de base libre que fue transformada en su sal clorhidrato para dar 0,026 g (24%) de producto puro. P.f. : 247-249°C. Ejemplo 17 (Compuesto No. 16 en la Tabla 3) Clorhidrato de 8-etil-9-(2-oxo-2-fenil-etn)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (1 : 1 ) 17.1 . 8-etil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrah¡dro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona. Una mezcla de 5 g (25,88 mmoles) de etil 3-(4-piridinil)-3-oxopropionato, 3,85 g (23,53 mmoles) de clorhidrato de 6-etil-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilamina (preparado de acuerdo con J. Org Chem., 20, 1955, 829-838) y 6,83 g (49,41 mmoles) de carbonato de potasio en 51 mi de etanol fueron calentados a temperatura de reflujo durante 18 hs.
La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se eliminó por evaporación. El residuo obtenido fue tratado con agua y el precipitado fue recuperado por filtración para dar 4, 1 g (68%) del producto. P.f.: 244-246°C. 17.2 Clorhidrato . de 8-etil-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-piridin-4-il-6, 7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (1 : 1 ) A una solución de 0,3 g (1 , 17 mmoles) de 8-etil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (1 : 1 ) en 6 mi de dimetilformamida anhidra se agregaron 0,343 g (8,58 mmoles) de hidruro de sodio(suspensión al 60% en aceite mineral) y la mezcla se dejó agitar a 50°C durante 15 min. A 0°C, se agregaron 0,303 g (1 ,52 mmoles) de bromuro de fenacilo, se dejó agitar la mezcla a 0°C durante 3 hs y la temperatura se dejó calentar a temperatura ambiente durante 12 hs. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y evaporaron para dar el producto crudo. La purificación se realizó por cromatografía en ge! de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano.metanol en las proporciones 100/0 a 96/4. El compuesto se obtuvo en forma de una base libre que fue transformada en su sal clorhidrato para dar 0, 134 g (28%) de producto puro. P.f. : 1 89-1 91 °C. Ejemplo 18 (Compuesto No. 18 en la Tabla 3) 3-fluoro-8-metil-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 18.1 3-fIuoro-8-met¡l-2-pirid¡n-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pir¡mido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona.
El producto se obtuvo por analogía con el paso No. 13.1 y usando el intermediario del paso No. 6.1 . P.f.: 274-276°C. 18.2 3-fluoro-8-metil-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[ ,2-a]pirimidin-4-ona. El producto se obtuvo por analogía con el paso No. 17.2. P.f.: 201 -202°C. Una lista de estructuras químicas y datos físicos para compuestos de la fórmula (I) arriba mencionada que ilustran la presente invención se presenta en las Tablas 1 y 2. Los compuestos han sido preparados de acuerdo con los métodos del ejemplo. En las Tablas, R1 es un anillo 4-piridina no sustituido (4-py), Ph representa un grupo feniio, Et representa un grupo etilo, Me representa un grupo metilo;en la columna "X", cuando X representa dos átomos de hidrógeno, sólo se indica "H", (S), (R) o (Rae.) indica en la columna "Y" la estereoquímica (S) , (R) o (Rae) del átomo de carbono, respectivamente, (rae.) significa mezcla racémica (R) significa configuración R absoluta (S) significa configuración S absoluta. Én la Tabla 1 , para los compuestos de fórmula (I) "m" y "p" son iguales a 1 ; en la tabla 2, para los compuestos de fórmula (I), "m" es igual a 0 y "p" es igual a 1 y en la tabla 3 para los compuestos de fórmula (I) "m" es igual a 0 y "p" es igual a 2.
Tabla 1 Tabla Tabla 3 Ejemplo de prueba: Actividad inhibidora del medicamento de ia presente invención contra GSK3P Se pueden usar dos protocolos diferentes. En un primer protocolo: 7,5 µ? de péptido GSI prefosforilado y 1 0 µ? de ATP (conteniendo 300.000 cpm de 33P-ATP) fueron incubados en 25 mM dé Tris-HC1 , pH 7,5, 0,6 mM de DTT, 6 mM de MgC12, 0,6 mM de EGTA, 0,05 mg/ml de tampón BSA durante 1 hora a temperatura ambiente en presencia de GSK3P (volumen de reacción total: 100 microlitros) . En un segundo protocolo: 4, 1 µ? de péptido GSI prefosforilado y 42 µ? de ATP (conteniendo 260.000 cpm de 33P-ATP) fueron incubados en 80 mM de Mes-NaOH, pH 6,5, 1 mM de acetato de Mg, 0,5 mM de EGTA, 5 mM de 2-mercaptoetanol, 0,02% de Tween 20, 10% de tampón de glicerol durante 2 horas a temperatura ambiente en presencia de GSK3p. Los inhibidores fueron solubilizados en DMSO (concentración final del solvente en el medio de reacción, 1 %) . La reacción se detuvo con 100 microlitros de una solución hecha de 25 g de ácido polifosfórico (85% P205), 126 mi de 85% H3P0 , H20 a 500 mi y luego diluida a 1 :100 antes del uso. Luego se transfirió una alícuota de la mezcla de reacción a filtros de intercambio de cationes Whatman P81 y se enjuagaron con la solución descrita más arriba. Se determinó la radioactividad incorporada 33P por espectrometría de escintilación líquida. El péptido GS-1 fosforilado tenía la siguiente secuencia: NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH. La actividad inhibidora de GSK3P de los compuestos de la presente invención se expresa en IC5o y como una ilustración el rango de las IC50 de los compuestos en la Tabla 1 se encuentra entre concentraciones 4 nanomolar a 2 micromolar, de los compuestos en la Tabla 2 se encuentra entre las concentraciones 30 nanomolar a 2 micromolar, y de los compuestos en la Tabla 3 se encuentra entre 1 nanomolar a 2 micromolar. Ejemplo de prueba 2: Actividad inhibidora del medicamento de ia presente invención contra cdk5/p25 Se usó el siguiente protocolo: 0,4 mg/ml de histona H 1 y 10 µ? de ATP (conteniendo 300.000 cpm de 33p-ATP) fueron incubados en 50 mM de Hepes, pH 7,2, 1 mM de DTT, 1 mM de MgCI2, 1 mM de EGTA, 0,02% de tampón Tween 20 durante 1 hora a temperatura ambiente en presencia de cdk5/p25 (volumen de reacción total: 100 microlitros) . Los inhibidores fueron solubilizados en DMSO (concentración final del solvente en el medio de reacción, 1 %) . La reacción se detuvo con 100 microlitros de una solución de 25 g de ácido polifosfórico (85% P205), 126 mi de 85% H3P04, H20 a 500 mi (diluida a 1 : 100 antes del uso). Luego se transfirió una alícuota de la mezcla de reacción a filtros de intercambio de cationes Whatman P81 y se enjuagaron con la solución descrita más arriba. Se determinó la radioactividad incorporada 33P por espectrometría de escintilación líquida. La actividad inhibidora de cdk5/p25 de los compuestos de la presente invención se expresa como valores IC50. Típicamente, se usaron diluciones seriadas 3veces del inhibidor sobre un rango de concentración de por lo menos 1000 veces. Como una ilustración el rango de IC50 de los compuestos en la Tabla 1 se encuentra entre concentraciones de 200 nanomolar a 5 micromolar. Como una ilustración ICS0 específico de algunos compuestos de la fórmula (I) arriba mencionada que ilustra la presente invención se dan en la Tabla 4. Tabla 4 Eiemplo de formulación (1 ) Comprimidos Los ingredientes indicados a continuación fueron mezclados por un método común y comprimidos usando un aparato convencional Compuesto del Ejemplo 1 30mg Celulosa cristalina 60mg Almidón de maíz 100mg Lactosa 200mg Estearato de magnesio 4mg (2) Cápsulas blandas Los ingredientes indicados a continuación se mezclaron por un método común y se llenaron en cápsulas blandas. Compuesto del Ejemplo 1 30mg Aceite de oliva 300mg Lecitina 20mg (1 ) Preparados parenterales Los ingredientes indicados más abajo fueron mezclados por un método común para preparar inyecciones contenidas en una ampolla de 1 mi. Compuesto del Ejemplo 1 3mg Cloruro de sodio 4mg Agua destilada para inyección 1 ml Aplicabilidad industrial Los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibidora de GSK3P o Tß?3ß y cdk5/p25 y son útiles como un ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades causadas por la actividad anormal de T3?3ß o GSK3 y cdk5/p25 y más particularmente de enfermedades neurodegenerativas.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1 . Un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o una sal del mismo, o un soivato del mismo o un hidrato del mismo, en donde: X representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo Ci-2 y un átomo de hidrógeno; Y representa un enlace, un grupo etenileno, un grupo etinileno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfonilo, un grupo sulfoxido, un grupo carbonilo, un grupo hidroxiiminometileno, un grupo dioxolano, un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C1-6, un grupo fenilo o un grupo bencilo; o un grupo metileno opcionalmente sustituido por uno o dos grupos elegidos entre un grupo alquilo Ci.6, un grupo bencilo, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-4, un grupo alquilo perhalogenado d-2, un grupo amino, un grupo acetilamino o un grupo fenilo; R1 representa un anillo 2, 3 o 4-piridina opcionalmente sustituido por un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo alquilo Ci-4, un grupo alcoxi C1 -4, un grupo bencilo o un átomo de halógeno; cuando Y representa un enlace, un grupo metileno opcionalmente sustituido, un grupo hidroxiiminometileno, un grupo dioxolano o un grupo carbonilo, entonces R2 representa un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, un grupo ariloxi Ce, 10 o un grupo arilamino C6,io; un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo alquiltio C1-4, un grupo alcoxi C -4, un grupo alquilo perhaiogenado Ci-2, un grupo alquilo halogenado C1 -3, un grupo feniltio, un grupo benciio, un anillo fenilo, un anillo indalio, un anillo 5,6,7,8-tetrahidronaftilo, un anillo naftilo, un anillo piridina, un anillo pirrol, un anillo tiofeno, un anillo furano o un anillo imidazol; siendo el grupo benciio o los anillos opcionalmente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo d-6, un grupo metilenodioxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo perhaiogenado C1 2, un grupo alquilo halogenado C1-3, un grupo hidroxilor un grupo alcoxi C1-4, un nitro, un ciano, un amino, un grupo monoalquilamino Ci-5, un grupo dialquilamino C2-io, un grupo alquilcarbonilamino C1-6, un grupo arilcarbonilamino C6, 0, un grupo alquilsulfonilo Ci-4, un grupo alquilsulfoniloxi Ci-4 o un grupo fenilo; cuando Y representa un grupo etenileno, un grupo etinileno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfonilo, un grupo sulfóxido o un átomó de nitrógeno opcionalmente sustituido, entonces R2 representa un grupo alquilo C -s opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, un grupo ariloxi C6,io o un grupo arilamino C6,io, un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo alquilo perhaiogenado C1-2, un grupo alquilo halogenado Ci-3, un grupo benciio, un anillo benceno, un anillo indan, un anillo 5,6,7,8-tetrahidronaftilo, un anillo naftilo, un arilamino C6,io, un anillo piridina, un anillo pirrol, un anillo tiofeno, un anillo furano o un anillo imidazol; siendo el grupo bencilo o los anillos opcionalmente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo Ci-6, un grupo metilenodioxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo perhalogenado C1-2, un grupo alquilo halogenado Ci-3, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-4, un nitro, un ciano, un amino, un grupo monoalquilamino C^, un grupo dialquilamino C2,io, un grupo alquilcarbonilamino C1 -6, un grupo arilcarbonilamino C6,io. un grupo alquilsulfonilo Ci_4, un grupo alquilsulfoniloxi Ci-4 o un grupo fenilo; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C -6, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-4, o un átomo de halógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 -6, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi Ci-4, o un átomo de halógeno; R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-6 o un átomo de halógeno; con la condición de que cuando R3 y R4 representan cada uno un átomo de hidrógeno, entonces R5 no es un átomo de hidrógeno; cuando m es igual a 0, P es igual a 1 , 2 o 3, cuando m es igual a 1 , P es igual a 0, 1 o 2, cuando m es igual a 2, P es igual a 0 o 1 ; y n representa 0 a 3. 2. Un derivado de pirimidona o una sal del mismo, o un solvato del mismo o un hidrato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 representa un anillo de piridina no sustituido. 3. Un derivado de pirimidona que es seleccionado entre el grupo que consiste en: 9-[3-(2-fluorofenil)-prop¡l]-7,7-dimet¡l-2-(p¡rid¡n-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-(2-oxo-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-4H -pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-(2-oxo-2-fenil-etil)-7,7-difluoro-2-(piridin-4-il)-6)7,8,9-tetrahidro-4 - -pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-(2(S)-hidroxi-2-fenil-etil)-7,7-difluoro-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4f/-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-(2-oxo-2-fenil-etil)-3-fluoro-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8, 9-tetrahidro-4W-pirimido [1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-oxo-2-(3-clorofenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-(2(S)-hidroxi-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-oxo-2-(3-fluorofenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-hidroxi-2-(3-clorofeni!)-etil]-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4A/-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-hidroxi-2-(3-fluorofenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-(2(S)-hidroxi-2-fenil-etil)-3-fluoro-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-oxo-2-(4-fluorofenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-p¡rimido[1 ,2-a]p¡rimid¡n-4-ona 9-[2-oxo-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-¡l)-et¡l]-7,7-dimet¡l-2-(piridin-4-il)-6, 7, 8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimid¡n-4-ona 9-[2-oxo-2-(3-metoxifenil-etil]-7 ,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-pirim¡do[1 ,2-a]pir¡m¡din-4-ona 9-[2-oxo-2-(4-fen¡lfenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-p¡rimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-(1 -metil-2-oxo-2-(3,4-metilendioxi-5-metoxifenil)-etil)]-7,7-dimet¡l-2-(p¡rid¡n-4-il)-6,7,8, 9-teírah¡dro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-oxo-2-(4-ciorofenil)-etil]-7,7-dimet¡l-2-(p¡ridiri-4-¡l)-6,7, 8,9-tetrah¡dro-4H-pir¡mido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-oxo-2-(naft-2-¡l)-etil]-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6, 7,8, 9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-oxo-2-(4-metilfenil)-et¡l]-7,7-d¡metil-2-(p¡ndin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pir¡midin-4-ona 9-(2-oxo-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-3-bromo-2-(piridin-4-il)-6,7 , 8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-(2(S)-metoxi-2-fenil-et¡l)-7,7-dimetil-2-(pir¡din-4-ii)-6,7, 8,9-tetrah¡dro-4H-pirim¡do[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-(3-fenil-propanoil)-7, 7-dimetil-2-(piridin-4-¡l)-6, 7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimid¡n-4-ona 9-(2-hidroxi-2-metil-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7, 8,9-tetrah¡dro-4H-pir¡mido[1 ,2-a]p¡r¡m¡d¡n-4-ona 9-(2-metoxi-2-fenil-2-trifluorometil-etanoil)-7,7-dimetil-2- (piridin-4-il)-6, 7, 8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin- 4-ona 9-(2-hidroxi-2,2-difeniletil)-7 ,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7, 8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-(2-hidroximino-2-fenil-etil)-7, 7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-(2-hidroxi-2-metii-2-fenil-etil)-7(7-dimetil-3-fluoro-2-(piridin-4-il)-6,7 ,8 ,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 7,7-dimetil-9-(2-fenil-[1 ,3]dioxolan-2-ilmetil)-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-(2,3-dihidroxipropil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (2(R)-metoxi-2-fenii-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6, 7, 8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-(2- idroxi-3-fenilaminopropil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-(2-acetilamino-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7, 8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-(2-amino-2-fenil-etil)-7,7-dimetii-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-(2-hidroxi-3-fenoxipropil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pinmidin-4-ona 9-(2-oxo-2-fenil-etil)-3-fluoro-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-oxo-2-(3-fluorofenil)-etil]-3-fluoro-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetra idro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-(2-oxo-2-fenil-etil)-3-metil-2-(piridin-4-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-(2-oxo-2-fenil-etil)-3-cloro-2-(piridin-4-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-(2-oxo-2-fenil-etil)-3-bromo-2-(piridin-4-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 2-(7-metil-6-oxo-8-piridinil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2 a]pirimidin-1 -il)-/V-fenil-acetamida 9-(2(S)-hidroxi-2-fen'il-etil)-3-cloro-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-aJpirimidin-4-ona 9-(2(S)-hidroxi-2-fenil-etil)-3-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-(2(S)-hidroxi-2-fenil-etil)-3-fluoro-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9 tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-(2(S)-metoxi-2-fenil-etil)-3-fluoro-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9 tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-(2(R)-metoxi-2-fenil-etil)-3-fluoro-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9 tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-[3(2-fluorofen¡l)propil]-7-hidroxí-2-(pir¡din-4-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-[3-(2-fluorofenil)propil]-7-metoxi-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona • 9-(2-oxo-2-fenil-etil)-7-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona • 9-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-7-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona · 9-(2-hidroxi-2-metil-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)- 6,7, 8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona • 9-(2-hidroxi-2-metil-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)- 6,7, 8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona • 9-(2(R)-metoxi-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(pindin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona • 3-fluoro-9-[2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etil]-2-(piridin-4-il)- 6,7, 8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 , 2-a]pirimidin-4-ona • 9-indan-2-ilmetil-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)-6, 7,8,9- tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona · 3-fluoro-9-[2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2- (pir¡d¡n-4-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-pirim¡do[1 ,2-a]pirimidin- 4-ona • 9-[2-(4-fluoro-2-metoxi-fenN)-etil]-7,7-dimetil-2-(piridin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona o una sal del mismo, o un solvato del mismo o un hidrato del mismo. 4. Un derivado de pirimidona seleccionado entre el grupo que consiste en : • [3-(2-fluoro-fenil)-propil]-2,2-dimetil-7-(piridin-4-il)-2,3- dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pir¡midin-5-ona · [2-oxo-2-feniletil]-2,2-dimetil-7-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1 H- imidazo[1 ,2-a]pirimid¡n-5-ona • [2-hidroxi-2-feniletil]-2,2-dimetil-7-(piridin-4-il)-2,3-dihidro- 1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona • [2-oxo-2-(4-clorofeniI)etil]-2,2-dimetil-7-(piridin-4-il)-2J3- dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona • [2-oxo-2-(4-metilfenil)etil]-2,2-dimetil-7-(piridin-4-il)-2,3- dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona • [2-oxo-4-fenilfenil]-2,2-dimetil-7-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1 H- imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona • [1 -metil-2-oxo-2-(3,4-metilendioxi-5-metoxifenil)-etil]-2,2- dimetil-7-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2- a]pirimidin-5-ona • [2-oxo-2-(naft-2-il)-etil]-2,2-dimeti!-7-(piridin-4-il)-2,3- dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona • [2-oxo-2-(4-fluorofenil)-etil]-2,2-dimeti!-7-(piridin-4-il)-2,3- dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona • [2-oxo-2-(3-metoxifenil)-etil]-2,2-dimetil-7-(piridin-4-il)-2,3- dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona • [2-oxo-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-etil]- 2,2-dirnetil-7-(pin'din-4-il)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2- a]pirimidin-5-ona; o una sai del mismo, o un solvato del mismo o un hidrato del mismo. 5. Un derivado de pirimidona seleccionado entre el grupo que consiste en: • 9-[2-(4-fluoro-2-metox¡-fenil)-etil]-8-metil-2-(piridin-4-¡l)- 6,7,8,9-tetrahidro-p¡rimido[1 ,2-a]plrimidin-4-ona 9-[2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etil]-8,8-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-p¡r¡mido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-8-metil-2-(pindin-4-iI)-6, 7,8,9-tetrahidro-p¡rimido[1 ,2-a]pirim¡d¡n-4-ona 8- metil-9-(2-oxo-2-fen¡l-et¡l)-2-(p¡r¡din-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pir¡m¡do[1 ,2-a]pir¡midin-4-ona 9- [2-(2,5-d¡metoxi-fenil)-etil]-8-metil-2-(piridin-4-il)-6, 7,8,9-teírahidro-p¡r¡mido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-(2-metox¡-fenil)-etil]-8-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-pirim¡do[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2(S)-h¡droxí-2-fenil-etil]-8-met¡l-2-(pirid¡n-4-¡l)-6, 7,8,9-tetrah¡dro-pirimido[1 ,2-a]pirim¡din-4-ona 9-[2(S)-hidrox¡-2-fenil-et¡l]-8,8-dimetil-2-(p¡ridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido [1 ,2-a]pirim¡din-4-ona 8-met¡l-9-tnaftalen-1 -ilmet¡l]-2-(piridin-4-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-pirimido [1 ,2-a]pirimidin-4-ona 8,8-dimetil-9-[2-oxo-2-fenil-etil]-2-(piridin-4-il)-6,7,8)9-tetrahidro-pirimido [1 ,2-a]pirim¡d¡n-4-ona 8- metil-9-[naftalen-2-ilmetil]-2-(pir¡d¡n-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-p¡rimido[1 ,2-a]pirim¡din-4-ona 9- [2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-p¡rimido[1 ,2-a]pirimid¡n-4-ona 9-[2-(3-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-8-met¡l-2-(pirid¡n-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pir¡m¡do[1 ,2-a]pirimid¡n-4-ona 8,8-dimetil-9-[2(S)-fenif-propil]-2-(piridin-4-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-pirimido [1 ,2-a]pirimidin-4-ona 8,8-dimetil-9-[2(R)-fenil-propil]-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 8-etil-9-[2-oxo-2-fenil-etil]-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 8- etil-9-[2(S)-hidroxi-2-fenil-etil]-2-(piridm-4-M)-6, 7,8,9-tetrahidro-pirimido [1 ,2-a]pirimidin-4-ona 3- fluoro-8-metil-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 8,8-dimetil-9-[naftalen-1 -iimetil]-2-(piridin-4-il)-6l7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9- [2-(4-fluoro-fenil)-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona. 9-[2-(3-fluoro-fenil)-2-hidroxi-etil]-8-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]p¡r¡mid¡n-4-ona 9-[2-(3,5-dicloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-8-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-benzo[1 ,3]dioxol-5-il-2-oxo-etil]-8-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-(3-bromo-fenil)-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2-(piridin- 4- il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-il)-2-oxo-etil]-8-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 3-fluoro-9-(2(S)-hidroxi-2-fenil-etil)-8-metil-2-(piridin-4-il)- 6,7,8,9-tetrah¡dro-pirim¡do[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-(2-bifenil-4-M-2(S)-h¡drox¡-etil)-8,8-d¡metil-2-(pir¡din-4-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-p¡r¡m¡do[1 ,2-a]p¡rimidin-4-ona 9-[2-(3-fluoro-fenil)-2(S)-hidroxi-etii]-8,8-dimetiI-2-(pirid'in-4-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-pirimido[1 ,2-a]pir¡midin-4-ona 9-(2(S)-hidroxi-2-naftalen-2-¡l-etil)-8,8-dimetil-2-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-p¡r¡m¡do[1 ,2-a]pirimid¡n-4-ona 9-[2-(4-cloro-fenil)-2(S)-h¡droxi-etil]-8,8-dimetil-(pir¡din-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimidoCI ,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-(3,4-diclorofenil)-2(S)-hidrox¡-etil]-8,8-dimetil-2-(p¡r¡din-4-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-pirimido[1 ,2-a]pir¡mid¡n-4-ona 9-(2(S)-hidroxi-2-p-tol¡l-etil)-8,8-d¡metil-2-(p¡ndin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimid¡n-4-ona 3- bromo-8-metil-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-piridin-4-il-6, 7,8,9-tetrahidro-pirimido [1 ,2-a]p¡r¡mid¡n-4-ona 9-[2(S)-hidrox¡-2-(3-metoxi-fenil)-etil]-8,8-dimetiI-2-(piridin- 4- il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-(2,4-dicloro-fenil)-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2-(p¡rid¡n-4-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-pirim¡do[1 ,2-a]pir¡mid¡n-4-ona 3-fluoro-9-(2(S)-hidroxi-2-fenil-et¡l)-8,8-dimet¡l-2-(piridin-4-¡l)-6,7,8,9-tetrahídro-pirim¡do[1 ,2-a]pir¡midin-4-ona 9-[2-(3-metox¡-fenil)-2-oxo-etil]-8,8-dimetil-2-p¡ridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirim¡din-4-ona 9-[2(S)-h¡droxi-2-fenil-etil]-8-metil-2-(pir¡d¡n-4-iI)-6, 7,8,9-tetrahidro-pir¡mido[1 ,2-a]pirimid¡n-4-ona (diastereoisómero I) • 9-[2(S)-hidroxi-2-fenil-etil]-8-metil-2-(piridin-4-il)-6,7,8I9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (diastereoisómero II) · 8,8-dimetiI 9-(2-oxo-2-p-tolil-etil)-etil)-2-piridin-4-il-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona • 9-[2-(3-bromo-fenil)-2-oxo-etil]-8 , 8-dimetil-2-piridin-4-il- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona • 4-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-8-piridin-4-il-3,4,-dihidro-2H,6H- pir¡mido[1 ,2-a]pirimidii-1 -il)-1 -hiroxi-etil]-benzonitrilo • 9-[2-(3-fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-8,8-dimetil-2-piridin-4-il- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona • 9-[2-(3,4-dicloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2-piridin-4- il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona · 9-[2-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-8-etil-2-piridin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-pirimidd[1 ,2-a]pirimidin-4-ona • 9[2-(3-bromo-fenil)-2-oxo-etil]-8-etil-2-piridin-4-il-6, 7,8,9- teirahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona • 9-[2-(4-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-8-etil-2-piridin-4-iI-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona • 8-et¡l-9-(2-hidrox¡-2-p-tol¡l-etil)-2-pir¡d¡n-4-il-6,7,8,9- teírahidro-pir¡mido[1 ,2-a]pirimid¡n-4-ona o una sal del mismo, o un solvato del mismo o un hidrato del mismo. 6. Un medicamento que comprende como ingrediente activo una sustancia seleccionada entre el grupo que consiste en un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o sales del mismo, o un solvato del mismo o un hidrato del mismo de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5. 7. Un inhibidor de la GSK3 o de la GSK3P y la cdk5/p25 seleccionado entre el grupo de un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o sales del mismo, o un solvato del mismo o un hidrato del mismo de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5. 8. Uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones de 1 a 5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad causada por actividad anormal de la GSK3P o la GSK3P y la cdk5/p25. 9. Uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad neurodegenerativa. 10. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque la enfermedad neurodegenerativa es seleccionada entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, tauopatías, demencia vascular; apoplejía aguda, lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares, traumatismos cerebrales, traumatismos de la médula espinal; neuropatías periféricas; esclerosis lateral amiotrófica; retinopatías o glaucoma. 1 1. Uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de la diabetes no insulino- dependiente; obesidad; enfermedad maníaco-depresiva; esquizofrenia; alopecia; dejar de fumar; epilepsia; o cánceres. 12. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 1 , caracterizado porque el cáncer es cáncer de mama, carcinoma de pulmón no de las células pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de las células T o B o tumor inducido por virus.
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