CN104557664B

CN104557664B - 芳杂环类衍生物及其在药物上的应用

Info

Publication number: CN104557664B
Application number: CN201410554171.9A
Authority: CN
Inventors: 张英俊; 钟文和; 金传飞; 张
Original assignee: Guangdong HEC Pharmaceutical
Current assignee: Guangdong HEC Pharmaceutical
Priority date: 2013-10-19
Filing date: 2014-10-19
Publication date: 2020-01-21
Anticipated expiration: 2034-10-19
Also published as: CN104557664A

Abstract

本发明提供一些芳杂环类衍生物或其立体异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，用于治疗阿尔茨海默症。本发明还公开了含有这样的化合物的药物组合物和使用本发明化合物或其药物组合物治疗阿尔茨海默症的方法。

Description

芳杂环类衍生物及其在药物上的应用

技术领域

本发明属于药物领域并且涉及用于治疗阿尔茨海默症的化合物、包含所述化合物的组合物及其用途和使用方法。特别地，本发明所述的化合物是可以作为5-HT₆受体拮抗剂的芳杂环类衍生物。

背景技术

多种中枢神经系统疾病例如焦虑、抑郁等均与神经递质5-羟色胺(5-HT)或血清素的紊乱有关。作为脑中主要的调节性神经递质，神经递质5-羟色胺(5-HT)的功能是通过被称为5-HT₁，5-HT₂，5-HT₃，5-HT₄，5-HT₅，5-HT₆和5-HT₇的大量受体家族介导的。基于脑中高水平的5-HT₆受体mRNA，已经提出5-HT₆受体可能在中枢神经系统病症的病理学和治疗中发挥作用。具体而言，已经确定5-HT₆选择性配体对某些CNS病症有潜在治疗作用，例如帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑症、抑郁症、躁狂抑郁症、精神病、癫痫、强迫症、偏头痛、阿尔茨海默症(认知记忆增强)、睡眠障碍、进食障碍如食欲缺乏和食欲过盛、惊恐发作、ADHD、注意力缺陷障碍、滥用药物例如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮杂

类引起的脱隐性脑综合征、精神分裂症以及与脊柱创伤或头部损伤有关的病症如脑积水。预计所述化合物还可用于治疗某些胃肠类疾病如功能性肠病。(参见例如Roth，B.L.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.,268，1403-14120页(1994)、Sibley，D.R.等，Mol,Pharmacol.,43，320-327(1993)、A.J.Sleight等，Neurotransmission，11，1-5(1995)和Sleight，A.J.等，Serotonin ID ResearchAlert，1997，2(3)，115-8)。研究发现，已知的5-HT₆选择性拮抗剂明显地提高额叶皮质中的谷氨酸和天冬氨酸的水平，而不提高去甲肾上激素、多巴胺或5-HT₆的水平。这种在记忆和认知过程中注意到的特定神经化学物质的选择性升高强烈地表明了5-HT₆配体在认知中的作用(Dawson，L.A.；Nguyen，H.Q.；Li，P.，British Journal of Pharmacology，2000，130(1)，23-26)。用已知的选择性5-HT₆拮抗剂对动物的记忆和学习进行的研究有一些积极的效果(Rogers，D.C.；Hatcher，P.D.；Hagan，J.J.，Society of Neuroscience，Abstracts，2000，26，680)。5-HT₆配体的相关潜在治疗用途是治疗儿童和成年人的注意力缺陷症。因为5-HT₆拮抗剂看起来提高了黑质纹状体多巴胺途径的活性，以及因为ADHD与尾状核中的异常有关(Ernst，M；Zametkin，A.J.；Matochik，J.H.；Jons，P.A.；Cohen,R.M.，Journal ofNeuroscience，1998，18(5)，5901-5907)，所以，5-HT₆拮抗剂可以治疗注意力缺陷症。还已经确定5-HT₆拮抗剂是治疗肥胖症的潜在有用化合物。参见例如Bentley等，Br.J.Pharmac.1999，增刊126；Bentley等，J.Psychopharmacol.1997，增刊A64：255；Wooley等，Neuropharmacology 2001，41：210-129和WO02098878。

发明内容

本发明涉及新的芳杂环类衍生物和治疗阿尔茨海默症的方法。本发明化合物或包含所述化合物的药物组合物对5-HT₆受体有较好的亲和作用，特别是对阿尔茨海默症有较好的治疗效果。

一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(Ⅰ)所示的结构或式(Ⅰ)所示结构的立体异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，

或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，其中：

k为0，1，2，3或4；

m为0，1，2，3或4；

n为0，1或2；

Y为CH或N；

X为CH或N；

R¹为3-6个原子组成的杂环基，C_3-8环烷基或C_1-9杂芳基，所述R¹任选地被1，2，3或4个取代基取代，所述取代基各自独立为D，F，Cl，Br，I，CN，C_1-6烷基，C_3-8环烷基，C_1-6卤代烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6卤代烷氧基，-C(＝O)R⁷，-C(＝O)OR⁷，-C(＝O)NR⁷R^7a，C_6-10芳基-C_1-6亚烷基或C_1-9杂芳基-C_1-6亚烷基；

R²为H，D，F，Cl，Br，I，CN，OH，NH₂，C_1-6烷基，C_3-8环烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6卤代烷基，-C(＝O)R⁷，-C(＝O)OR⁷，-C(＝O)NR⁷R^7a，C_6-10芳基或C_6-10芳基-C_1-6亚烷基；

各R³和R⁴分别独立地为D，F，Cl，Br，I，CN，NO₂，OH，NH₂，SO₂Cl，R^7aR⁷N-，-C(＝O)R⁷，-C(＝O)NR⁷R^7a，-N(R⁷)C(＝O)-R^7a，R⁷R^7aN-S(＝O)₂-，R⁷S(＝O)₂-，羟基取代的C_1-6烷基，R^7aR⁷N-C_1-6亚烷基，R⁷S(＝O)-C_1-6亚烷基，R⁷R^7aN-C(＝O)-C_1-6亚烷基，R⁷R^7aN-C(＝O)-C_1-6亚烷氧基，C_6-10芳基，C_1-9杂芳基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷基，C_1-6卤代烷基，C_1-6卤代烷氧基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_3-8环烷基，C_6-10芳基-C_1-6亚烷基或C_1-9杂芳基-C_1-6亚烷基；

R⁵为H，D，C_1-6烷基或C_3-8环烷基；

R⁶为H，D，F，Cl，Br，I，CN，OH，NH₂，SO₂Cl，C_1-6烷基，C_1-6卤代烷基，C_3-8环烷基，-C(＝O)R⁷，-C(＝O)OR⁷，-C(＝O)NR⁷R^7a，C_6-10芳基或C_6-10芳基-C_1-6亚烷基；或者R²和R⁶，和

一起形成任选取代的4-8个原子组成的杂环；和

各R⁷和R^7a分别独立地为H，D，C_1-6烷基，C_1-6卤代烷基，C_6-10芳基或C_3-8环烷基。

在其中一些实施方案中，R¹为3-6个原子组成的杂环基，C_3-6环烷基或C_1-9杂芳基，所述R¹任选地被1，2，3或4个取代基取代，所述取代基各自独立为D，F，Cl，Br，I，CN，C_1-4烷基，C_3-6环烷基，C_1-4卤代烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4卤代烷氧基，-C(＝O)R⁷，-C(＝O)OR⁷，-C(＝O)NR⁷R^7a，C_6-10芳基-C_1-4亚烷基或C_1-9杂芳基-C_1-4亚烷基。

在另外一些实施方案中，R¹为

其中，X¹，X³，X⁴和X⁵各自独立为CR^aR^b，O，S或NR^a；

各X²独立地为CR^b或N；

各R^a独立地为H，D，C_1-4烷基，C_3-6环烷基或C_1-4卤代烷基；

各R^b独立地为H，D，F，Cl，Br，I，CN，C_1-4烷基，C_3-6环烷基，C_1-4卤代烷基或C_1-4烷氧基；

所述R¹任选地被1，2，3或4个取代基取代，所述取代基各自独立为D，F，Cl，Br，I，CN，C_1-4烷基，C_3-6环烷基，C_1-4卤代烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4卤代烷氧基，-C(＝O)R⁷，-C(＝O)OR⁷，-C(＝O)NR⁷R^7a，C_6-10芳基-C_1-4亚烷基或C_1-9杂芳基-C_1-4亚烷基。

在另外一些实施方案中，各R³和R⁴独立地为D，F，Cl，Br，I，OH，NH₂，CN，C_1-4烷基，C_3-6环烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4卤代烷基，C_1-4卤代烷氧基，C_2-4烯基，C_2-4炔基或C_6-10芳基。

在另外一些实施方案中，R²为H，D，F，Cl，Br，I，CN，OH，NH₂，C_1-4烷基，C_3-6环烷基，C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷基；R⁶为H，D，F，Cl，Br，I，CN，OH，NH₂，SO₂Cl，C_1-4烷基，C_3-6环烷基或C_1-4卤代烷基；或者，R²和R⁶，和

一起形成任选取代的4-7个原子组成的杂环。

在另外一些实施方案中，R⁵为H，D，C_1-4烷基或C_3-6环烷基。

在另外一些实施方案中，本发明具有如其为式(Ⅱ)所示的结构或式(Ⅱ)所示结构的立体异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，

或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，其中:

k为0，1，2，3或4；

m为0，1，2，3或4；

n为0，1或2；

p为0，1，2，3或4；

Y、A和B各自独立地为CH或N；

R²为H，D，F，Cl，Br，I，CN，C_1-4烷基，C_3-6环烷基，C_1-4烷氧基，-C(＝O)R⁷，-C(＝O)OR⁷，-C(＝O)NR⁷R^7a；

各R³和R⁴分别独立地为D，F，Cl，Br，I，CN，NO₂，OH，NH₂，C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4卤代烷氧基，C_2-4烯基，C_2-4炔基，C_3-6环烷基或C_6-10芳基；

R⁵为H，D，C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R⁶为H，D，F，Cl，Br，I，CN，C_1-4烷基或C_3-6环烷基；或者R²和R⁶，和一起形成任选取代的4-7个原子组成的杂环；

各R⁸独立地为H，D，F，Cl，Br，I，CN，C_1-4烷基，C_3-6环烷基，C_1-4卤代烷基或C_1-4烷氧基；

R⁹为H，D，C_1-4烷基，C_3-6环烷基，C_1-4卤代烷基，-C(＝O)R⁷，-C(＝O)OR⁷，-C(＝O)NR⁷R^7a，或C_6-10芳基-C_1-4亚烷基；

各R⁷和R^7a分别独立地为H，D，C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基。

在其中一些实施方案中，R²和R⁶各自独立地为H，D，C_1-4烷基，C_3-6环烷基或C_1-4卤代烷基；或者R²和R⁶，和一起形成任选取代的6个原子组成的杂环。

在另外一些实施方案中，各R³和R⁴独立地为D，F，Cl，Br，I，CN，OH，NH₂，甲基，乙基，丙基，丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，环丙基或环丁基。

在另外一些实施方案中，R⁵和R⁹各自独立地为H，D，甲基，乙基，丙基，丁基，环丙基或环丁基。

另一方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物，以及药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物，或它们的组合。

在其中一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其更进一步地包含治疗阿尔茨海默症的药物，用于神经病症的药物或它们的组合。

在另外一些实施方案中，治疗阿尔茨海默症的药物为多奈哌齐，纳美芬，利培酮，维他命E，SAM-760，AVN-211，AVN-101，RP-5063，tozadenant，PRX-3140，PRX-8066，SB-742457，naluzaton，Lu-AE58054，他克林，卡巴拉汀，加兰他敏，美金刚，米他扎平，文拉法辛，去郁敏，去甲替林，唑吡坦，佐匹克隆，尼麦角林，吡拉西坦，司来吉兰，己酮可可碱或他们的组合。

另一方面，本发明涉及本发明化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防与5-HT₆有关的疾病。

在其中一些实施方案中，本发明涉及与5-HT₆有关的CNS病症为：ADHD，焦虑，与精神紧张相关的疾病，精神分裂症，强迫观念与行为障碍，躁狂抑郁症，神经病症，记忆障碍，注意力缺陷障碍，帕金森病，肌萎缩性侧索硬化，阿尔茨海默症和亨廷顿舞蹈病。

在另外一些实施方案中，本发明涉及与5-HT₆有关的疾病为胃肠道病症。

在另外一些实施方案中，本发明涉及与5-HT₆有关的疾病为肥胖症。

本发明另一方面涉及式(Ⅰ)所示的化合物的制备、分离和纯化的方法。

生物试验结果表明，本发明提供的化合物可作为较好的5-HT₆拮抗剂。前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。

具体实施方式

定义和一般术语

本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能如权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或如本发明申请所控制的范围。

本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学物理手册，75^th Ed.,1994来定义。另外，有机化学一般原理见“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito：1999,和“March's Advanced Organic Chemistry”,Michael B.Smith和Jerry March,John Wiley&Sons,New York：2007，因此所有的内容都融合了参考文献。

如本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者如实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或未取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，氘，羟基，氨基，氟，氯，溴，碘，氰基，叠氮基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，杂芳氧基，羧基，卤代烷基，羟基取代的烷基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(＝O)-，烷基-C(＝O)-，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)₂-，羟基取代的烷基-S(＝O)-，羟基取代的烷基-S(＝O)₂-，羧基烷氧基等等。

另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式“各…独立地为”与“……各自独立地为”和“……独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，以R⁷为例，结构式“-N(R⁷)C(＝O)NR⁷R^7a”和结构式“-OC(＝O)OR⁷”两者之间R⁷的具体选项互相之间不受影响，同时，在同一化学式“-N(R⁷)C(＝O)NR⁷R^7a”内，多个R⁷的具体选项互相之间不受影响。

本发明使用的术语“烷基”表示1-20个碳原子的饱和直链或支链的单价烃基。在一些实施例中，烷基基团包含1-6个碳原子，在另一些实施例中，烷基基团包含1-4个碳原子。烷基的实例包括，但并不限于，甲基(Me，-CH₃)，乙基(Et，-CH₂CH₃)，正丙基(n-Pr，-CH₂CH₂CH₃)，异丙基(i-Pr，-CH(CH₃)₂)，正丁基(n-Bu，-CH₂CH₂CH₂CH₃)，异丁基(i-Bu，-CH₂CH(CH₃)₂)，仲丁基(s-Bu，-CH(CH₃)CH₂CH₃)，叔丁基(t-Bu，-C(CH₃)₃)，正戊基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)，3-戊基(-CH(CH₂CH₃)₂)，2-甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)，3-甲基-1-丁基(-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)，2-甲基-1-丁基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)，正己基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-己基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)，3-己基(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))，2-甲基-2-戊基(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)，3-甲基-3-戊基(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH₃)C(CH₃)₃₎，等等。

术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳链。

本发明使用的术语“亚烷基”，表示从直链或支链饱和碳氢化合物消去两个氢原子得到的饱和二价烃基。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-10个碳原子，其中一些实施例是，亚烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，亚烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，亚烷基基团含有1-3个碳原子，另外一些实施例是，亚烷基基团含有1-2个碳原子。亚烷基基团的实例包括，但并不限于，亚甲基(-CH₂-)，亚乙基(-CH₂CH₂-)，亚丙基(-CH₂CH₂CH₂-)，次乙基(-CH(CH₃)-)，次异丙基(-CH(CH₃)CH₂-)等等。亚烷基可被进一步取代，该取代基选自，但并不限于，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，硝基，叠氮基，烷基，卤代烷基，链烯基，炔基，羟基烷基，羟基，烷氧基，巯基，烷硫基，氨基，烷氨基，芳基，杂芳基等等。

术语“烯基”表示2-12个碳原子的直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp²双键。在一些实施例中，烯基基团包含2-6个碳原子，在另一些实施例中，烯基基团包含2-4个碳原子。其中烯基基团可以独立且任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，包括基团有“反”，“顺”或“E”，“Z”的定位，其中烯基具体的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH₂)，烯丙基(-CH₂CH＝CH₂)，等等。

术语“炔基”表示2-12个碳原子的直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp三键。在一些实施例中，炔基基团包含2-6个碳原子，在另一些实施例中，炔基基团包含2-4个碳原子。其中炔基基团可以独立且任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其中炔基具体的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(-CH₂C≡CH)，等等。

术语“H”表示单个氢原子。这样的原子团可以与其他基团连接，譬如与氧原子相连，形成羟基基团。

术语“D”或“²H”表示单个氘原子。一个这样的原子团与一个甲基相连，形成单-氘代甲基(-CDH₂)，两个氘原子与一个甲基相连，形成双-氘代甲基(-CD₂H)，以及三个氘原子与一个甲基相连，形成三-氘代甲基(-CD₃)。

术语“杂原子”表示一个或多个O，S，N，P和Si原子，包括N，S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(例如3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(例如吡咯烷基中的NH)或NR(例如N-取代的吡咯烷基中的NR)。

术语“卤素”是指F，Cl，Br或I。

在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示结构部分含有一个或多个不饱和度。

术语“羟基取代的烷基”“羟基烷基”表示烷基基团被一个或多个羟基基团所取代，其中烷基基团具有本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于羟甲基，羟乙基，1,2-二羟基乙基等。

本发明使用的术语“卤代烷基”表示烷基基团被一个或多个相同或不同的卤原子所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义，卤原子即氟、氯、溴或碘。其中一些实施方案是，C_1-6卤代烷基是1-6个碳原子的烷基基团被一个或多个相同或不同的卤原子所取代，另外一些实施方案是，C_1-4卤代烷基是1-4个碳原子的烷基基团被一个或多个相同或不同的卤原子所取代，这样的实例包括，但并不限于三氟甲基，三氟乙基，氯甲基，氟甲基等。

本发明使用的术语“卤代烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个相同或不同的卤原子所取代，其中烷氧基基团具有如本发明所述的含义，卤原子即氟、氯、溴或碘。这样的实例包括，但并不限于三氟甲氧基，三氟乙氧基，氯甲氧基，氟甲氧基等。

术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-20个碳原子，其中一些实施例是，烷氧基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-4个碳原子。烷氧基基团的实例包含，但并不限于，甲氧基(MeO，-OCH₃)，乙氧基(EtO，-OCH₂CH₃)，1-丙氧基(n-PrO，n-丙氧基，-OCH₂CH₂CH₃)，2-丙氧基(i-PrO，i-丙氧基，-OCH(CH₃)₂)，1-丁氧基(n-BuO，n-丁氧基，-OCH₂CH₂CH₂CH₃)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO，i-丁氧基，-OCH₂CH(CH₃)₂)，2-丁氧基(s-BuO，s-丁氧基，-OCH(CH₃)CH₂CH₃)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO，t-丁氧基，-OC(CH₃)₃)等等。并且所述烷氧基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，巯基，硝基等等。

术语“环”包括碳环，杂环，芳香环，芳杂环，螺环，螺杂环，稠环，稠杂环等，其中所述碳环，杂环，芳香环，芳杂环等具有如本发明所述的含义。

术语“脂环族基”、“环状脂肪族基”、“碳环”、“碳环基”是指一价或多价，非芳香族，饱和或部分不饱和的环，且不包含杂原子，其中包括3-6个碳原子的单环或7-12个碳原子的二环。具有7-12个原子的双环碳环可以是二环[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]体系，同时具有9或10个原子的双环碳环，可以是二环[5,6]或[6,6]体系。合适的环状脂肪族基包括，但并不限于，环烷基，环烯基和环炔基。其中一些实施方案是，“环烷基”是3-8个碳原子组成的环。“环状脂肪族基”的实例包括，但绝不限于，环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基等等。并且所述“环状脂肪族基”或“碳环”、“碳环基”、“环烷基”可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(＝O)，烷基-C(＝O)，烷基-S(＝O)，烷基-S(＝O)₂-，羟基取代的烷基-S(＝O)，羟基取代的烷基-S(＝O)₂，羧基烷氧基等。

术语““杂环””，““杂环基””，““杂脂环族””或““杂环的””在此处可交换使用，都是指单环，双环，或三环体系，其中环上一个或多个碳原子独立且任选地被杂原子所取代，所述杂原子具有如本发明所述的含义，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但绝不是芳香族类，只有一个连接点连接到其他分子上去。一个或多个环上的氢原子独立且任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施方案是，““杂环””，““杂环基””，““杂脂环族”或““杂环的””基团是3-6个原子组成的单环(1-5个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，当所述的环为三元环时，其中只有一个杂原子)，或7-10个原子组成的双环(4-9个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到例如SO，SO₂，PO，PO₂的基团)，另外一些实施方案是，“杂环”是2-10个碳原子和选自N，O，P，S的杂原子组成的基团。

杂环基可以是碳基或杂原子基。“杂环基”同样也包括杂环基团与饱和或部分不饱和环或杂环并合所形成的基团。杂环的实例包括，但并不限于，吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基,哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，噻噁烷基，噻唑烷基，噁唑烷基，哌嗪基，高哌嗪基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，高哌啶基，环氧丙基，氮杂环庚基，氧杂环庚基，硫杂环庚基，4-甲氧基-哌啶-1-基，1,2,3,6-四氢吡啶-1-基，氧氮杂基，二氮杂

基，硫氮杂

基，吡咯啉-1-基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氢吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二氧杂环己基，1,3-二氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氢噻吩基，吡唑烷基咪唑啉基，咪唑烷基，1,2,3,4-四氢异喹啉基，1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧代-2-基，5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-4-基，3-氮杂双环[3.1.0]己基，3-氮杂双环[4.1.0]庚基，氮杂双环[2.2.2]己基，2-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-6-基，4,5,6,7-四氢异噁唑[4,3-c]吡啶-5-基，3H-吲哚基2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基，2-氧-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基，喹嗪基和N-吡啶基尿素。并且所述杂环基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(＝O)-，烷基-C(＝O)-，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)₂-，羟基取代的烷基-S(＝O)-，羟基取代的烷基-S(＝O)₂-，羧基烷氧基等等。

术语“芳基”可以单独使用或作为“芳烷基”，“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一大部分，表示共含有6-10元环的单环，双环，和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7元环，且只有一个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用，如芳香环可以包括苯基，萘基和蒽基。并且所述芳基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(＝O)-，烷基-C(＝O)-，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)₂-，羟基取代的烷基-S(＝O)-，羟基取代的烷基-S(＝O)₂，羧基烷氧基，等等。

术语“芳烷基”包括芳基取代的烷基基团。其中一些实施方案是，芳烷基基团是指“较低级的芳烷基”基团，即芳基基团连接到C_1-6的烷基基团上。另外一些实施方案是，芳烷基基团是指含C_1-4的烷基的“苯烷撑”。其中具体实例包括苄基，二苯基甲基，苯乙基。芳烷基上的芳基可以进一步被卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基和卤代烷氧基所取代。

术语“杂芳基”可以单独使用或作为“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”的一大部分，表示共含有5-10元环的单环，双环，和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中杂原子具有本发明所述的含义，其中每一个环体系包含3-7元环，且只有一个附着点与分子其余部分相连。其中一些实施方案是，“杂芳基烷基”是1-9个碳原子和选自N，O，P，S的杂原子组成的单环或双环。术语“杂芳基”可以与术语“芳杂环”或“杂芳族化合物”交换使用。并且所述杂芳基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(＝O)-，烷基-C(＝O)-，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)₂-，羟基取代的烷基-S(＝O)-，羟基取代的烷基-S(＝O)₂-，羧基烷氧基等等。

另外一些实施方案是，芳杂环包括以下的单环，但并不限于这些单环：2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，4-甲基异噁唑-5-基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，嘧啶-5-基，哒嗪基(如3-哒嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5-四唑基)，三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基(如2-吡唑基)，异噻唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,2,3-三唑基，吡嗪-2-基，1,3,5-三嗪基，苯并[d]噻唑-2-基，咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基；也包括以下的双环，如式(a1)、(a2)所示，这样的实例包括，但并不限于这些双环：苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基(如2-吲哚基)，嘌呤基，喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，和异喹啉基(如1-异喹啉基，3-异喹啉基或4-异喹啉基)。

像本发明所描述的，取代基画一个键连接到中心的环上形成的环体系(如式e所示)代表取代基在环上任何可取代的位置都可以取代。例如，式e代表A环上任何可能被取代的位置，如式f¹-f⁴所示。

术语“杂芳基烷基”表示烷基基团被一个或多个杂芳基所取代，其中杂芳基和烷基基团具有本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于咪唑-2-甲基，呋喃-2-乙基，吲哚-3-甲基等。

除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。

本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C_1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987,J.Rautio et al,Prodrugs：Design and Clinical Applications,NatureReview Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51，2328-2345。

除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。

“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。

本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,NewYork；and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",JohnWiley&Sons,Inc.,New York,1994。本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。

术语“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体(即质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的互变，如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价(化合价)互变异构体包括重组成键电子的互变。

本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,J.Pharmaceutical Sciences,66：1-19,1977所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N⁺(C_1-4烷基)₄的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C_1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。

本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。

术语“保护基团”是指一个取代基与别的官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基(CBZ)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH₂CH₂SO₂Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,NewYork,1991；和P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005。

术语“ADHD”是Attention-deficit hyperactivity disorder的缩写，意为注意力缺陷多动障碍，是一种在儿童期很常见的精神失调。根据世界卫生组织的《世界通用疾病分类手册》第十版(ICD-10，WHO，1992)称此症为“过度活跃症”(Hyperkinetic Disorder)，分类编号为F90，一般又俗称为“过动儿”。

术语“精神分裂症”是指精神分裂症、精神分裂症样障碍、分裂情感性障碍和精神病性精神障碍，其中术语“精神病”是指妄想、明显的幻觉、无组织的语言或无组织行为或僵直化行为。参见Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder，第四版，American Psychiatric Association，Washington，D.C.。

本发明化合物的描述

本发明涉及的芳杂环类衍生物，其药学上可接受的盐，及其药物制剂，具有拮抗5-HT₆，尤其对阿尔茨海默症的治疗有潜在的用途。

k为0，1，2，3或4；

m为0，1，2，3或4；

n为0，1或2；

Y为CH或N；

X为CH或N；

R⁵为H，D，C_1-6烷基或C_3-8环烷基；

一起形成任选取代的4-8个原子组成的杂环；和

在另外一些实施方案中，R¹为

其中，X¹，X³，X⁴和X⁵各自独立为CR^aR^b，O，S或NR^a；

各X²独立地为CR^b或N；

各R^a独立地为H，D，C_1-4烷基，C_3-6环烷基或C_1-4卤代烷基；

一起形成任选取代的4-7个原子组成的杂环。

在另外一些实施方案中，R⁵为H，D，C_1-4烷基或C_3-6环烷基。

k为0，1，2，3或4；

m为0，1，2，3或4；

n为0，1或2；

p为0，1，2，3或4；

Y、A和B各自独立地为CH或N；

R⁵为H，D，C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R⁶为H，D，F，Cl，Br，I，CN，C_1-4烷基或C_3-6环烷基；或者R²和R⁶，和

一起形成任选取代的4-7个原子组成的杂环；

各R⁷和R^7a分别独立地为H，D，C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基。

在其中一些实施方案中，R²和R⁶各自独立地为H，D，C_1-4烷基，C_3-6环烷基或C_1-4卤代烷基；或者R²和R⁶，和

一起形成任选取代的6个原子组成的杂环。

在其中一些实施方案中，本发明包含以下其中之一的结构：

或其立体异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药。

本发明还包含本发明的化合物及其药学上可接受的盐的应用，用于生产医药产品治疗阿尔茨海默症，包括那些本发明所描述的。本发明的化合物同样用于生产一种医药品用来减轻，阻止，控制或治疗5-HT₆所介导的病症，特别是阿尔茨海默症。本发明包含药物组合物，该药物组合物包括式(Ⅰ) 或式(Ⅱ)所代表的化合物与至少一种药学上可接受的载体，辅剂或稀释剂的结合所需的有效治疗用量。

除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。

具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学地，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。

本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示化合物的中间体或式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。

如果本发明的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等。或者使用有机酸，如乙酸，马来酸，琥珀酸，扁桃酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸，乙磺酸，等等。

如果本发明的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有机碱，如氨(伯氨，仲氨，叔氨)，碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，和环状氨，如哌啶，吗啉和哌嗪等，和从钠，钙，钾，镁，锰，铁，铜，锌，铝和锂得到无机盐。

本发明化合物及药物组合物，制剂和给药

当可用于治疗时，治疗有效量的式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物及其药学上可接受的盐可作为未加工的化学药品给予，还可作为药物组合物的活性成分提供。因此，本公开内容还提供药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

包含本发明化合物或药物组合物给药的治疗方法，进一步包括对患者进行其他抗阿尔茨海默症药物(联合治疗)的给药，其中其他抗阿尔茨海默症的药物选自多奈哌齐，纳美芬，利培酮，维他命E，SAM-760，AVN-211，AVN-101，RP-5063，tozadenant，PRX-3140，PRX-8066，SB-742457，naluzaton，Lu-AE58054，他克林，卡巴拉汀，加兰他敏，美金刚，米他扎平，文拉法辛，去郁敏，去甲替林，唑吡坦，佐匹克隆,尼麦角林，吡拉西坦,司来吉兰,己酮可可碱或他们的组合。

本文所使用的术语“治疗有效量”是指足以显示出有意义的患者益处的各活性组分的总量。当使用单独的活性成分单独给药时，该术语仅指该成分。当组合应用时，该术语则是指不论组合、依次或同时给药时，都引起治疗效果的活性成分的组合量。式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物及其药学上可接受的盐如上所述。从与制剂其他成分相容以及对其接受者无害的意义上来讲，载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的。根据本公开内容的另一方面，还提供用于制备药物制剂的方法，该方法包括将式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混匀。本发明所使用的术语“药学上可接受的”是指这样的化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。

通常，本发明的化合物通过用于发挥类似效用的物质的任何常规施用方式以治疗有效量被施用。适宜的剂量范围典型地为每天1-500mg，优选每天1-100mg，最优选每天1-30mg，这取决于多种因素，例如所治疗疾病的严重性、施用对象的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力、施用的途径和形式、施用所针对的适应症以及相关医学执业者的偏好和经验。治疗所述疾病领域的普通技术人员无需过多实验依靠个人知识和本申请的公开内容即能确定用于给定疾病的本发明化合物的治疗有效量。

通常，本发明的化合物以药物制剂形式施用，所述的药物制剂包括那些适于口服(包括口腔和舌下)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或胃肠外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)施用的药物制剂或适于吸入或吹入施用形式的药物制剂。优选的施用方式通常为口服，使用合适的日剂量方案，可根据疾痛程度对其进行调整。

可将本发明的一种或多种化合物与一种或多种常规辅剂、栽体或稀释剂一起置于药物组合物和单位剂量形式中。药物组合物和单位剂量形式可包含常规比例的常规成分，含或不含另外的活性化合物或成分，单位剂量形式可以含有与所应用的计划日剂量范围相称的任何适宜的有效量的活性成分。药物组合物的应用形式可以是固体例如片剂或填充胶囊剂、半固体、粉末、缓释制剂或液体例如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或口服使用的填充胶囊剂；或是用于直肠或阴道施用的栓剂形式；或是用于胃肠外使用的无菌注射用溶液形式。因此，每片中含有约1mg活性成分或更宽地，含有约0.01至约100mg活性成分的制剂是适宜的代表性的单位剂量形式。

本发明的化合物可以配制成各种口服施用的剂量形式。药物组合物和剂量形式可以包含本发明的一种或多种化合物或其可药用盐作为活性成分。可药用的栽体可以是固体或液体。固体形式的制剂包：片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。在散剂中，载体通常为研细的固体，其与研细的活性成分形成混合物。在片剂中，活性成分通常与具有必需粘合能力的栽体以适宜的比例相混合并压制成所需的形状和大小。散剂和片剂优选含有约1％至约70％的活性化合物。适宜的栽体包括但不限于碳酸钱、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”旨在包括舍有包囊材料作为栽体以提供胶囊的活性化合物的制剂，在所述胶囊中带有或不带有载体的活性成分被与之结合的该栽体所包围。类似地，还包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂均是适于口服施用的固体形式。

其它适于口服施用的形式包括液体形式的制剂(包括乳剂、糖浆、酏剂、水性溶液剂、水性混悬剂)或旨在使用前即刻转变为液体形式制剂的固体形式的制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中制备或可以含有乳化剂例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水性溶液剂可通过将活性成分溶解在水中并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水性混悬剂可通过用粘性物质例如天然或合成的胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它公知的悬浮剂将研细的活性成分分散在水中来制备。液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，除了活性成分外其还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造的和天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

本发明的化合物可被配制用于胃肠外施用(例如，通过注射如快速浓注或连续输注施用)并且可以以单位剂量形式存在于安瓿、预先灌装的注射器、小容量输液中或存在于添加了防腐剂的多剂量容器中。组合物可采用的形式有例如在油性或水性赋形剂中的混悬剂、溶液剂或乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液剂。油性或非水性栽体、稀释剂、溶剂或赋形剂的例子包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和注射用有机酯(例如油酸乙酯)，并且可含有制剂物质如防腐剂、湿润剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以为粉末形式，其获得方法是将无菌固体进行无茵分装或通过将溶液冻干以便在使用前用适宜的赋形剂例如无菌、无热原的水进行构建。

本发明的化合物可被配制用于以软膏剂、乳膏剂或洗剂形式或以透皮贴剂形式局部施用于表皮。软膏剂和乳膏剂可以例如用添加了适宜的增稠剂和/或胶凝剂的水性或油性基质进行配制。洗剂可以用水性或油性基质配制并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适于在口中局部施用的制剂包括包含处于矫味基质、通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中的活性成分的锭剂；包含处于惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的锭剂；以及包含处于适宜液体栽体中的活性成分的漱口剂。

本发明的化合物可被配制用于以栓剂形式施用。可首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂熔化，并将活性成分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔融的均匀混合物倒入合适大小的模具中，使其冷却并固化。

本发明的化合物可被配制用于阴道施用。除活性成分外还含有本领域公知栽体的阴道栓、卫生栓、乳青剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是适宜的。

本发明的化合物可被配制用于经鼻施用。可将溶液剂或混悬剂通过常规方法、例如用滴管、吸管或喷雾器直接应用于鼻腔。制剂可以是单剂量或多剂量形式。对于滴管或吸管的多剂量形式，这可以通过由患者施用适宜的、预定体积的溶液剂或混悬剂来实现。对于喷雾器，这可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。

本发明的化合物可被配制用于气雾剂施用，特别是施用于呼吸道并且包括鼻内施用。化合物通常具有小的粒度，例如5微米或更小数量级的粒度。所述的粒度可通过本领域公知的方法、例如通过微粉化获得。活性成分以含有适宜抛射剂如含氯氟烃(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或者二氧化碳或其它适宜气体的加压包装提供。气雾剂还可合适地含有表面活性剂如卵磷脂。药物剂量可通过计量阀控制。或者，活性成分可以以干燥粉末形式、例如在适宜粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的化合物的粉末混合物形式提供。粉末栽体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式例如以明胶胶囊剂或药筒或泡軍包装形式存在’可通过吸入器由其中施用粉末。

需要时，制剂可以用适于缓释或控释施用活性成分的肠溶包衣进行制备。例如，本发明的化合物可被配制成透皮或皮下药物递送装置。当必须缓释化合物时和当患者对治疗方案的依从性至关重要时，这些递送系统是有利的。透皮递送系统中的化合物经常附着在皮肤粘着性固体栽体上。所关注的化合物也可以与渗透促进剂、例如月桂氮革酮(1-十二坑基氮杂环庚-2-酮)组合使用。可通过手术或注射将缓释递送系统皮下插入到皮下层。皮下植入物将化合物包囊在液体可溶性膜、例如硅橡胶或生物可降解的聚合物例如聚乳酸中。

药物制剂优选为单位剂量形式。在该形式中，制剂被细分为含有适宜量活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是成套包装的制剂，包装中含有离散量的制剂，例如成套包装的片剂、胶囊剂和在小瓶中的粉末或安瓶剂。另外，单位剂量形式可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是成套包装形式中适宜数量的这些形式中的任何一种。

其它适宜的药用栽体和它们的制剂在Remington：The Science and Practice ofPharmacy 1995Martin，E.W编辑，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania中有描述。

本发明化合物和药物组合物的用途

本发明的药物组合物的特征包括式式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示的化合物或本发明所列出的化合物，以及药学上可接受的载体，辅剂或赋形剂。本发明的组合物中化合物的量可以有效地可探测地拮抗5-HT₆受体以治疗肥胖症，胃肠道疾病，CNS病症，其中所述的CNS病症为：ADHD，焦虑，与精神紧张相关的疾病，精神分裂症，强迫观念与行为障碍，躁狂抑郁症，神经病症，记忆障碍，注意力缺陷障碍，帕金森病，肌萎缩性侧索硬化，阿尔茨海默症和亨廷顿舞蹈病等。

本发明的化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。根据本发明的方法，化合物和组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度，特殊的因素，给药方式，等等。化合物或组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药，如本发明所讨论的。

本发明化合物的一般合成方法

一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。

所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。

下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Inc.,Arco Chemical Company和Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。

无水四氢呋喃是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。

以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。

色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC1₃,DMSO-d₆,CD₃OD或丙酮-d₆为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，m(mμltiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet ofdoublets，四重峰)，dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。

低分辨率质谱(MS)数据的测定条件是：Agilent 6120四级杆HPLC-M(柱子型号：Zorbax SB-C18,2.1x 30mm,3.5微米,6min,流速为0.6mL/min。流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH₃CN)在(含0.1％甲酸的H₂O)中的比例)，采用电喷雾电离(ESI)，在210nm/254nm下，用UV检测。

纯的化合物的使用Agilent 1260pre-HPLC或Calesep pump 250pre-HPLC(柱子型号：NOVASEP 50/80mm DAC)，在210nm/254nm用UV检测。

下面简写词的使用贯穿本发明：

HCOOH 甲酸

HOAc 醋酸

NaOAc 醋酸钠

MeCN,CH₃CN 乙腈

Cl₃C₂OCl 三氯乙酰氯

CHCl₃ 氯仿

CDC1₃ 氘代氯仿

ClSO₂OH 氯磺酸

DMSO 二甲基亚砜

EtOAc /EA 乙酸乙酯

HCl 盐酸

MgSO₄ 硫酸镁

MeOH,CH₃OH 甲醇

CD₃OD 氘代甲醇

HCHO 甲醛

CH₂Cl₂,DCM 二氯甲烷

mL,ml 毫升

μL,μl 微升

PE 石油醚(60-90℃)

Na₂CO₃ 碳酸钠

NaHCO₃ 碳酸氢钠

KOH 氢氧化钾

RT,rt 室温

Rt 保留时间

NaBH₃CN 氰基硼氢化钠

NaCl 氯化钠

MgCl₂ 氯化镁

NaH 氢化钠

Na₂SO₄ 硫酸钠

THF 四氢呋喃

C₂H₇·HCl 二甲胺盐酸盐

Et₃N,TEA 三乙胺

H₂O 水

BOC酸酐二碳酸二叔丁酯

TsCl 对甲苯磺酰氯

5-氟色胺 2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙胺

6-氟色胺 2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙胺

EDTA 乙二胺四乙酸

PEI 聚乙烯亚胺

Pargyline 帕吉林

Tris-HCl 三(羟甲基)氨基甲烷-盐酸

下列合成方案描述了制备本发明公开化合物的步骤。除非另外说明，各m和R³具有如本发明所述的定义。

合成方法1

具有如式(3)和(4)所示结构的本发明公开化合物可以通过合成方案1所描述的一般合成方法制备得到，具体步骤可参考实施例。在合成方案1中，式(1)所示的不同取代的色胺盐酸盐在碱(三乙胺)的作用下与取代的苯磺酰氯反应，得到式(2)所示的产物；然后式(2)所示的化合物在碱(氢氧化钾)的作用下得到式(3)所示的脱除三氯乙酰基产物。式(3)所示的化合物在还原剂(氰基硼氢化钠)的作用下进一步与甲醛反应得到式(4)所示的化合物。

合成方法2

具有如式(8)和(9)所示结构的本发明公开化合物可以通过合成方案2所描述的一般合成方法制备得到，具体步骤可参考实施例。在合成方案2中，式(1)所示的不同取代的色胺盐酸盐在碱(三乙胺)的作用下与Boc酸酐反应，得到式(5)所示的产物；式(5)所示的化合物在四氢铝锂作用下还原得到式(6)所示的化合物。式(6)所示的化合物在碱(三乙胺)的作用下与取代的苯磺酰氯反应，得到式(7)所示的产物。然后，式(7)所示的化合物在碱(氢氧化钾)作用下脱除三氯乙酰基得到式(8)所示的化合物。最后，式(8)所示的化合物与甲醛反应得到式(9)所示的化合物。

合成方法3

具有如式(12)和(13)所示结构的本发明公开化合物可以通过合成方案1所描述的一般合成方法制备得到，具体步骤可参考实施例。在合成方案3中，式(1)所示的不同取代的色胺盐酸盐在酸性条件下与甲醛反应，得到式(10)所示的产物；式(10)所示的化合物在碱(三乙胺)的作用下与取代的苯磺酰氯反应，得到式(11)所示的产物。然后，式(11)所示的化合物在碱(氢氧化钾)作用下脱除三氯乙酰基得到式(12)所示的化合物。最后，式(12)所示的化合物与甲醛反应得到式(13)所示的化合物。

以下结合实施例对本发明提供的化合物、药物组合物及其应用进行进一步说明。

实施例

实施例1 N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺的合成

步骤1)2,2,2-三氯-1-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮的合成

将1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸(1.0g，4.39mmol)和三乙胺(2.5mL，17.70mmol)加入到15mL二氯甲烷中，0℃低温浴下缓慢滴加三氯乙酰氯(1.0mL，8.96mmol)，滴加完后，转移至25℃下反应24小时，停止反应，加入50mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液(40mL)洗，分液后有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压旋干，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到标题化合物为淡黄色固体(763mg，52％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:337.0[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.09-7.06(m,1H),6.96-6.91(m,3H),4.03(brs,4H),3.91(s,3H),3.18(t,J＝4.4Hz,4H)。

步骤2)4-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯-1-磺酰氯的合成

将2,2,2-三氯-1-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(550mg，1.63mmol)溶于5mL二氯甲烷中，然后在0℃低温浴下滴加到3mL氯磺酸中，反应1小时后，将反应液导入到冰水(30mL)和二氯甲烷(50mL)的混合液中，剧烈搅拌后分液，有机相用无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压旋干即得到标题化合物为淡黄色固体(548mg，78.5％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:435.0[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.75(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.47(d,J＝2.4Hz,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),4.00(brs,7H),3.21(t,J＝4.8Hz,4H)。

步骤3)N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1- 基)苯磺酰胺的合成

在0℃下将色胺盐酸盐(197mg，1.0mmol)和三乙胺(283μl，2.0mmol)加入到二氯甲烷(8.0mL)中，然后缓慢加入4-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯-1-磺酰氯(523mg,1.2mmol)。反应10分钟后，升温至25℃，反应过夜。加入50mL二氯甲烷，然后用饱和氯化钠溶液洗(40mL)，分液后有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压旋干，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)得到标题化合物为白色固体(539mg，96％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:559.0[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ:8.24(s,1H),7.50(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,1H),7.28(s,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),7.01(s,1H),6.88(d,J＝8.6Hz,1H),4.07(brs,4H),3.95(s,3H),3.27(q,J＝6.3Hz,2H),3.08(s,4H),2.96(t,J＝6.5Hz,2H)。

步骤4)N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺的合成

在25℃下，将N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺(521mg，0.93mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，然后缓慢加入氢氧化钾(157m，2.80mmol,配成1mmol/ml水溶液)。反应液搅拌反应24小时后，加入60ml二氯甲烷；有机相用饱和氯化钠溶液洗(30mL)，分液后有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液减压旋干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)得到标题化合物为白色固体(322mg，84％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:415.1[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ:7.44(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,1H),7.19(d,J＝1.8Hz,1H),7.12(t,J＝7.6Hz,1H),7.01(t,J＝7.5Hz,1H),6.91(s,1H),6.82(d,J＝8.5Hz,1H),3.88(s,3H),3.21(t,J＝6.6Hz,2H),3.07-3.02(m,4H),2.98(brs,4H),2.88(t,J＝6.7Hz,2H)；

¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ:155.4,141.5,136.4,131.5,126.9,123.1,122.6,121.8,119.1,118.3,116.6,111.4,111.1,110.6,55.8,50.4,45.2,43.0,25.1。

实施例2 N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺的合成

将N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺(191mg，0.46mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入两滴醋酸。在0℃下，将氰基硼氢化钠(86mg，1.38mmol)和甲醛(40％，0.109mL，1.38mmol)缓慢加入到反应液中。反应十分钟后，升温至25℃；继续反应5小时后，加入10mL水和碳酸钠(370mg，3.5mmol)淬灭，然后用二氯甲烷萃取(50mL x 3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥；过滤，滤液减压旋干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)得到标题化合物为白色固体(186mg，94％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:429.0[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ:8.62(s,1H),7.47(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),7.36(d,J＝8.1Hz,1H),7.26(d,J＝1.6Hz,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),7.07(t,J＝7.5Hz,1H),6.95(s,1H),6.84(d,J＝8.5Hz,1H),3.92(s,3H),3.28(q,J＝6.0Hz,2H),3.07(brs,4H),2.93(t,J＝6.5Hz,2H),2.65(brs,4H),2.39(s,3H)；

¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ:155.4,141.6,136.4,131.6,126.9,122.8,122.7,122.1,119.4,118.4,116.6,111.5,111.4,110.6,55.9,55.0,50.0,45.9,43.1,25.3；

HPLC:99.34％。

实施例3 4-甲氧基-N-(2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺的合成

步骤1)4-甲氧基-N-(2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺的合成

本步骤标题化合物参照实施例1步骤3所描述的方法制备得到，即将5-甲基色胺盐酸盐(210.7mg，1.0mmol)，4-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯-1-磺酰氯(523mg，1.2mmol)和三乙胺(0.5ml，3.0mmol)在二氯甲烷(6mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，浓缩干燥得到标题化合物为淡黄色固体(519mg，90.4％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:575.0[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆))δ:10.65(s,1H),7.52(t,J＝5.4Hz,1H),7.45(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(s,1H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),4.02-3.90(m,2H),3.87(s,3H),3.77(s,2H),3.07(s,4H),2.92-3.00(m,2H),2.76-2.67(m,2H),2.33(s,3H)。

步骤2)4-甲氧基-N-(2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺的合成

本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即将4-甲氧基-N-(2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺(514mg，0.896mmol)，氢氧化钾(150.5mg，2.687mmol，配成1mmol/ml水溶液)在四氢呋喃(20mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体(375.7mg，87.7％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:430.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:10.66(s,1H),7.54(s,1H),7.41(dd,J＝4.4,2.0Hz,1H),7.27(d,J＝2.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.12-7.03(m,3H),6.86(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),3.84(s,3H),3.05-2.80(m,10H),2.75(t,J＝8.4Hz,2H),2.34(s,3H)；

¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ:155.2,142.2,134.9,132.7,127.6,127.1,123.3,122.9,122.0,117.9,116.3,111.8,111.5,110.9,56.2,51.2,45.8,43.9,25.7,21.7；

HPLC:99.70％。

实施例4 4-甲氧基-N-(2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基) 苯磺酰胺的合成

本步骤标题化合物参照实施例2所描述的方法制备得到，即将4-甲氧基-N-(2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺(193mg，0.45mmol)，氰基硼氢化钠(85.05mg，1.35mmol)和甲醛(40％， 0.053mL，1.8mmol)在甲醇(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体(88.5mg，44.5％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:443.2[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:10.66(s,1H),7.53(t,J＝5.4Hz,1H),7.41(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.28(d,J＝1.8Hz,1H),7.19(d,J＝7.8Hz,1H),7.10(s,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(d,J＝1.8Hz,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.02-2.90(m,6H),2.73(t,J＝7.8Hz,2H),2.46(s,4H),2.34(s,3H),2.21(s,3H)；

¹³C NMR(150MHz,DMSO-d₆)δ155.2,141.8,135.0,132.6,127.6,127.1,123.4,123.0,122.1,117.9,116.3,111.7,111.6,110.9,56.2,55.1,50.2,46.2,43.9,25.8,21.7；

HPLC:97.97％。

实施例5 4-甲氧基-N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺的合成

步骤1)4-甲氧基-N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺的合成

本步骤标题化合物参照实施例1步骤3所描述的方法制备得到，即将5-甲氧基色胺盐酸盐(227.0mg，1.0mmol)，4-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯-1-磺酰氯(523mg，1.2mmol)和三乙胺(0.5ml，3.0mmol)在二氯甲烷(6mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，浓缩干燥得到标题化合物为淡黄色固体(486mg，82.4％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:590.8[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:10.63(s,1H),7.53(t,J＝5.4Hz,1H),7.45(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.28(d,J＝1.8Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(d,J＝1.8Hz,1H),6.84(d,J＝2.4Hz,1H),6.69(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),4.05-3.75(m,8H),3.72(s,3H),3.07(s,3H),2.93(dd,J＝15.0,7.2Hz,2H),2.73(t,J＝7.8Hz,2H)。

步骤2)4-甲氧基-N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺的合成

本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即将4-甲氧基-N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺(486mg，0.823mmol)，氢氧化钾(150.5mg，2.687mmol，配成1mmol/ml水溶液)在四氢呋喃(20mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体(280mg，76.5％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:445.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:10.65(s,1H),7.56(t,J＝5.5Hz,1H),7.42(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.29(dd,J＝10.0,2.1Hz,1H),7.21(d,J＝8.7Hz,1H),7.08(d,J＝8.6Hz,2H),6.85(d,J＝2.4Hz,1H),6.70(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.73(s,3H),2.99-2.92(m,10H),2.74(t,J＝8.0Hz,2H)；

¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ:155.2,153.4,142.0,132.8,131.8,127.7,123.9,122.1,116.4,112.5,111.8,111.4,111.3,100.4,56.2,55.8,50.7,45.5,43.8,25.8；

HPLC:99.81％。

实施例6 4-甲氧基-N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(4-甲基哌嗪-1- 基)苯磺酰胺的合成

本步骤标题化合物参照实施例2所描述的方法制备得到，即将4-甲氧基-N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺(195mg，0.44mmol)，氰基硼氢化钠(85.05mg，1.35mmol)和甲醛(40％，0.135mL，1.8mmol)在甲醇(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体(111.6mg，55.6％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:459.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:10.63(s,1H),7.53(t,J＝5.6Hz,1H),7.41(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.10-7.04(m,2H),6.85(d,J＝2.0Hz,1H),6.70(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.73(s,3H),3.05-2.89(m,6H),2.74(t,J＝8.0Hz,2H),2.46(s,4H),2.22(s,3H)；

¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ:155.1,153.4,141.7,132.7,131.8,127.7,123.9,121.9,116.3,112.4,111.7,111.4,111.3,100.4,56.2,55.8,55.1,50.1,46.1,43.8,25.8；

HPLC:99.52％。

实施例7 N-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺的合成

步骤1)N-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基) 哌嗪-1-基)苯磺酰胺的合成

本步骤标题化合物参照实施例1步骤3所描述的方法制备得到，即将5-氟色胺(0.2g，1.12mmol)，4-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯-1-磺酰氯(588mg，1.35mmol)和三乙胺(0.3ml，2.24mmol)在二氯甲烷(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体(530mg，82％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:577.2[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:10.91(s,1H),7.51(t,J＝5.6Hz,1H),7.44(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.30(q,J＝4.5Hz,1H),7.28(d,J＝2.1Hz,1H),7.12-7.08(m,1H),7.10(t,J＝9.8Hz,2H),6.88(td,J＝9.0,2.0Hz,1H),3.87(m,7H),3.08(m,4H),2.96-2.90(m,2H),2.73(t,J＝7.4Hz,2H)。

步骤2)N-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺的合成

本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即将N-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺(0.486g，0.84mmol)，氢氧化钾(0.142g 2.5mmol配成1mmol/ml水溶液)在四氢呋喃(20mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体(328mg，90％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:433.1[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:10.93(s,1H),7.53(s,1H),7.39(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.31(dd,J＝8.7,4.5Hz,1H),7.25(d,J＝1.8Hz,1H),7.19(d,J＝1.2Hz,1H),7.09(dd,J＝9.9,2.1Hz,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),6.88(td,J＝9.2,2.2Hz,1H),3.84(s,3H),2.93(s,2H),2.89(s,4H),2.83(s,4H),2.74(t,J＝7.5Hz,2H)；

¹³C NMR(150MHz,DMSO-d₆)δ:157.1(d,J＝229.5Hz),155.24,142.4,133.2,132.6,127.7(d,J＝10.5Hz),125.6,121.9,116.3,112.8(d,J＝9.0Hz),111.9(d,J＝4.5Hz),111.71,109.5(d,J＝25.5Hz),103.1(d,J＝22.5Hz),56.2,51.6,46.0,43.8,25.6；

HPLC:97.36％。

实施例8 N-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺的合成

本步骤标题化合物参照实施例2所描述的方法制备得到，即将N-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺(180mg，0.42mmol)，氰基硼氢化钠(70mg,1.05mmol)和甲醛(40％，0.1mL，1.26mmol)在甲醇(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体(154mg，83％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:447.0[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:10.96(s,1H),7.54(s,1H),7.39(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.31(dd,J＝8.8,4.6Hz,1H),7.26(d,J＝2.2Hz,1H),7.19(s,1H),7.09(dd,J＝10.0,2.3Hz,1H),7.06(d,J＝8.6Hz,1H),6.88(td,J＝9.2,2.5Hz,1H),3.84(s,3H),2.97(m,4H),2.92(t,J＝7.5Hz,2H),2.74(t,J＝7.5Hz,2H),2.45(m,4H),2.21(s,3H)；

¹³C NMR(150MHz,DMSO-d₆)δ:157.1(d,J＝229.5Hz),155.2,141.8,133.3,132.6,127.7(d,J＝9Hz),125.6,122.0,116.3,112.8(d,J＝9Hz),111.9,111.8,109.5(d,J＝25.5Hz),103.1(d,J＝22.5Hz),56.3,55.2,50.2,46.3,43.9,25.7；

HPLC:94.28％。

实施例9 N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺的合成

步骤1)N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基) 哌嗪-1-基)苯磺酰胺的合成

本步骤标题化合物参照实施例1步骤3所描述的方法制备得到，即将5-氯色胺(0.2g，1.03mmol)，4-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯-1-磺酰氯(539mg，1.24mmol)和三乙胺(0.28ml，2.06mmol)在二氯甲烷(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体(567mg，95％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:593.1[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:11.02(s,1H),7.52(t,J＝5.8Hz,1H),7.44(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.39(d,J＝1.7Hz,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,1H),7.28(d,J＝2.1Hz,1H),7.19(d,J＝2.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),3.88(m,7H),3.08(m,4H),2.96-2.90(m,2H),2.74(t,J＝7.4Hz,2H)。

步骤2)N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺的合成

本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即将N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺(0.55g，0.93mmol)，氢氧化钾(0.156g，2.79mmol，配成1mmol/ml水溶液)在四氢呋喃(20mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体(354mg，85％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:449.2[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:11.06(s,1H),7.56(s,1H),7.41-7.39(m,2H),7.33(d,J＝8.6Hz,1H),7.26(d,J＝1.8Hz,1H),7.20(s,1H),7.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.04(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),3.84(s,3H),2.99-2.89(m,10H),2.75(t,J＝7.4Hz,2H)；

¹³C NMR(150MHz,DMSO-d₆)δ:155.2,142.1,135.0,132.6,128.6,125.3,123.5,122.1,121.3,117.7,116.3,113.4,111.7,111.5,56.2,50.9,45.6,43.9,25.45；

HPLC:98.38％。

实施例10 N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺的合成

本步骤标题化合物参照实施例2所描述的方法制备得到，即将N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺(100mg，0.22mmol)，氰基硼氢化钠(32mg，0.55mmol)和甲醛(40％，0.05mL，0.66mmol)在甲醇(5mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体(94mg，91％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:462.9[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.37(dt,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.27-7.26(m,1H),7.19-7.16(m,2H),6.99(dt,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.89(s,1H),6.78(dd,J＝8.6,1.1Hz,1H),3.84(d,J＝1.9Hz,3H),3.12(td,J＝6.7,2.9Hz,2H),2.97(brs,4H),2.76(t,J＝6.3Hz,2H),2.56(brs,4H),2.29(d,J＝2.3Hz,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ155.3,141.3,134.7,131.4,127.9,124.4,124.0,122.7,121.7,117.5,116.4,112.3,110.7,110.5,55.6,54.7,49.7,45.5,42.8,24.9；

HPLC:93.13％。

实施例11 N-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺的合成

步骤1)N-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基) 哌嗪-1-基)苯磺酰胺的合成

本步骤标题化合物参照实施例1步骤3所描述的方法制备得到，即将5-溴色胺(0.238g，1.0mmol)，4-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯-1-磺酰氯(523mg，1.2mmol)和三乙胺(0.28ml，2.06mmol)在二氯甲烷(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体(483mg，76％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:636.9[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:11.03(s,1H),7.54(d,J＝1.2Hz,1H),7.52(t,J＝5.9Hz,1H),7.44(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.29-7.27(m,2H),7.18(d,J＝1.7Hz,1H),7.14(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.11(d,J＝8.6Hz,1H),3.88(m,7H),3.08(m,4H),2.93(q,J＝7.0Hz,2H),2.74(t,J＝7.4Hz,2H)。

步骤2)N-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺的合成

本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即将N-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺(0.476g，0.75mmol)，氢氧化钾(0.123g，2.2mmol，配成1mmol/ml水溶液)在四氢呋喃(20mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体(298mg，81％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:493.1[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:11.07(s,1H),7.56(d,J＝6.7Hz,1H),7.54(d,J＝1.4Hz,1H),7.41(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),7.26(d,J＝2.0Hz,1H),7.19(d,J＝1.7Hz,1H),7.16(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.08(d,J＝8.6Hz,1H),3.86(s,3H),2.97-2.93(m,10H),2.75(t,J＝7.5Hz,2H)；

¹³C NMR(150MHz,DMSO-d₆)δ：155.2,142.0,135.3,132.6,129.3,125.2,123.8,122.2,120.7,116.3,113.9,111.8,111.4,56.3,50.6,45.4,43.8,25.4；

HPLC:95.20％。

实施例12 N-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺的合成

本步骤标题化合物参照实施例2所描述的方法制备得到，即将N-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺(100mg，0.2mmol)，氰基硼氢化钠(32mg，0.55mmol)和甲醛(40％，0.05mL，0.66mmol)在甲醇(5mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体(86mg，83％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:506.9[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.46(s,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.14(s,2H),6.87(s,1H),6.79(d,J＝8.5Hz,1H),3.86(s,3H),3.16(t,J＝6.3Hz,2H),2.99(brs,4H),2.77(t,J＝6.5Hz,2H),2.57(s,4H),2.31(brs,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ:155.4,141.4,135.0(d,J＝15Hz),131.4,128.7(d,J＝3Hz),124.4,123.9(d,J＝16Hz),122.7,120.7,116.4,112.8(d,J＝5Hz),112.2,110.8(d,J＝6Hz),110.5,55.7,54.8,49.8,45.7,42.8,24.8。

实施例13 N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺的合成

步骤1)N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基) 哌嗪-1-基)苯磺酰胺的合成

本步骤标题化合物参照实施例1步骤3所描述的方法制备得到，即将6-氟色胺(394mg，1.84mmol)，4-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯-1-磺酰氯(800mg，1.83mmol)和三乙胺(560μl，4.02mmol)在二氯甲烷(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，浓缩干燥得到标题化合物为淡黄色固体(680mg，92.6％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:577.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.33(s,1H),7.46(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.31-7.26(m,1H),7.24(d,J＝2.2Hz,1H),7.03(dd,J＝9.6,2.2Hz,1H),6.99(d,J＝2.2Hz,1H),6.87(d,J＝8.6Hz,1H),6.80(td,J＝9.2,2.0Hz,1H),3.95(brs,7H),3.24(q,J＝6.5Hz,2H),3.06–3.04(m,4H),2.92(t,J＝6.5Hz,2H)。

步骤2)N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺的合成

本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即将N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺(680mg，1.18mmol)，氢氧化钾(198mg，3.53mmol，配成1mmol/ml水溶液)在四氢呋喃(20mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体(443mg，86.8％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:433.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.44(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.30-7.27(m,1H),7.18(d,J＝2.2Hz,1H),7.01(dd,J＝9.7,2.2Hz,1H),6.89(s,1H),6.82(d,J＝8.6Hz,1H),6.77(td,J＝9.2,2.3Hz,1H),3.89(s,3H),3.21(t,J＝6.5Hz,2H),3.13-2.97(m,8H),2.86(t,J＝6.5Hz,2H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ:155.8(d,J＝236.0Hz),151.4,137.4,132.4(d,J＝12.0Hz),127.6,119.6,119.1,118.9,114.9(d,J＝10.0Hz),112.7,107.2,106.7,103.7(d,J＝25.0Hz),93.5(d,J＝26.0Hz),51.8,46.1,41.1,39.0,21.1；

HPLC:95.50％。

实施例14 N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺的合成

本步骤标题化合物参照实施例2所描述的方法制备得到，即将N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺(289mg，0.67mmol)，氰基硼氢化钠(126mg，2.0mmol)和甲醛(40％，0.158mL，2.0mmol)在甲醇(5mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体(258mg，86％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:447.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.34(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.22-7.16(m,1H),7.11(d,J＝2.1Hz,1H),6.90(dd,J＝9.7,2.2Hz,1H),6.77(s,1H),6.71(d,J＝8.5Hz,1H),6.66(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),3.79(s,3H),3.11(t,J＝6.3Hz,2H),2.93(s,4H),2.75(t,J＝6.5Hz,2H),2.52(s,4H),2.26(s,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ:159.9(d,J＝235.0Hz),155.4,141.5,136.4(d,J＝15.0Hz),131.4,123.6(d,J＝3.1Hz),123.0(d,J＝3.3Hz),122.9,119.0(d,J＝11.0Hz),116.5,111.3(d,J＝5.0Hz),110.6,107.9(d,J＝25.0Hz),97.6(d,J＝26.0Hz),55.8,54.9,49.9,45.8,42.9,24.9；

HPLC:97.45％。

实施例15 N-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺的合成

步骤1)N-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基) 哌嗪-1-基)苯磺酰胺的合成

本步骤标题化合物参照实施例1步骤3所描述的方法制备得到，即将6-氯色胺(194mg,1.0mmol)，4-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯-1-磺酰氯(480mg，1.1mmol)和三乙胺(280μl，2.0mmol)在二氯甲烷(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，浓缩干燥得到标题化合物为淡黄色固体(423mg，71％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:592.9[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.47(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.39-7.34(m,2H),7.28(t,J＝4.2Hz,1H),7.00(dd,J＝8.5,1.8Hz,2H),6.85(d,J＝8.6Hz,1H),3.97(s,7H),3.27(q,J＝6.2Hz,2H),3.16(s,4H),2.92(t,J＝6.4Hz,2H)。

步骤2)N-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺的合成

本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即将N-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺(413mg，0.70mmol)，氢氧化钾(118mg，2.1mmol，配成1mmol/ml水溶液)在四氢呋喃(20mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体(306mg，99％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:449.2[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:7.56(t,J＝5.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.37(d,J＝6.8Hz,1H),7.24(d,J＝2.1Hz,1H),7.16(d,J＝1.9Hz,1H),7.07(d,J＝8.6Hz,1H),6.97(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),3.85(s,3H),2.93-2.92(m,10H),2.76(t,J＝7.5Hz,2H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃+CD₃OD)δ:151.5,137.5,132.8,127.5,123.6,121.6,119.5,119.1,115.7,115.2,112.6,107.4,107.3,106.6,51.8,46.1,41.2,39.0,21.0；

HPLC:98.30％。

实施例16 N-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺的合成

本步骤标题化合物参照实施例2所描述的方法制备得到，即将N-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺(187mg，0.42mmol)，氰基硼氢化钠(79mg，1.25mmol)和甲醛(40％，0.098mL，1.25mmol)在甲醇(5mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体(155mg，80％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:463.1[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:7.54(t,J＝5.8Hz,1H),7.41-7.36(m,2H),7.25(d,J＝2.2Hz,1H),7.16(d,J＝2.1Hz,1H),7.06(d,J＝8.6Hz,1H),6.97(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),3.85(s,3H),3.01-2.91(m,6H),2.76(t,J＝7.5Hz,2H),2.46(s,4H),2.22(s,3H)；

¹³C NMR(150MHz,DMSO-d₆)δ:155.2,141.7,136.9,132.6,126.3,126.1,124.6,121.9,119.8,119.1,116.3,111.9,111.7,111.5,56.3,55.1,50.2,46.2,43.8,25.6；

HPLC:98.25％。

实施例17 N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲氧基-N-甲基-3-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺的合成

步骤1)叔丁基(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基甲酸酯的合成

在0℃下将色胺盐酸盐(500mg，2.56mmol)和三乙胺(1.5ml，11.43mmol)加入到二氯甲烷(8.0mL)中，然后缓慢加入Boc₂O(1.22g，2.8mmol)。反应10分钟后，升温至25℃，搅拌反应12小时。加入50mL二氯甲烷，然后用饱和氯化钠溶液洗(40mL)，分液后有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压旋干，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到标题化合物为白色固体(561mg，84.3％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:283.1[M+Na]⁺；

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ:8.27(s,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(s,1H),7.42(t,J＝7.8Hz,1H),7.34(t,J＝7.8Hz,1H),3.68(t,J＝6.6Hz,2H),3.18(t,J＝6.6Hz,2H),1.65(s,9H)。

步骤2)2-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙胺的合成

在0℃下将叔丁基(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基甲酸酯(538.5mg，2.08mmol)加入到四氢呋喃(15.0mL)中，然后缓慢加入LiAlH₄(473.5mg，12.5mmol)。反应10分钟后，升温至25℃，搅拌反应24小时。依次加入H₂O(1.3g/g LiAlH₄)，15％NaOH溶液(1.3g/g LiAlH₄)，H₂O(3.25g/g LiAlH₄)淬灭，加入30mL乙酸乙酯，抽滤，然后滤液用饱和氯化钠溶液洗(40mL)，分液后有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压旋干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物为黄色油状物(189mg，52％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:174.1[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ:8.25(s,1H),7.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(s,1H),7.40(t,J＝7.8Hz,1H),7.32(t,J＝7.8Hz,1H),3.66(t,J＝6.6Hz,2H),3.15(t,J＝6.6Hz,2H),2.47(s,3H)。

步骤3)N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲氧基-N-甲基-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺的合成

在0℃下将2-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙胺(114mg，0.658mmol)和三乙胺(0.3ml，1.97mmol)加入到二氯甲烷(8.0mL)中，然后缓慢加入4-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯-1-磺酰氯(349mg，0.8mmol)。反应十分钟后，升温至25℃，反应过夜。加入50mL二氯甲烷，然后用饱和氯化钠溶液洗(40mL)，分液后有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压旋干，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)得到标题化合物为白色固体(333.8mg，88.5％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:575.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:10.83(s,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.14-7.20(m,3H),7.06(t,J＝6.8Hz,1H),6.98(t,J＝8.0Hz,1H),3.7-4.0(m,7H),3.2(t,J＝7.2Hz,2H),3.11(s,4H),2.9(t,J＝8.0Hz,2H),2.74(s,3H)。

步骤4)N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲氧基-N-甲基-3-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺的合成在25℃下，将N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲氧基-N-甲基-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺(333.8mg，0.582mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，然后缓慢加入氢氧化钾(97.8mg，1.75mmol，配成1mmol/ml水溶液)。反应液搅拌反应24小时后，加入60ml二氯甲烷；有机相用饱和氯化钠溶液洗(30mL)，分液后有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液减压旋干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)得到标题化合物为白色固体(227.6mg，91.2％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:429.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:10.84(s,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.32(m,2H),7.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.14-7.03(m,3H),6.98(t,J＝7.2Hz,1H),3.85(s,3H),3.20(t,J＝7.2Hz,2H),2.93-2.87(m,6H),2.83(d,J＝4.0Hz,4H),2.73(s,3H)；

¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ:155.6,142.3,136.6,129.4,127.4,123.4,122.4,121.4,118.7,118.5,116.6,112.1,111.8,111.2,56.2,51.4,50.8,45.9,35.2,24.0；

HPLC:99.63％。

实施例18 N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲氧基-N-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基) 苯磺酰胺的合成

将N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲氧基-N-甲基-3-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺(158mg，0.357mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入两滴醋酸。在0℃下，将氰基硼氢化钠(67.5mg，1.07mmol)和甲醛(40％，0.043mL，1.43mmol)缓慢加入到反应液中。反应10分钟后，升温至25℃；继续反应5小时后，加入10mL水和碳酸钠(370mg，3.5mmol)淬灭，然后用二氯甲烷萃取(50mL x 3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥；过滤，滤液减压旋干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)得到标题化合物为白色固体(123.3mg，78.9％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:443.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:10.83(s,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.39–7.31(m,2H),7.17(d,J＝2.4Hz,1H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(t,J＝7.2Hz,1H),3.85(s,3H),3.21(t,J＝7.2Hz,2H),2.98(s,4H),2.91(t,J＝8.0Hz,2H),2.73(s,3H),2.44(s,4H),2.20(s,3H)；

¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ:155.6,141.7,136.6,129.3,127.4,123.3,122.5,121.4,118.7,118.5,116.6,112.1,111.9,111.2,56.3,55.1,50.8,50.0,46.2,35.2,24.0；

HPLC:99.56％。

实施例19 4-甲氧基-N-甲基-N-(2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(哌嗪-1- 基)苯磺酰胺的合成

步骤1)叔丁基(2-(5-甲基-1H吲哚-3-基)乙基)氨基甲酸酯的合成

本步骤标题化合物参照实施例17步骤1所描述的方法制备得到，即将5-甲基色胺盐酸盐(420mg，2.00mmol)，Boc₂O(1.22g，2.8mmol)和三乙胺(280μl，2.0mmol)在二氯甲烷(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，浓缩干燥得到标题化合物为淡黄色固体(536.9mg，97.8％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:297.1[M+Na]⁺；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:10.63(s,1H),7.28(s,1H),7.21(d,J＝8..0Hz,1H),7.06(s,1H),6.80-6.91(m,2H),3.18(dd,J＝14,6.8Hz,2H),2.76(t,J＝8.0Hz,2H),2.37(s,3H),1.38(s,9H)。

步骤2)N-甲基-2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺的合成

本步骤标题化合物参照实施例17步骤2所描述的方法制备得到，即将叔丁基(2-(5-甲基-1H吲哚-3-基)乙基)氨基甲酸酯(466mg，1.70mmol)和LiAlH₄(323mg，8.5mmol)在四氢呋喃(15mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，浓缩干燥得到标题化合物为淡黄色油状物(140.3mg，44％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:189.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:10.61(s,1H),7.28(s,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(s,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),2.75(m,4H),2.37(s,3H),2.31(s,3H)。

步骤3)4-甲氧基-N-甲基-N-(2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺的合成

本步骤标题化合物参照实施例17步骤3所描述的方法制备得到，即将N-甲基-2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺(188mg，1.0mmol)，4-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯-1-磺酰氯(480mg，1.1mmol)和三乙胺(280μl，2.0mmol)在二氯甲烷(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体(182mg，31.2％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:589.0[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:10.69(s,1H),7.45-7.42(m,1H),7.24(s,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.18-7.09(m,3H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),3.96-3.75(m,7H),3.22(t,J＝7.2Hz,2H),3.10(s,4H),2.86(t,J＝8.0Hz,2H),2.73(s,3H),2.36(s,3H)。

步骤4)4-甲氧基-N-甲基-N-(2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺的合成

本步骤标题化合物参照实施例17步骤4所描述的方法制备得到，即将4-甲氧基-N-甲基-N-(2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺(128mg，0.22mmol)，氢氧化钾(37mg，0.66mmol，配成1mmol/ml水溶液)在四氢呋喃(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇 (v/v)＝10/1)，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体(96mg，99％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:443.2[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:10.71(s,1H),7.38(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.25(s,1H),7.22(d,J＝7.8Hz,1H),7.14-7.07(m,3H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),3.86(s,3H),3.20(t,J＝7.8Hz,2H),3.0-2.89(m,8H),2.87(t,J＝7.8Hz,2H),2.72(s,3H),2.37(s,3H)；

¹³C NMR(150MHz,DMSO-d₆)δ:155.7,142.0,135.0,129.3,127.7,127.2,123.5,123.1,122.7,118.1,116.6,112.1,111.6,110.6,56.3,50.8,50.7,45.5,35.2,24.0,21.8；

HPLC:97.13％。

实施例20 4-甲氧基-N-甲基-N-(2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺的合成

本步骤标题化合物参照实施例18所描述的方法制备得到，即将4-甲氧基-N-甲基-N-(2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺(71mg，0.16mmol)，氰基硼氢化钠(30mg，0.48mmol)和甲醛(40％，0.098mL，1.25mmol)在甲醇(5mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体(38.1mg，51.6％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:457.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:10.69(s,1H),7.37(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.25(s,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.16-7.07(m,3H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.17(t,J＝7.2Hz,2H),2.98(s,4H),2.85(m,J＝8.0Hz,2H),2.72(s,3H),2.44(s,4H),2.37(s,3H),2.20(s,3H)；

¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ:155.6,141.8,135.0,129.4,127.7,127.2,123.4,123.1,122.5,118.1,116.6,112.1,111.6,110.7,56.3,55.1,50.8,50.1,46.2,35.2,24.0,21.7；

HPLC:96.92％。

实施例21 4-甲氧基-N-甲基-N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(哌嗪-1- 基)苯磺酰胺的合成

步骤1)叔丁基(2-(5-甲氧基-1H吲哚-3-基)乙基)氨基甲酸酯的合成

本步骤标题化合物参照实施例17步骤1所描述的方法制备得到，即将5-甲氧基色胺盐酸盐(826mg，3.64mmol)，Boc₂O(1.74g，4.0mmol)和三乙胺(840μl，6.0mmol)在二氯甲烷(20mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，浓缩干燥得到标题化合物为淡黄色固体(1.01g，95.6％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:313.0[M+Na]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.27-7.29(m,3H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),7.03(s,1H),6.88(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.88(s,3H),3.47(t,J＝6.8Hz,2H),2.93(t,J＝6.8Hz,2H),1.44(s,9H)。

步骤2)2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙胺的合成

本步骤标题化合物参照实施例17步骤2所描述的方法制备得到，将叔丁基(2-(5-甲氧基-1H吲哚-3-基)乙基)氨基甲酸酯(580mg，2.0mmol)和LiAlH₄(380mg，10.0mmol)在四氢呋喃(15mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，浓缩干燥得到标题化合物为淡黄色油状物(204mg，50.3％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:205.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:10.65(s,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.01(d,J＝2.0Hz,1H),6.72(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),2.85-2.75(m,5H),2.54(t,J＝2.0Hz,2H),2.37(s,3H)。

步骤3)4-甲氧基-N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-N-甲基-3-(4-(2,2,2- 三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺的合成

本步骤标题化合物参照实施例17步骤3所描述的方法制备得到，即将2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙胺(204mg，1.0mmol)，4-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯-1-磺酰氯，(480mg，1.1mmol)，和三乙胺(280μl，2.0mmol)，在二氯甲烷(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体(463mg，76.7％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:603.0[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:10.66(s,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.19-7.10(m,3H),6.98(s,1H),6.71(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.2-3.7(m,10H),3.2(t,J＝7.2Hz,2H),3.10(s,4H),2.8(t,J＝8.0,2H),2.73(s,3H)。

步骤4)4-甲氧基-N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-N-甲基-3-(哌嗪-1-基) 苯磺酰胺的合成

本步骤标题化合物参照实施例17步骤4所描述的方法制备得到，即将4-甲氧基-N-甲基-N-(2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺(463mg，0.77mmol)，氢氧化钾(129mg，2.30mmol，配成1mmol/ml水溶液)在四氢呋喃(20mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体(236mg，66.9％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:459.2[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:10.68(s,1H),7.36(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.13-7.08(m,3H),6.99(d,J＝2.4Hz,1H),6.72(dd,J＝9.0Hz,2.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.76(s,3H),3.17(t,J＝7.2Hz,2H),2.92-2.77(m,10H),2.72(s,3H)；

¹³C NMR(150MHz,DMSO-d₆)δ:155.7,153.5,142.4,131.8,129.3,127.8,124.0,122.4,116.5,112.5,112.1,111.5,111.0,100.5,56.3,55.8,51.6,50.7,46.1,35.3,24.2；

HPLC:99.56％。

实施例22 4-甲氧基-N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-N-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺的合成

本步骤标题化合物参照实施例18所描述的方法制备得到，即将4-甲氧基-N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-N-甲基-3-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺(176mg，0.38mmol)，氰基硼氢化钠(72mg，1.14mmol)和甲醛(40％，0.098mL,1.25mmol)在甲醇(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体(175mg，96.2％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:473.2[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:10.67(s,1H),7.37(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.22(d,J＝9.0Hz,1H),7.13(d,J＝1.8Hz,1H),7.12(d,J＝1.8Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.99(d,J＝1.8Hz,1H),6.72(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.76(s,3H),3.19(t,J＝7.2Hz,2H),2.97(s,4H),2.85(t,J＝7.8Hz,2H),2.72(s,3H),2.43(s,4H),2.20(s,3H)；

¹³C NMR(150MHz,DMSO-d₆)δ:155.6,153.5,141.8,131.8,129.2,127.8,124.0,122.5,116.6,112.5,112.1,111.5,111.0,100.5,56.3,55.8,55.1,50.7,50.1,46.2,35.3,24.2；

HPLC:98.93％。

实施例23 N-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲氧基-N-甲基-3-(哌嗪-1-基) 苯磺酰胺的合成

步骤1)叔丁基(2-(5-氟-1H吲哚-3-基)乙基)氨基甲酸酯的合成

本步骤标题化合物参照实施例17步骤1所描述的方法制备得到，即将5-氟色胺(0.311g，1.75mmol)，Boc₂O(0.457g，2.1mmol)和三乙胺(420μl，3.0mmol)在二氯甲烷(20mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，浓缩干燥得到标题化合物为淡黄色固体(337mg，69％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:179.1[M+H-Boc]⁺；

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ:8.16(s,1H),7.28-7.27(m,1H),7.23(dd,J＝9.5,2.3Hz,1H),7.06(s,1H),6.94(td,J＝9.1,2.4Hz,1H),3.43(s,2H),2.90(t,J＝6.8Hz,2H),1.44(s,9H)。

步骤2)2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙胺的合成

本步骤标题化合物参照实施例17步骤2所描述的方法制备得到，将叔丁基(2-(5-氟-1H吲哚-3-基)乙基)氨基甲酸酯(330mg，1.2mmol)和LiAlH₄(226mg，6mmol)在四氢呋喃(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，浓缩干燥得到标题化合物为淡黄色油状物(140mg，61％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:193.1[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ:8.35(s,1H),7.27(t,J＝4.3Hz,1H),7.08(s,1H),6.95(td,J＝9.0,2.4Hz,1H),2.97-2.93(m,2H),2.93-2.91(m,2H),2.46(s,3H)。

步骤3)4-甲氧基-N-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-N-甲基-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺的合成

本步骤标题化合物参照实施例17步骤3所描述的方法制备得到，即将2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙胺，(130mg，0.68mmol)，4-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯-1-磺酰氯(354mg，0.81mmol)和三乙胺(280μl，2.0mmol)在二氯甲烷(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体(190mg，48％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:590.8[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:10.95(s,1H),7.41(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.32(dd,J＝8.8,4.6Hz,1H),7.26(d,J＝1.9Hz,1H),7.23(dd,J＝10.0,2.3Hz,1H),7.16-7.14(t,2H),6.90(td,J＝9.2,2.4Hz,1H),3.88(brs,7H),3.18(t,J＝7.0Hz,2H),3.10(brs,4H),2.85(t,J＝7.8Hz,2H),2.72(s,3H)。

步骤4)4-甲氧基-N-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-N-甲基-3-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺的合成

本步骤标题化合物参照实施例17步骤4所描述的方法制备得到，即将4-甲氧基-N-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-N-甲基-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺(180mg，0.3mmol)，氢氧化钾(50mg，0.9mmol，配成1mmol/ml水溶液)在四氢呋喃(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体(100mg，74％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:447.0[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:10.98(s,1H),7.36(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.33(dd,J＝8.7,4.6Hz,1H),7.26(d,J＝1.7Hz,1H),7.24(dd,J＝10.0,2.2Hz,1H),7.12-7.10(m,2H),6.90(td,J＝9.2,2.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.17(t,J＝7.6Hz,1H),2.96-2.82(m,10H),2.71(s,3H)；

¹³C NMR(150MHz,DMSO-d₆)δ:157.1(d,J＝229.5Hz),155.7,142.1,133.3,129.2,127.7(d,J＝9.0Hz),125.6,122.6,116.6,112.8(d,J＝10.5Hz),112.1,111.6(d,J＝4.5Hz),109.5(d,J＝25.5Hz),103.3(d,J＝22.5Hz),56.3,51.0,50.6,45.7,35.2,23.9；

HPLC:92.50％。

实施例24 N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲氧基-N-甲基-3-(哌嗪-1-基) 苯磺酰胺的合成

步骤1)叔丁基(2-(6-氟-1H吲哚-3-基)乙基)氨基甲酸酯的合成

本步骤标题化合物参照实施例17步骤1所描述的方法制备得到，即将6-氟色胺盐酸盐(250mg，1.16mmol)，Boc₂O(300mg，1.38mmol)和三乙胺(0.3ml，2.32mmol)在二氯甲烷(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体(249mg，77％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:301.1[M+Na]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.13(s,1H),7.52(dd,J＝8.7,5.3Hz,1H),7.06(dd,J＝9.6,2.2Hz,1H),7.02(s,1H),6.94-6.86(m,1H),3.46-3.45(m,2H),2.95(t,J＝6.9Hz,2H),1.46(s,9H)。

步骤2)2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙胺的合成

本步骤标题化合物参照实施例17步骤2所描述的方法制备得到，即将叔丁基(2-(6-氟-1H吲哚-3-基)乙基)氨基甲酸酯(586mg，2.11mmol)和LiAlH₄(400mg，10.5mmol)在四氢呋喃(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，浓缩干燥得到标题化合物为淡黄色油状物(256mg，63％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:193.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.53(dd,J＝8.7,5.3Hz,1H),7.04(dd,J＝9.7,2.2Hz,1H),7.01(s,1H),6.93-6.86(m,1H),2.98-2.94(m,4H),2.47(s,3H)。

步骤3)4-甲氧基-N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-N-甲基-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺的合成

本步骤标题化合物参照实施例17步骤3所描述的方法制备得到，即将2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙胺(244mg，1.27mmol)，4-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯-1-磺酰氯(554mg，1.27mmol)和三乙胺(0.3ml，1.97mmol)在二氯甲烷(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体(686mg，91％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:591.0[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.14(s,1H),7.51-7.45(m,2H),7.32(d,J＝1.9Hz,1H),7.10-7.03(m,2H),6.95(d,J＝8.6Hz,1H),6.89(td,J＝9.5,2.3Hz,1H),3.96(brs,7H),3.39-3.31(m,2H),3.23-3.13(m,4H),3.02(t,J＝7.2Hz,2H),2.81(s,3H)。

步骤4)4-甲氧基-N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-N-甲基-3-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺的合成

本步骤标题化合物参照实施例17步骤4所描述的方法制备得到，即将4-甲氧基-N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-N-甲基-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺(676mg，1.14mmol)，氢氧化钾(192mg，3.43mmol，配成1mmol/ml水溶液)在四氢呋喃(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体(435mg，85.3％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:447.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.38-7.33(m,2H),7.17(d,J＝2.2Hz,1H),6.98–6.95(m,2H),6.83(d,J＝8.6Hz,1H),6.76(td,J＝9.6,2.3Hz,1H),3.84(s,3H),3.24(t,J＝8.0Hz,2H),2.96(s,8H),2.91(t,J＝7.6Hz,2H),2.70(s,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ:159.8(d,J＝235Hz),155.5,141.6,136.2(d,J＝12Hz),129.5,123.7,123.0,122.5,118.9(d,J＝10Hz),117.0,111.7,110.8,107.6(d,J＝24Hz),97.4(d,J＝26Hz),55.7,51.0,50.5,45.4,34.9,24.1；

HPLC:97.05％。

实施例25 4-甲氧基-N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-N-甲基-3-(4-甲基哌嗪- 1-基)苯磺酰胺的合成

本步骤标题化合物参照实施例18所描述的方法制备得到，即将4-甲氧基-N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-N-甲基-3-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺(240mg，0.54mmol)，氰基硼氢化钠(102mg，1.62mmol)和甲醛(40％，0.122mL，1.62mmol)在甲醇(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体(204mg，82.2％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:461.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.36(s,1H),7.50-7.39(m,2H),7.29(d,J＝2.2Hz,1H),7.04(dd,J＝9.8,2.2Hz,2H),6.92-6.84(m,2H),3.92(s,3H),3.33((t,J＝8.0Hz,2H),3.12(s,4H),3.00(t,J＝7.5Hz,2H),2.78(s,3H),2.64(s,4H),2.38(s,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ:160.0(d,J＝236Hz),155.5,141.6,136.2(d,J＝12Hz),129.7,123.9,122.8,122.4(d,J＝4.0Hz),119.2(d,J＝10.0Hz),117.1,112.5,110.8,108.1(d,J＝24.0Hz),97.5(d,J＝26.0Hz),55.8,55.1,50.5,50.2,46.0,35.1,24.3；

HPLC:98.30％。

实施例26 2-((4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶 [3,4-b]吲哚的合成

步骤1)2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚的合成

将色胺盐酸盐(500mg，2.53mmol)，CH₃COOH(0.152ml，2.53mmol)，CH₃COONa(164mg，2mmol)，HCHO(0.247ml，7.4mmol)加入到水(10.0mL)中，升温至110℃，搅拌反应12小时。加入50mL二氯甲烷，然后用饱和氯化钠溶液洗(40mL)，分液后有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压旋干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物为淡黄色固体(208mg，47.8％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:173.1[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:10.64(s,1H),7.35(d,J＝7.7Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.02-6.97(m,1H),6.95-6.90(m,1H),3.86(s,2H),2.99-2.97(m,2H),2.60(t,J＝5.5Hz,3H)。

步骤2)2,2,2-三氯-1-(4-(5-((3,4-二氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)磺酰基)-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮的合成

在0℃下将2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚(200mg，1.16mmol)和三乙胺(0.328ml，2.25mmol)加入到二氯甲烷(8.0mL)中，然后缓慢加入4-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯-1-磺酰氯(558mg，1.28mmol)。反应10分钟后，升温至25℃，反应过夜。加入50mL二氯甲烷，然后用饱和氯化钠溶液洗(40mL)，分液后有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压旋干，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v) ＝2/1)得到标题化合物为白色固体(277mg，42％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:571.0[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:10.80(s,1H),7.51(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.29(dd,J＝7.8,4.8Hz,2H),7.13(d,J＝8.7Hz,1H),7.03-7.00(m,2H),6.94-6.92(m,1H),4.41(s,2H),3.85(s,7H),3.47(t,J＝5.8Hz,2H),2.84(s,4H),2.56(t,J＝5.6Hz,2H)。

步骤3)2-((4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3, 4-b]吲哚的合成

在25℃下，将2,2,2-三氯-1-(4-(5-((3,4-二氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)磺酰基)-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(270mg，0.47mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，然后缓慢加入氢氧化钾(79mg，1.41mmol，配成1mmol/ml水溶液)。反应液搅拌反应24小时后，加入二氯甲烷(60ml)；有机相用饱和氯化钠溶液洗(30mL)，分液后有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液减压旋干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)得到标题化合物为白色固体(166mg，83％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:427.0[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:10.82(s,1H),7.45(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.33(d,J＝7.8Hz,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),7.11(d,J＝8.6Hz,1H),7.09(d,J＝2.0Hz,1H),7.04(t,J＝7.4Hz,1H),6.94(t,J＝7.4Hz,1H),4.33(s,2H),3.83(s,3H),3.42(t,J＝5.6Hz,2H),2.83(s,8H),2.66(s,2H)；

¹³C NMR(150MHz,DMSO-d₆)δ:155.9,142.1,136.4,129.9,128.9,126.7,122.8,121.4,119.0,118.1,116.5,112.0,111.5,106.6,56.3,50.7,45.5,44.4,43.9,21.1；

HPLC:99.62％。

实施例27 2-((4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)-2,3,4,9-四氢- 1H-吡啶[3,4-b]吲哚的合成

将2-((4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚(105mg，0.25mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入两滴醋酸。在0℃下，将氰基硼氢化钠(47mg，0.75mmol)和甲醛(40％，0.061mL，0.75mmol)缓慢加入到反应液中。反应10分钟后，升温至25℃；继续反应5小时后，加入10mL水和碳酸钠(370mg，3.5mmol)淬灭，然后用二氯甲烷萃取(30mL x 3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥；过滤，滤液减压旋干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)得到标题化合物为白色固体(86mg，78％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:441.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.40(s,1H),7.51(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.40(d,J＝7.7Hz,1H),7.31-7.29(m,2H),7.14(t,J＝7.5Hz,1H),7.07(t,J＝7.4Hz,1H),6.88(d,J＝8.6Hz,1H),4.43(s,2H),3.89(s,3H),3.52(t,J＝5.7Hz,2H),3.03(s,4H),2.77(t,J＝5.4Hz,2H),2.59(s,4H),2.37(s,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ:155.8,141.7,136.2,129.3,128.8,126.7,122.9,121.9,119.5,117.9,117.1,111.0,110.9,107.9,55.8,54.9,50.0,45.9,44.2,43.7,21.1；

HPLC:99.07％。

实施例28 2-((4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)-6-甲基-2,3,4,9-四氢- 1H-吡啶[3,4-b]吲哚的合成

步骤1)6-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚的合成

本步骤标题化合物参照实施例26步骤1所描述的方法制备得到，即将5-甲基色胺盐酸盐(421mg，2.0mmol)，CH₃COOH(0.12ml，2mmol)，CH₃COONa(164mg，2mmol)，HCHO(0.08ml，2.4mmol)加入到水(10.0mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，浓缩干燥得到标题化合物为淡黄色油状物(331.1mg，88.9％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:187.2[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:7.69(s,1H),7.26(s,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(dd,J＝8.4,0.6Hz,1H),3.99(s,2H),3.17(t,J＝5.4Hz,2H),2.72(t,J＝6.0Hz,2H),2.44(s,3H)。

步骤2)2,2,2-三氯-1-(4-(2-甲氧基-5-((6-甲基-3,4-二氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮的合成

本步骤标题化合物参照实施例26步骤2所描述的方法制备得到，即将6-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚(298.9mg，1.6mmol)，4-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯-1-磺酰氯(872mg，2.0mmol)和三乙胺(0.7ml，4.8mmol)在二氯甲烷(20mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体(670mg，71.5％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:584.9[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:10.63(s,1H),7.49(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.07(s,1H),7.03(d,J＝1.6Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),4.37(s,2H),3.95-3.65(m,7H),3.45(t,J＝5.6Hz,2H),2.87(s,4H),2.54(t,J＝5.2Hz,2H),2.32(s,3H)。

步骤3)2-((4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)-6-甲基-2,3,4,9-四氢-1H- 吡啶[3,4-b]吲哚的合成

本步骤标题化合物参照实施例26步骤3所描述的方法制备得到，即将2,2,2-三氯-1-(4-(2-甲氧基-5-((6-甲基-3,4-二氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(580mg，0.99mmol)，氢氧化钾(166.32mg，2.97mmol，配成1mmol/ml水溶液)在四氢呋喃(25mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体(407mg，93.3％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:441.2[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:10.65(s,1H),7.43(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.12-7.05(m,3H),6.85(d,J＝7.8Hz,1H),4.29(s,2H),3.83(s,3H),3.40(t,J＝6.0Hz,2H),2.85-2.71(m,8H),2.63(t,J＝4.8Hz,2H),2.33(s,3H)；

¹³C NMR(150MHz,DMSO-d₆)δ:155.9,142.4,134.7,129.9,128.8,127.5,126.9,122.9,122.7,117.8,116.5,111.9,111.2,106.2,56.3,51.3,45.9,44.4,44.0,21.6,21.2；

HPLC 99.55％。

实施例29 2-((4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)-6-甲基-2,3,4,9- 四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚的合成

本步骤标题化合物参照实施例27所描述的方法制备得到，即将2-((4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)-6-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚(113mg，0.257mmol)，氰基硼氢化钠(48.6mg，0.772mmol)和甲醛(40％，0.077mL，.028mmol)在甲醇(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体(105mg，89.9％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:456.2[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:10.63(s,1H),7.44(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.13-7.07(m,3H),6.85(d,J＝7.8Hz,1H),4.28(s,2H),3.83(s,3H),3.39(t,J＝5.4Hz,2H),2.90(s,4H),2.65(t,J＝5.4Hz,2H),2.39(s,4H),2.33(s,3H),2.20(s,3H)；

¹³C NMR(150MHz,DMSO-d₆)δ:155.8,141.8,134.7,129.9,128.7,127.4,126.9,122.9,122.9,122.7,117.8,116.5,112.0,111.2,106.1,56.3,55.1,49.9,46.2,44.4,43.9,21.6,21.2；

HPLC:99.40％。

实施例30 6-甲氧基-2-((4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚的合成

步骤1)6-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚的合成

本步骤标题化合物参照实施例26步骤1所描述的方法制备得到，即将5-甲氧基色胺盐酸盐(421mg，2.0mmol)，CH₃COOH(0.12ml，2mmol)，CH₃COONa(164mg，2mmol)，HCHO(0.08ml，2.4mmol)加入到水(10.0mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，浓缩干燥得到标题化合物为淡黄色油状物(312.8mg，77.2％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:203.2[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ:7.70(s,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(s,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),4.00(s,2H),3.86(s,3H),3.18(t,J＝5.4Hz,2H),2.72(s,2H)。

步骤2)2,2,2-三氯-1-(4-(2-甲氧基-5-((6-甲氧基-3,4-二氢-1H-吡啶[3,4-b] 吲哚-2(9H)-基)磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮的合成

本步骤标题化合物参照实施例26步骤2所描述的方法制备得到，即将6-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚(298.9mg，1.6mmol)，4-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯-1-磺酰氯(872mg，2.0mmol)和三乙胺(0.7ml，4.8mmol)在二氯甲烷(20mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体(742.9mg，84.5％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:603.0[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:10.60(s,1H),7.50(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.04(d,J＝1.6Hz,1H),6.80(d,J＝2.0Hz,1H),6.65(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.37(s,2H), 3.91-3.65(m,10H),3.45(t,J＝5.6Hz,2H),2.89(s,4H),2.55(t,J＝4.8Hz,2H)。

步骤3)6-甲氧基-2-((4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)-2,3,4,9-四氢- 1H-吡啶[3,4-b]吲哚的合成

本步骤标题化合物参照实施例26步骤3所描述的方法制备得到，即将2,2,2-三氯-1-(4-(2-甲氧基-5-((6-甲氧基-3,4-二氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(602mg，1.0mmol)，氢氧化钾(166.32mg，2.97mmol，配成1mmol/ml水溶液)在四氢呋喃(25mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体(325.7mg，66.7％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:457.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:10.60(s,1H),7.43(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.09(m,2H),6.83(d,J＝2.0Hz,1H),6.67(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.29(s,2H),3.83(s,3H),3.72(s,3H),3.41(t,J＝5.6Hz,2H),2.82-2.73(m,8H),2.64(t,J＝5.2Hz,2H)；

¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ:155.9,153.7,142.5,131.5,130.6,129.0,127.1,122.6,116.5,112.1,112.0,111.1,106.5,100.5,56.3,55.8,51.5,46.1,44.4,44.0,21.2；

HPLC:99.77％。

实施例31 2-((4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)-6-甲氧基-2,3,4, 9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚的合成

本步骤标题化合物参照实施例27所描述的方法制备得到，即将6-甲氧基-2-((4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚(219mg，0.48mmol)，氰基硼氢化钠(91mg，1.44mmol)和甲醛(40％，0.108mL，1.44mmol)在甲醇(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体(183.9mg，81.4％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:471.1[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:10.60(s,1H),7.44(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.11(s,1H),7.10(d,J＝5.4Hz,1H),6.83(d,J＝2.4Hz,1H),6.67(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.28(s,2H),3.83(s,3H),3.72(s,3H),3.40(t,J＝5.4Hz,2H),2.90(s,4H),2.65(t,J＝5.4Hz,2H),2.40(s,4H),2.20(s,3H)；

¹³C NMR(150MHz,DMSO-d₆)δ:155.8,153.6,141.8,131.4,130.5,128.7,127.1,122.7,116.5,112.2,112.0,111.1,106.5,100.3,56.3,55.8,55.1,49.9,46.2,44.5,44.0,21.3；

HPLC:99.84％。

实施例32 6-氟-2-((4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)-2,3,4,9-四氢-1H- 吡啶[3,4-b]吲哚的合成

步骤1)6-氟-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚的合成

本步骤标题化合物参照实施例26步骤1所描述的方法制备得到，即将5-氟色胺(0.5g，2.8mmol)， CH₃COOH(0.13ml，2.8mmol)，CH₃COONa(0.189g，2.8mmol)，HCHO(0.25ml，3.37mmol)加入到水(10.0mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，浓缩干燥得到标题化合物为淡黄色油状物(190mg，43％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:191.1[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,CD₃OD)δ:7.15(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),7.03(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),6.80(td,J＝9.1,2.5Hz,1H),3.91(s,2H),3.10(t,J＝5.8Hz,2H),2.67(t,J＝5.7Hz,2H)。

步骤2)2,2,2-三氯-1-(4-(2-甲氧基-5-((6-氟-3,4-二氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚- 2(9H)-基)磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮的合成

本步骤标题化合物参照实施例26步骤2所描述的方法制备得到，即将6-氟-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚(0.18g，0.95mmol)，4-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯-1-磺酰氯(0.496mg，1.14mmol)和三乙胺(0.16ml，1.14mmol)在二氯甲烷(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体(363mg，65％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:588.8[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:11.43(s,1H),8.03(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,4.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,1H),7.59(dd,J＝9.8,2.5Hz,1H),7.55(d,J＝2.2Hz,1H),7.37(td,J＝9.3,2.5Hz,1H),4.93(s,2H),4.37(s,3H),3.98(t,J＝5.8Hz,2H),3.39(brs,4H),3.06(t,J＝5.6Hz,2H),3.04-3.03(m,4H)。

步骤3)6-氟-2-((4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚的合成

本步骤标题化合物参照实施例26步骤3所描述的方法制备得到，即将2,2,2-三氯-1-(4-(2-甲氧基-5-((6-氟-3,4-二氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(0.346g，0.59mmol)，氢氧化钾(0.1g，1.77mmol，配成1mmol/ml水溶液)在四氢呋喃(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体(210mg，80％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:445.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:10.89(s,1H),7.43(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.29(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.10(s,1H),7.07(d,J＝2.6Hz,2H),6.86(td,J＝9.4,2.4Hz,1H),4.33(s,2H),3.82(s,3H),3.41(t,J＝5.6Hz,2H),2.76(s,8H),2.62(t,J＝5.1Hz,2H)；

¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ:157.2(J＝230Hz),155.9,142.4,133.0,132.1,129.0,127.0(J＝9Hz),122.5,116.4,112.3(J＝10Hz),112.0,109.1(J＝25Hz),107.0(J＝5Hz),103.0(J＝23Hz),56.2,51.4,46.0,44.2,43.9,21.0。

实施例33 2-((4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)-6-氟-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚的合成

本步骤标题化合物参照实施例27所描述的方法制备得到，即将6-氟-2-((4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚(0.1g，0.23mmol)，氰基硼氢化钠(0.036g，0.58mmol)和甲醛(40％，0.05ml，0.68mmol)在甲醇(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体(70mg，68％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:459.1[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:10.89(s,1H),7.44(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.28(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.11-7.07(m,3H),6.86(td,J＝9.2,2.5Hz,1H),4.32(s,2H),3.83(s,3H),3.41(t,J＝5.7Hz,2H),2.89(brs,4H),2.63(t,J＝5.5Hz,2H),2.44(brs,4H),2.23(s,3H)；

¹³C NMR(150MHz,DMSO-d₆)δ:157.3(J＝230Hz),155.9,141.8,133.0,132.2,128.9,127.0(J＝9Hz),122.8,116.6,112.4(J＝10.5Hz),112.03,109.3(J＝25.5Hz),107.1(J＝4.5Hz),103.15(J＝22.5Hz),56.4,55.0,49.8,46.1,44.3,43.9,21.1；

HPLC:98.47％。

实施例34 6-氯-2-((4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)-2,3,4,9-四氢-1H- 吡啶[3,4-b]吲哚的合成

步骤1)6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚的合成

本步骤标题化合物参照实施例26步骤1所描述的方法制备得到，即将5-氯色胺(0.5g，2.73mmol)，CH₃COOH(0.13ml，2.73mmol)，CH₃COONa(0.19g，2.73mmol)，HCHO(0.2ml，3.27mmol)加入到水(10.0mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，浓缩干燥得到标题化合物为淡黄色油状物(180mg，32％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:207.2[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,CD₃OD)δ:7.35(d,J＝1.8Hz,1H),7.16(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),3.92(s,2H),3.11(t,J＝5.8Hz,2H),2.68(t,J＝5.8Hz,2H)。

步骤2)2,2,2-三氯-1-(4-(2-甲氧基-5-((6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚- 2(9H)-基)磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮的合成

本步骤标题化合物参照实施例26步骤2所描述的方法制备得到，即将6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚(0.16g，0.78mmol)，4-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯-1-磺酰氯(0.496mg，0.94mmol)和三乙胺(0.13ml，0.94mmol)在二氯甲烷(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体(250mg，53％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:604.9[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ:8.48(s,1H),7.57(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),7.30(d,J＝1.6Hz,1H),7.20(d,J＝8.6Hz,2H),7.06(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),6.91(d,J＝8.6Hz,1H),4.51(s,2H),3.90(s,7H),3.53(t,J＝5.7Hz,2H),2.94(s,4H),2.61(t,J＝5.4Hz,2H)。

步骤3)6-氯-2-((4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚的合成

本步骤标题化合物参照实施例26步骤3所描述的方法制备得到，即将2,2,2-三氯-1-(4-(2-甲氧基-5-((6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(0.25g，0.41mmol)，氢氧化钾(0.07g，1.24mmol，配成1mmol/ml水溶液)在四氢呋喃(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体(160mg，84％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:461.2[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:11.03(s,1H),7.43(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.36(d,J＝1.5Hz,1H),7.31(d,J＝8.6Hz,1H),7.08(d,J＝8.6Hz,1H),7.06(d,J＝1.7Hz,1H),7.02(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),4.33(s,2H),3.82(s,3H),3.41(t,J＝5.6Hz,2H),2.76(s,8H),2.63(t,J＝5.1Hz,2H)；

¹³C NMR(150MHz,DMSO-d₆)δ:155.9,142.4,134.8,131.9,128.9,127.9,123.7,122.7,121.3,117.5,116.5,113.1,112.0,106.7,56.3,51.4,46.0,44.2,43.9,20.9；

HPLC:98.48％。

实施例35 2-((4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)-6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚的合成

本步骤标题化合物参照实施例27所描述的方法制备得到，即将6-氯-2-((4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚(0.1g，0.23mmol)，氰基硼氢化钠(0.036g，0.58mmol)和甲醛(40％，0.05ml，0.68mmol)在甲醇(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体(80mg，78％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:475.1[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:11.01(s,1H),7.43(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.36(d,J＝1.7Hz,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),7.10(s,1H),7.09-7.08(m,1H),7.02(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),4.32(s,2H),3.82(s,3H),3.41(t,J＝5.7Hz,2H),2.89(brs,4H),2.64(d,J＝5.0Hz,2H),2.42(brs,4H),2.21(s,3H)；

¹³C NMR(150MHz,DMSO-d₆)δ:155.9,141.8,134.8,131.9,128.8,127.9,123.7,122.8,121.3,117.5,116.5,113.1,112.0,106.7,56.4,55.0,49.9,46.1,44.3,43.9,21.0；

HPLC:90％。

实施例36 7-氟-2-((4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)-2,3,4,9-四氢-1H- 吡啶[3,4-b]吲哚的合成

步骤1)7-氟-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚的合成

本步骤标题化合物参照实施例26步骤1所描述的方法制备得到，即将6-氟色胺(0.5g，2.3mmol)，CH₃COOH(0.13ml，2.3mmol)，CH₃COONa(0.19g，2.3mmol)，HCHO(0.2ml，2.8mmol)加入到水(10.0mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，浓缩干燥得到标题化合物为淡黄色油状物(282mg，64％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:191.2[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ:7.29(dd,J＝8.5,5.4Hz,1H),6.95(dd,J＝9.8,1.7Hz,1H),6.79-6.76(m,1H),3.96(s,2H),3.14(t,J＝5.8Hz,2H),2.73(t,J＝5.5Hz,2H)；

步骤2)2,2,2-三氯-1-(4-(2-甲氧基-5-((7-氟-3,4-二氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚- 2(9H)-基)磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮的合成

本步骤标题化合物参照实施例26步骤2所描述的方法制备得到，即将7-氟-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚(0.288g，1.5mmol)，4-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯-1-磺酰氯(0.66g，1.5mmol)和三乙胺(0.25ml，1.8mmol)在二氯甲烷(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体(676mg，76％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:589.1[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:10.90(s,1H),7.49(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.28(dd,J＝8.4,5.4Hz,1H),7.12(d,J＝9.0Hz,1H),7.09(dd,J＝10.2,2.4Hz,1H),7.04(d,J＝2.4Hz,1H),6.78(ddd,J＝10.2,9.0,2.4Hz,1H),4.38(s,2H),3.84(s,7H),3.44(t,J＝5.7Hz,2H),2.88(s,4H),2.55(t,J＝5.7Hz,2H)。

步骤3)7-氟-2-((4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚的合成

本步骤标题化合物参照实施例26步骤3所描述的方法制备得到，即将2,2,2-三氯-1-(4-(2-甲氧基-5-((7-氟-3,4-二氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(0.676g，1.15mmol)，氢氧化钾(0.193g，3.44mmol，配成1mmol/ml水溶液)在四氢呋喃(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体(375mg，74％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:445.3[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:10.90(d,J＝2.8Hz,1H),7.43(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.30(dd,J＝8.6,5.5Hz,1H),7.12-7.08(m,2H),7.06(s,1H),6.79(ddd,J＝9.9,8.8,2.3Hz,1H),4.30(s,2H),3.82(s,3H),2.78(s,8H),2.63(t,J＝5.6Hz,2H)；

¹³C NMR(150MHz,DMSO-d₆)δ:159.2(J＝230Hz),156.0,142.4,136.3(J＝12Hz),130.5(J＝3Hz),128.9,123.6,122.7,119.0(J＝10.5Hz),116.5,112.0,107.3(J＝24Hz),106.9,97.9(J＝25.5Hz),56.3,51.2,45.9,44.3,43.9,21.1；

HPLC:99.53％。

实施例37 7-氟-2-((4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚的合成

本步骤标题化合物参照实施例27所描述的方法制备得到，即将7-氟-2-((4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚(0.255g，0.57mmol)，氰基硼氢化钠(0.08g，1.4mmol)和甲醛(40％，0.14ml，1.7mmol)在甲醇(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体(0.247g，94％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:459.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.22(s,1H),7.50-7.48(m,1H),7.28(d,J＝1.7Hz,2H),6.99-6.96(m,1H),6.87(d,J＝8.6Hz,1H),6.84-6.80(m,1H),4.40(s,2H),3.88(s,3H),3.51-3.49(m,2H),3.02(s,4H),2.73(s,2H),2.59(s,4H),2.35(s,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ:159.8(J＝236Hz),155.8,141.7,136.1(J＝12Hz),129.2,129.0,123.3,123.0,118.6(J＝10Hz)117.1,110.8,108.2(J＝9Hz),108.0,97.5(J＝26Hz),55.8,55.0,50.1,45.9,44.0,43.5,21.0；

HPLC:99.18％。

生物试验

本发明采用以下方法对式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示的化合物进行生物试验：

1.用放射配基结合分析法评价化合物对表达在CHO细胞上的人源5-HT₆受体的亲和力

将32μg制备好的表达有人源5-HT₆受体的CHO细胞膜蛋白、2nM放射性标记物[3H]LSD、不同测试浓度的化合物以及测试缓冲液混合均匀，37℃孵育120分钟；测试缓冲液成分为：50mM Tris-HCl(pH 7.4)，10mM MgCl₂，0.5mM EDTA，10μM帕吉林和20mg/l蛋白酶抑制剂。

加入100μM 5-HT去除非特异性结合位点。孵育后，将上述混合液在真空条件下用玻璃过滤器过滤，滤器在过滤前先用0.3％PEI预浸。过滤后再用50mM Tris-HCl冲洗几次。待滤器干燥后，用闪烁混合液在闪烁仪上计数放射活性。标准参考化合物为5-HT，在每次实验中均测试数个浓度获取其竞争抑制曲线并计算出IC₅₀。

按照上述方法对本发明实施例提供的化合物进行放射配基结合分析法评价化合物对表达在CHO细胞上的人源5-HT₆受体的亲和力测定，结果参见表1，表1为本发明实施例提供的亲和力测定结果。

表1本发明实施例提供的化合物的亲和力测定结果

实施例号	IC<sub>50</sub>(nM)	实施例号	IC<sub>50</sub>(nM)
				实施例7	B	实施例24	A
实施例9	A	实施例25	A
				实施例11	A	实施例32	A
实施例13	B	实施例34	A
				实施例14	A	实施例36	B
实施例15	B	实施例37	A
				实施例23	B	--	--

A：0.1～10nM，B：10nM～50nM。

由表1可知，本发明所述化合物在放射配基结合分析法评价化合物对表达在CHO细胞上的人源5-HT₆受体的亲和力试验中普遍显示出较高的活性。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”，“一些实施例”，“示例”，“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征，结构，材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征，结构，材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化，修改，替换和变型。

Claims

1.一种化合物，其具有以下其中之一的结构：

或其药学上可接受的盐。

2.一种药物组合物包含权利要求1所述的化合物，和药学上可接受的载体。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中更进一步地包含附加治疗剂，这些附加治疗剂为用于治疗神经病症的药物。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述的附加治疗剂是：多奈哌齐(donepezil)，纳美芬(nalmefene)，利培酮(risperidone)，维他命E(Vitamin E)，SAM-760，AVN-211，AVN-101，RP-5063，tozadenant，PRX-3140，PRX-8066，SB-742457，naluzaton，Lu-AE58054，他克林(tacrinE)，卡巴拉汀(rivastigmine)，加兰他敏(galantamine)，美金刚(memantine)，米他扎平(Mirtazapine)，文拉法辛(venlafaxine)，去郁敏(desipramine)，去甲替林(nortriptyline)，唑吡坦(zolpidem)，佐匹克隆(zopiclone)，尼麦角林(nicergoline)，吡拉西坦(piracetam)，司来吉兰(selegiline)，己酮可可碱(pentoxifylline)或他们的组合。

5.权利要求1所述化合物或权利要求2-4任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防与5-HT₆有关的疾病。

6.根据权利要求5所述的用途，其中所述与5-HT₆有关的疾病为CNS病症。

7.根据权利要求6所述的用途，其中所述的CNS病症为：ADHD，焦虑，与精神紧张相关的疾病，精神分裂症，强迫观念与行为障碍，躁狂抑郁症，记忆障碍，注意力缺陷障碍，帕金森病，肌萎缩性侧索硬化，阿尔茨海默症和亨廷顿舞蹈病。

8.根据权利要求5所述的用途，其中所述与5-HT₆有关的疾病为胃肠道病症。

9.根据权利要求5所述的用途，其中所述与5-HT₆有关的疾病为肥胖症。