CN104193749B - 一种具有抗肿瘤活性的靛红母核双螺环化合物及其合成方法 - Google Patents

一种具有抗肿瘤活性的靛红母核双螺环化合物及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了结构通式（I）所示的化合物及其合成方法，该类含靛红母核双螺环化合物以胡薄荷酮、靛红及其衍生物、肌氨酸为原料，合成过程采用一锅法，避免了繁杂的多步操作，操作简便，反应条件温和，收率较好。生物活性测试显示该类含靛红母核双螺环化合物具有较好的抗肿瘤活性。

Description

一种具有抗肿瘤活性的靛红母核双螺环化合物及其合成方法
技术领域
本发明涉及一类含靛红母核双螺环化合物的合成方法与抗肿瘤生物活性，属于医药技术领域。
背景技术
肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，肿瘤在本质上是基因病。各种环境的和遗传的致癌因素以协同或序贯的方式引起DNA损害，从而激活原癌基因和（或）灭活肿瘤抑制基因，加上凋亡调节基因和（或）DNA修复基因的改变，继而引起表达水平的异常，使靶细胞发生转化，形成恶性肿瘤。抗肿瘤药物的作用机理以及药物的作用靶点是多种多样的，而由于肿瘤细胞易产生多药耐药往往导致治疗的失败。寻找有效安全、毒副作用小的抗肿瘤药物一直是肿瘤药物研发工作者孜孜以求的目标。随着药物化学的发展，以靛红为结构母核的化合物在肿瘤治疗中的作用引起广泛关注。
靛红（1H-吲哚-2,3-二酮）由于其独特的大小，独特的电子特性和优越的生物活性，已发展成为许多染料，农药和药物中必不可少的母核结构，它的多功能性引起人们的关注，对靛红及其衍生物的合成与结构修饰已成为当今新药研发的热点，各种结构多样性的靛红衍生物应运而生。例如，舒尼替尼是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，它在2006年被批准用于治疗转移性肾细胞癌和伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤。此外，Intedanib被开发为潜在的抗癌药，作为VEGFR，PDGFR和FGFR的三重血管激酶抑制剂而发挥作用。在已知的多靶点酪氨酸激酶抑制剂的一系列小分子先导化合物中，Semaxanib和TSU-68也被发现具有良好的抗癌能力。在结构上，Semaxanib、TSU-68、Intedanib与舒尼替尼都是密切相关的结构类似物，它们都含有靛红的核心骨架。
发明内容
本发明目的是提供一种结构新颖的含靛红母核双螺环化合物。
本发明另一目的是提供上述化合物的制备方法。
本发明还有一个目的是提供上述化合物在制备用于预防或治疗与生物体内细胞异常增殖、形态变化等相关疾病的药物中的应用，尤其是在制备用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物的应用。
本发明实现过程如下：
结构通式（I）所示的化合物，
其中，R1为靛红4、5、6、7位未取代或为任意以下基团取代，卤素、苯基、杂环基、苯并杂环基、低级烷基或环烷基、低级卤代烷基、低级硝基烷基，低级氰基烷基、低级烷基-环烷基、环烷基-低级烷基、低级烷基-环烷基-低级烷基；
R2为氢、苄基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的低级烷基或环烷基、低级烷基-环烷基、环烷基-低级烷基、低级烷基-环烷基-低级烷基。
其中，R1独立地选自氢、氟、氯、溴、碘或C1-C6的烷基，R2为氢、苄基、取代或未取代的低级烷基或环烷基、取代或未取代的苯基。
其中，所述杂环基具有芳香性或者非芳香性，为5-7元杂环，且含有1-3个选自N、O和S中的杂原子；
本文中与烷基有关的术语“低级”是指含1-6个碳原子的直链或者支链饱和脂肪烃基团；环烷基是指含3-7个碳的环；芳基是指单、二、或三环烃化合物，其中至少一个环为芳香环，每个环至多含7个碳原子。
所述苯基、杂环基或苯并杂环基非必须地被1-3个选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、多卤代-C1-C4-烷基、多卤代-Cl-C4-烷氧基、Cl-C4-烷氧基-Cl-C4-烷基、Cl-C4-烷氧基-Cl-C4-烷氧基-Cl-C4-烷基、C3-C8环烷氧基-Cl-C4-烷基、卤素、硝基、三氟甲基、氨甲酰基、羟基、氰基、所取代；
所述卤素为氟、氯、溴或碘。
结构通式（I）所示的化合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）将靛红或其衍生物和肌氨酸溶于醇类有机溶剂，再加入胡薄荷酮，胡薄荷酮：靛红或其衍生物：肌氨酸摩尔比为1:1:1～1:2:2；
（2）加入杂多酸或路易斯酸催化剂，在60~100℃加热回流反应4~15小时；
（3）将反应液旋蒸浓缩，冷却后有固体产物析出，抽滤，滤饼用石油醚洗涤两次，得到目标产物。
上述步骤（1）中，胡薄荷酮：靛红或其衍生物：肌氨酸摩尔比为1:1:1～1:1.5:1.8，醇类有机溶剂为乙醇。
上述步骤（2）中，反应温度为70℃~80℃，反应时间为6~8小时，所述催化剂为杂多酸，如为磷钨酸H3PW14O4。
本发明化合物具有良好的抗肿瘤活性，在特定细胞株中抗肿瘤活性优于阿糖胞苷，可用于制备治疗肿瘤生长与转移药物。本发明化合物合成方法原料易得，步骤少，收率高。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述。这些实施例仅是出于解释说明的目的，而不限制本发明的范围和实质。
在本发明的部分优选实施方案中，所述通式（I）的化合物选自下列化合物中的一种化合物：
（1-1）1-甲基-4-(4-二甲基)吡咯(螺[2.3’’]羟基吲哚)-螺[3.2’]-5'-甲基己酮；
（1-2）1-甲基-4-(4-二甲基)吡咯(螺[2.3’’]-5’’-氟羟基吲哚)-螺[3.2’]-5'-甲基己酮；
（1-3）1-甲基-4-(4-二甲基)吡咯(螺[2.3’’]-5’’，7’’-二氯羟基吲哚)-螺[3.2’]-5'-甲基己酮；
（1-4）1-甲基-4-(4-二甲基)吡咯(螺[2.3’’]-4’’，6’’-二氯羟基吲哚)-螺[3.2’]-5'-甲基己酮；
（1-5）1-甲基-4-(4-二甲基)吡咯(螺[2.3’’]-1’’-甲基-5’’-氟羟基吲哚)-螺[3.2’]-5'-甲基己酮；
（1-6）1-甲基-4-(4-二甲基)吡咯(螺[2.3’’]-1’’-甲基羟基吲哚)-螺[3.2’]-5'-甲基己酮；
（1-7）1-甲基-4-(4-二甲基)吡咯(螺[2.3’’]-1’’-苄基羟基吲哚)-螺[3.2’]-5'-甲基己酮；
（1-8）1-甲基-4-(4-二甲基)吡咯(螺[2.3’’]-1’’-乙基羟基吲哚)-螺[3.2’]-5'-甲基己酮。
本发明部分优选实施方案中的化合物结构式如下所示：
本发明提供了一种生产成本低，反应原料利用充分，且产物收率较好、易于分离的通式（1）所示含靛红母核双螺环化合物的合成方法，以下为合成路线。
其中，R与通式（I）中的限定相同；
该方法包括以下步骤；
（1）按合适投料比准确称取靛红或其衍生物和肌氨酸，加入圆底烧瓶中，加溶剂混合均匀（溶剂体积小于圆底烧瓶容积的2/3），滴加胡薄荷酮，投料摩尔比胡薄荷酮:靛红或其衍生物:肌氨酸为1:1:1～1:2:2；
（2）在催化剂的作用下进行反应，用电热套加热到60℃~100℃，置于磁力搅拌器上搅拌，加热回流4~15小时；
（3）反应过程中使用薄层色谱追踪，每隔一定时间测一次，及时监测反应的进行程度，以判断原料是否反应完全，是否有产物生成，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置；
（4）将反应液旋蒸浓缩，有固体产物析出，抽滤后滤饼用石油醚洗涤两次，得到目标产物。
实施例1
考察不同溶剂体系对合成化合物(1-2)收率的影响，结果如表1所示：
反应条件为：投料摩尔比胡薄荷酮、靛红衍生物和肌氨酸为1:1:1，反应温度为80℃，反应时间为8小时，溶剂分别为甲苯、乙酸乙酯、乙醇和水，结果显示，在没有催化剂的条件下，乙醇的收率最理想。
实施例2
以合成化合物(1-2)为例，考察不同催化剂比对目标产物收率的影响，结果如表2所示：
反应条件为：投料摩尔比胡薄荷酮、靛红衍生物和肌氨酸为1:1:1，以乙醇作溶剂，反应温度为80℃，反应时间为8小时，分别以杂多酸—磷钨酸（H3PW14O4）、有机酸—醋酸、路易斯酸—氯化锌（ZnCl2）、有机碱—三乙胺作为催化剂，催化剂的用量与胡薄荷酮的投料量摩尔比为0.1（即为0.1倍当量），结果显示，在杂多酸—磷钨酸催化下该反应能取的较好的收率。
实施例3
以合成化合物(1-2)为例，考察不同反应温度对目标产物收率的影响，结果如表3所示：
反应条件为：投料摩尔比胡薄荷酮、靛红衍生物和肌氨酸为1:1:1，以乙醇作溶剂，磷钨酸为催化剂，反应时间为8小时，反应温度分别为25℃、60℃、70℃、80℃，结果显示，反应温度为80℃（回流温度）时，收率最高。
实施例4
以合成化合物(1-2)为例，考察不同反应时间对目标产物收率的影响，结果如表4所示：
反应条件为：投料摩尔比胡薄荷酮、靛红衍生物和肌氨酸为1:1:1，以乙醇作溶剂，磷钨酸为催化剂，反应温度分别为80℃，反应时间分别为4小时、6小时、8小时、10小时，结果显示，反应时间为6小时，收率最高。
实施例5
以合成化合物(1-2)为例，考察不同投料量比（摩尔比）对目标产物收率（以原料胡薄荷酮计算）的影响，结果如表5所示：
反应条件为：以乙醇作溶剂，磷钨酸为催化剂，反应温度分别为80℃，反应时间分别为6小时，投料量比（摩尔比）胡薄荷酮、靛红或其衍生物和肌氨酸分别为1:1:1、1:1.3:1.4、1:1.5:1.5、1:1.5:2，结果显示，胡薄荷酮、靛红或其衍生物和肌氨酸投料摩尔比为1:1.3:1.4时，以原料胡薄荷酮计算，收率最高。
实施例6
1.1-甲基-4-(4-二甲基)吡咯(螺[2.3’]羟基吲哚)-螺[3.2’]-5'-甲基己酮(1-methyl-4-(4-dimethyl) pyrrole(spiro[2.3']-oxindole)-Spiro[3.2']-5'-methylhexyl ketone)化合物制备路线如下所示：
准确称取靛红（0.38克）、肌氨酸（0.25克）加入100mL烧瓶中，加约50mL乙醇溶剂，滴加胡薄荷酮（0.3克）。在磷钨酸（0.5克）催化的条件下进行反应，用电热套加热到80℃，置于磁力搅拌器上搅拌，回流反应6小时，反应液经旋蒸浓缩后抽滤，所得滤饼加入乙酸乙酯和石油醚1:1的混合溶液50ml进行重结晶，得黄色结晶性粉末（0.48克），总收率74.3%。
黄色结晶粉末，M.P.196.5℃，1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) : 8.0(1H,s),7.4-7.1(4H,m), 2.28(3H,s), 2.20(2H,s), 2.16(2H,s), 1.98(1H,m), 1.9-1.7(4H,s), 0.97(6H,m),0.94(3H,s);
13C-NMR(75MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):215.3,172.0,152.5,139.7,134.3,126.2,122.5,114.7,88.0, 74.4,64.6,43.2,40.6,34.1,30.4,25.5,20.2,19.8,15.9;HRMS(ESI)for(M+H)+:calcd327.1995,found 327.1997。
实施例7
1-甲基-4-(4-二甲基)吡咯(螺[2.3’’]-5’’-氟羟基吲哚)-螺[3.2’]-5'-甲基己酮(1-methyl-4-(4-dimethyl)pyrrole(spiro[2.3']-5''-fluorooxindole)-spiro[3.2']-5'-methyl hexyl ketone)的制备。
准确称取 5-氟靛红（0.43克）、肌氨酸（0.25克）加入100mL烧瓶中，加约50mL乙醇溶剂，滴加胡薄荷酮（0.3克）。在磷钨酸（0.5克）催化的条件下进行反应，用电热套加热到80℃，置于磁力搅拌器上搅拌，回流反应6小时，反应液经旋蒸浓缩后抽滤，所得滤饼加入乙酸乙酯和石油醚1:1的混合溶液50ml进行重结晶，得浅黄色结晶性粉末（0.51克），总收率74.3%。
浅黄色结晶粉末，M.P.205.7℃，1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.0(1H,s),7.8-6.8(3H,m),2.28(3H,s),2.20(2H,s),2.16(2H,s),1.98(1H,m),1.9-1.7(4H,s),0.98(6H,m),0.94(3H,m);
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):215.3,172.0,158.2,154.4,135.3,115.4,112.7,110.4,88.0,74.4, 64.6,43.2,40.56,34.1,30.4,25.5,20.2,19.8,15.9;
HRMS(ESI)for(M+H)+:calcd 345.1901,found 345.1903。
实施例8
1-甲基-4-(4-二甲基)吡咯(螺[2.3’’]-5’’，7’’-二氯羟基吲哚)-螺[3.2’]-5'-甲基己酮(1-methyl-4-(4-dimethyl)pyrrole(spiro[2.3']-5'',7''-dichloro-hydroxyindole)-spiro[3.2']-5'-methyl-hexyl ketone)的制备。
准确称取5,7-二氯靛红（0.56克）、肌氨酸（0.25克）加入100mL烧瓶中，加约50mL乙醇溶剂，滴加胡薄荷酮（0.3克）。在磷钨酸（0.5克）催化的条件下进行反应，用电热套加热到80℃，置于磁力搅拌器上搅拌，回流反应6小时，反应液经旋蒸浓缩后抽滤，所得滤饼加入乙酸乙酯和石油醚1:1的混合溶液50ml进行重结晶，得淡黄色结晶性粉末（0.59克），总收率74.3%。
淡黄色结晶性粉末，M.P.212.6℃，1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)d:8.0(1H,s),7.8-7.3
(2H,m),2.28(3H,s),2.20(2H,s),2.16(2H,s),1.98(1H,m),1.9-1.7(4H,s),0.98(6H,m),0.94(3H,m);
13C-NMR(75MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)d:215.3,172.0,155.4,140.3,131.1,127.9,126.2,117.8,87.2,74.4, 64.6,43.2,40.6,34.1,30.4,25.5,20.2,19.8,15.9;
HRMS(ESI)for(M+H)+:calcd 395.1216,found 395.1218。
实施例9
1-甲基-4-(4-二甲基)吡咯(螺[2.3’’]-4’’，6’’-二氯羟基吲哚)-螺[3.2’]-5'-甲基己酮(1-methyl-4-(4-dimethyl)pyrrole(spiro[2.3']-4'',6''-dichloro-hydroxyindole)-spiro[3.2']-5'-methyl-hexyl ketone)的制备。
准确称取4,6-二氯靛红（0.56克）、肌氨酸（0.25克）加入100mL烧瓶中，加约50mL乙醇溶剂，滴加胡薄荷酮（0.3克）。在磷钨酸（0.5克）催化的条件下进行反应，用电热套加热到80℃，置于磁力搅拌器上搅拌，回流反应6小时，反应液经旋蒸浓缩后抽滤，所得滤饼加入乙酸乙酯和石油醚1:1的混合溶液50ml进行重结晶，得淡黄色结晶性粉末（0.57克），总收率72.6%。
淡黄色结晶性粉末，M.P.213.2℃，1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)d:8.0(1H,s),7.6-7.4(2H,m),2.28(3H,s),2.20(2H,s),2.16(2H,s),1.98(1H,m),1.9-1.7(4H,s),0.98(6H,m),0.94(3H,m);
13C-NMR(75MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)d:215.3,172.0,142.5,135.0,129.7,126.2,125.8,107.0,82.8, 74.1,64.6,43.2,40.6,34.1, 30.4,25.5,20.2,19.8,15.9;
HRMS(ESI)for(M+H)+:calcd395.1214,found 395.1217。
实施例10
1-甲基-4-(4-二甲基)吡咯(螺[2.3’’]-1’’-甲基-5’’-氟羟基吲哚)-螺[3.2’]-5'-甲基己酮(1-methyl-4-(4-dimethyl)pyrrole(spiro[2.3']-1''-methyl-5''-fluorooxindole)-spiro[3.2']-5'-methyl- hexyl ketone)的制备。
准确称取5-氟-1-甲基靛红（0.47克）、肌氨酸（0.25克）加入100mL烧瓶中，加约50mL乙醇溶剂，滴加胡薄荷酮（0.3克）。在磷钨酸（0.5克）催化的条件下进行反应，用电热套加热到80℃，置于磁力搅拌器上搅拌，回流反应6小时，反应液经旋蒸浓缩后抽滤，所得滤饼加入乙酸乙酯和石油醚1:1的混合溶液50ml进行重结晶，得红色结晶性粉末（0.53克），总收率74.5%。
红色结晶粉末，M.P.227.6℃，1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)d:7.2-6.8(3H,m),3.45(3H,s),2.28(3H,s),2.20(2H,s),2.16(2H,s),1.98(1H,m),1.9-1.7(4H,s),0.98(6H,m),0.94(3H,m);
13C-NMR(75MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)d:215.3,170.4,158.4,154.4,139.0,123.1,115.3,112.8,85.6,74.8,64.6,43.2,40.6, 36.1,34.2,30.3,25.5,20.2,19.8,15.9;
HRMS(ESI)for(M+H)+:calcd359.2058,found 359.2056。
实施例11
1-甲基-4-(4-二甲基)吡咯(螺[2.3’’]-1’’-甲基羟基吲哚)-螺[3.2’]-5'-甲基己酮(1-methyl-4-(4-dimethyl)pyrrole(spiro[2.3']-1''-methyl-hydroxyindole)-spiro[3.2']-5'-methyl hexyl ketone)的制备。
准确称取1-甲基靛红（0.42克）、肌氨酸（0.25克）加入100mL烧瓶中，加约50mL乙醇溶剂，滴加胡薄荷酮（0.3克）。在磷钨酸（0.5克）催化的条件下进行反应，用电热套加热到80℃，置于磁力搅拌器上搅拌，回流反应6小时，反应液经旋蒸浓缩后抽滤，所得滤饼加入乙酸乙酯和石油醚1:1的混合溶液50ml进行重结晶，得桔红色结晶性粉末（0.49克），总收率72.2%。
桔色结晶粉末，M.P.198.9℃，1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)d:7.3-6.9(4H,m),3.45(3H,
s),2.28(3H,s),2.20(2H,s),2.16(2H,s),1.98(1H,m),1.9-1.7(4H,s),0.98(6H,m),0.94(3H,m);
13C-NMR(75MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)d:215.3,170.4,158.4,154.4,139.0,123.0,115.3,112.8,85.6,74.8,64.6,43.2,40.6, 36.1,34.2,30.3,25.5,20.2,19.8,15.9;
HRMS(ESI)for(M+H)+:calcd359.2153,found 359.2155。
实施例12
1-甲基-4-(4-二甲基)吡咯(螺[2.3’’]-1’’-苄基羟基吲哚)-螺[3.2’]-5'-甲基己酮(1-methyl-4-(4-dimethyl)pyrrole(spiro[2.3']-1''-hydroxyindole benzyl)-spiro[3.2']-5'-methyl hexyl ketone)的制备。
准确称取1-苄基靛红（0.61克）、肌氨酸（0.25克）加入100mL烧瓶中，加约50mL乙醇溶剂，滴加胡薄荷酮（0.3克）。在磷钨酸（0.5克）催化的条件下进行反应，用电热套加热到80℃，置于磁力搅拌器上搅拌，回流反应6小时，反应液经旋蒸浓缩后抽滤，所得滤饼加入乙酸乙酯和石油醚1:1的混合溶液50ml进行重结晶，得淡黄色结晶性粉末（0.60克），总收率71.8%。
白色结晶粉末，M.P.228.1℃，1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)d:7.4-6.9(9H,m),4.65(2H,s),2.28(3H,s),2.20(2H,s),2.16(2H,s),1.98(1H,m),1.9-1.7(4H,s),0.98(6H,m),0.94(3H,m);
13C-NMR(75MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)d:215.3,170.4,152.6,143.5,136.1,134.2,128.4,126.8,126.2,122.5,116.7,85.6,74.4, 64.6,54.2,43.2,40.6,34.1,30.4,25.5,20.2,19.8,15.9;
HRMS(ESI)for(M+H)+:calcd417.2465,found417.2467。
实施例13
1-甲基-4-(4-二甲基)吡咯(螺[2.3’’]-1’’-乙基羟基吲哚)-螺[3.2’]-5'-甲基己酮(1-methyl-4-(4-dimethyl)pyrrole(spiro[2.3']-1''-ethyloxindole)-spiro[3.2']-5'-methyl hexyl ketone)的制备。
准确称取1-乙基靛红（0.46克）、肌氨酸（0.25克）加入100mL烧瓶中，加约50mL乙醇溶剂，滴加胡薄荷酮（0.3克）。在磷钨酸（0.5克）催化的条件下进行反应，用电热套加热到80℃，置于磁力搅拌器上搅拌，回流反应6小时，反应液经旋蒸浓缩后抽滤，所得滤饼加入乙酸乙酯和石油醚1:1的混合溶液50ml进行重结晶，得淡黄色结晶性粉末（0.51克），总收率72.0%。
白色结晶粉末，M.P.209.6℃，1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)d:7.4-96.9(4H,m),3.43(2H,m),2.28(3H,s),2.20(2H,s),2.16(2H,s),1.98(1H,m),1.9-1.7(4H,s),1.32(3H,s),0.98(6H,m),0.94(3H,m);
13C-NMR(75MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)d:215.3,170.4,152.6,143.4,134.2,126.2,122.5,116.7,85.6, 74.9,64.6,44.1,43.2,40.6,34.1,30.4,25.5,20.2,19.8,15.9,13.6;
HRMS(ESI)for(M+H)+:calcd355.2306,found 355.2309。
实施例14
对本发明的化合物进行了肿瘤细胞增殖抑制试验，试验方法采用常规的MTT法。
细胞株选用：人肝癌细胞(HepG2)，人肺癌细胞(A-549)，人宫颈癌细胞(Hela)，人胃癌细胞(SGC-7901)，人结肠癌细胞(HCT-8)。培养液为DMEM+15%NBS+双抗。
样品液的配制：将所合成的目标化合物用DMSO(Merck)溶解后，加入PBS(-)配成的100 μmol/L的溶液或者均匀的混悬液，然后用DMSO的PBS(-)稀释，最终浓度分别为0.1，1，10，20，40，60，80, 100 μmol/L。
将上市的抗肿瘤药物阿糖胞苷(Ara-C)以同样的条件配成对照品溶液。
细胞培养：贴壁生长肿瘤细胞细胞培养于含10% 灭活新生牛血清和青霉素、链霉素（各100万U/L）的1640培养液中，置于37℃，5% CO2，饱和湿度的二氧化碳培养箱中培养。细胞贴壁生长，每2～3 天传代1 次，传代时首先倒出培养液，PBS洗2次，胰酶消化后，加入新鲜的培养液吹打均匀，调整细胞至适当浓度移入新的培养瓶中，添加培养液至适量。取对数生长期细胞用于实验。
MTT法检测细胞活性及IC50的测定：
实验原理：活细胞线粒体中脱氢酶能将黄色的MTT还原成不溶于水的蓝紫色产物甲臜 (MTT formazan)，并沉积在细胞中，生成的量与活细胞数目成正比，而死细胞没有这种功能。DMSO能溶解蓝紫色结晶物，颜色深浅与所含的量成正比，因此用酶标仪测定的光吸收值可反映细胞存活率。
实验方法：取对数生长期细胞，消化、计数，以 2×104/mL 的密度接种于 96 孔培养板中，每孔100 μl。培养 24小时后，将待测化合物以0.1，1，10，20，40，60，80,100 μmol/L浓度处理细胞。实验组每个浓度设5个复孔，以含0.4% DMSO的培养液作对照。药物作用 48小时后，去上清，每孔加入100 μl MTT（2-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-3,5-二苯基-2H-四唑氢溴酸盐）(1mg/mL)，继续培养 4小时，弃上清，每孔加入100μl DMSO，振荡混匀，用酶标仪在570 nm处测定吸光度值，采用 IC50 计算软件求出半数抑制浓度(IC50)。
试验结果详见表6，其中，样品是指相应实施例中制备的含靛红母核双螺环化合物，样品编号对应制备实施例中所得到的化合物的具体编号。
化合物1-2与1-4在人胃癌细胞(SGC-7901)细胞株中表现出了良好的抗肿瘤活性，化合物1-3在所测试的5种细胞株中均表现出了良好的抗肿瘤活性，其他化合物在不同的细胞株中也表现出了良好的抗肿瘤活性。以上实验结果表明，本发明的化合物具有良好的抗肿瘤活性，特别是部分含靛红母核双螺环化合物的活性在特定细胞株中抗肿瘤活性优于阿糖胞苷，因此本发明可以用于制备抗肿瘤药物。

Claims (9)

1.结构通式（I）所示的化合物，
其中，R1独立地选自氢、氟、氯、溴、碘或C1-C6的烷基，R2为氢、苯基、苄基、C1-C6的烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于化合物为：
1-甲基-4-(4-二甲基)吡咯(螺[2.3’’]羟基吲哚)-螺[3.2’]-5'-甲基己酮，
1-甲基-4-(4-二甲基)吡咯(螺[2.3’’]-5’’-氟羟基吲哚)-螺[3.2’]-5'-甲基己酮，
1-甲基-4-(4-二甲基)吡咯(螺[2.3’’]-5’’，7’’-二氯羟基吲哚)-螺[3.2’]-5'-甲基己酮，
1-甲基-4-(4-二甲基)吡咯(螺[2.3’’]-4’’，6’’-二氯羟基吲哚)-螺[3.2’]-5'-甲基己酮，
1-甲基-4-(4-二甲基)吡咯(螺[2.3’’]-1’’-甲基-5’’-氟羟基吲哚)-螺[3.2’]-5'-甲基己酮，
1-甲基-4-(4-二甲基)吡咯(螺[2.3’’]-1’’-甲基羟基吲哚)-螺[3.2’]-5'-甲基己酮，
1-甲基-4-(4-二甲基)吡咯(螺[2.3’’]-1’’-苄基羟基吲哚)-螺[3.2’]-5'-甲基己酮，
或1-甲基-4-(4-二甲基)吡咯(螺[2.3’’]-1’’-乙基羟基吲哚)-螺[3.2’]-5'-甲基己酮。
3.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）将上述反应式所示的靛红或其衍生物和肌氨酸溶于醇类有机溶剂，再加入胡薄荷酮，胡薄荷酮：靛红或其衍生物：肌氨酸摩尔比为1:1:1～1:2:2；
（2）加入杂多酸或路易斯酸催化剂，在60~100℃加热回流反应4~15小时；
（3）将反应液旋蒸浓缩，冷却后有固体产物析出，抽滤，滤饼用石油醚洗涤两次，得到目标产物。
4.根据权利要求3所述化合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，胡薄荷酮：靛红或其衍生物：肌氨酸摩尔比为1:1:1～1:1.5:1.8。
5.根据权利要求3所述化合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，醇类有机溶剂为乙醇。
6.根据权利要求3所述化合物的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，反应温度为70℃~80℃，反应时间为6~8小时。
7.根据权利要求3所述化合物的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述催化剂为杂多酸。
8.根据权利要求7所述化合物的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述杂多酸为磷钨酸H3PW14O4。
9.权利要求1所述化合物在制备治疗肿瘤生长与转移药物中的应用。
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