JP2010529143A

JP2010529143A - 治療用ピラゾロキノリン誘導体

Info

Publication number: JP2010529143A
Application number: JP2010511387A
Authority: JP
Inventors: アラン・ピー・カプラン; ヴァルシャ・グプタ; ジャン・ダブリュー・エフ・ワズリー
Original assignee: ヘリコン・セラピューティクス・インコーポレーテッド
Priority date: 2007-06-08
Filing date: 2008-06-06
Publication date: 2010-08-26
Also published as: US7872002B2; US20080306049A1; EP2166852A1; KR20100039331A; HK1142775A1; ES2386168T3; IL202270A0; ATE544344T1; CN101742908A; US20110065693A1; BRPI0812366A2; CA2688395A1; EP2166852A4; WO2008154438A1; EP2166852B1; US8598159B2; MX2009013202A; AU2008261884A1

Abstract

本発明は、式(I)の新規の化学系列、ならびにGABA_A受容体のベンゾジアゼピン部位への結合およびGABA_Aの調節のためのその使用方法、および障害に関連するGABA_A受容体関連障害の治療のための医薬品の製造における式(I)の化合物の使用を提供する。本発明は、動物において1つまたは複数のGABA_Aサブタイプを調節する方法であって、式(I)の化合物の有効量を該動物に投与することを含む方法をさらに提供する。

Description

関連出願
本出願は、米国特許法119条(e)に基づいて、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、2007年6月8日に出願した米国仮出願第60/943,005号の有益性を主張するものである。

本発明は、認知を向上させるための治療の用途のGABA_Aα5の調節因子としてのピラゾロキノリンの新規の誘導体の使用に関する。

阻害性神経伝達物質γ-アミノ酪酸(GABA)は、2つの異なるクラスの受容体、すなわちGABA_AおよびGABA_Bに対するリガンドとして機能する。GABA_Aクラスは、リガンド開口型イオンチャネルであるのに対して、GABA_Bは、カノニカル7回膜貫通型Gタンパク質共役受容体である。GABA_A受容体は、α、β、γおよびδを含むいくつかのサブユニットで構成される。GABA_A受容体の個々のサブユニットのクローニングにより、これまで、6つのαサブユニット、3つのβサブユニット、3つのγサブユニットおよび1つのδサブユニットの存在が確認されている。受容体の全体構造は、最低限のサブユニット必要条件が少なくとも1つのαサブユニット、1つのβサブユニットおよび1つのγサブユニットである五量体である。

サブユニットの前記多様性により、GABA_A受容体を含むサブユニットの10000を超える組合せが見込まれるが、すべてが自然に存在するわけではない。生物的関連性を有し、(ラットの脳に比較的豊富に存在する)ことが確認された具体的な組合せとしては、αlβ2γ2(43%)、α2β2/3γ2(18%)、α3βγ2/3(17%)、α2βγ1(8%)、α5β3γ2/3 (4%)、α6βγ2(2%)、α6βδ(2%)およびα4βδ(3%)が挙げられる(その全体が参照により本明細書に組み込まれているBarnard, E.A.ら、(1998) Pharmacol. Rev. 50:291〜313頁)。

ベンゾジアゼピン、ステロイド、バルビツール酸塩、エタノールおよび痙攣薬(例えばピクロトキシン)に対する部位を含む受容体の活性を調節するいくつかの異なる小分子結合部位がGABA_A受容体上に存在する。GABA結合部位はα/β界面に位置する。α/γ界面に位置するベンゾジアゼピン結合部位(BZ部位)に結合する化合物の特定に多大な薬学的研究が投じられてきた。GABAの結合は、薬物のBZ部位への結合によって著しく調節され、それによりいくつかの異なる薬理的応答が生じ得る。GABA_A機能のアゴニストであるジアゼパムおよびゾルピデムなどの薬物は、抗不安薬として歴史的成功を示した(その全体が参照により本明細書に組み込まれているMuller, W.E. (1988) Drugs of Today 24:649〜663頁)。これらの薬物の鎮静および催眠効果は、主としてα1含有受容体との相互作用によるものであることが最近の研究によって示されたため、抗不安活性を維持しながらも鎮静的副作用を低減するために、α1βγ2よりα2β2γ2およびα3βγ2に対して優先的な活性を有する薬物を見出すことに多大な労力が注がれた(その全体が参照により本明細書に組み込まれているRudolph, U. F.ら、(1999) Nature 401 :796〜800頁;その全体が参照により本明細書に組み込まれているLow, K.F.ら、(2000) Science 290:131〜134頁;その全体が参照により本明細書に組み込まれているMcKernan, R.M.ら、(2000) Nat. Neurosci. 3:587〜592頁)。

α5サブユニットは、記憶および空間的ナビゲーションにおいて役割を果たす脳の一部である海馬に多く見られる。その結果、α5含有GABA受容体機能と認知の関連を突き止めることに多大な研究が注がれた。いくつかの研究所の結果は、α5βγ2/3 GABA_A受容体の選択的逆アゴニズムが、いくつかの動物モデルにおいて記憶機能の顕著な向上を示し得ることを示した。特許文献および科学文献の両方において逆アゴニストの例が増加している(その全体が参照により本明細書に組み込まれているYokoyama, N.ら、(1982) J Med. Chem. 25:337〜339頁;その全体が参照により本明細書に組み込まれているTakada, S.ら、(1988) J Med. Chem. 31:1738〜1745頁;その全体が参照により本明細書に組み込まれているAtack, J.R.ら、(2006) European Journal of Pharmacology 548:77〜82頁)。認知改善薬の好ましいプロファイルは、α5において負の調節を示すが、α1、α2またはα3の調節がより小さく、痙攣または鎮静などの副作用を最小限に抑えるものである。α5選択的GABA_A負調節因子は、まだ市場に導入されておらず、限られた数しかヒトで臨床試験で調査されていない。

米国仮出願第60/943,005号

Barnard, E.A.ら、(1998) Pharmacol. Rev. 50:291〜313頁 Muller, W.E. (1988) Drugs of Today 24:649〜663頁 Rudolph, U. F.ら、(1999) Nature 401 :796〜800頁 Low, K.F.ら、(2000) Science 290:131〜134頁 McKernan, R.M.ら、(2000) Nat. Neurosci. 3:587〜592頁 Yokoyama, N.ら、(1982) J Med. Chem. 25:337〜339頁 Takada, S.ら、(1988) J Med. Chem. 31:1738〜1745頁 Atack, J.R.ら、(2006) European Journal of Pharmacology 548:77〜82頁 Damm, H.W.ら、(1978) Res. Comm. Chem. Pathol. Pharmacol、22:597〜560頁 Speth, R.C.ら、(1979) Life Sci. 24: 351〜357頁 Park-Chung, M.A.ら、(1999) Brain Res. 830: 72〜87頁 Lippa Aら、(2005) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102(20):7380〜7385頁 Bourtchouladze, R.ら、(2003) Proc. Natl Acad. Sci USA 100:10518〜10522頁 Deibert, E.ら、(1999) Neurology 52:1413〜1417頁 Mitchell, J. B.およびLaiacona, J. (1998) Behav. Brain Res. 97: 107〜113頁 Teng, E.ら、(2000) J. Neuroscience 20: 3853〜3863頁 Mumby, D.G. (2001) Behavioural Brain Research 127: 159〜181頁 Pittenger, Cら、(2002) Neuron 34: 447〜462頁 Ennaceur, A.およびAggleton, J.P. (1997) Behav. Brain Res. 88: 181〜193頁

本発明は、式Iの新規の化学系列、およびGABA_A受容体のベンゾジアゼピン部位への結合、およびGABA_Aのα5サブタイプの負調節のためにそれを使用する方法を提供する。式Iの一般構造を以下に示す。

式Iの化合物は、それらの化学構造のすべての可能な互変異性体およびそれらの混合物を包含する。

発明の実施形態、態様および変形
以下の構造において、式が2つの互変異性構造の混合物として示されるときは、「R」の定義が、左の構造と右の構造で異なり得ることが認識される。例えば、式(I)の化合物において、左の構造では「R」の定義が不在であるが、右の構造では「R」の定義が水素であり得る。互変異性構造で表される化合物は、すべての可能な互変異性体形およびそれらの混合物で存在することができる。また、化合物は、両方の導出互変異性体形で存在する必要がない。いずれかの導出構造で表すことができる化合物は、平衡であるか、平衡でないかにかかわらず本開示内に含まれる。

式によっては2つの互変異性体形が導出されることが認識される。簡単にするために、示された式に対して右の互変異性体形のみが導出されているいくつかの場合(請求項を含む)において、これは、他の互変異性体形を除外するものではない。ある式に対して1つの互変異性体形のみが導出されている場合において、他の互変異性体形も考えられる。

本発明の一実施形態は、式(I)の化合物、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩を提供する。

(式中、
Rは、不在、水素または酸化物であり;
各R₁は、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、-CONR_aR_b、-NR_aR_b、ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アミノ(C₁〜C₆)アルキル、5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキル、および5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルコキシからなる群から選択され;
R₂は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキル、および5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルコキシからなる群から選択され;
各R_aおよびR_bは、独立に、水素、(C₁〜C₆)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、(C₁〜C₆)アルキルアリール、-S(O)_z(C₁〜C₆)アルキル、-S(O)_zアリール、-C(O)(C₁〜C₆)アルキル、-C(O)NR_g(C₁〜C₆)アルキル、-C(O)NR_gアリール、-C(O)O(C₁〜C₆)アルキル、アリールOC(O)-またはアリールC(O)-であり、あるいはR_aは、R_bと一緒になって、1つまたは複数のR_dで場合により置換された複素環基を形成し;複素環基は、O(酸素)、S(硫黄)およびNR_cから選択される1つまたは複数の基を場合により含み;
各R_cは、独立に、水素、(C₂〜C₆)アルケニル、(C₂〜C₆)アルキニル、-C(O)O(C₁〜C₆)アルキル、-C(O)Oアリール、(C₁〜C₆)アルコキシ(C₁〜C₆)アルキル、ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールO(C₁〜C₆)アルキル、-C(O)NR_g(C₁〜C₆)アルキル、-C(O)NR_gアリール、-S(O)_z(C₁〜C₆)アルキル、-S(O)_zアリール、-C(O)(C₁〜C₆)アルキル、アリールC(O)-、5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキル、または5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルコキシであり;
各R_dは、独立に、水素、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、-C(O)NR_eR_f、-NR_eR_f、ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、アリール、アリール(C₁〜C₆)アルキル、5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキル、および5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルコキシからなる群から選択され;
各R_eおよびR_fは、独立に、水素、(C₁〜C₆)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、(C₁〜C₆)アルキルアリール、アリール(C₁〜C₆)アルキル、-C(O)(C₁〜C₆)アルキル、-S(O)_z(C₁〜C₆)アルキル、-S(O)_zNR_g(C₁〜C₆)アルキル、-S(O)_zアリール、-C(O)NR_g(C₁〜C₆)アルキル、-C(O)(C₁〜C₆)アルキル、アリールC(O)-、アリールOC(O)-または-C(O)O(C₁〜C₆)アルキルから選択され;
R_gは、水素、アリール、ヘテロアリール、複素環、または5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキルであり;
Arは、1つまたは複数のMで場合により置換されたアリール、あるいは1つまたは複数のMで場合により置換されたヘテロアリールであり;
各Qは、独立に、水素、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、-C(O)NR_aR_b、-NR_aR_b、5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキル、5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルコキシ、1つまたは複数のR_dで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキル、1つまたは複数のR_dで場合により置換されたヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、1つまたは複数のR_dで場合により置換されたアリール、あるいは1つまたは複数のR_dで場合により置換されたアリール(C₁〜C₆)アルキルであり;
各Mは、独立に、水素、ハロ、CF₃、CF₂H、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、(C₁〜C₆)アルキル、ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、(C₁〜C₆)アルコキシ、-NR_aR_b、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり;
各Xは、独立に、NL、酸素、C(Q)₂またはS(O)_zであり;
各Lは、独立に、水素、(C₂〜C₆)アルケニル、(C₂〜C₆)アルキニル、-C(O)O(C₁〜C₆)アルキル、-C(O)Oアリール、(C₁〜C₆)アルコキシ(C₁〜C₆)アルキル、ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールO(C₁〜C₆)アルキル、-CONR_cR_f、-S(O)_z(C₁〜C₆)アルキル、-S(O)_zアリール、-C(O)(C₁〜C₆)アルキル、アリールC(O)-、-C(O)NR_g(C₁〜C₆)アルキル、5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキル、または5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルコキシであり;
pは、0、1、2および3から選択される整数であり;
zは、0、1および2から選択される整数であり;
nは、0、1および2から選択される整数である。)。

いくつかの実施形態において、Arは、

であり得る
(式中、Yは、CMまたはNである。)。

別の実施形態において、該化合物は式Iaを有し、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩である

(式中、Yは、CMまたはNである。)。

別の実施形態において、該化合物は式Ibを有し、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩である

(式中、Yは、CMまたはNである。)。

別の実施形態において、該化合物は式Icを有し、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩である

(式中、Yは、CMまたはNである。)。

別の実施形態において、該化合物は式Idを有し、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩である

(式中、Yは、CMまたはNである。)。

別の実施形態において、該化合物は式Ieを有し、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩である

(式中、Yは、CMまたはNである。)。

別の実施形態において、該化合物は式Ifを有し、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩である

(式中、Yは、CMまたはNである。)。

別の実施形態において、該化合物は式Igを有し、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩である

(式中、Yは、CMまたはNである。)。

別の実施形態において、該化合物は式Ihを有し、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩である

(式中、Yは、CMまたはNである。)。

別の実施形態において、該化合物は式Iiを有し、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩である

(式中、Yは、CMまたはNである。)。

別の実施形態において、該化合物は式Ijを有し、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩である

(式中、Yは、CMまたはNである。)。

別の実施形態において、該化合物は式Ikを有し、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩である

(式中、Yは、CMまたはNである。)。

別の実施形態において、該化合物は式Ilを有し、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩である

(式中、Yは、CMまたはNである。)。

別の実施形態において、該化合物は式Imを有し、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩である

(式中、Yは、CMまたはNである。)。

別の実施形態において、該化合物は式Inを有し、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩である

(式中、Yは、CMまたはNである。)。

別の実施形態において、該化合物は式Ioを有し、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩である

(式中、Yは、CMまたはNである。)。

別の実施形態において、該化合物は式Ipを有し、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩である

(式中、Yは、CMまたはNである。)。

別の実施形態において、該化合物は式Iqを有し、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩である

(式中、Yは、CMまたはNである。)。

別の実施形態において、該化合物は式Irを有し、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩である

(式中、Yは、CMまたはNである。)。

別の実施形態において、該化合物は式Isを有し、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩である

(式中、Yは、CMまたはNである。)。

別の実施形態において、該化合物は式Itを有し、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩である

(式中、Yは、CMまたはNである。)。

別の実施形態において、該化合物は式Iuを有し、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩である

(式中、Yは、CMまたはNである。)。

別の実施形態において、該化合物は式Ivを有し、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩である

(式中、Yは、CMまたはNである。)。

別の実施形態において、該化合物は式Iwを有し、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩である

(式中、Yは、CMまたはNである。)。

別の実施形態において、該化合物は式Ixを有し、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩である

(式中、Yは、CMまたはNである。)。

別の実施形態において、該化合物は式Iyを有し、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩である

(式中、Yは、CMまたはNである。)。

別の実施形態において、該化合物は式Izを有し、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩である

(式中、Yは、CMまたはNである。)。

別の実施形態において、該化合物は式Iaaを有し、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩である

(式中、Yは、CMまたはNである。)。

別の実施形態において、該化合物は式Iabを有し、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩である

(式中、Yは、CMまたはNである。)。

別の実施形態において、該化合物は式Iacを有し、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩である

(式中、Yは、CMまたはNである。)。

別の実施形態において、該化合物は式Iadを有し、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩である

(式中、Yは、CMまたはNである。)。

別の実施形態において、該化合物は式Iaeを有し、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩である

(式中、Yは、CMまたはNである。)。

別の実施形態において、該化合物は式Iafを有し、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩である

(式中、Yは、CMまたはNである。)。

別の実施形態において、該化合物は式Iagを有し、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩である

(式中、Yは、CMまたはNである。)。

別の実施形態において、該化合物は式Iahを有し、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩である

(式中、Yは、CMまたはNである。)。

別の実施形態において、該化合物は式Iajを有し、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩である

(式中、Yは、CMまたはNである。)。

別の実施形態において、該化合物は式Iakを有し、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩である

(式中、Yは、CMまたはNである。)。

別の実施形態において、該化合物は、

、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩からなる群から選択される。

本発明の一実施形態は、
a)本明細書に開示されている実施形態および実施例のいずれかの化合物と、
b)医薬として許容し得る担体とを含む医薬組成物を提供する。

本実施形態は、動物において1つまたは複数のGABA_Aサブタイプを調節する方法であって、その鏡像異性体またはジアステレオ異性体を含む式(I)の化合物、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩の有効量を該動物に投与することを含む方法を提供する。

該方法の一実施形態において、調節は負である。別の実施形態において、調節は正である。該方法の一実施形態において、GABA_AサブタイプはGABA_Aα5である。該方法の一実施形態において、調節は負である。別の実施形態において、調節は正である。

本明細書に開示されているいくつかの実施形態は、動物において認知機能障害の治療方法であって、認知機能障害を治療する条件下で、式(I)の化合物、およびその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩の有効量を該動物に投与することを含む方法に関する。一実施形態において、該動物は、高齢の動物である。別の実施形態において、認知機能障害は、アルツハイマー病、認知症または別の神経変性疾患である。

本明細書に開示されているいくつかの実施形態は、動物において神経障害の治療方法であって、神経障害を治療する条件下で、式(I)の化合物、およびその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩の有効量を該動物に投与することを含む方法に関する。

本明細書に開示されているいくつかの実施形態は、動物において1つまたは複数のGABA_Aサブタイプの調節に有用な医薬品の製造のための式(I)の化合物、およびその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩の使用に関する。該方法の一実施形態において、調節は負である。別の実施形態において、別の実施形態において、調節は正である。該方法の一実施形態において、GABA_Aサブタイプは、GABA_Aα5である。該方法の一実施形態において、調節は負である。別の実施形態において、別の実施形態において、調節は正である。

本明細書に開示されているいくつかの実施形態は、動物において認知機能障害の治療に有用な医薬品の製造のための式(I)の化合物、およびその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩の使用に関する。一実施形態において、該動物は、健康な動物である。別の実施形態において、該動物は、高齢の動物である。別の実施形態において、認知機能障害は、アルツハイマー病、認知症または別の神経変性疾患である。

本明細書に開示されているいくつかの実施形態は、動物において精神障害の治療に有用な医薬品の製造のための式(I)の化合物、およびその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩の使用に関する。一実施形態において、精神障害は、不安障害、睡眠障害、鬱病または統合失調症である。

本明細書に開示されているいくつかの実施形態は、動物においてα5以外のGABA_Aα5サブユニットの調節によって改善される障害の治療に有用な医薬品の製造のための式(I)の化合物、およびその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩の使用に関する。一実施形態において、調節は正である。別の実施形態において、調節は負である。

本明細書に開示されているいくつかの実施形態は、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、ハンチントン病およびクロイツフェルト・ヤコブ病ならびに他の形の認知症、MCI、AAMIおよび譫妄などの疾患に起因する認知障害を治療するための方法に関する。

一実施形態は、不安などの他のCNS障害に対するα5に特異的ではなり逆アゴニストである化合物の使用を提供する。

本明細書に開示されている実施形態は、動物において認知機能を向上させる方法であって、記憶を向上させる条件下で、式(I)の化合物またはその医薬として許容し得る塩の有効量を該動物に投与することを含む方法に関する。一実施形態において、該動物は健康である。一実施形態において、記憶は長期記憶である。一実施形態において、記憶は短期記憶である。

本明細書に開示されているいくつかの実施形態は、動物においてGABA_Aα5サブタイプを負調節する、動物において認知機能を向上させるための医薬品の製造のための式(I)の化合物またはその医薬として許容し得る塩の使用に関する。一実施形態において、動物は、健康である。一実施形態において、記憶は、長期記憶である。一実施形態において、記憶は、短期記憶である。

定義
本明細書に使用されているように、共通の有機系略語は、以下のように定義される。
Ac アセチル
aq. 水性
Bu n-ブチル
cat. 触媒
CDI 1,1'-カルボニルジイミダゾール
℃ 摂氏温度
Dowtherm(登録商標) ジフェニルエーテルとビフェニルの共融混合物
DBN 1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DIEA ジイソプロピルエチルアミノ
DMA ジメチルアセトアミド
DMF N,N'-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Et エチル
g グラム
h 時間
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
iPrまたはisopr イソプロピル
LCMS 液体クロマトグラフィー-質量分光測定
Me メチル
MeOH メタノール
mL ミリリットル
Pd/C 活性炭素上パラジウム
ppt 沈殿
rt 室温
TEA トリエチルアミン
Tert, t 第三の
μL マイクロリットル

本明細書に使用されている「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。

本明細書に使用されているように、「アルキル」という用語は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル成分は、それがアルケンまたはアルキン成分を含まないことを意味する「飽和アルキル」基であってよい。「アルケン」成分は、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1つの炭素-炭素二重結合からなる基を指し、「アルキン」成分は、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1つの炭素-炭素三重結合からなる基を指す。アルキル成分は、分枝鎖、直鎖または環式であってよい。分枝鎖アルキル基の例としては、イソプロピル、sec-ブチルおよびt-ブチル等が挙げられるが、それらに限定されない。直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチル等が挙げられるが、それらに限定されない。環式アルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル等が挙げられるが、それらに限定されない。

本明細書に使用されている「アルコキシ」という用語は、--O--結合を介して親分子に共有結合された直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシおよびt-ブトキシ等が挙げられるが、それらに限定されない。

本明細書に使用されている「アルケニル」という用語は、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニルおよび2-ブテニル等を含むが、それらに限定されない、炭素二重結合を含む2から20個の炭素原子の一価の直鎖または分枝鎖ラジカルを指す。

本明細書に使用されている「アルキニル」という用語は、1-プロピニル、1-ブチニルおよび2ブチニル等を含むが、それらに限定されない、炭素三重結合を含む2から20個の炭素原子の一価の直鎖または分枝鎖ラジカルを指す。

本明細書に使用されている「アリール」という用語は、単環または多縮合環にかかわらず、単素環式芳香族環を指す。さらに、「アリール」という用語は、少なくとも2つのアリール環、または少なくとも1つのアリールと、少なくとも1つの環が芳香族である約9から10個の環原子を有するオルト縮合二環式炭素環式ラジカルとが少なくとも1つの化学結合を共有する縮合環系を含む。「アリール」環の例としては、場合により置換されたフェニル、ビフェニル、ナフタルエニル、フェナントレニル、アントラセニル、テトラリニル、フルオレニル、インデニルおよびインダニルが挙げられるが、それらに限定されない。

本明細書に使用されている「複素環」または「複素環基」という用語は、環系骨格に少なくとも1個のヘテロ原子を含む場合により置換された単環式、二環式または三環式環系を指す。ヘテロ原子は、独立に、酸素、硫黄および窒素から選択される。「複素環」という用語は、多縮合環系を含む。さらに、「複素環」という用語は、環系における少なくとも1つの環が芳香族でないことを条件として、任意の飽和度を有することができる縮合環系を含む。単環式、二環式または三環式環系は、置換されていても無置換であってもよく、任意の利用可能な原子価、好ましくは任意の利用可能な炭素または窒素を介して他の基に結合され得る。好適な単環式環系は、4、5、6、7または8員である。6員の単環式環は、3個までのヘテロ原子を含み、各ヘテロ原子は、個々に、酸素、硫黄および窒素から選択され、環が5員である場合は、好ましくは、1個または2個のヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子は、個々に、酸素、硫黄および窒素から選択される。好適な二環式環系は、8から12員であり、スピロ環を含む。

本明細書に使用されている「ヘテロアリール」という用語は、単環または多縮合環にかかわらず、芳香族複素環式基を指す。縮合環系において、1つまたは複数のヘテロ原子が環の1つのみに存在し得る。ヘテロアリール基の例としては、ベンゾチアジル、ベンゾキサジル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、インドリルおよびチエニル等が挙げられるが、それらに限定されない。「複素環」という用語は、非芳香族環系に縮合されたヘテロアリールを包含する。

本明細書に使用されている「ヘテロ原子」という用語は、例えば、酸素、硫黄および窒素を指す。

本明細書に使用されている「アミノ」という用語は、水素、アルキル、アリールまたはそれらの組合せで置換された窒素ラジカルを指す。アミノ基の例としては、-NHメチル、-NH₂、-NHメチル₂、-Nフェニルメチル、-NHフェニルおよび-Nエチルメチル等が挙げられるが、それらに限定されない。

本明細書に使用されている「アリールアルキル」という用語は、アルキルラジカルに付加された1つまたは複数のアリール基を指す。アリールアルキル基の例としては、ベンジル、フェネチル、フェンプロピルおよびフェンブチル等が挙げられるが、それらに限定されない。

本明細書に使用されている「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキルラジカルに付加された1つまたは複数のヘテロアリール基を指す。ヘテロアリールアルキルの例としては、ピリジルメチル、フラニルメチルおよびチオフェネイルエチル等が挙げられるが、それらに限定されない。

本明細書に使用されている「アリールオキシ」という用語は、--O--結合を介して親分子に共有結合されたアリールラジカルを指す。

本明細書に使用されている「アルキルチオ」という用語は、--S--結合を介して親分子に共有結合された直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを指す。

本明細書に使用されている「カルボニル」という用語は、C=O(すなわち炭素と酸素の二重結合)を指す。

本明細書に使用されている「オキソ」という用語は、=O(すなわち酸素との二重結合)を指す。例えば、「オキソ」で置換されたシクロヘキサンは、シクロヘキサノンである。

本明細書に使用されている「アルカノイル」という用語は、「アルキル」基で置換された「カルボニル」を指し、「アルカノイル」基は、「カルボニル」基の炭素を介して親分子に共有結合されている。アルケノイル基の例としては、メタノイル、エタノイルおよびプロパノイル等が挙げられるが、それらに限定されない。メタノイルは、一般には、アセチルとして知られる。

本明細書に使用されているように、ラジカルは、ラジカルを含む種を別の種に共有結合させることができるように単一の不対電子を有する種を指す。したがって、この文脈において、ラジカルは、必ずしも遊離ラジカルでない。むしろ、ラジカルは、より大きい分子の特定の部分を指す。「ラジカル」という用語を「基」という用語と区別なく使用することができる。

本明細書に使用されているように、置換された基は、1つまたは複数の水素原子が、別の原子または基と交換された無置換の親構造から誘導される。

記載の化合物に非対称炭素原子が存在し得る。ジアステレオ異性体および鏡像異性体ならびにそれらの混合物を含むすべての異性体が、記載の化合物の範囲に含まれることを意図する。特定の場合において、化合物は、互変異性体形で存在することができる。すべての互変異性体形が、範囲内に含まれることを意図する。同様に、化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合は、該化合物のシスまたはトランス異性体形の可能性がある。シス異性体およびトランス異性体の両方、ならびにシス異性体とトランス異性体の混合物が考えられる。したがって、本明細書における化合物の言及は、文脈が明らかにそうでないことを示す場合を除いて、前記異性体形のすべてを含む。

多形体、溶媒和物、水和物、配座異性体、塩およびプロドラッグ誘導体を含む様々な形が実施形態に含まれる。多形体は、同じ化学式を有するが、構造が異なる組成物である。溶媒和物は、溶媒和(溶媒分子と、溶質の分子またはイオンとの組合せ)によって形成された組成物である。水和物は、水の取込みによって形成された化合物である。配座異性体は、立体配置的異性体である構築体である。立体配置的異性は、構造式が同じであるが、回転結合の回りの原子の立体配置(配座)が異なる分子の現象である。化合物の塩は、当業者に知られている方法によって調製され得る。例えば、化合物の塩は、適切な塩基または酸と、化学量論的に当量の化合物とを反応させることによって調製され得る。

本明細書に使用されている「動物」という用語は、鳥類、爬虫類および哺乳類(例えば、家畜化された哺乳類およびヒト)を含む。

「個体」、「宿主」、「対象」および「患者」という用語は、本明細書において区別なく使用され、マウス、サル、ヒト、哺乳類の家畜、哺乳類の競技動物および哺乳類の愛玩動物を含むが、それらに限定されない哺乳類を指す。

例示的な実施形態
本発明の例示的な実施形態において、式(I)の化合物は、式Ia〜Iakのいずれかの化合物である。

ラジカル、置換基および範囲について以下に記載される例示的な値は、例示のみを目的とし、それらは、他の指定値、またはラジカルおよび置換基についての規定の範囲内の他の値を除外するものではない。

Arの例示的な値は、フェニル、4-クロロフェニル、4-メトキシフェニル、2-フルオロフェニルまたは2-ピリジルである。

Xの例示的な値は、炭素、酸素または窒素である。

nの例示的な値は、1である。

Lの例示的な値は、水素、メチル、イソプロピルまたは2-メトキシエチルである。

Qの例示的な値は、水素およびメチルである。

調製方法
式(I)の化合物を調製するための方法が、本発明のさらなる実施形態として提供され、他に指定する場合を除いて一般的なラジカルの意味が以上に示されている通りである以下の手順によって例示される。

以下のスキーム1〜7に例示されるいくつかの一般的な合成手法を使用して、一般式(I)の化合物を調製することができる。スキーム1に示される一例において、式3の4-ヒドロキシ-6-ニトロキノリンが、アニリン1とジエチル2-(エトキシメチレン)マロネートとを反応させることによって調製される。化合物3が、塩化オキサリルとの反応によって4-クロロ-6-ニトロキノリン4に変換される。ピラゾロキノリン5が、4とアリールヒドラジンとの反応によって形成される。最終生成物への変換は、8ニトロ基の還元、および得られた遊離アミンと適切にN置換されたビス(クロロエチル)アミンとの反応によって達成される。スキーム2〜14に示される他の手法には、当業者に知られている方法が用いられる。

互変異性化またはシグマトロピー転位による他の異性体形に存在し得る記載の構造は、前記異性体形を包含することを当業者なら理解するであろう。

一般的な反応スキーム1は、8-(ピペラジン-1-イル)-ピラゾロキノリンの合成のための代表的な合成方法を示す。式1の4-ニトロ-アニリンを加熱下でジエチル2-(エトキシメチレン)マロネートと反応させて、付加-除去型反応において、式2の4-ニトロ-エナミンを得ることができる。式2の化合物の熱環化により、式3のヒドロキシキノリンを得る。工程(b)で使用できる溶媒としては、ジフェニルエーテル、Downtherm(登録商標)および類似の高沸点安定溶媒が挙げられるが、それらに限定されない。ハロゲン化溶媒中塩素化剤および場合により触媒DMFを使用して、式3のヒドロキシキノリンを式4のクロロ-キノリンに変換することができる。工程(c)で使用できる塩素化剤としては、塩化オキサリル、P(O)Cl₃、PCl₅、塩化チオニル、ホスゲン、トリホスゲンおよび類似の塩素化剤が挙げられるが、それらに限定されない。工程(c)で使用できる溶媒としては、クロロベンゼン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンおよび類似の溶媒が挙げられるが、それらに限定されない。式4のクロロ-キノリンをアリールまたはヘテロアリールヒドラジンと反応させて、式5の三環式オキソ-ピラゾールを形成することができる。工程(d)で使用できる有機塩基としては、トリエチルアミン(TEA)、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン(DBN)およびN-メチルピペリジン等が挙げられるが、それらに限定されない。工程(d)で使用できる溶媒としては、o-キシレン、キシレン、クロロベンゼンおよびトルエン等が挙げられるが、それらに限定されない。式5の化合物のニトロ基の還元により、式6a〜cの化合物が得られる。メタノール中SnCl₂、Fe/H₂、ラネーニッケル、Pt/H₂およびPtO₂/H₂等の還元剤を使用して、ニトロ基をアミンに還元することができる。式6a〜cの化合物のアミンをビス(クロロアルキル)アミンと反応させて、式7a〜fの化合物を得ることができる。工程(f)で使用できる溶媒としては、o-キシレン、キシレン、クロロベンゼンおよびトルエン等が挙げられるが、それらに限定されない。工程(f)で使用できるビス(クロロアルキル)アミンとしては、場合により置換されたビス(クロロエチル)アミン等が挙げられるが、それらに限定されない。

一般的な反応スキーム2は、7-(ピペラジン-1-イル)-ピラゾロキノリンの合成のための代表的な合成方法を示す。式8の3-ニトロ-アニリンを加熱下でジエチル2-(エトキシメチレン)マロネートと反応させて、付加-除去型反応において、式9の3-ニトロ-エナミンを得ることができる。式9の化合物の熱環化により、式10aのヒドロキシキノリンを得る。工程(b)で使用できる溶媒としては、ジフェニルエーテル、Downtherm(登録商標)および類似の高沸点安定溶媒が挙げられるが、それらに限定されない。ハロゲン化溶媒中塩素化剤および場合により触媒DMFを使用して、式10aのヒドロキシキノリンを式11aのクロロ-キノリンに変換することができる。工程(c)で使用できる塩素化剤としては、塩化オキサリル、P(O)Cl₃、PCl₅、塩化チオニル、ホスゲン、トリホスゲンおよび類似の塩素化剤が挙げられるが、それらに限定されない。工程(c)で使用できる溶媒としては、クロロベンゼン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルムおよび類似の溶媒が挙げられるが、それらに限定されない。式11aのクロロ-キノリンをアリールまたはヘテロアリールヒドラジンと反応させて、式12a〜cの三環式オキソ-ピラゾールを形成することができる。工程(d)で使用できる有機塩基としては、トリエチルアミン(TEA)、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン(DBN)およびN-メチルピペリジン等が挙げられるが、それらに限定されない。工程(d)で使用できる溶媒としては、o-キシレン、キシレン、クロロベンゼンおよびトルエン等が挙げられるが、それらに限定されない。式12a〜cの化合物のニトロ基の還元により、式13a〜cの化合物が得られる。メタノール中SnCl₂、Fe/H₂、ラネーニッケル、Pt/H₂およびPtO₂/H₂等の還元剤を使用して、ニトロ基をアミンに還元することができる。式13a〜cの化合物のアミンをビス(クロロアルキル)アミンと反応させて、式14a〜fの化合物を得ることができる。工程(f)で使用できる溶媒としては、o-キシレン、キシレン、クロロベンゼンおよびトルエン等が挙げられるが、それらに限定されない。工程(f)で使用できるビス(クロロアルキル)アミンとしては、場合により置換されたビス(クロロエチル)アミン等が挙げられる。

一般的な反応スキーム3は、8-(モルホリン-4-イル)-ピラゾロキノリンまたは8-(ピペリジン-1-イル)-ピラゾロキノリンの合成のための代表的な合成方法を示す。式15の4-モルホリン-またはピペリジン-アニリンを加熱下でジエチル2-(エトキシメチレン)マロネートと反応させて、付加-除去型反応において、式16aの4-モルホリン-またはピペリジン-エナミンを得ることができる。式16aの化合物の熱環化により、式17aのモルホリン-またはピペリジン-ヒドロキシキノリンを得る。工程(b)で使用できる溶媒としては、ジフェニルエーテル、Downtherm(登録商標)および類似の高沸点安定溶媒が挙げられるが、それらに限定されない。ハロゲン化溶媒中塩素化剤および場合により触媒DMFを使用して、式17aの化合物を式18aのクロロ-キノリンに変換することができる。工程(c)で使用できる塩素化剤としては、塩化オキサリル、P(O)Cl₃、PCl₅、塩化チオニル、ホスゲン、トリホスゲンおよび類似の塩素化剤が挙げられるが、それらに限定されない。工程(c)で使用できる溶媒としては、クロロベンゼン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルムおよび類似の溶媒が挙げられるが、それらに限定されない。式18aのクロロ-キノリンをアリールまたはヘテロアリールヒドラジンと反応させて、式19aの三環式オキソ-ピラゾールを形成することができる。工程(d)で使用できる有機塩基としては、トリエチルアミン(TEA)、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン(DBN)およびN-メチルピペリジン等が挙げられるが、それらに限定されない。工程(d)で使用できる溶媒としては、o-キシレン、キシレン、クロロベンゼンおよびトルエン等が挙げられるが、それらに限定されない。

一般的な反応スキーム4は、8-(ピペラジン-1-イル)、8-(ピペリジン-1-イル)または8-(モルホリン-4-イル)-ピラゾロキノリンの合成のための代表的な合成方法を示す。式20のエナミンの熱環化により、式17aのフルオロ-ヒドロキシキノリンを得る。工程(a)で使用できる溶媒としては、ジフェニルエーテル、Downtherm(登録商標)および類似の高沸点安定溶媒が挙げられるが、それらに限定されない。ハロゲン化溶媒中塩素化剤および場合により触媒DMFを使用して、式21aの化合物を式22aのフルオロ-クロロ-キノリンに変換することができる。工程(b)で使用できる塩素化剤としては、塩化オキサリル、P(O)Cl₃、PCl₅、塩化チオニル、ホスゲン、トリホスゲンおよび類似の塩素化剤が挙げられるが、それらに限定されない。工程(b)で使用できる溶媒としては、クロロベンゼン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルムおよび類似の溶媒が挙げられるが、それらに限定されない。式22aのクロロ-キノリンをアリールまたはヘテロアリールヒドラジンと反応させて、式23a〜eの三環式オキソ-ピラゾールを形成することができる。工程(c)で使用できる有機塩基としては、トリエチルアミン(TEA)、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン(DBN)およびN-メチルピペリジン等が挙げられるが、それらに限定されない。工程(c)で使用できる溶媒としては、o-キシレン、キシレン、クロロベンゼンおよびトルエン等が挙げられるが、それらに限定されない。式23a〜eの化合物のフルオロを加熱下において環式アミンで置換して、式19b〜kの化合物を得る。工程(d)を、溶媒を用いて、またはニートで実施することができる。

一般的な反応スキーム5は、7-(ピペラジン-1-イル)、7-(ピペリジン-1-イル)または7-(モルホリン-4-イル)-ピラゾロキノリンの合成のための代表的な合成方法を示す。式24のエナミンの熱環化により、式25のジフルオロ-ヒドロキシキノリンを得る。工程(a)で使用できる溶媒としては、ジフェニルエーテル、Downtherm(登録商標)および類似の高沸点安定溶媒が挙げられるが、それらに限定されない。ハロゲン化溶媒中塩素化剤および場合により触媒DMFを使用して、式25の化合物を式26のジフルオロ-クロロ-キノリンに変換することができる。工程(b)で使用できる塩素化剤としては、塩化オキサリル、P(O)Cl₃、PCl₅、塩化チオニル、ホスゲン、トリホスゲンおよび類似の塩素化剤が挙げられるが、それらに限定されない。工程(b)で使用できる溶媒としては、クロロベンゼン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルムおよび類似の溶媒が挙げられるが、それらに限定されない。式26のクロロ-キノリンをアリールまたはヘテロアリールヒドラジンと反応させて、式27a〜bの三環式オキソ-ピラゾールを形成することができる。工程(c)で使用できる有機塩基としては、トリエチルアミン(TEA)、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン(DBN)およびN-メチルピペリジン等が挙げられるが、それらに限定されない。工程(c)で使用できる溶媒としては、o-キシレン、キシレン、クロロベンゼンおよびトルエン等が挙げられるが、それらに限定されない。式27a〜bの化合物のフルオロを加熱下において環式アミンで置換して、式28a〜gの化合物を得る。工程(d)を、溶媒を用いて、またはニートで実施することができる。

一般的な反応スキーム6は、7-(ピペラジン-1-イル)、7-(ピペリジン-1-イル)または7-(モルホリン-4-イル)-ピラゾロキノリンの合成のための代表的な合成方法を示す。式29のエナミンの熱環化により、式30のフルオロ-ヒドロキシキノリンを得る。工程(a)で使用できる溶媒としては、ジフェニルエーテル、Downtherm(登録商標)および類似の高沸点安定溶媒が挙げられるが、それらに限定されない。ハロゲン化溶媒中塩素化剤および場合により触媒DMFを使用して、式30の化合物を式31のフルオロ-クロロ-キノリンに変換することができる。工程(b)で使用できる塩素化剤としては、塩化オキサリル、P(O)Cl₃、PCl₅、塩化チオニル、ホスゲン、トリホスゲンおよび類似の塩素化剤が挙げられるが、それらに限定されない。工程(b)で使用できる溶媒としては、クロロベンゼン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルムおよび類似の溶媒が挙げられるが、それらに限定されない。式31のクロロ-キノリンをアリールまたはヘテロアリールヒドラジンと反応させて、式32の三環式オキソ-ピラゾールを形成することができる。工程(c)で使用できる有機塩基としては、トリエチルアミン(TEA)、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン(DBN)およびN-メチルピペリジン等が挙げられるが、それらに限定されない。工程(c)で使用できる溶媒としては、o-キシレン、キシレン、クロロベンゼンおよびトルエン等が挙げられるが、それらに限定されない。式32の化合物のフルオロを加熱下において環式アミンで置換して、式28hの化合物を得る。工程(d)を、溶媒を用いて、またはニートで実施することができる。

一般的な反応スキーム7は、6-置換ピラゾロキノリンの合成のための代表的な合成方法を示す。式33の2-ニトロ-アニリンを加熱下でジエチル2-(エトキシメチレン)マロネートと反応させて、付加-除去型反応において、式34の2-ニトロ-エナミンを得ることができる。式34の化合物の熱環化により、式35のヒドロキシキノリンを得る。工程(b)で使用できる溶媒としては、ジフェニルエーテル、Downtherm(登録商標)および類似の高沸点安定溶媒が挙げられるが、それらに限定されない。ハロゲン化溶媒中塩素化剤および場合により触媒DMFを使用して、式35のヒドロキシキノリンを式36のクロロ-キノリンに変換することができる。工程(c)で使用できる塩素化剤としては、塩化オキサリル、P(O)Cl₃、PCl₅、塩化チオニル、ホスゲン、トリホスゲンおよび類似の塩素化剤が挙げられるが、それらに限定されない。工程(c)で使用できる溶媒としては、クロロベンゼン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルムおよび類似の溶媒が挙げられるが、それらに限定されない。式36のクロロ-キノリンをアリールまたはヘテロアリールヒドラジンと反応させて、式37の三環式オキソ-ピラゾールを形成することができる。工程(d)で使用できる有機塩基としては、トリエチルアミン(TEA)、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン(DBN)およびN-メチルピペリジン等が挙げられるが、それらに限定されない。工程(d)で使用できる溶媒としては、o-キシレン、キシレン、クロロベンゼンおよびトルエン等が挙げられるが、それらに限定されない。式37の化合物のニトロ基の還元により、式38の化合物が得られる。メタノール中SnCl₂、Fe/H₂、ラネーニッケル、Pt/H₂およびPtO₂/H₂等の還元剤を使用して、ニトロ基をアミンに還元することができる。式38の化合物のアミンをビス(クロロアルキル)アミンと反応させて、式39aの化合物を得ることができる。工程(f)で使用できる溶媒としては、o-キシレン、キシレン、クロロベンゼンおよびトルエン等が挙げられるが、それらに限定されない。工程(f)で使用できるビス(クロロアルキル)アミンとしては、場合により置換されたビス(クロロエチル)アミン等が挙げられるが、それらに限定されない。

反応スキーム8は、2-チオフェノ-ピラゾロキノンの合成のための代表的な合成方法を示す。式26のクロロ-キノリンとメチル3-ヒドラジニルチオフェン-2-カルボキシレートを塩基性条件下で反応させて、式40の化合物を得ることができる。工程(a)で使用できる条件としては、エタノール中NaOHおよびMeOH中NaOH等が挙げられるが、それらに限定されない。式40の化合物を塩基性条件下で式41の化合物に変換することができる。式40の化合物を式41のカルボン酸に変換するのに使用できる条件としては、エタノール中NaOHおよびMeOH中NaOH等が挙げられるが、それらに限定されない。キノリンの存在下で銅を使用する脱カルボキシル化によって式41の化合物を式27dの化合物に変換することができる。式27dの化合物のフルオロ基を加熱下においてピペラジンで置換して、式28pの化合物を得る。工程(e)を、溶媒を用いて、またはニートで実施することができる。

反応スキーム9は、6,8-ジフルオロ-7-(ピペラジン-1-イル)-ピラゾロキノンの合成のための代表的な合成方法を示す。ハロゲン化溶媒中塩素化剤および場合により触媒DMFを使用して、式41の化合物を式42のトリフルオロ-クロロ-キノリンに変換することができる。工程(a)で使用できる塩素化剤としては、塩化オキサリル、P(O)Cl₃、PCl₅、塩化チオニル、ホスゲン、トリホスゲンおよび類似の塩素化剤が挙げられるが、それらに限定されない。工程(a)で使用できる溶媒としては、クロロベンゼン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルムおよび類似の溶媒が挙げられる。式42のクロロ-キノリンをフェニルヒドラジンと反応させて、式43aの三環式オキソ-ピラゾールを形成することができる。工程(b)で使用できる有機塩基としては、トリエチルアミン(TEA)、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン(DBN)およびN-メチルピペリジン等が挙げられるが、それらに限定されない。工程(b)で使用できる溶媒としては、o-キシレン、キシレン、クロロベンゼンおよびトルエン等が挙げられるが、それらに限定されない。式43aの化合物のフルオロを加熱下において環式アミンで置換して、式44a〜dの化合物を得る。工程(c)を、溶媒を用いて、またはニートで実施することができる。

反応スキーム10は、6-フルオロ-7-(ピペラジン-1-イル)-ピラゾロキノンの合成のための代表的な合成方法を示す。ハロゲン化溶媒中塩素化剤および場合により触媒DMFを使用して、式45の化合物を式46のジフルオロ-クロロ-キノリンに変換することができる。工程(a)で使用できる塩素化剤としては、塩化オキサリル、P(O)Cl₃、PCl₅、塩化チオニル、ホスゲン、トリホスゲンおよび類似の塩素化剤が挙げられるが、それらに限定されない。工程(a)で使用できる溶媒としては、クロロベンゼン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルムおよび類似の溶媒が挙げられるが、それらに限定されない。式46のジフルオロ-クロロ-キノリンをフェニルヒドラジンと反応させて、式47の三環式オキソ-ピラゾールを形成することができる。工程(b)で使用できる有機塩基としては、トリエチルアミン(TEA)、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン(DBN)およびN-メチルピペリジン等が挙げられるが、それらに限定されない。工程(b)で使用できる溶媒としては、o-キシレン、キシレン、クロロベンゼンおよびトルエン等が挙げられるが、それらに限定されない。式47の化合物のフルオロを加熱下において環式アミンで置換して、式48の化合物を得る。工程(c)を、溶媒を用いて、またはニートで実施することができる。

反応スキーム11は、6-(ピペラジン-1-イル)-8-トリフルオロメチル-ピラゾロキノンの合成のための代表的な合成方法を示す。ハロゲン化溶媒中塩素化剤および場合により触媒DMFを使用して、式49の化合物を式50のフルオロ-クロロ-キノリンに変換することができる。工程(a)で使用できる塩素化剤としては、塩化オキサリル、P(O)Cl₃、PCl₅、塩化チオニル、ホスゲン、トリホスゲンおよび類似の塩素化剤が挙げられるが、それらに限定されない。工程(a)で使用できる溶媒としては、クロロベンゼン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルムおよび類似の溶媒が挙げられるが、それらに限定されない。式50のフルオロ-クロロ-キノリンをフェニルヒドラジンと反応させて、式51の三環式オキソ-ピラゾールを形成することができる。工程(b)で使用できる有機塩基としては、トリエチルアミン(TEA)、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン(DBN)およびN-メチルピペリジン等が挙げられるが、それらに限定されない。工程(b)で使用できる溶媒としては、o-キシレン、キシレン、クロロベンゼンおよびトルエン等が挙げられるが、それらに限定されない。式51の化合物のフルオロを加熱下において環式アミンで置換して、式52の化合物を得る。工程(c)を、溶媒を用いて、またはニートで実施することができる。

反応スキーム12は、7,9-ビス(モルホリン-4-イル)-8-フルオロ-ピラゾロキノリンの合成のための代表的な合成方法を示す。工程a、b、cおよびdに開示されているプロトコルを用いて、式53の化合物を式54の三環式トリフルオロ-オキソ-ピラゾール-キノリンに変換することができる。式54の化合物のフルオロを加熱下においてモルホリンで置換して、式55の三環式トリフルオロ-オキソ-ピラゾールを得る。工程(e)を、溶媒を用いて、またはニートで実施することができる。

反応スキーム13は、6,8-ビス(モルホリン-4-イル)-ピラゾロキノリンの合成のための代表的な合成方法を示す。工程a、b、cおよびdに開示されているプロトコルを用いて、式56の化合物を式57の三環式トリフルオロ-オキソ-ピラゾール-キノリンに変換することができる。式57の化合物のフルオロを加熱下においてモルホリンで置換して、式58の三環式トリフルオロ-オキソ-ピラゾールを得る。工程(e)を、溶媒を用いて、またはニートで実施することができる。

反応スキーム14は、8-フルオロ-4-メチル-7-ピペラジン-1-イル-ピラゾロキノリンの合成のための代表的な合成方法を示す。式59のジフルオロ-イサト酸無水物とアセト酢酸エチルとを塩基の存在下で反応させて、式60のヒドロキシメチルキノリンを得る。工程(a)で使用できる溶媒としては、DMA、DMF、NMPおよび類似の溶媒が挙げられるが、それらに限定されない。ステップ(a)で使用できる塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム等が挙げられるが、それらに限定されない。塩素化剤を使用して、式60の化合物を式61のジフルオロ-クロロ-メチルキノリンに変換することができる。工程(b)で使用できる塩素化剤としては、塩化オキサリル、P(O)Cl₃、PCl₅、塩化チオニル、ホスゲン、トリホスゲンおよび類似の塩素化剤が挙げられるが、それらに限定されない。式61のジフルオロ-クロロ-メチルキノリンをフェニルヒドラジンと反応させて、式62の三環式オキソ-ピラゾールを形成することができる。工程(c)で使用できる有機塩基としては、トリエチルアミン(TEA)、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン(DBN)およびN-メチルピペリジン等が挙げられるが、それらに限定されない。工程(c)で使用できる溶媒としては、o-キシレン、キシレン、クロロベンゼンおよびトルエン等が挙げられるが、それらに限定されない。式62の化合物のフルオロを加熱下においてピペリジンで置換して、式63aの化合物を得る。工程(d)を、溶媒を用いて、またはニートで実施することができる。

式(I)の化合物は、単一成分であってもよいし、あるいは(I)上の置換基がキラル中心を含む場合はジアステレオ異性体または鏡像異性体の混合物であってもよいことが理解される。

式(I)の化合物は、化合物を包含する環境に応じて、異なる互変異性体形またはそれらの混合物で存在することができ、すなわち、化合物の異なる互変異性体形の間に平衡が存在し、前記形の間の平衡は、外部要因に影響され得る。例えば、式(I)の化合物は、以下に示される互変異性体として存在することができる。

本発明の実施形態は、式(I)の化合物のすべての可能な互変異性体を含む。式(I)のラジカルの定義に応じて、さらなる互変異性体形が想定・包含されることを当業者なら理解するであろう。

化合物が、安定した無毒性の酸または塩基塩を形成するのに十分に塩基性または酸性を有する場合は、塩としての化合物の投与が妥当であり得る。医薬として許容し得る塩の例は、生理学的に許容し得るアニオンを形成する酸で形成された有機酸付加塩、例えば、ベシル酸塩、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α-ケトグルタル酸塩およびα-グリセロリン酸塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩を含む無機塩を形成することもできる。

当該技術分野で良く知られている標準的な手順を使用して、例えば、アミンなどの十分に塩基性の化合物と、生理学的に許容し得るアニオンを与える好適な酸とを反応させることによって、医薬として許容し得る塩を得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム)またはアルカリ土類金属(例えばカルシウム)塩を形成することもできる。

式(I)の化合物を医薬組成物として配合し、選択された投与経路、すなわち経口または非経口、すなわち静脈内、筋肉内、局所または皮下経路に対応する様々な形でヒト患者などの哺乳類の宿主に投与することができる。

したがって、これらの化合物を不活性希釈剤または同化可能な可食性担体などの医薬として許容し得る媒体と組み合わせて全身投与、例えば経口投与することができる。それらを硬質または軟質殻ゼラチンカプセルに封入することができ、または錠剤に圧縮することができ、または患者の食事の食物と直接混合することができる。経口治療投与では、活性化合物を1つまたは複数の賦形剤と組み合わせ、摂取可能錠剤、舌下錠剤、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤およびオブラート剤等の形で使用することができる。当該組成物および製剤は、少なくとも0.1%の活性化合物を含むべきである。勿論、該組成物および製剤の割合を変えることができ、便利には、所定の単位剤形の重量の約2から約60%とすることができる。当該治療的に有用な組成物における活性化合物の量は、有効投与量が得られる量である。

錠剤、トローチ剤、丸剤およびカプセル剤等は、トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどの結合剤;リン酸二カルシウムなどの賦形剤;トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびアルギン酸等の崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤;ならびにスクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテームなどの甘味料を含むことができ、あるいはペパーミント、冬緑油またはチェリー香料などの香料を添加することができる。単位剤形がカプセル剤である場合は、それは、上記種類の材料に加えて、植物油またはポリエチレングリコールなどの液体担体を含むことができる。様々な他の材料が、コーティングとして、または固体単位剤形の物理的な形を改造するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤にゼラチン、蝋、セラックまたは糖等をコーティングすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味料としてのスクロースまたはフルクトース、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料、ならびにチェリーまたはオレンジ着香料などの香料を含むことができる。勿論、任意の単位剤形を調製するのに使用される任意の材料は、医薬として許容され、採用される量で実質的に無毒性であるべきである。加えて、活性化合物を持続放出性製剤およびデバイスに組み込むことができる。

活性化合物を注入または注射によって静脈内または腹腔内投与することができる。活性化合物またはその塩の溶液を、無毒性界面活性剤と場合により混合された水で調製することができる。分散剤をグリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびそれらの混合物、ならびに油で調製することもできる。通常の保管および使用条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するために防腐剤を含む。

注射または注入に好適な医薬剤形は、無菌水溶液または分散液、あるいは場合によりリポソームに封入された無菌注射可能または注入可能液剤または分散剤の即時調製に合わせて構成された、活性成分を含む無菌粉末を含むことができる。いずれの場合も、究極的な剤形は、製造および保管条件下で、無菌であり、流動性を有し、安定しているべきである。液体担体または媒体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール等)、植物油、無毒性グリセリルエステルおよびそれらの好適な混合物を含む溶媒または液体分散媒体であり得る。適正な流動性を、例えば、リポソームの形成によって、または分散体の場合は必要な粒径の維持によって、または界面活性剤の使用によって維持することができる。様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸およびチメロサルによって微生物の作用を防止することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝剤または塩化ナトリウムを含むのが好ましい。組成物に、吸収を遅らせる薬剤、例えば、ステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することによって、注射可能組成物の吸収時間を長くすることができる。

無菌注射液は、活性化合物を必要な量だけ適切な溶媒に、必要に応じて以上に列記されている様々な他の成分とともに組み込んだ後に、フィルタ滅菌を行うことによって調製される。無菌注射液の調製のための無菌粉末の場合は、好適な調製方法は、活性成分に加えて、既に無菌濾過された溶液に存在する任意の追加的な所望の成分の粉末を与える真空乾燥および凍結乾燥技術である。

局所投与では、これらの化合物を純粋の形で、すなわちそれらが液体のときに投与することができる。しかし、それらを、固体または液体であってよい皮膚科学的に許容し得る担体と組み合わせて、組成物または製剤として皮膚に投与するのが望ましい。

有用な固体担体としては、タルク、クレー、微結晶セルロース、シリカおよびアルミナ等の微粉砕固体が挙げられる。有用な液体媒体としては、水、アルコールまたはグリコール、あるいは場合により無毒性界面活性剤を利用して、これらの化合物を有効量だけ溶解または分散させることができる水-アルコール/グリコールブレンドが挙げられる。芳香剤および追加的な抗微生物剤などの補助剤を添加して、所定の使用に応じた特性を最適化することができる。得られた液体組成物を、絆創膏および他の包帯を含浸するのに使用される吸収パッドから塗布するか、またはポンプ型またはエアロゾル噴霧器を使用して患部に噴霧することができる。

合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは変性鉱物材料などの増粘剤を液体担体とともに採用して、使用者の皮膚に直接投与するための散布可能な糊剤、ゲル剤、軟膏剤および石鹸剤等を形成することができる。

式Iの化合物の有用な投与量は、インビトロ活性と、動物モデルにおけるインビボ活性とを比較することによって決定され得る。マウスおよび他の動物において有効投与量をヒトに外挿するための方法は、当業者に知られている。

治療に使用するのに必要とされる化合物、または活性塩もしくはその誘導体の量は、選択される具体的な塩ばかりでなく、投与経路、治療される状態の性質、ならびに患者の年齢および状態に応じて異なり、最終的には担当医師または臨床家の判断に委ねられることになる。

しかし、概して、好適な投与量は、約0.15から約100mg/kgの範囲、例えば、1日当たりレシピエントの体重1キログラム当たり0.75から約50mgなどの1日当たり体重1kg当たり約1から約75mg、好ましくは、1から90mg/kg/日の範囲、最も好ましくは1から60mg/kg/日の範囲になる。

該化合物は、便利には、例えば、単位剤形毎に1から1000mg、便利には10から750mg、最も便利には5から500mgの活性成分を含む単位剤形で投与される。

理想的には、約0.5から約75μM、好ましくは約1から50μM、最も好ましくは約2から約30μMの活性化合物の最大血漿濃度を達成するように活性成分を投与すべきである。これを、例えば、場合により生理食塩水中の活性成分の0.05から5%溶液の静脈内注射によって達成し、あるいは約1から100mgの活性成分を含むボーラスとして経口投与することができる。約0.01から0.5mg/kg/hrを確保する連続的注入によって、あるいは約0.4から15mg/kgの活性成分を含む断続的注入によって望ましい血液濃度を維持することができる。

所望の投与量を単一投与量で、または適切な間隔で投与される分割投与量、例えば、1日当たり2回、3回、4回または5回以上のサブ投与量として与えることができる。サブ投与量自体を、例えばいくつかの不連続の不正確な間隔の投与にさらに分割することができる。

本発明の化合物を場合により単独で、またはAAMI(年齢関連記憶障害)、MCI(軽度認知障害)、アルツハイマー病、統合失調症、認知症(HIV疾患、パーキンソン病、頭部外傷、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病に起因する)および譫妄を含むが、それらに限定されないCNSの障害を治療するのに有効である1つまたは複数の他の治療薬と組み合わせて投与することができる。

本発明の化合物を合成するのに用いられる手順がスキーム1〜7に示され、用いられる一般的な方法が以下に詳述される。

合成実施例

工程1:エチル4-ヒドロキシ-6-ニトロ-キノリン-3-カルボキシレート(3a):等モル量の4-ニトロアニリンとマロン酸ジエチルエトキシメチレンを混合し、120℃で3時間還流させた。エタノールを真空中で除去して、2-(4-ニトロフェニル)-アミノメチレン-マロン酸ジエチルエステルを定量的収率で得た。得られた固体を還流Dowtherm A(登録商標)に添加し、その温度に1時間維持した。該混合物を80℃まで冷却し、リグロインに添加した。形成された固体を濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄して、30〜80%の収率で製造物を得た。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.24 (3H, t, J=7.14Hz)、4.21 (2H, q, J=7.14Hz)、7.79 (1H, d, J=9.06, Hz)、8.47 (1H, dd, J=9.06, 2.47Hz)、8.65 (1H, br)、8.85 (1H, d, J=2.47Hz)。m/z 263.3 (MH⁺)。

工程2:エチル4-クロロ-6-ニトロ-キノリン-3-カルボキシレート(4a):クロロホルム中3aの懸濁液に対して、4当量の塩化オキサリルを添加した後、0.1当量のジメチルホルムアミドを添加した。溶液を3時間還流させ、4℃にて5Mの水酸化ナトリウム溶液で失活させた。クロロホルム層を回収し、100mLの水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。アセトンを使用した再結晶によって製造物を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.48 (3H, t, J=7.08Hz)、4.55 (2H, q, J=7.08Hz)、8.31 (1H, d, J=9.27Hz)、8.62 (1H, m)、9.36 (2H, m)。m/z 281.7 (MH⁺)。

工程3:8ニトロ-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-[4,3-c]キノリン-3-オン(5a):バイアル瓶に4a、フェニルヒドラジンおよびトリエチルアミンを加えた。バイアル瓶を密閉し、12時間にわたって135℃に加熱した、製造物を濾過によって回収し、メタノールで洗浄して収率85%とした。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.19 (1H, tt, J=7.32, 1.22Hz)、7.42 (2H, t, J=7.56Hz)、7.84 (1H, d, J=9.03Hz)、8.16 (2H, dd, J=8.30, 1.22Hz)、8.82 (1H, s)、8.89 (1H, d, J=2.44Hz)。m/z 307.3 (MH⁺)。

工程4:8-アミノ-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-[4,3-c]キノリン-3-オン(6a):メタノール中5aの溶液に対して触媒量の炭素上Pdを添加した。反応混合物を20psiの水素において終夜撹拌した。固体を濾別し、メタノールを真空中で除去して、収率87%の8-アミノ-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オンを得た。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 6.92 (1H, dd, J=8.79, 2.47Hz)、7.13 (1H, m)、7, 28 (1H, d, J=2.47Hz)、7.43 (3H, m)、8.20 (2H, dd, J=7.69, 1.10Hz)、8.44 (1H, d, J=6.59Hz)。m/z 277.3 (MH⁺)。

工程5:2-フェニル-8-ピペラジン-1-イル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(7a):当モル量の6aおよびビス(クロロエチル)アミン塩酸塩をクロロベンゼンに懸濁させ、175℃で60時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、メタノール、アセトニトリルおよびジエチルエーテルで洗浄して収率75%とした。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.25 (4H, br)、3.52 (4H, br)、7.12 (1H, t, J=7.47Hz)、7.39 (3H, m)、7.45 (1H, m)、7.68 (1H, m)、8.22 (2H, dd, J=8.55, 0.98Hz)、8.60 (1H, d, J=5.86Hz)、9.12 (1H, br)。m/z 346.4 (MH⁺)。

8-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(7b):ピペラジンの代わりに1-メチルピペラジンを使用して、7aについて記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.25 (4H, br)、3.41 (3H, s)、3.52 (4H, br)、7.12 (1H, t, J=7.47Hz)、7.39 (3H, m)、7.45 (1H, m)、7.68 (1H, m)、8.22 (2H, dd, J=8.55, 0.98Hz)、8.60 (1H, d, J=5.86Hz)、9.12 (1H, br)。m/z 346.4 (MH⁺)。m/z 360.4 (MH⁺)。

2-(4'-クロロフェニル)-8-ニトロ-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-[4,3-c]キノリン-3-オン(5b):フェニルヒドラジンの代わりに4-クロロフェニルヒドラジンを使用して、5aについて記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.50 (2H, d, J=8.91Hz)、7, 90 (1H, d, J=8.91Hz)、8.29 (2H, d, J=8.91Hz)、8.48 (1H, dd, J=8.91, 2.38Hz)、8.88 (1H, s)、8.91 (1H, d, J=2.67Hz)。m/z 341.8 (MH⁺)。

8-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-[4,3-c]キノリン-3-オン(6b):5bを使用して、6aについて記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.19 (1H, tt, J=7.32, 1.22Hz)、7.44 (4H, m)、8.22 (4H, m)、8.48 (1H, d, J=6.59Hz)。m/z 311.8 (MH⁺)。

2-(4'-クロロフェニル)-8-ピペラジン-1-イル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(7c):6bを使用して、7aについて記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.25 (4H, br)、3.50 (4H, br)、3.75 (3H, s)、7.00 (1H, d, J=9.06Hz)、7.40 (1H, m)、7, 48 (1H, br)、7.68 (1H, d, J=9.06Hz)、7.92 (1H, d, J=8.79Hz)、8.05 (2H, d, J=8.79Hz)、8.56 (1H, br)、9.12 (1H, br)。m/z 380.9 (MH⁺)。

2-(4'-クロロフェニル)-8-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(7d):6bおよび1-メチル-ピペラジンを使用して、7aについて記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.25 (4H, br)、3.50 (7H, br)、3.75 (3H, s)、7.00 (1H, d, J=9.06Hz)、7.40 (1H, m)、7.48 (1H, br)、7.68 (1H, d, J=9.06Hz)、7.92 (1H, d, J=8.79Hz)、8.05 (2H, d, J=8.79Hz)、8.56 (1H, br)、9.12 (1H, br)。m/z 394.9 (MH⁺)。

2-(4'-メトキシフェニル)-8-ニトロ-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(5c):フェニルヒドラジンの代わりに4-メトキシフェニルヒドラジンを使用して、5aのための手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.77 (3H, s)、6.89 (1H, dd, J=8.91, 2.37Hz)、6.95 (2H, m)、7.25 (1H, d, J=2.08Hz)、7.44 (1H, d, J=8.91Hz)、8.05 (2H, m)、8.39 (1H, d, J=6.53Hz)。m/z 337.3 (MH⁺)。

8-アミノ-2-(4'-メトキシフェニル)-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-[4,3-c]キノリン-3-オン(6c):5cを使用して、6aのための手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.77 (3H, s)、6.75 (1H, dd, J=8.91, 2.37Hz)、6.90 (2H, m)、7.10 (1H, d, J=2.08Hz)、7.44 (1H, d, J=8.91Hz)、8.05 (2H, m)、8.39 (1H, d, J=6.53Hz)。m/z 307.3 (MH⁺)。

2-(4'-メトキシフェニル)-8-ピペリジン-1-イル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(7e):6cを使用して、7aのための手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.25 (4H, br)、3.50 (4H, br)、3.75 (3H, s)、7.00 (1H, d, J=9.06Hz)、7.40 (1H, m)、7.48 (1H, br)、7.68 (1H, d, J=9.06Hz)、7.92 (1H, d, J=8.79Hz)、8, 05 (2H, d, J=8.79Hz)、8.56 (1H, br)、9.12 (1H, br)。m/z 376.4 (MH⁺)。

2-(4'-メトキシフェニル)-8-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(7f):6cおよび1-メチルピペラジンを使用して、7aのための手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.25 (4H, br)、3.45 (3H, s)、3.50 (4H, br)、3.75 (3H, s)、7.00 (1H, d, J=9.06Hz)、7.40 (1H, m)、7.48 (1H, br)、7.68 (1H, d, J=9.06Hz)、7.92 (1H, d, J=8.79Hz)、8.05 (2H, d, J=8.79Hz)、8.56 (1H, br)、9.12 (1H, br)。m/z 390.4 (MH⁺)。

エチル4-ヒドロキシ-7-ニトロ-キノリン-3-カルボキシレート(10a):4-ニトロアニリンの代わりに3-ニトロアニリンを使用して、工程1に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.24 (3H, t, J=7.14Hz)、4.18 (2H, q, J=7.14Hz)、8.10 (1H, dd, J=9.06, 2.19Hz)、8.32 (1H, d, J=8.79Hz)、8.48 (1H, d, J=2.19Hz)、8.71 (1H, d, J=5.76Hz)。m/z 263.3 (MH⁺)。

エチル4-クロロ-7-ニトロ-キノリン-3-カルボキシレート(11a):10aを使用して、工程2に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.46 (3H, t, J=7.14Hz)、4.54 (2H, q, J=7.14Hz)、8.47 (1H, dd, J=9.34, 2.20Hz)、8.60 (1H, d, J=9.07Hz)、9.02 (1H, d, J=2.19Hz)、9.32 (1H, s)。m/z 281.7 (MH⁺)。

7-ニトロ-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-[4,3-c]キノリン-3-オン(12a):11aを使用して、工程3に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.20 (1H, t, J=7.41Hz)、7.48 (3H, m)、8.19 (2H, m)、8.43 (1H, dd, J=8.79, 2.46Hz)、8.54 (1H, d, J=2.20Hz)、8.92 (1H, s)。m/z 307.3 (MH⁺)。

7-アミノ-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-[4,3-c]キノリン-3-オン(13a):12aを使用して、工程4に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 6.73 (1H, d, J=1.93Hz)、6.79 (1H, dd, J=8.51, 2.20Hz)、7.12 (1H, t, J=7.14Hz)、7, 39 (2H, t, J=7.96Hz)、7.87 (1H, d, J=8.79Hz)、8.17 (2H, dd, J=7.41, 1.10Hz)、8.49 (1H, d, J=6.32Hz)。m/z 277.3 (MH⁺)。

7-フェニル-7-ピペラジン-1-イル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-[4,3-c]キノリン-3-オン(14a):13aを使用して、工程5の手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm); 2.84 (4H, brm)、3.17 (4H, brm)、6.99 (1H, d, J=2.47Hz)、7.10 (1H, t, J=7.42Hz)、7.21 (1H, dd, J=8.79, 2.47Hz)、7.41 (2H, m)、8.00 (1H, d, J=8.79Hz)、8.17 (2H, dd, J=8.79, 1.10Hz)、8.54 (1H, s)。m/z 346.4 (MH⁺)。

7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(14b):13aおよび1-メチルピペラジンを使用して、工程5の手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (CD₃OD) δ (ppm): 2.44 (3H, s)、2.74 (4H, brm)、3.44 (4H, brm)、7.03 (1H, d, J=2.20Hz)、7.27 (1H, ddd, J=7.41, 1.64, 1.10Hz)、7.35 (1H, dd, J=9.07, 2.47Hz)、7.65 (2H, m)、7.99 (2H, m)、8.17 (1H, d, J=9.07Hz)、8.53 (1H, s)。m/z 360.4 (MH⁺)。

2-(4'-クロロフェニル)-7-ニトロ-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(12b):11aおよび4-クロロフェニルヒドラジンを使用して、12aについて記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.48 (2H, d, m)、8.20 (2H, m)、8.26 (1H, dd, J=8.61, 2.08Hz)、8.40 (1H, d, J=8.61Hz)、8.52 (1H, d, J=2.08Hz)、8.92 (1H, s)。m/z 341.8 (MH⁺)。

7-アミノ-2-(4'-クロロフェニル)-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(13b):12bを使用して、工程4に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 6.74 (1H, d, J=2.20Hz) 6.79 (1H, dd, J=8.79, 2.19Hz)、7.42 (1H, d, J=8.79Hz)、7.43 (1H, q, J=5.22Hz)、7.86 (1H, d, J=8.51Hz)、8.20 (1H, d, J=9.06Hz)、8.21 (1H, q, J=5.21Hz)、8.47 (1H, d, J=6.32Hz)。m/z 311.8 (MH⁺)。

2-(4'-クロロフェニル)-7-ピペラジン-1-イル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(14c):13bを使用して、14aのための手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.07 (2H, br)、3.38 (4H, br)、3.48 (2H, br)、7.12 (1H, br)、7.48 (3H, m)、8.07 (1H, d, J=9.06Hz)、8.25 (2H, dd, J=9.07, 2.20Hz)、8.62 (1H, d, J=6.32Hz)。m/z 380.9 (MH⁺)。

2-(4-クロロフェニル)-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(14d):13bおよび1-メチルピペラジンを使用して、14aのための手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (CD₃OD) δ (ppm): 2.39 (3H, s)、2.67 (4H, brm)、3.40 (4H, brm)、7.01 (1H, d, J=2.47Hz)、7.34 (1H, dd, J=9.07, 2.47Hz)、7.46 (2H, dd, J=6.87, 2.20Hz)、8.09 (2H, dd, J=7.14, 1.92Hz)、8.19 (1H, d, J=9.07Hz)、8.51 (1H, s)。m/z 394.9 (MH⁺)。

2-(4'-メトキシフェニル)-7-ニトロ-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(12c):11aおよび4-メトキシフェニルヒドラジンを使用して、12aについて記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.76 (3H, s)、7.02 (2H, d, J=9.34Hz)、8.02 (2H, d, J=9.06Hz)、8.27 (1H, dd, J=8.79, 2.19Hz)、8.39 (1H, d, J=8.79Hz)、8.52 (1H, q, J=2.20Hz)、8.88 (1H, d, J=6.04Hz)。m/z 337.3 (MH⁺)。

7-アミノ-2-(4'-メトキシフェニル)-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(13c):12cを使用して、13aについて記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 6.74 (1H, d, J=2.20Hz) 6.79 (1H, dd, J=8.79, 2.19Hz)、7.42 (1H, d, J=8.79Hz)、7.43 (1H, q, J=5.22Hz)、7.86 (1H, d, J=8.51Hz)、8.20 (1H, d, J=9.06Hz)、8.21 (1H, q, J=5.21Hz)、8.47 (1H, d, J=6.32Hz)。m/z 307.3 (MH⁺)。

2-(4-メトキシフェニル)-7-ピペラジン-1-イル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(14e):13cを使用して、14aのための手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.04 (4H, br)、3.75 (3H, s)、3.90 (4H, br)、6.8 (1H, m)、7.26 (2H, m)、7.42 (1H, m)、7.87 (1H, d, J=8.79Hz)、8.05 (2H, d, J=9.06Hz)、8.62 (1H, br)。m/z 376.4 (MH⁺)。

2-(4-メトキシフェニル)-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(14f):13cおよび1-メチルピペラジンを使用して、14aのための手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (CD₃OD) δ (ppm): 2.32 (3H, s)、2.67 (4H, brm)、3.40 (4H, brm)、3.85 (3H, s)、6.88 (2H, m)、7.02 (1H, d, J=2.47Hz)、7.31 (1H, dd, J=9.06, 2.20Hz)、7.66 (2H, m)、8.16 (1H, d, J=9.06Hz)、8.52 (1H, s)。m/z 390.4 (MH⁺)。

エチル7-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-モルホリノ-キノリン-3-カルボキシレート(17a):4-ニトロアニリンの代わりに3-フルオロ-4-モルホリノアニリンを使用して、工程1に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.22 (3H, t, J=7.28Hz)、3.00 (4H, m)、3.75 (4H, m)、4.1 (2H, q, J=7.28Hz)、7.40 (1H, s)、7.63 (1H, m)、8.50 (1H, m)。m/z 321.3 (MH⁺)。

エチル4-クロロ-7-フルオロ-6-モルホリノ-キノリン-3-カルボキシレート(18a):3aの代わりに17aを使用して、工程2に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.42 (3H, t, J=7.33Hz)、3.23 (4H, m)、3.95 (4H, m)、4.1 (2H, q, J=7.33Hz)、7.78 (2H, m)、7.63 (1H, m)、9.07 (1H, s)。m/z 339.8 (MH⁺)。

7-フルオロ-8-モルホリン-4-イル-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(19a):5aの代わりに18aを使用して、工程3に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.15 (4H, m)、3.80 (4H, m)、7.16 (1H, tt, J=7.32, 1.22Hz)、7.40 (3H, m)、7.64 (1H, d, J=9.03Hz)、8.20 (2H, dd, J=8.79, 1.22Hz)、8.75 (1H, br)、12.65 (1H, br)。m/z 364.4 (MH⁺)。

エチル4-ヒドロキシ-6-フルオロ-キノリン-3-カルボキシレート(21a):4-ニトロアニリンの代わりに4-フルオロアニリンを使用して、工程1に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.15 (3H, t, J=7.080Hz)、4.1 (2H, q, J=7.08Hz)、7.61 (1H, dd, J=8.30, 2.93Hz)、7.68 (1H, dd, J=9.03, 4.63Hz)、7.80 (1H, dd, J=9.27, 2.93Hz)、8.56 (1H, s)。m/z 237.3 (MH⁺)。

エチル4-クロロ-6-フルオロ-キノリン-3-カルボキシレート(22a):3の代わりに21aを使用して、工程2に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.47 (3H, t, J=7.08Hz)、4.51 (2H, q, J=7.08Hz)、7.63 (1H, m)、8.02 (1H, dd, J=9.52, 2.68Hz)、8.15 (1H, dd, J=9.27, 5.37Hz)、9.15 (1H, s)。m/z 255.7 (MH⁺)。

8-フルオロ-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-[4,3-c]キノリン-3-オン(23a):4aの代わりに22aを使用して、工程3に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.16 (1H, t, J=13.67Hz)、7.41 (2H, t, J=7.56Hz)、7.55 (1H, dt, J=8.54, 2.93Hz)、7.77 (1H, dd, J=9.27, 4.88Hz)、7.90 (1H, dd, J=9.27, 2.93Hz)、8.18 (2H, dd, J=7.58, 1.95Hz)、8.73 (1H, s)、m/z 280.2 (MH⁺)。

8-フルオロ-2-(2'-ピリジル)-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-[4,3-c]キノリン-3-オン(23b):フェニルヒドラジンの代わりにピリジル-2-ヒドラジンを使用して、23aのための手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.24 (1H, ddd, J=7.42, 4.95, 1.10Hz)、7.57 (1H, dt, J=9.06, 3.02Hz)、7.76 (1H, dd, J=9.34, 4.95Hz)、7.88 (2H, m)、8.18 (1H, brd, J=8.24Hz)、8.49 (1H, ddd, J=4.95, 2.75, 1.10Hz)、8.76 (1H, s)。m/z 281.3 (MH⁺)。

8-フルオロ-2-(2'-フルオロフェニル)-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-[4,3-c]キノリン-3-オン(23c):フェニルヒドラジンの代わりに2-フルオロフェニルヒドラジンを使用して、23aのための手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.37 (3H, m)、7.52 (2H, m)、7.81 (2H, m)、8.74 (1H, s)。m/z 298.3 (MH⁺)。

8-フルオロ-2-(4'-メトキシフェニル)-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-[4,3-c]キノリン-3-オン(23d):フェニルヒドラジンの代わりに4-メトキシフェニルヒドラジンを使用して、23aのための手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.05 (3H, m)、7.52 (1H, dt, J=8.52, 3.02Hz )、7.80 (1H, dd, J=9.07, 4.94Hz)、7.88 (1H, dd, J=9.06, 2.75Hz)、8.05 (2H, m)、8.74 (1H, d, J=5.49Hz)。m/z 310.3 (MH⁺)。

7-クロロ8-フルオロ-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-[4,3-c]キノリン-3-オン(23e):エチル-4,7-ジクロロ-6-フルオロ-キノリン-3-カルボキシレートを使用して、23aのための手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.20 (1H, t, J=7.41Hz)、7.48 (3H, m)、8.19 (2H, m)、8.43 (1H, dd, J=8.79, 2.46Hz)、8.54 (1H, d, J=2.20Hz)、8.92 (1H, s)。m/z 314.7 (MH⁺)。

8-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-[4,3-c]キノリン-3-オン(19b):23aを過剰のN-イソプロピルピペラジンとともに175℃で72時間撹拌した。沈殿を濾過によって回収し、酢酸エチルで洗浄し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製して、84%の収率で表題の化合物を得た。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.01 (6H, d, J=6.03Hz)、2.63 (4H, br)、2.70 (1H, m)、3.22 (4H, br)、7.13 (2H, brt, J=7.32Hz)、7.42 (3H, m)、7.58 (1H, d, J=9.32Hz)、8.23 (2H, d, J=8.54Hz)、8.54 (1H, s)。m/z 388.5 (MH⁺)。

8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-2-イル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-[4,3-c]キノリン-3-オン(19c):23bおよびモルホリンを使用して、19bの合成に記載された手順に従って表題の化合物を得た。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.22 (4H, br)、3.80 (4H, br)、7.20 (1H, ddd, J=7.32, 4.88, 0.98Hz)、7.44 (2H, m)、7.58 (1H, d, J=7.57Hz)、7.86 (1H, ddd, J=7.57, 1.19, 0.97Hz)、8.24 (1H, d, J=8.30Hz)、8.48 (1H, ddd, J=3.66, 1.95, 1.22Hz)、8.60 (1H, s)。m/z 348.6 (MH⁺)。

8-モルホリン-4-イル-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(19d):23aおよびモルホリンを使用して、19bの合成に記載された手順に従って表題の化合物を得た。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.24 (4H, br)、3.77 (4H, br)、7.13 (1H, t, J=7.42Hz)、7.38 (4H, m)、7.60 (1H, d, J=9.06Hz)、8.23 (2H, dd, J=8.24, 1.65Hz)、8.57 (1H, s)。m/z 347.4 (MH⁺)。

2-(2-フルオロフェニル)-8-モルホリン-4-イル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(19e):23cおよびモルホリンを使用して、19bの合成に記載された手順に従って表題の化合物を得た。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.21 (4H, br)、3.76 (4H, br)、7.2 (5H, m)、7.54 (1H, dt, J=7.97, 1.37Hz)、7.62 (1H, d, J=8.79Hz)、8.58 (1H, d, J=6.32Hz)。m/z 365.4 (MH⁺)。

8-[4-(2-メトキシエチル)-ピペラジン-1-イル]-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(19f):1-メトキシエチルピペラジンを使用して、19bの合成に記載された手順に従って表題の化合物を得た。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.18 (3H, d, J=11.86Hz)、1.21 (3H, d, J=11.72Hz)、2.67 (2H, dd, J=11.72, 11.47Hz)、3.72 (4H, br)、7.11 (2H, t, J=7.32Hz)、7.39 (4H, m)、7.57 (1H, d, J=9.03Hz)、8.21 (2H, m)、8.57 (1H, s)。m/z 404.5 (MH⁺)。

2-フェニル-8-ピペリジン-1-イル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(19g):23aおよびピペラジンを使用して、19bの合成に記載された手順に従って表題の化合物を得た。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.1〜1.4 (6H, m)、2.84 (2H, br)、3.15 (2H, br)、7.14 (1H, t, J=7.33Hz)、7.41 (3H, m)、7.86 (1H, d, J=12.94Hz)、8.20 (2H, dd, J=8.79, 1.22Hz)、8.66 (1H, s)、8.80 (1H, br)。m/z 345.4 (MH⁺)。

8-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(19h):2,6-ジメチルモルホリンを使用して、19bの合成に記載された手順に従って表題の化合物を得た。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.54 (2H, t, J=5.62Hz)、2.60 (4H, br)、3.24 (3H, s)、3.26 (4H, br)、3.47 (2H, t, J=5.62Hz)、7.11 (2H, tt, J=7.32, 1.22Hz)、7.41 (4H, m)、7.59 (1H, d, J=9.03Hz)、8.20 (2H, dd, J=8.54, 1.22Hz)、8.56 (1H, s)。m/z 375.5 (MH⁺)。

8-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-2-(4-メトキシフェニル)-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(19i):23dを使用して、19bの合成に記載された手順に従って表題の化合物を得た。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.12 (6H, d, J=6.08Hz)、3.20 (4H, br)、3.78 (4H, br)、3.76 (3H, s)、6.80 (2H, d, J=8.97Hz)、7.44 (2H, m)、7.60 (1H, d, J=8.79Hz); 7.91 (1H, d, J=9.07Hz)、8.56 (1H, br)、9.33 (1H, s)。m/z 418.4 (MH⁺)。

7-クロロ-2-フェニル-8-ピペラジン-1-イル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(19j):23eおよびピペラジンを使用して、19bの合成に記載された手順に従って表題の化合物を得た。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.11 (4H, br)、3.33 (4H, br)、7.15 (1H, t, J=7.32Hz)、7.41 (2H, dd, J=8.54, 7.32Hz)、7.74 (2H, d, J=2.93Hz)、8.20 (2H, dd, J=8.54, 1.22Hz)、8.65 (1H, s)。m/z 380.9 (MH⁺)。

7-クロロ-8-モルホリン-4-イル2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(19k):23eおよびモルホリンを使用して、19bの合成に記載された手順に従って表題の化合物を得た。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.08 (4H, br)、3.78 (4H, br)、7.18 (1H, tt, J=7.32, 1.32Hz)、7.43 (2H, t, J=7.56Hz)、7.78 (2H, d, J=2.44Hz)、8.21 (2H, dd, J=8.54, 1.22Hz)、8.71 (1H, s)。m/z 381.8 (MH⁺)。

エチル7,8-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-キノリン-3-カルボキシレート(25a):4-ニトロアニリンの代わりに3,4-ジフルオロアニリンを使用して工程1に記載された手順に従って表題の化合物を得た。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.15 (3H, t, J=7.08Hz)、4.1 (2H, q, J=7.08Hz)、7.61 (1H, dd, J=8.30, 2.93Hz)、7.68 (1H, dd, J=4.63, 9.03Hz)、7.80 (1H, dd, J=9.27, 2.93Hz)、8.56 (1H, s)。m/z 254.2 (MH⁺)。

エチル4-クロロ-7,8-ジフルオロ-キノリン-3-カルボキシレート(26a):3の代わりに25aを使用して工程2に記載された手順に従って表題の化合物を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.47 (3H, t, J=7.08Hz)、4.56 (2H, q, J=7.08Hz)、7.72 (1H, d, J=8.79Hz)、8.39 (1H, d, J=8.78Hz)、9.23 (1H, s)。m/z 272.7 (MH⁺)。

7,8-ジフルオロ-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(27a):26aを使用して4aについて記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.18 (1H, t, J=7.82Hz)、7.43 (2H, dd, J=8.30, 7.33Hz)、7.75 (1H, dd, J=11.22, 7.32Hz)、8.18, 3H, m)、8.90 (1H, s)。m/z 298.3 (MH⁺)。

7,8-ジフルオロ-2-(2'-ピリジル)-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(27b):26を使用して23bについて記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.31 (1H, t, J=7.86Hz)、7.73 (1H, dd, J=11.26, 7.14Hz)、8.01 (1H, dt, J=8.79, 1.65Hz)、8.16 (1H, t, J=8.24Hz)、8.24 (1H, d, J=8.24Hz)、8.50 (1H, d, J=3.85Hz)、8.82 (1H, s)。m/z 299.3 (MH⁺)。

7,8-ジフルオロ-2-(2'-フルオロフェニル)-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(27c):26および2-フルオロフェニルヒドラジン-HClを使用して23bについて記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.31 (3H, m)、7.54 (1H, dd, J=7.3, 6.0Hz)、7.69 (1H, dd, J=11.1, 7.1Hz)、8, 06 (1H, dd, J=10.5, 8.4Hz)、8.76 (1H, d, J=6.2Hz)。m/z 316.2 (MH⁺)。

7,8-ジフルオロ-2-(チオフェン-3-イル)-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-[4,3-c]キノリン-3-オン(27d):1.05当量のメチル3-ヒドラジンチオフェン-2-カルボキシレートをエタノール中3cの溶液に添加した。室温で1.5時間撹拌した後、溶液を真空中で濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解させ、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた固体をエタノールに懸濁させ、1N水酸化ナトリウム溶液とともに30分間撹拌し、酢酸で酸性化し、真空中で濃縮した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、エタノールに懸濁させた。1N水酸化ナトリウムを添加し、反応混合物を1時間還流させ、酢酸で酸性化し、濾過によって結晶を回収した。黄色固体を銅粉末およびキノリンと混合し、190℃で1時間撹拌した。銅を濾過によって除去し、濾液を1N水酸化ナトリウム溶液と混合した後、エーテルで抽出した。分離した水層を活性木炭で処理し、酢酸で酸性化して、黄色固体として41を得た。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.58 (1H, dd, J=5.22, 3.30Hz)、7.69 (1H, dd, J=11.26, 7.14Hz)、7.74 (1H, dd, J=5.22, 1.38Hz)、7.80 (1H, m)、8.15 (1H, dd, J=10.7, 8.2Hz)、8.77 (1H, d, J=6.2Hz)。m/z 304.2 (MH⁺)。

8-フルオロ-2-フェニル-7-ピペラジン-1-イル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-[4,3-c]キノリン-3-オン(28a):27aおよびピペラジンを使用して19bの合成に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.92 (4H, brm)、3.04 (4H, brm)、7.11 (1H, t, J=7.41Hz)、7.23 (1H, d, J=7.97Hz)、7.39 (2H, m)、7.79 (1H, d, J=13.18Hz)、8.21 (2H, dd, J=8.52, 1.10Hz)、8.62 (1H, s)。m/z 364.4 (MH⁺)。

8-フルオロ-7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-[4,3-c]キノリン-3-オン(28b):27aおよびモルホリンを使用して28aの合成に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.11 (4H, br)、3.80 (4H, m)、7.11 (1H, t, J=7.08Hz)、7.24 (1H, d, J=7.81Hz)、7.38 (2H, t, J=7.38Hz)、7.80 (1H, d, J=12.93Hz)、8.17 (2H, d, J=8.30Hz)、8.67 (1H, s)。m/z 365.4 (MH⁺)。

8-フルオロ-7-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-[4,3-c]キノリン-3-オン(28c):27aおよび1-イソプロピルピペラジンを使用して28aの合成に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.03 (6H, d, J=6.04Hz)、2.70 (4H, br)、3.02 (1H, m)、3.13 (4H, m)、7.13 (1H, t, J=7.41Hz)、7.22 (1H, d, J=7.69Hz)、7.40 (2H, t, J=7.97Hz)、7.77 (1H, d, J=13.19Hz)、8.19 (2H, d, J=7.42Hz)、8.66 (1H, s)。m/z 406.5 (MH⁺)。

8-フルオロ-7-(モルホリン-4-イル)-2-ピペリジン-2-イル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(28d):27bおよびモルホリンを使用して28aの合成に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.10 (4H, br)、3.77 (4H, m)、7.18 (1H, t, J=7.08Hz)、7.25 (1H, d, J=7.92Hz)、7.79 (1H, d, J=13.18Hz)、7.86 (1H, m)、8.20 (1H, d, J=8.24Hz)、8.46 (1H, m)、8.66 (1H, d, J=1.65Hz)。m/z 366.4 (MH⁺)。

7-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(28e):27bおよび3,5-ジメチルピペリジンを使用して28aの合成に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0.99 (6H, d, J=6.33Hz)、1.80 (4H, br)、2.47 (2H, t, J=8.62Hz)、3.46 (2H, brd, J=11.81Hz)、7.13 (1H, m)、7.26 (1H, d, J=7.97Hz)、7.40 (2H, t, J=7.69Hz)、7.79 (1H, d, J=13.18Hz)、8.19 (2H, d, J=7.69Hz)、8.65 (1H, s)。m/z 391.5 (MH⁺)。

8-フルオロ-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-ピリジン-2-イル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(28f):27bおよび1-メチルピペラジンを使用して28aの合成に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.46 (3H, s)、3.09 (4H; br)、3.29 (4H, brm)、7.16 (1H, m)、7.22 (1H, d, J=8.24Hz)、7.84 (2H, m)、8.26 (1H, dd, J=8.24, 0.83Hz)、8.45 (1H, m)、8.56 (1H, s)。m/z 379.4 (MH⁺)。

7-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-8-フルオロ-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(28g):27aおよび2,6-ジメチルモルホリンを使用して28aの合成に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.15 (6H, d, J=6.73Hz)、2.40 (2H, brm)、3.41 (2H, d, J=10.99Hz)、3.76 (2H, brm)、7.13 (1H, m)、7.26 (1H, d, J=7.69Hz)、7.41 (2H, t, J=7.42Hz)、7.83 (2H, d, J=12.91Hz)、8.19 (2H, m)、8.66 (1H, s)。m/z 393.4 (MH⁺)。

7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(28h):4aの代わりにエチル-4-クロロ-7-モルホリノキノリン-3-カルボキシレートを使用して、工程3に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.25 (4H, br)、3.77 (4H, m)、7.01 (1H, d, J=2.95Hz)、7.12 (1H, t, J=7.32Hz)、7.29 (1H, dd, J=9.52, 2.19Hz)、7.40 (2H, t, J=7.32Hz)、8.00 (1H, d, J=9.03Hz)、8.17 (2H, d, J=9.03Hz)、8.59 (1H, s)。m/z 347.4 (MH⁺)。

7-(4-ジメチルアミノピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(28i):27aおよび4-ジメチルアミノピペリジンを使用して、28aの合成に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.56 (2H, brm)、1.89 (2H, brm)、2.22 (6H, s)、2.74 (2H, brm)、3.13 (1H, brm)、3.52 (2H, brm)、7.10 (1H, m)、7.22 (1H, d, J=7.96Hz)、7.40 (2H, t, J=7.42Hz)、7.76 (2H, d, J=2.91Hz)、8.20 (2H, m)、8.64 (1H, s)。m/z 406.4 (MH⁺)。

7-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-8-フルオロ-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(28j):27aおよび1-シクロペンチルピペリジンを使用して、28aの合成に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.20〜1.85 (9H, brm)、2.58 (4H, brm)、3.11 (4H, brm)、7.10 (1H, m)、7.22 (1H, d, J=7.94Hz)、7.40 (2H, m)、7.76 (1H, d, J=2.91Hz)、8.19 (2H, m)、8.64 (1H, s)。m/z 431.2 (MH⁺)。

8-フルオロ-7-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(28k):27aおよび4-ヒドロキシピペリジンを使用して、28aの合成に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.54 (2H, brm)、1.87 (2H, brm)、2.85 (2H, brm)、3.20 (1H, m)、3.64 (1H, brm)、4.74 (1H, brd, J=3.84Hz)、7.10 (1H, m)、7.22 (1H, d, J=7.97Hz)、7.40 (2H, m)、7.76 (1H, d, J=2.90Hz)、8.20 (2H, m)、8.64 (1H, s)。m/z 379.2 (MH⁺)。

8-フルオロ-7-(ペルヒドロ[1,4]-ジアゼピン-1-イル)-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(28l):27aおよびホモピペラジンを使用して、28aの合成に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.98 (2H, brm)、2.48 (2H, brm)、2.67 (2H, brm)、3.45 (4H, brm)、7.15 (2H, m)、7.40 (2H, m)、7.76 (1H, d, J=2.91Hz)、8.20 (2H, m)、8.64 (1H, s)。m/z 378.2 (MH⁺)。

8-フルオロ-7-(4-メチルペルヒドロ[1,4]-ジアゼピン-1-イル)-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(28m):27aおよび1-メチルペルヒドロ[1,4]-ジアゼピンを使用して、28aの合成に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.98 (2H, brm)、2.27 (3H, s)、2.68 (4H, brm)、3.24 (4H, brm)、7.15 (2H, m)、7.40 (2H, m)、7.76 (1H, d, J=2.91Hz)、8.20 (2H, m)、8.64 (1H, s)。m/z 392.2 (MH⁺)。

8-フルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-7-(ピペラジン-1-イル)-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(28n):27cおよびピペラジンを使用して、28aの合成に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (CD₃OD) δ (ppm): 3.01 (4H, brm)、3.34 (4H, brm)、7.05 (1H, d, J=7.7Hz)、7.16 (2H, m)、7.31 (1H, m)、7.40 (1H, m)、7.66 (1H, d, J=13.1Hz)、8.44 (1H, s)。m/z 382.2

8-フルオロ-2-(2-フルオロフェニル)-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(28o):27cおよび1-メチルピペラジンを使用して、28aの合成に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (CD₃OD) δ (ppm): 2.23 (3H, s)、2.48 (4H, brm)、2.68 (4H, brm)、7.05 (1H, d, J=7.7Hz)、7.16 (2H, m)、7.31 (1H, m)、7.40 (1H, m)、7.66 (1H, d, J=13.1Hz)、8.44 (1H, s)。m/z 396.2

8-フルオロ-7-(ピペラジン-1-イル)-2-(チオフェン-3-イル)-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(28p):27dおよびピペラジンを使用して、28aの合成に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.92 (4H, brm)、3.05 (4H, brm)、7.21 (1H, m)、7.58 (1H, m)、7.79 (3H, m)、8.67 (1H, m)。m/z 370.2

8-フルオロ-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(チオフェン-3-イル)-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(28q):27dおよび1-メチルピペラジンを使用して、28aの合成に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.28 (3H, s)、2.64 (4H, brm)、3.22 (4H, brm)、7.21 (1H, m)、7.58 (1H, m)、7.79 (3H, m)、8.67 (1H, m)。m/z 384.2

8-フルオロ-7-(モルホリン-4-イル)-2-(チオフェン-3-イル)-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(28r):27dおよびモルホリンを使用して、28aの合成に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.11 (4H, brm)、3.79 (4H, brm)、7.21 (1H, m)、7.58 (1H, m)、7.79 (3H, m)、8.67 (1H, m)。m/z 371.2

エチル6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-ニトロ-キノリン-3-カルボキシレート(35):4-ニトロアニリンの代わりに4-フルオロ-2-ニトロアニリンを使用して、工程1に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.26 (3H, t, J=7.14Hz)、4.20 (2H, q, J=7.15Hz)、8.31 (1H, dd, J=8.24, 3.02Hz)、8.57 (1H, brs)、8.64 (1H, dd, J=8.24, 3.02Hz)、m/z 281.3 (MH⁺)。

エチル4-クロロ-6-フルオロ-8-ニトロ-キノリン-3-カルボキシレート(36):35を使用して、工程2に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.46 (3H, t, J=7.14Hz)、4.55 (2H, q, J=7.14Hz)、7.94 (1H, dd, J=7.14, 2.75Hz)、8.29 (1H, dd, J=8.79, 2.74Hz)、9.27 (1H, s)。m/z 299.7 (MH⁺)。

8-フルオロ-6-ニトロ-2-フェニル-2,5-ジヒドロピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(37):36を使用して、工程3に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。m/z 325.3(MH⁺)。

6-アミノ-8-フルオロ-2-フェニル-2,5-ジヒドロピラゾロ-[4,3-c]キノリン-3-オン(38):37を使用して、工程4に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。m/z 295.3(MH⁺)。

8-フルオロ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(39):38を使用して、工程5の手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.40 (3H, s)、3.18 (4H, brm)、3.67 (4H, brm)、7.16 (1H, m)、7.39 (2H, m)、7.48 (1H, dd, J=9.17, 2.74Hz)、7.69 (2H, dd, J=8.51, 2.75Hz)、8.19 (2H, d, J=7.70Hz)、8.46 (1H, d, J=6.59Hz)。m/z 378.4 (MH⁺)。

エチル4-クロロ-6,7,8-トリフルオロ-キノリン-3-カルボキシレート(42):3の代わりにエチル4-ヒドロキシ-6,7,8-トリフルオロ-キノリン-3-カルボキシレートを使用して、工程2に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.44 (3H, t, J=7.14Hz)、4.55 (2H, q, J=7.14Hz)、8.04 (1H, m)、9.22 (1H, s)。m/z 290.7 (MH⁺)。

6,7,8-トリフルオロ-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(43a):42を使用して、4aについて記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.22 (1H, m)、7.44 (2H, m)、8.05 (1H, m)、8.18, 3H, m)、8.16 (2H, m)、8.60 (1H, s)。m/z 316.2 (MH⁺)。

6,7,8-トリフルオロ-2-(4-メトキシフェニル)-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(43b):42および4-メトキシフェニルヒドラジンを使用して、4aについて記載された手順に従って表題の化合物を調製した。m/z 346.2(MH⁺)

6,8-ジフルオロ-2-フェニル-7-ピペラジン-1-イル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(44a):43aおよびピペラジンを使用して、19bの合成に記載された手順に従って表題の化合物を得た。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.05 (4H, brm)、3.32 (4H, brm)、7.02 (1H, m)、7.36 (3H, m)、7.54 (1H, d, J=12.0Hz)、8.28 (2H, d, J=7.8Hz)、8.40 (1H, s)。m/z 382.4 (MH⁺)。

6,8-ジフルオロ-7-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(44b):43aおよび1-メチルピペラジンを使用して、19bの合成に記載された手順に従って表題の化合物を得た。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.33 (3H, s)、2.64 (4H, brm)、3.24 (4H, brm)、7.15 (1H, m)、7.38 (3H, m)、8.18 (2H, m)、8.47 (1H, s)。m/z 396.4 (MH⁺)。

6,8-ジフルオロ-7-(モルホリン-4-イル)-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(44c):43aおよびモルホリンを使用して、19bの合成に記載された手順に従って表題の化合物を得た。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.17 (4H, brm)、3.78 (4H, brm)、7.15 (1H, m)、7.42 (3H, m)、8.17 (2H, m)、8.49 (1H, s)。m/z 383.4 (MH⁺)。

6,8-ジフルオロ-2-(4-メトキシフェニル)-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(44d):43bおよび1-メチルピペラジンを使用して、19bの合成に記載された手順に従って表題の化合物を得た。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.28 (3H, s) 2.75 (2H, brm)、2.82 (2H, brm)、3.09 (4H, brm)、3.75 (3H, s)、6.99 (2H, d, J=9.0Hz)、7.45 (1H, m)、8.06 (2H, d, J=9.0Hz)、8.33 (1H, s)。m/z 426.2 (MH⁺)。

エチル4-クロロ-7,8-ジフルオロ-キノリン-3-カルボキシレート(46):3の代わりにエチル-7,8-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-キノリン-3-カルボキシレートを使用して、工程2に記載された手順に従って表題の化合物を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.46 (3H, t, J=7.14Hz)、4, 52 (2H, q, J=7.14Hz)、7.60 (1H, m)、8.24 (1H, m)、9.25 (1H, s)。m/z 272.7 (MH⁺)。

6,7-ジフルオロ-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(47a):46を使用して、4aについて記載された手順に従って表題の化合物を得た。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.17 (1H, m)、7.44 (2H, m)、8.04 (1H, ddd, J=9.07, 5.22, 2.20Hz)、8.17, 2H, m)、8.56 (1H, s)。m/z 298.3 (MH⁺)。

6,7-ジフルオロ-2-(2-ピリジル)-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(47b):46およびピリジル-2-ヒドラジンを使用して、4aについて記載された手順に従って表題の化合物を得た。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.24 (1H, ddd, J=7.42, 4.94, 1.10Hz)、7.60 (1H, m)、7.90 (1H, m)、8.02 (1H, m)、8.18 (1H, d, J=8.24Hz)、8.49 (1H, ddd, J=4.95, 1.92, 0.83Hz)、8.57 (1H, s)。m/z 299.3 (MH⁺)。

6-フルオロ-2-フェニル-7-ピペラジン-1-イル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(48a):47aおよびピペラジンを使用して、19bの合成に記載された手順に従って表題の化合物を得た。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.03 (4H, brm)、3.14 (4H, brm)、7.08 (1H, m)、7.17 (1H, t, J=8.52Hz)、7.36 (2H, m)、7.87 (1H, dd, J=8.79, 1.37Hz)、8.23 (2H, ddd, J=7.42, 1.65, 1.37Hz)、8.41 (1H, s)。m/z 364.3 (MH⁺)。

6-フルオロ-7-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(48b):47aおよび1-メチルピペラジンを使用して、19bの合成に記載された手順に従って表題の化合物を得た。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.24 (3H, s)、2.53 (4H, brm)、3.18 (4H, brm)、7.13 (1H, m)、7.26 (1H, t, J=8.79Hz)、7.42 (2H, m)、7.90 (1H, dd, J=8.79, 1.37Hz)、8.23 (2H, ddd, J=7.42, 1.65, 1.37Hz)、8.41 (1H, s)。m/z 378.4 (MH⁺)。

6-フルオロ-7-(モルホリン-4-イル)-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(48c):47aおよびモルホリンを使用して、19bの合成に記載された手順に従って表題の化合物を得た。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.16 (4H, brm)、3.76 (4H, brm)、7.11 (1H, m)、7.26 (1H, t, J=8.79Hz)、7.41 (2H, m)、7.93 (1H, dd, J=8.79, 1.33Hz)、8.17 (2H, m)、8.42 (1H, s)。m/z 365.3 (MH⁺)。

6-フルオロ-7-(ペルヒドロ[1,4]-ジアゼピン-1-イル)-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(48d):47aおよびペルヒドロ[1,4]-ジアゼピンを使用して、19bの合成に記載された手順に従って表題の化合物を得た。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.96 (2H, brm)、2.98 (2H, brm)、3.10 (2H, brm)、3.53 (4H, brm)、7.10 (2H, m)、7.39 (2H, m)、7.78 (1H, d, J=8.79Hz)、8.23 (2H, m)、8.36 (1H, s)。m/z 378.3 (MH⁺)。

6-フルオロ-7-(4-イソ-プロピルピペラジン-1-イル)-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(48e):47aおよび1-イソ-プロピルピペラジンを使用して、19bの合成に記載された手順に従って表題の化合物を得た。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.02 (6H, d, J=6.59Hz)、2.75 (4H, brm)、2.82 (1H, m)、3.24 (4H, brm)、7.12 (1H, m)、7.41 (3H, m)、8.08 (1H, m)、8.18 (2H, m)、8.42 (1H, s)。m/z 406.3 (MH⁺)。

6-フルオロ-7-(4-イソ-プロピルピペラジン-1-イル)-2-(2'-ピリジル)-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(48f):47bおよびモルホリンを使用して、19bの合成に記載された手順に従って表題の化合物を得た。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.18 (4H, brm)、3.80 (4H, brm)、7.19 (1H, dd, J=7.2, 4.9Hz)、7.25 (1H, t, J=8.5Hz)、7.84 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz)、7.88 (1H, dd, J=8.6, 2.07Hz)、8.18 (1H, d, J=8.4Hz)、8.43 (1H, s)、8.47 (1H, m)。m/z 365.3 (MH⁺)。

エチル8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-トリフルオロメチル-キノリン-3-カルボキシレート(49):4-ニトロアニリンの代わりに2-フルオロ-4-トリフルオロエチル-アニリンを使用して、工程1に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.25 (3H, t, J=7.14Hz)、4.11 (2H, q, J=7.14Hz)、8.00 (2H, m)、8.70 (1H, s)。m/z 304.2 (MH⁺)。

エチル4-クロロ-8-フルオロ-6-トリフルオロメチル-キノリン-3-カルボキシレート(50):3の代わりに49を使用して、工程2に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.47 (3H, t, J=7.14Hz)、4.56 (2H, q, J=7.14Hz)、8.16 (1H, d, J=10.89Hz)、8.48 (1H, d, J=6.59Hz)、9.24 (1H, s)。m/z 322.7(MH⁺)。

6-フルオロ-2-フェニル-8-トリフルオロメチル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(51):50を使用して、4aについて記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.18 (1H, m)、7.21 (2H, m)、8.17 (4H, m)、8.88 (1H, s)。m/z 348.3 (MH⁺)。

2-フェニル-6-ピペラジン-1-イル-8-トリフルオロメチル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(52a):51およびピペラジンを使用して、19bの合成に記載された手順に従って表題の化合物を得た。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.04 (4H, brm)、3.31 (4H, brm)、7.07 (1H, m)、7.40 (2H, m)、7.93 (1H, s)、8.09 (1H, s)、8.28 (2H, m)、8.61 (1H, s)。m/z 414.3 (MH⁺)。

2-フェニル-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-8-トリフルオロメチル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(52b):51および4-メチルピペラジンを使用して、19bの合成に記載された手順に従って表題の化合物を得た。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.25 (3H, s)、2.55 (4H, brm)、3.01 (4H, brm)、7.16 (1H, m)、7.45 (2H, t, J=7.96Hz)、8.01 (1H, s)、8.19 (1H, s)、8.22 (2H, m)、8.80 (1H, s)。m/z 428.3 (MH⁺)。

2-フェニル-6-(ペルヒドロ[1,4]-ジアゼピン-1-イル)-8-トリフルオロメチル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(52c):51およびペルヒドロ[1,4]-ジアゼピンを使用して、19bの合成に記載された手順に従って表題の化合物を得た。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.94 (2H, brm)、2.20 (2H, brm)、3.17 (4H, brm)、3.38 (2H, brm)、7.17 (1H, m)、7.43 (2H, t, J=7.96Hz)、8.04 (1H, s)、8.20 (1H, m)、8.26 (2H, s)、8.80 (1H, s)。m/z 428.3 (MH⁺)。

2-フェニル-6-(4-イソ-プロピルピペラジン-1-イル)-8-トリフルオロメチル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(52d):51および1-イソ-プロピルピペラジンを使用して、19bの合成に記載された手順に従って表題の化合物を得た。¹H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 2.05 (4H, brm)、2.50 (6H, brd)、2.94 (4H, brm)、3.24 (1H, m)、7.30 (1H, m)、7.48 (2H, m)、7.95 (2H, m)、8.04 (1H, s)、8.36 (1H, s)、8.75 (1H, s)。m/z 456.3 (MH⁺)。

7,8,9-トリフルオロ-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(54):3,4,5-トリフルオロアニリンから出発する4つの工程において4aについて記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.15 (1H, t, J=7.82Hz)、7.42 (2H, m)、7.51 (1H, m)、8.15 (2H, m)、8.77 (1H, s)。m/z 316.3 (MH⁺)。

7,9-ビス(モルホリン-4-イル)-8-フルオロ-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(55):53およびモルホリンを使用して、19bの合成に記載された手順に従って表題の化合物を得た。¹H-NMR (DMSO) δ (ppm): 3.06 (4H, brm)、3.22 (4H, brm)、3.76 (4H, brm)、3.86 (4H, brm)、6.81 (1H, d, J=6.7Hz)、7.15 (1H, m)、7.46 (2H, m)、8.18 (2H, m)、8.57 (1H, s)。m/z 450.3 (MH⁺)。

6,8-ジフルオロ-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(57):2,4-ジフルオロアニリンから出発する4つの工程において4aについて記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.17 (1H, dt, J=0.8, 7.7Hz)、7.42 (2H, t, J=7.7Hz)、7.74 (2H, m)、8.18 (2H, dd, J=7.8, 0.7Hz)、8.52 (1H, s)。m/z 298.2 (MH⁺)。

6,8-ビス(モルホリン-4-イル)-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(58a):53およびモルホリンを使用して、19bの合成に記載された手順に従って表題の化合物を得た。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.83 (4H, brm)、3.22 (4H, brm)、3.56 (4H, brm)、3.77 (4H, brm)、7.11 (1H, m)、7.26 (2H, dd, J=6.2, 1.9Hz)、7.41 (2H, dd, J=7.8, 7.6Hz)、8.20 (2H, d, J=8.6Hz)、8.26 (1H, s)。m/z 432.4 (MH⁺)。

6,8-ビス(4-イソ-プロピルピペラジン-1-イル)-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(58b):53および1-イソ-プロピルピペラジンを使用して、19bの合成に記載された手順に従って表題の化合物を得た。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0.99 (6H, d, J=6.8Hz)、1.01 (6H, d, J=7.4Hz)、2.72 (4H, brm)、2.83 (6H, br, m)、2.92 (4H, brm)、3.22 (4H, brm)、7.19 (3H, m)、7.41 (2H, m)、8.24 (3H, m)。m/z 514.4 (MH⁺)。

エチル6,7-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2-メチル-キノリン-3-カルボキシレート(60):N,N-ジメチルアセトアミド中ジフルオロ無水イサト酸の溶液をN,N-ジメチルアセトアミド中水素化ナトリウム(1.1当量)およびアセト酢酸エチル(1.1当量)の溶液に室温で撹拌しながら添加した。該混合物を120℃で10分間加熱した。溶媒を真空中で除去し、6,7-4-ヒドロキシ-2-メチル-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル(2g)を水で沈殿させた後、濾過した。¹H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.21 (3H, t, J=7.14hz)、2.30 (3H, s)、4.10 (2H, q, J=7.14Hz)、7.43 (1H, dd, J=10.71, 7.69Hz)、7.82 (1H, dd, J=10.69, 8.24Hz。m/z 268.7 (MH⁺)。

エチル4-クロロ-6,7-ジフルオロ-2-メチル-キノリン-3-カルボキシレート (61):4-ヒドロキシキノリン60の懸濁液をリンオキシ塩化物とともに30分間還流させた。冷却した反応混合物に対してアンモニア水を添加し、塩化メチレンで抽出することによって製造物を得て、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.44 (3H, t, J=7.14Hz)、2.70 (3H, s)、4.50 (2H, q, J=7.14Hz)、7.62 (1H, t, J=7.69Hz)、7.78 (1H, dd, J=10.71, 7.69Hz)、7.95 (2H, d, J=10.72, 8.24Hz)。m/z 286.7 (MH⁺)。

7,8-ジフルオロ-4-メチル-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(62):61およびフェニルヒドラジンを使用して、4aの合成に記載された手順に従って表題の化合物を合成した。¹H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.80 (3H, s)、6.87 (1H, m)、7.19 (1H, m)、7.34 (1H, m)、7.42 (1H, m)、7.61 (1H, m)、8.17 (1H, m)。m/z 312.2 (MH⁺)。

8-フルオロ-4-メチル-2-フェニル-7-ピペラジン-1-イル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(63a):62およびピペラジンを使用して、19bの合成に記載された手順に従って表題の化合物を合成した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.76 (3H, s)、2.87 (4H, brm)、3.01 (4H, brm)、7.10 (2H, m)、7.40 (2H, dd, J=8.24, 7.69Hz)、7.72 (1H, d, J=13.19Hz)、8.19 (2H, dd, J=8.79, 1.10Hz)、m/z 378.4 (MH⁺)。

8-フルオロ-4-メチル-7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(63b):62およびモルホリンを使用して、19bの合成に記載された手順に従って表題の化合物を合成した。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm); 2.74 (3H, s)、3.11 (4H, brm)、3.77 (4H, brm)、7.15 (2H, m)、7.41 (2H, dd, m)、7.76 (1H, d, J=12.91Hz)、8.18 (2H, d, J=8.51Hz)、m/z 379.4 (MH⁺)。

生物学的実施例
GABA_Aのベンゾジアゼピン部位に対するリガンドとして作用する本明細書に開示された化合物の能力を、以下のアッセイを用いて、当該技術分野で良く知られている薬理学的モデルを使用して測定することができる。例示的な化合物のIC50値は、3濃度投与量応答曲線においてnM未満から10μMの範囲である。

ベンゾジアゼピン結合アッセイ
体重175±25gの雄のウィスター系ラットの脳全体(小脳を除く)を使用して、pH7.4のNa-Kリン酸緩衝液中GABA_A中枢ベンゾジアゼピン受容体を調製した。5mgのアリコットを1nM(³H)-フルニトラゼパムとともに25℃で60分間インキュベートした。実験を30μMのGABAの存在下または不在下で実施した。非特異的結合を10μMのジアゼパムの存在下で推定した。膜を濾過・洗浄し、次いでフィルタを計数して、特異的に結合した(³H)-フルニトラゼパムを測定した。試験化合物を必要な濃度に応じて二重に試験した(その全体が本明細書に組み込まれているDamm, H.W.ら、(1978) Res. Comm. Chem. Pathol. Pharmacol、22:597〜560頁;その全体が本明細書に組み込まれているSpeth, R.C.ら、(1979) Life Sci. 24: 351〜357頁)。

活性の例
Aは、>1μMのIC₅₀を示す。
Bは、<1μMのIC₅₀を示す。
Cは、<1nMのIC₅₀を示す。

表1に開示されているすべての化合物は、中性として描かれているものと想定する。指定されていない場合は、中性の化合物を提供するために水素原子が窒素原子上に存在すると想定する。表1の化合物は、さらなる異性体形で存在することができ、例えば、化合物は、描かれた構造の互変異性体として存在することができる。表1に開示されている化合物は、描かれた構造のすべての可能な互変異性体を包含する。化合物は、化合物を包含する環境に応じて異なる互変異性体形またはその混合物で存在できること、すなわち化合物の異なる互変異性体形の間に平衡が存在し、前記形の間の平衡が、外部要因に影響され得ることを当業者なら理解するであろう。酸付加塩を含む塩も考えられることに留意されたい。

GABA_A機能の調節を、以下に詳述するように、電気生理アッセイで測定される電流の変化によって測定する。

電気生理アッセイ
RNAの調製
特定のGABA_A受容体サブユニットをコードするcNDAインサートを含む凍結乾燥プラスミドペレットからmRNAを調製した。α2、α3およびγ3サブユニットをコードするcDNAをpブルースクリプト、SK^-にサブクローニングした。a1およびa5サブユニットをコードするcDNAをprCにサブクローニングし、β2サブユニットをコードするcDNAをpcDNA1にサブクローニングした。g2sサブユニットをコードするcDNA構築体が、pGH19発現構築体に存在する。形質転換されたDH5a細菌細胞を終夜培養して、プラスミドcDNAのマキシプレプ単離に十分な量を増殖させた。cDNAインサート[XbaI(α1、β2)、NotI(α3、γ2s)、SacII(α2)またはApaI(α5)]の遠端で開裂する適切な制限酵素による消化によって、得られたプラスミドcDNAを線形化した。消化に続いて、プラスミドcDNAをプロテイナーゼKで処理し、フェノール/クロロホルム/イソアミルアルコールで抽出した後、エタノール沈殿させた。cDNAの質をアガロース-ゲル電気泳動(1.5%アガロースゲル)によって評価した。サンプルは使用するまで-20℃で保管した。T7RNAポリメラーゼでインビトロ転写を行った。次いで、mRNAは使用するまで-80℃で保管した。メッセージマシンキット(Ambion、テキサス州Austin)を使用して、インビトロ転写の前に、適切な制限酵素でプラスミドを線形化した。

ツメガエル卵母細胞におけるGABA_A受容体発現
ツメガエル卵母細胞におけるGABA_A受容体発現:45分間の0.15%トリカイン麻酔の後、濾胞卵母細胞を含む卵巣部を側方腹部切開によりカエルから取り出した。卵母細胞を、カルシウム不溶液(NaCl 96mM、MgCl₂ 1mM、KCl 2mM、Hepes 50mM、ピルビン酸塩2.5mM、ゲンタマイシン100μg/mL、ペニシリン-ストレプトマイシン50 U/mL、pH7.4)にそのまま入れた。室温において0.2%コラゲナーゼ(II型、Sigma Chemical Co., ミズーリ州St. Louis)中で1.5〜2時間インキュベーションした後、個々のDumont段階VおよびVI卵母細胞をインキュベータに移し、18〜20℃でバルト溶液(NaCl 84mM、NaHCO₃ 2.4mM、MgSO₄0.82mM、KCl 1mM、Ca(NO₃)₂ 0.33mM、CaCl₂ 0.41mM、トリス/HCl 7.5mM、ピルビン酸塩2.5mM、ゲンタマイシン50μg/mL、ペニシリン-ストレプトマイシン、100単位/mL、pH7.4)中に維持し、注射1〜5日後の実験に使用した。卵母細胞に、電子微量注入器(Drummond、ペンシルバニア州Broomall)を使用して、0.3〜0.5ng各サブユニットRNAを1:1:2で含む50nLのRNA溶液を注入した。注入された卵母細胞を、18〜20℃におけるバルト溶液中での1〜5日間のインキュベーション後に実験のために使用した。

電気生理学
Warner二電極電圧固定増幅器(Warner Instruments, Inc.、カリフォルニア州Foster City)を使用して、GABA_A受容体を発現する卵母細胞からのイオン電流の測定を行った(その全体が本明細書に組み込まれているPark-Chung, M.A.ら、(1999) Brain Res. 830: 72〜87頁)。プログラム化ピペットプーラー(Sutter Instrument Co., カリフォルニア州)を用いて、微小電極をホウケイ酸ガラスから作製した。微小電極抵抗は、3MのKClを充填した場合に1〜3Ωであった。卵母細胞記録チャンバにND-96溶液を連続的に灌流させた。データ取得時に卵母細胞を-70mVの保持電位に固定した。膜電流を10Hzでフィルターを通し、100Hzでサンプリングした。化合物を重力駆動式の外部灌流システムによって適用した。記録チャンバの使用容量は、30mLであり、灌流速度は、約50mL/秒であった。20〜25秒にわたって化合物を適用した後、最低でも150秒間洗浄を行った。データ取得および外部灌流を特注のソフトウェアによって制御した。すべての実験を室温(22〜24℃)で実施した。式:I_GABA = Emax/(l+(EC₅₀/c)nH)を用いて、非線形回帰によって、各卵母細胞の投与量応答データをHill方程式に適合させた。

Emaxは最大応答であり、EC₅₀は最大応答の50%を生成する濃度であり、nHはHill係数であり、cはアゴニストの濃度である。GABA濃度-応答曲線適合に基づいて、サブユニットの組合せ毎にGABAに対するEC₂₀を求め、この濃度を後の調節因子濃度-応答試験に使用した。最大電流測定値を正規化し、最大制御電流測定値の分率として表した。GABAのEC₂₀濃度に対する制御電流応答を2〜4回の調節因子の適用後毎に再測定した。調節率(%)を式:変化率(%)=(I'/I-1)×100(式中、Iは、GABAのEC₂₀における制御応答であり、I'は、調節因子の存在下での応答である(その全体が本明細書に組み込まれているLippa Aら、(2005) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102(20):7380〜7385頁)。

10μMのスクリーニング濃度において、いくつかの化合物は正の調節を示し、いくつかの化合物は負の調節を示した。

物体認知アッセイ
動物の挙動に対する影響、具体的には認知機能の改善(短期/作業記憶および長期記憶の両方を含むが、それらに限定されない)を、いくつかの確定されたプロトコルを使用して測定することができる。1つの方法、すなわち新奇物体認知を以下に記載する。

物体認知アッセイ
物体認知は、負の補強(フットショック)に起因しない、齧歯類についての動物行動学的に重要な作業である。この作業は、熟知した物体よりそれらの環境における新奇の物体を探検する齧歯類の自然の好奇心に依存する。明らかに、「熟知された」物体であるためには、動物が、以前それに接触し、その体験を記憶していることが必要である。したがって、より良好な記憶力を有する動物は、熟知した物体より新奇の物体に接触し、探検することになる。試験中、動物にトレーニング物体、および第2の新奇の物体を提示する。トレーニング物体の記憶により、動物はそれを熟知し、次いで熟知した物体より新しい新奇物体を探検するのに多くの時間を費やす(その全体が本明細書に組み込まれているBourtchouladze, R.ら、(2003) Proc. Natl Acad. ScL USA 100:10518〜10522頁)。ヒトにおける最近の神経画像処理の研究は、物体認知における記憶が前前頭皮質(PFC)に依存することを実証した(その全体が本明細書に組み込まれているDeibert, E.ら、(1999) Neurology 52:1413〜1417頁)。これらの所見と一致して、PFC病変を有するラットは、熟知した物体と新奇物体とを区別することが必要とされるときに低い作業記憶を示す(その全体が本明細書に組み込まれているMitchell, J. B.およびLaiacona, J. (1998) Behav. Brain Res. 97: 107〜113頁)。サルおよび齧歯類に関する他の研究は、海馬が新奇物体認知に重要であることを示唆している(その全体が本明細書に組み込まれているTeng, E.ら、(2000) J. Neuroscience 20: 3853〜3863頁;その全体が本明細書に組み込まれているMumby, D.G. (2001) Behavioural Brain Research 127: 159〜181頁)。したがって、物体認知は、海馬および皮質の機能に対応づけられる認知作業に対する薬物-化合物効果を評価するための優れた挙動モデルを提供する。

記憶保持の強さは、たいていの場合、トレーニングの量(明示的または暗示的トライアルの繰返し)に依存する。この「記憶取得曲線」は、温度、湿度、雰囲気ノイズ、照明レベル、トレーニング場の大きさ、物体の大きさおよび寸法、トレーニング場の物理的感触および色ならびに動物のストレスレベル、動機状態またはトレーニング前の経験を含むが、それらに限定されない多くの実験的および物理変動要素に影響され得る。NORに対する記憶改善化合物を評価するために、実験者は、トレーニング時間をパラメータ化して、(i)漸近的な(高)度の記憶保持を達成するのに必要な時間(トレーニングの量)および(ii)記憶保持が準最大になるより少ない時間を定めなければならない。記憶改善化合物は、準最大のトレーニングでより高い記憶保持をもたらすことになる(しかし、漸近的(「最大」)トレーニングによる測定可能な効果をもたらすことはできない)。典型的には、準最大と漸近的記憶との差は、適切な統計的指数を生成するのに十分大きくなければならない。例を以下に示す。

トレーニングを開始する前に、動物を操作し、トレーニング場に順応させた。それぞれの種に対して適切な大きさのトレーニング場を使用した(例えば、マウスに対してはL=48cm;W=38cmおよびH=20cmのプレキシグラスボックス;ラットに対してはL=70cm;W=60cmおよびH=35cmのプレキシグラスボックス)。トレーニングの前日に、個々の動物を、薄暗い部屋に配置されたトレーニング装置に入れ、15分間にわたって環境に順応させた(その全体が本明細書に組み込まれているPittenger, Cら、(2002) Neuron 34: 447〜462頁;その全体が本明細書に組み込まれているBourtchouladze, R.ら、(2003) Proc. Natl Acad. Sci. USA 100: 10518〜10522頁も参照)。順応化の24時間後にトレーニングを開始した。2つの同一物体(例えば、小円錐形物体)を含むトレーニングボックスに動物を戻し、これらの物体を探検させた。それらの物体をボックスの中央部に入れ、物体の空間位置(左右側面)を主題間で釣り合わせた。動物を15分間トレーニングした。記憶保持に対する試験を行うために、トレーニングの24時間後に動物を10分間観察した。一方がトレーニング中に使用されて「熟知」され、他方が新奇(例えば、小ピラミッド物体)である2つの物体を齧歯類に提示した。各実験の主題の後に、識別目標の臭いが異ならないように、装置および物体を90%エタノールで十分に洗浄し、乾燥させ、数分間にわたって換気した。

オーバーヘッドビデオカメラシステムを介して実験をビデオ録画した。次いで、ブラインドされた観察者によってタイプを再吟味させ、挙動パラメータ、すなわち各物体の探検時間;物体の全探検時間;物体への接近回数;物体に対する最初の接近の時間(潜在時間)を求めた。識別指数-記憶スコア-を先述のように求めた(その全体が本明細書に組み込まれているEnnaceur, A.およびAggleton, J.P. (1997) Behav. Brain Res. 88: 181〜193頁;その全体が本明細書に組み込まれているBourtchouladze, R.ら、(2003) Proc. Natl. Acad Sci. USA 100: 10518〜10522頁)。ソフトウェアパッケージ(Statview 5.0.1;SAS Institute, Inc.)を使用して、スチューデントの不対t検定によってこのデータを解析した。本文および図におけるすべての値は、平均値±SEMで表される。

NORについて、1時間の記憶保持は、作業記憶(ラジアルアーム迷路、サンプルに対する適合遅延等)、執行機能(作業切換え等)および注意過程(始動等)などの認知機能に寄与する漸減的短期記憶(通常、転写非依存性)の測度を示す。24時間の記憶保持は、STMが記憶統合の分子的および細胞的過程を介して変換される長期記憶の測度を示す。LTMは、参照記憶などの継続的認知機能に寄与する。

その広義の発明の概念から逸脱することなく上述の実施形態に変更を加えることが可能であることを当業者なら理解するであろう。したがって、本発明は、開示された特定の実施形態に限定されず、添付の請求項に規定されている本発明の主旨および範囲内の修正を包含することを意図する。

Claims

式(I)の化合物、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩；

(式中、
Rは、水素または酸化物であり;
各R₁は、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、-CONR_aR_b、-NR_aR_b、ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アミノ(C₁〜C₆)アルキル、5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキル、および5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルコキシからなる群から選択され;
R₂は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキル、および5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルコキシからなる群から選択され;
各R_aおよびR_bは、独立に、水素、(C₁〜C₆)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、(C₁〜C₆)アルキルアリール、-S(O)_z(C₁〜C₆)アルキル、-S(O)_zアリール、-C(O)(C₁〜C₆)アルキル、-C(O)NR_g(C₁〜C₆)アルキル、-C(O)NR_gアリール、-C(O)O(C₁〜C₆)アルキル、アリールOC(O)-またはアリールC(O)-であり、あるいはR_aは、R_bと一緒になって、1つまたは複数のR_dで場合により置換された複素環基を形成し;複素環基は、O(酸素)、S(硫黄)およびNR_cから選択される1つまたは複数の基を場合により含み;
各R_cは、独立に、水素、(C₂〜C₆)アルケニル、(C₂〜C₆)アルキニル、-C(O)O(C₁〜C₆)アルキル、-C(O)Oアリール、(C₁〜C₆)アルコキシ(C₁〜C₆)アルキル、ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールO(C₁〜C₆)アルキル、-C(O)NR_g(C₁〜C₆)アルキル、-C(O)NR_gアリール、-S(O)_z(C₁〜C₆)アルキル、-S(O)_zアリール、-C(O)(C₁〜C₆)アルキル、アリールC(O)-、5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキル、または5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルコキシであり;
各R_dは、独立に、水素、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、-C(O)NR_aR_b、-NR_aR_b、ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、アリール、アリール(C₁〜C₆)アルキル、5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキル、および5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルコキシからなる群から選択され;
各R_eおよびR_fは、独立に、水素、(C₁〜C₆)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、(C₁〜C₆)アルキルアリール、アリール(C₁〜C₆)アルキル、-C(O)(C₁〜C₆)アルキル、-S(O)_z(C₁〜C₆)アルキル、-S(O)_zNR_g(C₁〜C₆)アルキル、-S(O)_zアリール、-C(O)NR_g(C₁〜C₆)アルキル、-C(O)(C₁〜C₆)アルキル、アリールC(O)-、アリールOC(O)-または-C(O)O(C₁〜C₆)アルキルから選択され;
R_gは、水素、アリール、ヘテロアリール、複素環、または5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキルであり;
Arは、1つまたは複数のMで場合により置換されたアリール、あるいは1つまたは複数のMで場合により置換されたヘテロアリールであり;
各Qは、独立に、水素、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、-C(O)NR_aR_b、-NR_aR_b、5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキル、5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルコキシ、1つまたは複数のR_dで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキル、1つまたは複数のR_dで場合により置換されたヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、1つまたは複数のR_dで場合により置換されたアリール、あるいは1つまたは複数のR_dで場合により置換されたアリール(C₁〜C₆)アルキルであり;
各Mは、独立に、水素、ハロ、CF₃、CF₂H、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、(C₁〜C₆)アルキル、ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、(C₁〜C₆)アルコキシ、-NR_aR_b、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり;
各Xは、独立に、NL、酸素、C(Q)₂またはS(O)_zであり;
各Lは、独立に、水素、(C₂〜C₆)アルケニル、(C₂〜C₆)アルキニル、-C(O)O(C₁〜C₆)アルキル、-C(O)Oアリール、(C₁〜C₆)アルコキシ(C₁〜C₆)アルキル、ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールO(C₁〜C₆)アルキル、-CONR_cR_f、-S(O)_z(C₁〜C₆)アルキル、-S(O)_zアリール、-C(O)(C₁〜C₆)アルキル、アリールC(O)-、-C(O)NR_g(C₁〜C₆)アルキル、5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキル、または5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルコキシであり;
pは、0、1、2および3から選択される整数であり;
zは、0、1および2から選択される整数であり;
nは、0、1および2から選択される整数である)。
Arは、それぞれが1つまたは複数のMで場合により置換されたチエニルおよびピリジルからなる群から選択されるヘテロアリールである請求項1に記載の化合物。
式Ia:

(式中、Yは、CMまたはNである)を有する請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
式Ib:

(式中、Yは、CMまたはNである)を有する請求項3に記載の化合物、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
式Ic:

(式中、Yは、CMまたはNである)を有する請求項4に記載の化合物、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
式Id:

(式中、Yは、CMまたはNである)を有する請求項4に記載の化合物、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
式Ie:

(式中、Yは、CMまたはNである)を有する請求項4に記載の化合物、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
式If:

(式中、Yは、CMまたはNである)を有する請求項4に記載の化合物、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
式Ig:

(式中、Yは、CMまたはNである)を有する請求項3に記載の化合物、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
式Ih:

(式中、Yは、CMまたはNである)を有する請求項9に記載の化合物、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
式Ii:

(式中、Yは、CMまたはNである)を有する請求項9に記載の化合物、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
式Ij:

(式中、Yは、CMまたはNである)を有する請求項9に記載の化合物、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
式Ik:

(式中、Yは、CMまたはNである)を有する請求項9に記載の化合物、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
式Il:

(式中、Yは、CMまたはNである)を有する請求項3に記載の化合物、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
式Im:

(式中、Yは、CMまたはNである)を有する請求項14に記載の化合物、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
式In:

(式中、Yは、CMまたはNである)を有する請求項14に記載の化合物、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
式Io:

(式中、Yは、CMまたはNである)を有する請求項14に記載の化合物、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
式Ip:

(式中、Yは、CMまたはNである)を有する請求項14に記載の化合物、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
式Iq:

(式中、Yは、CMまたはNである)を有する請求項18に記載の化合物、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
式Ir:

(式中、Yは、CMまたはNである)を有する請求項18に記載の化合物、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
式Is:

(式中、Yは、CMまたはNである)を有する請求項3に記載の化合物、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
式It:

(式中、Yは、CMまたはNである)を有する請求項21に記載の化合物、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
式Iu:

(式中、Yは、CMまたはNである)を有する請求項21に記載の化合物、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
式Iv:

(式中、Yは、CMまたはNである)を有する請求項21に記載の化合物、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
式Iw:

(式中、Yは、CMまたはNである)を有する請求項21に記載の化合物、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
式Ix:

(式中、Yは、CMまたはNである)を有する請求項25に記載の化合物、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
式Iy:

(式中、Yは、CMまたはNである)を有する請求項25に記載の化合物、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
式Iz:

(式中、Yは、CMまたはNである)を有する請求項3に記載の化合物、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
式Iaa:

(式中、Yは、CMまたはNである)を有する請求項28に記載の化合物、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
式Iab:

(式中、Yは、CMまたはNである)を有する請求項29に記載の化合物、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
式Iac:

(式中、Yは、CMまたはNである)を有する請求項29に記載の化合物、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
式Iad:

(式中、Yは、CMまたはNである)を有する請求項29に記載の化合物、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
式Iae:

(式中、Yは、CMまたはNである)を有する請求項29に記載の化合物、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
式Iaf:

(式中、Yは、CMまたはNである)を有する請求項28に記載の化合物、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
式Iag:

(式中、Yは、CMまたはNである)を有する請求項34に記載の化合物、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
式Iah:

(式中、Yは、CMまたはNである)を有する請求項34に記載の化合物、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
式Iaj:

(式中、Yは、CMまたはNである)を有する請求項34に記載の化合物、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
式Iak:

(式中、Yは、CMまたはNである)を有する請求項34に記載の化合物、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
明細書に記載されている表1の化合物からなる群から選択される式を有する請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
a)請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物と、
b)医薬として許容し得る担体と
を含む医薬組成物。
動物において1つまたは複数のGABA_Aサブタイプを調節する方法であって、請求項1に記載の化合物または請求項40に記載の組成物の有効量を該動物に投与するステップを含む方法。
前記調節は負である請求項41に記載の方法。
前記調節は正である請求項41に記載の方法。
前記GABA_AサブタイプはGABA_Aα5である請求項41に記載の方法。
前記調節は負である請求項44に記載の方法。
前記調節は正である請求項44に記載の方法。
動物において認知機能障害を治療する方法であって、認知機能障害を治療する条件下で請求項1に記載の化合物または請求項40に記載の組成物の有効量を該動物に投与するステップを含む方法。
前記動物において1つまたは複数のGABA_Aサブタイプは負調節されている請求項47に記載の方法。
前記GABA_Aサブタイプは、GABA_Aα5である請求項48に記載の方法。
前記動物は哺乳類である請求項47に記載の方法。
前記動物は高齢の動物である請求項47に記載の方法。
前記認知機能障害は、アルツハイマー病、認知症または別の神経変性疾患である請求項47に記載の方法。
動物において精神障害を治療する方法であって、精神障害を治療する条件下で請求項1に記載の化合物または請求項40に記載の組成物の有効量を該動物に投与するステップを含む方法。
前記精神障害は、不安障害、睡眠障害、鬱病または統合失調症である請求項53に記載の方法。
動物において認知機能を向上させる方法であって、記憶を向上させる条件下で請求項1に記載の化合物または請求項40に記載の組成物の有効量を該動物に投与するステップを含む方法。
前記動物は、健康である請求項55に記載の方法。
前記記憶は、長期記憶である請求項55に記載の方法。
前記記憶は、短期記憶である請求項55に記載の方法。
動物において1つまたは複数のGABA_Aサブタイプを調節するための医薬品の製造のための請求項1に記載の化合物または請求項40に記載の組成物の使用。
前記GABA_Aサブタイプは、GABA_Aα5である請求項59に記載の使用。
前記調節は負である請求項59に記載の使用。
前記調節は正である請求項59に記載の使用。
前記化合物は、GABA_Aα5サブタイプを負調節する請求項60に記載の使用。
動物において認知機能障害を治療するための医薬品の製造のための請求項1に記載の化合物または請求項40に記載の組成物の使用。
動物において精神障害を治療するための医薬品の製造のための請求項1に記載の化合物または請求項40に記載の組成物の使用。
前記精神障害は、不安障害、睡眠障害、鬱病または統合失調症である請求項65に記載の使用。
動物においてα5以外のGABA_Aαサブユニットの調節によって改善される障害を治療するための医薬品の製造のための請求項1に記載の化合物または請求項40に記載の組成物の使用。
前記調節は正である請求項67に記載の使用。
前記調節は負である請求項67に記載の使用。
記憶を向上させる条件下で動物において認知機能を向上させるための医薬品の製造のための請求項1に記載の化合物または請求項40に記載の組成物の使用。
前記動物は、健康である請求項70に記載の使用。
前記記憶は、長期記憶である請求項70に記載の使用。
前記記憶は、短期記憶である請求項70に記載の使用。
動物において認知機能を向上させるための医薬品の製造のための請求項1に記載の化合物または請求項40に記載の組成物の使用であって、該動物においてGABA_Aα5サブタイプは、負調節されている使用。