JPS58105988A - インドロキノリジン誘導体およびその医薬への応用 - Google Patents
インドロキノリジン誘導体およびその医薬への応用Info
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- JPS58105988A JPS58105988A JP56199465A JP19946581A JPS58105988A JP S58105988 A JPS58105988 A JP S58105988A JP 56199465 A JP56199465 A JP 56199465A JP 19946581 A JP19946581 A JP 19946581A JP S58105988 A JPS58105988 A JP S58105988A
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- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はインドロキノリジン誘導体（遊離塩基およびそ
の塩、特に薬学的に許容し得る酸付加塩を含む）、その
製造方法およびその医薬への応用に関する。
の塩、特に薬学的に許容し得る酸付加塩を含む）、その
製造方法およびその医薬への応用に関する。
本発明に係るインドロキノリジン誘導体の遊離塩ｈ（は
以下の式（Ｉ）で表わされる：〔式中、Ｒは水素、ハロ
ゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）
カルボニルまたはアリールカルボニル、特にベンゾイル
、Ａは水素、Ｂは水素捷たはＣ１−Ｃ４アルキルを表わ
す。ただし、Ａ１ 捷たは−ＣＨ２ＣＯ−を表わしてもよく、ここでＲ１は
水素または（Ｃ，−Ｃ４アルコキシ）カルボニルを表わ
す。〕 式（Ｉ’）の化合物は、例えば塩酸、硫酸、硝酸、燐酸
、メタンスルホン酸、マレイン酸、義酸、フマル酸、酢
酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、グルタミン酸
、リンゴ酸、および酸性金属塩、例えばモノカリウム硫
酸塩やジナトリウム燐酸塩と酸付加塩を形成することが
できる。
以下の式（Ｉ）で表わされる：〔式中、Ｒは水素、ハロ
ゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）
カルボニルまたはアリールカルボニル、特にベンゾイル
、Ａは水素、Ｂは水素捷たはＣ１−Ｃ４アルキルを表わ
す。ただし、Ａ１ 捷たは−ＣＨ２ＣＯ−を表わしてもよく、ここでＲ１は
水素または（Ｃ，−Ｃ４アルコキシ）カルボニルを表わ
す。〕 式（Ｉ’）の化合物は、例えば塩酸、硫酸、硝酸、燐酸
、メタンスルホン酸、マレイン酸、義酸、フマル酸、酢
酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、グルタミン酸
、リンゴ酸、および酸性金属塩、例えばモノカリウム硫
酸塩やジナトリウム燐酸塩と酸付加塩を形成することが
できる。
１位および１２ｂ位の炭素原子に結合する水素原子はシ
ス配置であってもトランス配置であってもよく、またこ
れらの立体配座のそれぞれには２個の光学対掌体（エナ
ンチオマー）が陰まれる。
ス配置であってもトランス配置であってもよく、またこ
れらの立体配座のそれぞれには２個の光学対掌体（エナ
ンチオマー）が陰まれる。
このラセミ体および光学異性体は共に本発明に包含され
る。
る。
好ましい化合物群はトランス配座のものであり、そして
式（Ｉ）においてＲが水素であり、ＡおよびＢがそれぞ
れ水素そあるか、あるいは−緒になってカルボニル基を
示すものが好ましい。式（Ｉ）の化合物は以下の如くし
て製造することができる：ａ）式（■） で示される２、８．４，６，７．１２−へキサヒドロ−
インドロ［２，８−ａｌキノリジンをニトロソ化して以
下の式（Ｉｌｌ）のニトロソ誘導体とし、ｂ）イ）られ
た化合物を強酸性媒質で処理して式（ＩＶ） ： 〔式中、Ｚ○、よ強酸。ア＝オ、である〕で示芒れる不
飽和ヒドロキシイミノ化合物を得、Ｃ）このヒドロキシ
イミノ化合物を、げ）アルコール４？中、水素化ホウ素
ナトリウムで還元し、得られた式（Ｖ）＝ の化合物をエーテル溶液中、水素化リチウムアルミニウ
ムまだはビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナ
トリウムハイドライドで還元してトランス配座の式（ｉ
ａ’） で示される化合物を得るか、あるいは（ロ）接触水素添
加してシス配座の上記式（Ｉａ）で示される化合物を得
、 ｄ）得られた化合物を、アシル化、アシル化と還元、お
よび／またはアルキル化などの既知の方法で、式（Ｉ）
の化合物に変換する。
式（Ｉ）においてＲが水素であり、ＡおよびＢがそれぞ
れ水素そあるか、あるいは−緒になってカルボニル基を
示すものが好ましい。式（Ｉ）の化合物は以下の如くし
て製造することができる：ａ）式（■） で示される２、８．４，６，７．１２−へキサヒドロ−
インドロ［２，８−ａｌキノリジンをニトロソ化して以
下の式（Ｉｌｌ）のニトロソ誘導体とし、ｂ）イ）られ
た化合物を強酸性媒質で処理して式（ＩＶ） ： 〔式中、Ｚ○、よ強酸。ア＝オ、である〕で示芒れる不
飽和ヒドロキシイミノ化合物を得、Ｃ）このヒドロキシ
イミノ化合物を、げ）アルコール４？中、水素化ホウ素
ナトリウムで還元し、得られた式（Ｖ）＝ の化合物をエーテル溶液中、水素化リチウムアルミニウ
ムまだはビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナ
トリウムハイドライドで還元してトランス配座の式（ｉ
ａ’） で示される化合物を得るか、あるいは（ロ）接触水素添
加してシス配座の上記式（Ｉａ）で示される化合物を得
、 ｄ）得られた化合物を、アシル化、アシル化と還元、お
よび／またはアルキル化などの既知の方法で、式（Ｉ）
の化合物に変換する。
アルキル化反応については、例えばＢｒ１ａｎらの「ア
ミノ基の化学」（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ
Ａｍ１ｎ。
ミノ基の化学」（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ
Ａｍ１ｎ。
Ｇｒｏｕｐ、 ｂｙ Ｂｒ１ａｎ Ｃ，Ｃｈａｌｌｉｓ
およびＡ、 Ｒ。
およびＡ、 Ｒ。
Ｂｕｔｌｅｒ、 ５ａｕｌ Ｐａｔａｉ Ｅｄｉｔｏｒ
−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ１ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、 １９６８）［記載すり、 −
ｒ イル。
−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ１ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、 １９６８）［記載すり、 −
ｒ イル。
式（Ｉ）のある種の化合物は、既知のアルキル化反応に
より、またはアシル化した後還元することにより得るこ
とができる。
より、またはアシル化した後還元することにより得るこ
とができる。
式（Ｉ ａ）の化合物のモノアルキル化は、アミドｌた
はカルバメートに変換し、次いで還元するか（Ｊ、 Ｏ
ｒｇ、 Ｃｈｅｍ、 １９６５ ３０ ２４８３参照）
、または酎［もっての保護、アルキル化および脱保護を
包含する古典的な順序（Ｊ、 Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、 、
３ｅｒｉｅｓＣ，１９６９、２２２３およびＪ、 Ａ
ｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 １９５６．７８，４７７
８参照）に従って行なうことができる。
はカルバメートに変換し、次いで還元するか（Ｊ、 Ｏ
ｒｇ、 Ｃｈｅｍ、 １９６５ ３０ ２４８３参照）
、または酎［もっての保護、アルキル化および脱保護を
包含する古典的な順序（Ｊ、 Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、 、
３ｅｒｉｅｓＣ，１９６９、２２２３およびＪ、 Ａ
ｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 １９５６．７８，４７７
８参照）に従って行なうことができる。
この様にして得た２級アミンを直接アルキルするか，あ
るいはアミド１だはカルバメートに変換した後還元する
ことができる。
るいはアミド１だはカルバメートに変換した後還元する
ことができる。
ＡとＢが結合している式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）
の化合物を、アシル化、アシル化／還元、およびアルキ
ル化などの一般的概念に入る閉環反応にかけて製造する
ことができる。
の化合物を、アシル化、アシル化／還元、およびアルキ
ル化などの一般的概念に入る閉環反応にかけて製造する
ことができる。
例えばＡとＢが一ＣＨ−橋を形成している式（Ｉ）１
の化合物は、中性または酸性媒質中、式（Ｉａ ）の化
合物を適当に置換されたアルデヒドと反応させることに
よって得ることができる。
合物を適当に置換されたアルデヒドと反応させることに
よって得ることができる。
ＡとＢがーＣ□ー橋を形成している式（■）の化合物は
、式（Ｉａ）の化合物をカルバメートに変換し、次いで
閉環することにより得ることができる。
、式（Ｉａ）の化合物をカルバメートに変換し、次いで
閉環することにより得ることができる。
ＡとＢが一ＣＨ２Ｃ〇−橋を形成している式（■）の化
合物は、式（Ｉａ）の化合物をα−ノ・ロゲン化酸ハラ
イドと、特に相聞移動触媒（ ｃａｔａｌｙｔｉｃｐｈ
ａｓｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ）を用いて反応させること
ニヨり得ることができる。
合物は、式（Ｉａ）の化合物をα−ノ・ロゲン化酸ハラ
イドと、特に相聞移動触媒（ ｃａｔａｌｙｔｉｃｐｈ
ａｓｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ）を用いて反応させること
ニヨり得ることができる。
ＡとＢが一ＣＨ２ＣＨ２−倫を形成している式（■）の
化合物は、式（Ｉａ）の化合物を二官能性反応体、例，
ｔばα−ジエステルまたはα−ジカルボニル化合物と反
応させることにより製造することができる。この化合物
はまた、相当するカルボニル化合物を還元することによ
っても得ることができる。
化合物は、式（Ｉａ）の化合物を二官能性反応体、例，
ｔばα−ジエステルまたはα−ジカルボニル化合物と反
応させることにより製造することができる。この化合物
はまた、相当するカルボニル化合物を還元することによ
っても得ることができる。
以下の実施例１〜３には中間体の製造法を、実施例４〜
２５には式（■）の化合物の製造法を示す。
２５には式（■）の化合物の製造法を示す。
実施例１ ｌ−ニトロソ−２．８．４，６，７． １
２−ヘキサヒドロ−インドロ［２，３−ａ］キノリジン
（式（■）） 亜硝酸イソアミル１５０−を、５ｃｈｕｔらの方法（Ｒ
，Ｎ、 ５ｃｈｕｔ ａｎｄ Ｔ、 Ｊ、 Ｌｅｉｐｚ
ｉｇ、 Ｊ、Ｈｅｔ。
２−ヘキサヒドロ−インドロ［２，３−ａ］キノリジン
（式（■）） 亜硝酸イソアミル１５０−を、５ｃｈｕｔらの方法（Ｒ
，Ｎ、 ５ｃｈｕｔ ａｎｄ Ｔ、 Ｊ、 Ｌｅｉｐｚ
ｉｇ、 Ｊ、Ｈｅｔ。
Ｃｈｅｍ、 １９６６ 、Ｊ １０１ ）に従って製造
した！、 、８．４゜６．７．１２−ヘキサヒドロ−イ
ンドＣＩ［２，８−ａ］キノリジン２２０ｙをメタノー
ル１．２ｔに入れた懸濁液に室温で添加する。この混合
物を１６時間放置し、生成した黒ずんだ結晶を沖取し、
洗浄した後乾燥する。この化合物は１／２分子のメタノ
ールと共に結晶化する。ｆｆＬｐ・−１９５°Ｃ実施例
２１−ヒドロキシイミノ−１，２，８，４，６゜７．１
２−へブタヒト−ローインドロ［２，８−ａ］キノリジ
ニウムクロリド（式（■）） ｌ−ニトロン−２，８，４，６，７，１２−へキサヒド
ロ・−（ンドｏ［２，８−ａｌキノリジン（実３例１）
２１０ｆをメタノール１．５ｔに入れた懸濁液を還流温
度に保っておき、これに濃塩酸１２０−を添加する。こ
の混合物を冷蔵庫に１６時間放置した後Ｉｊ過する。２
／３分子の水と共に結晶する橙色の結晶が得られる。ｒ
ｒＬＰ、＝２１５℃実施例３ （±）ｌ−ヒドロキシイ
ミノ−１，２，８゜４、６．７．１２．１２ ｂ−オク
タヒドロ−インドロ［２，３−ａ］キノリジン（式（■
）） ■−ヒドロキシイミノー１，２，８．４，６，７．１２
−ヘプタヒドロインドロ［２，８，−ａｌキノリジニウ
ムクロリド（実′施例２）８．７１をメタノール２０〇
−に入れた溶液に、橙色の溶液が完全に無色になるまで
、室温で攪拌しながら少量の硼水素化ナトリウムを加え
る。次いでこの混合物を水に注ぎ、メチレンクロリドで
抽出する。有機相を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発させる。
した！、 、８．４゜６．７．１２−ヘキサヒドロ−イ
ンドＣＩ［２，８−ａ］キノリジン２２０ｙをメタノー
ル１．２ｔに入れた懸濁液に室温で添加する。この混合
物を１６時間放置し、生成した黒ずんだ結晶を沖取し、
洗浄した後乾燥する。この化合物は１／２分子のメタノ
ールと共に結晶化する。ｆｆＬｐ・−１９５°Ｃ実施例
２１−ヒドロキシイミノ−１，２，８，４，６゜７．１
２−へブタヒト−ローインドロ［２，８−ａ］キノリジ
ニウムクロリド（式（■）） ｌ−ニトロン−２，８，４，６，７，１２−へキサヒド
ロ・−（ンドｏ［２，８−ａｌキノリジン（実３例１）
２１０ｆをメタノール１．５ｔに入れた懸濁液を還流温
度に保っておき、これに濃塩酸１２０−を添加する。こ
の混合物を冷蔵庫に１６時間放置した後Ｉｊ過する。２
／３分子の水と共に結晶する橙色の結晶が得られる。ｒ
ｒＬＰ、＝２１５℃実施例３ （±）ｌ−ヒドロキシイ
ミノ−１，２，８゜４、６．７．１２．１２ ｂ−オク
タヒドロ−インドロ［２，３−ａ］キノリジン（式（■
）） ■−ヒドロキシイミノー１，２，８．４，６，７．１２
−ヘプタヒドロインドロ［２，８，−ａｌキノリジニウ
ムクロリド（実′施例２）８．７１をメタノール２０〇
−に入れた溶液に、橙色の溶液が完全に無色になるまで
、室温で攪拌しながら少量の硼水素化ナトリウムを加え
る。次いでこの混合物を水に注ぎ、メチレンクロリドで
抽出する。有機相を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発させる。
得うれたオキシム０．０２モルをメタノールに溶゛解し
、フマル酸ｏ、ｏｉモルのメタノール溶、液を加える。
、フマル酸ｏ、ｏｉモルのメタノール溶、液を加える。
この溶液を濃縮し、結晶化させる。ｍ、ｐ・（半フマル
酸塩）＝１９２°Ｃ 実施例４ （±）１−アミノ−１，２，１４，６，７，
１２゜１２ｂ−オクタヒドロ−インドロ［２，８−ａｌ
ｌキジン 室ｆｍで水素化リチウムアルミニウム１４ｆを？トラヒ
ドロフラン５００−に懸濁し、（±）■−ヒドロキシイ
ミノー１．２，８，４，６，７．１２，１２ｂ−オクタ
ヒドロ−インドロ［２，３−ａｌキノリジン（実施例８
）５０ｆを１時間以内で少量づつ添加する。
酸塩）＝１９２°Ｃ 実施例４ （±）１−アミノ−１，２，１４，６，７，
１２゜１２ｂ−オクタヒドロ−インドロ［２，８−ａｌ
ｌキジン 室ｆｍで水素化リチウムアルミニウム１４ｆを？トラヒ
ドロフラン５００−に懸濁し、（±）■−ヒドロキシイ
ミノー１．２，８，４，６，７．１２，１２ｂ−オクタ
ヒドロ−インドロ［２，３−ａｌキノリジン（実施例８
）５０ｆを１時間以内で少量づつ添加する。
この混合物を激しく攪拌し、硫酸ナトリウムの飽和溶液
を徐々に添加して過剰の水素化物を分解する。次いでこ
の混合物を１５分間加熱還流する。
を徐々に添加して過剰の水素化物を分解する。次いでこ
の混合物を１５分間加熱還流する。
得られた沈殿をＩＪｊ取し、塩化メチレンで洗浄する。
カーｉ液を水に注ぎ塩化メチレンで数回抽出する。有機
相を乾燥し、蒸発させ、塩化メチレンに溶解してシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにかける。
相を乾燥し、蒸発させ、塩化メチレンに溶解してシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにかける。
溶出剤には、０−５％と増加するメタノールを含有する
塩化メチレンを使用する。得られた純粋なアミンをメタ
ノールに溶解し、２倍モルのフマル酸のメタノール溶液
を加える。この混合物をａ翻し、結晶化させる。得られ
たニフマル酸塩の融点は１７８℃である。
塩化メチレンを使用する。得られた純粋なアミンをメタ
ノールに溶解し、２倍モルのフマル酸のメタノール溶液
を加える。この混合物をａ翻し、結晶化させる。得られ
たニフマル酸塩の融点は１７８℃である。
実施例５ （±）ｌ−ベンズアミド−１，２，８，４，
６゜７．１２，１２ｂ−オクタヒドロ−インドＣＩ［２
，８−ａ］キノリジン トリエチルアミン１．１５−を加えた塩化メチレン１０
０−に、（±）ｌ−アミノ−１，２，８，４，６，７，
１２゜１２ｂ−オクタヒドロ−インド”［２，３−ａ
］キノリジン（実施例４）２ｇを浴解する。次いでベン
ゾイルクロリド０．９５−を゛加え、５分間接触させて
おく。溶媒を留去し、得られた残留物を塩化メチレンに
浴解し、実施例４と同様にしてシリカゲルクロマトグラ
フィーにかける。得られたベンズアミドをメタノールに
溶解し、当モル蓄のフマル酸のメタノール溶液を加える
。この混合物を濃縮し、フマル酸塩を結晶化させる。ｎ
）Ｐ、＝２４５℃ 実施例６ （±）［１，１２］−イミノメタノ−１゜２
．３，４，６，７．１２．１２ｂ−オクタヒドロ−イン
ドロ〔２，８−１］キノリジン （±）ｌ−アミノ−１，２，８，４，６，７，１２，１
２ｂ−オクタヒドロインドロ［２，８−ａｌキノリジン
（実施例４）２．ｆＭをテトラヒドロフラン４０−に入
れた溶液に、酢酸１−および３０％ホルムアルデヒド水
溶液ｌ−を加える。この溶液を１時間加熱還流する。今
後、この混合物をアルカリ性の水に注ぎ、塩化メチレン
で抽出する。得られた化合物をシリカゲルクロマトグラ
フィーにかけ、メタノールに俗解し、２モル当量の塩酸
のメタノール溶液を加える。この混合物を濃縮すると二
塩酸塩が１モルの水と共に結晶化する。ｍ、Ｐ、−２５
０°Ｃ（分解） 実施例７ （±）１４−エトキシカルボニル−［１，１
２］−イミノメタノ−１，２，８，４，６，７，１２，
１２ｂ−オクタヒドローインドロ［２，３−ａｌキノリ
ジン （±）［１，１２１イミノメタノ−１，２，８，４，６
，７，１２゜１２ｂ−インドロ［２，３−ａ］キノリジ
ン（実施例６’）１６Ｆを塩化メチレンＩＯ−〇−に入
れた溶液にクロロ蓚酸エチル３−を室温下で攪拌しなが
ら加える。このジクロロメチレン相をアルカリ性の水で
洗浄し、乾燥後蒸発させる。得られたウレタンのフマル
酸塩を実施例５の方法に従って製造する。Ｉｎ、Ｐ−＝
１９５〜１９６℃ 実施例８ （±）１４−ベンゾイル−［１，１２］−イ
ミノメタノ−１，２，８，４，６，７，１２，１２ｂ−
オクタヒドロ−インドロ［２，３−ａ］キノリジン実施
例５と同様にしてベンゾイル化反応を行なう。
６゜７．１２，１２ｂ−オクタヒドロ−インドＣＩ［２
，８−ａ］キノリジン トリエチルアミン１．１５−を加えた塩化メチレン１０
０−に、（±）ｌ−アミノ−１，２，８，４，６，７，
１２゜１２ｂ−オクタヒドロ−インド”［２，３−ａ
］キノリジン（実施例４）２ｇを浴解する。次いでベン
ゾイルクロリド０．９５−を゛加え、５分間接触させて
おく。溶媒を留去し、得られた残留物を塩化メチレンに
浴解し、実施例４と同様にしてシリカゲルクロマトグラ
フィーにかける。得られたベンズアミドをメタノールに
溶解し、当モル蓄のフマル酸のメタノール溶液を加える
。この混合物を濃縮し、フマル酸塩を結晶化させる。ｎ
）Ｐ、＝２４５℃ 実施例６ （±）［１，１２］−イミノメタノ−１゜２
．３，４，６，７．１２．１２ｂ−オクタヒドロ−イン
ドロ〔２，８−１］キノリジン （±）ｌ−アミノ−１，２，８，４，６，７，１２，１
２ｂ−オクタヒドロインドロ［２，８−ａｌキノリジン
（実施例４）２．ｆＭをテトラヒドロフラン４０−に入
れた溶液に、酢酸１−および３０％ホルムアルデヒド水
溶液ｌ−を加える。この溶液を１時間加熱還流する。今
後、この混合物をアルカリ性の水に注ぎ、塩化メチレン
で抽出する。得られた化合物をシリカゲルクロマトグラ
フィーにかけ、メタノールに俗解し、２モル当量の塩酸
のメタノール溶液を加える。この混合物を濃縮すると二
塩酸塩が１モルの水と共に結晶化する。ｍ、Ｐ、−２５
０°Ｃ（分解） 実施例７ （±）１４−エトキシカルボニル−［１，１
２］−イミノメタノ−１，２，８，４，６，７，１２，
１２ｂ−オクタヒドローインドロ［２，３−ａｌキノリ
ジン （±）［１，１２１イミノメタノ−１，２，８，４，６
，７，１２゜１２ｂ−インドロ［２，３−ａ］キノリジ
ン（実施例６’）１６Ｆを塩化メチレンＩＯ−〇−に入
れた溶液にクロロ蓚酸エチル３−を室温下で攪拌しなが
ら加える。このジクロロメチレン相をアルカリ性の水で
洗浄し、乾燥後蒸発させる。得られたウレタンのフマル
酸塩を実施例５の方法に従って製造する。Ｉｎ、Ｐ−＝
１９５〜１９６℃ 実施例８ （±）１４−ベンゾイル−［１，１２］−イ
ミノメタノ−１，２，８，４，６，７，１２，１２ｂ−
オクタヒドロ−インドロ［２，３−ａ］キノリジン実施
例５と同様にしてベンゾイル化反応を行なう。
実施例９ （±）１４−オキソ−［１，１２］−イミノ
エタノ−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オク
タヒドロ−インドロ［２，８−ａｌキノリジン（±）１
−アミノ−１，２，８，４，６，７，１２，１２ｂ−オ
クタヒドロ−インドロ［２，３−ａＦキノリジン（実施
例４）ｌＯダを塩化メチレン２５０ｄに入れた溶液に、
室温で激しく攪拌しなからα−プロモーアセチルプロミ
ド４−を滴加する。１０分後に３３％の水酸化ナトリウ
ム水溶［１００，ｌおよびテトラプチルアンモニウムハ
イドロジエンサルフエー）０．２ｆを加え、この混合物
を半時間数しく攪拌する。この混合物を放置すると水相
に白い沈殿が生じる。これを炉取し、水洗し、乾燥する
。このフマル酸塩は実施例５と同様にして得る。この結
晶は１分子の水を含んでいる。ｒｒＬｐ、−＞ ２５０
°Ｃ実施例１０ （±）［１，１２］−イミノエタノ
−１，２，８，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒド
ロ−インドロ［２，８−ａ］キノリジン （＋）１４−オキソ−［１，１２］−イミノエタノ−１
，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドロ−
イントロ［２，３−ａ〕キノリジン（実施例９）３ｙを
テトラヒドロフラン２５０．ｌＫ懸濁する。過剰量の水
素化ナトリウムを少量づつ加える。次いでこの混合物を
３時間加熱還流した後冷却する。激しく撹拌しながら硫
酸ナトリウムの飽和溶液８０ｒｎｌを加えて過剰の水素
化ナトリウムを分解する。この混合物を再度加熱還流し
、今後沖過する。沈殿を塩化メチレンで洗浄する。この
有機相を常法に従って処理し、実施例６と同様にして二
塩酸塩を得る。Ｉｎ、ｐ、＝）２５０°Ｃ 実施例１１ （±）１−アミノ−１，２，８，４，６
，７，１２゜１２ｂ−オクタヒドロ−インドロ［２，８
−ａｌキノリジン ｌ−ヒドロキシイミノ−１，２，１，４，６，７，１２
−へブタヒドロ−インドロｒ２．ａ−ａ〕キノリジニウ
ムクロリド（実施例２）３０ｆを酢酸３００−に溶解し
、水素添加装置に入れ、５％パラジウム／炭素６ｆの存
在下、室温、２００バールの圧力で水素添加する。水素
が１１＆収されなくなったらこの混合物を濾過する。触
媒を酢酸／メタノール（５０１５０）の混合物で数回洗
浄する。沖欣をアルカリ性の氷水に注ぎ、塩化メチレン
で抽出する。有機相を乾燥し、蒸発させ、生成物をアル
ミナクロマトグラフィーにかける。溶出欣として、０−
５％と増加していくメタノールを含有する塩化メチレン
を使用する。実施例４と同様にしてニフマル酸塩を得る
。ｍ、Ｐ、−１１５℃（分解）実施例１２ （±）［１
，１２］−イミノメタノ−１、２，８，４，６，７，１
２，ｌ ２ ｂ−オクタヒドロ−インドロ［２，８−ａ
ｌキノリジン 実施例６と同様にして閉環させる。
エタノ−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オク
タヒドロ−インドロ［２，８−ａｌキノリジン（±）１
−アミノ−１，２，８，４，６，７，１２，１２ｂ−オ
クタヒドロ−インドロ［２，３−ａＦキノリジン（実施
例４）ｌＯダを塩化メチレン２５０ｄに入れた溶液に、
室温で激しく攪拌しなからα−プロモーアセチルプロミ
ド４−を滴加する。１０分後に３３％の水酸化ナトリウ
ム水溶［１００，ｌおよびテトラプチルアンモニウムハ
イドロジエンサルフエー）０．２ｆを加え、この混合物
を半時間数しく攪拌する。この混合物を放置すると水相
に白い沈殿が生じる。これを炉取し、水洗し、乾燥する
。このフマル酸塩は実施例５と同様にして得る。この結
晶は１分子の水を含んでいる。ｒｒＬｐ、−＞ ２５０
°Ｃ実施例１０ （±）［１，１２］−イミノエタノ
−１，２，８，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒド
ロ−インドロ［２，８−ａ］キノリジン （＋）１４−オキソ−［１，１２］−イミノエタノ−１
，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドロ−
イントロ［２，３−ａ〕キノリジン（実施例９）３ｙを
テトラヒドロフラン２５０．ｌＫ懸濁する。過剰量の水
素化ナトリウムを少量づつ加える。次いでこの混合物を
３時間加熱還流した後冷却する。激しく撹拌しながら硫
酸ナトリウムの飽和溶液８０ｒｎｌを加えて過剰の水素
化ナトリウムを分解する。この混合物を再度加熱還流し
、今後沖過する。沈殿を塩化メチレンで洗浄する。この
有機相を常法に従って処理し、実施例６と同様にして二
塩酸塩を得る。Ｉｎ、ｐ、＝）２５０°Ｃ 実施例１１ （±）１−アミノ−１，２，８，４，６
，７，１２゜１２ｂ−オクタヒドロ−インドロ［２，８
−ａｌキノリジン ｌ−ヒドロキシイミノ−１，２，１，４，６，７，１２
−へブタヒドロ−インドロｒ２．ａ−ａ〕キノリジニウ
ムクロリド（実施例２）３０ｆを酢酸３００−に溶解し
、水素添加装置に入れ、５％パラジウム／炭素６ｆの存
在下、室温、２００バールの圧力で水素添加する。水素
が１１＆収されなくなったらこの混合物を濾過する。触
媒を酢酸／メタノール（５０１５０）の混合物で数回洗
浄する。沖欣をアルカリ性の氷水に注ぎ、塩化メチレン
で抽出する。有機相を乾燥し、蒸発させ、生成物をアル
ミナクロマトグラフィーにかける。溶出欣として、０−
５％と増加していくメタノールを含有する塩化メチレン
を使用する。実施例４と同様にしてニフマル酸塩を得る
。ｍ、Ｐ、−１１５℃（分解）実施例１２ （±）［１
，１２］−イミノメタノ−１、２，８，４，６，７，１
２，ｌ ２ ｂ−オクタヒドロ−インドロ［２，８−ａ
ｌキノリジン 実施例６と同様にして閉環させる。
実施例１３ （±）１３−メトキシカルボニル［１，１
２］−イミノメタノ−１，２，８，４，６，７，１２，
１２ｂ−オクタヒドロ−インドロ［２，３−ａｌキノリ
ジン （±）ｌ−アミノ−１，２，８，４，６，７，１２，１
２ｂ−オクタヒドロ−インドロ［２，８−ａｌキノリジ
ン（実施例１１６Ｆをテトラヒドロフラン６０−および
酢酸２０−に溶解する。ジメトキシ酢酸メチル３３−を
素早く添加し、この混合物を６時間還流する。次いでこ
れをアルカリ性の水に注ぎ、塩化メチレンで数回抽出し
、得られた化合物を、実施ｍｊ４と同様にして、シリカ
ゲルクロマトグラフィーにかける。実施例３に従って半
フマル酸塩を得る。ｒｎ、ｐ、＝ １８７℃ 実施例１４ （±）■−エトキシカルボニルアミノー１
．２，８，４，６，７．１２，１２ｂ−オクタヒドロ−
インドロ［２，３−ａｌキノリジン 実施例７と同じ反応条件で製造した。
２］−イミノメタノ−１，２，８，４，６，７，１２，
１２ｂ−オクタヒドロ−インドロ［２，３−ａｌキノリ
ジン （±）ｌ−アミノ−１，２，８，４，６，７，１２，１
２ｂ−オクタヒドロ−インドロ［２，８−ａｌキノリジ
ン（実施例１１６Ｆをテトラヒドロフラン６０−および
酢酸２０−に溶解する。ジメトキシ酢酸メチル３３−を
素早く添加し、この混合物を６時間還流する。次いでこ
れをアルカリ性の水に注ぎ、塩化メチレンで数回抽出し
、得られた化合物を、実施ｍｊ４と同様にして、シリカ
ゲルクロマトグラフィーにかける。実施例３に従って半
フマル酸塩を得る。ｒｎ、ｐ、＝ １８７℃ 実施例１４ （±）■−エトキシカルボニルアミノー１
．２，８，４，６，７．１２，１２ｂ−オクタヒドロ−
インドロ［２，３−ａｌキノリジン 実施例７と同じ反応条件で製造した。
実施例１５ （±）■−ベンズアミドー１．２．８．４
゜６．７，１２，１２ｂ−オクタヒドロ−インドロｒ２
，３−ａ〕キノリジン 実施例５と同じ反応条件で製造した。
゜６．７，１２，１２ｂ−オクタヒドロ−インドロｒ２
，３−ａ〕キノリジン 実施例５と同じ反応条件で製造した。
実施例１６ （±）■−メチルアミノー１．２．８．
４゜６．７，１２，１２ｂ−オクタヒドロ−インドロｒ
２，８−３〕キノリジン （±）ｌ−エトキシカルボニルアミノ−１，２，８，４
゜６．７，１２，１２ｂ−オクタヒドロ−インドロ［２
，３二３〕キノリジン（実施例１４）４．９４ｆをテト
ラヒドロフラン１００−に溶解する。過剰叶の水素化リ
チウムアルミニウムを撹拌下に少量つつ添加する。次い
でこの懸濁層を２時間還流し、今後過剰敗の水素化物を
、＃Ｌ（Ｗナトリウムの飽和溶成を添加することによっ
て分解する。この混合物を再び１５分間還流し、濾過し
た抜水に注ぎ、塩化メチレンで数回抽出する。得られた
化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、生成物
のメタノール溶液に２モル当量の硫ｒｉ＆を含むメタノ
ール溶液を加えて二硫酸塩を結晶させる。ｒｒＬ、ｐ、
−１７５°Ｃ（分解） 実施例１７〜２１ 既述した実施例と類似の反応条件で製造した。
４゜６．７，１２，１２ｂ−オクタヒドロ−インドロｒ
２，８−３〕キノリジン （±）ｌ−エトキシカルボニルアミノ−１，２，８，４
゜６．７，１２，１２ｂ−オクタヒドロ−インドロ［２
，３二３〕キノリジン（実施例１４）４．９４ｆをテト
ラヒドロフラン１００−に溶解する。過剰叶の水素化リ
チウムアルミニウムを撹拌下に少量つつ添加する。次い
でこの懸濁層を２時間還流し、今後過剰敗の水素化物を
、＃Ｌ（Ｗナトリウムの飽和溶成を添加することによっ
て分解する。この混合物を再び１５分間還流し、濾過し
た抜水に注ぎ、塩化メチレンで数回抽出する。得られた
化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、生成物
のメタノール溶液に２モル当量の硫ｒｉ＆を含むメタノ
ール溶液を加えて二硫酸塩を結晶させる。ｒｒＬ、ｐ、
−１７５°Ｃ（分解） 実施例１７〜２１ 既述した実施例と類似の反応条件で製造した。
実施例２２ （±）１３−オキソ−［１，１２］−イミ
ノメタノ−１，２，８，４，６，７，１２，１２ｂ−オ
クタヒドロ−インドロ［２，３−ａ］キノリジン（±）
１−エトキシカルボニルアミノ−１，２，８，４゜６．
７，１２．Ｌ２ｂ−オクタヒドロ−インドロ［２，８−
ａ〕キノリジン４ｙをテトラヒドロフラン５〇−に溶解
し、水素化ナトリウム（５０％の油中懸濁液）１ｇを徐
々に加え、この混合物を還流する。
ノメタノ−１，２，８，４，６，７，１２，１２ｂ−オ
クタヒドロ−インドロ［２，３−ａ］キノリジン（±）
１−エトキシカルボニルアミノ−１，２，８，４゜６．
７，１２．Ｌ２ｂ−オクタヒドロ−インドロ［２，８−
ａ〕キノリジン４ｙをテトラヒドロフラン５〇−に溶解
し、水素化ナトリウム（５０％の油中懸濁液）１ｇを徐
々に加え、この混合物を還流する。
１時間以内に反応を終了し、硫酸ナトリウムの飽和ｋＩ
欣で過剰の水素化物を除く。この混合物を酸性の水に注
ぎ、エチルエーテルで抽出する。水相をアルカリ性にし
、塩化メチレンで抽出する。有機相を洗浄して乾燥し、
蒸発させ、当モルの塩酸のメタノールｍ液を加えて塩酸
塩を製造する。これは１ｙ２モルの水と共に結晶化する
。ｍ、Ｐ、＝２４１〜２４４℃ 実施例２３ （±）Ｎ−メチル−［１，１２］−イミノ
メタノ−１，２，８，４，６，７，１２，１２ｂ−オク
タヒドロ−インドロ［２，８−ａ］キノリジン実施例１
６と類似の条件で製造した。
欣で過剰の水素化物を除く。この混合物を酸性の水に注
ぎ、エチルエーテルで抽出する。水相をアルカリ性にし
、塩化メチレンで抽出する。有機相を洗浄して乾燥し、
蒸発させ、当モルの塩酸のメタノールｍ液を加えて塩酸
塩を製造する。これは１ｙ２モルの水と共に結晶化する
。ｍ、Ｐ、＝２４１〜２４４℃ 実施例２３ （±）Ｎ−メチル−［１，１２］−イミノ
メタノ−１，２，８，４，６，７，１２，１２ｂ−オク
タヒドロ−インドロ［２，８−ａ］キノリジン実施例１
６と類似の条件で製造した。
実施例２４ （±）１８−オキソ−［１，１２］−イミ
ノメタノ−１，２，８，４，６，７，１２，１２ｂ−オ
クタヒドロ−インドロ［２，８−ａ］キノリジンａ）（
±）ｌ−アミ／ −１，２，８，４，６，７，１２，１
２ｂ−オクタヒドロ−インドロ［２，８−ａ］キノリジ
ン（実施例４）５ｙおよびトリエチルアミン３−を塩化
メチレン１００Ｍ１に溶解する。この混合物を０°Ｃに
保チ、クロロ蓚酸エチル２−を滴加する。この混合物を
撹拌下に１時間冷却する。クロロ蓚酸エチルｌｉを追加
し、更に１時１１ｊｊ ？！拌する。
ノメタノ−１，２，８，４，６，７，１２，１２ｂ−オ
クタヒドロ−インドロ［２，８−ａ］キノリジンａ）（
±）ｌ−アミ／ −１，２，８，４，６，７，１２，１
２ｂ−オクタヒドロ−インドロ［２，８−ａ］キノリジ
ン（実施例４）５ｙおよびトリエチルアミン３−を塩化
メチレン１００Ｍ１に溶解する。この混合物を０°Ｃに
保チ、クロロ蓚酸エチル２−を滴加する。この混合物を
撹拌下に１時間冷却する。クロロ蓚酸エチルｌｉを追加
し、更に１時１１ｊｊ ？！拌する。
ジクロロメタン相をアルカリ性の水で２回洗浄した後乾
燥し、蒸発させる。１−エトキシカルボニルアミノ−１
，２，８，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドロ−
インドロ［２，３−ａｌキノリジン５ｆを分離する。
燥し、蒸発させる。１−エトキシカルボニルアミノ−１
，２，８，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドロ−
インドロ［２，３−ａｌキノリジン５ｆを分離する。
ｂ）この化合４物をテトラヒドロフラン１００−に懸濁
する。少量の水素化ナトリウム（油中、５０％懸濁液）
を、薄層クロマトグラフィーで新しい化合物が現われる
まで、還流温度でこの混合物に添加する。反応が終了し
たら過剰の水素化物をメタノールで分解し、混合物を酸
性の水に注ぎ、エチルエーテルで洗浄する。次いでこの
混合物をアルカリ性にし、塩化メチレンで抽出する。生
成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける。硫酸塩
は、当モル量の硫酸のメタノール溶液ヲ加えることによ
り製造する。これはｌ／２分子の水と共に結晶化する。
する。少量の水素化ナトリウム（油中、５０％懸濁液）
を、薄層クロマトグラフィーで新しい化合物が現われる
まで、還流温度でこの混合物に添加する。反応が終了し
たら過剰の水素化物をメタノールで分解し、混合物を酸
性の水に注ぎ、エチルエーテルで洗浄する。次いでこの
混合物をアルカリ性にし、塩化メチレンで抽出する。生
成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける。硫酸塩
は、当モル量の硫酸のメタノール溶液ヲ加えることによ
り製造する。これはｌ／２分子の水と共に結晶化する。
ｍ−ｐ、＝ ２６５〜２６．８°Ｃ実施例２５ （±）
Ｎ−メチノ狐−１３−オキソ−［１，１２］−イミノメ
タノ−１，２，８，４，６，７，１２，１２ｂ〜オクタ
ヒドロ−インドロ［２，３−ａｌキノリジン 実施例２４ａ）で得た化合物を実施例１６の方法で還元
し、実施例７に従ってエトキシカルボニル化し、実施例
２２に従って閉環する。
Ｎ−メチノ狐−１３−オキソ−［１，１２］−イミノメ
タノ−１，２，８，４，６，７，１２，１２ｂ〜オクタ
ヒドロ−インドロ［２，３−ａｌキノリジン 実施例２４ａ）で得た化合物を実施例１６の方法で還元
し、実施例７に従ってエトキシカルボニル化し、実施例
２２に従って閉環する。
米（ｄ）＝分解
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容し得る酸付加
塩を薬理実験にかけたところ、抗酸素欠乏症活性および
／または血管拡張作用を示した。
塩を薬理実験にかけたところ、抗酸素欠乏症活性および
／または血管拡張作用を示した。
■ 毒性
本発明化合物のスイス系マウスにおける５０％致死量（
ＬＤ５ｏ）を図式法によって求めた。経口投与の場合の
しＤ５ｏは５００〜１０００ ｍｇ／に９以上であった
。
ＬＤ５ｏ）を図式法によって求めた。経口投与の場合の
しＤ５ｏは５００〜１０００ ｍｇ／に９以上であった
。
減圧（１８５ｍＨｇ）にすることによって酸素を追い出
した雰囲気中にマウスを入れ、動物の生存時間を観察す
る。この生存時間は、組織、特に脳の酸素飽和を促進し
得る試剤を与えることにより延長される。被験化合物を
実験開始３０分前に、種々の投与量で経口投与した。対
照群に対する相対的生存時間の延長％を計算した。
した雰囲気中にマウスを入れ、動物の生存時間を観察す
る。この生存時間は、組織、特に脳の酸素飽和を促進し
得る試剤を与えることにより延長される。被験化合物を
実験開始３０分前に、種々の投与量で経口投与した。対
照群に対する相対的生存時間の延長％を計算した。
ＭａｎｎおよびＷｈｉｔｎｅｙの方法で得られた結果を
統計的に分析した（対照動物群と比較した）。
統計的に分析した（対照動物群と比較した）。
ビンカミン２００〜（有効であることが明らかにされて
いる甘）を経口投与した場合と比較して、式ｆＩ）の本
発明化合物の抗酸素欠乏症活性を評価した。その結果、
本発明化合物は投与量２０〜１００〜／ ｋｇでほぼ同
等の生存時間を示した。しかし大部分はビンカミン２０
０〜／にグの場合より長い生存時間を示した。
いる甘）を経口投与した場合と比較して、式ｆＩ）の本
発明化合物の抗酸素欠乏症活性を評価した。その結果、
本発明化合物は投与量２０〜１００〜／ ｋｇでほぼ同
等の生存時間を示した。しかし大部分はビンカミン２０
０〜／にグの場合より長い生存時間を示した。
■ 末梢血管拡張作用
体重１６〜２８ｋｇの雑種犬（雄）をベンドパルビター
ル（３０１９／ｋｐ、静注）で麻酔し、実験中ベンドパ
ルビタール（２〜５ｒｎｇ／ｋｐ／時間）全連続的に注
入して麻酔を継続し、被験化合物を投与した。動物には
人工呼吸を行なった。
ル（３０１９／ｋｐ、静注）で麻酔し、実験中ベンドパ
ルビタール（２〜５ｒｎｇ／ｋｐ／時間）全連続的に注
入して麻酔を継続し、被験化合物を投与した。動物には
人工呼吸を行なった。
末梢血管拡張作用は、大腿動脈の平均血流量の変化を記
録することにより測定した。化合物は水に溶解し、マウ
スに静脈内投与した時のしＤ５ｏ値の１／８００．１／
４００．１／２００．１／１００．１１５０．１／２０
．１／−１０に相当する量を伏在静脈に注入した。
録することにより測定した。化合物は水に溶解し、マウ
スに静脈内投与した時のしＤ５ｏ値の１／８００．１／
４００．１／２００．１／１００．１１５０．１／２０
．１／−１０に相当する量を伏在静脈に注入した。
本発明化合物は少投与量で血流を増加し、その効果は長
期間続いた。
期間続いた。
抗酸素欠乏症活性および血管拡張作用を有する本発明化
合物は、覚醒障害の治療、特に脳における脈管障害およ
び老人病にみられる脳硬化症に起因する行動障害の治療
に、また、頭蓋外傷性全身障害によるてんかん性めまい
の治療に、代謝性脳疾患の治療に、うつ状態の治療に、
そして末梢系循環障害２よび手足の動脈病の治療に使用
することができる。
合物は、覚醒障害の治療、特に脳における脈管障害およ
び老人病にみられる脳硬化症に起因する行動障害の治療
に、また、頭蓋外傷性全身障害によるてんかん性めまい
の治療に、代謝性脳疾患の治療に、うつ状態の治療に、
そして末梢系循環障害２よび手足の動脈病の治療に使用
することができる。
従って、本発明は成田の化合物および／またはその塩を
活性成分として含有し、ヒト及び動物に投与するのに適
した種々の賦形剤を含むあらゆる医薬組成物を提供する
ものである。投与方法は経口、非経口または直腸内投与
であってよい。
活性成分として含有し、ヒト及び動物に投与するのに適
した種々の賦形剤を含むあらゆる医薬組成物を提供する
ものである。投与方法は経口、非経口または直腸内投与
であってよい。
１日の投与量は５〜２５０Ｉ１９とすることができる。
従って１投与量位は通常の賦形剤と共に、例えば活性成
分を１〜５０〜含有するものであってよく、錠剤、被覆
錠剤、ロゼンジ剤、カプセル剤、経口用または注射用懸
濁液または溶液、坐剤などの形にすることができる。
分を１〜５０〜含有するものであってよく、錠剤、被覆
錠剤、ロゼンジ剤、カプセル剤、経口用または注射用懸
濁液または溶液、坐剤などの形にすることができる。
特許出願人 シンセラボ
第１頁の続き
２２１１００ ６６７５−４２４７１０
０ ） ７４３１−４０発 明 者
ヴアロラン・クリスチャンフランス国７５０１６パリ・
ブール バール・ボー上ジュール５５番 ７１
０ ） ７４３１−４０発 明 者
ヴアロラン・クリスチャンフランス国７５０１６パリ・
ブール バール・ボー上ジュール５５番 ７１
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式（Ｉ）： 〔式中、Ｒは水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニルまたはアリールカル
ボニル、特にベンゾイル、Ａは水素、Ｂは水素またはＣ
１−Ｃ４アルキルを表わす。ただしＡとＢは一緒になっ
て−ＣＨ−１−ＣＯ−１−ＣＨ２ＣＨ２−ま１ たは−ＣＨ３ＣＯ−を表わしてもよく、ここでＲ１は水
素または（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニルを表わす
。〕 で示されるラセミ体またはエナンチオマーの形の化合物
およびその塩。 ２．１位および１２ｂ位の水素原子がトランス配座の第
１項に記載の化合物。 ３、トランス（±）ｌ−アミノ−１，２，８，４，６，
７，１２゜１２ｂ−オクタヒドロ−インドロ［２，８−
ａｌキノリジンの名称を有する第１項に記載の化合物お
よびその塩。 ４、トランス（±）１３−オキソ−［１，１２］−イミ
ノメタノ〜１，２，８，４，６，７．１２．１２ｂ−オ
クタヒドロ−インドロ［２，１−ａｌキノリジンの名称
を有する第１項に記載の化合物およびその塩。 ５、ａ）式（ｎ）、： で示される化合物をニトロソ化して式（Ｉ’ｌ）：で示
される化合物を得、 Ｉ））得られた式（川）の化合物を強酸性媒質で処理し
て式（ＩＶ）： 〔式中、Ｚ（：）は強飯のアニオンである〕で示される
化合物を得、 Ｃ）この式（ｆＶ）の化合物を、ば）アルコール溶液中
、水素化ホウ素す） ＩＪウムで還元し、得られたの化
合物をエーテル溶液中、水素化リチウムアルミニウムま
たはビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリ
ウムハイドライドで還元してトランス配座の式（Ｉａ） で示される化合物を得るか、あるいは（ロ）接触水素添
加してシス配座の上記式（Ｉａ）で示される化合物を得
、 ｄ）得られた式（Ｉａ）の化合物を常法により式（１）
の化合物に変換することを特徴とする、式ｆＩ）で示さ
れる化合物の製造方法。 ６、式（Ｉ）で示される化合物を必須成分として含有す
る覚醒障害、てんかん性めまい、代謔性脳疾患、うつ状
態、末梢性循環障害または手足の動脈病の治療に有用な
医薬。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI813844A FI813844L (fi) | 1981-12-01 | 1981-12-01 | Nya terapeutiskt anvaendbara indolokinoliziner och ett foerfarande foer deras framstaellning |
| AU78159/81A AU7815981A (en) | 1981-12-01 | 1981-12-02 | Derivatives from indoloquinolizine |
| ZA818413A ZA818413B (en) | 1981-12-01 | 1981-12-03 | Indoloquinolizine derivatives |
| NO814191A NO814191L (no) | 1981-12-01 | 1981-12-09 | Fremgangsmaate for fremstilling av indolokinolizinderivater |
| JP56199465A JPS58105988A (ja) | 1981-12-01 | 1981-12-09 | インドロキノリジン誘導体およびその医薬への応用 |
Applications Claiming Priority (5)
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|---|---|---|---|
| FI813844A FI813844L (fi) | 1981-12-01 | 1981-12-01 | Nya terapeutiskt anvaendbara indolokinoliziner och ett foerfarande foer deras framstaellning |
| AU78159/81A AU7815981A (en) | 1981-12-01 | 1981-12-02 | Derivatives from indoloquinolizine |
| ZA818413A ZA818413B (en) | 1981-12-01 | 1981-12-03 | Indoloquinolizine derivatives |
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Publications (2)
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|---|---|
| JPS58105988A true JPS58105988A (ja) | 1983-06-24 |
| JPS6342627B2 JPS6342627B2 (ja) | 1988-08-24 |
Family
ID=27507243
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP56199465A Granted JPS58105988A (ja) | 1981-12-01 | 1981-12-09 | インドロキノリジン誘導体およびその医薬への応用 |
Country Status (5)
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|---|---|
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| FI (1) | FI813844L (ja) |
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| ZA (1) | ZA818413B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2713643A1 (fr) * | 1993-12-14 | 1995-06-16 | Adir | Nouveaux analogues de l'éburnane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1981
- 1981-12-01 FI FI813844A patent/FI813844L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-12-02 AU AU78159/81A patent/AU7815981A/en not_active Abandoned
- 1981-12-03 ZA ZA818413A patent/ZA818413B/xx unknown
- 1981-12-09 NO NO814191A patent/NO814191L/no unknown
- 1981-12-09 JP JP56199465A patent/JPS58105988A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2713643A1 (fr) * | 1993-12-14 | 1995-06-16 | Adir | Nouveaux analogues de l'éburnane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU7815981A (en) | 1983-06-09 |
| ZA818413B (en) | 1982-12-29 |
| JPS6342627B2 (ja) | 1988-08-24 |
| FI813844L (fi) | 1983-06-02 |
| NO814191L (no) | 1983-06-10 |
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