FR2713643A1 - Nouveaux analogues de l'éburnane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. - Google Patents
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- 0 CCCCC(C*)(C1(*)NCCC2=C1*(C1)c3c2c(*)c(C)c(*)c3*)NC1=O Chemical compound CCCCC(C*)(C1(*)NCCC2=C1*(C1)c3c2c(*)c(C)c(*)c3*)NC1=O 0.000 description 3
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
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Abstract
Composés de formule générale (I): (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , R8 , R9 et Z sont tels que définis dans la description. Médicaments.
Description
La présente invention concerne de nouveaux analogues de l'éburnane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
La littérature fournit de nombreux exemples de composés possédant une structure éburnane. C'est le cas notamment du brevet US-A-3,454,583 traitant de la vincamine ((3a,14p,16a)-14,15-dihydro-14-hydroxy- éburnaménine-14-carboxylate de méthyle) et de ses dérivés pour leurs propriétés vasodilatatrices. Les demandes FR-A-2433528 et FR-A-2381048 présentent de nouveaux dérivés de 20,21-dinoréburnaménine et la demande
EP-A-287468, de nouveaux dérivés de 17-aza-20,21-dinoréburnaménine.
EP-A-287468, de nouveaux dérivés de 17-aza-20,21-dinoréburnaménine.
Les composés de la présente invention se distinguent de ceux de l'art antérieur par des modifications apportées sur le cycle E du squelette éburnane et notamment l'insertion dans ce cycle d'un atome d'azote.
Outre leur structure nouvelle, la demanderesse a découvert que les composés de l'invention sont doués de propriétés pharmacologiques très intéressantes. Ils se révèlent notamment être de puissants inducteurs de tyrosine hydroxylase, de manière sélective ou non.
La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule générale (I)
dans laquelle - Ri, R2, R3, R4, identiques ou différents sont
choisis indépendamment l'un de l'autre parmi
- un atome d'hydrogène,
- un atome d'halogène,
- un radical hydroxy,
- un radical alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié
éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes
d'halogène, par un ou plusieurs groupements amino,
par un ou plusieurs groupements nitro, par un ou
plusieurs groupements alkoxy (C1-C6) linéaires ou
ramifiés ou par un ou plusieurs radicaux aryles,
choisis parmi phényle et naphtyle, eux-mêmes
éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes
d'halogène, groupements nitro ou amino, radicaux
alkyles (Cl-C6) ou alkoxy (C1-C6),
- et un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié
éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes
d'halogène, par un ou plusieurs groupements amino,
par un ou plusieurs groupements nitro, par un ou
plusieurs groupements alkoxy (C1-C6) linéaires ou
ramifiés,
ou bien R1, R2, R3, et R4, pris deux à deux et portés par des
atomes de carbone adjacents, forment un groupement méthylènedioxy
ou éthylènedioxy, - R5 est choisi parmi l'hydrogène et un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs
- atomes d'halogène,
- radicaux alkoxy (C1-C6) linéaires ou ramifiés,
- radicaux alkyles (C1-C6) linéaires ou ramifiés, ou alkoxy (C1-C6)
linéaires ou ramifiés, ces radicaux alkyles et alkoxy étant
éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux aryles,
choisis parmi phenyle et naphtyle, substitués ou non par un ou
plusieurs groupements choisis parmi les halogènes, les radicaux
amino, nitro, alkyles (C1-C6) et alkoxy (C1-C6), - ou radicaux
où R1o et Ril sont choisis indépen
damment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, les radicaux alkyles
(C1-C6) linéaires ou ramifiés et les radicaux alkoxy (C1-C6)
linéaires ou ramifiés, - R6 et R7 représentent chacun simultanément l'hydrogène, en adoptant une configuration cis l'un par rapport à l'autre, - R8 et Rg représentent chacun simultanément l'hydrogène, en adoptant une configuration cis ou trans l'un par rapport à l'autre, - Z est choisi parmi 0, S et H2, leurs éventuels N-oxydes, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que, le cas échéant, leurs sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables.
choisis indépendamment l'un de l'autre parmi
- un atome d'hydrogène,
- un atome d'halogène,
- un radical hydroxy,
- un radical alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié
éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes
d'halogène, par un ou plusieurs groupements amino,
par un ou plusieurs groupements nitro, par un ou
plusieurs groupements alkoxy (C1-C6) linéaires ou
ramifiés ou par un ou plusieurs radicaux aryles,
choisis parmi phényle et naphtyle, eux-mêmes
éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes
d'halogène, groupements nitro ou amino, radicaux
alkyles (Cl-C6) ou alkoxy (C1-C6),
- et un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié
éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes
d'halogène, par un ou plusieurs groupements amino,
par un ou plusieurs groupements nitro, par un ou
plusieurs groupements alkoxy (C1-C6) linéaires ou
ramifiés,
ou bien R1, R2, R3, et R4, pris deux à deux et portés par des
atomes de carbone adjacents, forment un groupement méthylènedioxy
ou éthylènedioxy, - R5 est choisi parmi l'hydrogène et un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs
- atomes d'halogène,
- radicaux alkoxy (C1-C6) linéaires ou ramifiés,
- radicaux alkyles (C1-C6) linéaires ou ramifiés, ou alkoxy (C1-C6)
linéaires ou ramifiés, ces radicaux alkyles et alkoxy étant
éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux aryles,
choisis parmi phenyle et naphtyle, substitués ou non par un ou
plusieurs groupements choisis parmi les halogènes, les radicaux
amino, nitro, alkyles (C1-C6) et alkoxy (C1-C6), - ou radicaux
où R1o et Ril sont choisis indépen
damment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, les radicaux alkyles
(C1-C6) linéaires ou ramifiés et les radicaux alkoxy (C1-C6)
linéaires ou ramifiés, - R6 et R7 représentent chacun simultanément l'hydrogène, en adoptant une configuration cis l'un par rapport à l'autre, - R8 et Rg représentent chacun simultanément l'hydrogène, en adoptant une configuration cis ou trans l'un par rapport à l'autre, - Z est choisi parmi 0, S et H2, leurs éventuels N-oxydes, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que, le cas échéant, leurs sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les acides utilisables pour former les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de l'invention, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique et les acides acétique, propionique, maléique, fumarique, tartrique, nitrique, oxalique, benzoïque, méthanesulfonique, iséthionique et benzènesul fon ique.
L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que le composé de formule (II) (dont la voie de synthèse est décrite par R.N. Schut et T.J. Leipzig, JHet.Chem., 3, (1966), 101-102)
dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la
formule (I), est soumis à l'action de nitrite d'isoamyle, en solvant alcool, par exemple le méthanol, puis acidifié, par de l'acide chlorhydrique dans le méthanol par exemple, pour conduire au composé de formule (III)
formule (I), est soumis à l'action de nitrite d'isoamyle, en solvant alcool, par exemple le méthanol, puis acidifié, par de l'acide chlorhydrique dans le méthanol par exemple, pour conduire au composé de formule (III)
dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment
et xe représente le résidu de l'acide utilisé dans cette
réaction, qui est soit a) - traité par un borohydrure alcalin, tel que le borohydrure de sodium,
en solvant alcool, tel que le méthanol, puis par un réducteur, tel que
l'hydrure double de lithium et d'aluminium, en solvant polaire anhydre,
tel que le tétrahydrofurane anhydre, pour conduire au mélange
d'énantiomères trans de formule (IVa)
et xe représente le résidu de l'acide utilisé dans cette
réaction, qui est soit a) - traité par un borohydrure alcalin, tel que le borohydrure de sodium,
en solvant alcool, tel que le méthanol, puis par un réducteur, tel que
l'hydrure double de lithium et d'aluminium, en solvant polaire anhydre,
tel que le tétrahydrofurane anhydre, pour conduire au mélange
d'énantiomères trans de formule (IVa)
dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis
précédemment, soit b) - soumis à une hydrogénation catalytique, sur palladium par exemple, en
solvant acide organique, comme l'acide acétique, pour fournir le
mélange d'énanticmères cts de formule (IVb)
précédemment, soit b) - soumis à une hydrogénation catalytique, sur palladium par exemple, en
solvant acide organique, comme l'acide acétique, pour fournir le
mélange d'énanticmères cts de formule (IVb)
dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis
précédemment, l'ensemble des composés de formule (IVa) et (IVb) formant l'ensemble des composés de formule (IV) :
précédemment, l'ensemble des composés de formule (IVa) et (IVb) formant l'ensemble des composés de formule (IV) :
dans laquelle R1, R2, R3, R4, R8 et Rg sont tels que définis
précédemment, composés de formule (IV) qui sont ensuite soumis à l'action d'un halogénure d'a-halogénoacétyle, le bromure d'a-bromacétyle ou le chlorure d'a-chloroacétyle par exemple, en milieu aprotique, dans le chlorure de méthylène par exemple, pour conduire au composé de formule (V)
précédemment, composés de formule (IV) qui sont ensuite soumis à l'action d'un halogénure d'a-halogénoacétyle, le bromure d'a-bromacétyle ou le chlorure d'a-chloroacétyle par exemple, en milieu aprotique, dans le chlorure de méthylène par exemple, pour conduire au composé de formule (V)
dans laquelle Ri, R2, R3, R4, R8 et Rg sont tels que définis
précédemment, qui, traité par le cyanoborohydrure de sodium en milieu acide trifluoroacétique, fournit le composé de formule (la)
précédemment, qui, traité par le cyanoborohydrure de sodium en milieu acide trifluoroacétique, fournit le composé de formule (la)
dans laquelle R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 et Rg sont tels que
définis précédemment, qui peut être soumis, si on le souhaite, à l'action d'un composé de formule (VI)
R's-Hal (VI)
dans laquelle R'5 a les mêmes significations que le radical Rg,
l'hydrogène excepté, et Hal représente un atome d'halogène, après action d'un agent de déprotonation, le n-butyllithium ou l'hydrure de sodium par exemple, pour conduire au composé de formule (lob)
définis précédemment, qui peut être soumis, si on le souhaite, à l'action d'un composé de formule (VI)
R's-Hal (VI)
dans laquelle R'5 a les mêmes significations que le radical Rg,
l'hydrogène excepté, et Hal représente un atome d'halogène, après action d'un agent de déprotonation, le n-butyllithium ou l'hydrure de sodium par exemple, pour conduire au composé de formule (lob)
dans laquelle R1, R2, R3, R, R'5, R6, R7, Ra et Rg sont tels que
définis précédemment, la fonction cétone de l'ensemble des composés de formules (Ia) et (Ib) pouvant, si on le souhaite, être réduite, par exemple par de l'hydrure double de lithium et d'aluminium, en hydrocarbure correspondant, ou bien soumise à l'action du réactif de Lawesson, afin d'être transformée en la thiocétone correspondante, l'ensemble des composés de formules (Ia) et (Ib) ainsi que leurs éventuels produits de réduction et leurs éventuels dérivés soufrés, formant l'ensemble des composés de formule (I) qui sont, le cas échéant, purifiés par une technique classique de purification, séparés en leurs éventuels énantiomères et diastéréoisomères, et transformés en leurs N-oxydes ou sels d'addtion à un acide, pharmaceutiquement aceptables.
définis précédemment, la fonction cétone de l'ensemble des composés de formules (Ia) et (Ib) pouvant, si on le souhaite, être réduite, par exemple par de l'hydrure double de lithium et d'aluminium, en hydrocarbure correspondant, ou bien soumise à l'action du réactif de Lawesson, afin d'être transformée en la thiocétone correspondante, l'ensemble des composés de formules (Ia) et (Ib) ainsi que leurs éventuels produits de réduction et leurs éventuels dérivés soufrés, formant l'ensemble des composés de formule (I) qui sont, le cas échéant, purifiés par une technique classique de purification, séparés en leurs éventuels énantiomères et diastéréoisomères, et transformés en leurs N-oxydes ou sels d'addtion à un acide, pharmaceutiquement aceptables.
Les composés de formule (I) possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et notamment celle d'être de puissants inducteurs de tyrosine hydroxylase (TH). On sait que la tyrosine hydroxylase est une enzyme limitante qui contrôle particulièrement la synthèse du transmetteur dans les neurones catécholaminergiques et dopaminergiques centraux. La vitesse de synthèse de ce transmetteur est notamment reliée à l'apparition de dysfonctions toniques du cerveau que sont de nombreuses pathologies comportementales chez l'homme, telles que l'anxiété, les psychoses, les dépressions, etc...
Grâce à leur capacité d'induction de tyrosine hydroxylase, les composés de l'invention trouvent donc leur utilisation thérapeutique dans le traitement des dépressions, de l'anxiété, des troubles de la mémoire au cours de la sénescence et/ou de maladies dégénératives, et dans le traitement de la maladie de Parkinson.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule générale (I), un de ses N-oxydes ou un de ses sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques et appropriés.
Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présentent généralement sous forme dosée. Elles peuvent par exemple revêtir la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables et être administrées par voie orale, rectale, intramusculaire ou parentérale.
La posologie peut varier notablement selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de la maladie et les traitements associés et consiste en prises de 0,1 à 100 mg, une à cinq fois par jour.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter en aucune façon. Les matières premières sont connues ou préparées à partir de modes opératoires connus.
EXEKPLE 1 : (1RS,12bRS),(7aRS,12aSR)-[1,12]Iminoéthano-1,2,3,, 6,7,7a,12,12a,12b-décahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-14-one
Etape A : 1-Nitroso-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo[2,3-a]quinolizine
A une suspension de 220 g d'hexahydro-2,3,4,6,7,12-indolo[2,3-a] quinolizine (obtenue comme décrit par R.N. Schut et al. dans J. Het. Chem., 3, (1966), 101-102) dans 1,2 1 de méthanol sont ajoutés, à température ambiante, 150 ml de nitrite d'isoamyle. Les cristaux formés sont recueillis par filtration, rincés et séchés. 210 g de produit attendu sont obtenus.
Etape A : 1-Nitroso-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo[2,3-a]quinolizine
A une suspension de 220 g d'hexahydro-2,3,4,6,7,12-indolo[2,3-a] quinolizine (obtenue comme décrit par R.N. Schut et al. dans J. Het. Chem., 3, (1966), 101-102) dans 1,2 1 de méthanol sont ajoutés, à température ambiante, 150 ml de nitrite d'isoamyle. Les cristaux formés sont recueillis par filtration, rincés et séchés. 210 g de produit attendu sont obtenus.
Rendement : 83 S
Point de fusion : 1950C
EtaDe B : Chlorure de 1-hydroxyimino-1,2,3,4,6,7,12-heptahydro-
indolo[2,3-a]quinolizinium
A une suspension de 210 g de composé obtenu à l'étape A dans 1,5 1 de méthanol sont ajoutés lentement, à reflux, 120 ml d'acide chlorhydrique concentré. L'ensemble est alors maintenu 16 heures à une température d'environ OOC. 120 g de cristaux correspondants au produit attendu sont obtenus.
Point de fusion : 1950C
EtaDe B : Chlorure de 1-hydroxyimino-1,2,3,4,6,7,12-heptahydro-
indolo[2,3-a]quinolizinium
A une suspension de 210 g de composé obtenu à l'étape A dans 1,5 1 de méthanol sont ajoutés lentement, à reflux, 120 ml d'acide chlorhydrique concentré. L'ensemble est alors maintenu 16 heures à une température d'environ OOC. 120 g de cristaux correspondants au produit attendu sont obtenus.
Rendement : 79 %
Point de fusion : 2150C
Retape C : (12bRS)-1-Hydroxyimino-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo
[2,3-a]quinolizine
A 8,7 g du composé obtenu à 1 'étape B dans 200 ml de méthanol sont ajoutés, à température ambiante, par petites quantités et sous agitation, du brohydrure de sodium jusqu'à décoloration totale de la solution orangée.
Point de fusion : 2150C
Retape C : (12bRS)-1-Hydroxyimino-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo
[2,3-a]quinolizine
A 8,7 g du composé obtenu à 1 'étape B dans 200 ml de méthanol sont ajoutés, à température ambiante, par petites quantités et sous agitation, du brohydrure de sodium jusqu'à décoloration totale de la solution orangée.
Le mélange est alors hydrolysé et extrait au chlorure de méthylène. Le traitement habituel de la phase organique fournit 7,5 g de produit attendu.
Rendement : 98 %
Point de fusion : (hémifumarate) : 1920C
Retape D : (lRs,12bRs)-1-Amino-1,2,3,4,6,7,12,12boctahydro-indolo
[2,3-a]quinolizine
A une suspension de 14 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 500 ml de tétrahydrofurance anhydre sont ajoutés, goutte à goutte, en 1 heure, une solution de 50 g de produit obtenu à l'étape C dans 500 ml de tétrahydrofurane anhydre. L'excès d'hydrure est alors détruit par addition lente d'une solution saturée de sulfate de sodium, puis l'ensemble est porté à reflux durant 15 minutes. Après élimination du précipité formé et traitement habituel de la phase organique, le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : chlorure de méthylène/éthanol, 95:5). 15 g d'amine attendue sont obtenus.
Point de fusion : (hémifumarate) : 1920C
Retape D : (lRs,12bRs)-1-Amino-1,2,3,4,6,7,12,12boctahydro-indolo
[2,3-a]quinolizine
A une suspension de 14 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 500 ml de tétrahydrofurance anhydre sont ajoutés, goutte à goutte, en 1 heure, une solution de 50 g de produit obtenu à l'étape C dans 500 ml de tétrahydrofurane anhydre. L'excès d'hydrure est alors détruit par addition lente d'une solution saturée de sulfate de sodium, puis l'ensemble est porté à reflux durant 15 minutes. Après élimination du précipité formé et traitement habituel de la phase organique, le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : chlorure de méthylène/éthanol, 95:5). 15 g d'amine attendue sont obtenus.
Rendement : 21 %
Point de fusion : (difumarate) : 1780C
Stade E : ( lRS, 12bRS)-[1,12]Iminoéthano-1,2,3,4,6,7,12,12b- octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-14-one
A une solution de 10 g du composé obtenu à l'étape D dans 250 ml de chlorure de méthylène sont ajoutés sous forte agitation, à température ambiante, goutte à goutte, 4 ml de bromure d'a-bromoacétyle. Après 10 minutes d'agitation, le milieu réactionnel est hydrolysé par 100 ml d'une solution aqueuse à 33 % d'hydroxyde de sodium et 0,2 g d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium. Après 30 minutes de forte agitation, un précipité blanc se forme dans la phase aqueuse.
Point de fusion : (difumarate) : 1780C
Stade E : ( lRS, 12bRS)-[1,12]Iminoéthano-1,2,3,4,6,7,12,12b- octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-14-one
A une solution de 10 g du composé obtenu à l'étape D dans 250 ml de chlorure de méthylène sont ajoutés sous forte agitation, à température ambiante, goutte à goutte, 4 ml de bromure d'a-bromoacétyle. Après 10 minutes d'agitation, le milieu réactionnel est hydrolysé par 100 ml d'une solution aqueuse à 33 % d'hydroxyde de sodium et 0,2 g d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium. Après 30 minutes de forte agitation, un précipité blanc se forme dans la phase aqueuse.
Après filtration, rinçage et séchage de ce précipité, 4 g de composé attendu sont obtenus.
Rendement : 38 %
Point de fusion : (fumarate) : > 2500C
Retape F : (1RS,12bRS),(7aRS,12aSR)-[1,12]Iminoéthano-1,2,3,4, 6,7,7a,12,12a,12b-décahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-14-one 0,42 mg du composé obtenu à l'étape E sont dissous dans 12 ml d'acide trifluoroacétique. 0,5 g de cyanoborohydrure de sodium sont ajoutés par petites quantités en une heure. L'ensemble est alors hydrolysé par 60 ml d'eau puis amené jusqu'à pH 10-11 par addition lente d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. Le milieu réactionnel est alors extrait par deux fois 80 ml de chlorure de méthylène contenant 10 % de méthanol. Le traitement habituel de la phase organique conduit à un produit brut qui, purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène/méthanol, 90:10), fournit 0,22 g du produit titre pur.
Point de fusion : (fumarate) : > 2500C
Retape F : (1RS,12bRS),(7aRS,12aSR)-[1,12]Iminoéthano-1,2,3,4, 6,7,7a,12,12a,12b-décahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-14-one 0,42 mg du composé obtenu à l'étape E sont dissous dans 12 ml d'acide trifluoroacétique. 0,5 g de cyanoborohydrure de sodium sont ajoutés par petites quantités en une heure. L'ensemble est alors hydrolysé par 60 ml d'eau puis amené jusqu'à pH 10-11 par addition lente d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. Le milieu réactionnel est alors extrait par deux fois 80 ml de chlorure de méthylène contenant 10 % de méthanol. Le traitement habituel de la phase organique conduit à un produit brut qui, purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène/méthanol, 90:10), fournit 0,22 g du produit titre pur.
Rendement : 52 S
Point de fusion : > 2600C
Microanalyse élémentaire : C17H21N30 Masse mol. : 283
C% H% N%
Calculée 72,05 7,46 14,83
Trouvée 71,01 7,43 14,31
EXEMPLE 2 : ( lSR, 12bRS),(7aRS,12aSR)-[1,12]Iminoéthano-1,2,3,4, 6,7, 7a, 12, 12a, 12b-décahydro-indolo[2, 3-a]quinolizin-14-one
EtaDe A : (1SR,12bRS)-1-Amino-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo
[2,3-a]quinolizine 30 g du roduit obtenu à l'étape B de l'exemple 1, dans 300 ml d'acide acétique, sont soumis à hydrogénation en présence de 6 g de charbon palladié à 5 %, à température ambiante et sous une pression de 2.107 Pa.
Point de fusion : > 2600C
Microanalyse élémentaire : C17H21N30 Masse mol. : 283
C% H% N%
Calculée 72,05 7,46 14,83
Trouvée 71,01 7,43 14,31
EXEMPLE 2 : ( lSR, 12bRS),(7aRS,12aSR)-[1,12]Iminoéthano-1,2,3,4, 6,7, 7a, 12, 12a, 12b-décahydro-indolo[2, 3-a]quinolizin-14-one
EtaDe A : (1SR,12bRS)-1-Amino-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo
[2,3-a]quinolizine 30 g du roduit obtenu à l'étape B de l'exemple 1, dans 300 ml d'acide acétique, sont soumis à hydrogénation en présence de 6 g de charbon palladié à 5 %, à température ambiante et sous une pression de 2.107 Pa.
Lorsque l'absorption d'hydrogène est terminée, le mélange est filtré.
Le traitement habituel de la phase organique fournit un produit brut qui est chromatographié sur colonne de gel d'alumine (éluant : chlorure de méthylène/méthanol, 95:5). 17,5 g d'amine attendue sont alors obtenus.
Rendement : 73 %
Point de fusion : (difumarate) : 1150C (décomposition)
EtaDe B : (1SR,12bRS)-[1,12]Iminoéthano-1,2,3,4,6,7,12,12b-otahydro-
indolo[2,3-a]quinolizin-14-one
En opérant comme décrit dans l'étape E de l'exemple 1, à partir de l'amine obtenue à l'étape précédente, le composé attendu est obtenu.
Point de fusion : (difumarate) : 1150C (décomposition)
EtaDe B : (1SR,12bRS)-[1,12]Iminoéthano-1,2,3,4,6,7,12,12b-otahydro-
indolo[2,3-a]quinolizin-14-one
En opérant comme décrit dans l'étape E de l'exemple 1, à partir de l'amine obtenue à l'étape précédente, le composé attendu est obtenu.
Point de fusion : (hémifumarate) : 2630C (décomposition)
EtaDe C : (1SR,12bRS),(7aRS,12aSR)-[1,12]Iminoéthano-1,2,3,4, 6,7,7a,12,12a,12b-décahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-14-one
En opérant comme décrit dans l'étape F de l'exemple 1, à partir du composé obtenu à l'étape précédente, le composé attendu est obtenu.
EtaDe C : (1SR,12bRS),(7aRS,12aSR)-[1,12]Iminoéthano-1,2,3,4, 6,7,7a,12,12a,12b-décahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-14-one
En opérant comme décrit dans l'étape F de l'exemple 1, à partir du composé obtenu à l'étape précédente, le composé attendu est obtenu.
Rendement : 23 fi
Point de fusion : > 2500C Microanalvse élémentaire : C17H21N30 Masse mol. : 283
C% H% N%
Calculée 72,06 7,46 14,83
Trouvée 71,04 7,43 14,41
En opérant comme décrit dans l'exemple 1, les composés des exemples 3 à 6 sont obtenus.
Point de fusion : > 2500C Microanalvse élémentaire : C17H21N30 Masse mol. : 283
C% H% N%
Calculée 72,06 7,46 14,83
Trouvée 71,04 7,43 14,41
En opérant comme décrit dans l'exemple 1, les composés des exemples 3 à 6 sont obtenus.
EXEMPLE 3 : (lRS,12bRS),(7aRS,12aSR)-9-Bromo[1,12]iminoéthano-1,2,3,4, 6,7,7a,12,12a,12b-décahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-14-one
EXEMPLE 4 : (1RS,12bRS),(7aRS,12aSR)-9-Méthoxy[1,12]iminoéthano-1,2,3, 4,6,7,7a,12,12a,12b-décahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-14-one EXEMPLES : (lRS,12bRS),(7aRS,12aSR)-9,10-Méthylènedioxy[1,12] iminoéthano-1,2,3,4,6,7,7a,12,12a,12b-décahydro-indolo[2,3-a]
quinolizin-14-one
EXEMPLE 6 : (1RS,12bRS),(7aRS,12aSR)-10-Méthyl[1,12]iminoéthano-1,2,3, 4,6,7,7a,12,12a,12b-décahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-14-one
EXEMPLE 7 : (1RS,12bRS),(7aRS,12aSR)-13-Méthyl[1,12]iminoéthano-1,2,3, 4,6,7,7a,12,12a,12b-décahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-14-one 890 mg du composé obtenu à l'exemple 1, dissous dans 50 cm3 de tétrahydrofurane anhydre, sont additionnés de 3 cm3 de n-butyllithium 1,6M en solution dans l'hexane, goutte à goutte, à -30 C et sous argon. Après 30 minutes d'agitation, 710 mg d'iodure de méthyle dans 2 cm3 de tétrahydrofurane anhydre sont ajoutés. La température est ramenée à 250C en 1 heure et 30 minutes, l'agitation est ensuite maintenue pendant 2 heures à cette température.
EXEMPLE 4 : (1RS,12bRS),(7aRS,12aSR)-9-Méthoxy[1,12]iminoéthano-1,2,3, 4,6,7,7a,12,12a,12b-décahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-14-one EXEMPLES : (lRS,12bRS),(7aRS,12aSR)-9,10-Méthylènedioxy[1,12] iminoéthano-1,2,3,4,6,7,7a,12,12a,12b-décahydro-indolo[2,3-a]
quinolizin-14-one
EXEMPLE 6 : (1RS,12bRS),(7aRS,12aSR)-10-Méthyl[1,12]iminoéthano-1,2,3, 4,6,7,7a,12,12a,12b-décahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-14-one
EXEMPLE 7 : (1RS,12bRS),(7aRS,12aSR)-13-Méthyl[1,12]iminoéthano-1,2,3, 4,6,7,7a,12,12a,12b-décahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-14-one 890 mg du composé obtenu à l'exemple 1, dissous dans 50 cm3 de tétrahydrofurane anhydre, sont additionnés de 3 cm3 de n-butyllithium 1,6M en solution dans l'hexane, goutte à goutte, à -30 C et sous argon. Après 30 minutes d'agitation, 710 mg d'iodure de méthyle dans 2 cm3 de tétrahydrofurane anhydre sont ajoutés. La température est ramenée à 250C en 1 heure et 30 minutes, l'agitation est ensuite maintenue pendant 2 heures à cette température.
Le milieu réactionnel est hydrolysé par 80 cm3 d'eau, la phase aqueuse extraite par de l'acétate d'éthyle. Le traitement habituel de la phase organique fournit le produit attendu qui est purifié par recristallisation dans le méthanol.
EXEMPLE 8 : ( 1RS, 12bRS),(7aRS,12aSR)-13-Benzyl[1,12]iminoéthano-1,2,3, 4,6,7,7a,12,12a,12b-décahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-14-one
En procédant comme dans l'exemple précédent, mais en remplaçant l'iodure de méthyle par le bromure de benzyle, et après une étape de purification par chromatographie sur silice en utilisant successivement comme éluant le mélange dichlorométhane/méthanol, (95:5) puis l'acétate d'éthyle, on obtient le composé attendu.
En procédant comme dans l'exemple précédent, mais en remplaçant l'iodure de méthyle par le bromure de benzyle, et après une étape de purification par chromatographie sur silice en utilisant successivement comme éluant le mélange dichlorométhane/méthanol, (95:5) puis l'acétate d'éthyle, on obtient le composé attendu.
EXEMPLE 9 : ( 1 RS, 12bRS),(7aRS,12aSR)-9-Bromo[1,12]iminoéthano-1,2,3,4, 6,7,7a,12,12a,12b-décahydro-indolo[2,3-a]quinolizine 850 mg du composé obtenu à l'exemple 3 dans 50 cm3 de tétrahydrofurane anhydre sont additionnés de 850 mg d'hydrure double de lithium et d'aluminium. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 3 heures.
40 cm3 d'eau saturée en chlorure de sodium sont alors ajoutés, goutte à goutte, dans le milieu réactionnel refroidi à OOC.
Le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle et le traitement habituel de la phase organique fournit un produit brut qui est transformé en son dichlorure, correspondant au produit attendu.
EXEMPLE 10 : ( 1RS, 12bRS),(7aRS,12aSR)-10-Méthyl[1,12]iminoéthano-1,2,3,4, 6,7,7a, 12, 12a, 12b-décahydro-indolo[2,3-a1quinolizin-14-thione 305 mg du composé obtenu à l'exemple 6 dans 50 cm3 de toluène anhydre sont mis en présence de 400 mg de réactif de Lawesson. L'ensemble est chauffé à reflux de toluène pendant 1 heure 30 minutes, puis hydrolysé par 50 cm3 d'hydroxyde de sodium 0,5 N. Le traitement habituel de la phase organique fournit le produit attendu.
ETUDE PHARKACOLOGIQUE
EXEMPLE A : Etude de l'effet inducteur de tyrosine hydroxylase
Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague-Dawley (Iffa-Credo,
France) pesant 220-250 g qui sont placés dans une chambre climatisée à 220C avec un cycle lumière/obscurité 12h/12h. La nourriture comme l'eau sont fournis à volonté. Les animaux sont traités avec une dose unique (voie intrapéritonéale) de produit, les témoins recevant la solution véhicule. Pour l'étude de l'effet inducteur, les animaux sont sacrifiés 3 jours après l'injection.
EXEMPLE A : Etude de l'effet inducteur de tyrosine hydroxylase
Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague-Dawley (Iffa-Credo,
France) pesant 220-250 g qui sont placés dans une chambre climatisée à 220C avec un cycle lumière/obscurité 12h/12h. La nourriture comme l'eau sont fournis à volonté. Les animaux sont traités avec une dose unique (voie intrapéritonéale) de produit, les témoins recevant la solution véhicule. Pour l'étude de l'effet inducteur, les animaux sont sacrifiés 3 jours après l'injection.
Après sacrifice de l'animal par décapitation, le cerveau est rapidement prélevé puis congelé sur une plaque métallique refroidie à -800C. La dissection des structures s'effectue sur des coupes sériées de 200 pm. Les cerveaux congelés sont coupés selon l'axe postéro-antérieur avec un microtome à platine réfrigéré. Les prélèvements des tissus se font à l'emporte-pièce grâce à un tube métallique de 2 mm de diamètre interne.
Dans ces conditions, les structures sont prélevées en excès. Huit sections de 200 pm (4 pour le Locus postérieur, 4 pour le Locus antérieur) et huit coupes de 200 pm (pour la substance noire) sont obtenues selon l'axe postéro-antérieur. Afin d'améliorer la reproductibilité des prélèvements, ceux-ci ont été effectués après visualisation histochimique des structures par la méthode colorimétrique de Glenner (1957). Le principe de cette technique repose sur l'oxydation d'un substrat, la tryptamine, fourni aux coupes incubées, par la monoamine oxydase (MAO) endogène, qui intervient dans la dégradation des catécholamines. Le produit oxydé de la MAO réduit ensuite des sels de tétrazolium du bain d'incubation qui précipitent.
Les structures cérébrales sont placées dans un tampon phosphate (5mM, pH 6) contenant 0,2 % de Triton X-100 permettant d'obtenir une parfaite solubilisation des protéines, en particulier de la TH membranaire.
L'extraction de la TH est obtenue avec 3 cycles de congélation/décongélation (-800C/température ambiante) suivie d'une centrifugation à 10 000 g pendant 20 minutes à +lloC. La quantité de TH est mesurée par dosage immunoautoradiographique (méthode de "Dot Blot"). Brièvement, la protéine est déposée directement sur une feuille de nitrocellulose, saturée dans une solution de "bovine sérum albumine" 1 % (BSA) pendant 1/2 h et incubée toute la nuit dans une solution d'anticorps anti-TH monoclonal diluée au 1/3000. Le complexe est révélé après incubation pendant 2 heures dans une solution de protéine A radioactive (135I) diluée au 1/1000. Après exposition de la nitrocellulose sur un film MP pendant 4-7 jours environ, le développement de ce dernier est réalisé dans des conditions standard. La quantification du signal obtenu pour chaque dépôt s'effectue par densitométrie à l'aide d'un analyseur d'image Imstar. La quantité de TH (exprimée en unités TH par structure) est calculée à partir d'une gamme de TH de surrénale standard.
Ainsi, pour le composé de l'exemple 1, les mesures dans le locus coerulus antérieur (LCA) et postérieur (LCP) de la quantité de TH, après administration i.p. (30 mg/kg), sont les suivantes
<tb> <SEP> LCA <SEP> là <SEP> <SEP> | <SEP> <SEP> LCP
<tb> + <SEP> + <SEP> 35%* <SEP> + <SEP> 7%
<tb> * : p < 0,05
<tb> + <SEP> + <SEP> 35%* <SEP> + <SEP> 7%
<tb> * : p < 0,05
Claims (5)
1. Composés de formule générale (I)
acceptables.
le cas échéant, leurs sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement
leurs éventuels N-oxydes, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que,
- Z est choisi parmi 0, S et H2,
une configuration cLSOu trans l'un par rapport à l'autre,
- R8 et Rg représentent chacun simultanément l'hydrogène, en adoptant
une configuration cis l'un par rapport à l'autre,
- R6 et R7 représentent chacun simultanément l'hydrogène, en adoptant
linéaires ou ramifiés,
(C1-C6) linéaires ou ramifiés et les radicaux alkoxy (C1-C6)
damment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, les radicaux alkyles
où R10 et R1l sont choisis indépen
amino, nitro, alkyles (C1-C6) et alkoxy (C1-C6), - ou radicaux
plusieurs groupements choisis parmi les halogènes, les radicaux
choisis parmi phenyle et naphtyle, substitués ou non par un ou
éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux aryles,
linéaires ou ramifiés, ces radicaux alkyles et alkoxy étant
- radicaux alkyles (C1-C6) linéaires ou ramifiés, ou alkoxy (C1-C6)
- radicaux alkoxy (C1-C6) linéaires ou ramifiés,
- atomes d'halogène,
ou éthylènedioxy, - R5 est choisi parmi l'hydrogène et un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs
atomes de carbone adjacents, forment un groupement méthylènedioxy
ou bien Ri, R2, R3, et R4, pris deux à deux et portés par des
ramifiés,
plusieurs groupements alkoxy (C1-C6) linéaires ou
par un ou plusieurs groupements nitro, par un ou
d'halogène, par un ou plusieurs groupements amino,
éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes
- et un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié
alkyles (C1-C6) ou alkoxy (C1-C6),
d'halogène, groupements nitro ou amino, radicaux
éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes
choisis parmi phényle et naphtyle, eux-mêmes
ramifiés ou par un ou plusieurs radicaux aryles,
plusieurs groupements alkoxy (C1-C6) linéaires ou
par un ou plusieurs groupements nitro, par un ou
d'halogène, par un ou plusieurs groupements amino,
éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes
- un radical alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié
- un radical hydroxy,
- un atome d'halogène,
- un atome d'hydrogène,
choisis indépendamment l'un de l'autre parmi
dans laquelle - Ri, R2, R3, R4, identiques ou différents sont
2. Composés selon la revendication 1 qui est la [1,12]iminoéthano 1,2,3,4,6,7,7a,12,12a,12b-décahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-14-one,
ses N-oxydes, énantiomères, diastéréoisomères et sels d'addition à un
acide, pharmaceutiquement acceptables.
3. Procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce
que le composé de formule (Il) :
formule (I), est soumis à l'action de nitrite d'isoamyle, en solvant alcool, puis acidifié, pour conduire au composé de formule (III)
dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la
d'énantiomères trans de formule (IVa)
réducteur, en solvant polaire anhydre, pour conduire au mélange
réaction, qui est soit a) - traité par un borohydrure alcalin, en solvant alcool, puis par un
et Xe représente le résidu de l'acide utilisé dans cette
dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment
pour fournir le mélange d'énantiomères cîs de formule (IVb)
précédemment, soit b) - soumis à une hydrogénation catalytique, en solvant acide organique,
dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis
précédemment, l'ensemble des composés de formule (IVa) et (IVb) formant l'ensemble des composés de formule (IV) :
dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis
précédemment, composés de formule (IV) qui sont ensuite soumis à l'action d'un halogénure d'a-halogénoacétyle, en milieu aprotique, pour conduire au composé de formule (V)
dans laquelle Ri, R2, R3, R4, R8 et R9 sont tels que définis
précédemment, qui, traité par le cyanoborohydrure de sodium en milieu acide trifluoroacétique, fournit le composé de formule (la)
dans laquelle R1, R2, R3, R4, R8 et Rg sont tels que définis
l'hydrogène excepté, et Hal représente un atome d'halogène, après action d'un agent de déprotonation, pour conduire au composé de formule (Ib)
dans laquelle R'5 a les mêmes significations que le radical Rg,
R's-Hal (VI)
définis précédemment, qui peut être soumis, si on le souhaite, à l'action d'un composé de formule (VI)
dans laquelle R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 et R9 sont tels que
aceptables.
leurs N-oxydes ou sels d'addtion à un acide, pharmaceutiquement
en leurs éventuels énantiomères et diastéréoisomères, et transformés en
échéant, purifiés par une technique classique de purification, séparés
formant l'ensemble des composés de formule (I) qui sont, le cas
éventuels produits de réduction et leurs éventuels dérivés soufrés,
l'ensemble des composés de formules (Ia) et (Ib) ainsi que leurs
d'être transformée en la thiocétone correspondante,
correspondant, ou bien soumise à l'action du réactif de Lawesson, afin
pouvant, si on le souhaite, être réduite, en hydrocarbure
la fonction cétone de l'ensemble des composés de formules (la) et (Ib)
définis précédemment,
dans laquelle Ri, R2, R3, R4, R'5, R6, R7, R8 et R9 sont tels que
4. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un
composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, un de ses
éventuels N-oxydes ou sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement
acceptables, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou
véhicules inertes, non toxiques et appropriés.
5. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 4 contenant au
moins un principe actif, inducteur de tyrosine hydroxylase, selon l'une
quelconque des revendications 1 à 2 et utiles dans le traitement des
dépressions, de l'anxiété, des troubles de la mémoire au cours de la
sénescence et/ou de maladies dégénératives et dans le traitement de la
maladie de Parkinson.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9314943A FR2713643B1 (fr) | 1993-12-14 | 1993-12-14 | Nouveaux analogues de l'éburnane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9314943A FR2713643B1 (fr) | 1993-12-14 | 1993-12-14 | Nouveaux analogues de l'éburnane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2713643A1 true FR2713643A1 (fr) | 1995-06-16 |
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|---|---|---|---|
| FR9314943A Expired - Fee Related FR2713643B1 (fr) | 1993-12-14 | 1993-12-14 | Nouveaux analogues de l'éburnane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
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| FR2911141A1 (fr) * | 2007-01-05 | 2008-07-11 | Servier Lab | Nouveaux derives triazabenzo[a]naphtho[2,1,8-cde]azulene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
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| EP0079411A1 (fr) * | 1981-11-18 | 1983-05-25 | Thal, Claude | Dérivés d'indoloquinolizine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique |
| JPS58105988A (ja) * | 1981-12-01 | 1983-06-24 | クロ−ド・タル | インドロキノリジン誘導体およびその医薬への応用 |
| EP0287468A2 (fr) * | 1987-04-15 | 1988-10-19 | Roussel-Uclaf | Nouveaux dérivés 17-aza de 20,21-dinoréburnaménine, leur procédé et les nouveaux intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant |
-
1993
- 1993-12-14 FR FR9314943A patent/FR2713643B1/fr not_active Expired - Fee Related
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| WO2008099082A1 (fr) * | 2007-01-05 | 2008-08-21 | Les Laboratoires Servier | NOUVEAUX DÉRIVÉS AMINOPYRROLO[1,2-α]INDOLE ET AMINOPYRIDAZINO[1,6-α]INDOLE, LEUR PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT |
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