JPH07500320A - 新規な治療的に活性な化合物 - Google Patents

新規な治療的に活性な化合物

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な治療的に活性な化合物 発明の分野 本発明は、遊離塩基またはその医薬的に許容し得る塩の形態のラセミ体形態なら びに（Ｒ）−エナンチオマーとしての新規な化合物、３−（Ｎ−イソプロピル− Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−５−（Ｎ−イソプロピル）カルバモイルクロマン、 これらの化合物の製法、これらの治療的に活性な化合物を含有する医薬組成物お よび治療におけるこれらの活性な化合物の使用に関するものである。
本発明の目的は、治療的に使用される化合物、特に、ヒトを包含する哺乳動物の 中枢神経系（ＣＮＳ）における５−ヒドロキシトリプタミン受容体のサブグルー プ（５ＨＴ＋Ａ）に対して高い選択的親和性を有する化合物を提供するものであ る。
本発明の目的はまた、経口投与後に治療作用を有する化合物を提供するものであ る。
従来の技術 中枢神経系における治療的使用のために意図された置換された３−アミノクロマ ンが若干の特許、とりわけ、ＥＰ　Ｏ２２２９９６および１１１０９１１０９８ ５３に開示されている。
発明の背景 うつ病、不安などのような種々な中枢神経系疾患は、神経伝達物質であるノルア ドレナリン（ＮＡ）および５−ヒドロキシトリプタミン（５−１１ＴＸＩ者は、 また、セロトニンとして知られている）の障害と関係があるように思われる。も っともしばしば、うつ病の治療に使用される薬剤は、これらの生理学的アゴニス トの一方または両方の神経伝達を改善することにより作用するものと信じられて いる。
５−ＩＴＴ神経伝達の強化は、主として抑うつ気分および不安に影響を与えるも のと思われる。これに対して、ノルアドレナリン神経伝達の強化は、うつ病患者 において起こる遅滞病状に影響を与える。本発明は、５−１１７神経伝達に対す る作用を有する化合物に関するものである。
セロトニン、すなわち、５−ＩＴ活性は、多（の種々な型の精神医学の疾患に関 係があると考えられている。例えば、５−ＩＴ活性の増加は不安と関連しており 、そして他方において、５−ＨＴ放出の減少はうつ病と関連していると考えられ ている。セロトニンは、さらに、食事疾患、心臓血管調節および性的行動のよう な種々の病気に掛がり合セロトニンの種々な作用は、セロトニン性ニューロンが いくつかの他のホルモン、例えばコルチソル、プロラクチン、β−エンドルフィ ン、パップレシンなどの分泌を刺激するという事実と関係がある。これらの他の ホルモンのそれぞれの分泌は、特異的にいくつかの異なる５−１１７（セロトニ ン）受容体サブタイプによって調節されるものと思われる。分子生物学的技術の 助けによって、現在、これらの受容体は、５−ＨＴ、、５−ＨＴ、、５−１１Ｔ ３および５−ＢＴ４として分類されておりそして５−ＢＴ、受容体は、さらに、 ５−ＨＴ＋Ａ、　５５−１１ＴＩ、５−ＨＴ、ｃおよび５−訂、Ｄサブタイプに 分割されている。それぞれの受容体サブタイプは、異なるセロトニン機能に関与 しそして異なる性質を有している。
一般的に現在精神的うつ病の治療に使用されている薬剤の作用機構は、間接的で ある。すなわち、これらの薬剤は、中枢神経系の神経終末から放出された神経伝 達物質（Ｎ＾および（または）　５−１１７）の再取り込みを遮断することによ り作用する。これらの薬剤は、シナプス間隙における神経伝達物質の濃度を増加 しそしてその結果十分な神経伝達を回復する。
中枢神経系５−■Ｔニューロンにおける神経伝達を改善する根本的に異なる方法 は、直接的な５−■Ｔ−受容体−活性剤を使用することである。副作用を最小に するために、または、特異的な型の行動またはセロトニン機能を行うために、特 異的な５−■Ｔ受容体サブタイプに対する高度な選択性が好ましい。アゴニスト は、特異的受容体を活性化するために使用することができる。
本発明の目的は、治療的に使用される化合物、特に中枢神経系における５−ヒド ロキシトリプタミン媒介疾患、例えばうつ病、不安、強迫疾患（ＯＣＤ）　、食 欲不振、老年痴呆、偏頭痛、発作、アルツハイマー病、高血圧、体温調節および 性的障害の治療、苦痛および心臓血管系の障害の治療に使用される化合物を提供 しようとするもの試験した種々な３−（Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノ）−５−（Ｎ −アルキル）カルバモイルクロマン、３種の異なるパラメーター、バイオアベイ ラビリティ−１５−ＨＴＩ＾受容体刺激作用および選択性において大きな変化性 を示すということがわかつた。すべての３種の有利な性質を有する化合物を見分 けることは困難である。これらの性質の組み合わせを有する化合物を如何にして 得ることができるかにっいては、従来の技術において道しるべはない。
驚くべきことには、本発明のラセミ体化合物、３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ −プロピルアミノ）−５−（Ｎ−イソプロピル）カルバモイルクロマンは、すぐ れたバイオアベイラビリティ−を示しそしてＣＮＳにおける５−ヒドロキシトリ プタミン受容体の特異的サブクループ５−ＩＴ、Ａに対して高い親和性を有して いるということを見出した。
さらに、ＣＮＳにおける５−■Ｔ、Ａ受容体に対する高い親和性は、化合物３− （Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−５−（Ｎ−イソプロピル）カ ルバモイルクロマンに関して、厳格に立体特異的であることを見出した。３−（ Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロ　。
ピルアミノ）−５−（Ｎ−イソプロピル）カルバモイルクロマンの（Ｒ）−エナ ンチオマーが、ＣＮＳにおける５−ＨＴ、Ａ受容体に対して高い親和性を有して いるのに対して、３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−５−（ Ｎ−イソプロピル）カルバモイルクロマンの（Ｓ）−エナンチオマーは、５−Ｉ Ｔ、＾受容体に対する活性に欠けている。３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プ ロピルアミノ）−５−（Ｎ−イソプロピル）カルバモイルクロマンの（Ｒ）−エ ナンチオマーは、また、良好なバイオアベイラビリティ−を示す。すなわち、本 発明の化合物のラセミ体ならびに（Ｒ）−エナンチオマーは、ヒトを包含する哺 乳動物における５−ヒドロキシトリプタミン媒介状態および疾患の治療に使用す ることができる。
本発明の化合物は遊離塩基またはその医薬的に許容し得る塩の形態の式 を有するラセミ体および（Ｒ）−エナンチオマーとしての３−（Ｎ−イソプロピ ル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−５−（Ｎ−イソプロピル）カルバモイルクロマ ンである。
本発明の化合物の非毒性の医薬的に許容し得る酸付加塩を形成するために、有機 酸および無機酸の両方を使用することができる。酸の例は、硫酸、硝酸、燐酸、 蓚酸、塩酸、ギ酸、臭化水素酸、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、ジベンゾイル 酒石酸、ジアセチル酒石酸、パモ酸、エタンジスルホン酸、スルファミン酸、コ ハク酸、プロピオン酸、グリコール酸、リンゴ酸、グルコン酸、ピルビン酸、フ ェニル酢酸、４−アミノ安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、４−アミノサ リチル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、３．４−ジヒドロキシ安息香酸、３．５− ジヒドロキシ安息香酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、メタン スルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシェタンスルホン酸、ベンゼンスルホ ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スアファニル酸、ナフタレンスルボン酸、アス コルビン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸、マレイン酸および安息 香酸である。これらの塩は、当該技術において知られている方法によって容易に 製造される。
鼾菫 （Ｒ）−エナンチオマーは、分別結晶化によってラセミジアステレオマー塩から 、またはクロマトグラフィーによって共有ジアステレオマーからのような既知方 法により得ること力（できる。エナンチオマー分離は、アミノ基のアルキル化の 前に（方法Ａ）また１ｉＮ−アルキル化の後に（方法Ｂ）遂行することができる 。以下のスキームは、方法ＡおよびＢをより詳細に示す。
方法Ａ　方法Ｂ （ＩＩＩ） 化合物■は、Ｎ−アルキル化、脱メチル化および除去基Ｙへの最終的変換のよう な既知方法工程を使用すること冬こより、イし合物■；こ変換することができる 。
本発明のラセミ体化合物は、化合物５−メトキシ−３−クロマンＣＥＰ　２２２ ９９６における記載と同様にして製造した）から出発して、還元的アミノ化、Ｎ −アルキル化、脱メチルイヒおよび除去基Ｙへの最終的変換のような既知の方法 により化合物■のラセミ体を得ることによって製造することができる。
本発明の化合物のラセミ形態ならびに（Ｒ）−エナンチオマーは、次の方法によ って製造することができる。
（ｉ）　反応系内で発生しそしてアリール−Ｙ−結合に対して酸化的付加をうけ ることのできるＰｄまたはＮｉのような原子価Ｏの遷移金１１（Ｍ）を使用した 触媒サイクルによって、（式中、Ｙはトリフルオロメタンスルホネート（Ｏ５Ｏ ｚＣＦｓ）　、／％ライド、例えばＣｌまたはＢｒまたはＩのような除去基であ る）の化合物を変換させる。−酸化炭素で処理し次いでイソプロピルアミンでア ミノ化して、式■の化合物を得る。その後、必要に応じて、この化合物は、塩に 変換される。
（ｎ）　または、このようにする代りに、アリール−Ｙ−結合、例えばアリール −３ｏ、ＣＦ、結合に対して酸化的付加をうける能力を有する原子価０の遷移金 属を使用した触媒サイクルによって、式■の化合物を式■ 〔式中、Ｚは、Ｃｌ５Ｂｒ、　ＯＨまたはＯＲ，（式中、ＲｐはＣ＋””Ｃｓ− アルキルである）である〕の化合物に変換する。アリール−〇〇−金属−Ｙ複合 体は、−酸化炭素（ＣＯ）で処理することにより形成される。
さらに、試薬は、不活性有機溶剤、好ましくは極性の非プロトン性溶剤、例えば ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）　、ア セトン、アセトニトリルなどの中におけるアルコール、例えばメタノール、エタ ノール、第３アミン塩基、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン である。反応は、普通、＋４０〜＋１２０℃の温度および１００〜５００ＫＰａ の圧力下で遂行される（ｎ　ａ）。場合によっては、次に、加水分解および／％ ロゲン化チオニル、例えば塩化チオニルによる処理を行って相当する酸／％ライ ド誘導体を得る。
式■の化合物は、非極性の非プロトン性溶剤、例えばトルエン、ベンゼン中で還 流温度または０〜１００℃でイソプロピルアミンでアミノ化して式Ｉの化合物を 得る（ｎｂ）。
医薬製剤 本発明によれば、本発明の化合物は、普通、医薬的に許容し得る投与形態にある 遊離塩基またはその医薬的に許容し得る非毒性の酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化 水素酸塩、乳酸塩、酢酸塩、燐酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、クエン酸塩、 酒石酸塩などのような活性成分を含有する医薬製剤の形態で、経口的に、直腸的 にまたは注射によって投与される。投与形態は、固体、半固体または液体の製剤 である。通常、活性物質は、製剤の０．１〜９９重量％の間、さらに特に、注射 のために意図された製剤については０．５〜２０重量％そして経口的投与に適し た製剤については０．２〜５０重量％の間を構成する。
経口的に使用するための投与単位の形態の本発明の化合物を含有する医薬製剤を 製造するために、選択された化合物を、固体の賦形剤、例えばラクトース、サッ カロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、例えば馬鈴薯澱粉、とうもろこ し澱粉またはアミロペクチン、セルロース誘導体、結合剤、例えばゼラチンまた はポリビニルピロリドンおよび滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステ アリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィンなどと混 合しそしてそれから圧縮して錠剤にすることができる。もし被覆された錠剤が必 要である場合は、上述したようにして製造された芯を、例えばアラビヤゴム、ゼ ラチン、タルク、二酸化チタンなどを含有する濃厚な糖溶液で被覆することがで きる。または、このようにする代わりに、錠剤を、容易に揮発する揮発性の有機 溶剤または有機溶剤の混合物に溶解した当業者に既知の重合体で被覆することも できる。異なる活性物質または異なる量の活性物質を含有する錠剤を容易に識別 するために、染料をこれらの被膜に加えることができる。
軟質ゼラチンカプセルを製造するために、活性物質を例えば、植物油、またはポ リエチレングリコールと混合することができる。硬質ゼラチンカプセルは、錠剤 に対する上述した賦形剤、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マ ンニトール、澱粉（例えば馬鈴薯澱粉、とうもろこし澱粉またはアミロペクチン ）、セルロース誘導体またはゼラチンを使用した活性物質の顆粒を含有すること ができる。また、液体または半固体の薬剤も、硬質ゼラチンカプセルに充填する ことができる。
直腸的に使用するための投与単位は、溶液であってももしくは懸濁液であっても よく、または、中性脂肪基剤と混合した活性物質を含有する串刺または植物油ま たはパラフィン油と混合した活性物質を含有するゼラチン直腸カプセルの形態で 製造することもできる。
経口的に使用される液状製剤は、活性物質的０，２〜２０重量％を含有しそして 残りが糖およびエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混 合物であるシロップまたは懸濁液例えば溶液の形態にある。場合によっては、こ のような液状製剤は、着色剤、風味剤、サッカリンおよび濃化剤としてのカルボ キシルメチルセルロースまたは当業者に知られている他の賦形剤を含有すること ができる。
注射により非経口的に使用される溶液は、好ましくは約０．５〜１０重量％の濃 度の活性物質の水溶性の医薬的に許容し得る塩の水溶液として製造することがで きる。これらの溶液は、また、安定剤および（または）緩衝剤を含有することも できそして有利には種々な投与単位のアンプル中に与えられる。
ヒトの治療的処理における本発明の化合物の適当な１日当りの投与量は、経口的 投与においては体重１６ｇ当り約０．０１〜１００ｇｇでありそして非経口的投 与においては体重１ｋｇ当り約０．００１〜ＩＱＱｍｇである。
本発明を、さらに以下の実施例によって説明する。
実施例１ ３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−５−（Ｎ−イソプロピル ）カルバモイルクロマン （ａ）３−イソプロピルアミノ−５−メトキシクロマン塩酸塩５−メトキシ−３ −クロマノン（１６ｇ、０．０８９モル）およびイソプロピルアミン（６，４ｑ 、０．１１２モル）を、既知方法（Ｃ１ｉｎｔｏｎ　Ｆ、　ＬａｎｅＳｙｎｔｈ ｅｓｉｓ　１９７５．　Ｖｏｌ、４６ｐ、１３５）によって還元的アミノ化を経 て反応させて標記化合物を得た。融点２５５℃。
（ｂ）３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−５−メトキシクロ マン 上記（ａ）において得られた生成物（１４ｇ、０．０６モル）、１−ヨードプロ パン（１５ｇ、０．０８−１し）、Ｋ２ｃｏ３オヨヒアセトニトリル（２５ｏ１ １１）の混合物を、還流下で４日間撹拌した。クロマトグラフィー処理後、所望 の生成物を無色の油として単離した。ＧＣ−Ｉｓ　（ＣＩ−ｍｏｄｅ）　Ｍ＋　 １＝２６４　（１００％）。
（ｃ）３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−５−ヒドロキシク ロマン 上記（ｂ）からの生成物（１０９，０，０３８モル）をジクロロメタン中でＢＢ ｒｓを使用して脱メチル化した。ＧＣ−Ｉｓ　（Ｃ１１ａｄｅ）　Ｍ＋１　＝２ ５０（１００％）。
（ｄ）３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−５−トリフルオロ メタンスルホンオキシクロマン上記（ｃ）からの生成物（１０ｑ、０．０４モ／ ｌ／）を、ＣｆＣ１＊にｍ解シソして一３０℃に冷却した。ピリジン（６９，０ ，０７６モル）を加え、次いでトリフルオロメタンスルポン酸無水物（１４ｇ、 ０．０５モル）を加えた。溶液を一２０℃で３時間撹拌しそし・てそれがら、周 囲温度に到達させた。溶液を、水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥 しそして蒸発乾固した。この油を、最後に、溶離剤として１：９の酢酸エチル／ ヘキサンを使用してフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）処理スルコト ニよす精製シタ。ＧＣ−ＭＳ　（ＣＩ−＋＋＋ｏｄｅ）　Ｍ＋　１　＝３８２　 （１００％）。
（ｅ）３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−叶ブロビルアミノ）−５−（Ｎ−イソプロ ピル）カルバモイルクロマンＤＭＦ　ａｈｌ中の上記（ｄ）からの生成物（３ｙ 、０．００８（−ル）　、１．３−ビス（ジフェニルホスフィン）プロパン（１ ５０ｍｇ）　、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７５１９）およびイソプロピルアミン （５Ｍｌ）の混合物を一パーグラス容器に入れた。２バールのｃｏを加えそして 混合物を、６０℃で４時間振盪した。処理およびクロマトグラフィー精製後、融 点１２４℃（塩基）の白色の結晶として所望の化合物を得た。
実施例２ （Ｒ）−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−５−（Ｎ−イソ プロピル）カルバモイルクロマン（１）（方法Ａ）（ａ）　３−アミノ−５−メ トキシ知マン塩酸塩（ＩＩ）既知方法〔＾ｃｔａ　ＰｈａｒＩＩｌ、　５ｕｅｃ 、　２４．　１６９−１８２．　１９８７］　１．：よッテ３−アミノー５−メ トキシクロマンを製造した。融点２３７〜２３８℃。
（ｂ）（Ｒ）−３−アミノ−５−メトキシクロマン（Ｉ［Ｉ）塩基のラセミ体３ −アミノ−５−メトキシクロマン（１，Ｏｙ、　５．５ミ＋）　モル）　および Ｌ（＋）Ｍ石酸（１，ｈ、６．６モル）　ヲ、水（２０＠ｌ）に溶解した。この 溶液を、７０℃に加熱しそして透明な溶液を、室温で一夜結晶化させた。沈澱を 濾去して、（Ｒ）−異性体の９９％光学純度を有する酒石酸塩０．７９を得た。
アルカリ性およびＣＬＣ／ｉによる抽出、乾燥（Ｎａ２Ｓｏ、）および蒸発によ って、遊離塩基として標記化合物０．３５９　（３５％）を得た。［α］Ｆ＝− ２０，８°（Ｃ＝０．１ｌ１３、Ｃｌ２ＣＡ’ｚ）。
（ｃ）　（Ｒ）−３−（Ｎ−インプロピルアミノ）−５−メトキシクロマン（ｖ ） （Ｒ）−３−アミノ−５−メトキシクロマン（１，０９，６ミリモル）オヨヒア セトン（２，５ｇ、４０ミリモル）ヲ、メタノール（８２０ｍｌ）、酢酸（０， ４９，６，６ミリモル）およびＮａＣＮＢＩ１３（１，２９，１９ミリモル）と 混合し、ｐｌ’ｌを酢酸で６．０に調節した。撹拌を室温で３日間つづけた。
混合物を蒸発しそして残留物を、アルカリ性にしそしてＣＩｌ、Ｃｘ、で抽出し た。乾燥（ＮａｚＳＯ＜）および蒸発後、塩基としての標記化合物を、ＨＣｉ！ 塩に変換した。収量：　１．１ｇ（８３％）。融点２８９℃（分解）。
Ｃａ）Ｆ＝−’；：ｒｉ°（Ｃ＝０．Ｏ１２、ＭｅＯＨ）。
（ｄ）　（Ｒ）〜３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−５−メ トキシクロマン （Ｒ）−３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−メトキシクロマン（１７，５ｇ 、０．０７９　ミ！Ｊ　モル）ヲ、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１８０ｍ Ｉりに溶解した。Ｋ２ＣＯ３（２１，８ｇ、０．１８モル）オヨヒ１−ヨードプ ロハン（５３，ｈ、０．３２モル）を加えた。それから、反応混合物を、５０℃ で５日間撹拌した。溶剤を真空中で除去した。残留物をエーテル／ＮＨ。
（ＩＭ）に溶解した。相を分離しモして水相をエーテルで１回洗浄した。合した エーテル層を乾燥（ＭｇＳｏ４）　シそして溶剤を真空除去して黄色の油状残留 物を得た。この油を、乾燥エーテルに溶解しそして０℃におけるエーテル中のＨ ＣＺの緩慢な添加によって、６６％（１５，７９）の収率でＨＣＮ塩の形態で、 標記化合物を得た。融点（ＩＩＣＩ塩）　：　１０８−１２０℃。Ｃａ）Ｆ＝　 （塩基）　＝−９５，５°（Ｃ＝０．１．１ｌｅＯＨ）。
（ｅ）Ｒ−５−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ ）クロマン （Ｒ）−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−５−メトキシク ロマンのＨＣＮ塩（１５，５９，５２ミリモル）を、窒素雰囲気下でＣＨｚＣｌ ｚ　（１００ｔｌ）と混合しそして一６０℃に冷却した。ＣＨ，ＣＩ。
（５ｆｂｉ’）に溶解した１３Ｂｒ３　（２７，２９，１１０ミリモル）を徐々 ニ加えた。
それから、温度を０℃に上昇させそして反応混合物を０℃で１２時間撹拌した。
それから、反応混合物を、撹拌した飽和ＮａＨＣＯ３溶液に、徐々に加えた。層 を分離しそして水層をＣｌ１２Ｃ／、で一度抽出した。合した有機層を乾燥（Ｍ ｇＳＯ４）　した。溶剤を真空中で除去してフェノール性の標記化合物を得た。
収率：９８％。〔α）％＋　（塩基）＝−８３，０゜（Ｃ＝０．１、Ｍｅｏｌｌ ）　。融点（ｎｃｌ塩）　：２１５−２２２℃（分解）。
（ｆ）　（Ｒ）−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−５−ト リフルオロメタンスルホニルオキシクロマン（Ｖｌ）（Ｒ）−５−ヒドロキシ− ３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）クロマン（１３ｇ、５２ミ リモル）を、窒素雰囲気下でＣ１ｌ　２Ｃ１２（１００厘ｌ）に溶解した。２． ４．６−コリジン（８，２９，６８ミリモル）を加えそして混合物を、−６０℃ に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１７，７９，６２ミリモル ）を、１時間にわたり徐々に加えた。それから、温度を０℃に上昇しそして反応 を飽和Ｎａ２ＣＯ３で停止した。層を分離した。水層をＮｕｓ（２Ｍ）でｐＨ８ に調節しそしてＣＨ，ＣＩ、で一度抽出した。合した有機層を乾燥（ｌ１ｇｓＯ ４）　した。溶剤を真空中で除去して褐色の油状の残留物を得、これをフラッシ ュクロマトグラフィー（Ｓｉｎ、、ｃｏ、ｃｌ、）により精製してトリフレート 化合物を得た。収率ニア６％（１５９）。〔α磨＝−７７，９°（Ｃ＝０．０１ 、Ｍｅａｎ）。
（ｇ）（Ｒ）−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−５−（Ｎ −イソプロピル）カルバモイルクロマンＣＩ）（Ｒ）−３−（Ｎ−イソプロピル −Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシクロマ ン（５，２９，１４ミリモル）を、ＤＭＦ　（３０ｍ／）に溶解した。イソプロ ピルアミン（１０ｍｌ）を加えそして容器を排気し次いでＣＯ−ガスを導入した 。この操作を２回反復し、その後酢酸パラジウム（ＩＩ　）　（９０ｍｇ）およ び１．３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１４４ｍｇ）を加えた。そ れから、反応混合物を６５℃で１０時間撹拌した。溶剤を真空中で除去した。暗 褐色の残留物をジエチルエーテル／ＮＨｓ（ＩＭ）に溶解した。層を分離しそし て水性相をエーテルで一回抽出した。合したエーテル層を、乾燥（ＭｇＳＯ，） 　した。溶剤を真空中で除去して黄色の結晶性残留物を得、これをフラッシュク ロマトグラフィー（Ｓｉｎ、、ｌＯ：１のＣＬＣｈ／　ＥｔＯＡｃ）により精製 した。ＣＨｉＣｈ／ヘキサンから再結晶して、純粋なアミド（Ｒ）−３−（Ｎ− イソプロピルアミノ−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−５−（Ｎ−イソプロピル）カ ルバモイルクロマンを得た。収率：３５％（１，５ｇ）。（（Ｚ猪＝　８７．０ °（Ｃ＝０．１、ＭｅＯＩＩ）。
融点９４−９５．４℃。
実施例３ （Ｒ）−３−（Ｎ−イソプロピルアミノ−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−５−（Ｎ −イソプロピル）カルバモイルクロマン（Ｉ）（方法Ｂ）（ａ）（Ｒ）−３−（ Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−メトキシクロマン（ｖ） ５−メトキシ−３−クロマノン（ＥＰ０２２２９９６に記載されている、５０ｇ 、０．２８モル）を、メタノール（３００ｍ／）に溶解した。この溶液を０℃に 冷却し、その後イソプロピルアミン（７０ｍ４過剰）を加えた。
ｐＨヲ、酢酸ノ添加によッテ約６に調節した。ＮａＣＮＢＨ３（１２ｇ、０．１ ９モル）を、１時間にわたり少量ずつ加えモしてｐＨを６に保持した。氷−浴を 除去しそして混合物を、室温で一夜撹拌した。溶剤を真空中で除去した。残留物 を、エーテル／ＮｉＮ１１ｓ（Ｉに溶解した。層を分離しそしてエーテル層中の アミンを、酸−塩基抽出（ｎ（Ｊ（ＩＭ）／ＮＨ３（ＬＭ））にかけた。ＭｇＳ Ｏ４で乾燥しそして溶剤を蒸発して無色の結晶性生成物を得た。収率：８７％（ ５４９）。融点：　２５５−５６℃（ラセミ体生成物の１Ｉｃ７！塩）。
ラセミ体の３−（Ｎ−イソプロピルアミン）−５−メトキシクロマン（■、５４ ９．０．２２４モル）を、等モル量の（＋）−ジー１．４−トルオイル−Ｄ−酒 石酸（９８，６９，０，２４４モル）と混合した。この混合物を、沸騰エタノー ル（１７０＋＋４’）　／アセトン（７０，７）に溶解した。塩は、熱溶剤混合 物中で析出しはじめるけれども、溶剤が室温（２０℃）まで冷却されるまで濾去 しなかった。それから、塩を、エタノール／アセトン（１：　５）から９回再結 晶して純粋なジアステレオマー塩を得た。収率・３５％（５４９Ｘ９９％ｅ、ｅ ）。融点：　１６６−１６８℃。エーテル／ＫＯＩＩ　（Ｉ　Ｍ）中の塩の抽出 によって、塩基（Ｒ）−３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−メトキシクロマ ンとしての遊離エナンチオマーを得た。収率：３２％（１７，５９）。〔α北菫 ＝−３２°（Ｃ＝０．１１ｅＯＨ）　、融点２８５−２８６℃（Ｈ（Ｊ塩）。
（ｂ）　Ｒ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−５−メトキ シクロマン 標記化合物は、実施例１（ｂ）に記載したと同じ方法で製造し、そして実施例２ （ｄ）に示したと同じ量および物理的データで得られた。
（ｃ）（Ｒ）−５−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルア ミノ）クロマン 標記化合物は、実施例２（ｅ）に記載したと同じ方法で製造し、そして実施例２ （ｅ）に示したと同じ量および同じ物理的データで得られた。
（ｄ）　（Ｒ）−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−５−ト リフルオロメタンスルホニルオキシクロマン（Ｖｌ）標記化合物は、実施例２（ ｆ）に記載したと同じ方法で製造し、そして実施例２（ｆ）に示したと同じ量お よび同じ物理的データで得られた。
（ｅ）　（Ｒ）−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−５−（ Ｎ−イソプロピル）カルバモイルクロマン（Ｉ）標記化合物は、実施例２（ｇ） に記載したと同じ方法で製造し、そして実施例２（ｇ）に示したと同じ量および 同じ物理的データで得られた。
実施例４ （ａ）　（Ｒ）−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−５−メ トキシカルボニルクロマン （Ｒ）−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−５−トリフルオ ロメタンスルホニルオキシクロマン（４，ｈ、１０．５ミリモル）、トリエチル アミン（２，３ｇ、２３．１ミリモル）およびＤＩＩＦ／菖ｅＯＨの混合物（６ ：２．１８ｓ＋４’）を、三頚丸底フラスコ中で混合した。
フラスコを排気し次いでＣＯ−ガスを導入した（２回反復した）。最後に、１． ３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０，ｆｌｇ）および酢酸パラジウ ム（Ｉｆ）（０，０７ｇ）を加えた。混合物を、７０℃で１７時間撹拌した。反 応混合物を、ジエチルエーテルでうすめ、２ＭＮ■３で洗浄しそして乾燥（Ｍｇ Ｓ０４）　Ｌ、た。溶剤を真空中で除去して褐色の油状残留物を得、これをフラ ッシュクロマトグラフィー（Ｓｉｎｇ、１０：１のＣＩＩＣｊ’＊／　ＥｔＯＡ ｃ）により精・製して、８２％の収率（２，５ｇ）で標記化合物を得た。（α） Ｆ　＝　１３１．６”　（ｌｌｅｏｌｌ、０．１Ｍ）　、　ＧＣ−１１ｓ　（７ ０ｅ’ｏ　＝２９１　（ｍｌつ、２６２（１００％）。
（ｂ）（Ｒ）−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−５−（Ｎ −イソプロピル）カルバモイルクロマン（１）１１ｅＯＩＩ　（１０ｍＭ）に溶 解した（Ｒ）−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−５−メト キシカルボニルクロマン（０，４６ｇ、１．６ミリモル）を、水（３ｍＡ’）中 のＮａ０ｔｌ　（０，０６ｇ、１．６ミリモル）の溶液と混合した。それから反 応混合物を、３．５時間還流し、それから溶剤を真空中で除去した。残留物をト ルエンに溶解した。共沸物を形成させて水を除去するために、トルエンを真空中 で除去した（２回反復した）。それから残留物をＳＯＣｌｗ　（５■ｌ）に溶解 しそして１時間還流した。過剰の５ＯＣＡＩ　、を真空中で除去した。残留物を 、Ｃ■ｘｃｌ＊（２０＋Ａ’、分子ふるい３＾で乾燥した）に溶解し、次にイソ プロピルアミン４ｍｌを加えた。反応混合物を、室温（２１℃）で１時間撹拌し 、その後、それをジエチルエーテルでうすめ、洗浄（２Ｍ　ＮＨ３）しそして乾 燥（ｌＩｇｓＯｓ）　シた。溶剤を真空中で除去して黄色の油状残留物を得、こ れをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉｎｇ、５：２のＣｆ１ｔＣｊｔ／Ｅｔ Ｏ＾Ｃ）により精製して、８８％の収率（０，４６ｇ）で純粋な標記化合物を得 た。（ａＰ’＝　９０．４°（ＩｅＯＨ，Ｏ，ｌ）。融点９３−９４℃。
うつ病患者においては、中枢神経系（ＣＮＳ）における神経伝達が障害されてい ることを示す証拠が入手できる。これらの障害は、神経伝達物質であるノルアド レナリン（ＮＡ）および５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）と関係がある と思われる。もっともしばしばうつ病の治療に使用されている薬剤は、これらの 生理学的アゴニストの一方または両方の神経伝達を改善することにより作用する ものとみなされる。入手し得るデータは、５−ｎＴ神経伝達の強化は主に抑うつ 気分および不安を改善し、そしてこれに対してノルアドレナリン神経伝達の強化 は、うつ病患者において起こる遅滞病状を改善するものであるということを示唆 している。近年、ＣＮＳにおける５−ｔｌＴ神経伝達を改善する高い選択性を有 する新規な薬剤を開発するために多くの努力がなされている。
現在精神的うつ病の治療に一般的に使用されている薬剤の作用の支配的な機構は 、ＣＮＳにおける神経終末から放出された内因性の神経伝達物質（ＮＡおよび（ または）　５−ＦＩＴ）の再取り込みを遮断し、それによってシナプス間隙中の これらの伝達物質を増加しそしてそれ故に十分な神経伝達を回復するものである 。
中枢５−ＢＴ−ニューロンにおける神経伝達を改善するための根本的に異なる方 法は、直接的な５−ＨＴ−受容体アゴニストを使用することである。副作用を最 小にするために、この種の受容体に対する高い選択性が好ましい。
驚くべきことには、本発明者等は、化合物３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プ ロピルアミノ）−５−（Ｎ−イソプロピル）カルノ（モイルクロマンのラセミ体 ならびに（Ｒ）−エナンチオマーは、良好なバイオアベイラビリティ−と組み合 わされた、ＣＮＳにおける５−ＢＴ、Ａ受容体に対する高度に立体的選択性の直 接的な刺激作用を示すということを見出した。
試験管内試験：受容体結合検査 ５−ｎＴ−受容体刺激作用および選択性を評価するために、ラットの脳における 種々な受容体に対する親和性を、受容体検査を使用して試験管内で測定した。本 発明の（Ｒ）−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−５−（Ｎ −イソプロピル）カルバモイルクロマンの立体特異的な（Ｒ）−エナンチオマー 化合物は、Ｋｉ８．６（ｎＭ）を有しモしてラセミ化合物である３−（Ｎ−イソ プロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−５−（Ｎ−イソプロピル）カルバモイル クロマンは、Ｋｉ　２４　（ｎＭ）を有する。（Ｓ）−エナンチオマーに対する Ｋｉ値は、１１０００ｎ以上である。
方法：５ｎＴ、Ａ結合検査。それぞれのラットから大脳皮質＋海馬を切り離しそ してＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ　（Ｊａｎｋｅ　＆　Ｋｕｎｋｅｌ、　５ｔａｕ ｆｅｎ、　ＦＲＧ）を使用して、４．　ＱｍＭのＣａＣ１ｘおよび５．７ｍＭの アスコルビン酸を含有したｐＦ１７．５の水冷した５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩 衝液１５ｍ１中で１０秒間均質化した。１７．００Ｏｒｐｍで１２．５分間遠心 分離〔冷却したＪ＾−１７０−ターを有するベックマン遠心分離器（Ｂｅｃｋｍ ａｎ、　Ｐａ１ｏ　Ａｌｔｏ、　Ｃ＾、　ＵＳＡ）において３９．８００　Ｘ　 ９）　シた後、ペレットを同じ緩衝液に再懸濁しそして均質化および遠心分離を 反復した。それぞれのペレットに、５ｄの氷冷した０、　３２Ｍシュクロースを 加えそして５秒間均質化した。これらの試料は一７０℃に凍結保存した。使用す る場合に、これらを、緩衝液で１ｔｌ当り８諷９の組織にうすめそして１０秒間 均質化した。この組織ホモジェネートを、３７℃で１０分培養しそしてそれから 、１０ｇＭのノくルギリンを供給し次いで１０分間再培養した。
Ｐｅｒｏｕｔｋａ　［Ｊ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、　４７．５２９−５４０．　（ １９８６）］により記載されている結合検査を行った。培養混合物（２ｍｌ）は 、４．０重電のＣａＣ１！および５．７ａ＋ｌｌのアスコルビン酸を含有するｐ Ｈ７、５の５０ｍＭ　トリス−ＨＣｌ緩衝液中に、３Ｈ−８−０１１−ＤＰＡＴ 　（０，２５２５−８ｎ　、５ｍｑ／ｍｌの組織ホモジェネートを含有する。” Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの６種の異なる濃度を分析した。
結合実験は、組織ホモジェネートの添加により開始しそして次いで３７℃テ１０ 分培養した。培養混合物を、Ｂｒａｎｄｅｌ　Ｃｅ１ｌ　Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを 有するＷｈａｔｍａｎ　ＧＦ／Ｂガラス濾過器（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、　 ＭＤ、　ＩＪＳ＾）を通して濾過した。濾過器をｐＨ７，５の水冷した５（ｌｓ Ｍのトリス−Ｅ４緩衝液５Ｍｌで２回洗浄しそしてベックマンＬＳ３８０１シン チレーションカウンターで５＋＋／のＲｅａｄｙ−ｓｏｌｖ　ＨＰ　（Ｂｅｃｋ ｍａｎ）を使用してカウントした。非特異的結合は、反応混合物に１０ｇＭの５ −ＨＴを添加することにより測定した。結合データは、非線形最小二乗コンピュ ーター分析（ｌｅａｓｔｓｑｕａｒｅｓ　ｃｏｍｐｕｔｅｒ　ａｎａｌｙｓｉｓ ）（ｌｌｕｎｓｏｎ　ａｎｄ　Ｒｏｄｂａｒｄ、＾ｎａ１．　Ｂｉｏｃｈｅｓ。
１０７、２２０−２３９　（１９８０）　）により処理した。
生体内試験：犬における経ロパイオアベイラビリテイーパイオアベイラビリティ ー試験は、以下に記載するように遂行しそして犬における血漿レベル測定を基に して化合物３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−５−（Ｎ−イ ソプロピル）カルバモイルクロマンの（Ｒ）−エナンチオマーに対しては１７％ およびラセミ体に対しては２１％の平均値が得られた。皮下投与対経口投与後の ラットにおける用量−作用研究は、経口投与後の受容体における化合物の高いバ イオアベイラビリティ−を支持する。
方法：経ロパイオアベイラビリテイ−（全身アベイラビリティ−）に対する評価 は、曲線（ＡＵＣ）法王における血漿面積に基づく。
本発明の化合物の生理食塩水溶液を動物に静脈内的（ｉ、　Ｖ、　）におよび経 口的（ｐ、ｏ、）に投与しそして多数の時間点において血漿中の化合物の濃度を 測定した。投与した投与量は、それぞれ静脈内投与および経口投与に対して１μ モル・ｋｑ　−１および１０μモル・ｋ、−１であった。ＡＵＣは、台形公式に より計算した。血漿中の試験化合物測定は、電気化学検出と組み合わされたｎＰ Ｌｃ法により達成した。
生体内試験：　５−ＨＴの合成 選択的５−ｆｌＴ＋Ａアゴニストに対して予測されるように、ラットの脳の中に おける５ＨＴＰレベルの有意な減少として測定される５−ＢＴの合成速度を、化 合物３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−５−（Ｎ−イソプロ ピル）カルバモイルクロマンの（Ｒ）−エナンチオマーの０．１１１９／　ＩＩ ＩＩＦの皮下投与後ならびに０．２１１９／Ｊ１９の経口投与後に記録した。
方法：ラットのストリアタム（ｓｔｒｅａｔｕｍ）における５−１１７の合成速 度を、ＮＳＤ　１０１５　（デカルボキシラーゼ阻害剤、１００厘ｑ／ｂｙ、ｉ 、　ｐ、　）による芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼの阻害後３０分中の ５−訂Ｐの蓄積として測定した。試験化合物は、ＮＳＤ　１０１５の投与の３０ 分前に投与した。検査される脳の領域を切り離し、凍結しそして貯蔵する。
５−ＨＴＰ　（５−ヒドロキシトリプトファン）のレベルは、ｌｌａｇｎｕｓｓ ｏｎ。
Ｎｉ１ｓｓｏｎおよびＷｅｓｔｅｒｌｕｎｄ　（１９８０）の方法によって、電 気化学検出と組み合わされた高速液体クロマトグラフィー（［ＩＰＬＣ）の使用 によって測定した。移動相は、１＠關の硫酸オクチルを含有する０、１Ｍ燐酸塩 緩衝液（ｐＨ２，５）　：メタノールニア七ト二トリル（容量／容量で８９：９ ：２）である。凍結した試料を計量しそして２．５ｎｌｌの酸性亜硫酸ナトリウ ム、１ｍＭのエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）および内部標準としての エピニンを含有する０、１Ｍ過塩素酸中で均質化した。上澄液を、０．０５１０ ．４０Ｖにセットした検出器（ＥＳＡ　Ｃｏｕｌｏｃｈｅｓ５１００＾）に凍結 した５ｕｐｅｌｃｏｓｉｌ　に＋５（３１１わカラムに直接注入シタ。
体温作用 化合物３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−５−（Ｎ−イソプ ロピル）カルバモイルクロマンの（Ｒ）−エナンチオマーの０．：３＋ｑ／ｂｙ の皮下投与または１１１９／Ａｌｌ？の経口投与後に、有意な体温低下がラット において得られた。
方法：それぞれの試験において、５匹ずつ６個のかごに収容した体重約２５０ｇ の３０匹のラットを使用した。ラットを自由に食物および水と接触させた。試験 開始前に、ラットに番号をつけそして最後の１時間静かにしておく。化合物の投 与前に、それぞれのラットの体温をＹＳＩ　２１００遠隔温度計を使用して測定 する。温度計の消息子は、直腸中に１０ｃ＋＋挿入しそしてその場所に３０秒放 置する。それから、薬剤を皮下的または経口的に投与する。それぞれの実験にお いてビヒクルおよび薬剤の４つの投与量を試験する。それぞれのかごの中の１匹 のラットにそれぞれの処理を与える。かごに対する動ようはラットの活動を増加 しそしてそれによって体温が増加するので処理の順序は交代させる。薬剤投与の ３０分後に、再びう・ストの体温を渉１定する。この操作は、薬剤の投与の６０ 分、９０分および１２０分後畢二反復する。体温について得られたデータは、分 散分析にかける。時間相互作用により有意な群を薬剤効果の表われと見做す。最 低の有効な投与量を得るために、ダネットのｔ−検定を使用して各時間点におい て薬剤処理したグループのそれぞれの平均温度を、ビヒクルグループのそれと比 較する（有意性のレベルＰ　＞　０．０２）。ノくイオアベイラビリティーの指 標は、経口および皮下投与後の最低有効投与量間の比を計算することによって得 ることができる。
国際調査報告 国際調査報告 フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ， ＳＮ、　ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　 ＣＨ，Ｃ３゜ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、 　ＬＵ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎｏ、　ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ 、ＳＥ、ＵＡ （７２）発明者　トールベルイ、セード・オロヴスウェーデン国ニス−１５３０ ０イエルナ。
ギュツルヴイフスステイーゲン４２

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. １．遊離塩基またはその医薬的に許容し得る塩の形態のラセミ体ならびに（Ｒ） −エナンチオマ−としての式Ｉ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−５−（Ｎ−イソ プロピル）カルバモイルクロマン。
  2. ２．遊離塩基または医薬的に許容し得る塩としての３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ −ｎ−プロピルアミノ）−５−（Ｎ−イソプロピル）カルバモイルクロマン。
  3. ３．遊離塩基または医薬的に許容し得る塩としての（Ｒ）−３−（Ｎ−イソプロ ピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−５−（Ｎ−イソプロピル）カルバモイルクロ マン。
  4. ４．活性成分として請求項１〜３の何れかの項記載の化合物を含有する医薬組成 物。
  5. ５．治療に使用するための請求項１〜３の何れかの項記載の化合物。
  6. ６．５−ＨＴ１Ａアゴニストとして使用するための請求項１〜３の何れかの項記 載の化合物。
  7. ７．中枢神経系における疾患、特に５−ヒドロキシトリプタミン媒介疾患の治療 に使用するための請求項１〜３の何れかの項記載の化合物。
  8. ８．うつ病、不安、食欲不振、老年痴呆、偏頭痛、強迫疾患、発作、アルツハイ マー病、高血圧、体温調節および性的障害、苦痛および心臓血管系の障害の治療 に使用するための請求項７記載の化合物。
  9. ９．中枢神経系の疾患、特に５−ヒドロキシトリプタミン媒介疾患の治療用の医 薬を製造するための請求項１〜３の何れかの項記載の化合物の使用。
  10. １０．うつ病、不安、食欲不振、老年痴呆、偏頭痛、強迫疾患、発作、アルツハ イマー病、体温調節および性的障害、苦痛および心臓血管系の障害の治療用の医 薬を製造するための請求項９記載の使用。
  11. １１．請求項１〜３の何れかの項記載の化合物を哺乳動物およびヒトに投与する ことからなる中枢神経系における疾患、特に５−ヒドロキシトリプタミン媒介疾 患を治療する方法。
  12. １２．うつ病、不安、食欲不振、老年痴呆、偏頭痛、強迫疾患、発作、アルツハ イマー病、体温調節および性的障害、苦痛および心臓血管系における障害を治療 する請求項１１記載の方法。
  13. １３．（ｉ）式ＶＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（式中、Ｙは、除去基である）の化 合物を、一酸化炭素とともに原子価０の遷移金属処理を使用する触媒サイクル次 いでアミノ化によって変換し、または （ｉｉ）式ＶＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）（式中、Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ またはＯＲｐでありそしてＲｐはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）の化合物をイソ プロピルアミンでアミノ化して式Ｉの化合物を得そして必要に応じて塩に変換す ることからなる請求項１記載の化合物の製法。
  14. １４．３−（Ｎ，Ｎ−イソプロピル、ｎ−プロピルアミノ）−５−トリフルオロ メタンスルホンオキシクロマンをイソプロピルアミンでアミノ化して請求項１記 載の化合物を得る請求項１３記載の方法。
  15. １５．請求項１および明細書に実質的に記載された化合物、方法、医薬製剤、使 用および治療方法。
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