SK36194A3 - 3-(n-isopropyl-n-n-propylamino)-5-(n-isopropyl)- -carbamoylchroman - Google Patents

3-(n-isopropyl-n-n-propylamino)-5-(n-isopropyl)- -carbamoylchroman Download PDF

Info

Publication number
SK36194A3
SK36194A3 SK361-94A SK36194A SK36194A3 SK 36194 A3 SK36194 A3 SK 36194A3 SK 36194 A SK36194 A SK 36194A SK 36194 A3 SK36194 A3 SK 36194A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
isopropyl
compound
propylamino
compound according
formula
Prior art date
Application number
SK361-94A
Other languages
English (en)
Inventor
Eva M Hammarberg
Lars G Johansson
Svante B Ross
Seth O Thorberg
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9102905A external-priority patent/SE9102905D0/xx
Priority claimed from SE9202000A external-priority patent/SE9202000D0/xx
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of SK36194A3 publication Critical patent/SK36194A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblast techniky
Tento vynález sa týka novej zlúčeniny, 3-(N-izopropyl-N-n-propylamino)-5-(N-izopropyl)karbamoylchrómanu, v racemickej forme, rovnako ako (R)-enantioméru tejto zlúčeniny vo forme voľnej zásady alebo farmaceutický prijateľných solí, spôsobu ich výroby, farmaceutických prostriedkov obsahujúcich túto terapeuticky účinnú zlúčeninu a použitie tejto účinnej zlúčeniny v terapii.
Predmet tohoto vynálezu sa týka zlúčeniny na terapeutické -použitie, zlášt zlúčeniny, ktorá má vysoko selektívnu afinitu pre podskupinu 5-hydroxytriptamínových receptorov (5-HTjA) v centrálnom nervovom systéme (CNS) cicavcov vrátane človeka.
Predmetom tohoto vynálezu je tiež získanie zlúčeniny s terapeutickým účinkom po orálnom podaní.
Doterajší stav techniky
Substituované 3-aminochrómany určené k terapeutickému použitiu v centrálnom nervovom systéme sú uvedené v niektorých patentových dokumentoch, okrem iného v európskom patente č. 0 222 996 a PCT patentovej publikácii WO 91/09853.
Rôzne choroby centrálneho nervového systému, ako depresia, stavy úzkosti a podobne, sa dostavujú v dôsledku poruchy neurotransmitoru noradrenalínu (NA) a 5-hydroxytryptamínu (5-HT), ktorý je tiež známy ako serotín. Pri liečivých látkach často používaných na ošetrovanie depresie sa predpokladá, že pôsobia zlepšenie neurotransisie jedného alebo oboch týchto fyziologických agonistov. Bolo objavené, že 5-HT neurotransmisia predovšetkým pôsobí depresívnu náladu a stavy úzkosti, zatiaľ čo zvýšenie noradrenalínovej neurotransmisie má nepriaznivý vplyv na retardačné príznaky, ktoré sa prejavujú u pacientov trpiacich depresiou. Vynález sa týka zlúčenín, ktoré majú účinok na 5-HT neurotransmisiu.
O účinku serotínu alebo 5-HT sa myslelo, že má byť zahrnutý do rady rôznych typov psychiatrických chorôb. Napríklad sa predpokladalo, že zvýšenie 5-HT účinku je spojené so stavmi úzkosti, zatiaľ čo pokles uvoľňovania 5-HT je spojený s depresiou. Serotonín sa okrem toho podieľa na takých stavoch, ako je nechutenstvo, kardiovaskulárna regulácia a sexuálne správanie.
5-HT receptory
Rôzne účinky serotonínu môžu byt vo vzťahu k skutočnosti, že serotonergické neuróny stimulujú sekréciu rady iných hormónov, napríklad kortisolu, prolaktínu, β-endorpínu, vasopressínu a iných zlúčenín. Zdá sa, že sekrécia každého z týchto iných hormónov sa môže regulovať na špecifickom základe niekoľkých odlišných podtypov 5-HT (serotoninového) receptora. Pomocou technických postupov molekulárnej biológie boli klasifikované parametre -týchto receptorov’ ako 2-ΗΤ1ζ S-HTj', S-HT-ý a 5-HT4 s tým, že 5-HT-^ receptor sa dalej delí na podtypy 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HTlc a 5-HT1D. Každý podtyp receptoru je obsiahnutý v odlišnej funkcii serotínu a má odlišné vlastnosti.
5-HT receptorové účinné prostriedky
Mechanizmus účinku pre liečivé látky všeobecne používané v súčasnosti pri terapii mentálnej depresie je nepriamy, to znamená, že tieto látky pôsobia blokáciou spätného zachytávania neurotransmitorov (NA a/alebo 5-HT) uvoľňovaných z nervových zakončení v centrálnom nervovom systéme. Tieto liečivé látky zvyšujú koncentráciu neurotransmitorov v synaptickej štrbine a preto obnovujú príslušnú neurotransmisiu.
Podstatne odlišnou cestou k zlepšeniu neurotransmisie v centrálnom nervovom systéme 5-HT neurónov by bolo použitie priameho 5-HT receptorového účinného prostriedku. Za účelom minimalizácie vedľajších účinkov alebo účinkov špecifického typu správania alebo serotíninovej funkcie by sa dávala prednosť vysokej selektivite zvláštneho podtypu 5-HT receptoru. K aktivácii špecifických receptorov sa môžu použiť agonisty.
Predmet tohoto vynálezu sa týka zlúčenín určených na terapeutické použitie, zvlášť na ošetrovanie chorôb sprostredkovaných 5-hydroxytryptamínom v centrálnom nervovom systéme, napríklad na ošetrovanie depresie, stavov úzkosti, chorobných utkvelých nutkávých javov (OCD), anorexie, senilnej demencie, migrény, mrtvičného záchvatu, Alzheimerovej choroby, hypertenzie, poruchy termoregulácie a sexuálnych porúch, bolesti a na ošetrovanie porúch kardiovaskulárneho systému.
Podstata vynálezu
Ukázalo sa, že rôzne testované 3-(N,N-dialkylamíno)-5-(N-alkyl)karbamoylchrómany prejavujú velkú premennosť v troch odlišných parametroch biologickej dostupnosti, stimulačného účinku 5-HTIA receptoru a v selektivite. Je obtiažne zistiť zlúčeniny, ktoré majú všetky tri výhodné vlastnosti. V doterajšom stave techniky sa nenájde návod ako získat zlúčeniny s takouto kombináciou vlastností.
S prekvapením bolo teraz nájdené, že racemická zlúčenina podľa tohoto vynálezu, 3-(N-izopropyl-N-n-propylamíno)-5-(N-izopropyl)karbamoylchróman, prejavuje vynikajúcu biologickú dostupnosť a má vysokú afinitu k špecifickej podskupine 5-hydroxytryptamínových receptorov v centrálnom nervovom systéme, k 5-HTia.
Okrem toho bolo nájdené, že vysoká afinita pre 5-HTIA rereceptor v centrálnom nervovom systéme je prísne stereošpecifická s ohľadom na zlúčeninu, 3-(N-izopropyl-N-n-propylamíno)-5-(N-izopropyl)karbamoylchróman. (R)-enantiomér 3-(N-izopropyl-N-n-propylamíno)-5-(N-izopropyl)karbamoylchrómanu má vysokú afinitu pre 5-HTia receptory v centrálnom nervovom systéme, zatiaľ čo (S)-enantiomér 3-(N-izopropyl-N-n-propylamíno)-5-(N-izopropyl)karbamoylchrómanu porušuje účinok 5-HTjA receptorov. (R)-enantiomér 3-(N-izopropyl-N-n-propylamíno)-5-(N-izopropyl)karbamoylchrómanu tiež prejavuje dobrú biologickú dostupnosť. Tak racemát, rovnako ako (R)-enantiomér zlúčeniny podľa tohoto vynálezu sa môžu používať na ošetrovanie stavov a chorôb spôsobených 5-hydroxytryptamínom u cicavcov vrátane človeka.
Zlúčeninou podlá tohoto vynálezu je 3-(N-izopropyl-N-n-propylamino)-5-(N-izopropyl)karbamoylchróman, ako racemát a (R)-enantiomér, vzorca I
vo forme volnej zásady alebo svojich farmaceutický prijateľných solí.
Ako organické, tak anorganické kyseliny sa. môžu používať vo prijateľných adičných solí s kyselinami. Ilustratívnymi kyselina dusičná, kyselina forme netoxických farmaceutický zlúčeniny podľa tohoto vynálezu kyselinami sú kyselina sírová, fosforečná, kyselina oxálová, kyselina chlorovodíková, kyselina mravčia, kyselina bromovodíková, kyselina citrónová, kyselina octová, kyselina mliečna, kyselina vinná, kyselina dibenzoylvinná, kyselina diacetylvinná, kyselina pamoová, kyselina etándisulfónová, kyselina sulfamová, kyselina jantárová, kyselina propiónová, kyselina glykolová, kyselina jablčná, kyselina glukónová, kyselina pyrohroznová, kyselina fenyloctová, kyselina- 4-amínobenzoová, kyselina antranilová, kyselina salicylová, kyselina 4-amínosalicylová, kyselina 4-hydroxybenzoová, kyselina 3,4-dihydroxybenzoová, kyselina 3,5-dihydroxybenzoová, kyselina 3-hydroxy-2-naftoová, kyselina nikotínová, kyselina metánsulfonová, kyselina etánsulfonová, kyselina hydroxyetánsulfonová, kyselina benzénsulfonová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina sulfanilová, kyselina naftalénsulfonová, kyselina askorbová, kyselina cyklohexylsulfamová, kyselina fúmarová, kyselina maleínová a kyselina benzoová. Tieto soli sa ľahko vyrábajú spôsobmi, ktoré sú známe v odbore.
Spôsoby výroby zlúčenín (R)-Enantiomér sa môže získať známymi spôsobmi ako z racemických diastereomérnych solí pomocou frakčnej kryštalizácie alebo z kovalentných diastereomérov pomocou chromatografie. Enantiomérne delenie sa môže uskutočňovať pred alkyláciou amínoskupiny (spôsob A) alebo po N-alkylácii (spôsob B). Schémy uvedené ďalej ilustrujú podrobnej
Spôsob A sie sposoby A a B.
Spôsob B
(IY)
Delenie enantiomérov
Zlúčenina vzorca V sa môže previesť na zlúčeninu vzorca VI pri použití známych stupňov spôsobu, ako je N-alkylácia, demetylácia a konečné konverzie na odštiepitelnú skupinu Y.
Pri výrobe racemickej zlúčeniny podlá vynálezu sa môže vychádzať z 5-metoxy-3-chromanónu (zlúčeniny vyrobenej analogicky ako je opísané v európskom patente č. 0 222 996) podlá známych spôsobov, ako je reduktívna aminácia, N-alkylácia, demetylácia a konečne konverzia odštiepiteľnou skupinou Y, aby sa dostal racemát zlúčeniny všeobecného vzorca VI.
Racemická forma, rovnako ako (R)-enantiomer zlúčeniny podľa tohoto vynálezu, sa môžu vyrobiť podľa ďalej opísaných spôsobov, vyjadrených schémou:
CD
i. Prevedením zlúčeniny vzorca VI
(VI) , v ktorom predstavuje odštiepiteľnú skupinu, fonátový zvyšok (vzorca OSO2CF3), je atóm chlóru, brómu alebo jódu, ako je trifluórmetánsulhalogenidový zvyšok, ako katalytickou cyklizáciou za použitia prechodného kovu s nulovým mocenstvom (M), ako je palládium alebo nikel, ktorý sa môže tvoriť in situ, a podrobením oxidatívnej adícii na väzbu aryl-Y.
Spracovaním s oxidom uhoľnatým a potom amináciou izopropylamínom sa dostane zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá sa potom, pokiaľ je to žiadúce, prevedie na sol.
ii. Podľa iného uskutočnenia sa zlúčenina všeobecného vzorca VI prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca VII
(VII) v ktorom
Z predstavuje atóm chlóru, atóm brómu, hydroxyskupinu alebo skupinu vzorca ORp, kde R_ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, katalytickú cyklizáciu za použitia prechodného kovu s nulovým mocenstvom, a podrobí sa oxidatívnej adícii na väzbu aryl-Y-, napríklad aryl-SO3CF3. Komplex aryl-CO-kov-Y sa tvorí spracovaním s oxidom uhoľnatým.
Ďalšie činidlá sú alkoholy, ako je metanol alebo etanol a terciárne amínové zásady, ako je triakylamín, napríklad trietylamín, v internom organickom rozpúšťadle, výhodne polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je dimetylŕormamid (DMF), dimetylsulfoxid (DMSO) acetón, acetonitril a podobe.Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje pri teplote od 140 do +120 °C a tlaku medzi 100 a 500 kPa (iia). Po tejto reakcii prípadne nasleduje hydrolýza a spracovanie s tionylhalogenidom, napríklad tionylchloridom, na získanie zodpovedajúceho derivátu halogenidu kyseliny.
Zlúčenina všeobecného vzorca VII sa podrobí aminácii (iib) izopropylamínom v nepolárnom aprotickom rozpúšťadle, napríklad v toluéne alebo benzéne, pri teplote spätného toku alebo pri teplote od 0 do 100 °C, aby sa získala zlúčenina vzorca I.
Farmaceutické prostriedky
Podlá tohoto vynálezu sa zlúčenina podľa vynálezu zvyčajne podáva orálne, rektálne alebo v injekcii, vo forme farmaceutických prostriedkov obsahujúcich účinnú látku buď ako voľnú zásadu alebo ako farmaceutický prijateľnú netoxickú adičnú soľ s kyselinou, napríklad ako hydrochlorid, hydrobromid, laktát, acetát, fosfát, sulfát, sulfamát, citrát, tartrát, oxalát a podobne, v spojení s farmaceutický prijateľnou dávkovou formou.
A
Dávkovou formou môže byt tuhý, polotuhý alebo kvapalný prostriedok. Zvyčajne účinná látka bude tvoriť od 0,1 do 99 % hmotnostných prostriedkov, presnejšie od 0,5 do 20 % hmotnostných pre prostriedky zamýšľané na závadzanie injekciami a od 0,2 do 50 % hmotnostných pre prostriedky’vhodné ná'orálne podanie.
Na výrobu farmaceutických prostriedkov obsahujúcich zlúčeninu všeobecného vzorca I vo forme dávkových jednotiek na orálne podanie sa vybraná zlúčenina môže zmiešať s tuhým excipientom, ako je napríklad laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, ako zemiakový škrob, kukuričný škrob alebo amylopektín, deriváty celulózy, pojivom, ako je želatína alebo polyvinylpyrrolidón a klzná látka, ako je stearát horečnatý, stearát vápenatý, polyetylénglykol, vosky, parcifinické látky a podobne, a potom zlisovať do tabliet. Pokiaľ sa požadujú povlečené tabletky, jadrá vyrobené ako je opísané vyššie, sa môžu povliecť koncentrovaným roztokom cukru, ktorý môže obsahovať napríklad arabskú gumu, želatínu, mastek, oxid titaničitý a podobne. Podľa iného uskutočnenia sa tabletky môžu povliekať polymérom známym odborníkovi v odbore, rozpusteným v ľahko tečúcom organickom rozpúšťadle, zmesi takýchto organických rozpúšťadiel. K povlakom sa môžu pridávať farbivá, k rýchlemu rozlíšeniu medzi tabletkami obsahujúce rozdielne účinné látky alebo odlišné množstvá účinnej zlúčeniny.
Na výrobu mäkkých želatínových kapslí sa účinná látka môže zmiešať napríklad s rastlinným olejom alebo polyetylénglykolom.
Tvrdé želatínové kapsle môžu obsahovať granule účinnej látky s ktorýmkoľvek s vyššie uvedených excipientov pre tabletky, napríklad laktózu, sacharózu, sorbitol, mannitol, škroby (napríklad zemiakový škrob, kukuričný škrob alebo amylopektín), deriváty celulózy alebo želatínu. Tvrdé želatínové kapsle sa môžu tiež plniť liečivými látkami vo forme kvapalín alebo polotuhých produktov.
Dávkovými jednotkami na rektálne použitie môžu byť roztoky alebo suspenzie alebo sa môžu pripravovať vo forme čípkov, zahrňujúcich účinnú látku v zmesi s neutrálnym tukovým základom, alebo vo forme želatínových rektálnych kapslí, obsahujúcich účinnú látku v zmesi s rastlinným olejom alebo olejom parafínovým. Kvapalné prostriedky na orálne podanie môžu byť vo forme sirupov alebo suspenzií, napríklad roztokov obsahujúcich od približne 0,2 do zhruba 20 % hmotnostných účinnej látky tu vyššie opísané ý ‘ pťi'čóm zvyšok tvorí cukor a zmes etanolu, vody, glycerolu a propylénglykolu. Takéto kvapalné prostriedky môžu podľa potreby obsahovať farbivá, ochucovadlá, sacharín a karboxymetylcelulózu ako zahusťovací prostriedok alebo iné excipienty, ktoré sú známe odborníkovi v odbore.
Roztoky na parenterálne použitie v injekciách sa môžu pripravoať vo vodnom roztoku z farmaceutický prijateľnej soli účinnej látky rozpustenej vo vode, zvlášť v koncentrácii od približne 0,5 do zhruba 10 % hmotnostných. Tieto roztoky môžu tiež obsahovať stabilizačné činidlá a/alebo pufry a môžu sa zvyčajne spracovávať do ampulí obsahujúcich rôzne dávkové jednotky.
Vhodné denné dávky zlúčeniny podľa tohoto vynálezu na terapeutické ošetrovanie ľudí sú od 0,01 do 100 mg na kg telesnej hmotnosti pri perorálnom podaní a od 0,001 do 100 mg na kg telesnej hmotnosti pri podaní parenterálnou cestou.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález je ilustrovaný ďalej uvedenými príkladmi popisujúcimi výrobu zlúčenín.
Príklad 1
Spôsob výroby 3-(N-izopropyl-N-n-propylamino)-5-(N-izopropyl)karbamoylchromanu
a) Spôsob výroby hydrochloridu 3-(izopropylamino)-5-metoxychrómanu g (0,089 mol) 5-metoxy-3-chromanónu a 6,4 g (0,112 mol) izopropylamínu sa nechá reagovať za použitia redutívnej aminácie známym spôsobom (F. Clinton, Lane Synthesis, 4.6, 135 /1975/) a poskytne zlúčeninu pomenovanú v nadpise, ktorá má teplotu topenia 255 °C.
b) Spôsob výroby 3-(N-izopropyl-N-n-propylamino)-5-metoxychromanu
Zmes 14 g (0,06 mol) zlúčeniny získanej vyššie ad a), 15 g (0,08 mol) 1-jódpropánu, uhličitanu draselného a 250 ml acetonitrilu sa mieša za varu pod spätným chladičom počas 4 dní. Chromatograficky sa požadovaná zlúčenina izoluje ako bezfarebný olej. GC-MS (technika CI) M+l = 264 (100 %).
c) Spôsob výroby 3-(N-izopropyl-N-n-propylamino)-5-hydroxychrómanu g (0,038 mol) zlúčeniny získanej vyššie ad b) sa demetyluje za použitia bromidu bóritého v dichlórmetáne. GC-MS (technika CI) M+l = 250 (100 %).
d) Spôsob výroby 3-(N-izopropyl-N-n-propylamino)-5-trifluórmetánsulfonyloxychrómanu g (0,04 mol) zlúčeniny získanej vyššie ad c) sa rozpustí v dichlórmetáne a ochladí na teplotu -30 °C. K reakčnej zmesi sa pridá 6 g (0,076 mol) pyridínu a potom 14 g (0,05 mol) anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej. Roztok sa mieša pri teplote -20 °C počas 3 hodín a potom sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Získaný roztok sa premyje vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší síranom sodným a odparí dosucha. Olej sa nakoniec čistí velmi rýchlou chromatografiou (na silikagéli), pri eluovaní zmesou etylacetátu a hexánu v pomere 1:9. GC-MS (technika Cl) M+l = 382 (100 %).
e) Spôsob výroby 3-(N-izopropyl-N-n-propylamino)-5-(N-izopropyl)karbamoylchromanu
Zmes 3 g (0,008 mol) zlúčeniny získanej vyššie ad d), 150 mg
1,3-bis(difenylfosfino)propánu, 75 mg octanu palladnatého a 5 ml izopropylamínu v 30 ml dimetylformamidu sa vnesie do skleneného Parrovho prístroja, ktorý sa naplní oxidom uholnatým s tlakom 200 kPa a zmes sa trepe pri teplote 60 ’C počas 4 hodín. Po spracovaní a chromatografickom vyčistení sa požadovaná zlúčenina získa ako biele kryštály, ktoré majú teplotu topenia 124 ’C (zásada).
Príklad 2
Spôsob výroby (R)-3-(N-izopropyl-N-n-propylamino)-5-(N-izopropyl ) karbamoylchromanu (vzorca I, spôsob A)
a) Spôsob výroby hydrochloridu 3-amino-5-metoxychrómanu (vzorca II)
3-Amíno-5-metoxychróman sa vyrobí známymi spôsobmi (Acta Pharm. Suec. 24 , 169-182 /1987/). Táto zlúčenina má teplotu topenia 237 až 238 ’C.
b) Spôsob výroby (R)-3-amino-5-metoxychrómanu (vzorca III)
1,0 g (5,5 mmol) racemického 3-amino-5-metoxychrómanu a 1,0 g (6,6 mmol) kyseliny L(+)-vínnej sa rozpustí v 20 ml vody. Roztok sa zahreje na teplotu 70 ’C a číry roztok sa nechá kryštalizovať pri teplote miestnosti cez noc. Zrazenina sa odfiltruje a poskytne 0,7 g tartrátu, ako soli s optickou čistotou (R)-izoméru 99 %. Alkalizáciou, extrakciou dichlórmetánom, vysušením síranom sodným a odparením sa získa 0, 35 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise ako volná zásada. Výťažok zodpovedá 35 % teórie. [a]D 25 = -20,8 (C = 0,83, dichlórmetán).
c) Spôsob výroby (R)-3-(N-izopropylamino)-5-metoxychrómanu (vzorca V)
1,0 g (6 mmol) (R)-3-amino-5-metoxychrómanu a 2,5 g (40 mmol) acetónu sa zmieša s 820 ml metanolu, 0,4 g (6,6 mmol) kyseliny octovej a 1,2 g (19 mmol) natriumkyanbórhydridu a potom sa hodnota pH zmesi upraví na 6,0 pridaním kyseliny octovej. V miešaní sa pokračuje pri teplote miestnosti počas 3 dní. Zmes sa odparí a odparok sa zalkalizuje a extrahuje dichlórmetánom. Po vysušení síranom sodným a odparení sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise vo forme zásady, ktorá sa prevedie na hydrochlorid. Získa sa 1,1 g soli, ktorá má teplotu topenia 289 ’C (pri rozklade). Výťažok zodpovedá 83 % teórie. [a]D 25 = -29 ’ (C = 0,015 , metanol).
d) Spôsob výroby (R)-3-(N-izopropyl-N-n-propyl.amino)-5-metoxychrómanu
17,5 g (0,079 mol) (R)-3-(N-izopropylamino)-5-metoxychrómanu sa rozpustí v 180 ml dimetylformamidu. K roztoku sa pridá 21,8 g (0,18 mol) uhličitanu draselného a 53,8 g (0,32 mol) 1-jódpropánu. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote 50 ’C počas 5 dní. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a odparok sa rozdelí medzi éter a 1-molárny roztok amoniaku. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa raz premyje éterom. Spojené éterové vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, čím sa získa žltý olejovitý odparok. Olej sa rozpustí v suchom étere a vo výťažku 66 % teórie sa získa 15,7 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise, pomalým pridaním chlorovodíka v étere pri teplote 0 ’C. Hydrochlorid má teplotu topenia 108 až 120 ’C. [a]D 25 (zásada) = -95,5 0 (C = 0,1, metanol).
e) Spôsob výroby (R)-5-hydroxy-3-(N-izopropyl-N-n-propylamino)chrómanu
15,5 g (52 mmol) hydrochloridu (R)-3-(N-izopropyl-N-n-propylamino)-5-metoxychrómanu sa zmieša so 100 ml dichlórmetánu pod dusíkovou atmosférou a ochladí na teplotu -60 ’C. K reakčnej zmesi sa pomaly pridá 27,2 g (110 mmol) bromidu bóritého, ktorý je rozpustený v 50 ml dichlórmetánu. Teplota sa nechá vystúpiť na 0 ’C a reakčná zmes sa mieša počas 12 hodín pri teplote 0 ’C. Reakčná zmes sa potom pomaly pridá k miešanému nasýtenému roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa raz extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a poskytne fenolickú zlúčeninu pomenovanú v nadpise. Výťažok zodpovedá 98 % teórie. [a]D 22 (zásada) = -83,0 ’ (C = 0,1, metanol). Hydrochlorid má teplotu topenia 215 až 222 ’C (rozklad).
f) Spôsob výroby (R)-3-(N-izopropyl-N-n-propylamino)-5-trifluórmetánsulfonyloxychrómanu (vzorca VI)
-—......13 g (52 mmol) (R)-5-hydroxy-3-(N-izopropyl-N-n-propylami-‘· no)chrómanu sa rozpustí v 100 ml dichlórmetánu pod dusíkovou atmosférou. K reakčnej zmesi sa pridá 8,2 g (68 mmol) 2,4,6-kollidínu a vzniknutá zmes sa ochladí na teplotu -60 ’C. K reakčnej zmesi sa pomaly, počas 1 hodiny, pridá 17,7 g (62 mmol) anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej. Potom sa teplota nechá vystúpiť na 0 ’C a reakcia sa rýchlo ukončí pôsobením neisýteného roztoku uhličitanu sodného. Vrstvy sa oddelia, hodnota pH vodnej vrstvy sa upraví na 8 pôsobením 2-molárneho roztoku amoniaku a prevedie sa jedna extrakcia dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým. Odparením rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získa hnedý olejovitý odparok, ktorý sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli (pri eluovaní dichlórmetánom). Tak sa získa 15 g zlúčeniny vo forme triflátu. Výťažok zodpovedá 76 % teórie. [a]D 22 = -77,9 ° (C = 0,01, metanol).
g) Spôsob výroby (R)-3-(N-izopropyl-N-n-propylamino-5-(N-izopropyl)karbamoylchrómanu (vzorca I)
5,2 g (14 mmol) (R)-3-(N-izopropyl-N-n-propylamino)-5-trifluórmetánsulfonyloxychrómanu sa rozpustí v 30 ml dichlórmetánu.
K roztoku sa pridá 10 ml izopropylamínu a nádoba sa evakuuje a potom naplní plynným oxidom uhoľnatým. Tento postúp sa opakuje dvakrát, pred tým, ako sa pridá 90 mg octanu palladnatého a 144 mg 1,3-bis(difenylfosfíno)propánu. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote 65 ’C počas 10 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a tmavo hnedý odparok sa rozpustí v dietylétere a 1-molárnom roztoku amoniaku. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa raz extrahuje éterom. Spojené éterové vrstvy sa vysušia síranom horečnatým. Odparením rozpúšťadla pri zníženom tlakú sa získa žltý kryštalický odparok, ktorý sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli (zmes dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 10:1 ako elučné činidlo). Rekryštalizáciou zo zmesi dichlórmetánu a hexánu sa získa čistý amid, (R)-3-(N-izopropyl-N-n-propylamino)-5-(N-izopropyl)karbamoylchróman. Získa sa 1,5 g zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 94 až 95,4 ’C. Výťažok zodpovedá 35 % teórie. [a]D 21 = -87,0 ’ (C = 0,1, metanol).
Príklad· 3 · - · —....... ... .....
Spôsob výroby (R)-3-(N-izopropyl-N-n-propylamino)-5-(N-izopropyl)karbamoylchrómanu (vzorca I, spôsob B)
a) Spôsob výroby (R)-3-(N-izopropylamino)-5-metoxychrómanu (vzorca V) g (0,28 mol) 5-metoxy-3-chrómanu (opísaného v európskom patente č. 0 222 996 ) sa rozpustí v 300 ml metanolu. Roztok sa ochladí na teplotu 0 ’C a potom sa pridá 70 ml (prebytok) izopropylamínu. Hodnota pH sa upraví na približne 6 prídavkom kyseliny octovej. Počas jednohodinového obdobia sa k reakčnej zmesi pridá po dieloch 12 g (0,19 mol) natriumkyanbórhydridu a pritom sa udržuje hodnota pH na 6. Ďadový kúpeľ sa odstráni a zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa rozpustí v étere a 1-molárnom roztoku amoniaku. Vrstvy sa oddelia a amín v éterovej vrstve sa podrobí extrakcii kyselinou a zásadou (1-molárna kyselina chlorovodíková, 1-molárny roztok amoniaku). Vysušením síranom horečnatým a odparením rozpúšťadla sa získa bezfarebná kryštalická látka. Získa sa 54 g zlúčeniny, výťažok zodpovedá 87 % teórie. Hydrochlorid racemickej zlúčeniny má teplotu topenia
255 až 256 “C.
g (0,244 mol) racemického 3-(N-izopropylamino)-5-metoxychrómanu (vzorca IV) sa zmieša s ekvimolárnym množstvom (98,6 g, 0,244 mol) kyseliny (+)-di-I,4-toluoyl-D-vínnej. Zmes sa rozpustí vo vriacej zmesi 170 ml etanolu a 70 ml acetónu. Soľ začne kryštalizovať v horúcom rozpúšťadle, ale nedá sa odfiltrovať, pokiaľ rozpúšťadlo nevychladne na teplotu miestnosti (20 ’C). Soľ sa potom deväťkrát rekryštalizuje zo zmesi etanolu a acetónu v pomere 1:5, aby sa dostala čistá diasteromérna zmes. Získa sa 54 g zlúčeniny s teplotou topenia 166 až 168 ’C. Výťažok zodpovedá 35 % teórie, enantiomérna čistota je 99 %. Voľný enantiomér ako zásada (R )-3-(N-izopropylamino)-5-metoxychrómanu# sa získa extrakciou soli l-molárnym éterickým roztokom hydroxidu draselného. Získa sa 17,5 g zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 285 až 286 ’C. Výťažok zodpovedá 32 % teórie. [α]θ21 = -32 ° (C = 0-,l, metanol) . -............................., , .....
b) Spôsob výroby (R)-3-(N-izopropyl-N-n-propylamino)-5-metoxychrómanu
Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyrobí rovnakým spôsobom aký je opísaný v príklade lb. Vyrábaná zlúčenina sa dostane v rovnakom množstve a s rovnakými fyzikálnymi parametrami, aké sú uvedené v príklade 2d.
c) Spôsob výroby (R)-5-hydroxy-3-(N-izopropyl-N-n-propylamino)chrómanu
Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyrobí rovnakým spôsobom aký je opísaný v príklade 2e. Vyrábaná zlúčenina sa dostane v rovnakom množstve a s rovnakými fyzikálnymi parametrami, aké sú uvedené v príklade 2e.
d) Spôsob výroby (R)-3-(N-izopropyl-N-n-propylamino)-5-trifluórmetánsulfonyloxychrómanu (vzorca VI)
Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyrobí rovnakým spôsobom aký je opísaný v príklade 2f. Vyrábaná zlúčenina sa získa v rovnakom množstve a s rovnakými fyzikálnymi parametrami, aké sú uvedené v príklade 2f.
e) Spôsob výroby (R)-3-(N-izopropyl-N-n-propylamino)-5-(N-izopropyl)karbamoylchrómanu (vzorca I)
Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyrobí rovnakým spôsobom aký je opísaný v príklade 2g. Vyrábaná zlúčenina sa získa v rovnakom množstve a s rovnakými fyzikálnymi parametrami, aké sú uvedené v príklade 2g.
Príklad 4
Spôsob výroby (R)-3-(N-izopropyl-N-n-propylamino)-5-metoxykarbonylchrómanu
- 4,0’g '(10,5- mmol·-) (Rj-3^(N-izopropyl-N-n-propylamino)-5-trifluórmetánsulfonyloxychrómanu, 2,3 g (23,1 mmol) trietylamínu a 18 ml zmesi dimetylformamidu a metanolu v pomere 6:2 sa zmieša v trojhrdelnej banke s gulatým dnom. Banka sa evakuuje a potom naplní plynným oxidom uhoľnatým (postup sa dvakrát opakuje). Nakoniec sa pridá 0,11 g 1,3-bis(difenylfosfíno)propánu a 0,07 g octanu palladnatého. Zmes sa potom mieša pri teplote 70 °C počas 17 hodín. Reakčná zmes sa zriedi dietyléterom, premyje 2-molárnym roztokom amoniaku a vysuší síranom horečnatým. Odparením rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získa hnedý olejovitý zvyšok, ktorý sa čistí velmi rýchlou chromatografiou na silikagéli, pri eluovaní zmesou dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 10:1. Získa sa 2,5 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise. Výťažok zodpovedá 82 % teórie. [a]D 21 = -131,6 ° (C = 0,1, metanol).. GC-MS (70 ev) = 291 (M+), 262 (100 %).
b) Spôsob výroby (R)-3-(N-izopropyl-N-n-propylamino)-5-(N-izopropyl)karbamoylchrómanu (vzorca I)
0,46 g (1,6 mmol) (R)-3-(N-izopropyl-N-n-propylamino)-5-metoxykarbonylchrómanu sa rozpustí v 10 ml metanolu a zmieša s roztokom 0,06 g (1,6 mmol) hydroxidu sodného v 3 ml vody. Reakčná zmes sa potom varí pod spätným chladičom počas 3,5 hodiny a potom sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa rozpustí v toluéne a toluén sa odparí pri zníženom tlaku (postup sa dvakrát opakuje), za účelom vytvorenia azeotropickej zmesi na odstránenie vody. Odparok sa potom rozpustí v 5 ml tionylchloridu a varí pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Prebytok tionylchloridu sa odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu (ktorý bol vysušený molekulárnym sitom 3) a potom sa pridajú 4 ml izopropylamínu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti (21 ’C) počas 1 hodiny, potom sa zriedi dietyléterom, premyje 2-molárnym roztokom amoniaku a vysuší síranom horečnatým. Odparením rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získa žltý olejovitý zvyšok, ktorý sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli (pri eluovaní zmesou dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 5:2), aby sa získala čistá zlúčenina pomenovaná v nadpise s hmotnosťou 0,46 g. Výťažok zodpovedá 88 % teórie. Zlúčenina má teplotu topenia 93 až 94 ’C, [a]D 21 = -90,4 0 (C = 0,1, metanol).
Farmakológia
Farmakologické ošetrenie depresie človeka
Sú dostupné dôkazy o tom, že u pacientov trpiacich depresiami môže byt porušená neurotŕansmisia v centrálnom nervovom systéme. Tieto poruchy sa zdajú byť následkom neurotransmitorov noradrenalínu (NA) a 5-hydroxytryptamínu (5-HT). Liečivá najčastejšie používané na ošetrenie depresie majú pôsobiť zlepšením buď jedného alebo oboch týchto fyziologických antagonistov. Dostupné údaje naznačujú, že zvýšenie 5-HT neurostransmisie bude predovšetkým zlepšovať depresívne nálady a depresie vyvolávané stavmi úzkosti, zatiaľ čo zvýšenie noradrenalínovej neurotransmisie povedie skôr k zlepšeniu retardačných príznakov, ktoré sa prejavujú u pacientov trpiacich depresiou. V minulých rokoch bolo podniknutých mnoho pokusov vyvinúť nové liečivá s vysokou sektivitou nči zlepšenie 5-HT neurotransmisie v centrálnom nervovom systéme.
Dominujúci mechanizmus účinku liečiv teraz všeobecne používaných v terapii mentálnych depresií spočíva v blokovaní spätného zachytávania endogénnych neurotransmitorov (NA a/alebo
5-ΗΤ), ktoré sa uvolňujú z nervových zakončení v centrálnom nervovom systéme, čím sa zvyšuje koncentrácia týchto transmitorov v synaptických štrbinách, a preto sa obnovuje primeraná neurotransmisia.
Podstatne odlišnou cestou na zlepšenie transmisie v centrálnych 5-HT neurónoch by bolo použitie priameho antagonistu 5-HT receptorov. Za účelom minimalizácie vedlajších účinkov by potom bola vhodná vysoká selektivita pre tento druh receptorov.
S prekvapením pôvodcovia tohoto vynálezu zistili, že racemát, rovnako ako (R)-enantiomér zlúčeniny pomenovanej 3 - (N-i zopropyl-N-n-propylamino )-5-( N-izopropyl) karbamoylchróman má vysoký stereoselektívny, priamo stimulujúci účinok na 5-HTIA receptory v centrálnom nervovom systéme, kombinovaný s dobrou biologickou dostupnosťou.
.. ...... ..·· ... ΛΐΛ. ... ... · .. - .
Test in vitro: Skúška viazania receptora
Za účelom ohodnotenia stimulujúceho účinku 5-HT receptoru a selektivity, sa meria afinita rôznych receptorov v krysom mozgu in vitro, pri použití skúšky receptorov. Stereošpecifická (R)-enantiomérna zlúčenina podlá tohoto vynálezu, (R)-3-(N-izopropyl-N-n-propylamino)-5-(N-izopropyl)karbamoylchróman, má hodnotu K-ĺ 8,6 nM a racemická zlúčenina 3-(N-izopropyl-N-n-propylamino)-5-(N-izopropyl)-karbamoylchróman, má hodnotu K j 24 nM. Hodnota pre (S)-enantiomér prekračuje úroveň 1000 nM.
Metóda skúšky viazania 5-HTIA
Cerebrálny kortex a hippokampus od každej krysy sa rozreže a homogenizuje v 15 ml ladovo chladného 50 nM Tris-HCl pufru, s obsahom 4,0 nM chloridu vápenatého a 5,7 mM kyseliny askorbovej, pri hodnote pH 7,5 na zariadenie Ultra-Turrax (Janke & Kunkel, Staufen, SRN) počas 10 sekúnd. Potom sa uskutočňuje odstreďovanie počas 12,5 minút pri frekvencii otáčok 17 000 za minútu (preťaženie 39 800 g) v odstredivke Beckman s chladeným rotorom JA-17 (Beckman, Palo Alto, Kalifornia, USA). Pelety sa resuspendujú v rovnakom pufre a potom sa opakuje homogenizácia a odstreďovanie. Ku každej pelete sa pridá 5 ml ladovo chladnej 0,32 M sacharózy a počas 5 sekúnd sa uskutočňuje homogenizácia. Získané vzorky sa udržujú zmrazené pri teplote -70 °C. Pokial sa vzorky majú použiť, zriedia sa pufrom na 8 mg tkaniva na mililiter a homogenizujú sa počas 10 sekúnd. Tkaninový homogenát sa inkubuje počas 10 minút pri teplote 37 °C a potom sa vnesie do 10 μΜ pargylinu a nato sa uskutoční opätovná inkubácia počass 10 minút.
Skúška viazania sa uskutočňuje ako opísal Peroutka v J. Neurochem. 47, 529-540 /1986/. Analyzuje sa inkubovaná zmes s objemom 2 ml, ktorá obsahuje 0,25 až 8 nM 3H-8-OH-DPAT, 5 mg/ml tkaninového homogenátu v 50 ml Tris-HCl pufru, s obsahom 4,0 mM chloridu vápenatého a 5,7 mM kyseliny askorbovej, pri hodnote pH 7,5. Analýza sa uskutočňuje pri 6 rozdielnych koncentráciách 3H-8-OH-DPAT. Experimenty viazania sa začnú pridaním tkaninového homogenátu a pôtom sa uskutoční inkubácia pri tepľô'ťé'37 °C, ktorá trvá počas 10 minút. Inkubačné zmesi sa filtrujú sklenenými filtrami (Whatman GF/B s Brandel Celí Harvester, Gaithersburg, Maryland, USA). Filtre sa dvakrát premyjú 5 ml ladovo chladného 50 mM Tris-HCl pufru, s hodnotou pH 7,5, a na scintilačnom počítači Beckman LS 3801 sa uskutoční odpočet za pomoci 5 ml Ready-solv (Beckman). Nešpecifické väzby sa merajú po prídavku 10 μΜ 5-hydroxytryptamínu k reakčnej zmesi. Hodnoty viazania sa stanovia počítačovou analýzou za použitia metódy nelineárnych najmenších štvorcov (Munson a Rodbard, Anál. Biochem. 107, 220-239 /1980/).
Test in vivo: Perorálna biologická dostupnosť pri psoch
Test biologickej dostupnosti sa uskutočňuje ako je opísané ďalej a dostávajú sa priemerne hodnoty 17 % pre (R)-enantiomér a 21 % pre racemát zlúčeniny 3-(N-izopropyl-N-n-propylamino)-5-(N-izopropyl)karbamoylchróman, ktoré sú založené na meraniach hladiny plazmy psov. Štúdie vplyvu dávky na účinok, uskutočnené na kryse po subkutánnom podaní proti orálnemu podaniu, ďalej dokladajú vysokú dostupnosť zlúčeniny pre receptor po perorálnom podaní.
Metóda skúšania
Stanovenie perorálnej biologickej dostupnosti (systémovej dostupnosti) je založené na metóde stanovenia plochy plazmy pod krivkou (AUC). Vodný fyziologický roztok zlúčeniny podlá tohoto vynálezu sa podáva intravenózne (i.v.) a perorálne (p.o.) zvieratám a koncentrácia zlúčeniny v plazme sa meria v rade okamžikov závislých na čase. Podané dávky činia 1 μιηοΐ/kg pre intravenózne podanie a 10 μιηοΐ/kg pre perorálne podanie. AUC sa vypočítava podľa lichobežníkového pravidla. Stanovenie testovanej zlúčeniny v plazme sa uskutočňuje spôsobom založeným na vysoko účinnej kvapalinovej chromatografii so začlenenou elektrochemickou detekciou.
Skúška in vivo: Syntéza 5-hydroxytryptaminu
Ako bolo naznačené pre selektívneho 5-HTIÄ antagonistu, rýchlosť syntézy 5-hydroxytryptamínu, meraná ako signifikantný pokles úrovne 5-HTP v krysom mozgu sa zaznamenáva po subkutánnych podaniach 0,1 mg/kg, rovnako ako po orálnych podaniach 0,2 mg/kg (R)-enantioméru zlúčeniny 3-(N-izopropyl-N-n-propylamino)-5-(N-izopropyl)karbamoylchrómanu.
Metóda skúšania
Rýchlosť syntézy 5-hydroxytryptamínu v krysom streatum sa meria ako nahromadenie 5-HTP počas 30 minút po inhibícii dekarboxylázy na zásade aromatickej L-amínokyseliny, pomocou NSD 1015 (inhibítor dekarboxylázy, 100 mg/kg i.p.). Testovaná zlúčenina sa podá 30 minút pred podaním NSD 1015. Oblasti mozgu určené na vyšetrenie sa rozkrájajú, zmrazia a skladujú.
Úrovne 5-HTP (5-hydroxytryptofánu) sa stanovujú pri použití vysoko účinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC) s elektrochemickou detekciou podľa metódy, ktorú opísal Magnusson, Nilsson a Westerlund v roku 1980. Mobilná fáza sa spracuje so zmesou 0,IM fosfátového pufru s hodnotou pH 2,5, metanolu a acetonitrilu v objemovom pomere 89:9:2, ktorá obsahuje lmM oktylsulfátu. Stanoví sa hmotnosť zmrazených vzorkov a tie sa homogenizujú v 0,1 M kyseliny chlóristej, ktorá obsahuje 2,5 nM hydrogensiričitanu sodného, 1 mM kyseliny etyléndiamíntetraoctovej (EDTA) a epinín ako vnútorný štandard. Supernatanty sa zavedú injekciou priamo na kolónu naplnenú Supelcosil C1Q (3 μΜ) , spojenú s detektorom (ESA Coulochem 5100A), pri napätí od 0,05 do 0,40 V.
Účinky na teplotu
Signifikantný pokles teploty sa pozoruje pri krysách po subkutánnom podaní 0,3 mg/kg alebo perorálnom podaní 1 mg/kg (R)-enantioméru zlúčeniny 3-(N-izopropyl-N-n-propylamino)-5-(N-izopropyl)karbamoylchrómanu.
Metóda skúšania
Pri každom teste sa použije 30 krýs s hmotnosťou približne 250 g, umiestnených do 6 klietok po 5 zvieratách. Krysy majú voľný prístup k potrave a vode. Pred začiatkom testu sa krysy očíslujú a nechajú nerušene jednu hodinu. Pred podaním zlúčeniny sa zmeria telesná teplota každej krysy, za použitia diaľkového teplomeru YSI 2100. Skúšobný teplomer sa vsúva 10 cm do rektum a nechá sa merať počas 30 sekúnd. Liečivá látka sa potom podáva buď subkutánne alebo orálne. Pri každej skúške sa testuje vehikulum a 4 dávky liečivej látky. Každej kryse v každej klietke budú spravené všetky ošetrenia. Poradie ošetrenia sa mení rotačné, pretože narušením pomerov v klietke sa zvyšuje aktivita krýs a tým aj ich telesná teplota. Za 30 minút po podaní liečivej látky sa znova stanoví telesná teplota krýs. Postup sa opakuje za 60, 90 a 120 minút po podaní liečivej látky. Výsledné hodnoty telesnej teploty sa podrobia variačnej analýze. Signifikantná skupina časových interakcií sa pokladá za indikáciu účinku liečivej látky. K stanoveniu minimálnej účinnej dávky sa porovná priemerná teplota pre každú skupinu ošetrenú liečivou látkou so skupinou ošetrenou vehikulom pre každý časový okamžik za použitia Dunnertovho T-testu s hladinou významnosti p . 0,02. Ukazovateľ biologickej dostupnosti sa môže dostať výpočtom pomeru medzi minimálnymi účinnými dávkami po perorálnom a subkutánnom podaní.

Claims (16)

1. 3-(N-Izopropyl-N-n-propylamino)-5-(N-izopropyl)karbamoylchroman vzorca I ako racemát alebo (R)-enantiomer, vo forme voľnej zásady alebo vo forme svojich farmaceutický prijateľných solí.
2. 3-(N-Izopropyl-N-n-propylamino)-5-(N-izopropyl)karbamoylchroman ako volná zásada alebo farmaceutický prijateľná soľ.
3 . (R)-3-(N-izopropyl-N-n-propylamino)-5-(N-izopropyl)karbamoylchroman ako volná zásada alebo farmaceutický prijateľná soľ.
4. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje zlúčeninu podľa niektorého z nárokov 1 až 3.
5. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 3 na použitie v terapii.
6. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 3 na použitie ako 5-HTjA agonista.
7. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 3 na použitie pri ošetrovaní chorôb centrálneho nervového systému, obzvlášť chorôb sprostredkovaných 5-hydroxytryptamínom.
8. Zlúčenina podlá nároku 7 na použitie pri ošetrovaní depresie, stavov úzkosti, anorexie, senilnej demencie, migrény, chorobných utkvelých nutkávých javov, mrtvičného záchvatu, Alzheimerovej choroby, hypertenzie, poruchy termoregulácie a sexuálnych porúch, bolesti a na ošetrovanie porúch kardiovaskulárneho systému.
9. Použitie zlúčeniny podlá niektorého z nárokov 1 až 3 na výrobu liečiva na ošetrovanie chorôb centrálneho nervového systému, obzvlášť chorôb sprostredkovaných 5-hydroxytryptamínom.
10. Použitie zlúčeniny podl’a nároku 9 na výrobu liečiva na ošetrovanie depresie, stavov úzkosti, anorexie, senilnej demencie, migrény, chorobných utkvelých nutkavých javov, mrtvičného záchvatu, Alzheimerovej choroby, hypertenzie, poruchy termoregulácie a sexuálnych porúch, bolesti a na ošetrovanie porúch kardiovaskulárneho systému.
11. Spôsob ošetrovania chorôb centrálneho nervového systému, obzvlášť chorôb sprostredkovaných 5-hydroxytryptamínom, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcom a človeku podáva zlúčenina podlá niektorého z nárokov 1 až 3.
12. Spôsob podlá nároku 11, vyznačujúci sa tým, že sa ošetruje depresia, stavy úzkosti, anorexia, senilná demencia, migréna, chorobné utkvelé nutkavé javy, mrtvičný záchvat, Alzheimerova choroba, poruchy termoregulácie a sexuálne poruchy, bolesti a poruchy kardiovaskulárneho systému.
13. Spôsob výroby zlúčeniny podlá nároku 1, vyznačujúci sa t ý m, že sa
i) zlúčenina vzorca VI (VI) , v ktorom
Y predstavuje odštiepiteľnú skupinu, konverguje katalytickou cyklizáciou za použitia prechodného kovu s nulovým mocenstvom, spracuje s oxidom uhoľnatým a potom aminuje, ii) zlúčenina všeobecného vzorca
VII
00 zA0 •A ' (VII), v ktorom Z predstavuje atóm chlóru, atóm brómu, hydroxyskupinu alebo skupinu vzorca ORp,
6 atómamy uhlíka, kde R znamená alkylovú skupinu s 1 až ir aminuje izopropylamínom pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorá sa potom podľa potreby prevedie na soľ.
14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že sa 3-(N-izopropyl-N-n-propylamino)-5-trifluórmetánsulfonyloxychróman aminuje izopropylamínom na zlúčeninu vymedzenú v nároku 1.
,
15. Zlúčenina, spôsob, farmaceutický prostriedok, použitie a spôsob ošetrovania podľa nároku 1 a ako je v podstate opísané.
16. Spôsob výroby (R)-3-amíno-5-metoxychrómanu, v y z n a čujúci sa tým, že sa rozpustí racemický 3-amino-5-metoxychróman a kyselina L(+)-vínna vo vode, roztok sa zahrieva, pokial sa nedostane číry roztok a tento číry roztok sa nechá kryštalizovať dosiahnutím teploty miestnosti.
SK361-94A 1991-10-08 1992-10-08 3-(n-isopropyl-n-n-propylamino)-5-(n-isopropyl)- -carbamoylchroman SK36194A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9102905A SE9102905D0 (sv) 1991-10-08 1991-10-08 A new therapeutically active compound and a process for its preparation
SE9202000A SE9202000D0 (sv) 1992-06-29 1992-06-29 A new therapeutically active compound
PCT/SE1992/000708 WO1993007135A1 (en) 1991-10-08 1992-10-08 3-(n-isopropyl-n-n-propylamino)-5-(n-isopropyl)carbamoylchroman

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK36194A3 true SK36194A3 (en) 1994-12-07

Family

ID=26661197

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK361-94A SK36194A3 (en) 1991-10-08 1992-10-08 3-(n-isopropyl-n-n-propylamino)-5-(n-isopropyl)- -carbamoylchroman

Country Status (32)

Country Link
EP (3) EP0703229A3 (sk)
JP (1) JPH07500320A (sk)
CN (2) CN1072411A (sk)
AP (1) AP338A (sk)
AT (1) ATE139774T1 (sk)
AU (1) AU667687B2 (sk)
BG (1) BG98684A (sk)
CA (1) CA2118708A1 (sk)
CY (1) CY1992A (sk)
CZ (1) CZ51094A3 (sk)
DE (1) DE69211857T2 (sk)
DK (1) DK0607274T3 (sk)
EE (1) EE02981B1 (sk)
ES (1) ES2089571T3 (sk)
FI (1) FI941616A0 (sk)
GR (1) GR3020608T3 (sk)
HK (1) HK55997A (sk)
HR (1) HRP920935A2 (sk)
HU (1) HUT68834A (sk)
IL (1) IL103373A0 (sk)
IS (2) IS1644B (sk)
MA (1) MA22674A1 (sk)
MX (1) MX9205744A (sk)
MY (1) MY131174A (sk)
NO (1) NO941256L (sk)
NZ (2) NZ244618A (sk)
PL (1) PL171013B1 (sk)
SI (1) SI9200249A (sk)
SK (1) SK36194A3 (sk)
TN (1) TNSN92088A1 (sk)
WO (1) WO1993007135A1 (sk)
YU (1) YU90492A (sk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5420151A (en) * 1989-12-22 1995-05-30 Aktiebolaget Astra Chroman derivatives
US5990114A (en) * 1996-02-28 1999-11-23 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
RU2232758C2 (ru) * 1998-09-23 2004-07-20 Рисерч Дивелопмент Фаундейшн Токоферолы, токотриенолы и другие производные хромана и боковых цепей и способы лечения с их использованием
US6235938B1 (en) * 1999-06-10 2001-05-22 Yale University Transition metal-catalyzed process for preparing N-aryl amine compounds
JP2019523279A (ja) * 2016-07-29 2019-08-22 サノビオン ファーマシューティカルズ インクＳｕｎｏｖｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． 化合物および組成物ならびにそれらの使用
MX2020000523A (es) 2017-08-02 2020-08-20 Sunovion Pharmaceuticals Inc Compuestos de isocromano y usos de los mismos.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0222996B1 (de) * 1985-09-03 1991-05-22 Ciba-Geigy Ag 3-Amino-dihydro-[1]-benzopyrane und Benzothiopyrane
US4801605A (en) * 1986-08-29 1989-01-31 Ciba-Geigy Corporation 3-amino-dihydro-[1]-benzopyrans and benzothiopyrans
SE8605504D0 (sv) * 1986-12-19 1986-12-19 Astra Laekemedel Ab Novel chroman derivatives
JPH021429A (ja) * 1988-06-09 1990-01-05 Toray Ind Inc 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製造方法
SE8904361D0 (sv) * 1989-12-22 1989-12-22 Astra Ab New chroman and thiochroman derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CN1146992A (zh) 1997-04-09
MY131174A (en) 2007-07-31
FI941616A (fi) 1994-04-08
ATE139774T1 (de) 1996-07-15
IL103373A0 (en) 1993-03-15
YU90492A (sh) 1995-12-04
AP338A (en) 1994-04-26
EE02981B1 (et) 1997-04-15
AP9200434A0 (en) 1992-10-31
AU2768492A (en) 1993-05-03
EP0703229A3 (en) 1996-06-26
EP0607274A1 (en) 1994-07-27
HK55997A (en) 1997-05-09
EP0703229A2 (en) 1996-03-27
GR3020608T3 (en) 1996-10-31
FI941616A0 (fi) 1994-04-08
NO941256D0 (no) 1994-04-07
NO941256L (no) 1994-04-07
NZ270595A (en) 1996-10-28
EP0538222A1 (en) 1993-04-21
JPH07500320A (ja) 1995-01-12
SI9200249A (en) 1993-06-30
NZ244618A (en) 1996-10-28
DE69211857D1 (de) 1996-08-01
TNSN92088A1 (fr) 1993-06-08
CZ51094A3 (en) 1994-11-16
IS4310A (is) 1993-04-09
DE69211857T2 (de) 1996-10-24
AU667687B2 (en) 1996-04-04
WO1993007135A1 (en) 1993-04-15
IS1644B (is) 1997-03-25
MA22674A1 (fr) 1993-07-01
CY1992A (en) 1997-09-05
MX9205744A (es) 1993-04-01
BG98684A (en) 1995-05-31
HU9400993D0 (en) 1994-08-29
CA2118708A1 (en) 1993-04-15
DK0607274T3 (da) 1996-11-04
ES2089571T3 (es) 1996-10-01
HUT68834A (en) 1995-08-28
CN1072411A (zh) 1993-05-26
HRP920935A2 (en) 1995-08-31
EP0607274B1 (en) 1996-06-26
IS3929A (is) 1993-04-09
PL171013B1 (pl) 1997-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5650524A (en) Process for preparing (R)-3-amino-5-methoxychroman
SK10302001A3 (sk) Piperidínové, tetrahydropyridínové a piperazínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
IL109234A (en) History of indole, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
SK280261B6 (sk) Chrománový derivát, spôsoby jeho výroby a farmaceu
EP1771437A1 (en) New heterocyclic carboxylic acid amide derivatives
JP2003521443A (ja) ４，５，６及び７−インドール及びインドリン誘導体、その製造方法及びその使用方法
WO2006010967A1 (en) Kynurenic acid amide derivatives as nr2b receptor antagonists
JP3286268B2 (ja) ジアザ−スピロ〔３，５〕−ノナン誘導体
JP2006525302A (ja) ニコチン性アセチルコリン受容体の正のモジュレーター
SK36194A3 (en) 3-(n-isopropyl-n-n-propylamino)-5-(n-isopropyl)- -carbamoylchroman
EP2521714B1 (en) Aromatic sulfone compounds useful in the treatment of central nervous disorders
US5616610A (en) (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans
JP2008528677A (ja) Ｃｎｓの疾患および障害の処置のための四環系モノアミン再取り込み阻害薬