JP3286268B2 - ジアザ−スピロ〔３，５〕−ノナン誘導体 - Google Patents
ジアザ−スピロ〔３，５〕−ノナン誘導体Info
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- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、一般式Ｉ
【０００２】
【化６】
【０００３】（式中、Ｒ1は、場合により低級アルキル
またはＣ（Ｏ）Ｏ低級アルキルにより置換されているＣ
6 - 1 2シクロアルキル、場合により低級アルキルにより置
換されているインダン−１−イルまたはインダン−２−
イル；アセナフテン−１−イル；ビシクロ〔３．３．
１〕ノン−９−イル、オクタヒドロ−インデン−２−イ
ル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル；
２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェ
ナレン−１−イル、デカヒドロ−アズレン−２−イル；
ビシクロ〔６．２．０〕デカ−９−イル；デカヒドロ−
ナフタレン−１−イル、デカヒドロ−ナフタレン−２−
イル；テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル、テトラヒ
ドロ−ナフタレン−２−イルまたは２−オキソ−１，２
−ジフェニル−エチルであり；Ｒ2は、＝Ｏまたは水素
であり、Ｒ3は、水素、イソインドリル−１，３−ジオ
ン、低級アルコキシ、低級アルキル、アミノ、ベンジル
オキシ、−ＣＨ2ＯＲ5または−ＣＨ2Ｎ(Ｒ5)2であり；
Ｒ4は、水素または−ＣＨ2ＯＲ5であり；Ｒ5は、水素ま
たは低級アルキルであり；
またはＣ（Ｏ）Ｏ低級アルキルにより置換されているＣ
6 - 1 2シクロアルキル、場合により低級アルキルにより置
換されているインダン−１−イルまたはインダン−２−
イル；アセナフテン−１−イル；ビシクロ〔３．３．
１〕ノン−９−イル、オクタヒドロ−インデン−２−イ
ル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル；
２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェ
ナレン−１−イル、デカヒドロ−アズレン−２−イル；
ビシクロ〔６．２．０〕デカ−９−イル；デカヒドロ−
ナフタレン−１−イル、デカヒドロ−ナフタレン−２−
イル；テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル、テトラヒ
ドロ−ナフタレン−２−イルまたは２−オキソ−１，２
−ジフェニル−エチルであり；Ｒ2は、＝Ｏまたは水素
であり、Ｒ3は、水素、イソインドリル−１，３−ジオ
ン、低級アルコキシ、低級アルキル、アミノ、ベンジル
オキシ、−ＣＨ2ＯＲ5または−ＣＨ2Ｎ(Ｒ5)2であり；
Ｒ4は、水素または−ＣＨ2ＯＲ5であり；Ｒ5は、水素ま
たは低級アルキルであり；
【０００４】
【化７】
【０００５】は、場合により低級アルキル、ハロゲンま
たはアルコキシにより置換されているシクロヘキシルま
たはフェニルである）で表される化合物およびそれらの
薬学的に許容され得る酸付加塩に関する。
たはアルコキシにより置換されているシクロヘキシルま
たはフェニルである）で表される化合物およびそれらの
薬学的に許容され得る酸付加塩に関する。
【０００６】一般式Ｉの化合物およびそれらの塩は、価
値のある治療的性質により特徴付けられる。驚くべきこ
とに、本発明の化合物は、オーファニンＦＱ（ＯＦＱ）
受容体のアゴニストおよび／またはアンタゴニストであ
るということが見出された。その結果、それらは精神医
学的、神経学的および生理学的障害の処置において、特
に、不安およびストレス障害、アルツハイマー病または
他の痴呆による抑鬱、トラウマ、記憶喪失の症状、癲癇
および痙攣、急性および／または慢性の痛みの状態、お
よび常用をもたらす薬物の禁断症状、水分バランスの制
御、Ｎａ＋排出、動脈血圧障害および肥満のような代謝
障害の症状（しかしこれらに限定されない）の改善に有
用である。したがって、本発明は上記のような症状を含
むオーファニンＦＱ（ＯＦＱ）受容体に関連する疾患の
処置のための医薬にも関する。
値のある治療的性質により特徴付けられる。驚くべきこ
とに、本発明の化合物は、オーファニンＦＱ（ＯＦＱ）
受容体のアゴニストおよび／またはアンタゴニストであ
るということが見出された。その結果、それらは精神医
学的、神経学的および生理学的障害の処置において、特
に、不安およびストレス障害、アルツハイマー病または
他の痴呆による抑鬱、トラウマ、記憶喪失の症状、癲癇
および痙攣、急性および／または慢性の痛みの状態、お
よび常用をもたらす薬物の禁断症状、水分バランスの制
御、Ｎａ＋排出、動脈血圧障害および肥満のような代謝
障害の症状（しかしこれらに限定されない）の改善に有
用である。したがって、本発明は上記のような症状を含
むオーファニンＦＱ（ＯＦＱ）受容体に関連する疾患の
処置のための医薬にも関する。
【０００７】
【従来の技術】以下の参考文献において、これらの適応
が記載されている： −Nociceptin/orphanin FQ and the opioid receptor-l
ike ORL-1 receptor（ノシセプチン／オーファニンＦＱ
およびオピオイド受容体様ＯＲＬ−１受容体）,Eur.J.P
harmacol., 340:1-15, 1997 -The orphan opioid receptor and its endogenous lig
and ociceptin/orphaninFQ（オーファンオピオイド受容
体およびその内在性リガンド、ノシセプチン／オーファ
ニンＦＱ）, Trend Pharmacol.Sci., 18:293-300, 1997 -Orphanin FQ is a functional anti-opioid peptide
（オーファニンＦＱは機能的抗−オピオイドペプチドで
ある）, Neuroscience, 75:333-337, 1996; -Orphanin FQ/nociceptin-lack of anti-nociceptive,
hyperalgesic or allodynic effects in acute thermal
or mechanical tests, following intracerebroventri
cular or intrathecal administration to mice or rat
s（オーファニンＦＱ／ノシセプチン−マウスまたはラ
ットの大脳室内またはクモ膜下腔内投与後に、急性温度
試験または物理的試験において起こる抗侵害受容性、痛
覚過敏性または異痛性の欠如）, Eur.J.pain, 2:267-28
0, 1998; -Orphanin FQ acts as an anxiolytic to attenuate be
havioral responses tostress（オーファニンＦＱは抗
不安薬として作用しストレスに対する行動の応答を減衰
させる）, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 94:14854-14
858, 1997; -Orphanin FQ, an agonist of orphan opioid receptor
ORL1, stimulates feeding in rats（オーファニンＦ
Ｑはオーファンオピオイド受容体ＯＲＬ１のアゴニスト
であり、ラットにおいて栄養補給を刺激する）, Neuror
eport, 8:369-371, 1996; -Facilitation of long-term potentiation and memory
in mice lacking nociceptin receptors（ノシセプチ
ン受容体を欠くマウスにおける長期の相乗作用および記
憶の促通）, Nature, 394:577-581, 1998; -Distribution of nociceptin/orphanin FQ receptor t
ranscript in human central nervous system and immu
ne cells（ノシセプチン／オーファニンＦＱ受容体転写
物のヒトの中枢神経系および免疫細胞における分布, J.
Neuroimmuno, 81:184-192, 1998; -Orphanin FQ plays a role in sepsis（オーファニン
ＦＱは敗血症において役割を果たす）, Prog. Clin. Bi
ol. Res., (1998), 397, 315-325
が記載されている： −Nociceptin/orphanin FQ and the opioid receptor-l
ike ORL-1 receptor（ノシセプチン／オーファニンＦＱ
およびオピオイド受容体様ＯＲＬ−１受容体）,Eur.J.P
harmacol., 340:1-15, 1997 -The orphan opioid receptor and its endogenous lig
and ociceptin/orphaninFQ（オーファンオピオイド受容
体およびその内在性リガンド、ノシセプチン／オーファ
ニンＦＱ）, Trend Pharmacol.Sci., 18:293-300, 1997 -Orphanin FQ is a functional anti-opioid peptide
（オーファニンＦＱは機能的抗−オピオイドペプチドで
ある）, Neuroscience, 75:333-337, 1996; -Orphanin FQ/nociceptin-lack of anti-nociceptive,
hyperalgesic or allodynic effects in acute thermal
or mechanical tests, following intracerebroventri
cular or intrathecal administration to mice or rat
s（オーファニンＦＱ／ノシセプチン−マウスまたはラ
ットの大脳室内またはクモ膜下腔内投与後に、急性温度
試験または物理的試験において起こる抗侵害受容性、痛
覚過敏性または異痛性の欠如）, Eur.J.pain, 2:267-28
0, 1998; -Orphanin FQ acts as an anxiolytic to attenuate be
havioral responses tostress（オーファニンＦＱは抗
不安薬として作用しストレスに対する行動の応答を減衰
させる）, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 94:14854-14
858, 1997; -Orphanin FQ, an agonist of orphan opioid receptor
ORL1, stimulates feeding in rats（オーファニンＦ
Ｑはオーファンオピオイド受容体ＯＲＬ１のアゴニスト
であり、ラットにおいて栄養補給を刺激する）, Neuror
eport, 8:369-371, 1996; -Facilitation of long-term potentiation and memory
in mice lacking nociceptin receptors（ノシセプチ
ン受容体を欠くマウスにおける長期の相乗作用および記
憶の促通）, Nature, 394:577-581, 1998; -Distribution of nociceptin/orphanin FQ receptor t
ranscript in human central nervous system and immu
ne cells（ノシセプチン／オーファニンＦＱ受容体転写
物のヒトの中枢神経系および免疫細胞における分布, J.
Neuroimmuno, 81:184-192, 1998; -Orphanin FQ plays a role in sepsis（オーファニン
ＦＱは敗血症において役割を果たす）, Prog. Clin. Bi
ol. Res., (1998), 397, 315-325
【０００８】ＯＦＱはヘプタデカペプチドで、ラットの
脳から単離され、Ｇ−タンパク質が結合した受容体（Ｏ
ＦＱ−Ｒ）に対する天然のリガンドであり、脳組織で高
レベルで見出される。ＯＦＱはインビトロでもインビボ
でもＯＦＱ−Ｒでアゴニスト活性を示す。
脳から単離され、Ｇ−タンパク質が結合した受容体（Ｏ
ＦＱ−Ｒ）に対する天然のリガンドであり、脳組織で高
レベルで見出される。ＯＦＱはインビトロでもインビボ
でもＯＦＱ−Ｒでアゴニスト活性を示す。
【０００９】Julius(Nature 377, 476,〔1995〕)は、Ｏ
ＦＱの発見について、このペプチドが、オピオイド受容
体の確立された内在性リガンドであるダイノルフィンＡ
と最大の配列の相同性を共有していることに注目して考
察している。ＯＦＱは、アデニル酸シクラーゼを培養中
のＣＨＯ（ＬＣ１３２＋）細胞中で阻害し、マウスに対
して大脳室内に投与されると痛覚過敏を誘導する。結果
のパターンは、このヘプタデカペプチドがＬＣ１３２受
容体の内在性のアゴニストで、それは前侵害受容特性を
有するように見えることを示している。マウスにおいて
大脳室内に注射されると、ＯＦＱは運動活動を減退させ
て痛覚過敏を誘導することが記載され、ＯＦＱは脳の神
経伝達物質として作用して侵害受容行動と運動行動を調
整すると結論された。
ＦＱの発見について、このペプチドが、オピオイド受容
体の確立された内在性リガンドであるダイノルフィンＡ
と最大の配列の相同性を共有していることに注目して考
察している。ＯＦＱは、アデニル酸シクラーゼを培養中
のＣＨＯ（ＬＣ１３２＋）細胞中で阻害し、マウスに対
して大脳室内に投与されると痛覚過敏を誘導する。結果
のパターンは、このヘプタデカペプチドがＬＣ１３２受
容体の内在性のアゴニストで、それは前侵害受容特性を
有するように見えることを示している。マウスにおいて
大脳室内に注射されると、ＯＦＱは運動活動を減退させ
て痛覚過敏を誘導することが記載され、ＯＦＱは脳の神
経伝達物質として作用して侵害受容行動と運動行動を調
整すると結論された。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、式Ｉ
の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る酸付加
塩、ラセミ混合物およびそれらの対応するエナンチオマ
ー、上記の化合物の調製、それらを含む医薬およびそれ
らの製造ならびに上記の化合物の病気の、特に上で言及
した種類の病気および障害の制御または予防における、
または対応する医薬の製造における使用である。
の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る酸付加
塩、ラセミ混合物およびそれらの対応するエナンチオマ
ー、上記の化合物の調製、それらを含む医薬およびそれ
らの製造ならびに上記の化合物の病気の、特に上で言及
した種類の病気および障害の制御または予防における、
または対応する医薬の製造における使用である。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本説明で用いる一般的な
用語の以下の定義は、問題の用語が単独でまたは組み合
わせて現れるかに関わらず（例えば低級アルキルおよび
低級アルコキシ）、適用される。
用語の以下の定義は、問題の用語が単独でまたは組み合
わせて現れるかに関わらず（例えば低級アルキルおよび
低級アルコキシ）、適用される。
【００１２】本明細書中で用いられる用語「低級アルキ
ル」は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐鎖
状アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ
−ブチルなどを意味する。好ましい低級アルキル基は、
１〜４個の炭素原子を有する基である。用語「シクロア
ルキル」は、６〜１２個の炭素原子を含む飽和炭素環式
基を意味し、好ましくはシクロヘキシル、シクロオクチ
ル、シクロノニルおよびシクロデシルである。用語「ハ
ロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を意味す
る。用語「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、医薬目
的の当該分野で周知の無機酸および有機酸、例えば、塩
酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、
マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを有する塩を包含す
る。
ル」は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐鎖
状アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ
−ブチルなどを意味する。好ましい低級アルキル基は、
１〜４個の炭素原子を有する基である。用語「シクロア
ルキル」は、６〜１２個の炭素原子を含む飽和炭素環式
基を意味し、好ましくはシクロヘキシル、シクロオクチ
ル、シクロノニルおよびシクロデシルである。用語「ハ
ロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を意味す
る。用語「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、医薬目
的の当該分野で周知の無機酸および有機酸、例えば、塩
酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、
マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを有する塩を包含す
る。
【００１３】本発明の好ましい化合物は、式Ｉのもので
あり、式中Ｒ1は、Ｃ6 - 9シクロアルキルまたはデカヒド
ロ−ナフタレン−２−イルで、例えば、以下の化合物：
３，３−ビス−ヒドロキシメチル−７−（シス−４−イ
ソプロピル−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，７
−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オン；７−
（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−１−フ
ェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２
−オン；７−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシ
ル）−１−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．
５〕ノナン；７−シクロノニル−１−フェニル−１，７
−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オン；７−シ
クロノニル−１−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ
〔３．５〕ノナン；７−シクロオクチル−１−フェニル
−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オ
ン；７−シクロヘプチル−１−フェニル−１，７−ジア
ザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンおよび（２Ｒ
Ｓ，４ａＳＲ，８ａＲＳ）−７−（デカヒドロ−ナフタ
レン−２−イル）−１−フェニル−１，７−ジアザ−ス
ピロ〔３．５〕ノナン−２−オンである。
あり、式中Ｒ1は、Ｃ6 - 9シクロアルキルまたはデカヒド
ロ−ナフタレン−２−イルで、例えば、以下の化合物：
３，３−ビス−ヒドロキシメチル−７−（シス−４−イ
ソプロピル−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，７
−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オン；７−
（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−１−フ
ェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２
−オン；７−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシ
ル）−１−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．
５〕ノナン；７−シクロノニル−１−フェニル−１，７
−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オン；７−シ
クロノニル−１−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ
〔３．５〕ノナン；７−シクロオクチル−１−フェニル
−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オ
ン；７−シクロヘプチル−１−フェニル−１，７−ジア
ザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンおよび（２Ｒ
Ｓ，４ａＳＲ，８ａＲＳ）−７−（デカヒドロ−ナフタ
レン−２−イル）−１−フェニル−１，７−ジアザ−ス
ピロ〔３．５〕ノナン−２−オンである。
【００１４】本発明の式Ｉの化合物およびそれらの薬学
的に許容され得る塩は、当該分野で公知の方法により、
例えば、以下に記載する方法により調製することがで
き、それらは以下の工程： ａ）下式IIの化合物
的に許容され得る塩は、当該分野で公知の方法により、
例えば、以下に記載する方法により調製することがで
き、それらは以下の工程： ａ）下式IIの化合物
【００１５】
【化８】
【００１６】を、下式IIIの化合物
【００１７】
【化９】
【００１８】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4および
【００１９】
【化１０】
【００２０】は、上記の意味を有する）を用いて還元的
にアミノ化する工程、あるいは ｂ）下式IVのイミン
にアミノ化する工程、あるいは ｂ）下式IVのイミン
【００２１】
【化１１】
【００２２】を下式Ｖのカルボン酸誘導体
【００２３】
【化１２】
【００２４】と縮合させて下式Ｉ−１の化合物
【００２５】
【化１３】
【００２６】（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4および
【００２７】
【化１４】
【００２８】は、上記の意味を有する）にするか、ある
いは ｃ）下式VIの４−フェニルアミノ−４−ピペリジノカル
ボニトリルまたは４−シクロヘキシルアミノ−４−ピペ
リジノカルボニトリル
いは ｃ）下式VIの４−フェニルアミノ−４−ピペリジノカル
ボニトリルまたは４−シクロヘキシルアミノ−４−ピペ
リジノカルボニトリル
【００２９】
【化１５】
【００３０】を、金属の存在下で、メチルブロモアセテ
ートと縮合させて下式Ｉ−２の化合物
ートと縮合させて下式Ｉ−２の化合物
【００３１】
【化１６】
【００３２】（式中、Ｒ1および
【００３３】
【化１７】
【００３４】は、上記の意味を有する）にするか、ある
いは ｄ）下式Ｉ−１の化合物
いは ｄ）下式Ｉ−１の化合物
【００３５】
【化１８】
【００３６】を還元して、下式Ｉ−３のアゼチジン
【００３７】
【化１９】
【００３８】（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4および
【００３９】
【化２０】
【００４０】は、上記の意味を有する）にするか、ある
いは ｅ）式Ｉの化合物（式中、
いは ｅ）式Ｉの化合物（式中、
【００４１】
【化２１】
【００４２】はフェニルである）を水素化して式Ｉの化
合物（式中、
合物（式中、
【００４３】
【化２２】
【００４４】はシクロヘキシルである）にし、そして、
所望ならば、ラセミ混合物をそのエナンチオマー成分に
転換してそれにより光学的に純粋な化合物を得る工程、
および／または得られた化合物を薬学的に許容され得る
酸付加塩に転換する工程、を含む。
所望ならば、ラセミ混合物をそのエナンチオマー成分に
転換してそれにより光学的に純粋な化合物を得る工程、
および／または得られた化合物を薬学的に許容され得る
酸付加塩に転換する工程、を含む。
【００４５】変法ａ）によると、式IIのケト化合物の式
IIIのアミンによる還元的アミノ化は、脱水剤と一緒
に、モレキュラーシーブ（４Å）の存在下で、不活性溶
媒（例えばトルエンまたはテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ））中で、還流温度で撹拌することにより行われる。
もう一つの方法は、酸性触媒の存在下で水の除去、例え
ば、水の共沸による、あるいはＴＨＦ中のテトライソプ
ロピル−オルトチタネートによる脱水である。
IIIのアミンによる還元的アミノ化は、脱水剤と一緒
に、モレキュラーシーブ（４Å）の存在下で、不活性溶
媒（例えばトルエンまたはテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ））中で、還流温度で撹拌することにより行われる。
もう一つの方法は、酸性触媒の存在下で水の除去、例え
ば、水の共沸による、あるいはＴＨＦ中のテトライソプ
ロピル−オルトチタネートによる脱水である。
【００４６】得られた中間体エナミンまたはイミンは、
次いで、還元剤、例えば、金属水素化物または水素を用
いて、水素化触媒の存在下で、好ましくは水素化シアノ
ホウ素ナトリウムを用いてプロトン性溶媒（例えば、Ｔ
ＨＦとエタノールとの酸性pHの混合物）存在下で、還元
される。
次いで、還元剤、例えば、金属水素化物または水素を用
いて、水素化触媒の存在下で、好ましくは水素化シアノ
ホウ素ナトリウムを用いてプロトン性溶媒（例えば、Ｔ
ＨＦとエタノールとの酸性pHの混合物）存在下で、還元
される。
【００４７】式IIのケト化合物に対応する例は以下のと
おりである：２−インダノン、１，３−ジヒドロ−４−
メチル−２Ｈ−インデン−２−オン、４−（１−メチル
エチル）−シクロヘキサノン、シス−オクタヒドロ−イ
ンデン−２−オン、シクロオクタノン、シクロデカノ
ン、デカヒドロ−アズレン−２−オン、シクロノナノ
ン、シクロウンデカノン、シクロヘプタノン、シクロド
デカノン、ビシクロ〔６．２．０〕デカ−９−オンまた
は１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２−オン。
おりである：２−インダノン、１，３−ジヒドロ−４−
メチル−２Ｈ−インデン−２−オン、４−（１−メチル
エチル）−シクロヘキサノン、シス−オクタヒドロ−イ
ンデン−２−オン、シクロオクタノン、シクロデカノ
ン、デカヒドロ−アズレン−２−オン、シクロノナノ
ン、シクロウンデカノン、シクロヘプタノン、シクロド
デカノン、ビシクロ〔６．２．０〕デカ−９−オンまた
は１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２−オン。
【００４８】変法ｂ）による式IVのイミンの式Ｖのケテ
ンとの縮合は、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在
下で行われる。反応は０℃で行われ、次いで、室温で約
２４時間撹拌される。
ンとの縮合は、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在
下で行われる。反応は０℃で行われ、次いで、室温で約
２４時間撹拌される。
【００４９】変法ｃ）によると、式VIの４−フェニルま
たは４−シクロヘキシル−４−ピペリジノカルボニトリ
ルは、メチルブロモアセテートと、金属（例えば、亜
鉛）の存在下で縮合される。この反応は不活性溶媒（例
えば、ＴＨＦ）において行われる。混合物を約１．５時
間加熱し、相が分離されて単離され、式Ｉ−２の化合物
を得る。
たは４−シクロヘキシル−４−ピペリジノカルボニトリ
ルは、メチルブロモアセテートと、金属（例えば、亜
鉛）の存在下で縮合される。この反応は不活性溶媒（例
えば、ＴＨＦ）において行われる。混合物を約１．５時
間加熱し、相が分離されて単離され、式Ｉ−２の化合物
を得る。
【００５０】変法ｄ）による式Ｉ−１の化合物の式Ｉ−
３のアゼチジンへの還元は、還元剤、好ましくは金属水
素化物（例えば、水素化アルミニウムリチウム）を用い
て、当該分野で公知の方法により行われる。三塩化アル
ミニウムと金属水素化物との混合物を、式Ｉ−１の化合
物を用いてＴＨＦ中で処理し、式Ｉ−３の化合物を得
る。
３のアゼチジンへの還元は、還元剤、好ましくは金属水
素化物（例えば、水素化アルミニウムリチウム）を用い
て、当該分野で公知の方法により行われる。三塩化アル
ミニウムと金属水素化物との混合物を、式Ｉ−１の化合
物を用いてＴＨＦ中で処理し、式Ｉ−３の化合物を得
る。
【００５１】変法ｅ）は、式Ｉの化合物（式中、
【００５２】
【化２３】
【００５３】はフェニルである）の水素化に関する。所
望のシクロヘキシル環はプロトン性溶媒（例えば、メタ
ノール）中で、水素化触媒の存在下で、例えば酸化白金
の存在下で得られる。この反応は、１〜５０barの水素
圧下で行われる。
望のシクロヘキシル環はプロトン性溶媒（例えば、メタ
ノール）中で、水素化触媒の存在下で、例えば酸化白金
の存在下で得られる。この反応は、１〜５０barの水素
圧下で行われる。
【００５４】ラセミ混合物はそれらのエナンチオマー成
分に従来の方法、例えば、分離用ＨＰＬＣにより転換す
ることができる。
分に従来の方法、例えば、分離用ＨＰＬＣにより転換す
ることができる。
【００５５】塩の形成は、室温で、それ自体公知であっ
て、当業者にとって慣用の方法により行われる。無機酸
を有する塩だけでなく、有機酸を有する塩もまた考慮さ
れる。塩酸塩、ヒドロ臭化物、硫酸塩、硝酸塩、クエン
酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などがそのような
塩の例である。
て、当業者にとって慣用の方法により行われる。無機酸
を有する塩だけでなく、有機酸を有する塩もまた考慮さ
れる。塩酸塩、ヒドロ臭化物、硫酸塩、硝酸塩、クエン
酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などがそのような
塩の例である。
【００５６】式II、III、IV、ＶおよびVIの化合物は出
発物質として用いられ、公知化合物であるか、それ自体
公知の方法により調製され得る。以下のスキーム１は、
式IVとＶの、またはIIとIIIの化合物の、式Ｉ−１の化
合物への環化（縮合）を説明する。スキーム２では、式
VIの化合物のメチルブロモアセテートによる式Ｉ−２の
化合物への環化（縮合）が示される。
発物質として用いられ、公知化合物であるか、それ自体
公知の方法により調製され得る。以下のスキーム１は、
式IVとＶの、またはIIとIIIの化合物の、式Ｉ−１の化
合物への環化（縮合）を説明する。スキーム２では、式
VIの化合物のメチルブロモアセテートによる式Ｉ−２の
化合物への環化（縮合）が示される。
【００５７】
【化２４】
【００５８】（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4および
【００５９】
【化２５】
【００６０】は、上記の意味を有し、そしてＸはハロゲ
ンである。）
ンである。）
【００６１】
【化２６】
【００６２】前述のように、式Ｉの化合物およびそれら
の薬学的に使用可能な付加塩は、価値のある薬力学的性
質を有している。本発明の化合物はＯＦＱ受容体のアゴ
ニストおよび／またはアンタゴニストであり、精神医学
的、神経学的および生理学的障害、例えば、不安、スト
レス障害、アルツハイマー病または他の痴呆による抑
鬱、トラウマ、記憶喪失、癲癇および痙攣、急性および
／または慢性の痛みの状態、常用をもたらす薬物の禁断
症状、水分バランスの制御、Ｎａ＋排出、動脈血圧障害
および肥満のような代謝障害の症状の動物モデルにおい
て効果を有することが見出された。化合物を以下に示す
方法により薬理学的活性について試験した。
の薬学的に使用可能な付加塩は、価値のある薬力学的性
質を有している。本発明の化合物はＯＦＱ受容体のアゴ
ニストおよび／またはアンタゴニストであり、精神医学
的、神経学的および生理学的障害、例えば、不安、スト
レス障害、アルツハイマー病または他の痴呆による抑
鬱、トラウマ、記憶喪失、癲癇および痙攣、急性および
／または慢性の痛みの状態、常用をもたらす薬物の禁断
症状、水分バランスの制御、Ｎａ＋排出、動脈血圧障害
および肥満のような代謝障害の症状の動物モデルにおい
て効果を有することが見出された。化合物を以下に示す
方法により薬理学的活性について試験した。
【００６３】ＯＦＱ−Ｒ結合アッセイの方法 細胞培養 懸濁増殖に適応させたＨＥＫ−２９３細胞（２９３ｓ）
をＨＬ培地＋２％ＦＢＳ中で培養した。この細胞をラッ
トＯＦＱ受容体のｃＤＮＡ（ＬＣ１３２）、FEBS Lett.
347, 284-288, 1994を用いてトランスフェクションし、
発現ベクターｐＣＥＰ４（Invitrogen, SanDiego, CA,
USA）にリポフェクチン（Life Technologies, Bethesd
a, MD, USA）を用いてクローン化した。トランスフェク
ションした細胞をヒグロマイシン（１０００U/ml）（Ca
lbiochem, SanDiego, CA, USA）存在下で選択した。耐
性細胞のプールをＯＦＱ−Ｒ発現について〔3Ｈ〕−Ｏ
ＦＱ（Amersham PLC, Buckinghamshire, England）の結
合により試験した。これらの細胞（２９３ｓ−ＯＦＱ−
Ｒ）を大量培養および膜の調製のために拡張した。
をＨＬ培地＋２％ＦＢＳ中で培養した。この細胞をラッ
トＯＦＱ受容体のｃＤＮＡ（ＬＣ１３２）、FEBS Lett.
347, 284-288, 1994を用いてトランスフェクションし、
発現ベクターｐＣＥＰ４（Invitrogen, SanDiego, CA,
USA）にリポフェクチン（Life Technologies, Bethesd
a, MD, USA）を用いてクローン化した。トランスフェク
ションした細胞をヒグロマイシン（１０００U/ml）（Ca
lbiochem, SanDiego, CA, USA）存在下で選択した。耐
性細胞のプールをＯＦＱ−Ｒ発現について〔3Ｈ〕−Ｏ
ＦＱ（Amersham PLC, Buckinghamshire, England）の結
合により試験した。これらの細胞（２９３ｓ−ＯＦＱ−
Ｒ）を大量培養および膜の調製のために拡張した。
【００６４】膜の調製 ２９３ｓ−ＯＦＱ−Ｒ細胞を遠心分離により採取し、リ
ン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄し、その後
緩衝液Ａ（５０mM Tris−ＨＣｌ、pH７．８、５mM Ｍｇ
Ｃｌ2、１mM ＥＧＴＡ）に再懸濁して組織ホモジナイザ
ーで破砕した（３０秒間、設定４、Ｐｔ２０、Kinemati
ca, Kriens-Lucern, Switzerland）。全膜画分を４９，
０００×ｇ、４℃で遠心分離することにより得た。この
手順を２回繰り返し、ペレットを緩衝液Ａで再懸濁し
た。アリコートを−７０℃で保存し、タンパク質濃度
を、製造者の推奨にしたがってＢＣＡ# Protein Assay
Reagent（Pierce, Rockford, IL）を用いて測定した。
ン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄し、その後
緩衝液Ａ（５０mM Tris−ＨＣｌ、pH７．８、５mM Ｍｇ
Ｃｌ2、１mM ＥＧＴＡ）に再懸濁して組織ホモジナイザ
ーで破砕した（３０秒間、設定４、Ｐｔ２０、Kinemati
ca, Kriens-Lucern, Switzerland）。全膜画分を４９，
０００×ｇ、４℃で遠心分離することにより得た。この
手順を２回繰り返し、ペレットを緩衝液Ａで再懸濁し
た。アリコートを−７０℃で保存し、タンパク質濃度
を、製造者の推奨にしたがってＢＣＡ# Protein Assay
Reagent（Pierce, Rockford, IL）を用いて測定した。
【００６５】結合アッセイ 〔3Ｈ〕−ＯＦＱ競合実験は、７７μgの膜タンパク質を
用いて、０．５mlの緩衝液Ａの最終アッセイ容量に０．
１％ＢＳＡおよび０．０１％バシトラシン（Boehringer
-Mannheim, Mannheim, Germany）を加えたものにおい
て、室温で１時間行った。５０nMの標識していないＯＦ
Ｑを非特異的結合を明らかにするために用いた。アッセ
イを、０．３％ポリエチレンイミン（Sigma, St.Louis,
MO, USA）および０．１％ＢＳＡ（Sigma）で１時間前
処理したWhatman GF/Cフィルター（Unifilter-96, Canb
erra Packard S.A., Zurich, Switzerland）を通して濾
過することにより停止した。このフィルターを１mlの氷
冷５０mM Tris-ＨＣｌ、pH７．５で６回洗浄した。保持
された放射活性を、４０μlのMicroscint 40（Canberra
packard）の添加後に、Packard Top-Countマイクロプ
レートシンチレーションカウンターで計測した。化合物
の効果は少なくとも６つの濃度を三重に用いて測定し、
２回測定した。ＩＣ5 0の値は曲線の当てはめにより測定
し、これらの値を、Cheng and Prusoff, Biochem Pharm
acol., 22, 3099, 1973の方法によりＫi値に変換した。
ＯＦＱ受容体に対する親和性はｐＫiとして示し、６．
５〜９．３の範囲である。以下の化合物の調製は実施例
１−５４に説明する。
用いて、０．５mlの緩衝液Ａの最終アッセイ容量に０．
１％ＢＳＡおよび０．０１％バシトラシン（Boehringer
-Mannheim, Mannheim, Germany）を加えたものにおい
て、室温で１時間行った。５０nMの標識していないＯＦ
Ｑを非特異的結合を明らかにするために用いた。アッセ
イを、０．３％ポリエチレンイミン（Sigma, St.Louis,
MO, USA）および０．１％ＢＳＡ（Sigma）で１時間前
処理したWhatman GF/Cフィルター（Unifilter-96, Canb
erra Packard S.A., Zurich, Switzerland）を通して濾
過することにより停止した。このフィルターを１mlの氷
冷５０mM Tris-ＨＣｌ、pH７．５で６回洗浄した。保持
された放射活性を、４０μlのMicroscint 40（Canberra
packard）の添加後に、Packard Top-Countマイクロプ
レートシンチレーションカウンターで計測した。化合物
の効果は少なくとも６つの濃度を三重に用いて測定し、
２回測定した。ＩＣ5 0の値は曲線の当てはめにより測定
し、これらの値を、Cheng and Prusoff, Biochem Pharm
acol., 22, 3099, 1973の方法によりＫi値に変換した。
ＯＦＱ受容体に対する親和性はｐＫiとして示し、６．
５〜９．３の範囲である。以下の化合物の調製は実施例
１−５４に説明する。
【００６６】
【表１】
【００６７】
【表２】
【００６８】
【表３】
【００６９】
【表４】
【００７０】
【表５】
【００７１】
【表６】
【００７２】式Ｉの化合物ならびにそれらの薬学的に使
用可能な酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤と
して用いられ得る。この医薬製剤は、経口で、例えば錠
剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンおよび軟ゼラチンカ
プセル、溶液、エマルジョン、または懸濁物の形態で投
与され得る。投与は、しかし、直腸から、例えば、坐薬
の形態で、あるいは非経口的に、例えば、点滴溶液の形
態でも行われ得る。
用可能な酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤と
して用いられ得る。この医薬製剤は、経口で、例えば錠
剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンおよび軟ゼラチンカ
プセル、溶液、エマルジョン、または懸濁物の形態で投
与され得る。投与は、しかし、直腸から、例えば、坐薬
の形態で、あるいは非経口的に、例えば、点滴溶液の形
態でも行われ得る。
【００７３】式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に使用
可能な酸付加塩は、薬学的に不活性な、無機または有機
賦形剤により、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、および硬ゼラ
チンカプセルの製造のために加工され得る。ラクトー
ス、コーンスターチ、またはそれらの誘導体、タルク、
ステアリン酸またはその塩などは、そのような賦形剤と
して、例えば、錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル
のために用いられ得る。
可能な酸付加塩は、薬学的に不活性な、無機または有機
賦形剤により、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、および硬ゼラ
チンカプセルの製造のために加工され得る。ラクトー
ス、コーンスターチ、またはそれらの誘導体、タルク、
ステアリン酸またはその塩などは、そのような賦形剤と
して、例えば、錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル
のために用いられ得る。
【００７４】軟ゼラチンカプセルに適した賦形剤は、例
えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリ
オールなどである。溶液およびシロップの製造に適した
賦形剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転
化糖、グルコースなどである。点滴溶液に適した賦形剤
は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロー
ル、植物油などである。坐薬に適した賦形剤は、例え
ば、天然油または硬化油、ワックス、脂肪、半固体また
は液体ポリオールなどである。
えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリ
オールなどである。溶液およびシロップの製造に適した
賦形剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転
化糖、グルコースなどである。点滴溶液に適した賦形剤
は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロー
ル、植物油などである。坐薬に適した賦形剤は、例え
ば、天然油または硬化油、ワックス、脂肪、半固体また
は液体ポリオールなどである。
【００７５】さらに、医薬製剤は、保存料、可溶化剤、
安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香料、浸
透圧を変えるための塩、緩衝液、マスキング剤、または
抗酸化剤を含むことができる。それらはまた、さらに他
の治療的に価値のある物質をも含むことができる。
安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香料、浸
透圧を変えるための塩、緩衝液、マスキング剤、または
抗酸化剤を含むことができる。それらはまた、さらに他
の治療的に価値のある物質をも含むことができる。
【００７６】用量は、幅広い限度で変えることができ、
勿論、各特定の症例における個体の要件に合わせる。一
般に、経口または非経口投与に効果的な用量は、記載さ
れた全ての適応症について、０．０１〜２０mg/kg/一日
であり、好ましくは０．１〜１０mg/kg/一日である。７
０kgの体重の成人の一日の用量は、したがって、０．７
〜１，４００mg/一日で、好ましくは７〜７００mg/一日
であるが、上記の上限は必要ならば超えることもでき
る。
勿論、各特定の症例における個体の要件に合わせる。一
般に、経口または非経口投与に効果的な用量は、記載さ
れた全ての適応症について、０．０１〜２０mg/kg/一日
であり、好ましくは０．１〜１０mg/kg/一日である。７
０kgの体重の成人の一日の用量は、したがって、０．７
〜１，４００mg/一日で、好ましくは７〜７００mg/一日
であるが、上記の上限は必要ならば超えることもでき
る。
【００７７】したがって本発明の化合物は、精神医学
的、神経学的および生理学的障害、例えば、不安および
ストレス障害、アルツハイマー病または他の痴呆による
抑鬱、トラウマ、記憶喪失、癲癇および痙攣、急性およ
び／または慢性の痛みの状態、ならびに常用をもたらす
薬物の禁断症状、水分バランスの制御、Ｎａ＋排出、動
脈血圧障害および肥満のような代謝障害の症状を含む、
オーファニンＦＱ（ＯＦＱ）受容体に関連する疾患の処
置に有用な医薬の製造のための使用にも関する。
的、神経学的および生理学的障害、例えば、不安および
ストレス障害、アルツハイマー病または他の痴呆による
抑鬱、トラウマ、記憶喪失、癲癇および痙攣、急性およ
び／または慢性の痛みの状態、ならびに常用をもたらす
薬物の禁断症状、水分バランスの制御、Ｎａ＋排出、動
脈血圧障害および肥満のような代謝障害の症状を含む、
オーファニンＦＱ（ＯＦＱ）受容体に関連する疾患の処
置に有用な医薬の製造のための使用にも関する。
【００７８】以下の実施例は本発明を限定することなく
本発明を例示する。全ての温度は、セ氏で表される。
本発明を例示する。全ての温度は、セ氏で表される。
【００７９】
【実施例】実施例１７−インダン−２−イル−１−フェニル−１，７−ジア
ザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンヒドロクロリド
（１：１） ２−インダノン（２．３mmol）をトルエンに溶解し、１
−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン
−２−オン（２．３mmol）およびモレキュラーシーブ
（４Å、２．５ｇ）を加えた。混合物を撹拌しながら１
６時間還流し、濾過して濾液を蒸発させた。残渣をＴＨ
Ｆ／エタノール（２５ml、９：１）に溶解し、水素化シ
アノホウ素ナトリウム（２．３mmol）を添加してpHを４
に調整した。混合物を室温で３時間撹拌した。氷水（３
０ml）および炭酸カリウム溶液（５０％、３０ml）を添
加した。混合物を塩化メチレンで２回抽出し、有機相を
プールしてＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。シリカゲ
ルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサ
ン、１：１）により、所望の産物を、そのＨＣｌ塩とし
てエタノール／酢酸エチルから結晶化させて得た。０．
４７ｇ（５５％）の７−インダン−２−イル−１−フェ
ニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−
オンヒドロクロリド（１：１）、無色の固体、m.p.＞２
５０℃、およびMS:m/e＝３３２．５(M＋)
ザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンヒドロクロリド
（１：１） ２−インダノン（２．３mmol）をトルエンに溶解し、１
−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン
−２−オン（２．３mmol）およびモレキュラーシーブ
（４Å、２．５ｇ）を加えた。混合物を撹拌しながら１
６時間還流し、濾過して濾液を蒸発させた。残渣をＴＨ
Ｆ／エタノール（２５ml、９：１）に溶解し、水素化シ
アノホウ素ナトリウム（２．３mmol）を添加してpHを４
に調整した。混合物を室温で３時間撹拌した。氷水（３
０ml）および炭酸カリウム溶液（５０％、３０ml）を添
加した。混合物を塩化メチレンで２回抽出し、有機相を
プールしてＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。シリカゲ
ルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサ
ン、１：１）により、所望の産物を、そのＨＣｌ塩とし
てエタノール／酢酸エチルから結晶化させて得た。０．
４７ｇ（５５％）の７−インダン−２−イル−１−フェ
ニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−
オンヒドロクロリド（１：１）、無色の固体、m.p.＞２
５０℃、およびMS:m/e＝３３２．５(M＋)
【００８０】実施例２（ＲＳ）−７−（４−メチル−インダン−２−イル）−
１−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナ
ン−２−オンヒドロクロリド（１：１） 表題化合物、m.p.＞２５０℃、およびMS:m/e＝３４７．
４(M+H＋)を、実施例１の一般的方法にしたがって、
１，３−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−インデン−２−
オンおよび１−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ
〔３．５〕ノナン−２−オンから調製した。
１−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナ
ン−２−オンヒドロクロリド（１：１） 表題化合物、m.p.＞２５０℃、およびMS:m/e＝３４７．
４(M+H＋)を、実施例１の一般的方法にしたがって、
１，３−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−インデン−２−
オンおよび１−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ
〔３．５〕ノナン−２−オンから調製した。
【００８１】実施例３シス−７−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−１
−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン
−２−オンヒドロクロリド（１：１） 表題化合物、m.p.＞２５０℃、およびMS:m/e＝３４１．
３(M+H＋)を、実施例１の一般的方法にしたがって、４
−（１−メチルエチル）−シクロヘキサノンおよび１−
フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−
２−オンから調製した。
−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン
−２−オンヒドロクロリド（１：１） 表題化合物、m.p.＞２５０℃、およびMS:m/e＝３４１．
３(M+H＋)を、実施例１の一般的方法にしたがって、４
−（１−メチルエチル）−シクロヘキサノンおよび１−
フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−
２−オンから調製した。
【００８２】実施例４（ＲＳ）−７−（４−メチル−インダン−２−イル）−
１−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナ
ンヒドロクロリド（１：１） ジエチルエーテル（５ml）中の三塩化アルミニウム（３
mmol）と水素化アルミニウムリチウム（３mmol）との混
合物を１時間加熱した。この溶液を次いでＴＨＦ（２０
ml）中の（ＲＳ）−７−（４−メチル−インダン−２−
イル）−１−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．
５〕ノナン−２−オンの混合物（１mmol）に添加した。
加熱は４時間行った。水（５０ml）および塩化メチレン
（１００ml）を添加し、相を分離させ、その有機相をＮ
ａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮し所望の生成物を、そのＨＣ
ｌ塩としてエタノール／酢酸エチルから結晶化させて得
た。８０mg（２０％）の（ＲＳ）−７−（４−メチル−
インダン−２−イル）−１−フェニル−１，７−ジアザ
−スピロ〔３．５〕ノナンヒドロクロリド（１：１）、
無色の固体、＞２１９℃で分解、およびMS:m/e＝３３
３．３(M+H＋)
１−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナ
ンヒドロクロリド（１：１） ジエチルエーテル（５ml）中の三塩化アルミニウム（３
mmol）と水素化アルミニウムリチウム（３mmol）との混
合物を１時間加熱した。この溶液を次いでＴＨＦ（２０
ml）中の（ＲＳ）−７−（４−メチル−インダン−２−
イル）−１−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．
５〕ノナン−２−オンの混合物（１mmol）に添加した。
加熱は４時間行った。水（５０ml）および塩化メチレン
（１００ml）を添加し、相を分離させ、その有機相をＮ
ａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮し所望の生成物を、そのＨＣ
ｌ塩としてエタノール／酢酸エチルから結晶化させて得
た。８０mg（２０％）の（ＲＳ）−７−（４−メチル−
インダン−２−イル）−１−フェニル−１，７−ジアザ
−スピロ〔３．５〕ノナンヒドロクロリド（１：１）、
無色の固体、＞２１９℃で分解、およびMS:m/e＝３３
３．３(M+H＋)
【００８３】実施例５シス−７−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−１
−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン
ヒドロクロリド（１：１） 表題化合物、m.p.２０７℃およびMS:m/e＝３２７．４(M
+H＋)を、実施例４の一般的方法にしたがって、シス−
７−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−１−フェ
ニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−
オンから調製した。
−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン
ヒドロクロリド（１：１） 表題化合物、m.p.２０７℃およびMS:m/e＝３２７．４(M
+H＋)を、実施例４の一般的方法にしたがって、シス−
７−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−１−フェ
ニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−
オンから調製した。
【００８４】実施例６トランス−７−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）
−１−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノ
ナンヒドロクロリド（１：１） 表題化合物、m.p.２２９℃およびMS:m/e＝３２７．４(M
+H＋)を、実施例４の一般的方法にしたがって、トラン
ス−７−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−１−
フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−
２−オンから調製した。
−１−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノ
ナンヒドロクロリド（１：１） 表題化合物、m.p.２２９℃およびMS:m/e＝３２７．４(M
+H＋)を、実施例４の一般的方法にしたがって、トラン
ス−７−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−１−
フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−
２−オンから調製した。
【００８５】実施例７トランス−７−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）
−１−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノ
ナン−２−オンヒドロクロリド（１：１） 表題化合物、m.p.＞２５０℃およびMS:m/e＝３４１．３
(M+H＋)を、実施例１の一般的方法にしたがって、４−
（１−メチルエチル）−シクロヘキサノンおよび１−フ
ェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２
−オンから調製した。
−１−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノ
ナン−２−オンヒドロクロリド（１：１） 表題化合物、m.p.＞２５０℃およびMS:m/e＝３４１．３
(M+H＋)を、実施例１の一般的方法にしたがって、４−
（１−メチルエチル）−シクロヘキサノンおよび１−フ
ェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２
−オンから調製した。
【００８６】実施例８（ＲＳ）−７−アセナフテン−１−イル−１−フェニル
−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オン
ヒドロクロリド（１：１） 表題化合物、白色固体、m.p.２４５℃（分解）およびM
S:m/e＝３６９．３(M+H＋)を、実施例ａａの一般的方法
にしたがって、（ＲＳ）−４−フェニルアミノ−１−
（アセナフテン−１−イル）−ピペリジン−４−カルボ
ニトリルから調製した。
−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オン
ヒドロクロリド（１：１） 表題化合物、白色固体、m.p.２４５℃（分解）およびM
S:m/e＝３６９．３(M+H＋)を、実施例ａａの一般的方法
にしたがって、（ＲＳ）−４−フェニルアミノ−１−
（アセナフテン−１−イル）−ピペリジン−４−カルボ
ニトリルから調製した。
【００８７】実施例９（ＲＳ）−７−アセナフテン−１−イル−１−フェニル
−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナンヒドロクロ
リド（１：１） 表題化合物、白色固体、m.p.１８４℃（分解）およびM
S:m/e＝３５５．３(M+H＋)を、実施例４の一般的方法に
したがって、（ＲＳ）−７−アセナフテン−１−イル−
１−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナ
ン−２−オンから調製した。
−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナンヒドロクロ
リド（１：１） 表題化合物、白色固体、m.p.１８４℃（分解）およびM
S:m/e＝３５５．３(M+H＋)を、実施例４の一般的方法に
したがって、（ＲＳ）−７−アセナフテン−１−イル−
１−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナ
ン−２−オンから調製した。
【００８８】実施例１０７−ビシクロ〔３．３．１〕ノン−９−イル−１−フェ
ニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−
オンヒドロクロリド（１：１） 表題化合物、白色固体、m.p.２９２℃およびMS:m/e＝３
３９．３(M+H＋)を、実施例ａａの一般的方法にしたが
って、１−ビシクロ〔３．３．１〕ノン−９−イル−４
−フェニルアミノ−ピペリジン−４−カルボニトリルか
ら調製した。
ニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−
オンヒドロクロリド（１：１） 表題化合物、白色固体、m.p.２９２℃およびMS:m/e＝３
３９．３(M+H＋)を、実施例ａａの一般的方法にしたが
って、１−ビシクロ〔３．３．１〕ノン−９−イル−４
−フェニルアミノ−ピペリジン−４−カルボニトリルか
ら調製した。
【００８９】実施例１１７−ビシクロ〔３．３．１〕ノン−９−イル−１−フェ
ニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナンヒドロ
クロリド（１：１） 表題化合物、白色固体、m.p.１７８℃およびMS:m/e＝３
２５．４(M+H＋)を、実施例４の一般的方法にしたがっ
て、７−ビシクロ〔３．３．１〕ノン−９−イル−１−
フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−
２−オンから調製した。
ニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナンヒドロ
クロリド（１：１） 表題化合物、白色固体、m.p.１７８℃およびMS:m/e＝３
２５．４(M+H＋)を、実施例４の一般的方法にしたがっ
て、７−ビシクロ〔３．３．１〕ノン−９−イル−１−
フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−
２−オンから調製した。
【００９０】実施例１２（ＲＳ）−７−（オクタヒドロ−インデン−２−イル）
−１−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノ
ナン−２−オンヒドロクロリド（１：１） 表題化合物、m.p.３１２℃（分解）およびMS:m/e＝３３
９．３(M+H＋)を、実施例１の一般的方法にしたがっ
て、シス−オクタヒドロ−インデン−２−オンおよび１
−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン
−２−オンから調製した。
−１−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノ
ナン−２−オンヒドロクロリド（１：１） 表題化合物、m.p.３１２℃（分解）およびMS:m/e＝３３
９．３(M+H＋)を、実施例１の一般的方法にしたがっ
て、シス−オクタヒドロ−インデン−２−オンおよび１
−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン
−２−オンから調製した。
【００９１】実施例１３（ＲＳ）−７−（オクタヒドロ−インデン−２−イル）
−１−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノ
ナンヒドロクロリド（１：１） 表題化合物、白色固体、m.p.１８４℃（分解）およびM
S:m/e＝３２５．４(M+H +)を、実施例４の一般的方法に
したがって、（ＲＳ）−７−（オクタヒドロ−インデン
−２−イル）−１−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ
〔３．５〕ノナン−２−オンから調製した。
−１−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノ
ナンヒドロクロリド（１：１） 表題化合物、白色固体、m.p.１８４℃（分解）およびM
S:m/e＝３２５．４(M+H +)を、実施例４の一般的方法に
したがって、（ＲＳ）−７−（オクタヒドロ−インデン
−２−イル）−１−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ
〔３．５〕ノナン−２−オンから調製した。
【００９２】実施例１４７−シクロオクチル−１−フェニル−１，７−ジアザ−
スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンヒドロクロリド
（１：１） 表題化合物、m.p.２９４℃（分解）およびMS:m/e＝３２
７．３(M+H＋)を、実施例１の一般的方法にしたがっ
て、シクロオクタノンおよび１−フェニル−１，７−ジ
アザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンから調製し
た。
スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンヒドロクロリド
（１：１） 表題化合物、m.p.２９４℃（分解）およびMS:m/e＝３２
７．３(M+H＋)を、実施例１の一般的方法にしたがっ
て、シクロオクタノンおよび１−フェニル−１，７−ジ
アザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンから調製し
た。
【００９３】実施例１５７−シクロオクチル−１−フェニル−１，７−ジアザ−
スピロ〔３．５〕ノナンヒドロクロリド（１：１） 表題化合物、白色固体、m.p.１８６℃（分解）およびM
S:m/e＝３１３．３(M+H＋)を、実施例４の一般的方法に
したがって、７−シクロオクチル−１−フェニル−１，
７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンから調
製した。
スピロ〔３．５〕ノナンヒドロクロリド（１：１） 表題化合物、白色固体、m.p.１８６℃（分解）およびM
S:m/e＝３１３．３(M+H＋)を、実施例４の一般的方法に
したがって、７−シクロオクチル−１−フェニル−１，
７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンから調
製した。
【００９４】実施例１６（ＲＳ）−７−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−フェナレン
−１−イル）−１−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ
〔３．５〕ノナン−２−オンヒドロクロリド（１：１） 表題化合物、淡褐色固体、m.p.２０３℃（分解）および
MS:m/e＝３８３．２(M+H＋)を、実施例ａａの一般的方
法にしたがって、（ＲＳ）−７−（２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−フェナレン−１−イル）−ピペリジン−４−カル
ボニトリルから調製した。
−１−イル）−１−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ
〔３．５〕ノナン−２−オンヒドロクロリド（１：１） 表題化合物、淡褐色固体、m.p.２０３℃（分解）および
MS:m/e＝３８３．２(M+H＋)を、実施例ａａの一般的方
法にしたがって、（ＲＳ）−７−（２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−フェナレン−１−イル）−ピペリジン−４−カル
ボニトリルから調製した。
【００９５】実施例１７７−シクロデシル−１−フェニル−１，７−ジアザ−ス
ピロ〔３．５〕ノナン−２−オンヒドロクロリド（１：
１） 表題化合物、m.p.２６０℃（分解）およびMS:m/e＝３５
５．４(M+H＋)を、実施例１の一般的方法にしたがっ
て、シクロデカノンおよび１−フェニル−１，７−ジア
ザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンから調製した。
ピロ〔３．５〕ノナン−２−オンヒドロクロリド（１：
１） 表題化合物、m.p.２６０℃（分解）およびMS:m/e＝３５
５．４(M+H＋)を、実施例１の一般的方法にしたがっ
て、シクロデカノンおよび１−フェニル−１，７−ジア
ザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンから調製した。
【００９６】実施例１８（１ＲＳ，３ａＲＳ）−７−（２，３，３ａ，４，５，
６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）−１
−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン
−２−オンヒドロクロリド（１：１） 表題化合物、白色固体、m.p.２３２℃（分解）およびM
S:m/e＝３８７．３(M+H＋)を、実施例ａａの一般的方法
にしたがって、（１ＲＳ，３ａＲＳ）−７−（２，３，
３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−
１−イル）−ピペリジン−４−カルボニトリルから調製
した。
６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）−１
−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン
−２−オンヒドロクロリド（１：１） 表題化合物、白色固体、m.p.２３２℃（分解）およびM
S:m/e＝３８７．３(M+H＋)を、実施例ａａの一般的方法
にしたがって、（１ＲＳ，３ａＲＳ）−７−（２，３，
３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−
１−イル）−ピペリジン−４−カルボニトリルから調製
した。
【００９７】実施例１９（１ＲＳ，３ａＳＲ）−７−（２，３，３ａ，４，５，
６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）−１
−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン
−２−オンヒドロクロリド（１：１） 表題化合物、白色固体、m.p.１６２℃およびMS:m/e＝３
８７．３(M+H＋)を、実施例ａａの一般的方法にしたが
って、（１ＲＳ，３ａＳＲ）−７−（２，３，３ａ，
４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イ
ル）−ピペリジン−４−カルボニトリルから調製した。
６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）−１
−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン
−２−オンヒドロクロリド（１：１） 表題化合物、白色固体、m.p.１６２℃およびMS:m/e＝３
８７．３(M+H＋)を、実施例ａａの一般的方法にしたが
って、（１ＲＳ，３ａＳＲ）−７−（２，３，３ａ，
４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イ
ル）−ピペリジン−４−カルボニトリルから調製した。
【００９８】実施例２０７−（デカヒドロ−アズレン−２−イル）−１−フェニ
ル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オ
ンヒドロクロリド（１：１）（ジアステレオ異性体の混
合物） 表題化合物、白色固体、m.p.３３４℃（分解）およびM
S:m/e＝３５３．４(M+H＋)を、実施例１の一般的方法に
したがって、デカヒドロ−アズレン−２−オンおよび１
−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン
−２−オンから調製した。
ル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オ
ンヒドロクロリド（１：１）（ジアステレオ異性体の混
合物） 表題化合物、白色固体、m.p.３３４℃（分解）およびM
S:m/e＝３５３．４(M+H＋)を、実施例１の一般的方法に
したがって、デカヒドロ−アズレン−２−オンおよび１
−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン
−２−オンから調製した。
【００９９】実施例２１７−シクロノニル−１−フェニル−１，７−ジアザ−ス
ピロ〔３．５〕ノナン−２−オンヒドロクロリド（１：
１） 表題化合物、白色固体、m.p.２４９℃（分解）およびM
S:m/e＝３４１．３(M+H＋)を、実施例１の一般的方法に
したがって、シクロノナノンおよび１−フェニル−１，
７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンから調
製した。
ピロ〔３．５〕ノナン−２−オンヒドロクロリド（１：
１） 表題化合物、白色固体、m.p.２４９℃（分解）およびM
S:m/e＝３４１．３(M+H＋)を、実施例１の一般的方法に
したがって、シクロノナノンおよび１−フェニル−１，
７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンから調
製した。
【０１００】実施例２２７−（デカヒドロ−アズレン−２−イル）−１−フェニ
ル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナンヒドロク
ロリド（１：１）（ジアステレオ異性体の混合物） 表題化合物、白色固体、m.p.２１２℃（分解）およびM
S:m/e＝３６９．３(M+H＋)を、実施例４の一般的方法に
したがって、７−（デカヒドロ−アズレン−２−イル）
−１−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノ
ナン−２−オン（ジアステレオ異性体の混合物）から調
製した。
ル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナンヒドロク
ロリド（１：１）（ジアステレオ異性体の混合物） 表題化合物、白色固体、m.p.２１２℃（分解）およびM
S:m/e＝３６９．３(M+H＋)を、実施例４の一般的方法に
したがって、７−（デカヒドロ−アズレン−２−イル）
−１−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノ
ナン−２−オン（ジアステレオ異性体の混合物）から調
製した。
【０１０１】実施例２３７−シクロノニル−１−フェニル−１，７−ジアザ−ス
ピロ〔３．５〕ノナンフマレート（１：２．２５） 実施例４の一般的方法による７−シクロノニル−１−フ
ェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２
−オンの還元およびジエチルエーテル中のフマル酸によ
る塩基の処理により、表題化合物を、白色固体、m.p.１
３８℃（分解）およびMS:m/e＝３２７．４(M+H＋)とし
て得た。
ピロ〔３．５〕ノナンフマレート（１：２．２５） 実施例４の一般的方法による７−シクロノニル−１−フ
ェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２
−オンの還元およびジエチルエーテル中のフマル酸によ
る塩基の処理により、表題化合物を、白色固体、m.p.１
３８℃（分解）およびMS:m/e＝３２７．４(M+H＋)とし
て得た。
【０１０２】実施例２４７−シクロデシル−１−フェニル−１，７−ジアザ−ス
ピロ〔３．５〕ノナンフマレート（１：３．１） 実施例４の一般的方法による７−シクロデシル−１−フ
ェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２
−オンの還元およびジエチルエーテル中のフマル酸によ
る塩基の処理により、表題化合物を、白色固体、m.p.１
４１℃（分解）およびMS:m/e＝３４１．３(M+H＋)とし
て得た。
ピロ〔３．５〕ノナンフマレート（１：３．１） 実施例４の一般的方法による７−シクロデシル−１−フ
ェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２
−オンの還元およびジエチルエーテル中のフマル酸によ
る塩基の処理により、表題化合物を、白色固体、m.p.１
４１℃（分解）およびMS:m/e＝３４１．３(M+H＋)とし
て得た。
【０１０３】実施例２５７−シクロウンデシル−１−フェニル−１，７−ジアザ
−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンヒドロクロリド
（１：１） 表題化合物、白色固体、m.p.２７９℃およびMS:m/e＝３
６９．４(M+H＋)を実施例１の一般的方法にしたがっ
て、シクロウンデカノンおよび１−フェニル−１，７−
ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンから調製し
た。
−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンヒドロクロリド
（１：１） 表題化合物、白色固体、m.p.２７９℃およびMS:m/e＝３
６９．４(M+H＋)を実施例１の一般的方法にしたがっ
て、シクロウンデカノンおよび１−フェニル−１，７−
ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンから調製し
た。
【０１０４】実施例２６７−シクロウンデシル−１−フェニル−１，７−ジアザ
−スピロ〔３．５〕ノナンフマレート（１：０．７８） 実施例４の一般的方法による７−シクロウンデシル−１
−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン
−２−オンの還元およびジエチルエーテル中のフマル酸
による塩基の処理により、表題化合物を、白色固体、m.
p.１７４℃（分解）およびMS:m/e＝３５５．４(M+H＋)
として得た。
−スピロ〔３．５〕ノナンフマレート（１：０．７８） 実施例４の一般的方法による７−シクロウンデシル−１
−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン
−２−オンの還元およびジエチルエーテル中のフマル酸
による塩基の処理により、表題化合物を、白色固体、m.
p.１７４℃（分解）およびMS:m/e＝３５５．４(M+H＋)
として得た。
【０１０５】実施例２７（１ＲＳ，３ａＳＲ）−７−（２，３，３ａ，４，５，
６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）−１
−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン
フマレート（１：１） 実施例４の一般的方法による（１ＲＳ，３ａＳＲ）−７
−（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
フェナレン−１−イル）−１−フェニル−１，７−ジア
ザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンの還元およびジ
エチルエーテル中のフマル酸による塩基の処理により、
表題化合物を、白色固体、m.p.１３６℃およびMS:m/e＝
３７３．４(M+H＋)として得た。
６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）−１
−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン
フマレート（１：１） 実施例４の一般的方法による（１ＲＳ，３ａＳＲ）−７
−（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
フェナレン−１−イル）−１−フェニル−１，７−ジア
ザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンの還元およびジ
エチルエーテル中のフマル酸による塩基の処理により、
表題化合物を、白色固体、m.p.１３６℃およびMS:m/e＝
３７３．４(M+H＋)として得た。
【０１０６】実施例２８（１ＲＳ，３ａＲＳ）−７−（２，３，３ａ，４，５，
６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）−１
−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン
フマレート（１：１） 実施例４の一般的方法による（１ＲＳ，３ａＲＳ）−７
−（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
フェナレン−１−イル）−１−フェニル−１，７−ジア
ザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンの還元およびジ
エチルエーテル中のフマル酸による塩基の処理により、
表題化合物を、白色固体、m.p.１７５℃およびMS:m/e＝
３７３．４(M+H＋)として得た。
６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）−１
−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン
フマレート（１：１） 実施例４の一般的方法による（１ＲＳ，３ａＲＳ）−７
−（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
フェナレン−１−イル）−１−フェニル−１，７−ジア
ザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンの還元およびジ
エチルエーテル中のフマル酸による塩基の処理により、
表題化合物を、白色固体、m.p.１７５℃およびMS:m/e＝
３７３．４(M+H＋)として得た。
【０１０７】実施例２９７−シクロヘプチル−１−フェニル−１，７−ジアザ−
スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンヒドロクロリド
（１：１） 表題化合物、白色固体、m.p.２８９℃（分解）およびM
S:m/e＝３１３．２(M+H＋)を、実施例１の一般的方法に
したがってシクロヘプタノンおよび１−フェニル−１，
７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンから調
製した。
スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンヒドロクロリド
（１：１） 表題化合物、白色固体、m.p.２８９℃（分解）およびM
S:m/e＝３１３．２(M+H＋)を、実施例１の一般的方法に
したがってシクロヘプタノンおよび１−フェニル−１，
７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンから調
製した。
【０１０８】実施例３０７−シクロヘプチル−１−フェニル−１，７−ジアザ−
スピロ〔３．５〕ノナンフマレート（１：１） 実施例４の一般的方法による７−シクロヘプチル−１−
フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−
２−オンの還元およびジエチルエーテル中のフマル酸に
よる塩基の処理により、表題化合物を、白色固体、m.p.
１９０℃（分解）およびMS:m/e＝２９９．４(M+H＋)と
して得た。
スピロ〔３．５〕ノナンフマレート（１：１） 実施例４の一般的方法による７−シクロヘプチル−１−
フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−
２−オンの還元およびジエチルエーテル中のフマル酸に
よる塩基の処理により、表題化合物を、白色固体、m.p.
１９０℃（分解）およびMS:m/e＝２９９．４(M+H＋)と
して得た。
【０１０９】実施例３１７−シクロドデシル−１−フェニル−１，７−ジアザ−
スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンヒドロクロリド
（１：１） 表題化合物、白色固体、m.p.２７９℃（分解）およびM
S:m/e＝３８３．３(M+H＋)を、実施例１の一般的方法に
したがって、シクロドデカノンおよび１−フェニル−
１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンか
ら調製した。
スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンヒドロクロリド
（１：１） 表題化合物、白色固体、m.p.２７９℃（分解）およびM
S:m/e＝３８３．３(M+H＋)を、実施例１の一般的方法に
したがって、シクロドデカノンおよび１−フェニル−
１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンか
ら調製した。
【０１１０】実施例３２（ＲＳ）−７−アセナフテン−１−イル−１−ｐ−トリ
ル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オ
ンフマレート（１：１） 実施例ａａの一般的方法による（ＲＳ）−４−（ｐ−ト
リルアミノ）−１−（アセナフテン−１−イル）−ピペ
リジン−４−カルボニトリルの反応およびジエチルエー
テル中のフマル酸による塩基の処理により、表題化合物
を、白色固体、m.p.２０９℃およびMS:m/e＝３８３．３
(M+H＋)として得た。
ル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オ
ンフマレート（１：１） 実施例ａａの一般的方法による（ＲＳ）−４−（ｐ−ト
リルアミノ）−１−（アセナフテン−１−イル）−ピペ
リジン−４−カルボニトリルの反応およびジエチルエー
テル中のフマル酸による塩基の処理により、表題化合物
を、白色固体、m.p.２０９℃およびMS:m/e＝３８３．３
(M+H＋)として得た。
【０１１１】実施例３３７−シクロドデシル−１−フェニル−１，７−ジアザ−
スピロ〔３．５〕ノナンフマレート（１：１） 実施例４の一般的方法による７−シクロドデシル−１−
フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−
２−オンの還元およびジエチルエーテル中のフマル酸に
よる塩基の処理により、表題化合物を、白色固体、m.p.
１７９℃およびMS:m/e＝３６９．４(M+H＋)として得
た。
スピロ〔３．５〕ノナンフマレート（１：１） 実施例４の一般的方法による７−シクロドデシル−１−
フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−
２−オンの還元およびジエチルエーテル中のフマル酸に
よる塩基の処理により、表題化合物を、白色固体、m.p.
１７９℃およびMS:m/e＝３６９．４(M+H＋)として得
た。
【０１１２】実施例３４（１ＲＳ，８ＲＳ，９ＳＲ）−７−ビシクロ〔６．２．
０〕デカ−９−イル−１−フェニル−１，７−ジアザ−
スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンフマレート（１：
１．５） 実施例１の一般的方法による（１ＲＳ，８ＲＳ）−ビシ
クロ〔６．２．０〕デカ−９−オンと１−フェニル−
１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンと
の反応、およびジエチルエーテル中のフマル酸による塩
基の処理により、表題化合物を、白色固体、m.p.２０３
℃およびMS:m/e＝３５３．４(M+H＋)として得た。
０〕デカ−９−イル−１−フェニル−１，７−ジアザ−
スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンフマレート（１：
１．５） 実施例１の一般的方法による（１ＲＳ，８ＲＳ）−ビシ
クロ〔６．２．０〕デカ−９−オンと１−フェニル−
１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンと
の反応、およびジエチルエーテル中のフマル酸による塩
基の処理により、表題化合物を、白色固体、m.p.２０３
℃およびMS:m/e＝３５３．４(M+H＋)として得た。
【０１１３】実施例３５（１ＲＳ，８ＲＳ，９ＲＳ）−７−ビシクロ〔６．２．
０〕デカ−９−イル−１−フェニル−１，７−ジアザ−
スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンフマレート（１：
１．３） 実施例１の一般的方法による（１ＲＳ，８ＲＳ）−ビシ
クロ〔６．２．０〕デカ−９−オンと１−フェニル−
１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンと
の反応、およびジエチルエーテル中のフマル酸による塩
基の処理により、表題化合物を、淡褐色固体、m.p.１５
８℃およびMS:m/e＝３５３．４(M+H＋)として得た。
０〕デカ−９−イル−１−フェニル−１，７−ジアザ−
スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンフマレート（１：
１．３） 実施例１の一般的方法による（１ＲＳ，８ＲＳ）−ビシ
クロ〔６．２．０〕デカ−９−オンと１−フェニル−
１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンと
の反応、およびジエチルエーテル中のフマル酸による塩
基の処理により、表題化合物を、淡褐色固体、m.p.１５
８℃およびMS:m/e＝３５３．４(M+H＋)として得た。
【０１１４】実施例３６（１ＲＳ，８ＲＳ，９ＲＳ）−７−ビシクロ〔６．２．
０〕デカ−９−イル−１−フェニル−１，７−ジアザ−
スピロ〔３．５〕ノナンフマレート（１：１） 実施例４の一般的方法による（１ＲＳ，８ＲＳ，９Ｒ
Ｓ）−７−ビシクロ〔６．２．０〕デカ−９−イル−１
−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン
−２−オンの還元およびジエチルエーテル中のフマル酸
による塩基の処理により、表題化合物を、白色固体、m.
p.１４４℃およびMS:m/e＝３３９．４(M+H＋)として得
た。
０〕デカ−９−イル−１−フェニル−１，７−ジアザ−
スピロ〔３．５〕ノナンフマレート（１：１） 実施例４の一般的方法による（１ＲＳ，８ＲＳ，９Ｒ
Ｓ）−７−ビシクロ〔６．２．０〕デカ−９−イル−１
−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン
−２−オンの還元およびジエチルエーテル中のフマル酸
による塩基の処理により、表題化合物を、白色固体、m.
p.１４４℃およびMS:m/e＝３３９．４(M+H＋)として得
た。
【０１１５】実施例３７（３ＲＳ）−２−〔７−（シス−４−イソプロピル−シ
クロヘキシル）−２−オキソ−１−フェニル−１，７−
ジアザ−スピロ〔３．５〕ノン−３−イル〕イソインド
ール−１，３−ジオンフマレート（１：１） シス−〔１−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−
ピペリジン−４−イリデン〕フェニル−アミン（１．０
０ｇ、３．３５mmol）およびトリエチルアミン６７８m
g、６．７０mmol）を５０mlのジエチルエーテルに溶解
し、そしてテトラヒドロフラン１０ml中１，３−ジヒド
ロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−ア
セチルクロリド（１．５ｇ、６．７mmol）を０℃で添加
した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。トリエチ
ルアンモニウムクロリドを濾別し、濾液を水で洗浄し、
ＭｇＳＯ4で乾燥して濃縮した。シリカゲルでのクロマ
トグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミ
ン４０：１０：１）により５５１mg（３４％）の所望の
生成物を得た。この生成物はそのフマル酸塩としてエー
テルから沈殿した。m.p.２０８℃、MS:m/e＝４８６．３
(M+H＋)
クロヘキシル）−２−オキソ−１−フェニル−１，７−
ジアザ−スピロ〔３．５〕ノン−３−イル〕イソインド
ール−１，３−ジオンフマレート（１：１） シス−〔１−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−
ピペリジン−４−イリデン〕フェニル−アミン（１．０
０ｇ、３．３５mmol）およびトリエチルアミン６７８m
g、６．７０mmol）を５０mlのジエチルエーテルに溶解
し、そしてテトラヒドロフラン１０ml中１，３−ジヒド
ロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−ア
セチルクロリド（１．５ｇ、６．７mmol）を０℃で添加
した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。トリエチ
ルアンモニウムクロリドを濾別し、濾液を水で洗浄し、
ＭｇＳＯ4で乾燥して濃縮した。シリカゲルでのクロマ
トグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミ
ン４０：１０：１）により５５１mg（３４％）の所望の
生成物を得た。この生成物はそのフマル酸塩としてエー
テルから沈殿した。m.p.２０８℃、MS:m/e＝４８６．３
(M+H＋)
【０１１６】実施例３８（３ＲＳ）−７−（シス−４−イソプロピル−シクロヘ
キシル）−３−メトキシ−１−フェニル−１，７−ジア
ザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンフマレート
（１：１） 表題化合物、m.p.１４８℃およびMS:m/e＝３７１．３(M
+H＋)は、実施例３７の一般的方法にしたがって、シス
−〔１−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−ピペ
リジン−４−イリデン〕フェニル−アミンおよびメトキ
シアセチルクロリドから調製した。
キシル）−３−メトキシ−１−フェニル−１，７−ジア
ザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンフマレート
（１：１） 表題化合物、m.p.１４８℃およびMS:m/e＝３７１．３(M
+H＋)は、実施例３７の一般的方法にしたがって、シス
−〔１−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−ピペ
リジン−４−イリデン〕フェニル−アミンおよびメトキ
シアセチルクロリドから調製した。
【０１１７】実施例３９（３ＲＳ）−３−ベンジルオキシ−７−（シス−４−イ
ソプロピル−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，７
−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンフマレー
ト（１：１） 表題化合物、m.p.１３８℃およびMS:m/e＝４４７．３(M
+H＋)は、実施例３７の一般的方法にしたがって、シス
−〔１−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−ピペ
リジン−４−イリデン〕フェニル−アミンおよびベンジ
ルオキシアセチルクロリドから調製した。
ソプロピル−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，７
−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンフマレー
ト（１：１） 表題化合物、m.p.１３８℃およびMS:m/e＝４４７．３(M
+H＋)は、実施例３７の一般的方法にしたがって、シス
−〔１−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−ピペ
リジン−４−イリデン〕フェニル−アミンおよびベンジ
ルオキシアセチルクロリドから調製した。
【０１１８】実施例４０（ＲＳ）−３，３−ビス−ヒドロキシメチル−７−（４
−メチル−インダン−２−イル）−１−フェニル−１，
７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンヒドロ
クロリド（１：１） 表題化合物、m.p.＞２５０℃およびMS:m/e＝４０７．４
(M+H＋)は、実施例１の一般的方法にしたがって、１，
３−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−インデン−２−オン
および３，３−ビス−ヒドロキシメチル−１−フェニル
−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オン
から調製した。
−メチル−インダン−２−イル）−１−フェニル−１，
７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンヒドロ
クロリド（１：１） 表題化合物、m.p.＞２５０℃およびMS:m/e＝４０７．４
(M+H＋)は、実施例１の一般的方法にしたがって、１，
３−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−インデン−２−オン
および３，３−ビス−ヒドロキシメチル−１−フェニル
−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オン
から調製した。
【０１１９】実施例４１３，３−ビス−ヒドロキシメチル−７−インダン−２−
イル−１−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．
５〕ノナン−２−オンヒドロクロリド（１：１） 表題化合物、m.p.＞２５０℃およびMS:m/e＝３９３．３
(M+H＋)は、実施例１の一般的方法にしたがって、１，
３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２−オンおよび３，３
−ビス−ヒドロキシメチル−１−フェニル−１，７−ジ
アザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンから調製し
た。
イル−１−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．
５〕ノナン−２−オンヒドロクロリド（１：１） 表題化合物、m.p.＞２５０℃およびMS:m/e＝３９３．３
(M+H＋)は、実施例１の一般的方法にしたがって、１，
３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２−オンおよび３，３
−ビス−ヒドロキシメチル−１−フェニル−１，７−ジ
アザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンから調製し
た。
【０１２０】実施例４２（２ＲＳ，４ａＳＲ、８ａＲＳ）−７−（デカヒドロ−
ナフタレン−２−イル）−１−フェニル−１，７−ジア
ザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンヒドロクロリド
（１：１） 表題化合物、m.p.＞２５０℃およびMS:m/e＝３５３．３
(M+H＋)は、実施例ａａの一般的方法にしたがって、
（２ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＲＳ）−１−（デカヒドロ−
ナフタレン−２−イル）−４−フェニルアミノ−ピペリ
ジン−４−カルボニトリルから調製したが、これは、
（２ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＲＳ）−デカヒドロ−ナフタ
レン−２−イルアミンからそれぞれ実施例ａｃおよびａ
ｄの一般的方法にしたがって作製した。
ナフタレン−２−イル）−１−フェニル−１，７−ジア
ザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンヒドロクロリド
（１：１） 表題化合物、m.p.＞２５０℃およびMS:m/e＝３５３．３
(M+H＋)は、実施例ａａの一般的方法にしたがって、
（２ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＲＳ）−１−（デカヒドロ−
ナフタレン−２−イル）−４−フェニルアミノ−ピペリ
ジン−４−カルボニトリルから調製したが、これは、
（２ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＲＳ）−デカヒドロ−ナフタ
レン−２−イルアミンからそれぞれ実施例ａｃおよびａ
ｄの一般的方法にしたがって作製した。
【０１２１】実施例４３（２ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＲＳ）−７−（デカヒドロ−
ナフタレン−２−イル）−１−フェニル−１，７−ジア
ザ−スピロ〔３．５〕ノナンヒドロクロリド（１：１） 表題化合物、m.p.１９５〜１９６℃およびMS:m/e＝３３
９．４(M+H＋)は、実施例４の一般的方法にしたがっ
て、（２ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＲＳ）−７−（デカヒド
ロ−ナフタレン−２−イル）−１−フェニル−１，７−
ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンから調製し
た。
ナフタレン−２−イル）−１−フェニル−１，７−ジア
ザ−スピロ〔３．５〕ノナンヒドロクロリド（１：１） 表題化合物、m.p.１９５〜１９６℃およびMS:m/e＝３３
９．４(M+H＋)は、実施例４の一般的方法にしたがっ
て、（２ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＲＳ）−７−（デカヒド
ロ−ナフタレン−２−イル）−１−フェニル−１，７−
ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンから調製し
た。
【０１２２】実施例４４（３−ヒドロキシメチル−７−インダン−２−イル−１
−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノン−
３−イル）−メタノールヒドロクロリド（１：１） ジエチルエーテル（６ml）およびテトラヒドロフラン
（８ml）に溶解した実施例４１で得られた３，３−ビス
−ヒドロキシメチル−７−インダン−２−イル−１−フ
ェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２
−オン（１１０mg、０．２８mmol）を、室温で、水素化
アルミニウムリチウム（５５mg）と三塩化アルミニウム
（１９０mg）とのジエチルエーテル（２０ml）中の混合
物に添加した。この混合物を１時間撹拌しながら沸騰さ
せ、冷却して水（７ml）でクエンチした。ジクロロメタ
ンでの抽出、Ｎａ2ＳＯ4での乾燥および溶媒の蒸発によ
り５５mg（５２％）の表題化合物を、そのＨＣｌ塩とし
て酢酸エチルから結晶化させて得た。m.p.＞１４０℃で
分解、MS:m/e＝３７９．４(M+H＋)
−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノン−
３−イル）−メタノールヒドロクロリド（１：１） ジエチルエーテル（６ml）およびテトラヒドロフラン
（８ml）に溶解した実施例４１で得られた３，３−ビス
−ヒドロキシメチル−７−インダン−２−イル−１−フ
ェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２
−オン（１１０mg、０．２８mmol）を、室温で、水素化
アルミニウムリチウム（５５mg）と三塩化アルミニウム
（１９０mg）とのジエチルエーテル（２０ml）中の混合
物に添加した。この混合物を１時間撹拌しながら沸騰さ
せ、冷却して水（７ml）でクエンチした。ジクロロメタ
ンでの抽出、Ｎａ2ＳＯ4での乾燥および溶媒の蒸発によ
り５５mg（５２％）の表題化合物を、そのＨＣｌ塩とし
て酢酸エチルから結晶化させて得た。m.p.＞１４０℃で
分解、MS:m/e＝３７９．４(M+H＋)
【０１２３】実施例４５３，３−ビス−ヒドロキシメチル−７−（シス−４−イ
ソプロピル−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，７
−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンヒドロク
ロリド（１：１） 表題化合物、m.p.＞２４５℃で分解およびMS:m/e＝４０
１．５(M+H＋)は、実施例１の一般的方法にしたがっ
て、４−イソプロピル−シクロヘキサノンおよび３，３
−ビス−ヒドロキシメチル−１−フェニル−１，７−ジ
アザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンから調製し、
トランス立体異性体から、ジクロロメタン／メタノール
６％を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより
分離した。
ソプロピル−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，７
−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンヒドロク
ロリド（１：１） 表題化合物、m.p.＞２４５℃で分解およびMS:m/e＝４０
１．５(M+H＋)は、実施例１の一般的方法にしたがっ
て、４−イソプロピル−シクロヘキサノンおよび３，３
−ビス−ヒドロキシメチル−１−フェニル−１，７−ジ
アザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンから調製し、
トランス立体異性体から、ジクロロメタン／メタノール
６％を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより
分離した。
【０１２４】実施例４６（ＲＳ）−７−（２−オキソ−１，２−ジフェニル−エ
チル）−１−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．
５〕ノナン−２−オン ２−クロロ−１，２−ジフェニル−エタノン（０．２３
ｇ、１mmol）、１−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ
〔３．５〕ノナン−２−オン（０．２ｇ、０．９mmo
l）、および重炭酸ナトリウム（０．２３ｇ）の２−ブ
タノン中の懸濁物を撹拌しながら４時間沸騰させた。こ
の混合物を冷却し、溶媒を真空下で除去し、残渣を、酢
酸エチル／ヘキサン（１：２）を用いるシリカゲルでの
クロマトグラフィーにより精製して０．３３ｇ（８７
％）の表題化合物を得た。MS:m/e＝４１１．３(M+H＋)
チル）−１−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．
５〕ノナン−２−オン ２−クロロ−１，２−ジフェニル−エタノン（０．２３
ｇ、１mmol）、１−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ
〔３．５〕ノナン−２−オン（０．２ｇ、０．９mmo
l）、および重炭酸ナトリウム（０．２３ｇ）の２−ブ
タノン中の懸濁物を撹拌しながら４時間沸騰させた。こ
の混合物を冷却し、溶媒を真空下で除去し、残渣を、酢
酸エチル／ヘキサン（１：２）を用いるシリカゲルでの
クロマトグラフィーにより精製して０．３３ｇ（８７
％）の表題化合物を得た。MS:m/e＝４１１．３(M+H＋)
【０１２５】実施例４７〔３−ヒドロキシメチル−７−（シス−および（トラン
ス−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−１−フェニ
ル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノン−３−イ
ル〕−メタノールヒドロクロリド（１：１）の混合物 表題化合物、m.p.＞１２６℃で分解およびMS:m/e＝３８
７．３(M+H＋)は、実施例４４の一般的方法にしたがっ
て、３，３−ビス−ヒドロキシメチル−７−（４−イソ
プロピル−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，７−
ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンから調製し
た。
ス−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−１−フェニ
ル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノン−３−イ
ル〕−メタノールヒドロクロリド（１：１）の混合物 表題化合物、m.p.＞１２６℃で分解およびMS:m/e＝３８
７．３(M+H＋)は、実施例４４の一般的方法にしたがっ
て、３，３−ビス−ヒドロキシメチル−７−（４−イソ
プロピル−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，７−
ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンから調製し
た。
【０１２６】実施例４８（ＲＳ）−〔３−ヒドロキシメチル−７−（４−メチル
−インダン−２−イル）−１−フェニル−１，７−ジア
ザ−スピロ〔３．５〕ノン−３−イル〕−メタノールヒ
ドロクロリド（１：１） 表題化合物、m.p.＞１５４℃で分解およびMS:m/e＝３９
３．３(M+H＋)は、実施例４４の一般的方法にしたがっ
て、３，３−ビス−ヒドロキシメチル−７−（４−メチ
ル−インダン−２−イル）−１−フェニル−１，７−ジ
アザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンから調製し
た。
−インダン−２−イル）−１−フェニル−１，７−ジア
ザ−スピロ〔３．５〕ノン−３−イル〕−メタノールヒ
ドロクロリド（１：１） 表題化合物、m.p.＞１５４℃で分解およびMS:m/e＝３９
３．３(M+H＋)は、実施例４４の一般的方法にしたがっ
て、３，３−ビス−ヒドロキシメチル−７−（４−メチ
ル−インダン−２−イル）−１−フェニル−１，７−ジ
アザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンから調製し
た。
【０１２７】実施例４９（ＲＳ）−および（ＳＲ）−３−ヒドロキシメチル−７
−〔（ＲＳ）−４−メチル−インダン−２−イル〕−１
−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン
−２−オンヒドロクロリド（１：１）の混合物 表題化合物、m.p.＞２５０℃で分解およびMS:m/e＝３７
７．３(M+H＋)は、実施例１の一般的方法にしたがっ
て、４−メチル−インダン−２−オンおよび３−ヒドロ
キシメチル−１−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ
〔３．５〕ノナン−２−オンから調製した。
−〔（ＲＳ）−４−メチル−インダン−２−イル〕−１
−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン
−２−オンヒドロクロリド（１：１）の混合物 表題化合物、m.p.＞２５０℃で分解およびMS:m/e＝３７
７．３(M+H＋)は、実施例１の一般的方法にしたがっ
て、４−メチル−インダン−２−オンおよび３−ヒドロ
キシメチル−１−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ
〔３．５〕ノナン−２−オンから調製した。
【０１２８】実施例５０（ＲＳ）−３−ヒドロキシメチル−７−（トランス−４
−イソプロピル−シクロヘキシル）−１−フェニル−
１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンヒ
ドロクロリド（１：１） 表題化合物、m.p.２１８〜２２２℃およびMS:m/e＝３７
１．３(M+H＋)は、実施例１の一般的方法にしたがっ
て、４−イソプロピル−シクロヘキサノンおよび３−ヒ
ドロキシメチル−１−フェニル−１，７−ジアザ−スピ
ロ〔３．５〕ノナン−２−オンから調製し、ジクロロメ
タン／メタノール２％を用いるシリカゲルでのクロマト
グラフィーによりシス立体異性体から分離した。
−イソプロピル−シクロヘキシル）−１−フェニル−
１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンヒ
ドロクロリド（１：１） 表題化合物、m.p.２１８〜２２２℃およびMS:m/e＝３７
１．３(M+H＋)は、実施例１の一般的方法にしたがっ
て、４−イソプロピル−シクロヘキサノンおよび３−ヒ
ドロキシメチル−１−フェニル−１，７−ジアザ−スピ
ロ〔３．５〕ノナン−２−オンから調製し、ジクロロメ
タン／メタノール２％を用いるシリカゲルでのクロマト
グラフィーによりシス立体異性体から分離した。
【０１２９】実施例５１（ＲＳ）−７−アセナフテン−１−イル−１−（３−フ
ルオロ−フェニル）−１，７−ジアザ−スピロ〔３．
５〕ノナン−２−オンフマレート（１：１） 実施例１の一般的方法による（ＲＳ）−４−（３−フル
オロ−フェニルアミノ）−１−（アセナフテン−１−イ
ル）−ピペリジン−４−カルボニトリルの反応およびジ
エチルエーテル中のフマル酸による塩基の処理により表
題化合物、白色固体、m.p.２３０℃およびMS:m/e＝３８
７．３(M+H＋)を得た。
ルオロ−フェニル）−１，７−ジアザ−スピロ〔３．
５〕ノナン−２−オンフマレート（１：１） 実施例１の一般的方法による（ＲＳ）−４−（３−フル
オロ−フェニルアミノ）−１−（アセナフテン−１−イ
ル）−ピペリジン−４−カルボニトリルの反応およびジ
エチルエーテル中のフマル酸による塩基の処理により表
題化合物、白色固体、m.p.２３０℃およびMS:m/e＝３８
７．３(M+H＋)を得た。
【０１３０】実施例５２（ＲＳ）−７−アセナフテン−１−イル−１−（４−ク
ロロ−フェニル）−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕
ノナン−２−オンフマレート（１：０．７５） 実施例１の一般的方法による（ＲＳ）−４−（４−クロ
ロ−フェニルアミノ）−１−（アセナフテン−１−イ
ル）−ピペリジン−４−カルボニトリルの反応およびジ
エチルエーテル中のフマル酸による塩基の処理により表
題化合物、淡褐色固体、m.p.１９６℃およびMS:m/e＝４
０３．３(M+H＋)を得た。
ロロ−フェニル）−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕
ノナン−２−オンフマレート（１：０．７５） 実施例１の一般的方法による（ＲＳ）−４−（４−クロ
ロ−フェニルアミノ）−１−（アセナフテン−１−イ
ル）−ピペリジン−４−カルボニトリルの反応およびジ
エチルエーテル中のフマル酸による塩基の処理により表
題化合物、淡褐色固体、m.p.１９６℃およびMS:m/e＝４
０３．３(M+H＋)を得た。
【０１３１】実施例５３（ＲＳ）−７−アセナフテン−１−イル−１−（３−ク
ロロ−フェニル）−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕
ノナン−２−オンフマレート（１：１） 実施例１の一般的方法による（ＲＳ）−４−（３−クロ
ロ−フェニルアミノ）−１−（アセナフテン−１−イ
ル）−ピペリジン−４−カルボニトリルの反応およびジ
エチルエーテル中のフマル酸による塩基の処理により表
題化合物、白色固体、m.p.２１４℃およびMS:m/e＝４０
３．４(M+H＋)を得た。
ロロ−フェニル）−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕
ノナン−２−オンフマレート（１：１） 実施例１の一般的方法による（ＲＳ）−４−（３−クロ
ロ−フェニルアミノ）−１−（アセナフテン−１−イ
ル）−ピペリジン−４−カルボニトリルの反応およびジ
エチルエーテル中のフマル酸による塩基の処理により表
題化合物、白色固体、m.p.２１４℃およびMS:m/e＝４０
３．４(M+H＋)を得た。
【０１３２】実施例５４（ＲＳ）−７−アセナフテン−１−イル−１−（４−フ
ルオロ−フェニル）−１，７−ジアザ−スピロ〔３．
５〕ノナン−２−オンフマレート（１：１） 実施例１の一般的方法による（ＲＳ）−４−（４−フル
オロ−フェニルアミノ）−１−（アセナフテン−１−イ
ル）−ピペリジン−４−カルボニトリルの反応およびジ
エチルエーテル中のフマル酸による塩基の処理により表
題化合物、白色固体、m.p.２１０℃およびMS:m/e＝３８
７．２(M+H＋)を得た。
ルオロ−フェニル）−１，７−ジアザ−スピロ〔３．
５〕ノナン−２−オンフマレート（１：１） 実施例１の一般的方法による（ＲＳ）−４−（４−フル
オロ−フェニルアミノ）−１−（アセナフテン−１−イ
ル）−ピペリジン−４−カルボニトリルの反応およびジ
エチルエーテル中のフマル酸による塩基の処理により表
題化合物、白色固体、m.p.２１０℃およびMS:m/e＝３８
７．２(M+H＋)を得た。
【０１３３】中間体の合成 実施例ａａ７−ベンジル−１−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ
〔３．５〕ノナン−２−オンヒドロクロリド（１：１） メチルブロモアセテート（１３６mmol）を、還流中の４
−（フェニルアミノ）−１−（フェニルメチル）−４−
ピペリジンカルボニトリル（３４mmol）と亜鉛（１７０
mmol）との懸濁物に滴加した。この混合物を添加が完了
した後１．５時間加熱し、冷却して炭酸カリウム溶液
（５０％、４５ml）を添加した。２相の混合物をCelite
（登録商標）をとおして濾過し、これらの相を分離し
て、水相をＴＨＦにより抽出した。有機相をプールし、
ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。シリカゲルを通す濾
過（塩化メチレン／メタノール、９８：２）により所望
の生成物（９．１ｇ、８７％）を、そのＨＣｌ塩として
酢酸エチル／エタノールから結晶化させて得た。７−ベ
ンジル−１−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．
５〕ノナン−２−オンヒドロクロリド（１：１）を、無
色の固体、m.p.＞２５０℃およびMS:m/e＝３０７．２(M
+H＋)として単離した。
〔３．５〕ノナン−２−オンヒドロクロリド（１：１） メチルブロモアセテート（１３６mmol）を、還流中の４
−（フェニルアミノ）−１−（フェニルメチル）−４−
ピペリジンカルボニトリル（３４mmol）と亜鉛（１７０
mmol）との懸濁物に滴加した。この混合物を添加が完了
した後１．５時間加熱し、冷却して炭酸カリウム溶液
（５０％、４５ml）を添加した。２相の混合物をCelite
（登録商標）をとおして濾過し、これらの相を分離し
て、水相をＴＨＦにより抽出した。有機相をプールし、
ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。シリカゲルを通す濾
過（塩化メチレン／メタノール、９８：２）により所望
の生成物（９．１ｇ、８７％）を、そのＨＣｌ塩として
酢酸エチル／エタノールから結晶化させて得た。７−ベ
ンジル−１−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．
５〕ノナン−２−オンヒドロクロリド（１：１）を、無
色の固体、m.p.＞２５０℃およびMS:m/e＝３０７．２(M
+H＋)として単離した。
【０１３４】実施例ａｂ１−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナ
ン−２−オンヒドロクロリド（１：１） ７−ベンジル−１−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ
〔３．５〕ノナン−２−オン（１７mmol）をメタノール
（３００ml）に溶解した。パラジウム−炭素（１０％、
０．３ｇ）を添加し、混合物を室温、大気圧で水素化し
た。濾過および蒸発により、所望の生成物を、そのＨＣ
ｌ塩として酢酸エチル／エタノールから結晶化させて得
た。３．５ｇ（８１％）の１−フェニル−１，７−ジア
ザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンヒドロクロリド
（１：１）を、無色の固体、m.p.＞２５０℃およびMS:m
/e＝２１６(M＋)として得た。
ン−２−オンヒドロクロリド（１：１） ７−ベンジル−１−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ
〔３．５〕ノナン−２−オン（１７mmol）をメタノール
（３００ml）に溶解した。パラジウム−炭素（１０％、
０．３ｇ）を添加し、混合物を室温、大気圧で水素化し
た。濾過および蒸発により、所望の生成物を、そのＨＣ
ｌ塩として酢酸エチル／エタノールから結晶化させて得
た。３．５ｇ（８１％）の１−フェニル−１，７−ジア
ザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンヒドロクロリド
（１：１）を、無色の固体、m.p.＞２５０℃およびMS:m
/e＝２１６(M＋)として得た。
【０１３５】実施例ａｃ１−ビシクロ〔３．３．１〕ノン−９−イル−ピペリジ
ン−４−オン １−ビシクロ〔３．３．１〕ノン−９−イルアミン
（２．２６ｇ、１６．２mmol）をエタノール（４０ml）
に溶解した。水（１５ml）に溶解した炭酸カリウム（２
２４mg、１．６２mmol）と１−エチル−１−メチル−４
−オキソ−ピペリジニウムイオダイド（６ｇ、２２．４
mmol）とを添加してこの混合物を７５分間還流した。水
（１００ml）を添加し、エタノールを真空下で除去して
残渣を酢酸エチル（２×１００ml）で抽出した。合わせ
た有機相をブライン（１００ml）で洗浄し、乾燥させて
（ＭｇＳＯ4）蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロ
マトグラフィー（トルエン／酢酸エチル４：１）により
所望の生成物（２．９９ｇ、８３％）を淡黄色の油状物
として得た。MS:m/e＝２２１(M＋)
ン−４−オン １−ビシクロ〔３．３．１〕ノン−９−イルアミン
（２．２６ｇ、１６．２mmol）をエタノール（４０ml）
に溶解した。水（１５ml）に溶解した炭酸カリウム（２
２４mg、１．６２mmol）と１−エチル−１−メチル−４
−オキソ−ピペリジニウムイオダイド（６ｇ、２２．４
mmol）とを添加してこの混合物を７５分間還流した。水
（１００ml）を添加し、エタノールを真空下で除去して
残渣を酢酸エチル（２×１００ml）で抽出した。合わせ
た有機相をブライン（１００ml）で洗浄し、乾燥させて
（ＭｇＳＯ4）蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロ
マトグラフィー（トルエン／酢酸エチル４：１）により
所望の生成物（２．９９ｇ、８３％）を淡黄色の油状物
として得た。MS:m/e＝２２１(M＋)
【０１３６】実施例ａｄ１−ビシクロ〔３．３．１〕ノン−９−イル−４−フェ
ニルアミノ−ピペリジン−４−カルボニトリル １−ビシクロ〔３．３．１〕ノン−９−イル−ピペリジ
ン−４−オン（２．９９ｇ、１３．５mmol）を酢酸（１
５ml）に溶解した。アニリン（１．３６ml、１４．９mm
ol）およびトリメチルシリルシアニド（１．４４ml、１
３．５mmol）を０℃で添加し、この混合物を室温で１７
時間撹拌した。反応混合物を冷アンモニア溶液（水／２
８％アンモニア、３０ml／５０ml）に注ぎ入れ、ジクロ
ロメタンで抽出した（２×１００ml）。合わせた有機相
をブライン（１００ml）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳ
Ｏ4）濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフ
ィー（トルエン／酢酸エチル４：１）により所望の生成
物（３．１８ｇ、７３％）を淡黄色の固体として得た。
m.p.１６８℃、MS:m/e＝３２４．４(M+H＋)
ニルアミノ−ピペリジン−４−カルボニトリル １−ビシクロ〔３．３．１〕ノン−９−イル−ピペリジ
ン−４−オン（２．９９ｇ、１３．５mmol）を酢酸（１
５ml）に溶解した。アニリン（１．３６ml、１４．９mm
ol）およびトリメチルシリルシアニド（１．４４ml、１
３．５mmol）を０℃で添加し、この混合物を室温で１７
時間撹拌した。反応混合物を冷アンモニア溶液（水／２
８％アンモニア、３０ml／５０ml）に注ぎ入れ、ジクロ
ロメタンで抽出した（２×１００ml）。合わせた有機相
をブライン（１００ml）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳ
Ｏ4）濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフ
ィー（トルエン／酢酸エチル４：１）により所望の生成
物（３．１８ｇ、７３％）を淡黄色の固体として得た。
m.p.１６８℃、MS:m/e＝３２４．４(M+H＋)
【０１３７】実施例ａｅシス−〔１−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−
ピペリジン−４−イリデン〕フェニル−アミン シス−１−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−ピ
ペリジン−４−オン（５．０ｇ、２３．４mmol）、ピリ
ジン（３．３ｇ、３５．３mmol）およびモレキュラーシ
ーブ（２０ｇ、４Å）をペンタン１００ml中で室温で６
日間撹拌した。モレキュラーシーブを濾別して溶媒を蒸
発させた。粗製の生成物をさらなる精製をすることなく
次の工程のために用いた。
ピペリジン−４−イリデン〕フェニル−アミン シス−１−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−ピ
ペリジン−４−オン（５．０ｇ、２３．４mmol）、ピリ
ジン（３．３ｇ、３５．３mmol）およびモレキュラーシ
ーブ（２０ｇ、４Å）をペンタン１００ml中で室温で６
日間撹拌した。モレキュラーシーブを濾別して溶媒を蒸
発させた。粗製の生成物をさらなる精製をすることなく
次の工程のために用いた。
【０１３８】実施例ａｆ７−ベンジル−３，３−ビス−ヒドロキシメチル−１−
フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−
２−オンヒドロクロリド（１：１） ＴＨＦ（４ml）中の７−ベンジル−１−フェニル−１，
７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オン（０．
７ml）の溶液を、ＴＨＦ（５ml）中のジイソプロピルア
ミドリチウム（２mmol）とＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ
メチルエチレンジアミン（２mmol）との溶液に−７５℃
で添加した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ガ
ス状のホルムアルデヒドをこの混合物に泡沫として５分
間通し、さらに１時間撹拌を続けた。反応を飽和重炭酸
ナトリウム溶液（３０ml）でクエンチし、ジクロロメタ
ンで抽出した。有機相をプールし、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥さ
せて濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジ
クロロメタン／メタノール、５０：１）により所望の生
成物を、そのＨＣｌ塩として、エタノール／酢酸エチル
から結晶化させて得た。６５mg（２５％）の７−ベンジ
ル−３，３−ビス−ヒドロキシメチル−１−フェニル−
１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンヒ
ドロクロリド（１：１）を無色の固体、m.p.＞２５０℃
およびMS:m/e＝３６７．２(M+H＋)として得た。
フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−
２−オンヒドロクロリド（１：１） ＴＨＦ（４ml）中の７−ベンジル−１−フェニル−１，
７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オン（０．
７ml）の溶液を、ＴＨＦ（５ml）中のジイソプロピルア
ミドリチウム（２mmol）とＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ
メチルエチレンジアミン（２mmol）との溶液に−７５℃
で添加した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ガ
ス状のホルムアルデヒドをこの混合物に泡沫として５分
間通し、さらに１時間撹拌を続けた。反応を飽和重炭酸
ナトリウム溶液（３０ml）でクエンチし、ジクロロメタ
ンで抽出した。有機相をプールし、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥さ
せて濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジ
クロロメタン／メタノール、５０：１）により所望の生
成物を、そのＨＣｌ塩として、エタノール／酢酸エチル
から結晶化させて得た。６５mg（２５％）の７−ベンジ
ル−３，３−ビス−ヒドロキシメチル−１−フェニル−
１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンヒ
ドロクロリド（１：１）を無色の固体、m.p.＞２５０℃
およびMS:m/e＝３６７．２(M+H＋)として得た。
【０１３９】実施例ａｇ（ＲＳ）−７−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１−
フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−
２−オンヒドロクロリド（１：１） 表題化合物、m.p.＞１１７℃で分解およびMS:m/e＝３３
７．２(M+H＋)は、実施例ａｆの副産物として調製され
た。６０mg（２５％）の（ＲＳ）−７−ベンジル−３−
ヒドロキシメチル−１−フェニル−１，７−ジアザ−ス
ピロ〔３．５〕ノナン−２−オンヒドロクロリド（１：
１）を無色の固体、m.p.＞１１７℃で分解およびMS:m/e
＝３３７．２(M+H＋)として得た。
フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−
２−オンヒドロクロリド（１：１） 表題化合物、m.p.＞１１７℃で分解およびMS:m/e＝３３
７．２(M+H＋)は、実施例ａｆの副産物として調製され
た。６０mg（２５％）の（ＲＳ）−７−ベンジル−３−
ヒドロキシメチル−１−フェニル−１，７−ジアザ−ス
ピロ〔３．５〕ノナン−２−オンヒドロクロリド（１：
１）を無色の固体、m.p.＞１１７℃で分解およびMS:m/e
＝３３７．２(M+H＋)として得た。
【０１４０】実施例ａｈ３，３−ビス−ヒドロキシメチル−１−フェニル−１，
７−ジアザ−スピロ〔３ ．５〕ノナン−２−オンヒドロクロリド（１：１） 表題
化合物、m.p.＞２５０℃およびMS:m/e＝２７７．２(M+H
＋)は、実施例ａｂの一般的方法にしたがって、７−ベ
ンジル−３，３−ビス−ヒドロキシメチル−１−フェニ
ル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オ
ンから調製した。
７−ジアザ−スピロ〔３ ．５〕ノナン−２−オンヒドロクロリド（１：１） 表題
化合物、m.p.＞２５０℃およびMS:m/e＝２７７．２(M+H
＋)は、実施例ａｂの一般的方法にしたがって、７−ベ
ンジル−３，３−ビス−ヒドロキシメチル−１−フェニ
ル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オ
ンから調製した。
【０１４１】実施例ａｉ（ＲＳ）−３−ヒドロキシメチル−１−フェニル−１，
７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オン 表題化合物、黄色の油状物、MS:m/e＝２４７．３(M+
H＋)は、実施例ａｈの一般的方法にしたがって、（Ｒ
Ｓ）−７−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１−フェ
ニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−
オンから調製した。
７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−オン 表題化合物、黄色の油状物、MS:m/e＝２４７．３(M+
H＋)は、実施例ａｈの一般的方法にしたがって、（Ｒ
Ｓ）−７−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１−フェ
ニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−
オンから調製した。
【０１４２】実施例Ａ 以下の組成の錠剤を通常の方法で製造する：
【０１４３】実施例Ｂ 以下の組成のカプセルを製造する：
【０１４４】活性物質、ラクトースおよびコーンスター
チは最初にミキサーで、次に粉砕機で混合する。この混
合物をミキサーに戻し、それにタルクを添加して入念に
撹拌する。この混合物を機械によって硬ゼラチンカプセ
ルに充填する。
チは最初にミキサーで、次に粉砕機で混合する。この混
合物をミキサーに戻し、それにタルクを添加して入念に
撹拌する。この混合物を機械によって硬ゼラチンカプセ
ルに充填する。
【０１４５】実施例Ｃ 以下の組成の坐薬を製造する：
【０１４６】坐薬練薬はガラスまたはスチール容器内で
溶かし、入念に混合して４５℃に冷却する。そこで直ち
に、細かく粉末化した活性物質をそれに添加し、それが
完全に分散するまで撹拌する。この混合物を適切な大き
さの坐剤型に注ぎ入れ、冷却するために放置し、次いで
坐薬を型から取り出して、パラフィン紙または金属ホイ
ルに個別にパックする。
溶かし、入念に混合して４５℃に冷却する。そこで直ち
に、細かく粉末化した活性物質をそれに添加し、それが
完全に分散するまで撹拌する。この混合物を適切な大き
さの坐剤型に注ぎ入れ、冷却するために放置し、次いで
坐薬を型から取り出して、パラフィン紙または金属ホイ
ルに個別にパックする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/08 Ａ６１Ｐ 25/08 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 (72)発明者 アンドレア・セスラ スイス国、ツェーハー−4058 バーゼ ル、クリショーナシュトラーセ 38 (72)発明者 フランソワ・ジェンク フランス国、エフ−68400 リディシム、 リュ・ジョーファ 32 (72)発明者 ザビーネ・コルツェヴスキ ドイツ連邦共和国、デー−79539 レー ルラハ、ビンツェナー・シュトラーセ ７アー (72)発明者 シュテファン・レーヴァー ドイツ連邦共和国、デー−79594 イン ツリンゲン、シュロスシュトラーセ 15 (72)発明者 ユルゲン・ヴィッヒマン ドイツ連邦共和国、デー−79585 シュ タイネン、イム・ヴォルフィシュビュー ル 32 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 471/10 A61K 31/438 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 （式中、 Ｒ1は、場合により低級アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ低級
アルキルにより置換されているＣ6-12シクロアルキル、
場合により低級アルキルにより置換されているインダン
−１−イルまたはインダン−２−イル；アセナフテン−
１−イル；ビシクロ〔３．３．１〕ノン−９−イル、オ
クタヒドロ−インデン−２−イル；２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−フェナレン−１−イル；２，３，３ａ，４，５，
６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル、デカ
ヒドロ−アズレン−２−イル；ビシクロ〔６．２．０〕
デカ−９−イル；デカヒドロ−ナフタレン−１−イル、
デカヒドロ−ナフタレン−２−イル；テトラヒドロ−ナ
フタレン−１−イル、テトラヒドロ−ナフタレン−２−
イルまたは２−オキソ−１，２−ジフェニル−エチルで
あり； Ｒ2およびＲ2'は、それぞれ水素であるか、または一緒
になって酸素原子であり、 Ｒ3は、水素、１，３−ジオン−イソインドール−２−
イル、低級アルコキシ、低級アルキル、アミノ、ベンジ
ルオキシ、−ＣＨ2ＯＲ5または−ＣＨ2Ｎ(Ｒ5)2であ
り； Ｒ4は、水素または−ＣＨ2ＯＲ5であり； Ｒ5は、水素または低級アルキルであり； 【化２】 は、場合により低級アルキル、ハロゲンまたはアルコキ
シにより置換されているシクロヘキシルまたはフェニル
である） で表される化合物、ラセミ混合物もしくはそれらの対応
するエナンチオマー又はそれらの薬学的に許容され得る
酸付加塩。 - 【請求項２】 Ｒ1が、Ｃ6-9シクロアルキルまたはデカ
ヒドロ−ナフタレン−２−イルである、請求項１記載の
化合物。 - 【請求項３】 ３，３−ビス−ヒドロキシメチル−７−
（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−１−フ
ェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２
−オン； ７−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−１
−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン
−２−オン； ７−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−１
−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナ
ン； ７−シクロノニル−１−フェニル−１，７−ジアザ−ス
ピロ〔３．５〕ノナン−２−オン； ７−シクロノニル−１−フェニル−１，７−ジアザ−ス
ピロ〔３．５〕ノナン；７−シクロオクチル−１−フェ
ニル−１，７−ジアザ−スピロ〔３．５〕ノナン−２−
オン； ７−シクロヘプチル−１−フェニル−１，７−ジアザ−
スピロ〔３．５〕ノナン−２−オンまたは（２ＲＳ，４
ａＳＲ，８ａＲＳ）−７−（デカヒドロ−ナフタレン−
２−イル）−１−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ
〔３．５〕ノナン−２−オンである、請求項２記載の化
合物。 - 【請求項４】 請求項１に定義した式Ｉの化合物の調製
方法であって、以下の工程： 下式IIの化合物 【化３】 を、下式IIIの化合物 【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ3、Ｒ4および 【化５】 は、請求項１に与えた意味を有する） を用いて還元的にアミノ化する工程、および所望なら
ば、 ラセミ混合物をそのエナンチオマー成分に転換してそれ
により光学的に純粋な化合物を得る工程、および／また
は得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に転
換する工程、 を含む方法。 - 【請求項５】 請求項４に記載の方法により調製された
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
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