KR20000006060A - 디아자-스피로[3.5]노난유도체 - Google Patents

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프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 라세미 혼합물 및 이들의 상응하는 에난티오머 및/또는 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
상기식에서,
R1은 선택적으로 저급 알킬 또는 C(O)O 저급 알킬로 치환되는 C6-12-사이클로알킬, 선택적으로 저급 알킬로 치환되는 인단-1-일 또는 인단-2-일; 아세나프텐-1-일; 비사이클로[3.3.1]노느-9-일, 옥타하이드로-인덴-2-일; 2,3-디하이드로-1H-페날렌-1-일; 2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일, 데카하이드로-아줄렌-2-일; 비사이클로[6.2.0]데크-9-일; 데카하이드로-나프탈렌-1-일, 데카하이드로-나프탈렌-2-일; 테트라하이드로-나프탈렌-1-일, 테트라하이드로나프탈렌-2-일 또는 2-옥소-1,2-디페닐-에틸이고,
R2는 =O 또는 수소이고,
R3은 수소, 이소인돌릴-1,3-디온, 저급 알콕시, 저급 알킬, 아미노, 벤질옥시, -CH2OR5또는 CH2N(R5)2이고,
R4는 수소 또는 -CH2OR5이고,
R5는 수소 또는 저급 알킬이고,
는 선택적으로 저급 알킬, 할로겐 또는 알콕시로 치환된 사이클로헥실 또는 페닐이다.
본 발명의 화합물은 오파닌(orphanin) FQ(OFQ) 수용체의 작용물질 및/또는 길항물질이고, 따라서, 이 수용체에 관련된 질병의 치료에 유용하다.

Description

디아자-스피로[3.5]노난 유도체{Diaza-spiro[3.5]nonane derivatives}
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
화학식 1
상기식에서,
R1은 선택적으로 저급 알킬 또는 C(O)O 저급알킬로 치환되는 C6-12-사이클로알킬, 선택적으로 저급 알킬로 치환되는 인단-1-일 또는 인단-2-일; 아세나프텐-1-일; 비사이클로[3.3.1]노느-9-일, 옥타하이드로-인덴-2-일; 2,3-디하이드로-1H-페날렌-1-일; 2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일, 데카하이드로-아줄렌-2-일; 비사이클로[6.2.0]데크-9-일; 데카하이드로-나프탈렌-1-일, 데카하이드로-나프탈렌-2-일; 테트라하이드로-나프탈렌-1-일, 테트라하이드로나프탈렌-2-일 또는 2-옥소-1,2-디페닐-에틸이고,
R2는 =O 또는 수소이고,
R3은 수소, 이소인돌릴-1,3-디온, 저급 알콕시, 저급 알킬, 아미노, 벤질옥시, -CH2OR5또는 CH2N(R5)2이고,
R4는 수소 또는 -CH2OR5이고,
R5는 수소 또는 저급 알킬이고,
는 선택적으로 저급 알킬, 할로겐 또는 알콕시로 치환된 사이클로헥실 또는 페닐이다.
화학식 1의 화합물 및 이들의 염은 귀중한 치료성을 특징으로한다. 놀랍게도 본 발명의 화학식 1의 화합물이 오파닌 FQ(OFQ) 수용체의 작용물질 및/또는 길항물질임이 밝혀졌다. 결론적으로, 이들은 정신, 신경 및 생리 질병, 특히 한정하는 것은 아니지만 초조 및 스트레스 질병의 증상의 개선, 우울증, 외상, 알쯔하이머병 또는 다른 치매에 의한 기억력 손상, 간질 및 경련, 급성 및/또는 만성 통증 질병, 중독성 약물의 금단 증상, 수 균형의 조절, Na+분비, 동맥압 질병 및 비만과 같은 물질대사 질병의 치료에 유용하다.
하기 문헌에 이들 징후가 개시되어있다:
[Nociceptin/orphanin FQ and the opioid receptor-like ORL1 receptor, Eur, J. Pharmacol., 340: 1-15, 1997];
[The orphan opioid receptor and its endofenous ligand ociceptin/orphanin FQ, Trends Pharmacol. Sci., 18:293-300, 1997];
[Orphanin FQ is a functional anti-opioid peptide, Neuroscience, 75:333-337, 1996];
[Orphanin FQ/nociceptin-lack of antinociceptive, hyperalgesic or allodynic effects in acute thermal or mechanical tests, following intracerebroventricular or intrathecal administration to mice or rats, Eur. J. pain, 2: 267-280, 1988];
[Orphanin FQ acts as an anxiolytic to attenuate behavioral responses to stress, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 94: 14854-14858, 1997];
[Orphanin FQ, an agonist of orphan opioid receptor ORL1, stimulates feeding in rats, Neuroreport, 8: 369-371, 1996];
[Facilitation of long-term potentiation and memory in nice lacking nociceptin receptors, Nature, 394: 577-581, 1998];
[Distribution of nociceptin/orphanin FQ receptor transcript in human central nervous system and immune cells, J. Neuroimmuno, 81: 184-192, 1998];
[Orphanin FQ plays a role in sepsis, Prog. Clin. Biol. Res.(1998), 397,315-325].
OFQ, 헵타데카-펩타이드를 쥐의 뇌로부터 단리하고, 이는 뇌 조직에서 높은 수준으로 발견되는, G-단백질 결합된 수용체(OFQ-R)에 대한 천연 리간드이다. OFQ는 생체내 및 생체외 둘 모두에서 OFQ-R에서 길항물질 활성을 나타낸다.
줄리어스(Julius)(Nature 377, 476, 1995)는 이 펩타이드가 오피오이드 수용체에 대한 확립된 내인성 리간드인 디노핀(dynorphin) A와 가장 큰 서열 상동성을 나타냄을 언급하면서 OFQ의 발견을 개시한다. OFQ는 배지중의 CHO(LC 132+) 세포에서 아데닐레이트 사이클레이즈를 억제하고 마우스에 뇌실내 투여되었을 때 통각과민을 유도한다. 생성된 패턴은 이 헵타데카펩타이드가 LC 132 수용체의 내인성 길항물질이고 프로-외상수용성을 갖는 것으로 보인다. 마우스에 뇌실내 주사하였을 때, OFQ가 운동 활성을 감소시키고 통각과민을 유도하므로, OFQ가 외상수용성 및 운동 행동을 조절하는 뇌 신경전달자로서 활동할 수 있는 것으로 개시되어왔다.
본 발명의 목적은 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물 및 이들의 상응하는 에난티오머, 상기 언급된 화합물의 제조 방법, 이들을 함유하는 약제 및 이들의 제조 방법, 및 질병, 특히 상기 언급된 종류의 질병 및 질환의 치료 또는 예방, 또는 상응하는 약제의 제조에서의 상기 언급된 화합물의 이용이다.
본 명세서에서 사용되는 일반적인 용어의 하기 정의는 단독으로 사용되거나 또는 저급 알킬 및 저급 알콕시와 같이 혼합되어 사용되거나 적용된다.
본원에서 사용되는 용어 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등이다. 바람직한 저급 알킬 기는 탄소수 1 내지 4의 기이다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소수 6 내지 12의 포화된 카보사이클릭 기를 의미하고, 바람직하게는 사이클로헥실, 사이클로옥틸, 사이클로노닐 및 사이클로데실이다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 약학 목적으로 당분야에 공지된 무기 및 유기산과의 염을 포함하고, 예를 들면 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R1이 (C6-9)사이클로알킬 또는 데카하이드로-나프탈렌-2-일인 화학식 I의 화합물로, 예를 들면 하기 화합물이다:
3,3-비스-하이드록시메틸-7-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-1-페닐-1,7-디아자스피로[3.5]노난-2-온;
7-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온,
7-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난,
7-사이클로노닐-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온,
7-사이클로노닐-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난,
7-사이클로옥틸-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온,
7-사이클로헵틸-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온 및
(2RS, 4aSR, 8aRS)-7-(데카하이드로나프탈렌-2-일)-1-페닐-1,7-디아자스피로[3.5]노난-2-온.
화학식 1의 본 발명의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 당분야에 공지된 방법, 예를 들면 a) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물을 이용하여 환원적 아민화시키거나; b) 하기 화학식 4의 이민과 하기 화학식 5의 카복실산 유도체를 축합시켜 하기 화학식 1a의 화합물을 생성시키거나, c) 하기 하학식 6의 4-페닐아미노-4-피페리디노카보니트릴 또는 4-사이클로헥실아미노-4-피페리디노카보니트릴을 금속의 존재하에서 메틸브로모아세테이트와 축합시켜 하기 화학식 1b의 화합물을 생성시키거나, d) 하기 화학식 1a의 화합물을 하기 화학식 1c의 아제티딘으로 환원시키거나, 또는 e)가 페닐인 화학식 1의 화합물을가 사이클로헥실인 화학식 1의 화합물로 환원시키고, 경우에 따라 라세미 혼합물을 에난티오머 성분으로 전환시켜 광학적으로 순수한 화합물을 수득하고/하거나 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시킴을 포함하는 이와 같은 방법에 의해 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4및는 상기 정의된 의미를 갖고,
X는 할로겐이다.
이 방법의 변형 a)에 따르면, 화학식 3의 아민을 이용한 화학식 2의 케토 화합물의 환원성 아민화는 환류 온도에서 톨루엔 또는 테트라하이드로푸란(THF)과 같은 불활성 용매중에서 분자체(4Å)의 존재하에서 탈수제와 함께 교반함에 의해 수행된다. 다른 방법은 물의 산성 촉매의 존재하에서의 탈수 예를 들면 물의 공비 제거 또는 THF중의 테트라이소프로필-오르토티타네이트를 이용한 탈수이다.
그런 다음, 생성된 중간체 엔아민 또는 이민을 산성 pH에서 양성자성 용매, 예를 들면 THF와 에탄올의 혼합물중에서 수소화 촉매, 바람직하게는 나트륨 시아노보로하이드라이드의 존재하에서 환원제, 예를 들면 수소화금속 또는 수소를 이용하여 환원된다.
화학식 2의 상응하는 케토 화합물의 예는 하기와 같다:
2-인단온, 1,3-디하이드로-4-메틸-2H-인덴-2-온, 4-(1-메틸에틸)-사이클로헥산온, 시스-옥타하이드로-인덴-2-온, 사이클로옥탄온, 사이클로데칸온, 데카하이드로-아줄렌-2-온, 사이클로노난온, 사이클로운데칸온, 사이클로헵탄온, 사이클로도데칸온, 비사이클로[6.2.0]데크-9-온 또는 1,3-디하이드로-2H-인덴-2-온.
변형 b)에 따른 화학식 5의 케텐과의 화학식 4의 이민의 축합은 염기, 예를 들면 트리에틸아민의 존재하에서 수행된다. 반응은 0℃에서 수행된 후 실온에서 약 24시간동안 교반된다.
변형 c)에 따르면, 화학식 6의 4-페닐- 또는 4-사이클로헥실-4-피페리디노카보니트릴은 금속, 예를 들면 아연의 존재하에서 메틸브롬아세테이트와 축합된다. 반응은 불활성 용매, 예를 들면 THF중에서 수행된다. 혼합물을 약 1 1/2시간동안 가열하고 상을 분리하고, 단리하여 화학식 1b의 화합물을 생성한다.
변형 d)에 따르면 화학식 1a의 화합물의 화학식 1c의 아제티딘으로의 환원은 당분야에 공지된 방법에 의해 환원제, 바람직하게는 수소화 금속, 예를 들면 리튬 알루미늄하이드라이드를 이용하여 수행된다. 삼염화알루미늄 및 수소화 금속의 혼합물을 THF중의 화학식 1a의 화합물로 처리하여 화학식 1c의 화합물을 생성시킨다.
변형 e)는가 페닐인 화학식 1의 화합물의 수소화에 관한 것이다. 바람직한 사이클로헥실 고리는 수소화 촉매, 예를 들면 산화백금의 존재하에서 양성자성 용매, 예를 들면 메탄올에서 생성된다. 반응은 1 내지 50바사이의 수소압에서 수행된다.
라세미 혼합물은 예를 들면 제조용 HPLC에 의해 종래의 방식으로 이들의 에난티오머 성분으로 전환될 수 있다.
염 형성은 당분야에 공지되어있고 당분야의 숙련된 이들에게 익숙한 방법에 따라 실온에서 수행된다. 무기산과의 염 뿐만 아니라, 유기산과의 염도 또한 고려된다. 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 시트레이트, 아세테이트, 말리에이트, 숙시네이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등이 이런 염의 예이다.
출발 물질로서 사용되는 화학식 2, 3, 4, 5 및 6의 화합물은 공지된 화합물이거나 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
하기 반응식 1은 화학식 4 및 5 또는 2 및 3a의 화합물의 화학식 1a의 화합물로의 환화(축합)를 개시한다. 반응식 2에서는 메틸브로모아세테이트와 화학식 6의 화합물의 화학식 1b의 화합물로의 환화(축합)를 개시한다:
상기 식에서,
R1, R3, R4및는 상기 개시된 정의를 갖고,
X는 할로겐이다.
이전에 언급된 바와 같이, 화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 부가 염은 귀중한 약물동력학 성질을 갖는다. 본 발명의 화합물은 OFQ 수용체의 작용물질 및/또는 길항물질이고, 정신, 신경 및 생리적 질병, 예를 들면 초조, 스트레스 질병, 우울증, 외상, 알츠하이머병 또는 다른 치매에 의한 기억력 손상, 간질 및 경련, 급성 및/또는 만성 통증 질환, 중독성 약물 금단 증상, 수 균형의 제어, Na+분비, 동맥 혈압 질병 및 비만과 같은 물질대사 질병의 동물 모델에서 효과를 갖는다.
화합물은 하기 개시된 방법에 따라 약물학적 활성에 대해 시험되었다:
OFQ-R 결합 분석 방법
세포 배양
현탁 성장(293s)에 적응시킨 HEK-293 세포를 HL 배지 + 2% FBS에서 배양하였다. 세포를 쥐의 OFQ 수용체 cDNA(LC132)(FEBS Lett. 347, 284-288, 1994)로 형질감염시키고, 리포펙틴(미국 메릴랜드주 베세스다 소재의 라이프 테그놀로지즈(Life Technologies))을 이용하여 발현 벡터 pCEP4(미국 캘리포니아주 샌디에고 소재의 인비트로겐(Invitrogen))에 클로닝시켰다. 형질감염된 세포를 히그로마이신(1000U/ml)(미국 캘리포니아주 샌디에고 소재의 캘바이오켐(Calbiochem))의 존재하에서 선택하였다. 내성이 있는 세포의 집단을 [3H]-OFQ(영국 버킹검셔 소재의 아머샴 피엘씨(Amersham PLC))의 결합에 의해 OFQ-R발현에 대해 시험하였다. 이들 세포(293s-OFQ-R)를 대규모 배양을 위해 성장시켰고 막을 준비하였다.
막 준비
293s-OFQ-R 세포를 원심분리에 의해 수확하고, 인산 완충 염(PBS)으로 3회 세척하고 완충용액 A(50mM Tris-HCl, pH 7.8, 5mM MgCl2, 1mM EGTA)에 현탁시키고 조직 균질화기(스위스 크리엔스-루세른 소재의 키네마티카(Kinematica), Pt 20, 30초 4에 설정)로 파쇄하였다. 전체 막 분획을 4℃에서 49,000g에서 원심분리함으로써 수집하였다. 이 방법을 2회 반복하고 펠렛을 완충용액 A에 재현탁시켰다. 분획을 -70℃에 저장하고 단백질 농도를 제조자의 추천에 따라 BCA(등록상표) 단백질 분석 시약(일리노아주 록포드 소재의 피어스(Pierce))을 이용하여 결정하였다.
결합 분석
[3H]-OFQ 경쟁 연구는 실온에서 1시간동안 최종 부피 0.5ml의 완충용액 A + 0.1% BSA 및 0.01% 바시트라신(독일 만하임소재의 뵈링거-만하임(Boehringer-Mannheim))중의 77㎍의 막 단백질을 이용하여 수행하였다. 50nM의 표지되지않은 OFQ를 사용하여 비-특이적 결합을 한정하였다. 분석을 1시간동안 0.3% 폴리에틸이민(미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마(Sigma)) 및 0.1% BSA(시그마)로 미리 처리한 와트만 GF/C 필터(스위스 주리히 소재의 캔버라 패카드에스.에이.(Canberra Packard S.A.)의 유니필터(Unifilter)-96)를 통해 여과하여 분석을 종료시켰다. 필터를 1ml의 얼음처럼 찬 50mM Tris-HCl pH 7.5로 6회 세척하였다. 40㎕의 마이크로신트(Microscint) 40(캔버라 패카드)를 첨가한 후에 패카드 탑-카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 계수기상에서 남아있는 방사활성을 계수하였다. 화합물의 효과는 3중으로 6개이상의 농도를 이용하여 결정되었고 2회 결정되었다. 곡선 부합에 의해 IC50값을 결정하였고 이들 값은 쳉(Cheng) 및 프루소프(Prusoff)의 문헌[Biochem. Pharmacol., 22, 3099, 1973]의 방법에 따라 Ki값으로 전환되었다.
pKi로 주어지는 OFQ-수용체에 대한 친화도는 6.5 내지 9.3의 범위이다.
하기 화합물의 제조는 실시예 1 내지 54에 개시되어있다.
화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 약제로서, 예를 들면 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구적으로, 예를 들면 정제, 피복된 정제, 당제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 예를 들면 좌약의 형태로 직장으로, 또는 주사용액의 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다.
화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 정제, 피복된 정제, 당제 및 경질 젤라틴 캡슐의 생산을 위해 약학적으로 불활성, 무기 또는 유기 부형제로 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이들이 염 등을 정제, 당제 및 경질 젤라킨 캡슐을 위해서 사용할 수 있다.
연질 젤라킨 캡슐을 위한 적합한 부형제는 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고형 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는 예를 들면 물, 폴리올, 사카로이드, 전환당, 글루코즈 등이다.
주사 용액에 적합한 부형제는 예를 들면 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약에 적합한 부형제는 예를 들면 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 방부제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압을 변화시키기위한 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 또다른 치료학적으로 귀중한 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위한 범위에서 다양할 수 있고, 물론 특정한 경우에 개별적인 필요에 따라 부합된다. 일반적으로 효과적인 경구 또는 비경구 투여용 투여량은 모든 증후에 대해 0.01 내지 20mg/kg/일이고, 0.1 내지 10mg/kg/일의 투여량이 바람직하다. 따라서 70kg 체중의 성인의 일일 투여량은 0.7 내지 1400mg/일이고, 7 내지 700mg/일이 바람직하고, 이 상한은 필요에 따라 초과될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 한정이 아닌 예시이다. 모든 온도는 ℃이다.
실시예 1
7-인단-2-일-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온 하이드로클로라이드(1:1)
2-인단온(2.3mmol)을 톨루엔에 용해시키고, 1-페닐-1,7-디아자스피로[3.5]노난-2-온(2.3mmol) 및 분자체(4Å, 2.5g)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간동안 교반하면서 환류하고 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔사를 THF/에탄올(25ml, 9:1)에 용해시키고, 나트륨 시아노보로하이드라이드(2.3mmol)를 첨가하고 pH를 4로 조절하였다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 얼음-물(30ml) 및 탄산칼륨 용액(50%, 30ml)을 첨가하였다. 혼합물을 염화 메틸렌으로 2회 추출하고 유기 상을수집하고, MgSO4를 이용하여 건조시키고 농축하였다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헥산, 1:1)하여 에탄올/에틸 아세테이트로부터 HCl-염으로 결정화되는 바람직한 생성물을 수득하였다. 0.47g(55%)의 7-인단-2-일-1-페닐-1,7-디아자스피로[3.5]노난-2-온 하이드로클로라이드(1:1)를 무색 고형물로서 결정화하였다. 융점: 250℃이상, 및 MS: m/e = 332.5(M+).
실시예 2
(RS)-7-(4-메틸-인단-2-일)-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온 하이드로클로라이드(1:1)
표제 화합물, 융점 250℃이상 및 MS: m/e = 347.4(M+H+)을 1,3-디하이드로-4-메틸-2H-인덴-2-온 및 1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 3
시스-7-(4-이소프로필-사이클로헥실)-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온 하이드로클로라이드(1:1)
표제 화합물, 융점 250℃이상 및 MS: m/e = 341.3(M+H+)을 4-(1-메틸에틸)-사이클로헥산온 및 1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 4
(RS)-7-(4-메틸-인단-2-일)-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난 하이드로클로라이드 (1:1)
디에틸에테르(5ml)중의 알루미늄 트리클로라이드(3mmol) 및 리튬 알루미늄 하이드라이드(3mmol)의 혼합물을 1시간동안 가열하였다. 그런 다음, 용액을 THF(20ml)중의 (RS)-7-(4-메틸-인단-2-일)-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온(1mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 4시간동안 가열하였다. 물(50ml) 및 메틸렌클로라이드(100ml)를 첨가하고, 상을 분리시키고 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 농축하여 원하는 생성물을 수득하고, 이는 에탄올/에틸 아세테이트로부터 그의 HCl-염으로서 결정화되었다. 무색 고형물로서의 80mg(20%)의 (RS)-7-(4-메틸-인단-2-일)-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난 하이드로클로라이드(1:1), >219℃ 분해. 및 MS: m/e = 333.3(M+H+).
실시예 5
시스-7-(4-이소프로필-사이클로헥실)-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난 하이드로클로라이드(1:1)
표제 화합물, 융점 207℃ 및 MS: m/e = 327.4(M+H+)을 시스-7-(4-이소프로필사이클로헥실)-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온으로부터 실시예 4의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 6
트랜스-7-(4-이소프로필-사이클로헥실)-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난 하이드로클로라이드(1:1)
표제 화합물, 융점 229℃ 및 MS: m/e = 327.4(M+H+)을 트랜스-7-(4-이소프로필사이클로헥실)-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온으로부터 실시예 4의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 7
트랜스-7-(4-이소프로필-사이클로헥실)-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온 하이드로클로라이드(1:1)
표제 화합물, 융점 250℃이상 및 MS: m/e = 341.3(M+H+)을 4-(1-메틸에틸)-사이클로헥산온 및 1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 8
(RS)-7-아세나프텐-1-일-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온 하이드로클로라이드(1:1)
표제 화합물, 백색 고형물, 융점 245℃(분해) 및 MS: m/e = 369.3(M+H+)을 (RS)-4-페닐아미노-1-(아세나프텐-1-일)-피페리딘-4-카보니트릴로부터 실시예 aa의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 9
(RS)-7-아세나프텐-1-일-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난 하이드로클로라이드(1:1)
표제 화합물, 백색 고형물, 융점 184℃(분해) 및 MS: m/e = 355.3(M+H+)을 (RS)-7-아세나프텐-1-일-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온으로부터 실시예 4의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 10
7-비사이클로[3.3.1]노느-9-일-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온 하이드로클로라이드(1:1)
표제 화합물, 백색 고형물, 융점 292℃ 및 MS: m/e = 339.3(M+H+)을 1-비사이클로[3.3.1]노느-9-일-4-페닐아미노-피페리딘-4-카보니트릴로부터 실시예 aa의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 11
7-비사이클로[3.3.1]노느-9-일-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난 하이드로클로라이드(1:1)
표제 화합물, 백색 고형물, 융점 178℃ 및 MS: m/e = 325.4(M+H+)을 7-비사이클로[3.3.1]노느-9-일-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온으로부터 실시예 4의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 12
(RS)-7-(옥타하이드로-인덴-2-일)-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온 하이드로클로라이드(1:1)
표제 화합물, 융점 312℃(분해) 및 MS: m/e = 339.3(M+H+)을 시스-옥타하이드로-인덴-2-온 및 1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 13
(RS)-7-(옥타하이드로-인덴-2-일)-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난 하이드로클로라이드(1:1)
표제 화합물, 백색 고형물, 융점 184℃(분해) 및 MS: m/e = 325.4(M+H+)을 (RS)-7-(옥타하이드로-인덴-2-일)-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온으로부터 실시예 4의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 14
7-사이클로옥틸-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온 하이드로클로라이드(1:1)
표제 화합물, 융점 294℃(분해) 및 MS: m/e = 327.3(M+H+)을 사이클로옥탄 및 1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 15
7-사이클로옥틸-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난 하이드로클로라이드(1:1)
표제 화합물, 백색 고형물, 융점 186℃(분해) 및 MS: m/e = 313.3(M+H+)을 7-사이클로옥틸-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온으로부터 실시예 4의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 16
(RS)-7-(2,3-디하이드로-1H-페날렌-1-일)-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온 하이드로클로라이드(1:1)
표제 화합물, 담갈색 고형물, 융점 203℃(분해) 및 MS: m/e = 383.2(M+H+)을 (RS)-7-(2,3-디하이드로-1H-페날렌-1-일)-피페리딘-4-카보니트릴로부터 실시예 aa의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 17
7-사이클로데실-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온 하이드로클로라이드(1:1)
표제 화합물, 융점 260℃(분해) 및 MS: m/e = 355.4(M+H+)을 사이클로데칸온 및 1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 18
(1RS, 3aRS)-7-(2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일)-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온 하이드로클로라이드(1:1)
표제 화합물, 백색 고형물, 융점 232℃(분해) 및 MS: m/e = 387.3(M+H+)을(1RS, 3aRS)-7-(2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일)-피페리딘-4-카보니트릴로부터 실시예 aa의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 19
(1RS, 3aSR)-7-(2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일)-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온 하이드로클로라이드(1:1)
표제 화합물, 백색 고형물, 융점 162℃(분해) 및 MS: m/e = 387.3(M+H+)을 (1RS, 3aSR)-7-(2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일)-피페리딘-4-카보니트릴로부터 실시예 aa의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 20
7-(데카하이드로-아줄렌-2-일)-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온 하이드로클로라이드(1:1)(부분입체이성질체의 혼합물)
표제 화합물, 백색 고형물, 융점 334℃(분해) 및 MS: m/e = 353.4(M+H+)을 데카하이드로-아줄렌-2-온 및 1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 21
7-사이클로노닐-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온 하이드로클로라이드(1:1)
표제 화합물, 백색 고형물, 융점 249℃(분해) 및 MS: m/e = 341.3(M+H+)을 사이클로노난온 및 1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 22
7-(데카하이드로-아줄렌-2-일)-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난 하이드로클로라이드(1:1)(부분입체이성질체의 혼합물)
표제 화합물, 백색 고형물, 융점 212℃(분해) 및 MS: m/e = 369.3(M+H+)을 7-(데카하이드로-아줄렌-2-일)-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온(부분입체이성질체의 혼합물)으로부터 실시예 4의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 23
7-사이클로노닐-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난 푸마레이트(1:2.25)
실시예 4의 일반적인 방법에 따라 7-사이클로노닐-1-페닐-1,7-디아자-스피로 [3.5]노난-2-온을 환원시키고 디에틸 에테르중의 푸마르산을 이용한 염기로 처리하여 표제 화합물, 백색 고형물, 융점 138℃(분해) 및 MS: m/e = 327.4(M+H+)을 생성하였다.
실시예 24
7-사이클로데실-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난 푸마레이트(1:3.1)
실시예 4의 일반적인 방법에 따라 7-사이클로데실-1-페닐-1,7-디아자-스피로 [3.5]노난-2-온을 환원시키고 디에틸 에테르중의 푸마르산을 이용한 염기로 처리하여 표제 화합물, 백색 고형물, 융점 141℃(분해) 및 MS: m/e = 341.3(M+H+)을 생성하였다.
실시예 25
7-사이클로운데실-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온 하이드로클로라이드(1:1)
표제 화합물, 백색 고형물, 융점 279℃(분해) 및 MS: m/e = 369.4(M+H+)을 사이클로운데칸온 및 1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 26
7-사이클로운데실-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난; 푸마레이트(1:0.78)
실시예 4의 일반적인 방법에 따라 7-사이클로운데실-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온을 환원시키고 디에틸 에테르중의 푸마르산을 이용한 염기로 처리하여 표제 화합물, 백색 고형물, 융점 174℃(분해) 및 MS: m/e = 355.4(M+H+)을 생성하였다.
실시예 27
(1RS, 3aSR)-7-(2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일)-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난 푸마레이트(1:1)
실시예 4의 일반적인 방법에 따라 (1RS, 3aSR)-7-(2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일)-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온을 환원시키고 디에틸 에테르중의 푸마르산을 이용한 염기로 처리하여 표제 화합물, 백색 고형물, 융점 136℃(분해) 및 MS: m/e = 373.4(M+H+)을 생성하였다.
실시예 28
(1RS, 3aRS)-7-(2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일)-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난 푸마레이트(1:1)
실시예 4의 일반적인 방법에 따라 (1RS, 3aRS)-7-(2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일)-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온을 환원시키고 디에틸 에테르중의 푸마르산을 이용한 염기로 처리하여 표제 화합물, 백색 고형물, 융점 175℃(분해) 및 MS: m/e = 373.4(M+H+)을 생성하였다.
실시예 29
7-사이클로헵틸-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온 하이드로클로라이드(1:1)
표제 화합물, 백색 고형물, 융점 289℃(분해) 및 MS: m/e = 313.2(M+H+)을 사이클로헵탄온 및 1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 30
7-사이클로헵틸-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난 푸마레이트(1:1)
실시예 4의 일반적인 방법에 따라 7-사이클로헵틸-1-페닐-1,7-디아자-스피로 [3.5]노난-2-온을 환원시키고 디에틸 에테르중의 푸마르산을 이용한 염기로 처리하여 표제 화합물, 백색 고형물, 융점 190℃(분해) 및 MS: m/e = 299.4(M+H+)을 생성하였다.
실시예 31
7-사이클로도데실-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온 하이드로클로라이드(1:1)
표제 화합물, 백색 고형물, 융점 279℃(분해) 및 MS: m/e = 383.3(M+H+)을 사이클로도데칸온 및 1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 32
(RS)-7-아세나프텐-1-일-1-p-톨릴-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온 푸마레이트(1:1)
실시예 aa의 일반적인 방법에 따라 (RS)-4-(p-톨릴아미노)-1-(아세나프텐-1-일)-피페리딘-4-카보니트릴을 반응시키고 디에틸 에테르중의 푸마르산을 이용한 염기로 처리하여 표제 화합물, 백색 고형물, 융점 209℃(분해) 및 MS: m/e = 383.3(M+H+)을 생성하였다.
실시예 33
7-사이클로도데실-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난 푸마레이트(1:1)
실시예 4의 일반적인 방법에 따라 7-사이클로도데실-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온을 환원시키고 디에틸 에테르중의 푸마르산을 이용한 염기로 처리하여 표제 화합물, 백색 고형물, 융점 179℃(분해) 및 MS: m/e = 369.4(M+H+)을 생성하였다.
실시예 34
(1RS, 8RS, 9SR)-7-비사이클로[6.2.0]데크-9-일-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온 푸마레이트(1:1.5)
실시예 1의 일반적인 방법에 따라 (1RS, 8RS)-비사이클로[6.2.0]데크-9-온 및 1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온을 반응시키고 디에틸 에테르중의 푸마르산을 이용한 염기로 처리하여 표제 화합물, 백색 고형물, 융점 203℃(분해) 및 MS: m/e = 353.4(M+H+)을 생성하였다.
실시예 35
(1RS, 8RS, 9RS)-7-비사이클로[6.2.0]데크-9-일-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온 푸마레이트(1:1.3)
실시예 1의 일반적인 방법에 따라 (1RS, 8RS)-비사이클로[6.2.0]데크-9-온 및 1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온을 반응시키고 디에틸 에테르중의 푸마르산을 이용한 염기로 처리하여 표제 화합물, 담갈색 고형물, 융점 158℃ 및 MS: m/e = 353.4(M+H+)을 생성하였다.
실시예 36
(1RS, 8RS, 9RS)-7-비사이클로[6.2.0]데크-9-일-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난 푸마레이트(1:1)
실시예 4의 일반적인 방법에 따라 (1RS, 8RS, 9RS)-7-비사이클로[6.2.0]데크-9-일-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온을 환원시키고 디에틸 에테르중의 푸마르산을 이용한 염기로 처리하여 표제 화합물, 백색 고형물, 융점 144℃ 및 MS: m/e = 339.4(M+H+)을 생성하였다.
실시예 37
(3RS)-2-[7-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-2-옥소-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노느-3-일]이소인돌-1.3-디온 푸마레이트 (1:1)
시스-[1-(4-이소프로필-사이클로헥실)-피페리딘-4-일리덴]페닐-아민(1.00g, 3.35mmol) 및 트리에틸아민(678mg, 6.70mmol)을 50ml의 디에틸에테르에 용해시키고, 10ml의 테트라하이드로푸란중의 1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-아세틸 클로라이드(1.5g, 6.7mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간동안 실온에서 교반하였다. 트리에틸암모늄 클로라이드를 여과하고, 여액을 물로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 농축하였다. 실리카 겔(헥산/에틸 아세테이트/트리에틸아민 40:10:1)상에서 크로마토그래피하여 551mg(34%)의 원하는 생성물을 수득하고, 이는 에테르로부터 그의 푸마레이트 염으로 침전되었다. 융점 208℃, MS: m/e = 486.3(M+H+).
실시예 38
(3RS)-7-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-3-메톡시-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온 푸마레이트(1:1)
표제 화합물, 융점 148℃(분해) 및 MS: m/e = 371.3(M+H+)을 시스-[1-(4-이소프로필사이클로헥실)-피페리딘-4-일리덴]페닐-아민 및 메톡시 아세틸 클로라이드로부터 실시예 37의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 39
(3RS)-3-벤질옥시-7-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온 푸마레이트(1:1)
표제 화합물, 융점 138℃(분해) 및 MS: m/e = 447.3(M+H+)을 시스-[1-(4-이소프로필사이클로헥실)-피페리딘-4-일리덴]페닐-아민 및 벤질옥시 아세틸 클로라이드로부터 실시예 37의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 40
(3RS)-3,3-비스-하이드록시메틸-7-(4-메틸-인단-2-일)-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온 하이드로클로라이드(1:1)
표제 화합물, 융점 250℃이상 및 MS: m/e = 407.4(M+H+)을 1,3-디하이드로-4-메틸-2H-인덴-2-온 및 3,3-비스-하이드록시메틸-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 41
3,3-비스-하이드록시메틸-7-인단-2-일-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온 하이드로클로라이드(1:1)
표제 화합물, 융점 250℃이상 및 MS: m/e = 393.3(M+H+)을 1,3-디하이드로-2H-인덴-2-온 및 3,3-비스-하이드록시메틸-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 42
(2RS,4aSR,8aRS)-7-(데카하이드로-나프탈렌-2-일)-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온 하이드로클로라이드(1:1)
표제 화합물, 융점 250℃이상 및 MS: m/e = 353.3(M+H+)을 각각 실시예 ac 및 ad의 일반적인 방법에 따라 (2RS,4aSR,8aRS)-데카하이드로-나프탈렌-2-일아민으로부터 제조된, (2RS,4aSR,8aRS)-1-(데카하이드로-나프탈렌-2-일)-4-페닐아미노-피페리딘-4-카보니트릴로부터 실시예 aa의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 43
(2RS,4aSR,8aRS)-7-(데카하이드로-나프탈렌-2-일)-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난 하이드로클로라이드(1:1)
표제 화합물, 융점 195 내지 196℃ 및 MS: m/e = 339.4(M+H+)을 (2RS,4aSR,8aRS)-7-(데카하이드로-나프탈렌-2-일)-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온으로부터 실시예 4의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 44
(3-하이드록시메틸-7-인단-2-일-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노느-3-일)메탄올 하이드로클로라이드(1:1)
디에틸에테르(6ml) 및 테트라하이드로푸란(8ml)중에 용해된 실시예 41에서 수득된 3,3-비스-하이드록시메틸-7-인단-2-일-1-페닐-1,7-디아자스피로[3.5]노난-2-온(110mg, 0.28mmol)을 디에틸에테르(20ml)중의 리튬 알루미늄하이드라이드 (55mg) 및 알루미늄 트리클로라이드(190ml)의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간동안 교반하면서 비등시키고 냉각시키고 물(7ml)로 급냉시켰다. 디클로로메탄을 이용하여 추출하고, Na2SO4를 이용하여 건조시키고 용매를 증발시켜 55mg(52%)의 표제 화합물을 수득하고 이를 에틸아세테이트로부터 그의 HCl 염으로서 결정화시켰다. 융점 140℃(분해), MS: m/e = 379.4(M+H+).
실시예 45
3,3-비스-하이드록시메틸-7-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온 하이드로클로라이드(1:1)
표제 화합물, 융점 245℃이상 및 MS: m/e = 401.5(M+H+)을 4-이소프로필-사이클로헥산온 및 3,3-비스-하이드록시메틸-1-페닐-1,7-디아자스피로[3.5]노난-2-온으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였고, 디클로로메탄/메탄올 6%를 이용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 트랜스-입체이성질체로부터 분리시켰다.
실시예 46
(RS)-7-(2-옥소-1,2-디페닐-에틸)-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온
2-부탄온중의 2-클로로-1,2-디페닐-에탄온(0.23g, 1mmol), 1-페닐-1,7-디아자스피로[3.5]노난-2-온(0.2g, 0.9mmol) 및 중탄산나트륨(0.23g)의 현탁액을 교반하면서 4시간동안 비등시켰다. 혼합물을 냉각시키고 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:2)을 이용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 정제하여 0.33g(87%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS:m/e = 411.3(M+H+).
실시예 47
[3-하이드록시메틸-7-(시스- 및 -(트랜스-4-이소프로필-사이클로헥실)-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노느-3-일]-메탄올 하이드로클로라이드(1:1)의 혼합물
표제 화합물, 융점 126℃이상(분해) 및 MS: m/e = 387.3(M+H+)을 3,3-비스-하이드록시메틸-7-(4-이소프로필-사이클로헥실)-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온으로부터 실시예 44의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 48
(RS)-[3-하이드록시메틸-7-(4-메틸-인단-2-일)-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노느-3-일]-메탄올 하이드로클로라이드(1:1)
표제 화합물, 융점 154℃이상(분해) 및 MS: m/e = 393.3(M+H+)을 3,3-비스-하이드록시메틸-7-(4-메틸-인단-2-일)-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온으로부터 실시예 44의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 49
(RS)- 및 (SR)-3-하이드록시메틸-7-[(RS)-4-메틸-인단-2-일]-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온 하이드로클로라이드(1:1)의 혼합물
표제 화합물, 융점 250℃이상(분해) 및 MS: m/e = 377.3(M+H+)을 4-메틸-인단-2-온 및 3-하이드록시메틸-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 50
(RS)-3-하이드록시메틸-7-(트랜스-4-이소프로필-사이클로헥실)-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온 하이드로클로라이드(1:1)
표제 화합물, 융점 218 내지 222℃ 및 MS: m/e = 371.3(M+H+)을 4-이소프로필-사이클로헥산온 및 3-하이드록시메틸-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하고 디클로로메탄/메탄올 2%를 이용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 시스-입체이성질체로부터 분리하였다.
실시예 51
(RS)-7-아세나프텐-1-일-1-(3-플루오로-페닐)-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온 푸마레이트(1:1)
(RS)-4-(3-플루오로-페닐아미노)-1-(아세나프텐-1-일)-피페리딘-4-카보니트릴을 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 반응시키고 디에틸 에테르중의 푸마르산을 이용하여 염기로 처리하여 표제 화합물, 백색 고형물, 융점 230℃ 및 MS: m/e = 387.3(M+H+)을 수득하였다.
실시예 52
(RS)-7-아세나프텐-1-일-1-(4-클로로-페닐)-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온 푸마레이트(1:0.75)
(RS)-4-(4-클로로-페닐아미노)-1-(아세나프텐-1-일)-피페리딘-4-카보니트릴을 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 반응시키고 디에틸 에테르중의 푸마르산을 이용하여 염기로 처리하여 표제 화합물, 담갈색 고형물, 융점 196℃ 및 MS: m/e = 403.3(M+H+)을 수득하였다.
실시예 53
(RS)-7-아세나프텐-1-일-1-(3-클로로-페닐)-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온 푸마레이트(1:1)
(RS)-4-(3-클로로-페닐아미노)-1-(아세나프텐-1-일)-피페리딘-4-카보니트릴을 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 반응시키고 디에틸 에테르중의 푸마르산을 이용하여 염기로 처리하여 표제 화합물, 백색 고형물, 융점 214℃ 및 MS: m/e = 403.4(M+H+)을 수득하였다.
실시예 54
(RS)-7-아세나프텐-1-일-1-(4-플루오로-페닐)-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온 푸마레이트(1:1)
(RS)-4-(4-플루오로-페닐아미노)-1-(아세나프텐-1-일)-피페리딘-4-카보니트릴을 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 반응시키고 디에틸 에테르중의 푸마르산을 이용하여 염기로 처리하여 표제 화합물, 백색 고형물, 융점 210℃ 및 MS: m/e = 387.2(M+H+)을 수득하였다.
중간체의 합성
실시예 aa
7-벤질-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온 하이드로클로라이드(1:1)
메틸 브로모아세테이트(136mmol)를 4-(페닐아미노)-1-(페닐메틸)-4-피페리딘카보니트릴(34mmol) 및 아연(170mmol)의 환류 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 첨가가 종료된 후 1 1/2시간동안 가열하고 냉각시키고 탄산 칼륨 용액(50%, 45ml)을 첨가하였다. 이-상 혼합물을 셀라이트(등록상표, Celite)를 통해 여과하고 상을 분리시키고 수상을 THF로 추출하였다. 유기상을 수집하고 MgSO4로 건조시키고 농축하였다. 실리카 겔(메틸렌클로라이드/메탄올, 98:2)을 통해 여과하여 바람직한 생성물(9.1g, 87%)을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/에탄올로부터 그의 HCl 염으로부 결정화시켰다. 7-벤질-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온 하이드로클로라이드(1:1)를 무색 고형물로서 단리하였다. 융점: 250℃이상 및 MS:m/e = 307.2(M+H+).
실시예 ab
1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온 하이드로클로라이드(1:1)
7-벤질-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온(17mmol)을 메탄올(300ml)에 용해시켰다. 탄소상의 팔라듐(10%, 0.3g)을 첨가하고 혼합물을 실온 및 통상적인 압력하에서 수소화시켰다. 여과 및 증발시켜 원하는 생성물을 수득하고, 이는 에틸 아세테이트/에탄올로부터 그의 HCl-염으로서 결정화되었다. 무색 고형물로서의3.5g(81%)의 1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온 하이드로클로라이드(1:1), 융점 250℃이상 및 MS: m/e = 216(M+).
실시예 ac
1-비사이클로[3.3.1]노느-9-일-피페리딘-4-온
1-비사이클로[3.3.1]노느-9-일아민(2.26g, 16.2mmol)을 에탄올(40ml)에 용해시켰다. 물(15ml)에 용해된 탄산 칼륨(224mg, 1.62mmol) 및 1-에틸-1-메틸-4-옥소-피페리디늄 요오다이드(6g, 22.4mmol)를 첨가하고 혼합물을 75분동안 환류시켰다. 물(100ml)을 첨가하고 에탄올을 진공에서 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트(2x100ml)로 추출하였다. 혼합된 유기 상을 염수(100ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 증발시켰다. 실리카 겔(톨루엔/에틸 아세테이트 4:1)상에서 칼럼 크로마토그래피하여 담황색 오일로서 바라는 생성물(2.99g, 83%)을 수득하였다. MS: m/e = 221(M+).
실시예 ad
1-비사이클로[3.3.1]노느-9-일-4-페닐아미노-피페리딘-4-카보니트릴
1-비사이클로[3.3.1]노느-9-일-피페리딘-4-온(2.99g, 13.5mmol)을 아세트산(15ml)에 용해시켰다. 아닐린(1.36ml, 14.9mmol) 및 트리메틸실릴시아나이드(1.44ml, 13.5mmol)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 17시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 찬 암모니아 용액(물/28% 암모니아, 30ml/50ml)에 붓고, 디클로로메탄(2x100ml)으로 추출하였다. 혼합된 유기 상을 염수(100ml)로 세척하고건조(MgSO4)시키고 농축하였다. 실리카 겔(톨루엔/에틸 아세테이트 4:1)상에서의 칼럼 크로마토그래피는 바람직한 생성물(3.18g, 73%)를 담황색 고형물로서 생성하였다. 융점: 168℃, MS, m/e = 324.4(M+H+).
실시예 ae
시스-[1-(4-이소프로필-사이클로헥실)-피페리딘-4-일리덴]페닐-아민
시스-(1-(4-이소프로필-사이클로헥실)-피페리딘-4-온(5.0g, 23.4mmol), 피리딘(3.3g, 35.3mmol) 및 분자체(20g, 4Å)를 실온에서 6일동안 100ml 펜탄중에 교반하였다. 분자체를 여과하고 용매를 증발시켰다. 조질 생성물을 다음 단계를 위해서 더 이상의 정제없이 사용하였다.
실시예 af
7-벤질-3,3-비스-하이드록시메틸-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온 하이드로클로라이드(1:1)
THF(4ml)중의 7-벤질-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온(0.7mmol)의 용액을 -75℃에서 THF(5ml)중의 리튬디이소프로필아미드(2mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(2mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반하고 기체 포름알데하이드가 5분동안 혼합물을 통해 거품으로 생성되고 1시간더 교반하였다. 반응을 포화 중탄산 나트륨 용액(30ml)으로 급냉시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 수집하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피(디클로로메틴/메탄올, 50:1)하여 원하는 생성물을 수득하고, 이를 에탄올/에틸 아세테이트로부터 그의 HCl-염으로서 결정화하였다. 65mg(25%)의 무색 고형물로서의 7-벤질-3,3-비스-하이드록시메틸-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온 하이드로클로라이드(1:1). 융점: 250℃이상, MS, m/e = 367.2(M+H+).
실시예 ag
(RS)-7-벤질-3-하이드록시메틸-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온 하이드로클로라이드(1:1)
표제 화합물, 융점: 117℃이상(분해) 및 MS, m/e = 337.2(M+H+)을 실시예 af의 부산물로부터 제조하였다. 무색 고형물로서 60mg(25%)의 (RS)-7-벤질-3-하이드록시메틸-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온 하이드로클로라이드(1:1). 융점: 117℃(분해), MS, m/e = 337.2(M+H+).
실시예 ah
3,3-비스-하이드록시메틸-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온 하이드로클로라이드(1:1)
표제 화합물, 융점 250℃이상 및 MS: m/e = 277.2(M+H+)을 7-벤질-3,3-비스-하이드록시메틸-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온으로부터 실시예 ab의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 ai
(RS)-3-하이드록시메틸-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온
표제 화합물, 황색 오일, MS: m/e = 247.3(M+H+)을 (RS)-7-벤질-3-하이드록시메틸-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온으로부터 실시예 ah의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 A
실시예 B
활성 성분, 락토즈 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기에서 혼합한 후 분쇄기에 넣었다. 혼합물을 다시 혼합기에 넣고 활성을 첨가하고 완전히 혼합하였다. 혼합물을 기계에 의해 경질 젤라틴 캡슐에 충진시켰다.
실시예 C
좌약 매스를 유리 또는 강 용기에 용융시키고 완전히 혼합하고 45℃로 냉각시켰다. 여기에 미분된 활성 성분을 첨가하고 완전히 분산될 때까지 교반하였다. 혼합물을 적합한 크기의 좌약 금형에 붓고, 냉각되게 방치한후 좌약을 금형에서 꺼내어 왁스 종이 또는 금속 호일에 개별적으로 포장한다.
본 발명에 의해 오파닌 FQ 수용체에 관련된 질병의 치료에 유용한 화학식 1의 화합물, 이를 포함하는 약제 및 상기 질병의 치료 방법이 제공된다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 라세미 혼합물 및 이들의 상응하는 에난티오머 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    화학식 1
    상기식에서,
    R1은 선택적으로 저급 알킬 또는 C(O)O 저급알킬로 치환되는 C6-12-사이클로알킬, 선택적으로 저급 알킬로 치환되는 인단-1-일 또는 인단-2-일; 아세나프텐-1-일; 비사이클로[3.3.1]노느-9-일, 옥타하이드로-인덴-2-일; 2,3-디하이드로-1H-페날렌-1-일; 2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일, 데카하이드로-아줄렌-2-일; 비사이클로[6.2.0]데크-9-일; 데카하이드로-나프탈렌-1-일, 데카하이드로-나프탈렌-2-일; 테트라하이드로-나프탈렌-1-일, 테트라하이드로나프탈렌-2-일 또는 2-옥소-1,2-디페닐-에틸이고,
    R2는 =O 또는 수소이고,
    R3은 수소, 이소인돌릴-1,3-디온, 저급 알콕시, 저급 알킬, 아미노, 벤질옥시, -CH2OR5또는 CH2N(R5)2이고,
    R4는 수소 또는 -CH2OR5이고,
    R5는 수소 또는 저급 알킬이고,
    는 선택적으로 저급 알킬, 할로겐 또는 알콕시로 치환된 사이클로헥실 또는 페닐이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 C6-9사이클로알킬 또는 데카하이드로-나프탈렌-2-일인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    3,3-비스-하이드록시메틸-7-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-1-페닐-1,7-디아자스피로[3.5]노난-2-온;
    7-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온,
    7-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난,
    7-사이클로노닐-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온,
    7-사이클로노닐-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난,
    7-사이클로옥틸-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온,
    7-사이클로헵틸-1-페닐-1,7-디아자-스피로[3.5]노난-2-온 및
    (2RS, 4aSR, 8aRS)-7-(데카하이드로나프탈렌-2-일)-1-페닐-1,7-디아자스피로[3.5]노난-2-온인 화합물.
  4. 오파닌(orphanin) FQ(OFQ) 수용체에 관한 질병, 예를 들면, 정신, 신경 및 생리 질병, 예를 들면 초조 및 스트레스 질병, 우울증, 외상, 알쯔하이머병 또는 다른 치매에 의한 기억력 손상, 간질 및 경련, 급성 및/또는 만성 통증 질병, 중독성 약물의 금단 증상, 수균형의 조절, Na+분비, 동맥 혈압 질병 및 비만과 같은 물질대사 질병의 치료에 유용한 제1항 내지 제3항중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제.
  5. 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물을 이용하여 환원적 아민화시키고, 경우에 따라 라세미 혼합물을 에난티오머 성분으로 전환시켜 광학적으로 순수한 화합물을 수득하고/하거나, 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시킴을 포함하는 제 1 항의 화학식 1의 화합물의 제조 방법:
    화학식 2
    화학식 3
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4및는 상기 정의된 의미를 갖는다.
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