CZ208399A3 - Spiro[piperidin-4,l-pyrrol[3,4-c]pyrrol] - Google Patents
Spiro[piperidin-4,l-pyrrol[3,4-c]pyrrol] Download PDFInfo
- Publication number
- CZ208399A3 CZ208399A3 CZ19992083A CZ208399A CZ208399A3 CZ 208399 A3 CZ208399 A3 CZ 208399A3 CZ 19992083 A CZ19992083 A CZ 19992083A CZ 208399 A CZ208399 A CZ 208399A CZ 208399 A3 CZ208399 A3 CZ 208399A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ars
- pyrrolo
- piperidine
- asr
- pyrrole
- Prior art date
Links
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 94
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 228
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims abstract description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 4
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 192
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 85
- -1 bicyclo [6.2.0] dec-9-yl Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorobenzyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- YKPJEYXZEBLYCI-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,4-c]pyrrole Chemical compound C1=NC=C2C=NC=C21 YKPJEYXZEBLYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 208000027796 Blood pressure disease Diseases 0.000 claims description 4
- NPKSPKHJBVJUKB-UHFFFAOYSA-N N-phenylglycine Chemical compound OC(=O)CNC1=CC=CC=C1 NPKSPKHJBVJUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004094 acenaphthen-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C2=C3C(=C([H])C([H])=C([H])C3=C1[H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 claims description 4
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims description 4
- JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CC1 JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004129 indan-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004130 indan-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])(*)C2([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 3
- 206010002869 Anxiety symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 101100421200 Caenorhabditis elegans sep-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 abstract description 2
- 230000019771 cognition Effects 0.000 abstract 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 161
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 105
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 93
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 52
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 38
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- SEEYREPSKCQBBF-UHFFFAOYSA-N n-methylmaleimide Chemical compound CN1C(=O)C=CC1=O SEEYREPSKCQBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N nociceptin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000048266 Nociceptin Human genes 0.000 description 12
- 108090000622 Nociceptin Proteins 0.000 description 12
- IBMPXWZWSDUENX-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde;formic acid Chemical compound CC=O.OC=O IBMPXWZWSDUENX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- VMDMAAJZSXXCQV-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylmethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)COS(=O)(=O)C(F)(F)F VMDMAAJZSXXCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- BWTZWTCNBBJWIA-UHFFFAOYSA-N 1-cyclodecylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1C1CCCCCCCCC1 BWTZWTCNBBJWIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BAUZLFKYYIVGPM-UHFFFAOYSA-N cyclononanone Chemical compound O=C1CCCCCCCC1 BAUZLFKYYIVGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KJLOTOQIHFQKIA-OAHLLOKOSA-N 1-[(1r)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]piperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1[C@H]1C2=CC=CC=C2CCC1 KJLOTOQIHFQKIA-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 6
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N indan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 5
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- GXETWWCCWKWBEZ-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-1-(4-propan-2-ylcyclohexyl)piperidin-4-imine Chemical compound C1CC(C(C)C)CCC1N(CC1)CCC1=NC1=CC=CC=C1 GXETWWCCWKWBEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- YDQNROMQHZTBCV-UHFFFAOYSA-N 1-cyclononylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1C1CCCCCCCC1 YDQNROMQHZTBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-pyridin-3-ylethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC(=O)C1=CC=CN=C1 PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- 108010020615 nociceptin receptor Proteins 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N p-toluenesulfonic acid Substances CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- GNGZYFGMGOZXKO-UHFFFAOYSA-N spiro[1,2,3a,6a-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-3,4'-piperidine]-4,6-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C2C1CNC21CCNCC1 GNGZYFGMGOZXKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VQMUYQDCUXEZMF-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydronaphthalen-2-yl)piperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1C1CC2CCCCC2CC1 VQMUYQDCUXEZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDVAHHCNEWIUMV-LLVKDONJSA-N 1-[(1r)-1-phenylethyl]piperidin-4-one Chemical compound N1([C@H](C)C=2C=CC=CC=2)CCC(=O)CC1 CDVAHHCNEWIUMV-LLVKDONJSA-N 0.000 description 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- BIMZZJDNYSFXCL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-dihydroinden-2-one Chemical compound CC1=CC=CC2=C1CC(=O)C2 BIMZZJDNYSFXCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 3
- GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-succinimide Natural products CCN1C(=O)CCC1=O GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N N-ethylmaleimide Chemical compound CCN1C(=O)C=CC1=O HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanol Chemical compound OCC1CC1 GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- KPPAKUPARBLERF-SNAWJCMRSA-N (E)-2-(1H-pyrrol-2-yl)but-2-enedioic acid Chemical compound N1C(=CC=C1)/C(/C(=O)O)=C\C(=O)O KPPAKUPARBLERF-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 2
- QBTZALYOZZYCLX-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-dihydroacenaphthylen-1-yl)piperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1C(C1)C2=C3C1=CC=CC3=CC=C2 QBTZALYOZZYCLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBTZALYOZZYCLX-MRXNPFEDSA-N 1-[(1r)-1,2-dihydroacenaphthylen-1-yl]piperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1[C@H](C1)C2=C3C1=CC=CC3=CC=C2 QBTZALYOZZYCLX-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- PIDODLRGSKHQDP-UHFFFAOYSA-M 1-ethyl-1-methylpiperidin-1-ium-4-one;iodide Chemical compound [I-].CC[N+]1(C)CCC(=O)CC1 PIDODLRGSKHQDP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical group C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1F FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCKZIWSINLBROE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1=CC=C2CC(=O)CCC2=C1 KCKZIWSINLBROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1 QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRYZSFVINCPYIS-UHFFFAOYSA-N 5-phenylspiro[6,6a-dihydro-3aH-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-4,4'-piperidine]-1,3-dione Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1CC2C(C(NC2=O)=O)C12CCNCC2 IRYZSFVINCPYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXVPOSFURRDKBO-UHFFFAOYSA-N Cyclododecanone Chemical compound O=C1CCCCCCCCCCC1 SXVPOSFURRDKBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIMIJKJIXKGENB-TYYBGVCCSA-N acetaldehyde (E)-but-2-enedioic acid Chemical compound CC=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O GIMIJKJIXKGENB-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- SXOZDDAFVJANJP-UHFFFAOYSA-N cyclodecanone Chemical compound O=C1CCCCCCCCC1 SXOZDDAFVJANJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N cyclodecylcyclodecane Chemical group C1CCCCCCCCC1C1CCCCCCCCC1 XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- APXZYWJATMOMHR-UHFFFAOYSA-N cyclononanamine Chemical compound NC1CCCCCCCC1 APXZYWJATMOMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLQMSBJFLQPLIJ-UHFFFAOYSA-N (3-methyloxetan-3-yl)methanol Chemical compound OCC1(C)COC1 NLQMSBJFLQPLIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CDSWGXIDIGWDBU-WLHGVMLRSA-N (E)-but-2-enedioic acid pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O=CC1=CC=NC=C1 CDSWGXIDIGWDBU-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- NALWAKMXVXNWCO-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1h-pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1.OC(=O)\C=C\C(O)=O NALWAKMXVXNWCO-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- RDWVBJSKXIUVEX-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;formaldehyde Chemical compound O=C.OC(=O)\C=C\C(O)=O RDWVBJSKXIUVEX-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- FVGONCXGBYHBDK-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-methylmethanamine Chemical compound C[NH2+]C.OC(=O)\C=C\C([O-])=O FVGONCXGBYHBDK-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- CEWQXYIHVSLPDV-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1.OC(=O)\C=C\C(O)=O CEWQXYIHVSLPDV-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMMRZFSAWTYZRD-UHFFFAOYSA-N 1-(9-bicyclo[3.3.1]nonanyl)piperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1C1C2CCCC1CCC2 LMMRZFSAWTYZRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRBAPNEJMFMHU-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 MKRBAPNEJMFMHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQTPKSBXMONSJI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylpyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)N1C1CCCCC1 BQTPKSBXMONSJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNAERIOTBIUHX-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-1-ium-4-one;iodide Chemical compound [I-].C[NH+]1CCC(=O)CC1 QSNAERIOTBIUHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIDBROSJWZYGSZ-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 HIDBROSJWZYGSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEKDUBMGZZTUDY-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butylpyrrole-2,5-dione Chemical compound CC(C)(C)N1C(=O)C=CC1=O YEKDUBMGZZTUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUHJZSZTSCSTCC-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CBr)=CC=C21 RUHJZSZTSCSTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUZKCNWZBXLAJX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyethanol Chemical compound OCCOCC1=CC=CC=C1 CUZKCNWZBXLAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUCWGQDAFCFNEP-UHFFFAOYSA-N 3,3a,4,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-azulen-2-one Chemical compound C1CCCCC2CC(=O)CC21 JUCWGQDAFCFNEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCOC1 XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1 JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- GENRYERDVZNEDC-UHFFFAOYSA-N 5-phenylspiro[1,2,3,3a,6,6a-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-4,4'-piperidine] Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1CC2C(CNC2)C12CCNCC2 GENRYERDVZNEDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZABZNPUFQAESEG-WLHGVMLRSA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.N1=CC(=CC=C1)C=O Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.N1=CC(=CC=C1)C=O ZABZNPUFQAESEG-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- FOFBMHKWCCFDMC-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCC(C)C1N(C2(C3C(N(C(C31)=O)C)=O)CCNCC2)C2=CC=CC=C2 Chemical compound CCCCCCCCC(C)C1N(C2(C3C(N(C(C31)=O)C)=O)CCNCC2)C2=CC=CC=C2 FOFBMHKWCCFDMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028646 Nociceptin receptor Human genes 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N [3-[hydroxy(2-hydroxyethoxy)phosphoryl]oxy-2-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 1
- QYZIDAZFCCVJNS-UHFFFAOYSA-M [6-(dimethylamino)thioxanthen-3-ylidene]-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(=[N+](C)C)C=C2SC3=CC(N(C)C)=CC=C3C=C21 QYZIDAZFCCVJNS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- USMNOWBWPHYOEA-UHFFFAOYSA-N alpha-thujone Natural products CC1C(=O)CC2(C(C)C)C1C2 USMNOWBWPHYOEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- RXUORJSZMBEMGC-WLHGVMLRSA-N aniline (E)-but-2-enedioic acid Chemical compound Nc1ccccc1.OC(=O)\C=C\C(O)=O RXUORJSZMBEMGC-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical group C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- WPOPOPFNZYPKAV-UHFFFAOYSA-N cyclobutylmethanol Chemical compound OCC1CCC1 WPOPOPFNZYPKAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXGVDTJWMZUNMP-UHFFFAOYSA-N cyclodecanamine Chemical compound NC1CCCCCCCCC1 TXGVDTJWMZUNMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N cycloheptanone Chemical compound O=C1CCCCCC1 CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- IIRFCWANHMSDCG-UHFFFAOYSA-N cyclooctanone Chemical compound O=C1CCCCCCC1 IIRFCWANHMSDCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- UPOSSYJVWXLPTA-UHFFFAOYSA-N cycloundecanone Chemical compound O=C1CCCCCCCCCC1 UPOSSYJVWXLPTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCRTTXIJACKKU-ARJAWSKDSA-N dimethyl maleate Chemical compound COC(=O)\C=C/C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000917 hyperalgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- UMJJFEIKYGFCAT-UHFFFAOYSA-N indan-2-one Chemical compound C1=CC=C2CC(=O)CC2=C1 UMJJFEIKYGFCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCOCC1 XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKSIHFDRGQQOCJ-LHHMOHDTSA-N mycothione Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CSSC[C@H](NC(=O)C)C(=O)N[C@H]1[C@H](O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O)O)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O YKSIHFDRGQQOCJ-LHHMOHDTSA-N 0.000 description 1
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002400 pro-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- PSAYJRPASWETSH-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=N1 PSAYJRPASWETSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVQZKNOMKUSGCI-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=NC=C1 RVQZKNOMKUSGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- ZCTBJYMWGNQPSH-UHFFFAOYSA-N spiro[2,3,3a,5,6,6a-hexahydro-1h-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-4,4'-piperidine] Chemical compound C1NCC2C1CNC21CCNCC1 ZCTBJYMWGNQPSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CS1 VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce I, kde
substituentyjsou popsány v přihlášce vynálezu, ajejich
farmaceuticky akceptovatelných adičních solí s kyselinou,
Sloučeniny tohoto vynálezujsou účinné při léčení nemocí
vztažených k orfanin FQ (OFQ) receptoru, které zahrnují
psychiatrické, neurologické a fyziologické poruchyjakoje
úzkost a stresové poruchy, deprese, trauma, ztráty paměti
vlivemAlzheimerovy nemoci nebojiné demence, nedostatky
při poznávání a učení, epilepsie a křeče, akutní a/nebo
chronické bolestivé stavy, symptomy odebrání návykových
drog, řízení vodní rovnováhy, exkreceNa+, poruchy
arteriálního krevního tlaku ametabolické poruchyjakoje
obezita.
Description
Spiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolj
Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
kde
R^ je Cj^^-cykloalkyl, případně substituovaný nižším alkylem, dekahydrónaftalen-l-yl, dekahydronaftalen2-yl, indan-l-yl nebo indan-2-yl, případně substituovaný nižším alkylem, dekahydroazulen-2-yl,bicyklo[6,2,0jdec-9-yl, acenaften-l-yl, bicyklo[3,3,ljnon-9-yl, 2,3-dihydro-lH-fenalen-l-yl, 2,3,3a,4,5,6hexahydro-lH-fenalen-l-yl, oktahydroinden-2-yl,
1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl, naftalennižšíalkyl-l-yl, naftalennižšíalkyl-2-yl, acenaften-l-yl a 5-isopropyl2-methylbicyklof3,1,0]hex-3-yl,
3
R , R jsou vodík, hydroxy, nižší alkyl, =0, nebo fenyl, případně substituovaný nižším alkylem, halogenem nebo alkoxy,
R4 je vodík, nižší alkyl, -(CHO) CH(OH)CPo, -(CHn) , z n o z n
C3_g-cykloalkyl, fenyl, benzyl, tetrahydrofuran• · fl • · • · • ·
- 2 *
3-yl, -<CH2)nOCH2CgH5, -(CH2)nmorfolinyl, 3-methyloxetan-3-ylmethyl, -(CH2) CHjOH, -S(O)2-nižší alkyl, -C(O)-nižší alkyl, -C(O)CF3, -C(O)(CH2)nOCH3, -(CH2)nC(O)N(nižší alkyl)2, -S(0)2heteroaryl,
-C(O)heteroaryl, -S(O)2~fenyl, -S(O)2~N-(nižší alkyl)2, -C(0)-C3_g-cykloalkyl, -C(O)O-fenyl, nebo -C(O)Onižší alkyl,
R je vodík, halogen, nižší alkyl, trifluormethy1 nebo nižší alkoxy, n je 0 až 3, a jejich farmaceuticky akceptovatelných adičních solí s kyselinou.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli se vyznačují hodnotnými terapeutickými vlastnostmi. Překvapivě bylo zjištěno, že tyto sloučeniny předloženého vynálezu jsou agonisty a/nebo antagonisty orfanin FQ (OFQ) receptoru. Tudíž jsou užitečné při léčení psychiatrických, neurologických a fyziologických poruch, zejména, ale bez omezeni, k zlepšení symptomů úzkosti, deprese, traumatu, ztráty paměti vlivem Alzheimerovy nemoci nebo jiných demencí, nedostatků při poznávání a učení, epilepsie a křečí, akutních a/nebo chronických bolestivých stavů, symptomů odebrání návykových drog# řízení vodní rovnováhy, exkrece Na+, poruch arteriálního krevního tlaku a metabolických poruch jako je obezita.
Tyto indikace jsou popsány v následujících odkazech. Nociceptin/orfanin FQ a opioidní receptorovitý ORLI receptor, Eur.J.Pharmacol., 340, 1-15, 1997, orfanový opioidní receptor a jeho endogenní ligandový nociceptin/orfanin FQ, Trends Pharmacol.Sci., 18, 293-300, 1997, orfanin FQ je funkční antiopioidní peptid, Neuroscience 75,333337, 1996, orfanin FQ/nociceptin-postrádající antinociceptivní^ hyperalgesický nebo alodýnní účinek při akutních tepelných nebo mechanických testech po intracerebroventrikulárním nebo intratekálním podání myším nebo krysám, Eur.J.Pain, 2:267-280, 1998, orfanin FQ působí jako anxiolytikum k zeslabení odezev chování na stres, Proč.Nati.Acad.Sci., USA, 94:14854-14858, 1997, orfanin FQ, agonist orfanového opioidního receptoru ORLI stimuluje krmení u krys, Neuroreport, 8:369-371, 1996, usnadnění dlouhodobé potenciace a paměti u myší postrádající nociceptinové receptory, Nátuře, 394:577-581, 1998, distribuce nociceptin/orfanin FQ receptorového transkriptu v lidském centrálním nervovém systému a imunitních buňkách, J.Neuroimmuno, 81:184-192, 1998.
OFQ, heptadekapeptid byl izolován z krysího mozku a je přirozeným ligandem k G-proteinem vázanému receptoru (OFQR), nalezenému ve vysokých hladinách v mozkové tkáni. OFQ vykazuje agonistickou aktivitu v OFQ-R jak in vitro, tak in vivo.
Julius (Nátuře 377, 476, 1995) diskutuje objev OFQ poznamenávaje, že tento peptid sdílí největší sekvenční homologii s dinorfinem A, ustenoveným endogenním ligandem pro opioidní receptory. OFQ inhibuje adenilacyklasu v CHO(LC 132+) buňkách v kultuře a indukuje hyperalgesii když je podáván intracerebroventrikulárně myším. Obraz výsledků indikuje, že tento heptadekapeptid je endogenním agonistou LC 132 receptoru a zjišřuje se, že má pronociceptivní vlastnosti. Bylo popsáno, že když je injektován intracerebroventrikulárně myším, OFQ zpomaluje pohybovou aktivitu a vyvolává hyperalgesii a byl z toho vyvozen závěr, že OFQ může působit jako mozkový neuropřenašeč k modulaci nociceptivního a pohybového chování.
Předmětem předloženého vynálezu jsou sloučeniny vzorcel a jejich farmaceuticky akceptovatelné adiční soli, racemické směsi a jejich odpovídající enantiomery, příprava výše zmíněných • · • · · · ► · · 4 » · · · » · · 4 » · · 4 • · · sloučenin, léčiva, která je obsahují, a jejich výroba, stejně jako použití výše uvedených sloučenin při léčeni nebo prevenci nemocí, zejména nemoci a poruch výše uvedených druhů, nebo při výrobě odpovídajících léčiv.
Následující definice obecných výrazů použitých v tomto popisu se aplikují bez rozdílu zdali tyto výrazy se objevují samotné nebo v kombinaci jako je nižší alkyl a nižší alkoxy.
Jak je zde použit, výraz nižší alkyl znamená nerozvět vénou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, nbutyl, i-butyl, 2-butyl, t-butyl a podobně. Výhodné nižší alkylové skupiny jsou skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
Výraz cykloalkyl značí nasycenou karbocyklickou skupinu obsahující 5 až 12 atomů uhlíku, výhodnými jsou cyklohexyl, cyklooktyl, cyklononyl a cyklodecyl.
Výraz heteroaryl zahrnuje aromatický 5ti až 6tičlenný kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybranými z kyslíku, síry a dusíku. Příklady heteroarylu jsou furyl, thiofenyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, triazolyl, pyrrazolyl, pyridinyl a pyrimidinyl.
Výraz halogen označuje chlor, jod, fluor a brom.
Výraz farmaceuticky akceptovatelné adiční soli s kyselinou zahrnuje soli s anorganickými a organickými kyselinami dobře známými ve stavu techniky pro farmaceutické účely jako je chlorovodíková kyselina, dusičná kyselina, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina mravenčí, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina octřová, kyselina jantarová, kyselina vinná, methansulfonová kyselina,
ft · p-toluensulfonová kyselina a podobně.
Výhodnými sloučeninami tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 je C5_12-cykloaikyi, případně substituovaný nižším alkylem, například následující sloučeniny:
(3' aRS, 6 * aSR)-l-cyklononyl-5 *-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)pyrrolo[3,4-c]pyrrolj (3'aRS,6 * aSR)-1-cyklodecy1-5 *-raethyl-2 *-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1*(2'H)pyrrolo(3,4-cJpyrrolj-4 *,6'-dion, (3*aRS,6 *aSR)-l-cyklodecyl-5 *-ethyl-2 *-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)pyrrolo[3,4-c]pyrrolj, (3'aRS, 6' aSR)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-5 *-methyl-2 *-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol], (3'aRS,6’aSR)-1-(cis-4-isopropylcyklohexy1)-5 *-ethyl-2 *-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1 * -pyrrolo [3,4-cj pyrrolj, (3'aRS,6 * aSR)-4-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-5 *-butyl-2’-fenylhexahydrospiro fpiperidin-4,1'(2*H).pyr rolo [3,4-c] pyrrol], (3 * aRS,6 *aSR)-4-(cis-4-isopropylcyklohexy1)-5 *-cyklopropylmethyl-2 *-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1 *(2rH)pyrrolo[3,4c]pyrrol], {3'aRS,4 * SR,6 *aRS)-1-(cis-4-isopropylcyklohexy1)-4 * 5 *-dimethy12'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4 # 1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol], (3 ' aRS,6 * aSR)-4-(cis-4-isopropylcyklohexy1)-2’-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1*(2*H)pyrrolo[3,4-cJpyrrol], (3 * aRS,6 * aSR)-l-cyklodecyl-5 *-methyl-2 *-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'(2 Ή)pyrrolof3,4-cjpyrrol], ··· ··· (3 *aRS,6aSR)-l-cyklononyl-5 *-ethyl-2 *-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)pyrrolo[3,4-c]pyrrol], (3'aRS,6 'aSR)-1-(cis-4-isopropylcyklohexy1)-5'-methyl-2 *-fenyl hexahydrospiro[piperidin-4,1 *-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6' dion, (3 'aRS,6'aSR)-1- (cis-4-isopropylcyklohexyl)-5'-benzyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4, 1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6 '-dion, (3 * aRS,6'aSR)-4-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-5 '-benzyl-2 *-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1* (2'H)pyrrolo[3,4-cJpyrrol], (3 ' aRS,6 * aSR)-4-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-5 '-cyklohexyl-2'fenyIhexahydrospiro[piperidin-4,1*(2'H)pyrrolo[3,4-c]pyrrol], (3'aS,6'aR) -1- (cis-4-isopropylcyklohexyl) -5 ' -methyl-2 ' ”·^βηΥΐ“ hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol], (3'aR,6 ' aS)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-5'-methyl-2'fenyl hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol], (3'aRS,6'aRS)-l-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-5 *-(2-hydroxyethyl) 2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo|3,4-c]pyrrol], (3'aRS 16 * aSR)-2-[l-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro fpiporidin-4. X' -pyrrolo [3,4-o] pyrrol]-5' -yl] -H ,N-dimethylacetamid, (3 * aRS,6 * aRS)-[l-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'-ylj pyridin-3ylmethanon, (3'aRS,6'aSR)-2'-(3-fluorfenyl)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)5' -methylhexahydrospiro [piperidin-4,1 * -pyi/olo^, 4-c] pyrrol] 4',6'-dion, (3'aS,6*aR)-l-cyklononyl-5'-mehy1-2'-fenylhexahydrospiro [pipe ridin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol], ··· 99· (3 *aS,6'aR)-1-cyklodecy1-2'-(2-fluorfeny1)-5 *-methylhexahydrospiro [piperidin-4 »1*-pyrrolo[3,4-c]pyrrol], (3 * aRS,6'aSR)-l-cyklononyl-2'-(4-fluorfeny1)-5 *-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1*-pyrrolo[3,4-c]pyrrolj, (3 * aRS,6'aSR)-l-cyklononyl-2 *-fenylhexahydrospiro[piperidin4,1*-pyrrolo[3,4-c]pyrrol], (3 * aRS,6 * aSR)-(l-cyklononyl-2 *-fenylhexahydrospiro[piperin4,1*-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5 *-y1)cyklopropylmethanon, a (3 * aRS,6 * aSR)-(1-cyklodecy1-2 *-fenylhexahydrospiro[piperin4,1*-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5 *-y1)cyklopropylmethanon, (3 *aRS,6 * aRS)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-2 *-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1*-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5 *-yl]thiofen-2ylmethanon.
Dále jsou výhodné sloučeniny vzorce I, ve kterých R^ je dekahydronaftalen-2-yl.
Příklady těchto sloučenin jsou:
směs (3*aSR,6*aRS)- a (3*aRS,6*aSR)-l-[(2RS,4aSR,8aRS)dekahydronaftalen-2-yl]-5 *-methyl-2 *-fenylhexahydrospiro[piperidin-41 *-pyrrolo[3,4-c]pyrrol], směs (3*aSR,6*aRS)- a (3*-aRS,6*aSR)-l-f(2RS,4aSR,8aRS)dekahydronaftalen-2-yl]-2 *-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1 *-pyrrolo [3,4-c] pyrrol] , • · • · • · • ·· • · • ♦ · · • · · · ··· ··· • · · • · · · směs (3'aSR,6*aRS)- a (3'aRS,6'aSR)-5'-ethyl-l-f(2RS,4aSR,
8aRS) -dekahydronaf talen-2-yl] -2 ' -fenylhexahydrospiro fpiperidin4,l'-pyrrolof3,4-c]pyrrol]-4*,6* -dion, směs (3'aSR,6'aRS)- a (3'aRS,6'aSR)-5'-methyl-l-f(2RS,4aSR,8aRS) dekahydronaftalen-2-yl]-2 *-fenylhexahydrospiro fpiperidin-4,1'pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6 *-dion, směs {3'aSR,6'aRS>- a <3'aRS,6'aSR)-!-[(2RS,4aSR,8aRS)-dekahydronaf talen-2-yl] -2-fenylhexahydrospirofpiperidin-4,1'-pyrrolo f 3,4-c] pyrrol]-4' ,6'-dion, a směs (3'aSR,6'aRS)- a (3'aRS,6'aSR)-5'-ethyl-l-f<2RS,4aSR,
8aRS)-dekahydronaftalen-2-yl]-2 *-fenylhexahydrospiro fpiperidin-4,1'-pyrrolo [3# 4-c] pyrrol] .
Jiné výhodné sloučeniny vzorce I jsou například!
směs (3*aRS,6*aSR)- a <3'aSR,6*aRS)-5'-methyl-l-f(RS)-4-methylindan-2-yl]-2 *-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1*-pyrrolo[3,4-c]pyrrol], směs (3'aRS,6'aSR)~ a (3'aSR,6'aRS)-l-[(RS)-4-methylindan2-yl]”2 *-fenylheaxahydrospiro fpiperidin-4-1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol], (3 *aS,6 9aR)-59ethyl-2 *-fenyl-1-[(R-l,2,3,4-tetrahydronaftalen1-yl [hejixahydrospiro] piperidin-4,1 9 -pyrrolo f 3,4-cJpyrrol] , (3řaS,6*aR)-5'-methy1-2 9-fenyl-1- f (R)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl]hexahydrospiro fpiperidin-4,19-pyrrolo[3,4-cj pyrrol], (3'aSR,6'aRS)-1-f(RS)-acenaften-l-yl]-5 *-methyl-1*-fenylhexahydrospiro fpiperidin-4,1 *(2'H)-pyrrolo f3,4-c]pyrrol], • · • •fl flfl
flflfl fl • · (3 *aRS,6 *aSR)-1-(7( 1RS,3aRS)-2»3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-fenalen1-yl]-5 '-methyl-2*-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)pyrrolo[3,4-c]pyrrol], a směs (3'aRS,6'aSR)- a (3'aSR,6'aRS)-l-[(RS)-2,3-dihydro-lHfenalen-l-yl]-5 *-raethy1-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2 'H)-pyrrolo(3,4-c]pyrroí.
Předložené sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli mohou být připraveny známými způsoby» napři klad postupy dále popsanými» které zahrnují
a) redukční aminaci sloučeniny vzorce II
sloučeninou vzorce III
kde R -R mají výše uvedené významy, nebo
b) redukci sloučeniny vzorce 1-1
• ·' • ·
- 10 na sloučeninu jednoho ze vzorců 1-2, 1-3, I
(1-3)
(1-4)
5 kde R , R a R mají výše uvedené významy# nebo
c) acyluje se nebo sulfonuje se sloučenina vzorce 1-5
na sloučeninu vzorce 1-6
U-6) ♦ 0 • 4» • ·
0 0 · «« 00 • · * · • * 0 « · · 0
0 0 0
0 0 «
0 0 0 0 «0 0 0 0 0 0 • »00 000 0 0
0 0 0
5 kde R -R a R mají výše uvedené významy a Q je -S(O)2-nižší alkyl, -C(O)-nižší alkyl, -C(O)CF3, -C(O)(CH2)nOCH3, -C(O)N(nižší alkyl)2, -S(0)2-heteroaryl, -C(O)-heteroaryl, -S(O)2fenyl, -C(O)-c3_g-cykloalkyl, nebo -C(O)O-nižší alkyl a n je 0 až 3, nebo
d) debenzylaci sloučeniny vzorce 1-7
R5 (1-7) na sloučeninu vzorce 1-5
5 kde R -R a R mají výše uvedené významy, s výjimkou toho, 2 3 že R a R nejsou =.0 nebo hydroxy, • 4
444 • 4 4 4
4 44 • · · 4
4 4 4
44
4 4
4 4
444
e) reakci ketonu vzorce VI
s N-fenylglycinem vzorce
HN^COOH a zachycení tvořících se azomethynylidů vzorce
kde substituenty mají výše uvedené významy, nebo, když je třeba, převedení racemické směsi na její enantiomerní složky, čímž se získají opticky čisté sloučeniny, a převedení získané sloučeniny vzorce I na farmaceuticky akcep tovatelnou adični sůl s kyselinou.
Podle postupové varianty a) se redukční aminace keto sloučeniny vzorce II aminem vzorce III provádí mícháním s de • · • · • · · 9 · 9 9 · · ·· ·
9 9 9 9 99 9 9 9 9 • 999 · · · · 9 9 ··· 999
99999 9 9
99999 99 99 99 99 hydratačním prostředkem v přítomnosti molekulárních sít (0/4 nm) v inertním rozpouštědle jako je toluen nebo tetrahydro fluran (THF) při refluxní teplotě. Alternativní metodou je dehydratace v přítomnosti kyselého katalyzátoru za odstraňování vody# například za azeotropického odstraňování vody nebo s tetraisopropylorthotitanatem v THF.
Získaný meziproduktový enarain nebo imin se pak redukují redukčním prostředkem jako jsou hydridy kovů nebo vodík v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru# výhodně kyanborohydridu v protickém rozpouštědle# například ve směsi THF a ethanolu při kyselém pH.
Příklady odpovídajících ketosloučenin vzorce II jsou následující:
2-indanon# bicykloj6#2,0|dek-9-on nebo C5_12-cykloalkanon# případně substituovaný nižším alkylem.
Podle postupové varianty b) se sloučenina vzorce 1-1 redukuje na jednu ze sloučenin vzorců 1-2# 1-3 a 1-4.
Tento postup se provádí konvenčním způsobem redukčním prostředkem# výhodně hydridem kovu jako je lithiumaluminiumhydrid nebo tetrahydroborltea sodný v aprotickém rozpouštědle# například v diethyletheru# tetrahydrofuranu nebo dichlormethanu.
Podle postupové varianty c) se sloučenina vzorce I5 acyluje nebo sulfonyluje odpovídajícím chloridem kyseliny, anhydridem kyseliny# sulfonylchloridem# karbamoylchloridem nebo karbonylchloridem# v přítomnosti triethylaminu v rozpouštědle jako je dichlormethan. Tato reakce se provádí konvenčním způsobem.
Způsob přípravy sloučeniny vzorce 1-5 podle postuppové varianty d) se provádí konvenčním způsobem s katalytickými množstvími 10%Pd/C s vodíkem při 0#l MPa v methanolu a kyselině octové# výhodně v poměru 10:1.
• · • · · • · · • · · ·
Postup podle varianty e) se provádí reakcí ketonu s mírným přebytkem N-fenylglycinu v inertním rozpouštědle jako je například toluen , při zvýšených teplotách, v přítomnosti báze jako je triethylamin a zachycování tvořících se azomethinylidů in sítu požadovanou dipolarofilní sloučeninou vzorce 1-1.
Racemické směsi mohou být převáděny na své enantiomerní složky konvenčním způsobem, například preparativní HPLC nebo pomocí diastereomerních solí.
Tvorba solí se provádí při teplotách místnosti známými způsoby a způsoby, které jsou běžné pro jakéhokoli odborníka v oboru. Nejen soli s anorganickými kyselinami, ale také soli s organickými kyselinami přicházejí v úvahu. Hydrochloridy, hydiObromidy, sulfáty, nitráty, citráty, acetaty, maleaty, sukcinaty, methansulfonaty, p-toluensulfonaty jsou příklady takovýchto solí.
Sloučeniny vzorců II, III a IV, které se používají jako výchozí látky, jsou známými sloučeninami nebo mohou být připraveny známými způsoby.
Schéma 1
• · • · ··* · · · · · · · · · ··· · · · · · · · · • ··· · · « · * · ··· ··· • ····· · · • · · · · ·· ·· ♦ · · ·
- 15 V tomto schématu r\ R^ a R^ mají výše uvedené významy a E je elektron odebírající skupina, například E/E je
-C(O)N(CH3)C(O)-.
Cykloadice azomethinylidy je popsána v Doepp a j., Chem.Ber.121, 1988, 1651-1655. Postup se provádí zpracováním iminu ekvimolárními množstvími (trimethylsilyl)methyltrifluormethansulfonatu a fluoridu česného v inertním rozpouštědle, výhodně 1,2-dimethoxyethanu. Azomethinylid se in šitu váže s dipolarofilní sloučeninou, například s N-methylmaleinimidem, dimethylmaleatem nebo dimethylacetylendikarboxylatem.
Další metoda vhodná k přípravě těchto sloučenin je popsána v Tsuge a j., Chem. Lett., 1986, S. 973.
Schéma 2
Tento postup se provádí reakcí ketonu vzorce VI s mírným přebytkem N-fenylglycinu v inertním rozpouštědle jako je toluen, při zvýšených teplotách v přítomnosti báze jako je triethylamin a zachycováním tvořících se ylidů in šitu s požadovaným dipolarofilem.
· • 9
Schéma 3 popisuje postup přípravy sloučeniny vzorce
1-9/ kde sloučenina vzorce 1-1 se zpracuje s Grignardovým či3 3 nidlem (R MgCl nebo R MgBr) v inertním rozpouštědle jako je diethylether nebo tetrahydrofuran. Výsledná sloučenina vzorce VII se pak redukuje kyantetrahydroboritanem sodným v roztoku methanolu a trifluoroctové kyseliny.
Jak je zmíněno dříve/ sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli mají hodnotné farmakodynamické vlastnosti. Bylo zjištěno/ že tyto sloučeniny předloze ného vynálezu jsou agonisty a/nebo antagonisty OFQ receptorů a mají účinek u živočišných modelů psychiatrických/ neurologických a fyziologických poruch jako je úzkost/ stresové poruchy/ deprese/ trauma/ ztráta paměti vlivem Alzheimerovy nemoci nebo jiné demence/ nedostatky v poznávání a učení/ epilepsie a křeče/ akutní a/nebo chronické stavy bolesti/ symptomy odebrání návykových drog, řízení vodní rovnováhy, vylučování Na+, poruchy arteriálního krevního tlaku a metabolické poruchy jako je obezita.
Sloučeniny byly testovány na farmakologický účinek podle metod dále uvedených.
• ·
Metody OFQ-R vazební zkoušky
Buněčná kultura
HEK-293 buňky adaptované do suspenzního růstu (293s) byly kultivovány v HL mediu plus 2 % FBS. Buňky byly transfektovány krysí OFQ receptorovou cDNA (LC132), FEBS Lett. 347, 284-288, 1994, klonovány v expresním vektoru pCEP4 (Invitrogen, SanDiego, CA, USA) za použití lipofektinu (Life Technologies, Bethesda, MD, OSA). Transfektované buňky byly selektovány v přítomnosti hygromycinu (1000 j/ml) (Calbiochem, SanDiego, CA, USA). Souhrn rezistentních buněk byl testován na OFQ-R expresi vazbou [^Hj-OFO (Amersham PLC, Buckinghamshire, England) Tyto buňky (293S-OFQ-R) byly expandovány na provozní kulturu a přípravu membrány.
Příprava membrány
293s-OFQ-R buňky byly sklízeny odstředěním, promyty třikrát fosfátem pufrovaným solným roztokem (PBS) před resuspenzí pufru A (50 mM Tris-HCl, pH 7,8, 5mM MgCl2, 1 mM EGTA) a rozdrceny tkáňovým homogenizérem (30 sekund, nastavení 4,
Pt 20, Kinematica, Kriens-Lucern, Švýcarsko). Úplná membránová frakce byla získána odstředěním při 49 000 x g při 4 °C.
Tento postup byl opakován dvakrát a peleta byla resuspendována v pufru A. Alikvoty byly uloženy při -70 °C a koncentrace proteinu byly určeny pomocí BCA™ Protein Assay Reagent (Pierce, Rockford, IL) podle doporučení výrobce.
• ·
- 18 • · · · · · · · · · · 9 ··· · · 9 · 9 9 9 9 ··· · · · · * · ·♦· ··· ·«··· · ·
9 99 9 9 9 9 9 9 9 9
Vazební zkoušky «3 [^Hj-OFQ kompetitivní studie byly prováděny se 77 mikro gramovým membránovým proteinem ve finálním zkouškovém objemu 0,5 ml pufru A plus 0,1 % BSA a 0,01 % bacitracinu (BoehringerMannheim, Mannheim, Německo) po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Bylo použito 50 nM neznačeného OFQ k definování nespecifické vazby. Zkoušky byly zakončeny filtrací skrz Whatman GF/C filty (Unifilter-96, Canberra Packard S.A., Zurich, švýcarsko) zpracovanými 0,3 % polyethyleniminu (Sigma, St.Louis MO, USA) a 0,1 % BSA (Sigma) po dobu 1 hodiny.
Filtry byly promyty βχ 1 ml ledově chladné 50 mM tris-HCl, pH 7,5. Udržená radioaktivita byla spočítána na Packard Top-Count mikroplotnovém scintilačním počítači po přídavku 40 mikrol Microscintu 40 (Canberra Packard).
Účinky sloučenin byly určeny za použití alespoň 6 koncentrací crojnásobně a určeny dvakrát.
IC5Q hodnoty byly určeny křivkovým vyrovnáním a tyto hodnoty byly převedeny na Κχ hodnoty metodou Chenga a Prusoffa, Biochem. Pharmacol, 22, 3099, 1973.
Afinita k OFQ receptoru, uvedená jako pFL je v rozmezí
7,5 až 10.
• ·
- 19 • 9 · · · · · · · 9
9 *99« 9999
999 99 99 «9 999 999
9 9 9 9 9 9
99 · 9 99 99
Příprava následujících sloučenin je popsána v pří kladech 1 - 166.
| Příklad | R1 | R2 | R3 | R“ | R5 |
| 1 | 0¾ | =0 | =0 | ch3 | H |
| 2 | 0¾ | =0 | =0 | H | H |
| 3 | o3 | =0 | =0 | ch3 | H |
| 4 | o3 | =0 | =0 | H | H |
• ·· φ φ φφ φφ φφ φφφ φ φ φφ φ φ φφ φ φφφ φφφφ φφφφ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φφφφφ φ φ φφφφφ φφ φφ φφ φφ
| 5 | CÓ | =0 | ο II | ch3ch2 | H |
| 6 | οό | =0 | =0 | ch3ch2 | H |
| 7 | οό | =0 | =0 | ch3 | H |
| 8 | οό | =0 | =0 | ch3 | H |
| 9 | οό | =0 | =0 | Η | H |
| 10 | οό | =0 | =0 | Η | H |
| 11 | cb Η | =0 | =0 | ch3ch2 | H |
| 12 | άο Η | =0 | =0 | ch3 | H |
| 13 | ďr Η | =0 | =0 | Η | H |
| 14 | Η2 | η2 | ch3ch2 | H | |
| 15 | η2 | η2 | ch3 | H |
• 9 • 9 9 4 4 9 4 · · «« · ··· 4 4 94 4 4 4 9
444 49 4 4 44 499 444
9 4 9 9 9 4 9
9 49 4 4 4 4 4 9 9 9
| 16 | H2 | h2 | H | H | |
| 17 | có | h2 | h2 | ch3ch2 | H |
| 18 | có | h2 | h2 | ch3ch2 | H |
| 19 | có | h2 | h2 | ch3 | H |
| 20 | có | h2 | h2 | ch3 | H |
| 21 | CÓ | h2 | h2 | H | H |
| 22 | CÓ | h2 | h2 | H | H |
| 23 | có | h2 | h2 | OH | H |
| 24 | θώ | h2 | h2 | ch3ch2 | H |
| 25 | θώ | h2 | h2 | ch3 | H |
| 26 | θώ | h2 | h2 | ch3 | H |
• Μ * · • · · • 000 0 0
000 00
00
0 0 0
0 00
0 0 0 ·
0 0 0
0 00
00
0 0 0
0 0 ·
0 0 0 0 0 0 0
00
| 27 | da β | h2 | h2 | ch3ch2 | H |
| 28 | cfcr β | h2 | h2 | ch3 | H |
| 29 | cfcr β | h2 | h2 | H | H |
| 30 | oý | =0 | =0 | H | H |
| 31 | ο | h2 | h2 | ch3 | H |
| 32 | θά | h2 | h2 | H | H |
| 33 | h2 | h2 | H | H | |
| 34 | =0 | =0 | ch3 | H | |
| 35 | Ιιίί | =0 | =0 | ch3 | H |
| 36 | h2 | h2 | ch3 | H |
• 9 99
9 9 9
9 99
9 9 9 ·9 9
9 99
- 23 9 9 9 9
9 9 9
999 999
9 • 9 9 9 • · • · • 99 9 • 9
| 37 | η2 | Η2 | ch3 | H | |
| 38 | Η | =0 | =0 | ch3 | H |
| 39 | =0 | =0 | ch3 | H | |
| 40 | Η2 | Η2 | ch3 | H | |
| 41 | η2 | η2 | ch3 | H | |
| 42 | & | =0 | =0 | ch3 | H |
| 43 | ό | =0 | =0 | ch3 | H |
| 44 | & | η2 | Η2 | ch3 | H |
| 45 | =0 | =0 | ch3 | H | |
| 46 | d | Η2 | Η2 | ch3 | H |
| 47 | ca | =0 | =0 | ch3 | H |
- 24 99
9 9 9
9 9 9
999 999
9
99 ·« • · 9 · · • 9 9 99
999 9 9 9 9 9
9 · 9 9
9 9 9 9 9
| 48 | η2 | η2 | ch3 | H | |
| 49 | ca | η2 | η2 | ch3 | H |
| 50 | & | =0 | =0 | ch3 | H |
| 51 | ó | η2 | η2 | ch3 | H |
| 52 | & | η2 | η2 | ch3 | H |
| 53 | σ | =0 | =0 | ch3 | H |
| 54 | σ | Η2 | η2 | ch3 | H |
| 55 | Η a> η | =0 | =0 | ch3 | H |
| 56 | Η Cla β | η2 | η2 | ch3 | H |
| 57 | ο | =0 | =0 | ch3 | H |
| 58 | 0> | Η2 | η2 | ch3 | H |
φφ φφ φ φ · φ φφφ* φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ
ΦΦ • φ φ φ ··· φ φ
φ φ «φ φφ • · · · φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φ φ φ φ
| 59 | $5 | =0 | =0 | ch3 | H |
| 60 | η2 | η2 | ch3 | H | |
| 61 | =0 | * =0 | ch3 | H | |
| 62 | η2 | η2 | ch3 | H | |
| 63 | Η | η2 | η2 | ch3 | H |
| 64 | οσ | =0 | =0 | ch3 | H |
| 65 | οσ | η2 | Η2 | ch3 | H |
| 66 | =0 | =ο | ch3 | H | |
| 67 | Η αα2 | η2 | ch3 | H | |
| 68 | στ | =0 | =0 | ch3ch2 | H |
| 69 | οσ | η2 | η2 | ch3ch2 | H |
99
9 9
9 9
999 999
9
9 9 9 • ·* *· ·* ·· · · · · · 9
9 9 9 9 99
99999 99 99
9 9 9 9 9
9 99 99 99
| 70 | Ο | =0 | =0 | ch3ch2 | H |
| 71 | ο | h2 | H2 | ch3ch2 | H |
| 72 | ca | h2 | h2 | eyklo- hexyl | H |
| 73 | h2 | h2 | ch3 | H | |
| 74 | h2 | h2 | ch3 | H | |
| 75 | ca | =o | =0 | benzyl | H |
| 76 | ca | h2 | h2 | benzyl | H |
| 77 | ycy | =0 | =0 | ch3 | H |
| 78 | yo- | =0 | =0 | fenyl | H |
| 79 | yo- | =0 | =0 | H | H |
• φ • 9*« « · « · • « 9 • ·
999 9*
9» • 9 · · • · ·· ·· *· » »9 9 • 9 9 ·
9 ·· ·9
| 80 | /Ό- | =0 | =0 | ch3ch2 | Η |
| 81 | XX | =0 | =0 | J | Η |
| 82 | XX | =0 | =0 | σ | Η |
| 83 | )~Ο~ | =0 | =0 | benzyl | Η |
| 84 | χ> | =0 | =0 | n-butyl | Η |
| 85 | XX | =0 | =0 | α- | Η |
| 86 | XX | =0 | =0 | Η | |
| 87 | χ> | =0 | =0 | Η | |
| 88 | XX | =0 | =0 | Η | |
| 89 | XX | Η2 | η2 | ch3 | Η |
• · • · ··· · • ·· • · ·· • · · · • · · · ·· ·· ·· ·· ·· ·· • · · · • · » · • ··· ··· • · ·· ··
| 90 | X}- | H2 | h2 | ch3ch2 | H |
| 91 | xx | h2 | h2 | fenyl | H |
| 92 | x> | h2 | h2 | SE | H |
| 93 | XX | h2 | h2 | H | |
| 94 | XX | h2 | h2 | benzyl | H |
| 95 | h2 | h2 | Cr | H | |
| 96 | x> | h2 | h2 | σ | H |
| 97 | h2 | h2 | n-butyl | H | |
| 98 | XX | h2 | h2 | J | H |
| 99 | XX | h2 | h2 | ch3 | H |
• ·
| 100 | Χ}- | H2 | h2 | ch3 | H |
| 101 | XX | =0 | OH | ch3 | H |
| 102 | =0 | H2 | ch3 | H | |
| 103 | XCX | =0 | —ch3 | ch3 | H |
| 103 | xy | =0 | •»iiCH3 | ch3 | H |
| 104 | XX | =0 | -O | ch3 | H |
| 105 | xcx | h2 | .....ch3 | ch3 | H |
| 106 | XX | h2 | h2 | H | H |
| 107 | XX | h2 | h2 | H |
• · φ φ · • · φ · • · · φ • · ·· φ · · φ φ φ · φ • Φ ··
| 108 | η2 | η2 | °>° / ch3 | Η | |
| 109 | X?- | η2 | η2 | Λ, | Η |
| 110 | η2 | η2 | % | Η | |
| 111 | χ> | η2 | η2 | Η | |
| 112 | η2 | η2 | -Xy^CH, ΧΗ. | Η | |
| 113 | χ>- | η2 | η2 | Η | |
| 114 | χ> | η2 | η2 | ΖΑΧ s <y so | Η |
• ·
9 I
9 9
| 115 | h2 | h2 | Ao | H | |
| 116 | h2 | h2 | O) o \> | H | |
| 117 | Χ}- | h2 | h2 | H | |
| 118 | h2 | h2 | -¼ | H | |
| 119 | h2 | h2 | ΛΑ | H | |
| 120 | ca | h2 | h2 | H | H |
| 121 | ca | =0 | =0 | ch3 | 4-F |
| 122 | K> | =0 | =0 | ch3 | 4-F |
| 123 | h2 | h2 | ch3 | 4-F |
- 32 • ·
| 124 | οσ | Η2 | η2 | ch3 | 3-F |
| 125 | θ' | η2 | η2 | ch3 | 4-F |
| 126 | χο | =0 | =0 | ch3 | 3-F |
| 127 | στ | =0 | =0 | ch3 | 4-CH3 |
| 128 | η2 | η2 | ch3 | 3-F | |
| 129 | ο- | η2 | η2 | ch3 | H |
| 130 | ca | η2 | η2 | ch3 | 2-F |
| 131 | ccr | η2 | η2 | ch3 | 4-CH3 |
| 132 | ο | =0 | =0 | ch3 | 4-F |
| 133 | C0 | =0 | =0 | ch3 | 3-CH3 |
• ·
• · ·
- 33 ·· » « • ·
| 134 | ca | =0 | =0 | ch3 | 4-C1 |
| 135 | ca | H2 | h2 | ch3 | 4-C1 |
| 136 | h2 | h2 | ch3 | 4-CH3 | |
| 137 | K> | h2 | h2 | ch3 | 2-F |
| 138 | ca | h2 | h2 | ch3 | 3-CH3 |
| 139 | o | h2 | h2 | ch3 | 4-F |
| 140 | o | h2 | h2 | benzyl | H |
| 141 | o | h2 | h2 | H | H |
| 142 | ca | =0 | =0 | H | 4-F |
| 143 | =0 | =0 | ch3 | 4-C1 |
ΦΦ Φ· • · » • φφφ • · ·· ·· • φ φ · • φ t · φφφ φφφ φ φ
| 144 | κ> | Η2 | η2 | ch3 | 4-C1 |
| 145 | χο | =0 | =0 | ch3 | 4-OCH3 |
| 146 | η2 | Η2 | ch3 | 4-OCH3 | |
| 147 | ca | =ο | =0 | J | 4-F |
| 148 | ca | =0 | =0 | 4-F | |
| 149 | ca | Η2 | Η2 | 4-F | |
| 150 | ca | η2 | η2 | j | 4-F |
| 151 | ο | η2 | η2 | t-butyl | H |
| 152 | ο | η2 | η2 | X | H |
| 153 | ο | η2 | η2 | •^XCH3 0 0 | H |
• 9 ·
• 9
9 9 9 9 ·· 99
9 • 9 99 • · 9 • 9 · · · · * · • · • 9 · »
| 154 | yo~ | h2 | h2 | 4-F | |
| 155 | yo- | h2 | h2 | 3-F | |
| 156 | ca | =0 | =0 | J | H |
| 157 | ca | h2 | H2 | ÓO | H |
| 158 | ca | h2 | h2 | X | H |
| 159 | ca | h2 | h2 | Λ | H |
| 160 | ca | h2 | h2 | J | H |
| 161 | ca | h2 | h2 | v“' | H |
| 162 | ca | h2 | h2 | X | H |
| 163 | ca | h2 | h2 | ch3 | H |
• ιι ·· ·· « · · lil 1 • ··· ♦ 1 *** ··* *··**.·*
| 164 | στ | η2 | η2 | ch3 Λ | Η |
| 165 | οσ | η2 | η2 | ο>Χ· | Η |
| 166 | στ | η2 | η2 | X | Η |
| 167 | η2 | η2 | Η | ||
| 168 | χχ | η2 | η2 | X | Η |
| 169 | χχ | η2 | η2 | X | Η |
| 170 | W- | η2 | η2 | Χ | Η |
| 171 | η2 | η2 | Λ 0 | Η | |
| 172 | χχ | η2 | η2 | Λα | 4-F |
• · · · ♦ ·· · ♦ · · • ··· · * · · · · ··· ··* • · · · · · · · • · · · · ·· * · * · · ·
Sloučeniny vzorce I stejně jako jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami se mohou použít jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky mohou být podávány orálně například ve formě tablet, povlečených tablet, dražé, tvrdých nebo měkkých želatinových tobolek, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podávání však může být také prováděno rektálně, například ve formě čípků, nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné soli s kyselinou mohou být zpracovány farmaceutickými inertními anorganickými nebo organickými excipienty pro výrobu tablet, povlečených tablet, dražé a želatinových tobolek.
Laktosa, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, talek, kyselina stearová nebo její soli, atd., mohou být použity jako takovéto excipienty, například tablety, dražé a tvrdé želatinové tobolky.
Vhodné excipienty pro měkké želatinové tobolky jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a kapalné polyoly atd.
Vhodné excipienty pro výrobu roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, sacharosa, invertní cukr, glukosa, atd.
Vhodnými excipienty pro injekční roztoky jsou například voda, alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinné oleje atd.
Vhodnými excipienty pro čípky jsou například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polokapalné nebo kapalné polyoly atd.
Navíc farmaceutické přípravky mohou obsahovat konzervační látky, solubilizátory, stabilizátory, smáčecí prostředky, emulgátory, sladidla, barviva, ochucovadla, soli pro změnu ·♦« · ♦ « · · ♦ ♦ * * « « · · » ·· · ♦ · · ··♦ · ♦ * * · · ··* ··« • » · · · · · « •« · · · ·· « · ·» · ·
- 38 osmotického tlaku# pufry# maskovací prostředky nebo antioxidanty. Mohou také obsahovat ještě jiné terapeuticky hodnotné látky.
Dávkování může kolísat od širokých mezí a bude ovšem přizpůsobeno individuálním požadavkům v každém jednotlivém případě. Obecně účinná látka pro orální nebo parenterální podávání je 0,01 až 20 mg/kg/den, výhodně jako dávka 0,1 - 10 mg/kg/den pro všechny popsané lého člověka 70 kg těžkého je výhodně mezi 7 až 700 mg/den# může být také překročen# když indikace. Denní dávka pro dospě tudíž mezi 0,7 až 1 400 mg/den# ačkoli výše uvedený horní limit je to třeba.
Příklady provedeni vynálezu
Následující příklady provedení ilustrují předložený vynález bez jeho omezení. Všechny teploty jsou uvedeny ve °C.
Příklad 1
Směs (3'aRS#6'aSR)-5'-methyl-l-£(RS)- a -[(SR-4-methylindan2-yl]-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4 #l'-pyrrolo[3 # 4-c]pyrrol]-4'# 6'-dionhydrochloridu (1:1)
Směs(3 * aRS # 6'aSR)-5'-methyl-1'fenylhexahydrospiro[piperidin-4#l')2'H)-pyrrolo[3#4-c]pyrrol]-4*S'-dionu (0,51 g#
1,7 mmol), l#3-dihydro-4-methyl-2H-inden-2-onu (1,7 mmol) a molekulárních sít (0,4 nm# 5,0 g) v toluenu (120 ml) byla vařena po dobu 16 hodin.
• · • · « · • ··
- 39 • · · · · • * · ·· ··
Směs byla za horka zfiltrována, molekulární síta byla promyta důkladně horkým toluenem a filtrát byl odpařen. Zbytek byl rozpuštěn ve směsi THF (45 ml) a ethanolu (5 ml), kyantetrahydroboritan sodný (1,7 mmol) byl přidána pH nastaveno na hodnotu 4.
Reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Byla přidána voda s ledem (30 ml) a roztok uhličitanu draselného (50%ní, 10 ml). Směs byla extrahována dichlormethanem (3x60 ml), organické fáze byly shromážděny, promyty solankou (40 ml), vysušeny síranem sodným a rozpouštědla byla odpařena. Chromatografie na silikagělu (dichlormethan/methanol 2%ní) poskytla požadovaný produkt (0,65 g, 83 %), který byl vykrystalizován jako jeho HCI sůl z ethyíacetátu, čímž se získala bezbarvá tuhá látka s t.t. vyšší než 250 °C a MS:m/e=430,5 (M+H+).
Příklad 2
Směs (3'aRS,6'aSR)-l-[(RS)- a -[(SR)-4-methylindan-2-yl]-2'fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrroí]-4',
6'-dionfumaratu (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 230 °C za rozkladu + v a MS:m/e=416,3 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 z l,3-dihydro-4-methyl-2H-inden-2-onu a (3'aRS,
6*aSR)-2 *-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4c]pyrrol]-4',6'-dionu.
Příklad 3
Směs (3*aRS,6'aSR)-l-[(RS)- a -[(SR)-indan-l-yl]-5'-methyl2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolj4 ',6'-dionhydrochloridu (1:1) •
• 9 9 9
9 9
999 9 • · ♦ ♦· 9 9
99
9 « ·
9 99
9 9 ·
9 9 ·
99 • · ·*
9 9 9
9 9 9
9 9 · 9 9
Směs (3* aRS, 6' aSR) -5' -methyl-1' -fenylhexahydrospi.ro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrroí}-4'6'-dionu (0,5 g,
1,7 mmol), 1-indanonu (l,7mmol) a tetraisopropylorthotitanatu (2,1 mmol) v THF (30 ml) byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, zbytek byl rozpuštěn v ethanolu (10 ml), byl přidán kyantetrahydro borátew sodný a směs byla míchána po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Byla přidána voda, suspenze byla zfiltrována filtrát byl odpařen. Chromatografie na silikagelu (dichlormethan/methanol 2%ní) poskytla požadovaný produkt (0,35 g, 50%), který byl vykrystalizován jako jeho HCI sůl z ethylacetátu, čímž se získala bezbarvá tuhá látka s t.t. vyšší než 171 °C za rozkladu a MS: m/e=416,2 (M+H+).
Příklad 4
Směs (3'aRS,6'aSR)-l-[(RS)- a -[(SR-indan-l-yl]-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1 *-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4', 6'-dionfumaratu (1:2)
Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 148 °C za rozkladu a MS:m/e=402,5 (M+H+) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 3 z 1-indanonu a (3'aRS,6*aSR)-2'-fenylhexahydrospiro|piperidin-4,1'(2 *H)-pyrrolo|3,4-c|pyrrol-4', 6'-dionu.
Příklad 5 (3'aS,6'aR)-5'-Ethyl-1- [(R)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl]2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]4',6'-dion
9 4 9 9 49 94 4·
4 4 4 4 · · · 4 4 4
4 9 9 4 44 * · · 9
444 9 4 4 4 4 · 4 4 · ·4·
4 · 9 4 4 4 ·
994 44 44 49 4· ··
Směs (R)-1-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)piperidin4-onu (0,75 g, 3,2 mmol), anilinu (3,2 mmol) a p-toluensulfonové kyseliny (10 mg) v toluenu (30 ml) byla vařena za separace vody po dobu 20 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek byl rozpuštěn v dimethoxyethanu (25 ml) a ochlazen na 0 °C. Do ochlazeného roztoku byl přidán (trimethylsilyl)methyltrifluormethansulfonat (3,2 mmol), směs byla ponechána zahřát a míchána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Byl přidán fluorid česný (3,2 mmol) a N-ethylmaleimid (9 mmol) a směs byla míchána po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek byl rozdělen mezi hydrogenuhličitan sodný a dichlormethan. Organické fáze byly sloučeny, vysušeny síranem sodným a odpařeny.
Chromatografie na silikagelu (ethylacetat/hexan 1:2) poskytla požadovaný produkt (0,64 g, 45 %) jako žlutou pěnu s MS: m/e=444,4 (M+H+).
Příklad 6 (3'aR, 6'aS)-5'-Ethyl-2'-fenyl-1-[(R)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen
1-yl]hexahydrospiro[piperidin-4,1r-pyrrolo[3,4-cJ pyrrolj-4',6'-dionfumarat (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. 222-224 °C a MS: m/e=444,4 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z (R)-l-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)piperidin-4-onu, anilinu, (trimethylsilyl)methyltrifluormethansulfonatu a N-ethylmaleimidu a separována od svého diastereoisomeru (příkladu 5) chromatografií na silikagelu pomocí směsi ethylacetat/hexan (1:2).
·· • · • · ··· · • ·· • fl fl flfl • · • flfl • flfl • fl flfl • flfl « • flfl · « flflfl ··· • fl • fl flfl
Příklad 7 (3'aS,6'aR)-5'-Methyl-2'-fenyl-1- £ (R)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenl-yl] hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolJ-4',6*-dion
Nadepsaná sloučenina, MS:m/e=430,5 (M+H+), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z (R)-1-(1,2,3,4-tetrahydronaf talen-l-yl)piperidin-4-onu, anilinu, (trimethylsilyl)methyltrifluormethansulfonatu a N-methylmaleimidu.
Příklad 8 (3 * aR, 6'aS)-5'-Methyl-2'-fenyl-1-[(R)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl] hexahydrospiro [piperidin-4,1' -pyrrolo £3,4-c] pyrrolj4', 6'-dion
Nadepsaná sloučenina, MS:m/e=430,5 (M+H+) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z (R)-1-(1,2,3,4-tetrahydronaf talen-l-yl )-piperidin-4-onu, anilinu, (trimethylsilyl)methyltrifluormethansulfonatu a N-methylmaleimidu a separována od svého diastereoisomeru (příklad 7) chromatografií na silikagelu směsí ethylacetat/hexan (1:2).
Příklad 9 (3'aS,6'aR)-2'-Fenyl-1-f(R)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl] hexahydrospiroJpiperidin-4-1'-pyrrolo£3,4-cjj>yrrol]-4' ,6'-dion
4*
Nadepsaná sloučenina, MS:m/e=416,2 (M+H ), byla připravena z obecného postupu z příkladu 5 z (R)-1-(1,2,3,4-tetrahydronaf talen-l-yl )piperidin-4-onu, anilinu, (trimethylsilyl)methyltrifluormethansulfonatu a maleimidu.
·· • · φ φ φ φ φφφ φ » φ· φφ φφφφ φφφφ « φ φ φ φ * φ φ φ · φφ φφ
Φ · •
φ φ
φφφ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φφ φφφ
Příklad 10 (3'aR,6'aS)-2'-Fenyl-1-[(R)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl]hexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c] pyrrolJ-4',6'-dion
Nadepsaná sloučenina, MS:m/e=416,2 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z (R)-1-(1,2,3,4tetrahydronaftalen-l-yl)piperidin-4-onu, anilinu, (trimethylsilyl)methyltrifluormethansulfonatu a maleimidu a separovaná od svého diastereoisomeru (příklad 9) chromatografií na silika gelu směsí ethylacetat/hexan (1:2).
Příklad 11
Směs (3'aSR,6'aRS)- a (3'aRS,6'aSR)-5'-ethyl-l-[(2RS,4aSR,
8aRS)-dekahydronaftalen-2-yl]-2'-fenylhexahydrospiro ^piperidin 4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolj-4',6'-dionfomaratu (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t.177-180 °C a MiS:m/e=450,4 (M+H ), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z (2RS,4aSR,8aRS)-1-(dekahydronaftalen-2-yl)piperidin-4-onu, anilinu, (trimethylsilyl)methyltrifluormethansulfonatu a Nethylmaleimidu.
Příklad 12
Směs (3'aSR,6'aRS)- a (3'aRS,6'aSR)-5'-methyl-l-f(2RS,4aSR, 8aRS)-dekahydronaftalen-2-yl]-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin 4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionhydrochloridu (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. 168-171 °C a MS:m/e=436,5 4· (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z (2RS,4aSR,8aRS)-1-(dekahydronaftalen-2-y1)piperidin-4-onu, anilinu, (trimethylsilyl)methyltrifluormethansulfonatu a Nmethylmaleimidu.
- 44 « ·« ·« ·· ·· ·· *«·· · · · ♦ · » · · • · · ··*« . · · · • ··«** · » ♦ * ·*· ··· * *···· * · ·** «« ·· ·· ·· ·♦
Příklad 13
Směs (3'aSR,6'aRS)- a (3'aRS,6'aSR)-l-[(2RS,4aSR,8aRS)dekahydro naftalen-2-yl] -2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4*,6'-dionfomaratu (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. 247-250 °C za rozkladu a 4MS:m/e=422,5 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z (2RS,4aSR,8aRS)-1-(dekahydronaftalen-2-yl)piperi din-4-onu, anilinu, (trimethylsilyl)methyltrifluormethansulfonatu a maleimidu.
Příklad 14
Směs(3'aRS,6'aSR)- a (3'aSR,6'aRS)-5'-ethyl-l-[(RS)-4-methylindan-2-ylJ-2'-fenylhexahydrospiro£piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumaratu (1:2)
Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 165 °C za rozkladu a MS:m/e=416,3 (M+H+) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 z l,3-dihydro-4-methyl-2H-inden-2-onu a (3'aRS,
6'aSR)-5'-ethyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolu].
Příklad 15
Směs (3'aRS,6'aSR)- a (3'aSR,6'aRS)-5'-methyl-l-[(RS)-4-methylindan-2-yl]-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4c]pyrrol]fumaratu (1:2)
Směs (3'aRS,6'aSR)-5'-methyl-l-[(RS)- a - [(SR)-4-methyl indan-2-yl]-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4c]pyrrol]-4',6'-dionu (0,49 g, 1,1 mmol) a lithiumaluminiumhydridu (3,4 mmol) v diethyletheru (12 ml) a THF (10 ml) byla • · • Φ· ·· ·· φφ φ φ φφφφ * • φ · · φ φφ · • φφφ·· ·· φφ • · · φ φ · ··· φφ φφ ··
- 45 míchána po dobu 0,5 hodiny při teplotě místnosti a vařena po další 1,5 hodiny. Reakční směs byla zchlazena vodou (40 mikrolitrů, roztokem hydroxidu sodného (15%ní, 40 mikrolitrů) a vodou (120 mikrolitrů), míchána po dobu 1 hodiny, zfiltrována a filtrát byl odpařen. C
Chromatografie na silikagelu deaktivovaném triethylaminem (dichlormethan/methanol 5%ní) poskytla požadovaný produkt (0,37 g, 81 %) který byl vykrystalizován jako jeho fumaratová sůl z ethylacetatu, čímž se získala bezbarvá tuhá látka s t.t. vyšším než 146 °C za rozkladu a MS:m/e=402,5 (M+H+).
Příklad 16
Směs (3'aRS,6'aSR)- a (3'aSR,6'aRS)-l- ý(RS)-4-methylindan2-yl]-2'-f enylhexahydrospiro[piperidin-4,1*-pyrrolo[ 3,4-c]pyrroljfumaratu (1:2,1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 181 °C za rozkladu a MS:m/e=388,4 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 15 z (3'aRS,6'aSR)-l-[(RS)- a -[(SR)-4-methylindan2-yl] -2' -f enylhexahydrospiro‘[piperidin-4,1' -pyrrolo [3,4-c] pyrrol] -4',6'-dionu.
Příklad 17 (3'aR,6'aS)-5'-Ethy1-2'-feny1-1-[ (R) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yjTj hexahydrospiro [piperidin-4,1' -pyrrolo[3,4-c]pyrrol] z 4Nadepsana sloučenina, MS:m/e=416,3 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 15 z (3'aS,6'aR)-5'-ethyl1-[(R)-1,2,3/4-tetrahydronaftalen-l-yl]-2'-fenyIhexahydrospiro[piperidin-4,1*-pyrrolo]3, 4-c]pyrrol]-4',6'-dionu.
- 46 Příklad 18 ··· ···· · · · * « ··« « · · · · · ··· ··· • · · · · · 9 9 ·+· ·· 99 99 99 99 (3'aS,6'aR)-5'-Ethyl-2'-fenyl-1-[(R)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen1-yl]hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolj
Nadepsaná sloučenina, MS:m/e=416,3 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 15 z (3'aR,6'aS)-5'ethyl-1-f(R)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl]-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolj -4',6'-dionu.
Příklad 19 (3'aR,6'aS)-5'-Methyl-2'-feny1-1-[(R)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl] hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]
Nadepsaná sloučenina, MS:m/e=402,5 (M+H+) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 15 z (3'aS,6'aR)-5'methy1-2'-f eny1-1-[ (R)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl]hexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol}-4',6'-dionu.
Příklad 20 (3'aS,6'aR)-5'-Methyl-2'-feny1-1-[(R)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl]hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrroloJÁ,4-c]pyrrol]
Nadepsaná sloučenina, MS:m/e=402,5 (M+H+)byla připravena podle obecného postupu z příkladu 15 z (3'aR,6'aS)-5'methyl-2'-fenyl-1-[(R)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl]hexahydro spiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol)-4',6'-dionu.
Příklad 21 (3 *aS,6'aR)-2'-feny1-1-[(R)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl]hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]
999 • 9 99 ·· ·· • 9 9 9 9 9·· • 9 99 9 · « 9
99 99 999 999 • 9 9 9 9 9
99 ·· 99
- 47 Nadepsaná sloučenina, MS:m/e=388,3 (M+H+) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 15 z (3'aR,6’aS)-2'fenyl-1-f(R)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl]hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo£3,4-cJpyrrol]-4',6'-dionu.
Příklad 22 (3'aR,6*aS)-2'-fenyl-1- [(R) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ylJhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c ]pyrrol]
Nadepsaná sloučenina, MS:m/e=388,3 (M+H ) byla přípravě na z obecného postupu z příkladu 15 z (3'aS,6'aR)-2'-fenyl1-[(R)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl]hexahydrospiro[piperidin-4 ,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu.
Příklad 23 (3'aR,6'aS)-2'-Fenyl-1- [(R)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl] -5'-[(S)-4,4,4-trifluor-3-hydroxybutyl]hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolj
Směs (3'aR,6'aS)-2'-fenyl-1-[(R)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl]hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c] pyrrolu] (45 mg, 0,12 mmol), (4,4,4-trifluor-3-hydroxybutylesteru (S-toluen-4-sulfonové kyseliny) (0,13 mmol) a uhličitanu draselného (0,23 mmol) v 2-butanonu (2 ml) byla vařena po dobu 16 hodin. Byla přidána voda (10 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (2.10 ml). Organické fáze byly sloučeny, vysušeny síranem sodným a rozpouštědla byla odpařena. Chromatografie na silikagelu (dichlormethan/methanol 2%ní) poskytla požadovaný produkt (32 mg, 54 %) jako béžovou pěnu s MS:ra/e=514,4 (M+H+).
«· »· • · · * « ♦ · · * ··
- 48 Příklad 24
Směs (3'aRS,6'aSR)- a (3'aSR,6'aRS)-5'-ethy1-1-[(RS)-indanl-yl] -2 *-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumaratu (1:1,75)
Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 132 °C za rozkladu a MS:m/e=402,5 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 3 z 1-indanonu a (3'aRS,6'aSR)-5'-ethyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolu].
Příklad 25 _
(3'aRS,6'aSR)-l-[(RS)- nebo -[(SR)-indan-l-yl]-5'-methyl-2'fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:3)
Směs (3'aRS,6'aSR)-l-[(RS)- a -[(SR)-indan-l-yl|-5'methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu byla rozdělena chromatografií na silikagelu pomocí směsi dichlormethan/methanol 2%ní na své diastereoisomery a redukována podle obecného postupu z příkladu 15, čímž se získala nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 128 °C za rozkladu a MS:m/e=388,3 (M+H+).
Příklad 26 (3'aRS,6'aSR)-1-[(SR)- nebo -[(RS)-indan-l-yl]-5'-methyl-2'fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'pyrrolo [3,4-c]pyrrol]
Směs (3'aRS,6'aSR)-l-[(RS)- a -[(SR)-indan-l-yl]-5'methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu byla separována chromatografií na silikagelu pomocí směsi dichlormethan/methanol 2%ní na své diastereoisomery a redukována podle obecného postupu z příkladu 5, čímž se získala nadepsaná sloučenina, MS:m/e=388,3 (M+H ).
- 49 ··· ·« 94 4· ·· • · · · · · · · ·«·· * · 4 · * · · · · · «··«·* • ····· · * *·· ·· ·· ·· «· ··
Příklad 27
Směs (3'aSR,6'aRS)- a (3'aRS,6'aSR)-5'-ethyl-1-[(2RS,4aSR,8aRS)dekahydronaftalen-2-yl]-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4, 1' pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2,3)
Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 130 °C za rozkladu 4a MS:m/e=422,5 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 15 ze směsi (3'aSR,6'aRS)- a (3'aRS,6'aSR)-5'-ethyl1- [ (2RS,4aSR,8aRS)-dekahydronaftalen-2-yl]-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-cJpyrrol]-4',6'-dionu.
Příklad 28
Směs (3'aSR,6'aRS)- a (3'aRS,6'aSR)-l-[(2RS,4aSR,8aRS)-dekahydro naftalen-2-yl]-5',-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin4,l'-pyrroló43,4-c]pyrrol]fumaratu (1:2,4)
Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 152 °C za rozkladu a MS:m/e=408,5 (M+H+) byla připravena podle obecného postupu z příkladu^15 ze směsi (3'aSR,6'aRS)- a (3'aRS,6'aSR)-5'-methyl1-[(2RS,4aSR,8aRS)-dekahydronaftalen-2-yl/-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu.
Příklad 29
Směs (3'aSR,6'aRS)- a (3'aRS,6'aSR)-l-[(2RS,4aSR,8aRS)-dekahydronaf talen-2-yl] -2'-fenylheaxahydrospiro[piperidin-4,1'pyrrolo[3,4 -c J pyrrolu| +
Nadepsaná sloučenina, MS:m/e=394,4 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 15 ze směsi (3'aSR, 6'aRS)- a (3'aRS,6'aSR)-l-[(2RS,4aSR,8aRS)-dekahydronaftalen2-yl]-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolJ-4',6'-dionu.
- 50 • · · 999 9 · ·
· • ·· • · · • 99
9 · 9
9 · • 99 ·· • · 9 9 • 9 9 9 ··· 9·· • 9
99
Příklad 30 (3 'aRS, 6' aSR )-1-( 2-Naf talenylmethyl) -2' -fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionhydrochlorid.
Směs 2-brommethylnaftalenu (1 mmol) (3'aRS,6'aSR)2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2 ' H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu (1 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (2 mmol) v 2-butanonu (10 ml) byla vařena za míchání přes noc.
Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek byl vyčištěn chromatografií na silikagelu (ethylacetat), čímž se získal požadovaný produkt (0,29 g, 97 %), který byl vykrystalizován jako jeho HCI sůl z ethylacetatu, čímž se získala bezbarvá tuhá látka s t.t. vyšší než 234 °C za rozkladu a MS:m/e=426,4 (M+H+).
Příklad 31 (3'aR,6'aS)-1-Cyklonony1-5'-methy1-2'-fenyl)hexahydrospiro[piperin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:3,2)
Nadepsaná sloučenina, světlečervená tuhá látka, t.t. 178 °C (za rozkladu), [alfa]β^θ=+76,4° (c=0,0772 v MeOH) a MSsm/e=396,6 (M+H+) byla připravena redukcí (3'aR,6'aS)-lcyklonony1-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4, 1' (2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 89.
(3'aR,6'aS)-l-Cyklononyl-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion byl připraven z (3'aR,6'aS)-5'-methyl-l'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1' (2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrroÍ}-4' ,6'-dionu a cyklononanonu podle obecného postupu z příkladu 3.
• ·
- 51 ~ • · · • · · · · · • · • · ftft
Příklad 32 (3'aSR,6'aRS)-1-(2-naftalenylmethyl)-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2)
Lithiumaluminiumhydrid (3,8 mmol) byl přidán do míchaného roztoku (3'aRS,6'aSR)-1-(2-naftalenylmethyl)-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-cjpyrrolJ-4',6*-dionu (0,5 mmol) v THF (10 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny a pak vařena za míchání přes noc. Ochlazená směs byla hydrolýzována přídavkem vody (0,14 ml), roztoku hydroxidu sodného (0,28 ml, 15%ního) a vody (0,42 ml) a vysušena přídavkem síranu sodného.
Filtrace a odstranění rozpouštědla za vakua poskytly zbytek, který byl vyčištěn chromatografií na silikagelu (dichlor methan/methanol 5%ní), čímž se získal požadovaný produkt (0,11 g, 59 %·) jako bezbarvá tuhá látka, která byla vykrystalizována jako její fumaratová sůl ze směsi ethylacetat/ethanol, čímž se získala bezbarvá tuhá látka s t.t. vyšší než 161 °C za rozkladu a MS:m/e=398,5 (M+H+).
Příklad 33 (3'aSR,6'aRS)-1-(1-Naftalenylmethyl)-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolop),4-c]pyrrol]fumarat (1:1,5)
Nadepsaná sloučenina, t.t. 192-194 °C (rozklad) a MS:m/e=398,5 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 32 z (3'aRS,6'aSR)-l-(l-naftalenylmethyl)-2'-feny lhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu.
- 52 Příklad 34
(3 *aSR,6'aRS)-1- [ (RS)-Acenaften-l-yl]-5'-methyl-1'-fenylhexahydrospiro [piper.ldin-4,1' (2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] -4',6'dionfumarat (1:3)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 199 °C (rozklad) a MS:m/e=452,4 (M+H+) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z (RS)-l-acenaften-l-ylpiperidin-4onu, anilinu a N-methylmaleimidu a následnou tvorbou fumaratu.
Příklad 35 (3'aRS, 6 * aSR)-1-[(RS)-Acenaften-l-yl]-5'-methyl-1'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1' (2 'H) -pyrrolo [3,4-c]pyrrol]-4',6' dionfumarat (1:0,72)
Λ
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 234 C + (rozklad) a MS:m/e=452,4 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z (RS)-l-acenaften-l-ylpiperidin-4-onu, anilinu a N-methylmaleimidu a následnou tvorbou fumaratu.
Příklad 36 (3'aRS,6'aSR)-1-[(RS-Acenaften-l-yl|-5'-methyl-1'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2,5)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 180 °C (rozklad) a MS:m/e=424,4 (M+H ) byla připravena redukcí (3'aSR, 6'aRS)-1-[(RS)-acenaften-l-yl]-5'-methyl-1'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.
Příklad 37 (3'aSR,6'aRS)-1-[(RS)-Acenaften-l-ylJ-5'-methyl-1'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrolfumarat (1:2)
- 53 ·· ·· ·· ·· · · • · · · · ···· • ···· · · · · ····· ·· · · · · · ··· • · · · · · · ·· ·· ·· · · · ·
Nadepsaná sloučenina, světlečervená tuhá látka, t.t. 180 °C (rozklad) a MS: m/e=424,5 (M+H+) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-1-[(RS)-acenaften-l-yl]-5'-methy1-1'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2 *H)-pyrrolof3,4-c]pyrroI][-41 6'-dionu a tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu
15.
Příklad 38 (3* aRS, 6' aSR )_-l- [ (1RS, 3aRS) -2,3,3a, 4,5,6-hexahydro-lH-fenalen1-yl]“5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4, 1' (2 'H) pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1:2)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 181 °C ř* v a MS: m/e=470,3 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z (lRS,3aRS)-l-(2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-fenalen l-yl)piperidin-4-onu, anilinu a N-methylmaleimidu a následnou tvorbou fumaratu.
Příklad 39 (3' aSR,6 ’aRS)-1-[(1RS,3aRS)-2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-lH-fenalen1-yl]-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1:4)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 219 °C a MS:m/e=470,3 (M+H+) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z (lRS,3aRS)-l-(2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-fenalen l-yl)piperidin-4-onu, anilinu a N-methylmaleimidu a následnou tvorbou fumaratu.
Příklad 40 (3'aSR,6 * aRS)-1-[(1RS,3aRS)-2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-lH-fenalen1-yl]-5 *-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2,35)
- 54 ~ · · · · · * · · ·· · • · · ···· ···· • ····· ·· ·· ··· ··· • ····· · · ····· ·· ·· · * · ·
Nadepsaná sloučenina, světležlutá tuhá látka, t.t.
158 °C (rozklad) a MS:m/e=442,4 (M+H+) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-1-[(1RS,3aRS)-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-fenalen-l-yl]-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro fpiperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.
Příklad 41 (3'aRS,6*aSR)-1-[(lRS-3aRS)-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-fenalen1-ylj-5 *-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2,2)
Nadepsaná sloučenina, bělavá tuhá látka, t.t. 184 °C a MS:m/e=442,5 (M+H+) byla připravena redukcí (3'aSR,6'aRS)1-[(1RS,3aRS)-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-fenalen-l-yl]-5'-methyl 2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4, 1' (2 'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] -4 ', 6-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.
Příklad 42 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyklookty1-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo [3,4-c]pyrrol]-4', 6'-dionfumarat (lil)
Nadepsaná sloučenina, bleděžlutá tuhá látka, t.t. 213°C (rozklad) a MS:m/e=410,5 (M+H+) byla připravena z (3'aRS,6'aSR) 5'-methyl-1'fenylhexahydrospiro[piperidin-4, 1' (2'H)-pyrrolo [3,4-c]pyrrolJ-4',6'-dionu a cyklooktanonu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 3.
Příklad 43 (3'aRS,6'aSR)-l-Cykloheptyl-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat • 9
- 55 Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 211 °C (rozklad) a MS:m/e=396,3 (M+H+) byla připravena z (3'aRS,6'aSR) -5'-methyl-1'-f enylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a cykloheptanonu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 3.
Příklad 44 (3 *aRS,6*aSR)-1-Cyklookty1-5 *-methy1-2 *-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2 Ή)-pyrrolo[3, 4-c]pyrrol]fumarat (1:2,27)
Nadepsaná sloučenina, bleděrůžová tuhá látka, t.t.
235 °C a MS: m/e=382,4 (M+H+) byla připravena redukcí ' aRS,β'aSR)-l-cyklooktyl-5*-methyl-2'-fenylheaxahydrospiro‘piperidin-4,1' (2'H)-pyrrolo[3,4-cjpyrrol]-4' ,6'--dionu a tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.
Příklad 45 (3'aRS,6'aSR)-l-Cyklononyl-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 238°C (rozklad) a MS:m/e=424,5 (M+H+) byla připravena z (3'aRS,6'aSR) 5'-methyl-1'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a cyklononanonu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 3.
Příklad 46 (3'aRS,6'aSR)-l-Cyklononyl-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2,25) • *
• ·
- 56 • · • · »· · 4
Nadepsaná sloučenina# bílá tuhá látka# t.t. 242 °C (rozklad) a MS:m/e=396#4 (M-f-H ) byla připravena redukcí (3'aRS# 6'aSR)-l-cyklononyl-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4#l'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrolJ-4',6'-dionu a násled nou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.
Příklad 47 (3'aRS,6'aSR)-l-Cyklodecyl-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2 Ή)-pyrrolo[3 # 4-c]pyrrol]-4'# 6'-dionfumarat (1:1)
Nadepsaná sloučenina# bílá tuhá látka, t.t. 234 °C a MS:m/e=438,5 (M+H+) byla připravena z (3'aRS,6'aSR)-5'-methyl 1'-fenylhexahydropsiro[piperidin-4,1'(2'H)pyrrolo[3 # 4-cJpyrrol] 4',6'-dionu a cyklodekanonu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 3.
Příklad 48
Směs (3'aRS#6'aSR)- a (3'aSR#6'aRS)-l-[(RS-2#3-dihydro-lH-fenalen-l-yl]-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)pyrrolc Í3 # 4-c]pyrrol]fumarat (1:3)
Nadepsaná sloučenina# bleděhnědá tuhá látka# t.t.l73°C a MS:m/e=438,5 (M+H+) byla připravena redukcí směsi (3'aRS#6'aSR)- a (3'aSR# 6'aRS)-1-[(RS)-2 # 3-dihydro-lH-fenalen-l-yl]5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4 #1'(2'H)-pyrrolo[3#4-c]pyrrol]-4'#6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.
Příklad 49 (3'aRS # 6'aSR)-l-Cyklodecyl-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4 #1'(2'H)-pyrrolo [3 # 4-c]pyrrol]fumarat (1:2,2)
- 57 • ·
Nadepsaná sloučenina, bleděrůžová tuhá látka, t.t.
240 °C a MS:m/e=410,5 (M+H+) byla připravena redukcí (3'aRS,6 *aSR)-l-cyklodecyl-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2 Ή)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.
Příklad 50 (3'aRS,6'aSR)-l-Cykloundecyl-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2 Ή)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol|-4',6'-dionfumarat (1:1,1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 209 °C a MS:m/e=452,5 (M+H+) byla připravena z (3'aRS,6'aSR)-5'-methyl1'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3 z 4-c]pyrrol] 4',6'-dionu a cykloundekanonu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 3.
Příklad 51 (3'aRS,6'aSR)-l-Cykloheptyl-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2,4)
Nadepsaná sloučenina, oranžová tuhá látka, t.t. 172°C
4- v (rozklad) a MS:m/e=368,4 (M+H ) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-1-cyklohepty1-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.
Příklad 52 (3'aRS,6'aSR)-l-Cykloundecyl-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1*(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2) • ·
- 58 ·· ·· » 4 · 4 » 4 · ·
4 9 4 · 4 • 4
4 · 4
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 237 °C (rozklad) a MS:m/e=424,5 (M+H ) byla připravena redukcí zvV (3'aRS,6'aSR)-1-cykloudecy1-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-cJpyrrol]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15
Příklad 53 (3'aRS,6 *aSR)-l-Cyklododecyl-5'-methyl-2 *-fenyIhexahydrospiro [piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 206 °C a MS: m/e=466,4 (M+H+) byla připravena z (3'aRS,6'aSR)-5'-methyl-1*-fenylhexahydrospiro[piperidin-4, 1' (2'H)pyrrolo[3,4— c]pyrrol]-4',6'-dionu a cyklododekanonu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 3.
Příklad 54 (3'aRS,6'aSR)-l-Cyklododecyl-5'-methyl-2*-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 220 °C a MS:m/e=438,5 (M+H+) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)l-cyklododecyl-5'-methyl-2’-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1 (2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4'6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.
Příklad 55 (3 *aRS,6'aSR)-1-(cis-Oktahydroinden-2-yl)-5 *-methyl-2 *-fenylhexahydrospiro [piperidin-4, 1' (2 'H)-pyrroloj3,4-cJpyrrol]-4',6'-dionfumarat (1:1) • fl flfl ♦ · flfl • · · • flflfl • fl flfl • flflflfl • flfl flfl flfl flfl
- 59 flfl· fl *
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 204 °C (rozklad) a MS:m/e=422,4 (M+H+) byla připravena z (3'aRS,6'aSR)-5'-methyl-1'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2’H)pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a cis-oktahydroinden-2-onu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 3.
Příklad 56 (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-Oktahydroinden-2-y1)-5'-methyl-2'-f enylhexahydrospiro [piperidin-4 ,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2,2)
Nadepsaná sloučenina, oranžová tuhá látka, t.t. 150°C (rozklad) a MS:m/e=394,4 (M+H+) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-oktahydroinden-2-y1)-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.
Příklad 57 (3'aRS,6'aSR)-1-(Dekahydroazulen-2-yl)-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6 'dionfumarat (1:1) (konfigurace v azulenovém zbytku cis a trans).
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 225 °C (rozklad) a MS:m/e=436,4 (M+H+) byla připravena z (3'aRS,
6'aSR)-5'-methyl-1'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4, 1' (2' H) pyrrolo[3,4-c]pyrrol|-4',6'-dionu a dekahydroazulen-2-onu (cis-/trans- směs) a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 3.
·
- 60 99 > 9
I 9
99 » 9 9
9 9 99
9
9 ( » 99
Příklad 58 (3' aRS,6'aSR)-1-(Dekahydroazulen-2-yl)-5’-methyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1' (2Ή)-pyrrolo[3,4-cJpyrrol]fumarat (1:2) (konfigurace v azulenovém zbytku cis a trans)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 170 °C (rozklad) a MS:m/e=408,5 (M+H ) byla připravena redukcí (3'aRS,6’aSR)-1-(dekahydroazulen-2-yl)-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1’(2*H)-pyrrolo[3,4-cJpyrrol-4', 6'-dionu (konfigurace v azulenovém zbytku cis a trans) a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.
Příklad 59 (3' aRS,6'aSR)-1-Bicyklo|3,3,11non-9-yl-5'-cyklohexyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1/(2 Ή)-pyrrolo[3,4-cJpyrrol]4',6'-dionfumarat (1:1,2)
Nadepsaná sloučenina, světlehnědá tuhá látka, t.t.
241 °C a MS:m/e=422,4 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z 1-bicyklo[3,3,l]non-9-ylpiperidin-4onu, anilinu a N-methylmaleimidu a následnou tvorbou fumaratu.
Příklad 60 (3'aRS,6'aSR)-1-Bicyklo[3,3,1]non-9-yl-5'-cyklohexyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4 ,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2,2)
Nadepsaná sloučenina, bleděhnědá tuhá látka, t.t. 229°C (rozklad) a MS:m/e=394,4 (M+H ) byla připravena redukcí (3'aRS,6 * aSR)-1-bicyklo[3,3,lJnon-9-yl-5'-cyklohexyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1')2'H)-pyrrolo[3,4-cJ pyrrol]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.
0
- 61 ·· · · 00 00 • 0 0 0 · 0 · • 0 0000 «000
000 00 00 00 000 000
0 0 0 0 0 ·
00 00 00 · *
Příklad 61 (3'aRS,6'aSR)-1-(Oktahydroinden-2-y1)-5'-methy1-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1 *(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrro^-4’,6*-dionfumarat (1:1,7) (směs diastereoisomerů, konfigurace v indenovém zbytku na C3a a C7a cis)
Nadepsaná sloučenina, světležlutá tuhá látka, t.t.
160 °C (rozklad) a MS:m/e=422,4 (M+H+) byla připravena z (3 *aRS,6'aSR)-5'-methyl-1'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a cis-oktahydroinden2-onu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 3.
Příklad 62 (3'aRS,6'aSR)-1-(Oktahydroinden-2-y1)-5'-methy1-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'(2 Ή)-pyrrolo[3,4-c]pyrrolfumarat (1:1,9) (směs diastereoisomerů, uspořádání v indenovéra zbytku u C3a a C7a cis)
Nadepsaná sloučenina, světleoranžová tuhá látka, t.t. 190 °C (rozklad) a MS:m/e=394,4 (M+H+) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-1-(oktahydroinden-2-yl)-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]4',6'-dionu (směs diastereoisomerů, uspořádání v indenovém zbytku u C3a a C7a cis) a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.
Příklad 63 (3'aRS,6'aSR)-1-Bicyklo)6,2,0(dec-9-yl-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4, 1' (2'H)-pyrrolo [3,4-c]pyrrol] fumarat (1:2,52) (směs diastereoisomerů, konfigurace v bicyklodekanovém zbytku u Cl a C8 cis) φφφ φ φ
ΦΦ φφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ · φφφ φ φ φ φ φφ φφ φφφ φφφ φφφ φ φ φφ φφ φφ φφ
Nadepsaná sloučenina, bleděhnědá tuhá látka, t.t.
170 °C (rozklad) a MS:m/e=339,4 (M+H+) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-1-bicyklo[β, 2,0 ]dec-9-yl-5'-methyl2’-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu (směs diastereoisomerů, uspořádání v bicyklo dekanovém zbytku u Cl a C8 cis) a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.
(3 *aRS,6'aSR)-1-Bicyklo[6,2,0]dec-9-yl-5*-methyl-2'fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]4',6'-dion (směs diastereoisomerů, uspořádání v bicyklkodekanovém zbytku u Cla C8 cis) byla připravena z (3'aRS,6'aSR)5'methyl-1'fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2 Ή)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a cis-bicyklo[6,2,0]dek-9-onu podle obecného postupu z příkladu 3.
Příklad 64
Směs (3'aRS,6'aSR)- a (3'aSR,6'aRS)-5'-methyl-2'-fenyl-l[(RS)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl[hexahydrospiro]piperidin4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (lil)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 206 °C a MS: m/e=430,5 (M+H+) byla připravena z (3'aRS,6'aSR)-5'-methyl-1’-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[ 3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-onu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 3.
Příklad 65
Směs (3'aRS,6'aSR)- a (3'aRS,6'aSR)-5'methyl-2'-fenyl-1-[(RS)1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl]hexahydrospiro[piperidin-4,1'(2Ή)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2,2) • ft • ftft ftft ftft ftft • ftftft ftftftft · • ftft ftft ftft ftftftft • ftftft ftft ftft ftft ftftft ftftft • ftftftft· · · • ftft ftft ·· ftft ·· ··
- 63 7
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 166 °C (rozklad) a MS:m/e=402,5 (M+H) byla připravena redukcí směsi (3'aRS,6'aSR)- a (3'aSR,6'aRS)-5*-methyl-2'-fenyl-l[(RS)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl]hexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.
Příklad 66 (3'aRS,6'aSR)-1-(5-Isopropyl-2-methylbicyklo[3,1,0]hex-3-yl)5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4, 1' (2 'H)-pyrrolo [3,4-c[pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1:3) (směs diastereoisomerů)
Nadepsaná sloučenina, světležlutá tuhá látka, t.t. 197 °C (rozklad) a MS:m/e=436,5 (M+H+) byla připravena z (3'aRS,6'aSR)-5'methyl-1'-fenylhexahydrospiro[piperidin4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a 5-isopropyl2-methylbicyklo[3,l,0]hex-3-onu (směs distereoisomerů) a násled nou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 3.
Příklad 67 (3'aRS,6'aSR)-1-(5-Isopropyl-2-methylbicyklo[3,1,0]hex-3-yl)5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2,2) (směs diastereoisomerů)
Nadepsaná sloučenina, oranžová tuhá látka, t.t. 182°C (rozklad) a MS:m/e=408,5 (M+H+) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-1-(5-isopropyl-2-methylbicyklo[3,1,0]hex-3-yl)5'-methyl-2'fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',β'-dionu (směs diastereoisomerů) a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.
• ftft ·* ·· ft· ftft ··· · · «· · · ·· · ··· ···« · · · · • ··· · · · · · · ··· ··· • ····· · · ··· ·· ·· ·· ftft ftft
Příklad 68 (3' aRS, 6 'aSR) -l-Cyklodecyl-5 '-ethyl-2 '-fenylhexahydrospi.ro[piperidin-4,1'(2Ή)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] -4',6'-dionfumarat (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 235 °C a MS:m/e=452,5 (M+H+) byla připravena z (3'aRS,6'aSR)-5'ethyl-1'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2 Ή)-pyrrolo[3,4c]pyrrol]-4',6'-dionu a cyklodekanonu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 3.
Příklad 69 (3'aRS,6'aSR)-l-Cyklodecyl-5'-ethyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2,2)
Nadepsaná sloučenina, světleoranžová tuhá látka, t.t. 232 °C (ro^zklad)a MS:m/e=424,5 (M+H+) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-l-cyklodecyl-5'-ethyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2Ή)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol|-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu
15.
Příklad 70 (3'aRS,6'aSR)-l-Cyklononyl-5'-ethyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c] pyrrol] -4',6'-dionfumarat (1:1,2)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 238 °C (rozklad) a MS: m/e=438,5 (M+H+) byla připravena z (3'aRS,6'aSR)-5'-ethyl-1'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'(2'H)pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a cyklononanonu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 3.
<99
9 9 9
9 9 9
999 9 99 ·
4 »« • ·· • · · · » 4 · a · · · · • · «4« «4
4« *4 • 4 4 · • · ·· a 9 9 9
9 9 4
99
Příklad 71 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyklonony1-5'-ethyl-2'-f enyIhexahydrospiro[piperidin-4,1' (2Ή)-pyrrolo [3,4-c]pyrrol] fumarat (1:2)
Nadepsaná sloučenina, oranžová tuhá látka, t.t. 229°C (rozklad) a MS:m/e=410,5 (M+H+) byla připravena redukcí (3'aRS, 6 *aSR)-l-cyklononyl-5'-ethyl-2’-fenylhexahydrospiro[piperidin4,1'(2Ή)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.
Příklad 72 {3'aRS,6'aSR)-5 * Cyklohexyl-l-cyklononyl-2'-f enylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2Ή)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2,2)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 164 °C (rozklad) a MS:m/e=378,5 (M+H ) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-5'-cyklohexyl-l-cyklonony1-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.
(3'aRS,6'aSR)-5'-cyklohexyl-l-cyklonony1-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-cJpyrrol]-4',6'dion byl připraven podle obecného postupu z příkladu 5 z N-cyklononylpiperidin-4-onu, anilinu a N-cyklohexylmaleimidu a následnou tvorbou fumaratu.
Příklad 73 (3'aS,6'aR)-1-[(R)-acenaften-l-yl]-2'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,l'(2'H)-pyrrolo]3,4-c]pyrrol]fumarat (1) • *· ·· 99 99 «· ·« Φ · β · · · I? « ř · ··· · · ·· · · * · • «·· · · · · · · ·»« ··· • 9 9 9 9 9 · ·
999 99 99 99 99 99
Nadepsaná sloučenina, světlečervená tuhá látka, t.t.
180 °C (rozklad), [alfa]D 20=-48,5° <c=0,1030 v MeOH) a MS:m/e=424,4 (M+H+) byla připravena redukcí (3’aS,6’aR)-l[ (R)-acenaften-l-y1]-5'-methy1-1'-fenylhexahydrospiro[piperidin 4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.
(3 ' aS, 5' aR)-1-[ (R)-Acenaften-l-yl]-5'-methyl-1'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4, 1' (2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion byl připraven podle obecného postupu z příkladu 5 z (R)-l-acenaften-l-yl-piperidin-4-onu, anilinu a N-methylmaleimidu.
Příklad 74 (3'aR,6'aS)-1-[(R)-acenaften-l-yl]-2'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1' (2'H) -pyrroloj*3,4-c] pyrroíjfumarat (1:2,6)
Nadepsaná sloučenina, světlečervená tuhá látka, t.t.
150 °C (rozklad) [alfa]D 20=+41,3° (c=0,1091 v MeOH) a MS:m/e=424,4 (M+H+) byla připravena redukcí (3'aR,6'aS)-l[(R)-acenaften-l-yl]-5'-methyl-1'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4, 1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',δ'-dionu a tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.
(3'aR,6'aS)-1- [ (R)-Acenaften-l-yl]-5'-methyl-1'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'(2 Ή)-pyrrolo£3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion byl připraven podle obecného postupu z příkladu 5 z (R)-l-acenaften-l-ylpiperidin-4-onu, anilinu a N-methylmaleimidu.
Příklad 75 (3'aRS,6'aSR)-5'-Benzyl-l-cyklodecyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1:1)
• · · · · ·
- 68 Nadepsaná sloučenina, světležlutá tuhá látka, t.t. 174 °C a MS:m/e=514,4 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z l-cyklodecylpiperidin-4-onu, anilinu a N-benzylraaleimidu a následnou tvorbou fumaratu.
Příklad 76 (3'aRS,6'aSR)-5'-benzyl-l-cyklodecy1-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 215 °C (rozklad) a MS:m/e=486,5 (M+H ) byla připravena redukcí (3'RS,SR)-5'-benzyl-l-cyklodecyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.
Příklad 77 (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6' dionhydrochloríd (1:1,6) cis-[l—(4-Isopropylcyklohexyl)piperidin-4-yliden]feny1amin (2,00 g, 6,70 mmol) byl rozpuštěn v 1,2-dimethoxyethanu (35 ml) a zpracován při 0 °C s (trimethylsilyl)methyltrifluormethansulfonatem (1,9 g, 8,04 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 2 hodin byl přidán N-methylmaleimid (2,10 g, 18,0 mmol), načež následoval přídavek fluoridu česného (1,2 g, 8,04 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 40 hodin. Byl získán požadovaný produkt (960 mg, 34 %), vysrážený z reakční směsi, t.t. 184 °C (základní sloučenina) a MS:m/e=424,5 (M+H ). Solná sůl byla získána zpracování^etherického roztoku volné báze s přebytkem HCI v diethyletheru.
- 69 Příklad 78 • · · · ·· · · • · · · · · · · • · · · · · · · • · · · · ··· ··· • · · · · · (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexy1)-2'e5'-difenylhexahydrospiro [piperidin-4,1 *-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] -4',6'-dionfumarat (1:0,9)
Nadepsaná sloučenina, t.t. 155 °C a MS:m/e=468,4 (M+H ) byl připraven podle obecného postupu z příkladu 77 z cis-[l—(4-isopropylcyklohexyl)piperidin-4-yliden]fenylaminu a N-fenylmaleimidu.
Příklad 79 (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-2 *-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1:0,9)
Nadepsaná sloučenina, rozklad výše než 200 °C a MS: m/e=410,5 (M+H+) byl připraven podle obecného postupu z příkladu 77 z cis-[l(4-isopropylcyklohexyl)piperidin-4-yliden]fenylaminu a raalzimidu.
Příklad 80 (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexy1)-5'-ethyl-2'fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion fumarat (1:1,5)
Nadepsaná sloučenina, t.t. 214 °C a MS:m/e=438,4 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 77 z cis-[l-(4-isopropylcyklohexyl)piperidin-4-yliden]fenylaminu a N-ethylmaleimidu.
Příklad 81 (3'aRS, 6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexy1)-5'-cyklopropy1methy1-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyr rol]-4',6'-dionfumarat (1:1)
- 70 • · · 9 · ·· · · · · ·
9 9 9999 9 99 9
999 9 · 9 9 9 9 999 999
9 9 9 9 · 9 ·
999 99 99 99 99 99
1,0 g (2,44 mmol) (3'aRS,6'aSR)-l-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu byl rozpuštěn v 15 ml suchého tetrahydrofuranu. Byl přidán trifenylfosfin (640 mg , 2,44 mmol), hydroxymethylcyklopropan (176 mg, 2,44 mmol) a diethylazodikarboxylat (425 mg, 2,44 mmol) v 5 ml tetrahydrof uranu, a to postup ně a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin.
Tetrahydrofuran byl odpařen a zbytek vyčištěn sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetat/triethylamin 40:10:1). Požadovaný produkt byl získán jako žlutá tuhá látka (725 mg,
%), která byla vysrážena jako její fumaratová sůl z diethyletheru, t.t. 184 °C (sůl) a MS :m/e?ř464,4 (M+H+).
Příklad 82 (3'aRS,6'aSR)-l-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-5'-cyklohexyl2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4-1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]4',6'-dionfumarat (1:1,1)
Nadepsaná sloučenina, rozklad výše než 195 °C a MS: m/e=492,4 (M+H+) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 81 z (3'aRS,6'aSR)-l-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-2'fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]4',6'-dionu a cyklohexanonu.
Příklad 83 (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-5'-benzyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. 103 °C a MS:m/e=492,4 ( (M+H+) byla připravena z obecného postupu z příkladu 81 z (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-isopropylcyklohexy1)-2'fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a benzylalkoholu.
- 71 Příklad 84 (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-5'-butyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-cJpyrrol] -4'
6'-dionfumarat (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. 184 °C a MS:m/e=466,4 (M+H+) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 81 z (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-isopropylcyklohexy1)-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a n-butanolu.
Příklad 85 (3' aRS, 6' aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-2'-fenyl-5'-(tetrahydrof uran-3-yl )hexahydrospiro[piperidin-4,1 '-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-46'-dionfumarat (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. 188-190 °C a MS:m/e=480,5
4(M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 81 z (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo [3,4-c/pyrrol]-4',6'-dionu a racemického 3-hydroxytetrahydrofuranu.
Příklad 86 (3'aRS,6'aSR)-5'-(2-Benzyloxyethyl)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo£3,4-cJpyrrol]-4',6'-dionfumarat (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. 155 °C a MS:m/e=544,3
4.
(M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 81 z (3'aRS.6 raSR)-l-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a 2benzyloxyethanolu.
- 72 Příklad 87 (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-5 * -(3-methyloxetan-3-yImethy1)-2' -fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. 171 °C a MS:m/e=494,4 (M+H+) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 81 z (3'aRS,6 *aSR)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo [3,4-c] pyrrol] -4',6',dionu a 3-hydroxymethyl-3-methyloxetanu.
Příklad 88 (3'aRS,6'aSR)-l-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-5'-(2-morfolin4-ylethyl)-2'-fenyloxahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1:2,2)
Nadepsaná sloučenina, t.t. 170-175 °C a MS:m/e=523,3 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 81 z (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a N-(2-hydroxyethyl)morfolinu.
Příklad 89 (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexy1)-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:1,5) (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-5'-methyl2' -f enylhexahydrospiro [piperidin-4,1' -pyrrolo [ 3,4-c] pyrrol[[4',6'-dion (212 mg, 0,5 mmol) byl rozpuštěn v methylenchloridu (4 ml) a diethyletheru (5 ml) a byl přidán lithiumaluminiumhydrid (55 mg, 1,45 mmol). Reakční směs byla míchána při ·
• 9 • 99 · • 9 · · 9 9 9 ·
999 99 99 99 99 99
- 73 teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs pak byla postupně zpracována 0,05 ml vody, 0,5 ml 15%ního roztoku hydroxidu sodného a 0,15 ml vody. Tuhá látka byla odfiltrována a filtrát byl odpařen. Sloupcová chromatografie (hexan/ethylacetat/triethylamin 10:10:1) zbytku poskytla požadovaný produkt (140 mg, 70%), který byl vysrážen jako jeho fumaratová sůl ze směsi methanolu a diethyletheru, rozklad výše než 165 °C, MS:m/e=396,4 (M+H+).
Příklad 90 (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-5'-ethy1-2'-feny1hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:1,5)
Nadepsaná sloučenina, rozklad výše než 200 °C a
-JMS:m/e=410,5 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 89 z (3'aRS,6'aSR)-l-(cis-4-isopropylcyklohexyl)5*-ethyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4c]pyrrol]-4’,6 *-dionu.
Příklad 91 (3 *aRS,6'?SR)-1-(cis-4-Xsopropylcyklohexyl)-2',5'-difenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:1,5)
Nadepsnaá sloučenina, rozklad vyšší než 255 °C a MS:m/e=410,5 (M+H ) byl připraven podle obecného postupu z příkladu 89 z (3'aRS,6'aSR)-l-(cis-4-isopropylcyklohexyl)2',5'-difenylhexahydrospiro[piperidin-4,1 *-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] -4',6'-dionu.
- 74 Příklad 92
(3'aRS,6'aRS)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexyl) -5' -(3-methyloxetan-3-ylmethyl)-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolof3,4-c]pyrrol]fumarat (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. 213-215 °C a MS:m/e=466,4
4. , „ , (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z přikladu 89 z (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-isopropylcyklohexyl) -5' -(3-methyloxetan-3-ylmethyl)-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2' H) pyrrolo [3,4 -c ] pyrrolj-4', 6' -dionu.
Příklad 93 (3*aRS,6 *aRS)-5'-(2-Benzyloxyethyl)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] f umarat (1:2,05)
Nadepsaná sloučenina, t.t. 168-170 °C a MS:m/e=516,4 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkl. 89 z (3'aRS,6 *aSR)-5'-(2-benzyloxyethyl)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo [3,4c]pyrrol]-4',6'-dionu.
Příklad 94 (3'aRS,6 *aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-5 *-benzyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]hydrochlorid (1:2,3)
Nadepsaná sloučenina, rozklad výše než 190 °C a MS:m/e=427,4 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 89 z (3'aRS,6'aSR)-l-(cis-4-isopropylcyklohexyl)5'-benzyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1’-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu.
Příklad 95 (3'aRS,6aRS)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-2'-fenyl-5'-(tetrahydrofuran-3-yl)hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2)
Nadepsaná sloučenina, rozklad výše než 205 °C a MS:m/e=452,6 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 89 z (3'aRS,6raSR)-l-(cis-4-isopropylcyklohexyl)2’-fenyl-5'-(tetrahydrofuran-3-yl)hexahydrospiro[piperidin4,1*-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6*-dionu.
Příklad 96 (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-5'-cyklohexyl-2'fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2,18)
Nadepsaná sloučenina, rozklad výše než 190 °C a
4MS:m/e=462,5 (M+H ), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 89 z (3'aRS,6'aSR)-l-(cis-4-isopropylcyklohexyl)5'-cyklohexyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu.
Příklad 97 (3' aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-5'-buty1-2*-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1' (2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol}fumarat (1:2,2)
Nadepsaná sloučenina, rozklad výše než 220 °C a MS:,/e=438,5 (M+H+), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 89 z (3'aRS,6'aSR)-l-(cis-4-isopropylcyklohexyl)5'-buty1-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4cJpyrrol]-4',6*-dionu.
9
99
9 9 9
- 76 9·· 9
9 9 9
Příklad 98 (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-5'-cyklopropylmethyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:1,8)
Nadepsaná sloučenina, rozklad vyšší než 215 °C a MS:m/e=436,5 (M+H ), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 89 z (3'aRS,6'aSR)-l-(cis-4-isopropylcyklohexyl)5'-cyklopropyImethy1-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu.
Příklad 99 (3' aS, 6'aR)-1-(cis-4-Xsopropylcyklohexyl)-5'-methyl-2'-fenyl hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2,1)
3,04 g (7,68 mmol) racemické směsi (3'aSR,6'aRS)-l(cis-4-isopropylcyklohexyl)-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[ piperidin-4,1'pyrrolo[3,4-c]pyrrol$|] bylo rozpuštěno v 70 ml methanolu a vody (95:5) a bylo přidáno 1,65 g (4,61 mmol) (-)-0,0-dibenzoyl-L-vinné kyseliny. Směs byla refluxována až do úplného rozpuštěné a rozpouštědlo bylo zčásti oddestilo váno, dokud se nevyskytla první sraženina. Pomalé ochlazování vedlo ke sraženině 1,3 g (22 %) krystalů. Enantiomerní přeby20 tek byl určen chirální HPLC jako 98,6%ní, [có ] 20 = +101,08
589
I06
546 = +124,22 (fumaratová sůl, c=0,9982, methanol).
Příklad 100 (3'aR,6'aS)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:1,85) ·· ·· » · · 4 ·· t ·
I · ··· · • ·
Nadepsaná sloučenina byla připravena podle postupu z příkladu 99 z racemické směsi (3'aSR,6'aRS)-l-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolu] a (+)-0,0-dibenzoyl-D-vinně kyseliny. Enantiomerní přebytek byl určen chirální HPLC jako 98,4%ní [o6]5gg2° = “112,49, [°^]545^θ ~ -137,91 (fumaratová sůl, c=0,7947, methanol).
Příklad 101 (3'aRS,4'RS,6'aSR)- a (3'aRS,4'SR,6'aSR)-4'-Hydroxy-l-(cis4-isopropylcyklohexy1)-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-6'-onhydrochlorid (1:1), směs diastereoisomerň (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-5'-methyl2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-cJ pyrrol]4',6'-dion (846 mg, 2,0 mmol) byl rozpuštěn v isopropanolu (12 ml) a 2 ml vody a byl přidán tetrahydroboritan sodný (515 mg, 13,6 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Tuhá látka byla odfiltrována filtrát byl odpařen. Sloupcová chromatografie (methylenchlorid/mehanol/hydroxid amonný 250:10:1) zbytku poskytla požadovaný produkt (450 mg, 53 %) jako bezbarvý olej, který byl vysrážen jako jeho HCI sůl ze směsi methanolu a diethyletheru, rozklad výše než 115 °C, MS:m/e=426,5 (M+H+).
Příklad 102 (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexy1)-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-6'-on (3'aRS,4'RS,6'aSR) a (3'aRS,4'SR,6'aSR)-4'-hydroxyl-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro• 9 • 99 • 99
9 · · • · 9 [piperidin-4,1'-pyrrolo [3,4-c] pyrroi[-6'-on (směs diastereoisomerů, 3,02 g, 7,10 mmol)byla rozpuštěna ve 30 ml dichlormethanu a postupně bylo přidáno 8,25 g (71,0 mmol) triethylsilanu a 40,5 g (355 mmol) trifluoroctová kyseliny. Po míchání při teplotě místnosti pó dobu 3 dnů byla reakční směs nalita do 100 ml 2N roztoku uhličitanu sodného a extrahována dichlormethanem. Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým a koncentrována. Chromatografie na silikagelu (hexan/ethylacetat/triethylamin 10:10:1) poskytla 2,6 g (89 %) požadovaného produktu jako bílou tuhou látku, t.t. 153 °C, MS:m/e=410,6 (M+H+).
Příklad 103 (3'aRS,4'RS,6 *aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexy1)-4' , 5'-dimethyl 2' -fenylhexahydropsiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol]5'-on a (3'aRS,4'SR,6'aSR)-l-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-4'5' -dimethyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-6'-on (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion (1,00 g, 2,36 mmol) byl rozpuštěn ve 25 ml tetrahydrofuranu a zpracován při teplotě místnosti roztokem methylmagnesiumchloridu (1,73 ml, 3M v tetrahydrofuranu). Po míchání po dobu 16 hodin při teplotě místnosti bylo přidáno 10 ml IN HCI a 20 ml IN roztoku NaOH a pak extrahován dichlormethanem. Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým a koncentrována.
Surový produtk byl rozpuštěn ve 25 ml methanolu a kyantetrahydroboritanu sodném (148 mg, 2,36 mmol) a byly přidány 3 kapky methylenové červeni (indikátor). Po kapkách byla přidána trifluoroctová kyselina, dokud reakční směs nezčervenala a míchání pokračovalo po dobu 2 hodin během kteréžto doby byl nutný další přídavek trifluoroctové kyseliny (směs musela být červená).
• 9 99 99 «9 99
9999 · 9 9 9
9 99 99 9999
99999 99 99 »·· ·« ·
9 4 9 9 9 9
99 ·· «9 99 99
Byl přidán IN roztok NaOH až do pH 8-9 a methanol byl odpařen. Zbytek byl vyzvednut v dichlormethanu a extrahován vodou. Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým a koncentrována.
Chromatografie na silikagelu (hexan/ethylacetat/triethylamin 50:10:1) poskytla 36 mg (3,6 %) čistého {3'aRS,4'RS,6'aSR)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-4',5'-dimethyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-cJ pyrrol]-6'-onu, rozklad výše než 180 °C, MS: m/e=424,5 (M+H+) a 207 mg (21%) čistého (3'aRS,4'SR,6'aSR)-1-(cis-4-isopropylcyklohexy1)-4',5'-dimethyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo f3,4-c]pyrrol]-6'-onu, t.t. 135 °C, MS:m/e=424,5 (M+H+).
Příklad 104 (3'aRS,4'RS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-5'-methy12',4'-difenylhexahydrospiroj piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-6'-onfumarat (1:1)
Nadepsaná sloučenina, rozklad vyšší než 203 °C a MS:m/e=486,6 (M+H ) byl připraven podle obecného postupu z příkladu 103 z (3'aRS,6'aSR)-l-(cis-4-isopropylcyklohexyl)2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]4',6'-dionu a fenylmagnesiumchloridu.
Příklad 105 (3'aRS,4'SR,6'aRS)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-4',5'-dimethyl 2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:4)
Nadepsaná sloučenina, rozklad výše než 132 °C a + v
MS:m/e=410,5 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 89 z (3'aRS,4'SR,6'aSR)-l-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-4',5'-dimethyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'pyrrolo[3,4-cJpyrrol]-6'-onu.
• 0» 0* ·· 00 “»0 ···· 0 0 0 0 0 0 » 0
0 4 t 4 04 0 » 0 0 > ·«· » · · · 0 · 000 ··· • 0 0 0 0 0 · · ··· 04 0· 00 ·4 ··
Přiklad 106 (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-5'-benzyl2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] (5,5 g, 11,6 mmol) a 10%n£ Pd/C (0,67 g) v 67 ml methanolu a 6,7 ml ledové kyseliny octové bylo hydrogenováno vodíkem o tlaku 0,1 MPa po dobu 20 hodin. Pd/C bylo odfiltrováno a mehanol a kyselina octová byly společně odpařeny s toluenem. Chromatografie (dichlormethan/methanol/hydroxid amonný, 140:10:1) zbytku poskytla 3,77 g (85 %) požadovaného produktu, t.t. 127 °C a MS:m/e=382,4 (M+H+).
Příklad 107 (3' aRS,6'aRS)-1-(cis-4-Xsopropylcyklohexyl)-5/-(2-hydroxyethyl) 2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:1) (3'aRS,6'aRS)-5'-(2-Benzyloxyethyl)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-cJpyrrol] (430 mg, 0,833 mmol) a 10%ní Pd/C (50 mg) v 10 ml methanolu a 5 ml 2,7N HCl/MeOH bylo hydrogenováno vodíkem o tlaku 0,1 MPa po dobu 20 hodin. Pd/C byl odfiltrován a methanol byl odpařen. Zbytek byl vyzvednut v ethylacetatu a extrahován 2N roztokem NaOH. Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým a koncentrována. Sloupcová chromatografie (dichlormethan/methanol/hydroxid amonný 140:10:1) poskytla 170 mg (48 %) požadovaného produktu, který byl vysrážen jako jeho fumaratová sůl z methanolu a diethyletheru, t.t. 194 °C a MS:m/e=426,6 (M+H+).
• 4 • · ·
Příklad 108 (3'aRS,6'aRS)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-5'-methylsulfony12'-hfenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:1) (3 * aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] (500 mg, 1,31 mmol) byl rozpuštěn v 10 ml dichlormethanu a zpracován při 0 °C triethylaminem (166 mg, 1,64 mmol) a methansulfonylchloridem (158 mg, 1,38 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny byla reakční směs zředěna 50 ml dichlormethanu a extrahována vodou. Organická fáze byla vysušena síranem horečnatým a koncentrována.
Chromatografie na silikagelu (hexan/ethylacetat/triethylamin 70:30:4) poskytla 440 mg (73 %) požadované sloučeniny, která byla vysrážena jako její fumaratová sůl ze směsi diethyletheru a methanolu, rozklad výše než 243 °C, MS:m/e=460,5 (M+H+).
Příklad 109 (3*aRS,6'aRS)-1-[l-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-15'-yl]ethanonfumarat (1:1)
Nadepsaná sloučenina, rozklad vyšší než 218 °C a MS:m/e=424,5 (M+H ) byl připraven podle obecného postupu z příkladu 108 z (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-isopropylcyklohexyl)2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c] pyrrolu] a acetanhydridu.
Příklad 110 (3'aRS,6'aRS)-1-[l-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-15'-yl-2,2,2trifluorethanonfumarat (1:1)
Nadepsaná sloučenina, rozklad výše než 190 °C a MS:m/e=478,5 (M+H ) byl připraven podle obecného postupu z příkladu 108 z (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-isopropylcyklohexyl)2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1*(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrolu] a anhydridu kyseliny trifluoroctové.
Příklad 111 (3'aRS,6'aRS)-1-[l-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolJ-5'-yl] -2-methoxy ethanonfumarat (1:1,05)
Nadepsaná sloučenina, rozxlad výše než 238 °C a MS: m/e=454,6 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 108 z (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-isopropylcyklohexyl)2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3/4-c]pyrrolu] a chloridu methoxyoctové kyseliny.
Příklad 112 (3'aRS,6'aRS)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'-karboxylová kyselina-diethylamidfumarat (1:1)
Nadepsaná sloučenina, rozklad vyšší než 224 °C a MS:m/e=481,5 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 108 z (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-isopropylcyklohexyl)2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrolu] a dimethylkarbamoylchloridu.
- 83 Příklad 113 (3'aRS,6'aSR)-2-[l- (cis-4-Isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'-yl]-N,Ndimethylacetamidfumarat (1:1,6)
Nadepsaná sloučenina, rozklad výše než 228 °C a MS:m/e=467,4 (M+H+) byl připraven podle obecného postupu z přikladu 180 z (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-isopropylcyklohexyl)2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrroll] a dimethylkarbamoylchloridu.
Příklad 114 (3' aRS,6'aRS)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-2'-feny1-5'-(thio fen-2-sulfonyl)hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:1)
Nadepsaná sloučenina, rozklad výše než 254 °C a +
MS:m/e=528,3 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 108 z (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-isopropylcyklohexyl)2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4, 1' (2' H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrolu] a 2-thiofensulfonylchloridu.
Příklad 115 (3'aRS,6'aRS)-[l-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'yl]pyridin3-ylmethanonfumarat (1:1)
Nadepsaná sloučenina, rozklad výše než 248 °C a MS:m/e=487,4 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 108 z (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-isopropylcyklohexyl)2'-f enylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrolu] a chloridu kyseliny nikotinové.
- 84 Příklad 116 (3'aRS,6'aRS)-5-Benzensulfonyl-l-(cis-4-Isopropylcyklohexyl) 2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrroloJÁ,4-c]pyrrol]fumarat (1:1)
Nadepsaná sloučenina, rozklad výše než 243 °C a
4MS:m/e=522,3 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 108 z (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-isopropylcyklohexyl) 2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2 Ή)-pyrrolo[3,4-c]pyrrolu] a benzensulfonylchloridu.
Příklad 117 (3'aRS,6 *aRS)-Cyklopropyl-[l-(cis-4-isopropylcyklohexyl) -2' f enylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo [3,4-c]pyrrol]5'-yl]methanonfumarat (1:1,1)
Nadepsaná sloučenina, rozklad výše než 247 °C a MS:m/e=476,3 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 108 z (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-isopropylcyklohexyl)2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4-1'(2'Hú-pyrrolo[3,4-c]pyrrolu] a cyklopropylkarabonylchloridu.
Příklad 118 (3'aRS,6'aSR)-Furan-2-yl [l-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-5'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3, 4-c]pyrrol]-5'-yl] methanonfumarat (1:1,5)
Nadepsaná sloučenina, rozklad výše než 250 °C a 4MS:m/e=476,3 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu 2 příkladu 108 2 (3.aRS,6.aSR)-4-(cis-4-isopropYlcyklohexyl)2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2 Ή)-pyrrolo[3,4-c]pyrrolu] a chloridu furan-2-karboxylové kyseliny.
- 85 Příklad 119 terč.Butylesterfumarat (3'aRS,6'aRS)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-2’-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'-karboxylové kyseliny (1,1:5) (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] (1,40 g, 3,67 mmol) byl rozpuštěn ve 40 ml 1,4-dioxanu a 20 ml vody a zpracován při teplotě místnosti s uhličitanem sodným (620 mg, 7,34 mmol) a di-terc.butyldikarbonatem (960 mg, 4,40 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 16 hodin byla reakční směs zředěna 100 ml ethylacetatu a extrahována vodou. Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým a koncentrována. Chromatografie na silikagelu (hexan/ethylacetat/triethylamin 40:10:1) poskytla 1,15 g (65 %) požadované sloučeniny, která byla vysrážena jako její fumaratová sůl ze směsi diethyletheru a methanolu, rozklad výše než 244 °C, MS:m/e=482,5 (M+H+).
Příklad 120 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyklodecy1-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 200 °C + a MS:m/e=396,4 (M+H ) byla připravena hydrogenací (3*aRS,6'aSR)-5'-benzyl-l-cyklodecyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4, 1' -pyrrolo [3, 4-c] pyrrolu] a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 106.
Příklad 121 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyklodecy1-2'-(4-fluorfenyl)-5'-methylhexahydro spiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1:1)
- 86 99 99 99 99
999 9 9 99 · 9 99 9
999 9999 9999
999 99 99 99 999 999
9 9999 9 9
99999 99 99 99 99
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 244°C a h
MS:m/e=456,5 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z l-cyklodecylpiperidin-4-onu, p-fluoranilinu a N-methylmaleimidu a následnou tvorbou fumaratu.
Příklad 122 (3'aRS,6'aSR)-2'-(4-Fluorfenyl)-1-(cis-4-isopropylcyklohexy1)5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]4',6'-dionfumarat (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 220 °C a MS:m/e=422,4 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z cis-1-(4-isopropylcyklohexyl)piperidin-4-onu/ p-fluoranilinu a N-methylmaleimidu a následnou tvorbou fumaratu.
Příklad 123 (3'aRS,6'aSR)-2'-(4-Fluorfenyl)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:1)
Nadepsaná sloučenina, světlečervená tuhá látka, t.t.
200 °C (rozklad) a MS:m/e=414,5 (M+H+) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-2'-(4-fluorfenyl)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4-1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] 4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.
Příklad 124 (3'aRS,6'aSR)-l-Cyklodecyl-2'-(3-fluorfenyl)-5'-methylhexahydrospiro [piperidin-4,1’-pyrrolo[3,4-cJpyrrol]fumarat (1:2) • » • ·· ·· · · · · ··· · · · · · · · · • · · · · · · · · · · • ··· · · · · · · ··· ··· • · · · · · · · ··· ·· «· · · ·· · ·
- 87 Nadepsaná sloučenina, světleoranžová tuhá látka, t.t. 234 °C (rozklad) a MS:m/e=428,6 (M+H*) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-l-cyklodecyl-2'-(3-fluorfenyl)-5'-methylhexahydrospiro [piperidin-4,1’-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6 ' dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.
(3'aRS,6'aSR)-1-Cyklodecy1-2'-(3-fluorfeny1)-5'-methyl hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6' dion byl připraven podle obecného postupu z příkladu 5 z l-cyklodecylpiperidin-4-onu, m-fluoranilinu a N-methy1maleimidu.
Příklad 125 (3 *aRS,6'aSR)-1-Cyklodecy1-2'-(4-fluorfenyl)-5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2)
Nadepsaná sloučenina, světležlutá tuhá látka, t.t.
236 °C (rozklad a MS:m/e=428,6 (M+H+) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-l-cyklodecyl-2’-(4-fluorfenyl)-5'-methy1hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6' dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 89.
Příklad 126 (3'aRS,6'aSR)-2'-(3-Fluorfenyl)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]4',6'-dionfumarat (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 242 °C
-J(rozklad) a MS:m/e=442,4 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z cis-l-(4-isopropylcyklohexyl)-piperidin
4-onu, m-fluoranilinu a N-methylmaleimidu a následnou tvorbou fumaratu.
• «
- 88 > · ···
Příklad 127 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyklodecy1-5'-methyl-2'-(4-methylfeny1)hexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 243 °C a MS:m/e=452,5 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z l-cyklodecylpiperidin-4-onu, p-methylanilinu a N-methylmaliemidu a následnou tvorbou fumaratu.
Příklad 128 (3'aRS, 6'aSR)-2'-(3-Fluorfenyl)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]4',6'-dionfumarat (1:2)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 210 °C (rozklad) a MS:m/e=414,5 (M+H ) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-2' - (3-fluorfenyl)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]4’,6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 89.
Příklad 129 (3'aS,6'aR)-l-Cyklononyl-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-cJpyrrol]fumarat (1:2,3)
Nadepsaná slouočenina, světleoranžová tuhá látka, t.t 132 °C (rozklad), [Χ]β 2° = -78,6 ° (c=0,1044 v MeOH) a MS:m/e=396,4 (M+H+) byla připravena redukcí (3'aS,6'aR)-1cyklonony1-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-cjpyrrol]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 89.
• ·
4 4 « 9 9 4 * ·
4 4 9 9 99 4 4 4 4 • ··· 4 4 · · 4 · 999 999
9 9 9 9 9 · 4 • 4« 44 44 44 44 44
- 89 (3'aS,6'aR)-1-Cyklonony1-5' -methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion byl připraven z (3'aS,6'aR)-5'-methyl-l'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrolJ-4',6'-dionu a cyklononanonu podle obecného postupu z příkladu 3.
Příkklad 130 (3'aS,6'aR)-l-Cyklodecyl-2'-(2-fluorfenyl)-5'methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2,1)
Nadepsaná sloučenina, světleoranžová tuhá látka, t.t.
223 °C (rozklad) a MS:m/e=428,6 (M+H+) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-l-cyklodecyl-2'-(2-fluorfenyl)-5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 89.
(3'aRS,6'aSR)-l-Cyklodecyl-2'-(2-fluorfenyl)-5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion byl připraven podle obecného postupu z příkladu 5 z 1-cyklodecyl piperidin-4-onu, o-fluoranilinu a N-methylmaleimidu.
Příklad 131 (3'aRS,6'aSR)-l-Cyklodecyl-5'-methyl-2'-(4-methylfeny1)hexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2,2)
Nadepsaná sloučenina, světlerůžová tuhá látka, t.t.
249 °C (rozklad) a MS:m/e=424,5 (M+H+) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-l-cyklodecyl-2'-(4-methylfenyl)-5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c jpyrrol]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 89.
- 90 ·· ·· ·· ·· • φ · φ φ φ φ φφφ · · φ φ •Φ φφ φφφ φφφ φφφ φ φ φφ φφ φφ φφ
Příklad 132 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyklonony1-2'-(4-fluorfeny1)-5 *-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 247 °C a MS:m/e=442,4 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z l-cyklononylpiperidin-4-onu, p-fluoranilinu a N-methylmaleimidu a následnou tvorbou fumaratu.
Píklad 133 (3'aRS,δ'aSR)-l-Cyklodecyl-5'-methyl-2'-(3-methylfenyl)hexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4 ',6'-dionfumarat (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bělavá tuhá látka, t.t. 249 °C (rozklad) a MS:m/e=452,5 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z l-cyklodecylpiperidin-4-onu, m-methylanilinu a N-methylmaleimidu a následnou tvorbou fumaratu.
Příklad 134 (3'aRS,6'aSR)-2'(4-Chlorfenyl)-l-cyklodecyl-5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1:1)
Nadepsaná sloučenina, světležlutá tuhá látka, t.t.
241 °C (rozklad a MS:m/e=472,3 (M+H+) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z l-cyklodecylpiperidin-4-onu/ p-chloranilinu a N-methylmaleimidu a následnou tvorbou fumaratu.
• ftft ·· ftft ·· ·· • ft · · · · · · ···· • ftft · · ftft · · · · • ··· · · · · ftft ··· ftftft • · ft · ft · · · • ftft ftft ftft ftft ftft ftft
Příklad 135 (3 *aRS,6'aSR) -2' (4-Chlorfenyl)-l-cyklodecyl-5'-methylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolJfumarat (1:2)
Nadepsaná sloučenina, světlerůžová tuhá látka, t.t. 243 °C (rozklad) a MS:m/e=444,4 (M+H**') byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-l-cyklodecyl-2'-(4-chlorfenyl)-5'-methyl hexahydrospiro [piperidin-4,1'pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 89.
Příklad 136 (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-5'-methyl-2'(4-methylfenyl)-hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2,3)
Nadepsaná sloučenina, světlečervená tuhá látka, t.t. 256 °C (rozklad) a MS:m/e=410,6 (M+H+) byla připravena redukcí (3'aRS,6'asR)-2'-(4-methylfenyl)-1-(cis-4-isopropy1cyklohexyl)-5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',δ'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 89.
(3'aRS,6'aSR)-2'-(4-Methylfenyl)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion byl připraven podle obecného postupu z příkladu 5 z cis-l-(4-isopropylcyklohexyl)piperidin-4onu, p-methylanilinu a N-methylmaleimidu.
Příklad 137 (3'aRS,6'aSR)-2'-(2-Fluorfenyl)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2,3) • »* ·· ·« • · β · · * · • · 4 « · ·» • ···»· ··
1111
111 11 11 11
Nadepsaná sloučenina, světleoranžová tuhá látka, t.t. 160 °C (rozklad) a MS:m/e=414,4 (M+H+) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-2'-(2-fluorfenyl)-1-(cis-4-isopropylcyklo hexyl)-5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1 *-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6’-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 89.
(3’aRS),6'aSR)-2'-(2-Fluorfenyl)-1-(cis-4-isopropylcyklohexy1)-5 *-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-46'-dion byl připraven podle obecného postupu z příkladu 5 z cis-l-(4-isopropylcyklohexyl)piperidin-4onu, o-fluoranilinu a N-methylmaleimidu.
Příklad 138 (3 *aRS,6 *aSR)-l-Cyklodecyl-5'-methyl-2'-(3-methylfenyl)hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2)
Nadepsaná sloučenina, svštlerůžová tuhá látka, t.t. 219 °C a MS:m/e=424,5 (M+H+), byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-l-cyklodecyl-2'-(3-methylfenyl)-5'-methylhexahydrospiro [piperidin-4,1 *-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 89.
Příklad 139 (3'aRS,6'aSR)-l-Cyklononyl-2'-(4-fluorfenyl)-5 *-methylhexahydro spiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2)
Nadepsaná sloučenina, světlerůžová tuhá látka, t.t. 225 °C a MS: m/e=414,4 (M+H+) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-l-cyklononyl-2'-(4-fluorfenyl)-5'-methylhexahydrospiro [piperidin-4,1’-pyrrolo[3,4-c] pyrrol]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 89.
φφ • ·
Φ 1 ··· »Φ ·* *» φ* ΦΦ • ·· Φ « φ · a • · ·» φφφφ a a φ · a · φφφ φφφ φφφφ · φ φφ φφ ·φ > φ
Příklad 140 (3'aRS,6'aSR)-5'-Benzyl-l-cyklononyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo [3 ,4-c]pyrrol]fumarat (1:2)
Nadepsaná sloučenina, bělavá tuhá látka, t.t. 210 °C, (rozklad) a MS:m/e=472,4 (M+H ) byla připravena redukcí (3'aRS,δ'aSR)-5'-benzyl-l-cyklononyl-2’-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,l'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 89.
(3'aRS,6'aSR)-5'-Benzyl-l-cyklononyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4 , 1 ' -pyrrolo [3 , 4-c] pyrrol] -4 ', 6 ' -dion byl připraven podle obecného postupu z příkladu 5 z 1-cyklononylpiperidin
4-onu, anilinu a N-benzylmaleimidu.
Příklad 141 (3*aRS,6'aSR)-1-Cyklonony1-2'-fenylhexahydrospirojpiperidin4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:3,5)
Nadepsaná sloučenina, bělavá tuhá látka, t.t. 173 °C a MS:m/e=382,4 (M+H ) byla připravena hydrogenací (3'aRS,6'aSR)-5'-benzyl-l-cyklononyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4 ,1 '-pyrrolo [3 ,4-c] pyrrolu] a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 106.
Příklad 142 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyklodecy1-2'-(4-fluorfenyl)-hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1:1)
Nadepsaná sloučenina, světležlutá tuhá látka, t.t. 246 °C (rozklad) a MS:m/e= 442,4 (M+H+) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z 1-cyklodecylpiperidin4-onu, p-fluoranilinu a maleimidu a následnou tvorbou fumaratu.
·· ·· ·· • · · · · • · · · ·· ··· · · · ·
- 94 Příklad 143 (3'aRS,6'aSR)-2(4-Chlorfenyl)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)5'-methyl-hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]4',6'-dionfumarat (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 219 °c
4- v a MS:m/e=458,4 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z cis-l-(4-isopropylcyklohexyl)-piperidin-4-onu, m-chloranilinu a N-methylmaleimidu a následnou tvorbou fumaratu
Příklad 144 (3'aRS,6'aSR)-2'-(4-Chlorfenyl)-l-(cis-4-isopropylcyklohexyl)5' -methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2,1)
Nadepsaná sloučenina, světlečervená tuhá látka, t.t.
241 °C (rozklad) a MS: m/e-430,5 (M+H+) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-2'(4-chlorfenyl)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-5'-methylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 89.
Příklad 145 (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexy1)-2'-(4-methoxyfenyl)-5'-methylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolJ-4',6'-dionfumarat (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 205 °C a MS:m/e=454,5 (M+H+) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z cis-l-(4-isopropylcyklohexyl)piperidin-4-onu, p-methoxyanilinu a N-methylmaleimidu a následnou tvorbou fumaratu.
• ··
- 95 Příklad 146 (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexy1) -2' -(4-methoxyfenyl)-5'-methylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2)
Nadepsaná sloučenina, světleoranžová tuhá látka, t.t. 245 °C (rozklad) a MS:m/e=426,6 (M+H+) byla připravena redukcí (3*aRS,6'aSR)-2'-(4-methoxyfenyl)-1-(cis-4-isopropylcyklohexy1)-5'-methylhexahyddrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 89.
Příklad 147 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyklodecyl)-5'-cyklopropylmethyl-2'-(4-fluorfenyl)-hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] 4',6'-dionfumarat (1:1)
Nadepsaná sloučenina, světležlutá tuhá látka, t.t.
247 °C (rozklad a MS:m/e=496,3 (M+H+) byla připravena Mitsunobu-reakcí (3'aRS,6'aSR)-l-cyklodecyl-2'-(4-fluorfenyl)hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a cyklopropylmethanolu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 81.
Příklad 148 (3'aRS,6'aSR)-l-Cyklodecyl-5'-cyklobutylmethyl-2'-(4-fluorfenyl)hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]4',6'-dionfomarat (1:1)
Nadepsaná sloučenina, světležlutá tuhá látka, t.t.
245 °C (rozklad) a MS:m/e=510,5 (M+H+) byla připravena Mitsunobu-reakcí (3'aRS,6'aSR)-l-cyklodecy1-2'-(4-fluorfenyl)hexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4 *,6'-dionu a cyklobutylmethanolu s následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 81.
·
- 96 ·· ···· · · · · ·· · · · · · · · · ··· · · · · · · ··· ··· • · · · · · · ·· · · · · · · * ·
Příklad 149 (3'aRS,δ'aSR)-1-·Cyklodecyl-5'-cyklobutylmethyl-2'-(4-fluorfenyl)hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2,3)
Nadepsaná sloučenina, světlerůžová tuhá látka, t.t.
249 °C (rozklad) a MS:m/e=482,5 (í-l+H+) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-l-cyklodecyl-5'-cyklobutylmethyl-2'(4-fluorfenyl)hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 89.
Příklad 150 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyklodecy1-5'-cyklopropyImethy1-2'(4-fluorfenyl)hexahydrospiro [piperidin-4,1'pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2)
Nadepsaná sloučenina, světlerůžová tuhá látka, t.t.
242 °C (rozklad) a MS:m/e=468,4 (M+H+) byla připravena redukcí (3'aRS,5'aSR)-l-cyklodecyl-5'-cyklopropylmethyl-2'(4-fluorfenyl)hexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 89.
Příklad 151 (3'aRS,6'aSR)-5'-terč.Butyl-l-cyklonony1-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo£3,4-c]pyrrol] fumarat (1:2,5)
Nadepsaná sloučenina, světlečervená tuhá látka, t.t. 220 °C (rozklad) a MS:m/e=438,5 (M+H+) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-5'-terč.butyl-l-cyklonony1-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] -4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 89.
····· ·· ·· ·· ·»
- 97 (3'aRS,6'aSR)-5'-terč.Buty1-1-cyklonony1-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6' dion byl připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z 1cyklononylpiperidin-4-onu, anilinu a N-terc.butylmaleimidu.
Příklad 152 (3'aRS,δ'aSR)-(l-Cyklononyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperin4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'-yl)cyklopropylmethanonfumarat (1:1)
Nadepsaná sloučenina, světelčervená tuhá látka, t.t. 236 °C (rozklad) a MS:m/e=450,4 (M+H+) byla připravena reakcí (3'aRS,6'aSR)-l-cyklonyl-2'fenylhexahydrospiro[piperidin-4,l'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolu] s cyklopropankarbonylchloridem a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 108.
Příklad 153 (3'aRS,6'aSR)-l-Cyklononyl-5'-methylsulfony1-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:1)
Nadepsaná sloučenina, svštlečervená tuhá látka, t.t. 179 °C (rozklad) a MS:m/e=460,4 (M+H+) byla připravena reakcí (3'aRS,6'aSR)-l-cyklononyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolu] s methansulfonylchloridem a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 108
Příklad 154 (3'aRS,6'aSR)-5'-CyklopropyImethy1-2'-(4-fluorfenyl)-1-(cis4-isopropylcyklohexyl)hexahydrospiro[piperin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 209 °C a MS:m/e=454,6 (M+H ) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)5'-cyklopropylmethyl-2'-(4-fluorfenyl)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)hexahydrospiro[piperin-4,1’-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]4’,6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 89.
Příklad 155 {3'aRS,6'aSR)-5'-Cyklopropylmethyl-2'-(3-fluorfenyl)-1-(cis4-isopropylcyklohexyl)hexahydrospiro[piperin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2)
Nadepsaná sloučenina, světlečervená tuhá látka, t.t.
235 °C (rozklad) a MS:m/e=454,6 (M+II+) byla připravena redukcí (3'aRS,6 'aSR)-5'-cyklopropylmethyl-2'-(3-fluorfenyl)-1-(cis4-isopropylcyklohexy1)hexahydrospiro[piperin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 89.
Příklad 156 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyklodecy1-5'-cyklopropylmethyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1:1)
Nadepsaná sloučenina, světležlutá tuhá látka, t.t.
236 °C (rozklad) a MS:m/e=478,5 (M+H+) byla připravena Mitsunobu reakci (3'aRS,6'aSR)-l-cyklodecyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolu]-4',δ'-dionu a cyklopropylmethanolu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 81.
·
C · • ·
- 99 Příklad 157 (3'aRS,6'aSR)-(1-Cyklodecy1-2'-fenylhexahydrospiro[piperin4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'-yl)fenylmethanonfumarat (1:1)
Nadepsaná sloučenina, světlerůžová tuhá látka, t.t.203°C a MS:m/e=5Q0,4 (M+H+) byla připravena reakcí (3'aRS,6'aSR)-l-cyklodecyl-2'-f enylhexahydrospiro[piperidin· 4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolu] s benzoylchloridem a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 108.
Příklad 158 (3'aRS,6'aSR)-(l-Cyklodecyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperin4,1' -pyrrolo [3,4-c] pyrrol] -5 ' -yl) cykltJ^y lmethanonf umarat (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 225°C 4* (rozklad) a MS:m/e=464,4 (M+H ) byla připravena reakcí (3'aRS, 6'aSR)-l-cykklodecyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1* pyrrolo[3,4-c]pyrrolu] s cyklopropankarbonylchloridem a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu
108.
Příklad 159 (3'aRS,6'aSR)-1-(l-Cyklodecyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperin4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'-yl]ethanonfumarat (1:1)
Nadepsaná sloučenina, světležlutá tuhá látka, t.t. 200°C (rozklad a MS:m/e=438,5 (M+H+) byla připravena reakcí (3'aRS,6'aSR)-l-cyklodecyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolu] s acetylchloridem a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 108.
• 99 9 » ·· 9 9
9 · 9 9 99 9 9 9 · 9
999 99 99 9999
999 99 99 99 *99 999
99999 9 ·
99999 99 99 99 99
- 100 Příklad 160 (3'aRS,6 *aSR)-l-Cyklodecyl-5'-cyklopropylmethyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat 1(:2,1)
Nadepsaná sloučenina, světlečervená tuhá látka, t.t. 219 °C (rozklad) a MS:m/e=450,5 (M+H+) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-1-cyklodecy1-5'-cyklopropylmethyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 89.
Příklad 161 (3'aRS,6'aSR)-l-Cyklodecyl-5'-methylsulfony1-2'-fenylhexahydrospiro [piperin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 252 °C (rozklad) a MS:m/e=474,4 (M+H ) byla připravena reakcí (3'aRS,6'aSR)-1-cyklodecy1-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrroiu] s methansulfonylchloridem a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkl.108.
Příklad 162
Fenylamidfumarat (3'aRS,6'aSR)-l-cyklodecyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'-karboxylové kyseliny (1:0,8)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 202 °C (rozklad) a MS:m/e=515,3 (M+H ) byla připravena reakcí (3'aRS,6'aSR)-l-cyklodecyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrroiu] s fenylisokyanatem a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 108.
- 101 Příklad 163 (3'aRS tθ'aSR)-l-(1-Cyklodecy1-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4 ,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'-yl)-2,2-dimethylpropan-lonfumarat (1:0,9)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 232 °C (rozklad) a MS:m/e=480,5 (M+H+) byla připravena reakcí (3'aRS, 6'aSR)-l-cyklodecyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'pyrrolo[3,4-c]pyrrolu] s pivaloylchloridem a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 108.
Příklad 164
Ethylesterfumarat (3'aRS,6'aSR)-l-cyklodecyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'[3M-c]Pyr^°ll-5íkarboxylové kyseliny (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 260 °C 4.
(rozklad) a MS:m/e=468,4 (M+H ) byla připravena reakcí (3'aRS,6'aSR)-l-cyklodecyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolu] s ethylchlorformatem a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 108.
Příklad 165
Dimethylamidfumarat (3'aRS,6'aSR)-l-cyklodecyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c] pyrrol] -5'-sulfonové kyseliny (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 253 °C 4.
(rozklad) a MS:m/e=503,4 (M+H ) byla připravena reakcí (3'aRS,6'aSR)-l-cyklodecyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolu] s N,N-dimethylsulfamoylchloridem a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 108.
• 99 ·· 99
9 9 · 9 · 9 • 99 9 9 9 9
99 999 999
9 9 9 9
99 99
- 102 Příklad 166 (3'aRS,6'aSR)-l-Cyklodecyl-2'-fenyl-5'-benzensulfonylhexahydrospiro[piperidin-4,1’-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 235 °C (rozklad) a MS:m/e=536,4 (M+I-I ) byla připravena reakcí (3'aRS,6'aSR)-l-cyklodecyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolu] s fenylsulfonylchloridem a násled nou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 108.
Příklad 167 (3'aRS,6'aSR)-[l-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'-yl]pyridin-2-ylmethanonfumarat (1:1,12)
Nadepsaná sloučenina, rozklad výše než 240 °C a MS: m/e=487,5 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z p příkladu 108 z (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-isopropylcyklohexyl)2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2 Ή)-pyrrolo[3,4-c]pyrrolu] a chloridu 2-pikolinové kyseliny.
Příklad 168 {3'aRS,6'aRS)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'-yl]thiofen2-ylmethanonfumarat (1:1,1)
Nadepsaná sloučenina, rozklad výše než 243 °C a MS:
4“ m/e=492,4 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z pří kladu 108 z (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-2'fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrolu] a 2-thiofenkarbonylchloridu.
- 103 • ·« ·· ·· ·· ·· ··· · · · « · · · · · • · φ ···· ···* • ·«·· « · · · · · ··· ··· • «···· · · • · · ·· *· ·♦ · · · *
Příklad 169 (3' aRS,6'aRS)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1’-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5-yl]morfolin-4ylmethanonfumarat (1:1)
Nadepsaná sloučenina, rozklad výše než 253 °C a MS: m/e=495,5 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 108 z (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-isopropylcyklohexyl)2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4, 1' (2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrolu] a morfolin-N-karbonylchloridu.
Příklad 170 (3’aRS, 6'aRS)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro [4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] -5'-yl]pyridin-4-ylmethanonfumarat (1:1)
Nadepsaná sloučenina, rozklad výše než 250 °C a MS:
4· m/e=487,5 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 108 z (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-2'fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrolu] a isonikotinoylchloridu.
Příklad 171
Fenylesterfumarat (3'aRS,6'aRS)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c] pyrrol]-5'-karboxylové kyseliny (1:1)
Nadepsaná sloučenina, rozklad výše než 225 °C a MS:
-Jm/e=502,4 (M+H ) byl připraven podle obecného postupu z příkladu 108 z (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-2'fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrroluj a fenylchlorformatu.
• ·· ·· ·* ·· ·· φ φ · φ * φφ φ · φ · * φφφ φ φ φφ φ φ * φ φ φφφ · φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φφφφφ φ · φφφφφ φφ φφ φφ φφ
- 104 Příklad 172 (3'aRS,6'aSR) — [1— (cis-4-Isopropylcyklohexyl)-2'-(4-fluorfenyl )hexahydrospiro[piperidin-4,1’-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]5'-yl]pyridin-3-ylmethanonfumarat (1:1)
Nadepsaná sloučenina, rozklad výše než 230 °C a MS:
m/e=505,4 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 108 z (3'aRS,6'aSR)-l-(cis-4-isopropylcyklohexyl)2'-(4-fluorfenyl)hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4c]pyrrolu] a chloridu kyseliny nikotinové.
Syntézy meziproduktů
Příklad AA .cis-[l-(4-Isopropylcyklohexyl)piperidin-4-yliden]fenylamin cis-l-(4-Isopropylcyklohexyl)piperidin-4-on (5,0 g,
23,4 mmol), anilin (3,3 g, 35,3 mmol) a molekulární síta (20 g, 0,4 nm) byly míchány ve 100 ml pentanu při teplotě míst nosti po dobu 6 dnů. Molekulární síta byla odfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Surový produkt byl použit bez jakéhokoli dalšího čištění pro následující krok.
Příklad AB (3'aRS,6'aSR)-l-Benzyl-5'-methyl-1'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2 #H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion
Nadepsaná sloučenina, bleděžlutá pěna, MS:m/e=390,3 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z l-benzylpiperidin-4-onu, anilinu a N-methylmaleimidu.
- 105 • ftft ·· ftft ·· ·· • · · · · ftft · · ft· · ··· · · ·· · · · ft • ftftft · · ftft ft · ftftft ftftft ft ftftft·· · · • ftftftft ftft ftft ftft ftft
Příklad AC (3'aRS,6'aSR)-5'-Methyl-1'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion
Nadepsaná sloučenina, bleděhnědá pěna, MS:m/e=300,3 4· (M+H ) byla připravena hydrogenací (3'aRS,6'aSR)-5'-methyl2'-fenyl-1-[(R)-1-fenylethylJhexahyarospiro[piperidin-4, 1' pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',δ'-dion podle obecného postupu z příkladu 106.
Příklad AD l-Cyklodecylpiperidin-4-on
Do roztoku cyklodecylaminu (6,78 g, 44 mmol) v ethanolu (80 ml) byl přidán roztok uhličitanu draselného (0,60 g, 3,9 mmol) a l-ethyl-l-methyl-4-oxopiperidiniumjodidu (16,2 g, mmol) ve vodě (40 ml) a směs byla refluxována po dobu 100 minut. Reakční směs byla nalita do nasyceného roztoku NaHCO3 (120 ml)/led (400 ml) a extrahována ethylacetátem (2x300 ml). Sloučené organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny. Sloupcová chromatografie na silikagelu (toluen/ethylacetat 2:1) poskytla nadepsanou sloučeninu (8,8 g, 85 %) jako bleděhnědý olej, MS:m/e=238,4 (M+).
Příklad AE l-Cyklononylpiperidin-4-on z 4*
Nadepsaná sloučenina, žlutý olej, MS:m/e=223 (M ) byla připravena reakcí cyklononylaminu a l-ethyl-l-methyl-4-oxopiperidiniumjodidu podle obecného postupu z příkladu AD.
99 · · «9 · 9 99
999 9 9 99 9 9 99 9 • 99 99 99 9999
999 9 9 9 9 9 9 999 999
99999 9 9
99999 99 99 99 99
- 106 Příklad AF (R)—1—(1-Fenylethyl)piperidin-4-on
Nadepsaná sloučenina, bleděhnědý olej, [có]D 2° = +13,3° (c=0,4286 v CHCl^) a MS:m/e=203 (M+) byla připravena reakcí cyklononylaminu a l-ethyl-l-methyl-4-oxopiperidiniumjodidu podle obecného postupu z příkladu AD.
Příklad AG (3 * aS,6 'aR)-5'-methyl-2'-fenyl-1-[(R)-1-fenylethyl]hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion
Nadepsaná sloučenina, bílá pěna, [<Z]D ZU = -143,3° (c=0,2855 v CHClg) a MS:m/e=404,4 (M+H+) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z (R)-1-(1-fenylethyl)piperidin-4-onu, anilinu a N-methylmaleimidu.
Příklad AH (3'aR,6'aS)-5'-Methyl-2'-fenyl-1-[(R)-1-fenylethyl]hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-cJpyrrol]-4',6'-dion
Nadepsaná sloučenina, bílá pěna [06] Q - +104,7 0 (c=0,2751 v CHCl^) a MS:m/e=404,5 (M+H+) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z (R)-l-(l-fenylethyl)piperidin4-onu, anilinu a N-methylmaleimidu.
Příklad AI (3'aS,6'aR)-5'-Methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'pyrrolo [3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 159 °C, [o6]d 2° = -124,0 ° (c=0,2862 v CHC13) a MS:m/e=300,3 (M+H+) byla připravena hydrogenací (3'aS,6'aR)-5'-methyl-2'-fenyl• Φ φφ
Φ φ Φ 1 φ · φφ
- 107 • ·♦ • Φ
1-[(R)-1-fenylethyl]hexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu podle obecného postupu z příkladu 106.
Příklad AJ ( 3'aR,6 * aS)-5'-Methyl-2'-fenyl—hexahydrospiro[piperin-4, 1'pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 160 °C [o6]d 2° = +117,0 °, (c=0,2862 v CHC13) a Ms:m/e=300,3 (M+H+) byla připravena hydrogenací (3'aR,6'aS)-5'-methyl-2'-fenyl1-[(R)-1-fenylethyl]hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu podle obecného postupu z příkl.106.
Příklad AK (3'aRS,6'aSR)-5'-Ethyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4, 1' pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:1,4)
Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 190 °C za rozkladu a MS:m/e=286,2 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 15 z (3'aRS,6'aSR)-5'-ethyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu.
Příklad AL (4-Fluorfenyl)-[l-(cis-4-isopropylcyklohexyl)piperidin-4-yliden]amin cis-l-(4-Isopropylcyklohexyl)piperidin-4-on (5,0 g,
23,4 mmol), 4-fluoranilin (3,3 g, 35,3 mmol) a molekulární síta (20 g, 0,4 nm) byly míchány ve 100 ml pentanu při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Molekulární síta byla odfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Surový produkt byl použit bez jakéhokoli dalšího čištění pro následující stupeň.
• · · * · «
- 108 • ·· ·· ·· • · · · · ·« · • · · · · ·· • ··· · · · · · • · · · · · • · · «· ·· ··
Příklad A
Tablety následujícího složení se vyrobí obvyklým způsobem:
mg/tableta aktivní látka 5 laktosa 45 kukuřičný škrob 15 mikrokrystalická celulosa 34 stearan hořečnatý 1 hmotnost tablety 100
Příklad B
Vyrobí se tobolky následujícího složení:
mg/tobolka
| aktivní látka | 10 |
| laktosa | 155 |
| kukuřičný škrob | 30 |
| talek | 5 |
| hmotnost náplně tobolky | 200 |
Aktivní látka, laktosa a kukuřičný škrob se nejprve smíchají v mísiči a pak v roztíracím stroji. Směs se vrátí do mísiče, přidá se k ní talek a důkladně se promíchá.
Směs se naplní strojem do tvrdých želatinových tobolek.
- 109 ·· 91 99 » · · · · « > · · · · · fl···· · a « • · * · « flfl ·· ··
Příklad C
Vyrobí se čípky následujícího složení:
aktivní látka čípková hmota celkem • fl «Μ • · · · • · · · • flfl · · · • · • · · · mg/čípek .
285
300
Čípková hmota se roztaví ve skleněné nebo ocelové ná době, důkladně smíchá a ochladí na 45 °C. Pak se k ní přidá jemně práškovaná aktivní látka a míchá se až do úplného rozptýlení. Směs se nalije do čípkových forem vhodné velikos ti, nechá zchladnout, čípky se pak odeberou z forem a zabalí jednotlivě do voskového papíru nebo kovové folie.
lc#J-77
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučeniny obecného vzorce I kdeR1 je C5_12~cykloalkyl, případně substituovaný nižším alkylem/ dekahydronaftalen-l-yi; dekahydronaftalen2-yl; indan-l-yl nebo indan-2-yl, případně substituovaný nižším alkylem; dekahydroazulen-2-yl/bicyklo[6,2,0]dec-9-yl/ acenaften-l-yl/ bicyklo[3,3,l]non-9-yl; 2,3-dihydro-lH-fenalen-l-yl/ 2,3,3a,4,5,6hexahydro-lH-fenalen-l-yl/ oktahydroinden-2-yl/1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl/ 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl/ naftalennižšíalkyl-l-yl; naftalennižšíalkyl-2-yl/ acenaften-l-yl a 5-isopropyl2-methylbicyklo[3,1,0]hex-3-yl,
- 2 3R , R jsou vodík, hydroxy, nižší alkyl, =0, nebo fenyl, případně substituovaný nižším alkylem, halogenem nebo alkoxy,R4 je vodík, nižší alkyl, -(CH2)nCH(OH)CF3, -(CH2) C3_g-cykloalkyl, fenyl, benzyl, tetrahydrofuran• ·· a · · · ·
- 3-yl, -(CH2)nOCH2C6H5, -(CH2)nmorfolinyl, 3-methyloxetan-3-ylmethyl, “(CH2>n CH20M' -S(O)2-nižší alkyl, -C(O)-nižší alkyl, -C(O)CF3, -C(0)(CH2)nOCH3,-(CH2)nC(O)N(nižší alkyl>2, -S(0)2heteroaryl,-C(O)heteroaryl, -S(O)2~fenyl, -S(O)2-N-(nižší alkyl)2, -C(O)“c3_6-cykloalkyl, -C(O)O-fenyl, nebo -C(0)0nižší alkyl,R je vodík, halogen, nižší alkyl, trifluormethyl nebo nižší alkoxy, n je 0 až 3, racemické směsi a jejich odpovídající enantiomery a jejich farmaceuticky akceptovatelné adiční soli s kyseliami.2. Sloučeniny podle nároku 1, kde R1 je C5_12-cykloalkyl, případně substituovaný nižším alkylem.3. Sloučeniny ;podle nároku 2, kterými jsou (3' aRS, 6'aSR)-1-cyklonony1-5 *-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-
- 4,1'(2'H)pyrrolo[3,4-c]pyrrol] (3' aRS,6 *aSR)-l-cyklodecyl-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4, 1' (2' H) pyrrolo [3,4-c] pyrrol] -4 ', 6 * -dion, (3'aRS,6'aSR)-l-cyklodecyl-5'-ethyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1' (2'H)pyrrolo[3,4-c]pyrrol] , (3' aRS,6'aSR)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl) -5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1' -pyrrolo [3,4-c] pyrrol] , (3’ aRS,6'aSR)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-5'-ethyl-2'-feny1hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol, (3 * aRS,6 * aSR)-4-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-5'-butyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'(2'H)pyrrolo[3,4-c]pyrrol], • · • · · · · ···· • ···· · · · · ··· · · · · · · ··· ··· • · · · · · · • · ·· · · · · ··- III (3 ' aRS, 6 * aSR )-4-( cis-4-isopropy lcyklohexyl) -5' -cyklopropylmethy 1-2 ' -fenylhexahydrospiro [piperidin-4, 1' (2' H)pyrrolo [3,4c] pyrrol], (3 ' aRS,4'SR,6'aRS)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-4'5'-dimethy1 2' -f enylhexahydrospiro [piperidin-4,1' -pyrrolo[3,4-cJpyrrol] , (3' aRS, 6'aSR )-4-( cis-4-isopropylcyklohexy 1) -2' -f enylhexahydrospiro [piperidin-4, 1' (2 Ή) pyrrolo [3,4-c] pyrrol] , (3 aRS,6 aSR)-l-cyklodecyl-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)pyrrolo[3,4-c]pyrrol], (3'aRS,6'aSR)-l-cyklononyl-5 *-ethyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)pyrrolo [3,4-c]pyrrol], (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-5'-methyl-2'-fenyl hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'dion, (3'aRS,6'aSR,-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-5'-benzyl-2'-fenyl hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c] pyrrol] -4',6'-dion (3' aRS, 6' aSR) -4-( cis-4-isopropy lcyklohexyl) -5' -benzyl-2' -fenyl hexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)pyrrolo[3,4-c]pyrrol], (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-5'-cyklohexyl-2'fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2 Ή)pyrrolo[3 , 4-c] pyrrol], (3'aS,6'aR)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-5'-methyl-2' fenyl hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol], (3'aR,6'aS)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-5'-methyl-2'fenyl hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol],IV (3'aRS,6'aRS)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-5 * -(2-hydroxyethyl)2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol), (3'aRS,6'aSR)-2-[l-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c] pyrrol-5'-yl]-N,N-dimethylacetamid, (3' aRS,6'aRS)-[l-(cis-4-isopropylcyklohexy1)-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo [3,4-c]pyrrol]-5'-ylJpyridin-3ylmethanon, (3'aRS,6'aSR)-2'-(3-fluorfenyl)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrolo[3,4-c]pyrrol]4',6'-dion, (3' aS,6'aR)-1-cyklonony1-5'-mehyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4 ,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol], (3'aS,6'aR)-l-cyklodecyl-2'-(2-fluorfeny1)-5'-methylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol), (3'aRS,6'aSR)-l-cyklononyl-2'-(4-fluorfenyl)-5'-methylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol], (3 'aRS, 6 'aSR) -l-cyklononyl-2' -f enylhexahydrospiro [piperidin4/1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol], (3' aRS, 6' aSR) - (l-cyklononyl-2' -feny lhexahydrospiro [piperin4,1' -pyrrolo [ 3,4-c] pyrrol J -5' -yl) cyklopropylmethanon, (3' aRS, 6' aSR) - (l-cyklodecyl-2' -feny lhexahydrospiro [piper in4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'-yl)cyklopropylmethanon, nebo (3' aRS,6'aRS)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c] pyrrol]-5'-yl]thiofen-2ylmethanon.• ·· ·9 99 99 99 • 99 · · 9 9 · · ·· *9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 • ··· 9 9 · · 9 9 ··· ··· • 9 9 9 9 9 · 9 • 9··· 99 9 9 99 99- V 4. Sloučeniny podle nároku 1, kde R^ je dekahydronaftalen2-yl.
- 5. Sloučeniny podle nároku 4, kterými jsou směs (3'aSR,6'aRS)- a (3'aRS,6'aSR)-1-[(2RS,4aSR,8aRS)dekahydronaf talen-2-yl] -5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-41'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol], směs (3'aSR,6'aRS)- a (3'-aRS,6'aSR)-l-[(2RS,4aSR,8aRS)dekahydronaftalen-2-yl]-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo [3/4-c]pyrrol], směs (3'aSR,6'aRS)- a (3'aRS,6'aSR)-5'-ethyl—1-[(2RS,4aSR,8aRS)-dekahydronaftalen-2-yl]-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6' -dion, směs (3'aSR,6'aRS)- a (3'aRS,6'aSR)-5'-methyl-1-[(2RS,4aSR,8aRS) dekahydronaftalen-2-yl]-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion, směs (3'aSR,6'aRS)- a (3'aRS,6'aSR)-l-[(2RS,4aSR,8aRS)-dekahydronaf talen-2-yl] -2-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion, nebo směs (3'aSR,6'aRS)- a (3'aRS,6'aSR)-5'-ethyl-l-[(2RS,4aSR,8aRS)-dekahydronaftalen-2-ylJ-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol].
- 6. Sloučeniny podle nároku 1, kterými jsou směs (3'aRS,6'aSR)- a (3'aSR,6'aRS)-5'-methyl-1-[(RS)-4-methy1indan-2-yl]-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolof3,4-cJpyrrol],VI směs (3'aRS,6'aSR)- a (3'aSR,6'aRS)-l-[(RS)-4-methylindan2-Y1J-2' -fenylheaxahydrospiro[piperidin-4-1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol], (3'aS,6'aR)-5'ethyl-2*-fenyl-1-[(R-l,2,3,4-tetrahydronaftalen 1-yl]he^xahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-cJpyrrol] , (3 *aS,6 ' aR)-5 *-methyl-2'-fenyl-1-[(R)-1,2,3,4-tetrahydronafta len-l-yl]hexahydrospiro[piperidin-4,1*-pyrrolo[3,4-c]pyrrol], (3'aSR,6'aRS)-1-[(RS)-acenaften-l-yl]-5 *-methyl-1'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4, 1'(2 'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol], (3'aRS,6'aSR)-1-[(1RS,3aRS)-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-fenalen 1-yl]-5'-methyl-2'-fenyIhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)pyrrolo[3,4-c]pyrrol], nebo směs (3'aRS,6'aSR)- a (3'aSR,6'aRS)-l-[(RS)-2,3-dihydro-lHfenalen-l-yl]-5' -methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4, 1' (2 'H) -pyrrolo [3,4-c] pyrrol].
- 7. Léčivý přípravek vyznačený tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle nároků 1 až 6 a farmaceuticky akceptovatelných excipiens.
- 8. Léčivý přípravek podle nároku 7 pro léčení nemocí vztažených k orfaninu FQ (OFQ) receptorů, které se týkají psychiatrických, neurologických a fyziologických poruch, jako jsou symptomy úzkosti, deprese, traumata, ztráty paměti vlivem Alzheimerovy nemoci nebo jiné demence, nedostatky při poznávání a učení, epilepsie a křeče, akutní a/nebo chronické bolestivé stavy, symptomy odebrání návykových drog, řízení vodní rovnováhy, exkrece NH+, poruchy arteriálního krevního tlaku a metabolických poruch jako je obezita.VII
- 9. Způsob přípravy sloučenin vzorce I podle nároku 1 vyznačený tím, že zahrnujea) redukční aminaci sloučeniny vzorce II15 v kde R -R mají výše uvedené významylV nebob) redukci sloučeniny vzorce 1-1 nároku 1 ·· 9 9VIII na sloučeninu jednoho ze vzorců 1-21-3, 1-4 (1-4)3. 4 5 kde Rx, Rq a R3 mají výše uvedené významy, v nároku 1, neboc) acyluje se nebo sulfonuje se sloučenina vzorce 1-5 na sloučeninu vzorce 1-6U-6)- IX 1 99 19 9 9 99 9 999 9 1 9 1 1 1 1 1 1 1111 1111 9 9 9 99 999 91 11 11 111 9999 9 9 9 9 9 9 999 9 99 99 9 9 9 9 9 913 5 kde R -R a R mají výše uvedené významy a Q je -S(O)2~nižší alkyl, -C(O)-nižší alkyl, -C(O)CF3, -C(O)(CH2)nOCH3, -C(O)N(nižší alkyl)2, -S(0)2~heteroaryl, -C(O)-heteroaryl, -S(O)2fenyl, -C(0)-C3<_g-cykloalkyl, nebo -C(O)O-nižší alkyl a n je 0 až 3, nebod) debenzylaci sloučeniny vzorce 1-7R (1-7) na sloučeninu vzorce 1-5U r-,313 5 xv kde R -R a R mají výše uvedené významy, s výjimkou toho, 2 3 že R a R nejsou =0 nebo hydroxy, • 9 · 9 9 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9 9 · · 9 9 99 9 9 9 9 99 9 9 9 99 999 99 99 99 999 9999 9 9 9 9 9 9 9999 99 99 99 99- χ e) reakci ketonu vzorce VI ,i^N..0 (VI) s N-fenylglycinem vzorceHN^COOH a zachycení tvořících se azomethynylidů vzorce o=ó=o ve sloučenině vzorce 1-1R5 (1-1) kde substituenty mají výše uvedené významy v nároku 1 nebo, když je třeba, převedení racemické směsi na její enantiomerní složky, čímž se získají opticky čisté sloučeniny, a převedení získané sloučeniny vzorce I na farmaceuticky akcep tovatelnou adiční sůl s kyselinou.• · • ··· 0 4 9 9 9 9 999 999 • · · 9 9 · · * • •••4 00 00 00 00- XI
- 10. Sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 kdykoli připravené způsobem nárokovaným v nároku 9 nebo ekvivalentním způsobem.
- 11. Použití sloučenin nárokovaných v kterémkoli nároku1 až 6 pro léčení nemocí vztažených k orfanin FQ (OFQ) receptoru, které zahrnují psychiatrické, neurologické a fyziologické poruchy jako je úzkost a stresové poruchy, deprese, trauma, ztráta paměti vlivem Alzheimerovy nemoci nebo jiné demence, nedostatky při poznávání a učení, epilepsii a křeče, akutní a/nebo chronické bolestivé stavy a symptomy odebrání návykovýchΓ drog, řízení vodní rovnováhy, Na exkreci, poruchy arteriálního krevního tlaku a metabolické poruchy jako je obezita, nebo pro výrobu léčivého přípravku užitečného při léčení nemocíZastupuje: JUDr. Ing. Milan Hořejš
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19992083A CZ208399A3 (cs) | 1999-06-10 | 1999-06-10 | Spiro[piperidin-4,l-pyrrol[3,4-c]pyrrol] |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19992083A CZ208399A3 (cs) | 1999-06-10 | 1999-06-10 | Spiro[piperidin-4,l-pyrrol[3,4-c]pyrrol] |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ208399A3 true CZ208399A3 (cs) | 2000-03-15 |
Family
ID=5464337
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19992083A CZ208399A3 (cs) | 1999-06-10 | 1999-06-10 | Spiro[piperidin-4,l-pyrrol[3,4-c]pyrrol] |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ208399A3 (cs) |
-
1999
- 1999-06-10 CZ CZ19992083A patent/CZ208399A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2142952C1 (ru) | Способ получения фармацевтической композиции для лечения состояний беспокойства, производные пиперидина, фармацевтическая композиция для лечения состояний беспокойства или эпилепсии | |
| US6812234B2 (en) | Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahydropyridopyridine modulators of chemokine receptor activity | |
| US7592454B2 (en) | Substituted hexahydro-pyridoindole derivatives as serotonin receptor agonists and antagonists | |
| JP2009503069A (ja) | 三環式ベンゾイミダゾール類、および代謝性グルタミン酸塩受容体のモジュレータとしてのそれらの使用 | |
| CA2502174A1 (en) | Tetrahydropyranyl cyclopentyl benzylamide modulators of chemokine receptor activity | |
| DE102006019597A1 (de) | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate | |
| JPS60215683A (ja) | 新規縮合ジアゼピノン | |
| JP3286268B2 (ja) | ジアザ−スピロ〔３，５〕−ノナン誘導体 | |
| EP1178048A1 (en) | Azabicycloalkane derivatives for use as serotonin reuptake inhibitors and 5HT2a antagonists | |
| KR100346607B1 (ko) | 스피로[피페리딘-4,1'-피롤로[3,4-씨]피롤] | |
| KR100393311B1 (ko) | 디아자-스피로[4.5]데칸 유도체 또는 트리아자-스피로[4.5]데칸 유도체 | |
| EP1749001A1 (en) | 3-piperidinylisochroman-5-ols as dopamine agonists | |
| CZ208399A3 (cs) | Spiro[piperidin-4,l-pyrrol[3,4-c]pyrrol] | |
| EP0463596A1 (en) | Cerebral function enhancing pyrimidinyl derivatives | |
| MXPA99005459A (en) | Espiro [piperidin-4,1'-pirrolo [3,4-c] pirr | |
| WO2025014719A2 (en) | Tropane compounds for treating brain disorders | |
| US20190062305A1 (en) | Pyridyl or pyrazinyl compounds carrying a methyl-bound alpha-amino acid amide group | |
| JP2002173485A (ja) | スピロ化合物 | |
| JP2013518094A (ja) | γ−セクレターゼモジュレーターとしてのアミノシクロヘキサンおよびアミノテトラヒドロピランならびに関連化合物 | |
| CZ205299A3 (cs) | Diazospiro[3,5]nonanové deriváty | |
| NO336267B1 (no) | Kondenserte heterosykliske forbindelser med serotoninreseptormoduleringsaktivitet, farmasøytisk sammensetning omfattende slike samt anvendelse av forbindelsene. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |