CZ208399A3

CZ208399A3 - Spiro[piperidin-4,l-pyrrol[3,4-c]pyrrol]

Info

Publication number: CZ208399A3
Application number: CZ19992083A
Authority: CZ
Inventors: Geo Adam; Frank Dautzenberg; Sabine Kolczewski; Stephan Röver; Jürgen Wichmann
Original assignee: F. Hoffmann - La Roche Ag
Priority date: 1999-06-10
Filing date: 1999-06-10
Publication date: 2000-03-15

Abstract

Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce I, kde substituentyjsou popsány v přihlášce vynálezu, ajejich farmaceuticky akceptovatelných adičních solí s kyselinou, Sloučeniny tohoto vynálezujsou účinné při léčení nemocí vztažených k orfanin FQ (OFQ) receptoru, které zahrnují psychiatrické, neurologické a fyziologické poruchyjakoje úzkost a stresové poruchy, deprese, trauma, ztráty paměti vlivemAlzheimerovy nemoci nebojiné demence, nedostatky při poznávání a učení, epilepsie a křeče, akutní a/nebo chronické bolestivé stavy, symptomy odebrání návykových drog, řízení vodní rovnováhy, exkreceNa+, poruchy arteriálního krevního tlaku ametabolické poruchyjakoje obezita.

Description

Spiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolj

Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce I

kde

R^ je Cj^^-cykloalkyl, případně substituovaný nižším alkylem, dekahydrónaftalen-l-yl, dekahydronaftalen2-yl, indan-l-yl nebo indan-2-yl, případně substituovaný nižším alkylem, dekahydroazulen-2-yl,bicyklo[6,2,0jdec-9-yl, acenaften-l-yl, bicyklo[3,3,ljnon-9-yl, 2,3-dihydro-lH-fenalen-l-yl, 2,3,3a,4,5,6hexahydro-lH-fenalen-l-yl, oktahydroinden-2-yl,

1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl, naftalennižšíalkyl-l-yl, naftalennižšíalkyl-2-yl, acenaften-l-yl a 5-isopropyl2-methylbicyklof3,1,0]hex-3-yl,

3

R , R jsou vodík, hydroxy, nižší alkyl, =0, nebo fenyl, případně substituovaný nižším alkylem, halogenem nebo alkoxy,

R⁴ je vodík, nižší alkyl, -(CH_O) CH(OH)CP_o, -(CH_n) , z n o z n

C₃_g-cykloalkyl, fenyl, benzyl, tetrahydrofuran• · fl • · • · • ·

- 2 *

3-yl, -<CH₂)_nOCH₂C_gH₅, -(CH₂)_nmorfolinyl, 3-methyloxetan-3-ylmethyl, -(CH₂) CHjOH, -S(O)₂-nižší alkyl, -C(O)-nižší alkyl, -C(O)CF₃, -C(O)(CH₂)_nOCH₃, -(CH₂)_nC(O)N(nižší alkyl)₂, -S(0)₂heteroaryl,

-C(O)heteroaryl, -S(O)₂~fenyl, -S(O)₂~N-(nižší alkyl)₂, -C(0)-C₃__g-cykloalkyl, -C(O)O-fenyl, nebo -C(O)Onižší alkyl,

R je vodík, halogen, nižší alkyl, trifluormethy1 nebo nižší alkoxy, n je 0 až 3, a jejich farmaceuticky akceptovatelných adičních solí s kyselinou.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli se vyznačují hodnotnými terapeutickými vlastnostmi. Překvapivě bylo zjištěno, že tyto sloučeniny předloženého vynálezu jsou agonisty a/nebo antagonisty orfanin FQ (OFQ) receptoru. Tudíž jsou užitečné při léčení psychiatrických, neurologických a fyziologických poruch, zejména, ale bez omezeni, k zlepšení symptomů úzkosti, deprese, traumatu, ztráty paměti vlivem Alzheimerovy nemoci nebo jiných demencí, nedostatků při poznávání a učení, epilepsie a křečí, akutních a/nebo chronických bolestivých stavů, symptomů odebrání návykových drog# řízení vodní rovnováhy, exkrece Na⁺, poruch arteriálního krevního tlaku a metabolických poruch jako je obezita.

Tyto indikace jsou popsány v následujících odkazech. Nociceptin/orfanin FQ a opioidní receptorovitý ORLI receptor, Eur.J.Pharmacol., 340, 1-15, 1997, orfanový opioidní receptor a jeho endogenní ligandový nociceptin/orfanin FQ, Trends Pharmacol.Sci., 18, 293-300, 1997, orfanin FQ je funkční antiopioidní peptid, Neuroscience 75,333337, 1996, orfanin FQ/nociceptin-postrádající antinociceptivní^ hyperalgesický nebo alodýnní účinek při akutních tepelných nebo mechanických testech po intracerebroventrikulárním nebo intratekálním podání myším nebo krysám, Eur.J.Pain, 2:267-280, 1998, orfanin FQ působí jako anxiolytikum k zeslabení odezev chování na stres, Proč.Nati.Acad.Sci., USA, 94:14854-14858, 1997, orfanin FQ, agonist orfanového opioidního receptoru ORLI stimuluje krmení u krys, Neuroreport, 8:369-371, 1996, usnadnění dlouhodobé potenciace a paměti u myší postrádající nociceptinové receptory, Nátuře, 394:577-581, 1998, distribuce nociceptin/orfanin FQ receptorového transkriptu v lidském centrálním nervovém systému a imunitních buňkách, J.Neuroimmuno, 81:184-192, 1998.

OFQ, heptadekapeptid byl izolován z krysího mozku a je přirozeným ligandem k G-proteinem vázanému receptoru (OFQR), nalezenému ve vysokých hladinách v mozkové tkáni. OFQ vykazuje agonistickou aktivitu v OFQ-R jak in vitro, tak in vivo.

Julius (Nátuře 377, 476, 1995) diskutuje objev OFQ poznamenávaje, že tento peptid sdílí největší sekvenční homologii s dinorfinem A, ustenoveným endogenním ligandem pro opioidní receptory. OFQ inhibuje adenilacyklasu v CHO(LC 132⁺) buňkách v kultuře a indukuje hyperalgesii když je podáván intracerebroventrikulárně myším. Obraz výsledků indikuje, že tento heptadekapeptid je endogenním agonistou LC 132 receptoru a zjišřuje se, že má pronociceptivní vlastnosti. Bylo popsáno, že když je injektován intracerebroventrikulárně myším, OFQ zpomaluje pohybovou aktivitu a vyvolává hyperalgesii a byl z toho vyvozen závěr, že OFQ může působit jako mozkový neuropřenašeč k modulaci nociceptivního a pohybového chování.

Předmětem předloženého vynálezu jsou sloučeniny vzorcel a jejich farmaceuticky akceptovatelné adiční soli, racemické směsi a jejich odpovídající enantiomery, příprava výše zmíněných • · • · · · ► · · 4 » · · · » · · 4 » · · 4 • · · sloučenin, léčiva, která je obsahují, a jejich výroba, stejně jako použití výše uvedených sloučenin při léčeni nebo prevenci nemocí, zejména nemoci a poruch výše uvedených druhů, nebo při výrobě odpovídajících léčiv.

Následující definice obecných výrazů použitých v tomto popisu se aplikují bez rozdílu zdali tyto výrazy se objevují samotné nebo v kombinaci jako je nižší alkyl a nižší alkoxy.

Jak je zde použit, výraz nižší alkyl znamená nerozvět vénou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, nbutyl, i-butyl, 2-butyl, t-butyl a podobně. Výhodné nižší alkylové skupiny jsou skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.

Výraz cykloalkyl značí nasycenou karbocyklickou skupinu obsahující 5 až 12 atomů uhlíku, výhodnými jsou cyklohexyl, cyklooktyl, cyklononyl a cyklodecyl.

Výraz heteroaryl zahrnuje aromatický 5ti až 6tičlenný kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybranými z kyslíku, síry a dusíku. Příklady heteroarylu jsou furyl, thiofenyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, triazolyl, pyrrazolyl, pyridinyl a pyrimidinyl.

Výraz halogen označuje chlor, jod, fluor a brom.

Výraz farmaceuticky akceptovatelné adiční soli s kyselinou zahrnuje soli s anorganickými a organickými kyselinami dobře známými ve stavu techniky pro farmaceutické účely jako je chlorovodíková kyselina, dusičná kyselina, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina mravenčí, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina octřová, kyselina jantarová, kyselina vinná, methansulfonová kyselina,

ft · p-toluensulfonová kyselina a podobně.

Výhodnými sloučeninami tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R¹ je C₅_₁₂-cykloaikyi, případně substituovaný nižším alkylem, například následující sloučeniny:

(3' aRS, 6 * aSR)-l-cyklononyl-5 *-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)pyrrolo[3,4-c]pyrrolj (3'aRS,6 * aSR)-1-cyklodecy1-5 *-raethyl-2 *-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1*(2'H)pyrrolo(3,4-cJpyrrolj-4 *,6'-dion, (3*aRS,6 *aSR)-l-cyklodecyl-5 *-ethyl-2 *-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)pyrrolo[3,4-c]pyrrolj, (3'aRS, 6' aSR)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-5 *-methyl-2 *-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol], (3'aRS,6’aSR)-1-(cis-4-isopropylcyklohexy1)-5 *-ethyl-2 *-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1 * -pyrrolo [3,4-cj pyrrolj, (3'aRS,6 * aSR)-4-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-5 *-butyl-2’-fenylhexahydrospiro fpiperidin-4,1'(2*H).pyr rolo [3,4-c] pyrrol], (3 * aRS,6 *aSR)-4-(cis-4-isopropylcyklohexy1)-5 *-cyklopropylmethyl-2 *-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1 *(2^rH)pyrrolo[3,4c]pyrrol], {3'aRS,4 * SR,6 *aRS)-1-(cis-4-isopropylcyklohexy1)-4 * 5 *-dimethy12'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4 # 1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol], (3 ' aRS,6 * aSR)-4-(cis-4-isopropylcyklohexy1)-2’-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1*(2*H)pyrrolo[3,4-cJpyrrol], (3 * aRS,6 * aSR)-l-cyklodecyl-5 *-methyl-2 *-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'(2 Ή)pyrrolof3,4-cjpyrrol], ··· ··· (3 *aRS,6aSR)-l-cyklononyl-5 *-ethyl-2 *-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)pyrrolo[3,4-c]pyrrol], (3'aRS,6 'aSR)-1-(cis-4-isopropylcyklohexy1)-5'-methyl-2 *-fenyl hexahydrospiro[piperidin-4,1 *-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6' dion, (3 'aRS,6'aSR)-1- (cis-4-isopropylcyklohexyl)-5'-benzyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4, 1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6 '-dion, (3 * aRS,6'aSR)-4-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-5 '-benzyl-2 *-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1* (2'H)pyrrolo[3,4-cJpyrrol], (3 ' aRS,6 * aSR)-4-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-5 '-cyklohexyl-2'fenyIhexahydrospiro[piperidin-4,1*(2'H)pyrrolo[3,4-c]pyrrol], (3'aS,6'aR) -1- (cis-4-isopropylcyklohexyl) -5 ' -methyl-2 ' ”·^^βηΥΐ“ hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol], (3'aR,6 ' aS)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-5'-methyl-2'fenyl hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol], (3'aRS,6'aRS)-l-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-5 *-(2-hydroxyethyl) 2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo|3,4-c]pyrrol], (3'aRS ₁6 * aSR)-2-[l-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro fpiporidin-4. X' -pyrrolo [3,4-o] pyrrol]-5' -yl] -H ,N-dimethylacetamid, (3 * aRS,6 * aRS)-[l-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'-ylj pyridin-3ylmethanon, (3'aRS,6'aSR)-2'-(3-fluorfenyl)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)5' -methylhexahydrospiro [piperidin-4,1 * -pyi/olo^, 4-c] pyrrol] 4',6'-dion, (3'aS,6*aR)-l-cyklononyl-5'-mehy1-2'-fenylhexahydrospiro [pipe ridin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol], ··· 99· (3 *aS,6'aR)-1-cyklodecy1-2'-(2-fluorfeny1)-5 *-methylhexahydrospiro [piperidin-4 »1*-pyrrolo[3,4-c]pyrrol], (3 * aRS,6'aSR)-l-cyklononyl-2'-(4-fluorfeny1)-5 *-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1*-pyrrolo[3,4-c]pyrrolj, (3 * aRS,6'aSR)-l-cyklononyl-2 *-fenylhexahydrospiro[piperidin4,1*-pyrrolo[3,4-c]pyrrol], (3 * aRS,6 * aSR)-(l-cyklononyl-2 *-fenylhexahydrospiro[piperin4,1*-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5 *-y1)cyklopropylmethanon, a (3 * aRS,6 * aSR)-(1-cyklodecy1-2 *-fenylhexahydrospiro[piperin4,1*-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5 *-y1)cyklopropylmethanon, (3 *aRS,6 * aRS)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-2 *-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1*-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5 *-yl]thiofen-2ylmethanon.

Dále jsou výhodné sloučeniny vzorce I, ve kterých R^ je dekahydronaftalen-2-yl.

Příklady těchto sloučenin jsou:

směs (3*aSR,6*aRS)- a (3*aRS,6*aSR)-l-[(2RS,4aSR,8aRS)dekahydronaftalen-2-yl]-5 *-methyl-2 *-fenylhexahydrospiro[piperidin-41 *-pyrrolo[3,4-c]pyrrol], směs (3*aSR,6*aRS)- a (3*-aRS,6*aSR)-l-f(2RS,4aSR,8aRS)dekahydronaftalen-2-yl]-2 *-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1 *-pyrrolo [3,4-c] pyrrol] , • · • · • · • ·· • · • ♦ · · • · · · ··· ··· • · · • · · · směs (3'aSR,6*aRS)- a (3'aRS,6'aSR)-5'-ethyl-l-f(2RS,4aSR,

8aRS) -dekahydronaf talen-2-yl] -2 ' -fenylhexahydrospiro fpiperidin4,l'-pyrrolof3,4-c]pyrrol]-4*,6* -dion, směs (3'aSR,6'aRS)- a (3'aRS,6'aSR)-5'-methyl-l-f(2RS,4aSR,8aRS) dekahydronaftalen-2-yl]-2 *-fenylhexahydrospiro fpiperidin-4,1'pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6 *-dion, směs {3'aSR,6'aRS>- a <3'aRS,6'aSR)-!-[(2RS,4aSR,8aRS)-dekahydronaf talen-2-yl] -2-fenylhexahydrospirofpiperidin-4,1'-pyrrolo f 3,4-c] pyrrol]-4' ,6'-dion, a směs (3'aSR,6'aRS)- a (3'aRS,6'aSR)-5'-ethyl-l-f<2RS,4aSR,

8aRS)-dekahydronaftalen-2-yl]-2 *-fenylhexahydrospiro fpiperidin-4,1'-pyrrolo [3# 4-c] pyrrol] .

Jiné výhodné sloučeniny vzorce I jsou například!

směs (3*aRS,6*aSR)- a <3'aSR,6*aRS)-5'-methyl-l-f(RS)-4-methylindan-2-yl]-2 *-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1*-pyrrolo[3,4-c]pyrrol], směs (3'aRS,6'aSR)~ a (3'aSR,6'aRS)-l-[(RS)-4-methylindan2-yl]”2 *-fenylheaxahydrospiro fpiperidin-4-1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol], (3 *aS,6 ⁹aR)-5⁹ethyl-2 *-fenyl-1-[(R-l,2,3,4-tetrahydronaftalen1-yl [hejixahydrospiro] piperidin-4,1 ⁹ -pyrrolo f 3,4-cJpyrrol] , (3^řaS,6*aR)-5'-methy1-2 ⁹-fenyl-1- f (R)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl]hexahydrospiro fpiperidin-4,1⁹-pyrrolo[3,4-cj pyrrol], (3'aSR,6'aRS)-1-f(RS)-acenaften-l-yl]-5 *-methyl-1*-fenylhexahydrospiro fpiperidin-4,1 *(2'H)-pyrrolo f3,4-c]pyrrol], • · • •fl flfl

flflfl fl • · (3 *aRS,6 *aSR)-1-(7( 1RS,3aRS)-2»3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-fenalen1-yl]-5 '-methyl-2*-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)pyrrolo[3,4-c]pyrrol], a směs (3'aRS,6'aSR)- a (3'aSR,6'aRS)-l-[(RS)-2,3-dihydro-lHfenalen-l-yl]-5 *-raethy1-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2 'H)-pyrrolo(3,4-c]pyrroí.

Předložené sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli mohou být připraveny známými způsoby» napři klad postupy dále popsanými» které zahrnují

a) redukční aminaci sloučeniny vzorce II

sloučeninou vzorce III

kde R -R mají výše uvedené významy, nebo

b) redukci sloučeniny vzorce 1-1

• ·' • ·

- 10 na sloučeninu jednoho ze vzorců 1-2, 1-3, I

(1-3)

(1-4)

5 kde R , R a R mají výše uvedené významy# nebo

c) acyluje se nebo sulfonuje se sloučenina vzorce 1-5

na sloučeninu vzorce 1-6

U-6) ♦ 0 • 4» • ·

0 0 · «« 00 • · * · • * 0 « · · 0

0 0 0

0 0 «

0 0 0 0 «0 0 0 0 0 0 • »00 000 0 0

0 0 0

5 kde R -R a R mají výše uvedené významy a Q je -S(O)₂-nižší alkyl, -C(O)-nižší alkyl, -C(O)CF₃, -C(O)(CH₂)_nOCH₃, -C(O)N(nižší alkyl)₂, -S(0)₂-heteroaryl, -C(O)-heteroaryl, -S(O)₂fenyl, -C(O)^-c3_g-cykloalkyl, nebo -C(O)O-nižší alkyl a n je 0 až 3, nebo

d) debenzylaci sloučeniny vzorce 1-7

R⁵ (1-7) na sloučeninu vzorce 1-5

5 kde R -R a R mají výše uvedené významy, s výjimkou toho, 2 3 že R a R nejsou =.0 nebo hydroxy, • 4

444 • 4 4 4

4 44 • · · 4

4 4 4

44

4 4

444

e) reakci ketonu vzorce VI

s N-fenylglycinem vzorce

HN^COOH a zachycení tvořících se azomethynylidů vzorce

kde substituenty mají výše uvedené významy, nebo, když je třeba, převedení racemické směsi na její enantiomerní složky, čímž se získají opticky čisté sloučeniny, a převedení získané sloučeniny vzorce I na farmaceuticky akcep tovatelnou adični sůl s kyselinou.

Podle postupové varianty a) se redukční aminace keto sloučeniny vzorce II aminem vzorce III provádí mícháním s de • · • · • · · 9 · 9 9 · · ·· ·

9 9 9 9 99 9 9 9 9 • 999 · · · · 9 9 ··· 999

99999 9 9

99999 99 99 99 99 hydratačním prostředkem v přítomnosti molekulárních sít (0/4 nm) v inertním rozpouštědle jako je toluen nebo tetrahydro fluran (THF) při refluxní teplotě. Alternativní metodou je dehydratace v přítomnosti kyselého katalyzátoru za odstraňování vody# například za azeotropického odstraňování vody nebo s tetraisopropylorthotitanatem v THF.

Získaný meziproduktový enarain nebo imin se pak redukují redukčním prostředkem jako jsou hydridy kovů nebo vodík v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru# výhodně kyanborohydridu v protickém rozpouštědle# například ve směsi THF a ethanolu při kyselém pH.

Příklady odpovídajících ketosloučenin vzorce II jsou následující:

2-indanon# bicykloj6#2,0|dek-9-on nebo C₅_₁₂-cykloalkanon# případně substituovaný nižším alkylem.

Podle postupové varianty b) se sloučenina vzorce 1-1 redukuje na jednu ze sloučenin vzorců 1-2# 1-3 a 1-4.

Tento postup se provádí konvenčním způsobem redukčním prostředkem# výhodně hydridem kovu jako je lithiumaluminiumhydrid nebo tetrahydroborltea sodný v aprotickém rozpouštědle# například v diethyletheru# tetrahydrofuranu nebo dichlormethanu.

Podle postupové varianty c) se sloučenina vzorce I5 acyluje nebo sulfonyluje odpovídajícím chloridem kyseliny, anhydridem kyseliny# sulfonylchloridem# karbamoylchloridem nebo karbonylchloridem# v přítomnosti triethylaminu v rozpouštědle jako je dichlormethan. Tato reakce se provádí konvenčním způsobem.

Způsob přípravy sloučeniny vzorce 1-5 podle postuppové varianty d) se provádí konvenčním způsobem s katalytickými množstvími 10%Pd/C s vodíkem při 0#l MPa v methanolu a kyselině octové# výhodně v poměru 10:1.

• · • · · • · · • · · ·

Postup podle varianty e) se provádí reakcí ketonu s mírným přebytkem N-fenylglycinu v inertním rozpouštědle jako je například toluen , při zvýšených teplotách, v přítomnosti báze jako je triethylamin a zachycování tvořících se azomethinylidů in sítu požadovanou dipolarofilní sloučeninou vzorce 1-1.

Racemické směsi mohou být převáděny na své enantiomerní složky konvenčním způsobem, například preparativní HPLC nebo pomocí diastereomerních solí.

Tvorba solí se provádí při teplotách místnosti známými způsoby a způsoby, které jsou běžné pro jakéhokoli odborníka v oboru. Nejen soli s anorganickými kyselinami, ale také soli s organickými kyselinami přicházejí v úvahu. Hydrochloridy, hydiObromidy, sulfáty, nitráty, citráty, acetaty, maleaty, sukcinaty, methansulfonaty, p-toluensulfonaty jsou příklady takovýchto solí.

Sloučeniny vzorců II, III a IV, které se používají jako výchozí látky, jsou známými sloučeninami nebo mohou být připraveny známými způsoby.

Schéma 1

• · • · ··* · · · · · · · · · ··· · · · · · · · · • ··· · · « · * · ··· ··· • ····· · · • · · · · ·· ·· ♦ · · ·

- 15 V tomto schématu r\ R^ a R^ mají výše uvedené významy a E je elektron odebírající skupina, například E/E je

-C(O)N(CH₃)C(O)-.

Cykloadice azomethinylidy je popsána v Doepp a j., Chem.Ber.121, 1988, 1651-1655. Postup se provádí zpracováním iminu ekvimolárními množstvími (trimethylsilyl)methyltrifluormethansulfonatu a fluoridu česného v inertním rozpouštědle, výhodně 1,2-dimethoxyethanu. Azomethinylid se in šitu váže s dipolarofilní sloučeninou, například s N-methylmaleinimidem, dimethylmaleatem nebo dimethylacetylendikarboxylatem.

Další metoda vhodná k přípravě těchto sloučenin je popsána v Tsuge a j., Chem. Lett., 1986, S. 973.

Schéma 2

Tento postup se provádí reakcí ketonu vzorce VI s mírným přebytkem N-fenylglycinu v inertním rozpouštědle jako je toluen, při zvýšených teplotách v přítomnosti báze jako je triethylamin a zachycováním tvořících se ylidů in šitu s požadovaným dipolarofilem.

· • 9

Schéma 3 popisuje postup přípravy sloučeniny vzorce

1-9/ kde sloučenina vzorce 1-1 se zpracuje s Grignardovým či3 3 nidlem (R MgCl nebo R MgBr) v inertním rozpouštědle jako je diethylether nebo tetrahydrofuran. Výsledná sloučenina vzorce VII se pak redukuje kyantetrahydroboritanem sodným v roztoku methanolu a trifluoroctové kyseliny.

Jak je zmíněno dříve/ sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli mají hodnotné farmakodynamické vlastnosti. Bylo zjištěno/ že tyto sloučeniny předloze ného vynálezu jsou agonisty a/nebo antagonisty OFQ receptorů a mají účinek u živočišných modelů psychiatrických/ neurologických a fyziologických poruch jako je úzkost/ stresové poruchy/ deprese/ trauma/ ztráta paměti vlivem Alzheimerovy nemoci nebo jiné demence/ nedostatky v poznávání a učení/ epilepsie a křeče/ akutní a/nebo chronické stavy bolesti/ symptomy odebrání návykových drog, řízení vodní rovnováhy, vylučování Na⁺, poruchy arteriálního krevního tlaku a metabolické poruchy jako je obezita.

Sloučeniny byly testovány na farmakologický účinek podle metod dále uvedených.

• ·

Metody OFQ-R vazební zkoušky

Buněčná kultura

HEK-293 buňky adaptované do suspenzního růstu (293s) byly kultivovány v HL mediu plus 2 % FBS. Buňky byly transfektovány krysí OFQ receptorovou cDNA (LC132), FEBS Lett. 347, 284-288, 1994, klonovány v expresním vektoru pCEP4 (Invitrogen, SanDiego, CA, USA) za použití lipofektinu (Life Technologies, Bethesda, MD, OSA). Transfektované buňky byly selektovány v přítomnosti hygromycinu (1000 j/ml) (Calbiochem, SanDiego, CA, USA). Souhrn rezistentních buněk byl testován na OFQ-R expresi vazbou [^Hj-OFO (Amersham PLC, Buckinghamshire, England) Tyto buňky (293S-OFQ-R) byly expandovány na provozní kulturu a přípravu membrány.

Příprava membrány

293s-OFQ-R buňky byly sklízeny odstředěním, promyty třikrát fosfátem pufrovaným solným roztokem (PBS) před resuspenzí pufru A (50 mM Tris-HCl, pH 7,8, 5mM MgCl₂, 1 mM EGTA) a rozdrceny tkáňovým homogenizérem (30 sekund, nastavení 4,

Pt 20, Kinematica, Kriens-Lucern, Švýcarsko). Úplná membránová frakce byla získána odstředěním při 49 000 x g při 4 °C.

Tento postup byl opakován dvakrát a peleta byla resuspendována v pufru A. Alikvoty byly uloženy při -70 °C a koncentrace proteinu byly určeny pomocí BCA™ Protein Assay Reagent (Pierce, Rockford, IL) podle doporučení výrobce.

• ·

- 18 • · · · · · · · · · · 9 ··· · · 9 · 9 9 9 9 ··· · · · · * · ·♦· ··· ·«··· · ·

9 99 9 9 9 9 9 9 9 9

Vazební zkoušky «3 [^Hj-OFQ kompetitivní studie byly prováděny se 77 mikro gramovým membránovým proteinem ve finálním zkouškovém objemu 0,5 ml pufru A plus 0,1 % BSA a 0,01 % bacitracinu (BoehringerMannheim, Mannheim, Německo) po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Bylo použito 50 nM neznačeného OFQ k definování nespecifické vazby. Zkoušky byly zakončeny filtrací skrz Whatman GF/C filty (Unifilter-96, Canberra Packard S.A., Zurich, švýcarsko) zpracovanými 0,3 % polyethyleniminu (Sigma, St.Louis MO, USA) a 0,1 % BSA (Sigma) po dobu 1 hodiny.

Filtry byly promyty βχ 1 ml ledově chladné 50 mM tris-HCl, pH 7,5. Udržená radioaktivita byla spočítána na Packard Top-Count mikroplotnovém scintilačním počítači po přídavku 40 mikrol Microscintu 40 (Canberra Packard).

Účinky sloučenin byly určeny za použití alespoň 6 koncentrací crojnásobně a určeny dvakrát.

IC_5Q hodnoty byly určeny křivkovým vyrovnáním a tyto hodnoty byly převedeny na Κ_χ hodnoty metodou Chenga a Prusoffa, Biochem. Pharmacol, 22, 3099, 1973.

Afinita k OFQ receptoru, uvedená jako pFL je v rozmezí

7,5 až 10.

• ·

- 19 • 9 · · · · · · · 9

9 *99« 9999

999 99 99 «9 999 999

9 9 9 9 9 9

99 · 9 99 99

Příprava následujících sloučenin je popsána v pří kladech 1 - 166.

Příklad	R¹	R²	R³	R“	R⁵
1	0¾	=0	=0	ch₃	H
2	0¾	=0	=0	H	H
3	o3	=0	=0	ch₃	H
4	o3	=0	=0	H	H

• ·· φ φ φφ φφ φφ φφφ φ φ φφ φ φ φφ φ φφφ φφφφ φφφφ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φφφφφ φ φ φφφφφ φφ φφ φφ φφ

5	CÓ	=0	ο II	ch₃ch₂	H
6	οό	=0	=0	ch₃ch₂	H
7	οό	=0	=0	ch₃	H
8	οό	=0	=0	ch₃	H
9	οό	=0	=0	Η	H
10	οό	=0	=0	Η	H
11	cb Η	=0	=0	ch₃ch₂	H
12	άο Η	=0	=0	ch₃	H
13	ďr Η	=0	=0	Η	H
14		Η₂	η₂	ch₃ch₂	H
15		η₂	η₂	ch₃	H

• 9 • 9 9 4 4 9 4 · · «« · ··· 4 4 94 4 4 4 9

444 49 4 4 44 499 444

9 4 9 9 9 4 9

9 49 4 4 4 4 4 9 9 9

16		H₂	h₂	H	H
17	có	h₂	h₂	ch₃ch₂	H
18	có	h₂	h₂	ch₃ch₂	H
19	có	h₂	h₂	ch₃	H
20	có	h₂	h₂	ch₃	H
21	CÓ	h₂	h₂	H	H
22	CÓ	h₂	h₂	H	H
23	có	h₂	h₂	OH	H
24	θώ	h₂	h₂	ch₃ch₂	H
25	θώ	h₂	h₂	ch₃	H
26	θώ	h₂	h₂	ch₃	H

• Μ * · • · · • 000 0 0

000 00

00

0 0 0

0 00

0 0 0 ·

0 0 0

0 00

00

0 0 0

0 0 ·

0 0 0 0 0 0 0

00

27	da β	h₂	h₂	ch₃ch₂	H
28	cfcr β	h₂	h₂	ch₃	H
29	cfcr β	h₂	h₂	H	H
30	oý	=0	=0	H	H
31	ο	h₂	h₂	ch₃	H
32	θά	h₂	h₂	H	H
33		h₂	h₂	H	H
34		=0	=0	ch₃	H
35	Ιιίί	=0	=0	ch₃	H
36		h₂	h₂	ch₃	H

• 9 99

9 9 9

9 99

9 9 9 ·9 9

9 99

- 23 9 9 9 9

9 9 9

999 999

9 • 9 9 9 • · • · • 99 9 • 9

37		η₂	Η₂	ch₃	H
38	Η	=0	=0	ch₃	H
39		=0	=0	ch₃	H
40		Η₂	Η₂	ch₃	H
41		η₂	η₂	ch₃	H
42	&	=0	=0	ch₃	H
43	ό	=0	=0	ch₃	H
44	&	η₂	Η₂	ch₃	H
45		=0	=0	ch₃	H
46	d	Η₂	Η₂	ch₃	H
47	ca	=0	=0	ch₃	H

- 24 99

9 9 9

999 999

9

99 ·« • · 9 · · • 9 9 99

999 9 9 9 9 9

9 · 9 9

9 9 9 9 9

48		η₂	η₂	ch₃	H
49	ca	η₂	η₂	ch₃	H
50	&	=0	=0	ch₃	H
51	ó	η₂	η₂	ch₃	H
52	&	η₂	η₂	ch₃	H
53	σ	=0	=0	ch₃	H
54	σ	Η₂	η₂	ch₃	H
55	Η a> η	=0	=0	ch₃	H
56	Η Cla β	η₂	η₂	ch₃	H
57	ο	=0	=0	ch₃	H
58	0>	Η₂	η₂	ch₃	H

φφ φφ φ φ · φ φφφ* φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ

ΦΦ • φ φ φ ··· φ φ

φ φ «φ φφ • · · · φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φ φ φ φ

59	$5	=0	=0	ch₃	H
60		η₂	η₂	ch₃	H
61		=0	* =0	ch₃	H
62		η₂	η₂	ch₃	H
63	Η	η₂	η₂	ch₃	H
64	οσ	=0	=0	ch₃	H
65	οσ	η₂	Η₂	ch₃	H
66		=0	=ο	ch₃	H
67		Η ^αα2	η₂	ch₃	H
68	στ	=0	=0	ch₃ch₂	H
69	οσ	η₂	η₂	ch₃ch₂	H

99

9 9

999 999

9

9 9 9 • ·* *· ·* ·· · · · · · 9

9 9 9 9 99

99999 99 99

9 9 9 9 9

9 99 99 99

70	Ο	=0	=0	ch₃ch₂	H
71	ο	h₂	H₂	ch₃ch₂	H
72	ca	h₂	h₂	eyklo- hexyl	H
73		h₂	h₂	ch₃	H
74		h₂	h₂	ch₃	H
75	ca	=o	=0	benzyl	H
76	ca	h₂	h₂	benzyl	H
77	ycy	=0	=0	ch₃	H
78	yo-	=0	=0	fenyl	H
79	yo-	=0	=0	H	H

• φ • 9*« « · « · • « 9 • ·

999 9*

9» • 9 · · • · ·· ·· *· » »9 9 • 9 9 ·

9 ·· ·9

80	/Ό^-	=0	=0	ch₃ch₂	Η
81	XX	=0	=0	J	Η
82	XX	=0	=0	σ	Η
83	)~Ο~	=0	=0	benzyl	Η
84	χ>	=0	=0	n-butyl	Η
85	XX	=0	=0	α-	Η
86	XX	=0	=0		Η
87	χ>	=0	=0		Η
88	XX	=0	=0		Η
89	XX	Η₂	η₂	ch₃	Η

• · • · ··· · • ·· • · ·· • · · · • · · · ·· ·· ·· ·· ·· ·· • · · · • · » · • ··· ··· • · ·· ··

90	X}-	H₂	h₂	ch₃ch₂	H
91	xx	h₂	h₂	fenyl	H
92	x>	h₂	h₂	SE	H
93	XX	h₂	h₂		H
94	XX	h₂	h₂	benzyl	H
95		h₂	h₂	Cr	H
96	x>	h₂	h₂	σ	H
97		h₂	h₂	n-butyl	H
98	XX	h₂	h₂	J	H
99	XX	h₂	h₂	ch₃	H

• ·

100	Χ}^-	H₂	h₂	ch₃	H
101	XX	=0	OH	ch₃	H
102		=0	H₂	ch₃	H
103	XCX	=0	—ch₃	ch₃	H
103	xy	=0	•»iiCH₃	ch₃	H
104	XX	=0	-O	ch₃	H
105	xcx	h₂	.....ch₃	ch₃	H
106	XX	h₂	h₂	H	H
107	XX	h₂	h₂		H

• · φ φ · • · φ · • · · φ • · ·· φ · · φ φ φ · φ • Φ ··

108		η₂	η₂	°>° / ch₃	Η
109	X?-	η₂	η₂	Λ,	Η
110		η₂	η₂	%	Η
111	χ>	η₂	η₂		Η
112		η₂	η₂	-Xy^CH, ΧΗ.	Η
113	χ>-	η₂	η₂		Η
114	χ>	η₂	η₂	ΖΑΧ ^s<y ^so	Η

• ·

9 I

9 9

115		h₂	h₂	Ao	H
116		h₂	h₂	O) o \>	H
117	Χ}^-	h₂	h₂		H
118		h₂	h₂	-¼	H
119		h₂	h₂	ΛΑ	H
120	ca	h₂	h₂	H	H
121	ca	=0	=0	ch₃	4-F
122	K>	=0	=0	ch₃	4-F
123		h₂	h₂	ch₃	4-F

- 32 • ·

124	οσ	Η₂	η₂	ch₃	3-F
125	θ'	η₂	η₂	ch₃	4-F
126	χο	=0	=0	ch₃	3-F
127	στ	=0	=0	ch₃	4-CH₃
128		η₂	η₂	ch₃	3-F
129	ο-	η₂	η₂	ch₃	H
130	ca	η₂	η₂	ch₃	2-F
131	ccr	η₂	η₂	ch₃	4-CH₃
132	ο	=0	=0	ch₃	4-F
133	C0	=0	=0	ch₃	3-CH₃

• ·

• · ·

- 33 ·· » « • ·

134	ca	=0	=0	ch₃	4-C1
135	ca	H₂	h₂	ch₃	4-C1
136		h₂	h₂	ch₃	4-CH₃
137	K>	h₂	h₂	ch₃	2-F
138	ca	h₂	h₂	ch₃	3-CH₃
139	o	h₂	h₂	ch₃	4-F
140	o	h₂	h₂	benzyl	H
141	o	h₂	h₂	H	H
142	ca	=0	=0	H	4-F
143		=0	=0	ch₃	4-C1

ΦΦ Φ· • · » • φφφ • · ·· ·· • φ φ · • φ t · φφφ φφφ φ φ

144	κ>	Η₂	η₂	ch₃	4-C1
145	χο	=0	=0	ch₃	4-OCH₃
146		η₂	Η₂	ch₃	4-OCH₃
147	ca	=ο	=0	J	4-F
148	ca	=0	=0		4-F
149	ca	Η₂	Η₂		4-F
150	ca	η₂	η₂	j	4-F
151	ο	η₂	η₂	t-butyl	H
152	ο	η₂	η₂	X	H
153	ο	η₂	η₂	•^X^CH3 0 ⁰	H

• 9 ·

• 9

9 9 9 9 ·· 99

9 • 9 99 • · 9 • 9 · · · · * · • · • 9 · »

154	yo~	h₂	h₂		4-F
155	yo-	h₂	h₂		3-F
156	ca	=0	=0	J	H
157	ca	h₂	H₂	ÓO	H
158	ca	h₂	h₂	X	H
159	ca	h₂	h₂	Λ	H
160	ca	h₂	h₂	J	H
161	ca	h₂	h₂	v“'	H
162	ca	h₂	h₂	X	H
163	ca	h₂	h₂	ch₃	H

• ιι ·· ·· « · · lil 1 • ··· ♦ 1 *** ··* *··**.·*

164	στ	η₂	η₂	ch₃ Λ	Η
165	οσ	η₂	η₂	ο>Χ·	Η
166	στ	η₂	η₂	X	Η
167		η₂	η₂		Η
168	χχ	η₂	η₂	X	Η
169	χχ	η₂	η₂	X	Η
170	W-	η₂	η₂	Χ	Η
171		η₂	η₂	Λ 0	Η
172	χχ	η₂	η₂	Λα	4-F

• · · · ♦ ·· · ♦ · · • ··· · * · · · · ··· ··* • · · · · · · · • · · · · ·· * · * · · ·

Sloučeniny vzorce I stejně jako jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami se mohou použít jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky mohou být podávány orálně například ve formě tablet, povlečených tablet, dražé, tvrdých nebo měkkých želatinových tobolek, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podávání však může být také prováděno rektálně, například ve formě čípků, nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků.

Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné soli s kyselinou mohou být zpracovány farmaceutickými inertními anorganickými nebo organickými excipienty pro výrobu tablet, povlečených tablet, dražé a želatinových tobolek.

Laktosa, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, talek, kyselina stearová nebo její soli, atd., mohou být použity jako takovéto excipienty, například tablety, dražé a tvrdé želatinové tobolky.

Vhodné excipienty pro měkké želatinové tobolky jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a kapalné polyoly atd.

Vhodné excipienty pro výrobu roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, sacharosa, invertní cukr, glukosa, atd.

Vhodnými excipienty pro injekční roztoky jsou například voda, alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinné oleje atd.

Vhodnými excipienty pro čípky jsou například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polokapalné nebo kapalné polyoly atd.

Navíc farmaceutické přípravky mohou obsahovat konzervační látky, solubilizátory, stabilizátory, smáčecí prostředky, emulgátory, sladidla, barviva, ochucovadla, soli pro změnu ·♦« · ♦ « · · ♦ ♦ * * « « · · » ·· · ♦ · · ··♦ · ♦ * * · · ··* ··« • » · · · · · « •« · · · ·· « · ·» · ·

- 38 osmotického tlaku# pufry# maskovací prostředky nebo antioxidanty. Mohou také obsahovat ještě jiné terapeuticky hodnotné látky.

Dávkování může kolísat od širokých mezí a bude ovšem přizpůsobeno individuálním požadavkům v každém jednotlivém případě. Obecně účinná látka pro orální nebo parenterální podávání je 0,01 až 20 mg/kg/den, výhodně jako dávka 0,1 - 10 mg/kg/den pro všechny popsané lého člověka 70 kg těžkého je výhodně mezi 7 až 700 mg/den# může být také překročen# když indikace. Denní dávka pro dospě tudíž mezi 0,7 až 1 400 mg/den# ačkoli výše uvedený horní limit je to třeba.

Příklady provedeni vynálezu

Následující příklady provedení ilustrují předložený vynález bez jeho omezení. Všechny teploty jsou uvedeny ve °C.

Příklad 1

Směs (3'aRS#6'aSR)-5'-methyl-l-£(RS)- a -[(SR-4-methylindan2-yl]-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4 #l'-pyrrolo[3 # 4-c]pyrrol]-4'# 6'-dionhydrochloridu (1:1)

Směs(3 * aRS # 6'aSR)-5'-methyl-1'fenylhexahydrospiro[piperidin-4#l')2'H)-pyrrolo[3#4-c]pyrrol]-4*S'-dionu (0,51 g#

1,7 mmol), l#3-dihydro-4-methyl-2H-inden-2-onu (1,7 mmol) a molekulárních sít (0,4 nm# 5,0 g) v toluenu (120 ml) byla vařena po dobu 16 hodin.

• · • · « · • ··

- 39 • · · · · • * · ·· ··

Směs byla za horka zfiltrována, molekulární síta byla promyta důkladně horkým toluenem a filtrát byl odpařen. Zbytek byl rozpuštěn ve směsi THF (45 ml) a ethanolu (5 ml), kyantetrahydroboritan sodný (1,7 mmol) byl přidána pH nastaveno na hodnotu 4.

Reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Byla přidána voda s ledem (30 ml) a roztok uhličitanu draselného (50%ní, 10 ml). Směs byla extrahována dichlormethanem (3x60 ml), organické fáze byly shromážděny, promyty solankou (40 ml), vysušeny síranem sodným a rozpouštědla byla odpařena. Chromatografie na silikagělu (dichlormethan/methanol 2%ní) poskytla požadovaný produkt (0,65 g, 83 %), který byl vykrystalizován jako jeho HCI sůl z ethyíacetátu, čímž se získala bezbarvá tuhá látka s t.t. vyšší než 250 °C a MS:m/e=430,5 (M+H⁺).

Příklad 2

Směs (3'aRS,6'aSR)-l-[(RS)- a -[(SR)-4-methylindan-2-yl]-2'fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrroí]-4',

6'-dionfumaratu (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 230 °C za rozkladu + v a MS:m/e=416,3 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 z l,3-dihydro-4-methyl-2H-inden-2-onu a (3'aRS,

6*aSR)-2 *-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4c]pyrrol]-4',6'-dionu.

Příklad 3

Směs (3*aRS,6'aSR)-l-[(RS)- a -[(SR)-indan-l-yl]-5'-methyl2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolj4 ',6'-dionhydrochloridu (1:1) •

• 9 9 9

9 9

999 9 • · ♦ ♦· 9 9

99

9 « ·

9 99

9 9 ·

99 • · ·*

9 9 9

9 9 · 9 9

Směs (3* aRS, 6' aSR) -5' -methyl-1' -fenylhexahydrospi.ro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrroí}-4'6'-dionu (0,5 g,

1,7 mmol), 1-indanonu (l,7mmol) a tetraisopropylorthotitanatu (2,1 mmol) v THF (30 ml) byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, zbytek byl rozpuštěn v ethanolu (10 ml), byl přidán kyantetrahydro borátew sodný a směs byla míchána po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Byla přidána voda, suspenze byla zfiltrována filtrát byl odpařen. Chromatografie na silikagelu (dichlormethan/methanol 2%ní) poskytla požadovaný produkt (0,35 g, 50%), který byl vykrystalizován jako jeho HCI sůl z ethylacetátu, čímž se získala bezbarvá tuhá látka s t.t. vyšší než 171 °C za rozkladu a MS: m/e=416,2 (M+H⁺).

Příklad 4

Směs (3'aRS,6'aSR)-l-[(RS)- a -[(SR-indan-l-yl]-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1 *-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4', 6'-dionfumaratu (1:2)

Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 148 °C za rozkladu a MS:m/e=402,5 (M+H⁺) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 3 z 1-indanonu a (3'aRS,6*aSR)-2'-fenylhexahydrospiro|piperidin-4,1'(2 *H)-pyrrolo|3,4-c|pyrrol-4', 6'-dionu.

Příklad 5 (3'aS,6'aR)-5'-Ethyl-1- [(R)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl]2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]4',6'-dion

9 4 9 9 49 94 4·

4 4 4 4 · · · 4 4 4

4 9 9 4 44 * · · 9

444 9 4 4 4 4 · 4 4 · ·4·

4 · 9 4 4 4 ·

994 44 44 49 4· ··

Směs (R)-1-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)piperidin4-onu (0,75 g, 3,2 mmol), anilinu (3,2 mmol) a p-toluensulfonové kyseliny (10 mg) v toluenu (30 ml) byla vařena za separace vody po dobu 20 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek byl rozpuštěn v dimethoxyethanu (25 ml) a ochlazen na 0 °C. Do ochlazeného roztoku byl přidán (trimethylsilyl)methyltrifluormethansulfonat (3,2 mmol), směs byla ponechána zahřát a míchána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Byl přidán fluorid česný (3,2 mmol) a N-ethylmaleimid (9 mmol) a směs byla míchána po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek byl rozdělen mezi hydrogenuhličitan sodný a dichlormethan. Organické fáze byly sloučeny, vysušeny síranem sodným a odpařeny.

Chromatografie na silikagelu (ethylacetat/hexan 1:2) poskytla požadovaný produkt (0,64 g, 45 %) jako žlutou pěnu s MS: m/e=444,4 (M+H⁺).

Příklad 6 (3'aR, 6'aS)-5'-Ethyl-2'-fenyl-1-[(R)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen

1-yl]hexahydrospiro[piperidin-4,1^r-pyrrolo[3,4-cJ pyrrolj-4',6'-dionfumarat (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. 222-224 °C a MS: m/e=444,4 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z (R)-l-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)piperidin-4-onu, anilinu, (trimethylsilyl)methyltrifluormethansulfonatu a N-ethylmaleimidu a separována od svého diastereoisomeru (příkladu 5) chromatografií na silikagelu pomocí směsi ethylacetat/hexan (1:2).

·· • · • · ··· · • ·· • fl fl flfl • · • flfl • flfl • fl flfl • flfl « • flfl · « flflfl ··· • fl • fl flfl

Příklad 7 (3'aS,6'aR)-5'-Methyl-2'-fenyl-1- £ (R)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenl-yl] hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolJ-4',6*-dion

Nadepsaná sloučenina, MS:m/e=430,5 (M+H⁺), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z (R)-1-(1,2,3,4-tetrahydronaf talen-l-yl)piperidin-4-onu, anilinu, (trimethylsilyl)methyltrifluormethansulfonatu a N-methylmaleimidu.

Příklad 8 (3 * aR, 6'aS)-5'-Methyl-2'-fenyl-1-[(R)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl] hexahydrospiro [piperidin-4,1' -pyrrolo £3,4-c] pyrrolj4', 6'-dion

Nadepsaná sloučenina, MS:m/e=430,5 (M+H⁺) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z (R)-1-(1,2,3,4-tetrahydronaf talen-l-yl )-piperidin-4-onu, anilinu, (trimethylsilyl)methyltrifluormethansulfonatu a N-methylmaleimidu a separována od svého diastereoisomeru (příklad 7) chromatografií na silikagelu směsí ethylacetat/hexan (1:2).

Příklad 9 (3'aS,6'aR)-2'-Fenyl-1-f(R)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl] hexahydrospiroJpiperidin-4-1'-pyrrolo£3,4-cjj>yrrol]-4' ,6'-dion

4*

Nadepsaná sloučenina, MS:m/e=416,2 (M+H ), byla připravena z obecného postupu z příkladu 5 z (R)-1-(1,2,3,4-tetrahydronaf talen-l-yl )piperidin-4-onu, anilinu, (trimethylsilyl)methyltrifluormethansulfonatu a maleimidu.

·· • · φ φ φ φ φφφ φ » φ· φφ φφφφ φφφφ « φ φ φ φ * φ φ φ · φφ φφ

Φ · •

φ φ

φφφ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φφ φφφ

Příklad 10 (3'aR,6'aS)-2'-Fenyl-1-[(R)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl]hexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c] pyrrolJ-4',6'-dion

Nadepsaná sloučenina, MS:m/e=416,2 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z (R)-1-(1,2,3,4tetrahydronaftalen-l-yl)piperidin-4-onu, anilinu, (trimethylsilyl)methyltrifluormethansulfonatu a maleimidu a separovaná od svého diastereoisomeru (příklad 9) chromatografií na silika gelu směsí ethylacetat/hexan (1:2).

Příklad 11

Směs (3'aSR,6'aRS)- a (3'aRS,6'aSR)-5'-ethyl-l-[(2RS,4aSR,

8aRS)-dekahydronaftalen-2-yl]-2'-fenylhexahydrospiro ^piperidin 4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolj-4',6'-dionfomaratu (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t.177-180 °C a MiS:m/e=450,4 (M+H ), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z (2RS,4aSR,8aRS)-1-(dekahydronaftalen-2-yl)piperidin-4-onu, anilinu, (trimethylsilyl)methyltrifluormethansulfonatu a Nethylmaleimidu.

Příklad 12

Směs (3'aSR,6'aRS)- a (3'aRS,6'aSR)-5'-methyl-l-f(2RS,4aSR, 8aRS)-dekahydronaftalen-2-yl]-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin 4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionhydrochloridu (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. 168-171 °C a MS:m/e=436,5 4· (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z (2RS,4aSR,8aRS)-1-(dekahydronaftalen-2-y1)piperidin-4-onu, anilinu, (trimethylsilyl)methyltrifluormethansulfonatu a Nmethylmaleimidu.

- 44 « ·« ·« ·· ·· ·· *«·· · · · ♦ · » · · • · · ··*« . · · · • ··«** · » ♦ * ·*· ··· * *···· * · ·** «« ·· ·· ·· ·♦

Příklad 13

Směs (3'aSR,6'aRS)- a (3'aRS,6'aSR)-l-[(2RS,4aSR,8aRS)dekahydro naftalen-2-yl] -2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4*,6'-dionfomaratu (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. 247-250 °C za rozkladu a 4MS:m/e=422,5 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z (2RS,4aSR,8aRS)-1-(dekahydronaftalen-2-yl)piperi din-4-onu, anilinu, (trimethylsilyl)methyltrifluormethansulfonatu a maleimidu.

Příklad 14

Směs(3'aRS,6'aSR)- a (3'aSR,6'aRS)-5'-ethyl-l-[(RS)-4-methylindan-2-ylJ-2'-fenylhexahydrospiro£piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumaratu (1:2)

Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 165 °C za rozkladu a MS:m/e=416,3 (M+H⁺) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 z l,3-dihydro-4-methyl-2H-inden-2-onu a (3'aRS,

6'aSR)-5'-ethyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolu].

Příklad 15

Směs (3'aRS,6'aSR)- a (3'aSR,6'aRS)-5'-methyl-l-[(RS)-4-methylindan-2-yl]-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4c]pyrrol]fumaratu (1:2)

Směs (3'aRS,6'aSR)-5'-methyl-l-[(RS)- a - [(SR)-4-methyl indan-2-yl]-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4c]pyrrol]-4',6'-dionu (0,49 g, 1,1 mmol) a lithiumaluminiumhydridu (3,4 mmol) v diethyletheru (12 ml) a THF (10 ml) byla • · • Φ· ·· ·· φφ φ φ φφφφ * • φ · · φ φφ · • φφφ·· ·· φφ • · · φ φ · ··· φφ φφ ··

- 45 míchána po dobu 0,5 hodiny při teplotě místnosti a vařena po další 1,5 hodiny. Reakční směs byla zchlazena vodou (40 mikrolitrů, roztokem hydroxidu sodného (15%ní, 40 mikrolitrů) a vodou (120 mikrolitrů), míchána po dobu 1 hodiny, zfiltrována a filtrát byl odpařen. C

Chromatografie na silikagelu deaktivovaném triethylaminem (dichlormethan/methanol 5%ní) poskytla požadovaný produkt (0,37 g, 81 %) který byl vykrystalizován jako jeho fumaratová sůl z ethylacetatu, čímž se získala bezbarvá tuhá látka s t.t. vyšším než 146 °C za rozkladu a MS:m/e=402,5 (M+H⁺).

Příklad 16

Směs (3'aRS,6'aSR)- a (3'aSR,6'aRS)-l- ý(RS)-4-methylindan2-yl]-2'-f enylhexahydrospiro[piperidin-4,1*-pyrrolo[ 3,4-c]pyrroljfumaratu (1:2,1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 181 °C za rozkladu a MS:m/e=388,4 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 15 z (3'aRS,6'aSR)-l-[(RS)- a -[(SR)-4-methylindan2-yl] -2' -f enylhexahydrospiro‘[piperidin-4,1' -pyrrolo [3,4-c] pyrrol] -4',6'-dionu.

Příklad 17 (3'aR,6'aS)-5'-Ethy1-2'-feny1-1-[ (R) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yjTj hexahydrospiro [piperidin-4,1' -pyrrolo[3,4-c]pyrrol] _z 4Nadepsana sloučenina, MS:m/e=416,3 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 15 z (3'aS,6'aR)-5'-ethyl1-[(R)-1,2,3/4-tetrahydronaftalen-l-yl]-2'-fenyIhexahydrospiro[piperidin-4,1*-pyrrolo]3, 4-c]pyrrol]-4',6'-dionu.

- 46 Příklad 18 ··· ···· · · · * « ··« « · · · · · ··· ··· • · · · · · 9 9 ·+· ·· 99 99 99 99 (3'aS,6'aR)-5'-Ethyl-2'-fenyl-1-[(R)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen1-yl]hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolj

Nadepsaná sloučenina, MS:m/e=416,3 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 15 z (3'aR,6'aS)-5'ethyl-1-f(R)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl]-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolj -4',6'-dionu.

Příklad 19 (3'aR,6'aS)-5'-Methyl-2'-feny1-1-[(R)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl] hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]

Nadepsaná sloučenina, MS:m/e=402,5 (M+H⁺) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 15 z (3'aS,6'aR)-5'methy1-2'-f eny1-1-[ (R)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl]hexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol}-4',6'-dionu.

Příklad 20 (3'aS,6'aR)-5'-Methyl-2'-feny1-1-[(R)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl]hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrroloJÁ,4-c]pyrrol]

Nadepsaná sloučenina, MS:m/e=402,5 (M+H⁺)byla připravena podle obecného postupu z příkladu 15 z (3'aR,6'aS)-5'methyl-2'-fenyl-1-[(R)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl]hexahydro spiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol)-4',6'-dionu.

Příklad 21 (3 *aS,6'aR)-2'-feny1-1-[(R)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl]hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]

999 • 9 99 ·· ·· • 9 9 9 9 9·· • 9 99 9 · « 9

99 99 999 999 • 9 9 9 9 9

99 ·· 99

- 47 Nadepsaná sloučenina, MS:m/e=388,3 (M+H⁺) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 15 z (3'aR,6’aS)-2'fenyl-1-f(R)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl]hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo£3,4-cJpyrrol]-4',6'-dionu.

Příklad 22 (3'aR,6*aS)-2'-fenyl-1- [(R) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ylJhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c ]pyrrol]

Nadepsaná sloučenina, MS:m/e=388,3 (M+H ) byla přípravě na z obecného postupu z příkladu 15 z (3'aS,6'aR)-2'-fenyl1-[(R)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl]hexahydrospiro[piperidin-4 ,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu.

Příklad 23 (3'aR,6'aS)-2'-Fenyl-1- [(R)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl] -5'-[(S)-4,4,4-trifluor-3-hydroxybutyl]hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolj

Směs (3'aR,6'aS)-2'-fenyl-1-[(R)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl]hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c] pyrrolu] (45 mg, 0,12 mmol), (4,4,4-trifluor-3-hydroxybutylesteru (S-toluen-4-sulfonové kyseliny) (0,13 mmol) a uhličitanu draselného (0,23 mmol) v 2-butanonu (2 ml) byla vařena po dobu 16 hodin. Byla přidána voda (10 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (2.10 ml). Organické fáze byly sloučeny, vysušeny síranem sodným a rozpouštědla byla odpařena. Chromatografie na silikagelu (dichlormethan/methanol 2%ní) poskytla požadovaný produkt (32 mg, 54 %) jako béžovou pěnu s MS:ra/e=514,4 (M+H⁺).

«· »· • · · * « ♦ · · * ··

- 48 Příklad 24

Směs (3'aRS,6'aSR)- a (3'aSR,6'aRS)-5'-ethy1-1-[(RS)-indanl-yl] -2 *-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumaratu (1:1,75)

Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 132 °C za rozkladu a MS:m/e=402,5 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 3 z 1-indanonu a (3'aRS,6'aSR)-5'-ethyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolu].

Příklad 25 _

(3'aRS,6'aSR)-l-[(RS)- nebo -[(SR)-indan-l-yl]-5'-methyl-2'fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:3)

Směs (3'aRS,6'aSR)-l-[(RS)- a -[(SR)-indan-l-yl|-5'methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu byla rozdělena chromatografií na silikagelu pomocí směsi dichlormethan/methanol 2%ní na své diastereoisomery a redukována podle obecného postupu z příkladu 15, čímž se získala nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 128 °C za rozkladu a MS:m/e=388,3 (M+H⁺).

Příklad 26 (3'aRS,6'aSR)-1-[(SR)- nebo -[(RS)-indan-l-yl]-5'-methyl-2'fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'pyrrolo [3,4-c]pyrrol]

Směs (3'aRS,6'aSR)-l-[(RS)- a -[(SR)-indan-l-yl]-5'methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu byla separována chromatografií na silikagelu pomocí směsi dichlormethan/methanol 2%ní na své diastereoisomery a redukována podle obecného postupu z příkladu 5, čímž se získala nadepsaná sloučenina, MS:m/e=388,3 (M+H ).

- 49 ··· ·« 94 4· ·· • · · · · · · · ·«·· * · 4 · * · · · · · «··«·* • ····· · * *·· ·· ·· ·· «· ··

Příklad 27

Směs (3'aSR,6'aRS)- a (3'aRS,6'aSR)-5'-ethyl-1-[(2RS,4aSR,8aRS)dekahydronaftalen-2-yl]-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4, 1' pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2,3)

Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 130 °C za rozkladu 4a MS:m/e=422,5 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 15 ze směsi (3'aSR,6'aRS)- a (3'aRS,6'aSR)-5'-ethyl1- [ (2RS,4aSR,8aRS)-dekahydronaftalen-2-yl]-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-cJpyrrol]-4',6'-dionu.

Příklad 28

Směs (3'aSR,6'aRS)- a (3'aRS,6'aSR)-l-[(2RS,4aSR,8aRS)-dekahydro naftalen-2-yl]-5',-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin4,l'-pyrroló43,4-c]pyrrol]fumaratu (1:2,4)

Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 152 °C za rozkladu a MS:m/e=408,5 (M+H⁺) byla připravena podle obecného postupu z příkladu^15 ze směsi (3'aSR,6'aRS)- a (3'aRS,6'aSR)-5'-methyl1-[(2RS,4aSR,8aRS)-dekahydronaftalen-2-yl/-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu.

Příklad 29

Směs (3'aSR,6'aRS)- a (3'aRS,6'aSR)-l-[(2RS,4aSR,8aRS)-dekahydronaf talen-2-yl] -2'-fenylheaxahydrospiro[piperidin-4,1'pyrrolo[3,4 -c J pyrrolu| +

Nadepsaná sloučenina, MS:m/e=394,4 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 15 ze směsi (3'aSR, 6'aRS)- a (3'aRS,6'aSR)-l-[(2RS,4aSR,8aRS)-dekahydronaftalen2-yl]-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolJ-4',6'-dionu.

- 50 • · · 999 9 · ·

· • ·· • · · • 99

9 · 9

9 · • 99 ·· • · 9 9 • 9 9 9 ··· 9·· • 9

99

Příklad 30 (3 'aRS, 6' aSR )-1-( 2-Naf talenylmethyl) -2' -fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionhydrochlorid.

Směs 2-brommethylnaftalenu (1 mmol) (3'aRS,6'aSR)2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2 ' H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu (1 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (2 mmol) v 2-butanonu (10 ml) byla vařena za míchání přes noc.

Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek byl vyčištěn chromatografií na silikagelu (ethylacetat), čímž se získal požadovaný produkt (0,29 g, 97 %), který byl vykrystalizován jako jeho HCI sůl z ethylacetatu, čímž se získala bezbarvá tuhá látka s t.t. vyšší než 234 °C za rozkladu a MS:m/e=426,4 (M+H⁺).

Příklad 31 (3'aR,6'aS)-1-Cyklonony1-5'-methy1-2'-fenyl)hexahydrospiro[piperin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:3,2)

Nadepsaná sloučenina, světlečervená tuhá látka, t.t. 178 °C (za rozkladu), [alfa]_β^θ=+76,4° (c=0,0772 v MeOH) a MSsm/e=396,6 (M+H⁺) byla připravena redukcí (3'aR,6'aS)-lcyklonony1-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4, 1' (2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 89.

(3'aR,6'aS)-l-Cyklononyl-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion byl připraven z (3'aR,6'aS)-5'-methyl-l'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1' (2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrroÍ}-4' ,6'-dionu a cyklononanonu podle obecného postupu z příkladu 3.

• ·

- 51 ~ • · · • · · · · · • · • · ftft

Příklad 32 (3'aSR,6'aRS)-1-(2-naftalenylmethyl)-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2)

Lithiumaluminiumhydrid (3,8 mmol) byl přidán do míchaného roztoku (3'aRS,6'aSR)-1-(2-naftalenylmethyl)-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-cjpyrrolJ-4',6*-dionu (0,5 mmol) v THF (10 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny a pak vařena za míchání přes noc. Ochlazená směs byla hydrolýzována přídavkem vody (0,14 ml), roztoku hydroxidu sodného (0,28 ml, 15%ního) a vody (0,42 ml) a vysušena přídavkem síranu sodného.

Filtrace a odstranění rozpouštědla za vakua poskytly zbytek, který byl vyčištěn chromatografií na silikagelu (dichlor methan/methanol 5%ní), čímž se získal požadovaný produkt (0,11 g, 59 %·) jako bezbarvá tuhá látka, která byla vykrystalizována jako její fumaratová sůl ze směsi ethylacetat/ethanol, čímž se získala bezbarvá tuhá látka s t.t. vyšší než 161 °C za rozkladu a MS:m/e=398,5 (M+H⁺).

Příklad 33 (3'aSR,6'aRS)-1-(1-Naftalenylmethyl)-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolop),4-c]pyrrol]fumarat (1:1,5)

Nadepsaná sloučenina, t.t. 192-194 °C (rozklad) a MS:m/e=398,5 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 32 z (3'aRS,6'aSR)-l-(l-naftalenylmethyl)-2'-feny lhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu.

- 52 Příklad 34

(3 *aSR,6'aRS)-1- [ (RS)-Acenaften-l-yl]-5'-methyl-1'-fenylhexahydrospiro [piper.ldin-4,1' (2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] -4',6'dionfumarat (1:3)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 199 °C (rozklad) a MS:m/e=452,4 (M+H⁺) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z (RS)-l-acenaften-l-ylpiperidin-4onu, anilinu a N-methylmaleimidu a následnou tvorbou fumaratu.

Příklad 35 (3'aRS, 6 * aSR)-1-[(RS)-Acenaften-l-yl]-5'-methyl-1'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1' (2 'H) -pyrrolo [3,4-c]pyrrol]-4',6' dionfumarat (1:0,72)

Λ

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 234 C + (rozklad) a MS:m/e=452,4 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z (RS)-l-acenaften-l-ylpiperidin-4-onu, anilinu a N-methylmaleimidu a následnou tvorbou fumaratu.

Příklad 36 (3'aRS,6'aSR)-1-[(RS-Acenaften-l-yl|-5'-methyl-1'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2,5)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 180 °C (rozklad) a MS:m/e=424,4 (M+H ) byla připravena redukcí (3'aSR, 6'aRS)-1-[(RS)-acenaften-l-yl]-5'-methyl-1'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.

Příklad 37 (3'aSR,6'aRS)-1-[(RS)-Acenaften-l-ylJ-5'-methyl-1'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrolfumarat (1:2)

- 53 ·· ·· ·· ·· · · • · · · · ···· • ···· · · · · ····· ·· · · · · · ··· • · · · · · · ·· ·· ·· · · · ·

Nadepsaná sloučenina, světlečervená tuhá látka, t.t. 180 °C (rozklad) a MS: m/e=424,5 (M+H⁺) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-1-[(RS)-acenaften-l-yl]-5'-methy1-1'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2 *H)-pyrrolof3,4-c]pyrroI][-4¹ 6'-dionu a tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu

15.

Příklad 38 (3* aRS, 6' aSR )_-l- [ (1RS, 3aRS) -2,3,3a, 4,5,6-hexahydro-lH-fenalen1-yl]“5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4, 1' (2 'H) pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1:2)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 181 °C ř* v a MS: m/e=470,3 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z (lRS,3aRS)-l-(2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-fenalen l-yl)piperidin-4-onu, anilinu a N-methylmaleimidu a následnou tvorbou fumaratu.

Příklad 39 (3' aSR,6 ’aRS)-1-[(1RS,3aRS)-2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-lH-fenalen1-yl]-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1:4)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 219 °C a MS:m/e=470,3 (M+H⁺) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z (lRS,3aRS)-l-(2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-fenalen l-yl)piperidin-4-onu, anilinu a N-methylmaleimidu a následnou tvorbou fumaratu.

Příklad 40 (3'aSR,6 * aRS)-1-[(1RS,3aRS)-2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-lH-fenalen1-yl]-5 *-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2,35)

- 54 ~ · · · · · * · · ·· · • · · ···· ···· • ····· ·· ·· ··· ··· • ····· · · ····· ·· ·· · * · ·

Nadepsaná sloučenina, světležlutá tuhá látka, t.t.

158 °C (rozklad) a MS:m/e=442,4 (M+H⁺) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-1-[(1RS,3aRS)-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-fenalen-l-yl]-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro fpiperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.

Příklad 41 (3'aRS,6*aSR)-1-[(lRS-3aRS)-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-fenalen1-ylj-5 *-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2,2)

Nadepsaná sloučenina, bělavá tuhá látka, t.t. 184 °C a MS:m/e=442,5 (M+H⁺) byla připravena redukcí (3'aSR,6'aRS)1-[(1RS,3aRS)-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-fenalen-l-yl]-5'-methyl 2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4, 1' (2 'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] -4 ', 6-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.

Příklad 42 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyklookty1-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo [3,4-c]pyrrol]-4', 6'-dionfumarat (lil)

Nadepsaná sloučenina, bleděžlutá tuhá látka, t.t. 213°C (rozklad) a MS:m/e=410,5 (M+H⁺) byla připravena z (3'aRS,6'aSR) 5'-methyl-1'fenylhexahydrospiro[piperidin-4, 1' (2'H)-pyrrolo [3,4-c]pyrrolJ-4',6'-dionu a cyklooktanonu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 3.

Příklad 43 (3'aRS,6'aSR)-l-Cykloheptyl-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat • 9

- 55 Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 211 °C (rozklad) a MS:m/e=396,3 (M+H⁺) byla připravena z (3'aRS,6'aSR) -5'-methyl-1'-f enylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a cykloheptanonu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 3.

Příklad 44 (3 *aRS,6*aSR)-1-Cyklookty1-5 *-methy1-2 *-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2 Ή)-pyrrolo[3, 4-c]pyrrol]fumarat (1:2,27)

Nadepsaná sloučenina, bleděrůžová tuhá látka, t.t.

235 °C a MS: m/e=382,4 (M+H⁺) byla připravena redukcí ' aRS,β'aSR)-l-cyklooktyl-5*-methyl-2'-fenylheaxahydrospiro‘piperidin-4,1' (2'H)-pyrrolo[3,4-cjpyrrol]-4' ,6'--dionu a tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.

Příklad 45 (3'aRS,6'aSR)-l-Cyklononyl-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 238°C (rozklad) a MS:m/e=424,5 (M+H⁺) byla připravena z (3'aRS,6'aSR) 5'-methyl-1'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a cyklononanonu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 3.

Příklad 46 (3'aRS,6'aSR)-l-Cyklononyl-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2,25) • *

• ·

- 56 • · • · »· · 4

Nadepsaná sloučenina# bílá tuhá látka# t.t. 242 °C (rozklad) a MS:m/e=396#4 (M-f-H ) byla připravena redukcí (3'aRS# 6'aSR)-l-cyklononyl-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4#l'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrolJ-4',6'-dionu a násled nou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.

Příklad 47 (3'aRS,6'aSR)-l-Cyklodecyl-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2 Ή)-pyrrolo[3 # 4-c]pyrrol]-4'# 6'-dionfumarat (1:1)

Nadepsaná sloučenina# bílá tuhá látka, t.t. 234 °C a MS:m/e=438,5 (M+H⁺) byla připravena z (3'aRS,6'aSR)-5'-methyl 1'-fenylhexahydropsiro[piperidin-4,1'(2'H)pyrrolo[3 # 4-cJpyrrol] 4',6'-dionu a cyklodekanonu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 3.

Příklad 48

Směs (3'aRS#6'aSR)- a (3'aSR#6'aRS)-l-[(RS-2#3-dihydro-lH-fenalen-l-yl]-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)pyrrolc Í3 # 4-c]pyrrol]fumarat (1:3)

Nadepsaná sloučenina# bleděhnědá tuhá látka# t.t.l73°C a MS:m/e=438,5 (M+H⁺) byla připravena redukcí směsi (3'aRS#6'aSR)- a (3'aSR# 6'aRS)-1-[(RS)-2 # 3-dihydro-lH-fenalen-l-yl]5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4 #1'(2'H)-pyrrolo[3#4-c]pyrrol]-4'#6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.

Příklad 49 (3'aRS # 6'aSR)-l-Cyklodecyl-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4 #1'(2'H)-pyrrolo [3 # 4-c]pyrrol]fumarat (1:2,2)

- 57 • ·

Nadepsaná sloučenina, bleděrůžová tuhá látka, t.t.

240 °C a MS:m/e=410,5 (M+H⁺) byla připravena redukcí (3'aRS,6 *aSR)-l-cyklodecyl-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2 Ή)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.

Příklad 50 (3'aRS,6'aSR)-l-Cykloundecyl-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2 Ή)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol|-4',6'-dionfumarat (1:1,1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 209 °C a MS:m/e=452,5 (M+H⁺) byla připravena z (3'aRS,6'aSR)-5'-methyl1'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3 z 4-c]pyrrol] 4',6'-dionu a cykloundekanonu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 3.

Příklad 51 (3'aRS,6'aSR)-l-Cykloheptyl-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2,4)

Nadepsaná sloučenina, oranžová tuhá látka, t.t. 172°C

4- v (rozklad) a MS:m/e=368,4 (M+H ) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-1-cyklohepty1-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.

Příklad 52 (3'aRS,6'aSR)-l-Cykloundecyl-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1*(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2) • ·

- 58 ·· ·· » 4 · 4 » 4 · ·

4 9 4 · 4 • 4

4 · 4

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 237 °C (rozklad) a MS:m/e=424,5 (M+H ) byla připravena redukcí zvV (3'aRS,6'aSR)-1-cykloudecy1-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-cJpyrrol]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15

Příklad 53 (3'aRS,6 *aSR)-l-Cyklododecyl-5'-methyl-2 *-fenyIhexahydrospiro [piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 206 °C a MS: m/e=466,4 (M+H⁺) byla připravena z (3'aRS,6'aSR)-5'-methyl-1*-fenylhexahydrospiro[piperidin-4, 1' (2'H)pyrrolo[3,4— c]pyrrol]-4',6'-dionu a cyklododekanonu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 3.

Příklad 54 (3'aRS,6'aSR)-l-Cyklododecyl-5'-methyl-2*-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 220 °C a MS:m/e=438,5 (M+H⁺) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)l-cyklododecyl-5'-methyl-2’-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1 (2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4'6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.

Příklad 55 (3 *aRS,6'aSR)-1-(cis-Oktahydroinden-2-yl)-5 *-methyl-2 *-fenylhexahydrospiro [piperidin-4, 1' (2 'H)-pyrroloj3,4-cJpyrrol]-4',6'-dionfumarat (1:1) • fl flfl ♦ · flfl • · · • flflfl • fl flfl • flflflfl • flfl flfl flfl flfl

- 59 flfl· fl *

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 204 °C (rozklad) a MS:m/e=422,4 (M+H⁺) byla připravena z (3'aRS,6'aSR)-5'-methyl-1'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2’H)pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a cis-oktahydroinden-2-onu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 3.

Příklad 56 (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-Oktahydroinden-2-y1)-5'-methyl-2'-f enylhexahydrospiro [piperidin-4 ,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2,2)

Nadepsaná sloučenina, oranžová tuhá látka, t.t. 150°C (rozklad) a MS:m/e=394,4 (M+H⁺) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-oktahydroinden-2-y1)-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.

Příklad 57 (3'aRS,6'aSR)-1-(Dekahydroazulen-2-yl)-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6 'dionfumarat (1:1) (konfigurace v azulenovém zbytku cis a trans).

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 225 °C (rozklad) a MS:m/e=436,4 (M+H⁺) byla připravena z (3'aRS,

6'aSR)-5'-methyl-1'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4, 1' (2' H) pyrrolo[3,4-c]pyrrol|-4',6'-dionu a dekahydroazulen-2-onu (cis-/trans- směs) a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 3.

·

- 60 99 > 9

I 9

99 » 9 9

9 9 99

9

9 ( » 99

Příklad 58 (3' aRS,6'aSR)-1-(Dekahydroazulen-2-yl)-5’-methyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1' (2Ή)-pyrrolo[3,4-cJpyrrol]fumarat (1:2) (konfigurace v azulenovém zbytku cis a trans)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 170 °C (rozklad) a MS:m/e=408,5 (M+H ) byla připravena redukcí (3'aRS,6’aSR)-1-(dekahydroazulen-2-yl)-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1’(2*H)-pyrrolo[3,4-cJpyrrol-4', 6'-dionu (konfigurace v azulenovém zbytku cis a trans) a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.

Příklad 59 (3' aRS,6'aSR)-1-Bicyklo|3,3,11non-9-yl-5'-cyklohexyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1/(2 Ή)-pyrrolo[3,4-cJpyrrol]4',6'-dionfumarat (1:1,2)

Nadepsaná sloučenina, světlehnědá tuhá látka, t.t.

241 °C a MS:m/e=422,4 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z 1-bicyklo[3,3,l]non-9-ylpiperidin-4onu, anilinu a N-methylmaleimidu a následnou tvorbou fumaratu.

Příklad 60 (3'aRS,6'aSR)-1-Bicyklo[3,3,1]non-9-yl-5'-cyklohexyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4 ,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2,2)

Nadepsaná sloučenina, bleděhnědá tuhá látka, t.t. 229°C (rozklad) a MS:m/e=394,4 (M+H ) byla připravena redukcí (3'aRS,6 * aSR)-1-bicyklo[3,3,lJnon-9-yl-5'-cyklohexyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1')2'H)-pyrrolo[3,4-cJ pyrrol]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.

0

- 61 ·· · · 00 00 • 0 0 0 · 0 · • 0 0000 «000

000 00 00 00 000 000

0 0 0 0 0 ·

00 00 00 · *

Příklad 61 (3'aRS,6'aSR)-1-(Oktahydroinden-2-y1)-5'-methy1-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1 *(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrro^-4’,6*-dionfumarat (1:1,7) (směs diastereoisomerů, konfigurace v indenovém zbytku na C3a a C7a cis)

Nadepsaná sloučenina, světležlutá tuhá látka, t.t.

160 °C (rozklad) a MS:m/e=422,4 (M+H⁺) byla připravena z (3 *aRS,6'aSR)-5'-methyl-1'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a cis-oktahydroinden2-onu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 3.

Příklad 62 (3'aRS,6'aSR)-1-(Oktahydroinden-2-y1)-5'-methy1-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'(2 Ή)-pyrrolo[3,4-c]pyrrolfumarat (1:1,9) (směs diastereoisomerů, uspořádání v indenovéra zbytku u C3a a C7a cis)

Nadepsaná sloučenina, světleoranžová tuhá látka, t.t. 190 °C (rozklad) a MS:m/e=394,4 (M+H⁺) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-1-(oktahydroinden-2-yl)-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]4',6'-dionu (směs diastereoisomerů, uspořádání v indenovém zbytku u C3a a C7a cis) a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.

Příklad 63 (3'aRS,6'aSR)-1-Bicyklo)6,2,0(dec-9-yl-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4, 1' (2'H)-pyrrolo [3,4-c]pyrrol] fumarat (1:2,52) (směs diastereoisomerů, konfigurace v bicyklodekanovém zbytku u Cl a C8 cis) φφφ φ φ

ΦΦ φφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ · φφφ φ φ φ φ φφ φφ φφφ φφφ φφφ φ φ φφ φφ φφ φφ

Nadepsaná sloučenina, bleděhnědá tuhá látka, t.t.

170 °C (rozklad) a MS:m/e=339,4 (M+H⁺) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-1-bicyklo[β, 2,0 ]dec-9-yl-5'-methyl2’-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu (směs diastereoisomerů, uspořádání v bicyklo dekanovém zbytku u Cl a C8 cis) a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.

(3 *aRS,6'aSR)-1-Bicyklo[6,2,0]dec-9-yl-5*-methyl-2'fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]4',6'-dion (směs diastereoisomerů, uspořádání v bicyklkodekanovém zbytku u Cla C8 cis) byla připravena z (3'aRS,6'aSR)5'methyl-1'fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2 Ή)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a cis-bicyklo[6,2,0]dek-9-onu podle obecného postupu z příkladu 3.

Příklad 64

Směs (3'aRS,6'aSR)- a (3'aSR,6'aRS)-5'-methyl-2'-fenyl-l[(RS)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl[hexahydrospiro]piperidin4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (lil)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 206 °C a MS: m/e=430,5 (M+H⁺) byla připravena z (3'aRS,6'aSR)-5'-methyl-1’-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[ 3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-onu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 3.

Příklad 65

Směs (3'aRS,6'aSR)- a (3'aRS,6'aSR)-5'methyl-2'-fenyl-1-[(RS)1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl]hexahydrospiro[piperidin-4,1'(2Ή)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2,2) • ft • ftft ftft ftft ftft • ftftft ftftftft · • ftft ftft ftft ftftftft • ftftft ftft ftft ftft ftftft ftftft • ftftftft· · · • ftft ftft ·· ftft ·· ··

- 63 7

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 166 °C (rozklad) a MS:m/e=402,5 (M+H) byla připravena redukcí směsi (3'aRS,6'aSR)- a (3'aSR,6'aRS)-5*-methyl-2'-fenyl-l[(RS)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl]hexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.

Příklad 66 (3'aRS,6'aSR)-1-(5-Isopropyl-2-methylbicyklo[3,1,0]hex-3-yl)5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4, 1' (2 'H)-pyrrolo [3,4-c[pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1:3) (směs diastereoisomerů)

Nadepsaná sloučenina, světležlutá tuhá látka, t.t. 197 °C (rozklad) a MS:m/e=436,5 (M+H⁺) byla připravena z (3'aRS,6'aSR)-5'methyl-1'-fenylhexahydrospiro[piperidin4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a 5-isopropyl2-methylbicyklo[3,l,0]hex-3-onu (směs distereoisomerů) a násled nou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 3.

Příklad 67 (3'aRS,6'aSR)-1-(5-Isopropyl-2-methylbicyklo[3,1,0]hex-3-yl)5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2,2) (směs diastereoisomerů)

Nadepsaná sloučenina, oranžová tuhá látka, t.t. 182°C (rozklad) a MS:m/e=408,5 (M+H⁺) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-1-(5-isopropyl-2-methylbicyklo[3,1,0]hex-3-yl)5'-methyl-2'fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',β'-dionu (směs diastereoisomerů) a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.

• ftft ·* ·· ft· ftft ··· · · «· · · ·· · ··· ···« · · · · • ··· · · · · · · ··· ··· • ····· · · ··· ·· ·· ·· ftft ftft

Příklad 68 (3' aRS, 6 'aSR) -l-Cyklodecyl-5 '-ethyl-2 '-fenylhexahydrospi.ro[piperidin-4,1'(2Ή)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] -4',6'-dionfumarat (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 235 °C a MS:m/e=452,5 (M+H⁺) byla připravena z (3'aRS,6'aSR)-5'ethyl-1'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2 Ή)-pyrrolo[3,4c]pyrrol]-4',6'-dionu a cyklodekanonu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 3.

Příklad 69 (3'aRS,6'aSR)-l-Cyklodecyl-5'-ethyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2,2)

Nadepsaná sloučenina, světleoranžová tuhá látka, t.t. 232 °C (ro^zklad)a MS:m/e=424,5 (M+H⁺) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-l-cyklodecyl-5'-ethyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2Ή)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol|-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu

15.

Příklad 70 (3'aRS,6'aSR)-l-Cyklononyl-5'-ethyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c] pyrrol] -4',6'-dionfumarat (1:1,2)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 238 °C (rozklad) a MS: m/e=438,5 (M+H⁺) byla připravena z (3'aRS,6'aSR)-5'-ethyl-1'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'(2'H)pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a cyklononanonu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 3.

<99

9 9 9

999 9 99 ·

4 »« • ·· • · · · » 4 · a · · · · • · «4« «4

4« *4 • 4 4 · • · ·· a 9 9 9

9 9 4

99

Příklad 71 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyklonony1-5'-ethyl-2'-f enyIhexahydrospiro[piperidin-4,1' (2Ή)-pyrrolo [3,4-c]pyrrol] fumarat (1:2)

Nadepsaná sloučenina, oranžová tuhá látka, t.t. 229°C (rozklad) a MS:m/e=410,5 (M+H⁺) byla připravena redukcí (3'aRS, 6 *aSR)-l-cyklononyl-5'-ethyl-2’-fenylhexahydrospiro[piperidin4,1'(2Ή)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.

Příklad 72 {3'aRS,6'aSR)-5 * Cyklohexyl-l-cyklononyl-2'-f enylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2Ή)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2,2)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 164 °C (rozklad) a MS:m/e=378,5 (M+H ) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-5'-cyklohexyl-l-cyklonony1-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.

(3'aRS,6'aSR)-5'-cyklohexyl-l-cyklonony1-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-cJpyrrol]-4',6'dion byl připraven podle obecného postupu z příkladu 5 z N-cyklononylpiperidin-4-onu, anilinu a N-cyklohexylmaleimidu a následnou tvorbou fumaratu.

Příklad 73 (3'aS,6'aR)-1-[(R)-acenaften-l-yl]-2'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,l'(2'H)-pyrrolo]3,4-c]pyrrol]fumarat (1) • *· ·· 99 99 «· ·« Φ · β · · · I? « ř · ··· · · ·· · · * · • «·· · · · · · · ·»« ··· • 9 9 9 9 9 · ·

999 99 99 99 99 99

Nadepsaná sloučenina, světlečervená tuhá látka, t.t.

180 °C (rozklad), [alfa]_D ²⁰=-48,5° <c=0,1030 v MeOH) a MS:m/e=424,4 (M+H⁺) byla připravena redukcí (3’aS,6’aR)-l[ (R)-acenaften-l-y1]-5'-methy1-1'-fenylhexahydrospiro[piperidin 4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.

(3 ' aS, 5' aR)-1-[ (R)-Acenaften-l-yl]-5'-methyl-1'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4, 1' (2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion byl připraven podle obecného postupu z příkladu 5 z (R)-l-acenaften-l-yl-piperidin-4-onu, anilinu a N-methylmaleimidu.

Příklad 74 (3'aR,6'aS)-1-[(R)-acenaften-l-yl]-2'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1' (2'H) -pyrroloj*3,4-c] pyrroíjfumarat (1:2,6)

Nadepsaná sloučenina, světlečervená tuhá látka, t.t.

¹⁵⁰ °C (rozklad) [alfa]_D ²⁰=+41,3° (c=0,1091 v MeOH) a MS:m/e=424,4 (M+H⁺) byla připravena redukcí (3'aR,6'aS)-l[(R)-acenaften-l-yl]-5'-methyl-1'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4, 1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',δ'-dionu a tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.

(3'aR,6'aS)-1- [ (R)-Acenaften-l-yl]-5'-methyl-1'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'(2 Ή)-pyrrolo£3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion byl připraven podle obecného postupu z příkladu 5 z (R)-l-acenaften-l-ylpiperidin-4-onu, anilinu a N-methylmaleimidu.

Příklad 75 (3'aRS,6'aSR)-5'-Benzyl-l-cyklodecyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1:1)

• · · · · ·

- 68 Nadepsaná sloučenina, světležlutá tuhá látka, t.t. 174 °C a MS:m/e=514,4 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z l-cyklodecylpiperidin-4-onu, anilinu a N-benzylraaleimidu a následnou tvorbou fumaratu.

Příklad 76 (3'aRS,6'aSR)-5'-benzyl-l-cyklodecy1-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 215 °C (rozklad) a MS:m/e=486,5 (M+H ) byla připravena redukcí (3'RS,SR)-5'-benzyl-l-cyklodecyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.

Příklad 77 (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6' dionhydrochloríd (1:1,6) cis-[l—(4-Isopropylcyklohexyl)piperidin-4-yliden]feny1amin (2,00 g, 6,70 mmol) byl rozpuštěn v 1,2-dimethoxyethanu (35 ml) a zpracován při 0 °C s (trimethylsilyl)methyltrifluormethansulfonatem (1,9 g, 8,04 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 2 hodin byl přidán N-methylmaleimid (2,10 g, 18,0 mmol), načež následoval přídavek fluoridu česného (1,2 g, 8,04 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 40 hodin. Byl získán požadovaný produkt (960 mg, 34 %), vysrážený z reakční směsi, t.t. 184 °C (základní sloučenina) a MS:m/e=424,5 (M+H ). Solná sůl byla získána zpracování^etherického roztoku volné báze s přebytkem HCI v diethyletheru.

- 69 Příklad 78 • · · · ·· · · • · · · · · · · • · · · · · · · • · · · · ··· ··· • · · · · · (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexy1)-2'_e5'-difenylhexahydrospiro [piperidin-4,1 *-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] -4',6'-dionfumarat (1:0,9)

Nadepsaná sloučenina, t.t. 155 °C a MS:m/e=468,4 (M+H ) byl připraven podle obecného postupu z příkladu 77 z cis-[l—(4-isopropylcyklohexyl)piperidin-4-yliden]fenylaminu a N-fenylmaleimidu.

Příklad 79 (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-2 *-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1:0,9)

Nadepsaná sloučenina, rozklad výše než 200 °C a MS: m/e=410,5 (M+H⁺) byl připraven podle obecného postupu z příkladu 77 z cis-[l(4-isopropylcyklohexyl)piperidin-4-yliden]fenylaminu a raalzimidu.

Příklad 80 (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexy1)-5'-ethyl-2'fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion fumarat (1:1,5)

Nadepsaná sloučenina, t.t. 214 °C a MS:m/e=438,4 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 77 z cis-[l-(4-isopropylcyklohexyl)piperidin-4-yliden]fenylaminu a N-ethylmaleimidu.

Příklad 81 (3'aRS, 6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexy1)-5'-cyklopropy1methy1-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyr rol]-4',6'-dionfumarat (1:1)

- 70 • · · 9 · ·· · · · · ·

9 9 9999 9 99 9

999 9 · 9 9 9 9 999 999

9 9 9 9 · 9 ·

999 99 99 99 99 99

1,0 g (2,44 mmol) (3'aRS,6'aSR)-l-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu byl rozpuštěn v 15 ml suchého tetrahydrofuranu. Byl přidán trifenylfosfin (640 mg , 2,44 mmol), hydroxymethylcyklopropan (176 mg, 2,44 mmol) a diethylazodikarboxylat (425 mg, 2,44 mmol) v 5 ml tetrahydrof uranu, a to postup ně a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin.

Tetrahydrofuran byl odpařen a zbytek vyčištěn sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetat/triethylamin 40:10:1). Požadovaný produkt byl získán jako žlutá tuhá látka (725 mg,

%), která byla vysrážena jako její fumaratová sůl z diethyletheru, t.t. 184 °C (sůl) a MS :m/e?ř464,4 (M+H⁺).

Příklad 82 (3'aRS,6'aSR)-l-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-5'-cyklohexyl2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4-1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]4',6'-dionfumarat (1:1,1)

Nadepsaná sloučenina, rozklad výše než 195 °C a MS: m/e=492,4 (M+H⁺) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 81 z (3'aRS,6'aSR)-l-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-2'fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]4',6'-dionu a cyklohexanonu.

Příklad 83 (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-5'-benzyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. 103 °C a MS:m/e=492,4 ( (M+H⁺) byla připravena z obecného postupu z příkladu 81 z (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-isopropylcyklohexy1)-2'fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a benzylalkoholu.

- 71 Příklad 84 (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-5'-butyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-cJpyrrol] -4'

6'-dionfumarat (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. 184 °C a MS:m/e=466,4 (M+H⁺) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 81 z (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-isopropylcyklohexy1)-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a n-butanolu.

Příklad 85 (3' aRS, 6' aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-2'-fenyl-5'-(tetrahydrof uran-3-yl )hexahydrospiro[piperidin-4,1 '-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-46'-dionfumarat (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. 188-190 °C a MS:m/e=480,5

4(M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 81 z (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo [3,4-c/pyrrol]-4',6'-dionu a racemického 3-hydroxytetrahydrofuranu.

Příklad 86 (3'aRS,6'aSR)-5'-(2-Benzyloxyethyl)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo£3,4-cJpyrrol]-4',6'-dionfumarat (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. 155 °C a MS:m/e=544,3

4.

(M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 81 z (3'aRS.6 ^raSR)-l-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a 2benzyloxyethanolu.

- 72 Příklad 87 (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-5 * -(3-methyloxetan-3-yImethy1)-2' -fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. 171 °C a MS:m/e=494,4 (M+H⁺) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 81 z (3'aRS,6 *aSR)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo [3,4-c] pyrrol] -4',6',dionu a 3-hydroxymethyl-3-methyloxetanu.

Příklad 88 (3'aRS,6'aSR)-l-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-5'-(2-morfolin4-ylethyl)-2'-fenyloxahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1:2,2)

Nadepsaná sloučenina, t.t. 170-175 °C a MS:m/e=523,3 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 81 z (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a N-(2-hydroxyethyl)morfolinu.

Příklad 89 (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexy1)-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:1,5) (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-5'-methyl2' -f enylhexahydrospiro [piperidin-4,1' -pyrrolo [ 3,4-c] pyrrol[[4',6'-dion (212 mg, 0,5 mmol) byl rozpuštěn v methylenchloridu (4 ml) a diethyletheru (5 ml) a byl přidán lithiumaluminiumhydrid (55 mg, 1,45 mmol). Reakční směs byla míchána při ·

• 9 • 99 · • 9 · · 9 9 9 ·

999 99 99 99 99 99

- 73 teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs pak byla postupně zpracována 0,05 ml vody, 0,5 ml 15%ního roztoku hydroxidu sodného a 0,15 ml vody. Tuhá látka byla odfiltrována a filtrát byl odpařen. Sloupcová chromatografie (hexan/ethylacetat/triethylamin 10:10:1) zbytku poskytla požadovaný produkt (140 mg, 70%), který byl vysrážen jako jeho fumaratová sůl ze směsi methanolu a diethyletheru, rozklad výše než 165 °C, MS:m/e=396,4 (M+H⁺).

Příklad 90 (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-5'-ethy1-2'-feny1hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:1,5)

Nadepsaná sloučenina, rozklad výše než 200 °C a

-JMS:m/e=410,5 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 89 z (3'aRS,6'aSR)-l-(cis-4-isopropylcyklohexyl)5*-ethyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4c]pyrrol]-4’,6 *-dionu.

Příklad 91 (3 *aRS,6'?SR)-1-(cis-4-Xsopropylcyklohexyl)-2',5'-difenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:1,5)

Nadepsnaá sloučenina, rozklad vyšší než 255 °C a MS:m/e=410,5 (M+H ) byl připraven podle obecného postupu z příkladu 89 z (3'aRS,6'aSR)-l-(cis-4-isopropylcyklohexyl)2',5'-difenylhexahydrospiro[piperidin-4,1 *-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] -4',6'-dionu.

- 74 Příklad 92

(3'aRS,6'aRS)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexyl) -5' -(3-methyloxetan-3-ylmethyl)-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolof3,4-c]pyrrol]fumarat (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. 213-215 °C a MS:m/e=466,4

4. , „ , (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z přikladu 89 z (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-isopropylcyklohexyl) -5' -(3-methyloxetan-3-ylmethyl)-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2' H) pyrrolo [3,4 -c ] pyrrolj-4', 6' -dionu.

Příklad 93 (3*aRS,6 *aRS)-5'-(2-Benzyloxyethyl)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] f umarat (1:2,05)

Nadepsaná sloučenina, t.t. 168-170 °C a MS:m/e=516,4 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkl. 89 z (3'aRS,6 *aSR)-5'-(2-benzyloxyethyl)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo [3,4c]pyrrol]-4',6'-dionu.

Příklad 94 (3'aRS,6 *aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-5 *-benzyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]hydrochlorid (1:2,3)

Nadepsaná sloučenina, rozklad výše než 190 °C a MS:m/e=427,4 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 89 z (3'aRS,6'aSR)-l-(cis-4-isopropylcyklohexyl)5'-benzyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1’-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu.

Příklad 95 (3'aRS,6aRS)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-2'-fenyl-5'-(tetrahydrofuran-3-yl)hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2)

Nadepsaná sloučenina, rozklad výše než 205 °C a MS:m/e=452,6 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 89 z (3'aRS,6^raSR)-l-(cis-4-isopropylcyklohexyl)2’-fenyl-5'-(tetrahydrofuran-3-yl)hexahydrospiro[piperidin4,1*-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6*-dionu.

Příklad 96 (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-5'-cyklohexyl-2'fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2,18)

Nadepsaná sloučenina, rozklad výše než 190 °C a

4MS:m/e=462,5 (M+H ), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 89 z (3'aRS,6'aSR)-l-(cis-4-isopropylcyklohexyl)5'-cyklohexyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu.

Příklad 97 (3' aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-5'-buty1-2*-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1' (2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol}fumarat (1:2,2)

Nadepsaná sloučenina, rozklad výše než 220 °C a MS:,/e=438,5 (M+H⁺), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 89 z (3'aRS,6'aSR)-l-(cis-4-isopropylcyklohexyl)5'-buty1-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4cJpyrrol]-4',6*-dionu.

9

99

9 9 9

- 76 9·· 9

9 9 9

Příklad 98 (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-5'-cyklopropylmethyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:1,8)

Nadepsaná sloučenina, rozklad vyšší než 215 °C a MS:m/e=436,5 (M+H ), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 89 z (3'aRS,6'aSR)-l-(cis-4-isopropylcyklohexyl)5'-cyklopropyImethy1-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu.

Příklad 99 (3' aS, 6'aR)-1-(cis-4-Xsopropylcyklohexyl)-5'-methyl-2'-fenyl hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2,1)

3,04 g (7,68 mmol) racemické směsi (3'aSR,6'aRS)-l(cis-4-isopropylcyklohexyl)-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[ piperidin-4,1'pyrrolo[3,4-c]pyrrol$|] bylo rozpuštěno v 70 ml methanolu a vody (95:5) a bylo přidáno 1,65 g (4,61 mmol) (-)-0,0-dibenzoyl-L-vinné kyseliny. Směs byla refluxována až do úplného rozpuštěné a rozpouštědlo bylo zčásti oddestilo váno, dokud se nevyskytla první sraženina. Pomalé ochlazování vedlo ke sraženině 1,3 g (22 %) krystalů. Enantiomerní přeby20 tek byl určen chirální HPLC jako 98,6%ní, [có ] 20 = +101,08

589

I06

546 = +124,22 (fumaratová sůl, c=0,9982, methanol).

Příklad 100 (3'aR,6'aS)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:1,85) ·· ·· » · · 4 ·· t ·

I · ··· · • ·

Nadepsaná sloučenina byla připravena podle postupu z příkladu 99 z racemické směsi (3'aSR,6'aRS)-l-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolu] a (+)-0,0-dibenzoyl-D-vinně kyseliny. Enantiomerní přebytek byl určen chirální HPLC jako 98,4%ní [o6]₅gg²° = “112,49, [°^]545^θ ~ -137,91 (fumaratová sůl, c=0,7947, methanol).

Příklad 101 (3'aRS,4'RS,6'aSR)- a (3'aRS,4'SR,6'aSR)-4'-Hydroxy-l-(cis4-isopropylcyklohexy1)-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-6'-onhydrochlorid (1:1), směs diastereoisomerň (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-5'-methyl2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-cJ pyrrol]4',6'-dion (846 mg, 2,0 mmol) byl rozpuštěn v isopropanolu (12 ml) a 2 ml vody a byl přidán tetrahydroboritan sodný (515 mg, 13,6 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Tuhá látka byla odfiltrována filtrát byl odpařen. Sloupcová chromatografie (methylenchlorid/mehanol/hydroxid amonný 250:10:1) zbytku poskytla požadovaný produkt (450 mg, 53 %) jako bezbarvý olej, který byl vysrážen jako jeho HCI sůl ze směsi methanolu a diethyletheru, rozklad výše než 115 °C, MS:m/e=426,5 (M+H⁺).

Příklad 102 (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexy1)-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-6'-on (3'aRS,4'RS,6'aSR) a (3'aRS,4'SR,6'aSR)-4'-hydroxyl-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro• 9 • 99 • 99

9 · · • · 9 [piperidin-4,1'-pyrrolo [3,4-c] pyrroi[-6'-on (směs diastereoisomerů, 3,02 g, 7,10 mmol)byla rozpuštěna ve 30 ml dichlormethanu a postupně bylo přidáno 8,25 g (71,0 mmol) triethylsilanu a 40,5 g (355 mmol) trifluoroctová kyseliny. Po míchání při teplotě místnosti pó dobu 3 dnů byla reakční směs nalita do 100 ml 2N roztoku uhličitanu sodného a extrahována dichlormethanem. Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým a koncentrována. Chromatografie na silikagelu (hexan/ethylacetat/triethylamin 10:10:1) poskytla 2,6 g (89 %) požadovaného produktu jako bílou tuhou látku, t.t. 153 °C, MS:m/e=410,6 (M+H⁺).

Příklad 103 (3'aRS,4'RS,6 *aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexy1)-4' , 5'-dimethyl 2' -fenylhexahydropsiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]-pyrrol]5'-on a (3'aRS,4'SR,6'aSR)-l-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-4'5' -dimethyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-6'-on (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion (1,00 g, 2,36 mmol) byl rozpuštěn ve 25 ml tetrahydrofuranu a zpracován při teplotě místnosti roztokem methylmagnesiumchloridu (1,73 ml, 3M v tetrahydrofuranu). Po míchání po dobu 16 hodin při teplotě místnosti bylo přidáno 10 ml IN HCI a 20 ml IN roztoku NaOH a pak extrahován dichlormethanem. Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým a koncentrována.

Surový produtk byl rozpuštěn ve 25 ml methanolu a kyantetrahydroboritanu sodném (148 mg, 2,36 mmol) a byly přidány 3 kapky methylenové červeni (indikátor). Po kapkách byla přidána trifluoroctová kyselina, dokud reakční směs nezčervenala a míchání pokračovalo po dobu 2 hodin během kteréžto doby byl nutný další přídavek trifluoroctové kyseliny (směs musela být červená).

• 9 99 99 «9 99

9999 · 9 9 9

9 99 99 9999

99999 99 99 »·· ·« ·

9 4 9 9 9 9

99 ·· «9 99 99

Byl přidán IN roztok NaOH až do pH 8-9 a methanol byl odpařen. Zbytek byl vyzvednut v dichlormethanu a extrahován vodou. Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým a koncentrována.

Chromatografie na silikagelu (hexan/ethylacetat/triethylamin 50:10:1) poskytla 36 mg (3,6 %) čistého {3'aRS,4'RS,6'aSR)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-4',5'-dimethyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-cJ pyrrol]-6'-onu, rozklad výše než 180 °C, MS: m/e=424,5 (M+H⁺) a 207 mg (21%) čistého (3'aRS,4'SR,6'aSR)-1-(cis-4-isopropylcyklohexy1)-4',5'-dimethyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo f3,4-c]pyrrol]-6'-onu, t.t. 135 °C, MS:m/e=424,5 (M+H⁺).

Příklad 104 (3'aRS,4'RS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-5'-methy12',4'-difenylhexahydrospiroj piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-6'-onfumarat (1:1)

Nadepsaná sloučenina, rozklad vyšší než 203 °C a MS:m/e=486,6 (M+H ) byl připraven podle obecného postupu z příkladu 103 z (3'aRS,6'aSR)-l-(cis-4-isopropylcyklohexyl)2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]4',6'-dionu a fenylmagnesiumchloridu.

Příklad 105 (3'aRS,4'SR,6'aRS)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-4',5'-dimethyl 2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:4)

Nadepsaná sloučenina, rozklad výše než 132 °C a + v

MS:m/e=410,5 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 89 z (3'aRS,4'SR,6'aSR)-l-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-4',5'-dimethyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'pyrrolo[3,4-cJpyrrol]-6'-onu.

• 0» 0* ·· 00 “»0 ···· 0 0 0 0 0 0 » 0

0 4 t 4 04 0 » 0 0 > ·«· » · · · 0 · 000 ··· • 0 0 0 0 0 · · ··· 04 0· 00 ·4 ··

Přiklad 106 (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-5'-benzyl2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] (5,5 g, 11,6 mmol) a 10%n£ Pd/C (0,67 g) v 67 ml methanolu a 6,7 ml ledové kyseliny octové bylo hydrogenováno vodíkem o tlaku 0,1 MPa po dobu 20 hodin. Pd/C bylo odfiltrováno a mehanol a kyselina octová byly společně odpařeny s toluenem. Chromatografie (dichlormethan/methanol/hydroxid amonný, 140:10:1) zbytku poskytla 3,77 g (85 %) požadovaného produktu, t.t. 127 °C a MS:m/e=382,4 (M+H⁺).

Příklad 107 (3' aRS,6'aRS)-1-(cis-4-Xsopropylcyklohexyl)-5/-(2-hydroxyethyl) 2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:1) (3'aRS,6'aRS)-5'-(2-Benzyloxyethyl)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-cJpyrrol] (430 mg, 0,833 mmol) a 10%ní Pd/C (50 mg) v 10 ml methanolu a 5 ml 2,7N HCl/MeOH bylo hydrogenováno vodíkem o tlaku 0,1 MPa po dobu 20 hodin. Pd/C byl odfiltrován a methanol byl odpařen. Zbytek byl vyzvednut v ethylacetatu a extrahován 2N roztokem NaOH. Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým a koncentrována. Sloupcová chromatografie (dichlormethan/methanol/hydroxid amonný 140:10:1) poskytla 170 mg (48 %) požadovaného produktu, který byl vysrážen jako jeho fumaratová sůl z methanolu a diethyletheru, t.t. 194 °C a MS:m/e=426,6 (M+H⁺).

• 4 • · ·

Příklad 108 (3'aRS,6'aRS)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-5'-methylsulfony12'-hfenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:1) (3 * aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] (500 mg, 1,31 mmol) byl rozpuštěn v 10 ml dichlormethanu a zpracován při 0 °C triethylaminem (166 mg, 1,64 mmol) a methansulfonylchloridem (158 mg, 1,38 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny byla reakční směs zředěna 50 ml dichlormethanu a extrahována vodou. Organická fáze byla vysušena síranem horečnatým a koncentrována.

Chromatografie na silikagelu (hexan/ethylacetat/triethylamin 70:30:4) poskytla 440 mg (73 %) požadované sloučeniny, která byla vysrážena jako její fumaratová sůl ze směsi diethyletheru a methanolu, rozklad výše než 243 °C, MS:m/e=460,5 (M+H⁺).

Příklad 109 (3*aRS,6'aRS)-1-[l-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-15'-yl]ethanonfumarat (1:1)

Nadepsaná sloučenina, rozklad vyšší než 218 °C a MS:m/e=424,5 (M+H ) byl připraven podle obecného postupu z příkladu 108 z (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-isopropylcyklohexyl)2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c] pyrrolu] a acetanhydridu.

Příklad 110 (3'aRS,6'aRS)-1-[l-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-15'-yl-2,2,2trifluorethanonfumarat (1:1)

Nadepsaná sloučenina, rozklad výše než 190 °C a MS:m/e=478,5 (M+H ) byl připraven podle obecného postupu z příkladu 108 z (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-isopropylcyklohexyl)2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1*(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrolu] a anhydridu kyseliny trifluoroctové.

Příklad 111 (3'aRS,6'aRS)-1-[l-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolJ-5'-yl] -2-methoxy ethanonfumarat (1:1,05)

Nadepsaná sloučenina, rozxlad výše než 238 °C a MS: m/e=454,6 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 108 z (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-isopropylcyklohexyl)2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3/4-c]pyrrolu] a chloridu methoxyoctové kyseliny.

Příklad 112 (3'aRS,6'aRS)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'-karboxylová kyselina-diethylamidfumarat (1:1)

Nadepsaná sloučenina, rozklad vyšší než 224 °C a MS:m/e=481,5 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 108 z (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-isopropylcyklohexyl)2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrolu] a dimethylkarbamoylchloridu.

- 83 Příklad 113 (3'aRS,6'aSR)-2-[l- (cis-4-Isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'-yl]-N,Ndimethylacetamidfumarat (1:1,6)

Nadepsaná sloučenina, rozklad výše než 228 °C a MS:m/e=467,4 (M+H⁺) byl připraven podle obecného postupu z přikladu 180 z (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-isopropylcyklohexyl)2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrroll] a dimethylkarbamoylchloridu.

Příklad 114 (3' aRS,6'aRS)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-2'-feny1-5'-(thio fen-2-sulfonyl)hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:1)

Nadepsaná sloučenina, rozklad výše než 254 °C a +

MS:m/e=528,3 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 108 z (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-isopropylcyklohexyl)2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4, 1' (2' H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrolu] a 2-thiofensulfonylchloridu.

Příklad 115 (3'aRS,6'aRS)-[l-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'yl]pyridin3-ylmethanonfumarat (1:1)

Nadepsaná sloučenina, rozklad výše než 248 °C a MS:m/e=487,4 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 108 z (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-isopropylcyklohexyl)2'-f enylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrolu] a chloridu kyseliny nikotinové.

- 84 Příklad 116 (3'aRS,6'aRS)-5-Benzensulfonyl-l-(cis-4-Isopropylcyklohexyl) 2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrroloJÁ,4-c]pyrrol]fumarat (1:1)

Nadepsaná sloučenina, rozklad výše než 243 °C a

4MS:m/e=522,3 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 108 z (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-isopropylcyklohexyl) 2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2 Ή)-pyrrolo[3,4-c]pyrrolu] a benzensulfonylchloridu.

Příklad 117 (3'aRS,6 *aRS)-Cyklopropyl-[l-(cis-4-isopropylcyklohexyl) -2' f enylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo [3,4-c]pyrrol]5'-yl]methanonfumarat (1:1,1)

Nadepsaná sloučenina, rozklad výše než 247 °C a MS:m/e=476,3 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 108 z (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-isopropylcyklohexyl)2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4-1'(2'Hú-pyrrolo[3,4-c]pyrrolu] a cyklopropylkarabonylchloridu.

Příklad 118 (3'aRS,6'aSR)-Furan-2-yl [l-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-5'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3, 4-c]pyrrol]-5'-yl] methanonfumarat (1:1,5)

Nadepsaná sloučenina, rozklad výše než 250 °C a 4MS:m/e=476,3 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu 2 příkladu 108 2 (3._aRS,₆.aSR)-4-(cis-4-isoprop_Ylcykloh_exyl)2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2 Ή)-pyrrolo[3,4-c]pyrrolu] a chloridu furan-2-karboxylové kyseliny.

- 85 Příklad 119 terč.Butylesterfumarat (3'aRS,6'aRS)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-2’-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'-karboxylové kyseliny (1,1:5) (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] (1,40 g, 3,67 mmol) byl rozpuštěn ve 40 ml 1,4-dioxanu a 20 ml vody a zpracován při teplotě místnosti s uhličitanem sodným (620 mg, 7,34 mmol) a di-terc.butyldikarbonatem (960 mg, 4,40 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 16 hodin byla reakční směs zředěna 100 ml ethylacetatu a extrahována vodou. Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým a koncentrována. Chromatografie na silikagelu (hexan/ethylacetat/triethylamin 40:10:1) poskytla 1,15 g (65 %) požadované sloučeniny, která byla vysrážena jako její fumaratová sůl ze směsi diethyletheru a methanolu, rozklad výše než 244 °C, MS:m/e=482,5 (M+H⁺).

Příklad 120 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyklodecy1-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 200 °C + a MS:m/e=396,4 (M+H ) byla připravena hydrogenací (3*aRS,6'aSR)-5'-benzyl-l-cyklodecyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4, 1' -pyrrolo [3, 4-c] pyrrolu] a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 106.

Příklad 121 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyklodecy1-2'-(4-fluorfenyl)-5'-methylhexahydro spiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1:1)

- 86 99 99 99 99

999 9 9 99 · 9 99 9

999 9999 9999

999 99 99 99 999 999

9 9999 9 9

99999 99 99 99 99

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 244°C a h

MS:m/e=456,5 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z l-cyklodecylpiperidin-4-onu, p-fluoranilinu a N-methylmaleimidu a následnou tvorbou fumaratu.

Příklad 122 (3'aRS,6'aSR)-2'-(4-Fluorfenyl)-1-(cis-4-isopropylcyklohexy1)5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]4',6'-dionfumarat (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 220 °C a MS:m/e=422,4 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z cis-1-(4-isopropylcyklohexyl)piperidin-4-onu_/p-fluoranilinu a N-methylmaleimidu a následnou tvorbou fumaratu.

Příklad 123 (3'aRS,6'aSR)-2'-(4-Fluorfenyl)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:1)

Nadepsaná sloučenina, světlečervená tuhá látka, t.t.

200 °C (rozklad) a MS:m/e=414,5 (M+H⁺) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-2'-(4-fluorfenyl)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4-1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] 4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.

Příklad 124 (3'aRS,6'aSR)-l-Cyklodecyl-2'-(3-fluorfenyl)-5'-methylhexahydrospiro [piperidin-4,1’-pyrrolo[3,4-cJpyrrol]fumarat (1:2) • » • ·· ·· · · · · ··· · · · · · · · · • · · · · · · · · · · • ··· · · · · · · ··· ··· • · · · · · · · ··· ·· «· · · ·· · ·

- 87 Nadepsaná sloučenina, světleoranžová tuhá látka, t.t. 234 °C (rozklad) a MS:m/e=428,6 (M+H*) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-l-cyklodecyl-2'-(3-fluorfenyl)-5'-methylhexahydrospiro [piperidin-4,1’-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6 ' dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 15.

(3'aRS,6'aSR)-1-Cyklodecy1-2'-(3-fluorfeny1)-5'-methyl hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6' dion byl připraven podle obecného postupu z příkladu 5 z l-cyklodecylpiperidin-4-onu, m-fluoranilinu a N-methy1maleimidu.

Příklad 125 (3 *aRS,6'aSR)-1-Cyklodecy1-2'-(4-fluorfenyl)-5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2)

Nadepsaná sloučenina, světležlutá tuhá látka, t.t.

236 °C (rozklad a MS:m/e=428,6 (M+H⁺) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-l-cyklodecyl-2’-(4-fluorfenyl)-5'-methy1hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6' dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 89.

Příklad 126 (3'aRS,6'aSR)-2'-(3-Fluorfenyl)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]4',6'-dionfumarat (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 242 °C

-J(rozklad) a MS:m/e=442,4 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z cis-l-(4-isopropylcyklohexyl)-piperidin

4-onu, m-fluoranilinu a N-methylmaleimidu a následnou tvorbou fumaratu.

• «

- 88 > · ···

Příklad 127 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyklodecy1-5'-methyl-2'-(4-methylfeny1)hexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 243 °C a MS:m/e=452,5 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z l-cyklodecylpiperidin-4-onu, p-methylanilinu a N-methylmaliemidu a následnou tvorbou fumaratu.

Příklad 128 (3'aRS, 6'aSR)-2'-(3-Fluorfenyl)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]4',6'-dionfumarat (1:2)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 210 °C (rozklad) a MS:m/e=414,5 (M+H ) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-2' - (3-fluorfenyl)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]4’,6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 89.

Příklad 129 (3'aS,6'aR)-l-Cyklononyl-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-cJpyrrol]fumarat (1:2,3)

Nadepsaná slouočenina, světleoranžová tuhá látka, t.t 132 °C (rozklad), [Χ]_β ²° = -78,6 ° (c=0,1044 v MeOH) a MS:m/e=396,4 (M+H⁺) byla připravena redukcí (3'aS,6'aR)-1cyklonony1-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-cjpyrrol]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 89.

• ·

4 4 « 9 9 4 * ·

4 4 9 9 99 4 4 4 4 • ··· 4 4 · · 4 · 999 999

9 9 9 9 9 · 4 • 4« 44 44 44 44 44

- 89 (3'aS,6'aR)-1-Cyklonony1-5' -methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion byl připraven z (3'aS,6'aR)-5'-methyl-l'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrolJ-4',6'-dionu a cyklononanonu podle obecného postupu z příkladu 3.

Příkklad 130 (3'aS,6'aR)-l-Cyklodecyl-2'-(2-fluorfenyl)-5'methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2,1)

Nadepsaná sloučenina, světleoranžová tuhá látka, t.t.

223 °C (rozklad) a MS:m/e=428,6 (M+H⁺) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-l-cyklodecyl-2'-(2-fluorfenyl)-5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 89.

(3'aRS,6'aSR)-l-Cyklodecyl-2'-(2-fluorfenyl)-5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion byl připraven podle obecného postupu z příkladu 5 z 1-cyklodecyl piperidin-4-onu, o-fluoranilinu a N-methylmaleimidu.

Příklad 131 (3'aRS,6'aSR)-l-Cyklodecyl-5'-methyl-2'-(4-methylfeny1)hexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2,2)

Nadepsaná sloučenina, světlerůžová tuhá látka, t.t.

249 °C (rozklad) a MS:m/e=424,5 (M+H⁺) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-l-cyklodecyl-2'-(4-methylfenyl)-5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c jpyrrol]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 89.

- 90 ·· ·· ·· ·· • φ · φ φ φ φ φφφ · · φ φ •Φ φφ φφφ φφφ φφφ φ φ φφ φφ φφ φφ

Příklad 132 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyklonony1-2'-(4-fluorfeny1)-5 *-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 247 °C a MS:m/e=442,4 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z l-cyklononylpiperidin-4-onu, p-fluoranilinu a N-methylmaleimidu a následnou tvorbou fumaratu.

Píklad 133 (3'aRS,δ'aSR)-l-Cyklodecyl-5'-methyl-2'-(3-methylfenyl)hexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4 ',6'-dionfumarat (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bělavá tuhá látka, t.t. 249 °C (rozklad) a MS:m/e=452,5 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z l-cyklodecylpiperidin-4-onu, m-methylanilinu a N-methylmaleimidu a následnou tvorbou fumaratu.

Příklad 134 (3'aRS,6'aSR)-2'(4-Chlorfenyl)-l-cyklodecyl-5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1:1)

Nadepsaná sloučenina, světležlutá tuhá látka, t.t.

241 °C (rozklad a MS:m/e=472,3 (M+H⁺) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z l-cyklodecylpiperidin-4-onu_/p-chloranilinu a N-methylmaleimidu a následnou tvorbou fumaratu.

• ftft ·· ftft ·· ·· • ft · · · · · · ···· • ftft · · ftft · · · · • ··· · · · · ftft ··· ftftft • · ft · ft · · · • ftft ftft ftft ftft ftft ftft

Příklad 135 (3 *aRS,6'aSR) -2' (4-Chlorfenyl)-l-cyklodecyl-5'-methylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolJfumarat (1:2)

Nadepsaná sloučenina, světlerůžová tuhá látka, t.t. 243 °C (rozklad) a MS:m/e=444,4 (M+H**') byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-l-cyklodecyl-2'-(4-chlorfenyl)-5'-methyl hexahydrospiro [piperidin-4,1'pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 89.

Příklad 136 (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-5'-methyl-2'(4-methylfenyl)-hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2,3)

Nadepsaná sloučenina, světlečervená tuhá látka, t.t. 256 °C (rozklad) a MS:m/e=410,6 (M+H⁺) byla připravena redukcí (3'aRS,6'asR)-2'-(4-methylfenyl)-1-(cis-4-isopropy1cyklohexyl)-5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',δ'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 89.

(3'aRS,6'aSR)-2'-(4-Methylfenyl)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion byl připraven podle obecného postupu z příkladu 5 z cis-l-(4-isopropylcyklohexyl)piperidin-4onu, p-methylanilinu a N-methylmaleimidu.

Příklad 137 (3'aRS,6'aSR)-2'-(2-Fluorfenyl)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2,3) • »* ·· ·« • · β · · * · • · 4 « · ·» • ···»· ··

1111

111 11 11 11

Nadepsaná sloučenina, světleoranžová tuhá látka, t.t. 160 °C (rozklad) a MS:m/e=414,4 (M+H⁺) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-2'-(2-fluorfenyl)-1-(cis-4-isopropylcyklo hexyl)-5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1 *-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6’-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 89.

(3’aRS),6'aSR)-2'-(2-Fluorfenyl)-1-(cis-4-isopropylcyklohexy1)-5 *-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-46'-dion byl připraven podle obecného postupu z příkladu 5 z cis-l-(4-isopropylcyklohexyl)piperidin-4onu, o-fluoranilinu a N-methylmaleimidu.

Příklad 138 (3 *aRS,6 *aSR)-l-Cyklodecyl-5'-methyl-2'-(3-methylfenyl)hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2)

Nadepsaná sloučenina, svštlerůžová tuhá látka, t.t. 219 °C a MS:m/e=424,5 (M+H⁺), byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-l-cyklodecyl-2'-(3-methylfenyl)-5'-methylhexahydrospiro [piperidin-4,1 *-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 89.

Příklad 139 (3'aRS,6'aSR)-l-Cyklononyl-2'-(4-fluorfenyl)-5 *-methylhexahydro spiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2)

Nadepsaná sloučenina, světlerůžová tuhá látka, t.t. 225 °C a MS: m/e=414,4 (M+H⁺) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-l-cyklononyl-2'-(4-fluorfenyl)-5'-methylhexahydrospiro [piperidin-4,1’-pyrrolo[3,4-c] pyrrol]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 89.

φφ • ·

Φ 1 ··· »Φ ·* *» φ* ΦΦ • ·· Φ « φ · a • · ·» φφφφ a a φ · a · φφφ φφφ φφφφ · φ φφ φφ ·φ > φ

Příklad 140 (3'aRS,6'aSR)-5'-Benzyl-l-cyklononyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo [3 ,4-c]pyrrol]fumarat (1:2)

Nadepsaná sloučenina, bělavá tuhá látka, t.t. 210 °C, (rozklad) a MS:m/e=472,4 (M+H ) byla připravena redukcí (3'aRS,δ'aSR)-5'-benzyl-l-cyklononyl-2’-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,l'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 89.

(3'aRS,6'aSR)-5'-Benzyl-l-cyklononyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4 , 1 ' -pyrrolo [3 , 4-c] pyrrol] -4 ', 6 ' -dion byl připraven podle obecného postupu z příkladu 5 z 1-cyklononylpiperidin

4-onu, anilinu a N-benzylmaleimidu.

Příklad 141 (3*aRS,6'aSR)-1-Cyklonony1-2'-fenylhexahydrospirojpiperidin4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:3,5)

Nadepsaná sloučenina, bělavá tuhá látka, t.t. 173 °C a MS:m/e=382,4 (M+H ) byla připravena hydrogenací (3'aRS,6'aSR)-5'-benzyl-l-cyklononyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4 ,1 '-pyrrolo [3 ,4-c] pyrrolu] a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 106.

Příklad 142 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyklodecy1-2'-(4-fluorfenyl)-hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1:1)

Nadepsaná sloučenina, světležlutá tuhá látka, t.t. 246 °C (rozklad) a MS:m/e= 442,4 (M+H⁺) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z 1-cyklodecylpiperidin4-onu, p-fluoranilinu a maleimidu a následnou tvorbou fumaratu.

·· ·· ·· • · · · · • · · · ·· ··· · · · ·

- 94 Příklad 143 (3'aRS,6'aSR)-2(4-Chlorfenyl)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)5'-methyl-hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]4',6'-dionfumarat (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 219 °c

4- _v a MS:m/e=458,4 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z cis-l-(4-isopropylcyklohexyl)-piperidin-4-onu, m-chloranilinu a N-methylmaleimidu a následnou tvorbou fumaratu

Příklad 144 (3'aRS,6'aSR)-2'-(4-Chlorfenyl)-l-(cis-4-isopropylcyklohexyl)5' -methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2,1)

Nadepsaná sloučenina, světlečervená tuhá látka, t.t.

241 °C (rozklad) a MS: m/e-430,5 (M+H⁺) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-2'(4-chlorfenyl)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-5'-methylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 89.

Příklad 145 (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexy1)-2'-(4-methoxyfenyl)-5'-methylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolJ-4',6'-dionfumarat (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 205 °C a MS:m/e=454,5 (M+H⁺) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z cis-l-(4-isopropylcyklohexyl)piperidin-4-onu, p-methoxyanilinu a N-methylmaleimidu a následnou tvorbou fumaratu.

• ··

- 95 Příklad 146 (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexy1) -2' -(4-methoxyfenyl)-5'-methylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2)

Nadepsaná sloučenina, světleoranžová tuhá látka, t.t. 245 °C (rozklad) a MS:m/e=426,6 (M+H⁺) byla připravena redukcí (3*aRS,6'aSR)-2'-(4-methoxyfenyl)-1-(cis-4-isopropylcyklohexy1)-5'-methylhexahyddrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 89.

Příklad 147 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyklodecyl)-5'-cyklopropylmethyl-2'-(4-fluorfenyl)-hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] 4',6'-dionfumarat (1:1)

Nadepsaná sloučenina, světležlutá tuhá látka, t.t.

247 °C (rozklad a MS:m/e=496,3 (M+H⁺) byla připravena Mitsunobu-reakcí (3'aRS,6'aSR)-l-cyklodecyl-2'-(4-fluorfenyl)hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a cyklopropylmethanolu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 81.

Příklad 148 (3'aRS,6'aSR)-l-Cyklodecyl-5'-cyklobutylmethyl-2'-(4-fluorfenyl)hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]4',6'-dionfomarat (1:1)

Nadepsaná sloučenina, světležlutá tuhá látka, t.t.

245 °C (rozklad) a MS:m/e=510,5 (M+H⁺) byla připravena Mitsunobu-reakcí (3'aRS,6'aSR)-l-cyklodecy1-2'-(4-fluorfenyl)hexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4 *,6'-dionu a cyklobutylmethanolu s následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 81.

·

- 96 ·· ···· · · · · ·· · · · · · · · · ··· · · · · · · ··· ··· • · · · · · · ·· · · · · · · * ·

Příklad 149 (3'aRS,δ'aSR)-1-·Cyklodecyl-5'-cyklobutylmethyl-2'-(4-fluorfenyl)hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2,3)

Nadepsaná sloučenina, světlerůžová tuhá látka, t.t.

249 °C (rozklad) a MS:m/e=482,5 (í-l+H⁺) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-l-cyklodecyl-5'-cyklobutylmethyl-2'(4-fluorfenyl)hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 89.

Příklad 150 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyklodecy1-5'-cyklopropyImethy1-2'(4-fluorfenyl)hexahydrospiro [piperidin-4,1'pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2)

Nadepsaná sloučenina, světlerůžová tuhá látka, t.t.

242 °C (rozklad) a MS:m/e=468,4 (M+H⁺) byla připravena redukcí (3'aRS,5'aSR)-l-cyklodecyl-5'-cyklopropylmethyl-2'(4-fluorfenyl)hexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 89.

Příklad 151 (3'aRS,6'aSR)-5'-terč.Butyl-l-cyklonony1-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo£3,4-c]pyrrol] fumarat (1:2,5)

Nadepsaná sloučenina, světlečervená tuhá látka, t.t. 220 °C (rozklad) a MS:m/e=438,5 (M+H⁺) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-5'-terč.butyl-l-cyklonony1-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] -4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 89.

····· ·· ·· ·· ·»

- 97 (3'aRS,6'aSR)-5'-terč.Buty1-1-cyklonony1-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6' dion byl připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z 1cyklononylpiperidin-4-onu, anilinu a N-terc.butylmaleimidu.

Příklad 152 (3'aRS,δ'aSR)-(l-Cyklononyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperin4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'-yl)cyklopropylmethanonfumarat (1:1)

Nadepsaná sloučenina, světelčervená tuhá látka, t.t. 236 °C (rozklad) a MS:m/e=450,4 (M+H⁺) byla připravena reakcí (3'aRS,6'aSR)-l-cyklonyl-2'fenylhexahydrospiro[piperidin-4,l'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolu] s cyklopropankarbonylchloridem a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 108.

Příklad 153 (3'aRS,6'aSR)-l-Cyklononyl-5'-methylsulfony1-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:1)

Nadepsaná sloučenina, svštlečervená tuhá látka, t.t. 179 °C (rozklad) a MS:m/e=460,4 (M+H⁺) byla připravena reakcí (3'aRS,6'aSR)-l-cyklononyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolu] s methansulfonylchloridem a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 108

Příklad 154 (3'aRS,6'aSR)-5'-CyklopropyImethy1-2'-(4-fluorfenyl)-1-(cis4-isopropylcyklohexyl)hexahydrospiro[piperin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 209 °C a MS:m/e=454,6 (M+H ) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)5'-cyklopropylmethyl-2'-(4-fluorfenyl)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)hexahydrospiro[piperin-4,1’-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]4’,6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 89.

Příklad 155 {3'aRS,6'aSR)-5'-Cyklopropylmethyl-2'-(3-fluorfenyl)-1-(cis4-isopropylcyklohexyl)hexahydrospiro[piperin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:2)

Nadepsaná sloučenina, světlečervená tuhá látka, t.t.

235 °C (rozklad) a MS:m/e=454,6 (M+II⁺) byla připravena redukcí (3'aRS,6 'aSR)-5'-cyklopropylmethyl-2'-(3-fluorfenyl)-1-(cis4-isopropylcyklohexy1)hexahydrospiro[piperin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 89.

Příklad 156 (3'aRS,6'aSR)-1-Cyklodecy1-5'-cyklopropylmethyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionfumarat (1:1)

Nadepsaná sloučenina, světležlutá tuhá látka, t.t.

236 °C (rozklad) a MS:m/e=478,5 (M+H⁺) byla připravena Mitsunobu reakci (3'aRS,6'aSR)-l-cyklodecyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolu]-4',δ'-dionu a cyklopropylmethanolu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 81.

·

C · • ·

- 99 Příklad 157 (3'aRS,6'aSR)-(1-Cyklodecy1-2'-fenylhexahydrospiro[piperin4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'-yl)fenylmethanonfumarat (1:1)

Nadepsaná sloučenina, světlerůžová tuhá látka, t.t.203°C a MS:m/e=5Q0,4 (M+H⁺) byla připravena reakcí (3'aRS,6'aSR)-l-cyklodecyl-2'-f enylhexahydrospiro[piperidin· 4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolu] s benzoylchloridem a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 108.

Příklad 158 (3'aRS,6'aSR)-(l-Cyklodecyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperin4,1' -pyrrolo [3,4-c] pyrrol] -5 ' -yl) cykltJ^y lmethanonf umarat (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 225°C 4* (rozklad) a MS:m/e=464,4 (M+H ) byla připravena reakcí (3'aRS, 6'aSR)-l-cykklodecyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1* pyrrolo[3,4-c]pyrrolu] s cyklopropankarbonylchloridem a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu

108.

Příklad 159 (3'aRS,6'aSR)-1-(l-Cyklodecyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperin4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'-yl]ethanonfumarat (1:1)

Nadepsaná sloučenina, světležlutá tuhá látka, t.t. 200°C (rozklad a MS:m/e=438,5 (M+H⁺) byla připravena reakcí (3'aRS,6'aSR)-l-cyklodecyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolu] s acetylchloridem a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 108.

• 99 9 » ·· 9 9

9 · 9 9 99 9 9 9 · 9

999 99 99 9999

999 99 99 99 *99 999

99999 9 ·

99999 99 99 99 99

- 100 Příklad 160 (3'aRS,6 *aSR)-l-Cyklodecyl-5'-cyklopropylmethyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat 1(:2,1)

Nadepsaná sloučenina, světlečervená tuhá látka, t.t. 219 °C (rozklad) a MS:m/e=450,5 (M+H⁺) byla připravena redukcí (3'aRS,6'aSR)-1-cyklodecy1-5'-cyklopropylmethyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 89.

Příklad 161 (3'aRS,6'aSR)-l-Cyklodecyl-5'-methylsulfony1-2'-fenylhexahydrospiro [piperin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 252 °C (rozklad) a MS:m/e=474,4 (M+H ) byla připravena reakcí (3'aRS,6'aSR)-1-cyklodecy1-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrroiu] s methansulfonylchloridem a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkl.108.

Příklad 162

Fenylamidfumarat (3'aRS,6'aSR)-l-cyklodecyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'-karboxylové kyseliny (1:0,8)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 202 °C (rozklad) a MS:m/e=515,3 (M+H ) byla připravena reakcí (3'aRS,6'aSR)-l-cyklodecyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrroiu] s fenylisokyanatem a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 108.

- 101 Příklad 163 (3'aRS _tθ'aSR)-l-(1-Cyklodecy1-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4 ,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'-yl)-2,2-dimethylpropan-lonfumarat (1:0,9)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 232 °C (rozklad) a MS:m/e=480,5 (M+H⁺) byla připravena reakcí (3'aRS, 6'aSR)-l-cyklodecyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'pyrrolo[3,4-c]pyrrolu] s pivaloylchloridem a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 108.

Příklad 164

Ethylesterfumarat (3'aRS,6'aSR)-l-cyklodecyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'[3M-c]Pyr^°ll-5í_karboxylovékyseliny (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 260 °C 4.

(rozklad) a MS:m/e=468,4 (M+H ) byla připravena reakcí (3'aRS,6'aSR)-l-cyklodecyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolu] s ethylchlorformatem a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 108.

Příklad 165

Dimethylamidfumarat (3'aRS,6'aSR)-l-cyklodecyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c] pyrrol] -5'-sulfonové kyseliny (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 253 °C 4.

(rozklad) a MS:m/e=503,4 (M+H ) byla připravena reakcí (3'aRS,6'aSR)-l-cyklodecyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolu] s N,N-dimethylsulfamoylchloridem a následnou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 108.

• 99 ·· 99

9 9 · 9 · 9 • 99 9 9 9 9

99 999 999

9 9 9 9

99 99

- 102 Příklad 166 (3'aRS,6'aSR)-l-Cyklodecyl-2'-fenyl-5'-benzensulfonylhexahydrospiro[piperidin-4,1’-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 235 °C (rozklad) a MS:m/e=536,4 (M+I-I ) byla připravena reakcí (3'aRS,6'aSR)-l-cyklodecyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrolu] s fenylsulfonylchloridem a násled nou tvorbou fumaratu podle obecného postupu z příkladu 108.

Příklad 167 (3'aRS,6'aSR)-[l-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'-yl]pyridin-2-ylmethanonfumarat (1:1,12)

Nadepsaná sloučenina, rozklad výše než 240 °C a MS: m/e=487,5 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z p příkladu 108 z (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-isopropylcyklohexyl)2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2 Ή)-pyrrolo[3,4-c]pyrrolu] a chloridu 2-pikolinové kyseliny.

Příklad 168 {3'aRS,6'aRS)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'-yl]thiofen2-ylmethanonfumarat (1:1,1)

Nadepsaná sloučenina, rozklad výše než 243 °C a MS:

4“ m/e=492,4 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z pří kladu 108 z (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-2'fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrolu] a 2-thiofenkarbonylchloridu.

- 103 • ·« ·· ·· ·· ·· ··· · · · « · · · · · • · φ ···· ···* • ·«·· « · · · · · ··· ··· • «···· · · • · · ·· *· ·♦ · · · *

Příklad 169 (3' aRS,6'aRS)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1’-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5-yl]morfolin-4ylmethanonfumarat (1:1)

Nadepsaná sloučenina, rozklad výše než 253 °C a MS: m/e=495,5 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 108 z (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-isopropylcyklohexyl)2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4, 1' (2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrolu] a morfolin-N-karbonylchloridu.

Příklad 170 (3’aRS, 6'aRS)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro [4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol] -5'-yl]pyridin-4-ylmethanonfumarat (1:1)

Nadepsaná sloučenina, rozklad výše než 250 °C a MS:

4· m/e=487,5 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 108 z (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-2'fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrolu] a isonikotinoylchloridu.

Příklad 171

Fenylesterfumarat (3'aRS,6'aRS)-1-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c] pyrrol]-5'-karboxylové kyseliny (1:1)

Nadepsaná sloučenina, rozklad výše než 225 °C a MS:

-Jm/e=502,4 (M+H ) byl připraven podle obecného postupu z příkladu 108 z (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-2'fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrroluj a fenylchlorformatu.

• ·· ·· ·* ·· ·· φ φ · φ * φφ φ · φ · * φφφ φ φ φφ φ φ * φ φ φφφ · φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φφφφφ φ · φφφφφ φφ φφ φφ φφ

- 104 Příklad 172 (3'aRS,6'aSR) — [1— (cis-4-Isopropylcyklohexyl)-2'-(4-fluorfenyl )hexahydrospiro[piperidin-4,1’-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]5'-yl]pyridin-3-ylmethanonfumarat (1:1)

Nadepsaná sloučenina, rozklad výše než 230 °C a MS:

m/e=505,4 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 108 z (3'aRS,6'aSR)-l-(cis-4-isopropylcyklohexyl)2'-(4-fluorfenyl)hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4c]pyrrolu] a chloridu kyseliny nikotinové.

Syntézy meziproduktů

Příklad AA .cis-[l-(4-Isopropylcyklohexyl)piperidin-4-yliden]fenylamin cis-l-(4-Isopropylcyklohexyl)piperidin-4-on (5,0 g,

23,4 mmol), anilin (3,3 g, 35,3 mmol) a molekulární síta (20 g, 0,4 nm) byly míchány ve 100 ml pentanu při teplotě míst nosti po dobu 6 dnů. Molekulární síta byla odfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Surový produkt byl použit bez jakéhokoli dalšího čištění pro následující krok.

Příklad AB (3'aRS,6'aSR)-l-Benzyl-5'-methyl-1'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2 ^#H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion

Nadepsaná sloučenina, bleděžlutá pěna, MS:m/e=390,3 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z l-benzylpiperidin-4-onu, anilinu a N-methylmaleimidu.

- 105 • ftft ·· ftft ·· ·· • · · · · ftft · · ft· · ··· · · ·· · · · ft • ftftft · · ftft ft · ftftft ftftft ft ftftft·· · · • ftftftft ftft ftft ftft ftft

Příklad AC (3'aRS,6'aSR)-5'-Methyl-1'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion

Nadepsaná sloučenina, bleděhnědá pěna, MS:m/e=300,3 4· (M+H ) byla připravena hydrogenací (3'aRS,6'aSR)-5'-methyl2'-fenyl-1-[(R)-1-fenylethylJhexahyarospiro[piperidin-4, 1' pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',δ'-dion podle obecného postupu z příkladu 106.

Příklad AD l-Cyklodecylpiperidin-4-on

Do roztoku cyklodecylaminu (6,78 g, 44 mmol) v ethanolu (80 ml) byl přidán roztok uhličitanu draselného (0,60 g, 3,9 mmol) a l-ethyl-l-methyl-4-oxopiperidiniumjodidu (16,2 g, mmol) ve vodě (40 ml) a směs byla refluxována po dobu 100 minut. Reakční směs byla nalita do nasyceného roztoku NaHCO₃(120 ml)/led (400 ml) a extrahována ethylacetátem (2x300 ml). Sloučené organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny. Sloupcová chromatografie na silikagelu (toluen/ethylacetat 2:1) poskytla nadepsanou sloučeninu (8,8 g, 85 %) jako bleděhnědý olej, MS:m/e=238,4 (M⁺).

Příklad AE l-Cyklononylpiperidin-4-on z 4*

Nadepsaná sloučenina, žlutý olej, MS:m/e=223 (M ) byla připravena reakcí cyklononylaminu a l-ethyl-l-methyl-4-oxopiperidiniumjodidu podle obecného postupu z příkladu AD.

99 · · «9 · 9 99

999 9 9 99 9 9 99 9 • 99 99 99 9999

999 9 9 9 9 9 9 999 999

99999 9 9

99999 99 99 99 99

- 106 Příklad AF (R)—1—(1-Fenylethyl)piperidin-4-on

Nadepsaná sloučenina, bleděhnědý olej, [có]_D ²° = +13,3° (c=0,4286 v CHCl^) a MS:m/e=203 (M⁺) byla připravena reakcí cyklononylaminu a l-ethyl-l-methyl-4-oxopiperidiniumjodidu podle obecného postupu z příkladu AD.

Příklad AG (3 * aS,6 'aR)-5'-methyl-2'-fenyl-1-[(R)-1-fenylethyl]hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion

Nadepsaná sloučenina, bílá pěna, [<Z]_D ^ZU = -143,3° (c=0,2855 v CHClg) a MS:m/e=404,4 (M+H⁺) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z (R)-1-(1-fenylethyl)piperidin-4-onu, anilinu a N-methylmaleimidu.

Příklad AH (3'aR,6'aS)-5'-Methyl-2'-fenyl-1-[(R)-1-fenylethyl]hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-cJpyrrol]-4',6'-dion

Nadepsaná sloučenina, bílá pěna [06] _Q - +104,7 ⁰(c=0,2751 v CHCl^) a MS:m/e=404,5 (M+H⁺) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z (R)-l-(l-fenylethyl)piperidin4-onu, anilinu a N-methylmaleimidu.

Příklad AI (3'aS,6'aR)-5'-Methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'pyrrolo [3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 159 °C, [o6]_d ²° = -124,0 ° (c=0,2862 v CHC1₃) a MS:m/e=300,3 (M+H⁺) byla připravena hydrogenací (3'aS,6'aR)-5'-methyl-2'-fenyl• Φ φφ

Φ φ Φ 1 φ · φφ

- 107 • ·♦ • Φ

1-[(R)-1-fenylethyl]hexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu podle obecného postupu z příkladu 106.

Příklad AJ ( 3'aR,6 * aS)-5'-Methyl-2'-fenyl—hexahydrospiro[piperin-4, 1'pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 160 °C [o6]_d ²° = +117,0 °, (c=0,2862 v CHC1₃) a Ms:m/e=300,3 (M+H⁺) byla připravena hydrogenací (3'aR,6'aS)-5'-methyl-2'-fenyl1-[(R)-1-fenylethyl]hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu podle obecného postupu z příkl.106.

Příklad AK (3'aRS,6'aSR)-5'-Ethyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4, 1' pyrrolo[3,4-c]pyrrol]fumarat (1:1,4)

Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 190 °C za rozkladu a MS:m/e=286,2 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 15 z (3'aRS,6'aSR)-5'-ethyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dionu.

Příklad AL (4-Fluorfenyl)-[l-(cis-4-isopropylcyklohexyl)piperidin-4-yliden]amin cis-l-(4-Isopropylcyklohexyl)piperidin-4-on (5,0 g,

23,4 mmol), 4-fluoranilin (3,3 g, 35,3 mmol) a molekulární síta (20 g, 0,4 nm) byly míchány ve 100 ml pentanu při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Molekulární síta byla odfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Surový produkt byl použit bez jakéhokoli dalšího čištění pro následující stupeň.

• · · * · «

- 108 • ·· ·· ·· • · · · · ·« · • · · · · ·· • ··· · · · · · • · · · · · • · · «· ·· ··

Příklad A

Tablety následujícího složení se vyrobí obvyklým způsobem:

mg/tableta aktivní látka 5 laktosa 45 kukuřičný škrob 15 mikrokrystalická celulosa 34 stearan hořečnatý 1 hmotnost tablety 100

Příklad B

Vyrobí se tobolky následujícího složení:

mg/tobolka

aktivní látka	10
laktosa	155
kukuřičný škrob	30
talek	5
hmotnost náplně tobolky	200

Aktivní látka, laktosa a kukuřičný škrob se nejprve smíchají v mísiči a pak v roztíracím stroji. Směs se vrátí do mísiče, přidá se k ní talek a důkladně se promíchá.

Směs se naplní strojem do tvrdých želatinových tobolek.

- 109 ·· 91 99 » · · · · « > · · · · · fl···· · a « • · * · « flfl ·· ··

Příklad C

Vyrobí se čípky následujícího složení:

aktivní látka čípková hmota celkem • fl «Μ • · · · • · · · • flfl · · · • · • · · · mg/čípek .

285

300

Čípková hmota se roztaví ve skleněné nebo ocelové ná době, důkladně smíchá a ochladí na 45 °C. Pak se k ní přidá jemně práškovaná aktivní látka a míchá se až do úplného rozptýlení. Směs se nalije do čípkových forem vhodné velikos ti, nechá zchladnout, čípky se pak odeberou z forem a zabalí jednotlivě do voskového papíru nebo kovové folie.

lc#J-77

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučeniny obecného vzorce I kde

R¹ je C₅_₁₂~cykloalkyl, případně substituovaný nižším alkylem/ dekahydronaftalen-l-yi; dekahydronaftalen2-yl; indan-l-yl nebo indan-2-yl, případně substituovaný nižším alkylem; dekahydroazulen-2-yl/bicyklo[6,2,0]dec-9-yl/ acenaften-l-yl/ bicyklo[3,3,l]non-9-yl; 2,3-dihydro-lH-fenalen-l-yl/ 2,3,3a,4,5,6hexahydro-lH-fenalen-l-yl/ oktahydroinden-2-yl/

1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl/ 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl/ naftalennižšíalkyl-l-yl; naftalennižšíalkyl-2-yl/ acenaften-l-yl a 5-isopropyl2-methylbicyklo[3,1,0]hex-3-yl,
2 3

R , R jsou vodík, hydroxy, nižší alkyl, =0, nebo fenyl, případně substituovaný nižším alkylem, halogenem nebo alkoxy,

R⁴ je vodík, nižší alkyl, -(CH₂)_nCH(OH)CF₃, -(CH₂) C₃_g-cykloalkyl, fenyl, benzyl, tetrahydrofuran• ·· a · · · ·
3-yl, -(CH₂)_nOCH₂C₆H₅, -(CH₂)_nmorfolinyl, 3-methyloxetan-3-ylmethyl, “(^CH2>_n ^CH2^0M' -S(O)₂-nižší alkyl, -C(O)-nižší alkyl, -C(O)CF₃, -C(0)(CH₂)_nOCH₃,

-(CH₂)_nC(O)N(nižší alkyl>₂, -S(0)₂heteroaryl,

-C(O)heteroaryl, -S(O)₂~fenyl, -S(O)₂-N-(nižší alkyl)₂, -C(O)“^c3_₆-cykloalkyl, -C(O)O-fenyl, nebo -C(0)0nižší alkyl,

R je vodík, halogen, nižší alkyl, trifluormethyl nebo nižší alkoxy, n je 0 až 3, racemické směsi a jejich odpovídající enantiomery a jejich farmaceuticky akceptovatelné adiční soli s kyseliami.

2. Sloučeniny podle nároku 1, kde R¹ je ^C5_₁₂-cykloalkyl, případně substituovaný nižším alkylem.

3. Sloučeniny ;podle nároku 2, kterými jsou (3' aRS, 6'aSR)-1-cyklonony1-5 *-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-
4,1'(2'H)pyrrolo[3,4-c]pyrrol] (3' aRS,6 *aSR)-l-cyklodecyl-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4, 1' (2' H) pyrrolo [3,4-c] pyrrol] -4 ', 6 * -dion, (3'aRS,6'aSR)-l-cyklodecyl-5'-ethyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1' (2'H)pyrrolo[3,4-c]pyrrol] , (3' aRS,6'aSR)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl) -5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1' -pyrrolo [3,4-c] pyrrol] , (3’ aRS,6'aSR)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-5'-ethyl-2'-feny1hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol, (3 * aRS,6 * aSR)-4-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-5'-butyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'(2'H)pyrrolo[3,4-c]pyrrol], • · • · · · · ···· • ···· · · · · ··· · · · · · · ··· ··· • · · · · · · • · ·· · · · · ··

- III (3 ' aRS, 6 * aSR )-4-( cis-4-isopropy lcyklohexyl) -5' -cyklopropylmethy 1-2 ' -fenylhexahydrospiro [piperidin-4, 1' (2' H)pyrrolo [3,4c] pyrrol], (3 ' aRS,4'SR,6'aRS)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-4'5'-dimethy1 2' -f enylhexahydrospiro [piperidin-4,1' -pyrrolo[3,4-cJpyrrol] , (3' aRS, 6'aSR )-4-( cis-4-isopropylcyklohexy 1) -2' -f enylhexahydrospiro [piperidin-4, 1' (2 Ή) pyrrolo [3,4-c] pyrrol] , (3 aRS,6 aSR)-l-cyklodecyl-5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)pyrrolo[3,4-c]pyrrol], (3'aRS,6'aSR)-l-cyklononyl-5 *-ethyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)pyrrolo [3,4-c]pyrrol], (3'aRS,6'aSR)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-5'-methyl-2'-fenyl hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'dion, (3'aRS,6'aSR,-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-5'-benzyl-2'-fenyl hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c] pyrrol] -4',6'-dion (3' aRS, 6' aSR) -4-( cis-4-isopropy lcyklohexyl) -5' -benzyl-2' -fenyl hexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)pyrrolo[3,4-c]pyrrol], (3'aRS,6'aSR)-4-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-5'-cyklohexyl-2'fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2 Ή)pyrrolo[3 , 4-c] pyrrol], (3'aS,6'aR)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-5'-methyl-2' ^fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol], (3'aR,6'aS)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-5'-methyl-2'fenyl hexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol],

IV (3'aRS,6'aRS)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-5 * -(2-hydroxyethyl)

2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol), (3'aRS,6'aSR)-2-[l-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c] pyrrol-5'-yl]-N,N-dimethylacetamid, (3' aRS,6'aRS)-[l-(cis-4-isopropylcyklohexy1)-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo [3,4-c]pyrrol]-5'-ylJpyridin-3ylmethanon, (3'aRS,6'aSR)-2'-(3-fluorfenyl)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)5'-methylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrolo[3,4-c]pyrrol]4',6'-dion, (3' aS,6'aR)-1-cyklonony1-5'-mehyl-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4 ,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol], (3'aS,6'aR)-l-cyklodecyl-2'-(2-fluorfeny1)-5'-methylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol), (3'aRS,6'aSR)-l-cyklononyl-2'-(4-fluorfenyl)-5'-methylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol], (3 'aRS, 6 'aSR) -l-cyklononyl-2' -f enylhexahydrospiro [piperidin4/1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol], (3' aRS, 6' aSR) - (l-cyklononyl-2' -feny lhexahydrospiro [piperin4,1' -pyrrolo [ 3,4-c] pyrrol J -5' -yl) cyklopropylmethanon, (3' aRS, 6' aSR) - (l-cyklodecyl-2' -feny lhexahydrospiro [piper in4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-5'-yl)cyklopropylmethanon, nebo (3' aRS,6'aRS)-1-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-2'-fenylhexahydrospiro [piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c] pyrrol]-5'-yl]thiofen-2ylmethanon.

• ·· ·9 99 99 99 • 99 · · 9 9 · · ·· *

9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 • ··· 9 9 · · 9 9 ··· ··· • 9 9 9 9 9 · 9 • 9··· 99 9 9 99 99

- V 4. Sloučeniny podle nároku 1, kde R^ je dekahydronaftalen2-yl.
5. Sloučeniny podle nároku 4, kterými jsou směs (3'aSR,6'aRS)- a (3'aRS,6'aSR)-1-[(2RS,4aSR,8aRS)dekahydronaf talen-2-yl] -5'-methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-41'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol], směs (3'aSR,6'aRS)- a (3'-aRS,6'aSR)-l-[(2RS,4aSR,8aRS)dekahydronaftalen-2-yl]-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo [3/4-c]pyrrol], směs (3'aSR,6'aRS)- a (3'aRS,6'aSR)-5'-ethyl—1-[(2RS,4aSR,

8aRS)-dekahydronaftalen-2-yl]-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6' -dion, směs (3'aSR,6'aRS)- a (3'aRS,6'aSR)-5'-methyl-1-[(2RS,4aSR,8aRS) dekahydronaftalen-2-yl]-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion, směs (3'aSR,6'aRS)- a (3'aRS,6'aSR)-l-[(2RS,4aSR,8aRS)-dekahydronaf talen-2-yl] -2-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol]-4',6'-dion, nebo směs (3'aSR,6'aRS)- a (3'aRS,6'aSR)-5'-ethyl-l-[(2RS,4aSR,

8aRS)-dekahydronaftalen-2-ylJ-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol].
6. Sloučeniny podle nároku 1, kterými jsou směs (3'aRS,6'aSR)- a (3'aSR,6'aRS)-5'-methyl-1-[(RS)-4-methy1indan-2-yl]-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolof3,4-cJpyrrol],

VI směs (3'aRS,6'aSR)- a (3'aSR,6'aRS)-l-[(RS)-4-methylindan2-Y1J-2' -fenylheaxahydrospiro[piperidin-4-1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrol], (3'aS,6'aR)-5'ethyl-2*-fenyl-1-[(R-l,2,3,4-tetrahydronaftalen 1-yl]he^xahydrospiro[piperidin-4,1'-pyrrolo[3,4-cJpyrrol] , (3 *aS,6 ' aR)-5 *-methyl-2'-fenyl-1-[(R)-1,2,3,4-tetrahydronafta len-l-yl]hexahydrospiro[piperidin-4,1*-pyrrolo[3,4-c]pyrrol], (3'aSR,6'aRS)-1-[(RS)-acenaften-l-yl]-5 *-methyl-1'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4, 1'(2 'H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrol], (3'aRS,6'aSR)-1-[(1RS,3aRS)-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-fenalen 1-yl]-5'-methyl-2'-fenyIhexahydrospiro[piperidin-4,1'(2'H)pyrrolo[3,4-c]pyrrol], nebo směs (3'aRS,6'aSR)- a (3'aSR,6'aRS)-l-[(RS)-2,3-dihydro-lHfenalen-l-yl]-5' -methyl-2'-fenylhexahydrospiro[piperidin-4, 1' (2 'H) -pyrrolo [3,4-c] pyrrol].
7. Léčivý přípravek vyznačený tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle nároků 1 až 6 a farmaceuticky akceptovatelných excipiens.
8. Léčivý přípravek podle nároku 7 pro léčení nemocí vztažených k orfaninu FQ (OFQ) receptorů, které se týkají psychiatrických, neurologických a fyziologických poruch, jako jsou symptomy úzkosti, deprese, traumata, ztráty paměti vlivem Alzheimerovy nemoci nebo jiné demence, nedostatky při poznávání a učení, epilepsie a křeče, akutní a/nebo chronické bolestivé stavy, symptomy odebrání návykových drog, řízení vodní rovnováhy, exkrece NH⁺, poruchy arteriálního krevního tlaku a metabolických poruch jako je obezita.

VII
9. Způsob přípravy sloučenin vzorce I podle nároku 1 vyznačený tím, že zahrnuje

a) redukční aminaci sloučeniny vzorce II

15 v kde R -R mají výše uvedené významy_lVnebo

b) redukci sloučeniny vzorce 1-1 nároku 1 ·· 9 9

VIII na sloučeninu jednoho ze vzorců 1-2

1-3, 1-4 (1-4)

3. 4 5 kde R^x, R^q a R³ mají výše uvedené významy, _v nároku 1, nebo

c) acyluje se nebo sulfonuje se sloučenina vzorce 1-5 na sloučeninu vzorce 1-6

U-6)

- IX 1 99 19 9 9 99 9 9

99 9 1 9 1 1 1 1 1 1 1

111 1111 9 9 9 9

9 999 91 11 11 111 999

9 9 9 9 9 9 9 9

99 9 99 99 9 9 9 9 9 9

13 5 kde R -R a R mají výše uvedené významy a Q je -S(O)₂~nižší alkyl, -C(O)-nižší alkyl, -C(O)CF₃, -C(O)(CH₂)_nOCH₃, -C(O)N(nižší alkyl)₂, -S(0)₂~heteroaryl, -C(O)-heteroaryl, -S(O)₂fenyl, -C(0)-C_3<_g-cykloalkyl, nebo -C(O)O-nižší alkyl a n je 0 až 3, nebo

d) debenzylaci sloučeniny vzorce 1-7

R (1-7) na sloučeninu vzorce 1-5

U r-,3

13 5 xv kde R -R a R mají výše uvedené významy, s výjimkou toho, 2 3 že R a R nejsou =0 nebo hydroxy, • 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9

99 9 9 9 9 9 · · 9 9 9

9 9 9 9 9 99 9 9 9 9

9 999 99 99 99 999 999

9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 99 99

- χ e) reakci ketonu vzorce VI ,i^N.

.0 (VI) s N-fenylglycinem vzorce

HN^COOH a zachycení tvořících se azomethynylidů vzorce ^o=ó=^o ve sloučenině vzorce 1-1

R⁵ (1-1) kde substituenty mají výše uvedené významy v nároku 1 nebo, když je třeba, převedení racemické směsi na její enantiomerní složky, čímž se získají opticky čisté sloučeniny, a převedení získané sloučeniny vzorce I na farmaceuticky akcep tovatelnou adiční sůl s kyselinou.

• · • ··· 0 4 9 9 9 9 999 999 • · · 9 9 · · * • •••4 00 00 00 00

- XI
10. Sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 kdykoli připravené způsobem nárokovaným v nároku 9 nebo ekvivalentním způsobem.
11. Použití sloučenin nárokovaných v kterémkoli nároku

1 až 6 pro léčení nemocí vztažených k orfanin FQ (OFQ) receptoru, které zahrnují psychiatrické, neurologické a fyziologické poruchy jako je úzkost a stresové poruchy, deprese, trauma, ztráta paměti vlivem Alzheimerovy nemoci nebo jiné demence, nedostatky při poznávání a učení, epilepsii a křeče, akutní a/nebo chronické bolestivé stavy a symptomy odebrání návykových

Γ drog, řízení vodní rovnováhy, Na exkreci, poruchy arteriálního krevního tlaku a metabolické poruchy jako je obezita, nebo pro výrobu léčivého přípravku užitečného při léčení nemocí

Zastupuje: JUDr. Ing. Milan Hořejš