KR100393311B1 - 디아자-스피로[4.5]데칸 유도체 또는 트리아자-스피로[4.5]데칸 유도체 - Google Patents

디아자-스피로[4.5]데칸 유도체 또는 트리아자-스피로[4.5]데칸 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 저급 알킬 또는 -C(O)O- 저급 알킬로 임의로 치환된 C6-10-사이클로알킬; 데카하이드로-나프탈렌-1-일; 데카하이드로-나프탈렌-2-일; 저급 알킬로 임의로 치환된 인단-1-일 또는 인단-2-일; 데카하이드로-아즐렌-2-일; 바이사이클로[6.2.0]데크-9-일; 아세나프텐-1-일; 2,3-디하이드로-1H-페날렌-1-일; 2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일 또는 옥타하이드로-인덴-2-일이고;
R2은 수소; 저급 알킬; 저급 알킬, 할로겐 또는 알콕시로 임의로 치환된 =O 또는 페닐이고;
는 저급 알킬, 할로겐 또는 알콕시로 임의로 치환된 사이클로헥실 또는 페닐이고;
X는 -CH(OH)-; -C(O)-; -CHR3-; -CR3=; -O-; -S-; -CH(COOR4)- 또는 -C(COOR5)=이고;
Y는 -CH2-; -CH=; -CH(COOR4)-; -C(COOR4)=; 또는 -C(CN)-이고;
R3은 수소 또는 저급 알콕시이고;
R4은 저급 알킬, 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고;
a 또는 b는 임의로 부가적인 결합이다.
상기 화합물은 오르파닌 FQ(OFQ) 수용체의 작용제 및/또는 길항제이며, 따라서 이러한 수용체에 관련된 질환의 치료에 유용하다.

Description

디아자-스피로[4.5]데칸 유도체 또는 트리아자-스피로[4.5]데칸 유도체{Di- or triaza-spiro[4.5]decane derivatives}
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다:
화학식 1
상기 식에서,
R1은 저급 알킬 또는 -C(O)O- 저급 알킬로 임의로 치환된 C6-10-사이클로알킬; 데카하이드로-나프탈렌-1-일; 데카하이드로-나프탈렌-2-일; 저급 알킬로 임의로 치환된 인단-1-일 또는 인단-2-일; 데카하이드로-아즐렌-2-일; 바이사이클로[6.2.0]데크-9-일; 아세나프텐-1-일; 2,3-디하이드로-1H-페날렌-1-일; 2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일 또는 옥타하이드로-인덴-2-일이고;
R2은 수소; 저급 알킬; 저급 알킬, 할로겐 또는 알콕시로 임의로 치환된 =O 또는 페닐이고;
는 저급 알킬, 할로겐 또는 알콕시로 임의로 치환된 사이클로헥실 또는 페닐이고;
X는 -CH(OH)-; -C(O)-; -CHR3-; -CR3=; -O-; -S-; -CH(COOR4)- 또는 -C(COOR5)=이고;
Y는 -CH2-; -CH=; -CH(COOR4)-; -C(COOR4)=; 또는 -C(CN)-이고;
R3은 수소 또는 저급 알콕시이고;
R4은 저급 알킬, 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고;
a 또는 b는 임의로 부가적인 결합이다.
화학식 1의 화합물 및 이들의 염은 그 유용한 치료 효과를 특징으로 한다. 놀랍게도, 본 발명의 화합물은 오르파닌 FQ(OFQ) 수용체의 작용제 및/또는 길항제임이 발견되었다. 결론적으로, 이들은 정신적 장애, 신경계 장애 및 생리적 장애의 치료에 유용하며, 특히 불안과 스트레스 장애, 우울증, 외상, 알츠하이머 질환 또는 그밖의 치매에 의한 기억 상실증, 간질과 경련, 급성 및/또는 만성 통증, 약물 금단 증상, 물 균형의 조절, Na+배출, 동맥 혈압 질환, 및 비만을 비롯한 신진대사 장애(이들에 한정되는 것은 아니다)의 징후 개선에 유용하다.
전술한 내용은 하기 문헌에 기술되어 있다:
문헌[Nociceptin/orphanin FQ and the opioid receptor-like ORL1 receptor,Eur. J. Pharmacol., 340:1-15, 1997];
문헌[The orphan opiod receptor and its endogenous ligand nociceptin/orphanin FQ,Trends Pharmacol. Sci., 18:293-300, 1997];
문헌[Orphanin FQ is a functional anti-opioid peptide,Neuroscience, 75:333-337, 1996];
문헌[Orphanin FQ/nociceptin-lack of antinociceptive, hyperalgesic or allodynic effects in acute thermal or mechanical tests, following intracerebroventricular or intrathecal administration to mice or rats,Eur. J. pain, 2:267-280, 1998];
문헌[Orphanin FQ acts as an anxiolytic to attenuate behavioral responses to stress,Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 94:14854-14858, 1997];
문헌[Orphanin FQ, an agonist of orphan opioid receptor ORL1, stimulates feeding in rats,Neuroreport, 8: 369-371, 1996];
문헌[Facilitation of long-term potentiation and memory in mice lacking nociceptin receptors,Nature, 394:577-581, 1998];
문헌[Distribution of nociceptin/orphanin FQ receptor transcript in human central nervous system and immune cells,J. Neuroimmuno, 81: 184-192, 1998];
문헌[Orphanin FQ plays a role in sepsis,Prog. Clin. Biol. Res. (1998), 397,315-325].
OFQ, 즉 헵타데카 펩타이드는 래트의 뇌에서 분리되었으며, 뇌 조직에서 다량으로 발견된 G-단백질 커플링 수용체(OFQ-R)에 대한 천연 리간드이다. OFQ는 시험관내에서와 생체내에서 OFQ-R에 대한 작용 활성을 나타낸다.
줄리어스(Julius)의 문헌[Nature377, 476, (1995)]에는 OFQ가, 디노르핀 A, 즉 아편양제제 수용체의 이미 공지된 내재성 리간드와 대부분의 서열에서 유사성을 가진다고 언급하면서 OFQ를 발견한 것에 대해 논의하고 있다. OFQ는 배양액내의 CHO(LC 132+) 세포의 아데닐레이트 사이클레이스를 억제하여, 마우스의 뇌실로 투여되는 경우 통각과민 증세를 유발한다. 이러한 결과는, 헵타데카 펩타이드가 LC 132 수용체의 내재된 작용제이고, 프로-외상 수용성을 가짐을 나타낸다. 마우스의 뇌실내에 주입되는 경우, OFQ는 운동성 활성을 저하시키고, 통각과민을 유발함이 기술되어 있으며, OFQ는 뇌의 신경전달 물질로서 작용하여 외상 수용 활동 및 운동성 행동을 조절함이 기술되었다.
본 발명의 목적은 화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물과 이들의 상응하는 거울상 이성질체, 전술한 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 함유하는 약제와 이들의 제조방법, 및 질병, 구체적으로 전술한 질병 및 질환을 억제 또는 예방하는데 있어서 전술한 화합물의 용도 또는 상응하는 약제 제조에서 전술한 화합물의 용도에 관한 것이다.
본원에서 사용하는 일반적인 용어에 대한 하기 정의는 해당하는 용어가 단독으로 사용되든지 혼용되든지(예: 저급 알킬 및 저급 알콕시)에 관계 없이 적용된다.
본원에서 사용하는 바와 같이, '저급 알킬'이라는 용어는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등을 나타낸다. 바람직한 저급 알킬기는 탄소수 1 내지 4개의 기이다.
'사이클로알킬'이라는 용어는 탄소수 5 내지 15의 포화된 카보사이클릭 기를 나타내며, 사이클로헥실, 사이클로옥틸, 사이클로노닐 및 사이클로데실이 바람직하다.
'할로겐'이라는 용어는 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 의미한다.
'약학적으로 허용가능한 산 부가염'이라는 용어는 약학적 용도로 당해 분야에서 충분히 공지되어 있는 무기산 및 유기산, 예를 들어 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등에 의한 염을 의미한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R1이 저급 알킬로 임의로 치환된 C6-10-사이클로알킬이고 R2가 수소이고 X가 -CH(OH)-, C(O)- 또는 -CHOCH3이고 Y가 -CH2-인 화합물이고, 예컨대 (RS)-8-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올, (R)-8-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올, (S)-8-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올, 8-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-온, (RS)-8-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-4-메톡시-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸 및 (RS)-8-사이클로노닐-1-페닐-1,8-디아자- 스피로[4.5]데칸-4-올이다.
R1이 데카하이드로나프탈렌-2-일, 2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일, 4-메틸-인단-2-일, 옥타하이드로-인덴-2-일 및 데카하이드로-아즐렌-2-일이고 R2가 수소이고 X가 -CH(OH)- 또는 -CHOCH3이고, Y가 -CH2-인 화학식 1의 화합물이 더욱 바람직하다.
이러한 화합물의 예는 (RS)- 및 (SR)-8-[(2RS,4aSR,8aRS)-데카하이드로-나프탈렌-2-일]-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-온, 8-(데카하이드로-나프탈렌-2-일)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올, 8-(2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올, (RS)- 및 (SR)-8-[(RS)-(4-메틸-인단-2-일)]-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올, 8-(데카하이드로-아즐렌-2-일)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올 또는 8-(옥타하이드로 -인덴-2-일)-4-메톡시-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸(부분입체 이성질체의 혼합물)이다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 예컨대 하기 기재된 방법인 a) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물에 의해 환원적으로 아민화시키거나, b) 하기 화학식 4a 또는 5의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물로 환원시키거나, c) 하기 화학식 4a의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물로 산화시키거나, d) 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 4b 또는 4c의 화합물로 환원시키거나, e) 하기 화학식 4a의 화합물을 화학식 1의 화합물(이 때, X는 -CH(저급 알콕시)-이다)로 알킬화시키거나, f)가 페닐인 화학식 1의 화합물을가 사이클로헥실인 화학식 1의 화합물로 수소화시키거나, g) 하기 화학식 7의 화합물을 하기 화학식 8의 아미노 티올로 처리하여 하기 화학식 9의 화합물을 생성시키거나, h) 하기 화학식 10의 화합물을 하기 화학식 11의 화합물로 처리하여 하기 화학식 12의 화합물을 생성시키고, 필요시에 라세미 화합물을 거울상 이성질체 성분으로 전환시켜서 광학적으로 순수한 화합물을 수득하고, 수득된 화학식 1의 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 것을 포함하는, 당해 기술에서 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다:
(상기에서, R1은 상기 정의된 바와 같다)
(상기에서, R2, a, b,, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다)
(상기에서, R1, R2, b,및 Y는 상기 정의된 바와 같다)
(상기에서, R1, R2, b,및 Y는 상기 정의된 바와 같다)
(상기에서, R1, R2, b,및 Y는 상기 정의된 바와 같다)
(상기에서, R1, R2, b,및 Y는 상기 정의된 바와 같다)
(상기에서, R1, R2, b,및 Y는 상기 정의된 바와 같다)
(상기에서, R1은 상기 정의된 바와 같다)
(상기에서,는 상기 정의된 바와 같고, R2는 수소 또는 페닐이다)
(상기에서, R1및는 상기 정의된 바와 같고, R2는 수소 또는 페닐이다)
(상기에서, R1및는 상기 정의된 바와 같다)
(상기에서, R2는 저급 알킬, 할로겐 또는 알콕시로 임의로 치환된 페닐이다)
(상기에서, R1및는 상기 정의된 바와 같고, R2는 저급 알킬, 할로겐 또는 알콕시로 임의로 치환된 페닐이다)
본 발명의 방법중 a)에 따르면, 화학식 2의 케토 화합물을 화학식 3의 아민으로 환원적 아민화시키는 것은 분자체(4Å)의 존재하에 불활성 용매(예: 톨루엔 또는 테트라하이드로푸란(THF))중에서 환류 온도로 탈수제와 함께 교반시키므로써 수행된다. 또 다른 방법은 공비증류에 의한 물 제거와 같은 물의 제거 또는 THF중 테트라이소프로필-오르토티타네이트와 함께 산성 촉매의 존재하에서의 탈수이다.
수득된 중간체인 엔아민 또는 이민은 이어서 수소화 촉매의 존재하에 바람직하게는 양성자성 용매(예: 산성 pH의 THF 및 에탄올의 혼합물)중 소듐 시아노보로하이드라이드와 함께 환원제(예: 금속 수소화물 또는 수소)를 사용하여 환원시킨다.
상응하는 화학식 2의 케토 화합물에 대한 예는 시스-옥타하이드로-2(1H)-나프탈레논, 4-(1-메틸에틸)-사이클로헥사논, 2-인다논, 4-에틸-사이클로헥사논, 1,3-디하이드로-4-메틸-2H-인덴-2-온, 4-옥소-사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르, 사이클로데카논, (3a,RS,8aRS)-데카하이드로-아즐렌-2-온, 시스-옥타하이드로-인덴-2-온, 사이클로옥타논 또는 시스-바이사이클로-[6.2.0]데크-9-온이다.
방법중 b)에 따르면, 화학식 4a 또는 5의 화합물을 화학식 6의 화합물로 환원시킨다. 이러한 방법은 비양성자성 용매(예: 디에틸에테르)중에서 환원제, 바람직하게는 금속 수소화물(예: 리튬 알루미늄 수소화물)을 사용하여 통상적인 방식으로 수행된다.
방법중 c)에 따르면, 화학식 4a의 화합물은 실온에서 불활성 용매(예: DMSO중 아세트산 무수물)중에서 또는 실온에서 디클로로메탄중 테트라-n-프로필암모늄-퍼루테네이트 및 분자체의 존재하에 4-메틸-모폴린-4-옥사이드를 사용하여 산화시킨다.
화학식 5의 화합물을 화학식 4b 또는 4c의 화합물로 환원시키는 것은 하나의 거울상 이성질체가 거울상 특이적이 되도록 거울상 선택적(에난티오퓨어(enantiopure)) 시약 또는 촉매의 존재하에서 불활성 용매를 사용하여 실시한다. 바람직한 거울상 선택적 시약은 키랄 옥사자보롤리딘이다. 이 반응은 대략 실온에서 THF중 보란-디메틸설파이드의 존재하에 수행된다. 키랄 옥사자보롤리딘은 키랄 1-아미노-2-인단올 및 보란-디메틸설파이드로부터 동일 반응계에서 제조하였다.
방법중 e)에 따르면, 화학식 4a의 화합물을 알킬화시킨다. 바람직한 알킬화제는 디메틸설페이트이다. 이 방법은 디메틸포름아미드중 수소화나트륨을 사용하여 불활성 용매중에서 통상적인 방식으로 수행한다.
방법중 f)에는가 페닐인 화학식 1의 화합물을 수소화시키는 것이 기재되어 있다. 원하는 사이클로헥실 고리가 양성자성 용매(예: 메탄올)중에서 수소화 촉매(예: 산화백금)의 존재하에 생성된다. 반응은 1 내지 50바아의 수소압 하에서 실시하였다.
1,3-티아졸리딘 유도체의 형성은 방법중 g)에 기재되어 있다. 이 방법은 케톤 및 아미노 티올의 혼합물을 염소화 용매(예: 디클로로메탄)중에서 루이스산(예: 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테르 착물)으로 처리하므로써 수행한다.
방법중 h)는 화학식 10의 이민을 화학식 11의 산화니트릴에 의해 고리화 첨가반응하여 화학식 12의 화합물을 생성시킴을 기재하고 있다. 이 방법은 문헌[Heterocycles 36, 21-24, 1993]에 보편적으로 기재된 바와 같이 불활성 용매(예: THF)중 약간 과량의 상응하는 하이드록시이미노일 클로라이드와 염기(예: 트리에틸아민)에 의해 이민을 처리하므로써 수행한다.
라세미 혼합물은 통상적인 방식, 예컨대 예비 HPLC에 의해 거울상 이성질체 성분으로 전환시킬 수 있다.
염 형성은 당해 분야에서 숙련된 자에게 익숙한 공지된 방법에 따라 실온에서 이루어진다. 무기산과의 염 뿐만 아니라 유기산과의 염도 고려된다. 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 시트레이트, 아세테이트, 말레이트, 숙시네이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔-설포네이트 등이 이러한 염의 예이다.
출발 물질로서 사용된 화학식 2, 3, 7, 8, 10, 13, 11 및 14는 공지된 화합물이며 그 자체로 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
하기 반응식 1은 화학식 11 및 14의 화합물을 고리화시켜서 화학식 4d 및 15의 화합물을 생성시킴을 기재하고 있다. 반응식 2는 화학식 12의 화합물을 생성시킬 수 있는 반응을 기재하고 있으며, 반응식 3은 X가 S인 화학식 1의 화합물의 제조방법을 기재하고 있다.
(상기 식에서, R1및는 상기 정의된 바와 같다)
(상기 식에서, R1및는 상기 정의된 바와 같다)
(상기 식에서, R1, R2및는 상기 정의된 바와 같다)
전술한 바와 같이, 화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 유용한 부가염은 유용한 약력학적 특성을 보유한다. 본 발명의 화합물은 OFQ 수용체의 작용제 및/또는 길항제이고, 정신적 장애, 신경계 장애 및 생리적 장애, 예를 들면 불안, 스트레스 장애, 우울증, 외상, 알츠하이머 질환 또는 그밖의 치매에 의한 기억 상실증, 간질과 경련, 급성 및/또는 만성 통증, 약물 금단 증상, 물 균형의 조절, Na+배출, 동맥 혈압 질환, 및 비만을 비롯한 신진대사 장애의 동물 모델에서 효과가 있음을 발견하였다.
화합물은 하기에 기술된 방법에 따라서 약리학적 활성에 대해 시험하였다.
OFQ-R 결합 분석 방법
세포 배양액
현탁액 배양시킨 HEK-293 세포(293s)는 HL 배지 + 2% FBS에서 배양하였다. 세포를 래트의 OFQ 수용체 cDNA(LC132)로 트랜스펙션시키고(문헌 [FEBS Lett. 347, 284-288, 1994] 참고), 리포펙틴(미국 미들랜드 베테스다 소재의 라이프 테크놀로지스(Life Technologies))을 사용하여 발현 벡터 pCEP4(미국 캘리포니아주 샌디에고주 소재의 인비트로겐(Invitrogen))로 클로닝하였다. 트랜스펙션시킨 세포를 하이드로마이신(1000 U/㎖)(미국 캘리포니아주 샌디에고주 소재의 칼바이오켐(Calbiochem))의 존재하에서 선별하였다. [3H]-OFQ(잉글랜드 버킹검셔어 소재의 아머샴 피엘씨(Amersham PLC))를 결합시키므로써 내성 세포들을 OFQ-R 발현에 대해 시험하였다. 이러한 세포(293s-OFQ-R)를 대량 배양 및 막 준비를 위해 증식시켰다.
막 준비
293s-OFQ-R 세포를 원심분리하여 모으고, 포스페이트 완충 식염수(PBS)로 3회 세척하고, 완충액 A(50mM의 트리스-HCl, pH 7.8, 5mM의 MgCl2, 1mM EGTA)에 재현탁시키고, 조직 균질화기(30초, 세팅 4, Pt 20, 스위스 크라이엔즈-루세른 키네마티카 소재)로 와해시켰다. 4℃에서 49,000 x g으로 원심분리하여 총 막 분획을 수득하였다. 이러한 방법을 2회 되풀이하고, 완충액 A에서 펠릿을 재현탁시켰다. 액적을 -70℃에서 저장하고, 제조자의 지시사항을 따라 BCATM단백질 분석 시약(미국 일리노이주 락포드 소재의 피어스(Pierce))을 사용하여 단백질 농도를 측정하였다.
결합 분석
[3H]-OFQ 경쟁에 대한 연구는, 실온에서 1시간 동안 0.5㎖의 완충액 A + 0.1% BSA와 0.01% 바시트라신(독일 만하임 소재의 뵈링거-만하임(Boehringer-Mannheim))의 최종 분석 체적중 77㎍의 막 단백질을 사용하여 수행하였다. 50nM의 라벨링되지 않은 OFQ를 사용하여 비-특이적 결합을 정의하였다. 분석은, 1시간 동안 0.3% 폴리에틸렌이민(미국 미조리주 세인트 루이스 소재의 시그마(Sigma)) 및 0.1% BSA(시그마)로 예비처리된 와트만 GF/C 필터(스위스 쮜리히 소재의 칸베라 팩커드 에스.에이.의 유니필터(Unifilter)-96)를 통해 여과함으로써 종결하였다. 필터를 1㎖ 얼음 두께를 갖는(ice bold) 50mM의 트리스-HCl(pH 7.5)로 6회 세척하였다. 40㎕의 마이크로신트(Microscint) 40(칸베라 팩커드(canberra Packard))을 첨가한 후, 팩커드-탑-카운트 마이크로플레이트 섬광 계수에서 잔류한 방사능을 측정하였다. 화합물의 효과는 3회씩 6가지 이상의 농도를 사용하여 측정하고, 전술한 방법을 2회 반복하였다 IC50값을 곡선 피팅법을 사용하여 결정하고, 이러한 값을쳉(Cheng) 및 프루소프(Prusoff) 방법을 사용하여 Ki값으로 전환시켰다(문헌[Biochem. Pharmacol., 22, 3099, 1973] 참고).
pKi로서 제공된 OFQ-수용체에 대한 친화도는 7.1 내지 9.8 범위이다. 예컨대, 8-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-온(실시예 6) 및 (RS)-8-아세나프탈렌-1-일-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸(실시예 19)의 pKi값은 각각 9.4 및 8.6이었다.
또한 하기 실시예 1 내지 53에 기술되어 있는 그 밖의 화합물에 대한 pKi값이 하기에 기재되어 있다:
화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 유용한 산 부가염은 약제, 예를 들어 약학 제제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구, 예를 들어 정제, 피복된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 액제, 유화액 또는 현탁액으로 투여될 수 있다. 또한, 좌제의 형태로 직장 투여되거나 주사액으로 비경구 투여될 수 있다.
화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 유용한 산 부가염은 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해서 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이들의 염 등이 예를 들어 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 부형제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐을 위한 적당한 부형제로는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 유지, 반고체 및 액체 폴리올 등을 들 수 있다.
액제 및 시럽을 제조하는데 적당한 부형제로는 예를 들어 물, 폴리올, 사카로즈, 전화당, 글루코즈 등을 들 수 있다.
주사액을 위한 적당한 부형제로는 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등을 들 수 있다. 좌제를 위한 적당한 부형제로는 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 유지, 반고체 또는 액체 폴리올 등을 들 수 있다.
게다가, 약학 제제는 보존제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 마스킹제 또는 산화방지제를 들 수 있다. 또한, 그밖의 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 넓은 제한 범위내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특정 케이스에 따라 개별적인 요구사항에 적합하도록 조절할 수 있다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여에 효과적인 1일 투여량은, 전술한 모든 사항에 대하여 0.01 내지 20㎎/㎏, 바람직하게는 0.1 내지 10㎎/㎏이다. 따라서, 체중이 70㎏인 성인을 위한 1일 투여량은, 0.7 내지 1400㎎, 바람직하게는 7 내지 700㎎이며, 필요에 따라 전술한 상한치보다 많을 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하려는 것이 아니라 본 발명을 설명하고자 하는 것이다. 모든 온도는 섭씨 단위이다.
실시예 1
8-(데카하이드로-나프탈렌-2-일)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올 하이드로클로라이드 이성체의 혼합물(1:1){(4a, 8a)의 배치가 시스이다}
톨루엔에 시스-옥타하이드로-2(1H)-나프탈레논(1.1mmol)을 용해시키고, (RS)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올(1.1mmol) 및 분자체(4Å, 1.0g)를첨가하였다. 혼합물을 16시간동안 교반하에 환류시키고, 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 THF/에탄올(10㎖, 9:1)에 용해시키고, 소듐 시아노보로하이드라이드(1.1 mmol)를 첨가하고 pH를 4로 조절하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 빙수(30㎖) 및 탄산칼륨 용액(50%, 10㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기상을 모으고, MgSO4로 건조시킨 후, 농축시켰다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피(메틸렌클로라이드/메탄올, 98:2)하여 목적하는 생성물을 수득하고 이 생성물을 에탄올로부터 HCL-염으로 결정화하였다. 8-(데카하이드로나프탈렌-2-일)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올 하이드로클로라이드(1:1) 65㎎(16%)를 무색 고체(융점:>250℃, MS: m/e=369.3(M+H+))로서 수득하였다.
실시예 2
(RS)-8-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올 하이드로클로라이드(1:1)
4-(1-메틸에틸)-사이클로헥사논 및 (RS)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데 칸-4-올을 사용하여 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:>250℃ 및 MS: m/e=357.3(M+H+))을 제조하였다.
실시예 3
(RS)-8-인단-2-일-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올 하이드로클로라이드(1:1)
2-인다논 및 (RS)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올을 사용하여 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:>250℃ 및 MS: m/e=349.4(M+H+))을 제조하였다.
실시예 4
(RS)-8-(트랜스-4-이소프로필-사이클로헥실)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올 하이드로클로라이드(1:1)
4-(1-메틸에틸)-사이클로헥사논 및 (RS)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데 칸-4-올을 사용하여 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:>250℃ 및 MS: m/e=357.3(M+H+))을 제조하였다.
실시예 5
8-인단-2-일-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드(1:1)
DMSO(12㎖)에 (RS)-8-인단-2-일-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올(2.0mmol)을 용해시키고, 아세트산 무수물(0.6㎖)을 첨가하고, 혼합물을 24시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올, 98:2)하여 원하는 생성물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트로부터 HCl-염으로서 결정화시켰다. 8-인단-2-일-1-페닐-1,8-디아자-스피로-4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드(1:1)(융점:>250℃ 및 MS: m/e=347.4(M+H+)) 0.37g(48%)을 무색 고체로서 수득하였다.
실시예 6
8-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드(1:1)
(RS)-8-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올로부터 실시예 5의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:226 내지 228℃ 및 MS: m/e=355.4(M+H+))을 제조하였다.
실시예 7
(RS)-8-시스 및 -트랜스-4-에틸-사이클로헥실)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데 칸-4-올 하이드로클로라이드의 혼합물(1:1)
4-에틸-사이클로헥사논 및 (RS)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-올로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:>250℃ 및 MS: m/e=343.4(M+H+))을 제조하였다.
실시예 8
(RS)- 및 (SR)-8[(RS)-(4-메틸-인단-2-일)]-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올 하이드로클로라이드의 혼합물(1:1)
1,3-디하이드로-4-메틸-2H-인단-2-온 및 (RS)-1-페닐-1,8-디아자-스피로 [4.5]데칸-4-올로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:>250℃ 및 MS: m/e=363.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 9
(RS)-4-시스-(4-하이드록시-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데크-8-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(1:1)
4-옥소-사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르 및 (RS)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:>225℃ 및 MS: m/e=387.3(M+H+))을 제조하였다.
실시예 10
(RS)-8-사이클로노닐-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올 하이드로클로라이드(1:2)
사이클로노나논 및 (RS)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 백색 고체의 표제 화합물(융점:170℃ 및 MS: m/e=357.3(M+H+))을 제조하였다.
실시예 11
(RS)-8-사이클로데실-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올 하이드로클로라이드(1:2)
사이클로데카논 및 (RS)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 백색 고체의 표제 화합물(융점:170℃ 및 MS: m/e=371.3(M+H+))을 제조하였다.
실시예 12
8-(데카하이드로-아즐렌-2-일)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올 하이드로클로라이드(1:1)(부분입체 이성질체의 혼합물)
(3aRS,8aRS)-데카하이드로-아즐렌-2-온 및 (RS)-1-페닐-1,8-디아자-스피로 [4.5]데칸-4-올로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 백색 고체의 표제 화합물(융점:265℃ 및 MS: m/e=369.4(M+H+))을 제조하였다.
실시예 13
8-(옥타하이드로-인덴-2-일)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올 하이드로클로라이드(1:2)(부분입체 이성질체의 혼합물)
시스-옥타하이드로-인덴-2-온 및 (RS)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 백색 고체의 표제 화합물(융점:236℃ 및 MS: m/e=354(M+))을 제조하였다.
실시예 14
(RS)-8-사이클로옥틸-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올 하이드로클로라이드(1:2)
사이클로옥타논 및 (RS)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 백색 고체의 표제 화합물(융점:173℃ 및 MS: m/e=342(M+))을 제조하였다.
실시예 15
8-(바이사이클로[6.2.0]데크-9-일)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올 하이드로클로라이드(1:2)(부분입체 이성질체의 혼합물)
THF(10㎖)중 시스-바이사이클로[6.2.0]데크-9-온(0.79g, 5.2mmol)의 교반된 용액에 실온에서 테트라이소프로필-오르토티타네이트(1.9㎖, 6.5mmol) 및 (RS)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올(1.2g, 5.2mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 THF(4㎖) 및 에탄올(14㎖)에 용해시키고, 소듐 시아노보로하이드라이드(0.25g, 4.0mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 현탁액을 여과하고, 여액을 증발시켰다. 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄-메탄올-암모니아 26:1:0.1)하고 3N MeOH-HCl/디에틸 에테르로부터 결정화시켜 백색 고체의 표제 화합물(융점:174℃ 및 MS: m/e=369.4(M+)) (0.86g, 38%)을 생성시켰다.
실시예 16
8-(아세나프텐-1-일)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올 하이드로클로라이드(1:2)(부분입체 이성질체의 혼합물)
THF(35㎖)중 (RS)-8-(아세나프텐-1-일)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온(0.67g, 1.7mmol)의 교반된 용액에 실온에서 리튬 알루미늄하이드라이드(128㎎, 3.4mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도에서 7시간동안 끓였다. 교반시킨 용액에 물(20방울)을 천천히 실온에서 적가한 후, 반응 혼합물을 건조시키고(Na2SO4) 여과하였다. 여액을 증발시키고 조도의 생성물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 9:1)에 의해 정제시켜 (RS)-8-아세나프텐-1-일-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸(50㎎/실시예 20을 참조한다)을 옅은 황색 오일로서 수득하고, 8-(아세나프텐-1-일)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올(127㎎)을 옅은 갈색 발포체로서 수득하였으며, 이들을 교반하에 3M MeOH-HCl(0.5㎖)에 용해시키고, 디에틸 에테르(15㎖)로 처리하였다. 1시간후에 고체를 여과하여 제거하므로써 원하는 생성물(128㎎, 55%)을 옅은 갈색 고체(융점:196℃ 및 MS: m/e=385.3(M+H+))로서 수득하였다.
먼저, 소듐 보로하이드라이드를 사용하여 (RS)-8-(아세나프텐-1-일)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 환원시킨 후(실시예 21을 참조한다) 본 실시예에 기재된 바와 같이 리튬 알루미늄하이드라이드로 환원시키므로써 보다 좋은 수율을 얻을 수 있다.
실시예 17
8-(2,3-디하이드로-1H-페날렌-1-일)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올 하이드로클로라이드(1:2)(부분입체 이성질체의 혼합물)
(RS)-N-[4-시아노-1-(2,3-디하이드로-1H-페날렌-1-일)-피페리딘-4-일]-N-페닐-아세트아미드로부터 실시예 AG 및 16의 일반적인 방법에 따라 옅은 갈색 고체의 표제 화합물(융점:197℃ 및 MS: m/e=399.4(M+H+))을 제조하였다.
실시예 18
8-(2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올 하이드로클로라이드(1:2)(부분입체 이성질체의 혼합물)
(1RS,3aRS)-8-(2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온으로부터 실시예 16의 일반적인 방법에 따라 백색 고체의 표제 화합물(융점:195℃ 및 MS: m/e=403.4(M+H+))을 제조하였다.
실시예 19
(RS)-8-아세나프텐-1-일-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸 하이드로클로라이드(1:1)
3N MeOH-HCl(0.2㎖)중 (RS)-8-아세나프텐-1-일-1-페닐-1,8- 디아자-스피로[4.5]데칸(50㎎/실시예 16을 참조)의 교반된 용액을 디에틸 에테르(5㎖)로 처리하였다. 1시간 후에 고체를 여과에 의해 제거하여서 원하는 생성물(50㎎, 91%)을 옅은 갈색 고체(융점:195℃ 및 MS: m/e=369.4(M+H+))로 수득하였다.
실시예 20
(RS)-8-아세나프텐-1-일-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드(1:1.4)
디클로로메탄(10㎖)중 8-(아세나프텐-1-일)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올(0.25g, 0.65mmol: 부분입체 이성질체의 혼합물), 4-메틸모폴린-4-옥사이드(176㎎, 1.3mmol), 테트라-n-프로필암모늄-퍼루테네이트(22.8g, 0.065mmol) 및분말 체(4Å, 0.5g)의 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 증발한 후 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 오일(150㎎)을 수득하고, 이를 교반하에 3N MeOH-HCl(1㎖)중에 용해시키고 디에틸 에테르(50㎖)로 처리하였다. 2시간 후에 고체를 여과에 의해 제거하여서 원하는 생성물(150㎎, 53%)을 옅은 갈색 고체(융점:174℃ 및 MS: m/e=383.3(M+H+))로서 수득하였다.
실시예 21
(RS)-8-(아세나프텐-1-일)-4-하이드록시-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온 하이드로클로라이드(1:1)(부분입체 이성질체의 혼합물)
MeOH(5㎖)중 (RS)-8-(아세나프텐-1-일)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온(0.17g, 0.43mmol)의 교반된 용액에 실온에서 소듐 보로하이드라이드(19㎎, 0.5mmol)를 첨가하고 1.5시간동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 염수(20㎖)에 붓고 디클로로메탄(40㎖로 2회)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 조도의 생성물을 실리카 겔상에서의 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 97:3)로 정제하여 옅은 황색 발포체 170㎎를 수득한 후 이를 교반하에 3N MeOH-HCl(0.5㎖)에 용해시키고 디에틸 에테르(15㎖)로 처리하였다. 3시간 후에 고체를 여과시켜 제거하므로써 원하는 생성물(103㎎, 55%)을 옅은 갈색 고체(융점:221℃ 및 MS: m/e=399.4(M+H+))로서 수득하였다.
실시예 22
8-바이사이클로[6.2.0]데크-9-일-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드(1:1)(부분입체 이성질체의 혼합물)
8-(바이사이클로[6.2.0]데크-9-일)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올 하이드로클로라이드(부분입체 이성질체의 혼합물)로부터 실시예 20의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:140℃ 및 MS: m/e=367.2(M+H+))을 옅은 갈색 고체로서 제조하였다.
실시예 23
8-(데카하이드로-아즐렌-2-일)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-온 푸마레이트(1:1)(부분입체 이성질체의 혼합물)
실시예 20의 일반적인 방법에 따라 8-(데카하이드로-아즐렌-2-일)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올(부분입체 이성질체의 혼합물)을 산화시킨 후 디에틸 에테르중 푸마르산에 의해 푸마레이트를 형성시켜 옅은 갈색 고체의 표제 화합물(융점:219℃ 및 MS: m/e=367.3(M+H+))을 제조하였다.
실시예 24
8-사이클로옥틸-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-온 푸마레이트(1:1)
실시예 20의 일반적인 방법에 따라 (RS)-8-사이클로옥틸-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올을 산화시킨 후 디에틸 에테르중 푸마르산에 의해 푸마레이트를 형성시켜 옅은 갈색 고체의 표제 화합물(융점:197℃ 및 MS: m/e=341.3(M+H+))을제조하였다.
실시예 25
(3aRS,7aSR)-8-(옥타하이드로-인덴-2-일)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-온 푸마레이트(1:1)
실시예 20의 일반적인 방법에 따라 8-(옥타하이드로-인덴-2-일)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올)(부분입체 이성질체의 혼합물)을 산화시키고 디에틸 에테르중 푸마르산에 의해 푸마레이트를 형성시켜서 옅은 갈색 고체의 표제 화합물(융점:225℃ 및 MS: m/e=353.4(M+H+))을 제조하였다.
실시예 26
(1RS,3aRS)-8-(2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-온 푸마레이트(1:1)
실시예 20의 일반적인 방법에 따라 8-(2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날 렌-1-일)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올(부분입체 이성질체의 혼합물)을 산화시킨 후 디에틸에테르중 푸마르산에 의해 푸마레이트를 형성시켜 표제 화합물(융점:144℃ 및 MS: m/e=401.5(M+H+))을 옅은 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 27
8-사이클로데실-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-온 푸마레이트(1:1)
(RS)-8-사이클로데실-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올을 실시예 20의 일반적인 방법에 따라 산화시킨 후 디에틸에테르중 푸마르산에 의해 푸마레이트를 형성시켜 표제 화합물(융점:177℃ 및 MS: m/e=369.4(M+H+))을 옅은 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 28
8-사이클로노닐-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-온 푸마레이트(1:1)
(RS)-8-사이클로노닐-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올을 실시예 20의 일반적인 방법에 따라 산화시킨 후 디에틸에테르중 푸마르산에 의해 푸마레이트를 형성시켜 표제 화합물(융점:185℃ 및 MS: m/e=355.3(M+H+))을 옅은 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 29
(3aRS,7aSR)-8-(옥타하이드로-1-인덴-2-일)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸 푸마레이트(1:0.5)
시스-옥타하이드로-1-인덴-2-온 및 1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸을 사용하여 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:264℃ 및 MS: m/e=339.4(M+H+))을 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 30
8-사이클로데실-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸 푸마레이트(1:0.5)
사이클로데카논 및 1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸을 사용하여 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:167℃ 및 MS: m/e=355.4(M+H+))을 백색고체로서 수득하였다.
실시예 31
(RS)-8-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-4-메톡시-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸 하이드로클로라이드(1:1)
(RS)-8-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올 하이드로클로라이드(0.3mmol)를 디메틸 포름아미드(15㎖)에 용해시키고, 수소화 나트륨(1.2mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 디메틸설페이트(0.9mmol)를 첨가하고 5시간동안 계속 교반하였다. 혼합물을 빙수(10㎖) 및 포화 중탄산나트륨 용액(10㎖)으로 급냉시키고 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 모으고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트)하여 원하는 생성물을 수득하고, 이를 에탄올로부터 HCl 염으로 결정화시켰다. (RS)-8-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-4-메톡시-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸 하이드로클로라이드(1:1) 55㎎(44%)를 무색 고체(융점:214-215℃ 및 MS: m/e=371.4(M+H+))로서 수득하였다.
실시예 32
8-(트랜스-4-이소프로필-사이클로헥실)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올 하이드로클로라이드(1:1)
(RS)-8-(트랜스-4-이소프로필-사이클로헥실)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올을 사용하여 실시예 5의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:237-238℃ 및 MS: m/e=355.4(M+H+))을 수득하였다.
실시예 33
(R)-8-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드(1:1)
(1S,2R)-1-아미노-2-인단올(0.05mmol)을 테트라하이드로푸란(2㎖)에 용해시키고, 보란-디메틸설파이드(0.34mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반시켰다. 이어서, 테트라하이드로푸란(4㎖)에 용해된 8-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-온(0.5mmol)을 상기 혼합물이 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 메탄올(1㎖) 및 물(20㎖)로 급냉시키고, 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 유기상을 모으고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트)하여 원하는 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로부터 HCl-염으로 결정화시켰다. (R)-8-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올 하이드로클로라이드(1:1) 20㎎(10%)를 무색 고체(융점:>250℃ 및 MS: m/e=357.3(M+H+))을 수득하였다.
실시예 34
(S)-8-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올 하이드로클로라이드(1:1)
8-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 (1R,2S)-1-아미노-2-인단올을 사용하여 실시예 33의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:>250℃ 및 MS: m/e=357.3(M+H+))을 수득하였다.
실시예 35
(RS)-8-(4-메틸-인단-2-일)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드(1:1)
(RS)- 및 (SR)-8[(RS)-(4-메틸-인단-2-일)]-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올의 혼합물을 사용하여 실시예 5의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:>250℃ 및 MS: m/e=361.3(M+H+))을 수득하였다.
실시예 36
8-(옥타하이드로-인덴-2-일)-4-메톡시-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸 하이드로클로라이드(1:2)(부분입체 이성질체의 혼합물)
실시예 13의 생성물(130㎎)을 무수 DMF 10㎖에 용해시키고 수소화 나트륨 75㎎(광유중 50%)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이후 디메틸설페이트 100㎖를 첨가하였다. 24시간동안 계속 교반한 후, 빙냉 1N 염산을 첨가하므로써 반응 혼합물을 급냉시켰다. 수성층을 에테르로 2회 추출하고, 추출물을 폐기하였다. 이어서, 수성층을 2N 수산화나트륨 용액으로 염기화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합한 후 물 및 염수로 세척하고, 농축시키고 예비 박막 크로마토그래피시켜 유리 염기(60㎎)를 투명한 오일로서 수득하고, 이를 정치시켜 결정화시켰다. 표준 조건하에서 하이드로클로라이드가형성되어 표제 화합물(m/z = 369[M+H])을 제공하였다.
실시예 37
8-(옥타하이드로-인덴-2-일)-1-사이클로헥실-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올 하이드로클로라이드(1:2) (부분입체 이성질체의 혼합물)
실시예 13의 생성물(50㎎)을 메탄올 150㎖에 용해시키고 산화 백금 50㎎을 첨가하였다. 실온에서 20기압 수소 기체하에서 혼합물을 38시간동안 수소화시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 예비 박막 크로마토그래피에 의해 정제하여 약간 황색을 띠는 고체(15㎎)의 유리 염기를 수득하였다. 표준 조건하에서 하이드로클로라이드를 형성시켜 표제 화합물(m/z = 361[M+H])을 제공하였다.
실시예 38
(RS)-8-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-4-페닐-1-티아-4,8-디아자-스피로[4.5]데칸 푸마레이트(1:2)
시스-(4-이소프로필-사이클로헥실)-피페리딘-4-온(224㎎)을 디클로로메탄 15㎖에 용해시키고, N-페닐-2-아미노 에탄티올 139㎖을 아르곤하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 보론트리플루오라이드-디에틸 에테르 착물(사용 직전에 증류함) 630㎖을 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 암모늄 하이드로클로라이드 수용액 1㎖로 급냉시켰다. 수성층을 디클로로메탄 및 에테르로 2회 추출하고 추출물을 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 예비 박막 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(72㎎)을 수득하고,이를 표준 조건을 이용하여 푸마레이트 염(융점:175-176℃; m/z=359[M+H+])으로 전환시켰다.
실시예 39
8-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데크-3-엔-3,4-디카복실산 디메틸에스테르 하이드로클로라이드(1:1.33)
[1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-피페리딘-4-일리덴]페닐-아민(1.00g, 3.35mmol)을 0℃에서 (트리메틸실릴)메틸 트리플루오로메탄 설포네이트(792㎎, 3.35mmol)로 처리하였다. 1,2-디메톡시 에탄(35㎖) 및 디메틸 아세틸렌디카복실레이트(2.38g, 16.8mmol), 이어서 카제움 플루오라이드(509㎎, 3.35mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 40시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 넣고 물로 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔상에서의 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트, 8:1) 및 이어서 박막 크로마토그래피(톨루엔/에틸 아세테이트 10:1)하여 원하는 생성물을 제공하고, 이를 에테르로부터 HCl-염으로 침전시켰다. (8-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데크-3-엔-3,4-디카복실산 디메틸에스테르 하이드로클로라이드(1:1.33) 46㎎(2.7%)를 백색 고체(융점:>200℃ 및 MS: m/e=455.5(M+H+))로서 수득하였다.
실시예 40
(RS)- 및 (SR)-(2RS,4aSR,8aRS)-8-(데카하이드로-나프탈렌-2-일)-4-하이드록시-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온 하이드로클로라이드(1:1)의 혼합물
(2RS,4aSR,8aRS)-8-(데카하이드로-나프탈렌-2-일)-4-하이드록시-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온으로부터 실시예 21의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:>166℃ 및 MS: m/e=383.3(M+H+))을 수득하였다.
실시예 41
(RS)- 및 (SR)-8-[(2RS,4aSR,8aRS)-데카하이드로-나프탈렌-2-일]-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올 하이드로클로라이드(1:1)의 혼합물
(RS)- 및 (SR)-(2RS,4aSR,8aRS)-8-(데카하이드로-나프탈렌-2-일)-4-하이드록시-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온으로부터 실시예 16의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:>250℃ 및 MS: m/e=369.4(M+H+))을 수득하였다.
실시예 42
(2RS,4aSR,8aRS)-8-(데카하이드로-나프탈렌-2-일)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드(1:1)
(RS)- 및 (SR)-[(2RS,4aSR,8aRS)-데카하이드로-나프탈렌-2-일]-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올로부터 실시예 5의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:250-251℃ 및 MS: m/e=367.3(M+H+))을 수득하였다.
실시예 43
(RS)- 및 (SR)-8-[(1RS,3aSR)-2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일]-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올 푸마레이트(1:1)의 혼합물
(1RS,3aSR)-8-(2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온으로부터 실시예 17의 일반적인 방법에 따르고, 이어서 푸마레이트를 형성시켜 표제 화합물(융점:205℃ 및 MS: m/e=403.5(M+H+))을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
(1RS,3aRS)-8-(2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온에 대해 기재된 바와 같이 (1RS,3aSR)-1-(2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일)-피페리딘-4-온으로부터 (1RS,3aSR)-8-(2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 수득하였다.
실시예 44
(RS)- 및 (SR)-8-[(1RS,3aRS)-2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일]-4-메톡시-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸 푸마레이트(1:1)의 혼합물
실시예 31의 일반적인 방법에 따라 (RS)- 및 (SR)-8-(1RS,3aRS)-2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올의 혼합물을 실시예 31의 일반적인 방법에 따라 메틸화시킨 후 디에틸 에테르중 푸마르산에 의해 푸마레이트를 형성시켜서 표제 화합물(융점:206℃ 및 MS: m/e=417.3(M+H+))을 옅은 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 45
(RS)- 및 (SR)-8-[(RS)-아세나프텐-1-일]-4-메톡시-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸 푸마레이트의 혼합물(1:1)
(RS)- 및 (SR)-8-(아세나프텐-1-일)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올의 혼합물을 실시예 31의 일반적인 방법에 따라 메틸화시킨 후 디에틸 에테르중 푸마르산에 의해 푸마레이트를 형성시키므로써 표제 화합물(융점:208℃ 및 MS: m/e=399.4(M+H+))을 옅은 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 46
(RS)-8-사이클로데실-4-메톡시-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸 하이드로클로라이드(1:2)
(RS)-8-사이클로데실-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올을 실시예 31의 일반적인 방법에 따라 메틸화시킨 후 디에틸 에테르중 푸마르산에 의해 푸마레이트를 형성시키므로써 표제 화합물(융점:170℃ 및 MS: m/e=385.4(M+H+))을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 47
(RS)-8-사이클로옥틸-4-메톡시-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸 하이드로클로라이드(1:1.5)
(RS)-8-사이클로옥틸-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올을 실시예 31의 일반적인 방법에 따라 메틸화시킨 후 디에틸 에테르중 푸마르산에 의해 푸마레이트를 형성시키므로써 표제 화합물(융점:160℃ 및 MS: m/e=357.3(M+H+))을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 48
8-바이사이클로[6.2.0]데크-9-일-4-메톡시-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸 하이드로클로라이드(1:1)(부분입체 이성질체의 혼합물; C1 및 C8 시스로 있는 바이사이클로데칸 잔기 배치)
8-(바이사이클로[6.2.0]데크-9-일)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올(부분입체 이성질체의 혼합물; C1 및 C8 시스로 있는 바이사이클로데칸 잔기 배치)을 실시예 31의 일반적인 방법에 따라 메틸화시킨 후 디에틸 에테르중 푸마르산에 의해 푸마레이트를 형성시키므로써 표제 화합물(융점:170℃ 및 MS: m/e=383.3(M+H+))을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 49
(RS)-8-사이클로노닐-4-메톡시-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸 푸마레이트(1:1)
(RS)-8-사이클로노닐-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올을 실시예 31의 일반적인 방법에 따라 메틸화시킨 후 디에틸 에테르중 푸마르산에 의해 푸마레이트를 형성시키므로써 표제 화합물(융점:196℃ 및 MS: m/e=371.3(M+H+))을 옅은 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 50
8-(데카하이드로-아즐렌-2-일)-4-메톡시-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸 푸마레이트(1:1)(부분입체 이성질체의 혼합물)
8-(데카하이드로-아즐렌-2-일)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올(부분입체 이성질체의 혼합물)을 실시예 31의 일반적인 방법에 따라 메틸화시킨 후 디에틸 에테르중 푸마르산에 의해 푸마레이트를 형성시키므로써 표제 화합물(융점:260℃ 및 MS: m/e=383.3(M+H+))을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 51
(3RS,4SR)-8-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-3,4-디카복실산 디메틸에스테르 하이드로클로라이드(1:1)
[1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-피페리딘-4-일리덴]페닐-아민 및 디메틸 말레이트로부터 실시예 39의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(MS: m/e=457.5(M+H+))을 수득하였다.
실시예 52
(3RS,4RS)-8-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-3,4-디카복실산 디메틸에스테르 하이드로클로라이드(1:1)
[1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-피페리딘-4-일리덴]페닐-아민 및 디메틸 푸마레이트로부터 실시예 39의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:>200℃ 및 MS: m/e=457.5(M+H+))을 수득하였다.
실시예 53
8-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-3,4-디페닐-1-옥사-2,4,8-트리아자-스피로[4.5]-데크-2-엔 하이드로클로라이드(1:1)
[1-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-피페리딘-4-일리덴]페닐-아민(1.20g, 4.00mmol), 벤조하이드록시이미오일 클로라이드(2.25g, 8.00mmol) 및 트리에틸 아민(810㎎, 8.00mmol)을 테트라하이드로푸란 70㎖중에서 24시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 넣고, 물로 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 9:1) 및 이어서 디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 무색 결정의 원하는 생성물(융점:131℃ 및 MS: m/e=418.4(M+H+)) 40㎎(2.4%)을 수득하였다. 에테르/디옥산으로부터 HCl-염으로서 침전되었다.
중간체의 합성
실시예 AA
(RS)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올
(RS)-8-벤질-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올(7.8mmol)을 메탄올(100㎖) 및 에틸아세테이트(100㎖)에 용해시켰다. 탄소상 팔라듐(10%, 0.2g)을 첨가하고 혼합물을 실온 및 정상압에서 수소화시켰다. 여과 및 증발시켜 원하는 생성물, 즉 베이지색 고체의 (RS)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올(융점:141-144℃ 및 MS: m/e=232(M+)) 1.8g(99%)을 수득하였다.
실시예 AB
(RS)-N-(1-아세나프텐-1-일)-4-시아노-피페리딘-4-일)-N-페닐-아세트아미드
디클로로메탄(150㎖)중 피리딘(4.5㎖, 55.5mmol), 아세틸 클로라이드(2㎖, 27.7mmol) 및 DMAP(20㎎)의 교반된 혼합물에 실온에서 디클로로메탄(100㎖)중 (RS)-4-페닐아미노-1-(아세나프텐-1-일)-피페리딘-4-카보니트릴(4.9g, 13.9mmol)의 용액을 적가하였다. 21시간 후에 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(100㎖)에 붓고 층을 분리시켰다. 수성상을 디클로로메탄(150㎖)으로 추출하고 유기상을 합하여 포화 NaHCO3(100㎖), 염수(100㎖)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 조도의 생성물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 4:1)로 정제하여서 (RS)-4-페닐아미노-1-(아세나프텐-1-일)-피페리딘-4-카보니트릴(1.49, 30%) 1.49g 이외에도 원하는 생성물(MS:m/e=396.2(M+H+))(2.9g, 53%)을 옅은 갈색 발포체로서 수득하였다.
실시예 AC
(RS)-N-[4-시아노-1-(2,3-디하이드로-1H-페날렌-1-일)-피페리딘-4-일]-N-페닐아세트아미드
실시예 AB의 일반적인 방법에 따라 (RS)-4-페닐아미노-1-(2,3-디하이드로-1H-페날렌-1-일)-피페리딘-4-카보니트릴로부터 옅은 갈색 발포체의 표제 화합물(MS:m/e=410.4(M+H+))을 제조하였다.
실시예 AD
(1RS,3aRS)-1-(2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일)-피페리디-4-온 및 (1RS,3aSR)-1-(2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일)-피페리디-4-온
(RS)-2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-페날렌-1-온(3.53g, 19.0mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.2g, 32.0mmol) 및 물(14㎖)의 교반된 혼합물에 75℃에서 MeOH(18㎖)를 적가하고, 이어서 물(13㎖)중 아세트산 나트륨(6.7g, 49.9mmol)의 용액을 적가하였다. 1.5시간동안 계속 교반하고, 물(40㎖)을 첨가하고 냉각(빙 욕)후 여과에 의해 고체를 수거하였다. 진공에서 건조시킨 후, 조도의 생성물을 3.5N NH3/MeOH(160㎖)에 용해시키고, 실온에서 65시간동안 라니-니켈(2.9g, MeOH로 세척함)상에서 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 진공에서 용액을 증발시켜 녹색 오일(3.52g)을 수득하고, 이를 에탄올(36.5㎖)에 용해시켰다. 물(13㎖)에 용해된 탄산칼륨(0.26g, 1.9mmol) 및 1-에틸-1-메틸-4-옥소-피페리디늄 요오다이드(7.0g, 26.2mmol)를 첨가하고 혼합물을 45분동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 3N 수산화나트륨 용액(160㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(300㎖로 2회)로 추출하였다. 유기층을 합한 후 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 실리카 겔상에서 집중적인 칼럼 크로마토그래피(톨루엔/에틸 아세테이트 9:1)하여 (1RS,3aSR)-1-(2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일)-피페리딘-4-온(2.37g, 47%) 및 (1RS,3aRS)-1-(2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일)-피페리딘-4-온(1.97g, 39%)을 수득하였다. 이들 화합물 둘다는 옅은 황색 오일(MS:m/e=269(M+))이었다.
실시예 AE
(1RS,3aRS)-1-(2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일)-4-페닐아미노-피페리딘-4-카보니트릴
(1RS,3aRS)-1-(2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일)-피피레딘-4-온(2.62g, 9.7mmol)을 아세트산(12㎖)에 용해시켰다. 아닐린(0.97㎖, 10.6mmol) 및 트리메틸실릴시아나이드(1.2㎖, 9.7mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 찬 암모니아 용액(40㎖)에 붓고, 메틸렌 클로라이드(200㎖로 2회)로 추출하고 염수(150㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 마그네슘 설페이트로 건조시키고 농축시켰다. 디에틸에테르/헥산으로부터 결정화시켜 (1RS,3aRS)-1-(2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일)-4-페닐아미노-피페리딘-4-카보니트릴(융점:142℃ 및 MS: m/e=372.4(M+H+)) (3.1g, 86%)을 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 AF
(1RS,3aRS)-N-[4-시아노-1-(2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일)-피페리딘-4-일]-N-페닐-아세트아미드
실시예 AB의 일반적인 방법에 따라 (1RS,3aRS)-1-(2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일)-4-페닐아미노-피페리딘-4-카보니트릴로부터 옅은 갈색 발포체의 표제 화합물(MS:m/e=410.4(M+H+))을 제조하였다.
실시예 AG
(RS)-8-(아세나프텐-1-일)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온
THF(75㎖)중 (RS)-N-(1-아세나프텐-1-일-4-시아노-피페리딘-4-일)-N-페닐-아세트아미드(1.47g, 3.7mmol)의 교반된 용액에 THF(25㎖)중 LDA(4.6mmol)의 새로 제조한 용액을 -78℃에서 적가하였다. 1시간동안 계속 -78℃에서 교반시키고 실온에서 추가로 2시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 찬 염수(100㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(200㎖로 2회)로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수(100㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시켜서 황색 발포체(1.49g)를 수득하였다. MeOH(100㎖) 및 1N HCl(30㎖)중 중간체의 교반 용액을 환류 온도에서 1시간동안 끓인 후 증발시켰다. 잔류물에 1N NaOH(30㎖) 및 포화 NaHCO3(30㎖)를 첨가하였다. 수용액을 디클로로메탄(100㎖로 2회)으로 추출하고 염수(70㎖)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 조도의 생성물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 30:1)에 의해 정제하여 원하는 생성물(MS:m/e=397.3(M+H+))(0.68g, 46%)을 옅은 갈색 발포체로서 제조하였다.
실시예 AH
(1RS,3aRS)-8-(2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온
실시예 AG의 일반적인 방법에 따라 (1RS,3aRS)-N-[4-시아노-1-(2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일)-피페리딘-4-일]-N-페닐-아세트아미드로부터 옅은 황색 발포체의 표제 화합물(MS:m/e=415.4(M+H+))을 제조하였다.
실시예 AI
1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸
실시예 AA의 일반적인 방법에 따라, 8-벤질-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸으로부터 황색 오일의 표제 화합물(MS:m/e=217.3(M+H+))을 제조하였다.
실시예 AJ
시스-(4-(2-메틸-에틸)-사이클로헥실)-피페리딘-4-온
시스-4-(2-메틸-에틸)-사이클로헥실-아민 하이드로클로라이드(60.7g)를 에탄올(725㎖)에 용해시켰다. 물(240㎖)에 용해시킨 탄산 칼륨(51.8g) 및 1-에틸-1-메틸-4-옥소-피페리디늄 요오다이드(126.6g)를 첨가하고 혼합물을 1시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 수성 바이카보네이트 및 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 실리카 겔(사이클로헥산/에틸 아세테이트 17:3)상에서 여과하여 황색 오일 69.7g을 수득하고, 이를 증류시켜 약간 황색을 띠는 오일의 표제 화합물(비점:111℃/0.45mbar 및 m/z=223(M+))(75%)을 수득하였다.
실시예 AK
시스-[1-(4-이소프로필-사이클로헥실)-피페리딘-4-일리덴]페닐-아민
실온에서 6일동안 시스-1-(4-이소프로필-사이클로헥실)-피페리딘-4-온(5.0g, 23.4mmol), 아닐린(3.3g, 35.3mmol) 및 분자체(20g, 4Å)를 펜탄 100㎖중에서 교반하였다. 분자체를 여과하여 제거하고, 용매를 증발시켰다. 조도의 생성물을 추가적인 정제없이 사용하였다.
실시예 AL
(2RS,4aSR,8aRS)-8-(데카하이드로-나프탈렌-2-일)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온 하이드로클로라이드(1:1)
(2RS,4aSR,8aRS)-데카하이드로-나프탈렌-2-일아민으로부터 반 패리스(Van Parys), 마크(Marc) 등의 문헌[Bull. Soc. Chim. Belg. (1981), 90(7), 749-55]에 기재된 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(융점:>250℃ 및 MS:m/e=381.3(M+H+))을 제조하였다.
제조예 1
하기 조성을 가지는 정제를 통상의 제조 방법으로 제조하였다.
정제 1개당 사용량(㎎)
활성 물질 5
락토즈 45
옥수수 전분 15
미정질 셀룰로즈 34
마그네슘 스테아레이트 1
정제의 중량 100
제조예 2
하기 조성을 가지는 캡슐을 제조하였다.
캡슐 1개당 사용량(㎎)
활성 성분 10
락토즈 155
옥수수 전분 30
활석 5
캡슐 충전제의 중량 200
활성 물질, 락토즈 및 옥수수 전분을 우선 혼합기에서 혼합한 다음, 연통식기계에서 혼합하였다. 혼합물을 다시 혼합기로 옮긴 후, 여기에 활석을 첨가한 후, 완전히 혼합하였다. 기계를 사용하여 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다.
제조예 3
하기 조성의 좌제를 제조하였다.
좌제 1개당 사용량(㎎)
활성 성분 15
좌제용 물질 1285
총 1300
좌제용 물질을 유리 또는 강철 용기에서 용융시켜, 완전히 혼합시킨 후 45℃로 냉각하였다. 여기에, 미세 분말 형태의 활성 성분을 첨가하고, 완전히 분산될 때까지 교반하였다. 혼합물을 적당한 크기의 좌제용 금형에 붓고, 방치하여 냉각시킨 후, 금형으로부터 좌제를 분리하고, 파라핀 종이 또는 금속 호일로 개별적으로 포장하였다.
본 발명에 따른 디아자-스피로[4.5]데칸 유도체와 트리아자-스피로[4.5]데칸 유도체는 OFQ-수용체의 작용제 또는 길항제로서 OFQ-수용체에 대한 친화도(pKi)가 7.1 내지 9.8 범위이므로, 불안과 스트레스 장애, 우울증, 외상, 알츠하이머 질환 또는 그밖의 치매에 의한 기억 상실증, 간질과 경련, 급성 및/또는 만성 통증, 약물 금단 증상, 물 균형의 조절, Na+배출, 동맥 혈압 질환 및 비만을 비롯한 신진대사 장애를 비롯한 오르파닌 FQ(OFQ) 수용체 관련 질병으로부터 선택된 정신적 장애, 신경계 장애 및 생리적 장애를 치료하는데 있어서 통상적인 약학 조성물보다 큰 약학적 활성을 갖는다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 라세미 혼합물, 이들의 상응하는 거울상 이성질체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가염:
    화학식 1
    상기 식에서,
    R1은 저급 알킬 또는 -C(O)O-저급 알킬로 치환된 C6-사이클로알킬, 저급 알킬 또는 -C(O)O-저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 C8-10-사이클로알킬; 데카하이드로-나프탈렌-1-일; 데카하이드로-나프탈렌-2-일; 저급 알킬로 임의로 치환된 인단-1-일 또는 인단-2-일; 데카하이드로-아즐렌-2-일; 바이사이클로[6.2.0]데크-9-일; 아세나프텐-1-일; 2,3-디하이드로-1H-페날렌-1-일; 2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일 또는 옥타하이드로-인덴-2-일이고;
    R2은 수소; 저급 알킬; 저급 알킬, 할로겐 또는 알콕시로 임의로 치환된 =O 또는 페닐이고;
    는 저급 알킬, 할로겐 또는 알콕시로 임의로 치환된 사이클로헥실 또는 페닐이고;
    X는 -CH(OH)-; -C(O)-; -CHR3-; -CR3=; -O-; -S-; -CH(COOR4)- 또는 -C(COOR5)=이고;
    Y는 -CH2-; -CH=; -CH(COOR4)-; -C(COOR4)=; 또는 -C(CN)-이고;
    R3은 수소 또는 저급 알콕시이고;
    R4은 저급 알킬, 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고;
    a 또는 b는 임의로 부가적인 결합이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1이 저급 알킬로 임의로 치환된 C6-10-사이클로알킬이고, R2가 수소이고, X가 -CH(OH)-, -C(O)- 또는 -CH0CH3이고, Y가 -CH2-인 화합물.
  3. 제 2항에 있어서,
    (RS)-8-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올,
    (R)-8-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올,
    (S)-8-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올,
    8-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
    (RS)-8-(시스-4-이소프로필-사이클로헥실)-4-메톡시-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸 또는
    (RS)-8-사이클로노닐-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올인 화합물.
  4. 제 1항에 있어서,
    R1이 데카하이드로-나프탈렌-2-일, 2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일, 4-메틸-인단-2-일, 옥타하이드로-인덴-2-일 또는 데카하이드로-아즐렌-2-일이고, R2가 수소이고, X가 -CH(OH)- 또는 -CH0CH3이고, Y가 -CH2-인 화합물.
  5. 제 4항에 있어서,
    (RS)- 및 (SR)-8-[(2RS,4aSR,8aRS)-데카하이드로-나프탈렌-2-일]-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올,
    8-(데카하이드로-나프탈렌-2-일)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올,
    8-(2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올,
    (RS)- 및 (SR)-8-[(RS)-(4-메틸-인단-2-일)]-1-페닐-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-4-올,
    8-(데카하이드로-아즐렌-2-일)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-올 또는
    8-(옥타하이드로-인덴-2-일)-4-메톡시-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸(부분입체 이성질체의 혼합물)인 화합물.
  6. 삭제
  7. 하기 화학식 3의 화합물을 사용하여 하기 화학식 2의 화합물을 환원적 아민화시키고, 필요시에 라세미 혼합물을 거울상 이성질체 성분으로 전환시키므로써 광학적으로 순수한 화합물을 수득하고, 필요시에는, 수득한 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시킴을 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    화학식 1
    화학식 2
    화학식 3
    상기 식에서,
    R1은 저급 알킬 또는 -C(O)O-저급 알킬로 치환된 C6-사이클로알킬, 저급 알킬 또는 -C(O)O-저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 C8-10-사이클로알킬; 데카하이드로-나프탈렌-1-일; 데카하이드로-나프탈렌-2-일; 저급 알킬로 임의로 치환된 인단-1-일 또는 인단-2-일; 데카하이드로-아즐렌-2-일; 바이사이클로[6.2.0]데크-9-일; 아세나프텐-1-일; 2,3-디하이드로-1H-페날렌-1-일; 2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일 또는 옥타하이드로-인덴-2-일이고;
    R2은 수소; 저급 알킬; 저급 알킬, 할로겐 또는 알콕시로 임의로 치환된 =O 또는 페닐이고;
    는 저급 알킬, 할로겐 또는 알콕시로 임의로 치환된 사이클로헥실 또는 페닐이고;
    X는 -CH(OH)-; -C(O)-; -CHR3-; -CR3=; -O-; -S-; -CH(COOR4)- 또는 -C(COOR5)=이고;
    Y는 -CH2-; -CH=; -CH(COOR4)-; -C(COOR4)=; 또는 -C(CN)-이고;
    R3은 수소 또는 저급 알콕시이고;
    R4은 저급 알킬, 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고;
    a 또는 b는 임의로 부가적인 결합이다.
  8. 제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항에 있어서,
    제 7항에 따른 방법으로 제조된 화합물.
KR10-1999-0021892A 1998-06-12 1999-06-12 디아자-스피로[4.5]데칸 유도체 또는 트리아자-스피로[4.5]데칸 유도체 KR100393311B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

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