CZ291323B6 - Azaspirodekanové deriváty, způsob jejich přípravy a použití a léčiva na jejich bázi - Google Patents
Azaspirodekanové deriváty, způsob jejich přípravy a použití a léčiva na jejich bázi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291323B6 CZ291323B6 CZ19992039A CZ203999A CZ291323B6 CZ 291323 B6 CZ291323 B6 CZ 291323B6 CZ 19992039 A CZ19992039 A CZ 19992039A CZ 203999 A CZ203999 A CZ 203999A CZ 291323 B6 CZ291323 B6 CZ 291323B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- diazaspiro
- decan
- alkyl
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- AXMNGEUJXLXFRY-UHFFFAOYSA-N azaspirodecane Chemical class C1CCCC21CCNCC2 AXMNGEUJXLXFRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 59
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 64
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 64
- -1 decahydroazulen-2-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000027796 Blood pressure disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 claims abstract description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims abstract description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000004094 acenaphthen-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C2=C3C(=C([H])C([H])=C([H])C3=C1[H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004129 indan-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004130 indan-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])(*)C2([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 108
- PYLMXMMNCOOKBN-BGYRXZFFSA-N C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@H]1N1CCC2(C(CCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@H]1N1CCC2(C(CCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 PYLMXMMNCOOKBN-BGYRXZFFSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- NAHHRKMDRMCARX-UHFFFAOYSA-N 8-(1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydronaphthalen-2-yl)-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan-4-ol Chemical compound C1CN(C2CC3CCCCC3CC2)CCC11C(O)CCN1C1=CC=CC=C1 NAHHRKMDRMCARX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GGHCQCPBCWGMLS-UHFFFAOYSA-N 8-cyclononyl-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan-4-ol Chemical compound C1CN(C2CCCCCCCC2)CCC11C(O)CCN1C1=CC=CC=C1 GGHCQCPBCWGMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 claims description 4
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims description 4
- SYOQDVIFICZXTJ-UHFFFAOYSA-N 8-(2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1h-phenalen-1-yl)-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan-4-ol Chemical compound C1CN(C2C=3C=CC=C4CCCC(C=34)CC2)CCC11C(O)CCN1C1=CC=CC=C1 SYOQDVIFICZXTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ONQCLUYDCHVQHC-RLAPIPATSA-N C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@H]1N1CCC2(N(CCC2O)C=2C=CC=CC=2)CC1 Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@H]1N1CCC2(N(CCC2O)C=2C=CC=CC=2)CC1 ONQCLUYDCHVQHC-RLAPIPATSA-N 0.000 claims description 3
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- UBBZCMHYEXFQLP-UHFFFAOYSA-N 8-(1,2,3,3a,4,5,6,7,8,8a-decahydroazulen-2-yl)-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan-4-ol Chemical compound C1CN(C2CC3CCCCCC3C2)CCC11C(O)CCN1C1=CC=CC=C1 UBBZCMHYEXFQLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HLTDFERUYLFCNZ-UHFFFAOYSA-N 8-(2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-inden-2-yl)-4-methoxy-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decane Chemical compound C1CN(C2CC3CCCCC3C2)CCC11C(OC)CCN1C1=CC=CC=C1 HLTDFERUYLFCNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ONQCLUYDCHVQHC-VWPQPMDRSA-N C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@H]1N1CCC2(N(CC[C@@H]2O)C=2C=CC=CC=2)CC1 Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@H]1N1CCC2(N(CC[C@@H]2O)C=2C=CC=CC=2)CC1 ONQCLUYDCHVQHC-VWPQPMDRSA-N 0.000 claims description 2
- ONQCLUYDCHVQHC-RZUBCFFCSA-N C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@H]1N1CCC2(N(CC[C@H]2O)C=2C=CC=CC=2)CC1 Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@H]1N1CCC2(N(CC[C@H]2O)C=2C=CC=CC=2)CC1 ONQCLUYDCHVQHC-RZUBCFFCSA-N 0.000 claims description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 claims description 2
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QHTQYPKXERQNOC-UHFFFAOYSA-N 8-(4-methyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan-4-ol Chemical compound C1C=2C(C)=CC=CC=2CC1N(CC1)CCC21C(O)CCN2C1=CC=CC=C1 QHTQYPKXERQNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GSLQFTDIDMAQFF-TYABSZSSSA-N C1CN([C@H]2CC[C@H](CC2)C(C)C)CCC11C(OC)CCN1C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1CN([C@H]2CC[C@H](CC2)C(C)C)CCC11C(OC)CCN1C1=CC=CC=C1 GSLQFTDIDMAQFF-TYABSZSSSA-N 0.000 claims 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 12
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 abstract 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 abstract 1
- 231100000863 loss of memory Toxicity 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- IOHZEEFGAJWPJJ-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan-4-ol Chemical compound C1CNCCC11C(O)CCN1C1=CC=CC=C1 IOHZEEFGAJWPJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- DTDMYWXTWWFLGJ-UHFFFAOYSA-N decan-4-ol Chemical compound CCCCCCC(O)CCC DTDMYWXTWWFLGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 7
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 7
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N nociceptin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPKISACHVIIMRA-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-ylcyclohexan-1-one Chemical compound CC(C)C1CCC(=O)CC1 FPKISACHVIIMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYMLMIPDFQMCMX-UHFFFAOYSA-N 8-(1,2-dihydroacenaphthylen-1-yl)-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound O=C1CC(=O)C2(CCN(CC2)C2C=3C=CC=C4C=CC=C(C=34)C2)N1C1=CC=CC=C1 FYMLMIPDFQMCMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 102000048266 Nociceptin Human genes 0.000 description 3
- 108090000622 Nociceptin Proteins 0.000 description 3
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical group COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- LGVJRKCQQHOWAU-BDAKNGLRSA-N (4ar,8as)-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1CCC[C@H]2CC(=O)CC[C@H]21 LGVJRKCQQHOWAU-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 2
- PIDODLRGSKHQDP-UHFFFAOYSA-M 1-ethyl-1-methylpiperidin-1-ium-4-one;iodide Chemical compound [I-].CC[N+]1(C)CCC(=O)CC1 PIDODLRGSKHQDP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMWIBYUOHIPDPO-UHFFFAOYSA-N 4-anilino-1-(1,2-dihydroacenaphthylen-1-yl)piperidine-4-carbonitrile Chemical compound C1CN(C2C=3C=CC=C4C=CC=C(C=34)C2)CCC1(C#N)NC1=CC=CC=C1 AMWIBYUOHIPDPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKSDJGWHKXFVME-UHFFFAOYSA-N 4-ethylcyclohexan-1-one Chemical compound CCC1CCC(=O)CC1 OKSDJGWHKXFVME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIOBCWGEEFDABT-UHFFFAOYSA-N 8-(1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydronaphthalen-2-yl)-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C2CC3CCCCC3CC2)CCC11C(O)CCN1C1=CC=CC=C1 BIOBCWGEEFDABT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJNJCYFBSOSDDF-UHFFFAOYSA-N 8-(2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1h-phenalen-1-yl)-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound O=C1CC(=O)C2(CCN(CC2)C2C=3C=CC=C4CCCC(C=34)CC2)N1C1=CC=CC=C1 AJNJCYFBSOSDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WENMGXYWNVFYMS-UHFFFAOYSA-N 8-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C2CC3=CC=CC=C3C2)CCC11C(=O)CCN1C1=CC=CC=C1 WENMGXYWNVFYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBAXRAGWFQBREC-UHFFFAOYSA-N 8-cyclodecyl-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan-4-ol Chemical compound C1CN(C2CCCCCCCCC2)CCC11C(O)CCN1C1=CC=CC=C1 SBAXRAGWFQBREC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVZGGDZMWRBSCZ-UHFFFAOYSA-N 8-cyclooctyl-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan-4-ol Chemical compound C1CN(C2CCCCCCC2)CCC11C(O)CCN1C1=CC=CC=C1 QVZGGDZMWRBSCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXETWWCCWKWBEZ-MSEWRSJXSA-N C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@H]1N(CC1)CCC1=NC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@H]1N(CC1)CCC1=NC1=CC=CC=C1 GXETWWCCWKWBEZ-MSEWRSJXSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GESSMSOAGDMEIL-AXTOUHGJSA-N Cl.C1CN([C@H]2CC[C@H](CC2)C(C)C)CCC11C(OC)CCN1C1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.C1CN([C@H]2CC[C@H](CC2)C(C)C)CCC11C(OC)CCN1C1=CC=CC=C1 GESSMSOAGDMEIL-AXTOUHGJSA-N 0.000 description 2
- VCTXXHCUASUCNW-VZRGZZJESA-N Cl.C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@H]1N1CCC2(N(CC[C@H]2O)C=2C=CC=CC=2)CC1 Chemical compound Cl.C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@H]1N1CCC2(N(CC[C@H]2O)C=2C=CC=CC=2)CC1 VCTXXHCUASUCNW-VZRGZZJESA-N 0.000 description 2
- SXVPOSFURRDKBO-UHFFFAOYSA-N Cyclododecanone Chemical compound O=C1CCCCCCCCCCC1 SXVPOSFURRDKBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N cyclodecylcyclodecane Chemical group C1CCCCCCCCC1C1CCCCCCCCC1 XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAUZLFKYYIVGPM-UHFFFAOYSA-N cyclononanone Chemical compound O=C1CCCCCCCC1 BAUZLFKYYIVGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIRFCWANHMSDCG-UHFFFAOYSA-N cyclooctanone Chemical compound O=C1CCCCCCC1 IIRFCWANHMSDCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTVNFKVGGUWHQC-UHFFFAOYSA-N decane-2,4-dione Chemical compound CCCCCCC(=O)CC(C)=O WTVNFKVGGUWHQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- ZXYAWONOWHSQRU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxocyclohexanecarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCC(=O)CC1 ZXYAWONOWHSQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- UMJJFEIKYGFCAT-UHFFFAOYSA-N indan-2-one Chemical compound C1=CC=C2CC(=O)CC2=C1 UMJJFEIKYGFCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 108010020615 nociceptin receptor Proteins 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- RSPCKAHMRANGJZ-UHFFFAOYSA-N thiohydroxylamine Chemical compound SN RSPCKAHMRANGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- LOPKSXMQWBYUOI-DTWKUNHWSA-N (1r,2s)-1-amino-2,3-dihydro-1h-inden-2-ol Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](N)[C@@H](O)CC2=C1 LOPKSXMQWBYUOI-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- LOPKSXMQWBYUOI-BDAKNGLRSA-N (1s,2r)-1-amino-2,3-dihydro-1h-inden-2-ol Chemical compound C1=CC=C2[C@H](N)[C@H](O)CC2=C1 LOPKSXMQWBYUOI-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- XZRZNYYRRMUWLP-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;8-cyclodecyl-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CN(C2CCCCCCCCC2)CCC11C(=O)CCN1C1=CC=CC=C1 XZRZNYYRRMUWLP-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- FUJWCWUDMMWEEX-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;8-cyclononyl-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CN(C2CCCCCCCC2)CCC11C(=O)CCN1C1=CC=CC=C1 FUJWCWUDMMWEEX-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- SMGKKTTZRQPEON-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;8-cyclooctyl-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CN(C2CCCCCCC2)CCC11C(=O)CCN1C1=CC=CC=C1 SMGKKTTZRQPEON-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- FFROQSBSJYRALS-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1CCCC2CC(N)CCC21 FFROQSBSJYRALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical class C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUKOJDQQZFMKPO-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1h-phenalen-1-yl)-4-anilinopiperidine-4-carbonitrile Chemical compound C1CN(C2C=3C=CC=C4CCCC(C=34)CC2)CCC1(C#N)NC1=CC=CC=C1 KUKOJDQQZFMKPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPMJPYDKWWYFIF-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1h-phenalen-1-yl)piperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1C1C(C=CC=C2CCC3)=C2C3CC1 GPMJPYDKWWYFIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOPKSXMQWBYUOI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2,3-dihydro-1h-inden-2-ol Chemical class C1=CC=C2C(N)C(O)CC2=C1 LOPKSXMQWBYUOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNOUORSHZOKQG-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decane Chemical compound C1CNCCC21CCCN2C1=CC=CC=C1 NHNOUORSHZOKQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNRJGJGWMUTXNK-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6-hexahydrophenalen-1-one Chemical compound C1CCC2=CC=CC3=C2C1CCC3=O QNRJGJGWMUTXNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSOZMUMWCXLRKX-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-6-pentan-2-ylphenol Chemical compound CCCC(C)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1O PSOZMUMWCXLRKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSZFZXVMYGIDGE-UHFFFAOYSA-N 2-anilinoethanethiol Chemical compound SCCNC1=CC=CC=C1 GSZFZXVMYGIDGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-pyridin-3-ylethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC(=O)C1=CC=CN=C1 PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUCWGQDAFCFNEP-UHFFFAOYSA-N 3,3a,4,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-azulen-2-one Chemical compound C1CCCCC2CC(=O)CC21 JUCWGQDAFCFNEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorobenzyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQEQZSBIYJHELT-UHFFFAOYSA-N 4-anilino-1-(2,3-dihydro-1h-phenalen-1-yl)piperidine-4-carbonitrile Chemical compound C1CN(C2C=3C=CC=C4C=CC=C(C=34)CC2)CCC1(C#N)NC1=CC=CC=C1 BQEQZSBIYJHELT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIMZZJDNYSFXCL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-dihydroinden-2-one Chemical compound CC1=CC=CC2=C1CC(=O)C2 BIMZZJDNYSFXCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPNBFBMCVJOQFL-UHFFFAOYSA-N 8-(1,2,3,3a,4,5,6,7,8,8a-decahydroazulen-2-yl)-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C2CC3CCCCCC3C2)CCC11C(O)CCN1C1=CC=CC=C1 ZPNBFBMCVJOQFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYROAHIZRNLZRD-WLHGVMLRSA-N 8-(1,2,3,3a,4,5,6,7,8,8a-decahydroazulen-2-yl)-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan-4-one;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CN(C2CC3CCCCCC3C2)CCC11C(=O)CCN1C1=CC=CC=C1 AYROAHIZRNLZRD-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- JVDRIAZOJCUBLJ-UHFFFAOYSA-N 8-(1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydronaphthalen-2-yl)-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C2CC3CCCCC3CC2)CCC11C(=O)CCN1C1=CC=CC=C1 JVDRIAZOJCUBLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXQNRLUPOJTEBQ-UHFFFAOYSA-N 8-(1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydronaphthalen-2-yl)-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decane-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1CC(=O)C2(CCN(CC2)C2CC3CCCCC3CC2)N1C1=CC=CC=C1 JXQNRLUPOJTEBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAZWMCBKZJYYNC-UHFFFAOYSA-N 8-(1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydronaphthalen-2-yl)-4-hydroxy-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C1CN(C2CC3CCCCC3CC2)CCC11C(O)CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 HAZWMCBKZJYYNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHQZFZORTDELBF-UHFFFAOYSA-N 8-(1,2-dihydroacenaphthylen-1-yl)-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C2C=3C=CC=C4C=CC=C(C=34)C2)CCC11C(O)CCN1C1=CC=CC=C1 PHQZFZORTDELBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYHZEEHWYBPKQO-UHFFFAOYSA-N 8-(1,2-dihydroacenaphthylen-1-yl)-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C2C=3C=CC=C4C=CC=C(C=34)C2)CCC11C(=O)CCN1C1=CC=CC=C1 SYHZEEHWYBPKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJQBYNVOPNLMLG-UHFFFAOYSA-N 8-(1,2-dihydroacenaphthylen-1-yl)-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C2C=3C=CC=C4C=CC=C(C=34)C2)CCC21CCCN2C1=CC=CC=C1 DJQBYNVOPNLMLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQMRZCUQOJMFMJ-UHFFFAOYSA-N 8-(1,2-dihydroacenaphthylen-1-yl)-4-hydroxy-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C2C=3C=CC=C4C=CC=C(C=34)C2)CCC11C(O)CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 AQMRZCUQOJMFMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZRNCJSDZYGEIO-UHFFFAOYSA-N 8-(2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-inden-2-yl)-1-cyclohexyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C2CC3CCCCC3C2)CCC11C(O)CCN1C1CCCCC1 GZRNCJSDZYGEIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJTITVPGLVXQPN-UHFFFAOYSA-N 8-(2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-inden-2-yl)-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan-4-ol Chemical compound C1CN(C2CC3CCCCC3C2)CCC11C(O)CCN1C1=CC=CC=C1 BJTITVPGLVXQPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOYPHZAPJHTAIO-UHFFFAOYSA-N 8-(2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-inden-2-yl)-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C2CC3CCCCC3C2)CCC11C(O)CCN1C1=CC=CC=C1 FOYPHZAPJHTAIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNYRDVZYACSJCU-WLHGVMLRSA-N 8-(2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-inden-2-yl)-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan-4-one;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CN(C2CC3CCCCC3C2)CCC11C(=O)CCN1C1=CC=CC=C1 CNYRDVZYACSJCU-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- CQTAXZPYEDKGPC-UHFFFAOYSA-N 8-(2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-inden-2-yl)-4-methoxy-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C2CC3CCCCC3C2)CCC11C(OC)CCN1C1=CC=CC=C1 CQTAXZPYEDKGPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDZVPRSCBBBVFK-UHFFFAOYSA-N 8-(2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1h-phenalen-1-yl)-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C2C=3C=CC=C4CCCC(C=34)CC2)CCC11C(O)CCN1C1=CC=CC=C1 VDZVPRSCBBBVFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGEUBWIMQFIGIR-UHFFFAOYSA-N 8-(2,3-dihydro-1h-phenalen-1-yl)-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C2C=3C=CC=C4C=CC=C(C=34)CC2)CCC11C(O)CCN1C1=CC=CC=C1 OGEUBWIMQFIGIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJERFCREMJDUTG-UHFFFAOYSA-N 8-(4-methyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C=2C(C)=CC=CC=2CC1N(CC1)CCC21C(O)CCN2C1=CC=CC=C1 HJERFCREMJDUTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTNGXQVIAYDEHG-UHFFFAOYSA-N 8-(4-methyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C=2C(C)=CC=CC=2CC1N(CC1)CCC1(C(CC1)=O)N1C1=CC=CC=C1 HTNGXQVIAYDEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWESMXQVDWJDGN-UHFFFAOYSA-N 8-(9-bicyclo[6.2.0]decanyl)-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C2C3CCCCCCC3C2)CCC11C(O)CCN1C1=CC=CC=C1 GWESMXQVDWJDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFIQKKQODFHUGC-UHFFFAOYSA-N 8-(9-bicyclo[6.2.0]decanyl)-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C2C3CCCCCCC3C2)CCC11C(=O)CCN1C1=CC=CC=C1 GFIQKKQODFHUGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRBUPDBZLMFGIC-UHFFFAOYSA-N 8-benzyl-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC1)CCC21CCCN2C1=CC=CC=C1 MRBUPDBZLMFGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKAKELXSXTSCM-UHFFFAOYSA-N 8-cyclodecyl-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C2CCCCCCCCC2)CCC11C(O)CCN1C1=CC=CC=C1 XUKAKELXSXTSCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZMQQHFDLMNOIH-UHFFFAOYSA-N 8-cyclodecyl-4-methoxy-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C2CCCCCCCCC2)CCC11C(OC)CCN1C1=CC=CC=C1 RZMQQHFDLMNOIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXEAPJXFWWDOMG-UHFFFAOYSA-N 8-cyclononyl-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C2CCCCCCCC2)CCC11C(O)CCN1C1=CC=CC=C1 AXEAPJXFWWDOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTFOHVHZBLEDMJ-UHFFFAOYSA-N 8-cyclooctyl-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decan-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C2CCCCCCC2)CCC11C(O)CCN1C1=CC=CC=C1 ZTFOHVHZBLEDMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXNHJDOOLVPWHV-UHFFFAOYSA-N 8-cyclooctyl-4-methoxy-1-phenyl-1,8-diazaspiro[4.5]decane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C2CCCCCCC2)CCC11C(OC)CCN1C1=CC=CC=C1 ZXNHJDOOLVPWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000035 BCA protein assay Methods 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXNJEDQGKIXTCE-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1CCC2(C(CCN2C2=CC=CC=C2)O)CC1.C1(=CC=CC=C1)N1CCC(C12CCNCC2)O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC2(C(CCN2C2=CC=CC=C2)O)CC1.C1(=CC=CC=C1)N1CCC(C12CCNCC2)O RXNJEDQGKIXTCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRGLYAYGEUNVQE-UHFFFAOYSA-N C1(CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)N2CCC(CC2)(C#N)CC(=O)NC2=CC=CC=C2 Chemical compound C1(CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)N2CCC(CC2)(C#N)CC(=O)NC2=CC=CC=C2 GRGLYAYGEUNVQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONQCLUYDCHVQHC-JQLAIFRYSA-N C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1N1CCC2(N(CCC2O)C=2C=CC=CC=2)CC1 Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1N1CCC2(N(CCC2O)C=2C=CC=CC=2)CC1 ONQCLUYDCHVQHC-JQLAIFRYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDXFWKVNWIXITI-UVIOMYOUSA-N Cl.C1CN([C@H]2CC[C@H](CC2)C(C)C)CCC21C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)CN2C1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.C1CN([C@H]2CC[C@H](CC2)C(C)C)CCC21C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)CN2C1=CC=CC=C1 JDXFWKVNWIXITI-UVIOMYOUSA-N 0.000 description 1
- VCTXXHCUASUCNW-JOCDVJGYSA-N Cl.C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1N1CCC2(N(CCC2O)C=2C=CC=CC=2)CC1 Chemical compound Cl.C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1N1CCC2(N(CCC2O)C=2C=CC=CC=2)CC1 VCTXXHCUASUCNW-JOCDVJGYSA-N 0.000 description 1
- SHCFSMIPBXHDIP-AMDBCLDASA-N Cl.C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@H]1N1CCC2(C(CCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 Chemical compound Cl.C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@H]1N1CCC2(C(CCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 SHCFSMIPBXHDIP-AMDBCLDASA-N 0.000 description 1
- VCTXXHCUASUCNW-PTIFQVKISA-N Cl.C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@H]1N1CCC2(N(CCC2O)C=2C=CC=CC=2)CC1 Chemical compound Cl.C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@H]1N1CCC2(N(CCC2O)C=2C=CC=CC=2)CC1 VCTXXHCUASUCNW-PTIFQVKISA-N 0.000 description 1
- VCTXXHCUASUCNW-XVSUUXGCSA-N Cl.C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@H]1N1CCC2(N(CC[C@@H]2O)C=2C=CC=CC=2)CC1 Chemical compound Cl.C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@H]1N1CCC2(N(CC[C@@H]2O)C=2C=CC=CC=2)CC1 VCTXXHCUASUCNW-XVSUUXGCSA-N 0.000 description 1
- UKNWSENEZHEVOT-UHFFFAOYSA-N Cl.CC=CCCCCCCC Chemical compound Cl.CC=CCCCCCCC UKNWSENEZHEVOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACFVPTUMDBZNQJ-UHFFFAOYSA-N Cl.CCCCCCC(C(=O)OC)=C(CC)C(=O)OC Chemical compound Cl.CCCCCCC(C(=O)OC)=C(CC)C(=O)OC ACFVPTUMDBZNQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTZQQJJWIFSFNI-UHFFFAOYSA-N Cl.CCCCCCC(O)CCC Chemical compound Cl.CCCCCCC(O)CCC MTZQQJJWIFSFNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028646 Nociceptin receptor Human genes 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N [3-[hydroxy(2-hydroxyethoxy)phosphoryl]oxy-2-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- HYTACLVSJIFYBY-UHFFFAOYSA-N azane;dichloromethane;methanol Chemical compound N.OC.ClCCl HYTACLVSJIFYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- LMGZGXSXHCMSAA-UHFFFAOYSA-N cyclodecane Chemical compound C1CCCCCCCCC1 LMGZGXSXHCMSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXOZDDAFVJANJP-UHFFFAOYSA-N cyclodecanone Chemical compound O=C1CCCCCCCCC1 SXOZDDAFVJANJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N dimethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 229960004419 dimethyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- LDCRTTXIJACKKU-ARJAWSKDSA-N dimethyl maleate Chemical compound COC(=O)\C=C/C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000917 hyperalgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAYWRVDPNYWCPA-UHFFFAOYSA-N n-[4-cyano-1-(1,2-dihydroacenaphthylen-1-yl)piperidin-4-yl]-n-phenylacetamide Chemical compound C1CN(C2C=3C=CC=C4C=CC=C(C=34)C2)CCC1(C#N)N(C(=O)C)C1=CC=CC=C1 NAYWRVDPNYWCPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GXETWWCCWKWBEZ-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-1-(4-propan-2-ylcyclohexyl)piperidin-4-imine Chemical compound C1CC(C(C)C)CCC1N(CC1)CCC1=NC1=CC=CC=C1 GXETWWCCWKWBEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002400 pro-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMDMAAJZSXXCQV-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylmethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)COS(=O)(=O)C(F)(F)F VMDMAAJZSXXCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Azaspirodekanové deriváty obecného vzorce I, kde R.sup.1.n. je C.sub.6-10.n.cykloalkyl, případně substituovaný C.sub.1-6.n.alkylem nebo -C(O)O-C.sub.1-6.n.alkylem, dekahydronaftalen-1-yl, dekahydronaftalen-2-yl, indan-1-yl nebo indan-2-yl, případně substitovaný C.sub.1-6.n.-alkylem, dekahydroazulen-2-yl, bicyklo[6,2,0]dec-9-yl, acenaften-1-yl, 2,3-dihydro-1N-fenalen-1-yl, 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1N-fenalen-1-yl nebo oktahydroinden-1-yl, R.sup.2.n. je vodík, C.sub.1-6.n.alkyl, =O nebo fenyl, případně substituovaný C.sub.1-6.n.-alkylem, halogenem nebo C.sub.1-6.n.alkoxy, A je cyklohexyl nebo fenyl, X je -CH(OH)-, -C(O)-, -CHR.sup.3.n.-, CR.sup.3.n.=, -O-, -S-, -CH(COOR.sup.4.n.)- nebo -C(COOR.sup.4.n.)=, Y je -CH.sub.2.n.-, -CH=, -CH(COO.sup.4.n.)-, -C(COOR.sup.4.n.)= nebo -C(CN)-, R.sup.3.n. je vodík nebo C.sub.1-6.n.alkoxy, R.sup.4.n. je C.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.6-10.n.cykloalkyl, fenyl nebo benzyl a buď a nebo b je případně další vazba, ve formě racemické směsi a jejich odpovídající enantiomery a jejich farmaceuticky akceptovatelné adiční soli s kyselinami. Deriváty pro léčení nemocí vztažených k orfanin FQ (OFQ) receptoru, které zahrnují psychiatrické, neurologické a fyziologické poruchy jako je úzkost, stresové poruchy, deprese, trauma, ztráta paměti vlivem Alzheimerovy nemoci nebo jiné demence, epilepsii a křeče, akutní a/nebo chronické stavy bolesti, abstinenční symptomy při odebrání návykových drog, řízení vodní rovnováhy, exkrece Na.sup.+.n., poruchy arteriálního krevního tlaku a metabolické poruchy jako je obezita.ŕ
Description
Azaspirodekanové deriváty, způsob jejich přípravy a použití a léčiva na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká určitých azaspirodekanových derivátů, způsobu jejich přípravy a použití a léčiva na jejich bázi.
Dosavadní stav techniky
V PCT přihlášce WO 95/03 303 a US 5 221 675 jsou popsány určité azaspirocyklické sloučeniny, které jsou užitečné jako agonisty muskarinového receptorů, a hodí se proto pro léčení neurologických poruch.
Podstata vynálezu
Prvotním aspektem tohoto vynálezu jsou azaspirodekanové deriváty obecného vzorce I
R
(I), kde
R1 je C6_iocykloalkyl, případně substituovaný Ci_6alkylen nebo -C(O)O-C^alkylem, dekahydronaftalen-l-yl, dekahydronaftalen-2-yl, indan-l-yl nebo indan-2-yl, případně substituovaný C^alkylem, dekahydroazulen-2-yl, bicyklo[6,2,0]dec-9-yl, acenaften-l-yl, 2,3-dihydro-lN-fenalen-l-yl, 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lN-fenalen-l-yl nebo oktahydroinden-l-yl,
R2 je vodík, C^alkyl, =0 nebo fenyl, případně substituovaný C^alkylem, halogenem nebo Ci_6alkoxy, (T) je cyklohexyl nebo fenyl, případně substituovaný Ci_6alkylem, halogenem nebo Ci_6alkoxy,
X je -CH(OH}-, -C(O)-, -CHR-, -CR3=, -O-, -S-, -CH(COOR4)- nebo -C(COOR4)=,
Y je -CH2-, -CH=, -CH(COOR4)-, -C(COOR4)= nebo -C(CN)-,
R3 je vodík nebo C]_6alkoxy,
R4 jeC^alkyl, Ce-iocykloalkyl, fenyl nebo benzyl a buď a nebo b je případně další vazba, ve formě racemické směsi ajejich odpovídající enantiomery ajejich farmaceuticky akceptovatelné adiční soli s kyselinami.
-1 CZ 291323 B6
Sloučeniny vzorce I a jejich soli se vyznačují hodnotnými terapeutickými vlastnostmi. Překvapivě bylo zjištěno, že sloučeniny tohoto vynálezu jsou agonisty a/nebo antagonisty ofanin FQ (OFQ) receptoru. Tudíž jsou užitečné při léčení psychiatrických, neurologických a fyziologických poruch, zejména, ale bez omezení na zlepšení symptomů úzkosti a stresových poruch, deprese, traumatu, ztráty paměti vlivem Alzheimerovy nemoci nebo jiných demenci, epilepsie a křečí, akutních a/nebo chronických bolestivých stavů, symptomů odebrání návykových drog, řízení rovnováhy vody, exkrece Na*, poruch arteriálního krevního tlaku a metabolických poruch jako je obezita. Tyto indikace jsou popsány v následujících referencích.
Nociceptin/orfanin FQ a opiátový receptorovitý ORLI receptor, Eur. J. Pharmacol., 340:1-15, 1997.
Orfanový opiátový receptor a jeho endofenní ligandový ociceptin/orfanin FQ, Trends Pharmacol. Sci., 18:293-300,1997.
Orfanin FQ je funkční antiopiátový peptid, Neuroscience, 75:333-337,1996.
Orfanin FQ/nociceptinový nedostatek antinocicepčních hyperalgetických nebo alodinních účinků při akutních termálních nebo mechanických testech po intracerebroventrikulámím nebo intratekálním podání myším nebo krysám, Eur. J. Pain, 2:267-280, 1998.
Orfanin FQ působí jako anxiolytikum k zmírnění odezev chování na stres, Proč. Nati. Acad. Sci., USA, 94:14854-14858,1997.
Orfanin FQ, agonista orfanového opiátového receptoru ORLI, stimuluje krmení u krys, Neuroreport, 8:369-371, 1996.
Usnadnění dlouhodobé potenciace a paměti u myší bez nociceptinových receptorů, Nátuře, 394:577-581, 1998.
Distribuce nociceptin/orfanin FQ receptorového přepisu v lidském centrálním nervovém systému a imunních buňkách, J. Neuroimmuno, 81:184—192, 1998.
Orfanin FQ má roli při sepsi, Prog. Clin. Biol. Res. (1998), 397, 315-325.
OFQ, heptadekapeptid byl izolován z krysího mozku a je přirozeným ligandem k g-proteinem vázanému receptoru (OFQ-R) nalezenému ve vysokých hladinách v mozkové tkáni. OFQ vykazuje agonistickou aktivitu v OFQ-R jak in vitro, tak in vivo.
Julius (Nátuře 377, 476(1995]) diskutuje objev OFQ poznamenávaje, že tento peptid sdílí největší sekvenční homologii s dinorfínem A, zjištěným endogenním ligandem pro opiátové receptory. OFQ inhibuje adenylatcyklázu v CHO(LC 132+) buňkách v kultuře a indukuje hyperalgesii když je podáván intracerebroventrikulámě myším. Obraz výsledků indikuje, že tento heptadekapeptid je endogenním agonistou LC 132 receptoru, a to ukazuje, že má pronociceptivní vlastnosti. Je popsáno, že když se injektuje intracerebroventrikulámě myším, OFQ zvolňuje pohybovou aktivitu a indukuje hyperalgesii a bylo vyvozeno, že OFQ může působit jako mozkový neuropřenašeč k modulaci nocicepčního a pohybového chování.
Předmětem předloženého vynálezu jsou sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky akceptovatelné adiční soli, racemické směsi a jejich odpovídající enantiomery, příprava výše uvedených sloučenin, léčiva, která je obsahují a jejich výroba, stejně jako použití výše uvedených sloučenin při léčení nebo prevenci nemocí, zejména nemocí a poruch výše uvedeného druhu nebo při výrobě odpovídajících léčiv.
-2CZ 291323 B6
Následující definice obecných výrazů použitých v tomto popisu platí bez ohledu, zda se tyto výrazy objevují samotné nebo v kombinaci jako je nižší alkyl nebo nižší alkoxy.
Jak je zde použit, výraz „nižší alkyl“ označuje nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, izopropyl, n-butyl, ibutyl, 2-butyl, t-butyl a podobně. Výhodně nižší alkylové skupiny jsou skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
Výraz „cykloalkyl“ označuje nasycenou karbocyklickou skupinu obsahující 5 až 15 atomů uhlíku, výhodné jsou cyklohexyl, cyklooktyl, cyklononyl a cyklodecyl.
Výraz „halogen“ označuje chlor, jod, fluor a brom.
Výraz „farmaceuticky akceptovatelná adiční sůl s kyselinou“ zahrnuje soli s organickými a anorganickými kyselinami velmi dobře známými ve stavu techniky pro farmaceutické účely, jako je chlorovodíková kyselina, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina mravenčí, kyselina fúmarová, kyselina maleinová, kyselina octová, kyselina jantarová, kyselina vinná, methansulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina a podobně.
Výhodné sloučeniny tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je C^iocykloalkyl, případně substituovaný nižším alkylem, R2 je vodík, X je -CH(OH)-, -C(O)-nebo -CHOCH3 a Y je —CH2—, například následující sloučeniny:
(RS)-8-(cis-4-izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol, (R) -8-(cis-4-izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol, (S) -8-(cis-4-izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol,
8-(cis—4-izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-on, (RS)-8-(cis-izopropylcyklohexyl}-4-methoxy-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan, a (RS)-8-cyklononyl-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol.
Dále jsou výhodné sloučeniny vzorce I, ve kterých R1 je dekahydronaftalen-2-yl, 2,3,3a,4,5,6hexahydro-lH-fenalen-l-yl, 4-methylindan-2-yl, oktahydroinden-2-yl a dekahydroazulen-2yl, R2 je vodík, X je -CH(OH)- nebo -CHOCH3 a Y je -CH-.
Příklady takovýchto sloučenin jsou:
(RS)- a (SR)-8-[(2RS,4aSR,8aRS)-dekahydronaftalen-2-yl]-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol,
8-(dekahydronaftalen-2-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol,
8-(2,3,3 a,4,5,6-hexahydro-l H-fenalen-1 —yl)— 1 -fenyl-1,8-diazaspiro [4,5 ] dekan-4-ol, (RS)- a (SR)-8-[(RS)-(4-methylindan-2yl)]-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekan-3-ol,
8-(dekahydroazulen-2-yl)-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol nebo
8-(oktahydroinden-2-yl)-4-methoxy-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekan (směs diastereoizomerů).
-3CZ 291323 B6
Předložené sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli mohou být připraveny známými způsoby, například postupy dále popsanými, které zahrnují
a) redukční aminaci sloučeniny vzorce II
(II), se sloučeninou vzorce III (III), kde R1, R2, a, b,
X a Y mají výše uvedené významy, nebo
b) redukci sloučeniny vzorce 1-1 nebo 1-3
na sloučeninu vzorce 1-2
kde R1, R2, b, Θ a Y mají výše uvedené významy, nebo
c) oxidaci sloučeniny vzorce 1-1
-4CZ 291323 B6
kde R1, R2, b '-S a Y mají výše uvedené významy, nebo
d) redukci sloučeniny vzorce 1-3 na sloučeninu vzorce I—1—1 nebo 1-1-2,
(M-1) ,
kde R1, R2, b, a Y mají vše uvedené významy nebo
e) alkylaci sloučeniny vzorce 1-1 na sloučeninu vzorce I, kde X je -CH(nižší alkoxy)-, nebo
f) hydrogenaci sloučeniny vzorce I, kde cyklohexyl nebo (T) ''-S je fenyl , na sloučeninu vzorce I, kde
g) zpracování sloučeniny vzorce IV
s aminothiolem vzorce V,
nh_ch-ch2-sh (V),
-5CZ 291323 B6 čímž se získá sloučenina vzorce 1-4
kde R1 a
mají výše uvedené významy a R2 je vodík nebo fenyl, nebo
h) zpracuje se sloučenina vzorce VII
se sloučeninou vzorce IX
R2—=R+-O' (IX), čímž se získá sloučenina vzorce 1-6
(1-6), kde R1 a 'ΈΜ mají výše uvedené významy a R2 je fenyl, případně substituovaný nižším alkylem, halogenem nebo alkoxy, a když je třeba, racemická směs se převeden na své enantiomemí složky, čímž se získají opticky čisté sloučeniny a získané sloučeniny vzorce I se převedou na farmaceuticky akceptovatelné adiční soli s kyselinou.
Podle postupové varianty a) s redukční aminace ketosloučeniny vzorce II aminem vzorce III provádí mícháním s dehydratačním prostředkem v přítomnosti molekulárních sít (0,4 nm) v inertním rozpouštědle, jako je toluen nebo tetrahydrofiiran (THF), při refluxní teplotě. Alternativní způsob je dehydratace v přítomnosti kyselého katalyzátoru s odstraněním vody, například azeotropickým odstraněním vody nebo s tetraizopropylorthotitanátem v THF.
Získaný meziproduktový anemin nebo amin se pak redukuje redukčním prostředkem, jako jsou hydridy kovů nebo vodík, v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, výhodně s kyantetrahydroboritanem sodným v protickém rozpouštědle, například ve směsi THF a ethanolu při kyselém pH.
Příklady pro odpovídající ketosloučeniny vzorce II jsou následující:
cis-oktahydro-2(lH)-naftalenon, 4-(l-methylethyI)cyklohexanon, 2-indanon, 4-ethylcyklohexanon, l,3-dihydro-4-methyl-2H-indan-2-on, ethylester 4-oxocykIohexankarboxylové kyseliny, cyklodekanon, (3a,RS,8aRS)-dekahydroazulen-2-on, cis-oktahydroinden-2-on, cyklooktanon nebo cis-bicyklo[6,2,0]dek-9-on.
-6CZ 291323 B6
Podle postupové varianty b) se sloučenina vzorce 1-1 nebo 1-3 redukuje na sloučeninu vzorce 1-2. Tento postup se provádí konvenčním způsobem redukčním prostředkem, výhodně hydridem kovu jako je lithiumaluminiumhydrid v aprotickém rozpouštědle, například v diethyletheru.
Podle postupové varianty c) se sloučenina vzorce 1-1 oxiduje v inertním rozpouštědle jako je acetanhydrid v DMSO při teplotě místnosti nebo 4-methylmorfolin-4-oxid v přítomnosti tetran-propylamoniumperruthenátu a molekulárních sít v dichlormethanu při teplotě místnosti.
Redukce sloučeniny vzorce 1-3 na sloučeninu vzorce 1-1-1 a/nebo 1-1-2 se provádí v inertním rozpouštědle například v přítomnosti enantioselektivního (enantiočistého) reagentu nebo katalyzátoru, čímž se dosáhne enantiospecifického vytvoření jednoho enantiomeru. Výhodnými enantioselektivními reagenty jsou chirální axozaborolidiny. Reakce se provádí v přítomnosti borandimethylsulfidu v THF při asi teplotě místnosti. Chirální oxazoborolidiny se vytvoří in šitu z chirálních l-amino-2-indanolů a borandimethylsulfidu.
Podle postupové varianty e) se sloučenina vzorce 1-1 alkyluje. Výhodným alkylačním prostředkem je dimethylsulfát. Tento postup se provádí konvenčním způsobem v inertním rozpouštědle hydridem sodným v dimethylformamidu.
je fenyl.
Požadovaný cyklohexylový kruh se získá v protickém rozpouštědle jako je methanol a v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, například v přítomnosti oxidu platiny. Reakce se provádí pod tlakem vodíku mezi 0,1 až 5,0 MPA.
Tvorba 1,3-thiazolidinového derivátu je popsána v postupové variantě g). Reakce se provádí zpracováním směsi ketonu a aminothiolu s Lewizovou kyselinou jako je diethyletherový komplex fluoridu boritého v chlorovaném rozpouštědle, například v dichlormethanu.
Postupový krok h) popisuje cykloadici iminu vzorce VII nitriloxidem vzorce IX, čímž se získá sloučenina vzorce 1-6. Postup se provádí zpracováním iminu s mírným přebytkem odpovídajícího hydroximinoylchloridu a báze jako je triethylamin v inertním rozpouštědle, například v THF, jak je obecně popsáno v Heterocycles 36, 21-24,1993.
Racemické směsi mohou být převedeny na své enantiomemí složky konvenčním způsobem, například preparativní HPLC.
Tvorba soli se provádí při teplotách místnosti postupy, které jsou o sobě známy a jsou blízké odborníkům v oboru. Nejen soli s anorganickými kyselinami, ale také soli s organickými kyselinami mohou přijít v úvahu. Hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, citráty, acetáty, maleáty, sukcináty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty a podobně jsou příklady takovýchto solí.
Sloučeniny vzorců II, III, IV, V, VII, VIII, IX, a XII, které se používají jako výchozí látky, jsou známými sloučeninami nebo mohou být připraveny o sobě známými postupy.
Následující schéma 1 popisuje cyklizaci sloučenin vzorců IX a XII, čímž se získají sloučeniny vzorců 1-7 a 1-1-3.
Schéma 2 popisuje možné reakční varianty k získání sloučenin vzorců 1-5 a 1-6 a schéma 3 popisuje přípravu sloučenin vzorců 1-5 a 1-6 a schéma 3 popisuje přípravu sloučenin vzorce I, kde X je S.
-7CZ 291323 B6
Schéma 1
kde R^· a mají výše uvedené významy.
kde R1 a
mají výše uvedené významy.
-8CZ 291323 B6
Schéma 3
kde R1, R2 a mají výše uvedené významy.
Jak je uvedeno dříve, sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky využitelné adiční soli mají výhodné farmakodynamické vlastnosti. Bylo zjištěno, že sloučeniny tohoto vynálezu jsou agonisty a/nebo antagonisty OFQ receptoru a mají účinky u živočišných modelů psychiatrických, neurologických a fyziologických poruch, jako je úzkost, stresové poruchy, deprese, trauma, ztráta 10 paměti vlivem Alzheimerovy choroby nebo jiné demence, epilepsie a křeče, akutní a/nebo chronické stavy bolesti, symptomy odebrání návykových drog, řízení rovnováhy vody, extrakce Na+, poruchy arteriálního krevního tlaku a metabolické poruchy jako je obezita.
Sloučeniny byly testovány na farmakologickou aktivitu podle dále popsaných postupů.
Způsoby OFQ-R vazební zkoušky
Buněčná kultura
HEK-293 buňky adaptované na suspenzní růst (293s) byly kultivovány v HL médiu + 2 % FBS.
Buňky byly transfektovány s krysí receptorovou cDNA (LC1322), FEBS Letts. 347,284-288, 1994, klonování vexpresivním vektoru pCEP4 (Invitrogen, SanDiego), CE,USA) za použití lipofektinu (Life Technologies, Bethesda, MD, USA). Transfektované buňky byly selektovány v přítomnosti hygromycinu (1000 j/ml) (Calbiochem, SanDiego, CA, USA). Sdružené rezistentní 25 buňky byly testovány na expresi OFQ-R vázání [3H]-OFQ (Amersham PLC, Buckinghamshire, England). Tyto buňky (293s-OFQ-R) byly expandovány na velkorozměrovou kulturu a přípravu membrán.
Příprava membrán
293s-OFQ-R buňky byly sklizeny odstředěním, promyta třikrát fosfátem pufrovaným solným roztokem (PBS) před resuspendací v pufru A (50 mM tris-HCl, pH 7,8, 5mMmgC12, lmM EGTA) a disrupcí tkáňovým homogenizátorem (30 sekund, nastavení 4, Pt 20, Kinematica, Kriens-Lucem, Švýcarsko). Úplná membránová frakce byla získána odstředění při 49 000 g při 35 4 °C. Tento postup byl opakován dvakrát a peleta byla resuspendována v pufru A. Alikvoty byly uskladněny při -70 °C a koncentrace proteinu byly určeny pomocí BCA protein Assay Reagent (Pierce, Rockford, IL) podle návodu výrobce.
Vazební zkoušky [3H]-OFQ kompetenční studie byly prováděny s 77 mikrogramovým membránovým proteinem v konečném zkušebním objemu 0,5 ml pufru A + 0,1 % BSA a 0,01 % bacitracinu (BoehringerMannheim, Mannheim, Německo) po dobu 1 hodinu při teplotě místnosti. 50 nM neznačeného OFQ bylo použito k definování nespecifické vazby. Zkoušky byly ukončeny filtrací přes
-9CZ 291323 B6
Whatman CF/C filtry (Unifilter-96, Canberra Packard S.A., Zurich, Švýcarsko) předzpracovány s 0,3%ním polyethyleniminem (Sigma, St. Louis, MO, USA) a 0,1% BSA (Sigma) po dobu 1 hodiny. Filtry byly promyty 6x 1 ml ledové 50 mM trisHCl, pH 7,5.
Zbytková radioaktivita byla spočtena na Packard Top-Count mikrodeskovém scintilačním počítači po přídavku 40 mikrolitrů Microscint 40 (Canberra Packard).
Účinky sloučenin byly určeny za použití alespoň 6 koncentrací v trojím vyhotovení a určovány dvakrát.
IC50 hodnoty byly určeny křivkovým proložením a tyto hodnoty byly převedeny na K; hodnoty metodou Cheng a Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22,3099, 1973.
Afinita kOFQ receptorů, uvedená jako pKj je v rozmezí 7,1 až 9,8. Například pKi hodnoty 15 8-(cis-4-izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-onu (příklad 6) a (RS)-8acenaftalen-l-yl-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekanu (příklad 19) jsou příslušně 9,4 a 8,6.
Příprava následujících sloučenin je popsána v příkladech 1 až 53.
| A | Ř1 | R2 | X | Y | případná vazba a/b | př. |
| fenyl | cy H | h2 | CHOH | CHa | ne | 1 |
| .fenyl | >-o+ | H2 | CHOH | CHa | ne | 2 |
| fenyl | CO4 | Ha | CHOH | CHa | ne | 3 |
| fenyl | XZH | Ha | CHOH | CHa | ne | 4 |
| fenyl | a.y | Ha | CO | CHa | ne | 5 |
| fenyl | Ha | CO | CHa | ne | 6 | |
| fenyl | Ha | CHOH | CHa | ne | 7 |
-10CZ 291323 B6
| A | Ri | R2 | X | Y | případná vazba a/b | př. |
| fenyl | cp* | h2 | CHOH | ch2 | ne | 8 |
| fenyl | yO | h2 | CHOH | ch2 | ne | 9 |
| fenyl | o | h2 | CHOH | ch2 | ne | 10 |
| fenyl | o4 | h2 | CHOH | ch2 | ne | 11 |
| fenyl | Cry | h2 | CHOH | ch2 | ne | 12 |
| fenyl | cb4 H | h2 | CHOH | ch2 | ne | 13 |
| fenyl | cr | h2 | CHOH | ch2 | ne | 14 |
| fenyl | Cb Ř | h2 | CHOH | ch2 | ne | 15 |
| fenyl | & | h2 | CHOH | ch2 | ne | 16 |
| fenyl | h2 | CHOH | ch2 | ne | 17 | |
| fenyl | h2 | CHOH | ch2 | ne | 18 |
- 11 CZ 291323 B6
| A | Ri | R2 | X | Y | případná vazba a/b | př. |
| fenyl | čá | H2 | CHz | CHz | ne | 19 |
| fenyl | H2 | CO | CHz | ne | 20 | |
| fenyl | Sn | = 0 | CHOH | CHz | ne | 21 |
| fenyl | o H | Hz | CO | CHz | ne | 22 |
| fenyl | Hz | CO | CHz | ne | 23 | |
| fenyl | σ | Hz | CO | CHz | ne | 24 |
| fenyl | cb4 H | Hz | CO | CHz | ne | 25 |
| fenyl | Hz | CO | CHz | ne | 26 | |
| fenyl | ob | Hz | CO | CHz | ne | 27 |
| fenyl | Hz | CO | CHZ | ne | 28 | |
| fenyl | cb* H | Hz | CHz | CHz | ne | 29 |
- 12CZ 291323 B6 i
| A | Ri | R2 | X | Y | případná vazba a/b | př. |
| fenyl | O* | h2 | ch2 | CH2 | ne | 30 |
| fenyl | h2 | H | CH2 | ne | 31 | |
| fenyl | >-O+ | h2 | CO | CEL· | ne | 32 |
| fenyl | h2 | OH -ČH- | CH2 | ne | 33 | |
| fenyl | EL· | OH I -CH- | ch2 | ne | 34 | |
| fenyl | h2 | CO | ch2 | ne | 35 | |
| fenyl | cb4 H | h2 | <pCH3 —c— | ch2 | ne | 36 |
| cyklohexyl | cb4 H | h2 | CHOH | CEL· | ne | 37 |
| fenyl | bCH | h2 | S | CEL· | ne | 38 |
| fenyl | H | -CXCOOCEb) | -CÍCOOCHa) | a | 39 | |
| fenyl | cb4 H | 0 | —c— H | CEL· | ne | 40 |
| fenyl | CD4 H | H2 | X 1 O—Ol | CEL· | ne | 41 |
-13CZ 291323 B6
| A | R1 | R2 | X | Y | případná vazba a/b | př. |
| fenyl | cb4 H | h2 | -co- | CIL· | ne | 42 |
| fenyl | φϊ | h2 | —0— | ch2 | ne | 43 |
| fenyl | h2 | (jJCH, —c— H | CIL· | ne | 44 | |
| fenyl | h2 | <j>CH3 —c— H | ch2 | ne | 45 | |
| fenyl | OP | h2 | ycH3 —c_ | CIL· | ne | 46 |
| fenyl | a | h2 | <j>CH3 -β- | ch2 | ne | 47 |
| fenyl | cp* H | h2 | (j>CH3 —c— H | ch2 | ne | 48 |
| fenyl | h2 | <?ch3 .—-Q-- H | ch2 | ne | 49 | |
| fenyl | CP^ | h2 | <j)CH3 ~H— | ch2 | ne | 50 |
| fenyl | XX | h2 | COOCH, T 3 -CH- | COOCH, ! 3 -CH- | ne | 51 |
| fenyl | h2 | COOCH- I 3 -CH- | COOCH3 -ČH- | ne | 52 |
- 14CZ 291323 B6
| A | Ri | R2 | X | Y | případná vazba a/b | př. |
| fenyl | -o | -O- | -N = | b | 53 |
Sloučeniny vzorce I stejně jako jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinou mohou být použity jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky mohou být podávány orálně, například ve formě tablet, povlečených tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových tobolek, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podávání může být ovšem také prováděné rektálně, například ve formě čípků nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinou mohou být zpracovány s farmaceuticky inertními anorganickými nebo organickými excipienty pro produkci tablet, povlečených tablet, dražé a tvrdých želatinových tobolek. Laktóza, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, talek, kyselina stearová nebo její soli, atd. mohou být použity jako takovéto excipienty například pro tablety, dražé nebo tvrdé želatinové tobolky.
Vhodnými excipienty pro měkké želatinové tobolky jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a kapalné polyoly atd.
Vhodnými excipienty pro výrobu roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza atd.
Vhodnými excipienty při injekční roztoky jsou například voda, alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinné oleje atd.
Vhodnými excipienty pro čípky jsou například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polokapalné nebo kapalné polyoly atd.
Navíc farmaceutické přípravky mohou obsahovat konzervační látky, solubilizátory, stabilizátory, smáčecí prostředky, emulgátory, sladidla, barviva, aromatické látky, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry, maskovací prostředky nebo antioxidanty. Mohou také obsahovat ještě jiné terapeuticky hodnotné látky.
Dávkování může kolísat v širokých hranicích a bude ovšem přizpůsobeno individuálním požadavkům v každém jednotlivém případě. Obecně je účinná dávka pro orální nebo parenterální podávání 0,01 až 20mg/kg/den, přičemž je výhodná dávka 0,1 až lOmg/kg/den pro všechny popsané indikace. Denní dávka pro dospělého člověka o hmotnosti 70 kg je tudíž mezi 0,7 až 14 000mg/den, výhodně 7 až 700mg/den, ačkoli výše uvedená horní hranice může být také překročena když je to nutné.
-15CZ 291323 B6
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady ilustrují předložený vynález bez jeho omezení. Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia.
Příklad 1
8-(Dekahydronaftalen-2-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]-dekan-4-olhydrochlorid (1:1). Směs izomerů, uspořádání v (4a,8a) je cis.
cis-Oktahydro-2(lH)-naftalenon (1,1 mmol) byl rozpuštěn v toluenu, a byl přidán (RS)-1fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]-dekan-ol (1,1 mmol) a také molekulární síta (0,4 nm, 1,0 g). Směs byla refluxována za míchání po dobu 16 hodin, zfiltrována a filtrát byl odpařen. Zbytek byl rozpuštěn ve směsi THF/ethanol (10 ml, 9:1), byl přidán kyantetrahydroboritan sodný (1,1 mmol) a pH bylo nastaveno na 4. Směs byla míchána po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Byla přidána voda sledem (30 ml) a roztok uhličitanu draselného (50%ní, 10 ml). Směs byla extrahována dvakrát dichlormethanem, organické fáze byly sloučeniny, vysušeny síranem hořečnatým a koncentrovány.
Chromatografie na silikagelu (methylenchlorid/methanol, 98:2) poskytla požadovaný produkt, který byl vykrystalizován jako jeho HCL-sůl z ethanolu. Bylo získáno 65 mg (16 %) 8-(dekahydronaftalen-2-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olhydrochloridu (1:1) jako bezbarvá tuhá látka, t.t. vyšší než 250 °C a MS: m/e = 369,3 (M+H1-).
Příklad 2 (RS)-8-(cis-4-Izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 250 °C a MS: m/e = 357,3 (M+H*), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z 4-(l-methylethyl)cyklohexanonu a (RS)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu.
Příklad 3 (RS)-8-Indan-2-yl-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-okhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 250 °C a MS: m/e - 349,4 (M+H*), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 z 2-indanonu a (RS)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu.
Příklad 4 (RS)-8-(trans-4-Izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 250 °C a MS: m/e = 357,3 (M+H*), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 z 4-(l-methylethyl)cyklohexanonu a (RS)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu.
-16CZ 291323 B6
Příklad 5
8-Indan-2-yl-l-fenyl-1,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1) (RS)-8-Indan-2-yl-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol (2,0 mmol) byl rozpuštěn v DMSO (12 ml), byl přidán acetanhydrid (0,6 ml) a směs byla míchána po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědla byla odstraněna za vakua. Chromatografie na silikagelu (methylenchlorid/methanol, 98:2) poskytla požadovaný produkt, který byl vykrystalizován jako jeho HC1 sůl z ethylacetátu.
Bylo získáno 0,37 g (48 %) 8-indan-2-yl-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu (1:1) jako bezbarvá tuhá látka, t.t. vyšší než 250 °C a MS: m/e = 347,4 (M+H*j.
Příklad 6
8-(cis-4-Izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. 226-228 °C a MS:m/e= 355,4 (M+ff), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z (RS)-8-(cis-4-izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu.
Příklad 7
Směs(RS)-8-cis- a trans-4-ethylcyklohexyl)-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekan-4—olhydrochlorid(l:l)
Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 250 °C a MS: m/e = 343,4 (M+H), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 a 4-ethylcyklohexanonu a (RS)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5Jdekan-4-olu.
Příklad 8
Směs (RS)- a (SR)-8-[(RS)-(4-methylindan-2-yl)]-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olhydrochloridu (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 250 °C a MS: m/e = 363,2 (M+H*), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 z l,3-dihydro-4-methyl-2H-inden-2-onu a (RS)-l-fenyl-l,8diazaspiro[4,5]dekan-4-olu.
Příklad 9
Ethylesterhydrochlorid (RS)-4-cis-(4-hydroxy-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dec-8-yl)cyklohexankarboxylové kyseliny (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 225 °C za rozkladu a MS:m/e = 387,3 (M+H+), byla připravena podle obecného postupu z příklad 1 z ethylesteru 4-oxocyklohexankarboxylové kyseliny a (RS)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu.
-17CZ 291323 B6
Příklad 10 (RS)-8-Cyklononyl-l-fenyl-1,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olhydrochlorid (1:2)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 170 °C (rozklad) a MS:m/e = 357,3 (M+H*), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 z cyklononanonu a (RS)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu.
Příklad 11 (RS)-8-Cyklodecyl-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olhydrochlorid (1:2)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 170 °C (rozklad) a MS:m/e = 371,3 (M+H*), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 zcyklodekanu a (RS)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]-dekan-4-olu.
Příklad 12
8-(Dekahydroazulen-2-yl)-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olhydrochlorid (1:1) (směs diastereoizomerů)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 265 °C (rozklad) a MS:m/e= 369,4 (M+H*), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 z (3aRS,8aRS)-dekahydroazulen-2-onu a (RS)l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu.
Příklad 13
8-(oktahydroinden-2-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olhydrochlorid (1:2) (směs diastereoizomerů)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 236 °C (rozklad) a MS:m/e = 354 (M*), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 z cis-oktahydroinden-2-onu a (RS)-l-fenyl-l,8diazaspiro[4,5]dekan-4-olu.
Příklad 14 (RS)-8-Cyklooktyl-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olhydrochlorid (1:2)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 173 °C (rozklad) a MS:m/e = 342 (M*), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 z cyklooktanonu a (RS)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu.
-18CZ 291323 B6
Příklad 15
8-(Bicyklo[6,2,0]dec-9-yl)-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olhydrochlorid (1:2) (směs diastereoizomerů)
Do míchaného roztoku cis-bicyklo[6,2,0]dek-9-onu (0,79 g, 5,2 mmol) v THF (10 ml) byl přidán při teplotě místnosti tetraizopropylorthotitanát (1,9 ml, 6,5 mmol) a (RS)-l-fenyl-l,8diazaspiro[4,5]dekan-4-ol (1,2 g, 5,2 mmol).
Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 20 hodin a odpařena. Zbytek byl rozpuštěn v THF (4 ml-ethanolu) (14 ml) byl přidán kyantetrahydroboritan sodný (0,25 g, 4,0 mmol) a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Byla přidána voda, suspenze byla zfiltrována a filtrát byl odpařen. Sloupcová chromatografie na silikagelu (dichlormethanmethanol-amoniak 26:1.0.1) a krystalizace z 3N MeOH-HCl/diethylether poskytly nadepsanou sloučeninu (0,86 g, 38 %) jako bílou tuhou látku, t.t. 174 °C (rozklad) a MS:m/e = 369,4 (M+H4-).
Příklad 16
8-(Acenaften-l-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olhydrochlorid (1:2) (směs diastereoizomerů)
Do míchaného roztoku (RS)-8-(acenaften-l-yl}-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-2,4-dionu (0,67 g, 1,7 mmol) v THF (35 ml) byl přidán při teplotě místnosti lithiumaluminiumhydrid (128 mg, 3,4 mmol) a reakční směs byla vařena pod refluxem po dobu 7 hodin. Pomalu byla přidána voda (20 kapek) při teplotě místnosti do míchaného roztoku a potom byla reakční směs vysušena (síran sodný) a zfiltrována. Filtrát byl odpařen a surový produkt vyčištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu (ethylacetát/hexan/9:l, čímž se získal (RS)-8-acenaftalen-l-yl-lfenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan (50 mg/viz příklad 20) jako bleděžlutý olej a 8-(acenaften-lyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol (127 mg) jako bleděhnědá pěna, která za míchání byla rozpuštěna v 3N MeOH-HCl (0,5 ml) a zpracována diethyletherem (15 ml). Po 1 hodině byla tuhá látka odfiltrována, čímž se získal požadovaný produkt (128 mg, 55 %) jako bleděhnědá tuhá látka, t.t. 196 °C a MS: m/e = 385,3 (M+H’).
Lepší výtěžky byly získány nejdříve redukcí (RS)-8-(acenaftalen-l-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-2,4-dionu tetrahydroboritanem sodným (viz př. 21) a pak lithiumaluminiumhydridem jak je popsáno v tomto příkladu.
Příklad 17
8-(2,3-Dihydro-lH-fenalen-l-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olhydrochloridu (1:2) (směs dioastereoizomerů)
Nadepsaná sloučenina, bleděhnědá tuhá látka, t.t. 197 °C (rozklad) a MS: m/e = 399,4 (M+H+), byla připravena podle obecného postupu z příkladů ag a 16 z (RS)-N-[4-kyan-l-(2,3-dihydrolH-fenalen-l-yl)piperidin-4-yl]-N-fenylacetamidu.
-19CZ 291323 B6
Příklad 18
8-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-lH-fenalen-l-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olhydrochlorid (1:2) (směs diastereoizomerů)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 195 l0C a MS: m/e = 403,4 (M+Pf), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 16 z (lRS,3aRS}-8-(2,3,3a,4,5.6-hexahydro-lH-fenalen-lyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-2,4-dionu.
Příklad 19 (RS)-8-Acenaften-l-yl-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekanhydrochlorid (1:1)
Míchaný roztok (RTS)-8-acenaften-l-yl-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan (50mg/viz příkl. 16) a 3N MeOH-HCl 0,2 ml byl zpracován diethyletherem (5 ml). Po 1 hodině byla tuhá látka odfiltrována, Čímž se získal požadovaný produkt (50 mg, 91 %) jako bleděhnědá tuhá látka, t.t. 195 °C a MS: m/e = 369,4 (M+H+).
Příklad 20 (RS)-8-Acenaften-l-yl-l-fenyl-l ,8—diazaspiro[4,5]dekan^l-onhydrochlorid (1:1,4)
Směs 8-(acenaftalen-l-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu (0,25 g, 0,65 mmol, jako směs diastereoizomerů), 4-methylmorfolin-4-oxidu (176 mg, 1,3 mmol), tetra-n-propylamoniumperrutenátu (22,8 g, 0,065 mmol) a práškovaných sít (0,4 nm, 0,5 g) v dichlormethanu (10 ml) byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla zfiltrována, odpařena a vyčištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát), čímž se získal olej (150 mg), který byl za míchání rozpuštěn v 3N MeOH-HCl (1 ml) a zpracován diethyletherem (50 ml). Po 2 hodinách byla tuhá látka odfiltrována, čímž se získal požadovaný produkt (150 mg, 53 %) jako bleděhnědá tuhá látka, t.t. 174 °C a MS: m/e = 383,3 (Μ+ΡΓ).
Příklad 21 (RS)-8-(Acenaften-l-yl)-4-hydroxy-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-2-onhydrochlorid (1:1) (směs diastereoizomerů)
Do míchaného roztoku (RS)-8-(acenaften-l-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-2,4-dionu (0,17 g, 0,43 mmol) vMeOH (5 ml) byl přidán při teplotě místnosti tetrahydroboritan sodný (19 mg, 0,5 mmol) a míchání pokračovalo po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs byla nalita do solanky (20 ml) a extrahována dichlormethanem (2,40 ml). Sloučené organické vrstvy byly vysušeny (síran hořečnatý) a odpařeny. Surový produkt byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (dichlormethan/methanol 97:3), čímž se získalo 170 mg bleděžluté pěny, která za míchání byla rozpouštěna v 3N MeOH-HCl (0,5 ml) a zpracována diethyletherem (15 ml). Po 3 hodinách byla tuhá látka odfiltrována, čímž se získal požadovaný produkt (103 mg, 55 %) jako bleděhnědá tuhá látka, t.t. 221 °C a MS: m/e = 399,4 (M+H+).
-20CZ 291323 B6
Příklad 22
8-Bicyklo[6,2,0]dec-9-yl-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1) (směs diastereoizomerů)
Nadepsaná sloučenina, bleděhnědá tuhá látka t.t. 140 °C (rozklad) a MS:m/e = 367,2 (M+H*), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 20 z 8-(bicyklo[6,2,0]dec-9-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olhydrochloridu (směs diastereoizomerů).
Příklad 23
8-(Dekahydroazulen-2-yl)l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-on fumarát (1:1) (směs diastereoizomerů)
Oxidací 8-(dekahydroazulen-2-yl)l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-d-on-fumarát (1:1) (směs diastereoizomerů) podle obecného postupu z příkladu 20 a tvorbou fumarátu s filmařovou kyselinou v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bleděhnědá tuhá látka, t.t. 219 °C a MS: m/e = 367,3 (M+H*).
Příklad 24
8-Cyklooktyl-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-onfumarát (1:1)
Oxidací (RS)-8-cyklooktyl-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu podle obecného postupu z příkladu 20 a tvorbou fumarátu pomocí fumarové kyseliny v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bleděhnědá tuhá látka, t.t. 197 °C a MS: m/e = 341,3 (M+H*).
Příklad 25 (3aRS,7aSR)-8-(Oktahydroinden-2-yl)-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-onfumarát (1:1)
Oxidací 8-(oktahydroinden-2-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu (směs diastereoizomerů) podle obecného postupu z příkladu 20 a tvorbou fumarátu pomocí kyseliny fumarol v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bleděhnědá tuhá látka, t.t. 225 °C a MS: m/e = 353,4 (M+H*).
Příklad 26 (lRS,3aRS)-8-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-lH-fenalen-l-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan4-onfumarát (1:1)
Oxidací 8-(2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-fenalen-l-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu (směs diastereoizomerů) podle obecného postupu z příkladu 20 a tvorbou fumarátu pomocí fumarové kyseliny v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bleděhnědá tuhá látka, t.t. 144 °C a MS: m/e = 401,5 (M+H*).
-21 CZ 291323 B6
Příklad 27
8-Cyklodecyl-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-onfumarát (1:1)
Oxidací (RS)-8-cyklodecyl-l-fenyl-1.8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu podle obecného postupu z příkladu 20 a tvorbou fumarátu pomocí fumarové kyseliny v diethylesteru se získala nadepsaná sloučenina, bleděhnědá tuhá látka, t.t. 177 °C a MS: m/e = 369,4 (M+H4-).
Příklad 28
8-Cyklononyl-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-onfumarát (1:1)
Oxidací (RS)-8-cyklononyl-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu podle obecného postupu z příkladu 20 a tvorbou fumarátu pomocí kyseliny fumarové v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bleděhnědá tuhá látka, t.t. 185 ;C a MS: m/e = 355,3 (M+H4-).
Příklad 29 (3aRS,7aSR)-8-(Oktahydroinden-2-yl)-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekanfumarát (1:0,5)
Nadepsaná sloučenina, bleděžlutá tuhá látka, t.t. 264 °C a MS: m/e = 339,4 (M+H4), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 z cis-oktahydroinden-2-onu a l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekanu.
Příklad 30
8-Cyklodecyl-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekanfumarát (1:0,5)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 167 °C a MS: m/e = 355,5 (M+H4), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 z cyklodekanonu a l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekanu.
Příklad 31 (RS)-8-(cis-4-Izopropylcyklohexyl)-4-methoxy-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekanhydrochlorid (1:1) (RS)-8-(cis-4-Izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olhydrochlorid (0,3 mmol) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (15 ml), byl přidán hydrid sodný (1,2 mmol) a směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Byl přidán dimethylsulfat 0,9 mmol) a míchání pokračovalo po dobu 5 hodin. Směs byla zchlazena směsí ledu a vody (10 ml) a nasyceným hydrogenuhličitanem sodným v roztoku (10 ml) a extrahována 3x dichlormethanem.
Organické fáze byly sdruženy, vysušeny síranem sodným a koncentrovány. Chromatografie na silikagelu (ethylacetát) poskytla požadovaný produkt, který byl vykrystalizován jako jeho HC1 sůl z ethanolu. Bylo získáno 55 mg (44 %) (RS)-8-(cis-4-izopropylcyklohexyl)-4-methoxy-lfenyl-l,8-diazaspiro[4,51dekanhydrochloridu (1:1) jako bezbarvá tuhá látka, t.t. 214-215 °C a MS: m/e = 371,4 (M+H4).
-22CZ 291323 B6
Příklad 32
8-(trans-4-Izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-anhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. 237-238 °C a MS: m/e = 355,4 (M+řf), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z (RS)-8-(trans-4-izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu.
Příklad 33 (R) -8-(cis-4-Izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olhydrochlorid (1:1) (lS,2R)-l-Amino-2-indanol (0,05 mmol) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (2 ml), byl přidán borandimethylsulfid (0,34 mmol) a směs byla míchána po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Pak byl přidán pomalu do této směsi roztok 8-(cis-4-izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-onu (0,5 mmol) rozpuštěného v tetrahydrofuranu (4 ml). Reakční směs byla zchlazena methanolem (1 ml) a vodou (20 ml) a extrahována 3 x methylenchloridem. Organická fáze byly sdruženy, vysušeny síranem sodným a koncentrovány. Chromatografie na silikagelu (ethylacetát) poskytla požadovaný produkt, který byl vykrystalizován jako jeho HC1 sůl z ethylacetátu.
Bylo získáno 20 mg (10%) (R)-8-(cis-4-izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olhydrochloridu (1:1) jako bezbarvé tuhé látky, t.t. vyšší než 250 °C a MS: m/e = 357,3 (M+řf).
Příklad 34 (S) -8-(cis-4-Izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 250 °C a MS: m/e = 357,3 (M+If), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 33 z 8-(cis-4-izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-onu a (lR>2S)-l-amino-2-indanolu.
Příklad 35 (RS)-8-(4-methylindan-2-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 250 °C a MS: m/e = 361,3 (M+Ff), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 ze směsi (RS)- a (SR)-8-[(RS)-(4-methylindan-2-yl)]-l-fenyl1,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu.
Příklad 36
8-(Oktahydroinden-2-yl)-4-methoxy-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekanhydrochlorid (1:2) (směs diastereoizomerů)
Produkt z příkladu 13 (130 mg) byl rozpuštěn v 10 ml suchého DMF a bylo přidáno 75 mg hydridu sodného (50% v minerálním oleji) při teplotě místnosti.
-23CZ 291323 B6
Reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny, načež bylo přidáno 100 ml dimethylsulfátu. Míchání pokračovalo po dobu 24 hodin, pak byla reakční směs ochlazena přídavkem ledově studené IN kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva pak byla alkalizována 2N roztokem hydroxidu sodného a extrahována 3x ethylacetátem. Sloučené organické extrakty byly promyty vodou a solným roztokem, koncentrovány a podrobeny proparativní tenkovrstvé chromatografií, čímž se získala volná báze (60 mg) jako čirý olej, který při stání krystalizoval. Tvorba hydrochloridu za standardních podmínek poskytla nadepsanou sloučeninu, m/z = 369 (M+H).
Příklad 37
8-(Oktahydroinden-2-yl)-l-cyklohexyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olhydrochlorid (1:2) (směs diastereoizomerů)
Produkt z příkladu 13 (50 mg) byl rozpuštěn ve 150 ml methanolu a bylo přidáno 50 ml oxidu platiny. Směs byla hydrogenována po dobu 38 hodin pod tlakem 2 MPa plynného vodíku při teplotě místnosti. Pak byla reakční směs zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl vyčištěn preparativní tenkovrstvou chromatografií, čímž se získala volná báze jako nažloutlá tuhá látka, (15 mg). Tvorba hydrochloridu za standardních podmínek poskytla nadepsanou sloučeninu, m/z = 361 (M+H).
Příklad 38 (RS)-8-(cis-4-Izopropylcyklohexyl)-4-fenyl-l-thia-4,8-diazaspiro[4,5]dekanfumarát (1:2) cis-(4-IzopropyIcyklohexyl)piperidin-4-on (224 mg) byl rozpuštěn v 15 ml dichlormethanu a bylo přidáno 139 ml N-fenyl-2-aminoethanthiolu pod argonem.
Reakční směs byla ochlazena na 0 °C a bylo přidáno 630 ml komplexu fluorid boritý-diethylether (čerstvě vydestilovaného). Po 1 hodině byla reakce zchlazena 1 ml vodného aminiumhydrochloridového roztoku. Vodná vrstva byla extrahována dvakrát dichlormethanem a ether a extrakty vysušeny nad síranem sodným. Odpaření rozpouštědla poskytlo žlutý olej, který byl vyčištěn preparativní tenkovrstvou chromatografií, čímž se získala nadepsaná sloučenina (72 mg), která byla převedena na fumarátovou sůl za použití standardních podmínek, t.t. 175— 176 °Č, m/z = 359 (M+H)+.
Příklad 39
8-(cis-4-Izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dec-3-en-3,4-dikarboxylová kyselina ve formě dimethylesterhydrochloridu (1:1,33) [l-(cis-4-Izopropylcyklohexyl)piperidin-4-yliden]fenylamin (1,00 g, 3,35 mmol) byl zpracován při 0 °C s (trimethylsilyl)methyltrifluormethansulfonátem (792 mg, 3,35 mmol). Byly přidány 1,2-dimethoxyethan (35 ml) a dimethylacetylendikarboxylát (2,38 g, 16,8 mmol), načež následoval přídavek fluoridu cezného (509 mg, 3,35 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 40 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno, zbytek vyzvednut z ethylacetátu a extrahován vodou. Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým a koncentrována. Chromatografie na silikagelu (hexan/ethylacetát 8:1) následovaná tenkovrstvou chromatografií (toluen/ethylacetát 10:1) poskytly požadovaný produkt, který byl vy srážen jako jeho HC1 sůl z etheru. Bylo získáno 46 mg (2,7 %) dimethylesterhydrochloridu 8-(cis-4-izopropylcyklohexyl)-lfenyI-l,8-diazasiro[4,5]dec-3-en-3,4-dikarboxylové kyseliny (1:1,33) jako bílé tuhé látky rozkládající se při teplotě vyšší než 200 °C, MS: m/e = 455,5 (M+H4).
-24CZ 291323 B6
Příklad 40
Směs (RS)- a (SR)-(2RS,4aSR,8aS)-8-(dekanhydronaftalen-2-yl)-4-hydroxy-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-2-onhydrochloridu (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 166 °C za rozkladu a MS: m/e = 383,3 (M+H4-), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 21 z (2RS,4aSR,8aRS)-8-(dekahydronaftalen-2yl)-4-hydroxy-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-2,4-dionu.
Příklad 41
Směs (RS)- a (SR)-8-[(2RS,4aSR,8aRS)-dekanhydronaftalen-2-yl]-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olhydrochloridu (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 250 °C za rozkladu a MS: m/e = 369,4 (M+H*), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 16 z (RS)- a (SR)-(2RS,4aSR,8aRS)-8-(dekahydronaftalen-2-yl)-4-hydroxy-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-2-onu.
Příklad 42 (2RS,4aSR,8aRS)-8-(Dekahydronaftalen-2-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. 250-251 °C za rozkladu a MS: m/e = 367,3 (M+H*), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z (RS)- a (SR)-8-[(2RS,4aSR,8aRS)-dekahydronaftalen2-yl]-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu.
Příklad 43
Směs (RS)- a (SR)-8-[(lRS,3aSR)-2,3,3a,4,5,6-hexahydr(^lH-fenalen-l-yl]-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olfumarátu (1:1)
Nadepsaná sloučenina, světlehnědá tuhá látka, t.t. 205 °C a MS: m/e = 403,5 (M+H*), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 17 z (lRS,3aSR)-8-(2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lHfenalen-l-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-2,4-dionu a následnou tvorbou fumarátu.
(lRS,3aSR)-8-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-lH-fenalen-l-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan2,4-dion byl připraven z (lRS,3aSR)-l-(2,3,3a,4,5,6-hexáhydro-lH-fenaIen-l-yl)piperidin-4onu jakje popsáno pro (lRS,3aRS)-8-(2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-fenalen-l-yl)-l-fenyl-l,8diazaspiro[4,5]dekan-2,4-dion.
Příklad 44
Směs (RS)- a (SR)-8-[(lRS,3aRS)-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-fenalen-l-yl]-4-methoxy-lfenyl-1,8-diazaspiro[4,5]dekanfumarátu (1:1)
Methylací směsi (RS)- a (SR)-8-(lRS,3aRS)-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-fenalen-l-yl}-lfenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu podle obecného postupu z příkladu 31a tvorbou fumarátu
-25CZ 291323 B6 pomocí filmařové kyseliny v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bleděhnědá tuhá látka, t.t. 206 °C a MS: m/e = 417,3 (M+H*).
Příklad 45
Směs (RS)- a (SR)-8-[(RS)-acenaften-l-yl]-4-methoxy-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekanfumarátu (1:1)
Methylací směsi (RS)- a (SR)-8-(acetonaften-l-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu podle obecného postupu z příkladu 31 a tvorbou fumarátu pomocí filmařové kyseliny v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bleděhnědá tuhá látka, t.t. 208 °C a MS: m/e = 399,4 (M+H*).
Příklad 46 (RS)-8-Cyklodecyl-4-methoxy-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekanhydrochlorid (1:2)
Methylací (RS)-8-cyklodecyl-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu podle obecného postupu z příkladu 31a tvorbou fumarátu pomocí kyseliny fumarové v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 170 °C (rozklad) a MS: m/e = 385,4 (M+H).
Příklad 47 (RS)-8-Cyklooktyl-4-methoxy-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekanhydrochlorid (1:1,5)
Methylací (RS)-8-cyklooktyl-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu podle obecného postupu z příkladu 31 a tvorbou fumarátu pomocí fumarové kyseliny v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 160 °C za rozkladu a MS: m/e = 357,3 (M+H*).
Příklad 48
8-Bicyklo[6,2,0]dec-9-yl-4-methoxy-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekanhydrochlorid (1:1) (směs diastereoizomerů, uspořádání v bicyklodekanovém zbytku v Cl a C8 je cis)
Methylací 8-(bicyklo[6,2,0]dec-9-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu (směs diastereoizomerů, uspořádání v bicyklodekanovém zbytku v Cl a C8 je cis) podle obecného postupu z příkladu 31a tvorbou fumarátu pomocí kyseliny fumarové v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 170 °C (rozklad) a MS: m/e = 383,3 (M+H).
Příklad 49 (RS)-8-Cyklononyl-4-methoxy-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekanfiimarát (1:1)
Methylací (RS)-8-cyklononyl-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu podle obecného postupu z příkladu 31a tvorbou fumarátu pomocí fumarové kyseliny v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bleděhnědá tuhá látka, t.t. 196 °C (rozklad a MS: m/e = 371,3 (M+H*).
-26CZ 291323 B6
Příklad 50
8-(Dekahydroazulen-2-yl)-4-methoxy-l-fenyl-1,8-diazaspiro[4,5]dekanfumarát (1:1) (směs diastereoizomerů)
Methylací 9-(dekahydroazulen-2-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu (směs diastereoizomerů) podle obecného postupu z příkladu 31 a tvorbou fumarátu pomocí fumarové kyseliny v diethyletheru a získala nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 260 °C za rozkladu a MS: m/e = 383,3 (M+LT).
Příklad 51 (3RS,4SR)-8-(cis-4-Izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-3,4-dikarboxylová kyselina ve formě dimethylesterhydrochloridu (1:1)
Nadepsaná sloučenina, MS: m/e = 457,5 (M+ff), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 39 z [l-(cis-4-izopropylcyklohexyl)piperidin-4—ylidenjfenylalaminu a dimethylmaleátu.
Příklad 52
Dimethylesterhydrochlorid (3RS,4RS)-8-(cis-4-izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-3,4-dikarboxylové kyseliny (1:1)
Nadepsaná sloučenina, rozkládající se při teplotě vyšší než 200 °C a MS: m/e = 457,5 (M+lT), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 39 z [l-(cis-4-izopropylcyklohexyl)piperidin-4-yliden]fenylaminu a dimethylfumarátu.
Příklad 53
8-(cis-4-Izopropylcyklohexyl)-3,4-difenyl-l-oxa-2,4,3-triazaspiro[4,5]dec-2-enhydrochlorid (1:1) [l-(cis-4-Izopropylcyklohexyl)piperidin-4-yliden]-fenylamin (1,20 g, 4,00 mmol), benzohydroxiiminoylchlorid (2,25 g, 8,00 mmol) a triethylamin (810 mg, 8,0 mmol) byly míchány při teplotě místnosti v 70 ml tetrahydrofuranu po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno, zbytek vyzvednut v methylenchloridu a extrahován vodou. Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým a koncentrována. Chromatografie na silikagelu (hexan/ethylacetát 9:1) následovaná rekrystalizací z diizopropyletheru poskytla 40 mg/2,4 %) požadovaného produktu jako bezbarvé krystaly, t.t. = 131 °C a MS: m/e = 418,4 (M+H+).
Byl vysrážen jako jeho HC1 sůl z ether/dioxanu.
-27CZ 291323 B6
Syntézy meziproduktů
Příklad aa (RS)-l-Fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol (RS)-8-Benzyl-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol (7,8 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (100 ml) a ethylacetátu (100 ml). Bylo přidáno palladium na uhlíku (10 %, 0,2 g) a směs byla hydrogenována při teplotě místnosti a normálním tlaku. Filtrace a odpařování poskytly požadovaný produkt. Získalo se 1,8 g (99 %) (RS)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu jako béžová tuhá látka, tt. 141-144 °C a MS: m/e = 232 (M+).
Příklad ab (RS)-N( 1 -Acenaften—yl)-4-kyanpiperidin-4-y l)-N-fenylacetamid
Do míchané směsi pyridinu (4,5 ml, 55,5 mmol), acetylchlorid (2 ml), 27,7 mmol a DNAP (20 mg) v dichlormethanu (150 ml) byl přidán po kapkách při teplotě místnosti roztok (RS)-4-fenylamino-l-(acenaften-l-yl)piperidin-4-karbonitrilu (4,9 g, 13,9 mmol) v dichlormethanu (100 ml).
Po 21 hodinách byla reakční směs nalita do nasyceného roztoku NaHCO3 (100 ml) a vrstvy byly odděleny. Vodná fáze byla extrahována dichlormethanem (150 ml), sloučené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem NaHCO3 (100 ml), solankou (100 ml), vysušeny síranem sodným a odpařeny. Surový produkt yl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexan, 4:1), čímž se získal kromě 1,49 g (RS)-4-fenylamino-l-(acenaften-l-yl)piperidin-4-karbonitrilu (1,49 g, 30 %), požadovaný produkt (2,9 g. 53 %) jako bleděhnědá pěna, MS: m/e = 396,2 (M+H*).
Příklad ac (RS)-N-[4-Kyan-l-(2,3-dihydro-lH-fenalen-l-yl)piperidinM-yl]-N-fenylacetamid
Nadepsaná sloučenina, bleděhnědá pěna, MS: m/e = 410,4 (M+H*), byla připravena podle obecného postupu z příkladu ab z (RS)-4-fenylamino-l-(2,3-dihydro-lH-fenalen-l-yl)piperidin-4-karbonitrilu.
Příklad ad (lRS,3aRS)-l-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-lH-fenalen-l-yl)piperidin-4-on a (lRS,3aSR)-l-(2,3,3 a,4,5,6-Hexahydro-1 H-fenalen-1 -y l)piperidin-4-on
Do míchaného roztoku (RS)-2,3,3a,4,5,6-hexahydrofenalen-l-onu (3,53 g, 19,0 mmol) hydroxylaminhydrochloridu (2,2 g, 32,0 mmol) a vody (14 ml) byl přidán po kapkách při 75 °C MeOH (18 ml) a pak roztok octanu sodného (6,8 g, 49,9 mmol) ve vodě (13 ml). Míchání pokračovalo po dobu 1,5 hodiny, byla přidána voda (40 ml) a po ochlazení (ledová lázeň) byla tuhá látka sloučena filtrací. Po vysušení ve vakuu byl surový produkt rozpuštěn v 3,5 N NH3/MeOH (160 ml) a hydrogenován Raneyovým niklem (2,9 g, promytý MeOH) při teplotě místnosti po dobu 65 hodin. Katalyzátor byl odfiltrován, roztok odpařen za vakua, čímž se získal zelený olej (3,52 g), který byl rozpuštěn v ethanolu (36,5 ml). Byl přidán uhličitan draselný (0,26 g, 1,9 mmol) a l-ethyl-l-methyl-4-oxopiperidiniumjodid (7,0 g, 26,2 mmol), rozpuštěný ve vodě
-28CZ 291323 B6 (13 ml) a směs byla refluxována po dobu 45 minut. Reakční směs byla nalita do 3N roztoku hydroxidu sodného, (160 ml), a extrahována ethylacetátem (2x300 ml). Sloučené organické vrstvy byly vysušeny (síran hořečnatý) a odpařený. Intenzivní sloupcová chromatografie na silikagelu (toluen/ethylacetát 9:1) poskytla (lRS,3aSR)-l-(2,3,3a, 4,5,6-hexahydro-lH-fenalenl-yl)piperidin-4-on (2,37 g, 47 %) a (lRS,3aS)-l-(2.3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-fenalen-l-yl)piperidin-4-on (1,97 g, 39 %). Obě sloučeniny jsou bleděžluté oleje, MS: m/e = 269 (M+).
Příklad ae (lRS,3aRS)-l-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-lH-fenalen-l-yl)-4-fenylaminopiperidin-4-karbonitril (lRS,3aRS)-l-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-lH-fenalen-l-yl)piperidin-4-on (2,62 g, 9,7 mmol) byl rozpuštěn v kyselině octové (12 ml). Byly přidány anilin (0,97 ml, 10,6 mmol) a trimethylsilylkyanid (1,2 ml, 9,7 mmol) a směs byla míchána po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs byla nalita do studeného roztoku amoniaku (40 ml), extrahována methylenchloridem (2x200 ml) a solankou (150 ml). Sloučené organické vrstvy byly sdruženy, vysušeny síranem hořečnatým a koncentrovány. Krystalizace ze směsi diethylether/hexan poskytla (lRS,3aRS)-l-(2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-fenalen-l-yl)-4-fenylaminopiperidin-4-karbonitril (3,1 g, 86 %) jako bleděžlutou tuhou látku, t.t. 142 °C a MS: m/e = 372,4 (M+Ff).
Příklad af (lRS,3aRS)-N-[4-Kyan-l-(2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-fenalen-l-yl)piperidin-4-yl]-Nfenylacetamid
Nadepsaná sloučenina, bleděhnědá pěna, MS: m/e = 410.4 (M+H'), byla připravena podle obecného postupu z příkladu ab z (lRS,3aRS)-l-(2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-fenaIen-l-yl)-4fenyl-aminopiperidin-4-karbonitrilu.
Příklad ag (RS)-8-(Acenaften-l-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-2,4-dion
Do míchaného roztoku (RS)-N-(l-acenaften-l-yl-4-kyanpiperidin-4-yl)-N-fenylacetamidu (1,47 g, 3,7 mmol) v THF (75ml) byl přidán po kapkách při -78 °C čerstvě připravený roztok LDA (4,6 mmol) v THF (25 ml). Míchání pokračovalo po dobu 1 hodiny při -78 °C a po další 2 hodiny při teplotě místnosti, reakční směs byla nalita do chlazené solanky (100 ml) a extrahována ethylacetátem (2200 ml). Sloučené organické vrstvy byly promyty solankou (100 ml), vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny, čímž se získala žlutá pěna (1,49 g).
Míchaný roztok meziproduktu v MeOH (100 ml) a IN HC1 (30 ml) byl vařen pod refluxem po dobu 1 hodiny a odpařen. Do zbytku byl přidán IN NaOH (30 ml) a nasycený roztok NaHCO3 (30 ml). Vodný roztok byl extrahován dichlormethanem (2x100 ml), promyt solankou (70 ml), vysušen síranem hořečnatým a odpařen. Surový produkt byl vyčištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu (dichlormethan/methanol 30:1), čímž se získal požadovaný produkt (0,68 g, 46 %) jako bleděhnědá pěna, MS: m/e = 397,3 (M+FT).
-29CZ 291323 B6
Příklad ah (1 RS,3aRS)-8-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-l H-fenalen-l-yl)-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekan2,4-dion
Nadepsaná sloučenina, bleděžlutá pěna, MS: m/e = 415,4 (M+H4-), byla připravena podle obecného postupu z příkladu ag z (lRS,3aRS)-N--[4-kyan-l-(2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-fenalen-l-yl)piperidin-4-yl]-N-fenylacetamidu.
Příklad ai
1-Fenyl-1,8-diazaspiro[4,5]dekan
Nadepsaná sloučenina, žlutý olej, MS: m/e = 217,3 (M+H*), byla připravena podle obecného postupu z příkladu aa z 8-benzyl-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekanu.
Příklad aj cis-(4-(2-Methylethyl)cyklohexyl)piperidi-4-on cis-4-(2-Methylethyl)cyklohexylaminhydrochlorid (60,7 g) byl rozpuštěn v ethanolu (725 ml). Byl přidán uhličitan draselný (51,8 g) a l-ethyl-l-methyl-4-oxopiperidiniumjodid (126,6 g) rozpuštěný ve vodě (240 ml) a směs byla refluxována po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla koncentrována a extrahována 3x dichlormethanem. Sloučené organické vrstvy byly promyty vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny. Filtrace přes silikagel (cyklohexan/ethylacetát 17:3) poskytla 69,7 g žlutého oleje, který byl destilován, čímž se získala nadepsaná sloučenina (75 %) jako nažloutlý olej, t.v. 111 °C/0,45 mbar, m/z = 223 (M+).
Příklad ak cis-[l-(4-Izopropylcyklohexy)piperidin-4-yliden]fenylamin cis-l-(4-Izopropylcyklohexyl)piperidin-4-on (5,0 g, 23,4 mmol), anilin (3,3 g, 35,3 mmol) a molekulární síta (20 g, 0,4 nm) byly míchány ve 100 ml pentanu při teplotě místnosti po dobu 6 dní. Molekulární síta byla odfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Surový produkt byl použit bez jakéhokoli dalšího čistění.
Příklad al (2RS,4aSR,8aRS)-8-(dekahydronaftalen-2-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-2,4-<iionhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 250 °C za rozkladu a MS: m/e = 381,3 (M+H+), byla připravena podle obecného postupu popsaného v Van Parys, Marc, aj., Bull. Soc. Chim. Belg. (1981, 90(7), 749-55 z (2RS,4aSR,8aRS)-dekahydronaftalen-2-ylaminu.
-30CZ 291323 B6
Příklad A
Tablety následujícího složení se vyrobí obvyklým způsobem:
| mg/tableta | |
| aktivní látka | 5 |
| laktóza | 45 |
| kukuřičný škrob | 15 |
| mikrokrystalická celulóza | 34 |
| stearan hořečnatý | 1 |
| hmotnost tablety | 100 |
Příklad B
Tobolky následujícího složení se vyrobí:
aktivní látka laktóza kukuřičný škrob talek hmotnost náplně tobolky mg/tobolka
155
200
Aktivní látka, laktóza a kukuřičný škrob se nejdříve smíchají v mixéru a pak v roztíracím stroji. Směs se vrátí do mixéru, přidá se talek a důkladně se promísí. Směs se strojně naplní do tvrdých želatinových tobolek.
Příklad C
Čípky následující kompozice se vyrobí: aktivní látka čípková hmota celkem mg/čípek
1285 1300
Čípková hmota se roztaví ve skleněné nebo ocelové nádobě, důkladně promíchá a ochladí na °C. Pak se přidá jemně práškovaná aktivní látka a míchá se až do úplné disperze. Směs se nalije do čípkových forem vhodné velikosti, nechá zchladnout, čípky se pak odstraní z forem 25 a jednotlivě zabalí do voskového papíru nebo kovové fólie.
Claims (9)
1. Azaspirodekanové derivát}' obecného vzorce I (I),
R1 je Ce-iocykloalkyl, případně substituovaný C, ^alkylem nebo -C(O)O-Ci_«alkylem, dekahydronaftalen-l-yl, dekahydronaftalen-2-yl, indan-l-yl nebo indan-2-yl, případně substituovaný Ci_6alkylem, dekahydroazulen-2-yl, bicyklo[6,2,0]dec-9-yI, acenaften-l-yl, 2,3-dihydro-lN-fenalen-l-yl, 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lN-fenalen-l-yl nebo oktahydroinden-l-yl,
R2 je vodík, CXalkyl, =0 nebo fenyl, případně substituovaný Ci_6alkylem, halogenem nebo Ci_6alkoxy, je cyklohexyl nebo fenyl, případně substituovaný C^alkylem, halogenem nebo
Ci_6alkoxy,
X je -CH(OH)-, -C(O)-, -CHR3-, -CR3=, -O-, -S-, -CH(COOR4), nebo -C(COOR4)=,
Y je -CH2-, -CH=, -CH(COOR4)-, -C(COOR4)= nebo -C(CN)-,
R3 je vodík nebo Ci_6alkoxy,
R4 je Ci^alkyl, C6-iocykloalkyl, fenyl nebo benzyl a buď a nebo b je případně další vazba, ve formě racemické směsi a jejich odpovídající enantiomery a jejich farmaceuticky akceptovatelné adiční soli s kyselinami.
2. Azaspirodekanové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R1 je Ce-iocykloalkyl, případně substituovaný C^alkylem, R2 je vodík, X je -CH(OH)-, -C(O)- nebo -CHOCH3 aYje-CHj-.
3. Azaspirodekanové deriváty podle nároku 2, kterými jsou (RS)-8-(cis-4-izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol, (R) -8-(cis-4-izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol, (S) -8-(cis-4-izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol,
8-(cis-4-izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-on, (RS)-8-(cis-4-izopropylcyklohexyl)-4-methoxy-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan nebo
-32CZ 291323 B6 (RS)-8-cyklononyl-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol.
4. Azaspirodekanové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R1 je dekahydronaftalen-2-yl, 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lN-fenalen-l-yl, 4-methylindan-2-yl, oktahydroinden2—yl a dekahydroazulen-2-yl, R2 je vodík, X je -CH(OH)- nebo -CHOCH3 a Y je -CH2-.
5. Azaspirodekanové deriváty podle nároku 4, kterými jsou (RS)- a (SR)-8-[(2RS,4aSR,8aRS)dekahydronaftalen-2-yl]-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol,
8-(dekahydronaftalen-2-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol,
8-(2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-fenalen-l-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol, (RS) a (SR)-8-[(RS)-(4methylindan-2-yl)]-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol,
8-(dekahydroazulen-2-yl)-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol nebo
8-(oktahydroinden-2-yl)-4-methoxy-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan, ve formě směsi diastereoizomerů.
6. Léčivo, vyznačující se t í m , že obsahuje alespoň jeden azaspirodekanový derivát podle nároků 1 až 5 a farmaceuticky akceptovatelné excipienty.
7. Azaspirodekanové deriváty podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 pro použití pro léčení nemocí vztažených k orfanin FQ (OFQ) receptoru, které zahrnují psychiatrické, neurologické a fyziologické poruchy jako je úzkost, stresové poruchy, deprese, trauma, ztráta paměti vlivem Alzheimerovy nemoci nebo jiné demence, epilepsie a křeče, akutní a/nebo chronické stavy bolesti a abstinenční symptomy při odebrání návykových drog, řízení vodní rovnováhy, exkrece Na+, poruchy arteriálního krevního tlaku a metabolické poruchy jako je obezita.
8. Způsob přípravy azaspirodekanových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, v y znáčů j í cí se tím, že redukčně aminuje sloučenina obecného vzorce II
0° (II).
sloučeninou obecného vzorce III (7) kde R1, R2, a, b, X-', X a Y mají významy uvedené v nároku 1, a, popřípadě, se převede racemická směs sloučeniny vzorce I na své enantiomemí složky, čímž se získají opticky čisté sloučeniny a/nebo se popřípadě, získané sloučeniny převedou na farmaceuticky akceptovatelné adiční soli s kyselinou.
-33CZ 291323 B6
9. Použití azaspirodekanových derivátů podle nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro léčení nemocí vztažených korfanin FQ (OFQ) receptorů, které zahrnují psychiatrické, neurologické a fyziologické poruchy jako je úzkost, stresové poruchy, deprese, trauma, ztráta paměti vlivem Alzheimerovy nemoci nebo jiné demence, epilepsii a křeče, akutní a/nebo chronické stravy 5 bolesti, abstinenční symptomy při odebrání návykových drog, řízení vodní rovnováhy, exkrece
Na+, poruchy arteriálního krevního tlaku a metabolické poruchy jako je obezita.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98110803 | 1998-06-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ203999A3 CZ203999A3 (cs) | 2000-03-15 |
| CZ291323B6 true CZ291323B6 (cs) | 2003-02-12 |
Family
ID=8232113
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19992039A CZ291323B6 (cs) | 1998-06-12 | 1999-06-08 | Azaspirodekanové deriváty, způsob jejich přípravy a použití a léčiva na jejich bázi |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6642247B2 (cs) |
| EP (1) | EP0963985B1 (cs) |
| JP (1) | JP3369123B2 (cs) |
| KR (1) | KR100393311B1 (cs) |
| CN (2) | CN1229377C (cs) |
| AR (1) | AR019860A1 (cs) |
| AT (1) | ATE234302T1 (cs) |
| AU (1) | AU752835B2 (cs) |
| BR (1) | BR9902653A (cs) |
| CA (1) | CA2274201C (cs) |
| CO (1) | CO5040061A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ291323B6 (cs) |
| DE (1) | DE69905798T2 (cs) |
| DK (1) | DK0963985T3 (cs) |
| ES (1) | ES2194402T3 (cs) |
| HR (1) | HRP990187A2 (cs) |
| HU (1) | HUP9901910A3 (cs) |
| ID (1) | ID23306A (cs) |
| IL (1) | IL130375A0 (cs) |
| MA (1) | MA26645A1 (cs) |
| NO (1) | NO312591B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ336226A (cs) |
| PE (1) | PE20000540A1 (cs) |
| PL (1) | PL333693A1 (cs) |
| PT (1) | PT963985E (cs) |
| SG (1) | SG83135A1 (cs) |
| TR (1) | TR199901380A2 (cs) |
| TW (1) | TW434241B (cs) |
| YU (1) | YU26799A (cs) |
| ZA (2) | ZA993853B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0997464B1 (en) * | 1998-10-23 | 2005-02-16 | Pfizer Inc. | 1,3,8-Triazaspiro[4,5] decanone compounds as orl1-receptor agonists |
| EP1491212B1 (en) | 2002-03-29 | 2012-08-08 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Remedy for sleep disturbance |
| DE102004014296A1 (de) * | 2004-03-22 | 2005-10-06 | Grünenthal GmbH | Substituierte 1,4,8-Triazaspiro[4.5]decan-2-on-Verbindingen |
| KR100662191B1 (ko) | 2004-12-23 | 2006-12-27 | 엘지이노텍 주식회사 | 질화물 반도체 발광소자 및 그 제조방법 |
| KR101165504B1 (ko) | 2007-03-01 | 2012-07-13 | 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 | 벤조이미다졸 화합물 및 그의 의약 용도 |
| TW201016675A (en) | 2008-09-16 | 2010-05-01 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Crystalline benzoimidazole compound and salt thereof |
| CN109503582A (zh) * | 2018-12-17 | 2019-03-22 | 上海合全药物研发有限公司 | 顺式螺[哌啶并-4,1＇-吡咯并[3,4-c]吡咯]-1-甲酸叔丁酯的合成方法 |
| EP4137496A4 (en) * | 2020-05-12 | 2024-08-21 | Beijing Greatway Pharmaceutical Technology Co., Ltd. | COMPOUND FOR ADJUSTING NMDA RECEPTOR ACTIVITY, ASSOCIATED PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE |
| KR20220022988A (ko) | 2020-08-20 | 2022-03-02 | 제트스타 주식회사 | 트랙터용 써레 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63208844A (ja) * | 1987-02-26 | 1988-08-30 | Konica Corp | 有機着色物質の光褪色防止方法 |
| US5221675A (en) * | 1989-12-15 | 1993-06-22 | Abbott Laboratories | Aza-spirocyclic compounds that enhance cholinergic neurotransmission |
| US5534520A (en) * | 1990-04-10 | 1996-07-09 | Fisher; Abraham | Spiro compounds containing five-membered rings |
| CA2226058C (en) * | 1997-01-30 | 2008-01-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 8-substituted-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one derivatives |
-
1999
- 1999-06-07 PT PT99110954T patent/PT963985E/pt unknown
- 1999-06-07 AT AT99110954T patent/ATE234302T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-06-07 DE DE69905798T patent/DE69905798T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-07 ES ES99110954T patent/ES2194402T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-07 DK DK99110954T patent/DK0963985T3/da active
- 1999-06-07 EP EP99110954A patent/EP0963985B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-08 CZ CZ19992039A patent/CZ291323B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-08 ZA ZA9903853A patent/ZA993853B/xx unknown
- 1999-06-08 PE PE1999000486A patent/PE20000540A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-09 CA CA2274201A patent/CA2274201C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-09 HU HU9901910A patent/HUP9901910A3/hu unknown
- 1999-06-09 JP JP16194399A patent/JP3369123B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-09 IL IL13037599A patent/IL130375A0/xx unknown
- 1999-06-09 SG SG9902947A patent/SG83135A1/en unknown
- 1999-06-10 AR ARP990102764A patent/AR019860A1/es active IP Right Grant
- 1999-06-10 MA MA25617A patent/MA26645A1/fr unknown
- 1999-06-10 NZ NZ336226A patent/NZ336226A/xx unknown
- 1999-06-10 CO CO99036580A patent/CO5040061A1/es unknown
- 1999-06-10 AU AU34986/99A patent/AU752835B2/en not_active Ceased
- 1999-06-10 ZA ZA9903901A patent/ZA993901B/xx unknown
- 1999-06-11 CN CNB991083741A patent/CN1229377C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-11 NO NO19992876A patent/NO312591B1/no unknown
- 1999-06-11 YU YU26799A patent/YU26799A/sh unknown
- 1999-06-11 HR HR98110803.8A patent/HRP990187A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1999-06-11 TW TW088109813A patent/TW434241B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-06-11 TR TR1999/01380A patent/TR199901380A2/xx unknown
- 1999-06-11 CN CN99110904A patent/CN1110497C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-11 PL PL99333693A patent/PL333693A1/xx unknown
- 1999-06-11 BR BR9902653-8A patent/BR9902653A/pt active Search and Examination
- 1999-06-11 US US09/330,724 patent/US6642247B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-12 KR KR10-1999-0021892A patent/KR100393311B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-14 ID IDP990575D patent/ID23306A/id unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3292457B2 (ja) | ８−置換−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン誘導体 | |
| EP0921125B1 (en) | 1,3,8-Triazaspiro[4,5]decan-4-on derivatives | |
| AU744338B2 (en) | 1,3,8-triazaspiro(4.5)decan-4-one derivatives | |
| EP0970957B1 (en) | Diaza-spiro[3,5] nonane derivatives | |
| CZ291323B6 (cs) | Azaspirodekanové deriváty, způsob jejich přípravy a použití a léčiva na jejich bázi | |
| EP0963987B1 (en) | Spiro(piperidine-4,1'-pyrrolo(3,4-c)pyrrole) | |
| CZ205299A3 (cs) | Diazospiro[3,5]nonanové deriváty | |
| CZ208399A3 (cs) | Spiro[piperidin-4,l-pyrrol[3,4-c]pyrrol] | |
| MXPA99005459A (en) | Espiro [piperidin-4,1'-pirrolo [3,4-c] pirr |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19990608 |