CZ291323B6 - Azaspirodekanové deriváty, způsob jejich přípravy a použití a léčiva na jejich bázi - Google Patents

Azaspirodekanové deriváty, způsob jejich přípravy a použití a léčiva na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ291323B6
CZ291323B6 CZ19992039A CZ203999A CZ291323B6 CZ 291323 B6 CZ291323 B6 CZ 291323B6 CZ 19992039 A CZ19992039 A CZ 19992039A CZ 203999 A CZ203999 A CZ 203999A CZ 291323 B6 CZ291323 B6 CZ 291323B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
diazaspiro
decan
alkyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
CZ19992039A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ203999A3 (cs
Inventor
Geo Adam
Andrea Cesura
François Jenck
Sabine Kolczewski
Stephan Röver
Jürgen Wichmann
Original Assignee
F. Hoffmann - La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann - La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann - La Roche Ag
Publication of CZ203999A3 publication Critical patent/CZ203999A3/cs
Publication of CZ291323B6 publication Critical patent/CZ291323B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Azaspirodekanové deriváty obecného vzorce I, kde R.sup.1.n. je C.sub.6-10.n.cykloalkyl, případně substituovaný C.sub.1-6.n.alkylem nebo -C(O)O-C.sub.1-6.n.alkylem, dekahydronaftalen-1-yl, dekahydronaftalen-2-yl, indan-1-yl nebo indan-2-yl, případně substitovaný C.sub.1-6.n.-alkylem, dekahydroazulen-2-yl, bicyklo[6,2,0]dec-9-yl, acenaften-1-yl, 2,3-dihydro-1N-fenalen-1-yl, 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1N-fenalen-1-yl nebo oktahydroinden-1-yl, R.sup.2.n. je vodík, C.sub.1-6.n.alkyl, =O nebo fenyl, případně substituovaný C.sub.1-6.n.-alkylem, halogenem nebo C.sub.1-6.n.alkoxy, A je cyklohexyl nebo fenyl, X je -CH(OH)-, -C(O)-, -CHR.sup.3.n.-, CR.sup.3.n.=, -O-, -S-, -CH(COOR.sup.4.n.)- nebo -C(COOR.sup.4.n.)=, Y je -CH.sub.2.n.-, -CH=, -CH(COO.sup.4.n.)-, -C(COOR.sup.4.n.)= nebo -C(CN)-, R.sup.3.n. je vodík nebo C.sub.1-6.n.alkoxy, R.sup.4.n. je C.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.6-10.n.cykloalkyl, fenyl nebo benzyl a buď a nebo b je případně další vazba, ve formě racemické směsi a jejich odpovídající enantiomery a jejich farmaceuticky akceptovatelné adiční soli s kyselinami. Deriváty pro léčení nemocí vztažených k orfanin FQ (OFQ) receptoru, které zahrnují psychiatrické, neurologické a fyziologické poruchy jako je úzkost, stresové poruchy, deprese, trauma, ztráta paměti vlivem Alzheimerovy nemoci nebo jiné demence, epilepsii a křeče, akutní a/nebo chronické stavy bolesti, abstinenční symptomy při odebrání návykových drog, řízení vodní rovnováhy, exkrece Na.sup.+.n., poruchy arteriálního krevního tlaku a metabolické poruchy jako je obezita.ŕ

Description

Azaspirodekanové deriváty, způsob jejich přípravy a použití a léčiva na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká určitých azaspirodekanových derivátů, způsobu jejich přípravy a použití a léčiva na jejich bázi.
Dosavadní stav techniky
V PCT přihlášce WO 95/03 303 a US 5 221 675 jsou popsány určité azaspirocyklické sloučeniny, které jsou užitečné jako agonisty muskarinového receptorů, a hodí se proto pro léčení neurologických poruch.
Podstata vynálezu
Prvotním aspektem tohoto vynálezu jsou azaspirodekanové deriváty obecného vzorce I
R
(I), kde
R1 je C6_iocykloalkyl, případně substituovaný Ci_6alkylen nebo -C(O)O-C^alkylem, dekahydronaftalen-l-yl, dekahydronaftalen-2-yl, indan-l-yl nebo indan-2-yl, případně substituovaný C^alkylem, dekahydroazulen-2-yl, bicyklo[6,2,0]dec-9-yl, acenaften-l-yl, 2,3-dihydro-lN-fenalen-l-yl, 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lN-fenalen-l-yl nebo oktahydroinden-l-yl,
R2 je vodík, C^alkyl, =0 nebo fenyl, případně substituovaný C^alkylem, halogenem nebo Ci_6alkoxy, (T) je cyklohexyl nebo fenyl, případně substituovaný Ci_6alkylem, halogenem nebo Ci_6alkoxy,
X je -CH(OH}-, -C(O)-, -CHR-, -CR3=, -O-, -S-, -CH(COOR4)- nebo -C(COOR4)=,
Y je -CH2-, -CH=, -CH(COOR4)-, -C(COOR4)= nebo -C(CN)-,
R3 je vodík nebo C]_6alkoxy,
R4 jeC^alkyl, Ce-iocykloalkyl, fenyl nebo benzyl a buď a nebo b je případně další vazba, ve formě racemické směsi ajejich odpovídající enantiomery ajejich farmaceuticky akceptovatelné adiční soli s kyselinami.
-1 CZ 291323 B6
Sloučeniny vzorce I a jejich soli se vyznačují hodnotnými terapeutickými vlastnostmi. Překvapivě bylo zjištěno, že sloučeniny tohoto vynálezu jsou agonisty a/nebo antagonisty ofanin FQ (OFQ) receptoru. Tudíž jsou užitečné při léčení psychiatrických, neurologických a fyziologických poruch, zejména, ale bez omezení na zlepšení symptomů úzkosti a stresových poruch, deprese, traumatu, ztráty paměti vlivem Alzheimerovy nemoci nebo jiných demenci, epilepsie a křečí, akutních a/nebo chronických bolestivých stavů, symptomů odebrání návykových drog, řízení rovnováhy vody, exkrece Na*, poruch arteriálního krevního tlaku a metabolických poruch jako je obezita. Tyto indikace jsou popsány v následujících referencích.
Nociceptin/orfanin FQ a opiátový receptorovitý ORLI receptor, Eur. J. Pharmacol., 340:1-15, 1997.
Orfanový opiátový receptor a jeho endofenní ligandový ociceptin/orfanin FQ, Trends Pharmacol. Sci., 18:293-300,1997.
Orfanin FQ je funkční antiopiátový peptid, Neuroscience, 75:333-337,1996.
Orfanin FQ/nociceptinový nedostatek antinocicepčních hyperalgetických nebo alodinních účinků při akutních termálních nebo mechanických testech po intracerebroventrikulámím nebo intratekálním podání myším nebo krysám, Eur. J. Pain, 2:267-280, 1998.
Orfanin FQ působí jako anxiolytikum k zmírnění odezev chování na stres, Proč. Nati. Acad. Sci., USA, 94:14854-14858,1997.
Orfanin FQ, agonista orfanového opiátového receptoru ORLI, stimuluje krmení u krys, Neuroreport, 8:369-371, 1996.
Usnadnění dlouhodobé potenciace a paměti u myší bez nociceptinových receptorů, Nátuře, 394:577-581, 1998.
Distribuce nociceptin/orfanin FQ receptorového přepisu v lidském centrálním nervovém systému a imunních buňkách, J. Neuroimmuno, 81:184—192, 1998.
Orfanin FQ má roli při sepsi, Prog. Clin. Biol. Res. (1998), 397, 315-325.
OFQ, heptadekapeptid byl izolován z krysího mozku a je přirozeným ligandem k g-proteinem vázanému receptoru (OFQ-R) nalezenému ve vysokých hladinách v mozkové tkáni. OFQ vykazuje agonistickou aktivitu v OFQ-R jak in vitro, tak in vivo.
Julius (Nátuře 377, 476(1995]) diskutuje objev OFQ poznamenávaje, že tento peptid sdílí největší sekvenční homologii s dinorfínem A, zjištěným endogenním ligandem pro opiátové receptory. OFQ inhibuje adenylatcyklázu v CHO(LC 132+) buňkách v kultuře a indukuje hyperalgesii když je podáván intracerebroventrikulámě myším. Obraz výsledků indikuje, že tento heptadekapeptid je endogenním agonistou LC 132 receptoru, a to ukazuje, že má pronociceptivní vlastnosti. Je popsáno, že když se injektuje intracerebroventrikulámě myším, OFQ zvolňuje pohybovou aktivitu a indukuje hyperalgesii a bylo vyvozeno, že OFQ může působit jako mozkový neuropřenašeč k modulaci nocicepčního a pohybového chování.
Předmětem předloženého vynálezu jsou sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky akceptovatelné adiční soli, racemické směsi a jejich odpovídající enantiomery, příprava výše uvedených sloučenin, léčiva, která je obsahují a jejich výroba, stejně jako použití výše uvedených sloučenin při léčení nebo prevenci nemocí, zejména nemocí a poruch výše uvedeného druhu nebo při výrobě odpovídajících léčiv.
-2CZ 291323 B6
Následující definice obecných výrazů použitých v tomto popisu platí bez ohledu, zda se tyto výrazy objevují samotné nebo v kombinaci jako je nižší alkyl nebo nižší alkoxy.
Jak je zde použit, výraz „nižší alkyl“ označuje nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, izopropyl, n-butyl, ibutyl, 2-butyl, t-butyl a podobně. Výhodně nižší alkylové skupiny jsou skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
Výraz „cykloalkyl“ označuje nasycenou karbocyklickou skupinu obsahující 5 až 15 atomů uhlíku, výhodné jsou cyklohexyl, cyklooktyl, cyklononyl a cyklodecyl.
Výraz „halogen“ označuje chlor, jod, fluor a brom.
Výraz „farmaceuticky akceptovatelná adiční sůl s kyselinou“ zahrnuje soli s organickými a anorganickými kyselinami velmi dobře známými ve stavu techniky pro farmaceutické účely, jako je chlorovodíková kyselina, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina mravenčí, kyselina fúmarová, kyselina maleinová, kyselina octová, kyselina jantarová, kyselina vinná, methansulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina a podobně.
Výhodné sloučeniny tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je C^iocykloalkyl, případně substituovaný nižším alkylem, R2 je vodík, X je -CH(OH)-, -C(O)-nebo -CHOCH3 a Y je —CH2—, například následující sloučeniny:
(RS)-8-(cis-4-izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol, (R) -8-(cis-4-izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol, (S) -8-(cis-4-izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol,
8-(cis—4-izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-on, (RS)-8-(cis-izopropylcyklohexyl}-4-methoxy-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan, a (RS)-8-cyklononyl-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol.
Dále jsou výhodné sloučeniny vzorce I, ve kterých R1 je dekahydronaftalen-2-yl, 2,3,3a,4,5,6hexahydro-lH-fenalen-l-yl, 4-methylindan-2-yl, oktahydroinden-2-yl a dekahydroazulen-2yl, R2 je vodík, X je -CH(OH)- nebo -CHOCH3 a Y je -CH-.
Příklady takovýchto sloučenin jsou:
(RS)- a (SR)-8-[(2RS,4aSR,8aRS)-dekahydronaftalen-2-yl]-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol,
8-(dekahydronaftalen-2-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol,
8-(2,3,3 a,4,5,6-hexahydro-l H-fenalen-1 —yl)— 1 -fenyl-1,8-diazaspiro [4,5 ] dekan-4-ol, (RS)- a (SR)-8-[(RS)-(4-methylindan-2yl)]-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekan-3-ol,
8-(dekahydroazulen-2-yl)-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol nebo
8-(oktahydroinden-2-yl)-4-methoxy-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekan (směs diastereoizomerů).
-3CZ 291323 B6
Předložené sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli mohou být připraveny známými způsoby, například postupy dále popsanými, které zahrnují
a) redukční aminaci sloučeniny vzorce II
(II), se sloučeninou vzorce III (III), kde R1, R2, a, b,
X a Y mají výše uvedené významy, nebo
b) redukci sloučeniny vzorce 1-1 nebo 1-3
na sloučeninu vzorce 1-2
kde R1, R2, b, Θ a Y mají výše uvedené významy, nebo
c) oxidaci sloučeniny vzorce 1-1
-4CZ 291323 B6
kde R1, R2, b '-S a Y mají výše uvedené významy, nebo
d) redukci sloučeniny vzorce 1-3 na sloučeninu vzorce I—1—1 nebo 1-1-2,
(M-1) ,
kde R1, R2, b, a Y mají vše uvedené významy nebo
e) alkylaci sloučeniny vzorce 1-1 na sloučeninu vzorce I, kde X je -CH(nižší alkoxy)-, nebo
f) hydrogenaci sloučeniny vzorce I, kde cyklohexyl nebo (T) ''-S je fenyl , na sloučeninu vzorce I, kde
g) zpracování sloučeniny vzorce IV
s aminothiolem vzorce V,
nh_ch-ch2-sh (V),
-5CZ 291323 B6 čímž se získá sloučenina vzorce 1-4
kde R1 a
mají výše uvedené významy a R2 je vodík nebo fenyl, nebo
h) zpracuje se sloučenina vzorce VII
se sloučeninou vzorce IX
R2—=R+-O' (IX), čímž se získá sloučenina vzorce 1-6
(1-6), kde R1 a 'ΈΜ mají výše uvedené významy a R2 je fenyl, případně substituovaný nižším alkylem, halogenem nebo alkoxy, a když je třeba, racemická směs se převeden na své enantiomemí složky, čímž se získají opticky čisté sloučeniny a získané sloučeniny vzorce I se převedou na farmaceuticky akceptovatelné adiční soli s kyselinou.
Podle postupové varianty a) s redukční aminace ketosloučeniny vzorce II aminem vzorce III provádí mícháním s dehydratačním prostředkem v přítomnosti molekulárních sít (0,4 nm) v inertním rozpouštědle, jako je toluen nebo tetrahydrofiiran (THF), při refluxní teplotě. Alternativní způsob je dehydratace v přítomnosti kyselého katalyzátoru s odstraněním vody, například azeotropickým odstraněním vody nebo s tetraizopropylorthotitanátem v THF.
Získaný meziproduktový anemin nebo amin se pak redukuje redukčním prostředkem, jako jsou hydridy kovů nebo vodík, v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, výhodně s kyantetrahydroboritanem sodným v protickém rozpouštědle, například ve směsi THF a ethanolu při kyselém pH.
Příklady pro odpovídající ketosloučeniny vzorce II jsou následující:
cis-oktahydro-2(lH)-naftalenon, 4-(l-methylethyI)cyklohexanon, 2-indanon, 4-ethylcyklohexanon, l,3-dihydro-4-methyl-2H-indan-2-on, ethylester 4-oxocykIohexankarboxylové kyseliny, cyklodekanon, (3a,RS,8aRS)-dekahydroazulen-2-on, cis-oktahydroinden-2-on, cyklooktanon nebo cis-bicyklo[6,2,0]dek-9-on.
-6CZ 291323 B6
Podle postupové varianty b) se sloučenina vzorce 1-1 nebo 1-3 redukuje na sloučeninu vzorce 1-2. Tento postup se provádí konvenčním způsobem redukčním prostředkem, výhodně hydridem kovu jako je lithiumaluminiumhydrid v aprotickém rozpouštědle, například v diethyletheru.
Podle postupové varianty c) se sloučenina vzorce 1-1 oxiduje v inertním rozpouštědle jako je acetanhydrid v DMSO při teplotě místnosti nebo 4-methylmorfolin-4-oxid v přítomnosti tetran-propylamoniumperruthenátu a molekulárních sít v dichlormethanu při teplotě místnosti.
Redukce sloučeniny vzorce 1-3 na sloučeninu vzorce 1-1-1 a/nebo 1-1-2 se provádí v inertním rozpouštědle například v přítomnosti enantioselektivního (enantiočistého) reagentu nebo katalyzátoru, čímž se dosáhne enantiospecifického vytvoření jednoho enantiomeru. Výhodnými enantioselektivními reagenty jsou chirální axozaborolidiny. Reakce se provádí v přítomnosti borandimethylsulfidu v THF při asi teplotě místnosti. Chirální oxazoborolidiny se vytvoří in šitu z chirálních l-amino-2-indanolů a borandimethylsulfidu.
Podle postupové varianty e) se sloučenina vzorce 1-1 alkyluje. Výhodným alkylačním prostředkem je dimethylsulfát. Tento postup se provádí konvenčním způsobem v inertním rozpouštědle hydridem sodným v dimethylformamidu.
je fenyl.
Požadovaný cyklohexylový kruh se získá v protickém rozpouštědle jako je methanol a v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, například v přítomnosti oxidu platiny. Reakce se provádí pod tlakem vodíku mezi 0,1 až 5,0 MPA.
Tvorba 1,3-thiazolidinového derivátu je popsána v postupové variantě g). Reakce se provádí zpracováním směsi ketonu a aminothiolu s Lewizovou kyselinou jako je diethyletherový komplex fluoridu boritého v chlorovaném rozpouštědle, například v dichlormethanu.
Postupový krok h) popisuje cykloadici iminu vzorce VII nitriloxidem vzorce IX, čímž se získá sloučenina vzorce 1-6. Postup se provádí zpracováním iminu s mírným přebytkem odpovídajícího hydroximinoylchloridu a báze jako je triethylamin v inertním rozpouštědle, například v THF, jak je obecně popsáno v Heterocycles 36, 21-24,1993.
Racemické směsi mohou být převedeny na své enantiomemí složky konvenčním způsobem, například preparativní HPLC.
Tvorba soli se provádí při teplotách místnosti postupy, které jsou o sobě známy a jsou blízké odborníkům v oboru. Nejen soli s anorganickými kyselinami, ale také soli s organickými kyselinami mohou přijít v úvahu. Hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, citráty, acetáty, maleáty, sukcináty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty a podobně jsou příklady takovýchto solí.
Sloučeniny vzorců II, III, IV, V, VII, VIII, IX, a XII, které se používají jako výchozí látky, jsou známými sloučeninami nebo mohou být připraveny o sobě známými postupy.
Následující schéma 1 popisuje cyklizaci sloučenin vzorců IX a XII, čímž se získají sloučeniny vzorců 1-7 a 1-1-3.
Schéma 2 popisuje možné reakční varianty k získání sloučenin vzorců 1-5 a 1-6 a schéma 3 popisuje přípravu sloučenin vzorců 1-5 a 1-6 a schéma 3 popisuje přípravu sloučenin vzorce I, kde X je S.
-7CZ 291323 B6
Schéma 1
kde R^· a mají výše uvedené významy.
kde R1 a
mají výše uvedené významy.
-8CZ 291323 B6
Schéma 3
kde R1, R2 a mají výše uvedené významy.
Jak je uvedeno dříve, sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky využitelné adiční soli mají výhodné farmakodynamické vlastnosti. Bylo zjištěno, že sloučeniny tohoto vynálezu jsou agonisty a/nebo antagonisty OFQ receptoru a mají účinky u živočišných modelů psychiatrických, neurologických a fyziologických poruch, jako je úzkost, stresové poruchy, deprese, trauma, ztráta 10 paměti vlivem Alzheimerovy choroby nebo jiné demence, epilepsie a křeče, akutní a/nebo chronické stavy bolesti, symptomy odebrání návykových drog, řízení rovnováhy vody, extrakce Na+, poruchy arteriálního krevního tlaku a metabolické poruchy jako je obezita.
Sloučeniny byly testovány na farmakologickou aktivitu podle dále popsaných postupů.
Způsoby OFQ-R vazební zkoušky
Buněčná kultura
HEK-293 buňky adaptované na suspenzní růst (293s) byly kultivovány v HL médiu + 2 % FBS.
Buňky byly transfektovány s krysí receptorovou cDNA (LC1322), FEBS Letts. 347,284-288, 1994, klonování vexpresivním vektoru pCEP4 (Invitrogen, SanDiego), CE,USA) za použití lipofektinu (Life Technologies, Bethesda, MD, USA). Transfektované buňky byly selektovány v přítomnosti hygromycinu (1000 j/ml) (Calbiochem, SanDiego, CA, USA). Sdružené rezistentní 25 buňky byly testovány na expresi OFQ-R vázání [3H]-OFQ (Amersham PLC, Buckinghamshire, England). Tyto buňky (293s-OFQ-R) byly expandovány na velkorozměrovou kulturu a přípravu membrán.
Příprava membrán
293s-OFQ-R buňky byly sklizeny odstředěním, promyta třikrát fosfátem pufrovaným solným roztokem (PBS) před resuspendací v pufru A (50 mM tris-HCl, pH 7,8, 5mMmgC12, lmM EGTA) a disrupcí tkáňovým homogenizátorem (30 sekund, nastavení 4, Pt 20, Kinematica, Kriens-Lucem, Švýcarsko). Úplná membránová frakce byla získána odstředění při 49 000 g při 35 4 °C. Tento postup byl opakován dvakrát a peleta byla resuspendována v pufru A. Alikvoty byly uskladněny při -70 °C a koncentrace proteinu byly určeny pomocí BCA protein Assay Reagent (Pierce, Rockford, IL) podle návodu výrobce.
Vazební zkoušky [3H]-OFQ kompetenční studie byly prováděny s 77 mikrogramovým membránovým proteinem v konečném zkušebním objemu 0,5 ml pufru A + 0,1 % BSA a 0,01 % bacitracinu (BoehringerMannheim, Mannheim, Německo) po dobu 1 hodinu při teplotě místnosti. 50 nM neznačeného OFQ bylo použito k definování nespecifické vazby. Zkoušky byly ukončeny filtrací přes
-9CZ 291323 B6
Whatman CF/C filtry (Unifilter-96, Canberra Packard S.A., Zurich, Švýcarsko) předzpracovány s 0,3%ním polyethyleniminem (Sigma, St. Louis, MO, USA) a 0,1% BSA (Sigma) po dobu 1 hodiny. Filtry byly promyty 6x 1 ml ledové 50 mM trisHCl, pH 7,5.
Zbytková radioaktivita byla spočtena na Packard Top-Count mikrodeskovém scintilačním počítači po přídavku 40 mikrolitrů Microscint 40 (Canberra Packard).
Účinky sloučenin byly určeny za použití alespoň 6 koncentrací v trojím vyhotovení a určovány dvakrát.
IC50 hodnoty byly určeny křivkovým proložením a tyto hodnoty byly převedeny na K; hodnoty metodou Cheng a Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22,3099, 1973.
Afinita kOFQ receptorů, uvedená jako pKj je v rozmezí 7,1 až 9,8. Například pKi hodnoty 15 8-(cis-4-izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-onu (příklad 6) a (RS)-8acenaftalen-l-yl-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekanu (příklad 19) jsou příslušně 9,4 a 8,6.
Příprava následujících sloučenin je popsána v příkladech 1 až 53.
A Ř1 R2 X Y případná vazba a/b př.
fenyl cy H h2 CHOH CHa ne 1
.fenyl >-o+ H2 CHOH CHa ne 2
fenyl CO4 Ha CHOH CHa ne 3
fenyl XZH Ha CHOH CHa ne 4
fenyl a.y Ha CO CHa ne 5
fenyl Ha CO CHa ne 6
fenyl Ha CHOH CHa ne 7
-10CZ 291323 B6
A Ri R2 X Y případná vazba a/b př.
fenyl cp* h2 CHOH ch2 ne 8
fenyl yO h2 CHOH ch2 ne 9
fenyl o h2 CHOH ch2 ne 10
fenyl o4 h2 CHOH ch2 ne 11
fenyl Cry h2 CHOH ch2 ne 12
fenyl cb4 H h2 CHOH ch2 ne 13
fenyl cr h2 CHOH ch2 ne 14
fenyl Cb Ř h2 CHOH ch2 ne 15
fenyl & h2 CHOH ch2 ne 16
fenyl h2 CHOH ch2 ne 17
fenyl h2 CHOH ch2 ne 18
- 11 CZ 291323 B6
A Ri R2 X Y případná vazba a/b př.
fenyl čá H2 CHz CHz ne 19
fenyl H2 CO CHz ne 20
fenyl Sn = 0 CHOH CHz ne 21
fenyl o H Hz CO CHz ne 22
fenyl Hz CO CHz ne 23
fenyl σ Hz CO CHz ne 24
fenyl cb4 H Hz CO CHz ne 25
fenyl Hz CO CHz ne 26
fenyl ob Hz CO CHz ne 27
fenyl Hz CO CHZ ne 28
fenyl cb* H Hz CHz CHz ne 29
- 12CZ 291323 B6 i
A Ri R2 X Y případná vazba a/b př.
fenyl O* h2 ch2 CH2 ne 30
fenyl h2 H CH2 ne 31
fenyl >-O+ h2 CO CEL· ne 32
fenyl h2 OH -ČH- CH2 ne 33
fenyl EL· OH I -CH- ch2 ne 34
fenyl h2 CO ch2 ne 35
fenyl cb4 H h2 <pCH3 —c— ch2 ne 36
cyklohexyl cb4 H h2 CHOH CEL· ne 37
fenyl bCH h2 S CEL· ne 38
fenyl H -CXCOOCEb) -CÍCOOCHa) a 39
fenyl cb4 H 0 —c— H CEL· ne 40
fenyl CD4 H H2 X 1 O—Ol CEL· ne 41
-13CZ 291323 B6
A R1 R2 X Y případná vazba a/b př.
fenyl cb4 H h2 -co- CIL· ne 42
fenyl φϊ h2 —0— ch2 ne 43
fenyl h2 (jJCH, —c— H CIL· ne 44
fenyl h2 <j>CH3 —c— H ch2 ne 45
fenyl OP h2 ycH3 —c_ CIL· ne 46
fenyl a h2 <j>CH3 -β- ch2 ne 47
fenyl cp* H h2 (j>CH3 —c— H ch2 ne 48
fenyl h2 <?ch3 .—-Q-- H ch2 ne 49
fenyl CP^ h2 <j)CH3 ~H— ch2 ne 50
fenyl XX h2 COOCH, T 3 -CH- COOCH, ! 3 -CH- ne 51
fenyl h2 COOCH- I 3 -CH- COOCH3 -ČH- ne 52
- 14CZ 291323 B6
A Ri R2 X Y případná vazba a/b př.
fenyl -o -O- -N = b 53
Sloučeniny vzorce I stejně jako jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinou mohou být použity jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky mohou být podávány orálně, například ve formě tablet, povlečených tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových tobolek, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podávání může být ovšem také prováděné rektálně, například ve formě čípků nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinou mohou být zpracovány s farmaceuticky inertními anorganickými nebo organickými excipienty pro produkci tablet, povlečených tablet, dražé a tvrdých želatinových tobolek. Laktóza, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, talek, kyselina stearová nebo její soli, atd. mohou být použity jako takovéto excipienty například pro tablety, dražé nebo tvrdé želatinové tobolky.
Vhodnými excipienty pro měkké želatinové tobolky jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a kapalné polyoly atd.
Vhodnými excipienty pro výrobu roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza atd.
Vhodnými excipienty při injekční roztoky jsou například voda, alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinné oleje atd.
Vhodnými excipienty pro čípky jsou například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polokapalné nebo kapalné polyoly atd.
Navíc farmaceutické přípravky mohou obsahovat konzervační látky, solubilizátory, stabilizátory, smáčecí prostředky, emulgátory, sladidla, barviva, aromatické látky, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry, maskovací prostředky nebo antioxidanty. Mohou také obsahovat ještě jiné terapeuticky hodnotné látky.
Dávkování může kolísat v širokých hranicích a bude ovšem přizpůsobeno individuálním požadavkům v každém jednotlivém případě. Obecně je účinná dávka pro orální nebo parenterální podávání 0,01 až 20mg/kg/den, přičemž je výhodná dávka 0,1 až lOmg/kg/den pro všechny popsané indikace. Denní dávka pro dospělého člověka o hmotnosti 70 kg je tudíž mezi 0,7 až 14 000mg/den, výhodně 7 až 700mg/den, ačkoli výše uvedená horní hranice může být také překročena když je to nutné.
-15CZ 291323 B6
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady ilustrují předložený vynález bez jeho omezení. Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia.
Příklad 1
8-(Dekahydronaftalen-2-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]-dekan-4-olhydrochlorid (1:1). Směs izomerů, uspořádání v (4a,8a) je cis.
cis-Oktahydro-2(lH)-naftalenon (1,1 mmol) byl rozpuštěn v toluenu, a byl přidán (RS)-1fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]-dekan-ol (1,1 mmol) a také molekulární síta (0,4 nm, 1,0 g). Směs byla refluxována za míchání po dobu 16 hodin, zfiltrována a filtrát byl odpařen. Zbytek byl rozpuštěn ve směsi THF/ethanol (10 ml, 9:1), byl přidán kyantetrahydroboritan sodný (1,1 mmol) a pH bylo nastaveno na 4. Směs byla míchána po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Byla přidána voda sledem (30 ml) a roztok uhličitanu draselného (50%ní, 10 ml). Směs byla extrahována dvakrát dichlormethanem, organické fáze byly sloučeniny, vysušeny síranem hořečnatým a koncentrovány.
Chromatografie na silikagelu (methylenchlorid/methanol, 98:2) poskytla požadovaný produkt, který byl vykrystalizován jako jeho HCL-sůl z ethanolu. Bylo získáno 65 mg (16 %) 8-(dekahydronaftalen-2-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olhydrochloridu (1:1) jako bezbarvá tuhá látka, t.t. vyšší než 250 °C a MS: m/e = 369,3 (M+H1-).
Příklad 2 (RS)-8-(cis-4-Izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 250 °C a MS: m/e = 357,3 (M+H*), byla připravena podle obecného způsobu z příkladu 1 z 4-(l-methylethyl)cyklohexanonu a (RS)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu.
Příklad 3 (RS)-8-Indan-2-yl-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-okhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 250 °C a MS: m/e - 349,4 (M+H*), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 z 2-indanonu a (RS)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu.
Příklad 4 (RS)-8-(trans-4-Izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 250 °C a MS: m/e = 357,3 (M+H*), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 z 4-(l-methylethyl)cyklohexanonu a (RS)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu.
-16CZ 291323 B6
Příklad 5
8-Indan-2-yl-l-fenyl-1,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1) (RS)-8-Indan-2-yl-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol (2,0 mmol) byl rozpuštěn v DMSO (12 ml), byl přidán acetanhydrid (0,6 ml) a směs byla míchána po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědla byla odstraněna za vakua. Chromatografie na silikagelu (methylenchlorid/methanol, 98:2) poskytla požadovaný produkt, který byl vykrystalizován jako jeho HC1 sůl z ethylacetátu.
Bylo získáno 0,37 g (48 %) 8-indan-2-yl-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochloridu (1:1) jako bezbarvá tuhá látka, t.t. vyšší než 250 °C a MS: m/e = 347,4 (M+H*j.
Příklad 6
8-(cis-4-Izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. 226-228 °C a MS:m/e= 355,4 (M+ff), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z (RS)-8-(cis-4-izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu.
Příklad 7
Směs(RS)-8-cis- a trans-4-ethylcyklohexyl)-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekan-4—olhydrochlorid(l:l)
Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 250 °C a MS: m/e = 343,4 (M+H), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 a 4-ethylcyklohexanonu a (RS)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5Jdekan-4-olu.
Příklad 8
Směs (RS)- a (SR)-8-[(RS)-(4-methylindan-2-yl)]-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olhydrochloridu (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 250 °C a MS: m/e = 363,2 (M+H*), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 z l,3-dihydro-4-methyl-2H-inden-2-onu a (RS)-l-fenyl-l,8diazaspiro[4,5]dekan-4-olu.
Příklad 9
Ethylesterhydrochlorid (RS)-4-cis-(4-hydroxy-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dec-8-yl)cyklohexankarboxylové kyseliny (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 225 °C za rozkladu a MS:m/e = 387,3 (M+H+), byla připravena podle obecného postupu z příklad 1 z ethylesteru 4-oxocyklohexankarboxylové kyseliny a (RS)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu.
-17CZ 291323 B6
Příklad 10 (RS)-8-Cyklononyl-l-fenyl-1,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olhydrochlorid (1:2)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 170 °C (rozklad) a MS:m/e = 357,3 (M+H*), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 z cyklononanonu a (RS)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu.
Příklad 11 (RS)-8-Cyklodecyl-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olhydrochlorid (1:2)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 170 °C (rozklad) a MS:m/e = 371,3 (M+H*), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 zcyklodekanu a (RS)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]-dekan-4-olu.
Příklad 12
8-(Dekahydroazulen-2-yl)-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olhydrochlorid (1:1) (směs diastereoizomerů)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 265 °C (rozklad) a MS:m/e= 369,4 (M+H*), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 z (3aRS,8aRS)-dekahydroazulen-2-onu a (RS)l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu.
Příklad 13
8-(oktahydroinden-2-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olhydrochlorid (1:2) (směs diastereoizomerů)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 236 °C (rozklad) a MS:m/e = 354 (M*), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 z cis-oktahydroinden-2-onu a (RS)-l-fenyl-l,8diazaspiro[4,5]dekan-4-olu.
Příklad 14 (RS)-8-Cyklooktyl-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olhydrochlorid (1:2)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 173 °C (rozklad) a MS:m/e = 342 (M*), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 z cyklooktanonu a (RS)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu.
-18CZ 291323 B6
Příklad 15
8-(Bicyklo[6,2,0]dec-9-yl)-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olhydrochlorid (1:2) (směs diastereoizomerů)
Do míchaného roztoku cis-bicyklo[6,2,0]dek-9-onu (0,79 g, 5,2 mmol) v THF (10 ml) byl přidán při teplotě místnosti tetraizopropylorthotitanát (1,9 ml, 6,5 mmol) a (RS)-l-fenyl-l,8diazaspiro[4,5]dekan-4-ol (1,2 g, 5,2 mmol).
Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 20 hodin a odpařena. Zbytek byl rozpuštěn v THF (4 ml-ethanolu) (14 ml) byl přidán kyantetrahydroboritan sodný (0,25 g, 4,0 mmol) a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Byla přidána voda, suspenze byla zfiltrována a filtrát byl odpařen. Sloupcová chromatografie na silikagelu (dichlormethanmethanol-amoniak 26:1.0.1) a krystalizace z 3N MeOH-HCl/diethylether poskytly nadepsanou sloučeninu (0,86 g, 38 %) jako bílou tuhou látku, t.t. 174 °C (rozklad) a MS:m/e = 369,4 (M+H4-).
Příklad 16
8-(Acenaften-l-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olhydrochlorid (1:2) (směs diastereoizomerů)
Do míchaného roztoku (RS)-8-(acenaften-l-yl}-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-2,4-dionu (0,67 g, 1,7 mmol) v THF (35 ml) byl přidán při teplotě místnosti lithiumaluminiumhydrid (128 mg, 3,4 mmol) a reakční směs byla vařena pod refluxem po dobu 7 hodin. Pomalu byla přidána voda (20 kapek) při teplotě místnosti do míchaného roztoku a potom byla reakční směs vysušena (síran sodný) a zfiltrována. Filtrát byl odpařen a surový produkt vyčištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu (ethylacetát/hexan/9:l, čímž se získal (RS)-8-acenaftalen-l-yl-lfenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan (50 mg/viz příklad 20) jako bleděžlutý olej a 8-(acenaften-lyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol (127 mg) jako bleděhnědá pěna, která za míchání byla rozpuštěna v 3N MeOH-HCl (0,5 ml) a zpracována diethyletherem (15 ml). Po 1 hodině byla tuhá látka odfiltrována, čímž se získal požadovaný produkt (128 mg, 55 %) jako bleděhnědá tuhá látka, t.t. 196 °C a MS: m/e = 385,3 (M+H’).
Lepší výtěžky byly získány nejdříve redukcí (RS)-8-(acenaftalen-l-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-2,4-dionu tetrahydroboritanem sodným (viz př. 21) a pak lithiumaluminiumhydridem jak je popsáno v tomto příkladu.
Příklad 17
8-(2,3-Dihydro-lH-fenalen-l-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olhydrochloridu (1:2) (směs dioastereoizomerů)
Nadepsaná sloučenina, bleděhnědá tuhá látka, t.t. 197 °C (rozklad) a MS: m/e = 399,4 (M+H+), byla připravena podle obecného postupu z příkladů ag a 16 z (RS)-N-[4-kyan-l-(2,3-dihydrolH-fenalen-l-yl)piperidin-4-yl]-N-fenylacetamidu.
-19CZ 291323 B6
Příklad 18
8-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-lH-fenalen-l-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olhydrochlorid (1:2) (směs diastereoizomerů)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 195 l0C a MS: m/e = 403,4 (M+Pf), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 16 z (lRS,3aRS}-8-(2,3,3a,4,5.6-hexahydro-lH-fenalen-lyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-2,4-dionu.
Příklad 19 (RS)-8-Acenaften-l-yl-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekanhydrochlorid (1:1)
Míchaný roztok (RTS)-8-acenaften-l-yl-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan (50mg/viz příkl. 16) a 3N MeOH-HCl 0,2 ml byl zpracován diethyletherem (5 ml). Po 1 hodině byla tuhá látka odfiltrována, Čímž se získal požadovaný produkt (50 mg, 91 %) jako bleděhnědá tuhá látka, t.t. 195 °C a MS: m/e = 369,4 (M+H+).
Příklad 20 (RS)-8-Acenaften-l-yl-l-fenyl-l ,8—diazaspiro[4,5]dekan^l-onhydrochlorid (1:1,4)
Směs 8-(acenaftalen-l-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu (0,25 g, 0,65 mmol, jako směs diastereoizomerů), 4-methylmorfolin-4-oxidu (176 mg, 1,3 mmol), tetra-n-propylamoniumperrutenátu (22,8 g, 0,065 mmol) a práškovaných sít (0,4 nm, 0,5 g) v dichlormethanu (10 ml) byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla zfiltrována, odpařena a vyčištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát), čímž se získal olej (150 mg), který byl za míchání rozpuštěn v 3N MeOH-HCl (1 ml) a zpracován diethyletherem (50 ml). Po 2 hodinách byla tuhá látka odfiltrována, čímž se získal požadovaný produkt (150 mg, 53 %) jako bleděhnědá tuhá látka, t.t. 174 °C a MS: m/e = 383,3 (Μ+ΡΓ).
Příklad 21 (RS)-8-(Acenaften-l-yl)-4-hydroxy-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-2-onhydrochlorid (1:1) (směs diastereoizomerů)
Do míchaného roztoku (RS)-8-(acenaften-l-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-2,4-dionu (0,17 g, 0,43 mmol) vMeOH (5 ml) byl přidán při teplotě místnosti tetrahydroboritan sodný (19 mg, 0,5 mmol) a míchání pokračovalo po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs byla nalita do solanky (20 ml) a extrahována dichlormethanem (2,40 ml). Sloučené organické vrstvy byly vysušeny (síran hořečnatý) a odpařeny. Surový produkt byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (dichlormethan/methanol 97:3), čímž se získalo 170 mg bleděžluté pěny, která za míchání byla rozpouštěna v 3N MeOH-HCl (0,5 ml) a zpracována diethyletherem (15 ml). Po 3 hodinách byla tuhá látka odfiltrována, čímž se získal požadovaný produkt (103 mg, 55 %) jako bleděhnědá tuhá látka, t.t. 221 °C a MS: m/e = 399,4 (M+H+).
-20CZ 291323 B6
Příklad 22
8-Bicyklo[6,2,0]dec-9-yl-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1) (směs diastereoizomerů)
Nadepsaná sloučenina, bleděhnědá tuhá látka t.t. 140 °C (rozklad) a MS:m/e = 367,2 (M+H*), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 20 z 8-(bicyklo[6,2,0]dec-9-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olhydrochloridu (směs diastereoizomerů).
Příklad 23
8-(Dekahydroazulen-2-yl)l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-on fumarát (1:1) (směs diastereoizomerů)
Oxidací 8-(dekahydroazulen-2-yl)l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-d-on-fumarát (1:1) (směs diastereoizomerů) podle obecného postupu z příkladu 20 a tvorbou fumarátu s filmařovou kyselinou v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bleděhnědá tuhá látka, t.t. 219 °C a MS: m/e = 367,3 (M+H*).
Příklad 24
8-Cyklooktyl-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-onfumarát (1:1)
Oxidací (RS)-8-cyklooktyl-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu podle obecného postupu z příkladu 20 a tvorbou fumarátu pomocí fumarové kyseliny v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bleděhnědá tuhá látka, t.t. 197 °C a MS: m/e = 341,3 (M+H*).
Příklad 25 (3aRS,7aSR)-8-(Oktahydroinden-2-yl)-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-onfumarát (1:1)
Oxidací 8-(oktahydroinden-2-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu (směs diastereoizomerů) podle obecného postupu z příkladu 20 a tvorbou fumarátu pomocí kyseliny fumarol v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bleděhnědá tuhá látka, t.t. 225 °C a MS: m/e = 353,4 (M+H*).
Příklad 26 (lRS,3aRS)-8-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-lH-fenalen-l-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan4-onfumarát (1:1)
Oxidací 8-(2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-fenalen-l-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu (směs diastereoizomerů) podle obecného postupu z příkladu 20 a tvorbou fumarátu pomocí fumarové kyseliny v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bleděhnědá tuhá látka, t.t. 144 °C a MS: m/e = 401,5 (M+H*).
-21 CZ 291323 B6
Příklad 27
8-Cyklodecyl-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-onfumarát (1:1)
Oxidací (RS)-8-cyklodecyl-l-fenyl-1.8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu podle obecného postupu z příkladu 20 a tvorbou fumarátu pomocí fumarové kyseliny v diethylesteru se získala nadepsaná sloučenina, bleděhnědá tuhá látka, t.t. 177 °C a MS: m/e = 369,4 (M+H4-).
Příklad 28
8-Cyklononyl-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-onfumarát (1:1)
Oxidací (RS)-8-cyklononyl-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu podle obecného postupu z příkladu 20 a tvorbou fumarátu pomocí kyseliny fumarové v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bleděhnědá tuhá látka, t.t. 185 ;C a MS: m/e = 355,3 (M+H4-).
Příklad 29 (3aRS,7aSR)-8-(Oktahydroinden-2-yl)-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekanfumarát (1:0,5)
Nadepsaná sloučenina, bleděžlutá tuhá látka, t.t. 264 °C a MS: m/e = 339,4 (M+H4), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 z cis-oktahydroinden-2-onu a l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekanu.
Příklad 30
8-Cyklodecyl-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekanfumarát (1:0,5)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 167 °C a MS: m/e = 355,5 (M+H4), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 z cyklodekanonu a l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekanu.
Příklad 31 (RS)-8-(cis-4-Izopropylcyklohexyl)-4-methoxy-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekanhydrochlorid (1:1) (RS)-8-(cis-4-Izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olhydrochlorid (0,3 mmol) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (15 ml), byl přidán hydrid sodný (1,2 mmol) a směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Byl přidán dimethylsulfat 0,9 mmol) a míchání pokračovalo po dobu 5 hodin. Směs byla zchlazena směsí ledu a vody (10 ml) a nasyceným hydrogenuhličitanem sodným v roztoku (10 ml) a extrahována 3x dichlormethanem.
Organické fáze byly sdruženy, vysušeny síranem sodným a koncentrovány. Chromatografie na silikagelu (ethylacetát) poskytla požadovaný produkt, který byl vykrystalizován jako jeho HC1 sůl z ethanolu. Bylo získáno 55 mg (44 %) (RS)-8-(cis-4-izopropylcyklohexyl)-4-methoxy-lfenyl-l,8-diazaspiro[4,51dekanhydrochloridu (1:1) jako bezbarvá tuhá látka, t.t. 214-215 °C a MS: m/e = 371,4 (M+H4).
-22CZ 291323 B6
Příklad 32
8-(trans-4-Izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-anhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. 237-238 °C a MS: m/e = 355,4 (M+řf), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z (RS)-8-(trans-4-izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu.
Příklad 33 (R) -8-(cis-4-Izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olhydrochlorid (1:1) (lS,2R)-l-Amino-2-indanol (0,05 mmol) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (2 ml), byl přidán borandimethylsulfid (0,34 mmol) a směs byla míchána po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Pak byl přidán pomalu do této směsi roztok 8-(cis-4-izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-onu (0,5 mmol) rozpuštěného v tetrahydrofuranu (4 ml). Reakční směs byla zchlazena methanolem (1 ml) a vodou (20 ml) a extrahována 3 x methylenchloridem. Organická fáze byly sdruženy, vysušeny síranem sodným a koncentrovány. Chromatografie na silikagelu (ethylacetát) poskytla požadovaný produkt, který byl vykrystalizován jako jeho HC1 sůl z ethylacetátu.
Bylo získáno 20 mg (10%) (R)-8-(cis-4-izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olhydrochloridu (1:1) jako bezbarvé tuhé látky, t.t. vyšší než 250 °C a MS: m/e = 357,3 (M+řf).
Příklad 34 (S) -8-(cis-4-Izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 250 °C a MS: m/e = 357,3 (M+If), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 33 z 8-(cis-4-izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-onu a (lR>2S)-l-amino-2-indanolu.
Příklad 35 (RS)-8-(4-methylindan-2-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 250 °C a MS: m/e = 361,3 (M+Ff), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 ze směsi (RS)- a (SR)-8-[(RS)-(4-methylindan-2-yl)]-l-fenyl1,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu.
Příklad 36
8-(Oktahydroinden-2-yl)-4-methoxy-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekanhydrochlorid (1:2) (směs diastereoizomerů)
Produkt z příkladu 13 (130 mg) byl rozpuštěn v 10 ml suchého DMF a bylo přidáno 75 mg hydridu sodného (50% v minerálním oleji) při teplotě místnosti.
-23CZ 291323 B6
Reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny, načež bylo přidáno 100 ml dimethylsulfátu. Míchání pokračovalo po dobu 24 hodin, pak byla reakční směs ochlazena přídavkem ledově studené IN kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva pak byla alkalizována 2N roztokem hydroxidu sodného a extrahována 3x ethylacetátem. Sloučené organické extrakty byly promyty vodou a solným roztokem, koncentrovány a podrobeny proparativní tenkovrstvé chromatografií, čímž se získala volná báze (60 mg) jako čirý olej, který při stání krystalizoval. Tvorba hydrochloridu za standardních podmínek poskytla nadepsanou sloučeninu, m/z = 369 (M+H).
Příklad 37
8-(Oktahydroinden-2-yl)-l-cyklohexyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olhydrochlorid (1:2) (směs diastereoizomerů)
Produkt z příkladu 13 (50 mg) byl rozpuštěn ve 150 ml methanolu a bylo přidáno 50 ml oxidu platiny. Směs byla hydrogenována po dobu 38 hodin pod tlakem 2 MPa plynného vodíku při teplotě místnosti. Pak byla reakční směs zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl vyčištěn preparativní tenkovrstvou chromatografií, čímž se získala volná báze jako nažloutlá tuhá látka, (15 mg). Tvorba hydrochloridu za standardních podmínek poskytla nadepsanou sloučeninu, m/z = 361 (M+H).
Příklad 38 (RS)-8-(cis-4-Izopropylcyklohexyl)-4-fenyl-l-thia-4,8-diazaspiro[4,5]dekanfumarát (1:2) cis-(4-IzopropyIcyklohexyl)piperidin-4-on (224 mg) byl rozpuštěn v 15 ml dichlormethanu a bylo přidáno 139 ml N-fenyl-2-aminoethanthiolu pod argonem.
Reakční směs byla ochlazena na 0 °C a bylo přidáno 630 ml komplexu fluorid boritý-diethylether (čerstvě vydestilovaného). Po 1 hodině byla reakce zchlazena 1 ml vodného aminiumhydrochloridového roztoku. Vodná vrstva byla extrahována dvakrát dichlormethanem a ether a extrakty vysušeny nad síranem sodným. Odpaření rozpouštědla poskytlo žlutý olej, který byl vyčištěn preparativní tenkovrstvou chromatografií, čímž se získala nadepsaná sloučenina (72 mg), která byla převedena na fumarátovou sůl za použití standardních podmínek, t.t. 175— 176 °Č, m/z = 359 (M+H)+.
Příklad 39
8-(cis-4-Izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dec-3-en-3,4-dikarboxylová kyselina ve formě dimethylesterhydrochloridu (1:1,33) [l-(cis-4-Izopropylcyklohexyl)piperidin-4-yliden]fenylamin (1,00 g, 3,35 mmol) byl zpracován při 0 °C s (trimethylsilyl)methyltrifluormethansulfonátem (792 mg, 3,35 mmol). Byly přidány 1,2-dimethoxyethan (35 ml) a dimethylacetylendikarboxylát (2,38 g, 16,8 mmol), načež následoval přídavek fluoridu cezného (509 mg, 3,35 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 40 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno, zbytek vyzvednut z ethylacetátu a extrahován vodou. Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým a koncentrována. Chromatografie na silikagelu (hexan/ethylacetát 8:1) následovaná tenkovrstvou chromatografií (toluen/ethylacetát 10:1) poskytly požadovaný produkt, který byl vy srážen jako jeho HC1 sůl z etheru. Bylo získáno 46 mg (2,7 %) dimethylesterhydrochloridu 8-(cis-4-izopropylcyklohexyl)-lfenyI-l,8-diazasiro[4,5]dec-3-en-3,4-dikarboxylové kyseliny (1:1,33) jako bílé tuhé látky rozkládající se při teplotě vyšší než 200 °C, MS: m/e = 455,5 (M+H4).
-24CZ 291323 B6
Příklad 40
Směs (RS)- a (SR)-(2RS,4aSR,8aS)-8-(dekanhydronaftalen-2-yl)-4-hydroxy-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-2-onhydrochloridu (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 166 °C za rozkladu a MS: m/e = 383,3 (M+H4-), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 21 z (2RS,4aSR,8aRS)-8-(dekahydronaftalen-2yl)-4-hydroxy-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-2,4-dionu.
Příklad 41
Směs (RS)- a (SR)-8-[(2RS,4aSR,8aRS)-dekanhydronaftalen-2-yl]-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olhydrochloridu (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 250 °C za rozkladu a MS: m/e = 369,4 (M+H*), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 16 z (RS)- a (SR)-(2RS,4aSR,8aRS)-8-(dekahydronaftalen-2-yl)-4-hydroxy-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-2-onu.
Příklad 42 (2RS,4aSR,8aRS)-8-(Dekahydronaftalen-2-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. 250-251 °C za rozkladu a MS: m/e = 367,3 (M+H*), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 5 z (RS)- a (SR)-8-[(2RS,4aSR,8aRS)-dekahydronaftalen2-yl]-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu.
Příklad 43
Směs (RS)- a (SR)-8-[(lRS,3aSR)-2,3,3a,4,5,6-hexahydr(^lH-fenalen-l-yl]-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olfumarátu (1:1)
Nadepsaná sloučenina, světlehnědá tuhá látka, t.t. 205 °C a MS: m/e = 403,5 (M+H*), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 17 z (lRS,3aSR)-8-(2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lHfenalen-l-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-2,4-dionu a následnou tvorbou fumarátu.
(lRS,3aSR)-8-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-lH-fenalen-l-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan2,4-dion byl připraven z (lRS,3aSR)-l-(2,3,3a,4,5,6-hexáhydro-lH-fenaIen-l-yl)piperidin-4onu jakje popsáno pro (lRS,3aRS)-8-(2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-fenalen-l-yl)-l-fenyl-l,8diazaspiro[4,5]dekan-2,4-dion.
Příklad 44
Směs (RS)- a (SR)-8-[(lRS,3aRS)-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-fenalen-l-yl]-4-methoxy-lfenyl-1,8-diazaspiro[4,5]dekanfumarátu (1:1)
Methylací směsi (RS)- a (SR)-8-(lRS,3aRS)-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-fenalen-l-yl}-lfenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu podle obecného postupu z příkladu 31a tvorbou fumarátu
-25CZ 291323 B6 pomocí filmařové kyseliny v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bleděhnědá tuhá látka, t.t. 206 °C a MS: m/e = 417,3 (M+H*).
Příklad 45
Směs (RS)- a (SR)-8-[(RS)-acenaften-l-yl]-4-methoxy-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekanfumarátu (1:1)
Methylací směsi (RS)- a (SR)-8-(acetonaften-l-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu podle obecného postupu z příkladu 31 a tvorbou fumarátu pomocí filmařové kyseliny v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bleděhnědá tuhá látka, t.t. 208 °C a MS: m/e = 399,4 (M+H*).
Příklad 46 (RS)-8-Cyklodecyl-4-methoxy-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekanhydrochlorid (1:2)
Methylací (RS)-8-cyklodecyl-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu podle obecného postupu z příkladu 31a tvorbou fumarátu pomocí kyseliny fumarové v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 170 °C (rozklad) a MS: m/e = 385,4 (M+H).
Příklad 47 (RS)-8-Cyklooktyl-4-methoxy-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekanhydrochlorid (1:1,5)
Methylací (RS)-8-cyklooktyl-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu podle obecného postupu z příkladu 31 a tvorbou fumarátu pomocí fumarové kyseliny v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 160 °C za rozkladu a MS: m/e = 357,3 (M+H*).
Příklad 48
8-Bicyklo[6,2,0]dec-9-yl-4-methoxy-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekanhydrochlorid (1:1) (směs diastereoizomerů, uspořádání v bicyklodekanovém zbytku v Cl a C8 je cis)
Methylací 8-(bicyklo[6,2,0]dec-9-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu (směs diastereoizomerů, uspořádání v bicyklodekanovém zbytku v Cl a C8 je cis) podle obecného postupu z příkladu 31a tvorbou fumarátu pomocí kyseliny fumarové v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 170 °C (rozklad) a MS: m/e = 383,3 (M+H).
Příklad 49 (RS)-8-Cyklononyl-4-methoxy-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekanfiimarát (1:1)
Methylací (RS)-8-cyklononyl-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu podle obecného postupu z příkladu 31a tvorbou fumarátu pomocí fumarové kyseliny v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bleděhnědá tuhá látka, t.t. 196 °C (rozklad a MS: m/e = 371,3 (M+H*).
-26CZ 291323 B6
Příklad 50
8-(Dekahydroazulen-2-yl)-4-methoxy-l-fenyl-1,8-diazaspiro[4,5]dekanfumarát (1:1) (směs diastereoizomerů)
Methylací 9-(dekahydroazulen-2-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu (směs diastereoizomerů) podle obecného postupu z příkladu 31 a tvorbou fumarátu pomocí fumarové kyseliny v diethyletheru a získala nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 260 °C za rozkladu a MS: m/e = 383,3 (M+LT).
Příklad 51 (3RS,4SR)-8-(cis-4-Izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-3,4-dikarboxylová kyselina ve formě dimethylesterhydrochloridu (1:1)
Nadepsaná sloučenina, MS: m/e = 457,5 (M+ff), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 39 z [l-(cis-4-izopropylcyklohexyl)piperidin-4—ylidenjfenylalaminu a dimethylmaleátu.
Příklad 52
Dimethylesterhydrochlorid (3RS,4RS)-8-(cis-4-izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-3,4-dikarboxylové kyseliny (1:1)
Nadepsaná sloučenina, rozkládající se při teplotě vyšší než 200 °C a MS: m/e = 457,5 (M+lT), byla připravena podle obecného postupu z příkladu 39 z [l-(cis-4-izopropylcyklohexyl)piperidin-4-yliden]fenylaminu a dimethylfumarátu.
Příklad 53
8-(cis-4-Izopropylcyklohexyl)-3,4-difenyl-l-oxa-2,4,3-triazaspiro[4,5]dec-2-enhydrochlorid (1:1) [l-(cis-4-Izopropylcyklohexyl)piperidin-4-yliden]-fenylamin (1,20 g, 4,00 mmol), benzohydroxiiminoylchlorid (2,25 g, 8,00 mmol) a triethylamin (810 mg, 8,0 mmol) byly míchány při teplotě místnosti v 70 ml tetrahydrofuranu po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno, zbytek vyzvednut v methylenchloridu a extrahován vodou. Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým a koncentrována. Chromatografie na silikagelu (hexan/ethylacetát 9:1) následovaná rekrystalizací z diizopropyletheru poskytla 40 mg/2,4 %) požadovaného produktu jako bezbarvé krystaly, t.t. = 131 °C a MS: m/e = 418,4 (M+H+).
Byl vysrážen jako jeho HC1 sůl z ether/dioxanu.
-27CZ 291323 B6
Syntézy meziproduktů
Příklad aa (RS)-l-Fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol (RS)-8-Benzyl-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol (7,8 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (100 ml) a ethylacetátu (100 ml). Bylo přidáno palladium na uhlíku (10 %, 0,2 g) a směs byla hydrogenována při teplotě místnosti a normálním tlaku. Filtrace a odpařování poskytly požadovaný produkt. Získalo se 1,8 g (99 %) (RS)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-olu jako béžová tuhá látka, tt. 141-144 °C a MS: m/e = 232 (M+).
Příklad ab (RS)-N( 1 -Acenaften—yl)-4-kyanpiperidin-4-y l)-N-fenylacetamid
Do míchané směsi pyridinu (4,5 ml, 55,5 mmol), acetylchlorid (2 ml), 27,7 mmol a DNAP (20 mg) v dichlormethanu (150 ml) byl přidán po kapkách při teplotě místnosti roztok (RS)-4-fenylamino-l-(acenaften-l-yl)piperidin-4-karbonitrilu (4,9 g, 13,9 mmol) v dichlormethanu (100 ml).
Po 21 hodinách byla reakční směs nalita do nasyceného roztoku NaHCO3 (100 ml) a vrstvy byly odděleny. Vodná fáze byla extrahována dichlormethanem (150 ml), sloučené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem NaHCO3 (100 ml), solankou (100 ml), vysušeny síranem sodným a odpařeny. Surový produkt yl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexan, 4:1), čímž se získal kromě 1,49 g (RS)-4-fenylamino-l-(acenaften-l-yl)piperidin-4-karbonitrilu (1,49 g, 30 %), požadovaný produkt (2,9 g. 53 %) jako bleděhnědá pěna, MS: m/e = 396,2 (M+H*).
Příklad ac (RS)-N-[4-Kyan-l-(2,3-dihydro-lH-fenalen-l-yl)piperidinM-yl]-N-fenylacetamid
Nadepsaná sloučenina, bleděhnědá pěna, MS: m/e = 410,4 (M+H*), byla připravena podle obecného postupu z příkladu ab z (RS)-4-fenylamino-l-(2,3-dihydro-lH-fenalen-l-yl)piperidin-4-karbonitrilu.
Příklad ad (lRS,3aRS)-l-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-lH-fenalen-l-yl)piperidin-4-on a (lRS,3aSR)-l-(2,3,3 a,4,5,6-Hexahydro-1 H-fenalen-1 -y l)piperidin-4-on
Do míchaného roztoku (RS)-2,3,3a,4,5,6-hexahydrofenalen-l-onu (3,53 g, 19,0 mmol) hydroxylaminhydrochloridu (2,2 g, 32,0 mmol) a vody (14 ml) byl přidán po kapkách při 75 °C MeOH (18 ml) a pak roztok octanu sodného (6,8 g, 49,9 mmol) ve vodě (13 ml). Míchání pokračovalo po dobu 1,5 hodiny, byla přidána voda (40 ml) a po ochlazení (ledová lázeň) byla tuhá látka sloučena filtrací. Po vysušení ve vakuu byl surový produkt rozpuštěn v 3,5 N NH3/MeOH (160 ml) a hydrogenován Raneyovým niklem (2,9 g, promytý MeOH) při teplotě místnosti po dobu 65 hodin. Katalyzátor byl odfiltrován, roztok odpařen za vakua, čímž se získal zelený olej (3,52 g), který byl rozpuštěn v ethanolu (36,5 ml). Byl přidán uhličitan draselný (0,26 g, 1,9 mmol) a l-ethyl-l-methyl-4-oxopiperidiniumjodid (7,0 g, 26,2 mmol), rozpuštěný ve vodě
-28CZ 291323 B6 (13 ml) a směs byla refluxována po dobu 45 minut. Reakční směs byla nalita do 3N roztoku hydroxidu sodného, (160 ml), a extrahována ethylacetátem (2x300 ml). Sloučené organické vrstvy byly vysušeny (síran hořečnatý) a odpařený. Intenzivní sloupcová chromatografie na silikagelu (toluen/ethylacetát 9:1) poskytla (lRS,3aSR)-l-(2,3,3a, 4,5,6-hexahydro-lH-fenalenl-yl)piperidin-4-on (2,37 g, 47 %) a (lRS,3aS)-l-(2.3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-fenalen-l-yl)piperidin-4-on (1,97 g, 39 %). Obě sloučeniny jsou bleděžluté oleje, MS: m/e = 269 (M+).
Příklad ae (lRS,3aRS)-l-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-lH-fenalen-l-yl)-4-fenylaminopiperidin-4-karbonitril (lRS,3aRS)-l-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-lH-fenalen-l-yl)piperidin-4-on (2,62 g, 9,7 mmol) byl rozpuštěn v kyselině octové (12 ml). Byly přidány anilin (0,97 ml, 10,6 mmol) a trimethylsilylkyanid (1,2 ml, 9,7 mmol) a směs byla míchána po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs byla nalita do studeného roztoku amoniaku (40 ml), extrahována methylenchloridem (2x200 ml) a solankou (150 ml). Sloučené organické vrstvy byly sdruženy, vysušeny síranem hořečnatým a koncentrovány. Krystalizace ze směsi diethylether/hexan poskytla (lRS,3aRS)-l-(2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-fenalen-l-yl)-4-fenylaminopiperidin-4-karbonitril (3,1 g, 86 %) jako bleděžlutou tuhou látku, t.t. 142 °C a MS: m/e = 372,4 (M+Ff).
Příklad af (lRS,3aRS)-N-[4-Kyan-l-(2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-fenalen-l-yl)piperidin-4-yl]-Nfenylacetamid
Nadepsaná sloučenina, bleděhnědá pěna, MS: m/e = 410.4 (M+H'), byla připravena podle obecného postupu z příkladu ab z (lRS,3aRS)-l-(2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-fenaIen-l-yl)-4fenyl-aminopiperidin-4-karbonitrilu.
Příklad ag (RS)-8-(Acenaften-l-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-2,4-dion
Do míchaného roztoku (RS)-N-(l-acenaften-l-yl-4-kyanpiperidin-4-yl)-N-fenylacetamidu (1,47 g, 3,7 mmol) v THF (75ml) byl přidán po kapkách při -78 °C čerstvě připravený roztok LDA (4,6 mmol) v THF (25 ml). Míchání pokračovalo po dobu 1 hodiny při -78 °C a po další 2 hodiny při teplotě místnosti, reakční směs byla nalita do chlazené solanky (100 ml) a extrahována ethylacetátem (2200 ml). Sloučené organické vrstvy byly promyty solankou (100 ml), vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny, čímž se získala žlutá pěna (1,49 g).
Míchaný roztok meziproduktu v MeOH (100 ml) a IN HC1 (30 ml) byl vařen pod refluxem po dobu 1 hodiny a odpařen. Do zbytku byl přidán IN NaOH (30 ml) a nasycený roztok NaHCO3 (30 ml). Vodný roztok byl extrahován dichlormethanem (2x100 ml), promyt solankou (70 ml), vysušen síranem hořečnatým a odpařen. Surový produkt byl vyčištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu (dichlormethan/methanol 30:1), čímž se získal požadovaný produkt (0,68 g, 46 %) jako bleděhnědá pěna, MS: m/e = 397,3 (M+FT).
-29CZ 291323 B6
Příklad ah (1 RS,3aRS)-8-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-l H-fenalen-l-yl)-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekan2,4-dion
Nadepsaná sloučenina, bleděžlutá pěna, MS: m/e = 415,4 (M+H4-), byla připravena podle obecného postupu z příkladu ag z (lRS,3aRS)-N--[4-kyan-l-(2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-fenalen-l-yl)piperidin-4-yl]-N-fenylacetamidu.
Příklad ai
1-Fenyl-1,8-diazaspiro[4,5]dekan
Nadepsaná sloučenina, žlutý olej, MS: m/e = 217,3 (M+H*), byla připravena podle obecného postupu z příkladu aa z 8-benzyl-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekanu.
Příklad aj cis-(4-(2-Methylethyl)cyklohexyl)piperidi-4-on cis-4-(2-Methylethyl)cyklohexylaminhydrochlorid (60,7 g) byl rozpuštěn v ethanolu (725 ml). Byl přidán uhličitan draselný (51,8 g) a l-ethyl-l-methyl-4-oxopiperidiniumjodid (126,6 g) rozpuštěný ve vodě (240 ml) a směs byla refluxována po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla koncentrována a extrahována 3x dichlormethanem. Sloučené organické vrstvy byly promyty vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny. Filtrace přes silikagel (cyklohexan/ethylacetát 17:3) poskytla 69,7 g žlutého oleje, který byl destilován, čímž se získala nadepsaná sloučenina (75 %) jako nažloutlý olej, t.v. 111 °C/0,45 mbar, m/z = 223 (M+).
Příklad ak cis-[l-(4-Izopropylcyklohexy)piperidin-4-yliden]fenylamin cis-l-(4-Izopropylcyklohexyl)piperidin-4-on (5,0 g, 23,4 mmol), anilin (3,3 g, 35,3 mmol) a molekulární síta (20 g, 0,4 nm) byly míchány ve 100 ml pentanu při teplotě místnosti po dobu 6 dní. Molekulární síta byla odfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Surový produkt byl použit bez jakéhokoli dalšího čistění.
Příklad al (2RS,4aSR,8aRS)-8-(dekahydronaftalen-2-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-2,4-<iionhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 250 °C za rozkladu a MS: m/e = 381,3 (M+H+), byla připravena podle obecného postupu popsaného v Van Parys, Marc, aj., Bull. Soc. Chim. Belg. (1981, 90(7), 749-55 z (2RS,4aSR,8aRS)-dekahydronaftalen-2-ylaminu.
-30CZ 291323 B6
Příklad A
Tablety následujícího složení se vyrobí obvyklým způsobem:
mg/tableta
aktivní látka 5
laktóza 45
kukuřičný škrob 15
mikrokrystalická celulóza 34
stearan hořečnatý 1
hmotnost tablety 100
Příklad B
Tobolky následujícího složení se vyrobí:
aktivní látka laktóza kukuřičný škrob talek hmotnost náplně tobolky mg/tobolka
155
200
Aktivní látka, laktóza a kukuřičný škrob se nejdříve smíchají v mixéru a pak v roztíracím stroji. Směs se vrátí do mixéru, přidá se talek a důkladně se promísí. Směs se strojně naplní do tvrdých želatinových tobolek.
Příklad C
Čípky následující kompozice se vyrobí: aktivní látka čípková hmota celkem mg/čípek
1285 1300
Čípková hmota se roztaví ve skleněné nebo ocelové nádobě, důkladně promíchá a ochladí na °C. Pak se přidá jemně práškovaná aktivní látka a míchá se až do úplné disperze. Směs se nalije do čípkových forem vhodné velikosti, nechá zchladnout, čípky se pak odstraní z forem 25 a jednotlivě zabalí do voskového papíru nebo kovové fólie.

Claims (9)

1. Azaspirodekanové derivát}' obecného vzorce I (I),
R1 je Ce-iocykloalkyl, případně substituovaný C, ^alkylem nebo -C(O)O-Ci_«alkylem, dekahydronaftalen-l-yl, dekahydronaftalen-2-yl, indan-l-yl nebo indan-2-yl, případně substituovaný Ci_6alkylem, dekahydroazulen-2-yl, bicyklo[6,2,0]dec-9-yI, acenaften-l-yl, 2,3-dihydro-lN-fenalen-l-yl, 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lN-fenalen-l-yl nebo oktahydroinden-l-yl,
R2 je vodík, CXalkyl, =0 nebo fenyl, případně substituovaný Ci_6alkylem, halogenem nebo Ci_6alkoxy, je cyklohexyl nebo fenyl, případně substituovaný C^alkylem, halogenem nebo
Ci_6alkoxy,
X je -CH(OH)-, -C(O)-, -CHR3-, -CR3=, -O-, -S-, -CH(COOR4), nebo -C(COOR4)=,
Y je -CH2-, -CH=, -CH(COOR4)-, -C(COOR4)= nebo -C(CN)-,
R3 je vodík nebo Ci_6alkoxy,
R4 je Ci^alkyl, C6-iocykloalkyl, fenyl nebo benzyl a buď a nebo b je případně další vazba, ve formě racemické směsi a jejich odpovídající enantiomery a jejich farmaceuticky akceptovatelné adiční soli s kyselinami.
2. Azaspirodekanové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R1 je Ce-iocykloalkyl, případně substituovaný C^alkylem, R2 je vodík, X je -CH(OH)-, -C(O)- nebo -CHOCH3 aYje-CHj-.
3. Azaspirodekanové deriváty podle nároku 2, kterými jsou (RS)-8-(cis-4-izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol, (R) -8-(cis-4-izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol, (S) -8-(cis-4-izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol,
8-(cis-4-izopropylcyklohexyl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-on, (RS)-8-(cis-4-izopropylcyklohexyl)-4-methoxy-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan nebo
-32CZ 291323 B6 (RS)-8-cyklononyl-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol.
4. Azaspirodekanové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R1 je dekahydronaftalen-2-yl, 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lN-fenalen-l-yl, 4-methylindan-2-yl, oktahydroinden2—yl a dekahydroazulen-2-yl, R2 je vodík, X je -CH(OH)- nebo -CHOCH3 a Y je -CH2-.
5. Azaspirodekanové deriváty podle nároku 4, kterými jsou (RS)- a (SR)-8-[(2RS,4aSR,8aRS)dekahydronaftalen-2-yl]-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol,
8-(dekahydronaftalen-2-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol,
8-(2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-fenalen-l-yl)-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol, (RS) a (SR)-8-[(RS)-(4methylindan-2-yl)]-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol,
8-(dekahydroazulen-2-yl)-l-fenyl-l ,8-diazaspiro[4,5]dekan-4-ol nebo
8-(oktahydroinden-2-yl)-4-methoxy-l-fenyl-l,8-diazaspiro[4,5]dekan, ve formě směsi diastereoizomerů.
6. Léčivo, vyznačující se t í m , že obsahuje alespoň jeden azaspirodekanový derivát podle nároků 1 až 5 a farmaceuticky akceptovatelné excipienty.
7. Azaspirodekanové deriváty podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 pro použití pro léčení nemocí vztažených k orfanin FQ (OFQ) receptoru, které zahrnují psychiatrické, neurologické a fyziologické poruchy jako je úzkost, stresové poruchy, deprese, trauma, ztráta paměti vlivem Alzheimerovy nemoci nebo jiné demence, epilepsie a křeče, akutní a/nebo chronické stavy bolesti a abstinenční symptomy při odebrání návykových drog, řízení vodní rovnováhy, exkrece Na+, poruchy arteriálního krevního tlaku a metabolické poruchy jako je obezita.
8. Způsob přípravy azaspirodekanových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, v y znáčů j í cí se tím, že redukčně aminuje sloučenina obecného vzorce II
0° (II).
sloučeninou obecného vzorce III (7) kde R1, R2, a, b, X-', X a Y mají významy uvedené v nároku 1, a, popřípadě, se převede racemická směs sloučeniny vzorce I na své enantiomemí složky, čímž se získají opticky čisté sloučeniny a/nebo se popřípadě, získané sloučeniny převedou na farmaceuticky akceptovatelné adiční soli s kyselinou.
-33CZ 291323 B6
9. Použití azaspirodekanových derivátů podle nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro léčení nemocí vztažených korfanin FQ (OFQ) receptorů, které zahrnují psychiatrické, neurologické a fyziologické poruchy jako je úzkost, stresové poruchy, deprese, trauma, ztráta paměti vlivem Alzheimerovy nemoci nebo jiné demence, epilepsii a křeče, akutní a/nebo chronické stravy 5 bolesti, abstinenční symptomy při odebrání návykových drog, řízení vodní rovnováhy, exkrece
Na+, poruchy arteriálního krevního tlaku a metabolické poruchy jako je obezita.
CZ19992039A 1998-06-12 1999-06-08 Azaspirodekanové deriváty, způsob jejich přípravy a použití a léčiva na jejich bázi CZ291323B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98110803 1998-06-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ203999A3 CZ203999A3 (cs) 2000-03-15
CZ291323B6 true CZ291323B6 (cs) 2003-02-12

Family

ID=8232113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19992039A CZ291323B6 (cs) 1998-06-12 1999-06-08 Azaspirodekanové deriváty, způsob jejich přípravy a použití a léčiva na jejich bázi

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6642247B2 (cs)
EP (1) EP0963985B1 (cs)
JP (1) JP3369123B2 (cs)
KR (1) KR100393311B1 (cs)
CN (2) CN1229377C (cs)
AR (1) AR019860A1 (cs)
AT (1) ATE234302T1 (cs)
AU (1) AU752835B2 (cs)
BR (1) BR9902653A (cs)
CA (1) CA2274201C (cs)
CO (1) CO5040061A1 (cs)
CZ (1) CZ291323B6 (cs)
DE (1) DE69905798T2 (cs)
DK (1) DK0963985T3 (cs)
ES (1) ES2194402T3 (cs)
HR (1) HRP990187A2 (cs)
HU (1) HUP9901910A3 (cs)
ID (1) ID23306A (cs)
IL (1) IL130375A0 (cs)
MA (1) MA26645A1 (cs)
NO (1) NO312591B1 (cs)
NZ (1) NZ336226A (cs)
PE (1) PE20000540A1 (cs)
PL (1) PL333693A1 (cs)
PT (1) PT963985E (cs)
SG (1) SG83135A1 (cs)
TR (1) TR199901380A2 (cs)
TW (1) TW434241B (cs)
YU (1) YU26799A (cs)
ZA (2) ZA993853B (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE289307T1 (de) * 1998-10-23 2005-03-15 Pfizer 1,3,8-triazaspiro(4,5) decanon verbindungen als orl1-receptor agonisten
ES2392340T3 (es) 2002-03-29 2012-12-07 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Remedio para los trastornos del sueño
DE102004014296A1 (de) 2004-03-22 2005-10-06 Grünenthal GmbH Substituierte 1,4,8-Triazaspiro[4.5]decan-2-on-Verbindingen
KR100662191B1 (ko) 2004-12-23 2006-12-27 엘지이노텍 주식회사 질화물 반도체 발광소자 및 그 제조방법
BRPI0808025A2 (pt) 2007-03-01 2014-06-24 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Composto de benzimidazol e uso farmacêutico do mesmo
TW201016675A (en) 2008-09-16 2010-05-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Crystalline benzoimidazole compound and salt thereof
CN109503582A (zh) * 2018-12-17 2019-03-22 上海合全药物研发有限公司 顺式螺[哌啶并-4,1＇-吡咯并[3,4-c]吡咯]-1-甲酸叔丁酯的合成方法
EP4137496A4 (en) * 2020-05-12 2024-08-21 Beijing Greatway Pharmaceutical Tech Co Ltd COMPOUND FOR ADJUSTING NMDA RECEPTOR ACTIVITY, ASSOCIATED PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE
KR20220022988A (ko) 2020-08-20 2022-03-02 제트스타 주식회사 트랙터용 써레

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63208844A (ja) * 1987-02-26 1988-08-30 Konica Corp 有機着色物質の光褪色防止方法
US5221675A (en) * 1989-12-15 1993-06-22 Abbott Laboratories Aza-spirocyclic compounds that enhance cholinergic neurotransmission
US5534520A (en) * 1990-04-10 1996-07-09 Fisher; Abraham Spiro compounds containing five-membered rings
CA2226058C (en) * 1997-01-30 2008-01-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 8-substituted-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JP3369123B2 (ja) 2003-01-20
ES2194402T3 (es) 2003-11-16
KR20000006135A (ko) 2000-01-25
CO5040061A1 (es) 2001-05-29
CA2274201A1 (en) 1999-12-12
PL333693A1 (en) 1999-12-20
US20030176701A1 (en) 2003-09-18
DK0963985T3 (da) 2003-06-23
CN1242367A (zh) 2000-01-26
NO992876D0 (no) 1999-06-11
EP0963985A3 (en) 2001-01-24
ZA993901B (en) 1999-12-13
JP2000026466A (ja) 2000-01-25
NZ336226A (en) 2000-10-27
IL130375A0 (en) 2000-06-01
PT963985E (pt) 2003-06-30
ZA993853B (en) 1999-12-13
CZ203999A3 (cs) 2000-03-15
DE69905798D1 (de) 2003-04-17
NO992876L (no) 1999-12-13
YU26799A (sh) 2002-03-18
DE69905798T2 (de) 2004-02-12
CN1244528A (zh) 2000-02-16
KR100393311B1 (ko) 2003-08-02
CN1229377C (zh) 2005-11-30
AR019860A1 (es) 2002-03-20
HRP990187A2 (en) 2000-02-29
MA26645A1 (fr) 2004-12-20
TR199901380A3 (tr) 2001-01-22
NO312591B1 (no) 2002-06-03
CN1110497C (zh) 2003-06-04
BR9902653A (pt) 2000-05-02
AU752835B2 (en) 2002-10-03
EP0963985A2 (en) 1999-12-15
TR199901380A2 (xx) 2001-01-22
HUP9901910A2 (hu) 2000-04-28
AU3498699A (en) 1999-12-23
SG83135A1 (en) 2001-09-18
CA2274201C (en) 2010-02-09
US6642247B2 (en) 2003-11-04
EP0963985B1 (en) 2003-03-12
HUP9901910A3 (en) 2001-11-28
PE20000540A1 (es) 2000-07-15
TW434241B (en) 2001-05-16
ID23306A (id) 2000-04-05
HU9901910D0 (en) 1999-08-30
ATE234302T1 (de) 2003-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3292457B2 (ja) ８−置換−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン誘導体
EP0921125B1 (en) 1,3,8-Triazaspiro[4,5]decan-4-on derivatives
AU744338B2 (en) 1,3,8-triazaspiro(4.5)decan-4-one derivatives
EP0970957B1 (en) Diaza-spiro[3,5] nonane derivatives
CZ291323B6 (cs) Azaspirodekanové deriváty, způsob jejich přípravy a použití a léčiva na jejich bázi
EP0963987B1 (en) Spiro(piperidine-4,1&#39;-pyrrolo(3,4-c)pyrrole)
CZ205299A3 (cs) Diazospiro[3,5]nonanové deriváty
CZ208399A3 (cs) Spiro[piperidin-4,l-pyrrol[3,4-c]pyrrol]
MXPA99005459A (en) Espiro [piperidin-4,1&#39;-pirrolo [3,4-c] pirr

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19990608