NO312591B1 - Di- eller triaza-spiro[4,5]dekan-derivater, fremgangsmåte for fremstilling og anvendelse derav og medikamenter inneholdende dem - Google Patents

Di- eller triaza-spiro[4,5]dekan-derivater, fremgangsmåte for fremstilling og anvendelse derav og medikamenter inneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO312591B1
NO312591B1 NO19992876A NO992876A NO312591B1 NO 312591 B1 NO312591 B1 NO 312591B1 NO 19992876 A NO19992876 A NO 19992876A NO 992876 A NO992876 A NO 992876A NO 312591 B1 NO312591 B1 NO 312591B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
diaza
phenyl
spiro
decan
decahydro
Prior art date
Application number
NO19992876A
Other languages
English (en)
Other versions
NO992876L (no
NO992876D0 (no
Inventor
Geo Adam
Andrea Cesura
Francois Jenck
Sabine Kolczewski
Stephan Roever
Juergen Wichmann
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO992876D0 publication Critical patent/NO992876D0/no
Publication of NO992876L publication Critical patent/NO992876L/no
Publication of NO312591B1 publication Critical patent/NO312591B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er di- eller triaza-spiro[4,5]dekan-. derivater, fremgangsmåte for fremstilling og anvendelse derav, samt medikamenter inneholdende dem.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med den generelle formel
hvori
R<1> er C6-io-cykloalkyl, eventuelt substituert med lavere alkyl eller -C(0)0-lavere alkyl; dekahydro-naftalen-1-yl; dekahydro-naftalen-2-yl; indan-1-yl eller indan-2-yl, eventuelt substituert med lavere alkyl; dekahydro-azulen-2-yl; bicyklo[6.2.0]dek-9-yl; acenaften-1-yl; 2,3-dihydro-1H-fenalen-1-yl;
2,3,3a,4,5,6-heksahydro-1 H-fenalen-1 -yl eller oktahydro-inden-2-yl;
R<2> er to hydrogenatomer eller =0;
(A) er cykloheksyl eller fenyl,
X er -CH(OH)-; -C(0)-; -CHR<3->; -0-; -S- eller -CH(COOR<4>);
Y er -CH2-; -CH(COOR<4>)-; eller -N=;
R<3> er hydrogen eller lavere alkoksy;
R<4> er lavere alkyl;
og
enten a eller b er eventuelt en ytterligere binding,
racemiske blandinger og deres tilsvarende enantiomerer og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Forbindelsene med formel I og deres salter karakteriseres ved verdifulle terapeutiske egenskaper. Det er overraskende blitt funnet at forbindelsene ifølge
den foreliggende oppfinnelse er agonister og/eller antagonister for orfanin FQ (OFQ) reseptoren. Følgelig er de anvendelige ved behandling av psykiatriske, neurologiske og fysiologiske forstyrrelser, spesielt, men ikke begrenset til,
forbedring av symptomer på angst og stressforstyrrelser, depresjon, trauma, hukommelsestap på grunn av Alzheimer's sykdom eller andre demenstilstander, epilepsi og kramper, akutte og/eller kroniske smertetilstander, symptomer ved avvenning fra vanedannende medikamenter, kontroll av vannbalansen, Na<+->ekskresjon, arterieblodtrykksforstyrrelser og metabolske forstyrrelser slik som fedme.
I de følgende referanser er disse indikasjoner beskrevet:
- Nociceptin/orfanin FQ og den opioidreseptorlignende ORL1 reseptor, Eur. J. Pharmacol.. 340: 1- 15, 1997; - Den orfane opioidreseptor og dens endofene ligand ociceptin/orfanin FQ, Trends Pharmacol. Sei., 18:293- 300. 1997: - Orfanin FQ er et funksjonelt anti-opioid peptid, Neuroscience. 75:333- 337. 1996; - Orfanin FQ/nociceptin-mangel på antinociceptive, hyperalgetiske eller allodyne effekter i akutte termiske eller mekaniske tester, etter intracerebro-ventrikulær eller intratekal administrering til mus eller rotter, Eur. J. pain, 2: 267-280. 1998; - Orfanin FQ virker som et anksiolytikum for å svekke oppførselsresponser på stress, Proe. Nati. Acad. Sei.. USA, 94: 14854- 14858, 1997; - Orfanin FQ, en agonist for orfan opioidreseptor ORL1, stimulerer foring hos rotter, Neuroreport. 8: 369- 371. 1996: - Å lette langtidspotensiering og hukommelse hos mus som mangler nociceptinreseptorer, Nature, 394. 577- 581. 1998: - Fordeling av nociceptin/orfanin FQ reseptortranskript i det humane sentral-nervesystem, og immune celler, J. Neuroimmuno. 81: 184- 192, 1998. - Orfanin FQ spiller en rolle ved sepsis, Pro<q.> Clin. Biol. Res. ( 1998), 397. 315- 325.
OFQ, et heptadekapeptid, er blitt isolert fra rottehjerne, og er en naturlig ligand til en G-proteinkoblet reseptor (OFQ-R), som finnes i høyt nivå i hjernevev. OFQ har agonistisk aktivitet ved OFQ-R både in vitro og in vivo.
Julius (Nature 377, 476 (1995)) diskuterer oppdagelsen av OFQ og
bemerker at dette peptid har felles den høyeste sekvenshomologi med dynorfin A, en etablert endogen ligand for opioidreseptorer. OFQ inhiberer adenylatcyklase i CHO(LC 132<+>)-celler i kultur, og induserer hyperalgesi når det administreres intra-
cerebroventrikulært til mus. Resultatmønstrene indikerer at dette heptadekapeptid er en endogen agonist for LC 132-reseptoren, og det synes å ha pro-nociceptive egenskaper. Det er blitt beskrevet at når det injiseres intracerebro-ventrikulært i mus, vil OFQ nedsette bevegelsesaktiviteten og indusere hyperalgesi, og det er blitt konkludert at OFQ kan virke som en hjerneneurotransmitter for å modulere nociceptiv og bevegelsesoppførsel.
Gjenstand for den foreliggende oppfinnelse er forbindelsene med formel I og farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav, racemiske blandinger og deres tilsvarende enantiomerer, fremstillingen av de ovenfor nevnte forbindelser, medikamenter som inneholder dem og deres fremstilling, så vel som anvendelsen av de ovenfor nevnte forbindelser til fremstilling av medikamenter for kontroll eller forebyggelse av sykdommer, nærmere bestemt av sykdommer og forstyrrelser av den type som er referert til ovenfor.
Følgende definisjoner av de generelle uttrykk som anvendes i den foreliggende beskrivelse, vil gjelde uten hensyn til hvorvidt de aktuelle uttrykk frem-kommer alene eller i kombinasjon, slik som lavere alkyl og lavere alkoksy.
Som anvendt heri, skal betegnelsen "lavere alkyl" betegne en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer, for eksempel metyl, etyl, propyl, iso-propyl, n-butyl, i-butyl, 2-butyl, t-butyl og lignende. Foretrukne lavere alkylgrupper er grupper med 1 til 4 karbonatomer.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" omfatter salter med uorganiske og organiske syrer velkjent i teknologien for farmasøytiske formål, slik som saltsyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, sitronsyre, maursyre, fumarsyre, maleinsyre, eddiksyre, ravsyre, vinsyre, metansulfonsyre, p-toluen-sulfonsyre og lignende.
Foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse, er de med formel I hvor R<1> er (C6-io)-cykloalkyl, eventuelt substituert med lavere alkyl, R2 er hydrogen, X er -CH(OH)-, -C(O)- eller -CHOCH3, og Y er -CH2-, for eksempel følgende forbindelser: (RS)-8-(cis-4-isopropyl-cykloheksyl)-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol, (R)-8-(cis-4-isopropyl-cykloheksyl)-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol, (S)-8-(cis-4-isopropyl-cykloheksyl)-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol, 8-(cis-4-isopropyl-cykloheksyl)-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-on,
(RS)-8-(cis-4-isopropyl-cykloheksyl)-4-metoksy-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan, og (RS)-8-cyklononyl-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol.
Videre foretrukket er forbindelser med formel I, hvori R<1> er dekahydro-naftalen-2-yl, 2,3,3a,4,5,6-heksahydro-1H-fenalen-1-yl, 4-metyl-indan-2-yl, oktahydro-inden-2-yl og dekahydro-azulen-2-yl, R2 er hydrogen, X er-CH(OH)-eller -CHOCH3, og Y er -CH2-.
Eksempler på slike forbindelser er: (RS)- og (SR)-8-[(2RS,4aSR,8aRS)-dekahydro-naftalen-2-yl]-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol,
8-(dekahydro-naftalen-2-yl)-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol,
8-(2,3,3a,4,5,6-heksahydro-1H-fenalen-1-yl)-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]-dekan-4-ol,
(RS)- og (SR)-8-[(RS)-(4-metyl-indan-2-yl)-]-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]-dekan-4-ol,
8-(dekahydro-azulen-2-yl)-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol eller
8-(oktahydro-inden-2-yl)-4-metoksy-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan (blanding av diastereoisomerer).
De foreliggende forbindelser med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter kan fremstilles ved fremgangsmåter kjent i teknologien, for eksempel ved fremgangsmåtene beskrevet nedenfor, som omfatter
a) reduktivt å aminere en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen
hvori R<1>, R<2>, a, b, (X) , X og Y har de betydninger som er gitt ovenfor,
eller
b) reduksjon av en forbindelse med formelen
til en forbindelse med formelen
hvori R<1>, R<2>, b, ( K) og Y har de betydninger som er gitt ovenfor, eller
c) oksidasjon av en forbindelse med formelen
til en forbindelse med formelen hvori R<1>, R<2>, b og (A) og Y har de betydninger som er gitt ovenfor, eller d) reduksjon av en forbindelse med formelen 1-3 til en forbindelse med formelen
hvori R<1>, R<2>, b, og Y har betydningene ovenfor,
eller
e) alkylering av en forbindelse med formelen 1-1 til en forbindelse med formelen I, hvori X er -CH(lavere alkoksy)-, eller f) hydrogenering av en forbindelse med formelen I, hvori (A) er fenyl, til en forbindelse med formelen I, hvori ( K) er cykloheksyl, eller
g) behandling av en forbindelse med formelen
med en aminotiol med formelen under dannelse av en forbindelse med formelen hvori R<1> og (A) har de betydninger som er gitt ovenfor, og R<2> er hydrogen eller fenyl, eller h) behandling av en forbindelse med formelen med en forbindelse med formelen under dannelse av en forbindelse med formelen
hvori R<1> og (A) har de betydninger som er gitt ovenfor, og R2 er fenyl, eventuelt substituert med lavere alkyl, halogen eller alkoksy og, om ønsket, omdanning av en racemisk blanding til sine enantiomere komponenter for således å oppnå optisk rene forbindelser, og
omdanning av en oppnådd forbindelse med formel I til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
Ifølge fremgangsmåtevariant a), blir den reduktive aminering av en ketoforbindelse med formel II med et amin med formel III utført ved omrøring med et dehydratiseringsmiddel i nærvær av molekysikter (4Å), i et inert løsningsmiddel, slik som toluen eller tetrahydrofuran (THF), ved tilbakeløpstemperatur. En alternativ fremgangsmåte er dehydrering i nærvær av en syrekatalysator med fjerning av vann, for eksempel med azeotropisk fjerning av vann, eller med tetraisopropylortotitanat i THF.
Det fremstilte mellomprodukt enamin eller imin, reduseres deretter med et reduksjonsmiddel, slik som metallhydrider eller hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, fortrinnsvis med natriumcyanoborhydrid i et protisk løsningsmiddel, for eksempel i en blanding av THF og etanol ved sur pH. Eksempler på tilsvarende ketoforbindelser med formel II er følgende: cis-oktahydro-2(1 H)-naftalenon, 4-(1-metyletyl)-cykloheksanon, 2-indanon, 4-etyl-cykloheksanon, 1,3-dihydro-4-metyl-2H-inden-2-on, 4-oksocykloheksan-karboksylsyreetylester, cyklodekanon, (3a,RS,8aRS)-dekahydro-azulen-2-on, cis-oktahydro-inden-2-on, cyklooktanon eller cis-bicyklo[6.2.0]dek-9-on.
Ifølge fremgangsmåtevariant b), blir en forbindelse med formel 1-1 eller I-3, redusert til en forbindelse med formel I-2. Denne fremgangsmåte utføres på konvensjonell måte med et reduksjonsmiddel, fortrinnsvis et metallhydrid, slik som litiumaluminiumhydrid i et aprotisk løsningsmiddel, for eksempel i dietyleter.
Ifølge fremgangsmåtevariant c), blir en forbindelse med formel 1-1 oksydert i et inert løsningsmiddel, slik som i eddiksyreanhydrid i DMSO ved romtemperatur, eller med 4-metyl-morfolin-4-oksyd i nærvær av tetra-n-propylammoniumper-rutenat og molekylsikter i diklormetan ved romtemperatur.
Reduksjonen av en forbindelse med formel I-3 til en forbindelse med formel 1-1-1 og/eller til 1-1-2, utføres med et inert løsningsmiddel, for eksempel i nærvær av et enantioselektivt (enantiorent) reagens eller katalysator for å oppnå en enantiospesifikk dannelse av én enantiomer. Foretrukne enantioselektive reagenser er kirale oksazaborolidiner. Reaksjonen utføres i nærvær av boran-dimetylsulfid i THF ved ca. romtemperatur. De kirale oksazaborolidiner blir dannet in situ fra kirale 1-amino-2-indanoler og boran-dimetylsulfid.
Ifølge fremgangsmåtevariant e), blir en forbindelse med formel 1-1 alkylert. Det foretrukne alkyleringsmiddel er dimetylsulfat. Fremgangsmåten utføres på konvensjonell måte i et inert løsningsmiddel med natriumhydrid i dimetylformamid.
I fremgangsmåtevariant e), er det beskrevet hydrogenering av en forbindelse med formel I, hvori A er fenyl. Den ønskede cykloheksylring blir dannet i et protisk løsningsmiddel, slik som metanol, og i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, for eksempel i nærvær av platinaoksyd. Reaksjonen utføres under hydrogentrykk mellom 1 og 50 bar.
Dannelsen av et 1,3-tiazolidinderivat er beskrevet i fremgangsmåtevariant g). Reaksjonen utføres ved behandling av en blanding av et keton og en aminotiol med en Lewis-syre, slik som bortrifluoriddietyleterkompleks, i et klorert løsnings-middel, for eksempel i diklormetan.
Fremgangsmåtetrinn h) beskriver cykloaddisjon av et imin med formel VII med et nitriloksyd med formel IX, under dannelse av en forbindelse med formel 1-6. Fremgangsmåten utføres ved behandling av et imin med et svakt overskudd av et tilsvarende hydroksiminoylklorid og en base, slik som trietylamin, i et inert løsningsmiddel, for eksempel i THF, beskrevet generelt i Heterocycles 36, 21-24, 1993.
Racemiske blandinger kan omdannes til sine enantiomere komponenter på konvensjonell kjent måte, for eksempel ved preparativ HPLC.
Saltdannelsen gjennomføres ved romtemperatur ifølge fremgangsmåter som er kjent per se og som hvilken som helst fagperson på dette området er fortrolig med. Ikke bare salter med uorganiske syrer, men også salter med organiske syrer kommer i betraktning. Hydroklorider, hydrobromider, sulfater, nitrater, citrater, acetater, maleater, suksinater, metansulfonater, p-toluen-sulfonater og lignende er eksempler på slike salter.
Forbindelsene med formel II, III, IV, V, VII, VIII, IX og XII som anvendes som utgangsmaterialer, er kjente forbindelser eller kan fremstilles ved i og for seg kjente fremgangsmåter.
Følgende skjema 1 beskriver cyklisering av forbindelser med formlene IX og XII til å gi forbindelser med formlene I-7 og 1-1-3. Skjema 2 beskriver mulige reaksjonsvarianter til å gi forbindelser med formlene I-5 og I-6, og skjema 3 beskriver fremstilling av forbindelser med formel I, hvori X er S.
hvori R<1> og (a) har betydningene gitt ovenfor. hvori R<1> og (A) har betydningene gitt ovenfor.
hvori R<1>, R2 og (A) har betydningene gitt ovenfor.
Som nevnt tidligere, vil forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendelige addisjonssalter ha verdifulle farmakodynamiske egenskaper. Det er blitt funnet at forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er agonister og/eller antagonister for OFQ-reseptoren og har effekter i dyremodeller med psykiatriske, neurologiske og fysiologiske forstyrrelser, slik som angst, stressforstyrrelser, depresjon, trauma, hukommelsestap på grunn av Alzheimer's sykdom eller andre demensformer, epilepsi og kramper, akutt og/eller kroniske smertetilstander, symptomer ved avvenning fra vanedannende medikamenter, kontroll av vannbalansen, Na<+->ekskresjon, arterieblodtrykksforstyrrelser og metabolske forstyrrelser slik som fedme.
Forbindelsene ble testet for farmakologisk aktivitet ifølge metodene angitt i det følgende:
Metoder for OFQ- R- bindinqsanalvse
Cellekultur
HEK-293-celler tilpasset til suspensjonsvekst (293s) ble dyrket i HL-medium pluss 2% FBS. Cellene ble transfektert med rotte-OFQ-reseptor-cDNA (LC132), FEBS Lett., 347, 284-288, 1994, klonet inn i ekspresjonsvektoren pCEP4 (Invitrogen, SanDiego, CA, USA) ved anvendelse av lipofektin (Life Technologies, Bethesda, MD, USA). Transfekterte celler ble utvalgt i nærvær av hygromycin (1000 U/ml) (Calbiochem, SanDiego, CA, USA). En pulje av resistente celler ble testet for OFQ-R-ekspresjon ved binding av [<3>H]-OFQ (Amersham PLC, Buckinghamshire, England). Disse celler (293s-OFQ-R) ble ekspandert for dyrking i stor skala og membranfremstilling.
Membranpreparat
293s-OFQ-R-celler ble høstet ved sentrifugering, vasket tre ganger med fosfatbufret saltløsning (PBS) før resuspensjon i buffer A (50 mM Tris-HCI, pH 7,8, 5 mM MgCb, 1 mM EGTA) og sprengning med en vevs-homogenisator (30 sekunder, setting 4, Pt 20, Kinematica, Kriens-Lucern, Sveits). En total membran-fraksjon ble oppnådd ved sentrifugering ved 49.000 x g ved 4°C. Denne fremgangsmåte ble gjentatt to ganger, og pelleten ble slemmet opp igjen på nytt i buffer A. Alikvoter ble lagret ved -70°C, og proteinkonsentrasjonene ble bestemt ved anvendelse av BCA™ Protein Assay Reagent (Pierce, Rockford, IL) ved å følge produsentens anbefalinger.
Bindingsanalvser
[<3>H]-OFQ-konkurransestudier ble utført med 77 ^ig membranprotein i et endelig analysevolum på 0,5 ml buffer A pluss 0,1% BSA og 0,01% bacitracin (Boehringer-Mannheim, Mannheim, Tyskland) i 1 time ved romtemperatur. 50 nM umerket OFQ ble anvendt til å definere den ikke-spesifikk binding. Analysene ble terminert ved filtrering gjennom Whatman GF/C-filtere (Unifilter-96, Canberra Packard S.A., Zurich, Sveits) på forhånd behandlet med 0,3% polyetylenimin (Sigma, St. Louis, MO, USA) og 0,1% BSA (Sigma) i 1 time. Filterne ble vasket 6 ganger med 1 ml iskald 50 mM Tris-HCI pH 7,5. Den tilbakeholdte radioaktiviteten ble tellet på en Packard Top-Count mikroplateskintillisasjonsteller etter tilsetning av 40 (il av Microscint 40 (Canberra Packard). Effektene av forbindelsene ble bestemt ved anvendelse av minst 6 konsentrasjoner i triplikat, og bestemt to ganger. ICso-verdier ble bestemt ved kurvetilpasning, og disse verdier ble omdannet til Ki-verdier ved fremgangsmåten til Cheng og Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22, 3099, 1973.
Affiniteten til OFQ-reseptoren, gitt som pKj, er i området 7,1 til 9,8. For eksempel er pKj-verdiene for 8-(cis-4-isopropyl-cykloheksyl)-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-on (eks. 6) og (RS)-8-acenaftalen-1-yl-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan (eks. 19) henholdsvis 9,4 og 8,6.
Fremstillingen av følgende forbindelser er beskrevet i eksemplene 1-53:
Forbindelsene med formel I så vel som deres farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter kan anvendes som medikamenter, for eksempel i form av farmasøytiske preparater. De farmasøytiske preparater kan administreres oralt, for eksempel i form av tabletter, belagte tabletter, dragéer, harde og myke gelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Administreringen kan imidlertid også gjennomføres rektalt, for eksempel i form av stikkpiller, eller parenteralt, for eksempel i form av injeksjonsløsninger.
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter kan bearbeides med farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske eksipienter for fremstilling av tabletter, belagte tabletter, dragéer og harde gelatinkapsler. Laktose, maisstivelse eller derivater derav, talk, stearinsyre eller dens salter, osv., kan anvendes som slike eksipienter, for eksempel for
tabletter, dragéer og harde gelatinkapsler.
Egnede eksipienter for myke gelatinkapsler er for eksempel vegetabilske oljer, vokser, fett, halvfaste og flytende polyoler, osv.
Egnede eksipienter for fremstilling av løsninger og siruper er for eksempel vann, polyoler, sakkarose, invert sukker, glukose, osv.
Egnede eksipienter for injeksjonsløsninger er for eksempel vann, alkoholer, polyoler, glycerol, vegetabilske oljer, osv. Egnede eksipienter for stikkpiller er for eksempel naturlige eller herdede oljer, vokser, fett, halvt flytende eller flytende polyoler, osv.
De farmasøytiske preparater kan dessuten inneholde konserveringsmidler, solubiliseringsmilder, stabilisatorer, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtemidler, fargemidler, smaksmidler, salter for å variere det osmotiske trykk, buffere, maskeringsmidler eller antioksidanter. De kan også inneholde enda flere terapeutisk verdifulle substanser.
Doseringen kan variere innenfor vide grenser, og vil naturligvis bli tilpasset til de individuelle krav i hvert enkelt tilfelle. Generelt vil den effektive dosering foc oral eller parenteral administrering være 0,01 til 20 mg/kg/dag, foretrukket som en dosering på 0,1 til 10 mg/kg/dag for alle beskrevne indikasjoner. Den daglige dosering for en voksen på 70 kg vekt, vil derfor være mellom 0,7 og 1400 mg/dag, foretrukket er 7 til 700 mg/dag, selv om den øvre grense ovenfor også kan over-skrides om nødvendig.
Følgende eksempler illustrerer den foreliggende oppfinnelse uten å begrense den. Alle temperaturer er gitt i grader celsius.
Eksempel 1
8-( Dekahvdro- naftalen- 2- vl)- 1 - fenvl- 1, 8- diaza- spirof4. 51dekan- 4- ol hvdroklorid ( 1:1). Blanding av isomerer, konfigurasjon i ( 4a, 8a) er cis
cis-Oktahydro-2(1H)-naftalenon (1,1 mmol) ble løst i toluen, (RS)-l-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol (1,1 mmol) og molekylsikter (4Å, 1,0 g) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp under omrøring i 16 timer, filtert, og filtratet ble inndampet. Residuet ble løst i THF:etanol (10 ml, 9:1), natriumcyanoborhydrid (1,1 mmol) ble tilsatt, og pH ble justert til 4. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Is-vann (30 ml) og kaliumkarbonatløsning (50%, 10 ml) ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert to ganger med diklormetan, organiske faser ble slått sammen, tørket med MgS04 og konsentrert. Kromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol, 98:2) ga det ønskede produkt som ble krystallisert som sitt HCI-salt fra etanol: 65 mg (16%) 8-(dekahydro-naftalen-2-yl)-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol hydroklorid (1:1) som et fargeløst fast stoff, smp. >250°C og MS: m/e = 369,3 (M+H<+>).
Eksempel 2
( RS)- 8-( cis- 4- lsopropyl- cvkloheksvl)- 1 - fenvl- 1, 8- diaza- spiro[ 4. 51dekan- 4- ol
hvdroklorid ( 1:1)
Tittelforbindelsen, smp. >250°C og MS: m/e = 357,3 (M+H<+>) ble fremstilt ifølge den generelle fremgangsmåte i eksempel 1 fra 4-(1-metyletyl)-cykloheksanon og (RS)-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol.
Eksempel 3
( RS)- 8- lndan- 2- vl- 1 - fenvl- 1. 8- diaza- spirof4. 51dekan- 4- ol hvdroklorid ( 1:1)
Tittelforbindelsen, smp. >250°C og MS: m/e = 349,4 (M+H<+>) ble fremstilt ifølge den generelle fremgangsmåte i eksempel 1 fra 2-indanon og (RS)-l-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol.
Eksempel 4
( RS)- 8-( trans- 4- lsopropvl- cvkloheksvl)- 1- fenvl- 1, 8- diaza- spiro[ 4. 5ldekan- 4- ol hvdroklorid ( 1:1)
Tittelforbindelsen, smp. >250°C og MS: m/e = 357,3 (M+H<+>) ble fremstilt ifølge den generelle fremgangsmåte i eksempel 1 fra 4-(1-metyletyl)-cykloheksanon og (RS)-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol.
-Eksempel 5
8- lndan- 2- yl- 1 - fenvl- 1, 8- diaza- spirof4. 51dekan- 4- on hvdroklorid ( 1:1)
(RS)-8-lndan-2-yl-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol (2,0 mmol) ble løst i DMSO (12 ml), eddiksyreanhydrid (0,6 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlene ble fjernet i vakuum. Kromatografi
på silikagel (metylenklorid:metanol, 98:2) ga det ønskede produkt som ble krystallisert som sitt HCI-salt fra etylacetat: 0,37 g (48%) 8-indan-2-yl-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-on hydroklorid (1:1) som et fargeløst fast stoff, smp.
>250°C og MS: m/e = 347,4 (M+H<+>).
Eksempel 6
8-( cis- 4- lsopropvl- cvkloheksyl)- 1- fenvl- 1, 8- diaza- spiror4. 51dekan- 4- on hvdroklorid im
Tittelforbindelsen, smp. 226-228°C og MS: m/e = 355,4 (M+H<+>) ble fremstilt ifølge den generelle fremgangsmåte i eksempel 5 fra (RS)-8-(cis-4-isopropyl)-cykloheksyl)-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol.
i
Eksempel 7
Blanding av ( RS)- 8- cis og - trans- 4- etvl- cvkloheksvl)- 1- fenvl- 1, 8- diaza- spiror4. 51-dekan- 4- ol hvdroklorid ( 1:1)
Tittelforbindelsen, smp. >250°C og MS: m/e = 343,4 (M+H<+>) ble fremstilt ifølge den generelle fremgangsmåte i eksempel 1 fra 4-etyl-cykloheksanon og (RS)-1 -fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol.
Eksempel 8
Blanding av ( RS)- og ( SR)- 8r( RS)-( 4- metvl- indan- 2- vl) 1- 1- fenvl- 1, 8- diaza-spiro[ 4. 51dekan- 4- ol hvdroklorid ( 1:1)
Tittelforbindelsen, smp. >250°C og MS: m/e = 363,2 (M+H<+>) ble fremstilt ifølge den generelle fremgangsmåte i eksempel 1 fra 1,3-dihydro-4-metyl-2H-inden-2-on og (RS)-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol.
Eksempel 9
( RS)- 4- cis-( 4- Hvdroksv- 1- fenvl- 1. 8- diaza- spiror4. 5ldek- 8- vl)- cvkloheksan-karboksvlsvreetvlester hvdroklorid ( 1:1)
Tittelforbindelsen, smp. >225°C dék. og MS: m/e = 387,3 (M+H<+>) ble fremstilt ifølge den generelle fremgangsmåte i eksempel 1 fra 4-okso-cykloheksan-karboksylsyreetylester og (RS)-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol.
Eksempel 10
( RS)- 8- Cvklononvl- 1- fenvl- 1. 8- diaza- spirof4. 51dekan- 4- ol hvdroklorid ( 1:2)
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, smp. 170°C (dek.) og MS: m/e = 357,3 (M+H<+>) ble fremstilt ifølge den generelle fremgangsmåte i eksempel 1 fra cyklo-nonanon og (RS)-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol.
Eksempel 11
( RS)- 8- Cvklodecvl- 1- fenvl- 1, 8- diaza- spirof4. 51dekan- 4- ol hvdroklorid ( 1:2)
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, smp. 170°C (dek.) og MS: m/e = 371,3 (M+H<+>) ble fremstilt ifølge den generelle fremgangsmåte i eksempel 1 fra cyklodekanon og (RS)-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol.
Eksempel 12
8-( Dekahydro- azulen- 2- vl)- 1- fenyl- 1, 8- diaza- spirof4. 51dekan- 4- ol hvdroklorid ( 1:1)
( blanding av diastereoisomerer)
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, smp. 265°C (dek.) og MS: m/e = 369,4 (M+H<+>) ble fremstilt ifølge den generelle fremgangsmåte i eksempel 1 fra (3aRS,8aRS)-dekahydro-azulen-2-on og (RS)-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol.
Eksempel 13
8-( Oktahydro- inden- 2- yl)- 1 - fenyl- 1, 8- diaza- spiro[ 4. 51dekan- 4- ol hvdroklorid ( 1:2)
( blanding av diastereoisomerer)
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, smp. 236°C (dek.) og MS: m/e = 354 (M<+>) ble fremstilt ifølge den generelle fremgangsmåte i eksempel 1 fra cis-oktahydro-inden-2-on og (RS)-1 -fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol.
Eksempel 14
( RS)- 8- Cvklooktvl- 1- fenvl- 1, 8- diaza- spiror4. 51dekan- 4- ol hvdroklorid ( 1:2)
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, smp. 173°C (dek.) og MS: m/e = 342 (M<+>) ble fremstilt ifølge den generelle fremgangsmåte i eksempel 1 fra cyklooktanon og (RS)-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol.
Eksempel 15
8-( Bicvklor6. 2. 0ldek- 9- vl)- 1- fenvl- 1. 8- diaza- spiror4. 51dekan- 4- ol hvdroklorid ( 1:2)
( blanding av diastereoisomerer)
Til en. omrørt løsning av cis-bicyklo[6.2.0]dek-9-on (0,79 g, 5,2 mmol) i THF (10 ml), ble tilsatt ved romtemperatur tetraisopropyl-ortotitanat (1,9 ml, 6,5 mmol) og (RS)-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol (1,2 g, 5,2 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer og inndampet. Residuet ble løst i THF (4 ml) og etanol (14 ml), natriumcyanoborhydrid (0,25 g, 4,0 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Vann ble tilsatt, suspensjonen ble filtert, og filtratet ble inndampet. Kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan:-metanokammoniakk 26:1:0,1) og krystallisering fra 3N MeOH-HCI:dietyleter, ga tittelforbindelsen (0,86 g, 38%) som et hvitt fast stoff, smp. 174°C (dek.) og MS: m/e = 369,4 (M+H<+>).
Eksempel 16
8-( Acenaften- 1 - vl)- 1 - fenvl- 1, 8- diaza- spirof4. 51dekan- 4- ol hvdroklorid ( 1:2)
( blanding av diastereoisomerer)
Til en omrørt løsning av (RS)-8-(acenaften-1-yl)-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]-dekan-2,4-dion (0,67 g, 1,7 mmol) i THF (35 ml), ble tilsatt ved romtemperatur litiumaluminiumhydrid (128 mg, 3,4 mmol), og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 7 timer. Vann (20 dråper) ble langsomt tilsatt ved romtemperatur til den omrørte løsning og deretter ble reaksjonsblandingen tørket (Na2S04) og filtrert. Filtratet ble inndampet, og det rå produkt renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetatheksan 9:1) under dannelse av (RS)-8-acenaften-1-yl-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan (50 mg, se eksempel 20) som en blekgul olje og 8-(acenaften-1-yl)-1 -fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol (127 mg) som et blekbrunt skum, som under omrøring ble løst i 3N MeOH-HCI (0,5 ml) og behandlet med dietyleter (15 ml). Etter 1 time, ble det faste stoff frafiltrert under dannelse av det ønskede produkt (128 mg, 55%) som et blekbrunt fast stoff, smp. 196°C og MS: m/e = 385,3 (M+H<+>).
Bedre utbytter observeres ved først å redusere (RS)-8-(acenaften-1-yl)-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-2,4-dion med natriumborhydrid (se eksempel 21) og deretter med litiumaluminiumhydrid som beskrevet i dette eksempel.
Eksempel 17
8-( 2. 3- Dihvdro- 1H- fenalen- 1- vl)- 1- fenvl- 1, 8- diaza- spirof4. 51dekan- 4- ol hvdroklorid ( 1:2) ( blanding av diastereoisomerer)
Tittelforbindelsen, et blekbrunt fast stoff, smp. 197°C (dek.) og MS: m/e = 399,4 (M+H<+>) ble fremstilt ifølge den generelle fremgangsmåte i eksemplene ag og 16 fra (RS)-N-[4-cyano-1 -(2,3-dihydro-1 H-fenalen-1 -yl)-piperidin-4-yl]-N-fenyl-acetamid.
Eksempel 18
8-( 2. 3. 3a, 4, 5. 6- Heksahvdro- 1H- ferø^ ol hvdroklorid ( 1:2) ( blanding av diastereoisomerer)
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, smp. 195°C og MS: m/e = 403,4 (M+H<+>) ble fremstilt ifølge den generelle fremgangsmåte i eksempel 16 fra (1RS,3aRS)-8-(2,3,3a,4,5,6-heksahydro-1H-fenalen-1-yl)-1 -fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-2,4-dion.
Eksempel 19
( RS)- 8- Acenaften- 1- vl- 1- fenvl- 1, 8- diaza- spirof4. 51dekan hvdroklorid ( 1:1)
En omrørt løsning av (RS)-8-acenaften-1-yl-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]-dekan (50 mg/ se eksempel 16) i 3 N MeOH-HCI (0,2 ml), ble behandlet med dietyleter (5 ml). Etter 1 time, ble det faste stoff frafiltrert under dannelse av det ønskede produkt (50 mg, 91%) som et blekbrunt fast stoff, smp. 195°C og MS: m/e = 369,4 (M+H<+>).
Eksempel 20
( RS)- 8- Acenaften- 1 - yl- 1 - fenvl- 1, 8- diaza- spirof4. 5] dekan- 4- on hvdroklorid ( 1:1, 4)
En blanding av 8-(acenaften-1-yl)-1 -fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol (0,25 g, 0,65 mmol; som en blanding av diastereoisomerer), 4-metylmofrolin-4-oksyd (176 mg, 1,3 mmol), tetra-n-propylammonium-perrutenat (22,8 g, 0,065 mmol) og pulveriserte molekylsikter (4Å, 0,5 g) i diklormetan (10 ml), ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert, inndampet og renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat), under dannelse av en olje (150 mg) som under omrøring ble løst i 3N MeOH-HCI (1 ml) og behandlet med dietyleter (50 ml). Etter 2 timer, ble det faste stoff frafiltrert under dannelse av det ønskede produkt (150 mg, 53%) som et blekbrunt fast stoff, smp. 174°C og MS: m/e = 383,3 (M+H<+>).
Eksempel 21
( RS)- 8-( Acenaften- 1 - yl)- 4- hydroksv- 1 - fenvl- 1, 8- diaza- spiro[ 4. 51dekan- 2- on hvdroklorid ( 1:1) ( blanding av diastereoisomerer)
Til en omrørt løsning av (RS)-8-(acenaften-1-yl)-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]-dekan-2,4-dion (0,17 g, 0,43 mmol) i MeOH (5 ml), ble tilsatt ved romtemperatur natriumborhydrid (19 mg, 0,5 mmol), og omrøringen ble fortsatt i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i saltløsning (20 ml) og ekstrahert med diklormetan (2x 40 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket (MgS04) og inndampet. Det rå produkt ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan:-metanol, 97:3), under dannelse av 170 mg av et blekgult skum som under om-røring ble løst i 3 N MeOH:HCI (0,5 ml) og behandlet med dietyleter (15 ml). Etter 3 timer, ble det faste stoff frafiltrert under dannelse av det ønskede produkt (103 mg, 55%) som et blekbrunt fast stoff, smp. 221 °C og MS: m/e = 399,4 (M+H<+>).
Eksempel 22
8- Bicvklor6. 2. 0ldek- 9- vl- 1- fenvl- 1. 8- diaza- spiror4. 51dekan- 4- on hvdroklorid ( 1:1)
( blanding av diastereoisomerer)
Tittelforbindelsen, et blekbrunt fast stoff, smp. 140°C (dek.) og MS: m/e = 367,2 (M+H<+>) ble fremstilt ifølge den generelle fremgangsmåte i eksempel 20 fra 8-(bicyklo[6.2.0]dek-9-yl)-1 -fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol hydroklorid (blanding av diastereoisomerer).
Eksempel 23
8-( Dekahydro- azulen- 2- yl)- 1- fenvl- 1, 8- diaza- spirof4. 51dekan- 4- on fumarat ( 1:1)
( blanding av diastereoisomerer)
Oksydasjon av 8-(dekahydro-azulen-2-yl)-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol (blanding av diastereoisomerer) ifølge den generelle fremgangsmåte i eksempel 20 og dannelsen av fumaratet med fumarsyre i dietyleter, ga tittelforbind-elsen, et blekbrunt fast stoff, smp. 219°C og MS: m/e = 367,3 (M+H<+>).
Eksempel 24
8- Cvklooktvl- 1 - fenvl- 1, 8- diaza- spiro[ 4. 51dekan- 4- on fumarat ( 1:1)
Oksydasjon av (RS)-8-cyklooktyl-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol ifølge den generelle fremgangsmåte i eksempel 20 og dannelsen av fumaratet med fumarsyre i dietyleter, ga tittelforbindelsen, et blekbrunt fast stoff, smp. 197°C og MS: m/e = 341,3 (M+H<+>).
Eksempel 25
( 3aRS, 7aSR)- 8-( Oktahvdro- inden- 2- vl)- 1- fenvl- 1, 8- diaza- spiror4. 51dekan- 4- on fumarat ( 1:1)
Oksydasjon av 8-(oktahydro-inden-2-yl)-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol (blanding av diastereoisomerer) ifølge den generelle fremgangsmåte i eksempel 20 og dannelsen av fumaratet med fumarsyre i dietyleter, ga tittelforbind-elsen, et blekbrunt fast stoff, smp. 225°C og MS: m/e = 353,4 (M+H<+>).
Eksempel 26
( 1 RS. 3aRS)- 8-( 2. 3. 3a. 4, 5. 6- Heksahvdro- 1 H- fenalen- 1- vl)- 1- fenvl- 1, 8- diaza-spiro[ 4. 51dekan- 4- on fumarat ( 1:1)
Oksydasjon av 8-(2,3,3a-4,5,6-heksahydro-1H-fenalen-1-yl)-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol (blanding av diastereoisomerer) ifølge den generelle fremgangsmåte i eksempel 20 og dannelsen av fumaratet med fumarsyre i dietyleter, ga tittelforbindelsen, et blekbrunt fast stoff, smp. 144°C og MS: m/e = 401,5 (M+H<+>).
Eksempel 27
8- Cvklodecvl- 1- fenvl- 1, 8- diaza- spirof4. 51dekan- 4- on fumarat ( 1:1)
Oksydasjon av (RS)-8-cyklodecyl-1 -fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol ifølge den generelle fremgangsmåte i eksempel 20 og dannelsen av fumaratet med fumarsyre i dietyleter, ga tittelforbindelsen, et blekbrunt fast stoff, smp. 177°C og MS: m/e = 369,4 (M+H<+>).
Eksempel 28
8- Cvklononvl- 1 - fenvl- 1, 8- diaza- spiror4. 51dekan- 4- on fumarat ( 1:1)
Oksydasjon av (RS)-8-cyklononyl-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol ifølge den generelle fremgangsmåte i eksempel 20 og dannelsen av fumaratet med fumarsyre i dietyleter, ga tittelforbindelsen, et blekbrunt fast stoff, smp. 185°C og MS: m/e = 355,3 (M+H<+>).
Eksempel 29
( 3aRS, 7aSR)- 8-( Oktahvdro- inden- 2- vl)- 1- fenvl- 1, 8- diaza- spiror4. 51dekan fumarat
( 1:0, 5)
Tittelforbindelsen, et blekgult fast stoff, smp. 264°C og MS: m/e = 339,4 (M+H<+>) ble fremstilt ifølge den generelle fremgangsmåte i eksempel I fra cis-oktahydro-inden-2-on og 1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan.
Eksempel 30
8- Cvklodecvl- 1- fenvl- 1, 8- diaza- spiro[ 4. 51dekan fumarat ( 1:0, 5)
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, smp. 167°C og MS: m/e = 355,5 (M+H<+>) ble fremstilt ifølge den generelle fremgangsmåte i eksempel I fra cyklodekanon og 1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan.
Eksempel 31
( RS)- 8-( cis- 4- lsopropyl- cvkloheksvl)- 4- metoksv- 1 - fenvl- 1, 8- diaza- spiro[ 4. 51dekan hvdroklorid ( 1:1)
(RS)-8-(cis-4-lsopropyl-cykloheksyl)-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol hydroklorid (0,3 mmol) ble løst i dimetylformamid (15 ml), natriumhydrid (1,2 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Dimetylsulfat (0,9 mmol) ble tilsatt, og omrøringen fortsatt i 5 timer. Blandingen ble undertrykket med is-vann (10 ml) og mettet natriumhydrogenkarbonatløsning (10 ml) og ekstrahert tre ganger med diklormetan. De organiske faser ble slått sammen, tørket med Na2S04 og konsentrert. Kromatografi på silikagel (etylacetat), ga det ønskede produkt som ble krystallisert som sitt HCI-salt fra etanol: 55 mg (44%)
(RS)-8-(cis-4-isopropyl-cykloheksyl)-4-metoksy-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan
hydroklorid (1:1) som et fargeløst fast stoff, smp. 214-215°C og MS: m/e = 371,4
(M+H<+>).
Eksempel 32
8-( trans- 4- lsopropyl- cvkloheksvl)- 1- fenvl- 1, 8- diaza- spiro[ 4. 51dekan- 4- on hydroklorid ( 1:1)
Tittelforbindelsen, smp. 237-238°C og MS: m/e = 355,4 (M+H<+>) ble fremstilt ifølge den generelle fremgangsmåte i eksempel 5 fra (RS)-8-(trans-4-isopropyl-cykloheksyl)-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol.
Eksempel 33
( R)- 8-( cis- 4- lsopropvl- cvkloheksvl)- 1 - fenvl- 1, 8- diaza- spiro[ 4. 51dekan- 4- ol hvdroklorid ( 1:1)
(1S,2R)-1-Amino-2-indanol (0,05 mmol) ble løst i tetrahydrofuran (2 ml), boran-dimetylsulfid (0,34 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. En løsning av 8-(cis-4-isopropyl-cykloheksyl)-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-on (0,5 mmol) løst i tetrahydrofuran (4 nil), ble deretter langsomt tilsatt til denne blanding. Reaksjonen ble undertrykket med metanol (1 ml) og vann (20 ml) og ekstrahert tre ganger med metylenklorid. De organiske faser ble slått sammen, tørket med Na2S04 og konsentrert. Kromatografi på silikagel (etylacetat) ga det ønskede produkt som ble krystallisert som sitt HCI-salt fra etylacetat: 20 mg (10%) (R)-8-(cis-4-isopropyl-cykloheksyl)-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol hydroklorid (1:1) som et fargeløst fast stoff, smp. >250°C og MS: m/e = 357,3 (M+H<+>).
Eksempel 34
( S)- 8-( cis^ 4- lsopropvl- cykloheksvl)- 1 - fenyl- 1, 8- diaza- spirpf4. 51dekan- 4- ol hvdroklorid ( 1:1)
Tittelforbindelsen, smp. >250°C og MS: m/e = 357,3 (M+H<+>) ble fremstilt ifølge den generelle fremgangsmåte i eksempel 33 fra 8-(cis-4-isopropyl-cykloheksyl)-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-on og (1R,2S)-1-amino-2-indanol.
Eksempel 35
( RS)- 8-( 4- Metyl- indan- 2- yl)- 1 - fenvl- 1, 8- diaza- spirof4. 51dekan- 4- on hvdroklorid .
Tittelforbindelsen, smp. >250°C og MS: m/e = 361,3 (M+H<+>) ble fremstilt ifølge den generelle fremgangsmåte i eksempel 5 fra blandingen av (RS)- og (SR)-8[(RS)-(4-metyl-indan-2-yl)]-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol.
Eksempel 36
8-( Oktahvdro- inden- 2- yl)- 4- metoksv- 1 - fenvl- 1, 8- diaza- spiro[ 4. 51dekan hvdroklorid ( 1:2) ( blanding av diastereoisomerer)
Produktet fra eksempel 13 (130 mg) ble løst i 10 ml tørr DMF, og 75 mg natriumhydrid (50% i mineralolje) ble tilsatt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, hvoretter 100 ml dimetylsulfat ble tilsatt. Omrøring ble fortsatt i 24 timer, deretter ble reaksjonsblandingen undertrykket ved tilsetning av iskald 1N saltsyre. Det vandige sjikt ble ekstrahert to ganger med eter, og ekstraktene ble kastet. Det vandige sjikt ble deretter gjort basisk med 2N natrium-hydroksydløsning og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann og saltløsning, konsentrert og underkastet preparativ tynnsjiktkromatografi for å gi den frie base (60 mg) som en klar olje som krystalliserte ved henstand. Dannelsen av hydrokloridet under standardbetingelser ga tittelforbindelsen, m/z = 369 (M+H).
Eksempel 37
8-( Oktahvdro- inden- 2- vl)- 1- cvkloheksvl- 1, 8- diaza- spiror4. 51dekan- 4- ol hvdroklorid ( 1:2) ( blanding av diastereoisomerer)
Produktet fra eksempel 13 (50 mg) ble løst i 150 ml metanol, og 50 mg platinaoksyd ble tilsatt. Blandingen ble hydrogenert i 38 timer under 20 atmosfærer hydrogengass ved romtemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen filtrert, og løsningsmiddelet fordampet. Residuet ble renset ved preparativ tynnsjiktkromatografi under dannelse av den frie base som et svakt gult fast stoff (15 mg). Dannelsen av hydroklroidet under standardbetingelser ga tittelforbindelsen, m/z = 361 (M+H).
Eksempel 38
( RS)- 8-( cis- 4- lsopropvl- cvkloheksvl)- 4- fenyl- 1- tia- 4, 8- diaza- spirof4. 51dekan fumarat ( 1:2)
cis-(4-lsopropyl-cykloheksyl)-piperidin-4-on (224 mg) ble løst i 15 ml diklormetan, og 139 ml av N-fenyl-2-aminoetantiol ble tilsatt under argon. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, og 630 ml bortrifluorid-dietyleterkompleks (friskt destillert) ble tilsatt. Etter 1 time ble reaksjonen undertrykket med 1 ml vandig ammoniumhydrokloridløsning. Det vandige sjikt ble ekstrahert to ganger med diklormetan og eter, og ekstraktene tørket over natriumsulfat. Fordamping av løsningsmiddelet ga en gul olje som ble renset ved preparativ tynnsjiktkromatografi under dannelse av tittelforbindelsen (72 mg) som ble omdannet til fumarat-saltet ved anvendelse standardbetingelser, smp. 175-176°C, m/z = 359 (M+H)<+>\ .Eksempel 39
8-( cis- 4- lsopropyl- cvkloheksvl)- 1- fenvl- 1, 8- diaza- spirof4. 51dek- 3- en- 3, 4-dikarboksvlsvre- dimetvlesterhvdroklorid ( 1:1, 33)
[1-(cis-4-lsopropyl-cykloheksyl)-piperidin-4-yliden]fenyl-amin (1,00 g, 3,35 mmol) ble behandlet ved 0°C med (trimetylsilyl)metyltrifluormetansulfonat (792 mg, 3,35 mmol). 1,2-Dimetoksyetan (35 ml) og dimetylacetylendikarboksylat (2,38 g, 16,8 mmol), etterfulgt av cesiumfluorid (509 mg, 3,35 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 40 timer. Løsningsmiddelet ble fordampet, residuet tatt opp i etylacetat og ekstrahert med vann. Den organiske fase ble tørket med MgS04 og konsentrert. Kromatografi på silikagel (heksan:etylacetat (8:1), etterfulgt av tynnsjiktkromatografi (toluen:etylacetat 10:1), ga det ønskede produkt som ble utfelt som sitt HCI-salt fra eter: 46 mg (2,7%) 8-(cis-4-isopropyl-cykloheksyl)-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dek-3-en-3,4-dikarboksyl-syredimetylesterhydroklorid (1:1,33) som et hvitt fast stoff, dek. >200°C, MS: m/e = 455,5 (M+H<+>).
Eksempel 40
Blanding av ( RS)- og ( SR)-( 2RS. 4aSR, 8aRS)- 8-( dekahvdro- naftalen- 2- vl)- 4-hvdroksv- 1 - fenvl- 1, 8- diaza- spiro[ 4. 51dekan- 2- on hvdroklorid ( 1:1)
Tittelforbindelsen, smp. >166°C dek. og MS: m/e = 383,3 (M+H<+>) ble fremstilt ifølge den generelle fremgangsmåte i eksempel 21 fra (2RS,4aSR,8aRS)-8-(dekahydro-naftalen-2-yl)-4-hydroksy-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-2,4-dion.
Eksempel 41
Blanding av ( RS)- og ( SR)- 8- r( 2RS. 4aSR. 8aRS)- dekahvdro- naftalen- 2- vl1- 1- fenvl-1, 8- diaza- spiro[ 4. 5ldekan- 4- ol hvdroklorid ( 1:1)
Tittelforbindelsen, smp. >250°C dek. og MS: m/e = 369,4 (M+H<+>) ble fremstilt ifølge den generelle fremgangsmåte i eksempel 16 fra (RS)- og (SR)-(2RS,4aSR,8aRS)-8-(dekahydro-naftalen-2-yl)-4-hydroksy-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-2-on.
Eksempel 42
( 2RS, 4aSR. 8aRS)- 8-( Dekahvdro- naftalen- 2- vl)- 1- fenvl- 1, 8- diaza- spirof4. 5ldekan-4- on hvdroklorid ( 1:1)
Tittelforbindelsen, smp. 250-251 °C dek. og MS: m/e = 367,3 (M+H<+>) ble fremstilt ifølge den generelle fremgangsmåte i eksempel 5 fra (RS)- og (SR)-8-[(2RS,4aSR,8aRS)-dekahydro-naftalen-2-yl]-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol.
Eksempel 43
Blanding av ( RS)- og ( SR)- 8- r( 1RS. 3aSR)- 2, 3, 3a, 4, 5. 6- heksahvdro- 1H- fenalen- 1-vll- 1- fenvl- 1. 8- diaza- spirof4. 51dekan- 4- ol fumarat ( 1:1)
Tittelforbindelsen, et lysebrunt fast stoff, smp. 205°C og MS: m/e = 403,5 (M+H<+>) ble fremstilt ifølge den generelle fremgangsmåte i eksempel 17 fra (1RS,3aSR)-8-(2,3,3a,4,5,6-heksahydro-1H-fenalen-1-yl)-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-2,4-dion og påfølgende dannelse av fumaratet.
(1RS,3aSR)-8-(2,3,3a,4,5,6-Heksahydro-1H-fenalen-1-yl)-1 -fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-2,4-dion ble fremstilt fra (1RS,3aSR)-1-(2,3,3a,4,5,6-heksahydro-
1H-fenalen-1-yl)-piperidin-4-on som beskrevet for (1RS,3aRS)-8-(2,3,3a,4,5,6-heksahydro-1 H-fenalen-1 -yl)-1 -fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-2,4-dion.
Eksempel 44
Blanding av ( RS)- og ( SR)- 8- f( 1RS, 3aRS)- 2. 3. 3a. 4, 5. 6- heksahvdro- 1 H- fenalen- 1-vl)- 4- metoksv- 1- fenvl- 1, 8- diaza- spiror4. 51dekan fumarat ( 1:1)
Metylering av en blanding av (RS)- og (SR)-8-(1RS,3aRS)-2,3,3a,4,5,6-heksahydro-1 H-fenalen-1-yl)-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol ifølge den generelle fremgangsmåte i eksempel 31 og dannelsen av fumaratet med fumarsyre i dietyleter, ga tittelforbindelsen, et blekbrunt fast stoff, smp. 206°C og MS: m/e = 417,3 (M+H<+>).
Eksempel 45
Blanding av ( RS)- og ( SR)- 8- r( RS)- acenaften- 1- vll- 4- metoksv- 1- fenvl- 1, 8- diaza-spiro[ 4. 51dekan fumarat ( 1:1)
Metylering av en blanding av (RS)- og (SR)-8-(acenaften-1-yl)-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol ifølge den generelle fremgangsmåte i eksempel 31 og dannelsen av fumaratet med fumarsyre i dietyleter, ga tittelforbindelsen, et blekbrunt fast stoff, smp. 208°C og MS: m/e = 399,4 (M+H<+>).
Eksempel 46
( RS)- 8- Cyklodecvl- 4- metoksy- 1- fenvl- 1, 8- diaza- spiro[ 4. 51dekan hvdroklorid ( 1:2)
Metylering av (RS)-8-cyklodecyl-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol ifølge den generelle fremgangsmåte i eksempel 31 og dannelsen av fumaratet med fumarsyre i dietyleter, ga tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, smp. 170°C (dek.) og MS: m/e = 385,4 (M+H<+>).
Eksempel 47
( RS)- 8- Cvklooktvl- 4- metoksv- 1- fenvl- 1, 8- diaza- spirof4. 5ldekan hvdroklorid
( 1:1. 15)
Metylering av (RS)-8-cyklooktyl-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol ifølge den generelle fremgangsmåte i eksempel 31 og dannelsen av fumaratet med fumarsyre i dietyleter, ga tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, smp. 160°C (dek.) og MS: m/e = 357,3 (M+H<+>).
Eksempel 48
8- Bicyklo[ 6. 2. 01dek- 9- yl- 4- metoksv- 1- fenvl- 1, 8- diaza- spirof4. 51dekan hvdroklorid ( 1:1) ( blanding av diastereoisomerer: konfigurasjon i bicyklodekangruppen i C1 og C8 er cis)
Metylering av 8-(bicyklo[6.2.0]dek-9-yl)-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol (blanding av diastereoisomerer; konfigurasjon i bicyklodekangruppen i C1 og C8 er cis) ifølge den generelle fremgangsmåte i eksempel 31 og dannelse av fumaratet med fumarsyre i dietyleter, ga tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, smp. 170°C (dek.) og MS: m/e = 383,3 (M+H<+>).
Eksempel 49
( RS)- 8- Cyklononyl- 4- metoksv- 1- fenvl- 1, 8- diaza- spiro[ 4. 51dekan fumarat ( 1:1)
Metylering av (RS)-8-cyklononyl-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol ifølge den generelle fremgangsmåte i eksempel 31 og dannelse av fumaratet med fumarsyre i dietyleter, ga tittelforbindelsen, et blekbrunt fast stoff, smp. 196°C (dek.) og MS: m/e = 371,3 (M+H<+>).
Eksempel 50
8-( Dekahvd ro- azulen- 2- yl)- 4- metoksv- 1 - fenyl- 1, 8- d iaza- spiroK. 51dekan fumarat ( 1:1) ( blanding av diastereoisomerene)
Metylering av 8-(dekahydro-azulen-2-yl)-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol (blanding av diastereoisomerer) ifølge den generelle fremgangsmåte i eksempel 31 og dannelse av fumaratet med fumarsyre i dietyleter, ga tittelforbind-elsen, et hvitt fast stoff, smp. 260°C (dek.) og MS: m/e = 383,3 (M+H<+>).
Eksempel 51
( 3RS. 4SR)- 8-( cis- 4- lsopropvl- cvkloheksvl)- 1- feny[- 1, 8- diaza- spiro[ 4. 5ldekan- 3, 4-dikarboksylsvredimetylester hvdroklorid ( 1:1)
Tittelforbindelsen, MS: m/e = 457,5 (M+H<+>) ble fremstilt ifølge den generelle fremgangsmåte i eksempel 39 fra [1-(cis-4-isopropyl-cykloheksyl)-piperidin-4-yliden]fenyl-amin og dimetylmaleat.
Eksempel 52
( 3RS. 4RS)- 8-( cis- 4- lsopropvl- cvkloheksvl)- 1- fenvl- 1, 8- diaza- spirof4. 5ldekan- 3, 4-dikarboksylsyredimetvlester hvdroklorid ( 1:1)
Tittelforbindelsen, dek. >200°C og MS: m/e = 457,5 (M+H<+>) ble fremstilt ifølge den generelle fremgangsmåte i eksempel 39 fra [1-(cis-4-isopropyl-cykloheksyl)-piperidin-4-yliden]fenyl-amin og dimetylfumarat.
Eksempel 53
8-( cis- 4- lsopropvl- cvkloheksvl)- 3, 4- difenyl- 1- oksa- 2, 4, 8- triaza- spiro[ 4. 51dek- 2- en hvdroklorid ( 1:1)
[1-(cis-4-lsopropyl-cykloheksyl)-piperidin-4-yliden]fenyl-amin (1,20 g, 4,00 mmol), benzohydroksimioylklorid (2,25 g, 8,00 mmol) og trietylamin (810 mg, 8,00 mmol) ble omrørt ved romtemperatur i 70 ml tetrahydrofuran i 24 timer. Løsnings-middelet ble fordampet, residuet opptatt i metylenklorid og ekstrahert med vann. Den organiske fase ble tørket med MgS04 og konsentrert. Kromatografi på silikagel (heksan:etylacetat 9:1), etterfulgt av omkrystallisering fra diisopropyleter ga 40 mg (2,4%) av det ønskede produkt som fargeløse krystaller, smp. = 131°C og MS: m/e = 418,4 (M+H<+>). Det ble utfelt som HCI-saltet fra eter:dioksan.
Syntese av mellomprodukter
Eksempel aa
( RS)- 1- fenvl- 1, 8- diaza- spiror4. 51dekan- 4- ol
(RS)-8-Benzyl-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol (7,8 mmol) ble løst i metanol (100 ml) og etylacetat (100 ml). Palladium på karbon (10%, 0,2 g) ble tilsatt, og blandingen ble hydrogenert ved romtemperatur og normaltrykk. Filtrering og inndamping ga det ønskede produkt: 1,8 g (99%) (RS)-1-fenyl-1,8-
diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol som et beige fast stoff, smp. 141-144°C og MS: m/e = 232 (M<+>).
Eksempel ab
( RS)- N-( 1- Acenaften- 1- vl)- 4- cvano- piperidin- 4- vl)- N- fenyl- acetamid
Til en omrørt blanding av pyridin (4,5 ml, 55,5 mmol), acetylklorid (2 ml, 27,7 mmol) og DMAP (20 mg) i diklormetan (150 ml) ble dråpevis tilsatt ved romtemperatur en løsning av (RS)-4-fenylamino-1-(acenaften-1-yl)-piperidin-4-karbo-nitril (4,9 g, 13,9 mmol) i diklormetan (100 ml). Etter 21 timer, ble reaksjonsblandingen helt over i mettet NaHC03 (100 ml), og sjiktene ble skilt fra hverandre. Den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan (150 ml), de samlede organiske sjikt ble vasket med mettet NaHC03 (100 ml), saltløsning (100 ml), tørket (MgS04) og inndampet. Det rå produkt ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan 4:1) under dannelse av, i tillegg til 1,49 g (RS)-4-fenylamino-1-(acenaften-1-yl)-piperidin-4-karbonitril (1,49 g, 30%), det ønskede produkt (2,9 g, 53%) som et blekbrunt skum, MS: m/e = 396,2 (M+H<+>).
Eksempel ac
( RS)- N-[ 4- Cvano- 1-( 2, 3- dihydro- 1 H- fenalen- 1- yl)- piperidin- 4- vn- N- fenyl- acetamid
Tittelforbindelsen, et blekbrunt skum, MS: m/e = 410,4 (M+H<+>) ble fremstilt ifølge den generelle fremgangsmåte i eksempel ab fra (RS)-4-fenylamino-1-(2,3-dihydro-1 H-fenalen-1-yl)-piperidin-4-karbonitril.
Eksempel ad
( 1RS, 3aRS)- 1-( 2, 3, 3a, 4, 5. 6- Heksahvdro- 1H- fenalen- 1- vl)- piperidin- 4- on og ( 1 RS, 3aSR)- 1 -( 2. 3, 3a, 4, 5, 6- heksahvdro- 1 H- fenalen- 1 - vl)- piperidin 4- on
Til en omrørt blanding av (RS)-2,3,3a,4,5,6-heksahydro-fenalen-1-on (3,53 g, 19,0 mmol), hydroksylaminhydroklorid (2,2 g, 32,0 mmol) og vann (14 ml) ble dråpevis og ved 75°C, tilsatt MeOH (18 ml) og deretter en løsning av natrium-acetat (6,7 g, 49,9 mmol) i vann (13 ml). Omrøringen ble fortsatt over et tidsrom på 1,5 timer, vann (40 ml) ble tilsatt, og etter avkjøling (isbad), ble det faste stoff oppsamlet ved filtrering. Etter tørking i vakuum, ble det rå produkt løst i 3,5N NH3:MeOH (160 ml) og hydrogenert over Raney-nikkel (2,9 g, vasket med MeOH) ved romtemperatur i 65 timer. Katalysatoren ble frafiltrert, løsningen inndampet i vakuum under dannelse av en grønn olje (3,52 g), som ble løst i etanol (36,5 ml). Kaliumkarbonat (0,26 g, 1,9 mmol) og 1-etyl-1-metyl-4-okso-piperidiniumjodid (7,0 g, 26,2 mmol) løst i vann (13 ml) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt over i 3N natrium-hydroksydløsning (160 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 300 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket (MgS04) og inndampet. Intensiv kolonnekromatografi på silikagel (toluen:etylacetat 9:1) ga (1RS,3aSR)-1-(2,3,3a,4,5,6-heksahydro-1H-fenalen-1-yl)-piperidin-4-on (2,37 g, 47%) og (1RS,3aRS)-1-(2,3,3a,4,5,6-heksa-hydro-1 H-fenalen-1-yl)-piperidin-4-on (1,97 g, 39%). Begge forbindelser er blek-gule oljer, MS: m/e = 269 (M<+>).
Eksempel ae
( 1RS, 3aRS)- 1-( 2, 3. 3a, 4, 5, 6- Heksahvdro- 1H- fenalen- 1- vl)- 4- fenvlamino- piperidin-4- karbonitril
(1RS,3aRS)-1-(2,3,3a,4,5,6-Heksahydro-1 H-fenalen-1-yl)-piperidin-4-on (2,62 g, 9,7 mmol) ble løst i eddiksyre (12 ml). Anilin (0,97 ml, 10,6 mmol) og tri-metylsilylcyanid (1,2 ml, 9,7 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt over i kald ammoniakkløsnng (40 ml), ekstrahert med metylenklorid (2 x 200 ml) og saltløsning (150 ml). De samlede organiske sjikt ble slått sammen, tørket med magnesiumsulfat og konsentrert. Krystallisering fra dietyleter:heksan ga (1RS,3aRS)-1-(2,3,3a,4,5,6-heksahydro-1H-fenalen-1-yl)-4-fenylamino-piperidin-4-karbonitril (3,1 g, 86%) som et blekgultfast stoff, smp. 142°C og MS: m/e = 372,4 (M+H<+>).
Eksempel af
( 1 RS, 3aRS)- N- f4- Cvano- 1-( 2, 3, 3a, 4, 5. 6- heksahvdro- 1 H- fenalen- 1- vl)- piperidin- 4-vn- N- fenyl- acetamid
Tittelforbindelsen, et blekbrunt skum, MS: m/e = 410,4 (M+H<+>) ble fremstilt ifølge den generelle fremgangsmåte i eksempel ab fra (1RS,3aRS)-1-(2,3,3a,4,5,6-heksahydro-1 H-fenalen-1-yl)-4-fenylamino-piperidin-4-karbonitril.
Eksempel ag
( RS)- 8-( Acenaften- 1- vl)- 1- fenvl- 1, 8- diaza- spiror4. 5ldekan- 2, 4- dion
Til en omrørt løsning av (RS)-N-(1-acenaften-1-yl-4-cyano-piperidin-4-yl)-N-fenyl-acetamid (1,47 g, 3,7 mmol) i THF (75 ml), ble tilsatt dråpevis ved -78°C en friskt fremstilt løsning av LDA (4,6 mmol) i THF (25 ml). Omrøringen ble fortsatt i 1 time ved -78°C og i ytterligere 2 timer ved romtemperatur, reaksjonsblandingen ble helt over i avkjølt saltløsning (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 200 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med saltløsning (100 ml), tørket (MgS04) og inndampet under dannelse av et gult skum (1,49 g). En omrørt løsning av mellom-produktet i MeOH (100 ml) og 1N HCI (30 ml) ble kokt under tilbakeløp i 1 time og inndampet. Til residuet ble tilsatt 1N NaOH (30 ml) og mettet NaHC03 (30 ml). Den vandige løsning ble ekstrahert med diklormetan (2 x 100 ml), vasket med saltløsning (70 ml), tørket (MgS04) og inndampet. Det rå produkt ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan.metanol 30:1) under dannelse av det ønskede produkt (0,68 g, 46%) som et blekbrunt skum, MS: m/e = 397,3
(M+H<+>).
Eksempel ah
( 1RS, 3aRS)- 8-( 2. 3. 3a. 4. 5, 6- Heksahvdro- 1 H- fenalen- 1 - vl)- 1 - fenvl- 1, 8- diaza-spirof4. 51dekan- 2, 4- dion
Tittelforbindelsen, et blekgult skum, MS: m/e = 415,4 (M+H<+>) ble fremstilt ifølge den generelle fremgangsmåte i eksempel ag fra (1RS,3aRS)-N-[4-cyano-1-(2,3,3a,4,5,6-heksahydro-1H-fenalen-1-yl)-piperidin-4-yl]-N-fenylacetamid.
Eksempel ai
1 - Fenvl- 1, 8- diaza- spirof4. 51dekan
Tittelforbindelsen, en gul olje, MS: m/e = 217,3 (M+H<+>) ble fremstilt ifølge den generelle fremgangsmåte i eksempel aa fra 8-benzyl-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan.
Eksempel aj
cis-( 4-( 2- Metvl- etvl)- cvkloheksyl)- piperidin- 4- on
cis-4-(2-Metyl-etyl)-cykloheksyl-amin-hydroklorid (60,7 g) ble løst i etanol (725 ml). Kaliumkarbonat (51,8 g) og 1-etyl-1-metyl-4-okso-piperidiniumjodid
(126,6 g) løst i vann (240 ml), ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og ekstrahert tre gangejr med diklormetan. De samlede organiske sjikt ble vasket med vandig hydrogen-karbonat og vann, tørket (MgS04) og inndampet. Filtrering over silikagel (cykloheksan:-etylacetat 17:3) ga 69,7 g av en gul olje som ble destillert under dannelse av tittelforbindelsen (75%) som en svakt gul olje, k.p. 111°C/0,45 mbar, m/z = 223 (M<+#>).
Eksempel ak
cis-[ 1-( 4- lsopropyl- cvkloheksvl)- piperidin- 4- vliden1fenvl- amin
cis-1-(4-lsopropyl-cykloheksyl)-piperidin-4-on (5,0 g, 23,4 mmol), anilin (3,3 g, 35,3 mmol) og molekylsikter (20 g, 4Å) ble omrørt i 100 ml pentan ved romtemperatur i 6 dager. Molekylsiktene ble frafiltrert, og løsningsmiddelet fordampet. Det rå produkt ble anvendt uten noen ytterligere rensing.
Eksempel al
( 2RS. 4aSR, 8aRS)- 8-( Dekahvdro- naftalen- 2- vl)- 1- fenvl- 1, 8- diaza- spiror4. 51dekan-2. 4- dion hvdroklorid ( 1:1)
Tittelforbindelsen, smp. >250°C dek. og MS: m/e = 381,3 (M+H<+>) ble fremstilt ifølge den generelle fremgangsmåte beskrevet i Van Parys, Marc et al., Bull. Soc. Chim. Belg. (1981), 90(7), 749-55 fra (2RS,4aSR,8aRS)-dekahydro-naftalen-2-ylamin.
Eksempel A
Tabletter av følgende sammensetning blir fremstilt på vanlig måte:
Eksempel B
Kapsler med følgende sammensetning blir fremstilt:
Den aktive substans, laktose og maisstivelse blir først blandet i en blander og deretter i en målemaskin. Blandingen returneres til blanderen, talken tilsettes dertil og blandes inngående. Blandingen fylles med maskin i harde gelatinkapsler.
Eksempel C
Det fremstilles stikkpiller med følgende sammensetning:
Stikkpillemassen blir smeltet i en glass- eller stålbeholder, blandet grundig og avkjølt til 45°C. Deretter blir den finpulveriserte aktive substans tilsatt dertil og rørt inntil den er dispergert fullstendig. Blandingen helles over i stikkpilleformer av egnet størrelse, får avkjøle seg, og stikkpillene blir deretter fjernet fra formene og pakket individuelt i vokspapir eller metallfolie.

Claims (10)

1. Forbindelser med den generelle formel karakterisert ved at R<1> er Ce-io-cykloalkyl, eventuelt substituert med lavere alkyl eller -C(0)0- lavere alkyl; dekahydro-naftalen-1-yl; dekahydro-naftalen-2-yl; indan-1-yl eller indan-2-yl, eventuelt substituert med lavere alkyl; dekahydro-azulen-2-yl; bicyklo[6.2.0]dek-9-yl; acenaften-1-yl; 2,3-dihydro-1 H-fenalen-1-yl; 2,3,3a,4,5,6-heksahydro-1 H-fenalen-1-yl eller oktahydro-inden-2-yl; R<2> er to hydrogenatomer eller =0; (A) er cykloheksyl eller fenyl, X er -CH(OH)-; -C(0)-; -CHR<3->; -0-; -S- eller -CH(COOR<4>); Y er -CH2-; -CH(COOR<4>)-; eller -N=; R<3> er hydrogen eller lavere alkoksy; R<4> er lavere alkyl; og enten a eller b er eventuelt en ytterligere binding, racemiske blandinger og deres tilsvarende enantiomerer og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er C6-io-cykloalkyl, eventuelt substituert med lavere alkyl, R2 er to hydrogenatomer, X er -CH(OH)-, -C(O)- eller -CHOCH3, og Y er -CH2-.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er (RS)-8-(cis-4-isopropyl-cykloheksyl)-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol, (R)-8-(cis-4-isopropyl-cykloheksyl)-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol, (S)-8-(cis-4-isopropyl-cykloheksyl)-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol, 8-(cis-4-isopropyl-cykloheksyl)-1 -fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-on, (RS)-8-(cis-4-isopropyl-cykloheksyl)-4-metoksy-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan, eller (RS)-8-cyklononyl-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er dekahydro-naftalen-2-yl, 2,3,3a,4,5,6-heksa-hydro-1 H-fenalen-1-yl, 4-metyl-indan-2-yl, oktahydro-inden-2-yl og dekahydro-azulen-2-yl, R<2> er hydrogen, X er -CH(OH)- eller -CHOCH3, og Y er -CH2-.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den er (RS)- og (SR)-8-[(2RS,4aSR,8aRS)-dekahydro-naftalen-2-yl]-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol, 8-(dekahydro-naftalen-2-yl)-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol, 8-(2,3,3a,4,5,6-heksahydro-1 H-fenalen-1-yl)-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]-dekan-4-ol, (RS)- og (SR)-8-[(RS)-(4-metyl-indan-2-yl)]-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]-dekan-4-ol, 8-(dekahydro-azulen-2-yl)-1-fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-4-ol eller 8-(oktahydro-inden-2-yl)-4-metoksy-1 -fenyl-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan (blanding av diastereoisomerer).
6. Medikament, karakterisert ved at det inneholder én eller flere forbindelser ifølge hvilket som helst av kravene 1-7 og farmasøytisk akseptable eksipienter.
7. Medikament ifølge krav 8 for behandling av sykdommer relatert til orfanin-FQ (OFQ) reseptoren, og som inkluderer psykiatriske, neurologiske og fysiologiske forstyrrelser, slik som angst og stressforstyrrelser, depresjon, trauma, hukommelsestap på grunn av Alzheimers sykdom eller andre demensformer, epilepsi og kramper, akutte og/eller kroniske smertetilstander, og symptomer ved avvenning fra vanedannende medikamenter, kontroll av vannbalansen, Na<+->ekskresjoner, arterieblodtrykksforstyrrelser og metabolske forstyrrelser slik som fedme.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter reduktiv aminering av en forbindelse med formelen med en forbindelse med formelen hvori R<1>, R<2>, a, b, (A) , X og Y har de betydninger som er gitt i krav 1, og, om ønsket, omdanning av en racemisk blanding til dens enantiomere komponenter for således å oppnå optisk rene forbindelser, og/eller omdanning av en oppnådd forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
9. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-7, karakterisert ved at det er fremstilt ved fremgangsmåten ifølge krav 8 eller ved en tilsvarende fremgangsmåte.
10. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-7 til fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer relatert til orfanin-FQ (OFQ) reseptoren, som inkluderer psykiatriske, neurologiske og fysiologiske forstyrrelser, slik som angst og stressforstyrrelser, depresjon, trauma, hukommelsestap på grunn av Alzheimer's sykdom eller andre demensformer, epilepsi og kramper, akutte og/eller kroniske smertetilstander, og symptomer ved avvenning fra vane-dannende medikamenter, kontroll av vannbalansen, Na<+->ekskresjon, arterieblod-trykksforstyrrelser og metabolske forstyrrelser slik som fedme.
NO19992876A 1998-06-12 1999-06-11 Di- eller triaza-spiro[4,5]dekan-derivater, fremgangsmåte for fremstilling og anvendelse derav og medikamenter inneholdende dem NO312591B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98110803 1998-06-12

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO992876D0 NO992876D0 (no) 1999-06-11
NO992876L NO992876L (no) 1999-12-13
NO312591B1 true NO312591B1 (no) 2002-06-03

Family

ID=8232113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19992876A NO312591B1 (no) 1998-06-12 1999-06-11 Di- eller triaza-spiro[4,5]dekan-derivater, fremgangsmåte for fremstilling og anvendelse derav og medikamenter inneholdende dem

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6642247B2 (no)
EP (1) EP0963985B1 (no)
JP (1) JP3369123B2 (no)
KR (1) KR100393311B1 (no)
CN (2) CN1229377C (no)
AR (1) AR019860A1 (no)
AT (1) ATE234302T1 (no)
AU (1) AU752835B2 (no)
BR (1) BR9902653A (no)
CA (1) CA2274201C (no)
CO (1) CO5040061A1 (no)
CZ (1) CZ291323B6 (no)
DE (1) DE69905798T2 (no)
DK (1) DK0963985T3 (no)
ES (1) ES2194402T3 (no)
HR (1) HRP990187A2 (no)
HU (1) HUP9901910A3 (no)
ID (1) ID23306A (no)
IL (1) IL130375A0 (no)
MA (1) MA26645A1 (no)
NO (1) NO312591B1 (no)
NZ (1) NZ336226A (no)
PE (1) PE20000540A1 (no)
PL (1) PL333693A1 (no)
PT (1) PT963985E (no)
SG (1) SG83135A1 (no)
TR (1) TR199901380A2 (no)
TW (1) TW434241B (no)
YU (1) YU26799A (no)
ZA (2) ZA993853B (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE289307T1 (de) * 1998-10-23 2005-03-15 Pfizer 1,3,8-triazaspiro(4,5) decanon verbindungen als orl1-receptor agonisten
WO2003082333A1 (fr) 2002-03-29 2003-10-09 Mitsubishi Pharma Corporation Remede contre les troubles du sommeil
DE102004014296A1 (de) 2004-03-22 2005-10-06 Grünenthal GmbH Substituierte 1,4,8-Triazaspiro[4.5]decan-2-on-Verbindingen
KR100662191B1 (ko) 2004-12-23 2006-12-27 엘지이노텍 주식회사 질화물 반도체 발광소자 및 그 제조방법
WO2008105497A1 (ja) 2007-03-01 2008-09-04 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation ベンゾイミダゾール化合物およびその医薬用途
TW201016675A (en) 2008-09-16 2010-05-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Crystalline benzoimidazole compound and salt thereof
CN109503582A (zh) * 2018-12-17 2019-03-22 上海合全药物研发有限公司 顺式螺[哌啶并-4,1＇-吡咯并[3,4-c]吡咯]-1-甲酸叔丁酯的合成方法
US20230348493A1 (en) * 2020-05-12 2023-11-02 Beijing Greatway Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Compound for adjusting activity of nmda receptor, and pharmaceutical composition and use thereof
KR20220022988A (ko) 2020-08-20 2022-03-02 제트스타 주식회사 트랙터용 써레

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63208844A (ja) * 1987-02-26 1988-08-30 Konica Corp 有機着色物質の光褪色防止方法
US5221675A (en) * 1989-12-15 1993-06-22 Abbott Laboratories Aza-spirocyclic compounds that enhance cholinergic neurotransmission
US5534520A (en) * 1990-04-10 1996-07-09 Fisher; Abraham Spiro compounds containing five-membered rings
CA2226058C (en) * 1997-01-30 2008-01-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 8-substituted-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
KR100393311B1 (ko) 2003-08-02
AU752835B2 (en) 2002-10-03
PT963985E (pt) 2003-06-30
TR199901380A3 (tr) 2001-01-22
YU26799A (sh) 2002-03-18
AU3498699A (en) 1999-12-23
CN1110497C (zh) 2003-06-04
CZ203999A3 (cs) 2000-03-15
CO5040061A1 (es) 2001-05-29
AR019860A1 (es) 2002-03-20
HUP9901910A3 (en) 2001-11-28
ES2194402T3 (es) 2003-11-16
EP0963985A3 (en) 2001-01-24
CN1242367A (zh) 2000-01-26
BR9902653A (pt) 2000-05-02
US6642247B2 (en) 2003-11-04
IL130375A0 (en) 2000-06-01
CA2274201A1 (en) 1999-12-12
EP0963985A2 (en) 1999-12-15
ID23306A (id) 2000-04-05
DK0963985T3 (da) 2003-06-23
HUP9901910A2 (hu) 2000-04-28
US20030176701A1 (en) 2003-09-18
SG83135A1 (en) 2001-09-18
NO992876L (no) 1999-12-13
MA26645A1 (fr) 2004-12-20
PL333693A1 (en) 1999-12-20
JP3369123B2 (ja) 2003-01-20
CN1229377C (zh) 2005-11-30
DE69905798D1 (de) 2003-04-17
TW434241B (en) 2001-05-16
EP0963985B1 (en) 2003-03-12
PE20000540A1 (es) 2000-07-15
ZA993901B (en) 1999-12-13
NO992876D0 (no) 1999-06-11
CZ291323B6 (cs) 2003-02-12
CN1244528A (zh) 2000-02-16
KR20000006135A (ko) 2000-01-25
HU9901910D0 (en) 1999-08-30
ZA993853B (en) 1999-12-13
TR199901380A2 (xx) 2001-01-22
NZ336226A (en) 2000-10-27
JP2000026466A (ja) 2000-01-25
DE69905798T2 (de) 2004-02-12
CA2274201C (en) 2010-02-09
HRP990187A2 (en) 2000-02-29
ATE234302T1 (de) 2003-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100274107B1 (ko) ８-치환된-１,３,８-트리아자-스피로〔４.５〕데칸-４-온유도체
EP0921125B1 (en) 1,3,8-Triazaspiro[4,5]decan-4-on derivatives
EP0970957B1 (en) Diaza-spiro[3,5] nonane derivatives
JP3366868B2 (ja) １，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン誘導体
EP0963985B1 (en) Di-or triaza-spiro(4,5)decane derivatives
EP0963987B1 (en) Spiro(piperidine-4,1&#39;-pyrrolo(3,4-c)pyrrole)