CZ205299A3

CZ205299A3 - Diazospiro[3,5]nonanové deriváty

Info

Publication number: CZ205299A3
Application number: CZ19992052A
Authority: CZ
Inventors: Geo Adam; Andrea Cesura; François Jenck; Sabine Kolczewski; Stephan Röver; Jürgen Wichmann
Original assignee: F. Hoffmann - La Roche Ag
Priority date: 1999-06-09
Filing date: 1999-06-09
Publication date: 2000-03-15

Abstract

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I, kde substituenty mají uvedený významSloučeniny tohoto vynalezujsou agonisty a/nebo antagonisty orfanin FQ (OFQ) receptoru a tudížjsou užitečné při léčení nemocí vztažených ktomuto receptoru.

Description

Diazaspirc[3,5]nonanové deriváty

Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce I

^A (I) kde

R¹

R² je Cg-j^eykloalkylr případně substituovaný nižším alkylem nebo C(0)0 nižším alkylem, indan-l-yl nebo indan-2-yl případně substituovaný nižším alkylem, acenaften-l-yl, bicyklo[3,3,l]non-9-yl, oktahydroinden-2-yl, 2,3-dihydro-U-i-f enalen-l-yl, 2,3,3a, 4,5,6heaxahydro-lH-fenalen-l-yl, dekahydroazulen-2-yl, bicyklo[6,2,ojdec-9-yl, dekahydronaftalen-l-yl, dekahydronaf talen-2-yl , tetrahydronařtalen-l-yl, tetrahydronaftalen-2-yl nebo 2-oxo-l,2-diíenylethyl, že =0 nebo vodík, alkyl, amino, banzyloxy, -CH-OR^ nebo -CHLN()₉, je vodík, isoindolyl-l,3-dion, nižší alkoxy, nižší \ AV t Z-.

z 2 je vodík nebo -CI-^OR , je vodík nebo nižší alkyl,

je cyklohexyl nebo fenyl, případně substituovaný nižším alkylem, halogenem nebo alkoxy, a jejich farmaceuticky akceptovatelných adičních solí s kyselinou.

Sloučeniny vzorce I a jejich soli sa vyznačují hodnotnými terapeutickými vlastnostmi. Překvapivě bylo zjištěno, že tyto sloučeniny tohoto vynálezu jsou agonisty a/nebo antagonisty orfanin FQ (OFQ) receptoru. Tudíž jsou užitečné při léčení psychiatrických, neurologických a fyziologických poruch, zejména, ale bez omezení, zlepšování symptomů úzkosti a stresových poruch, deprese, traumatu, ztráty paměti vlivem Alzheiraero vy choroby nebo jiných demancí, epilepsie a křečí, stavů akutní a/nebo chronické bolesti, symptomů odebrání návykových drog, řízení vodní rovnováhy, exkrece Ha', poruch arteriálního krevního tlaku a metabolických poruch jako je obezita.

Tyto indikace jsou popsány v následujících referencích.

Kociceptin/orfanin PO a opiátový receptorovitý ORLI receptor, Eur.J.Pharmacol.,340:1-15,1997.

Orfanový opiátový receptor a jeho endofenní ligandový ociceptin/crfanin FO, Trends Pharmacol.Sci.,18:293-300,1997.

Orfanin FO je funkční antiopiátový peptid, Heuroscience,75:333-337,1996.

Orfanin FQ/nociceptinový nedostatek antinocicepčních hyperalgetických nebo alodinních účinků při akutních termálních nebo mechanických testech po intracerebroventrikulárním nebo intratekálním podání myším nebo krysám, Eur.J.Pain,2:267280,1998.

Orfanin FQ zev chování na stres, působí jako anxiolytikum k zmírnění odeProc.Hati.Acad.Sci.,USA,94:14854-14858,

1997.

Orfanin FQ, agonist orfanového opiátového receptoru ORLI, stimuluje krmení u krys,Neuroreport,8:369-371,1996.

• · • ·

Usnadnění dlouhodobé potenciace a paměti u myší bas nociceptinových receptorů, Nátuře,394:577-581,1998.

Distribuce nociceptin/organin FQ receptorového přepisu v lidském centrálním nervovém systému a imunních buňkách, J.Neuroimmuno,81:184-192,1298.

Orfanin FQ má roli při sepsi, Prog.Clin.Biol.Res. (1998),397,315-325.

OFQ, heptadekapeptid byl izolován z krysího mozku a je přirozeným ligandem k G-proteinem vázanému receptoru (OFQ-R) nalezenému ve vysokých hladinách v mozkové tkáni.

OFQ vykazuje agonistickou aktivitu v OFQ-R jak in vitro, tak in vivo.

Julius (Nátuře 377,475[1995]) diskutuje objev OFQ poznamenávaje, že tento peptid sdílí největší sekvenční homologii s dinorfinem A, zjištěným endogenním ligandem pro opiátové receptory. OFQ inhibuje adenylatcyklasu v CHP(LC 132^) buňkách v kultuře a indukuje hyperalgesii když je podáván intra cerebroventrikulárně myším.

Obraz výsledků indikuje, že tento heptadekapeptid je endogenním agonistou LC 132 receptoru, a to ukazuje, že má pronociceptivní vlastnosti. Je popsáno, že když se injektuje intracerebroventrikulárně myším, OFQ zvolňuje pohybovou aktivitu a indukuje hyperalgesii a bylo vyvozeno, že OFQ může působit jako mozkový neuropřenašeě k modulaci nocicepěního a pohybového chování.

Předmětem předloženého vynálezu jsou sloučeniny vzor ce I a jejich farmaceuticky akceptovatelné adiční soli, racemické směsi a jejich odpovídající enantiomery, příprava výše uvedených sloučenin, léčiva, která je obsahují a jejich výroba, stjně jako použití výše uvedených sloučenin při léčení nebo prevenci nemocí, zejména nemocí a poruch výše uvedeného druhu nebo při výrobě odpovídajících léčiv.

• · • · • · · ·

Následující definice obecných výrazů použitých v tomto popisu platí bez motné nebo v kombinaci ohledu, zda se tyto jako je nižší alkyl výrazy objevují sáného nižší alkoxy.

Jak je zde použit, výraz nižší alkyl označuje narozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, 2-butyl, t-butyl a podobně. Výhodné nižší alkylové skupiny jsou skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.

Výraz cykloakyl označuje nasycenou skupinu obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, výhodn< xyl, cyklooktyl, cyklononyl a cyklodecyl.

karbocyklickou jsou cykloheVýraz halogen označuje chlor, jod, fluor a brom.

Výraz farmaceuticky aceptovatelná adiční sůl s kyselinou zahrnuje soli s organickými a anorganickými kyselinami velmi dobře známými ve stavu techniky pro farmaceutické účely jako je chlorovodíková kyselina, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina mravenčí, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina octová, kyselina jantarová, kyselina vinná, methansulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina a podobně.

Výhodná sloučeniny tohoto vynálezzu jsou sloučeniny vzorce I, kde je ^Cg_c) cykloakyl nebo dekanydronaftalyn-2-yl, například následující sloučeniny:

3,3-bishydroxymethyl-7-(cis-4-isopropylcyklohexyi)-1-fenyl-1,7diazaspiro [3,5]nonan-2-on,

7-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-1-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonan2-on,

7-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-1-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonan,

7-cyklonony1-1-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-on, • · • · · ·

7-cyklononyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonan,

7-cyklooktyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5] nonan-2-on,

7-cykloheptyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-on a (2RS,4aSR,8aRS)-7-(dekahydronaftalen-2-yl)-1-fenyl-1,7-diazaspiro [3,5]nonan-2-on.

Předložené sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli mohou být připraveny způsoby známými v dosavadním stavu techniky, například postupy dále popsanými, které zahrnují

a) redukční aminaci sloučeniny vzorce II

se sloučeninou vzorce III

nebo

b) kondenzaci iminu vzorce IV

s derivátem karboxylové kyseliny vzorce V • · • · · ·

CV) na sloučeninu vzorce 1-1 kde , R'

uvedené význ ny a je halogen, něho

c) kondenzaci 4-fanylamino-4-piperidinokarbonitrilu nebo

4-cyklohexylamino-4-piperidinokarbonitrilu vzorce VI

As'

(VI ) s methylbromacetatem v přítomnosti kovu na sloučeninu vzorce 1-2

kde a mají výše uvedená významy, • · · · · ···· • · · · · · · ·· • · · · · · ·· ·· · · · · • 9 ·♦ nebo

d) redukci sloučeniny vzorce 1-1

kde R¹/ R³, nebo cl (Ajmaji výše uvedené významy,

e) hydrogenaci sloučeniny vzorce I, kde 3^e fenyl na sloučeninu vzorce I, kde í Aj je cyklohexyl a když je třeba, převedení racemické smekl na její enantiomerní složky, čímž se získají opticky čisté sloučeniny, a/nebo převedení získaných sloučenin na farmaceuticky akcetovatelnš adiční soli s kyselinou.

Podle postupu varianty a) se redukční aminace ketosloučeniny vzorce II s aminem vzorce III provádí smícháním s dehydratačním prostředkem v přítomnosti molekulárních sít (0,3 nra), v inertním rozpouštědle jako je toluen nebo tetrahydrofuran (THF) při refluzní teplotě. Alternativní metodou je dehydra táce v přítomnosti kyselého katalyzátoru s odstraňováním vody, například azeotropickým odstraňováním vody, nebo s tetraisopropylorthotitaničitanem v THF.

• · • · ·· ·· • · · · ·· «·

Výsledný meziproduktový enamin nebo imin se pak redukuje redukčním prostředkem jako jsou hydridy kovu nebo vodík v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, výhodně kyantetrahydroboritanem sodným v protickém rozpouštědle, například va směsi THP a ethanolu při kyselém pl-l.

Příklady odpovídajících ketosloučenin vzorce II jsou následující:

2-indanon, l,3-dihydro-4-methyl-2H-inden-2-on, 4-(l-methylethyl)cyklohexanon, cis-oktahydroinden-2-on, cyklopentanon, cyklodekanon, dekahydroazulen-2-on, cyklononanon, cykloundekanon, cykloheptanon, cyklodcdekanon, bicyklo[6,2,0]dek-9-on, nebo 1,3-dihydro-2H-inden-2-on.

vyrianty Reakce s

Kondenzace iminu vzorce b) se provádí v přítomnost e provádí při teplotě 0 °C

IV s ketenem vzorce V podle i báze jako. je triethylamin. a pak se míchá při teplotě místnosti po dobu asi 24 hodin.

Podle postupu varianty c) se 4-fenyl nebo 4-cyklohexyl-4-piperidinokarbonitril vzorce VI kondenzuje s methylbrom acetatem v přítomnosti kovu jako je zinek. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle například THF. Směs se zahřívá po dobu asi 1,5 hodiny, fáze se oddělí a izolují, čímž se získá slou cenina vzorce 1-2.

Redukce sloučeniny vzorce 1-1 na azetidin vzorce 1-3 podle postupu varianty g) se provádí s redukčním prostředkem výhodně s hydridem kovu jako je lithiumaluminiumhydrid, postupy známými v dosavadním stavu techniky. Směs chloridu hlinitého a hydridu kovu se zpracuje se sloučeninou vzorce 1-1 v THF, čímž se získá sloučenina vzorce 1-3.

Postupová varianta e) se týká hydrogenace slouče• · ·

• · · ♦.

·· niny vzorce I, kde A ) je fenyl. Požadovaný cyklohexylový kruh se zxska v protičkém rozpouštědle jako je methanol a v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, například v přítomnosti oxidu platiny. Reakce se provádí pod tlakem vodíku mezi 1.10^JPa až 50.10⁵Pa.

Racemické směsi mohou být převedeny na své enantiomarní komponenty konvenčním způsobem, například preparativní HPLC.

Tvorba soli se provádí při teplotě místnosti pomocí postupů, které jsou o sobě známy a které jsou běžné pro osoby pracující v oboru. Nejen soli s anorganickými kyselinami, ale také soli s organickými kyselinami přicházejí v úvahu. Hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, citráty, acetaty, maleaty, sukcinaty, methansulfonaty, p-toluensulfonaty a podobně jsou příklady takovýchto solí.

Sloučeniny vzorců II, III, IV, V a VI, které se pouzí vají jako výchozí materiály, jsou známými sloučeninami a mohou být připraveny způsoby o soba známými.

Následující schéma 1 popisuje cyklizaci (kondenzaci) sloučenin vzorců IV a V nebo II a III-l na sloučeniny vzorce I—1. Ve schématu 2 je znázorněna cyklizace (kondenzace) sloučenin vzorce VI s methylbroraacetatem na sloučeniny vzorce 1-2.

• fl • fl • · · · • ♦ • fl flfl · flflflfl • · flfl flfl flfl fl·

- 10 Schéma 1

IM R* (v)

3 Λ Z \ _v , íde R , R , R a I Ά j mají výše uvsaene významy a

X je halogen.

• ·

Jak bylo drive zmíněno, sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli mají hodnotné farmakodynamické vlastnosti. Bylo zjištěno, že sloučeniny tohoto vynálezu jsou agonisty a/nebo antagonistry OPQ receptoru a mají účinky u živočišných modelů psychiatrických, neurologických a fyziologických poruch jako je úzkost, stresové, poruchy, deprese, trauma, ztráta pamětí vlivem Alzheimerovy nemoci nebo jiné demence, epilepsie a křeče, akutní a/nebo chronické stavy bolesti, *r symptomy odbrání návykových drog, řízení vodní rovnováhy, Na exkrece, poruchy artriálního krevního tlaku a metabolické poruchy jako je obezita.

Sloučeniny byly testovány na farmakologickou aktivitu podle dále popsaných postupů.

Způsoby OFQ-R vazební zkoušky

Buněčná kultura

HEK-293 buňky adaptované na suspenzní růst (293s) byly kultivovány v HL mediu -!- 2 % FBS. Buňky byly transfektovány s krysí receptorovou cDNA (LC132), FEBS Lett.347,284-238, 1994, klonovány v expresivním vektoru pCEP4 (Invitrogen, SanDiego),CA,USA) za použití lipofektinu (Life Technologies, t · 99

9 9 9

9 999

9 9

99

99 99 99

9 9 9 9 9 9 • 9 999 9 9 9 9

9 9 9 9 9 99 9 99

9 9 9 9 9

99 99 99

Bethesda,MD,USA). Transfsktované tomnosti hygromycinu (1000 j/ml)

USA). Sdružené rezistentní buňky 3 *

OFQ-R vázáním [ Hj -OFQ -(Amersham buňky byly selektovány v pří(Calbiochem, SanDiego, CA, byly testovány na expresi

PLC, Buckinghamshire, England)

Tyto buňky (293s-OFQ-R) byly expandovány na velkorozměrovou kulturu a přípravu membrán.

Příprava membrán

293s-OFQ-R buňky byly sklizeny odstředěním, promyty třikrát fosfátem pufrovaným solným roztokem (P3S) před resuspendací v pufru A (50 mil tris-HCl, pH 7,8, 5 mM MgCl,, lmM EGTA) a disrupcí tkáňovým homogenizátorem (30 sekund, nastavení 4,

Pt 20, Kinematica, Kriens-Lucern, Švýcarsko). Úplná membránová frakce byla získána odstředěním při 49 000.g při 4 °C. Tento postup byl opakován dvakrát a peleta byla resuspendována v pufru A. Alikvoty. byly uskladněny při.-70 °C a koncentrace proteinu byly určeny pomocí BCA protein Assay Reagent (Pierce, Rockford, IL) podle návodu výrobce.

Vazební zkoušky [^Jlij-OFQ kompetiční studie byly prováděny s 77 mikrogramovým membránovým proteinem v konečném zkušebním objemu 0,5 ml pufru A -i- 0,1 % BSA a 0,01 % bacitracinu (BoehringerMannheim, Mannheim, Německo) po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. 50 nM neznačeného OFQ bylo použito k definování nespecifické vazby. Zkoušky byly ukočeny filtrací přes Whatman GF/C filtry (Unifilter-96, Canberra Packard S.A., Zurich,Švýcarsko) předzpracovány s 0,3%ním polyethyleniminem (Sigma, St.Louis, MO, USA) a 0,l%ní BSA (Sigma) po dobu 1 hodiny. Filtry byly promyty βχ 1 ml ledové 50 ml-l trisHCl, pH 7,5.

Zbytková radioaktivita byla spočtena na Packard Top-Count mikrodeskovém scintilačním počítači po přídavku mikrolitrů

Microscint 40 (Canberra Packard).

- 13 ·* ·« «♦ »♦ ♦· ·♦ ·«·· «·» ·»»» « * * * · · ·»♦ ♦ »♦ · « * ··· · · · ♦ · · »·· ··· • · **·*· · « ·* «* «« ·· ·· ·♦ « · »»·

Účinky sloučenin byly určeny za použití alespoň 6 koncentrací v trojím vyhotovení a určovány dvakrát.

hodnoty byly určeny křivkovým proložením a tyto hodnoty byly převedeny na íť hodnoty metodou Cheng a Prusofř, Biochem. Pharmacol., 22, 3099, 1973.

Afinita k OPQ-receptoru uvedená jako plť, je v rozmezí 5,5 až 9,3.

Příprava následujících sloučenin je popsána v příkla dech 1 až 54.

_D3 R R² ^r\Z-í^

-N

N.

fl)

R

1/^:

Ri	R2	R3	R4	A	příklad c.
	0	H	H	fenyl	1
ch₃	0	H	H	fenyl	2

♦ * ♦* ** ·* • · · · · · * · * · * « · · · · · ··· » ·♦ ·

9 119 19 9 1

11 11 ·♦ «*

X	0	Η	Η	fenyl	3
ch₃	η₂	Η	Η	χ enyl	4
XX	η₂	Η	Η	fenyl	5
	η₂	Η	Η	fenyl	6
>Ο<	0	Η	Η	fenyl	7
X	0	Η	Η	fenyl	8
X	η₂	Η	Η	fenyl	9
	0	Η	Η	fenyl	10
	η₂	Η	Η	fenyl	11
αχ Η	0	Η	Η	fenyl	12
αχ Η	η₂	Η	Η	fenyl	13
CX	0	Η	Η	fenyl	14
CX	η₂	Η	Η	fenyl	15

·« ·· »· ·♦ ·♦ ··

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

99 99 9 9 9 9 99

	0	H	H	fenyl	16
co*	0	H	H	fenyl	17
	0	H	H	fenyl	18
	0	H	H	fenyl	19
CO*	0	H	H	fenyl	20
O⁴	⁰	H	H	fenyl	21
Co*	h₂	H	H	fenyl	22
C^-	h₂	H	H	fenyl	23
co*	h₂	H	H	fenyl	24
	0	H	H	fenyl	25
¢-	h₂	H	H	fenyl	26
	h₂	H	H	fenyl	27 (1RS, 3aSR)

9* 9« 99 99 ··

999« 9*9 9 9 9 9

99 · 9 9999 9 99 9

99999 * 9

99 99 99 99 99

Φ*	h₂	H	H	fenyl	28 (1RS, 3aRS)
CH	0	H	H	fenyl	29
Qi	h₂	H	H	fenyl	30
o⁴	0	H	H	fenyl	31
	0	H	H	-CH	32
	h₂	H	H	fenyl	33
	0	H	H	fenyl	34
cF Ř	0	H	H	fenyl	35
Cp H	h₂	H	H	fenyl	36
	0	O ⁰⁼S?=⁰ Λ·	H	fenyl	37
KH	0	-och₃	H	fenyl	38
5CH	0	-0^0	H	fenyl	39

ftft ftft ftft ftft ftft ftft ftftftft ftftft ftftftft ft ftft ft · ftftftft ft ftft ft • ft ft ftftftft * ·

ch₃	0	-CH₂OH	-CH2OH	fenyl	40
OX	0	-ch₂oh	-CH2OH	fenyl	41
H	0	H	H	fenyl	42
	h₂	H	H	fenyl	43
OX	h₂	-ch₂oh	-CH2OH	fenyl	44
Ků	0	-ch₂oh	-CH2OH	fenyl	45
%	0	H	Ή	fenyl .	46
XH	h₂	-ch₂oh	-CH2OH	fenyl	47
px ch₃	h₂	-ch₂oh	-CH2OH	fenyl	48
	0	H	-CH2OH	fenyl	49
XX	0	H	-CH2OH	fenyl	50
	0	H	H	3-F- fenyl	51

flfl flfl • flfl · • flfl · • · flflfl fl flfl fl flfl flfl • fl flfl fl flfl • flflflfl • flfl flfl • flfl · • fl flfl • fl flfl flfl · • fl · • flfl flflfl fl · • fl ··

H	H	4-C1- f enyl	52
H	H	3-C1- f enyl	53
H	H	4-F- fenyl	54

Sloučeniny vzorce I stejně jako jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinou mohou být použity jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky mohou být podávány orálně, například ve formě tablet, povlečených tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových tobolek, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podávání může být ovšem také prováděno rektálně, například ve formě čípků nebo parenterálně, například ve formě inejkčních roztoků.

Sloučeniny vzorce I a jaich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinou mohou být zpracovány s farmaceuticky inertními anorganickými nebo organickými excipienty pro produkci tablet, povlečených tablet, dražé a tvrdých želatinových tobolek. Laktosa, kukuřičný škrob kyselina stearová nebo její soli, takovéto excipienty například pro nebo jeho deriváty, talek, atd. mohou být použity jako tablety, dražé nebo tvrdé želatinové tobolky.

Vhodnými excipienty pro měkké želatinové tobolky jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a kapalné polyoly atd.

Vhodnými excipienty pro výrobu roztoků a sirupů jsou napřikald voda, polyoly, sacharosa, invertní cukr, glukosa atd.

99 99 99 99 99

999« 9*9 9999 • 99 9 9 99·· 9 99 9 · 999 9 9 9 9 9 9 9>9 999

99999 9 9

99 99 99 99 ·9

Vhodnými excipienty pro injekční roztoky jsou například voda, alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinné oleje atd.

Vhodnými excipienty pro čípky jsou například přírodní nebo ztužená oleje, vosky, tuky, polokapalné nebo kapalné polyoly atd.

navíc farmaceutické přípavky mohou obsahovat konzervační látky, solubilizátory, stabilizátory, smáčecí prostředky, emulgátory, sladidla, barviva, aromatické látky, soli pro změnu osraotického tlaku, pufry, maskovací prostředky nebo antioxidanty. Mohou také obsahovat ještě jiné terapeuticky hodnotné látky.

Dávkování může kolísat v širokých hranicích a bude ovšem přizpůsobeno individuálním požadavkům v každém jednotlivé případě. Obecně je účinná dávka pro orální nebo parenterální podávání 0,01 až 20 mg/kg/den, přičemž je výhodná dávka 0,1 až 10 mg/kg/den pro všechny popsané indikace. Denní dávka pro dospělého člověka o hmotnosti 70 kg je tudíž mezi 0,7 až 1400 mg/den, výhodně 7 až 700 mg/dan, ačkoli výše uvedená horní hranice může být také překročena když je to nutné.

99 99 99 99 99

9 9¹· 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9

9 999 99 99 99 999 999

99999 9 9

9* 99 99 99 99 «9

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady znázorňují předložený vynález bez jeho omezení. Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia.

Příklad 1

7-Indan-2-yl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-onhydrochlorid (1:1)

2-Indanon (2,3 mmol) byl rozpuštěn v toluenu a byl přidán 1-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-on (2,3 mmol) a mole kulární síta (0,4 nm, 2,5 g). Směs byla refluxována za míchání po dobu 16 hodin, zfiltrována a filtrát byl odpařen. Zhbytek byl rozpuštěn v THF/ethanol (25 ml, 9:1), byl přidán kyantetra hydroboritan sodný (2,3 mmol) a pH bylo nastaveno na hodnotu 4. Směs byla míchána po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Byla přidána voda s ledem (30 ml) a roztok uhličitanu draselné ho (50%ní, 30 ml). Směs byla extrahována 2x methylenchloridem, organické fáze byly sloučeny, vysušeny řlgSO, a koncentrovány.

Chromatografie na silikagelu {etnylacetat/n-hexan, 1:1) poskytla požadovaný produkt, který byl vykrystalizován jako jeho HCI sůl z ethanol/ethylacetat. Bylo získáno 0,47 g (55 %) 7-indan-2~yl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-onhydro chloridu (1:1) jako bezbarvá tuhá látka, t.t. vyšší než 250°C a MS: m/e = 332,5 (M⁺).

Příklad 2 (RS)-7-(4-Methylindan-2-yl)-1-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonan2-onhydrochlorid (1:1) *

Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než

99 • · · · • » · · • 9 9

99 ··

9 ·9

250 m/e = 347,4 (M+ z příkladu i z *T*

H ) byla připravena podle obecné 1,3-dihydro-4-methyl-2H-inden-2ho postupu onu a

1-fenyl-1,7-diazaspiro[3,s] nonan-2-onu.

Příklad 3 cis-7-(4-Isopropylcyklohexyl) -1-fenyl-1,7-diazaspiro [3,5^| nonan2-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 250 °C a US:

4m/e = 341,3 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 z 4-(1-methylethyl)cyklohexanonu a 1-fenyl-1,7-diazaspiro £3,5]nonan-2-onu.

Příklad 4 (RS)-Ί-(4-Methylindan-2-yl)-1-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5^nonanhydrochlorid (1:1) a lithiumaluminiurazahřívána po do(RS)-7-(4-methylinSměs chloridu hlinitého (3 mmol) hydridu (3 mmol) v diethyletheru (5 ml) byla bu 1 hodiny. Roztok byl pak přidán do směsi dan-2-yl)-1-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-onu (1 mmol) v

THF (20 ml). Zahřívání trvalo po dobu 4 hodin. Byly přidány voda (50 ml) a methylenchlorid (100 ml), fáze byly odděleny a organická fáze byla vysušena síranem sodným a koncentrována, čímž se získal požadovaný produkt, který byl vykrystalizován jako sůl s HCI z ethanol/ethylacetatu. Bylo získáno 80 mg (20 %) (RS)-7-(4-methylindan-2-yl)-1-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonanhydrochloridu (1:1) jako bezbarvá tuhá látka, t.t. vyšší než 219 °C za rozkladu a MS: m/e = 333,3 (M+H⁴).

*

4«

4 4 4

4 4 4 • 4 ·«· • 4 4 • 4 ·· «4 4· • · 4 • 4 4

444 4·* • 4

44

Příklad 5 cis-7-(4-Isopropylcyklohexyl)-1-fenyl-l,7-diazaspiro[3,5}nonanhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. 207 °C a MS: m/e = 327,4 (M+H¹) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 4 z cis-7-(4-isopropylcyklohexyl)-1-fenyl-l,7-diazaspiro|3,Sjnonah2-onu.

Příklad 6 trans-7-(4-isopropylcyklohexyl)-1-fenyl-l,7-diazaspiro[3,5]nonahydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. 229 °C a MS:m/e=327,4 (M+H¹) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 4 z trans-7-(4-isopropylcyklohexyl)-1-fenyl-l,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-onu.

V i m ** r·» prixlaa / trans-7-(4-Isopropylcyklohexyl)-1-fenyl-l,7-diazaspiro[3,5J nonan-2-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 2t0 m/e = 341,3 (M+H ) byla připravena podle obecn příkladu 1 z .4-(1-methylethyl)cyklohexanonu a eno postupu z 1-fenyl-l,7-diaza spiro[3,5] nonan-2-onu.

Příklad 8 (KS)-7-Acenaften-l-yl-l-fenyl-1,7-diazaspiro j 3,5|nonan-2-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina bílá tuhá látka t.t. 245 °C ·· φφ ·· ·* φφ φφ φ v · · > ·· φφφφ φ · · · · φ ··# φ φ φ φ φ · »·· · φ φ φ φ φ «φφ φφφ • Φ ΦΦΦ·· · · ·· «φ φφ ·· *· ·· (rozklad) a MS: m/e

369,3 (M+H* připravena podle obecného postupu z příkladu aa z (RS)-4-fenylamino-1-(acenaften1-yl)piperidin-4-karbonitrilu.

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 134 °C 4a MS:m/e=35a,3 (M+H ) byla připravena podle obecného příkladu 4 z (RS)-7-acenaften-l-yl-l-fenyl-1,7-diazanonan-2-onu.

Příklad 9 ('RS) -7-Acenaften-l-yl-l-fenyl-1,7-diazaspiro (3,5j nonanhydrochlorid (1:1) (rozklad) postupu z spiro(3,5

Příklad 10

7-Bicyklo f3,3,l] non-9-yl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5j nonan-2onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 292 C

J.

a MS:m/e=333,3 (M+H‘) byla připravena podle obecného postupu z příkladu aa z 1-bicyklo[3,3,l] non-9-yl-4-fenylarainopiperidin4-karbonitrilu.

Příklad 11

7-Bicyklo|3,3,1j non-9-yl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5J nonanhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 178 °C a MS: m/e=325,4 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 4 z 7-bicyklo[3,3,l] non-9-yl-l-fenyl-1,7-diazaspiro [ 3,5jnonan-2-onu.

Příklad 12 (RS)-7-(Oktahydroinden-2-yl)-1-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonan2-onhydrochlorid (1:1) ·· ·· • · · ·· • · ··· · ·· ·· ·9 • · · • · ··· • · · · • · · · ·· «· ·· ·· • · · t • · · · • ··· ··· • · ·· ··

Nadepsaná sloučenina, t.t. 312 °C (rozklad) a MS:

-Jm/e=339,3 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 z cis-oktahydroinden-2-onu a 1-fenyl-l,7-diazaspíro[3,5]nonan-2-onu.

Příklad 13 (RS)-7-(Oktahydroinden-2-yl)-1-fenyl-l,7-diazaspiro[3, nonanhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, ,-+ bílá tuhá látka, t.t.

184 °C (rozklad) a MS: m/e = 325,4 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 4 z (RS)-7-(oktahydroinden-2-yl)-1-fenyl-l , 7-diazaspiro [3,5^} nonan-2-onu.

Příklad 14

7-Cyklooktýl-l-f enyl-1,7-diazaspiro [3,5J.nonan-2-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. 294 °C (rozklad) a

4MS: m/e = 327,3 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 z cyklooktanonu a 1-fenyl-l,7-diazaspiro£3, Sj nonan-2-onu.

Příklad 15

7-Cyklooktyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro [~3,5^-| nonanhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 185 °C (rozklad) a MS: m/e = 313,3 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 4 z 7-cyklooktyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro [3, t] nonan-2-onu.

*υ • · • φ

Přiklad 15 (RS)-7-(2,3-Dihydro-lH-fenalen-l-yl)-1-fenyl-1,7-diazaspiro[~3,5j nonan-2-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bleděhnedá tuhá látka, t.t.

203 °C (rozklad) a MS: m/e = 383,2 (M+H*) byla připravena podle obočného postupu z příkladu aa z (SS)-7-(2,3-dihydro-lU-fenalen-l-yl )-piperidin-4-karbonitrilu.

Příklad 17

7-Cyklodecyl-l-fenyl-l,7-diazaspiro [3,5^nonan-2-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. 250 °C (rozklad) a MS: m/e=355,4 (M+H*) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 z cyklodekanonu a 1-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5^nonan-2onu.

Příklad 18 (1SS,3aRS)-7-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-lH-fenalen-l-yl)-1-fenyl1.7- diazaspiro[3,5jnonan-2-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 232 ^WC 4.

(rozklad) a MS: m/e=387,3 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu aa z (lRS,3aRS)-7-(2,3,3a,4,5,G-haxahydroIH-fenalen-l-yl)piperidin-4-karbonitrilu.

Příklad 19 (1RS,3aSR)-7-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-lH-fenalen-l-yl)-1-fenyl1.7- diazaspiro[3,sj nonan-2-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 152 °C a MS: m/e=387,3 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu aa z (lRS,3aSR)-7-(2,3.3a,4,5,5-hexahydro-lH-fenalen1-yl)piperidin-4-karabonitrilu.

• · • · · ·

- zo

Příklad 20

7- (Dekahydroazulen-2-yl) -1-řenyl-1,7-diazaspiro [3,5j[ nonan-2onhydrochlorid (1:1) (směs diastereoisomerů)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka,

t.t. 33 4

o.

(rozklad) a MS: m/e=3t>3 ho postupu z příkladu 1 (ί-'ί-ΕΗ') byla připravena podle obecnéz dekahydroazulan-2-onu a. 1-ř enyl-1,7diazaspiro[3,3j nonan-2-onu.

Příklad 21

7-Cyklononyl-l-řenyl-1,7-diazaspiro f3,5}nonan-2-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka,

4 S °C (rozklad) a MS: m/e-341,3 (M+H^1-) byla p ho postupu z příkladu 1 z cyklononanonu ipravena podle obecnéa 1-fenyl-1,7-diazaspiro f 3,5j nonan-2-onu.

Příklad 22

7-(Dekahydroazulen-2-yl)-1-řenyl-1,7-diazaspiro hydrochlorid (1:1) (směs diastereoisomerů) [3,5] nonanNadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 212 °C (rozklad) a MS: m/e=3G9,3 (řl+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 4 z 7-(dekahydroazulsn-2-yl)-l-fenyl-l,7diazaspiro[3,5j nonan-2-onu (směs diastereoisomerů).

Příklad 23

7-Cyklononyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro [3,5~j nonanřumarat (1:2,25)

Redukcí 7-cyklononyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[*3,5Jnonan-2-onu podle obecného postupu z příkladu 4 a zpracováním zásady fumarovou kyselinou v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 133°

327,4 (M-KÍ*).

C (rozklad) a MS:m/e= • · · ·· ··

Příklad 24

7-Cyklodecyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro j_3,5j nonanfumarat (1:3,1)

Redukcí 7-cyklodecyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5] nonan-2-onu podle obecného postupu z příkladu 4 a zpracováním báze fumarovou kyselinou v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 141 °C (rozklad) a íIS:ra/e= 341,3 (M+H*).

Příklad 25

7-Cykloundecyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5] nonan-2-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t.

279

MS:m/e=369,4 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu příkladu 1 z cykloundekanonu a 1-fenyl-1,7-diazaspiro|3, 5]nonan-2-onu.

Příklad 26

7-Cykloundecyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro f3,5|nonanfumarat(1:0,78)

Redukcí 7-cykloundecyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-onu podle obecného postupu z příkladu 4 a zpracováním zásady fumarovou kyselinou v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 174 °C (rozklad) a MS:m/e=

355,4 (M+H*).

Příklad 27 (1RS,3aSR)-7-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-lH-fenalen-l-yl)-1-fenyl1,7-diazespiro [3,5]nonanfumarat (1:1)

Redukcí (1RS,3aSR)-7-(2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-fenalen-l-yl)-1-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5] -nonan-2-onu podle obecného postupu z příkladu 4 a zpracováním báze fumarovou

- 28 kyselinou v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 135 °C a MS:m/e=373,4 (M+H‘.

Příklad 28 (1RS,3aRS)-7-(2,3,3a,4,5,δ-Hexahydro-lH-fenalen-l-yl)-1-řenyl1,7-diazaspiro[3,5jnonanfumarat (1:1)

Redukcí (1RS,3aRS)-7-(2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-fena len-l-yl)-1-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5^ nonan-2-onu podle obecného postupu z příkladu 4 a zpracováním zásady kyselinou fumarovou v diethyletheru ss získala nadepsaná sloučenina, bílá tuhá lát

175 C a MS:m/e=373,4 (M-Hí ) .

Příklad 29

7-Cykloheptyl-l-f enyl-1,7-diazaspiro [/3,5^-] nonan-2-onhydrochlorid (1:1) (rozklad) postupu z

Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 289 °C a MS :m/e=313,2 (M-Kí' ) byla připravena podle obecného příkladu 1 z cykloheptanonu a 1-fenyl-1,7-diazaspiro£3,5j nonan-2-onu.

Příklad 30

7-Cykloheptyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro [3,5] nonanf umarat (1:1)

Redukcí 7-cykloheptyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro [3,5^nonan-2-onu podle obecného postupu z příkladu 4 a zpracováním báze kyselinou fumarovou v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 190 °C (rozklad) a MS: m/e=

299,4 (M-!-h'^!).

• · • · · · • · • · z\

Příklad 31

7-Cyklododecyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro f 3,5jnonan-2-onhydrochlorid (1:1) látka, t.t. 279°C

Madespaná sloučenina, bílá tuh;

-L (rozklad) a MS:m/e=383,3 (M+H*) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 z cyklododekanonu a 1-fenyl-1,7-diazaspiro [*3,5j nonan-2-onu.

Příklad 32 (RS) -7-Acenaften-l-yl-l-p-tolyl-1,7-diazaspiro f3,5] nonan-2-onfumarat (1:1)

Reakcí (RS)-4-(p-tolylamino)-1-(acenaften-l-yl)piperidin-4-karbonitril podle obecného postupu z příkladu aa azprí cováním báze kyselinou fumarovou v diethyletheru byla získána nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 203 °C a MSÍm/e= 333,3 (M+H*).

Příklad 33

7-Cyklododecyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro [*3,5Jnonanfumarat (1:1) diazaspiro |_3,5 j 4 a zpracováním skala nadepsaná m/e=3«9,4 (M+H‘.

Redukcí 7-cyklododecyl-l-fenyl-1,7nonan-2-onu podle obecného postupu z příkladu báze kyselinou fumarovou v diethyletheru se zí sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 173 a MS:

Příklad 34 (1RS,8RS,9SR)-7-BicyklofG,2,0|dec-9-yl-l-fenyl-1, 7-diazaspirof*3,5~] nonan-2-onfumarat (1:1,5) • ·

Reakcí (1RS,8RS)-bicyklo[ΰ,2, oj dek-9~on a 1-fenyl1,7-diazaspiro [3,5]nonan-2-onu podle obecného postupu z příkla du 1 a zpracováním báze kyselinou fumarovou v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bílá tuhá lát]

o..

( ’

MS:m/e=353,4 (lí+H*).

Příklad 35 (1RS,8RS,9RS)-7-Bicyklo[δ,2, Oj dec-9-yl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-onfuraarat (1:1,3)

Reakcí(1RS,8RS)-bicyklo|δ,2,0jdek-9-onu a 1-řenyl1,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-onu podle obecného postupu z příkla du 1 a zpracováním báze kyselinou fumarovou v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, 158 °C a ííS :m/e=353,4 (M-Kí‘).

bleděhnědá tuhá látka,

t.t.

Příklad 3 5(1RS, 8RS, 9RS) -7-Bicyklo [5,2,0) dec-9-yl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonanfunarat (1:1)

Redukcí (1RS, 3RS, 9RS) -7-bicyklo [δ , 2 , O^-] dec-9-yl-lfenyl-1,7-diazaspiro[3,5jnonan-2-onu podle obecného postupu z příkladu 4 a zpracováním báze kyselinou fumarovou v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 144 °C a MS:m/e=333,4 (M+h¹').

Příklad 37 (3RS)-2-[?-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-2-oxo-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]non-3-yljisoindol-1,3-dionfumarat (1:1) cis[l-(4-Isopropylcyklohexyl)piperidin-4-ylidenjfenylamin (l,0g, 3,35 mmol) a triethylamin (578 mg, 6,70 mmol) byly rozpuštěny v 50 ml diethyletheru a byl přidán 1,3-dihydro

- 31 l,3-dioxo-2H-isoindol-2-acetylchlorid (1,5 g, 6,7 mmol) v 10 ml tetrahydrofuranu při teplotě O °C. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Triethylamoniurachlorid byl odfiltrován, filtrát byl promyt vodou, vysušen síranem hořečnatým a koncentrován. Chromatografie ha šili kagelu (hexan/ethylacetat/triethylamin 40:10:1) poskytla 551mg (34 %) požadovaného produktu, který byl vysrážen . jako jeho furaa ratová sůl z etheru, t.t. 203 °C, MS:m/e=43S,3 (M+H‘).

Příklad 38 (3R3)-7-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-3-methoxy-l-fenyl-1,7-diaza spiro [3,5^] nonan-2-onf umarat (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. 148 °C a MS: m/e=371,3 (M+H^r) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 37 z cis-[l-(4-isopropylcyklohexyl)piperidin-4-yliden] fenylaminu a methoxyacetylchloridu.

Příklad 39 (3RS)-3-Benzyloxy-7-{cis-4-isopropylcyklohexyl)-1-fenyl-1,7diazaspiro[3,5J nonan-2-onfumarat (1:1)

Nade jaru sloučenina, t.t. 133 o, :m/e=447,3

-i- _v (H+H ) byla připravena podle obecného postupu z přikladu 37 z cis-[1-(4-isopropylcyklohexyl)piperidin-4-yliden] fenylaminu a behzyloxyacetylchloridu.

Příklad 40 (RS)-3,3-Bishydroxymethyl-7-(4-methylindan-2-yl)-1-fenyl-1,7diazaspiro f3,5 j nonan-2-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná.sloučenina, t.t. větší než 250 °C a MS:m/e=407,4 (14+11^-1-) byla připravena podle obecného postupu • ♦ • · · ·

- 32 • · ····· · * z příkladu 1 z 1,3-dihydro-4-methyl-2lI-inden-2-onu a 3,3-bishydroxymethyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-onu

Příklad 41

3,3-Bishydroxymethyl-7-indan-2-yl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina t.t. vyšší než 250 °C a

4MS:m/e=393,3 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 z 1,3-dihydro-2Ii-inden-2-onu a 3,3-bishydroxyraethyll-f enyl-1 ,7-diazaspiro[3,5J nonan-2-onu.

Příklad 42 (2RS,4aSR,8aRS)-7-(Dekahydronaftalen-2-yl)-1-fenyl-1,7-diazaspiro [3,5]nonan-2-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 250 °C a +

IÍS:m/e=353,3 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu aa z (2RS,4aSR,8aRS)-l-(dekahydronaftalen-2-yl)-4fenylaminopiperidin-4-karbonitrilu, který byl vyroben, z (2RS,4aSR,8aRS)-dekahydronaftalen-2-ylaminu podle obecných postupů z příkladů ac a ad.

Příklad 43 (2RS,4aSR,8aRS)-7-(Dekahydronaftalen-2-yl)-1-fenyl-1,7-diazaspiro [3,5] nonanhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. 195-136 °C a MS:m/e=33S,4 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 4 z (2RS,4aSR,8aRS)-7-(dekahydronaftalen-2-yl)-1-fenvl-l,7-diazaspiro [3,5]nonan-2-onu.

·

- 33 Příklad 44 ( 3-Iíydroxymethyl-7-indan-2-yl-l-f enyl-1,7-diazaspiro[3,5] non3-yl)raethanolhydrocálorid (1:1)

3,3-3ishydroxyraethyl-7-indan-2-yl-l-f enyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-on získaný v příkladu 41, (110 mg, 0,28 mmol), rozpuštěný v diethyletheru (6 ml) a tetrahydrofuranu (8 ml) byl přidán při teplotě místnosti do směsi lithiumaluminiumhydridu (55 mg) a chloridu hlinitého (190 mg) v diethyletheru (20 ml). Směs byla vařena po dobu 1 hodiny za míchání, ochlazena a zchlazena vodou (7 ml). Extrakce dichlormethanem, vysušení síranem sodným a odpaření rozpouštědel poskytly 55 mg (52 %) nadepsané sloučeniny, která byla vykrystalizována jako její HCI sůl z ethylacetatu, t.t. vyšší než 140 °C, rozklad, MS:m/e=379,4 (M+H⁺).

Příklad 45

3,3-Bishydroxymethyl-7-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-1-řenyl1,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-onhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 245 °C, rozklad,

4a KS:m/e=401,5 (M+H‘) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 z 4-isopropylcyklohexanonu a 3,3-bishydroxymethyl1-fenyl-1,7-diazaspiro [3,5jnonan-2-onu a oddělena od transstereoisomeru chromatografií na silikagelu pomocí směsi dichlormehan/methanol 6 %.

Příklad 4 (RS) -7- (2-Oxo-l, 2-difenylethyl) -1-f enyl-1,7-diazaspiro [3,5j nonan-2-on

Suspenze 2-chlor-l,2-difenylethanonu (0,23 g, 1 mmol), 1-fenyl-1,7-diazaspiro [3,5jnonan-2~onu (0,2 g, 0,9 mmol) a ·· ·· ·» ·· ·· ·· • 4 Φ · 111 1111

11 · · · 1 1 1 1 11 1 1 1 111 11 11 11 111 111 11 11111 1 1 hydrogenuhličitanu sodného (0,23 g) v 2-butanonu byla vyřena po dobu 4 hodin za míchání. Směs byla ochlazena, rozpouštědlo bylo odstraněno z vakua a zbytek byl vyčištěn chromatografií na silikagelu pomocí směsi ethylacetat/hexan (1:2), čímž se získalo 0,33 g (80 %) nadepsané sloučeniny. .MS:m/e=411,3 (Μ-ΚΓ ).

Příklad 47

Směs L³“hydroxymethyl-7-(cis- a -(trans-4-isopropylcyklohexyl)1-f enyl-1,7-diazaspiro [3,5~[ non-3-yl}methanolhydrochloridu (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 126 °C za rozk du a MS:m/e=387,3 (MS-H^r) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 44 z 3,3-bishydroxymethyl-7-(4-isopropylcyklohexyl)1-fenyl-1,7-diazaspiro(3,5)nonan-2-onu.

Příklad 48 (RS)-[3-hydroxymethyl-7-(4-methylindan-2-yl)-1-fenyl-1,7-diazaspi ro [3,5]non-3-ylJmethanolhydrochlorid (1:1)

Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 154 °C za rozkladu a MS:m/e=393,3 (Μ-Μΐ¹) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 44 z 3,3-bishydroxymathyl-7-(4-methylindan-2-yl)1-fenyl-1,7-diazaspiro [3,5j nonan-2-onu.

Příklad 49

Směs (RS)- a (SR)-3-hydroxymethyl-7-[(RS)-4-methylindan-2-yl] 1-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-onhydrochlorid (1:1)

o.

Nadepsaná sloučenina , t.t vyšší než 2t0 ^WC za roz•r kladu a MS:m/e=377,3 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 z 4-methylindan-2-onu a 3-hydroxymethyl-l-fenyl1,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-onu.

ftft ftft « ftft ft • ftft · ft · ftftftft ftft ft ftft ftft • ft ftft » · ·

I ftftftft

I ftft ftft > ftft · • ft ♦ ftft > ft · ř · · ftftft • ft ftft ftft

Příklad 50 (RS)-3-Hydroxymethyl-7-(trans-4-isopropycyklohexyl)-1-fenyl1,7-diazaspiro [3,5}nonan-2-onhydrochlorid (1:1) nadepsaná sloučenina, t.t. 218-222 °C a MS:m/e=371,3 (M+H') byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 z

4-isopropylcyklohexanonu a 3-hydroxymethyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro [3,5jnonan-2-onu a oddělena od cis-stereoisomeru chromatografií na silikagelu pomocí směsi dichlormethan/mehanol 2 S.

Příklad 51 (RS)-7-Acenaften-l-y1-1-(3-fluorfenyl)-1,7-diazaspiro[3,5^ nonan2-onfumarat (1:1)

Reakcí (RS)-4-(3-fluorfenylamino)-1-acenaften-l-yl)pj peridin-4-karbonitrilu podle obecného postupu z příkladu 1 a zpracováním báze kyselinou furaarovou v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 230 °C a MS:m/e=337,3 (i-I+H⁺).

Příklad 52 (RS) -7-Acenaften-l-yl-1-(4-chlorf enyl) -1,7-diazaspiro | 3,5~) nonan2-onfumarat (1:0,75)

Reakcí (RS)-4-(4-chlorfenylamino)-1-(acenaften-1yDpiperidin—4-karbonitrilu podle obecného postupu z příkladu 1 a zpracováním báze kyselinou furaarovou v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bleděhnědá tuhá látka, t.t.196 °C a MS:m/e=403,3 (M+I-f).

Příklad 53 (RS)-7-Acenaften-l-yl-1-(3-chlorfenyl)-1,7-diazaspiro [3,5j nonan2-onfumarat (1:1) • t ·· * ·· · • ·· · ft · ··· ·· · ·· «·

- ·:

·♦ ♦· • ft« • ···· • ftft ·· • ftft · ·♦ ♦« ·· ·· • ft· ft • ·· · •ftft ··· * ft

Reakcí (RS)-4-(3 yi)piperidin-4-karbonxtrilu 1 a zpracováním báze kyselí

-chlorfenylamino)-1-(acenaften podle obecného postupu z přík nou fumarovou v diethyletheru ladu získala nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, MS:ra/é=403,4 (M+H⁺).

4L214

Přiklad 54 (RS)-7-Acenaften-l-yl-1-(4-fluorfenyl)-1,7-diazaspiro [3,5] nonan2-onufumarat (1:1)

Reakcí (RS)-4-(4-fluorfenylamino)-1-(acenaften-1yl)piperidin-4-karbonitrilu podle obecného postupu z příkladu 1 a zpracováním báze kyselinou fumarovou v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 2Γ0 °C a MS:m/e=387,2 (M+H⁺).

Syntézy me z i produkt ů

Přiklad aa

7-Benzyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro [3,oj nonan-2-onhydrochlorid (1:1)

Methylbromacetat (13G mmol) byl přidán po kapkách do refluxu jící suspenze 4-(f enylamino-)-1-(f enylmeťhyl)-4-pipsridinkarbonitrilu (34 mmol) a zinku (170 mmol). Směs byla zahřívána po dobu 1,5 hodin po dokončení přídavku, ochlazena a byl přidán roztok uhličitanu draselného (50%ní, 45 ml). Dvoufázová směs byla sfiltrována přes celit, fáze byly odděleny a vodná fáze extrahována THF. Organické fáze byly sloučeny, vysušeny síranem hořečnatým a koncentrovány.

Filtrace přes silikagel 98:2) poskytla požadovaný produkt krystalizován jako jeho HCI sůl ze (methylenchlorid/methanol, (3,1 g, 87 %), který byl vvsmesi ethylacetat/athanol.

9

99

9 9 9

9 999

9 9

99

9

9 9

9

9»

99

9 9 * » 9 9

999 999

9

99

7-Benzyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5] nonan-2-onhydrochlorid (1:1) byl izolován jako bazbavá tuhá látka, t.t. vyšší než 250 °C a Í1S sm/e=307,2 (Zl+H⁺) .

Příklad ab

1-Fenyl-l,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-onhydrochlorid (1:1)

7-Benzyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5J nonan-2-on (17 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (300 ml). Bylo přidáno palladium na uhlíku (10%ní, 0,3 g) a směs byla hydrogenována při teplotě místnosti a normálním tlaku. Filtrace a odpaření poskytly požadovaný produkt, který byl vykrystalizován jako íICl-sůl ze směsi ethylacetat/ethanol. Bylo získáno 3,5 g (81 %)

1-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5jnonan-2-onhydrochorid (1:1) jako bezbarvá, tuhá látka, t.t. vyšší než 250 °C a.MSsm/e=215 (M‘)·

Přiklad ac l-3icyklo[3,3,lJnon-3-ylpiperidin-4on

1-Bicyklo [3,3 , l[J non-9-ylamin (2,26 g, 12,2 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (40 ml). Byl přidán uhličitan draselný (224 mg, 1,52 mmol) a l-ethyl-l-methyl-4-oxopiperidiniumjodid (6 g, 22,4 mmol) rozpuštěné ve vodě (15 ml) a směs byla refluxována po dobu 73 minut. Byla přidána voda (100 ml), ethanol byl odstraněn za vakua a zbytek byl extrahován.ethylacetatem (2x100 ml). Sloučené organické fáze byly promyty solankou (100 ml), vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny. Sloupcová chromatografie na silikagelu (toluen/ethylacetat 4:1) poskytla požadovaný produkt (2,99 g, 83 %) jako bledšžlutý olej, MS:m/e=221 (íl^).

99

9 9 9

9>9 999

9

99 ♦

• • 9

9

999 •

9 9 9

9·

9 999

9 9 9

Příklad, ad l-3icyklo[3,3,l]non-9-yl-4-fenylaminopiperidin-4-karbonitril

1-Bicyklo[3,3,l]non-S-ylpiperidin-é-on (2,99 g,

13,5 mmol) byl rozpuštěn v kyselině octové (15 ml). Byly přidány anilin (1,36 ml, 14,S mmol) a trimethylsilykyanid (1,44 ml,

13,5 mmol) při 0 směs byla míchána po dobu 17 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs byla nalita do studeného amoniakálního roztoku (voda/28%ní amoniak, 30 ml/50ml) a extrahována dichlormethanem (2x100 ml). Sloučené organické fáze byly promyty solankou (100 ml), vysušeny síranem hořečnatým a koncentrovány. Sloupcová chromatografie na silikagelu (toluen/ethylacetat 4:1) poskytla požadovaný produkt (3,18 g, 73 %) jako bleděžlutou tuhou látku, t.t. 168 °C, LIS :m/e=324,4 (M+íl¹ ) .

Příklad ae cis- [l- (-í-Isopropylcyklohexyl )piperidin-4-ylidsn] fenylamin cis-l-(4-Isopropyicyklohexyl)piperidin-4-on (5,0 g, 23,4 mmol), pyridin (3,3 g, 35,3 mmol) a molekulární síta (20 g, 0,4 nm) byly míchány ve 100 ml pentanu při teplotě místnosti po dobu 6 dnů. Molekulární síta byla odfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Surový produkt byl použit bez jakéhokoli dalšího čištění pro následující kroky.

Příklad af .

7-Benzyl-3,3-bishydroxymethyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro f3,5|nonan2-onhydrochlorid (1:1)

Roztok 7-benzyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5] nonan2-onu (0,7 mmol) v THF (4 ml) byl přidán do roztoku lithiumdiisopropyamidu (2 mmol) a N,l?,N',N'-tetramethylethylendiaminu ·· *·

99

9 9

9 9 9 9

9 9 9 ♦ ·9 9

9 9 9

99 » 9 9 9

I 9 9 9

999 999

9

99

9 9

9

9 • 9 9

999 9 (2 mmol) v THF (5 ml) při -75 “'C. Směs byla míchána po dobu 1 hodiny při -78°C, plynný formaldehyd byl probubláván' směsí po dobu 5 minut a míchání pokračovalo po další hodinu. Reakcae byla zchlazena nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a extrahována dichlormethanem. Organické fáze byly sloučeny, vysušeny síranem sodným a koncentrovány. Chromatografie na silikagelu (dichlormethan/methanol, 50:1) poskytla požadovaný produkt, který byl vykrystalizován jako jeho HCl-sůl ze směsi ethanol/ethylacetat. Bylo získáno 65 mg (25 %) 7-benzyl-3,3bishydroxymethyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5^nonan-2-onhydrochloidu (1:1) jako bezbarvá tuhá látka, t.t. vyšší než 250 ^WC a MS:m/e=367,2 (í-P+H).

Příklad ag (RS)-7-Senzyl-3-hydroxymethyl-l-fenyl-l,7-diazaspiro[3, oQ nonan2-onhvdrochlorid (1:1)

o.

Nadepsaná· sloučenina, t.t.'vyšší·než 117 'C za rozkla du a í-íS: m/e=337,2 (M+H') byla připravena jako vedlejší produkt z příkladu af. Bylo získáno CO mg (25 %) (RS)-7-benzyl-3-hydroxy mehyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-onhydrochloridu (1:1) jako bezbarvá tuhá látka, t.t. vyšší než 117 °C za rozkladu a MS: m/e=337,2 (M⁺+H).

Příklad ah

3,3-bishydroxymethyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5J nonan-2-onhydrochlorid (1:1) řladepsana sloučenina, t.t. vyšší než 250 °C a

MS:m/e=277,2 (Μ-'-Η^Γ) byla připravena podle obecného postupu z přikladu ab z 7-benzyl-3,3-bishydroxymethyl-l-fenyl-1,7-diaza spiro[3,5]nonan-2-onu.

φφ φφ φφ φ* φ» φφ ♦ φ · φ · · · φφφφ φ φ φ φ φ · ·»♦ φ φφ · • · φφφ φ φ φ · · · φφφ φφφ φφ φφφφφ φ φ φφ Φφ φφ φφ φφ φφ

Příklad ai (RS)-3-Hydroxymethyl-l-fenyl-l,7-diazaspiro[3, S^nonan-P-on

Nadepsaná sloučenina, žlutý olej, MS:m/e=247,3 (M+K ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu ah z (RS)-7-benzyl-3-hydroxymethyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-onu.

Příklad A

Tablety následující kompozice se vyrobí obvyklým způsobem.' mg/tableta aktivní látka laktosa kukuřičný škrob mikrokrystalická celulosa stearan hořečnatý hmotnost tablety

100

Příklad B
Tobolky	následující kompozice se vyrobí:	mg/tobol
aktivní 1;	átka	10
laktosa		155
kukuřičný	škrob	30
talek		5

hmotnost náplně tobolky

200

ΦΦ φφ » φ φ · » φ φ φ » φ ··· · » φ · φφ φφ φφ ♦♦ • · • ·»· φ φ φ φ φ φ φφ φφ φφ φφ φ · φ φ φ · φ · φφφ φφφ φ φ φφ φφ

Aktivní látka, laktosa a kukuřičný škrob se nejdříve smíchají v mixeru a pak v roztíracím stroji.

vratní do mixeru, přidá se talek a důkladně se promísí. Srnčí strojně naplní do tvrdých želatinových tobolek.

Příklad C

Čípky následující kompozi ía vyrobí:

mg/čípek aktivní látka čípková hmota '“'pl V t- X Λ.

Čípková hmota se nádobě, důkladně promíchá a ně práškovaná aktivní látka Směs se nalije do Šípkových nout, cípky se pak odstrčení

H

		1	285

		i	rOO
roztaví	ve	skleněné nebo	ocelové
ochladí	na	C. ;?ak S2	přidá jer
a míchá	se	až do úplné di	sperze.

velikosti, nechá hladíorem vhodn z forem a jednotlivě zabalí do voskového papíru nebo kovové folie.

Claims

NÁROK

Sloučeniny obecného vzorce I

R

0) kae

R¹ je C- ,_ncykloalkvl, oříoadně substituovaný nižším alkylem nebo C(0)0 nižším alkylem, indan-l-yl nebo indan-2-yl, případně substituovaný nižším alkylem, acenaften-l-yl, bicykklo [3,3 ,lJnon-9-yl, oktahydroinden-2-yl, 2,3-dihydro-lH-fenalen-l-yl, 2,3,3a,4,5,0hexahydro-lH-fenalen-l-yl, dekahydroazulen-2-yl, bicyklo[δ,2,0]dec-S-yl, dekahydronaftalen-l-yl, dekahydřronaftalen-2-yl, tetrahydronaftalen-l-yl, tetrahydronaftalen-2-yl nebo 2-oxo-l,2-difnylathyl, ie =0 nebo vodík,

R^J je vodík, isoindolyl-1,3-dion, nižší alkoxy, nižší 5 5 alkyl, amino, benzyloxy, -CH^OR nebo -CH^NÍR )₂, je vodík nebo -CHLORŮ, ^J z

- 43 ·· *· ** ** ► · · · · · · » * « « φ ···« • · »· ·ι ·· r·

9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 999 999

99 99

99 99 je vodík nebo nižší alkyl, je cyklohexyl nebo fenyl, případně substituovaný nižším alkylem, halogenem nebo alkoxy, racemické směsi a jejich odpovídající enantiomery a jejich farmaceuticky akceptovatelné adiční soli s kyselinou.
2. Sloučeniny podle nároku 1, nebo dekahydronaftalen-2-yl.

kde R je C,~ „cykloalkyl

-! _o _ sj J .i
3. Sloučeniny podle nároku 2, kterými jsou

3,3-bishydroxymethyl-7-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-1-fenyl-1,7diazaspiro[3,5]nonan-2-on,

7-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-1-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5 jnonan-2-on,

7-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-1-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonan,

7-cyklononyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-on,

7-cyklononyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonan,

7-cyklooktyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro [3,5jnonan-2-on, cykloheptyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro [3,5}nonan-2-on a (2RS,4aSR,SaRS)-7-(dekahydronaftalen-2-yl)-1-fenyl-1,7-diazaspiro [3,5^-] nonan-2-on.
4. Léčivo, vyznačené tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu nárokovanou v kterémkoli· z nároků 1 až 3 a farmaceuticky akceptovatelné excipienty.
5. Léčivo podle nároku 4 pro léčení nemocí vztažených k orfanin FQ (OFQ) receptoru, které zahrnují psychiatrické, neurologické a fyziologické poruchy, jako je úzkost a stresové poruchy, deprese, trauma, ztráta paměti vlivem Alzheimerovy choroby nebo jiné demence, epilepsie a křeče, akutní a/nebo ·· ·· ·· »· <· ·*·· ·♦· * ·· · • ·» · * 9 99 9 9 9 · 9

9 9 999 9 9 99 9 9 999 999 • 9 9 9 9 9 9 9 9

99 99 99 99 99 99 chronické bolestivé stavy a symptomy odebrání návykových drog, řízení rovnováhy vody, exkrece tla , poruchy arteriálniho krevního tlaku a matabolické poruchy jako je obezita.
6. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 vyznačené tím, že se redukčně aminuje sloučenina vzorce II ,O (II) sloučeninou vzorce III (III) mají významy uvedené v nároku 1 a

1 ? 3 4 kde R , R, R , R a Ά když je zapotřebí, racemická směs se převede na své enantiomerní složky, čímž se získají opticky čisté sloučeniny a/nebo získané sloučeniny se převedou na farmaceuticky akceptovatelné adiční soli s kyselinou.
7. Sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 kdykoli připravené způsobem nárokovaným v nároku 6 nebo ekvivalentním postupem.
8. Použití sloučenin nárokovaných v kterémkoli z nároků