CZ205299A3 - Diazospiro[3,5]nonanové deriváty - Google Patents
Diazospiro[3,5]nonanové deriváty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ205299A3 CZ205299A3 CZ19992052A CZ205299A CZ205299A3 CZ 205299 A3 CZ205299 A3 CZ 205299A3 CZ 19992052 A CZ19992052 A CZ 19992052A CZ 205299 A CZ205299 A CZ 205299A CZ 205299 A3 CZ205299 A3 CZ 205299A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- diazaspiro
- nonan
- compounds
- formula
- Prior art date
Links
- PNRDSHVVONTXKX-UHFFFAOYSA-N 3-diazospiro[3.5]nonane Chemical class [N+](=[N-])=C1CCC11CCCCC1 PNRDSHVVONTXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 101
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 61
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 51
- -1 2,3-dihydro-1H-phenalen-1-yl Chemical group 0.000 claims description 42
- VKCYHJWLYTUGCC-UHFFFAOYSA-N nonan-2-one Chemical compound CCCCCCCC(C)=O VKCYHJWLYTUGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027796 Blood pressure disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 claims description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 claims description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 claims description 3
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 3
- XFUQQZWGUPWDLW-UHFFFAOYSA-N 7-cyclononyl-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(=O)CC1(CC1)CCN1C1CCCCCCCC1 XFUQQZWGUPWDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VITXVCYZJIGRMI-UHFFFAOYSA-N 7-cyclononyl-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonane Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1CCC1(CC1)CCN1C1CCCCCCCC1 VITXVCYZJIGRMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- YOMSZEJVVGTTDO-KDURUIRLSA-N CC(C)[C@H]1CC[C@H](CC1)N1CCC2(CC(=O)N2c2ccccc2)CC1 Chemical compound CC(C)[C@H]1CC[C@H](CC1)N1CCC2(CC(=O)N2c2ccccc2)CC1 YOMSZEJVVGTTDO-KDURUIRLSA-N 0.000 claims description 2
- MEBVZOCGRFHLIS-BGYRXZFFSA-N CC(C)[C@H]1CC[C@H](CC1)N1CCC2(CCN2c2ccccc2)CC1 Chemical compound CC(C)[C@H]1CC[C@H](CC1)N1CCC2(CCN2c2ccccc2)CC1 MEBVZOCGRFHLIS-BGYRXZFFSA-N 0.000 claims description 2
- YWKGRWMEVBUKGU-BGYRXZFFSA-N OCC1(C(N(C12CCN(CC2)[C@@H]2CC[C@@H](CC2)C(C)C)C2=CC=CC=C2)=O)CO Chemical compound OCC1(C(N(C12CCN(CC2)[C@@H]2CC[C@@H](CC2)C(C)C)C2=CC=CC=C2)=O)CO YWKGRWMEVBUKGU-BGYRXZFFSA-N 0.000 claims description 2
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004094 acenaphthen-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C2=C3C(=C([H])C([H])=C([H])C3=C1[H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 claims description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004129 indan-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004130 indan-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])(*)C2([H])[H] 0.000 claims description 2
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- MRXZFGVQIFJVOM-UHFFFAOYSA-N 3-cycloheptyl-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-one Chemical compound C1CNCCC21N(C=1C=CC=CC=1)C(=O)C2C1CCCCCC1 MRXZFGVQIFJVOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100334117 Caenorhabditis elegans fah-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 abstract description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 abstract 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000048266 Nociceptin Human genes 0.000 description 11
- 108090000622 Nociceptin Proteins 0.000 description 11
- PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N nociceptin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMDILVQIMANXSR-UHFFFAOYSA-N nonan-2-one hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCC(C)=O ZMDILVQIMANXSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- PVXPBVFOSCAEHS-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(=O)CC21CCNCC2 PVXPBVFOSCAEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 6
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-pyridin-3-ylethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC(=O)C1=CC=CN=C1 PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FPKISACHVIIMRA-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-ylcyclohexan-1-one Chemical compound CC(C)C1CCC(=O)CC1 FPKISACHVIIMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- BAUZLFKYYIVGPM-UHFFFAOYSA-N cyclononanone Chemical compound O=C1CCCCCCCC1 BAUZLFKYYIVGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJJFEIKYGFCAT-UHFFFAOYSA-N indan-2-one Chemical compound C1=CC=C2CC(=O)CC2=C1 UMJJFEIKYGFCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- LPUCHTNHUHOTRY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bicyclo[2.2.1]heptanyl)ethanamine Chemical compound C1CC2C(C(N)C)CC1C2 LPUCHTNHUHOTRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BIMZZJDNYSFXCL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-dihydroinden-2-one Chemical compound CC1=CC=CC2=C1CC(=O)C2 BIMZZJDNYSFXCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical class CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAWWHOGXBDZETR-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(=O)CC1(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 CAWWHOGXBDZETR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXVPOSFURRDKBO-UHFFFAOYSA-N Cyclododecanone Chemical compound O=C1CCCCCCCCCCC1 SXVPOSFURRDKBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWRYPZZKDGJXCA-UHFFFAOYSA-N acenaphthene Chemical compound C1=CC(CC2)=C3C2=CC=CC3=C1 CWRYPZZKDGJXCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- SXOZDDAFVJANJP-UHFFFAOYSA-N cyclodecanone Chemical compound O=C1CCCCCCCCC1 SXOZDDAFVJANJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N cycloheptanone Chemical compound O=C1CCCCCC1 CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPOSSYJVWXLPTA-UHFFFAOYSA-N cycloundecanone Chemical compound O=C1CCCCCCCCCC1 UPOSSYJVWXLPTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- GXETWWCCWKWBEZ-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-1-(4-propan-2-ylcyclohexyl)piperidin-4-imine Chemical compound C1CC(C(C)C)CCC1N(CC1)CCC1=NC1=CC=CC=C1 GXETWWCCWKWBEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IATJWQHWZUYXGC-UHFFFAOYSA-N nonane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCC IATJWQHWZUYXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000004225 phenalen-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C2=C3C(C([H])=C([H])C([H])(*)C3=C([H])C([H])=C2[H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- IWYXEXQFNOFVHZ-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;7-(1,2-dihydroacenaphthylen-1-yl)-1-(4-methylphenyl)-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-one Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(C)=CC=C1N1C2(CCN(CC2)C2C=3C=CC=C4C=CC=C(C=34)C2)CC1=O IWYXEXQFNOFVHZ-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- FFROQSBSJYRALS-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1CCCC2CC(N)CCC21 FFROQSBSJYRALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWZZLAQYTPBAGK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydronaphthalen-2-yl)-4-anilinopiperidine-4-carbonitrile Chemical compound C1CN(C2CC3CCCCC3CC2)CCC1(C#N)NC1=CC=CC=C1 SWZZLAQYTPBAGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHRHPGLYUQYUAQ-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-dihydroacenaphthylen-1-yl)-4-(4-fluoroanilino)piperidine-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC1(C#N)CCN(C2C=3C=CC=C4C=CC=C(C=34)C2)CC1 RHRHPGLYUQYUAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWGQYWSYYASTNY-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-dihydroacenaphthylen-1-yl)-4-(4-methylanilino)piperidine-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC1(C#N)CCN(C2C=3C=CC=C4C=CC=C(C=34)C2)CC1 FWGQYWSYYASTNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDNPAHJHUXNPLK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-dihydroacenaphthylen-1-yl)piperidine-4-carbonitrile Chemical compound C1(CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)N1CCC(CC1)C#N KDNPAHJHUXNPLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIDODLRGSKHQDP-UHFFFAOYSA-M 1-ethyl-1-methylpiperidin-1-ium-4-one;iodide Chemical compound [I-].CC[N+]1(C)CCC(=O)CC1 PIDODLRGSKHQDP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KGTKCYPWFGFSAH-UHFFFAOYSA-N 1-n,1-n,2-n-trimethylpropane-1,2-diamine Chemical compound CNC(C)CN(C)C KGTKCYPWFGFSAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPCBUMMVFDGODE-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1N1C(=O)CC21CCNCC2 RPCBUMMVFDGODE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXDYOLRABMJTEF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Cl)C(=O)C1=CC=CC=C1 RXDYOLRABMJTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFVUGUFTYUATMU-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(hydroxymethyl)-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCC11C(CO)(CO)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 VFVUGUFTYUATMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWKGRWMEVBUKGU-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(hydroxymethyl)-1-phenyl-7-(4-propan-2-ylcyclohexyl)-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-one Chemical compound C1CC(C(C)C)CCC1N1CCC2(C(C(=O)N2C=2C=CC=CC=2)(CO)CO)CC1 YWKGRWMEVBUKGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCGOWNXKQINHAD-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(hydroxymethyl)-7-(4-methyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C=2C(C)=CC=CC=2CC1N(CC1)CCC1(C(C1=O)(CO)CO)N1C1=CC=CC=C1 NCGOWNXKQINHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUCWGQDAFCFNEP-UHFFFAOYSA-N 3,3a,4,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-azulen-2-one Chemical compound C1CCCCC2CC(=O)CC21 JUCWGQDAFCFNEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOCHSZXXZDBASW-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-one Chemical compound C1CNCCC11C(CO)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 KOCHSZXXZDBASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYRWVTDCNFCBEU-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-7-(4-methyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C=2C(C)=CC=CC=2CC1N(CC1)CCC21C(CO)C(=O)N2C1=CC=CC=C1 LYRWVTDCNFCBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMWIBYUOHIPDPO-UHFFFAOYSA-N 4-anilino-1-(1,2-dihydroacenaphthylen-1-yl)piperidine-4-carbonitrile Chemical compound C1CN(C2C=3C=CC=C4C=CC=C(C=34)C2)CCC1(C#N)NC1=CC=CC=C1 AMWIBYUOHIPDPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJYMZRDFCFFPPR-UHFFFAOYSA-N 7-(1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydronaphthalen-2-yl)-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-one Chemical compound O=C1CC2(CCN(CC2)C2CC3CCCCC3CC2)N1C1=CC=CC=C1 AJYMZRDFCFFPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOKVUHRAZFMEBV-UHFFFAOYSA-N 7-(1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydronaphthalen-2-yl)-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1CC2(CCN(CC2)C2CC3CCCCC3CC2)N1C1=CC=CC=C1 XOKVUHRAZFMEBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDWICLNXDOHOGW-UHFFFAOYSA-N 7-(1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydronaphthalen-2-yl)-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2(CCN(CC2)C2CC3CCCCC3CC2)N1C1=CC=CC=C1 MDWICLNXDOHOGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WICXQDXKCXTXPF-UHFFFAOYSA-N 7-(2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1h-phenalen-1-yl)-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-one Chemical compound O=C1CC2(CCN(CC2)C2C=3C=CC=C4CCCC(C=34)CC2)N1C1=CC=CC=C1 WICXQDXKCXTXPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTTCPRUJBRANEU-UHFFFAOYSA-N 7-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1CC2(CCN(CC2)C2CC3=CC=CC=C3C2)N1C1=CC=CC=C1 MTTCPRUJBRANEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAJGMCRQGLSCPZ-UHFFFAOYSA-N 7-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-3,3-bis(hydroxymethyl)-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C2CC3=CC=CC=C3C2)CCC11C(CO)(CO)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 KAJGMCRQGLSCPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXIAIRFVNAIGS-UHFFFAOYSA-N 7-(2-oxo-1,2-diphenylethyl)-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)N(CC1)CCC21CC(=O)N2C1=CC=CC=C1 DPXIAIRFVNAIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNJPBWHCZLXLEI-UHFFFAOYSA-N 7-(4-methyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C=2C(C)=CC=CC=2CC1N(CC1)CCC21CC(=O)N2C1=CC=CC=C1 DNJPBWHCZLXLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXFCRYUQUQXBSH-UHFFFAOYSA-N 7-(4-methyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C=2C(C)=CC=CC=2CC1N(CC1)CCC21CCN2C1=CC=CC=C1 CXFCRYUQUQXBSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSHDMLCMAJNENF-UHFFFAOYSA-N 7-(9-bicyclo[3.3.1]nonanyl)-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1CC2(CCN(CC2)C2C3CCCC2CCC3)N1C1=CC=CC=C1 CSHDMLCMAJNENF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXJNMVMOIRVUPJ-UHFFFAOYSA-N 7-(9-bicyclo[3.3.1]nonanyl)-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2(CCN(CC2)C2C3CCCC2CCC3)N1C1=CC=CC=C1 MXJNMVMOIRVUPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEXPDKKNCBLYTK-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1N1C(=O)CC1(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 UEXPDKKNCBLYTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQXCLWCJYFGDBG-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3,3-bis(hydroxymethyl)-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-one Chemical compound C1CN(CC=2C=CC=CC=2)CCC11C(CO)(CO)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 PQXCLWCJYFGDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXLRUZCVHBAMMN-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3,3-bis(hydroxymethyl)-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC=2C=CC=CC=2)CCC11C(CO)(CO)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 YXLRUZCVHBAMMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTGRTXQUNBKJEB-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3-(hydroxymethyl)-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-one Chemical compound C1CN(CC=2C=CC=CC=2)CCC11C(CO)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 KTGRTXQUNBKJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUKADAPSNLSKSF-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3-(hydroxymethyl)-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC=2C=CC=CC=2)CCC11C(CO)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 ZUKADAPSNLSKSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GITCALKBAWBJRT-UHFFFAOYSA-N 7-cyclodecyl-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(=O)CC1(CC1)CCN1C1CCCCCCCCC1 GITCALKBAWBJRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNQHGZPSSJWKSX-UHFFFAOYSA-N 7-cycloheptyl-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(=O)CC1(CC1)CCN1C1CCCCCC1 YNQHGZPSSJWKSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYZLZMGUXAFUDC-UHFFFAOYSA-N 7-cyclononyl-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1N1C(=O)CC1(CC1)CCN1C1CCCCCCCC1 IYZLZMGUXAFUDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSUUINFTNAGZDH-UHFFFAOYSA-N 7-cyclooctyl-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(=O)CC1(CC1)CCN1C1CCCCCCC1 GSUUINFTNAGZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEAWNSMZVAYLFC-UHFFFAOYSA-N 7-cyclooctyl-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1N1C(=O)CC1(CC1)CCN1C1CCCCCCC1 JEAWNSMZVAYLFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGJQIXUHMTVZEC-UHFFFAOYSA-N 7-cycloundecyl-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(=O)CC1(CC1)CCN1C1CCCCCCCCCC1 XGJQIXUHMTVZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITABUMQSVNBYPA-UHFFFAOYSA-N 7-cycloundecyl-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1N1C(=O)CC1(CC1)CCN1C1CCCCCCCCCC1 ITABUMQSVNBYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000035 BCA protein assay Methods 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEHLPHAZPSXLLC-KSPSGRDNSA-N C(C=CC(=O)O)(=O)O.C(C1=CC=CC=C1)OC1C(N(C12CCN(CC2)[C@@H]2CC[C@@H](CC2)C(C)C)C2=CC=CC=C2)=O Chemical compound C(C=CC(=O)O)(=O)O.C(C1=CC=CC=C1)OC1C(N(C12CCN(CC2)[C@@H]2CC[C@@H](CC2)C(C)C)C2=CC=CC=C2)=O VEHLPHAZPSXLLC-KSPSGRDNSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLLLHOICJORDSQ-VPLSKCCHSA-N Cl.CC(C)[C@H]1CC[C@@H](CC1)N1CCC2(CC(=O)N2c2ccccc2)CC1 Chemical compound Cl.CC(C)[C@H]1CC[C@@H](CC1)N1CCC2(CC(=O)N2c2ccccc2)CC1 VLLLHOICJORDSQ-VPLSKCCHSA-N 0.000 description 1
- WCRXZAKCIFGCST-AMDBCLDASA-N Cl.OCC1(C(N(C12CCN(CC2)[C@@H]2CC[C@@H](CC2)C(C)C)C2=CC=CC=C2)=O)CO Chemical compound Cl.OCC1(C(N(C12CCN(CC2)[C@@H]2CC[C@@H](CC2)C(C)C)C2=CC=CC=C2)=O)CO WCRXZAKCIFGCST-AMDBCLDASA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical group O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028646 Nociceptin receptor Human genes 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBBSMXHKYSLMEZ-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-7-(4-methyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1-phenyl-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-3-yl]methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C=2C(C)=CC=CC=2CC1N(CC1)CCC1(C(C1)(CO)CO)N1C1=CC=CC=C1 NBBSMXHKYSLMEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N [3-[hydroxy(2-hydroxyethoxy)phosphoryl]oxy-2-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N acetnaphthylene Natural products C1=CC(C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- IIRFCWANHMSDCG-UHFFFAOYSA-N cyclooctanone Chemical compound O=C1CCCCCCC1 IIRFCWANHMSDCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000917 hyperalgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010020615 nociceptin receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(3,5-dichlorophenyl)carbamate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1 WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSDNTQSJGHSJBG-UHFFFAOYSA-N piperidine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1CCNCC1 FSDNTQSJGHSJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002400 pro-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I, kde substituenty
mají uvedený významSloučeniny tohoto vynalezujsou
agonisty a/nebo antagonisty orfanin FQ (OFQ) receptoru a
tudížjsou užitečné při léčení nemocí vztažených ktomuto
receptoru.
Description
Diazaspirc[3,5]nonanové deriváty
Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
A (I) kde
R1
R2 je Cg-j^eykloalkylr případně substituovaný nižším alkylem nebo C(0)0 nižším alkylem, indan-l-yl nebo indan-2-yl případně substituovaný nižším alkylem, acenaften-l-yl, bicyklo[3,3,l]non-9-yl, oktahydroinden-2-yl, 2,3-dihydro-U-i-f enalen-l-yl, 2,3,3a, 4,5,6heaxahydro-lH-fenalen-l-yl, dekahydroazulen-2-yl, bicyklo[6,2,ojdec-9-yl, dekahydronaftalen-l-yl, dekahydronaf talen-2-yl , tetrahydronařtalen-l-yl, tetrahydronaftalen-2-yl nebo 2-oxo-l,2-diíenylethyl, že =0 nebo vodík, alkyl, amino, banzyloxy, -CH-OR^ nebo -CHLN()9, je vodík, isoindolyl-l,3-dion, nižší alkoxy, nižší \ AV t Z-.
z 2 je vodík nebo -CI-^OR , je vodík nebo nižší alkyl,
je cyklohexyl nebo fenyl, případně substituovaný nižším alkylem, halogenem nebo alkoxy, a jejich farmaceuticky akceptovatelných adičních solí s kyselinou.
Sloučeniny vzorce I a jejich soli sa vyznačují hodnotnými terapeutickými vlastnostmi. Překvapivě bylo zjištěno, že tyto sloučeniny tohoto vynálezu jsou agonisty a/nebo antagonisty orfanin FQ (OFQ) receptoru. Tudíž jsou užitečné při léčení psychiatrických, neurologických a fyziologických poruch, zejména, ale bez omezení, zlepšování symptomů úzkosti a stresových poruch, deprese, traumatu, ztráty paměti vlivem Alzheiraero vy choroby nebo jiných demancí, epilepsie a křečí, stavů akutní a/nebo chronické bolesti, symptomů odebrání návykových drog, řízení vodní rovnováhy, exkrece Ha', poruch arteriálního krevního tlaku a metabolických poruch jako je obezita.
Tyto indikace jsou popsány v následujících referencích.
Kociceptin/orfanin PO a opiátový receptorovitý ORLI receptor, Eur.J.Pharmacol.,340:1-15,1997.
Orfanový opiátový receptor a jeho endofenní ligandový ociceptin/crfanin FO, Trends Pharmacol.Sci.,18:293-300,1997.
Orfanin FO je funkční antiopiátový peptid, Heuroscience,75:333-337,1996.
Orfanin FQ/nociceptinový nedostatek antinocicepčních hyperalgetických nebo alodinních účinků při akutních termálních nebo mechanických testech po intracerebroventrikulárním nebo intratekálním podání myším nebo krysám, Eur.J.Pain,2:267280,1998.
Orfanin FQ zev chování na stres, působí jako anxiolytikum k zmírnění odeProc.Hati.Acad.Sci.,USA,94:14854-14858,
1997.
Orfanin FQ, agonist orfanového opiátového receptoru ORLI, stimuluje krmení u krys,Neuroreport,8:369-371,1996.
• · • ·
Usnadnění dlouhodobé potenciace a paměti u myší bas nociceptinových receptorů, Nátuře,394:577-581,1998.
Distribuce nociceptin/organin FQ receptorového přepisu v lidském centrálním nervovém systému a imunních buňkách, J.Neuroimmuno,81:184-192,1298.
Orfanin FQ má roli při sepsi, Prog.Clin.Biol.Res. (1998),397,315-325.
OFQ, heptadekapeptid byl izolován z krysího mozku a je přirozeným ligandem k G-proteinem vázanému receptoru (OFQ-R) nalezenému ve vysokých hladinách v mozkové tkáni.
OFQ vykazuje agonistickou aktivitu v OFQ-R jak in vitro, tak in vivo.
Julius (Nátuře 377,475[1995]) diskutuje objev OFQ poznamenávaje, že tento peptid sdílí největší sekvenční homologii s dinorfinem A, zjištěným endogenním ligandem pro opiátové receptory. OFQ inhibuje adenylatcyklasu v CHP(LC 132^) buňkách v kultuře a indukuje hyperalgesii když je podáván intra cerebroventrikulárně myším.
Obraz výsledků indikuje, že tento heptadekapeptid je endogenním agonistou LC 132 receptoru, a to ukazuje, že má pronociceptivní vlastnosti. Je popsáno, že když se injektuje intracerebroventrikulárně myším, OFQ zvolňuje pohybovou aktivitu a indukuje hyperalgesii a bylo vyvozeno, že OFQ může působit jako mozkový neuropřenašeě k modulaci nocicepěního a pohybového chování.
Předmětem předloženého vynálezu jsou sloučeniny vzor ce I a jejich farmaceuticky akceptovatelné adiční soli, racemické směsi a jejich odpovídající enantiomery, příprava výše uvedených sloučenin, léčiva, která je obsahují a jejich výroba, stjně jako použití výše uvedených sloučenin při léčení nebo prevenci nemocí, zejména nemocí a poruch výše uvedeného druhu nebo při výrobě odpovídajících léčiv.
• · • · • · · ·
Následující definice obecných výrazů použitých v tomto popisu platí bez motné nebo v kombinaci ohledu, zda se tyto jako je nižší alkyl výrazy objevují sáného nižší alkoxy.
Jak je zde použit, výraz nižší alkyl označuje narozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, 2-butyl, t-butyl a podobně. Výhodné nižší alkylové skupiny jsou skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
Výraz cykloakyl označuje nasycenou skupinu obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, výhodn< xyl, cyklooktyl, cyklononyl a cyklodecyl.
karbocyklickou jsou cykloheVýraz halogen označuje chlor, jod, fluor a brom.
Výraz farmaceuticky aceptovatelná adiční sůl s kyselinou zahrnuje soli s organickými a anorganickými kyselinami velmi dobře známými ve stavu techniky pro farmaceutické účely jako je chlorovodíková kyselina, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina mravenčí, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina octová, kyselina jantarová, kyselina vinná, methansulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina a podobně.
Výhodná sloučeniny tohoto vynálezzu jsou sloučeniny vzorce I, kde je Cg_c) cykloakyl nebo dekanydronaftalyn-2-yl, například následující sloučeniny:
3,3-bishydroxymethyl-7-(cis-4-isopropylcyklohexyi)-1-fenyl-1,7diazaspiro [3,5]nonan-2-on,
7-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-1-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonan2-on,
7-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-1-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonan,
7-cyklonony1-1-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-on, • · • · · ·
7-cyklononyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonan,
7-cyklooktyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5] nonan-2-on,
7-cykloheptyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-on a (2RS,4aSR,8aRS)-7-(dekahydronaftalen-2-yl)-1-fenyl-1,7-diazaspiro [3,5]nonan-2-on.
Předložené sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli mohou být připraveny způsoby známými v dosavadním stavu techniky, například postupy dále popsanými, které zahrnují
a) redukční aminaci sloučeniny vzorce II
se sloučeninou vzorce III
nebo
b) kondenzaci iminu vzorce IV
s derivátem karboxylové kyseliny vzorce V • · • · · ·
CV) na sloučeninu vzorce 1-1 kde , R'
uvedené význ ny a je halogen, něho
c) kondenzaci 4-fanylamino-4-piperidinokarbonitrilu nebo
4-cyklohexylamino-4-piperidinokarbonitrilu vzorce VI
As'
(VI ) s methylbromacetatem v přítomnosti kovu na sloučeninu vzorce 1-2
kde a mají výše uvedená významy, • · · · · ···· • · · · · · · ·· • · · · · · ·· ·· · · · · • 9 ·♦ nebo
d) redukci sloučeniny vzorce 1-1
kde R1/ R3, nebo cl (Ajmaji výše uvedené významy,
e) hydrogenaci sloučeniny vzorce I, kde 3e fenyl na sloučeninu vzorce I, kde í Aj je cyklohexyl a když je třeba, převedení racemické smekl na její enantiomerní složky, čímž se získají opticky čisté sloučeniny, a/nebo převedení získaných sloučenin na farmaceuticky akcetovatelnš adiční soli s kyselinou.
Podle postupu varianty a) se redukční aminace ketosloučeniny vzorce II s aminem vzorce III provádí smícháním s dehydratačním prostředkem v přítomnosti molekulárních sít (0,3 nra), v inertním rozpouštědle jako je toluen nebo tetrahydrofuran (THF) při refluzní teplotě. Alternativní metodou je dehydra táce v přítomnosti kyselého katalyzátoru s odstraňováním vody, například azeotropickým odstraňováním vody, nebo s tetraisopropylorthotitaničitanem v THF.
• · • · ·· ·· • · · · ·· «·
Výsledný meziproduktový enamin nebo imin se pak redukuje redukčním prostředkem jako jsou hydridy kovu nebo vodík v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, výhodně kyantetrahydroboritanem sodným v protickém rozpouštědle, například va směsi THP a ethanolu při kyselém pl-l.
Příklady odpovídajících ketosloučenin vzorce II jsou následující:
2-indanon, l,3-dihydro-4-methyl-2H-inden-2-on, 4-(l-methylethyl)cyklohexanon, cis-oktahydroinden-2-on, cyklopentanon, cyklodekanon, dekahydroazulen-2-on, cyklononanon, cykloundekanon, cykloheptanon, cyklodcdekanon, bicyklo[6,2,0]dek-9-on, nebo 1,3-dihydro-2H-inden-2-on.
vyrianty Reakce s
Kondenzace iminu vzorce b) se provádí v přítomnost e provádí při teplotě 0 °C
IV s ketenem vzorce V podle i báze jako. je triethylamin. a pak se míchá při teplotě místnosti po dobu asi 24 hodin.
Podle postupu varianty c) se 4-fenyl nebo 4-cyklohexyl-4-piperidinokarbonitril vzorce VI kondenzuje s methylbrom acetatem v přítomnosti kovu jako je zinek. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle například THF. Směs se zahřívá po dobu asi 1,5 hodiny, fáze se oddělí a izolují, čímž se získá slou cenina vzorce 1-2.
Redukce sloučeniny vzorce 1-1 na azetidin vzorce 1-3 podle postupu varianty g) se provádí s redukčním prostředkem výhodně s hydridem kovu jako je lithiumaluminiumhydrid, postupy známými v dosavadním stavu techniky. Směs chloridu hlinitého a hydridu kovu se zpracuje se sloučeninou vzorce 1-1 v THF, čímž se získá sloučenina vzorce 1-3.
Postupová varianta e) se týká hydrogenace slouče• · ·
• · · ♦.
·· niny vzorce I, kde A ) je fenyl. Požadovaný cyklohexylový kruh se zxska v protičkém rozpouštědle jako je methanol a v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, například v přítomnosti oxidu platiny. Reakce se provádí pod tlakem vodíku mezi 1.10JPa až 50.105Pa.
Racemické směsi mohou být převedeny na své enantiomarní komponenty konvenčním způsobem, například preparativní HPLC.
Tvorba soli se provádí při teplotě místnosti pomocí postupů, které jsou o sobě známy a které jsou běžné pro osoby pracující v oboru. Nejen soli s anorganickými kyselinami, ale také soli s organickými kyselinami přicházejí v úvahu. Hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, citráty, acetaty, maleaty, sukcinaty, methansulfonaty, p-toluensulfonaty a podobně jsou příklady takovýchto solí.
Sloučeniny vzorců II, III, IV, V a VI, které se pouzí vají jako výchozí materiály, jsou známými sloučeninami a mohou být připraveny způsoby o soba známými.
Následující schéma 1 popisuje cyklizaci (kondenzaci) sloučenin vzorců IV a V nebo II a III-l na sloučeniny vzorce I—1. Ve schématu 2 je znázorněna cyklizace (kondenzace) sloučenin vzorce VI s methylbroraacetatem na sloučeniny vzorce 1-2.
• fl • fl • · · · • ♦ • fl flfl · flflflfl • · flfl flfl flfl fl·
- 10 Schéma 1
IM R* (v)
3 Λ Z \ v , íde R , R , R a I Ά j mají výše uvsaene významy a
X je halogen.
• ·
Jak bylo drive zmíněno, sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli mají hodnotné farmakodynamické vlastnosti. Bylo zjištěno, že sloučeniny tohoto vynálezu jsou agonisty a/nebo antagonistry OPQ receptoru a mají účinky u živočišných modelů psychiatrických, neurologických a fyziologických poruch jako je úzkost, stresové, poruchy, deprese, trauma, ztráta pamětí vlivem Alzheimerovy nemoci nebo jiné demence, epilepsie a křeče, akutní a/nebo chronické stavy bolesti, *r symptomy odbrání návykových drog, řízení vodní rovnováhy, Na exkrece, poruchy artriálního krevního tlaku a metabolické poruchy jako je obezita.
Sloučeniny byly testovány na farmakologickou aktivitu podle dále popsaných postupů.
Způsoby OFQ-R vazební zkoušky
Buněčná kultura
HEK-293 buňky adaptované na suspenzní růst (293s) byly kultivovány v HL mediu -!- 2 % FBS. Buňky byly transfektovány s krysí receptorovou cDNA (LC132), FEBS Lett.347,284-238, 1994, klonovány v expresivním vektoru pCEP4 (Invitrogen, SanDiego),CA,USA) za použití lipofektinu (Life Technologies, t · 99
9 9 9
9 9 9
9 999
9 9
99
99 99 99
9 9 9 9 9 9 • 9 999 9 9 9 9
9 9 9 9 9 99 9 99
9 9 9 9 9
99 99 99
Bethesda,MD,USA). Transfsktované tomnosti hygromycinu (1000 j/ml)
USA). Sdružené rezistentní buňky 3 *
OFQ-R vázáním [ Hj -OFQ -(Amersham buňky byly selektovány v pří(Calbiochem, SanDiego, CA, byly testovány na expresi
PLC, Buckinghamshire, England)
Tyto buňky (293s-OFQ-R) byly expandovány na velkorozměrovou kulturu a přípravu membrán.
Příprava membrán
293s-OFQ-R buňky byly sklizeny odstředěním, promyty třikrát fosfátem pufrovaným solným roztokem (P3S) před resuspendací v pufru A (50 mil tris-HCl, pH 7,8, 5 mM MgCl,, lmM EGTA) a disrupcí tkáňovým homogenizátorem (30 sekund, nastavení 4,
Pt 20, Kinematica, Kriens-Lucern, Švýcarsko). Úplná membránová frakce byla získána odstředěním při 49 000.g při 4 °C. Tento postup byl opakován dvakrát a peleta byla resuspendována v pufru A. Alikvoty. byly uskladněny při.-70 °C a koncentrace proteinu byly určeny pomocí BCA protein Assay Reagent (Pierce, Rockford, IL) podle návodu výrobce.
Vazební zkoušky [Jlij-OFQ kompetiční studie byly prováděny s 77 mikrogramovým membránovým proteinem v konečném zkušebním objemu 0,5 ml pufru A -i- 0,1 % BSA a 0,01 % bacitracinu (BoehringerMannheim, Mannheim, Německo) po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. 50 nM neznačeného OFQ bylo použito k definování nespecifické vazby. Zkoušky byly ukočeny filtrací přes Whatman GF/C filtry (Unifilter-96, Canberra Packard S.A., Zurich,Švýcarsko) předzpracovány s 0,3%ním polyethyleniminem (Sigma, St.Louis, MO, USA) a 0,l%ní BSA (Sigma) po dobu 1 hodiny. Filtry byly promyty βχ 1 ml ledové 50 ml-l trisHCl, pH 7,5.
Zbytková radioaktivita byla spočtena na Packard Top-Count mikrodeskovém scintilačním počítači po přídavku mikrolitrů
Microscint 40 (Canberra Packard).
- 13 ·* ·« «♦ »♦ ♦· ·♦ ·«·· «·» ·»»» « * * * · · ·»♦ ♦ »♦ · « * ··· · · · ♦ · · »·· ··· • · **·*· · « ·* «* «« ·· ·· ·♦ « · »»·
Účinky sloučenin byly určeny za použití alespoň 6 koncentrací v trojím vyhotovení a určovány dvakrát.
hodnoty byly určeny křivkovým proložením a tyto hodnoty byly převedeny na íť hodnoty metodou Cheng a Prusofř, Biochem. Pharmacol., 22, 3099, 1973.
Afinita k OPQ-receptoru uvedená jako plť, je v rozmezí 5,5 až 9,3.
Příprava následujících sloučenin je popsána v příkla dech 1 až 54.
D3 R R2 r\Z-í^
-N
N.
fl)
R
1/:
| Ri | R2 | R3 | R4 | A | příklad c. |
| 0 | H | H | fenyl | 1 | |
| ch3 | 0 | H | H | fenyl | 2 |
♦ * ♦* ** ·* • · · · · · * · * · * « · · · · · ··· » ·♦ ·
9 119 19 9 1
11 11 ·♦ «*
| X | 0 | Η | Η | fenyl | 3 |
| ch3 | η2 | Η | Η | χ enyl | 4 |
| XX | η2 | Η | Η | fenyl | 5 |
| η2 | Η | Η | fenyl | 6 | |
| >Ο< | 0 | Η | Η | fenyl | 7 |
| X | 0 | Η | Η | fenyl | 8 |
| X | η2 | Η | Η | fenyl | 9 |
| 0 | Η | Η | fenyl | 10 | |
| η2 | Η | Η | fenyl | 11 | |
| αχ Η | 0 | Η | Η | fenyl | 12 |
| αχ Η | η2 | Η | Η | fenyl | 13 |
| CX | 0 | Η | Η | fenyl | 14 |
| CX | η2 | Η | Η | fenyl | 15 |
·« ·· »· ·♦ ·♦ ··
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 9 9 9 9 99
| 0 | H | H | fenyl | 16 | |
| co* | 0 | H | H | fenyl | 17 |
| 0 | H | H | fenyl | 18 | |
| 0 | H | H | fenyl | 19 | |
| CO* | 0 | H | H | fenyl | 20 |
| O4 | 0 | H | H | fenyl | 21 |
| Co* | h2 | H | H | fenyl | 22 |
| C^- | h2 | H | H | fenyl | 23 |
| co* | h2 | H | H | fenyl | 24 |
| 0 | H | H | fenyl | 25 | |
| ¢- | h2 | H | H | fenyl | 26 |
| h2 | H | H | fenyl | 27 (1RS, 3aSR) |
9* 9« 99 99 ··
999« 9*9 9 9 9 9
99 · 9 9999 9 99 9
99999 * 9
99 99 99 99 99
| Φ* | h2 | H | H | fenyl | 28 (1RS, 3aRS) |
| CH | 0 | H | H | fenyl | 29 |
| Qi | h2 | H | H | fenyl | 30 |
| o4 | 0 | H | H | fenyl | 31 |
| 0 | H | H | -CH | 32 | |
| h2 | H | H | fenyl | 33 | |
| 0 | H | H | fenyl | 34 | |
| cF Ř | 0 | H | H | fenyl | 35 |
| Cp H | h2 | H | H | fenyl | 36 |
| 0 | O 0=S?=0 Λ· | H | fenyl | 37 | |
| KH | 0 | -och3 | H | fenyl | 38 |
| 5CH | 0 | -0^0 | H | fenyl | 39 |
ftft ftft ftft ftft ftft ftft ftftftft ftftft ftftftft ft ftft ft · ftftftft ft ftft ft • ft ft ftftftft * ·
| ch3 | 0 | -CH2OH | -CH2OH | fenyl | 40 |
| OX | 0 | -ch2oh | -CH2OH | fenyl | 41 |
| H | 0 | H | H | fenyl | 42 |
| h2 | H | H | fenyl | 43 | |
| OX | h2 | -ch2oh | -CH2OH | fenyl | 44 |
| Ků | 0 | -ch2oh | -CH2OH | fenyl | 45 |
| % | 0 | H | Ή | fenyl . | 46 |
| XH | h2 | -ch2oh | -CH2OH | fenyl | 47 |
| px ch3 | h2 | -ch2oh | -CH2OH | fenyl | 48 |
| 0 | H | -CH2OH | fenyl | 49 | |
| XX | 0 | H | -CH2OH | fenyl | 50 |
| 0 | H | H | 3-F- fenyl | 51 |
flfl flfl • flfl · • flfl · • · flflfl fl flfl fl flfl flfl • fl flfl fl flfl • flflflfl • flfl flfl • flfl · • fl flfl • fl flfl flfl · • fl · • flfl flflfl fl · • fl ··
| 0 | H | H | 4-C1- f enyl | 52 | |
| 0 | H | H | 3-C1- f enyl | 53 | |
| 0 | H | H | 4-F- fenyl | 54 |
Sloučeniny vzorce I stejně jako jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinou mohou být použity jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky mohou být podávány orálně, například ve formě tablet, povlečených tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových tobolek, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podávání může být ovšem také prováděno rektálně, například ve formě čípků nebo parenterálně, například ve formě inejkčních roztoků.
Sloučeniny vzorce I a jaich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinou mohou být zpracovány s farmaceuticky inertními anorganickými nebo organickými excipienty pro produkci tablet, povlečených tablet, dražé a tvrdých želatinových tobolek. Laktosa, kukuřičný škrob kyselina stearová nebo její soli, takovéto excipienty například pro nebo jeho deriváty, talek, atd. mohou být použity jako tablety, dražé nebo tvrdé želatinové tobolky.
Vhodnými excipienty pro měkké želatinové tobolky jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a kapalné polyoly atd.
Vhodnými excipienty pro výrobu roztoků a sirupů jsou napřikald voda, polyoly, sacharosa, invertní cukr, glukosa atd.
99 99 99 99 99
999« 9*9 9999 • 99 9 9 99·· 9 99 9 · 999 9 9 9 9 9 9 9>9 999
99999 9 9
99 99 99 99 ·9
Vhodnými excipienty pro injekční roztoky jsou například voda, alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinné oleje atd.
Vhodnými excipienty pro čípky jsou například přírodní nebo ztužená oleje, vosky, tuky, polokapalné nebo kapalné polyoly atd.
navíc farmaceutické přípavky mohou obsahovat konzervační látky, solubilizátory, stabilizátory, smáčecí prostředky, emulgátory, sladidla, barviva, aromatické látky, soli pro změnu osraotického tlaku, pufry, maskovací prostředky nebo antioxidanty. Mohou také obsahovat ještě jiné terapeuticky hodnotné látky.
Dávkování může kolísat v širokých hranicích a bude ovšem přizpůsobeno individuálním požadavkům v každém jednotlivé případě. Obecně je účinná dávka pro orální nebo parenterální podávání 0,01 až 20 mg/kg/den, přičemž je výhodná dávka 0,1 až 10 mg/kg/den pro všechny popsané indikace. Denní dávka pro dospělého člověka o hmotnosti 70 kg je tudíž mezi 0,7 až 1400 mg/den, výhodně 7 až 700 mg/dan, ačkoli výše uvedená horní hranice může být také překročena když je to nutné.
99 99 99 99 99
9 91· 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9
9 999 99 99 99 999 999
99999 9 9
9* 99 99 99 99 «9
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady znázorňují předložený vynález bez jeho omezení. Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia.
Příklad 1
7-Indan-2-yl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-onhydrochlorid (1:1)
2-Indanon (2,3 mmol) byl rozpuštěn v toluenu a byl přidán 1-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-on (2,3 mmol) a mole kulární síta (0,4 nm, 2,5 g). Směs byla refluxována za míchání po dobu 16 hodin, zfiltrována a filtrát byl odpařen. Zhbytek byl rozpuštěn v THF/ethanol (25 ml, 9:1), byl přidán kyantetra hydroboritan sodný (2,3 mmol) a pH bylo nastaveno na hodnotu 4. Směs byla míchána po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Byla přidána voda s ledem (30 ml) a roztok uhličitanu draselné ho (50%ní, 30 ml). Směs byla extrahována 2x methylenchloridem, organické fáze byly sloučeny, vysušeny řlgSO, a koncentrovány.
Chromatografie na silikagelu {etnylacetat/n-hexan, 1:1) poskytla požadovaný produkt, který byl vykrystalizován jako jeho HCI sůl z ethanol/ethylacetat. Bylo získáno 0,47 g (55 %) 7-indan-2~yl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-onhydro chloridu (1:1) jako bezbarvá tuhá látka, t.t. vyšší než 250°C a MS: m/e = 332,5 (M+).
Příklad 2 (RS)-7-(4-Methylindan-2-yl)-1-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonan2-onhydrochlorid (1:1) *
Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než
99 • · · · • » · · • 9 9
99 ··
9 ·9
250 m/e = 347,4 (M+ z příkladu i z *T*
H ) byla připravena podle obecné 1,3-dihydro-4-methyl-2H-inden-2ho postupu onu a
1-fenyl-1,7-diazaspiro[3,s] nonan-2-onu.
Příklad 3 cis-7-(4-Isopropylcyklohexyl) -1-fenyl-1,7-diazaspiro [3,5^| nonan2-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 250 °C a US:
4m/e = 341,3 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 z 4-(1-methylethyl)cyklohexanonu a 1-fenyl-1,7-diazaspiro £3,5]nonan-2-onu.
Příklad 4 (RS)-Ί-(4-Methylindan-2-yl)-1-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5^nonanhydrochlorid (1:1) a lithiumaluminiurazahřívána po do(RS)-7-(4-methylinSměs chloridu hlinitého (3 mmol) hydridu (3 mmol) v diethyletheru (5 ml) byla bu 1 hodiny. Roztok byl pak přidán do směsi dan-2-yl)-1-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-onu (1 mmol) v
THF (20 ml). Zahřívání trvalo po dobu 4 hodin. Byly přidány voda (50 ml) a methylenchlorid (100 ml), fáze byly odděleny a organická fáze byla vysušena síranem sodným a koncentrována, čímž se získal požadovaný produkt, který byl vykrystalizován jako sůl s HCI z ethanol/ethylacetatu. Bylo získáno 80 mg (20 %) (RS)-7-(4-methylindan-2-yl)-1-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonanhydrochloridu (1:1) jako bezbarvá tuhá látka, t.t. vyšší než 219 °C za rozkladu a MS: m/e = 333,3 (M+H4).
*
4«
4 4 4
4 4 4 • 4 ·«· • 4 4 • 4 ·· «4 4· • · 4 • 4 4
444 4·* • 4
44
Příklad 5 cis-7-(4-Isopropylcyklohexyl)-1-fenyl-l,7-diazaspiro[3,5}nonanhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. 207 °C a MS: m/e = 327,4 (M+H1) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 4 z cis-7-(4-isopropylcyklohexyl)-1-fenyl-l,7-diazaspiro|3,Sjnonah2-onu.
Příklad 6 trans-7-(4-isopropylcyklohexyl)-1-fenyl-l,7-diazaspiro[3,5]nonahydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. 229 °C a MS:m/e=327,4 (M+H1) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 4 z trans-7-(4-isopropylcyklohexyl)-1-fenyl-l,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-onu.
V i m ** r·» prixlaa / trans-7-(4-Isopropylcyklohexyl)-1-fenyl-l,7-diazaspiro[3,5J nonan-2-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 2t0 m/e = 341,3 (M+H ) byla připravena podle obecn příkladu 1 z .4-(1-methylethyl)cyklohexanonu a eno postupu z 1-fenyl-l,7-diaza spiro[3,5] nonan-2-onu.
Příklad 8 (KS)-7-Acenaften-l-yl-l-fenyl-1,7-diazaspiro j 3,5|nonan-2-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina bílá tuhá látka t.t. 245 °C ·· φφ ·· ·* φφ φφ φ v · · > ·· φφφφ φ · · · · φ ··# φ φ φ φ φ · »·· · φ φ φ φ φ «φφ φφφ • Φ ΦΦΦ·· · · ·· «φ φφ ·· *· ·· (rozklad) a MS: m/e
369,3 (M+H* připravena podle obecného postupu z příkladu aa z (RS)-4-fenylamino-1-(acenaften1-yl)piperidin-4-karbonitrilu.
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 134 °C 4a MS:m/e=35a,3 (M+H ) byla připravena podle obecného příkladu 4 z (RS)-7-acenaften-l-yl-l-fenyl-1,7-diazanonan-2-onu.
Příklad 9 ('RS) -7-Acenaften-l-yl-l-fenyl-1,7-diazaspiro (3,5j nonanhydrochlorid (1:1) (rozklad) postupu z spiro(3,5
Příklad 10
7-Bicyklo f3,3,l] non-9-yl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5j nonan-2onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 292 C
J.
a MS:m/e=333,3 (M+H‘) byla připravena podle obecného postupu z příkladu aa z 1-bicyklo[3,3,l] non-9-yl-4-fenylarainopiperidin4-karbonitrilu.
Příklad 11
7-Bicyklo|3,3,1j non-9-yl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5J nonanhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 178 °C a MS: m/e=325,4 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 4 z 7-bicyklo[3,3,l] non-9-yl-l-fenyl-1,7-diazaspiro [ 3,5jnonan-2-onu.
Příklad 12 (RS)-7-(Oktahydroinden-2-yl)-1-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonan2-onhydrochlorid (1:1) ·· ·· • · · ·· • · ··· · ·· ·· ·9 • · · • · ··· • · · · • · · · ·· «· ·· ·· • · · t • · · · • ··· ··· • · ·· ··
Nadepsaná sloučenina, t.t. 312 °C (rozklad) a MS:
-Jm/e=339,3 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 z cis-oktahydroinden-2-onu a 1-fenyl-l,7-diazaspíro[3,5]nonan-2-onu.
Příklad 13 (RS)-7-(Oktahydroinden-2-yl)-1-fenyl-l,7-diazaspiro[3, nonanhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, ,-+ bílá tuhá látka, t.t.
184 °C (rozklad) a MS: m/e = 325,4 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 4 z (RS)-7-(oktahydroinden-2-yl)-1-fenyl-l , 7-diazaspiro [3,5^} nonan-2-onu.
Příklad 14
7-Cyklooktýl-l-f enyl-1,7-diazaspiro [3,5J.nonan-2-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. 294 °C (rozklad) a
4MS: m/e = 327,3 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 z cyklooktanonu a 1-fenyl-l,7-diazaspiro£3, Sj nonan-2-onu.
Příklad 15
7-Cyklooktyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro [~3,5-| nonanhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 185 °C (rozklad) a MS: m/e = 313,3 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 4 z 7-cyklooktyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro [3, t] nonan-2-onu.
*υ • · • φ
Přiklad 15 (RS)-7-(2,3-Dihydro-lH-fenalen-l-yl)-1-fenyl-1,7-diazaspiro[~3,5j nonan-2-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bleděhnedá tuhá látka, t.t.
203 °C (rozklad) a MS: m/e = 383,2 (M+H*) byla připravena podle obočného postupu z příkladu aa z (SS)-7-(2,3-dihydro-lU-fenalen-l-yl )-piperidin-4-karbonitrilu.
Příklad 17
7-Cyklodecyl-l-fenyl-l,7-diazaspiro [3,5^nonan-2-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. 250 °C (rozklad) a MS: m/e=355,4 (M+H*) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 z cyklodekanonu a 1-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5^nonan-2onu.
Příklad 18 (1SS,3aRS)-7-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-lH-fenalen-l-yl)-1-fenyl1.7- diazaspiro[3,5jnonan-2-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 232 WC 4.
(rozklad) a MS: m/e=387,3 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu aa z (lRS,3aRS)-7-(2,3,3a,4,5,G-haxahydroIH-fenalen-l-yl)piperidin-4-karbonitrilu.
Příklad 19 (1RS,3aSR)-7-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-lH-fenalen-l-yl)-1-fenyl1.7- diazaspiro[3,sj nonan-2-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 152 °C a MS: m/e=387,3 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu aa z (lRS,3aSR)-7-(2,3.3a,4,5,5-hexahydro-lH-fenalen1-yl)piperidin-4-karabonitrilu.
• · • · · ·
- zo
Příklad 20
7- (Dekahydroazulen-2-yl) -1-řenyl-1,7-diazaspiro [3,5j[ nonan-2onhydrochlorid (1:1) (směs diastereoisomerů)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka,
t.t. 33 4
o.
(rozklad) a MS: m/e=3t>3 ho postupu z příkladu 1 (ί-'ί-ΕΗ') byla připravena podle obecnéz dekahydroazulan-2-onu a. 1-ř enyl-1,7diazaspiro[3,3j nonan-2-onu.
Příklad 21
7-Cyklononyl-l-řenyl-1,7-diazaspiro f3,5}nonan-2-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka,
4 S °C (rozklad) a MS: m/e-341,3 (M+H1-) byla p ho postupu z příkladu 1 z cyklononanonu ipravena podle obecnéa 1-fenyl-1,7-diazaspiro f 3,5j nonan-2-onu.
Příklad 22
7-(Dekahydroazulen-2-yl)-1-řenyl-1,7-diazaspiro hydrochlorid (1:1) (směs diastereoisomerů) [3,5] nonanNadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 212 °C (rozklad) a MS: m/e=3G9,3 (řl+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 4 z 7-(dekahydroazulsn-2-yl)-l-fenyl-l,7diazaspiro[3,5j nonan-2-onu (směs diastereoisomerů).
Příklad 23
7-Cyklononyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro [3,5~j nonanřumarat (1:2,25)
Redukcí 7-cyklononyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[*3,5Jnonan-2-onu podle obecného postupu z příkladu 4 a zpracováním zásady fumarovou kyselinou v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 133°
327,4 (M-KÍ*).
C (rozklad) a MS:m/e= • · · ·· ··
Příklad 24
7-Cyklodecyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro j_3,5j nonanfumarat (1:3,1)
Redukcí 7-cyklodecyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5] nonan-2-onu podle obecného postupu z příkladu 4 a zpracováním báze fumarovou kyselinou v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 141 °C (rozklad) a íIS:ra/e= 341,3 (M+H*).
Příklad 25
7-Cykloundecyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5] nonan-2-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t.
279
MS:m/e=369,4 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu příkladu 1 z cykloundekanonu a 1-fenyl-1,7-diazaspiro|3, 5]nonan-2-onu.
Příklad 26
7-Cykloundecyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro f3,5|nonanfumarat(1:0,78)
Redukcí 7-cykloundecyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-onu podle obecného postupu z příkladu 4 a zpracováním zásady fumarovou kyselinou v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 174 °C (rozklad) a MS:m/e=
355,4 (M+H*).
Příklad 27 (1RS,3aSR)-7-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-lH-fenalen-l-yl)-1-fenyl1,7-diazespiro [3,5]nonanfumarat (1:1)
Redukcí (1RS,3aSR)-7-(2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-fenalen-l-yl)-1-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5] -nonan-2-onu podle obecného postupu z příkladu 4 a zpracováním báze fumarovou
- 28 kyselinou v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 135 °C a MS:m/e=373,4 (M+H‘.
Příklad 28 (1RS,3aRS)-7-(2,3,3a,4,5,δ-Hexahydro-lH-fenalen-l-yl)-1-řenyl1,7-diazaspiro[3,5jnonanfumarat (1:1)
Redukcí (1RS,3aRS)-7-(2,3,3a,4,5,6-hexahydro-lH-fena len-l-yl)-1-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5^ nonan-2-onu podle obecného postupu z příkladu 4 a zpracováním zásady kyselinou fumarovou v diethyletheru ss získala nadepsaná sloučenina, bílá tuhá lát
175 C a MS:m/e=373,4 (M-Hí ) .
Příklad 29
7-Cykloheptyl-l-f enyl-1,7-diazaspiro [/3,5-] nonan-2-onhydrochlorid (1:1) (rozklad) postupu z
Nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 289 °C a MS :m/e=313,2 (M-Kí' ) byla připravena podle obecného příkladu 1 z cykloheptanonu a 1-fenyl-1,7-diazaspiro£3,5j nonan-2-onu.
Příklad 30
7-Cykloheptyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro [3,5] nonanf umarat (1:1)
Redukcí 7-cykloheptyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro [3,5^nonan-2-onu podle obecného postupu z příkladu 4 a zpracováním báze kyselinou fumarovou v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 190 °C (rozklad) a MS: m/e=
299,4 (M-!-h'!).
• · • · · · • · • · z\
Příklad 31
7-Cyklododecyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro f 3,5jnonan-2-onhydrochlorid (1:1) látka, t.t. 279°C
Madespaná sloučenina, bílá tuh;
-L (rozklad) a MS:m/e=383,3 (M+H*) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 z cyklododekanonu a 1-fenyl-1,7-diazaspiro [*3,5j nonan-2-onu.
Příklad 32 (RS) -7-Acenaften-l-yl-l-p-tolyl-1,7-diazaspiro f3,5] nonan-2-onfumarat (1:1)
Reakcí (RS)-4-(p-tolylamino)-1-(acenaften-l-yl)piperidin-4-karbonitril podle obecného postupu z příkladu aa azprí cováním báze kyselinou fumarovou v diethyletheru byla získána nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 203 °C a MSÍm/e= 333,3 (M+H*).
Příklad 33
7-Cyklododecyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro [*3,5Jnonanfumarat (1:1) diazaspiro |_3,5 j 4 a zpracováním skala nadepsaná m/e=3«9,4 (M+H‘.
Redukcí 7-cyklododecyl-l-fenyl-1,7nonan-2-onu podle obecného postupu z příkladu báze kyselinou fumarovou v diethyletheru se zí sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 173 a MS:
Příklad 34 (1RS,8RS,9SR)-7-BicyklofG,2,0|dec-9-yl-l-fenyl-1, 7-diazaspirof*3,5~] nonan-2-onfumarat (1:1,5) • ·
Reakcí (1RS,8RS)-bicyklo[ΰ,2, oj dek-9~on a 1-fenyl1,7-diazaspiro [3,5]nonan-2-onu podle obecného postupu z příkla du 1 a zpracováním báze kyselinou fumarovou v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bílá tuhá lát]
o..
( ’
MS:m/e=353,4 (lí+H*).
Příklad 35 (1RS,8RS,9RS)-7-Bicyklo[δ,2, Oj dec-9-yl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-onfuraarat (1:1,3)
Reakcí(1RS,8RS)-bicyklo|δ,2,0jdek-9-onu a 1-řenyl1,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-onu podle obecného postupu z příkla du 1 a zpracováním báze kyselinou fumarovou v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, 158 °C a ííS :m/e=353,4 (M-Kí‘).
bleděhnědá tuhá látka,
t.t.
Příklad 3 5(1RS, 8RS, 9RS) -7-Bicyklo [5,2,0) dec-9-yl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonanfunarat (1:1)
Redukcí (1RS, 3RS, 9RS) -7-bicyklo [δ , 2 , O-] dec-9-yl-lfenyl-1,7-diazaspiro[3,5jnonan-2-onu podle obecného postupu z příkladu 4 a zpracováním báze kyselinou fumarovou v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 144 °C a MS:m/e=333,4 (M+h1').
Příklad 37 (3RS)-2-[?-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-2-oxo-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]non-3-yljisoindol-1,3-dionfumarat (1:1) cis[l-(4-Isopropylcyklohexyl)piperidin-4-ylidenjfenylamin (l,0g, 3,35 mmol) a triethylamin (578 mg, 6,70 mmol) byly rozpuštěny v 50 ml diethyletheru a byl přidán 1,3-dihydro
- 31 l,3-dioxo-2H-isoindol-2-acetylchlorid (1,5 g, 6,7 mmol) v 10 ml tetrahydrofuranu při teplotě O °C. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Triethylamoniurachlorid byl odfiltrován, filtrát byl promyt vodou, vysušen síranem hořečnatým a koncentrován. Chromatografie ha šili kagelu (hexan/ethylacetat/triethylamin 40:10:1) poskytla 551mg (34 %) požadovaného produktu, který byl vysrážen . jako jeho furaa ratová sůl z etheru, t.t. 203 °C, MS:m/e=43S,3 (M+H‘).
Příklad 38 (3R3)-7-(cis-4-Isopropylcyklohexyl)-3-methoxy-l-fenyl-1,7-diaza spiro [3,5^] nonan-2-onf umarat (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. 148 °C a MS: m/e=371,3 (M+Hr) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 37 z cis-[l-(4-isopropylcyklohexyl)piperidin-4-yliden] fenylaminu a methoxyacetylchloridu.
Příklad 39 (3RS)-3-Benzyloxy-7-{cis-4-isopropylcyklohexyl)-1-fenyl-1,7diazaspiro[3,5J nonan-2-onfumarat (1:1)
Nade jaru sloučenina, t.t. 133 o, :m/e=447,3
-i- v (H+H ) byla připravena podle obecného postupu z přikladu 37 z cis-[1-(4-isopropylcyklohexyl)piperidin-4-yliden] fenylaminu a behzyloxyacetylchloridu.
Příklad 40 (RS)-3,3-Bishydroxymethyl-7-(4-methylindan-2-yl)-1-fenyl-1,7diazaspiro f3,5 j nonan-2-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná.sloučenina, t.t. větší než 250 °C a MS:m/e=407,4 (14+11-1-) byla připravena podle obecného postupu • ♦ • · · ·
- 32 • · ····· · * z příkladu 1 z 1,3-dihydro-4-methyl-2lI-inden-2-onu a 3,3-bishydroxymethyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-onu
Příklad 41
3,3-Bishydroxymethyl-7-indan-2-yl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina t.t. vyšší než 250 °C a
4MS:m/e=393,3 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 z 1,3-dihydro-2Ii-inden-2-onu a 3,3-bishydroxyraethyll-f enyl-1 ,7-diazaspiro[3,5J nonan-2-onu.
Příklad 42 (2RS,4aSR,8aRS)-7-(Dekahydronaftalen-2-yl)-1-fenyl-1,7-diazaspiro [3,5]nonan-2-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 250 °C a +
IÍS:m/e=353,3 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu aa z (2RS,4aSR,8aRS)-l-(dekahydronaftalen-2-yl)-4fenylaminopiperidin-4-karbonitrilu, který byl vyroben, z (2RS,4aSR,8aRS)-dekahydronaftalen-2-ylaminu podle obecných postupů z příkladů ac a ad.
Příklad 43 (2RS,4aSR,8aRS)-7-(Dekahydronaftalen-2-yl)-1-fenyl-1,7-diazaspiro [3,5] nonanhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. 195-136 °C a MS:m/e=33S,4 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 4 z (2RS,4aSR,8aRS)-7-(dekahydronaftalen-2-yl)-1-fenvl-l,7-diazaspiro [3,5]nonan-2-onu.
·
- 33 Příklad 44 ( 3-Iíydroxymethyl-7-indan-2-yl-l-f enyl-1,7-diazaspiro[3,5] non3-yl)raethanolhydrocálorid (1:1)
3,3-3ishydroxyraethyl-7-indan-2-yl-l-f enyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-on získaný v příkladu 41, (110 mg, 0,28 mmol), rozpuštěný v diethyletheru (6 ml) a tetrahydrofuranu (8 ml) byl přidán při teplotě místnosti do směsi lithiumaluminiumhydridu (55 mg) a chloridu hlinitého (190 mg) v diethyletheru (20 ml). Směs byla vařena po dobu 1 hodiny za míchání, ochlazena a zchlazena vodou (7 ml). Extrakce dichlormethanem, vysušení síranem sodným a odpaření rozpouštědel poskytly 55 mg (52 %) nadepsané sloučeniny, která byla vykrystalizována jako její HCI sůl z ethylacetatu, t.t. vyšší než 140 °C, rozklad, MS:m/e=379,4 (M+H+).
Příklad 45
3,3-Bishydroxymethyl-7-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-1-řenyl1,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-onhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 245 °C, rozklad,
4a KS:m/e=401,5 (M+H‘) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 z 4-isopropylcyklohexanonu a 3,3-bishydroxymethyl1-fenyl-1,7-diazaspiro [3,5jnonan-2-onu a oddělena od transstereoisomeru chromatografií na silikagelu pomocí směsi dichlormehan/methanol 6 %.
Příklad 4 (RS) -7- (2-Oxo-l, 2-difenylethyl) -1-f enyl-1,7-diazaspiro [3,5j nonan-2-on
Suspenze 2-chlor-l,2-difenylethanonu (0,23 g, 1 mmol), 1-fenyl-1,7-diazaspiro [3,5jnonan-2~onu (0,2 g, 0,9 mmol) a ·· ·· ·» ·· ·· ·· • 4 Φ · 111 1111
11 · · · 1 1 1 1 11 1 1 1 111 11 11 11 111 111 11 11111 1 1 hydrogenuhličitanu sodného (0,23 g) v 2-butanonu byla vyřena po dobu 4 hodin za míchání. Směs byla ochlazena, rozpouštědlo bylo odstraněno z vakua a zbytek byl vyčištěn chromatografií na silikagelu pomocí směsi ethylacetat/hexan (1:2), čímž se získalo 0,33 g (80 %) nadepsané sloučeniny. .MS:m/e=411,3 (Μ-ΚΓ ).
Příklad 47
Směs L3“hydroxymethyl-7-(cis- a -(trans-4-isopropylcyklohexyl)1-f enyl-1,7-diazaspiro [3,5~[ non-3-yl}methanolhydrochloridu (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 126 °C za rozk du a MS:m/e=387,3 (MS-Hr) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 44 z 3,3-bishydroxymethyl-7-(4-isopropylcyklohexyl)1-fenyl-1,7-diazaspiro(3,5)nonan-2-onu.
Příklad 48 (RS)-[3-hydroxymethyl-7-(4-methylindan-2-yl)-1-fenyl-1,7-diazaspi ro [3,5]non-3-ylJmethanolhydrochlorid (1:1)
Nadepsaná sloučenina, t.t. vyšší než 154 °C za rozkladu a MS:m/e=393,3 (Μ-Μΐ1) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 44 z 3,3-bishydroxymathyl-7-(4-methylindan-2-yl)1-fenyl-1,7-diazaspiro [3,5j nonan-2-onu.
Příklad 49
Směs (RS)- a (SR)-3-hydroxymethyl-7-[(RS)-4-methylindan-2-yl] 1-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-onhydrochlorid (1:1)
o.
Nadepsaná sloučenina , t.t vyšší než 2t0 WC za roz•r kladu a MS:m/e=377,3 (M+H ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 z 4-methylindan-2-onu a 3-hydroxymethyl-l-fenyl1,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-onu.
ftft ftft « ftft ft • ftft · ft · ftftftft ftft ft ftft ftft • ft ftft » · ·
I ftftftft
I ftft ftft > ftft · • ft ♦ ftft > ft · ř · · ftftft • ft ftft ftft
Příklad 50 (RS)-3-Hydroxymethyl-7-(trans-4-isopropycyklohexyl)-1-fenyl1,7-diazaspiro [3,5}nonan-2-onhydrochlorid (1:1) nadepsaná sloučenina, t.t. 218-222 °C a MS:m/e=371,3 (M+H') byla připravena podle obecného postupu z příkladu 1 z
4-isopropylcyklohexanonu a 3-hydroxymethyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro [3,5jnonan-2-onu a oddělena od cis-stereoisomeru chromatografií na silikagelu pomocí směsi dichlormethan/mehanol 2 S.
Příklad 51 (RS)-7-Acenaften-l-y1-1-(3-fluorfenyl)-1,7-diazaspiro[3,5^ nonan2-onfumarat (1:1)
Reakcí (RS)-4-(3-fluorfenylamino)-1-acenaften-l-yl)pj peridin-4-karbonitrilu podle obecného postupu z příkladu 1 a zpracováním báze kyselinou furaarovou v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 230 °C a MS:m/e=337,3 (i-I+H+).
Příklad 52 (RS) -7-Acenaften-l-yl-1-(4-chlorf enyl) -1,7-diazaspiro | 3,5~) nonan2-onfumarat (1:0,75)
Reakcí (RS)-4-(4-chlorfenylamino)-1-(acenaften-1yDpiperidin—4-karbonitrilu podle obecného postupu z příkladu 1 a zpracováním báze kyselinou furaarovou v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bleděhnědá tuhá látka, t.t.196 °C a MS:m/e=403,3 (M+I-f).
Příklad 53 (RS)-7-Acenaften-l-yl-1-(3-chlorfenyl)-1,7-diazaspiro [3,5j nonan2-onfumarat (1:1) • t ·· * ·· · • ·· · ft · ··· ·· · ·· «·
- ·:
·♦ ♦· • ft« • ···· • ftft ·· • ftft · ·♦ ♦« ·· ·· • ft· ft • ·· · •ftft ··· * ft
Reakcí (RS)-4-(3 yi)piperidin-4-karbonxtrilu 1 a zpracováním báze kyselí
-chlorfenylamino)-1-(acenaften podle obecného postupu z přík nou fumarovou v diethyletheru ladu získala nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, MS:ra/é=403,4 (M+H+).
4L214
Přiklad 54 (RS)-7-Acenaften-l-yl-1-(4-fluorfenyl)-1,7-diazaspiro [3,5] nonan2-onufumarat (1:1)
Reakcí (RS)-4-(4-fluorfenylamino)-1-(acenaften-1yl)piperidin-4-karbonitrilu podle obecného postupu z příkladu 1 a zpracováním báze kyselinou fumarovou v diethyletheru se získala nadepsaná sloučenina, bílá tuhá látka, t.t. 2Γ0 °C a MS:m/e=387,2 (M+H+).
Syntézy me z i produkt ů
Přiklad aa
7-Benzyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro [3,oj nonan-2-onhydrochlorid (1:1)
Methylbromacetat (13G mmol) byl přidán po kapkách do refluxu jící suspenze 4-(f enylamino-)-1-(f enylmeťhyl)-4-pipsridinkarbonitrilu (34 mmol) a zinku (170 mmol). Směs byla zahřívána po dobu 1,5 hodin po dokončení přídavku, ochlazena a byl přidán roztok uhličitanu draselného (50%ní, 45 ml). Dvoufázová směs byla sfiltrována přes celit, fáze byly odděleny a vodná fáze extrahována THF. Organické fáze byly sloučeny, vysušeny síranem hořečnatým a koncentrovány.
Filtrace přes silikagel 98:2) poskytla požadovaný produkt krystalizován jako jeho HCI sůl ze (methylenchlorid/methanol, (3,1 g, 87 %), který byl vvsmesi ethylacetat/athanol.
9
99
9 9 9
9 9 9
9 999
9 9
99
9
9 9
9
9»
99
9 9 * » 9 9
999 999
9
99
7-Benzyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5] nonan-2-onhydrochlorid (1:1) byl izolován jako bazbavá tuhá látka, t.t. vyšší než 250 °C a Í1S sm/e=307,2 (Zl+H+) .
Příklad ab
1-Fenyl-l,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-onhydrochlorid (1:1)
7-Benzyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5J nonan-2-on (17 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (300 ml). Bylo přidáno palladium na uhlíku (10%ní, 0,3 g) a směs byla hydrogenována při teplotě místnosti a normálním tlaku. Filtrace a odpaření poskytly požadovaný produkt, který byl vykrystalizován jako íICl-sůl ze směsi ethylacetat/ethanol. Bylo získáno 3,5 g (81 %)
1-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5jnonan-2-onhydrochorid (1:1) jako bezbarvá, tuhá látka, t.t. vyšší než 250 °C a.MSsm/e=215 (M‘)·
Přiklad ac l-3icyklo[3,3,lJnon-3-ylpiperidin-4on
1-Bicyklo [3,3 , l[J non-9-ylamin (2,26 g, 12,2 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (40 ml). Byl přidán uhličitan draselný (224 mg, 1,52 mmol) a l-ethyl-l-methyl-4-oxopiperidiniumjodid (6 g, 22,4 mmol) rozpuštěné ve vodě (15 ml) a směs byla refluxována po dobu 73 minut. Byla přidána voda (100 ml), ethanol byl odstraněn za vakua a zbytek byl extrahován.ethylacetatem (2x100 ml). Sloučené organické fáze byly promyty solankou (100 ml), vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny. Sloupcová chromatografie na silikagelu (toluen/ethylacetat 4:1) poskytla požadovaný produkt (2,99 g, 83 %) jako bledšžlutý olej, MS:m/e=221 (íl^).
99
9 9 9
9 9 9
9>9 999
9
99 ♦
• • 9
9
9
999 •
9 9 9
9·
9 999
9 9 9
9 9 9
9 9 9
Příklad, ad l-3icyklo[3,3,l]non-9-yl-4-fenylaminopiperidin-4-karbonitril
1-Bicyklo[3,3,l]non-S-ylpiperidin-é-on (2,99 g,
13,5 mmol) byl rozpuštěn v kyselině octové (15 ml). Byly přidány anilin (1,36 ml, 14,S mmol) a trimethylsilykyanid (1,44 ml,
13,5 mmol) při 0 směs byla míchána po dobu 17 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs byla nalita do studeného amoniakálního roztoku (voda/28%ní amoniak, 30 ml/50ml) a extrahována dichlormethanem (2x100 ml). Sloučené organické fáze byly promyty solankou (100 ml), vysušeny síranem hořečnatým a koncentrovány. Sloupcová chromatografie na silikagelu (toluen/ethylacetat 4:1) poskytla požadovaný produkt (3,18 g, 73 %) jako bleděžlutou tuhou látku, t.t. 168 °C, LIS :m/e=324,4 (M+íl1 ) .
Příklad ae cis- [l- (-í-Isopropylcyklohexyl )piperidin-4-ylidsn] fenylamin cis-l-(4-Isopropyicyklohexyl)piperidin-4-on (5,0 g, 23,4 mmol), pyridin (3,3 g, 35,3 mmol) a molekulární síta (20 g, 0,4 nm) byly míchány ve 100 ml pentanu při teplotě místnosti po dobu 6 dnů. Molekulární síta byla odfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Surový produkt byl použit bez jakéhokoli dalšího čištění pro následující kroky.
Příklad af .
7-Benzyl-3,3-bishydroxymethyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro f3,5|nonan2-onhydrochlorid (1:1)
Roztok 7-benzyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5] nonan2-onu (0,7 mmol) v THF (4 ml) byl přidán do roztoku lithiumdiisopropyamidu (2 mmol) a N,l?,N',N'-tetramethylethylendiaminu ·· *·
99
9 9
9 9 9 9
9 9 9 ♦ ·9 9
9 9 9
99 » 9 9 9
I 9 9 9
999 999
9
99
9 9
9
9 • 9 9
999 9 (2 mmol) v THF (5 ml) při -75 “'C. Směs byla míchána po dobu 1 hodiny při -78°C, plynný formaldehyd byl probubláván' směsí po dobu 5 minut a míchání pokračovalo po další hodinu. Reakcae byla zchlazena nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a extrahována dichlormethanem. Organické fáze byly sloučeny, vysušeny síranem sodným a koncentrovány. Chromatografie na silikagelu (dichlormethan/methanol, 50:1) poskytla požadovaný produkt, který byl vykrystalizován jako jeho HCl-sůl ze směsi ethanol/ethylacetat. Bylo získáno 65 mg (25 %) 7-benzyl-3,3bishydroxymethyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5^nonan-2-onhydrochloidu (1:1) jako bezbarvá tuhá látka, t.t. vyšší než 250 WC a MS:m/e=367,2 (í-P+H).
Příklad ag (RS)-7-Senzyl-3-hydroxymethyl-l-fenyl-l,7-diazaspiro[3, oQ nonan2-onhvdrochlorid (1:1)
o.
Nadepsaná· sloučenina, t.t.'vyšší·než 117 'C za rozkla du a í-íS: m/e=337,2 (M+H') byla připravena jako vedlejší produkt z příkladu af. Bylo získáno CO mg (25 %) (RS)-7-benzyl-3-hydroxy mehyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-onhydrochloridu (1:1) jako bezbarvá tuhá látka, t.t. vyšší než 117 °C za rozkladu a MS: m/e=337,2 (M++H).
Příklad ah
3,3-bishydroxymethyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5J nonan-2-onhydrochlorid (1:1) řladepsana sloučenina, t.t. vyšší než 250 °C a
MS:m/e=277,2 (Μ-'-ΗΓ) byla připravena podle obecného postupu z přikladu ab z 7-benzyl-3,3-bishydroxymethyl-l-fenyl-1,7-diaza spiro[3,5]nonan-2-onu.
φφ φφ φφ φ* φ» φφ ♦ φ · φ · · · φφφφ φ φ φ φ φ · ·»♦ φ φφ · • · φφφ φ φ φ · · · φφφ φφφ φφ φφφφφ φ φ φφ Φφ φφ φφ φφ φφ
Příklad ai (RS)-3-Hydroxymethyl-l-fenyl-l,7-diazaspiro[3, S^nonan-P-on
Nadepsaná sloučenina, žlutý olej, MS:m/e=247,3 (M+K ) byla připravena podle obecného postupu z příkladu ah z (RS)-7-benzyl-3-hydroxymethyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-onu.
Příklad A
Tablety následující kompozice se vyrobí obvyklým způsobem.' mg/tableta aktivní látka laktosa kukuřičný škrob mikrokrystalická celulosa stearan hořečnatý hmotnost tablety
100
| Příklad B | ||
| Tobolky | následující kompozice se vyrobí: | mg/tobol |
| aktivní 1; | átka | 10 |
| laktosa | 155 | |
| kukuřičný | škrob | 30 |
| talek | 5 |
hmotnost náplně tobolky
200
ΦΦ φφ » φ φ · » φ φ φ » φ ··· · » φ · φφ φφ φφ ♦♦ • · • ·»· φ φ φ φ φ φ φφ φφ φφ φφ φ · φ φ φ · φ · φφφ φφφ φ φ φφ φφ
Aktivní látka, laktosa a kukuřičný škrob se nejdříve smíchají v mixeru a pak v roztíracím stroji.
vratní do mixeru, přidá se talek a důkladně se promísí. Srnčí strojně naplní do tvrdých želatinových tobolek.
Příklad C
Čípky následující kompozi ía vyrobí:
mg/čípek aktivní látka čípková hmota '“'pl V t- X Λ.
Čípková hmota se nádobě, důkladně promíchá a ně práškovaná aktivní látka Směs se nalije do Šípkových nout, cípky se pak odstrčení
H
| 1 | 285 | ||
| i | rOO | ||
| roztaví | ve | skleněné nebo | ocelové |
| ochladí | na | C. ;?ak S2 | přidá jer |
| a míchá | se | až do úplné di | sperze. |
velikosti, nechá hladíorem vhodn z forem a jednotlivě zabalí do voskového papíru nebo kovové folie.
Claims (8)
- NÁROKSloučeniny obecného vzorce IR0) kaeR1 je C- ,ncykloalkvl, oříoadně substituovaný nižším alkylem nebo C(0)0 nižším alkylem, indan-l-yl nebo indan-2-yl, případně substituovaný nižším alkylem, acenaften-l-yl, bicykklo [3,3 ,lJnon-9-yl, oktahydroinden-2-yl, 2,3-dihydro-lH-fenalen-l-yl, 2,3,3a,4,5,0hexahydro-lH-fenalen-l-yl, dekahydroazulen-2-yl, bicyklo[δ,2,0]dec-S-yl, dekahydronaftalen-l-yl, dekahydřronaftalen-2-yl, tetrahydronaftalen-l-yl, tetrahydronaftalen-2-yl nebo 2-oxo-l,2-difnylathyl, ie =0 nebo vodík,RJ je vodík, isoindolyl-1,3-dion, nižší alkoxy, nižší 5 5 alkyl, amino, benzyloxy, -CH^OR nebo -CH^NÍR )2, je vodík nebo -CHLORŮ, J z- 43 ·· *· ** ** ► · · · · · · » * « « φ ···« • · »· ·ι ·· r·9 9 9 99 9 9 99 9 999 99999 9999 99 je vodík nebo nižší alkyl, je cyklohexyl nebo fenyl, případně substituovaný nižším alkylem, halogenem nebo alkoxy, racemické směsi a jejich odpovídající enantiomery a jejich farmaceuticky akceptovatelné adiční soli s kyselinou.
- 2. Sloučeniny podle nároku 1, nebo dekahydronaftalen-2-yl.kde R je C,~ „cykloalkyl-! o _ sj J .i
- 3. Sloučeniny podle nároku 2, kterými jsou3,3-bishydroxymethyl-7-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-1-fenyl-1,7diazaspiro[3,5]nonan-2-on,7-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-1-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5 jnonan-2-on,7-(cis-4-isopropylcyklohexyl)-1-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonan,7-cyklononyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-on,7-cyklononyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro[3,5]nonan,7-cyklooktyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro [3,5jnonan-2-on, cykloheptyl-l-fenyl-1,7-diazaspiro [3,5}nonan-2-on a (2RS,4aSR,SaRS)-7-(dekahydronaftalen-2-yl)-1-fenyl-1,7-diazaspiro [3,5-] nonan-2-on.
- 4. Léčivo, vyznačené tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu nárokovanou v kterémkoli· z nároků 1 až 3 a farmaceuticky akceptovatelné excipienty.
- 5. Léčivo podle nároku 4 pro léčení nemocí vztažených k orfanin FQ (OFQ) receptoru, které zahrnují psychiatrické, neurologické a fyziologické poruchy, jako je úzkost a stresové poruchy, deprese, trauma, ztráta paměti vlivem Alzheimerovy choroby nebo jiné demence, epilepsie a křeče, akutní a/nebo ·· ·· ·· »· <· ·*·· ·♦· * ·· · • ·» · * 9 99 9 9 9 · 99 9 999 9 9 99 9 9 999 999 • 9 9 9 9 9 9 9 999 99 99 99 99 99 chronické bolestivé stavy a symptomy odebrání návykových drog, řízení rovnováhy vody, exkrece tla , poruchy arteriálniho krevního tlaku a matabolické poruchy jako je obezita.
- 6. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 vyznačené tím, že se redukčně aminuje sloučenina vzorce II ,O (II) sloučeninou vzorce III (III) mají významy uvedené v nároku 1 a1 ? 3 4 kde R , R, R , R a Ά když je zapotřebí, racemická směs se převede na své enantiomerní složky, čímž se získají opticky čisté sloučeniny a/nebo získané sloučeniny se převedou na farmaceuticky akceptovatelné adiční soli s kyselinou.
- 7. Sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 kdykoli připravené způsobem nárokovaným v nároku 6 nebo ekvivalentním postupem.
- 8. Použití sloučenin nárokovaných v kterémkoli z nároků
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19992052A CZ205299A3 (cs) | 1999-06-09 | 1999-06-09 | Diazospiro[3,5]nonanové deriváty |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19992052A CZ205299A3 (cs) | 1999-06-09 | 1999-06-09 | Diazospiro[3,5]nonanové deriváty |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ205299A3 true CZ205299A3 (cs) | 2000-03-15 |
Family
ID=5464278
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19992052A CZ205299A3 (cs) | 1999-06-09 | 1999-06-09 | Diazospiro[3,5]nonanové deriváty |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ205299A3 (cs) |
-
1999
- 1999-06-09 CZ CZ19992052A patent/CZ205299A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100274107B1 (ko) | ８-치환된-１,３,８-트리아자-스피로〔４.５〕데칸-４-온유도체 | |
| US7592454B2 (en) | Substituted hexahydro-pyridoindole derivatives as serotonin receptor agonists and antagonists | |
| US5652246A (en) | Piperidine compounds | |
| IL109234A (en) | Indole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH10512861A (ja) | セロトニン関連システムに対する効果を有する化合物 | |
| JP2008303217A (ja) | アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト | |
| JP2003524571A (ja) | インドール−及び２，３−ジヒドロインドール誘導体、その製造方法及びその使用方法 | |
| TW201211028A (en) | Fused ring pyrrolidine derivatives | |
| EP0970957B1 (en) | Diaza-spiro[3,5] nonane derivatives | |
| CA2354606C (en) | Azabicycloalkane derivatives and therapeutic uses thereof | |
| CZ399698A3 (cs) | 1,3,8-Triaza-spiro 4,5-dekan-4-onové deriváty | |
| ZA200700321B (en) | Kynurenic acid amide derivatives as NR2B receptor antagonists | |
| AU2007338115A1 (en) | Spiro-piperidine derivatives | |
| EP0902684B1 (en) | Hexahydro-pyrido(4,3-b)indole derivatives as antipsychotic drugs | |
| CN103415506B (zh) | 作为用于治疗糖尿病的hsl抑制剂的仲-羟基环己基衍生物 | |
| JP3308507B2 (ja) | スピロ〔ピペリジン−４，１′−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール〕 | |
| CZ291323B6 (cs) | Azaspirodekanové deriváty, způsob jejich přípravy a použití a léčiva na jejich bázi | |
| CA2773409C (en) | Bicyclic compounds as .alpha.4.beta.2 nicotinic acetylcholine receptor ligands | |
| CZ205299A3 (cs) | Diazospiro[3,5]nonanové deriváty | |
| SK19412000A3 (sk) | Substituované 4,5,6 a 7-indolové alebo indolínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| KR100539724B1 (ko) | 항정신병성약제로서의헥사하이드로-피리도(4,3-b)인돌유도체 | |
| JP2010536919A (ja) | ノルエピネフリン、セロトニンまたはドーパミン再取り込み阻害剤として有用な３−アザビシクロ（４．１．０）ヘプタン誘導体 | |
| CZ208399A3 (cs) | Spiro[piperidin-4,l-pyrrol[3,4-c]pyrrol] | |
| TW200914010A (en) | Novel compounds | |
| MXPA99005459A (en) | Espiro [piperidin-4,1'-pirrolo [3,4-c] pirr |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |