KR100274107B1 - ８-치환된-１,３,８-트리아자-스피로〔４.５〕데칸-４-온유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 오르파닌 FQ(OFQ) 수용체의 효능제 및/또는 길항제인 화학식 1의 화합물 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기식에서, R1및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐이고,
R3은 저급 알킬, CF3, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐이고,
R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, -C(O)-저급 알킬, -C(O)-페닐, 저급 알킬-C(O)-페닐, 저급 알킬렌-C(O)O-저급 알킬, 저급 알칸트리일-디-C(O)O-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알킬-O-저급 알킬, 저급 알킬-CH(OH)CF3, 페닐 또는 벤질이고,
R5및 R6은 서로 독립적으로 수소, 페닐, 저급 알킬 또는 디-저급 알킬이거나 함께 페닐 환을 형성할 수 있고,
R5및 R1또는 R2중의 하나는 함께 포화 또는 불포화된 6원환을 형성할 수 있고,
A는 O 또는 S와 같은 헤테로원자를 함유할 수 있는 포화된 4 내지 7원환이다.

Description

[발명의 명칭]
8-치환된-1,3,8- 트리아자-스피로 [4, 5] 데칸-4-온 유도체
[발명의 상세한 설명]
[발명의 목적]
[발명이 속하는 기술분야 및 그 분야의 종래기술]
본 발명은 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염에 관한 것이다.
상기식에서,
R1및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐이고,
R3는 저급 알킬, CF3, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐이고,
R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, -C(O)-저급 알킬, -C(O)-페닐, 저급 알킬-C(O)-페닐, 저급 알킬렌-C(O)O-저급 알킬, 저급 알칸트리일-디-C(O)O-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알킬-O-저급 알킬, 저급 알킬-CH(OH)CF3, 페닐 또는 벤질이고,
R5및 R6은 서로 독립적으로 수소, 페닐, 저급 알킬 또는 디-저급 알킬이거나 함께 페닐 환을 형성할 수 있고,
R5및 R1또는 R2중의 하나는 함께 포화 또는 불포화된 6원환을 형성할 수 있고,
A는 O 또는 S와 같은 헤테로원자를 함유할 수 있는 포화된 4 내지 7원환이다.
화학식 1의 화합물 및 이의 염은 유용한 치료학적 특성이 우수하다. 놀랍게도, 본 발명에 이르러 본 발명의 화합물이 OFQ 수용체의 효능제 및/또는 길항제라는 것을 밝혀내었다. 따라서, 이들은 정신의학, 신경학 및 생리학적 장애의 치료, 특히 이에 제한되지는 않지만 불안 및 스트레스 장애의 증후, 우울증, 충격, 알츠하이머 질환 또는 이외의 치매로 인한 기억 상실, 간질 및 경련, 급성 및/또는 만성 동통 상태, 약물 중독으로부터의 약물 중지, 수분 평형의 조절, Na+배출, 동맥 혈압 장애 및 비만과 같은 식욕관련 장애의 증후 개선에 유용할 것이다.
17개의 아미노산 길이의 펩타이드 (F-G-G-F-T-G-A-R-K-S-A-R-K-L-A-N-Q)인 오르파닌 FQ(OFQ)는 래트의 뇌로부터 분리된 것이고 뇌 조직에서 고농도로 발견되는 G-단백질 결합된 수용체(OFQ-R)에 대한 천연 리간드이다.
OFQ는 시험관내 및 생체내 둘다에서 OFQ-R에 대해 효능제 기능을 나타낸다.
쥴리어스(Nature 377, 476, [1995])는 상기 펩타이드가 오피오이드 수용체에 대해 확립된 내인성 리간드인 다이노르핀 A와 유사한 매우 큰 서열을 공유한다는 것을 의미하는 OFQ의 발견을 논의한다. OFQ는 배양시 CHO(LC 132+) 세포에서 아데닐레이트 사이클라제를 억제하고 마우스에 뇌실내로 투여할 경우 통각과민을 유도한다. 결과의 패턴은 상기 헵타데카펩타이드가 LC 132 수용체의 내인성 효능제이고 전자극 반응(pro-nociceptive) 특성을 가지는 것으로 보인다는 것을 나타낸다. 마우스에 뇌실내로 주사할 경우, OFQ는 이동 활성을 감소시키고 통각과민을 유도한 다고 기술되어 있다. OFQ는 뇌 신경전달물질로서 작용하여 자극반응 및 이동 반응을 조절할 수 있다고 추정되어 있다.
[발명이 이루고자 하는 기술적 과제]
본 발명의 목적은 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 부가염, 라세미 혼합물 및 이의 상응하는 에난티오머, 상기 언급한 화합물의 제조, 이를 함유하는 약제 및 이의 제조방법, 및 질환, 특히 상기 언급한 종류의 질환 및 장애의 치료 또는 예방, 또는 상응하는 약제의 제조에서의 상기 언급한 화합물의 용도이다.
[발명의 구성 및 작용]
본 발명에서 사용되는 일반적인 용어의 하기 정의는 당해 용어가 단독으로 또는 함께 사용하는지의 여부와는 상관없이 적용시킨다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸 및 t-부틸을 의미한다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 의미한다.
용어 "저급 알콕시"는 알킬 잔사가 상기 정의한 바와 같고 산소원자를 통해 부착되는 그룹을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 산 부가염"은 무기 및 유기산, 예를 들어 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산 및 p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
바람직한 화합물의 예로는 R1및/또는 R2가 수소 또는 염소인 화합물, 예를 들어 하기 화합물이다:
(-)-8-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸-2)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
8-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸-2)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
1-페닐-8-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸-1)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및
8-인단-2-일-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온.
바람직한 화합물의 예로는 R5및 R1또는 R2중의 하나가 함께 포화된 6원환을 형성하는 화합물, 예를 들어 하기 화합물이다:
(RS)-8-(아세나프텐-1-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
(RS)-8-(아세나프텐-1-일)-3-메틸-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
(RS)-8-(2,3-디하이드로-1H-페날렌-1-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
(R)-8-(아세나프텐-1-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
8-(2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및
(RS)-8-(5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온.
당해 화학식 1의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들어
(a) 화학식 2의 화합물 중의 이중 결합을 수소화시켜 화학식 1의 화합물을 수득하거나,
(b) R4가 수소인 화학식 1의 화합물을 R4가 저급 알킬, 저급 알케닐, -C(O)-저급 알킬, -C(O)-페닐, 저급 알킬-C(O)-페닐, 저급 알킬렌-C(O)O-저급 알킬, 저급 알칸트리일-디-C(O)O-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알킬-O-저급 알킬, 저급 알킬-CH(OH)CF3, 페닐 또는 벤질인 화학식 1의 화합물로 알킬화, 벤질화 또는 아실화시키거나,
(c) 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 화합물을 사용하여 화학식 1의 화합물로 환원적으로 아민화시키거나,
(d) 라세미 화합물을 이의 에난티오머 성분으로 전환시켜 광학적으로 순수한 화합물을 제조하거나,
(e) 필요한 경우, 수득된 화학식 1의 화합물을 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시킴을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 1]
상기식에서,
A 및 R1내지 R6은 각각 상기한 바와 같고,
A'는 O 또는 S와 같은 헤테로 원자를 함유할 수 있는 부분적으로 불포화된 5내지 7원환이다.
반응 공정 (a)에 따라, 화학식 2의 화합물을, 양자성 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올 중의 금속 하이드라이드, 예를 들어 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 트리에틸실란을 사용하고/하거나 메틸렌 클로라이드 중의 트리플루오로아세트산과 같은 양자성 시약의 존재하에 통상적인 방법으로 수소화시킬 수 있다. 상기 반응은 통상적으로 실온에서 수행한다.
또 다른 방법은 불활성 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 에틸 아세테이트 또는 이의 혼합물 중의 탄소상 팔라듐, 백금 또는 루테늄과 같은 하나 이상의 수소화 촉매의 존재하에 수소화시키는 것이다. 상기 반응은 1 내지 1OOO 기압 및 25 내지 25O℃의 온도에서 수행한다.
반응 공정 (b)에 따라, R4가 수소인 화학식 1의 화합물을 통상적인 방법, 예를 들어 메틸요오다이드, 알릴브로마이드, 벤질브로마이드, 에틸브로마이드, 아세틸클로라이드 및 메틸브롬아세테이트 등과 같은 상응하는 알킬-, 벤질- 또는 아실- 할로게나이드의 존재하에서 알킬화, 벤질화 또는 아실화시킬 수 있다. 상기 반응은 약 6O 내지 1OO℃의 온도에서 수소화나트륨과 같은 금속 수소화물의 존재하에 수행한다.
공정 (c)에 따른 화학식 3의 케토-화합물과 화학식 4의 아민과의 환원적 아민화는 테트라하이드로푸란(THF), 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 또는 THF와 적합한 알콜과의 혼합물내에서 및 Na-시아노보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재하에 통상적인 방법으로 수행한다.
또 다른 방법은 문헌[참조: J. Org. Chem., 55, 2552-54, 199O]에 기술되어 있다. 당해 공정에 따라, TI-(IV)-이소프로폭사이드 및 Na-시아노보로하이드라이드의 존재하에 아민을 케톤과 반응시킴으로써 반응을 수행한다.
공정 (e)에 따른 염 형성은 자체로 공지되어 있고 당해 기술 분야의 숙련가에게 익숙한 방법에 따라 실온에서 수행한다. 무기산과의 염뿐만 아니라, 유기산과의 염을 고려한다. 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 시트레이트, 아세테이트, 말레에이트, 석시네이트, 메탄설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트 등이 이러한 염의 예이다.
출발 물질로서 사용되는 화합물은, 예를 들어 반응식 1 및 2와 실시예 aa-av에 따라 제조할 수 있다.
또한, 실시예 44에 기술된 화합물의 출발 물질을 문헌[참조: J. Org. Chem., 1995. 6O. 4324~433O 및 J. Med.Che., 1996, 39, 3169]에 따라 제조할 수 있다.
상기식에서,
치환체는 상기 정의한 바와 같다.
상기식에서,
치환체는 상기 정의한 바와같다.
화학식 2의 화합물은 화학식 3의 적합한 케톤을 2급 아민을 사용하여 물의 손실과 함께 에나민으로 처리함으로써 수득한다. 당해 반응은 가역적이므로, 물을 공비적으로 또는 건조제를 사용하여 제거하여야 한다. 상기 반응은 약 8O 내지 12O℃의 온도에서 벤젠 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매내에서 및 p-톨루엔설폰산 또는 황산과 같은 산성 촉매의 존재하에 또는, 선택적으로 건조제, 예를 들어 분자체를 사용하여 수행한다.
상기 언급한 화학식 2의 화합물은 실온 또는 8O℃ 이상의 승온에서, 예를 들어, 루이스산으로서 사염화티타늄 및 건조제의 존재하에 헥산, 벤젠 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 불활성 용매내에서 성분을 교반시킴으로써 제조할 수 있다. 다음, 화학식 1의 화합물을 반응 공정 (a)에 따라 수득할 수 있다.
반응식 2에 따라 화학식 2a의 화합물을 수득한다.
화학식 5의 화합물을 메탄올, 에탄올, 물 또는 이의 혼합물과 같은 불활성 용매에 용해시키고 NH2OH 및 NaOAc로 환류시킨다. 수득된 옥심을 디에틸에테르와 같은 불활성 용매에 용해시킨다. H2SO4의 존재하에 물 중의 NaNO2와 반응시킨 후에, 화학식 6의 화합물을 수득한다. 당해 화합물을 아세토니트릴과 같은 불활성 용매에 용해시키고 상응하는 화학식 4의 화합물 및 분자체와 함께 교반시켜 화학식 2a의 화합물을 수득한다.
다음, 화학식 1a의 화합물을 반응 공정 (a)에 따른 수소화에 의해 수득할 수 있다.
화학식 3 및 5의 케톤 또는 알데히드 및 화학식 4의 화합물은 공지된 화합물이거나 자체로 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
상기 언급한 바와 같이, 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 부가염은 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 본 발명에 이르러, 본 발명의 화합물은 OFQ 수용체의 효능제 및/또는 길항제이고 정신의학, 신경학 및 생리학적 장애, 예들어 불안, 스트레스 장애, 우울증, 충격, 알츠하이머 질환 또는 이외의 치매로 인한 기억 상실, 간질 및 경련, 급성 및/또는 만성 동통 상태, 및 약물 중독으로부터의 약물 중지, 수분 평형의 조절, Na+배출, 동맥 혈압 질환 및 비만과 같은 식욕 관련 장애의 증후를 갖는 동물 모델에서 효과를 가진다는 것을 밝혀내었다.
당해 화합물을 이후에 제시된 시험에 따라 조사한다:
[OFQ-R 결합 분석 방법]
[세포 배양]
현탁액 증식에 적합한 HEK-293 세포(293s)를 2% FBS를 부가한 HL 배지에서 배양시킨다. 당해 세포를 리포펙틴(Life Technologies, Bethesda, MD, USA)을 사용하여 발현 벡터 pCEP4(INvitrogen, SanDiego, CA, USA)에서 클로닝된 래트 OFQ 수용체 cDNA(LC132)[FEBS Lett. 347, 284-288, 1994]로 형질감염시킨다. 형질감염된 세포를 하이그로마이신(1OOOU/ml)(Calbiochem, SanDiego, CA, USA)의 존재하에 선택한다. 내성 세포의 집단을 [3H]-OFQ(Amersham PLC, Buckinghamshire, England)의 결합에 의해 OFQ-R 발현에 대해 시험한다. 상기 세포(293s-OFQ-R)을 큰 규모의 배양 및 멤브레인 제조를 위해 증식시킨다.
[멤브레인 제조]
293s-OFQ-R 세포를 원심분리에 의해 수집하고, 완충액 A(5OmM Tris-HCl, pH 7.8, 5mM MgCl2, 1mM EGTA)에 재현탁시키기 전에 포스페이트 완충 염수(PBS)로 3회 세척하고 조직 균질기로 분열시킨다(3O초, 세팅 4, Pt 2O, Kinematica, Kriens-Lucern, Switzerland). 총 멤브레인 분획을 4℃에서 49,OOO x g으로 원심 분리시켜 수득한다. 상기 과정을 2회 반복한 다음, 펠렛을 완충액 A에 재현탁시킨다. 분획을 -7O℃에서 저장하고 제조자의 권고에 따라 BCATMProtein Assay Reagent(Pierce, Rockford, IL)을 사용하여 단백질 농도를 측정한다.
[결합 분석]
최종 분석 용적 O.5ml의 O.1% BSA 및 O.O1% 바시트라신을 함유하는 완충액 A중의 멤브레인 단백질 77μg(Boeringer-Mannheim, Mannheim, Germany)을 사용하여 [3H]-OFQ 경쟁 연구를 실온에서 1시간 동안 수행한다. 5OnM 미표지된 OFQ을 사용하여 비특이적 결합을 한정한다. O.3% 폴리에틸렌이민(Sigma, St. Louis, MO, USA) 및 O.1% BSA(Sigma)로 1시간 동안 전처리한 Watman GF/C 여과기(Unifilter-96, Canberra Packard S.A., Zurich, Switzerland)를 통해 여과시킴으로써 분석을 종결한다. 여과기를 빙냉의 5OmM Tris-HCl(pH 7.5) 1ml로 6회 세척한다. 잔존된 방사성을 Microscint 4O(Canberra Packard) 4O㎕의 첨가 후에 Packard Top-Count 마이크로플레이트 섬광 카운터상에서 카운팅한다. 화합물의 효과는 6가지 이상의 농도로 3개씩 사용하여 2회 측정한다. IC5O값은 커브 피팅(curve fitting)에 의해 측정하고 이들 값을 쳉(Cheng)과 프루소프(Prusoff)의 방법[참고 문헌: Biochem. Pharmacol.. 22, 3O99, 1973]에 의해 Ki값으로 전환시킨다.
pKi로서 제시된 OFQ-수용체에 대한 친화도는 6.6 내지 9.6의 범위내이다. 예를 들어, 실시예 8 및 15의 pKi값은 각각 7.9 및 8.O이다.
실시예 8 3-벤질-8-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸-2)-1-페닐-1,3,8-트라아자-스피로[4.5]데칸-4-온
실시예 15 3-아세틸-8-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸-2)-1-페닐-1,3,8-트라아자-스피로[4.5]데칸-4-온
화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염은 약제로서, 예를 들어 약제학적 제제의 형태로 사용할 수 있다. 약제학적 제제는 경구적으로, 예를 들어 정제, 제피 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 용제, 유제 또는 현탁제의 형태로 투여할 수 있다. 그러나, 직장으로, 예를 들어 좌제의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들어 주사 용제의 형태로도 투여할 수 있다.
화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염은 정제, 제피 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐제를 제조하기 위해 약제학적으로 불활성인, 무기 또는 유기 부형제와 함께 처리할 수 있다. 락토스, 콘 스타치 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을, 예를 들어 상기 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐제용 부형제로서 사용할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐제에 적합한 부형제는, 예를 들어 식물유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다.
용제 및 시럽제의 제조에 적합한 부형제는, 예를 들어 물, 폴리올, 사카로스, 전화당 및 글루코스 등이다.
주사 용제에 적합한 부형제는, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물유 등이다.
좌제에 적합한 부형제는, 예를 들어 천연 또는 경화유, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약제학적 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤화제, 유탁화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압 변화용 염, 완충액, 마스킹 제제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 약제학적 제제는 이외의 치료학적으로 허용되는 물질을 함유할 수도 있다.
복용량은 넓은 범위내에서 변화시킬 수 있으며, 물론 각각의 특정 경우에서 개별적 요구에 맞추어야 한다. 일반적으로, 경구 투여의 경우에는 개인당 화학식 1의 화합물 약 1O 내지 1OOOmg의 매일 용량을 사용하여야 하나, 지시되었을 경우 상한치를 초과할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하나, 어떠한 방법으로든 제한하고자 하는 것은 아니다. 모든 온도는 섭씨 도로 나타낸다.
[실시예 1]
8-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸-2)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드
6-클로로-2-테트랄론(22.7mmol)을 톨루엔(21Oml)에 용해시킨다. 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온(22.7mmol) 및 분자체(1Og)을 가한 다음, 혼합물을 6시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후에 분자체를 여과에 의해 제거하고 메틸렌클로라이드로 세척한다. 여액을 증발시켜 THF(9Oml) 및 메탄올(1Oml)에 용해된 잔사를 수득한다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(22.7mmol)를 상기 용액에 가한 다음, pH를 4로 조정한다. 당해 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 에틸아세테이트를 가한 다음, 유기 상을 2N 수산화나트륨 및 염수로 세척한다. 유기 상을 농축하고 실리카 겔(에틸아세테이트) 상에서 크로마토그래피시킨다. 에탄올 중의 HCl을 에틸아세테이트/에탄올 중의 생성물 용액에 가하여 8-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸-2)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드(4.0g, 41%)를 무색 고체(융점: 288 내지 29O℃)로서 수득한다.
[실시예 2]
8-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸-2)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드
표제 화합물(융점: 286 내지 29O℃)을 8-클로로-2-테트랄론 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 3]
8-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸-2)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드
표제 화합물(융점: 29O 내지 293℃)을 5,8-디클로로-2-테트랄론 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 4]
8-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸-2)-3-메틸-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드
DMF 중의 8-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프닐-2)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드(O.47mmol) 및 수소화나트륨(6Omg, 6O%)의 현탁액을 8O℃에서 3O분 동안 교반시킨다. 메틸요오다이드(4Oml, O.47mmol)를 가한 다음, 추가 3O분 동안 계속 교반시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(1OOml)를 가하고 중탄산나트륨 용액 및 염수(각각 5Oml)로 세척한다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨다. 에탄올 중의 HCl을 에틸아세테이트 중의 잔사 용액에 가하여 8-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프닐-2)-3-메틸-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드(O.17g, 82%)를 무색 고체(융점: 〉25O℃ 및 MS: m/e = 41O.2(M+H+))로서 수득한다.
[실시예 5]
8-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸-2)-3-메틸-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드
표제 화합물(융점: 〉25O℃ 및 MS: m/e = 41O.4(M+H+))을 8-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 메틸요오다이드로부터 실시예 4의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 6]
8-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸-2)-3-메틸-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드
표제 화합물(융점: 〉25O℃ 및 MS: m/e = 444.7, 446.6(M+H+))을 8-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 메틸요오다이드로부터 실시예 4의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 7]
3-알릴-8-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸-2)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드
표제 화합물(융점: 〉25O℃ 및 MS: m/e = 47O.4, 472.4(M+H+))을 8-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 알릴브로마이드로부터 실시예 4의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 8]
3-벤질-8-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸-2)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드
표제 화합물(융점: 〉25O℃및 MS: m/e = 52O.3, 522.3(M+H+))을 8-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 벤질브로마이드로부터 실시예 4의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 9]
8-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸-2)-3-에틸-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드
표제 화합물(융점: 〉25O℃ 및 MS: m/e = 458.3, 46O.3(M+H+))을 8-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 에틸브로마이드로부터 실시예 4의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 1O]
1-페닐-8-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸-2)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드
표제 화합물(융점: 〉25O℃ 및 MS: m/e = 362.3(M+H+))을 2-테트랄론 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 11]
1-페닐-8-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프닐-1)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드
3,4-디하이드로-2H-나프틸-1-옥심(2.98mmol)을 에테르(6ml)에 용해시키고 물 2.5ml 중의 아질산나트륨 용액(5mmol)을 가한다. 용액을 불활성 대기(Ar)하에 1시간 동안 교반시킨다. 다음, 1N H2SO4(5ml)을 가하고 용액을 3시간 동안 교반시킨다. 유기 상을 분리시키고 NaHCO35ml로 2회 세척한다. 수상을 에테르 5ml로 세척한다. 합한 유기 상을 증발시켜 아세토니트릴(1Oml)에 용해된 잔사를 수득하고 이 용액에 아세토니트릴(3Oml) 중의 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온(11.9mmol) 현탁액을 O℃에서 가한다. 상기 혼합물 및 분자체(10g)을 불활성 대기(Ar)하에 실온에서 약 4O시간 동안 교반시킨다. 유기 상을 농축시키고 아세토니트릴(2Oml)로 2회 세척한다. 여액을 증발시킨 후에, 잔사를 THF(9Oml) 및 에탄올(1Oml)에 용해시킨다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(19Omg)를 상기 용액에 가하고 pH를 4로 조정한다(HCl/EtOH). 상기 혼합물을 실온에서 1O5분 동안 교반시킨다. 증발 및 정제(실시예 1에서 기술함)로 1-페닐-8-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드(융점; 〉25O℃ 및 MS: m/e = 361(M+))를 수득한다.
[실시예 12]
8-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸-2)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드
표제 화합물(융점: 〉25O℃ 및 MS: m/e = 396.2, 398.2(M+H+))을 7-클로로-2-테트랄론 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 13]
8-(5-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸-2)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드
표제 화합물(융점: 〉25O℃ 및 MS: m/e = 396.4, 398.4(M+H+))을 5-클로로-2-테트랄론 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 14]
8-(5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸-2)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드
표제 화합물(융점: 〉25O℃ 및 MS: m/e = 389(M+))을 5,7-디메틸-2-테트랄론 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 15]
3-아세틸-8-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸-2)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드
표제 화합물(융점: 〉25O℃ 및 MS: m/e = 472.3, 474.4(M+H+))을 8-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 아세틸클로라이드로부터 실시예 4의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 16]
[8-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸-2)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-3-일]-아세트산 메틸에스테르 하이드로클로라이드
표제 화합물(융점: 185 내지 187℃)을 8-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 메틸 브로모아세테이트로부터 실시예 4의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 17]
(-)-8-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸-2)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드
표제 화합물(융점: 〉25O℃, MS: m/e = 43O.5, 432.5(M+H+) 및 [α]D 2O= -54.9)을 (+)-2,2'-(1,1'-비나프틸)-인산과의 공결정화에 의해 8-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 으로부터 제조한다.
[실시예 18]
(+)-8-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸-2)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드
표제 화합물(융점: 〉25O℃, MS: m/e = 43O.5, 432.5(M+H+) 및 [α]D 2O= +53.2)을 (-)-2,2'-(1,1'-비나프틸)-인산과의 공결정화에 의해 8-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 으로부터 제조한다.
[실시예 19]
(RS)-3-벤조일-8-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(융점: 22O℃(분해))을 8-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 및 벤조일클로라이드로부터 실시예 4의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 2O]
(RS)-2-[8-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-3-일]-말론산 디메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(융점: 191 내지 192℃(분해))을 8-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 및 디메틸 브로모말로네이트로부터 실시예 4의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 21]
(RS)-8-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3-(2-옥소-2-페닐-에틸-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(융점: 〉25O℃ 및 MS: m/e = 514.3(M+H+))을 8-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 및 펜아실브로마이드로부터 실시예 4의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 22]
(RS)-8-(5,8-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(융점: 〉25O℃ 및 MS: m/e = 39O.5(M+H+))을 3,4-디하이드로-5, 8-디메틸-1(2H)-나프탈렌온 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 23]
(RS)-8-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3-(2-하이드록시-에틸)-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(융점: 244℃(분해) 및 MS: m/e = 439(M+))을 8-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 및 2-클로로에톡시-트리메틸실란(동일 반응계내에서 탈보호)으로부터 실시예 4의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 24]
(RS)-8-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3-메톡시메틸-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(융점: 〉227-229℃(분해) 및 MS: m/e = 44O.6(M+H+))을 8-(8-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸 -4-온 하이드로클로라이드 및 클로로메틸-메틸에테르로부터 실시예 4의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 25]
1-페닐-8-[(R)- 및 [(S)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]-3-[(S)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-부틸]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드의 혼합물 (1:1)
표제 화합물(융점: 〉245℃(분해) 및 MS: m/e = 488.5(M+H+))을 8-(1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 및 (S)-1-(4-메틸벤젠설포네이트)-4,4,4-트리플루오로-1,3-부탄디올로 부터 실시예 4의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 26]
(RS)-8-인단-1-일-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(융점: 〉25O℃ 및 MS: m/e = 348.4(M+H+))을 2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 옥심 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 실시예 11의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 27]
1-페닐-8-[(R)- 및 [(S)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]-3-[(R)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-부틸]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드의 혼합물 (1:1)
표제 화합물(융점: 〉246℃(분해) 및 MS: m/e = 488.5(M+H+))을 8-(1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 및 (R)-1-(4-메틸벤젠설포네이트)-4,4,4-트리플루오로-1,3-부탄디올로 부터 실시예 4의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 28]
(RS)-8-(2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(융점: 〉235℃(분해) 및 MS: m/e = 35O.4(M+H+))을 3(2H)-벤조푸란온 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 29]
(RS)-8-(8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(융점: 〉25O℃(분해) 및 MS: m/e = 44O.4, 442.4(M+H+))을 8-브로모-3,4-디하이드로-2(1H)-나프탈렌온 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 3O]
(1RS,3RS)- 및 (1RS,3SR)-1-페닐-8-(3-페닐-인단-1-일)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드의 혼합물 (1:1)
표제 화합물(융점: 〉25O℃ 및 MS: m/e = 424.4(M+H+))을 2,3-디하이드로-3-페닐-1H-인덴-1-온 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 31]
(1RS,3RS)- 및 (1RS,3SR)-8-(3-메틸-인단-1-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드의 혼합물 (1:1)
표제 화합물(융점: 〉244-246℃(분해) 및 MS: m/e =361(M+))을 2,3-디하이드로-3-메틸-1H-인덴-1-온 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 32]
8-인단-2-일-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(융점: 〉25O℃ 및 MS: m/e = 348.4(M+H+))을 1,3-디하이드로-2H-인덴-2-온 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 33]
(RS)-1-페닐-8-(3,3,6-트리메틸-인단-1-일)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 메탄설포네이트(1:1)
표제 화합물(융점: 25O℃ 및 MS: m/e = 39O.2(M+H+))을 2,3-디하이드로-3,3,6-트리메틸-1H-인덴-1-온 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 34]
(RS)-1-페닐-8-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-5-일)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-5-온(3.1mmol)을 THF(1Oml)에 용해시킨다. 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온(3.1mmol) 및 테트라이소프로필-오르토티타네이트(3.1mmol)을 가한 다음, 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반시킨다. 증류시켜 에탄올(5ml)에 용해된 잔사를 수득한다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(2.1mmol)를 상기 용액에 가한 다음, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 물을 가하고, 침전물을 CeliteR로 여과시켜 제거하고 에탄올로 세척한다. 여액을 Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시킨다. 실리카 겔(에틸아세테이트/헥산, 5O:5O) 상에서 크로마토그래피시켜 메틸렌 클로라이드/에탄올로부터 이의 HCl-염으로서 결정화된 목적 생성물을 수득한다. (RS)-1-페닐-8-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-5-일)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1) O.1g(8%)을 무색 고체(융점: 〉25O℃ 및 MS: m/e = 376.4(M+H+))로서 수득한다.
[실시예 35]
(RS)-8-(5-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(융점: 〉25O℃ 및 MS: m/e = 396.2(M+H+))을 5-클로로-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈렌온 옥심 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 실시예 11의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 36]
(RS)-8-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(융점: 〉25O℃ 및 MS: m/e = 38O.3(M+H+))을 7-플루오로-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈렌온 옥심 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 으로부터 실시예 11의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 37]
(RS)-8-(5-클로로-인단-1-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(융점: 〉25O℃ 및 MS: m/e = 382.2(M+H+))을 5-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 실시예 34의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 38]
(RS)-8-(7-클로로-5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(융점: 〉25O℃ 및 MS: m/e = 414.2(M+H+))을 7-클로로-5-플루오로-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈렌온 옥심 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 실시예 11의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 39]
(RS)-8-(4-메틸-인단-1-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(융점: 〉25O℃ 및 MS: m/e = 362.2(M+H+))을 2,3-디하이드로-4-메틸-1H-인덴-1-온 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 실시예 34의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 4O]
8-인단-2-일-3-메틸-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(융점: 〉25O℃ 및 MS: m/e = 362.2(M+H+))을 8-인단-2-일-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1) 및 메틸요오다이드로부터 실시예 4의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 41]
(RS)-8-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(융점: 〉25O℃ 및 MS: m/e = 396.2(M+H+))을 7-클로로-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈렌온 옥심 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 실시예 11의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 42]
(RS)-3-메틸-1-페닐-8-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(융점: 232 내지 234℃)을 1-페닐-8-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸-1)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1) 및 메틸요오다이드로부터 실시예 4의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 43]
(RS)-8-인단-1-일-3-메틸-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(융점: 2OO 내지 2O3℃ 및 MS: m/e = 362.2(M+H+))을 (RS)-8-인단-1-일-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1) 및 메틸요오다이드로부터 실시예 4의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 44]
(R)-8-인단-1-일-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
포름아미드(15ml)에 현탁된 (R)-1-인단-1-일-4-페닐아미노-피페리딘-4-카복실산 아미드(2.9mmol)를 2OO℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 상기 혼합물을 냉각시키고 냉수(15Oml)에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 농축시켜 (R)-8-인단-1-일-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온과 (R)-8-인단-1-일-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-2-엔 -4-온과의 혼합물을 수득한다. 상기 혼합물을 메탄올(6Oml)에 용해시키고 수소화 붕소나트륨(4.2mmol)을 가한다. 당해 혼합물을 6O℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 냉각시키고 농축시킨다. 포화 염화암모늄 용액 및 메틸렌 클로라이드를 잔사에 가한다. 수상을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 농축시킨다. 실리카 겔(메틸렌 클로라이드/메탄올, 98:2)상에서 크로마토그래피시켜 목적하는 생성물을 수득한다. 상기 생성물을 에틸아세테이트/에탄올로부터 이의 HCl-염으로서 결정화시킨다. (R)-8-인단-1-일-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1) O.27g(24%), 융점; 〉25O℃ 및 MS: m/e = 348.4(M+H+).
[실시예 45]
(RS)-8-(6-클로로-티오크로만-4-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
표제 화합물(융점: 164 내지 166℃(분해) 및 MS: m/e = 414 2(M+H+))을 6-클로로-2,3-디하이드로-4H-1-벤조티오피란-4-온 옥심 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 실시예 11의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 46]
(RS)-8-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(융점: 235 내지 236℃ 및 MS: m/e = 392.2(M+H+))을 3,4-디하이드로-6-메톡시-1(2H)-나프탈렌온 옥심 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 실시예 11의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 47]
(RS)-8-(5-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(융점: 〉25O℃ 및 MS: m/e = 392.3(M+H+))을 3,4-디하이드로-5-메톡시-1(2H)-나프탈렌온 옥심 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 실시예 11의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 48]
(S)-8-인단-1-일-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(융점: 〉25O℃(분해) 및 MS: m/e = 348.4(M+H+))을 (S)-1-인단-1-일-4-페닐아미노-피페리딘-4-카복실산 아미드로부터 실시예 44의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 49]
(RS)-8-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(융점: 〉25O℃ 및 MS: m/e = 396.2(M+H+))을 6-클로로-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈렌온 옥심 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 실시예 11의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 5O]
1-페닐-8-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-7-일)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(융점: 〉25O℃ 및 MS: m/e = 376.3(M+H+))을 5,6,8,9-테트라하이드로-7H-벤조사이클로헵텐-7-온 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 51]
(RS)-8-(6-플루오로-크로만-4-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(융점: 〉25O℃ 및 MS: m/e = 382.2(M+H+))을 6-플루오로-2,3-디하이드로-4H-1-벤조피란-4-온 옥심 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 실시예 11의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 52]
(RS)-8-(6-클로로-크로만-4-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(융점: 〉25O℃ 및 MS: m/e = 398.2(M+H+))을 6-클로로-2,3-디하이드로-4H-1-벤조피란-4-온 옥심 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 으로부터 실시예 11의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 53]
(R)-1-페닐-8-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(융점: 〉25O℃ 및 MS: m/e = 362.2(M+H+))을 (R)-4-페닐아미노-1-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페리딘-4-카복실산 아미드로부터 실시예 44의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 54]
(S)-1-페닐-8-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(융점: 〉25O℃ 및 MS: m/e = 362.2(M+H+))을 (S)-4-페닐아미노-1-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페리딘-4-카복실산 아미드로부터 실시예 44의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 55]
(RS)-8-(4-클로로-인단-1-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(백색 고체, 융점: 〉23O℃ 및 MS: m/e = 382.2(M+H+))을 4-클로로-인단-1-온 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 실시예 34의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 56]
(RS)-8-(크로만-4-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(백색 고체, 융점: 24O℃(분해) 및 MS: m/e = 363(M+))을 4-크로만온 옥심 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 실시예 11의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 57]
(RS)-8-(5-메톡시-인단-1-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(백색 고체, 융점: 〉22O℃ 및 MS: m/e = 378.3(M+H+))을 5-메톡시-인단-1-온 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 실시예 34의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 58]
(RS)-8-(4-메톡시-인단-1-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(담황색 고체, 융점: 〉22O℃ 및 MS: m/e = 378.3(M+H+))을 4-메톡시-인단-1-온 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 실시예 34의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 59]
(RS)-8-(아세나프텐-1-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(담황색 고체, 융점: 〉22O℃ 및 MS: m/e = 384.3(M+H+))을 2H-아세타프틸렌-1-온 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 실시예 34의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 6O]
(RS)-8-(5-메톡시-인단-1-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(담황색 고체, 융점: 〉22O℃ 및 MS: m/e = 378.3(M+H+))을 5-메톡시-인단-1-온 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 실시예 34의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 61]
(RS)-8-(5-이소-프로필-인단-1-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(황색이 또는 백색 고체, 융점: 〉22O℃ 및 MS: m/e = 39O.2(M+H+))을 5-이소-프로필-인단-1-온 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 실시예 34의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 62]
8-(3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1) (디아스테레오머 라세미체의 혼합물)
표제 화합물(백색 고체, 융점: 2O3℃ 및 MS: m/e = 438.3(M+H+))을 3-페닐-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈렌온 옥심 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 실시예 11의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 63]
(RS)-8-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(백색 고체, 융점: 〉22O℃ 및 MS: m/e = 392.2(M+H+))을 7-메톡시-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈렌온 옥심 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 실시예 11의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 64]
(RS)-8-(아세나프텐-1-일)-3-메틸-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(담갈색 고체, 융점: 〉185℃(분해) 및 MS: m/e = 398.3(M+H+))을 (RS)-8-(아세나프텐-1-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1) 및 메틸요오다이드로부터 실시예 4의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 65]
8-(6,7-디하이드로-5H-디벤조[a,c]사이클로헵텐-6-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(백색 고체, 융점: 〉22O℃ 및 MS: m/e = 424.3(M+H+))을 5,7-디하이드로-디벤조[a,c]사이클로-헵텐-6-온 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 66]
8-(1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로-아세나프틸렌-1-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)(디아스테레오머 라세미체의 혼합물)
표제 화합물(담갈색 고체, 융점: 293℃(분해) 및 MS: m/e = 388.2(M+H+))을 2a,3,4,5-테트라하이드로-2H-아세나프틸렌-1-온 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로 [4.5]데칸-4-온으로부터 실시예 34의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 67]
(RS)-8-(2,3-디하이드로-1H-페날렌-1-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(담갈색 고체, 융점: 251℃ 및 MS: m/e = 398.3(M+H+))을 4-페닐아미노-1-(2,3-디하이드로-1H-페날렌-1-일)-피페리딘-4-카보니트릴로부터 중간체아미드의 분리없이 실시예 aa 및 44의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 68]
(S)-8-(아세나프텐-1-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(담갈색 고체, 융점: 253℃ 및 MS: m/e = 384.3(M+H+))을 (S)-4-페닐아미노-1-(아세나프텐-1-일)-피페리딘-4-카보니트릴로부터 중간체 아미드의 분리없이 실시예 aa 및 44의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 69]
(R)-8-(아세나프텐-1-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(백색 고체, 융점: 27O℃ 및 MS: m/e = 384.3(M+H+))을 (R)-4-페닐아미노-1-(아세나프텐-1-일)-피페리딘-4-카보니트릴로부터 중간체 아미드의 분리없이 실시예 aa 및 44의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 7O]
8-(2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(백색 고체, 융점: 246℃ 및 MS: m/e = 4O2.4(M+H+))을 2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-페날렌-1-온 옥심 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로부터 실시예 11의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 71]
8-(플루오렌-9-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(백색 고체, 융점: 285℃ 및 MS: m/e = 396.1(M+H+))을 4-페닐아미노-1-(플루오렌-9-일)-피페리딘-4-카보니트릴로부터 중간체 아미드의 분리없이 실시예 aa 및 44의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 72]
(RS)-8-(5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(융점: 〉25O℃ 및 MS: m/e = 376.3(M+H+))을 5-메틸-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈렌온 옥심 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로 부터 실시예 11의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 73]
(RS)-8-(아세나프텐-1-일)-1-(3-클로로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(백색 고체, 융점: 272℃ 및 MS: m/e = 418.2(M+H+))을 (RS)-1-(아세나프텐-1-일)-4-(3-클로로-페닐아미노)-피페리딘-4-카보니트릴로부터 중간체 아미드의 분리없이 실시예 aa 및 44의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 74]
(RS)-8-(아세나프텐-1-일)-1-(m-톨릴)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(백색 고체, 융점: 268℃ 및 MS: m/e = 398.3(M+H+))을 (RS)-1-(아세나프텐-1-일)-4-(m-톨릴아미노)-피페리딘-4-카보니트릴로부터 중간체 아미드의 분리없이 실시예 aa 및 44의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 75]
(RS)-8-(아세나프텐-1-일)-1-(p-톨릴)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(백색 고체, 융점: 266℃ 및 MS: m/e = 398.3(M+H+))을 (RS)-1-(아세나프텐-1-일)-4-(p-톨릴아미노)-피페리딘-4-카보니트릴로부터 중간체 아미드의 분리없이 실시예 aa 및 44의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 76]
(RS)-8-(아세나프텐-1-일)-1-(3-메톡시-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(백색 고체, 융점: 274℃ 및 MS: m/e = 414.2(M+H+))을 (RS)-1-(아세나프텐-1-일)-4-(3-메톡시-페닐아미노)-피페리딘-4-카보니트릴로부터 중간체아미드의 분리없이 실시예 aa 및 44의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 77]
(RS)-8-(아세나프텐-1-일)-1-(4-메톡시-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (1:1)
표제 화합물(백색 고체, 융점: 262℃ 및 MS: m/e = 414.2(M+H+))을 (RS)-1-(아세나프텐-1-일)-4-(4-메톡시-페닐아미노)-피페리딘-4-카보니트릴로부터 중간체아미드의 분리없이 실시예 aa 및 44의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[중간체의 합성]
[실시예 aa]
(S)-1-인단-1-일-4-페닐아미노-피페리딘-4-카복실산 아미드
(S)-1-인단-1-일-4-페닐아미노-피페리딘-4-카보니트릴(27mmol)을 아세트산 무수물과 포름산(각각 4Oml)과의 혼합물에 실온에서 적가한다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 수산화나트륨 용액을 가하고(pH=7) 당해 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 농축시킨다. 실리카 겔(에틸아세테이트) 상에서 크로마토그래피시켜 3급-부탄올(6Oml)에 용해된 포르밀화된 아민을 수득한다. 암모니아(28%, 1Oml), 물(1Oml) 및 과산화수소 용액(물 중의 33%, 5ml)을 가한다. 상기 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반시킨 다음, 냉수(5Oml)로 급냉시키고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 농축시킨다. 실리카 겔(메틸렌 클로라이드/메탄올, 98:2) 상에서 크로마토그래피시켜 목적하는 생성물을 고체로서 수득한다. (S)-1-인단-1-일-4-페닐아미노-피페리딘-4-카복실산 아미드 1.Og(11%), 융점: 194 내지 195℃ 및 MS: m/e = 336.2(M+H+).
[실시예 ab]
(S)-1-인단-1-일-4-페닐아미노-피페리딘-4-카보니트릴
(S)-1-인단-1-일-피페리딘-4-온(31mmol)을 아세트산(28ml)에 용해시킨다. 아닐린(33mmol) 및 트리메틸실릴시아나이드(31mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 냉 암모니아 용액(물/28% 암모니아, 5Oml/3Oml)에 붓는다. 상기 용액을 pH 1O으로 조정하고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 농축시킨다. 디에틸에테르로부터 결정화시켜 목적하는 생성물을 고체로서 수득한다. (S)-1-인단-1-일-페닐아미노-피페리딘-4-카보니트릴 8.1g(8O%), 융점: 157 내지 16O℃ 및 MS: m/e = 318.3(M+H+).
[실시예 ac]
(S)-1-인단-1-일-피페리딘-4-온
(S)-1-아미노인단(37mmol)을 에탄올(65ml)에 용해시킨다. 물(3Oml)에 용해된 탄산칼륨(3.7mmol) 및 1-에틸-1-메틸-4-옥소-피페리디늄 요오다이드(56mmol)를 가하고 혼합물을 3O분 동안 환류시킨다. 물을 가하고, 에탄올을 진공하에 제거한 다음, 잔사를 에틸아세테이트로 추출한다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 농축시킨다. 실리카 겔(에틸아세테이트) 상에서 크로마토그래피시켜 목적하는 화합물을 오일로서 수득한다. (S)-1-인단-1-일-피페리딘-4-온 7.1g(9O%). MS: m/e = 216.4(M+H+).
[실시예 ad]
(R)-1-인단-1-일-4-페닐아미노-피페리딘-4-카복실산 아미드
표제 화합물(융점: 193 내지 195℃ 및 MS: m/e = 336.2(M+H+))을 (R)-1-인단-1-일-4-페닐아미노-피페리딘-4-카보니트릴로부터 실시예 aa의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 af]
(R)-1-인단-1-일-4-페닐아미노-피페리딘-4-카보니트릴
표제 화합물(융점: 158 내지 159℃ 및 MS: m/e = 318.3(M+H+))을 (R)-1-인단-1-일-4-페닐아미노-피페리딘-4-온, 아닐린 및 트리메틸실리사아나이드로부터 실시예 ab의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 ag]
(R)-1-인단-1-일-피페리딘-4-온
표제 화합물(MS: m/e = 216.4(M+H+))을 (R)-1-아미노인단 및 1-에틸-1-메틸-4-옥소-피페리디늄 요오다이드로부터 실시예 ac의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 ah]
(R)-4-페닐아미노-1-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페리딘-4-카복실산 아미드
표제 화합물(융점: 182 내지 184℃ 및 MS: m/e = 35O.3(M+H+))을 (R)-4-페닐아미노-1-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페리딘-4-카보니트릴로부터 실시예 aa의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 ai]
(R)-4-페닐아미노-1-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페리딘-4-카보니트릴
(R)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸아민(16mmol)을 에탄올(3Oml)에 용해시킨다. 물(3Oml)에 용해된 탄산칼륨(9.3mmol)과 1-에틸-1-메틸-4-옥소-피페리디늄 요오다이드(23mmol)을 가하고 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 물을 가하고, 에탄올을 진공하에 제거한 다음, 잔사를 에틸아세테이트로 추출한다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 농축시킨다. 실리카 겔(에틸아세테이트) 상에서 크로마토그래피시켜 아세트산(11ml)에 용해된 (R)-1-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페리딘-4-온을 수득한다. 아닐린(14mmol) 및 트리메틸실릴시아나이드(13mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 냉 암모니아 용액(물/28% 암모니아, 7Oml/3Oml)에 붓는다. 상기 용액을 pH1O으로 조정하고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 농축시킨다. 디에틸에테르로부터 결정화시켜 목적하는 생성물을 고체로서 수득한다. (R)-4-페닐아미노-1-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페리딘-4-카보니트릴 8.1g(8O%), 융점: 152 내지 153℃ 및 MS: m/e = 332.3(M+H+).
[실시예 aj]
(S)-4-페닐아미노-1-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페리딘-4-카복실산 아미드
표제 화합물(융점: 186 내지 187℃ 및 MS: m/e = 35O.3(M+H+))을 (S)-4-페닐아미노-1-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페리딘-4-카보니트릴로부터 실시예 aa의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 ak]
(S)-4-페닐아미노-1-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-피페리딘-4-카보니트릴
표제 화합물(융점: 152 내지 153℃ 및 MS: m/e = 332.3(M+H+))을 (S)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸아민으로부터 실시예 ai의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 al]
(RS)-2,3-디하이드로-1H-페날렌-1-일-아민
2,3-디하이드로-페날렌-1-온(1.32g, 7.24mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(O.85g, 12.2mmol) 및 물(6ml)의 교반된 혼합물에 75℃에서 MeOH(7.5ml)을 적가한 다음, 물(4ml) 중의 아세트산나트륨(2.58g, 19.Ommol) 용액을 적가한다. 1.5시간에 걸쳐 계속 교반시킨 다음, 물(2Oml)을 가하고 냉각(빙욕) 후에 고체를 여과에 의해 수집한다. 진공하에 건조시킨 후에, 조 생성물을 3.5N NH3/MeOH(1OOml)에 용해시키고 라니-니켈(O.5g, MeOH로 세척)에 의해 17시간 동안 실온에서 수소화시킨다. 촉매를 여과 제거하고, 용액을 진공하에 증발시키고 잔사를 실리카 겔(디클로로메탄/MeOH 9:1) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (RS)-2,3-디하이드로-1H-페날렌-1-일-아민(O.95g)을 갈색 오일로서 수득한다.
[실시예 am]
(RS)-1-(2,3-디하이드로-1H-페날렌-1-일)-피페리딘-4-온
표제 화합물(갈색 오일)을 (RS)-2,3-디하이드로-1H-페날렌-1-일-아민 및 1-에틸-1-메틸-4-옥소-피페리디늄 요오다이드로부터 실시예 ac의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 an]
(RS)-4-페닐아미노-1-(2,3-디하이드로-1H-페날렌-1-일)-피페리딘-4-카보니트릴
표제 화합물(담갈색 오일)을 (RS)-1-(2,3-디하이드로-1H-페날렌-1-일)-피페리딘-4-온으로부터 실시예 ab의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 ao]
(R)-아세나프텐-1-일-아민
냉각되고(O℃) 교반된, 톨루엔(17.5ml) 중의 (S)-아세나프텐올(1.74g, 1O. 2mmol) 및 디페닐-포스포릴아지드 용액에 DBU(1.86ml, 12.3mmol)을 가하고 실온에서 2O시간에 걸쳐 계속 교반시킨다. 반응 혼합물을 톨루엔(2 × 5Oml)으로 추출하고, 합한 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공하에 증발시킨다. 조생성물을 EtOH(12Oml)에 용해시키고 PtO2(O.24g)에 의해 실온에서 수소화시킨다. 촉매를 여과 제거하고, 용액을 진공하에 증발시키고 잔사를 실리카 겔(디클로로메탄/MeOH 9:1) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (R)-아세나프텐-1-일-아민(1.56g)을 분홍색 오일로서 수득한다. MS: m/e = 169(M+).
[실시예 ap]
(S)-아세나프텐-1-일-아민
표제 화합물(담황색 오일, MS: m/e = 169(M+))을 (R)-아세나프텐올로터 실시예 ao의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 aq]
(R)-1-(아세나프텐-1-일)-피페리딘-4-온
표제 화합물(적갈색 오일, MS: m/e = 252.2(M+H+))을 (R)-아세나프텐-1-일-아민 및 1-에틸-1-메틸-4-옥소-피페리디늄 요오다이드로부터 실시예 ac의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 ar]
(S)-1-(아세나프텐-1-일)-피페리딘-4-온
표제 화합물(적갈색 오일, MS: m/e = 252.2(M+H+))을 (S)-아세나프텐-1-일-아민 및 1-에틸-1-메틸-4-옥소-피페리디늄 요오다이드로부터 실시예 ac의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 as]
(R)-4-페닐아미노-1-(아세나프텐-1-일)-피페리딘-4-카보니트릴
표제 화합물(담황색 발포체, MS: m/e = 354.3(M+H+))을 (R)-1-(아세나프텐-1-일)-피페리딘-4-온으로부터 실시예 ab의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 at]
(S)-4-페닐아미노-1-(아세나프텐-1-일)-피페리딘-4-카보니트릴
표제 화합물(담황색 오일, MS: m/e = 354.3(M+H+))을 (S)-1-(아세나프텐-1-일)-피페리딘-4-온으로부터 실시예 ab의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 au]
1-(플루오렌-9-일)-피페리딘-4-온
표제 화합물(적갈색 고체, 융점: 135℃, MS: m/e = 263(M+))을 플루오렌-9-일-아민 및 1-에틸-1-메틸-4-옥소-피페리디늄 요오다이드로부터 실시예 ac의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 av]
4-페닐아미노-1-(플루오렌-9-일)-피페리딘-4-카보니트릴
표제 화합물(백색 고체, 융점: 165℃, MS: m/e = 366.1(M+H+))을 1-(플루오렌-9-일)-피페리딘-4-온으로부터 실시예 ab의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 aw]
(RS)-1-(아세나프텐-1-일)-4-(3-클로로-페닐아미노)-피페리딘-4-카보니트릴
표제 화합물(담갈색 발포체, MS: m/e = 388.1(M+H+))을 3-클로로-아닐린 및 (RS)-1-(아세나프텐-1-일)-피페리딘-4-온으로부터 실시예 ab의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 ax]
(RS)-1-(아세나프텐-1-일)-4-(m-톨릴아미노)-피페리딘-4-카보니트릴
표제 화합물(담갈색 발포체, MS: m/e = 368.2(M+H+))을 m-톨루이딘 및 (RS)-1-(아세나프텐-1-일)-피페리딘-4-온으로부터 실시예 ab의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 ay]
(RS)-1-(아세나프텐-1-일)-4-(3-메톡시-페닐아미노)-피페리딘-4-카보니트릴
표제 화합물(담갈색 발포체, MS: m/e = 384.2(M+H+))을 3-메톡시-아닐린 및 (RS)-1-(아세나프텐-1-일)-피페리딘-4-온으로부터 실시예 ab의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 az]
(RS)-1-(아세나프텐-1-일)-4-(4-메톡시-페닐아미노)-피페리딘-4-카보니트릴
표제 화합물(담갈색 발포체, MS: m/e = 384.2(M+H+))을 3-메톡시-아닐린 및 (RS)-1-(아세나프텐-1-일)-피페리딘-4-온으로부터 실시예 ab의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 ba]
(RS)-1-(아세나프텐-1-일)-4-(p-톨릴아미노)-피페리딘-4-카보니트릴
표제 화합물(담갈색 발포체, MS: m/e = 368.2(M+H+))을 p-톨루이딘 및 (RS)-1-(아세나프텐-1-일)-피페리딘-4-온으로부터 실시예 ab의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
[실시예 A]
하기 조성의 정제를 통상적인 방법으로 제조한다:
mg/정제
활성 물질 5
락토스 45
콘 스타치 15
미정질 셀룰로스 34
마그네슘 스테아레이트 1
정제중량 1OO
[실시예 B]
하기 조성의 캡슐제를 제조한다:
mg/캡슐제
활성 물질 1O
락토스 155
콘 스타치 3O
활석 5
캡슐제 충전 중량 2OO
활성 물질, 락토스 및 콘 스타치를 우선 혼합기로 혼합시킨 다음, 분쇄기로 혼합시킨다. 상기 혼합물을 혼합기에 반송시킨 다음, 여기에 활석을 가하고 완전히 혼합시킨다. 상기 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐체내에 기계적으로 충전시킨다.
[실시예 C]
하기 조성의 좌제를 제조한다:
mg/좌제
활성 물질 15
좌제 매스 1285
합계 13OO
좌제 매스를 유리 또는 강철 용기내에서 용융시키고, 완전히 혼합시킨 다음, 45℃에서 냉각시킨다. 다음, 미세 분말의 활성 물질을 이에 가하고 완전히 분산될 때까지 교반시킨다. 상기 혼합물을 적합한 크기의 좌제 주형에 붓고, 냉각시킨 다음, 좌제를 주형으로부터 제거하여 왁스 페이퍼 또는 금속박으로 개별적으로 포장한다.
[발명의 효과]
본 발명에 따른 OFQ 수용체의 효능제 및/또는 길항제인 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 정신의학, 신경학 및 생리학적 장애의 치료, 예를 들어 불안 및 스트레스 장애, 우울증, 충격, 알츠하이머 질환 또는 이외의 치매로 인한 기억 상실, 간질 및 경련, 급성 및/또는 만성 동통 상태, 약물 중독으로 부터의 약물 중지, 수분 평형의 조절, Na+배출, 동맥 혈압 장애 및 비만과 같은 식욕관련 장애의 증후 개선에 유용하다.

Claims (12)

  1. 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
    [화학식 1]
    상기식에서,
    R1및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이고,
    R3은 비치환되거나 저급 알킬, CF3, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 치환된 페닐이며,
    R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, -C(O)-저급 알킬, -C(O)-페닐, 저급 알킬-C(O)-페닐, 저급 알킬렌-C(O)O-저급 알킬, 저급 알칸트리일-디-C(O)O-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알킬-O-저급 알킬, 저급 알킬-CH(OH)CF3, 페닐 또는 벤질이고,
    R5및 R6은 서로 독립적으로 수소, 페닐, 저급 알킬 또는 디-저급 알킬이거나 함께 페닐 환을 형성할 수 있으며,
    R5및 R1또는 R2중의 하나는 함께 포화 또는 불포화된 6원환을 형성할 수 있고,
    A는 O 또는 S와 같은 헤테로원자를 함유할 수 있는 포화된 4 내지 7원환이다.
  2. 제1항에 있어서, R1및 R2가 할로겐인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1및 R2가 클로로인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, (-)-8-(5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸-2)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로(4,5)데칸-4온인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1및 R2중의 하나가 수소이고 나머지 하나가 할로겐인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1또는 R2가 클로로인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 8-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸-2)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R1및 R2가 수소인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 1-페닐-8-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸-2)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 8-인단-1-일-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R5및 R1또는 R2중의 하나가 함께 포화된 6원환을 형성하는 화합물.
  11. 제1O항에 있어서, (RS)-8-(아세나프텐-1-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온, (RS)-8-(아세나프텐-1-일)-3-메틸-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온, (RS)-8-(2,3-디하이드로-1H-페날렌-1-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온, (R)-8-(아세나프텐-1-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4,5]데칸-4온, 8-(2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 (RS)-8-(5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  12. (a) 화학식 2의 화합물 중의 이중 결합을 수소화시켜 화학식 1의 화합물을 수득하거나,
    (b) R4가 수소인 화학식 1의 화합물을 R4가 저급 알킬, 저급 알케닐, -C(O)-저급 알킬, -C(O)-페닐, 저급 알킬-C(O)-페닐, 저급 알킬렌-C(O)O-저급 알킬, 저급 알칸트리일-디-C(O)O-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알킬-O-저급 알킬, 저급 알킬-CH(OH)CF3, 페닐 또는 벤질인 화학식 1의 화합물로 알킬화, 벤질화 또는 아실화시키거나,
    (c) 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 화합물을 사용하여 화학식 1의 화합물로 환원적으로 아민화시킴을 포함하여, 라세미 혼합물 또는 광학적으로 순수한 화합물 형태의 제1항에 따른 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염을 제조하는 방법.
    [화학식 1]
    [화학식 2]
    [화학식 3]
    [화학식 4]
    상기식에서,
    A 및 R1내지 R6은 각각 제1항에서 정의한 바와 같고,
    A'는 O 또는 S와 같은 헤테로원자를 함유할 수 있는 부분적으로 불포화된 5 내지 7원환이다.
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