PT856514E

PT856514E - Derivados de 1,3,8-triaza-espiro¬45|decan-4-ona substituida na posicao 8

Info

Publication number: PT856514E
Application number: PT98100970T
Authority: PT
Inventors: Stephan Rover; Jurgen Wichmann; Geo Adam; Andrea Cesura; Guido Galley; Francois Jenck; Frederick Monsma
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1997-01-30
Filing date: 1998-01-21
Publication date: 2001-10-31
Also published as: ID19773A; HUP9800138A3; YU2098A; CZ27398A3; SG71077A1; CA2226058C; EA199800108A1; TR199800085A3; CN1113881C; TW457238B; SI0856514T1; NO310026B1; PL324571A1; ATE202105T1; JP3292457B2; TR199800085A2; HU9800138D0; CN1191862A; EP0856514B1; KR19980070900A

Description

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Descrição “Derivados de l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona substituída na posição 8” A presente invenção diz respeito a compostos de fórmula geral

na qual os símbolos R1 e R2 representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior; o símbolo R3 representa um grupo fenilo, eventualmente substituído por um grupo alquilo inferior, CF3, alcoxi inferior ou halogéneo; e o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior, -C(0)0-alquilo inferior, -C(0)-fenilo, alquilo inferior-C(0)-fenilo, alquileno inferior-C(0)-alquilo inferior, alcantriilo inferior-di-C(0)0-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alquilo inferior-O-alquilo inferior, alquilo inferior--CH(OH)CF3, fenilo ou benzilo, os símbolos R' e R6 representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo fenilo, alquilo inferior ou di-alquilo inferior ou podem formar conjuntamente um anel fenilo, e o símbolo R’’ e cada um dos símbolos R1 ou R2 podem formar conjuntamente um anel saturado ou insaturado hexagonal, 2 7% o símbolo A representa um anel saturado tetragonal a hexagonal que pode conter um heteroátomo tal como O ou S, e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Derivados de 2-aminotetralina básicos substituídos que comportam um grupo de ligação adicional de fórmula geral N(R2)-(CH2)a- entre os sistemas de anel encontram-se descritos na patente de invenção EP-A2-0 270 947. Estes compostos possuem uma afinidade elevada em relação aos receptores da 5-hidroxitriptamina e são, por consequência, úteis para o tratamento de perturbações correspondentes do sistema nervoso central.

Os compostos de fórmula geral I e os seus sais distinguem-se pelas propriedades terapêuticas valiosas. Descobnu-se com surpresa que os compostos de acordo com a presente invenção são agonistas e/ou antagonistas do receptor de OFQ. Por consequência, eles serão úteis no tratamento de perturbações psiquiátricas, neurológicas e fisiológicas, especialmente, mas sem ficarem limitados a estes, melhoria dos sintomas das perturbações da ansiedade e do stress, depressão, trauma, perda de memória devida à doença de Alzheimer e outras demências, epilepsia e convulsões, condições de dor aguda e/ou crónica, sintomas de retirada de fármacos de habituação, controlo do equilíbrio da água, excreção de NaT, perturbações da tensão arterial e perturbações da alimentação tais como a obesidade. A orfanina FQ (OFQ), um péptido longo de dezassete amino-ácidos (F-G-G--F-T-G-R-A-K-S-A-R-K-L-A-N-Q), foi isolada a partir do cérebro de rato e constitui um ligando natural para o receptor acoplado de proteína G (OFQ-R), encontrado em níveis elevados no tecido do cérebro. A OFQ exibe acção agonistíca na OFQ-R tanto in vitro como in vivo.

7S4

Julius (Nature 377, 476, [1995]) descreve a descoberta de OFQ anotando que este péptido partilha uma semelhança de sequência muito maior com a dinorfma A, um ligando endógeno estabelecido para os receptores de opiódes. A OFQ inibe a adenilato ciclase em células de CHO(LC 132') em cultura e induz a hiperalgesia quando administrado por via intra-cerebroventricular em murganhos. O padrão de resultados indica que este heptadecapeptido é um agonista endógeno do receptor de LC 132 e parece ter propriedades pro-nociceptivas. Foi descrito que, quando injectado por via intra-cerebroventricular em murganhos, a OFQ apresenta uma actividade locomotora reduzida e hiperalgesia induzida. Conclui-se que a OFQ pode actuar como um neutrotransmissor do cérebro para modular o comportamento nociceptivo e locomotor.

Os objectos da presente invenção são os compostos de fórmula geral I e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, as misturas racémicas e os seus enantiómeros correspondentes, a preparação dos compostos mencionados anteriormente, os medicamento que os contêm e a sua preparação bem como a utilização dos compostos mencionados anteriormente no controlo ou na prevenção de doenças, em especial de doenças e perturbações do tipo referido anteriormente, ou para a preparação de medicamentos correspondentes.

As definições seguintes dos termos gerais utilizados na presente memória descritiva aplicam-se independentemente quer os termos em questão apareçam isoladamente ou em combinação.

Tal como utilizada na presente memória descritiva, a expressão “alquilo inferior” significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada que contém entre

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1 e 6 átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i--butilo, 2-butilo, t-butilo. 0 termo “halogéneo” significa cloro, iodo, flúor e bromo. A expressão “alcoxi inferior” significa um grupo em que os resíduos alquilo são tais como definidos anteriormente e que se encontram ligados através de um átomo de oxigénio. A expressão “sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico” engloba sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fiimárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico e similares.

Exemplos preferidos são compostos, em que os símbolos R1 e/ou R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de cloro, por exemplo os compostos seguintes: (-)-8-(5,8-dicloro-l ,2,3,4-tetra-hidro-naftil-2-)-l -fenil-1,3,8-triaza-espiro[4, 5]decan-4-ona, 8-(8-cloro-l,2,3,4-tetra-hidro-naftil-2)-l-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decan- -4-ona, 1 -fenil-8-( 1,2,3,4-tetra-hidro-naftil-1)-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona 8-Indan-2-il-l-fenil-1,3,8-triaza-spiro[4,5]-4-ona.

Exemplos preferidos são também compostos, em que o símbolo R5 e um dos símbolos R1 ou R2 formam conjuntamente um anel hexagonal saturado, por exemplo os compostos seguintes: (RS)-8-( Acenaften-1 -il)-1 -fenil-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona 5

(RS)-8-(Acenaften-l-il)-3-metil-l-fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona (RS)-8-(2,3-Di-hidro-lH-fenalen-l-il)-l-fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan--4-ona (R)-8-( Acenaften-1 -il)-1 -fenil-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona e 8-(2,3,3a,4,5,6-Hexa-hidro-lH-fenalen-l-il)-l-fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]-decan-4-ona.

Os presentes compostos de fórmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem ser preparados por métodos conhecidos na especialidade, por exemplo, por processos que se descrevem a seguir, que compreendem: a) a hidrogenação da ligação dupla num composto de fórmula geral R® ti

na qual os símbolos R’-R6 têm os significados definidos antes e o símbolo A’ representa um anel pentagonal a heptagonal parcialmente insaturado que pode conter um heteroátomo tal como O ou S para se obter um composto de fórmula geral I, ou b) a alquilação, benzilação ou acilação de um composto de fórmula geral I, na qual o símbolo R4 representa um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior, -C(O)-alquilo inferior, -C(0)-fenilo, alquilo inferior -C(0)-fenilo, alquileno inferior -C(O)-O-alquilo inferior, alcantriilo inferior -di-C(0)0-alquilo inferior, hidroxi alquilo 7% inferior, alquilo inferior-O-alquilo inferior, alquilo inferior-CH(OH)CF3, fenilo ou benzilo ou c) a aminação redutora de um composto de fórmula geral

com um composto de fórmula geral

IV para se obter um composto de fórmula geral

na qual os símbolos A e R'-R6 têm os significados definidos antes, ou d) a conversão de uma mistura racémica nos seus componentes enantioméricos para a preparação de compostos opticamente puros, e e) se desejado, a conversão do composto de fórmula geral I obtido em um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

De acordo com a variante de processo a) pode hidrogenar-se um composto de ?S£ fórmula geral II por uma maneira convencional, por exemplo com hidretos metálicos, tais como hidreto de boro, cianoboro-hidreto de sódio ou com trietilsilano no seio de solventes próticos, por exemplo, metanol ou etanol e/ou na presença de reagentes próticos tais como ácido trifluoroacético no seio cloreto de metileno. Realiza-se habitualmente esta reacção à temperatura ambiente.

Um outro processo consiste na hidrogenação na presença de pelo menos um catalisador de hidrogenação, tal como paládio sobre carvão, platina ou ruténio, no seio de um solvente inerte, por exemplo metanol, etanol ou acetato de etilo ou as suas misturas. Realiza-se esta reacção a uma pressão de 1.105-981.105Pa e a temperaturas compreendidas entre 25 e 250°C.

De acordo com a variante de processo b) pode alquilar-se, benzilar-se ou acilar-se um composto de fórmula geral I, na qual o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio, por uma maneira convencional, por exemplo na presença de um halogeneto de alquilo, benzilo ou acilo correspondente, tal como iodeto de metilo, brometo de alilo, brometo de benzilo, brometo de etilo, cloreto de acetilo, bromoacetato de metilo e similares. Realiza-se esta reacção na presença de um hidreto metálico, tal como hidreto de sódio a uma temperatura compreendida entre 60-100°C.

Realiza-se a aminação redutora de um ceto-composto de fórmula geral III com uma amina de fórmula geral IV de acordo com a variante c) recorrendo a uma maneira convencional no seio de um solvente, tal como tetra-hidrofurano (THF), metanol ou etanol ou numa mistura de THF com um álcool apropriado, e na presença de um agente redutor, tal como cianoboro-hidreto de Na. 8

Um outro método encontra-se descrito em J. Org. Chem., 55, 2552-54, 1990. De acordo com esta variante realiza-se a reacção fazendo reagir uma amina com uma cetona na presença de TI(IV)-isopropóxido e de cianoboro-hidreto de sódio.

Efectua-se a formação do sal de acordo com a variante e) à temperatura ambiente de acordo com métodos que são bem conhecidos de per si e que são familiares de qualquer especialista na matéria. Não só os sais com ácidos inorgânicos, mas igualmente os sais com ácidos orgânicos entram em consideração. Cloridratos, bromidratos, sulfatos, nitratos, citratos, acetatos, maleatos, succinatos, metano-sulfonatos, p-tolueno-sulfonatos e similares constituem exemplos de tais sais.

Pode preparar-se os compostos que são utilizados como compostos iniciais, por exemplo, de acordo os esquemas reaccionais 1 e 2 e com os Exemplos aa - av.

Além disso, pode preparar-se os compostos iniciais do composto descrito no exemplo 44 de acordo com J. Org. Chem., 1995, 60, 4324-4330 e com J. Med. Chem., 1996,39,3169.

Esquema 1

R2 R5 R6 I 9 7.Ή em que os substituintes têm os significados definidos antes.

Esquema 2

em que os substituintes têm os significados definidos antes.

Obtém-se um composto de fórmula geral II mediante tratamento de uma cetona apropriada de fórmula geral III com uma amina secundária para se obter uma enamina com perda de água. Esta reacção é reversível, de modo que a água tem de ser eliminada azeotropicamente ou com um agente de secagem. Realiza-se esta reacção no seio de um solvente inerte, tal como benzeno ou tolueno e na presença de um catalisador ácido tal como ácido p-tolueno-sulfómco ou ácido sulfurico ou, como alternativa, com um agente de secagem, por exemplo com peneiros moleculares de temperaturas a cerca 80-120°C.

Pode igualmente preparar-se os compostos de fórmula geral II mencionados anteriormente mediante agitação dos compostos no seio de um solvente inerte, tal como hexano, benzeno ou 1,2-dicloroetano à temperatura ambiente ou a 10 temperaturas elevadas de até 80°C na presença de, por exemplo, tetra--cloreto de titânio como ácido de Lewis e agente de secagem. Pode então obter-se os compostos de fórmula geral I de acordo com a variante de processo a).

De acordo com o esquema 2 obtém-se os compostos de fórmula geral lia. Dissolve-se um composto de fórmula geral V no seio de um solvente inerte, tal como metanol, etanol, água ou as suas misturas e aquece-se a refluxo com NH2OH e NaOAc. Dissolve-se a óxima obtida no seio de um solvente inerte tal como éter dietílico. Após a reacção com NaN02 em água na presença de H2S04 obtém-se um composto de fórmula geral VI. Dissolve-se este composto no seio de um solvente inerte, tal como acetonitrilo e agita-se conjuntamente com um composto correspondente de fórmula geral IV e com peneiros moleculares para se obter um composto de fórmula geral IIA.

Pode então obter-se um composto de fórmula geral Ia mediante hidrogenação de acordo com a variante de processo a).

As cetonas ou aldeídos de fórmulas gerais III e V e os compostos de fórmula geral IV são compostos conhecidos ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos de per si.

Conforme mencionado anteriormente, os compostos de fórmula geral I e os seus sais de adição aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico possuem propriedades farmacodinâmicas valiosas. Descobriu-se que os compostos de acordo com a presente invenção são agonistas e/ou antagonistas do receptor de OFQ e possuem efeitos sobre modelos animais de perturbações psiquiátricas, neurológicas e fisiológicas, tais como ansiedade, perturbações de stress, depressão, trauma, perda da memória devida à doença de Alzheimer ou outras demências, epilepsia e ?k convulsões, condições de dor aguda e/ou crónica, sintomas de retirada de drogas de habituação, controlo do equilíbrio de água, excreção de Na*, perturbações da tensão arterial e perturbações da alimentação tais como a obesidade.

Investigou-se os compostos de acordo com estes ensaios que se indicam a seguir: Métodos de Ensaio de Ligação de OFQ-R Cultura de Células

Cultivaram-se células HEK-293 adaptadas a uma suspensão de crescimento (293s) em meio HL mais 2% de FBS. Transfectaram-se as células com o receptor de rato OFQ, cDNA (LC132), FEBS Lett. 347, 284-288, 1994, clonado num vector de expressão pCEP4 (Invitrogen, San Diego, CA, USA) utilizando lipofectina (Life Technologies, Bethesda, MD, USA). Escolheram-se as células transfectadas na presença de higromicina (1000 U/ml) (Calbiochem, San Diego, CA, USA). Ensaiou--se um conjunto de células resistentes quanto à expressão de OFQ-R mediante ligação de [3H]-OFQ (Amersham PLC, Buckinghamshire, Inglaterra). Expandiu-se estas células (293s-OFQ-R) para uma cultura em grande escala e preparação da membrana.

Preparação da membrana

Colheram-se mediante centrifugação células de 293-OFQ-R, lavaram-se 3 vezes com soro fisiológico tamponado com fosfato (PBS) antes de se voltar a suspender em tampão A (50 mM de Tris-HCl, pH 7,8, 5 mM de MgCh, 1 mM de EGTA) e interrompeu-se com um homogeneizador de tecidos (30 segundos, ajustamento 4, Pt 20, Kinematica, Kriens-Lucem, Suíça). Obteve-se uma fracção total de membrana mediante centrifugação a 49.000 x g a 4°C. Repetiu-se este 12 7% processo duas vezes e voltou a suspender-se o grânulo em tampão A. Guardaram-se as alíquotas à temperatura de -70°C e determinaram-se as concentrações de proteína mediante utilização do BCA ‘ Protein Assay Reagent (Pierce, Rockford, IL) seguindo as recomendações do fabricante.

Ensaios de Ligação

Realizaram-se estudos de competição de [3H]-OFQ com 77 pg de proteína membranar em um volume final de ensaio de 0,5 ml de tampão A mais 0,1% de BSA e 0,01% de bacitracina (Boehringer-Mannheim, Mannheim, Alemanha) durante uma hora à temperatura ambiente. Utilizou-se 50 nM de OFQ não marcado para definir a ligação não-específica. Terminaram-se os ensaios mediante filtração através de filtros Whatman GF/C (Unifilter-96, Canberra Packard S.A., Zurique, Suíça) previamente tratados com 0,3% de polietilenimina (Sigma, St. Louis, MO, USA) e 0,1% de BSA (Sigma) durante 1 hora. Lavou-se os filtros 6 vezes com 1 ml de gelo grosso 50 mM de Tris-HCl pH 7,5. Contou-se a radíoactividade retida num contador de cintilação de microplacas de Packard Top-Count após a adição de 40 μΐ de Microscint 40 (Canberra Packard). Determinou-se os efeitos dos compostos utilizando pelo menos 6 concentrações em triplicado e determinou-se duas vezes. Determinou-se os valores da CI50 mediante ajustamento da curva e converteu-se estes valores em valores de K; pelo método de Cheng e Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22, 3099, 1973. A afinidade para o receptor de OFQ, dada como pK;, é a inclinação de 6,6 até 9,6. Por exemplo, os valores de pKj dos Exemplos 8 e 15 são 7,9 e 8,0, respectivamente. 8 3-Benzil-8-(5,8-dicloro-1,2,3,4-tetra-hidro-naftil-2)-1 -fenil-1,3,8- -triaza-espiro[4,5]decan-4-ona 15 3-Acetil-8-(5,8-dicloro-1,2,3,4-tetra-hidro-naftil-2)-1 -fenil-1,3,8- -triaza-espiro[4,5]decan-4-ona.

Os compostos de fórmula geral I bem como os seus sais de adição de ácido utilizáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo sob a forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas por via oral, por exemplo sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode, no entanto, ser também efectuada por via rectal, por exemplo sob a forma de supositórios, ou por via parentérica, por exemplo sob a forma de soluções injectáveis.

Os compostos de fórmula geral I e os seus sais de adição de ácido utilizáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem ser processados com excipi entes inorgânicos ou orgânicos inertes sob o ponto de vista farmacêutico para a produção de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura. Pode utilizar-se lactose, amido de milho ou os seus derivados, talco, ácido esteánco ou os seus sais, etc. como tais excipientes, por exemplo para comprimidos, drageias e cápsulas de gelatina dura.

Os excipientes apropriados para as cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos, etc.

Os excipientes apropriados para a preparação de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose, etc. 14 ?Η

Os excipientes apropriados para soluções injectáveis são, por exemplo água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais, etc.

Os excipientes apropriados para supositórios são, por exemplo óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-líquidos ou líquidos, etc.

Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes molhantes, emulsionantes, edulcorantes, corantes, aromatizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Elas podem conter igualmente ainda outras substâncias valiosas sob o ponto de vista terapêutico. A dosagem pode variar entre limites afastados e será, como é evidente, ajustada aos requisitos individuais em cada caso particular. De uma maneira geral, no caso da administração por via oral será apropriada uma dosagem diária de cerca de 10 a 1000 mg por pessoa de um composto de fórmula geral I, muito embora limite superior indicado anteriormente possa também ser excedido quando isso se julgue ser indicado.

Os Exemplos seguintes ilustram a presente invenção, mas não se pretende que a limitem de qualquer modo. Todas temperaturas são expressão em graus Celsius.

Exemplo 1

Cloridrato da 8-(6-cloro-1.2.3.4-tetra-hidro-naftil-2j-1 -fenil-1,3.8-tnaza-espiro-14.51decan-4-ona

Dissolveu-se 6-cloro-2-tetralona (22,7 mmol) em tolueno (210 ml). Adicionam-se l-fenil-l,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona (22,7 mmol) e adicionou-se 10 g de peneiros moleculares após o que se aqueceu a mistura a refluxo durante 6 15

horas. Após arrefecimento eliminaram-se os peneiros moleculares mediante filtração e lavaram-se com cloreto de metileno. A evaporação do filtrado proporcionou um resíduo que se dissolveu em THF (90 ml e metanol (10 ml). Adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (22,7 mmol) à solução e ajustou-se o pH a 4. Agitou-se a mistura durante 4 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se acetato de etilo e lavou-se a fase orgânica com hidróxido de sódio 2N e com salmoura. Concentrou-se a fase orgânica e cromatografou-se sobre gel de sílica (acetato de etilo). A adição de HC1 em etanol a uma solução do produto em acetato de etilo/etanol proporcionou o cloridrato da 8-(6-cloro-1,2,3,4-tetra-hidro-naftil-2)-1 -fenil-1,3,8-triaza-espiro[4,5]-decan-4-ona (4,0 g, 41%) sob a forma de um sólido incolor, P.F. 288-290°C.

Exemplo 2

Cloridrato de 8-(8-cloro-1.2,3.4-tetra-hidro-naftil-2)-l-fenil-1.3.8-tnaza-espiro-r4.51decan-4-ona

Preparou-se o composto do título, P.F. 286-290°C de acordo com o método geral do exemplo 1 a partir da 8-cloro-2-tetralona e 1 -fenil-1,3,8-tnazaspiro-[4,5]decan-4-ona.

Exemplo 3

Cloridrato da 8-(5.8-dicloro-1.2,3.4-tetra-hidro-naftil-2)-1 -fenil-1.3.8-triaza-espiro-T4.51decan-4-ona

Preparou-se o composto do título, P.F. 290-293°C de acordo com o método geral do exemplo 1 a partir da 5,8-dicloro-2-tetralona e 1 -fenil-1,3,8-triazaspiro-[4,5]decan-4-ona.

Exemplo 4 16

Cloridrato da 8-(6-cloro-l,2.3,4-tetra-hidro-naftil-2)-3-metil-l-fenil-1.3.8-triaza--espiror 4.5 ]decan-4-ona

Agitou-se durante 30 minutos à temperatura de 80°C uma suspensão de cloridrato de 8-(6-cloro-1,2,3,4-tetra-hidro-naftil-2)-1 -fenil-1,3,8-triaza-espiro[4,5]-decan-4-ona (0,47 mmol) e hidreto de sódio (60 mg, 60%) em DMF. Adicionou-se iodeto de metilo (40 ml, 0,47 mmol) e prosseguiu-se a agitação durante mais 30 minutos. Arrefeceu-se a mistura, adicionou-se 100 ml de acetato de etilo e lavou-se com uma solução de bicarbonato de sódio e com salmoura (50 ml de cada). Extraiu--se as fases aquosas com acetato de etilo, reuniu-se as fases orgânicas, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. A adição de HC1 em etanol a uma solução do resíduo em acetato de etilo permitiu obter o cloridrato da 8-(6-cloro-l,2,3,4-tetra--hidro-naftil-2)-3-metil-l-fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona (0,17 g, 82%) sob a forma de um sólido incolor, P.F. > 250°C e EM: m/e = 410,2 (M+FT).

Exemplo 5

Cloridrato da 8-(8-cloro-1,2.3.4-tetra-hidro-naftil-2)-3-metil-l-fenil-1.3.8-triaza--espiror4,51decan-4-ona

Preparou-se o composto do título, P.F. > 250°C e EM: m/e = 410,4 (M+FT) de acordo com o método geral do exemplo 4 a partir da 8-(8-cloro-l,2,3,4-tetra--hidro-2-naftil-l-fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona e de iodeto de metilo.

Exemplo 6

Cloridrato da 8-(5.8-dicloro-1.2.3.4-tetra-hidro-naftil-2)-3-metil-l-fenil-1,3.8- -tnaza-espiror4.51decan-4-ona

Preparou-se o composto do título, P.F. > 250°C e EM: m/e = 444,7, 446,6 (M+FT) de acordo com o método geral do exemplo 4 a partir da 8-(5,8-dicloro- ZS4 -l,2,3,4-tetra-hidro-2-naftil-l-fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona e de iodeto de metilo.

Exemplo 7

Clorídrato da 3-alil-8-(6-dicloro-1.2.3,4-tetra-hidro-naftil-2)-l-fenil-l .3.8-triaza--espiror4.51decan-4-ona

Preparou-se o composto do título, P.F. > 250°C e EM: m/e = 470,4, 472,4 (M+FT) de acordo com o método geral do exemplo 4 a partir da 8-(5,8-dicloro--1,2,3,4-tetra-hidro-2-naftil)-l -fenil-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona e de brometo alilo.

Exemplo 8

Clorídrato da 3-benzil-8-(5.8-dicloro-1,2.3,4-tetra-hidro-naftil-2)-l-fenil-1,3,8- -tnaza-espiro[4.51decan-4-ona

Preparou-se o composto do título, P.F. > 250°C e EM: m/e = 520,3, 522,3 (M+FT) de acordo com o método geral do exemplo 4 a partir da 8-(5,8-dicloro--1,2,3,4-tetra-hidro-2-naftil)-1 -fenil-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona e de brometo de benzilo.

Exemplo 9

Clorídrato da 8-(5.8-dicloro-l.2.3.4-tetra-hidro-naftil-2')-3-etil-l-fenil-1,3.8-tríaza--espiroí4.51decan-4-ona

Preparou-se o composto do título, P.F. > 250°C e EM: m/e = 458,3, 460,3 (M+FT) de acordo com o método geral do exemplo 4 a partir da 8-(5,8-dicloro--1,2,3,4-tetra-hidro-2-naftil)-1 -fenil-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona e de brometo de etilo. . Exemplo 10 18 Μ

Clorídrato da 1 -fenil-8-n.2.3.4-tetra-hidro-naftil-2)-1.3.8-tnaza-espiro[4.51-decan--4-ona

Preparou-se o composto do título, P.F. > 250°C e EM: m/e = 362,3 (M+H) de acordo com o método geral do exemplo 1 a partir de 2-tetralona e l-fenil-1,3,8--triaza-espiro[4,5]decan-4-ona.

Exemplo 11

Clorídrato da 1 -fenil-8-n.2.3.4-tetra-hidro-naftil-l)-L3,8-tnaza-espiror4'51-decan--4-ona

Dissolveu-se 3,4-di-hidro-2H-naftil-l-óxima (2,98 mmol) em éter (6 ml) e adicionou-se uma solução de nitreto de sódio (5 mmol) em 2,5 ml de água. Agitou--se a solução durante 1 hora sob atmosfera inerte (Ar). Em seguida adicionou-se H2S04 IN (5 ml) e agitou-se a solução durante 3 horas. Separou-se a fase orgânica e lavou-se duas vezes com 5 ml de NaHC03. Lavou-se a fase aquosa com 5 ml de éter. A evaporação das fases orgânicas reunidas proporcionou um resíduo que se dissolveu em acetonitrilo (10 ml) e a esta solução adicionou-se, à temperatura de 0°C, uma suspensão de l-fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]-decan-4-ona (11,9 mmol) em acetonitrilo (30 ml). Agitou-se a mistura e 10 g de peneiros moleculares durante cerca de 40 horas à temperatura ambiente sob atmosfera inerte (Ar). Concentrou-se a fase orgânica e lavou-se duas vezes com 20 ml de acetonitrilo. Após evaporação do filtrado dissolveu-se o resíduo em 90 ml de THF e 10 ml de etanol. Adicionou-se 190 mg de cianoboro-hidreto de sódio à solução e ajustou-se o pH a 4 (HCl/EtOH). Agitou-se a mistura durante 105 minutos à temperatura ambiente. A evaporação e a purificação (descritas no exemplo 1) proporcionaram o clorídrato de l-fenil-8- 19 -(l,2,3,4-tetra-hidro-l-naftil)-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona, P.F. > 250°C e EM: m/e = 361 (M").

Exemplo 12

Cloridrato de 8-(7-cloro-1.2.3.4-tetra-hidro-naftil-2)-l-fenil-1.3.8-triaza-espiro-f4.51decan-4-ona

Preparou-se o composto do título, P.F. > 250°C e EM: m/e = 396,2, 398,2 (M+FT) de acordo com o método geral do exemplo 1 a partir de 7-cloro-2-tetralona e 1 -fenil-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona.

Exemplo 13

Cloridrato de 8-( 5-cloro-1.2.3.4-tetra-hidro-naftil-2)-1 -fenil-1,3,8-triaza-espiro- r4.51decan-4-ona

Preparou-se o composto do título, P.F. > 250°C e EM: m/e = 396,4, 398,4 (M+FT) de acordo com o método geral do exemplo 1 a partir de 5-cloro-2-tetralona e 1 -fenil-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona.

Exemplo 14

Cloridrato de 8-(5,7-dimetil-l ,2,3.4-tetra-hidro-naftil-2V 1 -fenil-1,3,8-triaza-espiro-[4,51decan-4-ona

Preparou-se o composto do título, P.F. > 250°C e EM. m/e = 389 (M") de acordo com o método geral do exemplo 1 a partir de 5,7-dimetil-2-tetraIona e 1--fenil-1,3,8-triaza-espiro[4,5 ]decan-4-ona.

Exemplo 15

Cloridrato de 3-Acetil-8-(5,8-dicloro-1.2.3.4-tetra-hidro-naftil-2)-l-fenil-1.3.8--triaza-espirof4,51decan-4-ona 20 7Η

Preparou-se o composto do título, P.F. > 250°C e EM: m/e = 472,3, 474,4 (M+H) de acordo com o método geral do exemplo 4 a partir de 8-(5,8-dicloro--l,2,3,4-tetra-hidro-2-naftil)-l-fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona e cloreto de acetilo.

Exemplo 16

Cloridrato do éster metílico do ácido r8-(5.8-dicloro-1.2.3,4-tetra-hidro-naítil-2)-4--oxo-1 -fenil-1.3,8-triaza-espiror4.51dec-3-ill-acético

Preparou-se o composto do título, P.F. 185-187°C de acordo com o método geral do exemplo 4 a partir da 8-(5,8-dicloro-l,2,3,4-tetra-hidro-2-nafíil)-l-fenil--l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona e de bromoacetato de metilo.

Exemplo 17

Cloridrato de (-1-8-(5.8-dicloro-1,2,3.4-tetra-hidro-naftil-2)-1 -fenil-1,3,8-tnaza- -espiro[4.51decan-4-ona

Preparou-se o composto do título. P.F. > 250°C e EM: m/e = 430,5, 432,5 (M+H") e [cc]20d = -54,9 a partir de 8-(5,8-dicloro-l,2,3,4-tetra-hidro-2-naftil)-l--fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona mediante co-cristalização com ácido (+)--2,2 ’ -(1,1 ’ -binaftil)-fosfórico.

Exemplo 18

Cloridrato de (+)-8-(5.8-dicloro-l,2,3,4-tetra-hidro-naftil-2Vl -fenil-1,3,8-triaza--espiror4,51decan-4-ona

Preparou-se o composto do título, P.F. > 250°C e EM: m/e = 430,5, 432,5 (M+FT) e [cc]2°d - +53,2 a partir de 8-(5,8-dicloro-l,2,3,4-tetra-hidro-2-naftil)-l--fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona mediante co-cristalização com ácido (-)--2,2’-(1,1 ’-binaftil)-fosfórico. 21 -%f

Exemplo 19

Clondrato de (R.S)-3-Benzoil-8-(5,8-dicloro-1.2.3,4-tetra-hidro-naftalen-2-il)-l--fenil-1.3.8-triaza-espiror4.51decan-4-ona (1:0

Preparou-se o composto do título, P.F. 220°C dec. de acordo com o método geral do exemplo 4 a partir do clondrato de 8-(5,8-dicloro-l,2,3,4-tetra-hidro-2--naftil)-l-fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona e de cloreto de benzoílo.

Exemplo 20

Cloridrato do éster dimetílico do ácido (RS)-2-r8-(5,8-dicloro-l,2.3,4-tetra-hidro--naftalen-2-il)-4-oxo-l-fenil-1.3.8-triaza-espiro[4.51dec.-3-il-malónico (1:1)

Preparou-se o composto do título, P.F. 191-192°C dec. de acordo com o método geral do exemplo 4 a partir do cloridrato de 8-(5,8-dicloro-l,2,3,4-tetra--hidro-2-naftil)-l-fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona e de bromomalonato de dimetilo.

Exemplo 21

Cloridrato de (RS)-8-(8-cloro-1,2,3.4-tetra-hidro-naítalen-2-il)-3-(2-oxo-2-fenil--l-feml-1.3,8-triaza-espiror4.51decan-4-ona (1:1)

Preparou-se o composto do título, P.F. > 250°C e EM: m/e = 514,3 (M+FT) de acordo com o método geral do exemplo 4 a partir de cloridrato de 8-(8-cloro--l,2,3,4-tetra-hidro-2-naftil)-l-fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona e de brometo de fenacilo

Exemplo 22

Cloridrato de (RS)-8-(5.8-dimetil-1.2,3.4-tetra-hidro-naftalen-2-il)-l-fenil-1.3.8--triaza-espirof4,51decan-4-ona (1:1) 22

Preparou-se o composto do título, P.F. > 250°C e EM: m/e = 390,5 (M+H~) de acordo com o método geral do exemplo 1 a partir de 3,4-di-hidro-5,8-dimetil--l(2H)-naftalenonae l-fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona.

Exemplo 23

Cloridrato de (RS)-8-(8-cloro-K23.4-tetra-hidro-naftalen-2-il)-3-(2-hidroxi-2--etil-1 -fenil-1.3.8-tríaza-espiroí4.51decan-4-ona (1:0

Preparou-se o composto do título, P.F. > 244°C dec. e EM: m/e = 439 (M ) de acordo com o método geral do exemplo 4 a partir do cloridrato de 8-(8-cloro--l,2,3,4-tetra-hidro-2-naftil)-l-fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona e de 2--cloroetoxi-trimetilsilano (desprotecção in situ).

Exemplo 24

Cloridrato de (RS)-8-(8-cloro-1.2.3,4-tetra-hidro-naftalen-2-il)-3-metoximetil-1 --fenil-1.3.8-triaza-espiror4,51decan-4-ona (1:11

Preparou-se o composto do título, P.F. > 227-229°C dec. e EM: m/e = 440,6 (M+H ) de acordo com o método geral do exemplo 4 a partir do cloridrato de 8-(8--cloro-1,2,3,4-tetra-hidro-2-naftil)-1 -fenil-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona e do éter clorometil-metílico.

Exemplo 25

Mistura de cloridrato de l-fenil-8-IYR)- e ~í(S)-1.2.3.4-tetra-hidro-naftalen-2-iH-3--r(Sl-4.4.4-trifluoro-3-hidroxi-butill-1.3.8-triaza-espiror4.51decan-4-ona (1:11

Preparou-se o composto do título, P.F. > 245°C dec. e EM: m/e = 588,5 (M+H") de acordo com o método geral exemplo 4 a partir do cloridrato de 8--(1,2,3,4-tetra-hidro-2-naftil)-1 -fenil-1,3,8-tnaza-espiro[4,5]decan-4-ona e de (S)-l--(4-metilbenzeno-sulfonato)-4,4,4-trifluoro-1,3-butanodiol. 23

Exemplo 26

Cloridrato de (RS)-mdan-1 -il-1 -fenil-1.3.8-triaza-espiror4.51decan-4-ona Π:Π

Preparou-se o composto do título, P.F. > 250°C e EM: m/e = 348,4 (M+H ) de acordo com método geral do exemplo 11 a partir da 2,3-di-hidro-lH-inden-l-ona--óximae de l-fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona.

Exemplo 27

Mistura de cloridrato de l-fenil-8~r(R) e IYS)-1.2.3.4-tetra-hidro-naitalen-2-in-3--r(R)-4,4.4-trifluoro-3-hidroxi-butin-l,3.8-triaza-espiror4,51decan-4-ona (1:1)

Preparou-se o composto do título, P.F. > 246°C dec. e EM: m/e = 488,5 (M+FT) de acordo com o método geral do exemplo 4 a partir do cloridrato de 8--(l,2,3,4-tetra-hidro-2-naítil)-l-fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona e de (R)-l--(4-metilbenzeno-sulfonato)-4,4,4-trifluoro-1,3-butanodiol.

Exemplo 28

Cloridrato de (RS)-8-(23-di-cloro-benzofuran-3-il)-l -fenil-1,3,8-triaza-espiro- r4.51decan-4-ona (1:1)

Preparou-se o composto do título, P.F. > 235°C dec. e EM: m/e = 350,4 (M+FT) de acordo com o método geral do exemplo 1 a partir de 3(2H)--benzofuranonae l-fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona.

Exemplo 29

Cloridrato de (RS)-8-(8-bromo-F2.3.4-tetra-hidro-naftalen-2-il)-l-fenil-1.3.8--triaza-espiror4,51decan-4-ona (1:1)

Preparou-se o composto do título, P.F. > 250°C dec. e EM: m/e = 440,4, 442,4 (M+H") de acordo com o método geral do exemplo 1 a partir de 8-(8-bromo--3,4-di-hidro-2(lH)-naftalenona e de l-fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona. 24

Exemplo 30

Mistura de cloridrato de (1RS. 3RSV e (1RS. 3SRM-feml-8-(3-fenil-indan-l-iD--1.3,8-triaza-espirof4.51decan-4-ona (1:0

Preparou-se o composto do título, P.F. > 250°C e EM: m/e = 424,4 (M+H~) de acordo com o método geral do exemplo 1 a partir de 2,3-di-hidro-3-fenil-lH--inden-l-onae de l-fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona.

Exemplo 31

Mistura de cloridrato de (1RS. 3RS)- e (1RS. 3SR)-8-(3-metil-indan-l-il)-l-fenil--1.3.8-triaza-espiroF4..51decan-4-ona (1:1)

Preparou-se o composto do título, P.F. > 244-246°C dec. e EM: m/e = 361 (Μ+ΕΓ) de acordo com o método geral do exemplo 1 a partir de 2,3-di-hidro-3--metil-lH-inden-l-ona e de l-fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona.

Exemplo 32

Cloridrato de 8-Indan-2-il-l-fenil-K3.8-tnaza-espiror4.51decan-4-ona (1:11

Preparou-se o composto do título, P.F. > 250°C e EM: m/e = 348,4 (Μ+ΕΓ) de acordo com o método geral do exemplo 1 a partir da l,3-di-hidro-2H-inden-2-ona e da l-fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona.

Exemplo 33

Metano-sulfonato de (RS')-l-fenil-8-(3,3.6-trimetil-indan-l-il')-1.3.8-triaza-espiro-r4.51decan-4-ona (1:1)

Preparou-se o composto do título, P.F. 250°C e EM: m/e = 390,2 (Μ+ΡΓ) de acordo com o método geral do exemplo 1 a partir da 2,3-di-hidro-3,3,6-trimetil-lH--inden-1 -ona e da 1 -fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona.

Exemplo 34 25

Clondrato de (RS)-1 -fenil-8-(6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzociclohetpen-5-il)-l ,3,8--triaza-espiroF4.51decan-4-ona (1:1)

Dissolveu-se 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzociclohepten-5-ona (3,1 mmol) em THF (10 ml). Adicionou-se l-fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona (3,1 mmol) e ortotitanato de tetraisopropilo (3,1 mmol) e agitou-se a mistura durante 22 horas à temperatura ambiente. A evaporação proporcionou um resíduo que se dissolveu em 5 ml de etanol. Adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (2,1 mmol) à solução e agitou-se a mistura durante 2 dias à temperatura ambiente. Adicionou-se água, eliminou-se o precipitado mediante filtração através de Celite® e lavou-se com etanol. Secou-se o filtrado com Na2S04 e concentrou-se. A cromatografia sobre gel de sílica (acetato de etilo/hexano, a 50:50) proporcionou o composto desejado que se cristalizou sob a forma do seu sal cloridrato a partir de cloreto de metileno/etanol. 0,1 g (8%) de cloridrato de (RS)-l-fenil-8-(6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzociclohepten--5-il)-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona (1:1) sob a forma de um sólido incolor, P.F. > 250°C e EM: m/e = 376,4 (M+FT).

Exemplo 35

Cloridrato de (RS)-8-(5-cloro-1.2.3.4-tetra-hidro-naftalen-l-il)-l-feml-1.3.8- -triaza-espiroF4,51decan-4-ona (1:1)

Preparou-se o composto do título, P.F. > 250°C e EM. m/e = 396,2 (M+FT) de acordo com o método geral do exemplo 11 a partir de 5-cloro-3,4-di-hidro-l(2H)--naftalenona-óximae de l-fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona.

Exemplo 36

Cloridrato de (RS)-8-(7-fluoro-1.2,3.4-tetra-hidro-naftalen-l-i0-l-fenil-F3,8--triaza-espiror4.51decan-4-ona (Ί: Π 26

Preparou-se o composto do título, P.F. > 250°C e EM: m/e = 380,3 (M+H~) de acordo com o método geral do exemplo 11 a partir de 7-fluoro-3,4-di-hidro--l(2H)-naftalenona-óxima e de l-fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona.

Exemplo 37

Cloridrato de (RS)-8-(5-cloro-indan-l-il)-l-fenil-1.3,8-triaza-espiror4.51decan- -4-ona (1:1)

Preparou-se o composto do título, P.F. > 250°C e EM: m/e = 382,2 (M+FT) de acordo com o método geral do exemplo 34 a partir de 5-cloro-2,3-di-hidro--ΙΗ-inden-l-ona e de l-fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona.

Exemplo 38

Clondrato de (RS)-8-(7-cloro-5-fluoro-1.2.3.4-tetra-hidro-naftalen-l-il)-l-fenil- -1.3.8-tríaza-espiror4.51decan-4-ona (1:1)

Preparou-se o composto do título, P.F. > 250°C e EM: m/e = 414,2 (M+H~) de acordo com o método geral do exemplo 11 a partir de 7-cloro-5-fluoro-3,4-di--hidro-l(2H)-naftalenona-óximae de l-fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]-decan-4-ona.

Exemplo 39

Cloridrato de (RS)-8-(4-metil-indan-1 -il)-1 -fenil-1.3.8-tríaza-espirof4.5 ldecan-4--ona (1:1)

Preparou-se o composto do título, P.F. > 250°C e EM: m/e = 362,2 (Μ+ΗΓ) de acordo com o método geral do exemplo 34 a partir de 2,3-di-hidro-4-metil-lH--inden-l-onae de l-fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona.

Exemplo 40

Cloridrato de 8-indan-2-il-3-metil-l-fenil-l,3.8-triaza-espiror4.51decan-4-ona (1:1) 27 7½

Preparou-se o composto do titulo, P.F. > 250°C e EM: m/e = 362,2 (Μ+Ι-Γ) de acordo com o método geral do exemplo 4 a partir do cloridrato de 8-indan-2-il-l--fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona e de iodeto de metilo.

Exemplo 41

Cloridrato de (RSV8-(7-cloro-1.2.3.4-tetra-hidro-naftalen-l-il~)-l-fenil-1.3,8-tnaza--espiror4.51decan-4-ona (1:1)

Preparou-se o composto do título, P.F. > 250°C e EM: m/e = 396,2 (M+FT) de acordo com o método geral do exemplo 11 a partir de 7-cloro-3,4-di-hidro-l(2H)--naftalenona-óximae de l-fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona.

Exemplo 42

Cloridrato de ('RSí-3-metil-1 -fenil-8-( 1,2.3,4-tetra-hidro-naftalen-1 -il)-1.3,8- -tnaza-espiror4.51decan-4-ona (1:0

Preparou-se o composto do título, P.F. > 232-234°C de acordo com o método geral do exemplo 4 a partir do cloridrato de l-fenil-8-(l,2,3,4-tetra-hidro-naftil-l)--l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona (1:1) e de iodeto de metilo.

Exemplo 43

Cloridrato de (RS)-8-indan-l-il-3-metil-l-fenil-1.3.8-triaza-espiror4.51decan-4--ona (1:1)

Preparou-se o composto do título, P.F. > 200-203°C e EM: m/e = 362,2 (M+FT) de acordo com o método geral do exemplo 4 a partir do cloridrato de (RS)--8-indan-l-il-l-fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona e de iodeto de metilo.

Exemplo 44

Cloridrato de (R)-8-indan-l-il-l-fenil-1.3.8-tríaza-espiro[4,51decan-4-ona (1:1) 28 7%

Agitou-se à temperatura de 200°C e durante 2 horas amida do ácido (R)-1 --indan-l-il-4-fenilamino-piperidina-4-carboxílico (2,9 mmol) suspensa em formamida (15 ml). Arrefeceu-se a mistura, despejou-se em 150 ml de água gelada e extraiu-se com cloreto de metileno. Reuniu-se as fases orgânicas, secou-se com sulfato de sódio e concentrou-se para se obter uma mistura de (R)-8-indan-l -il-fenil--l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona e de (R)-8-indan-l-il-l-fenil-l,3,8-triaza-espi-ro[4,5]dec-2-en-4-ona. Dissolveu-se esta mistura em metanol (60 ml) e adicionou-se boro-hidreto de sódio (4,2 mmol). Agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de 60°C, arrefeceu-se e concentrou-se. Adicionou-se ao resíduo uma solução saturada de cloreto de amónio e cloreto de metileno. Extraiu-se a fase aquosa com cloreto de metileno. Reuniu-se as fases orgânicas, secou-se com sulfato de sódio e concentrou-se. A cromatografia sobre gel de sílica (cloreto de metileno/metanol, a 98:2) proporcionou o produto desejado. Cristalizou-se este último sob a forma do seu sal cloridrato a partir de acetato de etilo/etanol. 0,27 g (24%) de cloridrato de (R)-8-indan-l-il-l-feml-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona (1:1), P.F. > 250°C e EM: m/e = 348,4 (Μ+ΙΓ).

Exemplo 45 (RS)-8-('6-Cloro-tiocroman-4-il)-l-fenil-1.3.8-tríaza-espiror4.51decan-4-ona

Preparou-se o composto do título, P.F.: 164-166°C dec. e EM: m/e = 414,2 (M+FT) de acordo com o método geral do exemplo 11 a partir de 6-cloro-2,3-di--hidro-4H-benzotiopiran-4-ona-óxima e de l-fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4--ona.

Exemplo 46

Cloridrato de (S)-8-indan-l-il-l-fenil-K3,8-triaza-espiror4.51decan-4-ona (1:1) 29 77Í

Preparou-se o composto do título, P.F. > 250°C dec. e EM: m/e = 348,4 (M+FT) de acordo com o método geral do exemplo 44 a partir da amida do ácido (S)-indan-1 -il-4-fenilamino-piperidina-4-carboxílico.

Exemplo 47

Cloridrato de (RSV8-(6-cloro-1.2.3.4-tetra-hidro-naftalen-1 -ιΠ-1 -feml-1,3.8-tnaza--espirof4.51decan-4-ona (1:1)

Preparou-se o composto do título, P.F. > 250°C e EM: m/e = 396,2 (M+FT) de acordo com o método geral do exemplo 11 a partir de 6-cloro-3,4-di-hidro-l(2H)--naftalenona-óxima e de l-fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]-decan-4-ona.

Exemplo 48

Cloridrato de 1 -feml-8-(6,7.8,9-tetra-hidro-5H-benziciclo-hepten-7-iD-l,3,8-triaza--espiror4.51decan-4-ona (1:1)

Preparou-se o composto do título, P.F. > 250°C e EM: m/e = 376,3 (M+FT) de acordo com o método geral do exemplo 1 a partir de 5,6,8,9-tetra-hidro-7Fí--benzociclo-hepten-7-onaede l-fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona.

Exemplo 49

Cloridrato de (RS)-8-(6-fluoro-croman-4-il)-1 -fenil-1,3.8-tnaza-espiroí4.5 Idecan--4-ona (1:1)

Preparou-se o composto do título, P.F. > 250°C e EM: m/e = 382,2 (M+FT) de acordo com o método geral do exemplo 11 a partir de 6-fluoro-2,3-di-hidro-4Fí--l-benzopiran-4-ona-óximaede l-fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona.

Exemplo 50

Cloridrato de (RS)-8-(6-cloro-croman-4-il)-1 -fenil-1,3.8-triaza-espirof4,5 ldecan-4--ona (1:1) 30 30

Preparou-se o composto do título, P.F. > 250°C e EM: m/e = 398,2 (M+FT) de acordo com o método geral do exemplo 11 a partir de 6-cloro-2,3-di-hidro-4H-l--benzopiran-4-ona-óxima e de l-fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-ona.

Exemplo 51

Cloridrato de (R)-l-fenil-8-( 1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-1 -il)-I.3.8-tnaza-espiro-í4.51decan-4-ona (1:1)

Preparou-se o composto do título, P.F. > 250°C e EM: m/e = 362,2 (M+H) de acordo com o método geral do exemplo 44 a partir da amida do ácido (R)-4--fenilamino-1 -(1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-1 -il)-piperidina-4-carboxílico.

Exemplo 52

Cloridrato de (S)-1 -feml-B-í 1.2.3.4-tetra-hidro-naftalen-1 -il)-1.3.8-triaza-espiro-r4.51decan-4-ona (1:1)

Preparou-se o composto do título, P.F. > 250°C e EM: m/e = 362,2 (M+H ) de acordo com o método geral do exemplo 44 a partir da amida do ácido (S)-4--fenilamino-1 -(1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-1 -il)-piperidina-4-carboxílico.

Exemplo 53

Cloridrato de (RS)-8-(4-cloro-indan-l -iD-1-fenil-l ,3.8-triaza-espiror4.51decan-4--ona (1:1)

Preparou-se o composto do título, sólido branco, P.F. > 230°C e EM: m/e = 382,2 (M+H") de acordo com o método geral do exemplo 34 a partir de 4-cloro--indan-l-onae de l-fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-ona.

Exemplo 54

Cloridrato de (RS)-8-(croman-4-il)-l -fenil-1.3.8-triaza-espiror4.51decan-4-ona (1:1) 31 Μ

Preparou-se ο composto do título, sólido branco, P.F. 240°C (dec.) e EM: m/e = 363 (M~) de acordo com o método geral do exemplo 11 a partir de 4--cromanona-óximae de l-fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-ona.

Exemplo 55

Cloridrato de (RS)-8-(acenaften-l-il)-l-fenil-l,3.8-triaza-esmror4.51decan-4--ona (1:1)

Preparou-se o composto do título, sólido amarelo claro, P.F. > 220°C e EM: m/e = 384,3 (M+FT) de acordo com o método geral do exemplo 34 a partir de 2H--acenaftílen-l-ona e de l-fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-ona.

Exemplo 56

Cloridrato de (RS)-8-(5-/.sopropil-indan-l-il)-l-fenil-K3.8-triaza-espiror4.51decan--4-ona (1:1)

Preparou-se o composto do título, sólido branco sujo, P.F. > 220°C e EM: m/e = 390,2 (M+FT) de acordo com o método geral do exemplo 34 a partir de 6-iso--propil-indan-l-onae de l-fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-ona.

Exemplo 57

Cloridrato de 8-(3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-1 -il)-1 -feni 1-1.3.8-triaza-espiro-[4.51decan-4-ona (1:1) (mistura de racematos diasterioisoméricos)

Preparou-se o composto do título, sólido branco, P.F. 203°C e EM: m/e = 438,3 (M+FT) de acordo com o método geral do exemplo 11a partir da 3-fenil-3,4--di-hidro-l(2H)-naftalenona-óximae da l-fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-ona.

Exemplo 58

Cloridrato da (RS)-8-(acenaften-1 -il)-3-metil-1.3.8-triaza-espiroí4.51decan-4-ona

LLU 32 7%

Preparou-se o composto do título, sólido castanho claro, P.F. > 185°C (dec.) e EM: m/e = 398,3 (M+FT) de acordo com o método geral do exemplo 4 a partir do cloridrato de (RS)-8-(acenaften-l-il)-l-fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-ona (1:1) e de iodeto de metilo.

Exemplo 59

Cloridrato de 8-(6.7-di-hidro-5H-dibenzora.clciclo-hepten-6-il)-l-fenil-l,3,8-triaza--espiror4.51decan-4-ona (1:1) /

Preparou-se o composto do título, sólido branco, P.F. > 220°C e EM: m/e = 424,3 (M-l-PT) de acordo com o método geral do exemplo 1 a partir de 5,7-di-hidro--dibenzo[a,c]ciclo-hepten-6-ona e de l-fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-ona.

Exemplo 60

Cloridrato de 8-(1.2,2a,3A5-hexa-hidro-acenaftilen-l-il)-l-fenil-1.3,8-triaza--espiro[4.51decan-4-ona (1:1) (mistura de racematos díasterioisoméricos)

Preparou-se o composto do título, sólido castanho claro, P.F. 293°C (dec.) e EM: m/e = 388,2 (M+tT) de acordo com o método geral do exemplo 34 a partir da 2a,3,4,5-tetra-hidro-2H-acenaftilen-1 -ona e da l-fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan--ona.

Exemplo 61

Cloridrato da (RSV8-(2.3-di-hidro-l H-fenalen-l-il)-l-fenil-1.3.8-triaza-espiro-r4.51decan-4-ona (1:1)

Preparou-se o composto do título, sólido castanho claro, P.F. 251°C e EM. m/e = 398,3 (Μ+ΡΓ) de acordo com os métodos gerais do exemplo aa e 44 a partir de 4-fenilamino-1 -(2,3 -di-hidro-1 H-fenalen-1 -il)-piperidina-4-carboni trilo sem isolamento da amida intermédia. 33 754

Exemplo 62

Clorídrato de (Sl-8-(acenaften-l-il)-l-fenil-l,3,8-triaza-espirof4.51decan-4-onan :1) Preparou-se o composto do título, sólido castanho claro, P.F. 253°C e EM: m/e = 384,3 (M+H-) de acordo com os métodos gerais do exemplo aa e 44 a partir do (S)-4-fenilamino-l-(acenaften-l-il)-piperidina-4-carbonitrilo sem isolamento da amida intermédia.

Exemplo 63

Clorídrato de (R)-8-(acenaíten-1 -il)-1 -fenil-1.3,8-triaza-espiro[4.51decan-4-ona (1:0 Preparou-se o composto do título, sólido branco, P.F. 270°C e EM: m/e = 384.3 (M+fT) de acordo com os métodos gerais dos exemplos aa e 44 a partir do (R)-4-fenilamino-l-(acenaften-l-il)-piperidina-4-carbonitrilo sem isolamento da amida intermediária.

Exemplo 64

Clorídrato de 8-(2,3,3aA5,6-hexa-hidro-1 H-fenalen-1 -ill-1 -fenil-1,3,8-triaza-espiro-í4,51decan-4-ona (1:1)

Preparou-se o composto do título, sólido branco, P.F. 246°C e EM: m/e = 402.4 (M+H+) de acordo com o método geral do exemplo 11 a partir da 2,3,3a,4,5,6--hexa-hidro-fenalen-l-ona e da l-fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-ona.

Exemplo 65

Clorídrato de 8-(fluoren-9-il)-l-fenil-1.3.8-triaza-espiro-r4.51decan-4-ona (1:1)

Preparou-se o composto do título, sólido branco, P.F. 285°C e EM: m/e = 396,1 (M+H") de acordo com os métodos gerais dos exemplos aa e 44 a partir do 4--fenilamino-l-(fluoren-9-il)-piperidina-4-carbonitnlo sem isolamento da amida intermediária. 34 Μ

Exemplo 66

Cloridrato de (RSV8-(5-metil-1.2.3.4-tetra-hidro-naftalen-l-il')-l-fenil-1.3.8-triaza--espiro-r4,51decan-4-ona Π :1)

Preparou-se o composto do título, P.F. > 250°C e EM: m/e = 376,3 (M+FT) de acordo com o método geral do exemplo 11 a partir de 5-metil-3,4-di-hidro-l(2H)--naftalenona-óximae de l-fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-ona.

Exemplo 67

Cloridrato de (RS)-8-(acenaften-l-il)-l-(3-cloro-feniP-1.3.8-triaza-espiro-r4.51-decan-4-ona (1:1)

Preparou-se o composto do título, sólido branco, P.F. 272°C e EM: m/e = 418.2 (M+FT) de acordo com os métodos gerais dos exemplos aa e 44 a partir (RS)--l-(acenaften-l-il)-4-(3-cloro-fenilamino)-piperidina-4-carbonitrilo sem isolamento da amida intermediária.

Exemplo 68

Cloridrato de (RS)-8-(acenaften-l-il)-l-(m-tolilVl .3,8-triaza-espiro-r4.51decan-4--ona (1:1)

Preparou-se o composto do título, sólido branco, P.F. 268°C e EM: m/e = 398.3 (M+FC) de acordo com os métodos gerais dos exemplos aa e 44 a partir de (RS)-l -(acenaften-1 -il)-4-(m-tolilamino)-piperidina-4-carbomtrilo sem isolamento da amida intermediária.

Exemplo 69

Cloridrato de (RS)-8-(acenaften-1 -il)-1 -(p-tolil)-1,3,8-triaza-espiro-r4,51decan-4- -ona (1:0

35

Preparou-se o composto do título, sólido branco, P.F. 266°C e EM: m/e = 398,3 (Μ+Ι-Γ) de acordo com os métodos gerais dos exemplos aa e 44 a partir do (RS)-1-(acenaften-1 -il)-4-(p-tolilamino)-piperidina-4-carbonitnlo sem isolamento da amida intermediária.

Exemplo 70

Cloridrato de (RS)-8-(acenaften-l-il)-l-(3-metoxi-fenil)-I.3.8-triaza-espiro-r4'51-decan-4-ona (1:1)

Preparou-se o composto do título, sólido branco, P.F. 274°C e EM: m/e = 414.2 (Μ+ΗΓ) de acordo com os métodos gerais dos exemplos aa e 44 a partir do (RS)-1 -(acenaften-1 -il)-4-(3 -metoxi-fenilamino)-piperidina-4-carbonitnlo sem isolamento da amida intermediária.

Exemplo 71

Cloridrato de (RS)-8-(acenaften-il)-l-(4-metoxi-fenil)-L3.8-triaza-espiro-f4,51-decan-4-ona (1:1)

Preparou-se o composto do título, sólido branco, P.F. 262°C e EM. m/e = 414.2 (M+FT) de acordo com os métodos gerais dos exemplos aa e 44 a partir do (RS)-1 -(acenaften-1 -il)-4(4-metoxi-fenilamino)-piperidina-4-carbonitrilo sém i sola-mento da amida intermediária. Síntese dos intermediários

Exemplo aa

Amida do ácido (S)-l-indan-l-il-4-fenilamino-piperidina-4-carboxílico

Adicionou-se gota a gota, à temperatura ambiente, (S)-l-indan-l-il-4--fenilamino-piperidina-4-carbonitrilo (27 mmol) a uma mistura de anidrido acético e ácido fórmico (40 ml cada). Agitou-se a mistura durante 16 horas à temperatura

36 7½ ambiente. Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (pH = 7) e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Reuniu-se as fases orgânicas, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se. A cromatografia sobre gel de sílica (acetato de etilo) proporcionou a amina formilada que se dissolveu em t-butanol (60 ml). Adicionou--se amoníaco (28%, 10 ml), 10 ml de água e uma solução de peróxido de hidrogénio (33% em água, 5 ml). Agitou-se a mistura durante 2,5 h à temperatura ambiente, extinguiu-se com 50 ml de água fria e extraiu-se com cloreto de metileno. Reuniu-se as fases orgânicas, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se. A cromatografia sobre gel de sílica (cloreto de metileno/metanol, a 98:2) proporcionou o produto desejado sob a forma de um sólido. 1,0 g da amida do ácido (11%) de (S)-l-indan-l--il-4-fenilamino-piperidina-4-carboxílico, P.F. 194-195°C e EM: mie = 336,2 (M+FT).

Exemplo ab (S)-l -Indan-1 -il-4-fenilamino-piperidina-4-carboni trilo

Dissolveu-se (S)-l-indan-l-il-piperidina-4-ona (31 mmol) em 28 ml de ácido acético. Adicionou-se anilina (33 mmol) e 31 mmol de cianeto de trimetilsililo e agitou-se a mistura durante 45 minutos à temperatura ambiente. Despejou-se a mistura reaccional em uma solução de amoníaco frio (água/amoníaco a 28%, 50 ml/30 ml). Ajustou-se a solução até pH 10 e extraiu-se com cloreto de metileno. Reuniu-se as fases orgânicas, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se. A cristalização em éter dietílico proporcionou o produto desejado sob a forma de um sólido. 8,1 g (80%) de (S)-l-indan-l-il-4-fenilamino-piperidina-4-carbonitrilo, P.F. 157-160°C e EM: m/e = 318,3 (Μ+Ι-Γ).

Exemplo ac 37

(S)-1 -Indan-1 -il-piperídina-4-ona

Dissolveu-se (S)-l-aminoindano (37 mmol) em etanol (65 ml). Adicionou-se carbonato de potássio (3,7 mmol) e iodeto de l-etil-l-metil-4-oxo-piperidínio (56 mmol) dissolvido em 30 ml de água e aqueceu-se a mistura a refluxo durante 30 min. Adicionou-se água, eliminou-se o etanol sob vazio e extraiu-se o resíduo com acetato de etilo. Reuniu-se as fases orgânicas, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se. A cromatografía sobre gel de sílica (acetato de etilo) proporcionou o produto desejado sob a forma um óleo. 7,1 g (90%) de (S)-l -indan-1-il-piperidina-4--ona, EM: m/e = 216,4 (M+H~).

Exemplo ad

Amida do ácido (R)-l -indan- l-il-4-fenilamino-piperídina-4-carboxílico

Preparou-se o composto do título, P.F. 193-195°C e EM: m/e = 336,2 (M+FT) de acordo com o método geral do exemplo aa a partir de (R)-l-indan-l-il-4--fenilamino-piperidina-4-carboni trilo.

Exemplo af (R)-1 -Indan-1 -il-4-fenilamino-piperidina-4-carbonitrilo

Preparou-se o composto do título, P.F. 158-159°C e EM: m/e ~ 318,3 (M+FT) de acordo com o método geral do exemplo ab a partir de (R)-1-indan-1-il--piperidina-4-ona, anilina e cianeto de trimetilsililo.

Exemplo ag (R)-1 -Indan-1 -il-piperidina-4-ona

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 216,4 (M+FT) de acordo com o método geral do exemplo ac a partir de (R)-l-aminoindano e de iodeto de 1-etil-l--metil -4-oxo-piperidíni o. 38 7^,

Exemplo ah

Amida do ácido (R)-4-fenilamino-l-(1.2,3.4-tetra-hidro-naftalen-1-ilVpiperidina-4--carboxílico

Preparou-se o composto do título, P.F. 182-184°C e EM: m/e = 350,3 (M+FT) de acordo com o método geral do exemplo aa a partir de (R)-4-fenilamino--1 -(1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-1 -il)-piperidina-4-carbonitrilo.

Exemplo ai (R)-4-Fenilamino-l -(1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-1 -ilVpiperidina-4-carboxílico

Dissolveu-se (R)-l,2,3,4-tetra-hidro-l-naftilamina (16 mmol) em etanol (30 ml). Adicionou-se carbonato de potássio (9,3 mmol) e iodeto de l-etil-l-metil-4--oxo-piperidínio (23 mmol) dissolvido em 30 ml de água e aqueceu-se a mistura a refluxo durante 1 hora. Adicionou-se água, eliminou-se o etanol sob vazio e extraiu--se o resíduo com acetato de etilo. Reuniu-se as fases orgânicas, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se. A cromatografía sobre gel de sílica (acetato de etilo) proporcionou a (R)-l-(l,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-l-il)-piperidina-4-ona que se dissolveu em 11 ml de ácido acético. Adicionou-se anilina (14 mmol) e cianeto de trimetilsililo (13 mmol) e agitou-se a mistura durante 1,5 hora à temperatura ambiente. Despejou-se a mistura reaccional em uma solução de amoníaco fria (água/amoníaco a 28% , 70 ml/30 ml). Ajustou-se a solução até pH 10 e extraiu-se com cloreto de metileno. Reuniu-se as fases orgânicas, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se. A cristalização em éter dietílico proporcionou o produto desejado sob a forma de um sólido. 8,1 g (80%) de (R)-4-fenilamino-1-(1,2,3,4--tetra-hidro-naftalen-1-il)-piperidina-4-carbonitrilo, P.F. 152-153°C e EM: m/e = 332,3 (M+FT). 39 /3a

Exemplo ai

Amida do ácido (S)-4-fenilamino-l-(1.2,3.4-tetra-hidro-naftalen-l-iiypiperidina-4--carboxilico

Preparou-se o composto do título, P.F. 186-187°C e EM: m/e = 350,3 (M+FT) de acordo com o método geral do exemplo aa a partir de (S)-4-fenilamino--1-(1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-l -il)-piperidina-4-carbonitrilo.

Exemplo ak (SV 4-Fenilamino-l-(1.2.3.4-tetra-hidro-nafitalen-l -ilVpiperidina-4-carbonitrilo

Preparou-se o composto do título, P.F. 152-153°C e EM: m/e = 332,3 (M+FT) de acordo com o método geral do exemplo ai a partir de (S)-1,2,3,4-tetra--hidro-1 -naftilamina.

Exemplo al (RS)-23-Di-hidrolH-fenalen-l-il-amina A uma mistura agitada de 2,3-di-hidro-fenalen-l-ona (1,32 g, 7,24 mmol), cloridrato de hidroxilamina (0,85 g, 12,2 mmol) e 6 ml de água adicionou-se, gota a gota à temperatura de 75°C, 7,5 ml de MeOH e em seguida uma solução de acetato de sódio (2,58 g, 19,0 mmol) em 4 ml de água. Prosseguiu-se a agitação durante um intervalo de tempo de 1,5 horas, adicionou-se 20 ml de água e, após arrefecimento (banho de gelo), isolou-se o sólido mediante filtração. Após secagem sob vazio dissolveu-se o produto bruto em NH3 3,5 N/MeOH (100 ml) e hidrogenou-se sobre Níquel de Raney (0,5 g, lavado com MeOH) à temperatura ambiente durante 17 horas. Isolou-se o catalisador mediante filtração, evaporou-se a solução sob vazio e purificou-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica 40 (diclorometa-no/MeOH a 9:1) para se obter a (RS)*2,3-di-hidro-1 H-fenalen-1 -il-amina (0,95 g) sob a forma de um óleo castanho.

Exemplo am (RSV1 -(2.3-Di-hidro-l H-fenalen-1 -iO-PÍperidina-4-ona

Preparou-se o composto do título, óleo castanho, de acordo com o método geral do exemplo ac a partir do iodeto de (RS)-2,3-di-hidro-l H-fenalen-1-il-amina e de 1 -etil-1 -metil-4-oxo-piperidínio

Exemplo an (RS)-4-Fenilamino-1 -(2,3-dí-hidro-1 H-fenalen-1 -iD-pipendina-4-carboni trilo

Preparou-se o composto do título, óleo castanho pálido, de acordo com o método geral do exemplo ab a partir da (RS)-1-(2,3-di-hidro-1 H-fenalen-1-il)- -piperidin-4-ona.

Exemplo ao (R)-Acenaften-1 -il-amina A uma solução arrefecida à temperatura de 0°C e agitada de (S)-acenaftenol (1,74 g, 10,2 mmol) e difenil-fosforilazida em tolueno (17,5 ml) adicionou-se DBU (1,86 ml, 12,3 mmol) e prosseguiu-se a agitação à temperatura ambiente durante um intervalo de tempo de 20 h. Extraiu-se a mistura reaccional com tolueno (2 x 50 ml), lavou-se as fases orgânicas reunidas com água, secou-se (MgS04) e evaporou-se sob vazio. Dissolveu-se o produto bruto em EtOH (120 ml) e hidrogenou-se à temperatura ambiente sobre PtC>2 (0,24 g). Eliminou-se o catalisador mediante filtração, evaporou-se a solução sob vazio e purificou-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (diclorometano/MeOH a 9:1) para se 41 7VÍ obter a (R)-acenaften-l-il-amina (1,56 g) sob a forma de um óleo cor-de-rosa. EM: m/e = 169 (M").

Exemplo ap (S)-Acenaften-1 -il-amina

Preparou-se o composto do título, óleo amarelo pálido, EM: m/e = 169 (M^) de acordo com o método geral do exemplo ao a partir do (R)-acenaftenol.

Exemplo aq (R V1 -(Acenaften-1 -ilV piperidina-4-ona

Preparou-se o composto do título, óleo vermelho-castanho, EM: m/e = 252,2 (M+H~) de acordo com o método geral do exemplo ac a partir do iodeto de (R)--acenaften-1-il-amina e de l-etil-l-metil-4-oxo-piperidínio.

Exemplo ar (S V1 -(Acenaften-1 -iP-piperidina-4-ona

Preparou-se o composto do título, óleo vermelho-castanho, EM: m/e = 252,2 (M+FT) de acordo com o método geral do exemplo ac a partir da (S)-acenaften-l-il--amina e do iodeto de l-etil-l-metil-4-oxo-piperidínio.

Exemplo as (R)-4-Fenilamino-l -(acenaften-1 -il)-piperidina-4-carboni trilo

Preparou-se o composto do título, espuma amarela pálida, EM: m/e = 354,3 (M+FT) de acordo com o método geral do exemplo ab a partir da (R)-l-(acenaften--1 -il)-piperidin-4-ona.

Exemplo at (S)-4-Fenilamino-1 -(acenaften-1 -ilVpipendina-4-carboni trilo 42 ?Η

Preparou-se ο composto do título, óleo amarelo pálido, EM: m/e = 354,3 (M+FT) de acordo com o método geral do exemplo ab a partir da (S)-l-(acenaften-1--il)-pipendin-4-ona.

Exemplo au l-(Fluoren-9-il)-piperidina-4-ona

Preparou-se o composto do título, sólido vermelho-castanho, P.F. 135°C, EM: m/e = 263 (M ) de acordo com o método geral do exemplo ac a partir do iodeto de fluoren-9-il-amma e de l-etil-l-metil-4-oxo-piperidínio.

Exemplo av 4-Fenilamino-l-(fluoren-9-ilVpiperidina-4-carboni trilo

Preparou-se o composto do título, sólido branco, P.F. 165°C, EM: m/e = 366,1 (M+FT) de acordo com o método geral do exemplo ab a partir da 1-(fluoren-9--il)- piperidina-4-ona.

Exemplo aw (RS)-1-(Acenaften-l-il)-4-0-cloro-femlammo)-piperidina-4-carboni trilo

Preparou-se o composto do título, espuma castanha pálida, EM: m/e = 388,1 (M+FT) de acordo com o método geral do exemplo ab a partir da 3-cloro-anilina e de (RS)-1 -(acenaften-1 -il)-piperidin-4-ona.

Exemplo ax (RS)-l -(Acenaften-1 -iF)-4-(m-tolilamino)-piperidina-4-carbonitrilo

Preparou-se o composto do título, espuma castanha pálida, EM: m/e = 368,2 (M+FT) de acordo com o método geral do exemplo ab a partir de m-toluidina e (RS)-1 -(acenaften-1 -i l)-piperidin-4-ona.

Exemplo av 43 /¾ (RS)-1 -(Acenaften-1 -ir)-4-(3-metoxi-fenilamino)-piperidina-4-carboni trilo

Preparou-se o composto do título, espuma castanha pálida, EM: m/e = 384,2 (M+H) de acordo com o método geral do exemplo ab partir da 3-metoxi-anilina e (RS)-1 -(acenaften-1 -il-)-piperidin-4-ona.

Exemplo az (RS)-1 -(Acenaften-1 -il)-4-(4-metoxi-fenilamino)-piperidina-4-carbonitrilo

Preparou-se o composto do título, espuma castanha pálida, EM: m/e = 384,2 (M+H ) de acordo com o método geral do exemplo ab a partir da 3-metoxi-anilina e (RS)-1 -(acenaften-1 -il)-piperidin-4-ona.

Exemplo ba (RS)-1 -(Acenaften-1 -il)-4-(p-tolilamino)-piperidina-4-carbonitrilo

Preparou-se o composto do título, espuma castanha clara, EM: m/e = 368,2 (Μ+Ι-Γ) de acordo com o método geral do exemplo ab a partir de p-toluidma e (RS)--1 -(acenaften-1 -il)-piperidin-4-ona.

Exemplo A

Preparam-se comprimidos com a composição seguinte pela maneira habitual: ma/comprimido

Substância Activa 5

Lactose 45

Amido de milho 15

Celulose microcristalina 34

Estearato de magnésio 1

Peso do comprimido 100

Exemplo B

Preparam-se cápsulas com a composição seguinte: mq/cápsula 10 155

Substância Activa Lactose 44

Amido de milho 30

Talco 5

Peso de enchimento da cápsula 200

Misturou-se primeiramente a substância activa, a lactose e o amido de milho num misturador e em seguida numa máquina de trituração. Voltou a levar-se a mistura para o misturador, adicionou-se o talco à mesma e misturou-se homogeneamente. Por meio de uma máquina encheram-se cápsulas de gelatina dura com a mistura.

Exemplo C

Prepararam-se supositórios com a composição seguinte. mg/sup.

Substância Activa 15

Massa do supositótio 1285

Total 1300

Fundiu-se a massa para supositórios num recipiente de vidro ou de aço, misturou-se homogeneamente e arrefeceu-se até à temperatura de 45°C. Em seguida, adicionou-se à mesma a substância activa finamente pulverizada e agitou-se até se obter uma dispersão completa. Despejou-se a mistura em moldes para supositórios com o tamanho apropriado, deixou-se arrefecer, removeu-se em seguida os supositórios dos moldes e embalou-se individualmente em papel de cera ou folha metálica. tf O Agpnt© Oficial da Propriedade Industrial

Rua do Salitre, 195, r/c-Drt. 1269-063 LISBOA

Lisboa, 3 de Agosto de 2001

Claims

Reivindicações 1. Compostos de fórmula geral

na qual os símbolos R1 e R2 representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo Ci-C6; o símbolo R3 representa um grupo fenilo, eventualmente substituído por um grupo alquilo CrC6, CF3, alcoxi Ci-C6 ou halogéneo; e o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C6, alcenilo Ci-C6, -C(0)-alquilo Ci-C6, -C(0)-fenilo, alquilo (Ci-C6)-C(0)-fenilo, alquileno (CrC6)-C(0)-alquilo Ci-C6, alcantriilo (Ci-C6)-di-C(0)0-alquilo CrC6, hidroxi-alquilo CpCô, alquilo (Ci-Cô)-O-alquilo Q-Có, alquilo (Ci-Cô)--CH(OH)CF3, fenilo ou benzilo, os símbolos R5 e R6 representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo fenilo, alquilo CpCó ou di-alquilo Cj-C6 ou podem formar conjuntamente um anel fenilo, e o símbolo R' e cada um dos símbolos R1 ou R2 podem formar conjuntamente um anel saturado ou insaturado hexagonal. o símbolo A representa um anel saturado tetragonal a hexagonal que pode conter um heteroátomo tal como O ou S, e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de os símbolos R1 e R2 representarem, cada um, um átomo de halogéneo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de os símbolos R1 e R2 representarem, cada um, um átomo de cloro.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, (-)-8-(5,8-dicloro-l,2,3,4-tetra-hidro-naftil-2-)-l-fenil-1,3,8-tnaza-espiro-[4,5]decan-4-ona.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de um dos símbolos R1 e R2 representar um átomo de hidrogénio e o outro representar um átomo de halogéneo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de os símbolos R1 e R2 representarem, cada um, um átomo de cloro.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, 8-(8-cloro-l,2,3,4-tetra-hidro-nafitil-2)-l-fenil-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan- -4-ona.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de os símbolos R1 e R2 representarem, cada um, um átomo de hidrogénio.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, l-fenil-8-(l,2,3,4-tetra-hidro-naftil-l)-l,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona e 8-Indan-2-il-1 -fenil-1,3,8-triaza-espiro[4,5]-4-ona. 3
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o símbolo R5 e um dos símbolos R1 e R2 formarem conjuntamente um anel hexagonal saturado.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, escolhido de entre o grupo seguinte: (RS)-8-( Acenaften-1 -il)-1 -fenil-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona (RS)-8-(Acenaften-1 -il)-3-metil-1 -fenil-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona (RS)-8-(2,3-Di-hidro-l H-fenalen-1 -il)-l -fenil-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decan- -4-ona (R)-8-( Acenaften-1 -il)-1 -fenil-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona e 8-(2,3,3a,4,5,6-Hexa-hidro-1 H-fenalen-1 -il)-1 -fenil-1,3,8-triaza-espiro[4,5]-decan-4-ona.
12. Medicamento que contém um ou mais compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico para o tratamento de doenças.
13. Medicamento de acordo com a reivindicação 12 para o tratamento de doenças relacionadas com o receptor da Orfanina FQ (OFQ), que incluem perturbações psiquiátricas, neurológicas e fisiológicas, tais como ansiedade e perturbações do stress, depressão, trauma, perda memória devido à doença de Alzheimer ou outras demências, epilepsia e convulsões, condições de dor aguda e/ou crónica e sintomas de retirada de fármacos de habituação, controlo do equilíbrio da água, excreção de Na", perturbações da tensão arterial e perturbações da alimentação tais como a obesidade.
14. Processo para a preparação de um composto de fórmula geral l tal como definido na reivindicação 1, processo esse que compreende a) a hidrogenação da ligação dupla num composto de fórmula geral

R4 na qual os símbolos R’-R6 têm os significados definidos antes na reivindicação 1 e o símbolo A’ representa um anel pentagonal a heptagonal parcialmente insaturado que pode conter um heteroátomo tal como O ou S para se obter um composto de fórmula geral I, ou b) a alquilação, benzilação ou acilação de um composto de fórmula geral I, na qual símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio, para se obter um composto de fórmula geral I, na qual o símbolo R4 representa um grupo alquilo Ci-C6, alcenilo Ci-C6, -C(0)-alquilo Ci-C6, -C(0)~fenilo, alquilo (Ci-C6)-C(0)-fenilo, alquileno (CrC6)-C(0)-0-alquilo Ci-Câ, alcantriilo (Ci-C6)-di-C(0)0-alquilo CpCô, hidroxi alquilo CrC6, alquilo (Ci-C6)-0-alquilo CrC6, alquilo (CrC6)--CH(OH)CF3, fenilo ou benzilo ou c) a aminação redutora de um composto de fórmula geral

II 5 7% com um composto de fórmula geral

'R4 IV para se obter um composto de fórmula geral

na qual os símbolos A e R‘-R6 têm os significados definidos antes na reivindicação 1, ou d) a conversão de uma mistura racémica nos seus componentes enantioméricos para a preparação de compostos opticamente puros, e e) se desejado, a conversação do composto de fórmula geral I obtido em um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
15. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-11, sempre que preparado por um processo reivindicado na reivindicação 13 ou por um método equivalente.
16. Utilização de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-11 para a preparação de um medicamento para o tratamento de perturbações baseadas em indicações terapêuticas para o receptor da Orfanina FQ 6 1' (OFQ), que incluem perturbações psiquiátricas, neurológicas e fisiológicas, tais como ansiedade e perturbações do stress, depressão, trauma, perda memória devido à doença de Alzheimer ou outras demências, epilepsia e convulsões, condições de dor aguda e/ou crónica e sintomas de retirada de fármacos de habituação, controlo do equilíbrio da água, excreção de Na', perturbações da tensão arterial e perturbações da alimentação tais como a obesidade. Lisboa, 3 de Agosto de 2001 yjj O Agpnte Oficial da Propriedade Industrial

JOSÉ DE SAMPAIO A.O.P.I. Rua do Salitre, 195, r/c-Drt, 1269-063 LISBOA