CZ27398A3

CZ27398A3 - Derivát 1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Info

Publication number: CZ27398A3
Application number: CZ98273A
Authority: CZ
Inventors: Geo Adam; Andrea Cesura; Guido Galley; Francois Jenck; Frederick Monsma; Stephan Röver; Jürgen Wichmann
Original assignee: F. Hoffmann - La Roche Ag
Priority date: 1997-01-30
Filing date: 1998-01-29
Publication date: 1998-08-12
Also published as: DE69800896D1; ID19773A; HU9800138D0; IL123036A0; DE69800896T2; AU5280998A; IL123036A; ES2158622T3; CA2226058C; ZA98570B; ATE202105T1; CN1191862A; HRP980043B1; HRP980043A2; JP3292457B2; CN1113881C; EP0856514A1; NO310026B1; HUP9800138A3; HUP9800138A2

Description

Derivát 1,3,8-triasaspirot4.5]děkan-4-onu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů 1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-4-onu, které mají hodnotné terapeutické vlastnosti, jelikož jsou agonisty a/nebo antagonistyt OFQ receptoru, způsobu jejich přípravy a farmaceutického prostředku, který je obsahuje.

Dosavadní stav techniky

Orfanin, FQ (OFQ), sedmnáctý peptid aminokyselin s dlouhým řetězcem ( F-G-G-F-T-G-A-R-K-S-A-R-K-L-A-N-Q) byl izolován z krysího mozku a je přírodním ligandem pro receptor (OFQ-R), vázaný na G-protein a nachází se ve vysokých množstvích v mozkové tkáni.

OFQ působí agonisticky při OFQ-R jak in vitro, tak in vivo.

Julius (Nátuře 377, str. 476, 1995) pojednává o objevu

OFQ a poznamenává, že tento peptid vykazuje největší podobnost v sekvencích s dynorphinem A a tvoří endogenní ligand pro opiv oidové receptory. OFQ má v kultuře buněk CH0(LC 132⁺) adenylátovou cyklázu a vyvolává hyperalgesii, je-li podáván myším intra-cerebroventrikulární cestou. Obrazec výsledků ukazaje, že tento heptadekapeptid je endogenním agonistem receptoru LC 132 a má se zato, že má pro-nociceptivní vlastnosti. Uvádí se, že je-li injektován intra-cerebroventrikulárně myším, zpomaluje OFQ pohybovou aktivitu a vyvolává hyperalgesii (snížené vnímání bolesti). Dospělo se k závěru, že OFQ může fungovat jako mozkový neurotransmiter k řízení nocicepčního a pohybového chování.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je derivát 1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-

4-onu obecného vzorce I,

kde znamená:

R*a R² na sobě nezávisle atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo atom halogenu,

R3

R⁴ fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinou, trifluormethanovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo atom halogenu a atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, C( O)-nižší alkylovou skupinu, C(0)-fenylovou skupinu, nižší alkyl-C(O)-fenylovou skupinu, nižší alkylen-C(O)0-nižší alkylovou skupinu, nižší alkantriyldi-C(0)0-nižší alkylovou skupinu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu, alkyl-0-nižší alkylovou skupinu, nižší alky 1 - CH( OH) CF₃-skup i nu, fenylovou nebo benzylovou skupinu,

R⁵a R⁶ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu fenylovou, nižší alkylovou skupinu nebo di-nižší alkylovou skupinu nebo mohou spolu dohromady tvořit fenylový kruh a

• ft ·· ft · · · ft · ft ft

R⁵ a jeden z R¹ a R² mohou tvořit spolu popřípadě nasycený šestičlenný kruh, čtyřčlenný až sedmičlenný nasycený kruh, který popřípadě obsahuje heteroatom například atom kyslíku nebo síry a farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli se vyznačují cennými terapeutickými vlastnostmi. S překvapením se zjistilo, že sloučeniny podle vynálezu jsou agonisty a/nebo antagonisty receptoru OFQ. Proto jsou vhodné k ošetřování psychiatrických, neurologických a psychologických onemocnění, obzvláště, avšak bez omezení, ke zlepšování symptomů bázlivosti a stresu, depresí, traumat, ztráty paměti, Alzheiměrový nemoci nebo jiných demencí a křečí, stavů akutního nebo chronického strachu, symptomů při zbavování se závislosti na drogách a drogového návyku, regulace vodní rovnováhy, vylučování sodíku, poruch krevního tlaku a poruch stravování, jako je obezita.

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinou, recemických směsí a jejich odpovídajících enanciomerů, přípravy sloučenin obecného vzorce I, léčiv, která je obsahují, jejich výroby i použití sloučenin podle vynálezu k ošetřování a prevenci nemocí, zejména nemocí a poruch uvedeného druhu, nebo výroby odpovídajících léčiv.

V následujícím textu jsou uvedeny definice pojmů použi tých jednotlivě nebo v kombinaci.

Výraz nižší alkyl znamená alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je například skupina methylová, ethylová, propylová, isoproylová, n-butylová, i-butylová, 2-butylová, t-butylová.

Výraz halogen” znamená atom chloru, jodu, fluoru a bromu.

• 9 99 ·· 9 99 99 <99 9 9 · 9 9 9 99 9

999 9 · · 9 9 99 • ··· 999 99 999 9 9

9 9 9 9 999

9999 ·· 99 999 99 99

Výraz nižší alkoxy” znamená skupinu, ve které je shora definovaná alkylová skupina vázaná prostřednictvím atomu kyslíku.

Výraz farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou“ zahrnuje soli s organickými nebo s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, dusičná, sírová, fosforečná, citrónová, mravenčí, fumarová, maleinová, octová, jantarová, vinná, methansulfonová a p-toluensulfonová.

Příkladně jsou vhodné sloučeniny, kde symboly R¹ a/nebo R²znamenají atom vodíku nebo chloru, například následující sloučeniny:

(-1-8-(5,8-dichlor-1,2,3,4-tetrahydronaftyl-2)-1 -fenyl-

1,3,8-triazaspiro[4.5]děkan-4-on,

8-(8-chlor-1,2,3,4-tetrahydronaftyl-2)-1 -fenyl-1,3, 8-triazaspiro[4.5]děkan-4-on,

-fenyl-8-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl-11-1,3,8-triazaspiro [4.5]děkan-4-on,

8-indan-2-yl-1 -fenyl-1,3,8-tri aza-spi ro[4.5]děkan-4-on.

Příkladně jsou také vhodné sloučeniny, kde symboly R⁵ a jeden ze symbolů R¹ a R² spolu tvoří nasycený šestičlenný kruh, například následující sloučeniny:

(RS)-8-(acenafthen-1-yl)-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]děkan-

4-on, (RS)-8-(acenafthen-1-yl)-3-methyl -1 -fenyl-1,3,8-triaza-spiro- [4.5]děkan-4-on, (RS)-8-(2,3-dihydro-1H-fenalen-1-yl)-1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro- [4.5]děkan-4-on, (R)-8 - (acenafthen-1-yl)-1 -fenyl-1,3,8-triaza-spiro-[4.5]děkan4-on,

8-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-fenalen-1-yl)-1 -fenyl-1,3,8-tri aza- 5 spiro[4.5]dekan-4-on, (RS)-8- í5-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-yl)-1 -fenyl-1,3,8tri aza-spiro[4.5]děkan-4-on.

S1oučeniny obecného vzorce

I a jejich farmaceuticky vhodné soli se mohou připravovat v oboru známými, například dále popsaným i způsoby:

s;

í a) hydrogenují se dvojné vazby ve sloučenině obecného vzorce

II

( II) kde symboly R¹ až R⁶ mají shora uvedený význam a A znamená pětičlenný až sedmičlenný, částečné nenasycený kruh, který popřípadě obsahuje heteroatom, jako atom síry nebo kyslíku za získání sloučeniny obecného vzorce I, nebo (b) alkyluje, benzyluje nebo acyluje se sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R⁴ atom vodíku za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁴ znamená nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, CíO)-nižší alkylovou skupinu, CíO)-fenylovou skupinu, nižší alkyl-CíO)fenylovou skupinu, nižší alkylen- CíO)O-nišší alkylovou skupinu, nižší alkantriy1 -di-CíO)0-nižší alkylovou skupinu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu, alkyl-O-nižší alkylovou skupinu, nišší alkyl-CHÍOH)CF3- skupinu, fenylovou nebo benzylovou skupinu, íc) redukčně se aminuje sloučenina obecného vzorce lit

(III) sloučeninou obecného vzorce IV

( IV) za získání sloučeniny obecného vzorce I

kde A, R¹ až R⁶ mají shora uvedený význam, nebo (d) převádí se racemická směs na enantiomerní složky pro přípravu oticky čistých sloučenin, (e) popřípadě se převádí sloučenina obecného vzorce I na farmaceuticky vhodné adi ční soli s kyselinami.

Podle varianty (a) se může sloučenina obecného vzorce II hydrogenovat obvyklým způsobem, například hydridy kovů, jako je borohydrid, kyanoborhydrid sodný, nebo triethylsilanem v protickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol a/nebo v přítomnosti protických reakčních činidel, jako je tri fluoroctová kyselina v methylenchloridu. Tato reakce se obvykle • ·

- 7 provádí při teplotě místnosti.

Jiným způsobem je hydrogenace v přítomnosti alespoň jednoho hydrogenačního katalyzátoru, jako je palladium na uhlí, platina nebo ruthenium, v inertním rozpouštědle, například v methanolu, v ethanolu nebo v ethylacetátu nebo v jejich směsích. Tato reakce se provádí za tlaku 9,8 až 9810 Pa a při teplotách 25 až 250 C.

Obdobně jako podle příkladu (b) může být sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R⁴ atom vodíku, alkylována, benzalkylována nebo acetylována obvyklým způsobem, například v přítomnosti odpovídajícího alkylhalogenidu, benzylhalogenidu nebo acy1halogenidu, jako je například methyljodid, allylbromid, benzylbromid, ethylbromid, acetylchlorid a methylbromacetát. Tato reakce se provádí v přítomnosti hydridu kovu, jako je hydrid sodný, při teplotách přibližně 60 až 100 C.

Reduktivní aminace ketosloučeniny obecného vzorce III aminem obecného vzorce IV podle varianty ( c) se provádí obvyklým způsobem v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran (THF), methanol nebo ethanol, nebo směs tetrahydrofuranu s vhodným alkoholem, a v přítomnosti redukčního činidla, jako je kyanoborhydrid sodný. Jiný způsob je popsán v J. Org. Chem. 55, str. 2552 až 2554. 1990. Podle této varianty se reakce provádí reagováním aminu s ketonem v přítomnosti isopropoxidu titáničitého a kyanoborhydridu sodného.

Vytváření soli podle varianty (e) se provádí při teplotě místnosti o sobě známými způsoby. V úvahu přicházejí nejenom soli s anorganickými ale i s organickými kyselinami. Příklady takových solí jsou hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, citráty, acetáty, maleáty, sukcináty, methansulfonáty a p-toluensulfonáty.

Výchozí sloučeniny lze připravit například podle reakčního schéma 1 a 2 a podle příkladů aa až av. Kromě toho lze vý- 8 -

chosí látky pro sloučeniny popsané v příkladu 44 připravit podle J. Org.

Chem. 60, str. 4324 až 4330, 1995 a podle J. Med.

Chem 39 str. 3169, 1996.

·»

Schéma 2

• ·

- 9 kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam.

Sloučenina obecného vzorce II se získá zpracováním vhodného ketonu obecného vzorce III sekundárním aminem za získání enaminu za ztráty vody. Tato reakce je vratná, takže voda se odvádí azeotropicky nebo vysoušecím činidlem. Tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako je benzen a toluen a v přítomnosti kyselého katalyzátoru jako je kyselina p-toluensulfonová nebo sírová, alternativně s vysoušecím činidlem, například na molekulových sítech, při teplotách přibližně 80 až 120 *C.

Uvedenou sloučeninu obecného vzorce II lze také připravovat mícháním složek v inertním rozpouštědle, jako je hexan, benzen nebo 1,2-dichlorethan při teplotě místnosti nebo za c

zvýšené teploty >80 C v přítomnosti například chloridu titaS1oučeniny obecného vzorce I lze pak získat způsobem podle varianty

Způsobem podle schéma 2 se připravuj í sloučeniny obecného vzorce Ha. Sloučenina podle obecného vzorce V se rozpustí v inertním rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, voda nebo jejich směsi a vaří se pod zpětným chladičem s NH2OH a acetátem sodným. Získaný oxim se rozpustí v inertním rozpouštědle, jako v diethy1etheru. Po reakci s dusitanem sodným ve vodě v přítomnosti kyseliny sírové se získá sloučenina obecného vzorce VI. Tato sloučenina se rozpustí v inertním rozpouštědle, jako v acetonitrilu a smísí se s odpov í daj ící sloučeninou obecného vzorce

IV a molekulovými sí ty za získání sloučeniny obecného vzorce

Ha.

Sloučeninu obecného vzorce Ia lze pak získat hydrogenací podle varianty (a).

Ketony nebo aldehydy obecného vzorce III a V a sloučeniny • ·

- ΙΟ podle obecného vzorce IV jsou známými sloučeninami nebo je lze je připravovat o sobě známými způsoby.

Jak bylo shora uvedeno, mají sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli cenné farmakodynamické vlastnosti. Zjistilo se, že sloučeniny podle vynálezu jsou agonisty nebo antagonisty receptoru OFQ a působí v živočišných modelech psychiatrických, neurologických a psychologických onemocnění, obzvláště ke zlepšování symptomů bázlivosti a stresu, depresí, traumat, ztráty paměti, Alzheimerovy nemoci nebo jiných demencí a křečí, stavů akutního nebo chronického strachu, symptomů při zbavování se závislosti na drogách a drogového návyku, regulace vodní rovnováhy, vylučování sodíku, poruch krevního tlaku a poruch stravování, jako je obezita.

Účinek sloučenin obecného vzorce I dokládají následující testy:

Způsoby testování vazby OFQ-R

Buněčná kultura

Buňky HEK-293 upravené k růstu v suspensi (293s) se pěstují v HL-mediu plus 2 % FBS. Buňky s nakazí receptorem PFQ cDNA (LC132) (FEBS Lett, 347, str. 284 až 288, 1994), klonují se expresním vektorem pCEP4 (Invitrogen, San Diego, CA íSp. st. a.) pomocí lipofektinu ÍLife Technologies, Bethesda, MD, Sp. st. a.). Selekce nakažených buněk se provede v přítomnosti hygromycinu (1000 U/ml) (Calbiochem, SanDiego, CA, Sp. st. a.). Násada odolných buněk se testuje na expresi OFQ-R vázáním [³H]-OFQ (Amersham PLC, Buckinghamshire, Anglie). Tyto buňky (293s-OFQ-R) se expandují na kulturu ve velém měřítku a na přípravu membrány.

Příprava membrány

Buňky 293s-0FQ-R se oddělí odstředěním, před resuspen- 11 dováním v pufru A (50 mM Tris-HCl., pH 7,8,. 5 mM chloridu hořečnatého. 1 mM EGTA) se promyjí 3x solankou pufrovanou fosfátem (PBS) a rozruší se homogenizátorem tkání (30 s, nastavení 4, Pt 20, Kinematica, Kriens-Lucern, Švýcarsko). Membránová frakce jako celek se získá odstředěním při 48 000 xg při tepO lotě 4 C. Tento postup se opakuje dvakrát a peleta se resuspenduje v pufru A. Jednotlivé podíly se uloží při teplotě -70 a

C a pomoci BCA™ Protein Assay Reagent (Pierce, Rockford, II) se zjistí koncentrace podle výrobcova návodu.

Vazební testy

Konkurenční studie [³H]-OFQ se provádějí se 77 u.g membránového proteinu v konečném objemu zkušebního pufru 0,5 ml A plus 0,1 % BSA a 0,01 % bacitracinu (Boehringer-Mannheim, Mannheim, Německo) 1 hodinu při teplotě místnosti. K definování nespecifické vazby je použito 50 nM neznačeného OFQ. Test se zakončí filtrací filtrem Whatman GF/C (Unifi 1ter-96, Canberra Packard S.A., Ziirich, Švýcarsko) předběžně zpracovaným 0,3 % polyethyleniminu (Sigma, St.Louis, M0, Sp. st. a.) a 0,1 % BSA (Sigma) po 1 hodinu. Filtry se pomyjí 6x 1 ml ledové 50 mM Tris-HCl. Převzatá radíoaktivi ta se změří čítačem Packard Top-Count microplate sci nt i 11 at i on counter po přidání 40 ijI Microscint 40 (Canberra Packard). Účinky sloučenin se stanoví pomocí alespoň šesti koncentrací v trojnásobku a stanoví se dvakrát. Hodnoty IC50 se stanoví sesouhlasením s křivkou a tyto hodnoty se převedou na hodnoty Ki metodou Cheng a Prusoff, Biochem, Pharmacol. 22 str. 3099, 1973.

Afinita k receptoru PFQ daná hodnotami pKj je v rozmezí 6,6 až 9,6. Například hodnota pKj v příkladu 8 je 7,9 a v příkladu 15 je 8,0:

3-benzy1 -8-(5,8-di chlor-(5,8-di chlor-1,2,3,4-tetrahydronaftyl-2)-1 -fenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]děkan-4-on,

3-acetyl-8-(5,8-dichlor-1,2,3,4-tetrahydronaftyl-21-1-fe• ·

- 12 nyl-1,3,8-triazaspiro[4.51děkan-4-on,

Sloučenin obecného vzorce I a jejich adičních solí s kyselinami je možno použít jako léčiv, například ve formě farmaceutických prostředků. Farmaceutické prostředky se mohou podávat orálně například ve formě tablet, povlečených tablet., dražé, tvrdých a měkkých šelatinových kapsí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podávání však můše být také rektální ve formě čípků nebo parenterální ve formě vstřikováteIných roztoků.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami se mohou zpracovávat s farmaceuticky vhodnými inertními, anoragníckýmí nebo organickými excipienty pro výrobu tablet, povlečených tablet, dražé a tvrdých šelatinových kapslí. Jakožto takových excipientů například pro výrobu tablet, dražé a tvrdých šelatinových kapslí se můše používat například laktózy, kukuřičného škrobu nebo jeho derivátů, mastku, kyseliny stearové nebo jejich solí. Vhodnými excipienty pro výrobu měkkých šelatinových kapslí jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly. Vhodnými excipienty pro výrobu roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr a glukóza. Vhodnými excipienty pro výrobu vstřikováteIných roztoků jsou například voda, alkoholy, polyoly, glycerol a rostlinné oleje. Vhodnými excipienty pro výrobu čípků jsou například přírodní nebo ztušené oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly.

Kromě toho mohou farmaceutické prostředky obsahovat konzervační činidla, solubi1izační činidla, stabi1izátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, chuťové přísady, soli pro úpravu osmotického tlaku, pufry, maskovací činidla nebo antioxidanty. Mohou také obsahovat ještě další terapeuticky hodnotné účinné látky.

Dávkování kolísá v širokých mezích a řídí se individuálními požadavky pro kašdý určitý případ. Obecně je v případě o• · ·

- 13 rálního podávání pro osobu vhodná denní dávka přibližně 10 až 1000 mg, jakkoliv uváděná horní hranice může být překročena, pokud se to jeví jako žádoucí.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady e praktického provedení. Teploty se výhradně uvádějí ve C.

Příklady provedení_vynálezu

Příklad 1

8-(6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydronaftyl-2)-1 -fenyl-1,3, 8-tri azaspi rot 4.5]děkan-4-onhydrochlorid

Rozpustí se 6-chlor-2-tetralon (22,7 mmol) v toluenu (210 ml). Přidá se 1 -fenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-4-on (22,7 mmol) a molekulová síta (10 g) a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu šesti hodin. Po ochlazení se molekulová síta odfiltrují a promyjí se methylenchloridem. Odpařením filtrátu se získá zbytek, který se rozpustí v tetrahydrofuranu (90 ml) a v methanolu (10 ml). Přidá se natriumkyanoborhydrid (22,7 mmol) do roztoku a hodnota pH se upraví na 4. Reakční směs se míchá po dobu čtyř hodin při teplotě místnosti. Přidá se ethyl ace tát a organická fáze se promyje 2N roztokem hydroxidu sodného a solankou. Organická fáze se zkoncentruje a chromatografuje se na silikagelu (za použití jako elučního činidla ethyl acetátu) . Přidáním kyseliny chlorovodíkové v ethanolu do roztoku produktu v systému ethylacetát/ethanol se získá 8-(6chlor-1,2,3,4-tetrahydronaf tyl-2)-1 -fenyl-1,3,8-triazaspiroΓ4.5]děkan-4-onhydrochlorid (4.0 g. 41 % teorie) v podobě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 288 až 290 C.

Příklad 2

8-(8-Chlor-1,2,3,4-tetrahydronaftyl -2)-1-fenyl-1,3,8-triaza• *

- 14 • · · to ·· • 9999 • 9 9 9 9 99 * ·· · to··· ···· spi ro[4.5]děkan-4-onhydrochlorid

8-(8-Chlor-1,2,3,4-tetrahydronaftyl-2)-1 -fenyl-1,3,8-tr i azaspiro[4.5]děkan-4-onhydroch1orid o teplotě tání 286 aš 290

C se připraví obecným způsobem podle příkladu 1 z 8-chlor-2tetralonu a z 1 -fenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-4-onu.

Příklad 3

8-(5,8-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydronaftyl-2)-1 -fenyl-1,3, 8-triasa spirof 4.5]děkan-4-onhydrochlorid

8-í 5,8-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydronafty1-2)-1 -fenyl-1,3,8triazaspirot4.5]děkan-4-onhydroch!orid o teplotě tání 290 aš 293 C se připraví obecným způsobem podle příkladu 1 z 5.8-dichlor-2-tetralonu a z 1 -feny1 -1,3.8-triazaspiro[4.5]děkan-4onu.

Příklad 4

- (6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydronaftyl-2)-3-methyl -1 -fenyl-1,3,8tr i azaspi ro[4.5]děkan-4-onhydroch1or i d

Suspenze 8- (6-chlor-1,2,3,4-tetrahydronaftyl-2)-1 -fenyl -1,3,8-triazaspirot 4.5]děkan-4-onhydrochloridu (0,47 mmol) a hydridu sodného (60 mg, 60%) v dimethyl formámidu se míchá po dobu 30 minut při teplotě 80 C. Přidá se methyljodid (40 ml, 0.47 mmol) a v míchání se pokračuje po dobu dalších 30 minut. Reakční směs se ochladí, přidá se ethylacetát (100 ml) a promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou (všdy 50 ml). Vodné fáze se extrahují ethylacetátem, organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Přidáním kyseliny chlorovodíkové v ethanolu do roztoku produktu v ethylacetátu se získá 8-(6-chlor-1,2,3,4-tetrahydronafty1 -2)-3methyl-1 -fenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]děkan-4-onhydrochlorid (0,17 g, 82 % teorie) v podobě bezbarvé pevné látky o teplotě tání vyšší než 250 'c. MS=m/E = 410,2 (M+H⁺).

Příklad 5

8-(8-Chlor-1,2,3,4-tetrahydronafty1 -2)-3-methyl -1 -feny1-1,3,8» triazaspiro[4.5]děkan-4-onhydrochlorid * 8-(8-Chlor-1,2,3,4-tetrahydronaftyl -2)- 3-methyl-1-fenyl-

1,3,8-triazaspiroí4.5]děkan-4-onhydrochlorid o teplotě tání vyšší než 250 C a MS:m/E = 410,4 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu 4 z 8-(8-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2naftyl)-1 -fenyl-1,3,8-triazaspirot4.5]dekan-4-onu a 2 methyljodidu.

Příklad 6

8-(5,8-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydronafty1 -2)-3-methyl - 1 -fenyl-

1,3, 8-1r i asasp i ro[4.5]děkan-4-onhydroch1or i d

8-(5,8-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydronafty1-2)-3-methyl -1 -fenyl -1,3, 8-triazaspirot4.5]dekan-4-onhydrochlorid o teplotě tání vyšší než 250 C a MS:m/E = 444,7, 446,6 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu 4 2 8-(5,8-dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl1 -1 -fenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]děkan-4-onu a z methyljodidu.

Příklad 7

3-Allyl-8-(5,8-dichlor-1,2,3,4-tetrahydronaftyl-2) -1 -fenyl-

1,3,8-triazaspiro[4.51 děkan- 4-onhydrochlorid

3-Allyl-8-(5,8-di chlor-1,2,3,4-tetrahydronaftyl-2)-1 -fenyl -1,3,8-triazaspirot4.5]děkan-4-onhydrochlorid o teplotě tání vyšší než 250 C a MS:m/E = 470,4, 472,4 (M+H⁺) se připraví ·· • · obecným způsobem podle příkladu 4 z 8-(5,8-dichlor-l,2,3,4tetrahydro-2-naftyl)-1 -fenyl-1,3.8-tri azaspiro[4.51děkan-4-onu a 2 allylbromidu.

Příklad 8

3-Benzy1-8-(5, 8-dichlor-1,2,3,4-tetrahydronaftyl -2)-1 -fenyl-

1,3,8-tr i azaspiro[4.5]děkan-4-onhydrochlori d

3-Benzyl-8-(5,8-di chlor-1,2,3,4-tetrahydronafty1-2)-1 - feny 1 -1,3,8-triazaspiro[4.5]děkan-4-onhydrochlorid o teplotě tání vyšší než 250 *C a MS=m/E = 520,3, 522,3 (M+H+l se připraví obecným způsobem podle příkladu 4 z 8-ř5,8-dichlor-1,2,3,4-tet rahydro-2-naftyl1 -1 -fenyl-1,3,8-tri azaspiro[4.5]děkan-4-onu a z benzy1brom i du.

Příklad 9

8-(5,8-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydronaftyl-2)-3-ethyl -1 -fenyl-

1,3,8-tri azaspiro[ 4.5]děkan-4-onhydrochlori d

8-(5,8-Di chlor-1,2,3,4-tetrahydronaftyl -2)-3-ethyl -1 - feny 1 -1,3,8-triazaspiro[4.51 děkan-4-onhydrochlorid o teplotě tání vyšší neš 250 C a MS:m/E = 458,3, 460,3 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu 4 z 8-(5,8-dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl1 -1 -fenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]děkan-4-onu a z ethylbromidu.

Příklad 10

1-Fenyl-8-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl-21-1,3,8-tri azaspi ro[4.5]dekan-4-onhydroch1or i d

1-Fenyl-8-í1,2, 3,4-tetrahydronaftyl-2)-1,3, 8-triazaspiroa

Γ4.5]děkan-4-onhydrochlorid o teplotě tání vyšší neš 250 C a

MS: m/E = 362,3, (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle ·· ···· · · ·· · · · · ··· · · · ···· • ··· · · · · * ··· · · • · · · · ··· ···· ·· ·· ··· ·· ··

- 17 příkladu 1 z 2-tetralonu a z 1 -feny1 -1,3,8-triazaspiro[4.5]děkan-4-onu.

Příklad 11

1-Fenyl-8-(1,2,3,4-telrahydronafty1 -11-1,3, 8- triazaspirot4.5]dekan-4-onhydroch1ori d

Rozpustí se 3,4-díhydro-2H-naftyl -1-oxim (2,98 mmol) v etheru (6 ml) a přidá se roztok ni tritu sodného (5 mmol) v 2,5 ml vody. Roztok se míchá po dobu jedné hodiny v inertním prostředí (v prostředí argonu). Přidá se 1N kyselina sírová (5 ml) a roztok se míchá po dobu tří hodin. Organická fáze se oddělí, promyje se dvakrát 5 ml roztoku hydrogenuhli či tanu sodného. Vodná fáze se promyje 5 ml etheru. Odpařením spojených organických fází se získá zbytek, který se rozpustí v acetonitrilu (10 ml) a do tohoto roztoku se přidá při teplotě O o

C suspenze 1 -fenyl-1,3,8-triazinspirot 4.5]dekan-4-onu (11,9 mmol) v acetonitrilu (30 ml). Reakční směs a molekulová síta se míchají po dobu 40 hodin při teplotě místnosti v inertním prostředí (v prostředí argonu). Organická fáze se zkoncentruje a promyje se dvakrát acetonitri 1em (20 ml). Po odpaření filtrátu se zbytek rozpustí v tetrahydrofuranu (90 ml) a v ethanolu (10 ml). Do roztoku se přidá natriumkyanoborhydrid (190 mg) a hodnota pH se nastaví na 4 (systém kyselina chlorovodíková/ ethanol ) . Reakční směs se míchá po dobu 105 minut při teplotě místnosti. Odpařením a čištěním (způsobem podle příkladu 1) se 2Íská 1 - feny]-8-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naftyl)-

1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-4-onhydrochlorid o teplotě tání vyšší než 250 °C a MS=m/e = 361 (M+).

Příklad 12

8-(7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydronaf tyl-2)-1 -fenyl-1,3,8-triazaspi ro[ 4.5]děkan-4-onhydrochlori d ··

- 18 8-(7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydronaftyl-2)-1 -fenyl-1,3,8-tri azaspiro[4.5]-děkan-4-onhydrochlorid o teplotě tání vyšší neš 250 C a MS: m/e = 396,2, 398,2 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu 1 ze 7-chlor-2-tetralonu a z 1-fenyl-

1.3.8- triazaspiro[4.5]děkan-4-onu.

Příklad 13

8-(5-Chlor-1,2,3,4-tetrahydronaftyl-2)-1 -fenyl-1,3, 8-tri azasp iro[4.5]dekan-4-onhydroch1or i d

- (5-Chlor-1,2,3,4-tetrahydronaftyl-2)- 1 -fenyl-1,3,8-triazaspiroí4.5]-dekan-4-onhydrochlorid o teplotě tání vyšší neš 250 C a MS: m/e = 396,4, 398,4 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu 1 ze 5-chlor-2-tetralonu a z 1-fenyl-

1.3.8- tri azasp i ro[4.5]děkan-4-onu.

Příklad 14

8-(5,7-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaftyl-2)-1 -fenyl-1,3,8-triazaspi ro[4.5]děkan-4-onhydrochlor i d

8-(5,7-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaftyl-2)-1 -fenyl- 1,3,8triazaspiro[4.5]-děkan-4-onhydrochlorid o teplotě tání vyšší

O než 250 C a MS: m/e = 389 (M⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu 1 ze 5,7-dimethyl-2-tetralonu a z 1 -fenyl-1,3,8triazaspiro[4.5]dekan-4-onu.

Příklad 15

3-Acetyl-8-(5,8-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydronaftyl-2)-1 -fenyl-

1.3.8- tr i azaspiro[4.5]děkan-4-onhydrochlori d

3-Acetyl-8-(5,8-Di chlor-1,2,3,4-tetrahydronaf tyl-2)-1-fenyl- 1,3,8-triazaspiro[4.5]děkan-4-onhydrochlorid o teplotě tání vyšší neš 250 “c a MS: m/e = 472,3, 474,4, (M+H+) se při19 ···« • · · · · · • · 4 ·· t ··· 9 99

9 99

9999 9999

99 99

9 9 9 9 • ·· ·» • · ···· · • · · · ··· 9999 praví obecným spůsobero podle příkladu 4 z 8- ( 5, 8-dichlor- 1,2-

3,4-tetrahydro-2-naftyl) -1 -fenyl-1,3,8-triazaspiroí4.5]děkan4-onu a 2 acetylchloridu.

Příklad 16

Methylesterhydrochlorid [8-(5,8-dichlor-1,2,3,4-tetrahydronaftyl-2)-4-oxo-1 -fenyl-1,3,8-triazaspiroí4.5]dec-3-yl]octové kyše 1 i ny

Methylesterhydrochlorid [8-(5,8-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydronaftyl -2)-4-oxo-1 -fenyl-1,3,8-triasaspiro[4.5]dec-3-yl]octoe vé kyseliny o teplotě tání 185 až 187 C se připraví obecným způsobem podle příkladu 4 2 8-(5,8-dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-

2-naftyl)-1 -fenyl-1,3,8-triazaspiroí4.5]dekan-4-onu a 2 methy 1bromacetátu.

Příklad 17 (-1-8-(5,8-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydronafty1-2)- 1 -fenyl-1,3,8tr i azaspi ro[4.5]děkan- 4-onhydroch1or i d (-1-8-(5,8-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydronaftyl-2)-1 -fenyl-

1.3.8- tria2aspiro[4.5]dekan-4-onhydrochlorid o teplotě tání vyšší než 250 ’c, MS: m/e = 430,5, 432,5 (M+H+) a [h]^3Oi> =

-54,9, se připraví 2 8-(5,8-dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)-1 -fenyl-1,3,8-tria2aspiro[4.5]děkan-4-onu společnou krystalÍ2ací s (+1-2,2 -(1,1 -binaftyl1 fosforečnou kyselinou.

Příklad 18 (+1-8-(5,8-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydronaftyl-2)-1 -fenyl-1,3,8triazaspiro[4.5]-děkan-4-onhydrochlor i d (+1-8-(5, 8-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydronaftyl-2)-1 -fenyl-

1.3.8- triazaspiro[4.5]-děkan-4-onhydrochlorid o teplotě tání • · · vyšší než 250 ’c, MS: m/e = 430,5, 432,5 (M+H+) a [h]2O_d = +53,2, se připraví z 8-(5,8-dichlor-1,2, 3, 4-tetrahydro-2-naftyl)-1 -feny1-1,3,8-tri azaspiro[4.5]děkan-4-onu společnou krystali2ací s (-)-2,2 -(1,1 -binaftyl)fosforečnou kyselinou.

Příklad 19 (RS)-3-Benzoy1-8-(5,8-di chlor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)1 -fenyl-1,3,8-tri azaspi ro[4.5]děkan-4-onhydrochlorid (1:1) (RS)-3-Benzoyl-8-(5,8-dichlor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2yl)-1 -fenyl-1,3, 8-triazaspiro[4.5]děkan-4-onhydrochlorid o teplotě tání 220 C za rozkladu se připraví obecným způsobem podle příkladu 4 z hydrochloridu 8-(5,8-dichlor-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl) -1 -fenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]děkan-4-onu a z benzoylchloridu.

Příklad 20

Dimethylesterhydrochlorid (RS)-2-[8-(5,8-dichlor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)-4-oxo-1 -fenyl-1,3, 8-triazaspiro[4.5]dec-

3-ylImalonové kyseliny (1:1)

Di methylesterhydrochlorid (RS)-2-[8-(5,8-dichlor-1,2,3,4tetrahydronaftalen-2-yl)-4-oxo-1 -fenyl-1,3,8-tri azaspiro[4.5]o dec-3-ylImalonové kyseliny o teplotě tání 191 aš 192 C se připraví obecným způsobem podle příkladu 4 z 8-(5,8-dichlor-

1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)-1 -fenyl-1,3,8-tri azaspiro[4.5]děkan-4-onhydrochl or i du a z dimethylbrommalonátu.

Příklad 21 (RS)-8-(8-(Chlor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)-3-(2-oxo-2fenylethyl) -1 -fenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)

* · · ·· • · · ·· ··· · ♦· • · ·· ·· · · · ·· • · · · ·· • ·· • «· · · · (RS)-8-[8-(Chlor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl1-3-(2 oxo-2-f enylethy1) - 1 - fenyl-1,3,8- tr i azaspiro[4.5]děkan-4-onhyd rochlorid (1:1) o teplotě tání vyšší než 250 C a MS:m/e =

514,3 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu 4 z 8-(8-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)- 1 -fenyl-1,3,8-triazaspirot4.5]dekan-4-onhydrochloridu a z fenylacylbromidu.

Příklad 22 (RS)-8-[5,8-(Dimethyl -1,2,3,4-tetrahydronafta1en-2-yl)-1 -fenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-4-onhydrochlorid (1=1) (RS)-8-[5,8-(Dimethyl -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)-lfenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]děkan-4-onhydrochlorid (1:1) o teplotě tání vyšší než 250 C a MS:m/e = 390,5 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu 1 z 3,4-dihydro-5,8-dimethyl-1 -(2H)-naftalenonu a z 1 -fenyl-1,3, 8-Lriazaspiro[4.5]děkan-4-onu.

Příklad 23 (RS)-8-[8-(Chlor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl )-3-( 2-hydroxyethyl)-1 -fenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]děkan-4-onhydrochlori d (1:1) (RS)-8-[8-(Chlor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)-3-(2 hydroxyethyl)-1 -fenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]děkan-4-onhydroo chlorid (1=1) o teplotě tání 244 C za rozkladu a MS:m/e =

439 (M⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu 4 z 8-Í8chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)-1 -fenyl-1,3,8-tri azaspiro- [4.5]děkan-4-onhydrochloridu a z 2-chlorethoxytrimethylsilanu ť in šitu odstranění chránící skupiny) .

• · ·· · · * · · ♦ · • · · · · · · é · · · · ··· · · · ···· • ····· · · · ·· · · · • ···· · · · ·♦·· ·♦ ·· ··· ·· ♦·

Příklad 24 (RS) -8-[8-( Chlor·- 1,2,3, 4-tetrahydronaftalen-2-yl 1 -3-methoxymethy1 -1 -fenyl-1,3,8-tr i azaspiro[4.5]děkan-4-onhydrochlorid (1:1) (RS)-8-[8-í Chlor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)-3-methoxymethy1 -1 -feny1-1,3,8-tri azaspiro[4.5]děkan-4-onhydrochloO rid (1=1) o teplotě tání vyšší než 227 až 229 C za rozkladu a MS:m/e = 440,6 ÍM+H*) se připraví obecným způsobem podle příkladu 4 z 8-(8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)-l-fenyl-

1,3,8-triazaspiro[4.51dekan-4-onhydrochloridu a 2 chlormethy1methyletheru.

Příklad 25

Směs 1 -fenyl-8[(R) a [(S)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)-3[ÍS)-4,4,4-tri fluor-3-hydroxyhutyl1-1,3,8-triazaspiro[4.5]děkan-4-onhydrochl or i du (1:1)

Směs 1-fenyl-8[(R) a [íS)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2yl)-3-[(S)-4,4,4-tri fluor-3-hydroxybutyl]-1,3,8-triazaspiro- [4.5]děkan-4-onhydrochloridu (1:1) o teplotě tání vyšší než 245 °C za rozkladu a MS:m/e = 488,5 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu 4 z 8-(1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)-1 -fenyl-1,3,8-triazaspi ro[4.5]děkan-4-onhydrochloridu a z (S)-1 -(4-methylbenzensulfonát)-4,4,4-tri fluor-1,3-butandiolu.

Příklad 26 (RS)-8-Indan-1 -yl-1 -fenyl-1,3.8-tri azaspi ro[4.5]děkan-4-onhydrochl or i d (1:1) (RS)-8-Indan-1-yl-1 -fenyl-1,3,8-tri azaspiro[4.5]děkan-4-on9 ·

- 23 9« 99 99 ·9 · • 9 « 9 9 999 9 999

999 99 9 9 99 9

99999 9 9 9 99999

9999 · 9♦

9999 99 99 999 ···· hydrochlorid (1:1) o teplotě tání vyšší než 250 C za rozkladu a MS:m/e = 348,4 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu 11 z 2,3-dihydro-1H-inden-1-onoximu a z l-fenyl-1,38-tri azaspi ro-[4.5]děkan-4-onu.

Příklad 27

Směs 1 -fenyl-8[(R) a [(S)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)-3[(R)-4,4,4-tri f1uor-3-hydroxybuty1]-1,3,8- tri azaspi rot 4.51děkan - 4 - onhydroch1or i du (1:1)

Směs 1 -fenyl-8[(R) a [(S)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2yl)-3-[(R)-4,4,4-tri f1uor-3-hydroxybuty1] - 1,3,8-tri azaspiro- [4.5]děkan-4-onhydrochloridu (1:1) o teplotě tání vyšší než 246 C za rozkladu a MS:m/e = 488,5 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu 4 z 8-(1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)-1 -fenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]děkan-4-onhydrochlori du a z (R)-1 -(4-methylbenzensulfonát)-4,4,4-tri fluor-1,3-butand i o 1 u.

Příklad 28 (RS)-8-(2,3-Dihydrobenzofuran-3-yl)-1 -fenyl-1,3,8-tr i azaspi ro- [4.5]dekan-4-on-hydrochlorid (1:1) (RS)-8-(2,3-Dihydrobenzofuran-3-yl)-1 -fenyl-1,3, 8-triazaspiro-[4.5]dekan-4-on-hydrochlorid (1:1) o teplotě tání vyšší než 235 C za rozkladu a MS:m/e = 350,4 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu 1 z 3(2H)benzofuranonu a z 1f enyl-1,3,8-tri azaspirot 4.5]děkan-4-onu.

Příklad 29 (RS)-8-(8-Brom-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-y1)-1 -fenyl-1,3,8tr i azaspirot 4.5]děkan-4-on-hydrochlori d (1:1) (RS)-8-(8-Brom-1,2.3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)-1 -fenyl-

1.3.8- triazaspiro[4.5]dekan-4-on-hydrochlorid (1:1) o teplotě tání vyšší než 250 C za rozkladu a MS:m/e = 440,4, 442,4 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu 1 z 8-brom-

3,4-dihydro-2(1H)naftalenonu a z 1 -fenyl-1,3,8-triazaspiro- [4.5]děkan-4-onu.

Příklad 30

Směs (1RS,3RS)- a (1RS,3SR)-1-fenyl-8-(3-fenylindan-1-yl)-

1.3.8- tri azaspi ro[4.5]děkan-4-onhydrochloridu (1:1)

Směs ( 1RS, 3RS) - a (lRS,.3SR)-l-fenyl-8(3-fenylindan-l-yl)-

1.3.8- triazaspiro[4.5]děkan-4-onhydrochloridu (1:1) o teplotě a

tání vyšší než 250 C a MS:m/e = 424.4 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu 1 z 2,3-dihydro-3-fenyl-1H-inden-1 onu a z 1 -fenyl-1,3,8-triazaspiro[4.51 děkan-4-onu.

Příklad 31

Směs (1RS,3RS)- a (1RS,3SR)-8-(3-methylindan-1-yl)-1 -fenyl-

1,3,8-triazaspiro[4.5]děkan-4-onhydrochloridu (1:1)

Směs (1RS,3RS)- a (1RS,3SR)-8-(3-methylindan-1-yl)-1 -fenyl - 1,3,8-triazaspiro[4.5]děkan-4-onhydrochloridu (1:1) o tepO lotě tání vyšší než 244 až 246 C za rozkladu a MS:m/e = 361 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu 1 z 2,3-dihydro-3-methyl -1H-inden-1-onu a z 1 -fenyl-1,3,8-triazaspiro- [4.5]děkan-4-onu.

Příklad 32

8-Indan-2-yl-1 -fenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]děkan-4-onhydrochl or i d (1:1) • ·

- 25 8-Indan-2-yl-1 - fenyl-1,3,8-tri azaspirot4.5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1) o teplotě tání vyšší než 250 C a MS:m/e = 348_;4 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu 1 z 1,3-dihydro-2H-inden-2-onu a z 1 -fenyl-1,3,8-triazaspiro - [4.5]děkan-4-onu.

Příklad 33 ( RS)-1 -Fenyl-8-(3,3,6-tri methyl i ndan-l-yl)-l,3,8-tri azaspi ro- [4.5]dekan-4-onmethansulfonát (1=1) (RS)-1-Fenyl-8-(3,3,6-trimethyl indan-1-yl)-1,3, 8-triazas spirot4.5]dekan-4-onmethansulfonát (1=1) o teplotě tání 250 C a MS’-m/e = 390,2 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu 1 z 2,3-dihydro-3,3,6-trimethyl-1H-inden-1-onu a z 1fenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]děkan-4-onu.

Příklad 34 (RS)-1-Fenyl-8-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-5-yl)-

1,3,8-triazaspiro[4.5]děkan-4-onhydrochlorid (1:1)

Rozpustí se 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-5-on (3,1 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Přidá se l-fenyl-1,3,8triazaspiroE4.5]dekan-4-on (3,1 mmol) a tetraisopropylortotitanát (3,1 mmol) a směs se míchá 22 hodin při teplotě místnosti. Odpařením se získá zbytek, který se rozpustí v ethanolu (5 ml). Do roztoku se přidá natriumkyanoborhydrid (2,1 mmol) a směs se míchá 2 dny při teplotě místnosti. Přidá se voda, sraženina se odfiltruje přes Celite^ a promyje se ethanolem. Filtrát se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se. Chromatografií na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/hexan 50:50) se získá žádaný produkt, který se překrystaluje jako hydrochloridová sůl ze systému methylenchlorid/ethanol. Získá se 0,1 g (8 % teorie) (RS)- 1 -fenyl-8• ·

(6,7,8,9- tetrahydro-5H-benzocyklohepten-5-yl )-1,3, 8-triasaspi rof4.5]dekan-4-onhydrochloridu (1:1) v podobě bezbarvé pevné látky o teplotě tání vyšší než 250 C a MS:m/e = 376,4 (M+H⁺).

Př í k1ad 35 (RS)-8 -(5-Chlor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)-l-fenyl-1,3,8triazaspirof4.5]děkan-4-on-hydrochlorid (1:1) (RS)-8-(5-Chlor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-yl)-1 -fenyl-

1.3.8- triazaspirof4.5]děkan-4-on-hydrochlorid (1:1) o teplotě tání vyšší než 250 C a MS:m/e = 396,2 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu 11 z 5-chlor-3,4-dihydro-1(2H)naftalenonoximu a z 1 -fenyl-1,3,8-triazaspirot4.5]děkan-4-onu.

Příklad 36 (RS)-8-(7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-yl)-1 -fenyl-1,3,8tri azaspi rof 4.5]děkan-4-onhydrochlori d (1:1) (RS)-8-(7-F1uor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-yl)-1 -fenyl-

1.3.8- triazaspirot 4.5]děkan-4-on-hydrochlorid (1:1) o teplotě tání vyšší než 250 C a MS:m/e = 380,3 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu 11 z 7-fluor-3,4-díhydro-l(2H)naftalenonoximu a z 1 -fenyl-1,3,8-triazaspirof4.5]dekan-4-onu.

Příklad 37 (RS)-8-(5-Chlori ndan-l-yl)-l-fenyl-1,3,8-tri azaspi rot 4.5]dekan-4-on-hydrochlorid (1:1) (RS)-8-(5-Chlori ndan-yl)-1 -fenyl-1,3,8-tr i azaspi rof 4.5]e děkan-4-on-hydrochlorid (1:1) o teplotě tání vyšší než 250 C a MS:m/e = 382,2 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu 34 z 5-chlor-2,3-dihydro-1H-inden-1-onu a z 1-fenyl• · • · v · · · · ♦ · « · · · a ♦ · · · · · · • · · · a · · a aa • aaa a a a · · ·«· a a a a a a a «aa aaaa aa a« ·«· ·* aa

1,3,8-triazaspirot 4.5]děkan-4-onu.

Příklad 38 (RS)-8- (7-Chlor-5-f1uor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1 - y J )- 1 - f e ny1-1,3,8-triazaspiro[4.5]děkan-4-onhydrochlori d (1=1) (RS)-8-(7-Chlor-5-fluor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-yl)1 -feny1 -1,3,8-triazaspiroť 4.5]dekan-4-onhydrochlorid ( 1 1) o teplotě tání vyšší než 250 C a MS:m/e = 414,2 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu 11 ze 7-chlor-5-fluor-

3,4-dihydro-1(2H)naftalenonoximu a z 1 -fenyl-1,3,8-triazaspirot 4.5]děkan-4-onu.

Příklad 39 (RS)-8-(4-Methyl i ndan-1-yl)-1 -fenyl-1,3,8-tr i azaspi rot 4.5]dekan-4-onhydrochlorid (1=1) (RS)-8-(4-Methyl indan-l-yl)-l-fenyl-1,3,8-triazaspirot4.5]děkan-4-onhydrochlorid (1:1) o teplotě tání vyšší než 250 C a MS=m/e = 362,2 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu 34 z 2,3-dihydro-4-methyl-1H-inden-1-onu a z 1-fenyl-

1,3,8-triazaspirot 4.5]děkan-4-onu.

Příklad 40

8-(Indan-2-yl-3-methyl -1 -fenyl-1,3,8-tri azaspi rof 4.5]děkan-4onhydrochlorid (1:1)

8-(Indan-2-yl-3-methyl -1 -fenyl-1,3,8-tri azaspi rot 4.5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1) o teplotě tání vyšší než 250 C a MS=m/e = 362,2 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu 4 z 8-indan-2-y1 -1 -fenyl- 1,3,8-triazaspirot 4.5]děkan-4onhydrochloridu (1:1) a z methy 1 jodidu.

• · ν· ···· * · · « · · · · · · · » ··· · · · · · · · • · · · ♦ · · · · ···«4 · · · · · ·· • ··» · · · * *·· ·· ··

- 28 Příklad 41 (RS)-8-( 7-Chlor-1,2,3,4-Letrahydronaftalen- 1 -yl 1 - 1 -fenyl-1,3,8triazaspiro[4.51dekan-4-onhydrochlorid (1:1) (RS)-8- (7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydronafta1en-1 - yl ) - 1 - fenyl-

1.3.8- Lriazaspiro[4.51dekan-4-onhydrochlorid (1:1) o teplotě tání vyšší než 250 C a MS:m/e = 396,2 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu 11 ze 7-chlor-3,4-dihydro-l(2H)naftalenonoximu a z 1 -fenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]děkan-4-onu.

Příklad 42 (RS)-3-Methyl -1 -fenyl-8-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-yl)-

1.3.8- triazaspiro[4.5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1) (RS)-3-Methyl -1 -fenyl-8-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-yl)-

1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1) o teplotě c

tání 232 až 234 C se připraví obecným způsobem podle příkladu 4 z 1 -fenyl-8-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl -1)-1,3, 8-triazaspiro- [4.5] děkan-4-onhydrochloridu (1:1) a z methyljodidu.

Příklad 43 (RS)-8-Indan-1-yl-3-methyl -1 -fenyl-1,3,8-tr iazaspi ro[4.5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1) (RS)-8-(Indan-1-yl-3-methyl -1 -fenyl-1,3,8-triazaspiro- [4.5] dekan-4-onhydrochlorid (1:1) o teplotě tání 200 až 203 C a MS:m/e =362,2 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu 4 z (RS)-8-indan-l-yl-l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-4-onhydrochloridu (1:1) a z methyljodidu.

Příklad 44 (R)-8-(Indan-l-yl-1-f enyl-1,3,8-tri azaspirot 4.5]děkan-4-onhyd• ·

- 29 rochlori d (1:1)

Amid (R) -1 -indan-1-yl-4-fenylaninopiperidin-4-karboxylové kyseliny (2,9 mmol), suspendovaný ve formámidu (15 ml) se a

míchá po dobu dvou hodin při teplotě 200 C. Reakční směs se odhladí, vlije se do studené vody (150 ml) a extrahuje se methyl enchloridem. Organické fáze se spojí,vysuší se síranem sodným a zkoncentrují se, čímž se získá směs (R)-S-(indan-l-yl-lfeny1 -1,3,8-triazaspiro[4.51dekan-4-onu a (R)-8-(indan-1-yl-1 fenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec-2-en-4-onu. Reakční směs se rozpustí v methanolu (60 ml) a přidá se natriumborhydirid (4,2 mmol). Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při e

teplotě 60 C, ochladí se a zkoncentruje se. Do zbytku se přidá nasycený roztok chloridu amonného a methylenchlorid. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a zkoncentrují se. Chromatografií na silikagelu (za použití jako eluční ho činidla systému methylenchlorid/methanol, 98:2) se získá žádaný produkt. Překrystaluje se v podobě hadrochloridové soli ze sys tému ethylacetát/ethanol. Získá se 0.27 g (24 % teorie) (R)-8( i ndan-1-yl-l-fenyl-1,3,8-tri azaspi ro[4.51 děkan-4-onhydrochlorid (1:1) o teplotě tání vyšší než 250 C a MS:m/e =348.4 (M+H+).

Př í k 1 ad 45 (RS)-8-(6-Chlorthiochroman-4-yl)-1 -fenyl-1,3,8-triazaspiro- [4.5]děkan-4-on (RS)-8-(6-Chlorthiochroman-4-yl)-1 -fenyl-1,3, 8-triazaspiro[4.5]děkan-4-on o teplotě tání 164 až 166 C za rozkladu a MS:m/e = 414,2 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu 11 ze 6-chlor-2.3-dihydro-4H-1-benzothiopyran-4-onoximu a z 1 -fenyl-1,3,8-tri azaspiro[4.5]děkan-4-onu.

• · • ·

- 30 «· · · · · ···· * · · · ··· · »«· ·» · ·»»· • ««· * · · · . «·« · · « · · · · « · · · · · · · »» · · · ·» »»

Příklad 46 (RS) -8-( 6-Methoxy- 1,2, 3, 4-tetrahydronaftalen-1-yl) -1 - fenyl -

1.3.8- triasaspiro[4.51 děkan-4-onhydrochlorid (1:1) (RS) -8- ( 6-Methoxy- 1,2,3, 4-t.et,rahydronaf kalen- 1-yl) - 1 - fenyl -1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1) o teplotě tání 235 aš 236 C a MS=m/e =392,2 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu 11 ze 3,4-dihydro-6-methoxy-l(2H)-naftalenonoximu a 2 1 -fenyl-1,3,8-triazaspirof4.SJdekan-

4-onu.

Příklad 47 (RS)-8-(5-Methoxy-1.2.3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)-l-fenyl-

1.3.8- triazaspiroí4.5]děkan-4-onhydrochlorid (1=1) (RS)-8-(5-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronafkalen-1-yl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4.51dekan-4-onhydrochlorid (1:1) o teplotě tání vyšší než 250 C a MS:m/e =392.3 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu 11 ze 3.4-dihydro-5~methoxy-l(2H)-naftalenonoximu a 2 1 -feny1 - 1,3,8-triazaspirof4.51dekan-

4-onu.

Př í k1ad 48 (S)-8-Indan-1-yl-l-fenyl-1,3,8-triazaspirot4.5]děkan-4-onhydrochl or i d (1=1) (S)-8-Indan-1 -yl-1 -fenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]děkan4-onhydrochlorid (1:1) o teplotě tání vyšší než 250 C a MS:m/e =348,4 (M+H+) se připraví obecným způsobem podle příkladu 44 2 amidu (S)- 1 - indan-1 -yl-4-fenylaminopipepřidin-4karboxylové kyseliny.

• ·

- 31 Příklad 49 (RS)-8-(6- Chlor-1,2,3,4-tetrahydronaftal en-1 -yl)- 1 -fenyl-1,3,8triazaspirot4.5]děkan-4-onhydrochlorid (1:1) (RS)-8-(6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-yl)-1-fenyl-

1,3,8-triazaspirot 4-5]děkan-4-onhydrochlorid (1:1) o teplotě tání vyšší než 250 C a MS:m/e = 396,2 (M+H⁺) se připraví o- becným způsobem podle příkladu 11 ze 6-chlor-3,4-dihydro-l(2H)naftalenonoximu a z 1 -feny1 -1,3,8-triazaspirot4.5]děkan-4-onu.

Příklad 50

1-Fenyl-8-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-7-yl)-1,3,8triazaspiro[4.5]děkan-4-onhydrochlorid (1:1)

1-Fenyl-8-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-7-yl)-

1,3, 8-t,riazaspiro[4.5] děkan-4-onhydrochlor id (1:1) o teplotě tání vyšší než 250 C a MS:m/e = 376,3 (M+H⁺) se připraví o- becným způsobem podle příkladu 1 ze 5,6,7,8,9-tetrahydro-7Hbenzocyklůohepten-7-onu a z 1 -fenyl-1,3,8-triazaspirot4.5]dekan-4-onu.

Příklad 51 (RS)-8-(6-Fluorchroman-4-yl)-1 -fenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]děkan-4-onhydrochl or i d (1:1) (RS)-8-(6-Fluorchroman-4-yl)-1 -fenyl-1,3,8-tri azaspiro0 [4.5]děkan-4-onhydrochlorid (1:1) o teplotě tání vyšší 250 C a MS:m/e = 382,2 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu 11 ze 6-fluor-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-onoximu a z 1 -fenyl-1,3,8-tri azaspirot 4.5]děkan-4-onu.

«φφφ φ ·

Příklad 52 (RS)-8-(6-Chlorchroman-4-yl1 -1 -fenyl-1,3,8-tri azaspirot4.5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1) (RS)-8-(6-Chlorchroman-4-y1)-1 - feny!-1,3,8-Lriasaspirot4.5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1) o teplotě tání vyšší 250 C a MS:m/e = 398,2 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu 11 ze 6-chlor-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-onoximu a z 1 -fenyl-1,3,8-tri azaspirot4.5]děkan-4-onu.

Příklad 53 (R) -1-Fenyl-8-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-yl)-1,3, 8-triazaspirot 4.5]dekan-4-onhydrochlori d (1:1) (R) -1 -Fenyl-8-(6,7,8.9-tetrahydronaftalen-l-yl)-l,3,8triazaspiro[4.5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1) o teplotě tání vyšší než 250 C a MS:m/e = 362,2 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu 44 z amidu (R)-4-fenylami no-1 -(1,2, 34-tetrahydronaf talen-1-yl)piperi din-4-karboxy1ové kysel i ny.

Příklad 54 (S) -1-Fenyl-8-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-yl)-1,3,8-triazaspirot 4 .5]děkan-4-onhydrochlorid (1:1) (S) -1-Fenyl-8-(6.7,8,9-tetrahydronaftalen-1-yl)-1,3,8triazaspiro[4.51dekan-4-onhydrochlorid (1:1) o teplotě tání vyšší než 250 C a MS:m/e = 362,2 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu 44 z amidu (S)-4-fenylamino-1 -(1,2,34-tetrahydronaf talen-1 -yl)piperi din-4-karboxy1ové kysel i ny.

- 33 Př í k1 ad 55 (RS)-8 - (4-Chlorj ndan-1-yl1 -1 -fenyl-1,3.8-tr i azaspi ro[4.5]dekan-4-onhydroch]orid Í1:1) (RS)-8-(4-Chlor i ndan-1 - yl )-1-fenyl-1,3,8-tri azaspi rot 4. 5] dekan-4-onhydrochlorid (1=1), bílá pevná látka o teplotě tání vyšší než 230 C a MS:m/e =382,2 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu 34 ze 4-chlorindan-1-onu a z 1-fenyl-

1.3.8- tria2aspiro[4.5]děkan-4-onu.

Příklad 56 (RS)-8-(Chroman-4-yl1 -1 -fenyl-1,3,8-tri azaspirot 4.5]děkan-4onhydrochlorid (1:1) (RS)-8-(Chroman-4-yl)-1 -fenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]děkan-4-onhydroch ] or i d (1:1). bílá pevná látka o teplotě tání 240 C za rozkladu a MS: m/e = 363 (M⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu 11 ze 4-chromanonoximu a z 1-fenyl-

1.3.8- triazaspirot 4.5]děkan-4-onu.

Př í k1ad 57 (RS)-8-(5-Methoxyindan-1-yl)-1 -fenyl-1,3,8-triazaspirot 4.5]děkan-4-onhydrochl or i d (1=1) (RS)-8-(5-Methoxyindan-1-yl)-1 -fenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5] dekan-4-onhydrochlorid (1=1), bílá pevná látka o teplotě tání vyšší než 220 C a MS:m/e =378,3 (M+H·*·) se připraví obecným způsobem podle příkladu 34 z 5-methoxyindan-1 -onu a z 1-fenyl-

1.3.8- tr i azaspi rot 4.5]děkan-4-onu.

·· 99

9 9 9

9 99 ·« •

• · · ·

Příklad 58 (RS)-8-(4-Methoxyindan-1-yl)-l-fenyl-1,3,8-tri azaspi ro[4.51dekan-4-onhydrochlorid (1:1) (RS)-8 -(4-Methoxyi ndan-1-yl)-1-fenyl-1,3,8-tri azaspi ro[4.51dekan-4-onhydroch1orid (1:1), světle žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 220 C a MS:m/e =378,3 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu 34 z 4-methoxyindan-1-onu a z 1 -fenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]děkan-4-onu.

Příklad 59 (RS)-8-(Acenaften-1-yl)-1 - feny1-1,3,8-triazaspiro[4.51děkan-4onhydrochlorid (1:1) (RS)-8-(Acenaften-yl)-1 -fenyl-1,3,8-tri azaspi ro[4.5]děkan-4onhydrochlorid (1:1), světle žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 220 C a MS:m/e = 384,3 (M+H+) se připraví obecným způsobem podle příkladu 34 z 2H-acenaftylen-1-onu a z 1-fenyl-

1,3,8-triazaspiro[4.5]děkan-4-onu.

Příklad 60 (RS)-8-(5-Methoxyindan-l-yl)-l-fenyl-1,3, 8-tri azaspiro[4.5]děkan-4-onhydrochlor id (1:1) (RS)-8-(5-Methoxyindan-1-yl)-1 -fenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1), světle žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 220 C a MS:m/e =378,3 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu 34 z 5-methoxyindan-1-onu a z 1 -fenyl-1,3,8-tri azaspirot 4.5]děkan-4-onu.

Příklad 61 (RS)-8-(5-i so-Propyli ndan-1-yl)-1 -fenyl-1.3,8-tri azaspiro-

· * ·>

• 9 ·9 • 9 99 99

9··

999 9

Γ 4.5]děkan-4-onhydroch]or i d (1:1) (RS)-8-(5- iso-Propy]indan-1-yl)-1-fenyl-1,3.8-tri azaspi ro- [4.5]děkan-4-onhydrochlorid (1:1), špinavě bílá pevná látka o teplotě tání vyšší než 220 C a MS:m/e =390,2 (M+H⁺) se při- praví obecným způsobem podle příkladu 34 z 5-iso-propylindan1-onu a z 1 -feny1 -1,3,8-triazaspiro[4.5]děkan-4-onu.

Příklad 62

8-(3-Fenyl-1,2,3,4-tetrahydronafta1en-1-yl)-1-fenyl-1,3,8-tri azaspiro[4.5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1) (směs diastereomerních racemátů)

8-(3-Fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaf ta1en-l-yl)-l-fenyl-1,3,8triazaspiro-Γ4.5]děkan-4-on-hydrochlorid (1:1) (směs diastereo omerních racemátů), bílá pevná látka o teplotě tání 203 C a MS: m/e = 438,3 ÍM+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu 11 ze 3-fenyl-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenonoximu a z 1feny1-1,3,8-tr i azaspiro[4.5]děkan-4-onu.

Příklad 63 (RS)-8-(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-yl)-1 -fenyl-

1,3,8-triazaspiro[4.5]děkan-4-on-hydrochlorid (1:1) (RS)-8-(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-yl)-1 -fenyl-1,3,8-lriazaspiro[4.5]děkan-4-on-hydrochlorid (1:1), bílá pevná látka o teplotě tání vyšší než 220 C a MS:m/e = 392,2 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu 11 ze 7methoxy-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenonoximu a z 1 -fenyl-1,3,8tri azaspiro[4.5]děkan-4-onu.

- 36 Příklad 64 (RS)-8-(Acenaften-1 - yl)-3-methyl -1 -fenyl-1,3,8-triazaspiro- [4.5]děkan-4-onhydrochlorid (1=1) ( RS) - 8 - ( Acenaf ten - yl ) -3 - methyl - 1 - fenyl -1,3,8- tr i azaspiro- [4.5]děkan-4-onhydrochlorid (1:1), světle hnědá pevná látka o teplotě tání vyšší než 185 C a MS:m/e = 398,3 (M+H⁺) se při- praví obecným způsobem podle příkladu 4 z (RS)-8-(acenaften-1 yl)-1 -fenyl-1,3,8-tri azaspiro[4.5]děkan-4-onhydrochloridu (1:1) a z methyl jodidu.

Příklad 65

8-(6,7-Dihydro-5H-dibenzo[a.c]cyklohepten-6-y1)-1 -f enyl-

1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1)

8-(6,7-Dihydroo-5H-dibenzo[a.clcyklohepten-6-yl)-1 -fenyl-

1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-4-onhydrochlorid (1:1), bílá pevná látka o teplotě tání vyšší než 220 C a MS:m/e = 424,3 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu 1 z 5,7-dihydrodibenzofa.c]cyklohepten-6-onu a z 1 -fenyl-1,3,8-triazaspi ro[4.5]děkan-4-onu.

Příklad 66

8-(1,2,2a,3,4,5-Hexahydroacenaftylen-1-yl)-1 -fenyl-1,3,8-triazaspiroí4.5]děkan-4-onhydrochlorid (1:1) (směs diaslereomerních racemátů)

8-(1,2,2a,3,4,5-Hexahydroacenaftylen-l-yl)-l-fenyl-1,3,8triazaspiro[4.5]děkan-4-onhydrochlorid (1:1) (směs diastereomerních racemátů), světle hnědá pevná látka o teplotě tání 293

C (za rozkladu) a MS:m/e = 388,2 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu 34 z 2a,3,4,5-tetrahydro-2H-acenaftylen-1-onu a z 1 -fenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]děkan-4-onu.

• ·

- 37 Příklad 67 (RS)-8-(2,3-Dihydro-1H-fenalen-1-yl)-1 -fenyl-1,3, 8-triazaspirot 4.5]děkan-4-onhydrochlorid (1:1) (RS)-8-(2,3-Dihydro-1H-fenalen-1-yl)-1 -fenyl-1,3,8-tr i azaspiro[4.5]děkan-4-onhydrochlorid (1:1). světle hnědá pevná látka o teplotě tání 251 C a MS:m/e = 398,3 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu 44 ze 4-fenylamino-l-(2,3dihydro-1H-fenalen-1-yl)piperidin-4-karbonitrilu bez izolace amidu jakožto meziproduktu.

Příklad 68 (S)-8-(Acenaften-1-yl)-1 -fenyl-1,3,8-triazaspirot 4.5]děkan-4onhydrochlorid (1=1) (S)-8-(ftcenaften-yl)-1 -fenyl-1,3,8-tri azaspi ro[4.5]děkan4-onhydrochlorid (1:1), světle hnědá pevná látka o teplotě tání 253 C a MS:m/e = 384,3 ÍM+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu 44 z (S)-4-fenylamino-1 -(acenaften-1 -y1)piperi din-4-karbonitri 1u bez izolace amidu jakožto meziproduktu.

Příklad 69 (R)-8- (Acenaften-1-yl)-1 -fenyl-1,3,8-triazaspirot 4.5]děkan-4onhydrochlorid (1=1) (R)-8-(Acenaf ten-yl)-1 -fenyl-1,3,8-triazaspi ro[4.5]děkanO

4-onhydrochlorid (1:1), bílá pevná látka o teplotě tání 270 C a MS:m/e = 384,3 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu aa a 44 z (R)-4-fenylamino-1-(acenaften-1-yl)piperi din-4-karbonitrilu bez izolace amidu jakožto meziproduktu.

··· ··♦·

- 38 Příklad 70

8-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H - fenalen-1-yl)-1-fenyl-1,3,8-tri azaspirot4.5]děkan-4-onhydrochlorid (1:1)

8-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-fenalen-l-yl)-l-fenyl-1,3,8triazaspiro[4.5]děkan-4-onhydrochlorid (1:1), bílá pevná látka o teplotě tání 246 C a MS:m/e = 402,4 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu 11 z 2,3,3a,4,5,6-hexahydrofenalen-1-onoximu a z 1 -fenyl-1,3,8-triazaspirot 4.5]děkan-4-onu.

Příklad 71

8-(Fluoren-9-yl)-1 -fenyl-1,3,8-tr i azaspiro[4.5]děkan-4-onhydrochl or i d (1:1)

8-(F1uoren-9-y1)-1 -fenyl-1,3,8-tr iazaspirot 4.5]děkan-4o onhydrochlorid (1:1), bílá pevná látka o teplotě tání 285 C a MS:m/e = 396,1 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu aa a 44 z 4-fenylamino-1 -(f1uoren-9-y1)piperidin-4-karbonitrilu bez izolace amidu jakožto meziproduktu.

Příklad 72 (RS)-8-(5-Methyl-1,2,3,4-tetrahydronafta1en-l-yl)-l-fenyl-

1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-4-on-hydrochlorid (1:1) (RS)-8-(5-Methyl -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)-l-fenyl-1,3,8-triazaspirot4.5]dekan-4-on-hydrochlorid (1:1) o teplotě tání vyšší než 250 C a MS:m/e = 376,3 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu 11 z 5-methyl-3,4-dihydro-1 (2H)-naftalenonoximu a z 1 -feny1 -1,3,8-triazaspirot 4.5]dekan4-onu.

• ·

• ··

Příklad 73 í RS)-8-(Acenaften-l-yl)-l-(3-chlorfenyl1-1,3,8-tr i azaspiro- [4.5] děkan-4-onhydrochlori d (1:1) (RS)-8-(Acenaf ten-yl)-1-(3-chlorfenyl)-1,3,8-tr i azaspi ro- [4.5] děkan-4-onhydrochlorid (1:1). bílá pevná látka o teplotě o

tání 272 C a MS:m/e = 418,2 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu aa a 44 z (RS)-1 -(acenaften-1-yl)-4-( 3chlorfenylamino)piperidin-4-karbonitrilu bez izolace amidu jakožto meziproduktu.

Příklad 74 (RS)-8-(Acenaften-1-yl)-l-(m-tolyl)-1,3,8-triazaspiroí 4.5]děkan-4-onhydrochl or i d (1:1) (RS)-8-(Acenaften-yl)-1-(m-tolyl)-1,3,8-tri azaspi ro[4.5] dekan-4-onhydrochlorid (1:1), bílá pevná látka o teplotě tání 268 C a MS:m/e = 398,3 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu aa a 44 z (RS)-1 -(acenaften-1-yl)-4-(m-tolylamino)piperidin-4-karboni trilu bez izolace amidu jakožto meziproduktu .

Příklad 75 (RS)-8-(Acenaften-1-yl)-l-(p-tolyl)-1,3,8-tri azaspiro[4.5]děkan-4-onhydrochl or i d (1:1) (RS)-8-(Acenaften-yl)-1-(p-tolyl)-1,3, 8-triazaspiro[4.5]dekan-4-onhydrochlorid (1=1), bílá pevná látka o teplotě tání

266 C a MS:m/e = 398,3 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu aa a 44 z (RS)-1 -(acenaften-1-yl)-4-(p-tolyláli) ino)piperidin-4-karbonitri 1u bez izolace amidu jakožto meziproduktu .

• *

- 40 Příklad 76 (RS)-8-(ftcenaften-1 - y 1)-1 -(3-methoxyfenyl)-1,3, 8-triazaspiro- [4.5]děkan-4-onhydrochlorid (1:1) (RS)-8-(Acenaften-y1)-1-(3-methoxyfenyl-1,3, 8-tri azaspi ro- [4.5] děkan-4-onhydrochlorid (1:1), bílá pevná látka o teplotě a

tání 274 C a MS=m/e = 414,2 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu aa a 44 z (RS)-1-(acenaften-1-yl)-4-(3-methoxyfenylamino)piperidin-4-karbonitrilu bez izolace amidu jakožto meziproduktu.

Příklad 77 (RS)-8-(Acenaften-1-yl)-l-(4-methoxyfenyl)-1,3,8-triazaspiro- [4.5] dekan-4-onhydrochlorid (1:1) (RS)-8-(Acenaften-y1)-1-(3-methoxyfenyl-1,3,8-triazaspiro- [4.5] děkan-4-onhydrochlorid (1:1), bílá pevná látka o teplotě tání 262 ’c a MS:m/e = 414,2 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu aa a 44 z (RS)-1-(acenaften-1-yl)-4-( 4-methoxyfenylamino)piperidin-4-karbonitrilu bez izolace amidu jakožto meziproduktu.

Příprava meziproduktů

Příklad aa

Amid (S)-1 -indan-1-yl-4-fenylaminopiperidin-4-karboxylové kysel iny (S)-1 -Indan-1-yl-4-fenylaminopiperidi n-4-karboni tri 1 (27 mmol) se přidává po kapkách při teplotě místnosti do směsi acetanhydridu a kyseliny mravenčí ívždy 40 ml). Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Přidá se roztok hydroxidu sodného (hodnota pH 7) a reakční směs se extra-

V 9

- 41 huje ethy1acetátem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a skončentrují se. Chromatogfrafií na silikagelu (za použití jako elučního činidla ethylacetátu) se získá formylovaný amin, který se rozpustí v t-butanolu (60 ml). Přidají se amoniak (28%, 10 ml), voda (10 ml) a ropztok peroxidu vodíku (33% ve vodě, 5 ml). Reakční směs se míchá po dobu 2,5 hodin při teplotě místnosti, přidá se studená voda (50 ml) a extrahuje se methylenchloridem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a zkoncentrují se. Chromatogfrafií na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/ methanol, 98:2) se získá v podobě pevné látky 1,0 g (11 % teorie) amid (S)-1 -indan-1 -yl-4-fenylaminopiperi din-4-karboxylové kyseliny o teplotě tání 194 až 195 C a MS:m/e = 336,2 (M+H+).

Př í k1 ad ab (S)- 1 -Indan-1-yl-4-fenylaminopiperidin-4-karbon i tri 1 (S)-1 -Indan-1-yl-piperidin-4-on (31 mmol) se rozpustí v kyselině octové (28 ml). Přidá se anilin (33 mmol) a trimethylsilylkyanid (31 mmol) a směs se míchá po dobu 45 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do studeného roztoku amoniaku (voda/28% amoniak, 50 ml/30ml). Hodnota pH roztoku se nastaví na 10 a roztok se extrahuje methylenchloridem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a zkoncentrují se. Překrystalováním z diethyletheru se získá v podobě pevné látky 8,1 g (80 % teorie) (S)-1 -indan-1-yl-4-fenylaminopiperi c din-4-karbon i trilu o teplotě tání 157 až 160 C a MS:m/e =

318,3 (M+H⁺).

Příklad ac (S)-1 -Indan-1-yl-piperidin-4-on (S)-1 -Aminoindan (37 mmol) se rozpustí v ethanolu (65 ml).

·· ·· • · ·

• · ·· • · · ·

Přidá se uhličitan draselný í37 mmol) a 1-ethyl-1-methyl-4-oxopiperidiniumjodid (56 mmol) rozpuštěný ve vodě (30 ml) a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Přidá se voda, ethanol se odstraní ve vakuu a zbytek se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a zkoncent.ruj í se. Chromalogfraf i í na silikagelu (za použití jako elučního činidla ethy1acetátu) se získá v podobě oleje 7, 1 g (90 % teorie) (S)-1 -indan-1-yl-piperidin-4-on o MS:m/e = 216,4 (M+H+).

Příklad ad

Amid (R)-1 -indan-1-yl-4-fenylaminopiperidin-4-karboxylové kyše 1 i ny

Tento produkt o teplotě tání 193 až 195 C a MS:m/e

336,2 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu aa z (R)-1 -indan-1-yl-4-fenylaminopiperidin-4-karboni trilu.

Příklad af (R)-1 -Indan-l-yl-4-fenylam i nopi per i din-4-karbon i tri 1

Tento produkt o teplotě tání 158 až 159

C a MS:m/e

318,3 (M+H+) se připraví obecným způsobem podle příkladu ab z (R)-1 - indan-1-y1 -piperi din-4-onu, z anilinu a z trimethylsilylkyanidu.

Příklad ag (R)-1 -Indan-1 -yl-pi peri di n-4-on

Tento produkt o MS:m/e = 216,4 (M+H+) se připraví obecným způsobem podle příkladu ac z (R)-1-aminoindanu a z 1-ethyl-1methyl-4-oxopiperidiniumjodidu.

• ·

- 43 Příklad ah

Am i d ( R) -4-fenylam i no-1-(1,2,3,4-tetrahydronaf talen-1-y11 pí peridin-4-karboxylové kyseliny

Tento produkt o teplotě tání 182 až 184 C a MS:m/e =

350,3 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu aa z (R) -4-fenylam ino-1-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1 - yl)píperi din-4-karboni trilu.

Příklad ai (R)-4-Fenylamino-1-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-yl)piperidin4-karbon i tr i 1

Rozpustí se (R)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftylamin (16 mmol) v ethanolu (30 ml). Přidá se uhličitan draselný (9,3 mmol) a 1-ethyl -1-methyl-4-oxopiperidiniumjodid (23 mmol) rozpuštěný ve vodě (30 ml) a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Přidá se voda, ethanol se odstraní ve vakuu a zbytek se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a zkoncentrují se. Chromatogfrafií na silikagelu (za použití jako elučního činidla ethylacetátu) se získá (R)-l-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-yl)piperidin-4-on, který se rozpustí v octové kyselině (11 ml). Přidá se anilin (14 mmol) a trimethylsilylkyanid (13 mmol) a směs se míchá po dobu 1,5 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do studeného roztoku amoniaku (voda/28% amoniak, 70 ml/30ml). Hodnota pH roztoku se nastaví na 10 a roztok se extrahuje methyl enchloridem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a zkoncentrují se. Překrystalováním z diethyletheru se získá v podobě pevné látky 8,1 g (80 % teorie) (R)-4-fenylamino-1-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-yl)piperidin- 4-karbonitri lu o teplotě tání 152 až 153 C a MS‘-m/e = 332,3 (M+H⁺) .

·· ·· ·· · ·· ·· ···· ···· ·»·· «·· ♦» » ···» • ··· · · · · · ··· · · • ···· ··· ··*» ·· ·· *·· ·« ··

- 44 Příklad aj

Amid (S)-4-fenylamino-1-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-yllpiperidin-4-karboxylové kyseliny

Tento produkt o teplotě tání 186 až 187 C a MS:m/e =

350.3 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu aa z ( S) - 4-fenylam i no-1-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1 - y 1)piperi din-4-karbon i trilu.

Příklad ak (S)-4-Fenylamino-1-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-yl 1 piperidin4- karbon i tr i 1

Tento produkt o teplotě tání 152 až 153 Ca MS:m/e =

332.3 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu ai z (S)-1,2,3,4-tetrahydro-1 -naftylaminu.

Př í k1 ad a1 (RS)-2,3-D ihydro-1H-fenalen-1 -y1am i n

Do míchané směsi 2,3-dihydrofenalen-1-onu (1,32 g, 7,24 mmol) hydroxylaminhydrochloridu (0,85 g, 12,2 mmol) a vody (6 o

ml) se přidá po kapkách při teplotě 75 C methanol (7,5 ml) a následně roztok octanu sodného (2,58 g, 19,0 mmol) ve vodě (4 ml). V míchání se pokračuje po dobu 1,5 hodin, přidá se voda (20 ml) a po ochlazení (ledovou lázní) se pevná látka odfiltruje. Po vysušení ve vakuu se surový produkt rozpustí v systému 3,5 N NH3/methanol (100 ml) a hydrogenuje se na Raneyově niklu (0,5 g, promytí methanolem) při teplotě místnosti po dobu 17 hodin. Katalyzátor se odfiltruje, roztok se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (jako elučního činidal se používá systému dichlor9 99 99

9 9 9 9

9 9 99

9 9999 9

9 9 9

999 99 99 ·· ·· · · · ·9 • · · ·· • 9·· ·9·

9 99

9999 9999 methan/methanol, 9:1), čímž se získá (RS)-2,3-dihydro-IH-fenalen-l-ylamin (0,95 g) v podobě hnědého oleje.

Příklad am (RS)-1-(2,3-D ihydro-IH-fenalen-1 -y1)pi peridi n-4-on

Tento produkt, hnědý olej se připraví obecným způsobem podle příkladu ac z (RS)-2,3-dihydro-IH-fenalen-1 -yl-aminu a z 1-ethyl -1-methyl-4-oxopiperidiniumjodidu.

Příklad an (RS)-4-Fenylamino-1 -(2,3-dihydro-IH-fenalen-1-yl)piperi din-4karbon i tr i 1

Tento produkt, světle hnědý olej se připraví obecným způsobem podle příkladu ab z (RS)-2,3-dihydro-IH-fenalen-1-yl-piper i din -4- onu.

Příklad ao (R)-Acenaften-1 -y1am i n

Do chlazeného (O C) a míchaného roztoku (S)-acenaftenolu (1,74 g, 10,2 mmol) a difenylfosforylazidu v toluenu (17,5 ml) se přidá DBIJ (1,86 ml, 12,3 mmol) a v míchání se poračuie při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Reakční směs se extrahuje toluenem (2 x 50 ml), spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší se (síranem hořečnatým) a odpaří se ve vakuu. Surový produktse rozpustí v ethanolu (120 ml) a hydrogenuje se při teplotě místnosti v přítomnosti oxidu platičitého (0,24 g). Katalyzátor se odfiltruje, roztok se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému dichlormethan/methanol, 9:1) čímž se získá (R)-acenaften-1-ylamin v podobě růžového oleje • ·

(1,56 g) . MS:m/e = 169 (M⁺)

Příklad ap (S)-Acenaften-1-ylafflin

Tento produkt,, světle žlutý olej, MG: m/e = 169 (M⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu ao z (R)-acenaftenolu.

Příklad aq (R) -1-Acenaften-1-yl1piperidin-4-on

Tento produkt, červenohnědý olej, MS=m/e = 252,2 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu ac z (R)-acenaften-1 ylaminu a z 1-ethyl-1-methyl-4-oxopiperidiniumjodidu.

Př í k1ad ar (S) -1-Acenaften-1 - yl )piperi din-4-on

Tento produkt, červenohnědý olej, MS:m/e = 252,2 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu ac z (S)-acenaften-1 ylaminu a z 1-ethyl - 1-methyl-4-oxopiperidiniumjodidu.

Příklad as (R)-4-Fenylam i no-1 -(acenaften-1-yl)piper i din-4-karbon i tr i 1

Tento produkt, světle žlutá pěna MS:m/e = 354,3 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu ab z (R)-1 -íacenaften-l-yl)piper i di n-4-onu.

- 47 Příklad at (S)-4-Feny1am i no-1 -(acenaf Len-1 -yl)pi peridi n-4-karboni tr i 1

Tento produkt, světle žlutý olej MS:m/e = 354,3 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu ab z (S)-1-(acenaften-1 - yl)piperidin-4-onu.

Př í k1ad au

-F1uoren-9-y1)piper i di n-4-on

Tento produkt, červenohnědá pevná látka o teplotě tání α

135 C, MS=m/e = 263 (M⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu ac z fluoren-9-ylaminu a z 1-ethyl - 1-methyl-4-oxopi peridiniumjodidu.

Příklad av

4-Fenylam i no-1 -(f1uoren-9-y1)piper i din-4-karbon i tr i 1

Tento produkt, bílá pevná látka o teplotě tání 165 C, MS=m/e = 366,1 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu ab z 1-(fluoren-9-yl)piperidin-4-onu.

Příklad aw (RS)-1 -(Acenaften-1-yl)-4- (3-chlorfenylamino)piperidin-4-karbon i tri 1

Tento produkt, světle hnědá pěna, MS=m/e = 388,1 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu ab ze 3-chloranilinu a z (RS)-1-(acenaften-1-yl)piperidin-4-onu.

- 48 Příklad ax (RS)-1 -(AcenafLen-1 - yl)-4-(m-tolylamino)piperidin-4-karbonitr i 1

Tento produkt, světle hnědá pěna, MS:m/e = 368,2 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu ab z m-toluidinu a z (RS)- 1 -(acenaften-1-yl)piperidin-4-onu.

Př í k1ad ay (RS)-1 -(Acenaften-1-yl)-4- (3-metboxyfenylamino)piperidin-4karbon i tr i 1

Tento produkt, světle hnědá pěna, MS:m/e = 384,2 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu ab ze 3-methoxyanilinu a z (RS)-1-(acenaften-1 -yl)piperidin-4-onu

Př í k1ad az (RS)-1 -(Acenaften-1-yl)-4-(4-methoxyfenylamino)pi peri di n-4karbon i tr i 1

Tento produkt, světle hnědá pěna, MS:m/e = 384,2 (M+H⁺) se připraví obecným způsobem podle příkladu ab ze 4-metboxyanilinu a z (RS)-1 -(acenaften-1 -y1)piperidin-4-onu.

Příklad ba (RS)-1 -(Acenaften-1-yl)-4-(4-p-tolylamino)pi peridin-4-karbon i tr i 1

Tento produkt, světle hnědá pěna, MS:m/e = 368,2 (M+H*) se připraví obecným způsobem podle příkladu ab z p-toluidinu a z (RS)-1 -(acenaften-1-yl)piperidin-4-onu • · · · · • · · ·

- 49 Příklad A

O sobě známým způsobem se připraví tablety následujícího složen í:

mg/tableta účinná látka 5 laktóza 45 kukuřičný škrob 15 mikrokrystalická celulóza 34 stearát horečnatý 1 celková hmotnost tablety 100

Příklad B

Připraví se kapsle tohoto složení:	mg/kapsle
účinná látka	10
1aktóza	155
kukuř i čný škrob	30
mastek	5
celková hmotnost náplně kapsle	200

Účinná látka, laktóza a kukuřičný škrob se nejdříve smísí v mixeru a pak v ro2mělřiovacím stroji. Směs se vrátí do mixeru, přidá se mastek a směs se důkladně promísí. Směs se strojně plní do tvrdých želat inových kapslí.

Příklad C

Připraví se čípky tohoto složení:

účinná látka čípková hmota celková hmotnost čípku mg/čípek

1285

1300 • ·

Čípková hmota se roztaví ve skleněné nebo v ocelové nádobé, důkladně se promísí a ochladí se na 45 C. Přidá se jemně práškovitá účinná látka a míchá se tak dlouho, až se dokonale disperguje. Směs se lije do formy na čípky vhodného rozměru, nechá se ochladit, čímky se vyjmou z formy a jednotlivě se balí do voskového papíru nebo do kovové fólie.

Průmyslová využitelnost

Derivát 1,3,8-triazaspiro[4.5]děkan-4-onu vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování nemocí založených na terapeutické indikaci pro Orphanin FQ receptor, zahrnujících psychiatrická, neurologická a psychologická onemocnění

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

7 >7* ♦· · φ • · · φ φ · φ φ • φ φ φ φ • · φ ·· · φφ ··

1. Derivát 1,3,8-triazaspiro[4.5]děkan-4-onu obecného vzorce I,

^R'³ x\ N N-R⁴ r< m r2 ’ οθ R _R5 R ( I)

kde znamená·

R¹a R³ na sobě nezávisle atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo atom halogenu,

R³ fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinou, trifluormethanovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo atom halogenu a R⁴ atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, C(0)-nižší alkylovou skupinu, C(0)-fenylovou skupinu, nižší alkyl-Cf0)-fenylovou skupinu, nižší al- * kylen-Cř0)0-nižší alkylovou skupinu, nižší alkantriyldi-C( 0)0-nižší alkylovou skupinu, hydroxy-nižší alkylo- * vóu skupinu, alkyl-0-nižší alkylovou skupinu, nižší alkyl -CH(OH)CF3-skupi nu, fenylovou nebo benzylovou skupinu, R⁵a R⁶ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu fenylovou, nižší alkylovou skupinu nebo di-nižší alkylovou skupinu nebo mohou spolu dohromady tvořit fenylový kruh a

R⁵ a jeden z R¹ a R² mohou tvořit spolu popřípadě nasycený

- 52 šestičlenný kruh,

A čtyřčlenný až sedmičlenný nasycený kruh, který popřípadě obsahuje heteroatom například atom kyslíku nebo síry a farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou.
2. Derivát 1,3,8-triazaspiro[4.51dekan-4-onu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R¹ a R² atom halogenu a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
3. Derivát 1,3,8-triazaspiro[4.5]děkan-4-onu podle nároku 2 obecného vzorce T, kde znamená R¹ a R² atom chloru a ostatní symboly mají v nároku 2 uvedený význam.
4. Derivát 1,3,8-triazaspiro[4.5]děkan-4-onu podle nároku 3 obecného vzorce I, kterým je (-)-8-(5,8-dichlor-1,2,3,4tetrahydronafty1-2)-1 -f enyl-1,3,8-tri azaspiro[4,5]děkan-4-on.
5. Derivát 1,3,8-triazaspirot4.5]dekan-4-onu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená jeden ze symbolů R¹ a R²atom vodíku a druhý atom halogenu a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
6. Derivát 1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-4-onu podle nároku 5 obecného vzorce I, kde znamená R¹ nebo R² atom chloru a ostatní symboly mají v nároku 5 uvedený význam.
7. Derivát 1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-4-onu podle nároku 6 obecného vzorce I, kterým je 8-(8-chlor-1,2,3,4-tetrahydronaftyl -2)-1-fenyl-1,3,8-tri azaspiro[4, 51 děkan-4-on.
8. Derivát 1,3,8-triazaspiro[4.5]děkan-4-onu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R¹ a R² atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
9.

Derivát 1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-4-onu podle náro• · ku 8 obecného V2orce I, kterým je 1 -fenyl-8-(1,2,3,4-tetrahydronaf tyl - 1) - 1 , 3. 8-tr iazaspirof 4, 5] dekan-4-on a 8-indan-lyl-1 -fenyl-1,3,8-tri azaspiro[4. 5]děkan-4-on.
10. Derivát 1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-4-onu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R⁵ spolu s R¹ nebo R² vytváří nasycený šestičlenný kruh a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
11. Derivát 1,3,8-triazaspiro[4.51děkan-4-onu podle nároku 10 obecného vzorce I, volený ze souboru zahrnujícího (RS)-8-(acenaften-1-yl)- 1 -fenyl-1,3, 8-tri azaspiro[4,5]děkan-4on, (RS)-8-(acenaften-1-yl)-3-methyl -1 -fenyl-1,3,8-triazaspiro[ 4, 5]děkan-4-on, (RS)-8-(2,3-dihydro-1H-fenalen-l-yl)-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,51dekan-4-on, (R)-8-(acenaften-l-yl)-l-fenyl-1,3, 8-triazaspirot4,5]děkan-4on,

8-(2,3,3a,4,5, 6-hexahydro-1H-fenalen-1-yl)-1-fenyl-1,3,8-tri azaspiro[4,5]děkan-4-on, (RS)-8-(5-methyl -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-yl)-1 -fenyl-

1,3,8-triazaspirot 4,5]dekan-4-on.
12. Způsob přípravy derivátu 1,3,8-triazaspiro[4.5]děkan-

4-onu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly maj í v nároku 1 uvedený význam , vyznačuj ící se tím, že se (a) hydrogentijí se dvojné vazby ve sloučenině obecného vzorce

II

O ( II) kde symboly R¹ až R⁶ mají shora uvedený význam a A znamená pětičlenný až sedmičlenný, částečně nenasycený kruh, který popřípadě obsahuje heteroatom, jako atom síry nebo kyslíku za získání sloučeniny obecného vzorce I, nebo (b) alkyluje, benzyluje nebo acyluje se sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R⁴ atom vodíku za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁴ znamená nižší alkylovou skupí nu, skupinu, skupinu, nižší alkenylovou skupinu, C(O)-nižší alkylovou

C(0)-fenylovou skupinu, nižší alkyl-C(0)fenylovou nižší alkylen- C(0)0-nižší alkylovou skupinu, nižší alkantriyl-di-C(0)0-nižší alkylovou skupinu, hydro xy-nižší alkylovou skupinu, nižší alkyl-0-nižší alkylovou skupinu, nižší alkyl-CH(OH)CF3- skupinu, fenylovou nebo benzylovou skupinu, nebo ( c) redukčně se aminuje sloučenina obecného vzorce III (III) ( IV) ··· · ·

- 55 kde A, R¹ až R⁶ maj í shora uvedený význam, nebo (dl převádí se racemická směs na enantiomerní složky pro přípravu oticky čistých sloučenin a (e) popřípadě se převádí sloučenina obecného vzorce I na farmaceuticky vhodné adi ční soli s kyselinami.
13. Derivát 1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-4-onu obecného vzorce I podle nároku 1 až 11 pro ošetřování nemocí založených na terapeutické indikaci pro Orphanin FQ receptor, zahrnujících psychiatrická, neurologická a psychologická onemocnění, jako jsou bázlivost a stres, deprese, trauma, ztráty paměti v důsledku Alzheimerovy nemoci nebo jiných demencí, epilepsie a křeče, stavy akutního a/nebo chronického strachu, symptomy při zbavování se závislosti na drogách a drogového návyku, regulace vodní rovnováhy, vylučování sodíku, poruchy krevního tlaku a poruchy stravování, jako je obezita nebo pro výrobu farmaceut.ických prostředků.
14. Farmaceutický prostředek pro ošetřování nemocí, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 až 11 nebo její farmaceuticky vhodnou sůl.
15. Farmaceutický prostředek pro ošetřování nemocí založených na terapeutické indikaci pro Orphanin FQ receptor, zahrnujících psychiatrická, neurologická a psychologická onemocnění, jako jsou bázlivost a stres, deprese, trauma, ztráty paměti v důsledku Alzheimerovy nemoci nebo jiných demencí, epilep- sie a křeče, stavy akutního a/nebo chronického strachu, symptomy při zbavování se závislosti na drogách a drogového návyku, regulace vodní rovnováhy, vylučování sodíku, poruchy krevního tlaku a poruchy stravování, jako je obezita, v y z n at.

í m, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučen i nu obecného vzorce I podle nároku 1 až nebo její farmaceuticky vhodnou sůl .