JP3369123B2 - ジ−又はトリアザ−スピロ〔４，５〕デカン誘導体 - Google Patents
ジ−又はトリアザ−スピロ〔４，５〕デカン誘導体Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、一般式（Ｉ）
【０００２】
【化６】
【０００３】〔式中、Ｒ1は、場合により低級アルキル
若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルで置換されている
Ｃ6 - 1 0シクロアルキル；デカヒドロ−ナフタレン−１−
イル；デカヒドロ−ナフタレン−２−イル；場合により
低級アルキルで置換されているインダン−１−イル若し
くはインダン−２−イル；デカヒドロ−アズレン−２−
イル；ビシクロ〔６．２．０〕デカ−９−イル；アセナ
フテン−１−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−フェナレ
ン−１−イル；２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒド
ロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル；又はオクタヒドロ−
インデン−２−イルであり；Ｒ2は、水素；低級アルキ
ル；＝Ｏ；又は場合により低級アルキル、ハロゲン若し
くはアルコキシで置換されているフェニルであり； 式：
若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルで置換されている
Ｃ6 - 1 0シクロアルキル；デカヒドロ−ナフタレン−１−
イル；デカヒドロ−ナフタレン−２−イル；場合により
低級アルキルで置換されているインダン−１−イル若し
くはインダン−２−イル；デカヒドロ−アズレン−２−
イル；ビシクロ〔６．２．０〕デカ−９−イル；アセナ
フテン−１−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−フェナレ
ン−１−イル；２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒド
ロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル；又はオクタヒドロ−
インデン−２−イルであり；Ｒ2は、水素；低級アルキ
ル；＝Ｏ；又は場合により低級アルキル、ハロゲン若し
くはアルコキシで置換されているフェニルであり； 式：
【０００４】
【化７】
【０００５】で示される基は、シクロヘキシル又はフェ
ニル（これらは、場合により低級アルキル、ハロゲン若
しくはアルコキシで置換されている）であり；Ｘは、−
ＣＨ（ＯＨ）−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＣＨＲ3−；−ＣＲ3
＝；−Ｏ−；−Ｓ−；−ＣＨ（ＣＯＯＲ4）−；又は−
Ｃ（ＣＯＯＲ4）＝であり；Ｙは、−ＣＨ2−；−ＣＨ
＝；−ＣＨ（ＣＯＯＲ4）−；−Ｃ（ＣＯＯＲ4）＝；−
ＣＨ（ＣＮ）−；又は−Ｎ＝であり；Ｒ3は、水素又は
低級アルコキシであり；Ｒ4は、低級アルキル、シクロ
アルキル、フェニル、又はベンジルであり；そしてａ又
はｂのいずれは、場合により存在する付加的な結合であ
る〕で示される化合物、そのラセミ混合物、及びそれら
の対応するエナンチオマー、並びにそれらの薬学的に許
容しうる酸付加塩に関する。
ニル（これらは、場合により低級アルキル、ハロゲン若
しくはアルコキシで置換されている）であり；Ｘは、−
ＣＨ（ＯＨ）−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＣＨＲ3−；−ＣＲ3
＝；−Ｏ−；−Ｓ−；−ＣＨ（ＣＯＯＲ4）−；又は−
Ｃ（ＣＯＯＲ4）＝であり；Ｙは、−ＣＨ2−；−ＣＨ
＝；−ＣＨ（ＣＯＯＲ4）−；−Ｃ（ＣＯＯＲ4）＝；−
ＣＨ（ＣＮ）−；又は−Ｎ＝であり；Ｒ3は、水素又は
低級アルコキシであり；Ｒ4は、低級アルキル、シクロ
アルキル、フェニル、又はベンジルであり；そしてａ又
はｂのいずれは、場合により存在する付加的な結合であ
る〕で示される化合物、そのラセミ混合物、及びそれら
の対応するエナンチオマー、並びにそれらの薬学的に許
容しうる酸付加塩に関する。
【０００６】式（Ｉ）の化合物及びその塩は、有用な治
療特性を特徴とする。本発明の化合物が、驚くべきこと
に、オーファニンＦＱ（ＯＦＱ）受容体のアゴニスト及
び／又はアンタゴニストであることが認められた。した
がって、これらは、精神、神経及び生理学的障害の治療
に有用であり、特に不安症、ストレス障害、うつ病、心
的外傷、アルツハイマー病若しくはその他の痴呆症によ
る記憶消失、てんかん、けいれん、急性及び／若しくは
慢性疼痛状態、嗜癖性薬物禁断症状、水分バランスの制
御、Ｎａ＋排泄、動脈血圧障害、及び肥満などの代謝障
害の症状の改善に有用であるが、これらに限定されるも
のではない。
療特性を特徴とする。本発明の化合物が、驚くべきこと
に、オーファニンＦＱ（ＯＦＱ）受容体のアゴニスト及
び／又はアンタゴニストであることが認められた。した
がって、これらは、精神、神経及び生理学的障害の治療
に有用であり、特に不安症、ストレス障害、うつ病、心
的外傷、アルツハイマー病若しくはその他の痴呆症によ
る記憶消失、てんかん、けいれん、急性及び／若しくは
慢性疼痛状態、嗜癖性薬物禁断症状、水分バランスの制
御、Ｎａ＋排泄、動脈血圧障害、及び肥満などの代謝障
害の症状の改善に有用であるが、これらに限定されるも
のではない。
【０００７】
【従来の技術】以下の参考文献において、これらの適応
が記載されている： −Nociceptin/orphanin FQ and the opioid receptor-l
ike ORL-1 receptor（ノシセプチン／オーファニンＦＱ
及びオピオイド受容体様ＯＲＬ−１受容体）, Eur.J.Ph
armacol., 340:1-15, 1997 -The orphan opioid receptor and its endogenous lig
and ociceptin/orphaninFQ（オーファンオピオイド受容
体及びその内在性リガンド、ノシセプチン／オーファニ
ンＦＱ）, Trend Pharmacol.Sci., 18:293-300, 1997 -Orphanin FQ is a functional anti-opioid peptide
（オーファニンＦＱは機能的抗−オピオイドペプチドで
ある）, Neuroscience, 75:333-337, 1996; -Orphanin FQ/nociceptin-lack of antinociceptive, h
yperalgesic or allodynic effects in acute thermal
or mechanical tests, following intracerebroventric
ular or intrathecal administration to mice or rats
（オーファニンＦＱ／ノシセプチン−マウス又はラット
への脳室内又はクモ膜下腔内投与後の急性温度試験又は
物理的試験における抗侵害受容、痛覚過敏又は異痛作用
の欠如）,Eur.J.pain, 2:267-280, 1998; -Orphanin FQ acts as an anxiolytic to attenuate be
havioral responses tostress（オーファニンＦＱは抗
不安薬として作用しストレスに対する行動の応答を弱め
る）, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 94:14854-14858,
1997; -Orphanin FQ, an agonist of orphan opioid receptor
ORL1, stimulates feeding in rats（オーファニンＦ
Ｑはオーファンオピオイド受容体ＯＲＬ１のアゴニスト
であり、ラットにおいて栄養補給を刺激する）, Neuror
eport, 8:369-371, 1996; -Facilitation of long-term potentiation and memory
in mice lacking nociceptin receptors（ノシセプチ
ン受容体を欠くマウスにおける長期の相乗作用及び記憶
の促通）, Nature, 394:577-581, 1998; -Distribution of nociceptin/orphanin FQ receptor t
ranscript in human central nervous system and immu
ne cells（ノシセプチン／オーファニンＦＱ受容体転写
物のヒトの中枢神経系及び免疫細胞における分布, J.Ne
uroimmuno, 81:184-192, 1998; -Orphanin FQ plays a role in sepsis（オーファニン
ＦＱは敗血症において役割を果たす）, Prog. Clin. Bi
ol. Res., (1998), 397, 315-325
が記載されている： −Nociceptin/orphanin FQ and the opioid receptor-l
ike ORL-1 receptor（ノシセプチン／オーファニンＦＱ
及びオピオイド受容体様ＯＲＬ−１受容体）, Eur.J.Ph
armacol., 340:1-15, 1997 -The orphan opioid receptor and its endogenous lig
and ociceptin/orphaninFQ（オーファンオピオイド受容
体及びその内在性リガンド、ノシセプチン／オーファニ
ンＦＱ）, Trend Pharmacol.Sci., 18:293-300, 1997 -Orphanin FQ is a functional anti-opioid peptide
（オーファニンＦＱは機能的抗−オピオイドペプチドで
ある）, Neuroscience, 75:333-337, 1996; -Orphanin FQ/nociceptin-lack of antinociceptive, h
yperalgesic or allodynic effects in acute thermal
or mechanical tests, following intracerebroventric
ular or intrathecal administration to mice or rats
（オーファニンＦＱ／ノシセプチン−マウス又はラット
への脳室内又はクモ膜下腔内投与後の急性温度試験又は
物理的試験における抗侵害受容、痛覚過敏又は異痛作用
の欠如）,Eur.J.pain, 2:267-280, 1998; -Orphanin FQ acts as an anxiolytic to attenuate be
havioral responses tostress（オーファニンＦＱは抗
不安薬として作用しストレスに対する行動の応答を弱め
る）, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 94:14854-14858,
1997; -Orphanin FQ, an agonist of orphan opioid receptor
ORL1, stimulates feeding in rats（オーファニンＦ
Ｑはオーファンオピオイド受容体ＯＲＬ１のアゴニスト
であり、ラットにおいて栄養補給を刺激する）, Neuror
eport, 8:369-371, 1996; -Facilitation of long-term potentiation and memory
in mice lacking nociceptin receptors（ノシセプチ
ン受容体を欠くマウスにおける長期の相乗作用及び記憶
の促通）, Nature, 394:577-581, 1998; -Distribution of nociceptin/orphanin FQ receptor t
ranscript in human central nervous system and immu
ne cells（ノシセプチン／オーファニンＦＱ受容体転写
物のヒトの中枢神経系及び免疫細胞における分布, J.Ne
uroimmuno, 81:184-192, 1998; -Orphanin FQ plays a role in sepsis（オーファニン
ＦＱは敗血症において役割を果たす）, Prog. Clin. Bi
ol. Res., (1998), 397, 315-325
【０００８】ＯＦＱは、ヘプタデカペプチドであり、ラ
ットの脳から単離され、Ｇ−タンパク質が結合した受容
体（ＯＦＱ−Ｒ）に対する天然のリガンドであり、脳組
織で高レベルで見出される。ＯＦＱはインビトロでもイ
ンビボでもＯＦＱ−Ｒでアゴニスト活性を示す。
ットの脳から単離され、Ｇ−タンパク質が結合した受容
体（ＯＦＱ−Ｒ）に対する天然のリガンドであり、脳組
織で高レベルで見出される。ＯＦＱはインビトロでもイ
ンビボでもＯＦＱ−Ｒでアゴニスト活性を示す。
【０００９】Julius (Nature 377, 476,〔1995〕)は、
ＯＦＱの発見について、このペプチドが、オピオイド受
容体の確立された内在性リガンドであるダイノルフィン
Ａと最大の配列の相同性を共有していることに注目して
考察している。ＯＦＱは、培養中のＣＨＯ（ＬＣ１３２
＋）細胞中でアデニル酸シクラーゼを阻害し、マウスに
対して脳室内に投与されると痛覚過敏を誘導する。結果
のパターンは、このヘプタデカペプチドがＬＣ１３２受
容体の内在性のアゴニストであり、前侵害受容特性を有
すると考えられることを示している。マウスに対して脳
室内に注射されると、ＯＦＱは運動活動を減退させて痛
覚過敏を誘導することが記載され、ＯＦＱは脳の神経伝
達物質として作用して侵害受容行動と運動行動を調整す
ると結論された。
ＯＦＱの発見について、このペプチドが、オピオイド受
容体の確立された内在性リガンドであるダイノルフィン
Ａと最大の配列の相同性を共有していることに注目して
考察している。ＯＦＱは、培養中のＣＨＯ（ＬＣ１３２
＋）細胞中でアデニル酸シクラーゼを阻害し、マウスに
対して脳室内に投与されると痛覚過敏を誘導する。結果
のパターンは、このヘプタデカペプチドがＬＣ１３２受
容体の内在性のアゴニストであり、前侵害受容特性を有
すると考えられることを示している。マウスに対して脳
室内に注射されると、ＯＦＱは運動活動を減退させて痛
覚過敏を誘導することが記載され、ＯＦＱは脳の神経伝
達物質として作用して侵害受容行動と運動行動を調整す
ると結論された。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、式
（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる酸付加
塩、ラセミ混合物、並びにそれらの対応するエナンチオ
マー、上記の化合物の調製、それらを含む医薬、及びそ
れらの製造、並びに上記の化合物の疾患、特に上で言及
した種類の疾患及び障害の制御又は予防における使用、
又は対応する医薬の製造における使用である。
（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる酸付加
塩、ラセミ混合物、並びにそれらの対応するエナンチオ
マー、上記の化合物の調製、それらを含む医薬、及びそ
れらの製造、並びに上記の化合物の疾患、特に上で言及
した種類の疾患及び障害の制御又は予防における使用、
又は対応する医薬の製造における使用である。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本説明で用いる一般的な
用語の以下の定義は、問題の用語が単独で、又は組み合
わせて現れるかに関わらず（例えば低級アルキル及び低
級アルコキシ）に適用される。
用語の以下の定義は、問題の用語が単独で、又は組み合
わせて現れるかに関わらず（例えば低級アルキル及び低
級アルコキシ）に適用される。
【００１２】本明細書中で用いられる用語「低級アルキ
ル」は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状
アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−
ブチルなどを意味する。好ましい低級アルキル基は、１
〜４個の炭素原子を有する基である。
ル」は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状
アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−
ブチルなどを意味する。好ましい低級アルキル基は、１
〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１３】用語「シクロアルキル」は、５〜１５個の
炭素原子を含む飽和炭素環式基を意味し、好ましくはシ
クロヘキシル、シクロオクチル、シクロノニル及びシク
ロデシルである。
炭素原子を含む飽和炭素環式基を意味し、好ましくはシ
クロヘキシル、シクロオクチル、シクロノニル及びシク
ロデシルである。
【００１４】用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ
素及び臭素を意味する。
素及び臭素を意味する。
【００１５】用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、
医薬目的の当該分野で周知の無機酸及び有機酸、例え
ば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマ
ル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含す
る。
医薬目的の当該分野で周知の無機酸及び有機酸、例え
ば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマ
ル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含す
る。
【００１６】本発明の好ましい化合物は、Ｒ1が、場合
により低級アルキルで置換されているＣ6 - 1 0シクロアル
キルであり；Ｒ2が、水素であり；Ｘが、−ＣＨ（Ｏ
Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−ＣＨ（ＯＣＨ3）−であ
り；そしてＹが、−ＣＨ2−である式（Ｉ）の化合物で
あり、例えば、以下の化合物が、挙げられる。
により低級アルキルで置換されているＣ6 - 1 0シクロアル
キルであり；Ｒ2が、水素であり；Ｘが、−ＣＨ（Ｏ
Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−ＣＨ（ＯＣＨ3）−であ
り；そしてＹが、−ＣＨ2−である式（Ｉ）の化合物で
あり、例えば、以下の化合物が、挙げられる。
【００１７】（ＲＳ）−８−（シス−４−イソプロピル
−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−
スピロ〔４．５〕デカン−４−オール；（Ｒ）−８−
（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−１−フ
ェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４
−オール；（Ｓ）−８−（シス−４−イソプロピル−シ
クロヘキシル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピ
ロ〔４．５〕デカン−４−オール；８−（シス−４−イ
ソプロピル−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，８
−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン；（Ｒ
Ｓ）−８−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシ
ル）−４−メトキシ−１−フェニル−１，８−ジアザ−
スピロ〔４．５〕デカン；及び（ＲＳ）−８−シクロノ
ニル−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オール。
−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−
スピロ〔４．５〕デカン−４−オール；（Ｒ）−８−
（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−１−フ
ェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４
−オール；（Ｓ）−８−（シス−４−イソプロピル−シ
クロヘキシル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピ
ロ〔４．５〕デカン−４−オール；８−（シス−４−イ
ソプロピル−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，８
−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン；（Ｒ
Ｓ）−８−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシ
ル）−４−メトキシ−１−フェニル−１，８−ジアザ−
スピロ〔４．５〕デカン；及び（ＲＳ）−８−シクロノ
ニル−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オール。
【００１８】更に好ましいのは、Ｒ1が、デカヒドロ−
ナフタレン−２−イル、２，３，３ａ，４，５，６−ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル、４−メチル
−インダン−２−イル、オクタヒドロ−インデン−２−
イル、又はデカヒドロ−アズレン−２−イルであり；Ｒ
2が、水素であり；Ｘが、−ＣＨ（ＯＨ）−又は−ＣＨ
（ＯＣＨ3）−であり；そしてＹが、−ＣＨ2−である式
（Ｉ）の化合物である。
ナフタレン−２−イル、２，３，３ａ，４，５，６−ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル、４−メチル
−インダン−２−イル、オクタヒドロ−インデン−２−
イル、又はデカヒドロ−アズレン−２−イルであり；Ｒ
2が、水素であり；Ｘが、−ＣＨ（ＯＨ）−又は−ＣＨ
（ＯＣＨ3）−であり；そしてＹが、−ＣＨ2−である式
（Ｉ）の化合物である。
【００１９】このような化合物の例としては、以下の化
合物を挙げることができる。 （ＲＳ）−及び（ＳＲ）−８−〔（２ＲＳ，４ａＳＲ，
８ａＲＳ）−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−１
−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン
−４−オール；８−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イ
ル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オール；８−（２，３，３ａ，４，
５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）
−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ−〔４．５〕
デカン−４−オール；（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−８−
〔（ＲＳ）−（４−メチル−インダン−２−イル）〕−
１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカ
ン−４−オール；８−（デカヒドロ−アズレン−２−イ
ル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オール；並びに８−（オクタヒドロ−
インデン−２−イル）−４−メトキシ−１−フェニル−
１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン（ジアステレ
オマーの混合物）。
合物を挙げることができる。 （ＲＳ）−及び（ＳＲ）−８−〔（２ＲＳ，４ａＳＲ，
８ａＲＳ）−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−１
−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン
−４−オール；８−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イ
ル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オール；８−（２，３，３ａ，４，
５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）
−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ−〔４．５〕
デカン−４−オール；（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−８−
〔（ＲＳ）−（４−メチル−インダン−２−イル）〕−
１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカ
ン−４−オール；８−（デカヒドロ−アズレン−２−イ
ル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オール；並びに８−（オクタヒドロ−
インデン−２−イル）−４−メトキシ−１−フェニル−
１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン（ジアステレ
オマーの混合物）。
【００２０】本発明の式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬
学的に許容しうる塩は、当該分野で公知の方法により、
例えば、以下に記載する方法により調製することがで
き、本方法は、 ａ）式（II）：
学的に許容しうる塩は、当該分野で公知の方法により、
例えば、以下に記載する方法により調製することがで
き、本方法は、 ａ）式（II）：
【００２１】
【化８】
【００２２】で示される化合物を、式（III）：
【００２３】
【化９】
【００２４】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、ａ、ｂ、式：
【００２５】
【化１０】
【００２６】で示される基、Ｘ、及びＹは、上述の意味
を有する〕で示される化合物により還元的にアミノ化す
るか、或いは
を有する〕で示される化合物により還元的にアミノ化す
るか、或いは
【００２７】ｂ）式（Ｉ−１）又は（Ｉ−３）：
【００２８】
【化１１】
【００２９】で示される化合物を、還元して式（Ｉ−
２）：
２）：
【００３０】
【化１２】
【００３１】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、ｂ、式：
【００３２】
【化１３】
【００３３】で示される基、及びＹは、上述の意味を有
する〕で示される化合物を得るか；或いは
する〕で示される化合物を得るか；或いは
【００３４】ｃ）式（Ｉ−１）：
【００３５】
【化１４】
【００３６】で示される化合物を酸化して、式（Ｉ−
３）：
３）：
【００３７】
【化１５】
【００３８】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、ｂ、式：
【００３９】
【化１６】
【００４０】で示される基、及びＹは、上述の意味を有
する〕で示される化合物を得るか、或いは
する〕で示される化合物を得るか、或いは
【００４１】ｄ）式（Ｉ−３）の化合物を還元して、式
（Ｉ−１−１）又は（Ｉ−１−２）：
（Ｉ−１−１）又は（Ｉ−１−２）：
【００４２】
【化１７】
【００４３】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、ｂ、式：
【００４４】
【化１８】
【００４５】で示される基、及びＹは、上述の意味を有
する〕で示される化合物を得るか、或いは
する〕で示される化合物を得るか、或いは
【００４６】ｅ）式（Ｉ−１）の化合物をアルキル化し
て、Ｘが、−ＣＨ（低級アルコキシ）−である式（Ｉ）
の化合物を得るか、或いは
て、Ｘが、−ＣＨ（低級アルコキシ）−である式（Ｉ）
の化合物を得るか、或いは
【００４７】ｆ）式：
【００４８】
【化１９】
【００４９】で示される基が、フェニルである式（Ｉ）
の化合物を水素化して、式：
の化合物を水素化して、式：
【００５０】
【化２０】
【００５１】で示される化合物が、シクロヘキシルであ
る式（Ｉ）の化合物を得るか、或いは
る式（Ｉ）の化合物を得るか、或いは
【００５２】ｇ）式（IV）：
【００５３】
【化２１】
【００５４】で示される化合物を、式（Ｖ）：
【００５５】
【化２２】
【００５６】で示されるアミノチオールで処理して、式
（Ｉ−４）：
（Ｉ−４）：
【００５７】
【化２３】
【００５８】〔式中、Ｒ1、及び式：
【００５９】
【化２４】
【００６０】で示される基は、上述の意味を有し、Ｒ2
は、水素又はフェニルである〕で示される化合物を得る
か、或いは
は、水素又はフェニルである〕で示される化合物を得る
か、或いは
【００６１】ｈ）式（VII）：
【００６２】
【化２５】
【００６３】で示される化合物を、式（IX）：
【００６４】
【化２６】
【００６５】で示される化合物で処理して、式（Ｉ−
６）：
６）：
【００６６】
【化２７】
【００６７】〔式中、Ｒ1及び式：
【００６８】
【化２８】
【００６９】で示される基は、上述の意味を有し、Ｒ2
は、場合により低級アルキル、ハロゲン、又はアルコキ
シで置換されているフェニルである〕で示される化合物
を得、そして所望であれば、ラセミ混合物をそのエナン
チオマー成分に変換することによって光学的に純粋な化
合物を得、及び／又は得られた式（Ｉ）の化合物を薬学
的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む。
は、場合により低級アルキル、ハロゲン、又はアルコキ
シで置換されているフェニルである〕で示される化合物
を得、そして所望であれば、ラセミ混合物をそのエナン
チオマー成分に変換することによって光学的に純粋な化
合物を得、及び／又は得られた式（Ｉ）の化合物を薬学
的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む。
【００７０】変法ａ）によると、式（II）のケト化合物
の式（III）のアミンによる還元的アミノ化は、脱水剤
と一緒に、モレキュラーシーブ（４Å）の存在下で、不
活性溶媒（トルエン又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
など）中、還流温度で撹拌することにより行われる。も
う一つの方法は、酸性触媒の存在下での水の除去による
脱水、例えば、水の共沸による除去、或いはＴＨＦ中の
テトライソプロピル−オルトチタナートによる脱水であ
る。
の式（III）のアミンによる還元的アミノ化は、脱水剤
と一緒に、モレキュラーシーブ（４Å）の存在下で、不
活性溶媒（トルエン又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
など）中、還流温度で撹拌することにより行われる。も
う一つの方法は、酸性触媒の存在下での水の除去による
脱水、例えば、水の共沸による除去、或いはＴＨＦ中の
テトライソプロピル−オルトチタナートによる脱水であ
る。
【００７１】得られた中間体エナミン又はイミンは、次
いで、還元剤（金属水素化物又は水素など）により、水
素化触媒の存在下（好ましくはシアノホウ水素化ナトリ
ウムにより）、プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦとエタ
ノールとの酸性pHの混合物）中で、還元する。
いで、還元剤（金属水素化物又は水素など）により、水
素化触媒の存在下（好ましくはシアノホウ水素化ナトリ
ウムにより）、プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦとエタ
ノールとの酸性pHの混合物）中で、還元する。
【００７２】式（II）の対応するケト化合物の例は以下
のとおりである：シス−オクタヒドロ−２（１Ｈ）−ナ
フタレノン、４−（１−メチルエチル）−シクロヘキサ
ノン、２−インダノン、４−エチル−シクロヘキサノ
ン、１，３−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−インデン−
２−オン、４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチ
ルエステル、シクロデカノン、（３ａ，ＲＳ，８ａＲ
Ｓ）−デカヒドロ−アズレン−２−オン、シス−オオク
タヒドロ−インデン−２−オン、シクロオクタノン、又
はシス−ビシクロ〔６．２．０〕デカ−９−オン。
のとおりである：シス−オクタヒドロ−２（１Ｈ）−ナ
フタレノン、４−（１−メチルエチル）−シクロヘキサ
ノン、２−インダノン、４−エチル−シクロヘキサノ
ン、１，３−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−インデン−
２−オン、４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチ
ルエステル、シクロデカノン、（３ａ，ＲＳ，８ａＲ
Ｓ）−デカヒドロ−アズレン−２−オン、シス−オオク
タヒドロ−インデン−２−オン、シクロオクタノン、又
はシス−ビシクロ〔６．２．０〕デカ−９−オン。
【００７３】変法ｂ）によると、式（Ｉ−１）又は（Ｉ
−３）の化合物を還元して、式（Ｉ−２）の化合物を得
る。この方法は、還元剤（好ましくは、水素化アルミニ
ウムリチウムなどの金属水素化物）により、非プロトン
性溶媒、例えばジエチルエーテル中、通例の方法で行
う。
−３）の化合物を還元して、式（Ｉ−２）の化合物を得
る。この方法は、還元剤（好ましくは、水素化アルミニ
ウムリチウムなどの金属水素化物）により、非プロトン
性溶媒、例えばジエチルエーテル中、通例の方法で行
う。
【００７４】変法ｃ）によると、式（Ｉ−１）の化合物
を、不活性溶媒（ＤＭＳＯ中の無水酢酸など）中、室温
で、又は４−メチル−モルホリノ−４−オキシドによ
り、テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム−ペルルテナー
ト及びモレキュラーシーブの存在下、ジクロロメタン
中、室温で酸化する。
を、不活性溶媒（ＤＭＳＯ中の無水酢酸など）中、室温
で、又は４−メチル−モルホリノ−４−オキシドによ
り、テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム−ペルルテナー
ト及びモレキュラーシーブの存在下、ジクロロメタン
中、室温で酸化する。
【００７５】式（Ｉ−３）の化合物の式（Ｉ−１−１）
及び／又は（Ｉ−１−２）の化合物への還元は、不活性
溶媒により、例えばエナンチオ選択性（エナンチオマー
純粋）試薬又は触媒の存在下で行って、一方のエナンチ
オマーのエナンチオ特異的生成を行う。好ましいエナン
チオ選択的試薬は、キラルオキサザボロリジンである。
反応は、ボラン−ジメチルスルフィドの存在下、ＴＨＦ
中、ほぼ室温で行う。キラルオキサザボロリジンは、キ
ラル１−アミノ−２−インダノール及びボラン−ジメチ
ルスルフィドからその場で生成する。
及び／又は（Ｉ−１−２）の化合物への還元は、不活性
溶媒により、例えばエナンチオ選択性（エナンチオマー
純粋）試薬又は触媒の存在下で行って、一方のエナンチ
オマーのエナンチオ特異的生成を行う。好ましいエナン
チオ選択的試薬は、キラルオキサザボロリジンである。
反応は、ボラン−ジメチルスルフィドの存在下、ＴＨＦ
中、ほぼ室温で行う。キラルオキサザボロリジンは、キ
ラル１−アミノ−２−インダノール及びボラン−ジメチ
ルスルフィドからその場で生成する。
【００７６】変法ｅ）によると、式（I-1）の化合物を
アルキル化する。好ましいアルキル化試薬は、ジメチル
スルファートである。この方法は、不活性溶媒中、ジメ
チルホルムアミド中の水素化ナトリウムにより通例の方
法で行う。
アルキル化する。好ましいアルキル化試薬は、ジメチル
スルファートである。この方法は、不活性溶媒中、ジメ
チルホルムアミド中の水素化ナトリウムにより通例の方
法で行う。
【００７７】変法ｆ）によると、式：
【００７８】
【化２９】
【００７９】で示される基がフェニルである式（Ｉ）の
化合物を水素化する。所望のシクロヘキシル環は、プロ
トン性溶媒（メタノールなど）中、水素化触媒の存在
下、例えば酸化プラチナの存在下で生成する。反応は、
１〜５０barの水素圧下で行う。
化合物を水素化する。所望のシクロヘキシル環は、プロ
トン性溶媒（メタノールなど）中、水素化触媒の存在
下、例えば酸化プラチナの存在下で生成する。反応は、
１〜５０barの水素圧下で行う。
【００８０】変法ｇ）には、１，３−チアゾリジン誘導
体の生成が記載されている。本反応は、ケトン及びアミ
ノチオールの混合物を、ルイス酸（三フッ化ホウ素ジエ
チルエーテル錯体など）により、塩素化溶媒、例えばジ
クロロメタン中で処理することによって行う。
体の生成が記載されている。本反応は、ケトン及びアミ
ノチオールの混合物を、ルイス酸（三フッ化ホウ素ジエ
チルエーテル錯体など）により、塩素化溶媒、例えばジ
クロロメタン中で処理することによって行う。
【００８１】変法ｈ）には、式（VII）のイミンの、式
（IX）のニトリルオキシドによる付加環化により、式
（Ｉ−６）の化合物を得ることが記載されている。本方
法は、イミンを、対応するヒドロキシイミノイルクロリ
ドのわずかな過剰量、及び塩基（トリエチルアミンな
ど）で、不活性溶媒、例えばＴＨＦ中で、Heterocycles
36, 21-24, 1993に一般的に記載されているように処理
することによって行う。
（IX）のニトリルオキシドによる付加環化により、式
（Ｉ−６）の化合物を得ることが記載されている。本方
法は、イミンを、対応するヒドロキシイミノイルクロリ
ドのわずかな過剰量、及び塩基（トリエチルアミンな
ど）で、不活性溶媒、例えばＴＨＦ中で、Heterocycles
36, 21-24, 1993に一般的に記載されているように処理
することによって行う。
【００８２】ラセミ混合物は、そのエナンチオマー成分
に、通例の方法、例えば分取ＨＰＬＣにより変換するこ
とができる。
に、通例の方法、例えば分取ＨＰＬＣにより変換するこ
とができる。
【００８３】塩の形成は、それ自体公知であり、当業者
に周知の方法により室温で行う。無機酸との塩ばかりで
なく、有機酸との塩もまた、考慮することができる。塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢
酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などを、このような塩と
して例示することができる。
に周知の方法により室温で行う。無機酸との塩ばかりで
なく、有機酸との塩もまた、考慮することができる。塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢
酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などを、このような塩と
して例示することができる。
【００８４】出発物質として使用される式（II）、（II
I）、（IV）、（Ｖ）、（VII）、（VIII）、（IX）、及
び（XII）の化合物は、公知の化合物であるか、又はそ
れ自体公知の方法で調製することができる。
I）、（IV）、（Ｖ）、（VII）、（VIII）、（IX）、及
び（XII）の化合物は、公知の化合物であるか、又はそ
れ自体公知の方法で調製することができる。
【００８５】以下のスキーム１には、式（IX）及び（XI
I）の化合物を環化して、式（Ｉ−７）及び（Ｉ−１−
３）の化合物を得ることが記載されている。スキーム２
には、式（Ｉ−５）及び（Ｉ−６）の化合物を得るため
の可能な反応変法が記載されている。スキーム３には、
Ｘが、Ｓである式（Ｉ）の化合物の調製が記載されてい
る。
I）の化合物を環化して、式（Ｉ−７）及び（Ｉ−１−
３）の化合物を得ることが記載されている。スキーム２
には、式（Ｉ−５）及び（Ｉ−６）の化合物を得るため
の可能な反応変法が記載されている。スキーム３には、
Ｘが、Ｓである式（Ｉ）の化合物の調製が記載されてい
る。
【００８６】
【化３０】
【００８７】上記式中、Ｒ1及び式：
【００８８】
【化３１】
【００８９】で示される基は、上述の意味を有する。
【００９０】
【化３２】
【００９１】上記式中、Ｒ1及び式：
【００９２】
【化３３】
【００９３】で示される基は、上述の意味を有する。
【００９４】
【化３４】
【００９５】上記式中、Ｒ1、Ｒ2、及び式：
【００９６】
【化３５】
【００９７】で示される基は、上述の意味を有する。
【００９８】上述したように、式（Ｉ）の化合物及びそ
の薬学的に許容しうる酸付加塩は、有用な薬動力学的特
性を有している。本発明化合物は、ＯＦＱ受容体のアゴ
ニスト及び／又はアンタゴニストであり、不安症、スト
レス障害、うつ病、心的外傷、アルツハイマー病若しく
はその他の痴呆症による記憶消失、てんかん、けいれ
ん、急性及び／若しくは慢性疼痛状態、嗜癖性薬物禁断
症状、水分バランスの制御、Ｎａ＋排泄、動脈血圧障
害、及び肥満などの代謝障害などの精神、神経並びに生
理学的障害の動物モデルにおいて効果を有することが認
められた。
の薬学的に許容しうる酸付加塩は、有用な薬動力学的特
性を有している。本発明化合物は、ＯＦＱ受容体のアゴ
ニスト及び／又はアンタゴニストであり、不安症、スト
レス障害、うつ病、心的外傷、アルツハイマー病若しく
はその他の痴呆症による記憶消失、てんかん、けいれ
ん、急性及び／若しくは慢性疼痛状態、嗜癖性薬物禁断
症状、水分バランスの制御、Ｎａ＋排泄、動脈血圧障
害、及び肥満などの代謝障害などの精神、神経並びに生
理学的障害の動物モデルにおいて効果を有することが認
められた。
【００９９】化合物の薬理活性を、以下に示す方法に従
い試験した。
い試験した。
【０１００】ＯＦＱ−Ｒの結合アッセイの方法
細胞培養
懸濁増殖に適応させたＨＥＫ−２９３細胞（２９３ｓ）
を、２％ＦＢＳを加えたＨＬ培地で培養した。この細胞
を、リポフェクチン（Life Technologies, Bethesda, M
D, USA）を用いて、発現ベクターｐＣＥＰ４（Invitrog
en, SanDiego,CA, USA）でクローニングしたラットのＯ
ＦＱレセプターｃＤＮＡ（ＬＣ１３２）、ＦＥＢＳ Le
tt.347, 284-288, 1994でトランスフェクションした。
トランスフェクションした細胞を、ヒグロマイシン
（１，０００U/ml）（Calbiochem,SanDiego, CA, USA）
の存在下で選択した。集めた耐性細胞に対して、
〔3Ｈ〕−ＯＦＱ（Amersham PLC, Buckinghamshire, En
gland）の結合により、ＯＦＱ−Ｒ発現について試験し
た。これらの細胞（２９３ｓ−ＯＦＱ−Ｒ）を、大規模
な培養及び膜の調製に展開した。
を、２％ＦＢＳを加えたＨＬ培地で培養した。この細胞
を、リポフェクチン（Life Technologies, Bethesda, M
D, USA）を用いて、発現ベクターｐＣＥＰ４（Invitrog
en, SanDiego,CA, USA）でクローニングしたラットのＯ
ＦＱレセプターｃＤＮＡ（ＬＣ１３２）、ＦＥＢＳ Le
tt.347, 284-288, 1994でトランスフェクションした。
トランスフェクションした細胞を、ヒグロマイシン
（１，０００U/ml）（Calbiochem,SanDiego, CA, USA）
の存在下で選択した。集めた耐性細胞に対して、
〔3Ｈ〕−ＯＦＱ（Amersham PLC, Buckinghamshire, En
gland）の結合により、ＯＦＱ−Ｒ発現について試験し
た。これらの細胞（２９３ｓ−ＯＦＱ−Ｒ）を、大規模
な培養及び膜の調製に展開した。
【０１０１】膜の調製
２９３ｓ−ＯＦＱ−Ｒ細胞を遠心分離により収集し、リ
ン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄して、次い
で緩衝液Ａ（５０mMのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、pH７．８、５
mMのＭｇＣｌ2、１mMのＥＧＴＡ）に再懸濁させ、組織
ホモジナイザー（３０秒、設定４、Pt20, Kinematica,
Kriens-Lucern, Switzerland）で破砕した。すべての膜
画分を、４℃で、４９，０００×ｇで遠心分離すること
により得た。この手順を２回繰り返し、ペレットを緩衝
液Ａに再懸濁した。アリコートを−７０℃で保存し、Ｂ
ＣＡT M Protein Assay Reagent（Pierce, Rockford, I
L）を製造者の示す手順に従って用い、タンパク質の濃
度を測定した。
ン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄して、次い
で緩衝液Ａ（５０mMのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、pH７．８、５
mMのＭｇＣｌ2、１mMのＥＧＴＡ）に再懸濁させ、組織
ホモジナイザー（３０秒、設定４、Pt20, Kinematica,
Kriens-Lucern, Switzerland）で破砕した。すべての膜
画分を、４℃で、４９，０００×ｇで遠心分離すること
により得た。この手順を２回繰り返し、ペレットを緩衝
液Ａに再懸濁した。アリコートを−７０℃で保存し、Ｂ
ＣＡT M Protein Assay Reagent（Pierce, Rockford, I
L）を製造者の示す手順に従って用い、タンパク質の濃
度を測定した。
【０１０２】結合アッセイ
〔3Ｈ〕−ＯＦＱ競合試験は、０．１％ＢＳＡと０．０
１％バシトラシン（Boehringer-Mannheim, Mannheim, G
ermany）を加えた０．５ml緩衝液Ａの最終アッセイ量で
７７μgの膜タンパク質を用いて、室温で１時間かけて
行った。５０nMの標識していないＯＦＱを用いて、非特
異的結合を定義した。アッセイは、０．３％ポリエチレ
ンイミン（Sigma, St. Louis, MO, USA）及び０．１％
ＢＳＡ（Sigma）で１時間前処理したWhatman GF/C フィ
ルター（Unifilter-96, Canberra Packard, S.A., Zuri
ch, Switzerland）を通して濾過することにより終了し
た。フィルターを、氷冷した５０mMのＴｒｉｓ−ＨＣ
ｌ、pH７．５の１mlで６回洗浄した。保持されていた放
射能を、４０μlのMicroscint 40（Canberra Packerd）
を加えた後に、Packard Top-Countマイクロプレートシ
ンチレーションカウンターで計数した。化合物の効果
は、少なくとも６種の濃度を三重に用いて測定し、２回
測定した。ＩＣ5 0値は曲線のあてはめにより測定し、こ
れらの値をCheng及びPrusoffの方法、Biochem. Pharmac
ol., 22, 3099, 1973によりＫi値に変換した。ｐＫiで
示されるＯＦＱレセプターとの親和性は、７．１〜９．
８の範囲であった。例えば、８−（シス−４−イソプロ
ピル−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，８−ジア
ザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン（実施例６）及
び（ＲＳ）−８−アセナフテン−１−イル−１−フェニ
ル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン（実施例
１９）のｐＫi値はそれぞれ９．４及び８．６であっ
た。
１％バシトラシン（Boehringer-Mannheim, Mannheim, G
ermany）を加えた０．５ml緩衝液Ａの最終アッセイ量で
７７μgの膜タンパク質を用いて、室温で１時間かけて
行った。５０nMの標識していないＯＦＱを用いて、非特
異的結合を定義した。アッセイは、０．３％ポリエチレ
ンイミン（Sigma, St. Louis, MO, USA）及び０．１％
ＢＳＡ（Sigma）で１時間前処理したWhatman GF/C フィ
ルター（Unifilter-96, Canberra Packard, S.A., Zuri
ch, Switzerland）を通して濾過することにより終了し
た。フィルターを、氷冷した５０mMのＴｒｉｓ−ＨＣ
ｌ、pH７．５の１mlで６回洗浄した。保持されていた放
射能を、４０μlのMicroscint 40（Canberra Packerd）
を加えた後に、Packard Top-Countマイクロプレートシ
ンチレーションカウンターで計数した。化合物の効果
は、少なくとも６種の濃度を三重に用いて測定し、２回
測定した。ＩＣ5 0値は曲線のあてはめにより測定し、こ
れらの値をCheng及びPrusoffの方法、Biochem. Pharmac
ol., 22, 3099, 1973によりＫi値に変換した。ｐＫiで
示されるＯＦＱレセプターとの親和性は、７．１〜９．
８の範囲であった。例えば、８−（シス−４−イソプロ
ピル−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，８−ジア
ザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン（実施例６）及
び（ＲＳ）−８−アセナフテン−１−イル−１−フェニ
ル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン（実施例
１９）のｐＫi値はそれぞれ９．４及び８．６であっ
た。
【０１０３】以下の化合物の製造方法を実施例１〜５３
に示す。
に示す。
【０１０４】
【表１】
【０１０５】
【表２】
【０１０６】
【表３】
【０１０７】
【表４】
【０１０８】
【表５】
【０１０９】式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し
うる酸付加塩は、例えば医薬製剤の形態で、医薬として
使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コ
ーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル、液
剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、経口投与できる。しか
し、例えば坐剤の形態で直腸内投与したり、注射用液剤
の形態で非経口投与したりすることも可能である。
うる酸付加塩は、例えば医薬製剤の形態で、医薬として
使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コ
ーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル、液
剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、経口投与できる。しか
し、例えば坐剤の形態で直腸内投与したり、注射用液剤
の形態で非経口投与したりすることも可能である。
【０１１０】式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し
うる酸付加塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼ
ラチンカプセルを製造するため、薬学的に許容しうる不
活性な、無機又は有機賦形剤と共に製剤化することがで
きる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タ
ルク、ステアリン酸又はその塩などが、例えば錠剤、糖
衣錠及び硬ゼラチンカプセル用の賦形剤として使用でき
る。
うる酸付加塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼ
ラチンカプセルを製造するため、薬学的に許容しうる不
活性な、無機又は有機賦形剤と共に製剤化することがで
きる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タ
ルク、ステアリン酸又はその塩などが、例えば錠剤、糖
衣錠及び硬ゼラチンカプセル用の賦形剤として使用でき
る。
【０１１１】軟ゼラチンカプセルに適した賦形剤として
は、例えば、植物油、ろう、脂肪、半固体及び液体ポリ
オールなどがある。
は、例えば、植物油、ろう、脂肪、半固体及び液体ポリ
オールなどがある。
【０１１２】液剤とシロップ剤の製造に適した賦形剤と
しては、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グ
ルコースなどがある。
しては、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グ
ルコースなどがある。
【０１１３】注射用液剤に適した賦形剤としては、例え
ば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油
などがある。坐剤に適した賦形剤としては、例えば、天
然又は硬化油、ろう、脂肪、半液体及び液体ポリオール
などがある。
ば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油
などがある。坐剤に適した賦形剤としては、例えば、天
然又は硬化油、ろう、脂肪、半液体及び液体ポリオール
などがある。
【０１１４】また、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安
定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香料、浸透圧
を変えるための塩類、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防
止剤を含んでもよい。製剤は、更に、治療上有用な他の
物質を含んでもよい。
定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香料、浸透圧
を変えるための塩類、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防
止剤を含んでもよい。製剤は、更に、治療上有用な他の
物質を含んでもよい。
【０１１５】用量は、幅広い範囲内で変えることがで
き、もちろん各症例における個々の要求量に合わせるこ
とができる。一般的に、経口又は非経口投与の有効量
は、説明された全適応症に対して０．０１〜２０mg/kg/
日であり、好ましくは０．１〜１０mg/kg/日である。し
たがって、体重７０kgの成人に対する一日あたりの用量
は、０．７〜１４００mg/日であり、７〜７００mg/日が
好ましいが、必要な場合はこの上限を超えてもよい。
き、もちろん各症例における個々の要求量に合わせるこ
とができる。一般的に、経口又は非経口投与の有効量
は、説明された全適応症に対して０．０１〜２０mg/kg/
日であり、好ましくは０．１〜１０mg/kg/日である。し
たがって、体重７０kgの成人に対する一日あたりの用量
は、０．７〜１４００mg/日であり、７〜７００mg/日が
好ましいが、必要な場合はこの上限を超えてもよい。
【０１１６】
【実施例】以下の実施例は、本発明を説明するものであ
り、制限を加えるものではない。温度はすべて摂氏で表
している。
り、制限を加えるものではない。温度はすべて摂氏で表
している。
【０１１７】実施例１
８−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−１−フェ
ニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−
オール塩酸塩（１：１）異性体の混合物、（４ａ，８
ａ）の立体配置がシス。シス−オクタヒドロ−２（１
Ｈ）−ナフタレノン（１．１mmol）をトルエンに溶解
し、（ＲＳ）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−４−オール（１．１mmol）とモレキ
ュラーシーブ（４Å、１．０ｇ）を加えた。その混合物
を撹拌しながら１６時間還流し、濾過して濾液を蒸発さ
せた。残留物をＴＨＦ／エタノール（１０ml、９：１）
に溶解し、シアノホウ水素化ナトリウム（１．１mmol）
を加え、pHを４に調整した。この混合物を室温で３時間
撹拌した。氷水（３０ml）及び炭酸カリウム溶液（５０
％、１０ml）を加えた。混合物をジクロロメタンで２回
抽出し、有機層を集め、ＭｇＳＯ4で乾燥して濃縮し
た。シリカゲルのクロマトグラフィー（塩化メチレン／
メタノール、９８：２）により、所望の生成物を得るこ
とができ、エタノールから塩酸塩として結晶化させた。
６５mg（１６％）の８−（デカヒドロ−ナフタレン−２
−イル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−４−オール塩酸塩（１：１）を無色
の固体として得た。融点＞２５０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３
６９．３（Ｍ＋Ｈ＋）であった。
ニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−
オール塩酸塩（１：１）異性体の混合物、（４ａ，８
ａ）の立体配置がシス。シス−オクタヒドロ−２（１
Ｈ）−ナフタレノン（１．１mmol）をトルエンに溶解
し、（ＲＳ）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−４−オール（１．１mmol）とモレキ
ュラーシーブ（４Å、１．０ｇ）を加えた。その混合物
を撹拌しながら１６時間還流し、濾過して濾液を蒸発さ
せた。残留物をＴＨＦ／エタノール（１０ml、９：１）
に溶解し、シアノホウ水素化ナトリウム（１．１mmol）
を加え、pHを４に調整した。この混合物を室温で３時間
撹拌した。氷水（３０ml）及び炭酸カリウム溶液（５０
％、１０ml）を加えた。混合物をジクロロメタンで２回
抽出し、有機層を集め、ＭｇＳＯ4で乾燥して濃縮し
た。シリカゲルのクロマトグラフィー（塩化メチレン／
メタノール、９８：２）により、所望の生成物を得るこ
とができ、エタノールから塩酸塩として結晶化させた。
６５mg（１６％）の８−（デカヒドロ−ナフタレン−２
−イル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−４−オール塩酸塩（１：１）を無色
の固体として得た。融点＞２５０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３
６９．３（Ｍ＋Ｈ＋）であった。
【０１１８】実施例２
（ＲＳ）−８−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキ
シル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オール塩酸塩（１：１） 融点＞２５０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．３（Ｍ＋
Ｈ＋）である標記の化合物を、実施例１の一般的方法に
従い、４−（１−メチルエチル）−シクロヘキサノンと
（ＲＳ）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−４−オールから合成した。
シル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オール塩酸塩（１：１） 融点＞２５０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．３（Ｍ＋
Ｈ＋）である標記の化合物を、実施例１の一般的方法に
従い、４−（１−メチルエチル）−シクロヘキサノンと
（ＲＳ）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−４−オールから合成した。
【０１１９】実施例３
（ＲＳ）−８−インダン−２−イル−１−フェニル−
１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オール
塩酸塩（１：１） 融点＞２５０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４９．４（Ｍ＋
Ｈ＋）である標記の化合物を、実施例１の一般的方法に
従い、２−インダノンと（ＲＳ）−１−フェニル−１，
８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オールから
合成した。
１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オール
塩酸塩（１：１） 融点＞２５０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４９．４（Ｍ＋
Ｈ＋）である標記の化合物を、実施例１の一般的方法に
従い、２−インダノンと（ＲＳ）−１−フェニル−１，
８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オールから
合成した。
【０１２０】実施例４
（ＲＳ）−８−（トランス−４−イソプロピル−シクロ
ヘキシル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−４−オール塩酸塩（１：１） 融点＞２５０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．３（Ｍ＋
Ｈ＋）である標記の化合物を、実施例１の一般的方法に
従い、４−（１−メチルエチル）−シクロヘキサノンと
（ＲＳ）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−４−オールから合成した。
ヘキシル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−４−オール塩酸塩（１：１） 融点＞２５０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．３（Ｍ＋
Ｈ＋）である標記の化合物を、実施例１の一般的方法に
従い、４−（１−メチルエチル）−シクロヘキサノンと
（ＲＳ）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−４−オールから合成した。
【０１２１】実施例５
８−インダン−２−イル−１−フェニル−１，８−ジア
ザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：
１） （ＲＳ）−８−インダン−２−イル−１−フェニル−
１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オール
（２．０mmol）を、ＤＭＳＯ（１２ml）に溶解し、無水
酢酸（０．６ml）を加え、その混合物を室温で２４時間
撹拌した。真空で溶媒を除去した。シリカゲルのクロマ
トグラフィー（塩化メチレン／メタノール、９８：２）
により、所望の生成物を得ることができ、酢酸エチルか
ら塩酸塩として結晶化させた。０．３７ｇ（４８％）の
８−インダン−２−イル−１−フェニル−１，８−ジア
ザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：
１）を無色の固体として得た。融点＞２５０℃、ＭＳ：
ｍ／ｅ＝３４７．４（Ｍ＋Ｈ＋）であった。
ザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：
１） （ＲＳ）−８−インダン−２−イル−１−フェニル−
１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オール
（２．０mmol）を、ＤＭＳＯ（１２ml）に溶解し、無水
酢酸（０．６ml）を加え、その混合物を室温で２４時間
撹拌した。真空で溶媒を除去した。シリカゲルのクロマ
トグラフィー（塩化メチレン／メタノール、９８：２）
により、所望の生成物を得ることができ、酢酸エチルか
ら塩酸塩として結晶化させた。０．３７ｇ（４８％）の
８−インダン−２−イル−１−フェニル−１，８−ジア
ザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：
１）を無色の固体として得た。融点＞２５０℃、ＭＳ：
ｍ／ｅ＝３４７．４（Ｍ＋Ｈ＋）であった。
【０１２２】実施例６
８−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−１
−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン
−４−オン塩酸塩（１：１） 融点２２６〜２２８℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５５．４（Ｍ
＋Ｈ＋）である標記の化合物を、実施例５の一般的方法
に従い、（ＲＳ）−８−（シス−４−イソプロピル−シ
クロヘキシル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピ
ロ〔４．５〕デカン−４−オールから合成した。
−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン
−４−オン塩酸塩（１：１） 融点２２６〜２２８℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５５．４（Ｍ
＋Ｈ＋）である標記の化合物を、実施例５の一般的方法
に従い、（ＲＳ）−８−（シス−４−イソプロピル−シ
クロヘキシル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピ
ロ〔４．５〕デカン−４−オールから合成した。
【０１２３】実施例７
（ＲＳ）−８−（シス−及び−トランス−４−エチル−
シクロヘキシル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−ス
ピロ〔４．５〕デカン−４−オール塩酸塩（１：１）の
混合物 融点＞２５０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．４（Ｍ＋
Ｈ＋）である標記の化合物を、実施例１の一般的方法に
従い、４−エチル−シクロヘキサノンと（ＲＳ）−１−
フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−
４−オールから合成した。
シクロヘキシル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−ス
ピロ〔４．５〕デカン−４−オール塩酸塩（１：１）の
混合物 融点＞２５０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．４（Ｍ＋
Ｈ＋）である標記の化合物を、実施例１の一般的方法に
従い、４−エチル−シクロヘキサノンと（ＲＳ）−１−
フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−
４−オールから合成した。
【０１２４】実施例８
（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−８−〔（ＲＳ）−（４−メチ
ル−インダン−２−イル）〕−１−フェニル−１，８−
ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オール塩酸塩
（１：１）の混合物 融点＞２５０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６３．２（Ｍ＋
Ｈ＋）である標記の化合物を、実施例１の一般的方法に
従い、１，３−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−インデン
−２−オンと（ＲＳ）−１−フェニル−１，８−ジアザ
−スピロ〔４．５〕デカン−４−オールから合成した。
ル−インダン−２−イル）〕−１−フェニル−１，８−
ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オール塩酸塩
（１：１）の混合物 融点＞２５０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６３．２（Ｍ＋
Ｈ＋）である標記の化合物を、実施例１の一般的方法に
従い、１，３−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−インデン
−２−オンと（ＲＳ）−１−フェニル−１，８−ジアザ
−スピロ〔４．５〕デカン−４−オールから合成した。
【０１２５】実施例９
（ＲＳ）−４−シス−（４−ヒドロキシ−１−フェニル
−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカ−８−イル）
−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル塩酸塩
（１：１） 融点＞２２５℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７．３
（Ｍ＋Ｈ＋）である標記の化合物を、実施例１の一般的
方法に従い、４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エ
チルエステルと（ＲＳ）−１−フェニル−１，８−ジア
ザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オールから合成し
た。
−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカ−８−イル）
−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル塩酸塩
（１：１） 融点＞２２５℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７．３
（Ｍ＋Ｈ＋）である標記の化合物を、実施例１の一般的
方法に従い、４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エ
チルエステルと（ＲＳ）−１−フェニル−１，８−ジア
ザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オールから合成し
た。
【０１２６】実施例１０
（ＲＳ）−８−シクロノニル−１−フェニル−１，８−
ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オール塩酸塩
（１：２） 白色固体で、融点１７０℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３
５７．３（Ｍ＋Ｈ＋）である標記の化合物を、実施例１
の一般的方法に従い、シクロノナノンと（ＲＳ）−１−
フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−
４−オールから合成した。
ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オール塩酸塩
（１：２） 白色固体で、融点１７０℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３
５７．３（Ｍ＋Ｈ＋）である標記の化合物を、実施例１
の一般的方法に従い、シクロノナノンと（ＲＳ）−１−
フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−
４−オールから合成した。
【０１２７】実施例１１
（ＲＳ）−８−シクロデシル−１−フェニル−１，８−
ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オール塩酸塩
（１：２） 白色固体で、融点１７０℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３
７１．３（Ｍ＋Ｈ＋）である標記の化合物を、実施例１
の一般的方法に従い、シクロデカノンと（ＲＳ）−１−
フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−
４−オールから合成した。
ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オール塩酸塩
（１：２） 白色固体で、融点１７０℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３
７１．３（Ｍ＋Ｈ＋）である標記の化合物を、実施例１
の一般的方法に従い、シクロデカノンと（ＲＳ）−１−
フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−
４−オールから合成した。
【０１２８】実施例１２
８−（デカヒドロ−アズレン−２−イル）−１−フェニ
ル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オ
ール塩酸塩（１：１）（ジアステレオマーの混合物） 白色固体で、融点２６５℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３
６９．４（Ｍ＋Ｈ＋）である標記の化合物を、実施例１
の一般的方法に従い、（３ａＲＳ，８ａＲＳ）−デカヒ
ドロ−アズレン−２−オンと（ＲＳ）−１−フェニル−
１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オール
から合成した。
ル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オ
ール塩酸塩（１：１）（ジアステレオマーの混合物） 白色固体で、融点２６５℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３
６９．４（Ｍ＋Ｈ＋）である標記の化合物を、実施例１
の一般的方法に従い、（３ａＲＳ，８ａＲＳ）−デカヒ
ドロ−アズレン−２−オンと（ＲＳ）−１−フェニル−
１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オール
から合成した。
【０１２９】実施例１３
８−（オクタヒドロ−インデン−２−イル）−１−フェ
ニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−
オール塩酸塩（１：２）（ジアステレオマーの混合物） 白色固体で、融点２３６℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３
５４（Ｍ＋）である標記の化合物を、実施例１の一般的
方法に従い、シス−オクタヒドロ−インデン−２−オン
と（ＲＳ）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−４−オールから合成した。
ニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−
オール塩酸塩（１：２）（ジアステレオマーの混合物） 白色固体で、融点２３６℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３
５４（Ｍ＋）である標記の化合物を、実施例１の一般的
方法に従い、シス−オクタヒドロ−インデン−２−オン
と（ＲＳ）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−４−オールから合成した。
【０１３０】実施例１４
（ＲＳ）−８−シクロオクチル−１−フェニル−１，８
−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オール塩酸塩
（１：２） 白色固体で、融点１７３℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３
４２（Ｍ＋）である標記の化合物を、実施例１の一般的
方法に従い、シクロオクタノンと（ＲＳ）−１−フェニ
ル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オ
ールから合成した。
−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オール塩酸塩
（１：２） 白色固体で、融点１７３℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３
４２（Ｍ＋）である標記の化合物を、実施例１の一般的
方法に従い、シクロオクタノンと（ＲＳ）−１−フェニ
ル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オ
ールから合成した。
【０１３１】実施例１５
８−（ビシクロ〔６．２．０〕デカ−９−イル）−１−
フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−
４−オール塩酸塩（１：２）（ジアステレオマーの混合
物） シス−ビシクロ〔６．２．０〕デカ−９−オン（０．７
９ｇ、５．２mmol）をＴＨＦ（１０ml）に含む溶液に、
撹拌しながら、室温でテトライソプロピルオルトチタナ
ート（１．９ml、６．５mmol）と（ＲＳ）−１−フェニ
ル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オ
ール（１．２ｇ、５．２mmol）を加えた。この混合物を
室温で２０時間撹拌し、蒸発させた。残留物をＴＨＦ
（４ml）−エタノール（１４ml）に溶解し、シアノホウ
水素化ナトリウム（０．２５ｇ、４．０mmol）を加え、
この混合物を室温で２０時間撹拌した。水を加え、その
懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させた。シリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール−
アンモニア２６：１．０．１）と３規定ＭｅＯＨ−ＨＣ
ｌ／ジエチルエーテルからの結晶化により、標記の化合
物（０．８６ｇ、３８％）を白色固体として得た。融点
１７４℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６９．４（Ｍ＋）
であった。
フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−
４−オール塩酸塩（１：２）（ジアステレオマーの混合
物） シス−ビシクロ〔６．２．０〕デカ−９−オン（０．７
９ｇ、５．２mmol）をＴＨＦ（１０ml）に含む溶液に、
撹拌しながら、室温でテトライソプロピルオルトチタナ
ート（１．９ml、６．５mmol）と（ＲＳ）−１−フェニ
ル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オ
ール（１．２ｇ、５．２mmol）を加えた。この混合物を
室温で２０時間撹拌し、蒸発させた。残留物をＴＨＦ
（４ml）−エタノール（１４ml）に溶解し、シアノホウ
水素化ナトリウム（０．２５ｇ、４．０mmol）を加え、
この混合物を室温で２０時間撹拌した。水を加え、その
懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させた。シリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール−
アンモニア２６：１．０．１）と３規定ＭｅＯＨ−ＨＣ
ｌ／ジエチルエーテルからの結晶化により、標記の化合
物（０．８６ｇ、３８％）を白色固体として得た。融点
１７４℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６９．４（Ｍ＋）
であった。
【０１３２】実施例１６
８−（アセナフテン−１−イル）−１−フェニル−１，
８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オール塩酸
塩（１：２）（ジアステレオマーの混合物） （ＲＳ）−８−（アセナフテン−１−イル）−１−フェ
ニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−２，
４−ジオン（０．６７ｇ、１．７mmol）をＴＨＦ（３５
ml）に含む溶液に、撹拌しながら、室温で水素化アルミ
ニウムリチウム（１２８mg、３．４mmol）を加え、反応
混合物を還流下で７時間沸騰させた。水（２０滴）を室
温で撹拌している溶液にゆっくりと加え、その後反応混
合物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過した。濾液を蒸発さ
せ、粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル／ヘキサン９：１）で精製し、（ＲＳ）−
８−（アセナフテン−１−イル）−１−フェニル−１，
８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン（５０mg／実施例
２０参照）を薄黄色の油状物として、８−（アセナフテ
ン−１−イル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピ
ロ〔４．５〕デカン−４−オール（１２７mg）を薄褐色
の泡状物として得た。これを撹拌しながら３規定ＭｅＯ
Ｈ−ＨＣｌ（０．５ml）に溶解し、ジエチルエーテル
（１５ml）で処理した。１時間後、固形分を濾過して取
り、所望の生成物（１２８mg、５５％）を薄褐色の固体
として得た。融点１９６℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８５．３
（Ｍ＋Ｈ＋）であった。（ＲＳ）−８−（アセナフテン
−１−イル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−２，４−ジオンをまずホウ水素化ナ
トリウムで還元し（実施例２１参照）、その後水素化ア
ルミニウムリチウムでこの実施例に記したとおり還元す
ると、更に高い収率となった。
８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オール塩酸
塩（１：２）（ジアステレオマーの混合物） （ＲＳ）−８−（アセナフテン−１−イル）−１−フェ
ニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−２，
４−ジオン（０．６７ｇ、１．７mmol）をＴＨＦ（３５
ml）に含む溶液に、撹拌しながら、室温で水素化アルミ
ニウムリチウム（１２８mg、３．４mmol）を加え、反応
混合物を還流下で７時間沸騰させた。水（２０滴）を室
温で撹拌している溶液にゆっくりと加え、その後反応混
合物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過した。濾液を蒸発さ
せ、粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル／ヘキサン９：１）で精製し、（ＲＳ）−
８−（アセナフテン−１−イル）−１−フェニル−１，
８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン（５０mg／実施例
２０参照）を薄黄色の油状物として、８−（アセナフテ
ン−１−イル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピ
ロ〔４．５〕デカン−４−オール（１２７mg）を薄褐色
の泡状物として得た。これを撹拌しながら３規定ＭｅＯ
Ｈ−ＨＣｌ（０．５ml）に溶解し、ジエチルエーテル
（１５ml）で処理した。１時間後、固形分を濾過して取
り、所望の生成物（１２８mg、５５％）を薄褐色の固体
として得た。融点１９６℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８５．３
（Ｍ＋Ｈ＋）であった。（ＲＳ）−８−（アセナフテン
−１−イル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−２，４−ジオンをまずホウ水素化ナ
トリウムで還元し（実施例２１参照）、その後水素化ア
ルミニウムリチウムでこの実施例に記したとおり還元す
ると、更に高い収率となった。
【０１３３】実施例１７
８−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イ
ル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オール塩酸塩（１：２）（ジアステレ
オマーの混合物） 薄褐色の固体で、融点１９７℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ
＝３９９．４（Ｍ＋Ｈ＋）である標記の化合物を、実施
例ａｇ及び１６の一般的方法に従い、（ＲＳ）−Ｎ−
〔４−シアノ−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−フェナ
レン−１−イル）−ピペリジン−４−イル〕−Ｎ−フェ
ニル−アセトアミドから合成した。
ル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オール塩酸塩（１：２）（ジアステレ
オマーの混合物） 薄褐色の固体で、融点１９７℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ
＝３９９．４（Ｍ＋Ｈ＋）である標記の化合物を、実施
例ａｇ及び１６の一般的方法に従い、（ＲＳ）−Ｎ−
〔４−シアノ−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−フェナ
レン−１−イル）−ピペリジン−４−イル〕−Ｎ−フェ
ニル−アセトアミドから合成した。
【０１３４】実施例１８
８−（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−フェナレン−１−イル）−１−フェニル−１，８−ジ
アザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オール塩酸塩
（１：２）（ジアステレオマーの混合物） 白色固体で、融点１９５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０３．４
（Ｍ＋Ｈ＋）である標記の化合物を、実施例１６の一般
的方法に従い、（１ＲＳ、３ａＲＳ）−８−（２，３，
３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−
１−イル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−２，４−ジオンから合成した。
−フェナレン−１−イル）−１−フェニル−１，８−ジ
アザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オール塩酸塩
（１：２）（ジアステレオマーの混合物） 白色固体で、融点１９５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０３．４
（Ｍ＋Ｈ＋）である標記の化合物を、実施例１６の一般
的方法に従い、（１ＲＳ、３ａＲＳ）−８−（２，３，
３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−
１−イル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−２，４−ジオンから合成した。
【０１３５】実施例１９
（ＲＳ）−８−アセナフテン−１−イル−１−フェニル
−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン塩酸塩
（１：１） （ＲＳ）−８−アセナフテン−１−イル−１−フェニル
−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン（５０mg／
実施例１６参照）を３規定ＭｅＯＨ−ＨＣｌ（０．２m
l）に含む溶液を撹拌しながら、ジエチルエーテル（５m
l）で処理した。１時間後、固形分を濾過して取り、所
望の生成物（５０mg、９１％）を薄褐色の固体として得
た。融点１９５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６９．４（Ｍ＋Ｈ
＋）であった。
−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン塩酸塩
（１：１） （ＲＳ）−８−アセナフテン−１−イル−１−フェニル
−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン（５０mg／
実施例１６参照）を３規定ＭｅＯＨ−ＨＣｌ（０．２m
l）に含む溶液を撹拌しながら、ジエチルエーテル（５m
l）で処理した。１時間後、固形分を濾過して取り、所
望の生成物（５０mg、９１％）を薄褐色の固体として得
た。融点１９５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６９．４（Ｍ＋Ｈ
＋）であった。
【０１３６】実施例２０
（ＲＳ）−８−アセナフテン−１−イル−１−フェニル
−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン
塩酸塩（１：１．４） ジクロロメタン（１０ml）中の８−（アセナフテン−１
−イル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−４−オール（０．２５ｇ、０．６５
mmol；ジアステレオマーの混合物）、４−メチルモルホ
リン−４−オキシド（１７６mg、１．３mmol）、テトラ
−ｎ−プロピルアンモニウムペルルテナート（２２．８
ｇ、０．０６５mmol）及び粉末シーブ（４Å、０．５
ｇ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾
過し、蒸発させ、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル）で精製し、油状物（１５０mg）を得、
撹拌しながら３規定ＭｅＯＨ−ＨＣｌ（１ml）に溶解
し、ジエチルエーテル（５０ml）で処理した。２時間
後、固体を濾過して取り、所望の生成物（１５０mg、５
３％）を薄褐色の固体として得た。融点１７４℃、Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ＝３８３．３（Ｍ＋Ｈ＋）であった。
−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン
塩酸塩（１：１．４） ジクロロメタン（１０ml）中の８−（アセナフテン−１
−イル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−４−オール（０．２５ｇ、０．６５
mmol；ジアステレオマーの混合物）、４−メチルモルホ
リン−４−オキシド（１７６mg、１．３mmol）、テトラ
−ｎ−プロピルアンモニウムペルルテナート（２２．８
ｇ、０．０６５mmol）及び粉末シーブ（４Å、０．５
ｇ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾
過し、蒸発させ、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル）で精製し、油状物（１５０mg）を得、
撹拌しながら３規定ＭｅＯＨ−ＨＣｌ（１ml）に溶解
し、ジエチルエーテル（５０ml）で処理した。２時間
後、固体を濾過して取り、所望の生成物（１５０mg、５
３％）を薄褐色の固体として得た。融点１７４℃、Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ＝３８３．３（Ｍ＋Ｈ＋）であった。
【０１３７】実施例２１
（ＲＳ）−８−（アセナフテン−１−イル）−４−ヒド
ロキシ−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−２−オン塩酸塩（１：１）（ジアステレオ
マーの混合物） （ＲＳ）−８−（アセナフテン−１−イル）−１−フェ
ニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−２，
４−ジオン（０．１７ｇ、０．４３mmol）をＭｅＯＨ
（５ml）に含む溶液に、撹拌しながら、室温でホウ水素
化ナトリウム（１９mg、０．５mmol）を加え、１．５時
間撹拌した。反応混合物をブライン（２０ml）に注ぎ、
ジクロロメタン（２×４０ml）で抽出した。有機層を集
めて乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。粗生成物をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン
／メタノール９７：３）で精製し、１７０mgの薄黄色の
泡状物を得、撹拌しながら３規定ＭｅＯＨ−ＨＣｌ
（０．５ml）に溶解し、ジエチルエーテル（１５ml）で
処理した。３時間後、固形分を濾過して取り、所望の生
成物（１０３mg、５５％）を薄褐色の固体として得た。
融点２２１℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９９．４（Ｍ＋Ｈ＋）
であった。
ロキシ−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−２−オン塩酸塩（１：１）（ジアステレオ
マーの混合物） （ＲＳ）−８−（アセナフテン−１−イル）−１−フェ
ニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−２，
４−ジオン（０．１７ｇ、０．４３mmol）をＭｅＯＨ
（５ml）に含む溶液に、撹拌しながら、室温でホウ水素
化ナトリウム（１９mg、０．５mmol）を加え、１．５時
間撹拌した。反応混合物をブライン（２０ml）に注ぎ、
ジクロロメタン（２×４０ml）で抽出した。有機層を集
めて乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。粗生成物をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン
／メタノール９７：３）で精製し、１７０mgの薄黄色の
泡状物を得、撹拌しながら３規定ＭｅＯＨ−ＨＣｌ
（０．５ml）に溶解し、ジエチルエーテル（１５ml）で
処理した。３時間後、固形分を濾過して取り、所望の生
成物（１０３mg、５５％）を薄褐色の固体として得た。
融点２２１℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９９．４（Ｍ＋Ｈ＋）
であった。
【０１３８】実施例２２
８−ビシクロ〔６．２．０〕デカ−９−イル−１−フェ
ニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−
オン塩酸塩（１：１）（ジアステレオマーの混合物） 薄褐色の固体で、融点１４０℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ
＝３６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）である標記の化合物を、実施
例２０の一般的方法に従い、８−（ビシクロ〔６．２．
０〕デカ−９−イル）−１−フェニル−１，８−ジアザ
−スピロ〔４．５〕デカン−４−オール塩酸塩（ジアス
テレオマーの混合物）から合成した。
ニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−
オン塩酸塩（１：１）（ジアステレオマーの混合物） 薄褐色の固体で、融点１４０℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ
＝３６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）である標記の化合物を、実施
例２０の一般的方法に従い、８−（ビシクロ〔６．２．
０〕デカ−９−イル）−１−フェニル−１，８−ジアザ
−スピロ〔４．５〕デカン−４−オール塩酸塩（ジアス
テレオマーの混合物）から合成した。
【０１３９】実施例２３
８−（デカヒドロ−アズレン−２−イル）−１−フェニ
ル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オ
ンフマル酸塩（１：１）（ジアステレオマーの混合物） 実施例２０の一般的方法に従い、８−（デカヒドロ−ア
ズレン−２−イル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−
スピロ〔４．５〕デカン−４−オール（ジアステレオマ
ーの混合物）を酸化し、ジエチルエーテル中でフマル酸
によりフマル酸塩を形成し、薄褐色の固体である標記の
化合物を得た。融点２１９℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６７．
３（Ｍ＋Ｈ＋）であった。
ル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オ
ンフマル酸塩（１：１）（ジアステレオマーの混合物） 実施例２０の一般的方法に従い、８−（デカヒドロ−ア
ズレン−２−イル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−
スピロ〔４．５〕デカン−４−オール（ジアステレオマ
ーの混合物）を酸化し、ジエチルエーテル中でフマル酸
によりフマル酸塩を形成し、薄褐色の固体である標記の
化合物を得た。融点２１９℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６７．
３（Ｍ＋Ｈ＋）であった。
【０１４０】実施例２４
８−シクロオクチル−１−フェニル−１，８−ジアザ−
スピロ〔４．５〕デカン−４−オンフマル酸塩（１：
１） 実施例２０の一般的方法に従い、（ＲＳ）−８−シクロ
オクチル−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−４−オールを酸化し、ジエチルエー
テル中でフマル酸によりフマル酸塩を形成し、薄褐色の
固体である標記の化合物を得た。融点１９７℃、ＭＳ：
ｍ／ｅ＝３４１．３（Ｍ＋Ｈ＋）であった。
スピロ〔４．５〕デカン−４−オンフマル酸塩（１：
１） 実施例２０の一般的方法に従い、（ＲＳ）−８−シクロ
オクチル−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−４−オールを酸化し、ジエチルエー
テル中でフマル酸によりフマル酸塩を形成し、薄褐色の
固体である標記の化合物を得た。融点１９７℃、ＭＳ：
ｍ／ｅ＝３４１．３（Ｍ＋Ｈ＋）であった。
【０１４１】実施例２５
（３ａＲＳ，７ａＳＲ）−８−（オクタヒドロ−インデ
ン−２−イル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピ
ロ〔４．５〕デカン−４−オンフマル酸塩（１：１） 実施例２０の一般的方法に従い、８−（オクタヒドロ−
インデン−２−イル）−１−フェニル−１，８−ジアザ
−スピロ〔４．５〕デカン−４−オール（ジアステレオ
マーの混合物）を酸化し、ジエチルエーテル中でフマル
酸によりフマル酸塩を形成し、薄褐色の固体である標記
の化合物を得た。融点２２５℃であり、ＭＳ：ｍ／ｅ＝
３５３．４（Ｍ＋Ｈ＋）であった。
ン−２−イル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピ
ロ〔４．５〕デカン−４−オンフマル酸塩（１：１） 実施例２０の一般的方法に従い、８−（オクタヒドロ−
インデン−２−イル）−１−フェニル−１，８−ジアザ
−スピロ〔４．５〕デカン−４−オール（ジアステレオ
マーの混合物）を酸化し、ジエチルエーテル中でフマル
酸によりフマル酸塩を形成し、薄褐色の固体である標記
の化合物を得た。融点２２５℃であり、ＭＳ：ｍ／ｅ＝
３５３．４（Ｍ＋Ｈ＋）であった。
【０１４２】実施例２６
（１ＲＳ，３ａＲＳ）−８−（２，３，３ａ，４，５，
６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）−１
−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン
−４−オンフマル酸塩（１：１） 実施例２０の一般的方法に従い、８−（２，３，３ａ，
４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イ
ル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オール（ジアステレオマーの混合物）
を酸化し、ジエチルエーテル中でフマル酸によりフマル
酸塩を形成し、薄褐色の固体である標記の化合物を得
た。融点１４４℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０１．５（Ｍ＋Ｈ
＋）であった。
６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）−１
−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン
−４−オンフマル酸塩（１：１） 実施例２０の一般的方法に従い、８−（２，３，３ａ，
４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イ
ル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オール（ジアステレオマーの混合物）
を酸化し、ジエチルエーテル中でフマル酸によりフマル
酸塩を形成し、薄褐色の固体である標記の化合物を得
た。融点１４４℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０１．５（Ｍ＋Ｈ
＋）であった。
【０１４３】実施例２７
８−シクロデシル−１−フェニル−１，８−ジアザ−ス
ピロ〔４．５〕デカン−４−オンフマル酸塩（１：１） 実施例２０の一般的方法に従い、（ＲＳ）−８−シクロ
デシル−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オールを酸化し、ジエチルエーテル中
でフマル酸によりフマル酸塩を形成し、薄褐色の固体で
ある標記の化合物を得た。融点１７７℃、ＭＳ：ｍ／ｅ
＝３６９．４（Ｍ＋Ｈ＋）であった。
ピロ〔４．５〕デカン−４−オンフマル酸塩（１：１） 実施例２０の一般的方法に従い、（ＲＳ）−８−シクロ
デシル−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オールを酸化し、ジエチルエーテル中
でフマル酸によりフマル酸塩を形成し、薄褐色の固体で
ある標記の化合物を得た。融点１７７℃、ＭＳ：ｍ／ｅ
＝３６９．４（Ｍ＋Ｈ＋）であった。
【０１４４】実施例２８
８−シクロノニル−１−フェニル−１，８−ジアザ−ス
ピロ〔４．５〕デカン−４−オンフマル酸塩（１：１） 実施例２０の一般的方法に従い、（ＲＳ）−８−シクロ
ノニル−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オールを酸化し、ジエチルエーテル中
でフマル酸によりフマル酸塩を形成し、薄褐色の固体で
ある標記の化合物を得た。融点１８５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ
＝３５５．３（Ｍ＋Ｈ＋）であった。
ピロ〔４．５〕デカン−４−オンフマル酸塩（１：１） 実施例２０の一般的方法に従い、（ＲＳ）−８−シクロ
ノニル−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オールを酸化し、ジエチルエーテル中
でフマル酸によりフマル酸塩を形成し、薄褐色の固体で
ある標記の化合物を得た。融点１８５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ
＝３５５．３（Ｍ＋Ｈ＋）であった。
【０１４５】実施例２９
（３ａＲＳ，７ａＳＲ）−８−（オクタヒドロ−インデ
ン−２−イル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピ
ロ〔４．５〕デカンフマル酸塩（１：０．５） 薄褐色の固体で、融点２６４℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３
９．４（Ｍ＋Ｈ＋）である標記の化合物を、実施例１の
一般的方法に従い、シス−オクタヒドロ−インデン−２
−オンと１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．
５〕デカンから合成した。
ン−２−イル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピ
ロ〔４．５〕デカンフマル酸塩（１：０．５） 薄褐色の固体で、融点２６４℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３
９．４（Ｍ＋Ｈ＋）である標記の化合物を、実施例１の
一般的方法に従い、シス−オクタヒドロ−インデン−２
−オンと１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．
５〕デカンから合成した。
【０１４６】実施例３０
８−シクロデシル−１−フェニル−１，８−ジアザ−ス
ピロ〔４．５〕デカンフマル酸塩（１：０．５） 白色固体で、融点１６７℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５５．
５．４（Ｍ＋Ｈ＋）である標記の化合物を、実施例１の
一般的方法に従い、シクロデカノンと１−フェニル−
１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカンから合成し
た。
ピロ〔４．５〕デカンフマル酸塩（１：０．５） 白色固体で、融点１６７℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５５．
５．４（Ｍ＋Ｈ＋）である標記の化合物を、実施例１の
一般的方法に従い、シクロデカノンと１−フェニル−
１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカンから合成し
た。
【０１４７】実施例３１
（ＲＳ）−８−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキ
シル）−４−メトキシ−１−フェニル−１，８−ジアザ
−スピロ〔４．５〕デカン塩酸塩（１：１） （ＲＳ）−８−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキ
シル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オール塩酸塩（０．３mmol）をジメチ
ルホルムアミド（１５ml）に溶解し、水素化ナトリウム
（１．２mmol）を加え、混合物を室温で１時間撹拌し
た。硫酸ジメチル（０．９mmol）を加え、撹拌を５時間
継続した。この混合物を氷水（１０ml）と飽和重炭酸ナ
トリウム溶液（１０ml）でクエンチし、ジクロロメタン
で３回抽出した。有機層を集め、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、
濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル）により所望の生成物が得られ、エタノールから塩酸
塩として結晶化させた。５５mg（４４％）の（ＲＳ）−
８−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−４
−メトキシ−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ
〔４．５〕デカン塩酸塩（１：１）を無色の固体として
得た。融点２１４〜２１５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１．
４（Ｍ＋Ｈ＋）であった。
シル）−４−メトキシ−１−フェニル−１，８−ジアザ
−スピロ〔４．５〕デカン塩酸塩（１：１） （ＲＳ）−８−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキ
シル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オール塩酸塩（０．３mmol）をジメチ
ルホルムアミド（１５ml）に溶解し、水素化ナトリウム
（１．２mmol）を加え、混合物を室温で１時間撹拌し
た。硫酸ジメチル（０．９mmol）を加え、撹拌を５時間
継続した。この混合物を氷水（１０ml）と飽和重炭酸ナ
トリウム溶液（１０ml）でクエンチし、ジクロロメタン
で３回抽出した。有機層を集め、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、
濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル）により所望の生成物が得られ、エタノールから塩酸
塩として結晶化させた。５５mg（４４％）の（ＲＳ）−
８−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−４
−メトキシ−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ
〔４．５〕デカン塩酸塩（１：１）を無色の固体として
得た。融点２１４〜２１５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１．
４（Ｍ＋Ｈ＋）であった。
【０１４８】実施例３２
８−（トランス−４−イソプロピル−シクロヘキシル）
−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デ
カン−４−オン塩酸塩（１：１） 融点２３７〜２３８℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５５．４（Ｍ
＋Ｈ＋）である標記の化合物を、実施例５の一般的方法
に従い、（ＲＳ）−８−（トランス−４−イソプロピル
−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−
スピロ〔４．５〕デカン−４−オールから合成した。
−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デ
カン−４−オン塩酸塩（１：１） 融点２３７〜２３８℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５５．４（Ｍ
＋Ｈ＋）である標記の化合物を、実施例５の一般的方法
に従い、（ＲＳ）−８−（トランス−４−イソプロピル
−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−
スピロ〔４．５〕デカン−４−オールから合成した。
【０１４９】実施例３３
（Ｒ）−８−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシ
ル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オール塩酸塩（１：１） （１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノール（０．
０５mmol）をテトラヒドロフラン（２ml）に溶解し、ボ
ラン−ジメチルスルフィド（０．３４mmol）を加え、混
合物を室温で１６時間撹拌した。テトラヒドロフラン
（４ml）に溶解した８−（シス−４−イソプロピル−シ
クロヘキシル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピ
ロ〔４．５〕デカン−４−オン（０．５mmol）の溶液を
この混合物にゆっくりと加えた。メタノール（１ml）と
水（２０ml）で反応をクエンチし、塩化メチレンで３回
抽出した。有機層を集め、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し
た。シリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル）か
ら所望の生成物を得、酢酸エチルから塩酸塩として結晶
化させた。２０mg（１０％）の（Ｒ）−８−（シス−４
−イソプロピル−シクロヘキシル）−１−フェニル−
１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オール
塩酸塩（１：１）を無色の固体として得た。融点＞２５
０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．３（Ｍ＋Ｈ＋）であっ
た。
ル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オール塩酸塩（１：１） （１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノール（０．
０５mmol）をテトラヒドロフラン（２ml）に溶解し、ボ
ラン−ジメチルスルフィド（０．３４mmol）を加え、混
合物を室温で１６時間撹拌した。テトラヒドロフラン
（４ml）に溶解した８−（シス−４−イソプロピル−シ
クロヘキシル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピ
ロ〔４．５〕デカン−４−オン（０．５mmol）の溶液を
この混合物にゆっくりと加えた。メタノール（１ml）と
水（２０ml）で反応をクエンチし、塩化メチレンで３回
抽出した。有機層を集め、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し
た。シリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル）か
ら所望の生成物を得、酢酸エチルから塩酸塩として結晶
化させた。２０mg（１０％）の（Ｒ）−８−（シス−４
−イソプロピル−シクロヘキシル）−１−フェニル−
１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オール
塩酸塩（１：１）を無色の固体として得た。融点＞２５
０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．３（Ｍ＋Ｈ＋）であっ
た。
【０１５０】実施例３４
（Ｓ）−８−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシ
ル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オール塩酸塩（１：１） 融点＞２５０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．３（Ｍ＋
Ｈ＋）である標記の化合物を、実施例３３の一般的方法
に従い、８−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシ
ル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オンと（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−
２−インダノールから合成した。
ル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オール塩酸塩（１：１） 融点＞２５０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．３（Ｍ＋
Ｈ＋）である標記の化合物を、実施例３３の一般的方法
に従い、８−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシ
ル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オンと（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−
２−インダノールから合成した。
【０１５１】実施例３５
（ＲＳ）−８−（４−メチル−インダン−２−イル）−
１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカ
ン−４−オン塩酸塩（１：１） 融点＞２５０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６１．３（Ｍ＋
Ｈ＋）である標記の化合物を、実施例５の一般的方法に
従い、（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−８〔（ＲＳ）−（４−
メチル−インダン−２−イル）〕−１−フェニル−１，
８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オールから
合成した。
１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカ
ン−４−オン塩酸塩（１：１） 融点＞２５０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６１．３（Ｍ＋
Ｈ＋）である標記の化合物を、実施例５の一般的方法に
従い、（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−８〔（ＲＳ）−（４−
メチル−インダン−２−イル）〕−１−フェニル−１，
８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オールから
合成した。
【０１５２】実施例３６
８−（オクタヒドロ−インデン−２−イル）−４−メト
キシ−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．
５〕デカン塩酸塩（１：２）（ジアステレオマーの混合
物） 実施例１３の生成物（１３０mg）を１０mlの乾燥ＤＭＦ
に溶解し、７５mgの水素化ナトリウム（鉱物油中５０
％）を室温で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、１０
０mlの硫酸ジメチルを加えた。撹拌を２４時間継続し、
反応混合物に氷冷した１規定塩酸を加えることにより反
応をクエンチした。水層をエーテルで２回抽出し、抽出
物を廃棄した。水層を２規定水酸化ナトリウム溶液で塩
基性にし、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を集
め、水とブラインで洗浄し、濃縮して、分取薄層クロマ
トグラフィーに付し、透明な油状物として遊離塩基（６
０mg）を得たが、これは放置すると結晶になった。標準
条件下での塩酸塩の形成により、ｍ／ｚ＝３６９〔Ｍ＋
Ｈ〕である標記の化合物を得た。
キシ−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．
５〕デカン塩酸塩（１：２）（ジアステレオマーの混合
物） 実施例１３の生成物（１３０mg）を１０mlの乾燥ＤＭＦ
に溶解し、７５mgの水素化ナトリウム（鉱物油中５０
％）を室温で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、１０
０mlの硫酸ジメチルを加えた。撹拌を２４時間継続し、
反応混合物に氷冷した１規定塩酸を加えることにより反
応をクエンチした。水層をエーテルで２回抽出し、抽出
物を廃棄した。水層を２規定水酸化ナトリウム溶液で塩
基性にし、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を集
め、水とブラインで洗浄し、濃縮して、分取薄層クロマ
トグラフィーに付し、透明な油状物として遊離塩基（６
０mg）を得たが、これは放置すると結晶になった。標準
条件下での塩酸塩の形成により、ｍ／ｚ＝３６９〔Ｍ＋
Ｈ〕である標記の化合物を得た。
【０１５３】実施例３７
８−（オクタヒドロ−インデン−２−イル）−１−シク
ロヘキシル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン
−４−オール塩酸塩（１：２）（ジアステレオマーの混
合物） 実施例１３の生成物（５０mg）を１５０mlのメタノール
に溶解し、５０mgの酸化白金を加えた。混合物を、２０
気圧の水素ガス下で、３８時間室温で水素化した。反応
混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を分取薄層
クトマトグラフィーで精製し、わずかに黄色の油状物と
して遊離塩基を得た（１５mg）。標準条件下での塩酸塩
の形成により、ｍ／ｚ＝３６１〔Ｍ＋Ｈ〕である標記の
化合物を得た。
ロヘキシル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン
−４−オール塩酸塩（１：２）（ジアステレオマーの混
合物） 実施例１３の生成物（５０mg）を１５０mlのメタノール
に溶解し、５０mgの酸化白金を加えた。混合物を、２０
気圧の水素ガス下で、３８時間室温で水素化した。反応
混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を分取薄層
クトマトグラフィーで精製し、わずかに黄色の油状物と
して遊離塩基を得た（１５mg）。標準条件下での塩酸塩
の形成により、ｍ／ｚ＝３６１〔Ｍ＋Ｈ〕である標記の
化合物を得た。
【０１５４】実施例３８
（ＲＳ）−８−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキ
シル）−４−フェニル−１−チア−４，８−ジアザ−ス
ピロ〔４．５〕デカンフマル酸塩（１：２） シス−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−ピペリ
ジン−４−オン（２２４mg）を１５mlのジクロロメタン
に溶解し、アルゴン雰囲気下で１３９mlのＮ−フェニル
−２−アミノエタンチオールを加えた。反応混合物を０
℃に冷却し、６３０mlの三フッ化ホウ素−ジエチルエー
テル錯体（直前に蒸留）を加えた。１時間後、塩化アン
モニウム水溶液１mlで反応をクエンチした。水層をジク
ロロメタンとエーテルで２回抽出し、抽出物を硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒の留去により、黄色の油状物が
得られ、これを分取薄層クロマトグラフィーにより精製
し、標準的な条件を用いてフマル酸塩に変換して標記の
化合物（７２mg）を得た。融点１７５〜１７６℃、ｍ／
ｚ＝３５９〔Ｍ＋Ｈ〕＋であった。
シル）−４−フェニル−１−チア−４，８−ジアザ−ス
ピロ〔４．５〕デカンフマル酸塩（１：２） シス−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−ピペリ
ジン−４−オン（２２４mg）を１５mlのジクロロメタン
に溶解し、アルゴン雰囲気下で１３９mlのＮ−フェニル
−２−アミノエタンチオールを加えた。反応混合物を０
℃に冷却し、６３０mlの三フッ化ホウ素−ジエチルエー
テル錯体（直前に蒸留）を加えた。１時間後、塩化アン
モニウム水溶液１mlで反応をクエンチした。水層をジク
ロロメタンとエーテルで２回抽出し、抽出物を硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒の留去により、黄色の油状物が
得られ、これを分取薄層クロマトグラフィーにより精製
し、標準的な条件を用いてフマル酸塩に変換して標記の
化合物（７２mg）を得た。融点１７５〜１７６℃、ｍ／
ｚ＝３５９〔Ｍ＋Ｈ〕＋であった。
【０１５５】実施例３９
８−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−１
−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカ−
３−エン−３，４−ジカルボン酸ジメチルエステル塩酸
塩（１：１．３３） 〔１−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−
ピペリジン−４−イリデン〕フェニル−アミン（１．０
０ｇ、３．３５mmol）を０℃で（トリメチルシリル）メ
チルトリフルオロメタンスルホナート（７９２mg、３．
３５mmol）で処理した。１，２−ジメトキシエタン（３
５ml）とジメチルアセチレンジカルボキシラート（２．
３８ｇ、１６．８mmol）を加えた後、フッ化セシウム
（５０９mg、３．３５mmol）を加え、反応混合物を室温
で４０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エ
チルで溶解し、水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾
燥し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘ
キサン／酢酸エチル８：１）、そして薄層クロマトグラ
フィー（トルエン／酢酸エチル１０：１）に付し、エー
テルから塩酸塩として沈殿させ、所望の化合物を得た。
４６mg（２．７％）の８−（シス−４−イソプロピル−
シクロヘキシル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−ス
ピロ〔４．５〕デカ−３−エン−３，４−ジカルボン酸
ジメチルエステル塩酸塩（１：１．３３）を白色固体と
して得た。分解点２００℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５５．５
（Ｍ＋Ｈ＋）であった。
−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカ−
３−エン−３，４−ジカルボン酸ジメチルエステル塩酸
塩（１：１．３３） 〔１−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−
ピペリジン−４−イリデン〕フェニル−アミン（１．０
０ｇ、３．３５mmol）を０℃で（トリメチルシリル）メ
チルトリフルオロメタンスルホナート（７９２mg、３．
３５mmol）で処理した。１，２−ジメトキシエタン（３
５ml）とジメチルアセチレンジカルボキシラート（２．
３８ｇ、１６．８mmol）を加えた後、フッ化セシウム
（５０９mg、３．３５mmol）を加え、反応混合物を室温
で４０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エ
チルで溶解し、水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾
燥し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘ
キサン／酢酸エチル８：１）、そして薄層クロマトグラ
フィー（トルエン／酢酸エチル１０：１）に付し、エー
テルから塩酸塩として沈殿させ、所望の化合物を得た。
４６mg（２．７％）の８−（シス−４−イソプロピル−
シクロヘキシル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−ス
ピロ〔４．５〕デカ−３−エン−３，４−ジカルボン酸
ジメチルエステル塩酸塩（１：１．３３）を白色固体と
して得た。分解点２００℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５５．５
（Ｍ＋Ｈ＋）であった。
【０１５６】実施例４０
（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（２ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＲ
Ｓ）−８−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４
−ヒドロキシ−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−２−オン塩酸塩（１：１）の混合物 融点＞１６６℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８３．３
（Ｍ＋Ｈ＋）である標記の化合物を、実施例２１の一般
的方法に従い、（２ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＲＳ）−８−
（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−１−フェニル
−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−２，４−
ジオンから合成した。
Ｓ）−８−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４
−ヒドロキシ−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−２−オン塩酸塩（１：１）の混合物 融点＞１６６℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８３．３
（Ｍ＋Ｈ＋）である標記の化合物を、実施例２１の一般
的方法に従い、（２ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＲＳ）−８−
（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−１−フェニル
−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−２，４−
ジオンから合成した。
【０１５７】実施例４１
（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−８−〔（２ＲＳ，４ａＳＲ，
８ａＲＳ）−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）〕−
１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカ
ン−４−オール塩酸塩（１：１）の混合物 融点＞２５０℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６９．４
（Ｍ＋Ｈ＋）である標記の化合物を、実施例１６の一般
的方法に従い、（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（２ＲＳ，４
ａＳＲ，８ａＲＳ）−８−（デカヒドロ−ナフタレン−
２−イル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１，８−
ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−２−オンから合成し
た。
８ａＲＳ）−デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）〕−
１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカ
ン−４−オール塩酸塩（１：１）の混合物 融点＞２５０℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６９．４
（Ｍ＋Ｈ＋）である標記の化合物を、実施例１６の一般
的方法に従い、（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−（２ＲＳ，４
ａＳＲ，８ａＲＳ）−８−（デカヒドロ−ナフタレン−
２−イル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１，８−
ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−２−オンから合成し
た。
【０１５８】実施例４２
（２ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＲＳ）−８−（デカヒドロ−
ナフタレン−２−イル）−１−フェニル−１，８−ジア
ザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：
１）の混合物 融点２５０〜２５１℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６
７．３（Ｍ＋Ｈ＋）である標記の化合物を、実施例５の
一般的方法に従い、（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−８−
〔（２ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＲＳ）−（デカヒドロ−ナ
フタレン−２−イル）〕−１−フェニル−１，８−ジア
ザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オールから合成し
た。
ナフタレン−２−イル）−１−フェニル−１，８−ジア
ザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：
１）の混合物 融点２５０〜２５１℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６
７．３（Ｍ＋Ｈ＋）である標記の化合物を、実施例５の
一般的方法に従い、（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−８−
〔（２ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＲＳ）−（デカヒドロ−ナ
フタレン−２−イル）〕−１−フェニル−１，８−ジア
ザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オールから合成し
た。
【０１５９】実施例４３
（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−８−〔（１ＲＳ，３ａＳＲ）
−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フ
ェナレン−１−イル〕−１−フェニル−１，８−ジアザ
−スピロ〔４．５〕デカン−４−オールフマル酸塩
（１：１）の混合物 明褐色の固体で、融点２０５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０
３．５（Ｍ＋Ｈ＋）である標記の化合物を、実施例１７
の一般的方法に従い、（１ＲＳ，３ａＳＲ）−８−
（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フ
ェナレン−１−イル）−１−フェニル−１，８−ジアザ
−スピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオンから合成
し、続いてフマル酸塩を形成した。（１ＲＳ，３ａＳ
Ｒ）−８−（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−フェナレン−１−イル）−１−フェニル−１，
８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオン
は、（１ＲＳ，３ａＳＲ）−１−（２，３，３ａ，４，
５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）
−ピペリジン−４−オンから、（１ＲＳ，３ａＲＳ）−
８−（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−フェナレン−１−イル）−１−フェニル−１，８−ジ
アザ−スピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオンについ
て記載したのと同様に合成した。
−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フ
ェナレン−１−イル〕−１−フェニル−１，８−ジアザ
−スピロ〔４．５〕デカン−４−オールフマル酸塩
（１：１）の混合物 明褐色の固体で、融点２０５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０
３．５（Ｍ＋Ｈ＋）である標記の化合物を、実施例１７
の一般的方法に従い、（１ＲＳ，３ａＳＲ）−８−
（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フ
ェナレン−１−イル）−１−フェニル−１，８−ジアザ
−スピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオンから合成
し、続いてフマル酸塩を形成した。（１ＲＳ，３ａＳ
Ｒ）−８−（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−フェナレン−１−イル）−１−フェニル−１，
８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオン
は、（１ＲＳ，３ａＳＲ）−１−（２，３，３ａ，４，
５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）
−ピペリジン−４−オンから、（１ＲＳ，３ａＲＳ）−
８−（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−フェナレン−１−イル）−１−フェニル−１，８−ジ
アザ−スピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオンについ
て記載したのと同様に合成した。
【０１６０】実施例４４
（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−８−〔（１ＲＳ，３ａＲＳ）
−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フ
ェナレン−１−イル〕−４−メトキシ−１−フェニル−
１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカンフマル酸塩
（１：１）の混合物 実施例３１の一般的方法に従って、（ＲＳ）−及び（Ｓ
Ｒ）−８−（１ＲＳ，３ａＲＳ）−２，３，３ａ，４，
５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）
−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デ
カン−４−オールの混合物のメチル化を行い、ジエチル
エーテル中でフマル酸からフマル酸塩を形成して、薄褐
色の固体である標記化合物を得た。融点２０６℃、Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ＝４１７．３（Ｍ＋Ｈ＋）であった。
−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フ
ェナレン−１−イル〕−４−メトキシ−１−フェニル−
１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカンフマル酸塩
（１：１）の混合物 実施例３１の一般的方法に従って、（ＲＳ）−及び（Ｓ
Ｒ）−８−（１ＲＳ，３ａＲＳ）−２，３，３ａ，４，
５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）
−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デ
カン−４−オールの混合物のメチル化を行い、ジエチル
エーテル中でフマル酸からフマル酸塩を形成して、薄褐
色の固体である標記化合物を得た。融点２０６℃、Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ＝４１７．３（Ｍ＋Ｈ＋）であった。
【０１６１】実施例４５
（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−８−〔（ＲＳ）−アセナフテ
ン−１−イル〕−４−メトキシ−１−フェニル−１，８
−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカンフマル酸塩（１：
１）の混合物 実施例３１の一般的方法に従って、（ＲＳ）−及び（Ｓ
Ｒ）−８−（アセナフテン−１−イル）−１−フェニル
−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オー
ルの混合物のメチル化を行い、ジエチルエーテル中でフ
マル酸からフマル酸塩を形成して、薄褐色の固体である
標記化合物を得た。融点２０８℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９
９．４（Ｍ＋Ｈ＋）であった。
ン−１−イル〕−４−メトキシ−１−フェニル−１，８
−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカンフマル酸塩（１：
１）の混合物 実施例３１の一般的方法に従って、（ＲＳ）−及び（Ｓ
Ｒ）−８−（アセナフテン−１−イル）−１−フェニル
−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オー
ルの混合物のメチル化を行い、ジエチルエーテル中でフ
マル酸からフマル酸塩を形成して、薄褐色の固体である
標記化合物を得た。融点２０８℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９
９．４（Ｍ＋Ｈ＋）であった。
【０１６２】実施例４６
（ＲＳ）−８−シクロデシル−４−メトキシ−１−フェ
ニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカンフマル
酸塩（１：２） 実施例３１の一般的方法に従って、（ＲＳ）−８−シク
ロデシル−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−４−オールのメチル化を行い、ジエ
チルエーテル中でフマル酸からフマル酸塩を形成して、
白色固体である標記化合物を得た。融点１７０℃（分
解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８５．４（Ｍ＋Ｈ＋）であっ
た。
ニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカンフマル
酸塩（１：２） 実施例３１の一般的方法に従って、（ＲＳ）−８−シク
ロデシル−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−４−オールのメチル化を行い、ジエ
チルエーテル中でフマル酸からフマル酸塩を形成して、
白色固体である標記化合物を得た。融点１７０℃（分
解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８５．４（Ｍ＋Ｈ＋）であっ
た。
【０１６３】実施例４７
（ＲＳ）−８−シクロオクチル−４−メトキシ−１−フ
ェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカンフマ
ル酸塩（１：１．５） 実施例３１の一般的方法に従って、（ＲＳ）−８−シク
ロオクチル−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−４−オールのメチル化を行い、ジエ
チルエーテル中でフマル酸からフマル酸塩を形成して、
白色固体である標記化合物を得た。融点１６０℃（分
解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．３（Ｍ＋Ｈ＋）であっ
た。
ェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカンフマ
ル酸塩（１：１．５） 実施例３１の一般的方法に従って、（ＲＳ）−８−シク
ロオクチル−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−４−オールのメチル化を行い、ジエ
チルエーテル中でフマル酸からフマル酸塩を形成して、
白色固体である標記化合物を得た。融点１６０℃（分
解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．３（Ｍ＋Ｈ＋）であっ
た。
【０１６４】実施例４８
８−ビシクロ〔６．２．０〕デカ−９−イル−４−メト
キシ−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．
５〕デカンフマル酸塩（１：１）（ジアステレオマーの
混合物；ビシクロデカン部分のＣ１とＣ８の立体配置が
シス） 実施例３１の一般的方法に従って、８−（ビシクロ
〔６．２．０〕デカ−９−イル）−１−フェニル−１，
８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オール（ジ
アステレオマーの混合物；ビシクロデカン部分のＣ１と
Ｃ８の立体配置がシス）のメチル化を行い、ジエチルエ
ーテル中でフマル酸からフマル酸塩を形成して、白色固
体である標記化合物を得た。融点１７０℃（分解）、Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ＝３８３．３（Ｍ＋Ｈ＋）であった。
キシ−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．
５〕デカンフマル酸塩（１：１）（ジアステレオマーの
混合物；ビシクロデカン部分のＣ１とＣ８の立体配置が
シス） 実施例３１の一般的方法に従って、８−（ビシクロ
〔６．２．０〕デカ−９−イル）−１−フェニル−１，
８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オール（ジ
アステレオマーの混合物；ビシクロデカン部分のＣ１と
Ｃ８の立体配置がシス）のメチル化を行い、ジエチルエ
ーテル中でフマル酸からフマル酸塩を形成して、白色固
体である標記化合物を得た。融点１７０℃（分解）、Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ＝３８３．３（Ｍ＋Ｈ＋）であった。
【０１６５】実施例４９
（ＲＳ）−８−シクロノニル−４−メトキシ−１−フェ
ニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカンフマル
酸塩（１：１） 実施例３１の一般的方法に従って、（ＲＳ）−８−シク
ロノニル−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−４−オールのメチル化を行い、ジエ
チルエーテル中でフマル酸からフマル酸塩を形成して、
薄褐色の固体である標記化合物を得た。融点１９６℃
（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１．３（Ｍ＋Ｈ＋）であ
った。
ニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカンフマル
酸塩（１：１） 実施例３１の一般的方法に従って、（ＲＳ）−８−シク
ロノニル−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−４−オールのメチル化を行い、ジエ
チルエーテル中でフマル酸からフマル酸塩を形成して、
薄褐色の固体である標記化合物を得た。融点１９６℃
（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１．３（Ｍ＋Ｈ＋）であ
った。
【０１６６】実施例５０
８−（デカヒドロ−アズレン−２−イル）−４−メトキ
シ−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕
デカンフマル酸塩（１：１）（ジアステレオマーの混合
物） 実施例３１の一般的方法に従って、８−（デカヒドロ−
アズレン−２−イル）−１−フェニル−１，８−ジアザ
−スピロ〔４．５〕デカン−４−オール（ジアステレオ
マーの混合物）のメチル化を行い、ジエチルエーテル中
でフマル酸からフマル酸塩を形成して、白色固体である
標記化合物を得た。融点２６０℃（分解）、ＭＳ：ｍ／
ｅ＝３８３．３（Ｍ＋Ｈ＋）であった。
シ−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕
デカンフマル酸塩（１：１）（ジアステレオマーの混合
物） 実施例３１の一般的方法に従って、８−（デカヒドロ−
アズレン−２−イル）−１−フェニル−１，８−ジアザ
−スピロ〔４．５〕デカン−４−オール（ジアステレオ
マーの混合物）のメチル化を行い、ジエチルエーテル中
でフマル酸からフマル酸塩を形成して、白色固体である
標記化合物を得た。融点２６０℃（分解）、ＭＳ：ｍ／
ｅ＝３８３．３（Ｍ＋Ｈ＋）であった。
【０１６７】実施例５１
（３ＲＳ，４ＳＲ）−８−（シス−４−イソプロピル−
シクロヘキシル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−ス
ピロ〔４．５〕デカン−３，４−ジカルボン酸ジメチル
エステル塩酸塩（１：１） ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５７．５（Ｍ＋Ｈ＋）である標記化合
物を、実施例３９の一般的方法に従って、〔１−（シス
−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−ピペリジン−
４−イリデン〕フェニル−アミンとマレイン酸ジメチル
から合成した。
シクロヘキシル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−ス
ピロ〔４．５〕デカン−３，４−ジカルボン酸ジメチル
エステル塩酸塩（１：１） ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５７．５（Ｍ＋Ｈ＋）である標記化合
物を、実施例３９の一般的方法に従って、〔１−（シス
−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−ピペリジン−
４−イリデン〕フェニル−アミンとマレイン酸ジメチル
から合成した。
【０１６８】実施例５２
（３ＲＳ，４ＲＳ）−８−（シス−４−イソプロピル−
シクロヘキシル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−ス
ピロ〔４．５〕デカン−３，４−ジカルボン酸ジメチル
エステル塩酸塩（１：１） 分解点＞２００℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５７．５（Ｍ＋Ｈ
＋）である標記化合物を、実施例３９の一般的方法に従
って、〔１−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシ
ル）−ピペリジン−４−イリデン〕フェニル−アミンと
フマル酸ジメチルから合成した。
シクロヘキシル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−ス
ピロ〔４．５〕デカン−３，４−ジカルボン酸ジメチル
エステル塩酸塩（１：１） 分解点＞２００℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５７．５（Ｍ＋Ｈ
＋）である標記化合物を、実施例３９の一般的方法に従
って、〔１−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシ
ル）−ピペリジン−４−イリデン〕フェニル−アミンと
フマル酸ジメチルから合成した。
【０１６９】実施例５３
８−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−
３，４−ジフェニル−１−オキサ−２，４，８−トリア
ザ−スピロ〔４．５〕デカ−２−エン塩酸塩（１：１） 〔１−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−
ピペリジン−４−イリデン〕フェニル−アミン（１．２
０ｇ、４．００mmol）、ベンゾヒドロキシイミノイルク
ロリド（２．２５ｇ、８．０mmol）及びトリエチルアミ
ン（８１０mg、８．００mmol）を、７０mlのテトラヒド
ロフラン中、室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発さ
せ、残留物を塩化メチレンにとり、水で抽出した。有機
層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。シリカゲルのクロ
マトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１）とジイ
ソプロピルエーテルからの再結晶により、４０mg（２．
４％）の所望の生成物を無色の結晶として得た。融点１
３１℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１８．４（Ｍ＋Ｈ＋）であっ
た。その生成物をエーテル／ジオキサンから塩酸塩とし
て沈殿させた。
３，４−ジフェニル−１−オキサ−２，４，８−トリア
ザ−スピロ〔４．５〕デカ−２−エン塩酸塩（１：１） 〔１−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−
ピペリジン−４−イリデン〕フェニル−アミン（１．２
０ｇ、４．００mmol）、ベンゾヒドロキシイミノイルク
ロリド（２．２５ｇ、８．０mmol）及びトリエチルアミ
ン（８１０mg、８．００mmol）を、７０mlのテトラヒド
ロフラン中、室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発さ
せ、残留物を塩化メチレンにとり、水で抽出した。有機
層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。シリカゲルのクロ
マトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１）とジイ
ソプロピルエーテルからの再結晶により、４０mg（２．
４％）の所望の生成物を無色の結晶として得た。融点１
３１℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１８．４（Ｍ＋Ｈ＋）であっ
た。その生成物をエーテル／ジオキサンから塩酸塩とし
て沈殿させた。
【０１７０】中間体の合成
調製例ａａ
（ＲＳ）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−４−オール （ＲＳ）−８−ベンジル−１−フェニル−１，８−ジア
ザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オール（７．８mmo
l）をメタノール（１００ml）と酢酸エチル（１００m
l）に溶解した。炭素に担持したパラジウム（１０％、
０．２ｇ）を加え、混合物を室温及び常圧で水素化し
た。濾過と蒸発により、所望の生成物を得た。１．８ｇ
（９９％）の（ＲＳ）−１−フェニル−１，８−ジアザ
−スピロ〔４．５〕デカン−４−オールを薄茶褐色の固
体として得た。融点１４１〜１４４℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝
２３２（Ｍ＋）であった。
〔４．５〕デカン−４−オール （ＲＳ）−８−ベンジル−１−フェニル−１，８−ジア
ザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オール（７．８mmo
l）をメタノール（１００ml）と酢酸エチル（１００m
l）に溶解した。炭素に担持したパラジウム（１０％、
０．２ｇ）を加え、混合物を室温及び常圧で水素化し
た。濾過と蒸発により、所望の生成物を得た。１．８ｇ
（９９％）の（ＲＳ）−１−フェニル−１，８−ジアザ
−スピロ〔４．５〕デカン−４−オールを薄茶褐色の固
体として得た。融点１４１〜１４４℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝
２３２（Ｍ＋）であった。
【０１７１】調製例ａｂ
（ＲＳ）−Ｎ−（１−アセナフテン−１−イル）−４−
シアノ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−フェニル−アセ
トアミド ピリジン（４．５ml、５５．５mmol）、塩化アセチル
（２ml、２７．７mmol）及びＤＭＡＰ（２０mg）をジク
ロロメタン（１５０ml）に含む溶液に、撹拌しながら、
（ＲＳ）−４−フェニルアミノ−１−（アセナフテン−
１−イル）−ピペリジン−４−カルボニトリル（４．９
ｇ、１３．９mmol）をジクロロメタン（１００ml）に含
む溶液を、室温で滴下して加えた。２１時間後、反応混
合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１００ml）に注ぎ、層を
分離した。水層をジクロロメタン（１５０ml）で抽出
し、有機層を集めて、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１００m
l）、ブライン（１００ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン４：１）で精
製し、１．４９ｇの（ＲＳ）−４−フェニルアミノ−１
−（アセナフテン−１−イル）−ピペリジン−４−カル
ボニトリル（１．４９ｇ、３０％）の他に所望の生成物
（２．９ｇ、５３％）を薄褐色の泡状物として得た。Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ＝３９６．２（Ｍ＋Ｈ＋）であった。
シアノ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−フェニル−アセ
トアミド ピリジン（４．５ml、５５．５mmol）、塩化アセチル
（２ml、２７．７mmol）及びＤＭＡＰ（２０mg）をジク
ロロメタン（１５０ml）に含む溶液に、撹拌しながら、
（ＲＳ）−４−フェニルアミノ−１−（アセナフテン−
１−イル）−ピペリジン−４−カルボニトリル（４．９
ｇ、１３．９mmol）をジクロロメタン（１００ml）に含
む溶液を、室温で滴下して加えた。２１時間後、反応混
合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１００ml）に注ぎ、層を
分離した。水層をジクロロメタン（１５０ml）で抽出
し、有機層を集めて、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１００m
l）、ブライン（１００ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン４：１）で精
製し、１．４９ｇの（ＲＳ）−４−フェニルアミノ−１
−（アセナフテン−１−イル）−ピペリジン−４−カル
ボニトリル（１．４９ｇ、３０％）の他に所望の生成物
（２．９ｇ、５３％）を薄褐色の泡状物として得た。Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ＝３９６．２（Ｍ＋Ｈ＋）であった。
【０１７２】調製例ａｃ
（ＲＳ）−Ｎ−〔４−シアノ−１−（２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−フェナレン−１−イル）−ピペリジン−４−イ
ル〕−Ｎ−フェニル−アセトアミド 薄褐色の泡状物であり、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１０．４（Ｍ
＋Ｈ＋）である標記の化合物を、調製例ａｂの一般的方
法にしたがって、（ＲＳ）−４−フェニルアミノ−１−
（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）−
ピペリジン−４−カルボニトリルから合成した。
−１Ｈ−フェナレン−１−イル）−ピペリジン−４−イ
ル〕−Ｎ−フェニル−アセトアミド 薄褐色の泡状物であり、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１０．４（Ｍ
＋Ｈ＋）である標記の化合物を、調製例ａｂの一般的方
法にしたがって、（ＲＳ）−４−フェニルアミノ−１−
（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）−
ピペリジン−４−カルボニトリルから合成した。
【０１７３】調製例ａｄ
（１ＲＳ、３ａＲＳ）−１−（２，３，３ａ，４，５，
６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）−ピ
ペリジン−４−オン及び（１ＲＳ、３ａＳＲ）−１−
（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フ
ェナレン−１−イル）−ピペリジン−４−オン （ＲＳ）−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−
フェナレン−１−オン（３．５３ｇ、１９．０mmol）、
塩酸ヒドロキシルアミン（２．２ｇ、３２．０mmol）及
び水（１４ml）の混合物に、撹拌しながら、７５℃でＭ
ｅＯＨ（１８ml）を滴下して加え、その後、酢酸ナトリ
ウム（６．７ｇ、４９．９mmol）を水（１３ml）に含む
溶液を加えた。撹拌を１．５時間継続し、水（４０ml）
を加え、氷冷（氷浴）の後、濾過して固形分を集めた。
真空中で乾燥し、粗生成物を３．５規定ＮＨ3／ＭｅＯ
Ｈ（１６０ml）に溶解し、ラネーニッケル（２．９ｇ、
ＭｅＯＨで洗浄）を用い室温で６５時間水素化した。濾
過して触媒を除き、溶液を真空中で蒸発させ、緑色の油
状物（３．５２ｇ）を得た。これをエタノール（３６．
５ml）に溶解した。水（１３ml）に溶解した炭酸カリウ
ム（０．２６ｇ、１．９mmol）及び１−エチル−１−メ
チル−４−オキソ−ピペリジニウムヨージド（７．０
ｇ、２６．２mmol）を加え、混合物を４５分間還流し
た。反応混合物を３規定水酸化ナトリウム溶液（１６０
ml）に注ぎ、酢酸エチル（２×３００ml）で抽出した。
有機層を集めて乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。集
中的なシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（トルエ
ン／酢酸エチル９：１）により、（１ＲＳ、３ａＳＲ）
−１−（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−フェナレン−１−イル）−ピペリジン−４−オン
（２．３７ｇ、４７％）及び（１ＲＳ、３ａＲＳ）−１
−（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
フェナレン−１−イル）−ピペリジン−４−オン（１．
９７ｇ、３９％）を得た。化合物は両方とも薄黄色の油
状物であり、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６９（Ｍ＋）であった。
６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）−ピ
ペリジン−４−オン及び（１ＲＳ、３ａＳＲ）−１−
（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フ
ェナレン−１−イル）−ピペリジン−４−オン （ＲＳ）−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−
フェナレン−１−オン（３．５３ｇ、１９．０mmol）、
塩酸ヒドロキシルアミン（２．２ｇ、３２．０mmol）及
び水（１４ml）の混合物に、撹拌しながら、７５℃でＭ
ｅＯＨ（１８ml）を滴下して加え、その後、酢酸ナトリ
ウム（６．７ｇ、４９．９mmol）を水（１３ml）に含む
溶液を加えた。撹拌を１．５時間継続し、水（４０ml）
を加え、氷冷（氷浴）の後、濾過して固形分を集めた。
真空中で乾燥し、粗生成物を３．５規定ＮＨ3／ＭｅＯ
Ｈ（１６０ml）に溶解し、ラネーニッケル（２．９ｇ、
ＭｅＯＨで洗浄）を用い室温で６５時間水素化した。濾
過して触媒を除き、溶液を真空中で蒸発させ、緑色の油
状物（３．５２ｇ）を得た。これをエタノール（３６．
５ml）に溶解した。水（１３ml）に溶解した炭酸カリウ
ム（０．２６ｇ、１．９mmol）及び１−エチル−１−メ
チル−４−オキソ−ピペリジニウムヨージド（７．０
ｇ、２６．２mmol）を加え、混合物を４５分間還流し
た。反応混合物を３規定水酸化ナトリウム溶液（１６０
ml）に注ぎ、酢酸エチル（２×３００ml）で抽出した。
有機層を集めて乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。集
中的なシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（トルエ
ン／酢酸エチル９：１）により、（１ＲＳ、３ａＳＲ）
−１−（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−フェナレン−１−イル）−ピペリジン−４−オン
（２．３７ｇ、４７％）及び（１ＲＳ、３ａＲＳ）−１
−（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
フェナレン−１−イル）−ピペリジン−４−オン（１．
９７ｇ、３９％）を得た。化合物は両方とも薄黄色の油
状物であり、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６９（Ｍ＋）であった。
【０１７４】調製例ａｅ
（１ＲＳ、３ａＲＳ）−１−（２，３，３ａ，４，５，
６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）−４
−フェニルアミノ−ピペリジン−４−カルボニトリル （１ＲＳ、３ａＲＳ）−１−（２，３，３ａ，４，５，
６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）−ピ
ペリジン−４−オン（２．６２ｇ、９．７mmol）を酢酸
（１２ml）に溶解した。アニリン（０．９７ml、１０．
６mmol）及びトリメチルシリルシアニド（１．２ml、
９．７mmol）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。
この反応混合物を冷アンモニア溶液（４０ml）に注ぎ、
塩化メチレン（２×２００ml）及びブライン（１５０m
l）で抽出した。有機層を集めて、ＭｇＳＯ4で乾燥し、
濃縮した。ジエチルエーテル／ヘキサンからの結晶化に
より、（１ＲＳ、３ａＲＳ）−１−（２，３，３ａ，
４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イ
ル）−４−フェニルアミノ−ピペリジン−４−カルボニ
トリル（３．１ｇ、８６％）を薄黄色の固体として得
た。融点１４２℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７２．４（Ｍ＋Ｈ
＋）であった。
６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）−４
−フェニルアミノ−ピペリジン−４−カルボニトリル （１ＲＳ、３ａＲＳ）−１−（２，３，３ａ，４，５，
６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）−ピ
ペリジン−４−オン（２．６２ｇ、９．７mmol）を酢酸
（１２ml）に溶解した。アニリン（０．９７ml、１０．
６mmol）及びトリメチルシリルシアニド（１．２ml、
９．７mmol）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。
この反応混合物を冷アンモニア溶液（４０ml）に注ぎ、
塩化メチレン（２×２００ml）及びブライン（１５０m
l）で抽出した。有機層を集めて、ＭｇＳＯ4で乾燥し、
濃縮した。ジエチルエーテル／ヘキサンからの結晶化に
より、（１ＲＳ、３ａＲＳ）−１−（２，３，３ａ，
４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イ
ル）−４−フェニルアミノ−ピペリジン−４−カルボニ
トリル（３．１ｇ、８６％）を薄黄色の固体として得
た。融点１４２℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７２．４（Ｍ＋Ｈ
＋）であった。
【０１７５】調製例ａｆ
（１ＲＳ、３ａＲＳ）−Ｎ−〔４−シアノ−１−（２，
３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレ
ン−１−イル）−ピペリジン−４−イル〕−Ｎ−フェニ
ル−アセトアミド 薄褐色の泡状物であり、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１０．４（Ｍ
＋Ｈ＋）である標記化合物を、調製例ａｂの一般的方法
に従って、（１ＲＳ、３ａＲＳ）−１−（２，３，３
ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１
−イル）−４−フェニルアミノ−ピペリジン−４−カル
ボニトリルから合成した。
３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレ
ン−１−イル）−ピペリジン−４−イル〕−Ｎ−フェニ
ル−アセトアミド 薄褐色の泡状物であり、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１０．４（Ｍ
＋Ｈ＋）である標記化合物を、調製例ａｂの一般的方法
に従って、（１ＲＳ、３ａＲＳ）−１−（２，３，３
ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１
−イル）−４−フェニルアミノ−ピペリジン−４−カル
ボニトリルから合成した。
【０１７６】調製例ａｇ
（ＲＳ）−８−（アセナフテン−１−イル）−１−フェ
ニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−２，
４−ジオン （ＲＳ）−Ｎ−（１−アセナフテン−１−イル−４−シ
アノ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−フェニル−アセト
アミド（１．４７ｇ、３．７mmol）をＴＨＦ（７５ml）
に含む溶液に、撹拌しながら、直前に調製したＬＤＡ
（４．６mmol）のＴＨＦ（２５ml）溶液を−７８℃で滴
下しながら加えた。撹拌を−７８℃で１時間続け、室温
で更に２時間撹拌した。反応混合物を冷ブライン（１０
０ml）に注ぎ、酢酸エチル（２×２００ml）で抽出し
た。有機層を集めてブライン（１００ml）で洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて黄色の泡状物（１．４
９ｇ）を得た。この中間体をＭｅＯＨ（１００ml）と１
規定ＨＣｌ（３０ml）に含む溶液を撹拌しながら、還流
下で１時間沸騰させ、蒸発させた。残留物に、１規定Ｎ
ａＯＨ（３０ml）と飽和ＮａＨＣＯ3溶液（３０ml）を
加えた。この水溶液をジクロロメタン（２×１００ml）
で抽出し、ブライン（７０ml）で洗浄し、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ4）、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのカラム
クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール３
０：１）で精製し、所望の生成物（０．６８ｇ、４６
％）を薄褐色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９
７．３（Ｍ＋Ｈ＋）であった。
ニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−２，
４−ジオン （ＲＳ）−Ｎ−（１−アセナフテン−１−イル−４−シ
アノ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−フェニル−アセト
アミド（１．４７ｇ、３．７mmol）をＴＨＦ（７５ml）
に含む溶液に、撹拌しながら、直前に調製したＬＤＡ
（４．６mmol）のＴＨＦ（２５ml）溶液を−７８℃で滴
下しながら加えた。撹拌を−７８℃で１時間続け、室温
で更に２時間撹拌した。反応混合物を冷ブライン（１０
０ml）に注ぎ、酢酸エチル（２×２００ml）で抽出し
た。有機層を集めてブライン（１００ml）で洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて黄色の泡状物（１．４
９ｇ）を得た。この中間体をＭｅＯＨ（１００ml）と１
規定ＨＣｌ（３０ml）に含む溶液を撹拌しながら、還流
下で１時間沸騰させ、蒸発させた。残留物に、１規定Ｎ
ａＯＨ（３０ml）と飽和ＮａＨＣＯ3溶液（３０ml）を
加えた。この水溶液をジクロロメタン（２×１００ml）
で抽出し、ブライン（７０ml）で洗浄し、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ4）、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのカラム
クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール３
０：１）で精製し、所望の生成物（０．６８ｇ、４６
％）を薄褐色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９
７．３（Ｍ＋Ｈ＋）であった。
【０１７７】調製例ａｈ
（１ＲＳ、３ａＲＳ）−８−（２，３，３ａ，４，５，
６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）−１
−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン
−２，４−ジオン 薄黄色の泡状物で、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１５．４（Ｍ＋Ｈ
＋）である標記の化合物を、調製例ａｇの一般的な方法
により、（１ＲＳ、３ａＲＳ）−Ｎ−〔４−シアノ−１
−（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
フェナレン−１−イル）−ピペリジン−４−イル〕−Ｎ
−フェニル−アセトアミドから合成した。
６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）−１
−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン
−２，４−ジオン 薄黄色の泡状物で、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１５．４（Ｍ＋Ｈ
＋）である標記の化合物を、調製例ａｇの一般的な方法
により、（１ＲＳ、３ａＲＳ）−Ｎ−〔４−シアノ−１
−（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
フェナレン−１−イル）−ピペリジン−４−イル〕−Ｎ
−フェニル−アセトアミドから合成した。
【０１７８】調製例ａｉ
１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカ
ン 黄色の油状物で、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１７．３（Ｍ＋
Ｈ＋）である標記の化合物を、調製例ａａの一般的な方
法により、８−ベンジル−１−フェニル−１，８−ジア
ザ−スピロ〔４．５〕デカンから合成した。
ン 黄色の油状物で、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１７．３（Ｍ＋
Ｈ＋）である標記の化合物を、調製例ａａの一般的な方
法により、８−ベンジル−１−フェニル−１，８−ジア
ザ−スピロ〔４．５〕デカンから合成した。
【０１７９】調製例ａｊ
シス−（４−（２−メチル−エチル）−シクロヘキシ
ル）−ピペリジン−４−オン シス−４−（２−メチル−エチル）−シクロヘキシル−
アミン塩酸塩（６０．７ｇ）をエタノール（７２５ml）
に溶解した。炭酸カリウム（５１．８ｇ）及び１−エチ
ル−１−メチル−４−オキソ−ピペリジニウムヨージド
（１２６．６ｇ）を水（２４０ml）に溶解して加え、こ
の混合物を１時間還流した。反応混合物を濃縮し、ジク
ロロメタンで３回抽出した。有機層を集め、重炭酸塩水
溶液と水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ
た。シリカゲル上で濾過し（シクロヘキサン／酢酸エチ
ル１７：３）、６９．７ｇの黄色の油状物を得、これを
蒸留して、標記の化合物（７５％）をわずかに黄色の油
状物として得た。沸点１１１℃／０．４５mbar、ｍ／ｚ
＝２２３〔Ｍ＋〕であった。
ル）−ピペリジン−４−オン シス−４−（２−メチル−エチル）−シクロヘキシル−
アミン塩酸塩（６０．７ｇ）をエタノール（７２５ml）
に溶解した。炭酸カリウム（５１．８ｇ）及び１−エチ
ル−１−メチル−４−オキソ−ピペリジニウムヨージド
（１２６．６ｇ）を水（２４０ml）に溶解して加え、こ
の混合物を１時間還流した。反応混合物を濃縮し、ジク
ロロメタンで３回抽出した。有機層を集め、重炭酸塩水
溶液と水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ
た。シリカゲル上で濾過し（シクロヘキサン／酢酸エチ
ル１７：３）、６９．７ｇの黄色の油状物を得、これを
蒸留して、標記の化合物（７５％）をわずかに黄色の油
状物として得た。沸点１１１℃／０．４５mbar、ｍ／ｚ
＝２２３〔Ｍ＋〕であった。
【０１８０】調製例ａｋ
シス−〔１−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−
ピペリジン−４−イリデン〕フェニル−アミン シス−１−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−ピ
ペリジン−４−オン（５．０ｇ、２３．４mmol）、アニ
リン（３．３ｇ、３５．３mmol）及びモレキュラーシー
ブ（２０ｇ、４Å）を、室温で１００mlのペンタン中で
６日間撹拌した。濾過してモレキュラーシーブを除き、
溶媒を蒸発させた。粗生成物を、精製することなく用い
た。
ピペリジン−４−イリデン〕フェニル−アミン シス−１−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−ピ
ペリジン−４−オン（５．０ｇ、２３．４mmol）、アニ
リン（３．３ｇ、３５．３mmol）及びモレキュラーシー
ブ（２０ｇ、４Å）を、室温で１００mlのペンタン中で
６日間撹拌した。濾過してモレキュラーシーブを除き、
溶媒を蒸発させた。粗生成物を、精製することなく用い
た。
【０１８１】調製例ａｌ
（２ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＲＳ）−８−（デカヒドロ−
ナフタレン−２−イル）−１−フェニル−１，８−ジア
ザ−スピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオン塩酸塩
（１：１） 融点＞２５０℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８１．３
（Ｍ＋Ｈ＋）である標記の化合物を、Van Parys,Marc e
t al., Bull. Soc. Chim. Belg. (1981), 90 (7), 749-
55に記載の一般的方法にしたがって、（２ＲＳ，４ａＳ
Ｒ，８ａＲＳ）−デカヒドロ−ナフタレン−２−イルア
ミンから合成した。
ナフタレン−２−イル）−１−フェニル−１，８−ジア
ザ−スピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオン塩酸塩
（１：１） 融点＞２５０℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８１．３
（Ｍ＋Ｈ＋）である標記の化合物を、Van Parys,Marc e
t al., Bull. Soc. Chim. Belg. (1981), 90 (7), 749-
55に記載の一般的方法にしたがって、（２ＲＳ，４ａＳ
Ｒ，８ａＲＳ）−デカヒドロ−ナフタレン−２−イルア
ミンから合成した。
【０１８２】実施例Ａ
以下の組成の錠剤を通常の方法で製造した。
【０１８３】実施例Ｂ
以下の組成のカプセルを製造した。
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを最初にミキ
サーで混合し、次に粉砕機で混合した。混合物をミキサ
ーに戻し、タルクを加え、完全に混合した。混合物を硬
ゼラチンカプセルに機械で充填した。
サーで混合し、次に粉砕機で混合した。混合物をミキサ
ーに戻し、タルクを加え、完全に混合した。混合物を硬
ゼラチンカプセルに機械で充填した。
【０１８４】実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造した。
坐剤練剤をガラス又はスチール製の容器で溶融し、完全
に混合し、４５℃に冷却した。そこに、微細粉末状の活
性物質を加え、完全に分散するまで撹拌した。混合物を
適当なサイズの坐剤型に注ぎ、放置して冷却させた後、
坐剤を型から外し、個別にパラフィン紙又は金属ホイル
に包装した。
に混合し、４５℃に冷却した。そこに、微細粉末状の活
性物質を加え、完全に分散するまで撹拌した。混合物を
適当なサイズの坐剤型に注ぎ、放置して冷却させた後、
坐剤を型から外し、個別にパラフィン紙又は金属ホイル
に包装した。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00
25/04 25/04
25/08 25/08
25/22 25/22
25/24 25/24
25/28 25/28
25/30 25/30
43/00 １１１ 43/00 １１１
Ｃ０７Ｄ 498/10 Ｃ０７Ｄ 498/10 Ｚ
513/10 513/10
(72)発明者 アンドレア・セスラ
スイス国、ツェーハー−4058 バーゼ
ル、クリショーナシュトラーセ 38
(72)発明者 フランソワ・ジェンク
フランス国、エフ−68400 リディシム、
リュ・ジョーファ 32
(72)発明者 ザビーネ・コルツェヴスキ
ドイツ連邦共和国、デー−79539 レー
ルラハ、ビンツェナー・シュトラーセ
７アー
(72)発明者 シュテファン・レーヴァー
ドイツ連邦共和国、デー−79594 イン
ツリンゲン、シュロスシュトラーセ 15
(72)発明者 ユルゲン・ヴィッヒマン
ドイツ連邦共和国、デー−79585 シュ
タイネン、イム・ヴォルフィシュビュー
ル 32
(56)参考文献 特開 昭63−208844（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 471/10 101
C07D 471/10 103
A61K 31/438
ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、 Ｒ1は、場合により低級アルキル若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ
−低級アルキルで置換されているＣ6-10シクロアルキ
ル；デカヒドロ−ナフタレン−１−イル；デカヒドロ−
ナフタレン−２−イル；場合により低級アルキルで置換
されているインダン−１−イル若しくはインダン−２−
イル；デカヒドロ−アズレン−２−イル；ビシクロ
〔６．２．０〕デカ−９−イル；アセナフテン−１−イ
ル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル；
２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェ
ナレン−１−イル；又はオクタヒドロ−インデン−２−
イルであり； Ｒ2は、水素；低級アルキル；＝Ｏ；又は場合により低
級アルキル、ハロゲン若しくはアルコキシで置換されて
いるフェニルであり； 式： 【化２】 で示される基は、シクロヘキシル又はフェニル（これら
は、場合により低級アルキル、ハロゲン若しくはアルコ
キシで置換されている）であり； Ｘは、−ＣＨ（ＯＨ）−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＣＨＲ
3−；−ＣＲ3＝；−Ｏ−；−Ｓ−；−ＣＨ（ＣＯＯ
Ｒ4）−；又は−Ｃ（ＣＯＯＲ4）＝であり； Ｙは、−ＣＨ2−；−ＣＨ＝；−ＣＨ（ＣＯＯＲ4）−；
−Ｃ（ＣＯＯＲ4）＝；−ＣＨ（ＣＮ）−；又は−Ｎ＝
であり； Ｒ3は、水素又は低級アルコキシであり； Ｒ4は、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、又
はベンジルであり；そしてａ又はｂのいずれは、場合に
より存在する付加的な結合であるが、但し、Ｒ1及びＡ
がともにシクロヘキシルであり、Ｘが−Ｏ−であり、か
つＹが−ＣＨ2−である場合をのぞく〕で示される化合
物、そのラセミ混合物、又はそれらの対応するエナンチ
オマー、或いはそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩。 - 【請求項２】 Ｒ1が、場合により低級アルキルで置換
されているＣ6-10シクロアルキルであり；Ｒ2が、水素
であり；Ｘが、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、又は
−ＣＨ（ＯＣＨ3）−であり；そしてＹが、−ＣＨ2−で
ある、請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 （ＲＳ）−８−（シス−４−イソプロピ
ル−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，８−ジアザ
−スピロ〔４．５〕デカン−４−オール； （Ｒ）−８−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシ
ル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オール； （Ｓ）−８−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシ
ル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オール； ８−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキシル）−１
−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン
−４−オン； （ＲＳ）−８−（シス−４−イソプロピル−シクロヘキ
シル）−４−メトキシ−１−フェニル−１，８−ジアザ
−スピロ〔４．５〕デカン；又は（ＲＳ）−８−シクロ
ノニル−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オールである、請求項２記載の化合
物。 - 【請求項４】 Ｒ1が、デカヒドロ−ナフタレン−２−
イル、２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−フェナレン−１−イル、４−メチル−インダン−２−
イル、オクタヒドロ−インデン−２−イル、又はデカヒ
ドロ−アズレン−２−イルであり；Ｒ2が、水素であ
り；Ｘが、−ＣＨ（ＯＨ）−又は−ＣＨ（ＯＣＨ3）−
であり；そしてＹが、−ＣＨ2−である、請求項１記載
の化合物。 - 【請求項５】 （ＲＳ）−若しくは（ＳＲ）−８−
〔（２ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＲＳ）−デカヒドロ−ナフ
タレン−２−イル〕−１−フェニル−１，８−ジアザ−
スピロ〔４．５〕デカン−４−オール； ８−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−１−フェ
ニル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−
オール； ８−（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−フェナレン−１−イル）−１−フェニル−１，８−ジ
アザ−スピロ−〔４．５〕デカン−４−オール； （ＲＳ）−若しくは（ＳＲ）−８−〔（ＲＳ）−（４−
メチル−インダン−２−イル）〕−１−フェニル−１，
８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オール； ８−（デカヒドロ−アズレン−２−イル）−１−フェニ
ル−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オ
ール；又は８−（オクタヒドロ−インデン−２−イル）
−４−メトキシ−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピ
ロ〔４．５〕デカン（ジアステレオマーの混合物）であ
る、請求項４記載の化合物。 - 【請求項６】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を調製
する方法であって、式（II）： 【化３】 で示される化合物を、式（III）： 【化４】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、ａ、ｂ、式： 【化５】 で示される基、Ｘ、及びＹは、請求項１記載の意味を有
する〕で示される化合物により還元的にアミノ化し、所
望であれば、ラセミ混合物をそのエナンチオマー成分に
変換することによって光学的に純粋な化合物を得、及び
／又は得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に
変換することを含む方法。 - 【請求項７】 請求項６記載の方法で調製された、請求
項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98110803 | 1998-06-12 | ||
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16194399A Expired - Fee Related JP3369123B2 (ja) | 1998-06-12 | 1999-06-09 | ジ−又はトリアザ−スピロ〔４，５〕デカン誘導体 |
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-
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