CN113966337B - 调节nmda受体活性的化合物、其药物组合物及用途 - Google Patents
调节nmda受体活性的化合物、其药物组合物及用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113966337B CN113966337B CN202180003919.4A CN202180003919A CN113966337B CN 113966337 B CN113966337 B CN 113966337B CN 202180003919 A CN202180003919 A CN 202180003919A CN 113966337 B CN113966337 B CN 113966337B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- replaced
- rest
- same
- synthesis
- examples
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 96
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 34
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 34
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 94
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 74
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- -1 acetyl- Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 19
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 19
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 abstract description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000019771 cognition Effects 0.000 abstract 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 365
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 297
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 297
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 125
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 89
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 82
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 63
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 46
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 46
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical group CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 32
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 21
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 14
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 9
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CI BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- VMKIXWAFFVLJCK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(=O)C1 VMKIXWAFFVLJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 5
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 4
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical group BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- MCYHPZGUONZRGO-VKHMYHEASA-N L-cysteine methyl ester hydrochloride Natural products COC(=O)[C@@H](N)CS MCYHPZGUONZRGO-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- WHOHXJZQBJXAKL-DFWYDOINSA-N Mecysteine hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CS WHOHXJZQBJXAKL-DFWYDOINSA-N 0.000 description 2
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCIABNBULSRKSU-RGMNGODLSA-N [(2s)-1-methoxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)COC(C)(C)C PCIABNBULSRKSU-RGMNGODLSA-N 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 2
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000007603 infrared drying Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- RIFXIGDBUBXKEI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical group CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC(=O)C1 RIFXIGDBUBXKEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSOMVCDXPUXKIC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)C1 JSOMVCDXPUXKIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGKFPRIGXAVYNX-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-4-oxo-1H-quinoline-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC2=NC(C(=O)O)=CC(O)=C21 BGKFPRIGXAVYNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001964 calcium overload Effects 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N diafenthiuron Chemical compound CC(C)C1=C(NC(=S)NC(C)(C)C)C(C(C)C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 231100000318 excitotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ASKIVFGGGGIGKH-UHFFFAOYSA-N isostearic acid monoglyceride Natural products CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ASKIVFGGGGIGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008271 nervous system development Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000008587 neuronal excitability Effects 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000384 rearing effect Effects 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
提供调节NMDA受体活性的化合物、其药物组合物及用途。具体地，提供式Ⅰ表示的化合物、或其药学上可接受的盐或酯、立体异构体或溶剂合物。所述化合物具有增强NMDA受体活性的作用，可用于制备预防/治疗抑郁、焦虑、紧张、学习及认知缺陷、神经性疼痛等疾病的药物，
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及调节NMDA受体活性的化合物、其药物组合物及用途。具体地，本发明涉及具有增强NMDA受体活性的的化合物，以及此类化合物用于制备预防/治疗抑郁、焦虑、紧张、学习及认知缺陷、神经性疼痛等疾病的药物的用途。
技术背景
N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)受体是兴奋性神经递质谷氨酸的离子型受体，参与许多复杂的生理和病理机制。NMDA受体可介导Ca2+内流，增强突触可塑性，参与学习记忆及神经系统发育；当机体兴奋性氨基酸剧增时，又可通过激动NMDA受体引起大量的Ca2+内流，导致细胞死亡。NMDA受体活性调节的失衡已被认为是导致神经退行性疾病、抑郁症、癫痫及缺血性脑损伤等中枢神经系统疾病发生的重要原因。
NMDA受体在兴奋性神经毒性过程中具有重要作用。兴奋性神经毒性过程是因为胞外谷氨酸过量释放，导致NMDA受体过度激活，引起Ca2+和Na+内流以及K+外流，引起胞内信号通路激活，细胞内Ca2+超载，细胞功能紊乱，诱发细胞凋亡或启动细胞死亡信号转导途径，最终导致神经元死亡，从而导致神经退行性疾病、抑郁症等疾病发生，而NMDA受体拮抗剂则可通过抑制NMDA受体活性，减少细胞的兴奋性神经毒性作用。此外，NMDA受体也可通过介导Ca2+内流，增强突触可塑性和神经元兴奋性，诱导长时程增强(Long term promotion，LTP)，促进神经细胞发育，在治疗神经退行性疾病、抑郁症、精神分裂症等疾病导致的认知功能障碍具有重要作用。因此，合理调节NMDA受体的活性，在神经系统疾病的治疗中具有重要作用。
研究表明，NMDA受体拮抗剂具有快速抗抑郁作用，而NMDA受体激动剂同样可通过增加由NMDA受体介导的神经递质的释放来调节突触后AMPA的灵敏度起到抗抑郁的效果。NMDA受体部分激动剂则可通过别构位点对NMDA受体发挥双重(拮抗剂/激动剂)效果。
在抗抑郁研究领域中，设计、合成一种NMDA受体调节剂，如NMDA的部分激动剂/拮抗剂可通过对NMDA受体发挥部分激动和/或拮抗效果，对抑郁症的治疗具有重要意义。
发明内容
本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，得到了式I所示的化合物。本发明人惊奇地发现，式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或者它们的混合物是NMDA受体的激动剂特别是部分激动剂，且与NMDA受体存在高度的亲和力；反映在动物模型上，能够快速有效并持久地预防和治疗模型动物的抑郁及焦虑状态。
本发明的化合物
本发明的一个方面涉及式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或酯、其立体异构体或其溶剂合物，
或其药学上可接受的盐或酯、立体异构体或溶剂合物，其中，
环A为3-8元脂杂环；
R1选自H，C1-C6烷基，芳基-C1-C4烷基，C2-C6酰基，-CONRR’和天然氨基酸片段；
R2选自H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧羰基，C2-C6酰基，-CONRR’和天然氨基酸片段；
R3选自H，氰基，3-8元含氮脂杂环-C1-C4酰基，C1-C6烷氧羰基和-CONHR4；
R和R’各自独立地选自H和C1-C6烷基；
R4选自H，C1-C6烷基，天然氨基酸片段和所述天然氨基酸片段的羧酸衍生物；
任选地，上述C1-C6烷基，芳基-C1-C4烷基，C2-C6酰基，3-8元含氮脂杂环-C1-C4酰基，C1-C6烷氧羰基，-CONRR’，-CONHR4和天然氨基酸片段各自独立地被一个或多个选自下述的基团取代：卤素，氨基，羟基，氰基，羧基，硝基，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
并且，R1，R2和R3满足：
(1)R1，R2和R3不同时为H；
(2)R1和R3为H时，R2不为Boc；
(3)当式I为R1为/>R3为H时；R2不为H，
(4)当式I为R1为/>R3为H时；R2不为C2-C6酰基和-CONRR’；
(5)当式I为R1和R3均为H时；R2不为C1-C4烷基，乙酰基，
(6)所述式I化合物不为
在一些实施方案中，环A选自4-7元脂杂环，优选为4-6元脂杂环。
在一些实施方案中，环A选自4-7元含氮脂杂环，优选为4-6元含氮脂杂环。
在一些实施方案中，环A选自
在一些实施方案中，环A选自
在一些实施方案中，R1选自H，C1-C6烷基，苯基-C1-C4烷基，C2-C6酰基和天然氨基酸片段。
在一些实施方案中，R1选自H，C1-C6烷基和C2-C6酰基。
在一些实施方案中，R1为H。
在一些实施方案中，R1选自天然氨基酸的羧基残基。
在一些实施方案中，R1选自H，乙酰基，甲基，
在一些实施方案中，R1选自H，乙酰基，甲基，
在一些实施方案中，R1选自H，乙酰基，甲基，
在一些实施方案中，R2选自H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧羰基，C2-C6酰基和天然氨基酸片段；任选地，所述C1-C6烷基，苯基-C1-C4烷基，C2-C6酰基和天然氨基酸片段各自独立地被一个或多个选自下述的基团取代：卤素，氨基，羟基，氰基，羧基，硝基，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，R2选自H，C1-C4烷氧羰基、C2-C6酰基和天然氨基酸的羧基残基。
在一些实施方案中，R2选自H，C1-C6烷基和C2-C6酰基和天然氨基酸的羧基残基。
在一些实施方案中，R2选自H，C1-C6烷基和C2-C6酰基。
在一些实施方案中，R2选自天然氨基酸的羧基残基。
在一些实施方案中，R2选自H，甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁氧羰基，乙酰基，
在一些实施方案中，R2选自H，甲基，乙基，叔丁氧羰基，乙酰基，
在一些实施方案中，R2选自H，甲基，叔丁氧羰基，乙酰基，
在一些实施方案中，R3选自H，氰基，5-7元(例如6元)含氮脂杂环-C1-C3酰基(例如甲酰基)，C1-C4烷氧羰基和-CONHR4；R4选自H，天然氨基酸片段，所述天然氨基酸片段的酰胺衍生物，和所述天然氨基酸片段的氰基衍生物。
在一些实施方案中，R3选自H，氰基，5-7元含氮脂杂环-C1-C3酰基，C1-C4烷氧羰基和-CONHR4；R4选自H，天然氨基酸片段及所述天然氨基酸片段的酰胺衍生物。
在一些实施方案中，R3选自H，氰基，5-7元含氮脂杂环-C1-C3酰基，C1-C4烷氧羰基和-CONHR4；R4选自H及天然氨基酸片段。
在一些实施方案中，R3选自H，氰基，5-7元含氮脂杂环-C1-C3酰基，C1-C4烷氧羰基和-CONHR4；R4选自H及天然氨基酸片段的酰胺衍生物。
在一些实施方案中，R3选自H。
在一些实施方案中，R3选自-CONHR4；R4选自天然氨基酸的氨基残基，以及所述天然氨基酸的氨基残基的酰胺衍生物。
在一些实施方案中，R3选自H，氰基，
在一些实施方案中，R3选自H，氰基，
在一些实施方案中，R3选自H，氰基，C1-C4烷氧羰基和-CONHR4；R4选自H，天然氨基酸片段，所述天然氨基酸片段的酰胺衍生物，和所述天然氨基酸片段的氰基衍生物。
在一些实施方案中，R3选自H，氰基，C1-C4烷氧羰基和-CONHR4；R4选自H，天然氨基酸片段及所述天然氨基酸片段的酰胺衍生物。
在一些实施方案中，R3选自H，氰基，C1-C4烷氧羰基和-CONHR4；R4选自H及天然氨基酸片段。
在一些实施方案中，R3选自H，氰基，C1-C4烷氧羰基和-CONHR4；R4选自H及天然氨基酸片段的酰胺衍生物。
在一些实施方案中，环A选自
R1独立地选自-H，C1-C6烷基和C2-C6酰基；
R2选自H、Boc、C2-C6酰基和天然氨基酸片段；
R3为H。
在一些实施方案中，环A选自
R1选自天然氨基酸片段；
R2选自H、C1-C6烷基、C2-C6酰基和天然氨基酸片段；
R3为H。
在一些实施方案中，环A选自
R1为H；
R2选自天然氨基酸片段；
R3选自甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、甲酰胺、氰基以及CONHR4；
R4选自天然氨基酸片段和所述天然氨基酸片段的羧酸衍生物。
在一些实施方案中，环A选自
R1为H；
R2选自H、C1-C6烷基、C2-C6酰基；
R3选自CONHR4；
R4选自天然氨基酸片段和所述天然氨基酸片段的羧酸衍生物。
在一些实施方案中，所述天然氨基酸片段选自下述氨基酸的羧基残基：Thr，Ser，Val，Gly，Ala，Ile，Phe，Gln和Tyr。
在一些实施方案中，所述天然氨基酸片段选自下述氨基酸的氨基残基：Thr，Ser，Val，Gly，Ala，Ile，Phe，Gln和Tyr。
在一些实施方案中，所述天然氨基酸片段选自
在一些实施方案中，所述天然氨基酸片段选自
在一些实施方案中，所述天然氨基酸片段选自
在一些实施方案中，所述天然氨基酸片段选自
在本发明的实施方案中，所述天然氨基酸片段的羧酸衍生物，是指所述天然氨基酸片段中羧基的一部分换成其它原子团而生成的，并能水解得到羧酸的结构。包括所述天然氨基酸片段的酰胺衍生物、氰基衍生物以及羧酸酯衍生物。在一些实施方案中，所述天然氨基酸片段的羧酸衍生物包括但不限于下述氨基酸片段的酰胺衍生物、氰基衍生物和羧酸酯衍生物：Thr，Ser，Val，Gly，Ala，Ile，Phe，Gln和Tyr。在一些实施方案中，所述天然氨基酸片段的羧酸衍生物例如为：
在一些实施方案中，环A为3-8元脂杂环；
R1选自H，C1-C6烷基，芳基-C1-C4烷基，C2-C6酰基，-CONRR’和天然氨基酸片段；
R2选自H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧羰基，C2-C6酰基，-CONRR’和天然氨基酸片段；
R3选自H，氰基，C1-C6烷氧羰基和-CONHR4；
R和R’各自独立地选自H和C1-C6烷基；
R4选自H，C1-C6烷基，天然氨基酸片段和所述天然氨基酸片段的羧酸衍生物；
任选地，上述C1-C6烷基，芳基-C1-C4烷基，C2-C6酰基，C1-C6烷氧羰基，-CONRR’，-CONHR4和天然氨基酸片段各自独立地被一个或多个选自下述的基团取代：卤素，氨基，羟基，氰基，羧基，硝基，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，R1，R2和R3满足：
(1)R1，R2和R3不同时为H；
(2)R1和R3为H时，R2不为Boc；
(3)当式I为R1为/>R3为H时；R2不为H，
(4)当式I为R1为/>R3为H时；R2不为C2-C6酰基和-CONRR’；
(5)当式I为R1和R3均为H时；R2不为C1-C4烷基，乙酰基，
(6)所述式I化合物不为
在一些实施方案中，R3选自H，氰基，C1-C4烷氧羰基和-CONHR4；R4选自H，天然氨基酸片段，所述天然氨基酸片段的酰胺衍生物，和所述天然氨基酸片段的氰基衍生物。
在一些实施方案中，本发明提供下述化合物或其盐。
表1实施例化合物或其盐
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
化合物的制备
本发明的化合物可以本领域已知的各种方法制备。
在一些实施方案中，当式I中R1、R2和R3均为H时，式I化合物可通过以下方法制备：
在一些实施方案中，可由式I-1进一步得到下述系列式I化合物：
在一些实施方案中，可由L-半胱氨酸甲酯盐酸盐作为起始原料得到下述系列式I化合物：
在一些实施方案中，式I-7、I-8和I-9可分别进一步发生脱保护、与R2-LG或R3H反应生成相应的式I化合物。
在上述方案中，LG表示亲核取代反应的离去基团，例如卤素等；Pg表示氨基保护基，例如Boc、Fmoc等。
在一些实施方案中，可根据目标产物结构对上述实验步骤顺序进行调整。
药物组合物
在另一个方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物、其药学上可接受的盐或酯、其立体异构体或其溶剂合物；可选地，其进一步含有一种或几种药学上可接受的辅料。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物包含本发明的化合物，以及药学上可接受的辅料。
在一些实施方案中，本发明药物组合物含有0.1－90重量％的式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的盐。
本发明的药物组合物中的化合物、其药学上可接受的盐或酯、其立体异构体或其溶剂合物足以在受试者中：
(a)调节(例如上调或下调)NMDA受体活性；
(b)增强NMDA受体活性；
(c)预防抑郁症；
(d)治疗抑郁症；
(e)预防焦虑症；
(f)治疗焦虑症；
(g)预防脑卒中；
(h)治疗脑卒中；
(i)预防亨廷顿氏病；
(j)治疗亨廷顿氏病；
(k)预防阿尔茨海默症；
(l)治疗阿尔茨海默症；
(m)预防神经痛；
(n)治疗神经痛；
(o)预防精神分裂；
(p)治疗精神分裂；
(q)(a)-(p)的任意组合。
在另一个方面，本发明提供所述化合物、其药学上可接受的盐或酯、其立体异构体或其溶剂合物在制备药物中的用途，所述药物用于：
(a)调节(例如上调或下调)NMDA受体活性；
(b)增强NMDA受体活性；
(c)预防抑郁症；
(d)治疗抑郁症；
(e)预防焦虑症；
(f)治疗焦虑症；
(g)预防脑卒中；
(h)治疗脑卒中；
(i)预防亨廷顿氏病；
(j)治疗亨廷顿氏病；
(k)预防阿尔茨海默症；
(l)治疗阿尔茨海默症；
(m)预防神经痛；
(n)治疗神经痛；
(o)预防精神分裂；
(p)治疗精神分裂；
(q)(a)-(p)的任意组合。
本发明的化合物、其药学上可接受的盐或酯、其立体异构体或其溶剂合物、或本发明的药物组合物可以配制成医学领域已知的任何剂型，例如，片剂、丸剂、混悬剂、乳剂、溶液、凝胶剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、锭剂、栓剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、吸入剂、喷雾剂等。优选剂型取决于预期的给药方式和治疗用途。本发明的药物组合物应当是无菌的并在生产和储存条件下稳定。一种优选的剂型是注射剂。此类注射剂可以是无菌注射溶液。例如，可通过下述方法来制备无菌注射溶液：在适当的溶剂中掺入必需剂量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或酯、其立体异构体或其溶剂合物，以及任选地，同时掺入其他期望的成分(包括但不限于，pH调节剂，表面活性剂，离子强度增强剂，等渗剂，防腐剂，稀释剂，或其任何组合)，随后过滤除菌。此外，可以将无菌注射溶液制备为无菌冻干粉剂(例如，通过真空干燥或冷冻干燥)以便于储存和使用。此类无菌冻干粉剂可在使用前分散于合适的载体中，例如无菌无热原水。
此外，本发明的化合物、其药学上可接受的盐或酯、其立体异构体或其溶剂合物可以以单位剂量形式存在于药物组合物中，以便于施用。
本发明的化合物、其药学上可接受的盐或酯、其立体异构体或其溶剂合物、药物组合物可以通过本领域已知的任何合适的方法来施用，包括但不限于，口服、口腔、舌下、眼球、局部、肠胃外、直肠、叶鞘内、内胞浆网槽内、腹股沟、膀胱内、局部(如，粉剂、药膏或滴剂)，或鼻腔途径。但是，对于许多治疗用途而言，优选的给药途径/方式是胃肠外给药(例如静脉注射，皮下注射，腹膜内注射，肌内注射)。技术人员应理解，给药途径和/或方式将根据预期目的而发生变化。在一个优选的实施方案中，本发明的化合物、其药学上可接受的盐或酯、其立体异构体或其溶剂合物、药物组合物通过静脉输注或注射给予。
本发明的药物组合物可以包括“治疗有效量”或“预防有效量”的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或酯、其立体异构体或其溶剂合物。“预防有效量”是指，足以预防，阻止，或延迟疾病的发生的量。“治疗有效量”是指，足以治愈或至少部分阻止已患有疾病的患者的疾病和其并发症的量。本发明的化合物、其药学上可接受的盐或酯、其立体异构体或其溶剂合物的治疗有效量可根据如下因素发生变化：待治疗的疾病的严重度、患者自己的免疫系统的总体状态、患者的一般情况例如年龄，体重和性别，药物的施用方式，以及同时施用的其他治疗等等。
在本发明中，可调整给药方案以获得最佳目的反应(例如治疗或预防反应)。例如，可以单次给药，可以在一段时间内多次给药，或者可以随治疗情况的紧急程度按比例减少或增加剂量。
本发明的化合物、其药学上可接受的盐或酯、其立体异构体或其溶剂合物的治疗或预防有效量的典型非极限范围是0.02～100mg/kg，例如0.1～100mg/kg，0.1～50mg/kg，或1～50mg/kg。应注意的是，剂量可随需要治疗的症状的类型和严重性不同而发生变化。此外，本领域技术人员理解，对于任一特定患者，特定的给药方案应根据患者需要和医生的专业评价而随时间调整；此处给出的剂量范围只用于举例说明目的，而不限定本发明药物组合物的使用或范围。
在本发明中，所述受试者可以为哺乳动物，例如人。
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所用的细胞培养、生物化学、核酸化学、免疫学实验室等操作步骤均为相应领域内广泛使用的常规步骤。同时，为了更好地理解本发明，下面提供相关术语的定义和解释。
如本文中所使用，术语“天然氨基酸”主要包括下述常见的20种氨基酸：丙氨酸(Ala)，精氨酸(Arg)，天冬氨酸(Asn)，天冬酰胺(Asp)，半胱氨酸(Cys)，谷氨酰胺(Gln)，谷氨酸(Glu)，甘氨酸(Gly)，组氨酸(His)，亮氨酸(Leu)，异亮氨酸(Ile)，赖氨酸(Lys)，甲硫氨酸(蛋氨酸)(Met)，苯丙氨酸(Phe)，脯氨酸(Pro)，丝氨酸(Ser)，苏氨酸(Thr)，色氨酸(Trp)，酪氨酸(Tyr)和缬氨酸(Val)。已知氨基酸分子中含有氨基和羧基两种官能团，本文中所述“氨基酸片段”是指氨基酸分子中氨基上脱除一个氢或者羧基上缺了一个羟基后的剩余部分。因此，所述“羧基残基”是指氨基酸分子中羧基缺了一个羟基后剩余的结构。
如本文中所使用，术语“烷基”定义为直链或支链饱和脂肪族烃基。在一些实施方案中，所述烷基含有1至6个(例如1、2、3、4、5或6个)碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C1-C6烷基”指1至6个碳原子的直链或支链烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或正己基等)。
如本文中所使用，术语“C1-C6烷氧基”指C1-C6烷基-O-基团，其中C1-C6烷基如前所述。合适的C1-C6烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基和异丙氧基等。
如本文中所使用，术语“C2-C6酰基”指含有2至6个(例如2、3、4、5或6个)碳原子的通式为R-C(O)-结构的一价基团，其中R可为烷基、烯基等结构。合适的C2-C6酰基的非限制性实例包括乙酰基、丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、仲丁酰基、叔丁酰基、正戊酰基、异戊酰基和特戊酰基等。
如本文中所使用，术语“C1-C6烷氧羰基”指C1-C6烷基-OC(O)-基团，其中C1-C6烷基如前所述。合适的C1-C6烷氧羰基的非限制性实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基等。
如本文中所使用，术语“芳基”指具有芳香性的单环或稠环基团。例如，苯基、萘基等。
如本文中所使用，术语“脂杂环”指含有至少一个选自N、O和S的成环杂原子的环状脂肪烃。在一些实施方案中，术语“3-8元脂杂环”指含有3至8个环成员(例如3、4、5、6、7或8个)的上述的脂杂环，例如3-8元含N脂杂环，4-6元含N脂杂环。具体的实例包括但不限于：
等。
如本文中所使用，术语“含氮脂杂环”指至少含一个N原子的脂杂环，其中，脂杂环的定义如前述；术语“3-8元含氮脂杂环”指含有3至8个环成员(例如3、4、5、6、7或8个)的上述含氮脂杂环。
如本文中所使用，术语“3-8元含氮脂杂环-C1-C4酰基”指3-8元含氮脂杂环-R-C(O)-结构的一价基团，其中，3-8元含氮脂杂环如前所述，R不存在或为烷基、烯基等结构。具体实例包括但不限于：
如本文所使用的，术语“取代”指与所指定的原子相连的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代可形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
如果取代基被描述为“独立地选自”一组基团，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。
如本文中所使用，术语“一个或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个或10个。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
如本文中所使用的，术语“立体异构体”是指具有相同原子连接顺序，但由于原子在空间上排列方式不同所产生的同分异构体，例如对映异构体、几何异构体等。“对映异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)不对称中心的化合物中，其可产生对映异构体、非对映异构体等。当所述分子中含有双键时，例如C＝C，C＝N或N＝N双键，由于双键相连的两个原子不能自由旋转还可以几何异构体的形式(顺式/反式)存在。
本文中可使用实线实楔形/>或虚楔形/>描绘本发明的化合物的化学键。使用实线描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，包括该碳原子形成的所有可能的立体异构体。使用实或虚楔形描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，存在所示的立体异构体。
本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。应理解的是，在治疗本申请所述的疾病或病症中使用的式I化合物的任何溶剂合物尽管可能提供不同的性质(包括药代动力学性质)，但是一旦吸收至受试者中，会得到式I化合物，使得式I化合物的使用分别涵盖式I化合物的任何溶剂合物的使用。
还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于，药学上可接受的盐或酯，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。
适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,2002)，或者S.M.Berge等人“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。
适合的酸加成盐由形成药学可接受盐的酸来形成。适合的碱加成盐由形成药学可接受盐的碱来形成。在一些实施方案中，适合的无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸或硝酸等；有机酸例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、巴莫酸、果胶酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、胺基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、海藻酸、马来酸、富马酸、D-葡萄糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水杨酸等。例如，可使用HCl(或盐酸)、HBr(或氢溴酸溶液)、甲磺酸、硫酸、酒石酸或富马酸与式I所示的化合物形成药学上可接受的盐。
如本文中所使用，术语“药学上可接受的酯”意指衍生自本发明化合物的酯，其包括生理上可水解的酯(可在生理条件下水解以释放游离酸或醇形式的本发明的化合物)。本发明的化合物本身也可以是酯。
如本文中所使用，术语“代谢稳定性”是指化合物以原型药物的形式进入及稳定地存在于体内、不被代谢为其他结构形式的能力。
如本文中所使用，术语“受试者”可以指患者或者其它接受本发明组合物以治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、猴、牛、马等。
如本文中所使用，术语“辅料”是指用以将化合物给药的赋形剂或者媒介物，其包括但不限于稀释剂、崩解剂、沉淀抑制剂、表面活性剂、助流剂、粘合剂、润滑剂、包衣材料等。辅料的实例包括但不限于单硬脂酸铝、硬脂酸铝、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、交聚维酮、异硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、羟基乙基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基硬脂酸羟基二十八酯、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、乳糖、乳糖一水合物、硬脂酸镁、甘露醇、微晶纤维素等。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
缩略表
示例性合成方案
实施例A-001、A-002的合成
-15℃下，将原料巯基乙胺盐酸盐1.14g(10mmol，1.0eq)溶于100ml甲醇中，加入三乙胺1.75ml(15mmol，1.5eq)充分游离后，加入1-Boc-3-氮杂环丁酮1.8g(10mmol，1.0eq)，继续低温反应15min后转入室温，TLC监测，原料反应完全后，减压浓缩，浓缩物用100ml乙酸乙酯溶解，少量水洗涤多次(15ml×4)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物用硅胶柱纯化(PE：EtOAc＝2:1)，得白色固体A-002共2.25g，收率为92.6％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.37(s,9H,-CH3),3.12(t,2H,J＝8.2Hz),3.34(t,2H,J＝6.1Hz),4.1-4.20(d,2H,J＝9.2Hz),4.59-4.62(d,2H,J＝9.5Hz),9.3(s,1H)。M+1:231.11
将中间体A-002 1g(6mmol)溶于10mL无水乙酸乙酯，后加入10mL4mol/L的HCl/EtOAc，室温下搅拌过夜，体系出现白色固体；TLC检测，原料反应完全，终止反应。过滤，无水乙醚洗涤，得白色固体A-001共0.54g，收率为76％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:3.10(t,2H,J＝6.8Hz),3.37(t,2H,J＝6.4Hz),4.1-4.15(d,2H,J＝11.2Hz),4.55-4.6(d,2H,J＝10.5Hz),9.5(s,1H),9.8(s,1H)。M+1:131.06。
根据A-002的制备方法可制得五元环、六元环的对应产物A-016、A-030、A-044，方法同A-002，只需要将相应的环酮进行替换即可；同理，根据A-001的制备方法可制得五元环、六元环的对应产物A-015、A-029、A-043。
A-016：将A-002合成步骤中的原料1-Boc-3-氮杂环丁酮替换为N-Boc-3-吡咯烷酮，其余操作与A-002合成相同。M+1：245.12。
A-030:将A-002合成步骤中的原料1-Boc-3-氮杂环丁酮替换为N-Boc-4-哌啶酮，其余操作与A-002合成相同。M+1：259.14。
A-044：将A-002合成步骤中的原料1-Boc-3-氮杂环丁酮替换为N-Boc-3-哌啶酮，其余操作与A-002合成相同。M+1：259.14。
A-015：将A-001合成步骤中的中间体A-002替换为A-016，其余操作与A-001合成相同。M+1：145.07。
A-029：将A-001合成步骤中的中间体A-002替换为A-030，其余操作与A-001合成相同。M+1：159.09。
A-043：将A-001合成步骤中的中间体A-002替换为A-044，其余操作与A-001合成相同。M+1：159.09。
实施例A-003
/>
将化合物A-001共0.4g(2.4mmol)溶于20ml无水DCM中，加入665μL(4.8mmol)TEA游离；将155μL(2.2mmol)乙酰氯加入5ml DCM中，冰浴条件下用滴液漏斗缓慢滴至反应体系，继续低温反应半小时后移至室温；室温下反应4h，TLC监测原料反应完全，终止反应。少量水洗涤(5ml×3)，取有机相，干燥，过滤，浓缩，硅胶色谱柱分离，得到褐色油状物，盐酸搅拌成盐后出现固体，得到产物A-003共0.31g，收率为61.9％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:2.03(s,3H),3.15(t,2H,J＝6.8Hz)，3.29(t,2H,J＝7.4Hz),4.11-4.21(d,2H,J＝7.1Hz),4.51-4.63(d,2H,J＝8.1Hz),9.53(s,1H)。M+1:173.07。
实施例A-004、A-005的制备：
A-004：将A-003合成步骤中的乙酰氯替换为异丁酰氯，其余操作与A-003合成相同。M+1：201.10。
A-005:将A-003合成步骤中的乙酰氯替换为特戊酰氯，其余操作与A-003合成相同。M+1：215.11。
实施例A-017至A-019的制备：
A-017：将A-003合成步骤中A-001替换为A-015，其余操作与A-003相同。M+1：187.08。
A-018：将A-003合成步骤中A-001替换为A-015，乙酰氯替换为异丁酰氯，其余操作与A-003相同。M+1：215.11。
A-019：将A-003合成步骤中A-001替换为A-015，乙酰氯替换为特戊酰氯，其余操作与A-003相同。M+1：229.13。
实施例A-031至A-033的制备：
A-031：将A-003合成步骤中A-001替换为A-029，其余操作与A-003相同。M+1：201.10。
A-032：将A-003合成步骤中A-001替换为A-029，乙酰氯替换为异丁酰氯，其余操作与A-003相同。M+1：229.13。
A-033：将A-003合成步骤中A-001替换为A-029，乙酰氯替换为特戊酰氯，其余操作与A-003相同。M+1：243.15。
实施例A-045至A-047的制备：
A-045：将A-003合成步骤中A-001替换为A-043，其余操作与A-003相同。M+1：201.10。
A-046：将A-003合成步骤中A-001替换为A-043，乙酰氯替换为异丁酰氯，其余操作与A-003相同。M+1：229.13。
A-047：将A-003合成步骤中A-001替换为A-043，乙酰氯替换为特戊酰氯，其余操作与A-003相同。M+1：243.15。
实施例A-006
本实施例说明化合物A-006的合成方法。
将中间体A-001共0.4g(2.4mmol)溶于20ml无水DCM中，加入665μL(4.8mmol)TEA游离，搅拌5min后，加入0.63g(2.3mmol)Boc-tBu-Thr、0.49g(3.6mmol)HOBt以及0.62g(3.6mmol)EDCI，室温下反应过夜。TLC监测，原料反应完全，终止反应。饱和柠檬酸水溶液洗涤(10mL×2)，取有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶色谱柱分离，得到中间体1a无色油状物共0.61g，收率为68.8％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.14-1.20(m,12H),1.37(s,9H),3.24(t,2H,J＝7.2Hz),3.38-3.65(m,2H),3.72-3.95(m,3H),4.10-4.30(m,1H),4.65-4.94(m,3H),7.34(s,1H)，8.23(s,1H)。M+1:388.22
将中间体1a共0.5g(1.3mmol)溶于5ml无水乙酸乙酯中，加入10mL 4mol/L的HCl/EtOAc，室温下反应过夜，体系出现白色固体，TLC监测，原料反应完全，终止反应。减压过滤，无水乙醚洗涤，得到白色固体A-006共0.25g，收率为73％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.21(m,3H),3.21(t,2H,J＝6.4Hz),3.36-3.65(m,2H),3.7-3.97(m,3H),4.10-4.30(m,1H),4.60-4.71(m,2H),4.86-5.01(m,1H),,5.65(s,1H),8.23-8.28(d,2H,J＝21Hz)。M+1:232.10
实施例A-007至A-014的制备：
A-007：将A-006合成步骤中的替换为/>其余操作与A-006相同。M+1:218.09。
A-007-1：将A-006合成步骤中的替换为/>其余操作与A-006相同。M+1:218.09。
A-008：将A-006合成步骤中的替换为/>其余操作与A-006相同。M+1：230.12。
A-008-1：将A-006合成步骤中的替换为/>其余操作与A-006相同。M+1：230.12。/>
A-009：将A-006合成步骤中的替换为/>其余操作与A-006相同。M+1：188.08。
A-010:将A-006合成步骤中的替换为/>其余操作与A-006相同。M+1：202.09。
A-011:将A-006合成步骤中的替换为/>其余操作与A-006相同。M+1：244.14。
A-012:将A-006合成步骤中的替换为/>其余操作与A-006相同。M+1：278.12。
A-013:将A-006合成步骤中的替换为/>其余操作与A-006相同。M+1：245.10。
A-014:将A-006合成步骤中的替换为/>其余操作与A-006相同。M+1:294.12。
实施例A-020至A-028的制备：
A-020：将A-006合成步骤中的A-001替换为A-015，其余操作与A-006相同。M+1:246.12。
A-021：将A-006合成步骤中的A-001替换为A-015，替换为/>其余操作与A-006相同。M+1：232.10。
A-022：将A-006合成步骤中的A-001替换为A-015，替换为其余操作与A-006相同。M+1：244.14。
A-023:将A-006合成步骤中的A-001替换为A-015，替换为其余操作与A-006相同。M+1：202.09。
A-024:将A-006合成步骤中的A-001替换为A-015，替换为其余操作与A-006相同。M+1：216.11。
A-025:将A-006合成步骤中的A-001替换为A-015，替换为其余操作与A-006相同。M+1：258.16。
A-026:将A-006合成步骤中的A-001替换为A-015，替换为/>其余操作与A-006相同。M+1：292.14。
A-027:将A-006合成步骤中的A-001替换为A-015，替换为其余操作与A-006相同。M+1：259.12。
A-028:将A-006合成步骤中的A-001替换为A-015，替换为其余操作与A-006相同。M+1：308.14。
实施例A-034至A-042的制备：
A-034：将A-006合成步骤中的A-001替换为A-029，其余操作与A-006相同。M+1:260.14。
A-035：将A-006合成步骤中的A-001替换为A-029，替换为其余操作与A-006相同。M+1：246.12。
A-036：将A-006合成步骤中的A-001替换为A-029，替换为其余操作与A-006相同。M+1：258.16。/>
A-037:将A-006合成步骤中的A-001替换为A-029，替换为其余操作与A-006相同。M+1：216.11。
A-038:将A-006合成步骤中的A-001替换为A-029，替换为其余操作与A-006相同。M+1：230.12。
A-039:将A-006合成步骤中的A-001替换为A-029，替换为其余操作与A-006相同。M+1：272.17。
A-040:将A-006合成步骤中的A-001替换为A-029，替换为其余操作与A-006相同。M+1：306.16。
A-041:将A-006合成步骤中的A-001替换为A-029，替换为其余操作与A-006相同。M+1：273.13。/>
A-042:将A-006合成步骤中的A-001替换为A-029，替换为其余操作与A-006相同。M+1：322.15。
实施例A-048至A-056的制备：
A-048：将A-006合成步骤中的A-001替换为A-043，其余操作与A-006相同。M+1:260.14。
A-049：将A-006合成步骤中的A-001替换为A-043，替换为其余操作与A-006相同。M+1：246.12。
A-050：将A-006合成步骤中的A-001替换为A-043，替换为其余操作与A-006相同。M+1：258.16。
A-051:将A-006合成步骤中的A-001替换为A-043，替换为其余操作与A-006相同。M+1：216.11。
A-052:将A-006合成步骤中的A-001替换为A-043，替换为其余操作与A-006相同。M+1：230.12。/>
A-053:将A-006合成步骤中的A-001替换为A-043，替换为其余操作与A-006相同。M+1：272.17。
A-054:将A-006合成步骤中的A-001替换为A-043，替换为其余操作与A-006相同。M+1：306.16。
A-055:将A-006合成步骤中的A-001替换为A-043，替换为其余操作与A-006相同。M+1：273.13。
A-056:将A-006合成步骤中的A-001替换为A-043，替换为其余操作与A-006相同。M+1：322.15。
实施例A-059
本实施例说明化合物A-059的合成方法。
1.中间体A-058的合成
将化合物A-002共0.6g(2.6mmol)溶于20ml无水DCM中，加入1.4mL(10mmol)TEA后将350μL(5mmol)乙酰氯加入5mL DCM中，冰浴条件下用滴液漏斗缓慢滴至反应体系，低温反应半小时后移至室温继续反应4h，TLC监测原料反应完全，终止反应。水洗涤(10mL×3)，取有机相，干燥，过滤，浓缩，硅胶色谱柱分离，得到褐色油状物A-058共0.57g，收率81.4％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.38(s,9H),2.05(s,3H),3.14(t,2H,J＝7.8Hz),3.35(t,2H,J＝5.8Hz),4.13-4.22(d,2H,J＝8.7Hz),4.60-4.63(d,2H,J＝10.2Hz).M+1:273.12
2.中间体A-057的合成
A-057由A-058脱保护而得，其合成方法同A-001.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:2.06(s,3H),3.17(t,2H,J＝6.3Hz),3.34(t,2H,J＝5.8Hz),4.09-4.17(d,2H,J＝6.9Hz),4.49-4.61(d,2H,J＝7.9Hz),9.21(s,1H)。M+1:173.07
3.终产物A-059的合成
合成方法同A-058。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.73(s,3H),2.06(s,3H),3.01(t,2H,J＝6Hz),3.74-3.82(m,3H),4.05-4.07(d,1H,J＝10Hz),4.64-4.66(d,1H,J＝9.6Hz),4.90-4.92(d,1H,J＝8.8Hz)。
M+1:215.08
根据A-058的合成方法，制备如下产物：
实施例A-070、A-078、A-086的制备：
A-070：将A-002替换为A-016，其余操作与A-058相同。M+1：287.14。
A-078：将A-002替换为A-030，其余操作与A-058相同。M+1：301.15。
A-086：将A-002替换为A-044，其余操作与A-058相同。M+1：301.15。
实施例A-094、A-102、A-110、A-118的制备：
A-094：将乙酰氯替换为异丁酰氯，其余操作与A-058相同。M+1：301.15。
A-102：将A-002替换为A-016，将乙酰氯替换为异丁酰氯，其余操作与A-058相同。M+1：315.17。
A-110：将A-002替换为A-030，将乙酰氯替换为异丁酰氯，其余操作与A-058相同。M+1：329.18。
A-118：将A-002替换为A-044，将乙酰氯替换为异丁酰氯，其余操作与A-058相同。M+1：329.18。
实施例A-126、A-134、A-142、A-150的制备：
A-126：将乙酰氯替换为特戊酰基，其余操作与A-058相同。M+1：315.17。
A-134：将A-002替换为A-016，将乙酰氯替换为特戊酰氯，其余操作与A-058相同。M+1：329.18。
A-142：将A-002替换为A-030，将乙酰氯替换为特戊酰氯，其余操作与A-058相同。M+1：343.20。
A-150：将A-002替换为A-044，将乙酰氯替换为特戊酰氯，其余操作与A-058相同。M+1：343.20。
实施例A-158、A-166、A-174、A-182的制备：
A-158：将溶剂替换为DMF，将乙酰氯替换为碘代异丁烷，将TEA替换为碳酸钾，其余操作与A-058相同。M+1：287.17。
A-166：将A-002替换为A-016，将溶剂替换为DMF，将乙酰氯替换为碘代异丁烷，将TEA替换为碳酸钾，其余操作与A-058相同。M+1：301.19。
A-174：将A-002替换为A-030，将溶剂替换为DMF，将乙酰氯替换为碘代异丁烷，将TEA替换为碳酸钾，其余操作与A-058相同。M+1：315.20。
A-182：将A-002替换为A-044，将溶剂替换为DMF，将乙酰氯替换为碘代异丁烷，将TEA替换为碳酸钾，其余操作与A-058相同。M+1：315.20。
实施例A-190、A-198、A-206、A-214的制备：
A-190：将碘代异丁烷替换为溴化苄，其余操作与A-158相同。M+1：321.16。
A-198：将碘代异丁烷替换为溴化苄，其余操作与A-158相同。M+1：335.17。
A-206：将碘代异丁烷替换为溴化苄，其余操作与A-158相同。M+1：349.19。
A-214：将碘代异丁烷替换为溴化苄，其余操作与A-158相同。M+1：349.19。
实施例A-222、A-230、A-238、A-246的制备：
A-222：将溶剂替换为DMF，将乙酰氯替换为碘甲烷，将TEA替换为碳酸钾，其余操作与A-058相同。M+1：245.12。
A-230：将A-002替换为A-016，将溶剂替换为DMF，将乙酰氯替换为碘甲烷，将TEA替换为碳酸钾，其余操作与A-058相同。M+1：259.14。
A-238：将A-002替换为A-030，将溶剂替换为DMF，将乙酰氯替换为碘甲烷，将TEA替换为碳酸钾，其余操作与A-058相同。M+1：273.16。
A-246：将A-002替换为A-044，将溶剂替换为DMF，将乙酰氯替换为碘甲烷，将TEA替换为碳酸钾，其余操作与A-058相同。M+1：273.16。
根据A-057的合成方法，制备如下产物：
实施例A-069、A-077、A-085的制备：
A-069：将A-058替换为A-070，其余操作与A-057相同。M+1：187.08。
A-077：将A-058替换为A-078，其余操作与A-057相同。M+1：201.10。
A-085：将A-058替换为A-086，其余操作与A-057相同。M+1：201.10。
实施例A-093、A-101、A-109、A-117的制备：
A-093：将A-058替换为A-094，其余操作与A-057相同。M+1：201.10。
A-101：将A-058替换为A-102，其余操作与A-057相同。M+1：215.11。
A-109：将A-058替换为A-110，其余操作与A-057相同。M+1：229.13。
A-117：将A-058替换为A-118，其余操作与A-057相同。M+1：229.13。
实施例A-125、A-133、A-141、A-149的制备：
A-125：将A-058替换为A-126，其余操作与A-057相同。M+1：215.11。
A-133：将A-058替换为A-134，其余操作与A-057相同。M+1：229.13。
A-141：将A-058替换为A-142，其余操作与A-057相同。M+1：243.15。
A-149：将A-058替换为A-150，其余操作与A-057相同。M+1：243.15。
实施例A-157、A-165、A-173、A-181的制备：
A-157：将A-058替换为A-158，其余操作与A-057相同。M+1：187.12。
A-165：将A-058替换为A-166，其余操作与A-057相同。M+1：201.13。
A-173：将A-058替换为A-174，其余操作与A-057相同。M+1：215.15。
A-181：将A-058替换为A-182，其余操作与A-057相同。M+1：215.15。
实施例A-189、A-197、A-205、A-213的制备：
A-189：将A-058替换为A-190，其余操作与A-057相同。M+1：221.10。
A-197：将A-058替换为A-198，其余操作与A-057相同。M+1：235.12。
A-205：将A-058替换为A-206，其余操作与A-057相同。M+1：249.13。
A-213：将A-058替换为A-214，其余操作与A-057相同。M+1：249.13。
实施例A-221、A-229、A-237、A-245的制备：
A-221：将A-058替换为A-222，其余操作与A-057相同。M+1：145.07。
A-229：将A-058替换为A-230，其余操作与A-057相同。M+1：159.09。
A-237：将A-058替换为A-238，其余操作与A-057相同。M+1：173.10。
A-245：将A-058替换为A-246，其余操作与A-057相同。M+1：173.10。
根据A-059的合成方法，制备如下产物：
实施例A-060、A-061的制备：
A-060：以A-057为原料，将乙酰氯替换为异丁酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：243.11。
A-061：以A-057为原料，将乙酰氯替换为特戊酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：257.12。
实施例A-062至A-064的制备：
A-062：以A-057为原料，将溶剂替换为DMF，将乙酰氯替换为碘甲烷，将TEA替换为碳酸钾，其余操作与A-059相同。M+1：187.08。
A-063:以A-057为原料，将溶剂替换为DMF，将乙酰氯替换为碘乙烷，将TEA替换为碳酸钾，其余操作与A-062相同。M+1：201.10。
A-064:以A-057为原料，将溶剂替换为DMF，将乙酰氯替换为将TEA替换为碳酸钾，其余操作与A-062相同。M+1：230.09。
实施例A-071至A-073的制备：
A-071：以A-069为原料，其余操作与A-059相同。M+1：229.09。
A-072：以A-069为原料，将乙酰氯替换为异丁酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：257.12。
A-073：以A-069为原料，将乙酰氯替换为特戊酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：271.14。
实施例A-079至A-081的制备：
A-079：以A-077为原料，其余操作与A-059相同。M+1：243.11。
A-080：以A-077为原料，将乙酰氯替换为异丁酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：271.14。
A-081：以A-077为原料，将乙酰氯替换为特戊酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：285.16。
实施例A-087至A-089的制备：
A-087：以A-085为原料，其余操作与A-059相同。M+1：243.11。
A-088：以A-085为原料，将乙酰氯替换为异丁酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：271.14。
A-089：以A-085为原料，将乙酰氯替换为特戊酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：285.16。
实施例A-095至A-097的制备：
A-095：以A-093为原料，乙酰氯替换为其余操作与A-059相同。M+1:258.12。
A-096：以A-093为原料，将乙酰氯替换为异丁酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：271.14。
A-097：以A-093为原料，将乙酰氯替换为特戊酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：285.16。
实施例A-103至A-105的制备：
A-103：以A-101为原料，其余操作与A-059相同。M+1：257.12。
A-104：以A-101为原料，将乙酰氯替换为异丁酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：285.16。
A-105：以A-101为原料，将乙酰氯替换为特戊酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：299.17。
实施例A-111至A-113的制备：
A-111：以A-109为原料，其余操作与A-059相同；
A-112：以A-109为原料，将乙酰氯替换为异丁酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：299.17。
A-113：以A-109为原料，将乙酰氯替换为特戊酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：313.19。
实施例A-119至A-121的制备：
A-119：以A-117为原料，其余操作与A-059相同。M+1：271.14。
A-120：以A-117为原料，将乙酰氯替换为异丁酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：299.17。
A-121：以A-117为原料，将乙酰氯替换为特戊酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：313.19。
实施例A-127至A-129的制备：
A-127：以A-125为原料，其余操作与A-059相同。M+1:257.12。
A-128：以A-125为原料，将乙酰氯替换为异丁酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：285.16。
A-129：以A-125为原料，将乙酰氯替换为特戊酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：299.17。
实施例A-135至A-137的制备：
A-135：以A-133为原料，其余操作与A-059相同。M+1：271.14。
A-136：以A-133为原料，将乙酰氯替换为异丁酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：299.17。
A-137：以A-133为原料，将乙酰氯替换为特戊酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：313.19。
实施例A-143至A-145的制备：
A-143：以A-141为原料，其余操作与A-059相同。M+1：285.16。
A-144：以A-141为原料，将乙酰氯替换为异丁酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：313.19。
A-145：以A-141为原料，将乙酰氯替换为特戊酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：327.20。
实施例A-151至A-153的制备：
A-151：以A-149为原料，其余操作与A-059相同。M+1：285.16。
A-152：以A-149为原料，将乙酰氯替换为异丁酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：313.19。
A-153：以A-149为原料，将乙酰氯替换为特戊酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：327.20。
实施例A-159至A-161的制备：
A-159：以A-157为原料，其余操作与A-059相同。M+1:229.13。
A-160：以A-157为原料，将乙酰氯替换为异丁酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：257.16。
A-161：以A-157为原料，将乙酰氯替换为特戊酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：271.18。
实施例A-167至A-169的制备：
A-167：以A-165为原料，其余操作与A-059相同。M+1：243.15。
A-168：以A-165为原料，将乙酰氯替换为异丁酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：271.18。
A-169：以A-165为原料，将乙酰氯替换为特戊酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：285.19。
实施例A-175至A-177的制备：
A-175：以A-173为原料，其余操作与A-059相同。M+1：257.16。
A-176：以A-173为原料，将乙酰氯替换为异丁酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：285.19。
A-177：以A-173为原料，将乙酰氯替换为特戊酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：299.21。
实施例A-183至A-185的制备：
A-183：以A-181为原料，其余操作与A-059相同。M+1：257.16。
A-184：以A-181为原料，将乙酰氯替换为异丁酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：285.19。
A-185：以A-181为原料，将乙酰氯替换为特戊酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：299.21。
实施例A-191至A-193的制备：
A-191：以A-189为原料，其余操作与A-059相同。M+1:263.11。
A-192：以A-189为原料，将乙酰氯替换为异丁酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：291.15。
A-193：以A-189为原料，将乙酰氯替换为特戊酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：305.16。
实施例A-199至A-201的制备：
A-199：以A-197为原料，其余操作与A-059相同。M+1：277.13。
A-200：以A-197为原料，将乙酰氯替换为异丁酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：305.16。
A-201：以A-197为原料，将乙酰氯替换为特戊酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：319.18。
实施例A-207至A-209的制备：
A-207：以A-205为原料，其余操作与A-059相同。M+1：291.15。
A-208：以A-205为原料，将乙酰氯替换为异丁酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：319.18。
A-209：以A-205为原料，将乙酰氯替换为特戊酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：333.19。
实施例A-215至A-217的制备：
A-215：以A-213为原料，其余操作与A-059相同。M+1：291.15。
A-216：以A-213为原料，将乙酰氯替换为异丁酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：319.18。
A-217：以A-213为原料，将乙酰氯替换为特戊酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：333.19。
实施例A-223至A-225的制备：
A-223：以A-221为原料，其余操作与A-059相同。M+1:187.08。
A-224：以A-221为原料，将乙酰氯替换为异丁酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：215.11。
A-225：以A-221为原料，将乙酰氯替换为特戊酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：229.13。
实施例A-231至A-233的制备：
A-231：以A-229为原料，其余操作与A-059相同。M+1：201.10。
A-232：以A-229为原料，将乙酰氯替换为异丁酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：229.13。
A-233:以A-229为原料，将乙酰氯替换为特戊酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：243.15。
实施例A-239至A-241的制备：
A-239：以A-237为原料，其余操作与A-059相同。M+1：215.11。
A-240：以A-237为原料，将乙酰氯替换为异丁酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：243.15。
A-241:以A-237为原料，将乙酰氯替换为特戊酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：257.16。
实施例A-247至A-249的制备：
A-247：以A-245为原料，其余操作与A-059相同。M+1：215.11。
A-248：以A-245为原料，将乙酰氯替换为异丁酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：243.15。
A-249：以A-245为原料，将乙酰氯替换为特戊酰氯，其余操作与A-059相同。M+1：257.16。
实施例A-066
本实施例说明化合物A-066的合成方法。
1.中间体2a的合成方法
冰浴条件下将化合物A-057共0.3g(1.74mmol)溶于20ml无水DCM中，加入490μL(3.5mmol)TEA搅拌游离5min后，加入Boc-tBu-Thr0.49g(1.74mmol)、HOBt 0.35g(2.6mmol)以及EDCI 0.5g(2.6mmol)，逐渐恢复至室温，反应6h后TLC监测，原料反应完全，终止反应。饱和柠檬酸水溶液洗涤(10mL×3)，取有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶色谱柱分离，得到中间体2a无色油状物共0.59g，收率为78％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.13-1.22(m,12H),1.37(s,9H),2.34(s,3H),3.25(t,2H,J＝5.9Hz),3.37-3.98(m,4H),4.09-4.28(m,1H),4.58-4.89(m,3H),7.89(s,1H)。M+1:430.23
2.终产物A-066的合成方法
将中间体2a共0.5g(1.17mmol)溶于5mL无水乙酸乙酯中，加入10mL 4mol/L的HCl/EtOAc，室温下反应过夜，体系出现白色固体，TLC监测，原料反应完全，终止反应。减压过滤，无水乙醚洗涤，得到白色固体A-066共0.26g，收率为72.6％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.17-1.22(m,3H),2.36(s,3H),3.23(t,2H,J＝6.7Hz),3.35-3.95(m,4H),4.12-4.32(m,1H),4.58-4.92(m,3H),5.65(s,1H),8.21-8.29(d,2H,J＝19Hz)。M+1:274.11
实施例A-065、A-067至A-068的制备：
A-065：将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：230.09。/>
A-067：将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：260.10。
A-068：将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：272.14。
实施例A-074至A-076的制备：
A-074：将A-057替换为A-069，其余操作与A-066相同。M+1:288.13。
A-075：将A-057替换为A-069，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：274.11。
A-076：将A-057替换为A-069，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：286.15。
实施例A-082至A-084的制备：
A-082：将A-057替换为A-077，其余操作与A-066相同。
A-083：将A-057替换为A-077，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：288.13。
A-084：将A-057替换为A-077，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1:300.17。
实施例A-090至A-092的制备：
A-090：将A-057替换为A-085，其余操作与A-066相同。M+1：302.15。
A-091：将A-057替换为A-085，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：288.13。
A-092：将A-057替换为A-085，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：300.17。
实施例A-098至A-100的制备：
A-098：将A-057替换为A-093，其余操作与A-066相同。M+1:302.15。
A-099：将A-057替换为A-093，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：288.13。
A-100：将A-057替换为A-093，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：300.17。
实施例A-106至A-108的制备：
A-106：将A-057替换为A-101，其余操作与A-066相同。M+1:316.16。
A-107：将A-057替换为A-101，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：302.15。
A-108：将A-057替换为A-101，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：314.18。
实施例A-114至A-116的制备：
A-114：将A-057替换为A-109，其余操作与A-066相同。M+1：330.18。
A-115：将A-057替换为A-109，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：316.16。
A-116：将A-057替换为A-109，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：328.20。
实施例A-122至A-124的制备：
A-122：将A-057替换为A-117，其余操作与A-066相同。M+1:330.18。
A-123：将A-057替换为A-117，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：316.16。
A-124：将A-057替换为A-117，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：328.20。
实施例A-130至A-132的制备：
A-130：将A-057替换为A-125，其余操作与A-066相同M+1:316.16。
A-131：将A-057替换为A-125，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：302.15。
A-132：将A-057替换为A-125，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：314.18。
实施例A-138至A-140的制备：
A-138：将A-057替换为A-133，其余操作与A-066相同。M+1：330.18。
A-139：将A-057替换为A-133，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：316.16。
A-140：将A-057替换为A-133，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：328.20。
实施例A-146至A-148的制备：
A-146：将A-057替换为A-141，其余操作与A-066相同。M+1：344.19。
A-147：将A-057替换为A-141，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：330.18。
A-148：将A-057替换为A-141，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：342.21。
实施例A-154至A-156的制备：
A-154：将A-057替换为A-149，其余操作与A-066相同。M+1：344.19。
A-155：将A-057替换为A-149，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：330.18。
A-156：将A-057替换为A-149，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：342.21。
实施例A-162至A-164的制备：
A-162：将A-057替换为A-157，其余操作与A-066相同。M+1:288.17。
A-163：将A-057替换为A-157，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：274.15。
A-164：将A-057替换为A-157，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：286.19。
实施例A-170至A-172的制备：
A-170：将A-057替换为A-165，其余操作与A-066相同。M+1：302.18。
A-171：将A-057替换为A-165，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：288.17。
A-172：将A-057替换为A-165，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：300.20。
实施例A-178至A-180的制备：
A-178：将A-057替换为A-173，其余操作与A-066相同。M+1：316.20。
A-179：将A-057替换为A-173，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：302.18。
A-180：将A-057替换为A-173，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：314.22。
实施例A-186至A-188的制备：
A-186：将A-057替换为A-181，其余操作与A-066相同。M+1：315.20。
A-187：将A-057替换为A-181，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：302.18。
A-188：将A-057替换为A-181，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：314.22。
实施例A-194至A-196的制备：
A-194：将A-057替换为A-189，其余操作与A-066相同。M+1：322.15。
A-195：将A-057替换为A-189，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：308.14。
A-196：将A-057替换为A-189，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：320.17。
实施例A-202至A-204的制备：
A-202：将A-057替换为A-197，其余操作与A-066相同。M+1：336.17。
A-203：将A-057替换为A-197，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：322.15。
A-204：将A-057替换为A-197，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：334.19。
实施例A-210至A-212的制备：
A-210：将A-057替换为A-205，其余操作与A-066相同。M+1:350.18。
A-211：将A-057替换为A-205，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：336.17。
A-212：将A-057替换为A-205，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：348.20。
实施例A-218至A-220的制备：
A-218：将A-057替换为A-213，其余操作与A-066相同。M+1：350.18。
A-219：将A-057替换为A-213，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：336.17。
A-220：将A-057替换为A-213，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：348.20。
实施例A-226至A-228的制备：
A-226：将A-057替换为A-221，其余操作与A-066相同。M+1:246.12。
A-227：将A-057替换为A-221，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：232.10。
A-228：将A-057替换为A-221，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：244.14。
实施例A-234至A-236的制备：
A-234：将A-057替换为A-229，其余操作与A-066相同。M+1：260.14。
A-235：将A-057替换为A-229，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：246.12。
A-236：将A-057替换为A-229，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：258.16。
实施例A-242至A-244的制备：
A-242：将A-057替换为A-237，其余操作与A-066相同。M+1：274.15。
A-243：将A-057替换为A-237，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：260.14。
A-244：将A-057替换为A-237，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：272.17。
实施例A-250至A-252的制备：
A-250：将A-057替换为A-245，其余操作与A-066相同。M+1:274.15。
A-251：将A-057替换为A-245，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：260.14。
A-252：将A-057替换为A-245，将原料替换为/>其余操作与A-066相同。M+1：272.17。
实施例A-253
本实施例说明化合物A-253的合成方法。
1.中间体3a的合成方法
-15℃下，将原料L-半胱氨酸甲酯盐酸盐1.8g(10mmol)溶于100mL甲醇中充分搅拌溶解，加入TEA1.75mL(15mmol)，原料充分游离后，加入原料1-Boc-3-氮杂环丁酮1.8g(10mmol，1.0eq)，继续低温反应15min后转入室温。室温反应4h后，TLC监测原料反应完全，旋干反应液，浓缩物用100mL乙酸乙酯溶解，少量水洗涤多次(15ml×4)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物用硅胶柱纯化(PE：EtOAc＝2:1)，得黄色透明油状物中间体3a共2.4g，收率83％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.37(s,9H),3.06-3.55(m,6H),3.91-4.19(m,4H),8.69(s,1H).M+1:289.11
2.中间体A-254的合成方法
将中间体3a共0.8g(2.8mmol)溶于5mL无水甲醇中，加入7mol/L的NH3/CH3OH溶液5mL，室温下搅拌过夜，TLC检测，原料反应完全，终止反应。减压浓缩，得到白色固体，石油醚搅拌改善性状，过滤，得到0.68g白色固体即A-254，收率为90.7％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.37(s,9H),3.02-3.27(m,2H),3.36-3.45(m,1H),3.94-4.23(m,4H),8.14(s,2H),8.78(s,1H).M+1:274.11
3.产物A-253的合成方法
将0.4g A-254溶于3mL无水乙酸乙酯中，加入4mol/L的HCl/EtOAc共5mL，室温下搅拌4h后，TLC检测，原料反应完全，体系出现白色固体，过滤无水乙醚洗涤，得到0.21g终产物A-253，收率为70％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:3.04-3.28(m,2H),3.37-3.42(m,1H),3.91-4.22(m,4H),8.15(s,2H),8.54(s,1H).M+1:174.06
同理，在中间体3a的合成过程中，将原料1-Boc-3-氮杂环丁酮替换为N-Boc-3-吡咯烷酮、N-Boc-4-哌啶酮、N-Boc-3-哌啶酮，其余操作与中间体3a的合成相同，可分别制得中间体3b、中间体3c、中间体3d。
实施例A-262、A-270、A-278的制备：
A-262：将中间体3a替换为中间体3b，其余操作与A-254相同。M+1：288.13。
A-270：将中间体3a替换为中间体3c，其余操作与A-254相同。M+1：302.15。
A-278：将中间体3a替换为中间体3d，其余操作与A-254相同。M+1：302.15。
实施例A-261、A-269、A-277的制备：
A-261：将A-254替换为A-262，其余操作与A-253相同。M+1：188.08。
A-269：将A-254替换为A-270，其余操作与A-253相同。M+1：202.09。
A-277：将A-254替换为A-278，其余操作与A-253相同。M+1：202.09。
实施例A-255
本实施例说明化合物A-255的合成方法。
1.中间体4a的合成方法
将中间体3a共2.4g(8.3mmol)溶于10mL无水乙酸乙酯，冰浴条件下，加入20mL4mol/L的盐酸/乙酸乙酯溶液，反应过夜，有类白色固体析出，TLC检测，原料反应完全；过滤，无水乙醚洗涤，干燥，得1.8g中间体4a。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:3.05-3.55(m,6H),3.91-4.19(m,4H),8.26(s,1H),8.69(s,1H).M+1:189.06
2.中间体5a的合成方法
冰浴条件下，将1.6g(7.15mmol)中间体4a溶于20mL DCM中，加入4mL(28mmol)TEA游离后，缓慢滴加1mL(14mmol)乙酰氯，逐渐恢复至室温，反应过夜。TLC检测，原料反应完全，终止反应，饱和柠檬酸水溶液洗涤(10mL×3)，取有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶色谱柱分离，得到1.53g淡黄色油状物，即中间体5a，收率为76.5％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:2.05(s,3H),3.07-3.53(m,6H),3.95-4.21(m,4H),8.48(s,1H).M+1:231.07
3.产物A-255的合成方法
将中间体5a进行氨解,此步合成方法同A-254。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:2.04(s,3H),3.02-3.25(m,2H),3.38-3.47(m,1H),3.97-4.22(m,4H),8.23(s,2H),9.01(s,1H).M+1:216.07
在中间体4a的合成过程中，将原料中间体3a替换为中间体3b、中间体3c、中间体3d，其余操作与中间体4a的合成相同，可分别制得中间体4b、中间体4c、中间体4d；
同理，在中间体5a的合成过程中，将原料中间体4a替换为中间体4b、中间体4c、中间体4d，其余操作与中间体5a的合成相同，可分别制得中间体5b、中间体5c、中间体5d；
同理，在中间体5a的合成过程中，将乙酰氯分别替换为异丁酰氯、特戊酰氯，可分别制得中间体6a、6b、6c、6d，中间体7a、7b、7c、7d。
A-256至A-257的制备：
A-256：将中间体5a替换为中间体6a，其他操作与A-255相同。M+1：244.10。
A-257：将中间体5a替换为中间体7a，其他操作与A-255相同。M+1：258.12。
A-263至A-265的制备：
A-263：将中间体5a替换为中间体5b，其他操作与A-255相同。M+1：230.09。
A-264：将中间体5a替换为中间体6b，其他操作与A-255相同。M+1：258.12。
A-265：将中间体5a替换为中间体7b，其他操作与A-255相同。M+1：272.14。
A-271至A-273的制备：
A-271：将中间体5a替换为中间体5c，其他操作与A-255相同。M+1：244.10。
A-272：将中间体5a替换为中间体6c，其他操作与A-255相同。M+1：272.14。
A-273：将中间体5a替换为中间体7c，其他操作与A-255相同。M+1：286.15。
A-279至A-281的制备：
A-279：将中间体5a替换为中间体5d，其他操作与A-255相同。M+1：244.10。
A-280：将中间体5a替换为中间体6d，其他操作与A-255相同。M+1：272.14。
A-281：将中间体5a替换为中间体7d，其他操作与A-255相同。M+1：286.15。
实施例A-258
本实施例说明化合物A-258的合成方法。
1.中间体8a的合成方法
将中间体4a共1.8g(8mmol)溶于50mL二氯甲烷，冰浴下加入三乙胺0.89g(8.8mmol)，充分游离后加入Boc-tBu-Thr 2.2g(8mmol)、HOBt 1.18g(8.8mmol)、EDCI1.68g(8.8mmol)，自然恢复至室温反应，TLC监测。反应完全后，依次用柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩物用硅胶柱纯化，石油醚：乙酸乙酯＝1:1，得中间体8a共1.9g，收率53％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.12-1.20(m,12H),1.37(s,9H),3.14-3.41(m,2H),3.59-3.87(m,5H),4.04-4.84(m,5H),7.84(s,1H),8.52(s,1H).M+1:446.22
2.中间体9a的合成方法
将中间体8a共1.5g(3.37mmol)溶于少量甲醇，冰浴下加入7mol/L的NH3/CH3OH溶液10mL，反应过夜。TLC检测，原料反应完全后，旋干反应液，得类白色固体中间体9a共1.45g，收率为99.4％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.12-1.22(m,12H),1.37(s,9H),3.15-3.43(m,2H),3.59-3.89(m,2H),4.07-4.81(m,5H),7.84(s,1H),8.24(s,2H),8.57(s,1H).M+1:431.22
3.产物A-258的合成方法
将中间体9a共1.3g(3mmol)溶于10mL无水乙酸乙酯，冰浴下加入4mol/L的HCl/EtOAc溶液10mL，逐渐恢复至室温；反应6h后，TLC检测，原料反应完全，体系有白色固体析出，过滤，无水乙醚洗涤，即得终产物A-258共0.81g，收率为86.1％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.12-1.17(m,3H),3.05-3.17(m,1H),3.39-3.43(m,1H),3.72-3.92(m,2H),4.06-4.81(m,5H),5.65(s,1H),7.55(s,1H),7.93(s,2H),8.24(s,2H)..M+1:275.11
将中间体4a分别替换为中间体4b、中间体4c、中间体4d，可分别制得中间体8b、中间体8c、中间体8d；并相应制得中间体9b、中间体9c、中间体9d。
将中间体4a分别替换为中间体4b、中间体4c、中间体4d，并将原料替换为/>可分别制得中间体10a、中间体10b、中间体10c、中间体10d；并相应制得中间体11a、中间体11b、中间体11c、中间体11d。/>
将中间体4a分别替换为中间体4b、中间体4c、中间体4d，并将原料替换为/>可分别制得中间体12a、中间体12b、中间体12c、中间体12d；并相应制得中间体13a、中间体13b、中间体13c、中间体13d。
实施例A-259至A-260的制备：
A-259：将原料替换为/>其余操作与A-258相同。M+1：261.09。
A-260：将原料替换为/>其余操作与A-258相同。M+1：273.13。
实施例A-266至A-268的制备：
A-266：将原料中间体4a替换为中间体4b，其余操作与A-258相同。M+1：289.13。
A-267：将原料中间体4a替换为中间体4b，将原料替换为其余操作与A-258相同。M+1：275.11。
A-268：将原料中间体4a替换为中间体4b，将原料替换为其余操作与A-258相同。M+1：287.15。
实施例A-274至A-276的制备：
A-274：将原料中间体4a替换为中间体4c，其余操作与A-258相同。M+1:303.14。
A-275：将原料中间体4a替换为中间体4c，将原料替换为其余操作与A-258相同。M+1：289.13。
A-276：将原料中间体4a替换为中间体4c，将原料替换为/>其余操作与A-258相同。M+1：301.16。
实施例A-282至A-284的制备：
A-282：将原料中间体4a替换为中间体4d，其余操作与A-258相同。M+1：303.14。
A-283：将原料中间体4a替换为中间体4d，将原料替换为其余操作与A-258相同。M+1：289.13。
A-284：将原料中间体4a替换为中间体4d，将原料替换为其余操作与A-258相同。M+1：301.16。
实施例A-285
本实施例说明化合物A-285的合成方法。
冰浴条件下，将0.8g(1.74mmol)中间体8a溶于10mL无水乙酸乙酯，加入4mol/L的HCl/EtOAc共5mL，逐渐恢复至室温。反应4h后，TLC检测，原料反应完全，体系出现白色固体。终止反应，减压过滤，取滤饼，至于15mL无水乙酸乙酯继续搅拌10min后过滤，得到白色固体A-285共0.51g，收率为90.1％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.12-1.17(m,3H),3.07-3.19(m,1H),3.38-3.42(m,1H),3.68-3.91(m,5H),4.07-4.83(m,5H),5.63(s,1H),7.53(s,1H),7.88(s,2H M+1:290.11
实施例A-286至A-287的制备
A-286：将中间体8a替换为中间体10a，其余操作与A-285相同。M+1：276.09。
A-287：将中间体8a替换为中间体12a，其余操作与A-285相同。M+1：288.13。
实施例A-288至A-290的制备
A-288：将中间体8a替换为中间体8b，其余操作与A-285相同。M+1：304.13。
A-289：将中间体8a替换为中间体10b，其余操作与A-285相同。M+1：290.11。
A-290：将中间体8a替换为中间体12b，其余操作与A-285相同。M+1：302.15。
实施例A-291至A-293的制备
A-291：将中间体8a替换为中间体8c，其余操作与A-285相同。M+1:318.14。
A-292：将中间体8a替换为中间体10c，其余操作与A-285相同。M+1：304.13。
A-293：将中间体8a替换为中间体12c，其余操作与A-285相同。M+1：316.16。
实施例A-294至A-296的制备
A-294：将中间体8a替换为中间体8d，其余操作与A-285相同。M+1：318.14。
A-295：将中间体8a替换为中间体10d，其余操作与A-285相同。M+1：304.13。
A-296：将中间体8a替换为中间体12d，其余操作与A-285相同。M+1：316.16。
实施例A-302
本实施例说明化合物A-302的合成方法。
1.中间体14a的合成方法
将0.7g(1.6mmol)中间体9a溶于10mL无水DCM中，加入832μL(6mmol)的TEA，于冰浴条件下加入0.7g三氟醋酸酐(TFAA,3.2mmol),逐渐恢复至室温，室温下搅拌12h，TLC检测，原料反应完全，终止反应，有机相分别用10mL水洗、10mL饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，硅胶色谱柱分离(PE:EtOAc＝2:1)，得到终产物中间体14a共0.62g，收率为92％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.13-1.21(m,12H),1.37(s,9H),3.03-3.14(m,1H),3.39-3.42(m,1H),3.69-3.86(m,2H),4.03-4.75(m,5H),7.81(s,1H),8.34(s,1H).M+1:413.21
2.实施例A-302的制备：
冰浴条件下将0.5g中间体14a溶于10mL无水乙酸乙酯中，充分搅拌溶解，加入4mol/L的HCl/EtOAc共5mL，逐渐恢复至室温。室温下反应5h后，体系出现黄色固体，TLC检测原料反应完全，终止反应。过滤，取滤饼，无水乙酸乙酯搅拌15min后过滤，得到A-302共0.26g，收率83％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.13-1.18(m,3H),3.06-3.18(m,1H),3.39-3.42(m,1H),3.74-3.91(m,2H),4.05-4.79(m,5H),5.68(s,1H),8.29(s,,2H),8.52(s,1H).M+1:257.10
实施例A-297～A-301、A-303、A-304的制备：
A-297：将中间体9a替换为A-254，其余操作与A-302相同。M+1：156.05。
A-298：将中间体9a替换为A-254，其余操作与中间体14a相同。M+1：256.10。
A-299：将中间体9a替换为A-255，其余操作与中间体14a相同。M+1:198.06。
A-300：将中间体9a替换为A-256，其余操作与中间体14a相同。M+1：226.09。
A-301：将中间体9a替换为A-257，其余操作与中间体14a相同。M+1：240.11。
A-303：将中间体9a替换为中间体11a，其余操作与A-302相同。M+1：243.08。
A-304：将中间体9a替换为中间体13a，其余操作与A-302相同。M+1：255.12。
实施例A-305至A-312的制备：
A-305：将中间体9a替换为A-262，其余操作与A-302相同。M+1：170.07。
A-306：将中间体9a替换为A-262，其余操作与中间体14a相同。M+1：270.12。
A-307：将中间体9a替换为A-263，其余操作与中间体14a相同。M+1：212.08。
A-308：将中间体9a替换为A-264，其余操作与中间体14a相同。M+1：240.11。
A-309：将中间体9a替换为A-265，其余操作与中间体14a相同。M+1：254.12。
A-310：将中间体9a替换为中间体9b，其余操作与A-302相同。M+1：271.12。
A-311：将中间体9a替换为中间体11b，其余操作与A-302相同。M+1：257.10。
A-312：将中间体9a替换为中间体13b，其余操作与A-302相同。M+1：269.14。
实施例A-313至A-320的制备：
A-313：将中间体9a替换为A-270，其余操作与A-302相同184.08
A-314：将中间体9a替换为A-270，其余操作与中间体14a相同。M+1：284.14。
A-315：将中间体9a替换为A-271，其余操作与中间体14a相同。M+1：226.09。
A-316：将中间体9a替换为A-272，其余操作与中间体14a相同。M+1：254.12。
A-317：将中间体9a替换为A-273，其余操作与中间体14a相同。M+1：268.14。
A-318：将中间体9a替换为中间体9c，其余操作与A-302相同。M+1:285.13。
A-319：将中间体9a替换为中间体11c，其余操作与A-302相同。M+1：271.12。
A-320：将中间体9a替换为中间体13c，其余操作与A-302相同。M+1：283.15。
实施例A-321至A-328的制备：
A-321：将中间体9a替换为A-278，其余操作与A-302相同。M+1：184.08。
A-322：将中间体9a替换为A-278，其余操作与中间体14a相同。M+1：284.14。
A-323：将中间体9a替换为A-279，其余操作与中间体14a相同。M+1：226.09。
A-324：将中间体9a替换为A-280，其余操作与中间体14a相同。M+1：254.12。
A-325：将中间体9a替换为A-281，其余操作与中间体14a相同。M+1：268.14。
A-326：将中间体9a替换中间体9d，其余操作与A-302相同。M+1：285.13。
A-327：将中间体9a替换为中间体11d，其余操作与A-302相同。M+1：271.12。
A-328：将中间体9a替换为中间体13d，其余操作与A-302相同。M+1：283.15。
实施例A-329的合成
/>
1.中间体15a的合成
冰浴条件下，将0.5g(1.5mmol)Fmoc-Val溶于10mL无水DCM中，加入2滴DMF催化，后加入230μL(1.65mmol)TEA,逐滴滴加草酰氯133μL(1.58mmol)，恢复至室温，反应过夜；TLC检测原料反应完全，向反应体系加入化合物A-002 0.35g(1.5mmol)，继续室温搅拌4h后，TLC检测原料反应完全，终止反应；饱和柠檬酸洗涤2次，饱和氯化钠溶液洗涤1次，取有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶色谱柱分离(PE：EtOAC＝3:1)，得到无色油状物共0.69g，收率为83.3％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.12-1.23(m,6H),1.37(9H),2.15-2.25(m,1H),3.16-3.73(m,5H),4.16-4.79(m,8H),7.21-8.29(m,9H)。M+1:552.25
2.中间体16a的合成
将0.48g中间体15a溶于5mL无水乙腈中，加入5mL二乙胺，50℃内温下反应4h后，TLC监测，原料反应完全，终止反应；减压旋干，加入10ml DCM,继续旋干，重复2次；硅胶色谱柱分离，得0.25g油状物，收率为87.2％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.12-1.20(m,6H),1.37(s,9H),2.14-2.27(m,1H),3.13-3.77(m,5H),4.13-4.57(m,4H),8.23(s,2H).M+1:330.18
3.A-329的合成
将0.25g中间体16溶于4mL乙酸乙酯，加入3mL 4mol/L的HCl/EtOAc，室温下搅拌3h，TLC监测，原料反应完全，体系出现白色固体，过滤，干燥，得到0.16g白色固体，收率为79％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.12-1.19(m,6H),2.14-2.25(m,1H),3.13-3.75(m,5H),4.16-4.61(m,4H),8.29(s,2H),9.01(s,1H)。M+1:230.12
实施例A-330的合成
中间体17a的合成：
合成方法与A-329相同，共得到0.65g淡黄色固体，收率为89.3％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.14-1.27(m,6H),2.15-2.25(m,1H),3.16-3.73(m,5H),4.16-4.79(m,8H),7.21-8.29(m,9H)。M+1:452.19
中间体18a的合成：
冰浴条件下，将中间体17共0.62g溶于10mL无水DCM中，加入300μL TEA游离，缓慢滴加185μL乙酸酐，逐渐恢复至室温；继续反应6h,TLC监测，原料反应完全，终止反应；饱和柠檬酸水溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶色谱柱分离，得到0.52g油状物，收率为83％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.13-1.27(m,6H),2.05-2.27(m,4H),3.15-3.70(m,5H),4.12-4.75(m,8H),7.21-8.28(m,9H)。M+1:494.2
实施例A-330的合成：
合成方法同中间体16a，共得到0.38g油状物，加入HCl/EtOAc搅拌后，体系出现白色固体，过滤，干燥，得到0.34g产物A-330。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.12-1.18(m,6H),2.05-2.24(m,4H),3.11-3.78(m,5H),4.12-4.65(m,4H),8.60(s,2H)。M+1:272.14
实施例A-331的合成
中间体19a的合成：
合成方法同中间体8a，共得到1.52g无色油状物，收率为81.3％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.03-1.37(m,27H),2.32-2.38(m,1H),3.02-3.73(m,4H),4.14-4.68(m,10H),7.12-8.32(m,10H)。M+1:709.36。
中间体20a的合成：
合成方法同中间体16a，得到油状物0.84g，收率为86.9％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.01-1.38(m,27H),2.32-2.38(m,1H),3.05-3.77(m,4H),4.12-4.71(m,7H),7.76(s,1H),8.35(s,2H)。M+1:487.29。
实施例A-331的合成：
合成方法同A-329，得到0.49g白色固体，收率为87.5％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.07-1.22(m,9H),2.18-2.27(m,1H),3.07-3.78(m,7H),4.14-4.59(m,4H),5.72(s,1H),8.21-8.32(m,4H)。M+1:331.17。
实施例A-347、A-348的合成
A-347：将A-331合成步骤中的替换为/>其余操作与A-331相同。M+1:317.16。
A-348：将A-331合成步骤中的替换为/>其余操作与A-331相同。M+1:329.20。
实施例A-332的合成
中间体21a的合成：
将5.2g(18mmol)中间体3a溶于20mL甲醇中，另取3.6g(90mmol)NaOH溶于10mL水中，冰浴条件下，将NaOH水溶液缓慢加入中间体3a的反应体系，反应液颜色变深，逐渐恢复至室温。反应3h后，TLC检测，原料反应完全，终止反应，减压浓缩，除去体系中的甲醇，稀盐酸调PH值至弱酸性，体系析出白色固体，过滤，红外干燥，得到4.3g白色固体，收率为86.9％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.37(s,9H),3.06-3.56(m,3H),3.94-4.23(m,4H),8.54(s,1H).。M-1:273.1
中间体22a的合成：
冰浴条件下，将中间体21a共0.8g(2.9mmol)溶于20mL乙腈中，加入TEA 0.8mL(5.8mmol)，TBTU 1.1g(3.5mmol)，后加入O-叔丁基L-丝氨酸甲酯盐酸盐0.53g(3.1mmol)，逐渐恢复至室温；反应4h后，TLC检测，原料反应完全，终止反应。饱和柠檬酸洗涤，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶色谱柱分离，得到0.86g油状物，收率为76.1％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.13(s,9H),1.42(s,9H),2.67-4.38(m,13H),7.43(s,1H),8.21(s,1H)。M+1:432.21
中间体23a的合成：
合成方法同中间体9a，共得到0.76g油状物，收率为93.5％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.13(s,9H),1.42(s,9H),2.67-4.38(m,10H),7.06-7.21(m,3H),8.21(s,1H)。M+1:417.21
实施例A-332的合成：
合成方法同A-329，共得到白色固体0.53g，收率为81.3％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:2.67-4.54(m,10H),4.94(s,1H),7.21-8.11(m,5H)。M+1:261.10。
实施例A-370的合成
A-370：合成方法同A-332，将A-332合成步骤中的替换为/>其余操作与A-332相同。M+1：275.11
实施例A-383、A-390、A-397的合成
A-383：将A-332合成步骤中的中间体5a替换为5b，替换为其余操作与A-332相同。M+1：289.13
A-390：将A-332合成步骤中的中间体5a替换为5c，替换为其余操作与A-332相同。M+1：303.14
A-397：将A-332合成步骤中的中间体5a替换为5d，替换为其余操作与A-332相同。M+1：303.14
实施例A-371的合成
中间体24a的合成：
合成方法同中间体21a，共得到0.68g油状物，收率为76.7％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:2.10(s,3H),2.67-2.92(m,2H),3.67(m,1H),4.12-4.38(m,4H),7.06(s,1H),12.39(s,1H)。M+1:217.06
中间体25a的合成：
合成方法同中间体22a，共得到0.93g油状物，收率为79.1％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.13(s,12H),2.10(s,3H),2.67-2.92(m,2H),3.67(s,3H),3.69-4.38(m,7H),7.06(s,1H),8.32(s,1H)。M+1:374.17中间体26a的合成：
合成方法同中间体23a，共得到0.67g，收率为75.2％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.13(s,12H),2.10(s,3H),2.67-2.92(m,2H),3.33-4.38(m,7H),7.06(s,1H),7.21(s,2H),8.32(s,1H)。M+1:359.17
A-371的合成：
合成方法同A-332，共得到0.48g无色油状物，油泵抽干，得到白色固体，收率为85.7％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:2.10(s,6H),2.33-2.85(m,2H),4.12-4.54(m,7H),4.94(s,1H),7.21(s,2H),8.26(s,2H)。M+1:303.11
实施例A-333的合成
A-333：将A-371合成步骤中的替换为/>其余操作与A-371相同。M+1：317.12
实施例A-372、A-373
A-372：将A-371合成步骤中的5a替换为6a，其余操作与A-371相同。M+1：345.16
A-373：将A-371合成步骤中的5a替换为7a，其余操作与A-371相同。M+1：359.17
实施例A-384、A-391、A-398的合成
A-384:将A-371合成步骤中的中间体5a替换为5b，其余操作与A-371相同。M+1：331.14
A-391：将A-371合成步骤中的中间体5a替换为5c，其余操作与A-371相同。M+1：345.16
A-398：将A-371合成步骤中的中间体5a替换为5d，其余操作与A-371相同。M+1：345.16
实施例A-385、A-386的合成
A-385：将A-371合成步骤中的中间体5a替换为6b，其余操作与A-371相同。M+1：359.17
A-386：将A-371合成步骤中的中间体5a替换为7b，其余操作与A-371相同。M+1：373.19
实施例A-392、A-393的合成
A-392：将A-371合成步骤中的中间体5a替换为6c，其余操作与A-371相同。M+1：373.18
A-393：将A-371合成步骤中的中间体5a替换为7c，其余操作与A-371相同。M+1：387.2
实施例A-399、A-400的合成
A-399：将A-371合成步骤中的中间体5a替换为6d，其余操作与A-371相同。M+1：373.19
A-400：将A-371合成步骤中的中间体5a替换为7d，其余操作与A-371相同。M+1：387.21
实施例A-334的合成
中间体27a的合成：
合成方法同中间体19a，共得到无色油状物0.56g,收率为75.4％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.19(s,9H),1.42(s,9H),2.32-2.67(m,2H),3.33-4.54(m,11H),4.94(s,1H),7.06(s,1H),7.21(s,2H),7.31(s,1H),8.06(s,1H)。M+1:504.24
实施例A-334的合成：
合成方法同A-371，共得到白色固体共0.31g，收率为87.9％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:2.67-2.92(m,2H),3.54-4.52(m,11H),5.08(s,2H),7.06-7.21(m,3H),8.32(s,1H),8.92(s,2H)。M+1:348.13
实施例A-335的合成
中间体28a的合成：
冰浴条件下，将中间体8a共0.7g溶于20mL DCM中，加入0.4gK2CO3，将170μL乙酰氯溶于5mL DCM中，滴加至反应体系，逐渐恢复至室温；反应4h后，TLC检测，原料反应完全，终止反应；饱和柠檬酸溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶色谱柱分离，得到中间体27a无色油状物共0.53g，收率为69％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.13-1.23(m,12H),1.37(s,9H),2.05(s,3H),3.15-3.43(m,2H),3.61-3.87(m,5H),4.05-4.87(m,5H),7.84(s,1H)。M+1:488.24
中间体29a的合成：
合成方法同中间体23a，共得到油状物共0.46g，收率为92.6％.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.13-1.25(m,12H),1.37(s,9H),2.04(s,3H),3.16-3.44(m,2H),3.62-3.87(m,2H),4.06-4.85(m,5H),7.84(s,1H),8.35(s,2H)。M+1:473.24
A-335的合成：
合成方法同A-329，共得到白色固体共0.25g，收率为87.5％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.13-1.17(m,3H),2.03(s,3H),3.07-3.18(m,1H),3.39-3.43(m,1H),3.73-3.92(m,2H),4.07-4.83(m,5H),5.63(s,1H),7.57(s,1H),7.95(s,1H),8.25(s,2H)。M+1:317.12。
实施例A-336的合成
中间体30a的合成：
合成方法同中间体15a，共得到黄色粉末状固体0.89g，收率：78.6％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.13-1.42(m,21H),2.7-3.57(m,4H),4.26-4.51(m,9H),7.28-7.91(m,9H)。M+1：610.29
中间体31a的合成：
合成方法同中间体16a,共得到黄色固体0.45g，收率80.3％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.13-1.42(m,21H),2.7-3.57(m,4H),4.26-4.51(m,9H),8.96(s,1H)。M+1:388.22
A-336的合成：
合成方法同A-329，共得到白色粉末0.22g，收率：70.9％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.16(d,3H),2.70(t,2H),3.47-4.21(m,8H),5.37(s,1H),8.96(s,3H)。M+1:232.11
实施例A-349、A-356、A-363的合成
A-349：将A-336合成步骤中的A-002替换为A-016，其余操作与A-336相同。M+1：246.12
A-356：将A-336合成步骤中的A-002替换为A-030，其余操作与A-336相同。M+1：260.14
A-363：将A-336合成步骤中的A-002替换为A-044，其余操作与A-336相同。M+1：260.11
实施例A-337的合成
中间体32a的合成：
合成方法同中间体17a，共得到白色粉末0.42g，收率：102.4％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.43(s,3H),2.7-3.57(m,4H),4.26-4.51(m,9H),5.44(s,1H),7.28-7.91(m,10H)。M+1：454.18
中间体33a的合成：
合成方法同18a，共得到固体0.33g，收率：77.6％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.43(s,3H),2.10(s,3H),2.7-3.57(m,4H),4.26-4.51(m,9H),5.44(s,1H),7.28-7.91(m,9H)。M+1:496.19
A-337的合成：
合成方法同A-330，共得到0.14g，收率：70％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.43(s,3H),2.10(s,3H),2.7-3.57(m,4H),4.26-4.51(m,9H),5.44(s,1H),7.8(s,2H)，M+1：274.12
在中间体30a的合成过程中，将原料中间体A-002替换为A-016、A-030、A-044，其余操作与中间体30a的合成相同，可分别制得中间体30b、中间体30c、中间体30d；
同理，在中间体32a的合成过程中，将原料中间体30a替换为中间体30b、中间体30c、中间体30d，其余操作与中间体32a的合成相同，可分别制得中间体32b、中间体32c、中间体32d
同理，在中间体33a的合成过程中，将原料中间体30a替换为中间体30b、中间体30c、中间体30d，其余操作与中间体33a的合成相同，可分别制得中间体33b、中间体33c、中间体33d；
同理，在中间体33a的合成过程中，将乙酰氯分别替换为异丁酰氯、特戊酰氯，可分别制得中间体34a、34b、34c、34d，中间体35a、35b、35c、35d。
实施例A-338至A-343的合成：
A-338：将A-337合成步骤中的替换为/>其余操作与A-337相同。M+1:230.09/>
A-339：将A-337合成步骤中的替换为/>其余操作与A-337相同。M+1：244.11
A-340：将A-337合成步骤中的替换为/>其余操作与A-337相同。M+1：286.15
A-341：将A-337合成步骤中的替换为/>其余操作与A-337相同。M+1：320.14
A-342：将A-337合成步骤中的替换为/>其余操作与A-337相同。M+1：287.11
A-343：将A-337合成步骤中的替换为/>其余操作与A-337相同。M+1：336.13
实施例A-344和A-345的合成
A-344：将A-337合成步骤中的33a替换为34a，其余操作与A-337相同。M+1：302.15
A-345：将A-337合成步骤中的33a替换为35a，其余操作与A-337相同。M+1：316.17
实施例A-350、A-357、A-364的合成
A-350：将A-337合成步骤中的33a替换为33b，其余操作与A-337相同。M+1：288.13
A-357：将A-337合成步骤中的33a替换为33c，其余操作与A-337相同。M+1：302.15
A-364：将A-337合成步骤中的33a替换为33d，其余操作与A-337相同。M+1：302.1
实施例A-351、A-352、A-358、A-359、A-365、A-366的合成
A-351：将A-337合成步骤中的33a替换为34b，其余操作与A-337相同。M+1：316.17
A-352：将A-337合成步骤中的33a替换为35b，其余操作与A-337相同。M+1：330.18
A-358：将A-337合成步骤中的33a替换为34c,其余操作与A-337相同。M+1：330.18
A-359：将A-337合成步骤中的33a替换为35c，其余操作与A-337相同。M+1：344.20
A-365：将A-337合成步骤中33a替换为34d，其余操作与A-337相同。M+1：330.16
A-366：将A-337合成步骤中的33a替换为35d，其余操作与A-337相同。M+1:344.15
实施例A-346的合成
中间体36a的合成：
合成方法同1a，共得到黄色粉末0.22g，收率为37％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.13-1.42(m,24H),2.7-3.57(m,4H),4.26-4.70(m,11H),5.37(s,1H),7.28-7.90(m,10H)，M+1：711.34
中间体37a的合成：
合成方法同中间体16a，得到固体0.13g，收率：41％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.13-1.42(m,24H),2.7(t,2H),3.47-4.64(m,10H),5.37(s,1H),7.28-7.90(m,3H)，M+1：489.27
A-346的合成：
合成方法同A-331,得59mg，收率：22.3％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.16(s,6H),2.7(t,2H),3.47-4.64(m,10H),5.37(s,2H),8.95(s,4H)，M+1：333.16
在中间体36a的合成过程中，将原料中间体32a替换为32b、32c、32d，其余操作与中间体36a的合成相同，可分别制得中间体36b-1、中间体36c-1、中间体36d-1；
同理，在中间体36a的合成过程中，将原料中间体分别替换为32b、32c、32d，替换为/>可分别得到36b-2与36b-3、36c-2与36c-3、36d-2与36d-3。/>
实施例A-353、A-360、A-367的合成
A-353：将A-346合成步骤中的36a替换为36b-1，其余操作与A-346相同。M+1：347.17
A-360：将A-346合成步骤中的36a替换为36c-1，其余操作与A-346相同。M+1：361.19
A-367：将A-346合成步骤中的36a替换为36d-1，其余操作与A-346相同。M+1:361.2
实施例A-354、A-355、A-361、A-362、A-368、A-369的合成
A-354：将A-346合成步骤中的36a替换为36b-2，其余操作与A-346相同。M+1：333.16
A-355：将A-346合成步骤中的36a替换为36b-3，其余操作与A-346相同。M+1：345.19
A-361：将A-346合成步骤中的36a替换为36c-2，其余操作与A-346相同。M+1：347.17
A-362：将A-346合成步骤中的36a替换为36c-3，其余操作与A-346相同。M+1：359.21
A-368：将A-346合成步骤中的36a替换为36d-2,其余操作与A-346相同。M+1：347.3
A-369：将A-346合成步骤中的36a替换为36d-3，其余操作与A-346相同。M+1：359.25
实施例A-374的合成
中间体38a的合成：
将8.0g(18mmol)中间体8a溶于30mL甲醇中，另取3.6g(90mmol)NaOH溶于10mL水中，冰浴条件下，将NaOH水溶液缓慢加入中间体8a的反应体系，反应液颜色变深，逐渐恢复至室温。反应3h后，TLC检测，原料反应完全，终止反应，减压浓缩，除去体系中的甲醇，稀盐酸调PH值至弱酸性，体系析出白色固体，过滤，红外干燥，得到4.3g白色固体，收率为58.1％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.13(s,12H),1.37(s,9H),2.67-3.77(m,3H),4.12-4.64(m,6H),7.39-7.06(m,2H),12.01(s,1H).M-1:432.1
中间体39a的合成：
冰浴条件下，将中间体38a共4.3g(10mmol)溶于20mL乙腈中，加入TEA 2.7mL(20mmol)，TBTU 3.78g(12mmol)，后加入O-叔丁基L-丝氨酸甲酯盐酸盐1.83g(10.7mmol)，逐渐恢复至室温；反应4h后，TLC检测，原料反应完全，终止反应。饱和柠檬酸洗涤，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶色谱柱分离，得到4.58g油状物，收率为76.1％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.13(s,24H),1.37(s,9H),2.67-3.84(m,3H),3.67(s,3H),4.12-4.64(m,8H),7.39-8.06(m,3H).M+1:603.34
中间体40a的合成：
将中间体39a共4.58g(7.60mmol)溶于少量甲醇，冰浴下加入7mol/L的NH3/CH3OH溶液10mL，反应过夜。TLC检测，原料反应完全后，旋干反应液，得类白色固体中间体40a共4.04g，收率为90.4％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.13(s,24H),1.37(s,9H),2.67-3.84(m,3H),4.12-4.64(m,8H),7.39-8.06(m,5H).M+1：588.34
A-374的合成：
将1g中间体40a溶于4mL乙酸乙酯，加入3mL 4mol/L的HCl/EtOAc，室温下搅拌3h，TLC监测，原料反应完全，体系出现白色固体，过滤，干燥，得到0.51g白色固体，收率为79％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.16(m,6H),2.67-4.62(m,11H),5.32(s,2H),7.3(s,2H),8.96(s,4H)，M+1:376.16
在中间体38a的合成过程中，将原料替换为/> 其余操作与中间体38a的合成相同，可分别制得中间体38b、中间体38c；
同理，在中间体39a的合成过程中，将原料分别替换为可分别得到39b、39c与39d；
实施例A-375与A-376的合成
A-375：将A-374合成步骤中的中间体38a替换为38b，其余操作与A-374相同。M+1：362.15
A-376：将A-374合成步骤中的中间体38a替换为38c，其余操作与A-374相同。M+1:374.18
实施例A-377、A-378、A-379、A-380、A-381、A-382的合成
A-377：将A-374合成步骤中的中间体39a替换为39b，其余操作与A-374相同。M+1：332.13
A-378：中间体39a合成步骤中的39a替换为39c，其余操作与A-374相同。M+1：346.15
A-379：将A-374合成步骤中的中间体39a替换为39d，其余操作与A-374相同。M+1：388.20
A-380：将A-374合成步骤中的中间体38a替换为38c，中间体39a合成步骤中的替换为/>其余操作与A-374相同。M+1：422.18/>
A-381：将A-374合成步骤中的中间体38a替换为38b，中间体39a合成步骤中的替换为/>其余操作与A-374相同。M+1：389.16
A-382:将A-374合成步骤中的中间体38a替换为38c，中间体39a合成步骤中的替换为/>其余操作与A-374相同。M+1：438.18
实施例A-387、A-388、A-389的合成
A-387：将A-374合成步骤中的中间体3a替换为3b，其余操作与A-374相同。M+1：390.18
A-388：将A-374合成步骤中的中间体3a替换为3b，中间体38a步骤中的替换为/>其余与A-374相同。M+1：376.16
A-389：将A-374合成步骤中的中间体3a替换为3b，中间体38a步骤中的替换为/>其余与A-374相同。M+1：388.2
实施例A-394、A-395、A-396的合成
A-394：将A-374合成步骤中的中间体3a替换为3c，其余操作与A-374相同。M+1：404.19
A-395：将A-374合成步骤中的中间体3a替换为3c，中间体38a步骤中的替换为/>其余与A-374相同。M+1：390.18
A-396：将A-374合成步骤中的中间体3a替换为3c，中间体38a步骤中的替换为/>其余与A-374相同。M+1：402.21
实施例A-401、A-402、A-403的合成
A-401：将A-374合成步骤中的中间体3a替换为3d，其余操作与A-374相同。M+1：404.19
A-402：将A-374合成步骤中的中间体3a替换为3d，中间体38a步骤中的替换为/>其余与A-374相同。M+1：390.18
A-403：将A-374合成步骤中的中间体3a替换为3d，中间体38a步骤中的替换为/>其余与A-374相同。M+1：402.21
实施例A-405的合成
中间体41a的合成：
冰浴条件下将21a(4.32g,15.7mmol)加入到100ml DCM中(不溶)，加入2.5eqTEA后溶液中的固体逐渐溶解，加入1.1eq哌啶、1.2eqHOBt和1.2eqEDCI，保温反应10min，室温反应过夜，TLC(PE：EA＝1:1)监测，反应完全后，依次水洗，饱和柠檬酸溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。柱色谱分离得到4.9g，收率90％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.42(s,9H),1.55-2.92(m,8H),3.54-4.38(m,9H),7.28(s,1H)。M+1：342.18
实施例A-404的合成：
将中间体41a(4.9g,14.4mmol)加入至乙酸乙酯中完全溶解，之后加入28ml HCl-EtOAc溶液，室温搅拌6h，TLC(PE：EA＝1:2)监测反应完全，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗，烘干得白色固体4.69g，收率93％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.55-2.92(m,8H),3.54-4.38(m,9H),7.28(s,2H)。M+1：242.13
中间体42a的合成：
冰浴条件下将A-404(0.5g,1.8mmol)加入20mlDCM中，固体不溶，加入2.5eq TEA后固体逐渐溶解，加入1.1eq Boc-tBu-Thr、1.2eq HOBt和1.2eq EDCI，保温反应10min，室温反应5h，TLC(DCM：MeOH＝10:1)监测，反应完全后，依次水洗，饱和柠檬酸溶液洗、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。柱色谱分离得到0.85g，收率：94％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.16(s,21H),1.55-2.92(m,8H),3.54-4.64(m,11H),7.28(s,2H)。M+1：499.29
实施例A-405的合成：
将中间体42a加入8ml乙酸乙酯中完全溶解，加入8ml HCl-EtOAc溶液，室温搅拌6h，TLC(PE：EA＝1:2)监测反应完全，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗，烘干得白色固体0.45g，收率：69.6％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.16(s,3H),1.55-2.92(m,8H),3.54-4.38(m,11H),5.37(s,1H),7.28(s,1H),8.93(s,2H)。M+1：343.18
实施例A-408、A-412、A-416的合成
A-408：将A-404合成步骤中的替换为/>其余操作与A-404相同。M+1：244.11
A-412：将A-404合成步骤中的替换为/>其余操作与A-404相同。M+1：257.14
A-416：将A-404合成步骤中的替换为/>其余操作与A-404相同。M+1：260.08
实施例A-406、A-407的合成
A-406：将A-405合成步骤中的替换为/>其余操作与A-405相同。M+1：341.20
A-407：将A-405合成步骤中的替换为/>其余操作与A-405相同。M+1：329.16
实施例A-409、A-410、A-411的合成
A-409：将A-405合成步骤中的A-404替换为A-408，其余操作与A-405相同。M+1：345.16
A-410：将A-405合成步骤中的A-404替换为A-408，替换为其余操作与A-405相同。M+1：343.18
A-411：将A-405合成步骤中的A-404替换为A-408，替换为/>其余操作与A-405相同。M+1：331.14
实施例A-413、A-414、A-415的合成
A-413：将A-405合成步骤中的A-404替换为A-412，其余操作与A-405相同。M+1：358.19
A-414：将A-405合成步骤中的A-404替换为A-412，替换为其余操作与A-405相同。M+1：356.21
A-415：将A-405合成步骤中的A-404替换为A-412，替换为其余操作与A-405相同。M+1：344.17
实施例A-417、A-418、A-419的合成
A-417：将A-405合成步骤中的A-404替换为A-416，其余操作与A-405相同。M+1：361.13
A-418：将A-405合成步骤中的A-404替换为A-416，替换为其余操作与A-405相同。M+1：359.15
A-419：将A-405合成步骤中的A-404替换为A-416，替换为/>其余操作与A-405相同。M+1：347.12
实施例A-420、A-436、A-452的合成
A-420：将A-404合成步骤中的中间体3a替换为3b，其余操作与A-404相同。M+1：256.14
A-436：将A-404合成步骤中的中间体3a替换为3c，其余操作与A-404相同。M+1：270.16
A-452：将A-404合成步骤中的中间体3a替换为3d，其余操作与A-404相同。M+1：270.16
实施例A-421、A-422、A-423的合成
A-421：将A-405合成步骤中的A-404替换为A-420，其余操作与A-405相同。M+1：357.19
A-422：将A-405合成步骤中的A-404替换为A-420，替换为其余操作与A-405相同。M+1：355.21
A-423：将A-405合成步骤中的A-404替换为A-420，替换为其余操作与A-405相同。M+1：343.18
实施例A-424、A-428、A-432的合成
A-424：将A-404合成步骤中的3a替换为3b,替换为/>其余操作与A-404相同。M+1：258.12
A-428：将A-404合成步骤中的3a替换为3b，替换为/>其余操作与A-404相同。M+1：271.15
A-432：将A-404合成步骤中的3a替换为3b，替换为/>其余操作与A-404相同。M+1：274.10/>
实施例A-425、A-426、A-427的合成
A-425：将A-405合成步骤中的A-404替换为A-424，其余操作与A-405相同。M+1：359.17
A-426：将A-405合成步骤中的A-404替换为A-424，替换为其余操作与A-405相同。M+1：357.19
A-427：将A-405合成步骤中的A-404替换为A-424，替换为其余操作与A-405相同。M+1：345.16
实施例A-429、A-430、A-431的合成
A-429：将A-405合成步骤中的A-404替换为A-428，其余操作与A-405相同。M+1：372.20
A-430：将A-405合成步骤中的A-404替换为A-428，替换为其余操作与A-405相同。M+1：370.22
A-431：将A-405合成步骤中的A-404替换为A-428，替换为其余操作与A-405相同。M+1：358.19
实施例A-433、A-434、A-435的合成
A-433：将A-405合成步骤中的A-404替换为A-432，其余操作与A-405相同。M+1：375.15
A-434：将A-405合成步骤中的A-404替换为A-432，替换为其余操作与A-405相同。M+1：373.17
A-435：将A-405合成步骤中的A-404替换为A-432，替换为其余操作与A-405相同。M+1：361.13
实施例A-437、A-438、A-439的合成
A-437：将A-405合成步骤中的A-404替换为A-436，其余操作与A-405相同。M+1：371.21
A-438：将A-405合成步骤中的A-404替换为A-436，替换为其余操作与A-405相同。M+1：369.23
A-439：将A-405合成步骤中的A-404替换为A-436，替换为其余操作与A-405相同。M+1：357.19
实施例A-440、A-444、A-448的合成
A-440：将A-404合成步骤中的3a替换为3c，替换为/>其余操作与A-404相同。M+1：272.14/>
A-444：将A-404合成步骤中的3a替换为3c，替换为/>其余操作与A-404相同。M+1：285.17
A-448：将A-404合成步骤中的3a替换为3c，替换为/>其余操作与A-404相同。M+1：288.12
实施例A-441、A-442、A-443的合成
A-441：将A-405合成步骤中的A-404替换为A-440，其余操作与A-405相同。M+1：373.19
A-442：将A-405合成步骤中的A-404替换为A-440，替换为其余操作与A-405相同。M+1：371.21
A-443：将A-405合成步骤中的A-404替换为A-440，替换为其余操作与A-405相同。M+1：359.17
实施例A-445、A-446、A-447的合成
A-445：将A-405合成步骤中的A-404替换为A-444，其余操作与A-405相同。M+1：386.22
A-446：将A-405合成步骤中的A-404替换为A-444，替换为其余操作与A-405相同。M+1：384.24
A-447：将A-405合成步骤中的A-404替换为A-444，替换为/>其余操作与A-405相同。M+1：372.20
实施例A-449、A-450、A-451的合成
A-449：将A-405合成步骤中的A-404替换为A-448，其余操作与A-405相同。M+1：389.16
A-450：将A-405合成步骤中的A-404替换为A-448，替换为其余操作与A-405相同。M+1：387.18
A-451：将A-405合成步骤中的A-404替换为A-448，替换为其余操作与A-405相同。M+1：375.15
实施例A-456、A-460、A-464的合成
A-456：将A-404合成步骤中的3a替换为3d，替换为/>其余操作与A-404相同。M+1：272.14
A-460：将A-404合成步骤中的3a替换为3d，替换为/>其余操作与A-404相同。M+1：285.17
A-464：将A-404合成步骤中的3a替换为3d，替换为/>其余操作与A-404相同。M+1：288.12
实施例A-453、A-454、A-455的合成
A-453：将A-405合成步骤中的A-404替换为A-452，其余操作与A-405相同。M+1：371.21
A-454：将A-405合成步骤中的A-404替换为A-452，替换为/>其余操作与A-405相同。M+1：369.23
A-455：将A-405合成步骤中的A-404替换为A-452，替换为其余操作与A-405相同。M+1：357.19
实施例A-457、A-458、A-459的合成
A-457：将A-405合成步骤中的A-404替换为A-456，其余操作与A-405相同。M+1：373.19
A-458：将A-405合成步骤中的A-404替换为A-456，替换为其余操作与A-405相同。M+1：371.21
A-459：将A-405合成步骤中的A-404替换为A-456，替换为其余操作与A-405相同。M+1：359.17
实施例A-461、A-462、A-463的合成
A-461：将A-405合成步骤中的A-404替换为A-460，其余操作与A-405相同。M+1：386.22
A-462：将A-405合成步骤中的A-404替换为A-460，替换为/>其余操作与A-405相同。M+1：384.24
A-463：将A-405合成步骤中的A-404替换为A-460，替换为其余操作与A-405相同。M+1：372.20
实施例A-465、A-466、A-467的合成
A-465：将A-405合成步骤中的A-404替换为A-464，其余操作与A-405相同。M+1：389.16
A-466：将A-405合成步骤中的A-404替换为A-464，替换为其余操作与A-405相同。M+1：387.18
A-467：将A-405合成步骤中的A-404替换为A-464，替换为其余操作与A-405相同。M+1：375.15
实施例468的合成
中间体43a的合成：
冰浴条件下将中间体38a(1.1g,2.55mmol)加入至50ml DCM中，固体不溶，加入2.5eq TEA后固体逐渐溶解，之后加入1.1eq N-Boc哌嗪、1.2eqHOBt和1.2eq EDCI，保温反应10min，室温反应过夜，TLC(DCM:MeOH＝5:1)监测，反应完全后，依次水洗，饱和柠檬酸溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。柱色谱分离得到0.87g，收率：57.2％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.16(s,12H),1.42(s,18H),2.67-4.64(m,17H),7.38(s,2H)。M+1：600.34
A-468的合成：
将中间体43a(0.87g,1.45mmol)加入到10ml乙酸乙酯中，加入10ml HCl-EtOAc溶液，室温搅拌6h，TLC(PE:EA＝1:2)监测反应完全，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗，烘干得白色固体0.74mg，收率：95％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:1.16(s,3H),2.81-4.38(m,17H),5.37(s,1H),7.28(s,4H)。M+1：344.17
实施例A-469、A-470的合成
A-469：将A-468合成步骤中的替换为/>其余操作与A-468相同。M+1：342.19
A-470：将A-468合成步骤中的替换为/>其余操作与A-468相同。M+1：330.16
实施例A-471、A-472、A-473的合成
A-471：将A-468合成步骤中的中间体3a替换为3b，其余操作与A-468相同。M+1：358.19
A-472：将A-468合成步骤中的中间体3a替换为3b，替换为其余操作与A-468相同。M+1：356.21
A-473：将A-468合成步骤中的中间体3a替换为3b，替换为/>其余操作与A-468相同。M+1：344.17
实施例A-474、A-475、A-476的合成
A-474：将A-468合成步骤中的中间体3a替换为3c，其余操作与A-468相同。M+1：372.20
A-475：将A-468合成步骤中的中间体3a替换为3c，替换为其余操作与A-468相同。M+1：370.22
A-476：将A-468合成步骤中的中间体3a替换为3c，替换为其余操作与A-468相同。M+1：358.19
实施例A-477、A-478、A-479的合成
A-477：将A-468合成步骤中的中间体3a替换为3c，其余操作与A-468相同。M+1：372.1
A-478：将A-468合成步骤中的中间体3a替换为3c，替换为其余操作与A-468相同。M+1：370.2
A-479：将A-468合成步骤中的中间体3a替换为3c，替换为/>其余操作与A-468相同。M+1：358.19
实施例1：体外受体结合试验
1.实验目的
通过受体配体结合实验，研究受试化合物对NMDA受体的亲和力。
2.实验方法
订购10只SD雄性大鼠，均为SPF级别，适应性饲养7天后备用。
(1)前额皮层和海马粗制突触体的制备
大鼠断头处死后，冰上迅速分离出前额皮质和海马，称重后加入10倍体积的50mMTris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl,5mM MgCl2·6H2O,1mM EDTA,0.5％(W/V)BSA,1mM PMSF,0.32M蔗糖，pH 7.4)，1500转/min匀浆5次，每次30s。匀浆液经1000×g离心10min，取上清液再用40000×g离心10min，收集沉淀，10倍体积Tris-HCl缓冲液重悬，37℃孵育10min，再用40000×g离心10min最后将得到的沉淀用以上缓冲液重悬，分装后-80℃保存备用。
(2)受试药物对大鼠粗制突触体与[3H]-MK-801结合抑制功能的检测
所有管中依次加入大鼠粗制突触体蛋白的量50μg。非特异结合管中加入MK-801(dizocilpine)体积50μl，终浓度为100μM，预先反应15min。测试管中加入20μL相应浓度对照药物反应15min。全部试管依次加入标记配体[3H]-MK-801体积30μl，终末浓度为10nM。用50mM Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl,5mM MgCl2·6H2O,1mM EDTA,0.5％(W/V)BSA,0.1％NaN3,pH 7.4)补足所有反应管体积为200μl。在37℃反应条件下反应10min。准备49型玻璃纤维滤膜，同时点样。将滤膜放入多头细胞收集器，反应体系经负压抽滤，再用冰冷的50mMTris-HCl缓冲液洗涤，每次10ml，共计5次。抽烤干后，滤膜加入1ml闪烁夜放在摇床摇动1.5h，次日放在液闪计数仪中测定放射性强度。
(3)受试药物对大鼠粗制突触体蛋白中NMDA受体激动性能的检测
所有管中依次加入大鼠粗制突触体蛋白的量100μg。非特异结合管中加入5,7二氯犬尿喹啉酸50μl，终浓度为10μM。所有试管中预先加入50μM的谷氨酸，预先反应15min。测试管中加入20μL相应浓度对照药物，反应15min。最大反应管中加入1mM的甘氨酸。全部试管依次加入标记配体[3H]-MK-801体积30μl，终末浓度为10nM，反应15min。用50mM Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl,5mM MgCl2·6H2O,1mM EDTA,0.5％(W/V)BSA,0.1％NaN3,pH 7.4)补足所有反应管体积为500μl。在37℃反应条件下反应15min。准备49型玻璃纤维滤膜，同时点样。将滤膜放入多头细胞收集器，反应体系经负压抽滤，再用冰冷的50mM Tris-HCl缓冲液洗涤，每次10ml，共计5次。抽烤干后，滤膜加入1ml闪烁液放在摇床摇动1.5h，次日放在液闪计数仪中测定放射性强度。
(4)数据处理及统计分析
采用GraphPad5.0软件分析处理数据，非线性拟合计算其竞争抑制百分率。其中：
抑制百分率％＝((总结合管cpm-化合物cpm)/(总结合管cpm-非特异结合管cpm))×100％；
特异结合量＝总结合量—非特异结合量，每一结合点均由双复管决定。
激动实验中，最大[3H]-MK-801结合％＝((测试化合物cpm数-5,7二氯犬尿喹啉酸cpm数)/(1mM甘氨酸cpm数-5,7二氯犬尿喹啉酸cpm数))×100％。
表2实施例化合物对NMDA受体的亲和力及最大激动效能
实验结果显示，实施例化合物均具有NMDA受体激动活性，最大激动效能处于12％-78％之间，属于NMDA受体部分激动剂。
实施例2：大鼠体内代谢研究
通过大鼠口服/尾静脉注射模型试验，评价实施例化合物的血浆浓度的暴露等药代动力学参数，评价体内代谢稳定性。
本实验采用雄性SD大鼠，体重200±20g，SPF级，购自斯贝福。
静脉给药溶液配制：精密称取各受试药物约1mg，0.9％的氯化钠溶液定容至5mL，配成0.2mg/mL。给药体积为1mL/200g体重，按浓度换算则剂量为1mg/kg体重。
灌胃给药溶液配制：精密称取各受试药物约10mg，0.9％的氯化钠溶液定容至10mL，配成1mg/mL。给药体积为2mL/200g体重，按浓度换算则剂量为10mg/kg体重。
大鼠随机分为8组，每组6只，按照上述剂量分别进行口服灌胃及尾静脉给药。分别在给药前、给药后2min、5min、15min、30min、1h、2h、3h、4h、6h进行眼眶采血约0.2mL，4℃下3000rpm离心10min，取上清LC/MS/MS进样测定。采用DAS药代动力学程序对所测数据进行分析，计算主要药代动力学参数。实验结果见下表。
表3实施例化合物的药代动力学参数
结果显示，实施例化合物经大鼠口服/注射具有良好的药代性质。
实施例3：动物药效学实验
采用大鼠强迫游泳实验进行药效学评价。实验动物为SD大鼠，雄性，体重150g－180g，SPF级，购入后适应性饲养一周，进行强迫游泳实验，实验前需禁食12h。实施例化合物均用生理盐水溶解，设立空白对照组(生理盐水)、实施例化合物给药组。每组8-10只大鼠。
实验前一天将大鼠置于高40cm、内径18cm、水深23cm的玻璃缸中预游15min，水温28℃。预游结束后取出大鼠，干布擦干后电暖气烤干，放回饲养笼，并进行给药。于第二天进行正式强迫游泳实验，实验共进行5min，记录5min内累计不动时间,并在第七天进行第二次强迫游泳实验；判定不动的标准是动物在水中停止挣扎，呈漂浮状态，仅有轻微的肢体运动以保持头部浮在水面。结果见表4，实验数据采用GraphPad Prism 5.0软件进行统计分析。
表4实施例化合物的大鼠强迫游泳实验结果
注：n＝8-10，*P＜0.05**P＜0.01***P＜0.001与对照组比较
实验结果显示，多个实施例化合物灌胃有效，且药效可保持到次日至7天后。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
Claims (15)
1.一种由式Ⅰ表示的化合物：
其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，
环A选自
R1选自H，C1-C6烷基，苯基-C1-C4烷基，C2-C6酰基和天然氨基酸片段；所述天然氨基酸片段选自下述氨基酸的羧基残基：Thr，Val，Gly，Ala，Leu和Asn；
R2选自H，C1-C4烷氧羰基，C2-C6酰基和天然氨基酸的羧基残基；所述天然氨基酸的羧基残基选自下述氨基酸的羧基残基：Thr，Ser，Gly，Ala，Leu，Asn和Val；
R3选自H，氰基，
并且，R1，R2和R3满足：
(1)R1，R2和R3不同时为H；
(2)R1和R3为H时，R2不为Boc；
(3)当式I为R1为/>R3为H时；R2不为H，
(4)当式I为R1为/>R3为H时；R2不为C2-C6酰基；
(5)当式I为R1和R3均为H时；R2不为乙酰基/>
(6)所述式I化合物不为
2.权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，R1选自H，C1-C6烷基和C2-C6酰基。
3.权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，R1为H。
4.权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，R1选自下述天然氨基酸的羧基残基：Thr，Val，Gly，Ala，Leu和Asn。
5.权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，R1选自H，乙酰基，甲基，
6.权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，R2选自天然氨基酸的羧基残基；所述天然氨基酸的羧基残基选自下述氨基酸的羧基残基：Thr，Ser，Gly，Ala，Leu，Asn和Val。
7.权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，R2选自H，叔丁氧羰基，乙酰基，
8.权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，R3选自H。
9.权利要求1至8任一项的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其选自：
10.一种药物组合物，其包含有效量的权利要求1至9中任一项所述的式I化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体。
11.权利要求10所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还包含一种或几种药学上可接受的辅料。
12.权利要求1至9任一项所述的式I化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，或者如下的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体在制备治疗和/或预防抑郁症、焦虑症、脑卒中、亨廷顿氏病、阿尔茨海默病、神经痛或精神分裂症的药物中的用途；
13.权利要求1至9任一项所述的式I化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，或者如下的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体在制备在体内或在体外调节NMDA受体活性的药物中的用途；
14.权利要求13所述的用途，其中，所述调节为上调或下调。
15.权利要求13所述的用途，其中，所述NMDA受体为人NMDA受体。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2020103972655 | 2020-05-12 | ||
| CN202010397265 | 2020-05-12 | ||
| PCT/CN2021/093264 WO2021228123A1 (zh) | 2020-05-12 | 2021-05-12 | 调节nmda受体活性的化合物、其药物组合物及用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113966337A CN113966337A (zh) | 2022-01-21 |
| CN113966337B true CN113966337B (zh) | 2024-01-02 |
Family
ID=78525263
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202180003919.4A Active CN113966337B (zh) | 2020-05-12 | 2021-05-12 | 调节nmda受体活性的化合物、其药物组合物及用途 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230348493A1 (zh) |
| EP (1) | EP4137496A1 (zh) |
| JP (1) | JP2023525860A (zh) |
| CN (1) | CN113966337B (zh) |
| AU (1) | AU2021270664B2 (zh) |
| CA (1) | CA3183111A1 (zh) |
| WO (1) | WO2021228123A1 (zh) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1129942A (zh) * | 1993-07-20 | 1996-08-28 | 以色列国有生物学研究所 | 作用于胆碱能系统的具有毒蕈碱拮抗性的氮杂螺环化合物 |
| CN1244528A (zh) * | 1998-06-12 | 2000-02-16 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 双－或三氮杂－螺旋[4,5]癸烷衍生物 |
| CN1662506A (zh) * | 2002-05-03 | 2005-08-31 | 以色列生物研究所 | 治疗中枢和周围神经系统疾病的方法和组合物及其有用的新化合物 |
| CN105408336A (zh) * | 2013-01-29 | 2016-03-16 | 阿普廷伊克斯股份有限公司 | 螺-内酰胺nmda受体调节剂及其用途 |
| CN109937204A (zh) * | 2016-08-01 | 2019-06-25 | 阿普廷伊克斯股份有限公司 | 螺-内酰胺nmda受体调节剂及其用途 |
| CN110198944A (zh) * | 2017-01-23 | 2019-09-03 | 辉瑞大药厂 | 作为单酰基甘油脂肪酶抑制剂的杂环螺环化合物 |
-
2021
- 2021-05-12 US US17/998,626 patent/US20230348493A1/en active Pending
- 2021-05-12 CA CA3183111A patent/CA3183111A1/en active Pending
- 2021-05-12 EP EP21804453.5A patent/EP4137496A1/en active Pending
- 2021-05-12 JP JP2022569218A patent/JP2023525860A/ja active Pending
- 2021-05-12 CN CN202180003919.4A patent/CN113966337B/zh active Active
- 2021-05-12 AU AU2021270664A patent/AU2021270664B2/en active Active
- 2021-05-12 WO PCT/CN2021/093264 patent/WO2021228123A1/zh unknown
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1129942A (zh) * | 1993-07-20 | 1996-08-28 | 以色列国有生物学研究所 | 作用于胆碱能系统的具有毒蕈碱拮抗性的氮杂螺环化合物 |
| CN1244528A (zh) * | 1998-06-12 | 2000-02-16 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 双－或三氮杂－螺旋[4,5]癸烷衍生物 |
| CN1662506A (zh) * | 2002-05-03 | 2005-08-31 | 以色列生物研究所 | 治疗中枢和周围神经系统疾病的方法和组合物及其有用的新化合物 |
| CN105408336A (zh) * | 2013-01-29 | 2016-03-16 | 阿普廷伊克斯股份有限公司 | 螺-内酰胺nmda受体调节剂及其用途 |
| CN109937204A (zh) * | 2016-08-01 | 2019-06-25 | 阿普廷伊克斯股份有限公司 | 螺-内酰胺nmda受体调节剂及其用途 |
| CN110198944A (zh) * | 2017-01-23 | 2019-09-03 | 辉瑞大药厂 | 作为单酰基甘油脂肪酶抑制剂的杂环螺环化合物 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CAS RN 1214842-69-9 等.STN REGISTRY.2019, * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2023525860A (ja) | 2023-06-19 |
| AU2021270664B2 (en) | 2024-05-30 |
| CA3183111A1 (en) | 2021-11-18 |
| EP4137496A1 (en) | 2023-02-22 |
| CN113966337A (zh) | 2022-01-21 |
| US20230348493A1 (en) | 2023-11-02 |
| WO2021228123A1 (zh) | 2021-11-18 |
| AU2021270664A1 (en) | 2023-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101616908B (zh) | 羧酰胺化合物及它们作为钙蛋白酶抑制剂的用途 | |
| CN106928203B (zh) | 作为激酶抑制剂的杂环酰胺 | |
| CN102791720A (zh) | 使用格利雅试剂的方法 | |
| EP2648511B1 (en) | Pyrazolyl guanidine f1f0-atpase inhibitors and therapeutic uses thereof | |
| RU2748993C1 (ru) | Производное с конденсированным кольцом в качестве ингибитора рецептора a2a | |
| EA024647B1 (ru) | ИНГИБИТОРЫ Hsp90 | |
| US9238642B2 (en) | Substituted oxindole-derivatives and the use thereof for the treatment of vasopressin-dependent illnesses | |
| WO2005065050A2 (ja) | ２環化合物 | |
| CN113966337B (zh) | 调节nmda受体活性的化合物、其药物组合物及用途 | |
| CA3034785A1 (en) | Pde4 inhibitor | |
| CN116744920A (zh) | 杂芳基并哌啶类衍生物及其药物组合物和应用 | |
| EA011360B1 (ru) | 5,6-диалкил-7-аминотриазолопиримидины, способ их получения и их применение для борьбы с патогенными грибами, а также содержащие их средства | |
| WO2020147740A1 (zh) | 三氮唑类化合物及其制备方法与用途 | |
| US8772313B2 (en) | Benzenesulfonyl or sulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the serotonin 5-HT6 receptor | |
| KR102132162B1 (ko) | 신규 레바미피드 전구체의 염 및 이의 용도 | |
| WO2015091934A1 (en) | Oxindole derivatives carrying an amine-substituted piperidyl-azetidinyl substituent and use thereof for treating vasopressine-related diseases | |
| WO2017076349A1 (zh) | 长效二肽基肽酶-iv抑制剂、其用途及其制备方法 | |
| US9657002B2 (en) | Oxindole derivatives carrying an oxetane substituent and use thereof for treating vassopressin-related diseases | |
| WO2012146535A1 (en) | Process for the preparation of 2-substituted 2,4-dihydro-[1,2,4]triazole-3-thiones | |
| WO2018014867A1 (zh) | 作为crth2抑制剂的三并环类化合物 | |
| WO2012146598A1 (en) | Process for the preparation of 2-substituted 4-amino-2,4-dihydro-[1,2,4]triazole-3-thiones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |