CN110198944A - 作为单酰基甘油脂肪酶抑制剂的杂环螺环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明部分提供式I的杂环螺环化合物及其药学上可接受的盐；其制备方法；其制备方法中所使用的中间体；以及含有这样的化合物或盐的组合物，及其用于治疗包括例如疼痛、炎性病症、抑郁、焦虑、阿尔兹海默氏症、代谢疾病、中风或癌症等MAGL介导的疾病及病症的用途。

Description

作为单酰基甘油脂肪酶抑制剂的杂环螺环化合物
【技术领域】
本发明涉及作为单酰基甘油脂肪酶(MAGL)抑制剂的新的杂环螺环化合物及其药物组合物、和其用于治疗如疼痛、炎性病症、抑郁、焦虑、阿尔兹海默氏症、代谢疾病、中风或癌症等MAGL介导的疾病的用途。
【背景技术】
MAGL为对于主要作用于大麻素受体(例如，CB1及CB2)的内源配位体2-花生四烯甘油(2-AG)的活体内降解的主要酶。详见，例如，Patel,J.Z.等人的"Loratadine analoguesas MAGL inhibitors"，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2015,25(7):1436-42；Mechoulam,R.等人的"Identification of an endogenous 2-monoglyceride,present in canine gut,thatbinds to cannabinoid receptors"，Biochem.Pharmacol.,50(1995),83-90；Sugiura,T.等人的"2-Arachidonoylglycerol:a possible endogenous cannabinoid receptorligand in brain"，Biochem.Biophys.Res.Commun.,215(1995),89-97。
MAGL抑制剂可能用于治疗MAGL介导的疾病及病症。MAGL介导的疾病及病症的实例包括代谢疾病(例如，肥胖症)；呕吐(vomiting/emesis)；恶心；饮食障碍(例如，厌食症或暴食症)；神经病变(例如，糖尿病性神经病变、糙皮病性神经病变、酒精性神经病变、脚气病性神经病变(Beriberi neuropathy))；脚底烧灼综合征；神经退化性病症[多发性硬化症(MS)、帕金森氏症(PD)、汉廷顿氏舞蹈症、阿尔兹海默氏症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、癫痫、睡眠障碍、库贾氏病(CJD)、或朊蛋白病(prion disease)]；心血管疾病(例如，高血压、血脂异常、动脉粥样硬化、心律不整、或心脏缺血)；骨质疏松症；骨关节炎；精神分裂症；抑郁；躁郁症(bipolar disease)；震颤；运动障碍；肌肉紧张不足；痉挛；妥瑞氏综合征(Tourette's syndrome)；睡眠呼吸中止症；听力丧失；眼部疾病(例如，青光眼、高眼压、黄斑部病变、或高眼内压造成的疾病)；恶病质；失眠；脑膜炎；昏睡病；进行性多灶性脑白质病；De Vivo症；脑水肿；脑性麻痹；戒断综合征[酒精戒断综合征、抗抑郁剂停药综合征、抗精神病药戒断综合征、苯二氮戒断综合征、大麻禁断症、新生儿禁断症、烟碱禁断症、或类鸦片禁断症]；创伤性脑损伤；非创伤性脑损伤；脊髓损伤；癫痫；兴奋性神经毒素(excitotoxin)曝露；缺血[中风、肝缺血或再灌注、CNS缺血或再灌注]；肝纤维化、铁过载(iron overload)、肝硬化；肺部病症[气喘、过敏、COPD、慢性支气管炎、肺气肿、囊肿纤维化、肺炎、结核病、肺水肿、肺癌、急性呼吸窘迫综合征、间质性肺病(ILD)、肉瘤病、自发性肺纤维化、肺栓塞、胸膜积水、或间皮瘤]；肝病[急性肝脏衰竭、Alagille综合征、肝炎、肝肿大、Gilbert氏综合征、肝囊肿、肝血管瘤、脂肪肝症、脂肪性肝炎(steatohepatitis)、原发性硬化性胆管炎、肝吸虫病、原发性胆汁性肝硬化、Budd-Chiari综合征、血铁过载症、Wilson氏症、或甲状腺素运载蛋白(transthyretin)相关的遗传性淀粉样变性症]、中风[例如，缺血性中风；出血性中风]；蜘蛛膜下出血；血管痉挛(vasospasm)；AIDS消耗综合征；肾缺血；与异常细胞生长或增生相关病症[例如，良性肿瘤或癌症，如良性皮肤肿瘤、脑瘤、乳头状瘤、摄护腺肿瘤、脑肿瘤(神经胶质母细胞瘤、髓上皮瘤(medulloepithelioma)、神经管胚细胞瘤、神经母细胞瘤、星状细胞瘤、星状胚细胞瘤、室管膜瘤、寡树突神经胶质细胞瘤、神经丛肿瘤、神经上皮细胞瘤、骺肿瘤、室管膜母细胞瘤(ependymoblastoma)、恶性脑脊髓膜瘤、肉瘤病、黑色素瘤、神经鞘瘤)、黑色素瘤、转移性肿瘤、肾脏癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质母细胞瘤(GBM)、胃肠癌、白血病或血癌]；自体免疫疾病[例如，干癣、红斑性狼疮、氏综合征、关节粘连性脊椎炎、未分化型脊椎炎、贝西氏症、溶血性贫血、植体排斥]；炎性病症[例如，阑尾炎、粘液囊炎、结肠炎、膀胱炎、皮肤炎、静脉炎、鼻炎、肌腱炎、扁桃腺炎、血管炎、寻常痤疮、慢性前列腺炎、肾小球肾炎、高敏感反应、IBS、骨盆腔炎性疾病、肉瘤病、HIV脑炎、狂犬病、脑脓疡、神经发炎(neuroinflammation)、中枢神经系统(CNS)发炎]；免疫系统病症(例如，移植排斥(transplant rejection)或乳糜泻)；创伤后精神压力障碍(PTSD)；急性精神压力障碍；恐慌症；物质诱发的焦虑；强迫行为疾病(OCD)；广场恐怖症(agoraphobia)；特定对象畏惧症；社交畏惧症；焦虑症；注意力缺失症(ADD)；注意力缺失过动症(ADHD)；Asperger's综合征；疼痛[例如，急性疼痛；慢性疼痛；炎性疼痛；内脏疼痛；手术后疼痛；偏头痛；下腰痛；关节痛；腹痛；胸痛；乳房切除术后疼痛综合征；月经痛；子宫内膜异位疼痛；因身体创伤造成的疼痛；头痛；窦性头痛；紧张性头痛蛛网膜炎(tensionheadache arachnoiditis)、疱疹病毒疼痛、糖尿病性疼痛；由选自下列的病症所致的疼痛：骨关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、分娩、肌肉骨骼疾病、皮肤病、牙痛、热病(pyresis)、烧伤、晒伤、蛇咬伤、毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫螫伤、神经性膀胱障碍、间质性膀胱炎、尿路感染(UTI)、鼻炎、接触性皮肤炎/高敏感反应、搔痒、湿疹、咽峡炎、粘膜炎、肠炎、肠道易激综合症(IBS)、胆囊炎、和胰腺炎；神经性病变疼痛(例如，神经性病变下腰痛、复杂性局部疼痛综合征、后三叉神经痛(post trigeminal neuralgia)、灼热性神经痛(causalgia)、毒性神经病变、反射性交感神经营养障碍、糖尿病性神经病变、化学治疗剂造成的慢性神经病变、或坐骨神经痛)]；脱髓鞘病[例如，多发性硬化症(MS)、德维克氏症、CNS神经病变、桥脑中央髓鞘溶解症(central pontine myelinolysis)、梅毒性脊髓病、脑白质病、脑白质营养不良症、Guillain-Barre综合征、慢性炎性脱髓鞘型多发性神经病变、抗髓鞘相关的糖蛋白(anti-myelin-associated glycoprotein)(MAG)周围神经病变、Charcot-Marie-Tooth氏病、周围神经病变、脊髓病、视神经病变、进行性炎性神经病变、视神经炎、横贯性脊髓炎]；及认知障碍[例如，唐氏综合征相关的认知障碍；阿尔兹海默氏症相关的认知障碍；PD相关的认知障碍；轻度认知障碍(MCI)、痴呆、化学治疗后认知障碍(PCCI)、手术后认知功能障碍(POCD)]。详见，例如US 8,415,341、US 8,835,418、或US 8,772,318。
仍需要替代的MAGL抑制剂。
【发明内容】
本发明的一部分提供了新的式I化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
环A1为C4-7环烷基或4至7元杂环烷基；
R1为R1A或R1B；
R1A为1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基-；
R1B为2,5-二氧代吡咯烷-1-基-，其任选地被1、2、3、或4个(即，经0、1、2、3、或4个)各自独立地选自下组的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、C3-4环烷基-C1-2烷基-、C1-4烷氧基、和C1-4卤代烷氧基；
各R2独立地选自下组：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、C3-4环烷基-C1-2烷基-、C1-4烷氧基、和C1-4卤代烷氧基；
各R3独立地选自下组：-OH、氧代、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、C3-4环烷基-C1-2烷基-、C1-4烷氧基、和C1-4卤代烷氧基；
R4选自下组：R6、-N(R5)(C(＝O)R6)、-N(R5)(S(＝O)2R6)、-C(＝O)-R6、-S(＝O)2R6、-NR5R6、-SO2NR5R6、和-OR6；
R5选自下组：H、C1-4烷基、C3-4环烷基、和C3-4环烷基-C1-2烷基-；
R6选自下组：C1-6烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、(C3-10环烷基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、和(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中每种选择任选地被一个或多个(例如，0、1、2、3、或4个)各自独立地选自下组的取代基取代：卤素、-CN、氧代、-OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C3-4环烷基、C3-4环烷基-C1-2烷基-、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)NHC1-4烷基、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、-OC(＝O)-C1-4烷基、-OC(＝O)O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NHC(＝O)C1-4烷基、-NHC(＝O)OC1-4烷基、和-NHC(＝O)NHC1-4烷基；
t1为0、1或2；
t2为0、1、2、3、或4；以及
t3为0或1。
在一些实施方案中，R1为R1A。因此，在这样的实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐为式I-1的化合物，
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，R1为R1B。因此，在这样的实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐为式I-2的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中q1为0、1、2、3、或4；各RS独立地选自下组：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、C3-4环烷基-C1-2烷基-、C1-4烷氧基、和C1-4卤代烷氧基。
在一些实施方案中，R1为R1B且R1B为2,5-二氧代吡咯烷-1-基-。因此，在这样的实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐为式I-2A的化合物，
或其药学上可接受的盐。
在下列本文所述的实施方案中，除非另外说明，否则这样的实施方案各可为式I、I-1、I-2、或I-2A的化合物，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，环A1为C4-6环烷基或4至6元杂环烷基。在一些另外的实施方案中，环A1为C4-6环烷基。在进一步另外的一些实施方案中，环A1为C4环烷基(即，环丁基)。
在一些实施方案中，环A1为C4-6环烷基或5至6元杂环烷基。
在一些实施方案中，环A1为4至6元杂环烷基。在一些另外的实施方案中，环A1为5至6元杂环烷基。
在一些实施方案中，式I中的M-1所示的基团(包括式I-1、式I-2、或式I-2A中的式M-1所示的基团)：
为下式M1-a所示的基团：
其中环A2为5或6元杂环烷基。
在一些实施方案中，式I中的M-1所示的基团(包括式I-1、式I-2、或式I-2A中的式M-1所示的基团)为式M-1b、M-1c、M-1d、或M-1e所示的基团：
在一些实施方案中，式I中的M-1所示的基团(包括式I-1、式I-2、或式I-2A中的式M-1所示的基团)为式M-1b所示的基团。
在一些实施方案中，式I中的M-1所示的基团(包括式I-1、式I-2、或式I-2A中的式M-1所示的基团)为式M-1c所示的基团。
在一些实施方案中，式I中的M-1所示的基团(包括式I-1、式I-2、或式I-2A中的式M-1所示的基团)为式M-1d所示的基团。
在一些实施方案中，式I中的M-1所示的基团(包括式I-1、式I-2、或式I-2A中的式M-1所示的基团)为式M-1e所示的基团。
在一些实施方案中，R2为卤素、甲基、或C1氟烷基；t1为0或1；各R3独立地为卤素、氧代、甲基、或C1氟烷基；以及t2为0、1、或2。
在一些实施方案中，t1为0。
在一些实施方案中，t2为0或1。在一些另外的实施方案中，t2为0。
在一些实施方案中，t1为0；t2为0或1；以及t3为1。在一些另外的实施方案中，t1为0；t2为0；以及t3为1。
在一些实施方案中，式I中的M-1所示的基团(包括式I-1、式I-2、或式I-2A中的式M-1所示的基团)为式M-1b所示的基团；且R4选自下组：R6、-N(R5)(C(＝O)R6)、-N(R5)(S(＝O)2R6)、和-OR6。在一些另外的实施方案中，R4为R6或-OR6；且R6选自下组：C6-10芳基(例如，苯基)以及5至10元杂芳基(例如，5至6元杂芳基，如吡啶基)，其中每种选择任选地被一个或多个(例如，0、1、2、3、或4个)各自独立地选自下组的取代基取代：卤素、-CN、氧代、-OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C3-4环烷基、C3-4环烷基-C1-2烷基-、C1-4烷氧基、和C1-4卤代烷氧基。
式I-1的化合物的一些实施方案中，式I-1中的式M-1所示的基团为式M-1b所示的基团；R4为R6或-OR6；且R6选自下组：C6-10芳基(例如，苯基)以及5至10元杂芳基(例如，5至6元杂芳基，如吡啶基)，其中每种选择任选地被一个或多个(例如，0、1、2、3、或4个)各自独立地选自下组的取代基取代：卤素、-CN、氧代、-OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C3-4环烷基、C3-4环烷基-C1-2烷基-、C1-4烷氧基、和C1-4卤代烷氧基。在一些另外的实施方案中，R4为-OR6。
在式I-2或I-2A的化合物的一些实施方案中，式I-2或I-2A中的式M-1所示的基团为式M-1b所示的基团；R4为R6或-OR6；且R6选自下组：C6-10芳基(例如，苯基)以及5至10元杂芳基(例如，5至6元杂芳基，如吡啶基)，其中每种选择任选地被一个或多个(例如，0、1、2、3、或4个)各自独立地选自下组的取代基取代：卤素、-CN、氧代、-OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C3-4环烷基、C3-4环烷基-C1-2烷基-、C1-4烷氧基、和C1-4卤代烷氧基。在一些另外的实施方案中，R4为-OR6。
在一些实施方案中，式I中的M-1所示的基团(包括式I-1、式I-2、或式I-2A中的式M-1所示的基团)为式M-1c所示的基团；且R4选自下组：R6、-C(＝O)-R6、-S(＝O)2R6、和-SO2NR5R6。在一些另外的实施方案中，R4为-C(＝O)-R6。在进一步另外的一些实施方案中，R6选自下组：C6-10芳基(例如，苯基)以及5至10元杂芳基(例如，5至6元杂芳基，如吡啶基)，其中每种选择任选地被一个或多个(例如，0、1、2、3、或4个)各自独立地选自下组的取代基取代：卤素、-CN、氧代、-OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C3-4环烷基、C3-4环烷基-C1-2烷基-、C1-4烷氧基、和C1-4卤代烷氧基。
在一些实施方案中，式I中的M-1所示的基团(包括式I-1、式I-2、或式I-2A中的式M-1所示的基团)为式M-1d所示的基团；且R4选自下组：R6、-N(R5)(C(＝O)R6)、-N(R5)(S(＝O)2R6)、-C(＝O)-R6、-S(＝O)2R6、-NR5R6、-SO2NR5R6、和-OR6。在一些另外的实施方案中，R4选自下组：R6、-N(R5)(C(＝O)R6)、和-N(R5)(S(＝O)2R6)。在进一步另外的一些实施方案中，R5为H或C1-4烷基；且R6选自下组：C1-6烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基(例如，苯基)、5至10元杂芳基(例如，5或6元杂芳基)、(C3-10环烷基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、和(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中每种选择任选地被一个或多个(例如，0、1、2、3、或4个)各自独立地选自下组的取代基取代：卤素、-CN、氧代、-OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C3-4环烷基、C3-4环烷基-C1-2烷基-、C1-4烷氧基、和C1-4卤代烷氧基。在进一步另外的一些实施方案中，R5为H或C1-4烷基；或R6选自下组：C6-10芳基(例如，苯基)、5至10元杂芳基(例如，5或6元杂芳基如吡啶基或噻唑基)及(C3-10环烷基)-C1-4烷基-；其中每种选择任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代：卤素、-CN、氧代、-OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C3-4环烷基、C3-4环烷基-C1-2烷基-、C1-4烷氧基、和C1-4卤代烷氧基。
在式I-1的化合物的一些实施方案中，式I-1中的式M-1所示的基团为式M-1d所示的基团；且R4选自下组：R6、-N(R5)(C(＝O)R6)、和-N(R5)(S(＝O)2R6)。在另外的一些实施方案中，R5为H或C1-4烷基；且R6选自下组：C6-10芳基(例如，苯基)、5至10元杂芳基(例如，5或6元杂芳基，如吡啶基或噻唑基)、和(C3-10环烷基)-C1-4烷基-，其中每种选择任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代：卤素、-CN、氧代、-OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C3-4环烷基、C3-4环烷基-C1-2烷基-、C1-4烷氧基、和C1-4卤代烷氧基。在进一步另外的一些实施方案中，R4为R6；且R6选自下组：C6-10芳基(例如，苯基)以及5至10元杂芳基(例如，5或6元杂芳基，如吡啶基或噻唑基)，其中每种选择任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代：卤素、-CN、氧代、-OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C3-4环烷基、C3-4环烷基-C1-2烷基-、C1-4烷氧基、和C1-4卤代烷氧基。
在式I-2或I-2A的化合物的一些实施方案中，式I-2或I-2A中的式M-1所示的基团为式M-1d所示的基团；且R4选自下组：R6、-N(R5)(C(＝O)R6)、和-N(R5)(S(＝O)2R6)。在另外的一些实施方案中，R5为H或C1-4烷基；或R6选自下组：C6-10芳基(例如，苯基)、5至10元杂芳基(例如，5或6元杂芳基，如吡啶基或噻唑基)、和(C3-10环烷基)-C1-4烷基-，其中每种选择任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代：卤素、-CN、氧代、-OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C3-4环烷基、C3-4环烷基-C1-2烷基-、C1-4烷氧基、和C1-4卤代烷氧基。在进一步另外的一些实施方案中，R4为R6；且R6选自下组：C6-10芳基(例如，苯基)以及5至10元杂芳基(例如，5或6元杂芳基，如吡啶基或噻唑基)，其中每种选择任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代：卤素、-CN、氧代、-OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C3-4环烷基、C3-4环烷基-C1-2烷基-、C1-4烷氧基、和C1-4卤代烷氧基。
在式I-1的化合物的一些实施方案中，式I-1中的式M-1所示的基团为式M-1d所示的基团；且R4选自下组：-N(R5)(C(＝O)R6)及-N(R5)(S(＝O)2R6)。在另外的一些实施方案中，R5为H或C1-4烷基；且R6选自下组：C6-10芳基(例如，苯基)、5至10元杂芳基(例如，5或6元杂芳基，如吡啶基或噻唑基)、和(C3-10环烷基)-C1-4烷基-，其中每种选择任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代：卤素、-CN、氧代、-OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C3-4环烷基、C3-4环烷基-C1-2烷基-、C1-4烷氧基、和C1-4卤代烷氧基。
在式I-2或I-2A的化合物的一些实施方案中，式I-2或I-2A中的式M-1所示的基团为式M-1d所示的基团；R4选自下组：-N(R5)(C(＝O)R6)及-N(R5)(S(＝O)2R6)。在另外的一些实施方案中，R5为H或C1-4烷基；且R6选自下组：C6-10芳基(例如，苯基)、5至10元杂芳基(例如，5或6元杂芳基，如吡啶基或噻唑基)、和(C3-10环烷基)-C1-4烷基-，其中每种选择任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代：卤素、-CN、氧代、-OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C3-4环烷基、C3-4环烷基-C1-2烷基-、C1-4烷氧基、和C1-4卤代烷氧基。
在一些实施方案中，式I中的M-1所示的基团(包括式I-1、式I-2、或式I-2A中的式M-1所示的基团)为式M-1e所示的基团；且R4选自下组：R6、-C(＝O)-R6、-S(＝O)2R6、和-SO2NR5R6。在另外的一些实施方案中，R4选自下组：R6、-C(＝O)-R6、和-S(＝O)2R6。在进一步另外的一些实施方案中，R4选自下组：R6及-S(＝O)2R6。
在一些实施方案中，式I中的M-1所示的基团(包括式I-1、式I-2、或式I-2A中的式M-1所示的基团)为式M-1e所示的基团；且R4为-S(＝O)2R6。在一些另外的实施方案中，R6选自下组：C6-10芳基(例如，苯基)以及5至10元杂芳基(例如，5或6元杂芳基，如吡啶基、哌嗪基、或噻唑基)，其中每种选择任选地被一个或多个(例如，0、1、2、3、或4个)各自独立地选自下组的取代基取代：卤素、-CN、氧代、-OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C3-4环烷基、C3-4环烷基-C1-2烷基-、C1-4烷氧基、和C1-4卤代烷氧基。在进一步另外的一些实施方案中，R6为5至10元杂芳基(例如，5或6元杂芳基，如吡啶基、哌嗪基、或噻唑基)，其任选地被一个或多个(例如，0、1、2、3、或4个)各自独立地选自下组的取代基取代：卤素、-CN、氧代、-OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C3-4环烷基、C3-4环烷基-C1-2烷基-、C1-4烷氧基、和C1-4卤代烷氧基。
在式I-1的化合物的一些实施方案中，式I-1中的式M-1所示的基团为式M-1e所示的基团；且R4为-S(＝O)2R6。在一些另外的实施方案中，R6选自下组：C6-10芳基(例如，苯基)以及5至10元杂芳基(例如，5或6元杂芳基，如吡啶基、哌嗪基、或噻唑基)，其中每种选择任选地被一个或多个(例如，0、1、2、3、或4个)各自独立地选自下组的取代基取代：卤素、-CN、氧代、-OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C3-4环烷基、C3-4环烷基-C1-2烷基-、C1-4烷氧基、和C1-4卤代烷氧基。在进一步另外的一些实施方案中，R6为5至10元杂芳基(例如，5或6元杂芳基，如吡啶基、哌嗪基、或噻唑基)，其任选地被一个或多个(例如，0、1、2、3、或4个)各自独立地选自下组的取代基取代：卤素、-CN、氧代、-OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C3-4环烷基、C3-4环烷基-C1-2烷基-、C1-4烷氧基、和C1-4卤代烷氧基。
在式I-2或I-2A的化合物的一些实施方案中，式I-2或I-2A中的式M-1所示的基团为式M-1e所示的基团；且R4为-S(＝O)2R6。在一些另外的实施方案中，R6选自下组：C6-10芳基(例如，苯基)以及5至10元杂芳基(例如，5或6元杂芳基，如吡啶基、哌嗪基、或噻唑基)，其中每种选择任选地被一个或多个(例如，0、1、2、3、或4个)各自独立地选自下组的取代基取代：卤素、-CN、氧代、-OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C3-4环烷基、C3-4环烷基-C1-2烷基-、C1-4烷氧基、和C1-4卤代烷氧基。在进一步另外的一些实施方案中，R6为5至10元杂芳基(例如，5或6元杂芳基，如吡啶基、哌嗪基、或噻唑基)，其任选地被一个或多个(例如，0、1、2、3、或4个)各自独立地选自下组的取代基取代：卤素、-CN、氧代、-OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C3-4环烷基、C3-4环烷基-C1-2烷基-、C1-4烷氧基、和C1-4卤代烷氧基。
在一些实施方案中，式I中的M-1所示的基团(包括式I-1、式I-2、或式I-2A中的式M-1所示的基团)为式M-1e所示的基团；且R4为R6。在一些另外的实施方案中，R6为(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-(例如(5至6元杂环烷基)-C1-4烷基-)，且其任选地被一个或多个(例如，0、1、2、3、或4个)各自独立地选自下组的取代基取代：卤素、-CN、氧代、-OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C3-4环烷基、C3-4环烷基-C1-2烷基-、C1-4烷氧基、和C1-4卤代烷氧基。
在式I-1的化合物的一些实施方案中，式I-1中的式M-1所示的基团为式M-1e所示的基团；且R4为R6。在一些另外的实施方案中，R6为(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-(例如(5至6元杂环烷基)-C1-4烷基-)，且其任选地被一个或多个(例如，0、1、2、3、或4个)各自独立地选自下组的取代基取代：卤素、-CN、氧代、-OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C3-4环烷基、C3-4环烷基-C1-2烷基-、C1-4烷氧基、和C1-4卤代烷氧基。
在式I-2或I-2A的化合物的一些实施方案中，式I-2或I-2A中的式M-1所示的基团为式M-1e所示的基团；且R4为R6。在一些另外的实施方案中，R6为(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-(例如(5至6元杂环烷基)-C1-4烷基-)，且其任选地被一个或多个(例如，0、1、2、3、或4个)各自独立地选自下组的取代基取代：卤素、-CN、氧代、-OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C3-4环烷基、C3-4环烷基-C1-2烷基-、C1-4烷氧基、和C1-4卤代烷氧基。
在一些实施方案中，本发明于下文提供选自实施例部分中的实施例1至53的化合物或其药学上可接受的盐(或当例如实施例化合物为盐时，为其母体化合物)。
在一些实施方案中，本发明提供选自下组的化合物：
4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯；
4-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯；
1-[({4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基}羰基)氧基]吡咯啶-2,5-二酮；
(3R)-3-[甲基(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯；
N-[(3R)-8-{[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]羰基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-基]-N-甲基苯磺酰胺；
3-(4-氰基苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯；
2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯；
4-(吡嗪-2-基磺酰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯；
(3R)-3-[(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯；
1-环丙基-N-[(3R)-8-{[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]羰基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-基]-N-甲基甲磺酰胺；
(3R)-3-{[(环丙基甲基)磺酰基](甲基)氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯；
3-[甲基(1,3-噻唑-2-基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯；
3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯；以及
1-{[(2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)羰基]氧基}吡咯啶-2,5-二酮，
或其药学上可接受的盐。
本发明包括本文所述的任何实施方案的任何子集合。
本发明包括上述两个或更多个实施方案的组合，或其任何子集合。
本发明进一步提供式I化合物或其药学上可接受的盐(包括上述两个或更多个实施方案的组合，或其任何亚组合)以供用于治疗本文所述的MAGL介导的疾病及病症。
本发明进一步提供式I化合物或其药学上可接受的盐(包括上述两个或更多个实施方案的组合，或其任何亚组合)的用途，其用于治疗本文所述的MAGL介导的疾病及病症。
本发明进一步提供用于治疗患者(例如，哺乳动物，如人类)的MAGL介导的疾病及病症的方法，其包含对患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐(包括上述两个或更多个实施方案的组合，或其任何亚组合)。
本发明进一步提供式I化合物或其药学上可接受的盐(包括上述两个或更多个实施方案的组合，或其任何亚组合)的用途，其用于制备供治疗本文所述的MAGL介导的疾病及病症的药物。
本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐(或其代谢物)为MAGL抑制剂。因此，本发明进一步提供抑制MAGL(即，MAGL的活体外或活体内活性)的方法，其包含使MAGL与式I化合物或其药学上可接受的盐(如选自本文的实施例1至53之一)接触(包括培养)。
如本文所使用的术语“接触”是指使活体外系统或活体内系统中的指示部分在一起。例如，使MAGL与本发明的化合物“接触”包括将本发明的化合物施用个体或患者，如具有MAGL的人类，以及例如将本发明的化合物导入含有包含MAGL的细胞或纯化的制备物的样本。
本发明方法(或用途)中任一个所使用的式I化合物或其药学上可接受的盐的量可有效抑制MAGL。
MAGL介导的疾病及病症包括例如代谢疾病(例如，肥胖症)；呕吐(vomiting/emesis)；恶心；饮食障碍(例如，厌食症或暴食症)；神经病变(例如，糖尿病性神经病变、糙皮病性神经病变、酒精性神经病变、脚气病性神经病变)；脚底烧灼综合征；神经退化性病症[多发性硬化症(MS)、帕金森氏症(PD)、汉廷顿氏舞蹈症、阿尔兹海默氏症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、癫痫、睡眠障碍、库贾氏病(CJD)、或朊蛋白病(prion disease)]；心血管疾病(例如，高血压、血脂异常、动脉粥样硬化、心律不整、或心脏缺血)；骨质疏松症；骨关节炎；精神分裂症；抑郁；躁郁症；震颤；运动障碍；肌肉紧张不足；痉挛；妥瑞氏综合征；睡眠呼吸中止症；听力丧失；眼部疾病(例如，青光眼、高眼压、黄斑部病变、或高眼内压造成的疾病)；恶病质；失眠；脑膜炎；昏睡病；进行性多灶性脑白质病；De Vivo症；脑水肿；脑性麻痹；戒断综合征[酒精戒断综合征、抗抑郁剂停药综合征、抗精神病药戒断综合征、苯二氮戒断综合征、大麻禁断症、新生儿禁断症、烟碱禁断症、或类鸦片禁断症]；创伤性脑损伤；非创伤性脑损伤；脊髓损伤；癫痫；兴奋性神经毒素曝露；缺血[中风、肝缺血或再灌注、CNS缺血或再灌注]；肝纤维化、铁过载(iron overload)、肝硬化；肺部病症[气喘、过敏、COPD、慢性支气管炎、肺气肿、囊肿纤维化、肺炎、结核病、肺水肿、肺癌、急性呼吸窘迫综合征、间质性肺病(ILD)、肉瘤病、自发性肺纤维化、肺栓塞、胸膜积水、或间皮瘤]；肝病[急性肝脏衰竭、Alagille综合征、肝炎、肝肿大、Gilbert氏综合征、肝囊肿、肝血管瘤、脂肪肝症、脂肪性肝炎、原发性硬化性胆管炎、肝吸虫病、原发性胆汁性肝硬化、Budd-Chiari综合征、血铁过载症、Wilson氏症、或甲状腺素运载蛋白相关的遗传性淀粉样变性症]、中风[例如，缺血性中风；出血性中风]；蜘蛛膜下出血；血管痉挛；AIDS消耗综合征；肾缺血；与异常细胞生长或增生相关病症[例如，良性肿瘤或癌症，如良性皮肤肿瘤、脑瘤、乳头状瘤、摄护腺肿瘤、脑肿瘤(神经胶质母细胞瘤、髓上皮瘤、神经管胚细胞瘤、神经母细胞瘤、星状细胞瘤、星状胚细胞瘤、室管膜瘤、寡树突神经胶质细胞瘤、神经丛肿瘤、神经上皮细胞瘤、骺肿瘤、室管膜母细胞瘤、恶性脑脊髓膜瘤、肉瘤病、黑色素瘤、神经鞘瘤)、黑色素瘤、转移性肿瘤、肾脏癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质母细胞瘤(GBM)、胃肠癌、白血病或血癌]；自体免疫疾病[例如，干癣、红斑性狼疮、氏综合征、关节粘连性脊椎炎、未分化型脊椎炎、贝西氏症、溶血性贫血、植体排斥]；炎性病症[例如，阑尾炎、粘液囊炎、结肠炎、膀胱炎、皮肤炎、静脉炎、鼻炎、肌腱炎、扁桃腺炎、血管炎、寻常痤疮、慢性前列腺炎、肾小球肾炎、高敏感反应、IBS、骨盆腔炎性疾病、类肉瘤病、HIV脑炎、狂犬病、脑脓疡、神经发炎、中枢神经系统(CNS)发炎]；免疫系统病症(例如，移植排斥或乳糜泻)；创伤后精神压力障碍(PTSD)；急性精神压力障碍；恐慌症；物质诱发的焦虑；强迫行为疾病(OCD)；广场恐怖症；特定对象畏惧症；社交畏惧症；焦虑症；注意力缺失症(ADD)；注意力缺失过动症(ADHD)；Asperger's综合征；疼痛[例如，急性疼痛；慢性疼痛；炎性疼痛；内脏疼痛；手术后疼痛；偏头痛；下腰痛；关节痛；腹痛；胸痛；乳房切除术后疼痛综合征；月经痛；子宫内膜异位疼痛；因身体创伤造成的疼痛；头痛；窦性头痛；紧张性头痛蛛网膜炎、疱疹病毒疼痛、糖尿病性疼痛；由选自下列的病症所致的疼痛：骨关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、分娩、肌肉骨骼疾病、皮肤病、牙痛、热病(pyresis)、烧伤、晒伤、蛇咬伤、毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫螫伤、神经性膀胱障碍、间质性膀胱炎、尿路感染(UTI)、鼻炎、接触性皮肤炎/高敏感反应、搔痒、湿疹、咽峡炎、粘膜炎、肠炎、肠道易激综合症(IBS)、胆囊炎、和胰腺炎；神经性病变疼痛(例如，神经性病变下腰痛、复杂性局部疼痛综合征、后三叉神经痛、灼热性神经痛、毒性神经病变、反射性交感神经营养障碍、糖尿病性神经病变、化学治疗剂造成的慢性神经病变、或坐骨神经痛)]；脱髓鞘病[例如，多发性硬化症(MS)、德维克氏症、CNS神经病变、桥脑中央髓鞘溶解症、梅毒性脊髓病、脑白质病、脑白质营养不良症、Guillain-Barre综合征、慢性炎性脱髓鞘型多发性神经病变、抗髓鞘相关的糖蛋白(MAG)周围神经病变、Charcot-Marie-Tooth氏病、周围神经病变、脊髓病、视神经病变、进行性炎性神经病变、视神经炎、横贯性脊髓炎]；及认知障碍[例如，唐氏综合征相关的认知障碍；阿尔兹海默氏症相关的认知障碍；PD相关的认知障碍；轻度认知障碍(MCI)、痴呆、化学治疗后认知障碍(PCCI)、手术后认知功能障碍(POCD)]。
本文所使用的术语“治疗有效量”是指将某种程度缓解所治疗的病症的一种或多种症状的所施用的化合物(包括其药学上可接受的盐)的量。提及治疗MAGL介导的疾病及病症(例如，阿尔兹海默氏症、发炎或疼痛)时，治疗有效量是指具有某种程度缓解(或，例如消除)与MAGL介导的疾病及病症(例如，阿尔兹海默氏症的精神性症状)相关的一种或多种症状的效果的量。
除非另外说明，否则本文所使用的术语“治疗”是指反转、减轻、抑制此术语所适用的病症或病况的进程，或预防此病症或病况，或此病症或病况的一种或多种症状。除非另外说明，否则本文所使用的术语“治疗”是指如本文所定义的“治疗”的治疗行为。术语“治疗”还包括对象的辅助性(adjuvant)及先导性(neo-adjuvant)治疗。
如本文所使用的术语“n元”(其中n为整数)通常是描述其中成环原子的数目为n的基团中的成环原子的数目。例如，吡啶为6元杂芳环的实例，以及噻吩为5元杂芳基的实例。
在本说明书中各处，本发明的化合物的取代基以群组或范围公开。尤其是指本发明包括这样的群组及范围成员的每一个单独的亚组合。例如，术语“C1-6烷基”尤其是指包括C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)、C3烷基、C4烷基、C5烷基、和C6烷基。另外例如，术语“5至10元杂芳基”尤其是指包括任何5、6、7、8、9或10元杂芳基。
如本文所使用的术语“烷基”定义为包括包含直链及支链的饱和脂族烃。在一些实施方案中，烷基具有1至20个碳原子、1至10个碳原子、1至6个碳原子、或1至4个碳原子。例如，术语“C1-6烷基”以及本文所指的其它基团的烷基基团(例如，C1-6烷氧基)是指具有1至6个碳原子的直链或支链基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、或正己基)。又另外例如，术语“C1-4烷基”是指具有1至4个碳原子的直链或支链脂族烃链；术语“C1-3烷基”是指具有1至3个碳原子的直链或支链脂族烃链；术语“C1-2烷基”是指甲基及/或乙基；以及术语“C1烷基”是指甲基。烷基任选地可被一个或多个(例如1至5个)适合的取代基取代。
如本文所使用的术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键(包括具有至少一个碳-碳双键的直链及支链)的脂族烃。在一些实施方案中，烯基具有2至20个碳原子、2至10个碳原子、2至6个碳原子、3至6个碳原子、或2至4个碳原子。例如，如本文所使用的术语“C2-6烯基”是指具有2至6个碳原子的直链或支链不饱和基(具有至少一个碳-碳双键)，包括但不局限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。烯基任选地可被一个或多个(例如1至5个)适合的取代基取代。当式I化合物含有烯基时，该烯基可呈纯E形式、纯Z形式、或其任何混合物存在。
如本文所使用的术语“环烷基”是指饱和或不饱和、非芳族单环或多环(如双环)烃环(例如，单环类，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基，或双环类，包括螺环、稠合、或桥联系统(如双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.2.1]辛烷基或双环[5.2.0]壬烷基、十氢萘基等)。环烷基具有3至15个(例如，3至14个、3至10个、3至6个、3至4个、或4至6个)碳原子。在一些实施方案中，环烷基可任选地含有一、两个或更多个非累积性非芳族双键或三键及/或一至三个氧代。在一些实施方案中，双环烷基具有6至14个碳原子。例如，术语“C3-10环烷基”是指具有3至10个成环碳原子的饱和或不饱和、非芳族单环或多环(如双环)烃环(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、或环癸烷基)；术语“C3-7环烷基”是指具有3至7个成环碳原子的饱和或不饱和、非芳族单环或多环(如双环)烃环(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊-1-基、或双环[1.1.1]戊-2-基)；以及术语“C3-6环烷基”是指具有3至6个成环碳原子的饱和或不饱和、非芳族单环或多环(如双环)烃环。另外例如，术语“C4-7环烷基”是指具有4至7个成环碳原子的饱和或不饱和、非芳族单环或多环(如双环)烃环；术语“C4-6环烷基”是指具有4至6个成环碳原子的饱和或不饱和、非芳族单环或多环(如双环)烃环；以及术语“C4环烷基”是指环丁基。又另外例如，术语“C3-4环烷基”是指环丙基或环丁基。还包括在环烷基的定义中的基团为具有一个或多个稠合至环烷基环的芳族环(包括芳基及杂芳基)的基团，例如，环戊烷、环戊烯、环己烷等的苯并或噻吩基衍生物(例如，2,3-二氢-1H-茚-1-基、或1H-茚-2(3H)-酮-1-基)。环烷基任选地可被一个或多个(例如1至5个)适合的取代基取代。
如本文所使用的术语“芳基”是指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠环多环芳族基团。芳基的环中具有6或10个碳原子。更常见的，该芳基的环中具有6个碳原子。例如，如本文所使用的术语“C6-10芳基”是指含有6至10个碳原子的芳族环基，如苯基或萘基。芳基任选地可经一种或多种(例如1至5个)适合的取代基取代。
如本文所使用的术语“杂芳基”是指在至少一个环中具有一个或多个各自独立地选自O、S及N的杂原子环成员(成环原子)的单环或稠环多环芳族杂环基团。杂芳基具有5至14个成环原子，包括1至13个碳原子，以及1至8个选自O、S及N的杂原子。在一些实施方案中，杂芳基具有5至10个成环原子，包括一至四个杂原子。杂芳基亦可含有一至三个氧代或硫羰基(即，＝S)。在一些实施方案中，杂芳基具有5至8个成环原子，包括一、二或三个杂原子。例如，术语“5元杂芳基”是指如前文所定义在单环杂芳基环中具有5个成环原子的单环杂芳基；术语“6元杂芳基”是指如前文所定义在单环杂芳基环中具有6个成环原子的单环杂芳基；以及术语“5或6元杂芳基”是指如前文所定义在单环杂芳基环中具有5或6个成环原子的单环杂芳基。另外例如，术语“5或10元杂芳基”是指如前文所定义在单环或双环杂芳环中具有5、6、7、8、9或10个成环原子的单环或双环杂芳基。杂芳基任选地可经一种或多种(例如1至5个)适合的取代基取代。单环杂芳基的实例包括具有5个成环原子(包括一至三个杂原子)者或具有6个成环原子(包括一、二或三个氮杂原子)。稠合双环杂芳基的实例包括两个稠合的包括一至四个杂原子的5元及/或6元单环。
杂芳基的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、唑基(例如，1,3-唑基、1,2-唑基)、噻唑基(例如，1,2-噻唑基、1,3-噻唑基)、吡唑基(例如，吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基)、四唑基、三唑基(例如，1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、二唑基(例如，1,2,3-二唑基)、噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑基)、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[2,1-c][1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、1H-吲唑基、9H-嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、异唑并[5,4-c]哒嗪基、异唑并[3,4-c]哒嗪基、吡啶酮、嘧啶酮、吡嗪酮、嘧啶酮、1H-咪唑-2(3H)-酮、1H-吡咯-2,5-二酮、3-氧代-2H-哒嗪基、1H-2-氧代-嘧啶基、1H-2-氧代-吡啶基、2,4(1H,3H)-二氧代-嘧啶基、1H-2-氧代-吡嗪基等。杂芳基任选地可经一种或多种(例如1至5个)适合的取代基取代。
如本文所使用的术语“杂环烷基”是指单环或多环(包括稠合在一起的2或更多个环，包括螺环、稠合、或桥联系统，例如，双环系统)、饱和或不饱和、非芳族4至15元环系统(如4至14元环系统、4至12元环系统、5至10元环系统、4至7元环系统、4至6元环系统、或5至6元环系统)，包括1至14个成环碳原子以及1至10个各自独立地选自O、S及N的成环杂原子(以及当存在时任选地为P或B)。杂环烷基亦可任选地含有一个或多个氧代(即，＝O)或硫羰基(即，＝S)。例如，术语“4至10元杂环烷基”是指包含一个或多个各自独立地选自O、S及N的成环杂原子的单环或多环、饱和或不饱和、非芳族4至10元环系统；以及术语“4至7元杂环烷基”是指包含一个或多个各自独立地选自O、S及N的成环杂原子的单环或多环、饱和或不饱和、非芳族4至7元环系统。另外例如，术语“4至6元杂环烷基”是指包含一个或多个各自独立地选自O、S及N的成环杂原子的单环或多环、饱和或不饱和、非芳族4至6元环系统；以及术语“5至6元杂环烷基”是指包含一个或多个各自独立地选自O、S及N的成环杂原子的单环或多环、饱和或不饱和、非芳族5至6元环系统。还包括在杂环烷基的定义为具有一个或多个稠合至非芳族杂环烷基环的芳族环(包括芳基及杂芳基)的基团，例如吡啶基、嘧啶基、苯硫基、吡唑基、酞酰亚氨基(phthalimidyl)、萘二甲酰亚氨基(naphthalimidyl)、以及该非芳族杂环烷基环的苯并衍生物。杂环烷基任选地可被一个或多个(例如，1至5个)适合的取代基取代。
这样的杂环烷基环的实例包括氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、咪唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、硫代吗啉基、噻唑烷基、四氢噻二唑基、吗啉基、氧杂环丁基(oxetanyl)、四氢二嗪基(tetrahydrodiazinyl)、嗪基、噻嗪基(oxathiazinyl)、奎宁环基、苯并二氢吡喃基(chromanyl)、异苯并二氢吡喃基、苯并嗪基、2-氧杂螺[3.3]庚基{例如，2-氧杂螺[3.3]庚-6-基}、7-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基、7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮-2-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基等。杂环烷基环的其它实例包括四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃基(例如，四氢-2H-吡喃-4-基)、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、1,3-唑烷-3-基、1,4-氧氮杂(oxazepan)-1-基、异噻唑烷基、1,3-噻唑烷-3-基、1,2-吡唑烷-2-基、1,2-噻唑烷-2-基、1,3-噻嗪-3-基(1,3-thiazinan-3-yl)、1,2-四氢二嗪(tetrahydrodiazin)-2-基、1,3-四氢二嗪-1-基、1,4-嗪(oxazin)-4-基、唑烷酮基(oxazolidinonyl)、2-氧代-哌啶基(例如，2-氧代-哌啶-1-基)、2-氧代氮杂环庚烷-3-基等。芳族稠合的杂环烷基的一些实例包括吲哚啉基、异吲哚啉基、异吲哚啉-1-酮-3-基、5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基、4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基、5,6-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮-5-基、1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基、和3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮-3-基。杂环烷基任选地被一个或多个(例如，1至5个)适合的取代基取代。杂环烷基的实例包括5或6元单环及9或10元稠合双环。
如本文所使用的术语”卤代”或“卤素”基团定义为包括氟、氯、溴或碘。
如本文所使用的术语“卤代烷基”是指具有一个或多个卤素取代基的烷基(最多达全卤代烷基，即，烷基的每一个氢原子已经被卤素原子取代)。例如，术语“C1-6卤代烷基”是指具有一个或多个卤素取代基的C1-6烷基(最多达全卤代烷基，即，烷基的每一个氢原子已经被卤素原子取代)。另外例如，术语“C1-4卤代烷基”是指具有一个或多个卤素取代基的C1-4烷基(最多达全卤代烷基，即，烷基的每一个氢原子已经被卤素原子取代)；术语“C1-3卤代烷基”是指具有一个或多个卤素取代基的C1-3烷基(最多达全卤代烷基，即，烷基的每一个氢原子已经被卤素原子取代)；以及术语“C1-2卤代烷基”是指具有一个或多个卤素取代基的C1-2烷基(即，甲基或乙基)(最多达全卤代烷基，即，烷基的每一个氢原子已经被卤素原子取代)。又另外例如，术语“C1卤代烷基”是指具有一、二、或三个卤素取代基的甲基。卤代烷基的实例包括CF3、C2F5、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2Cl等。
如本文所使用的术语“羟基烷基”或“羟烷基”是指具有一个或多个(例如，1、2、或3个)OH取代基的烷基。术语“C1-6羟基烷基”或“C1-6羟烷基”是指具有一个或多个(例如，1、2、或3个)OH取代基的C1-6烷基。术语“C1-4羟基烷基”或“C1-4羟烷基”是指具有一个或多个(例如，1、2、或3个)OH取代基的C1-4烷基；术语“C1-3羟基烷基”或“C1-3羟烷基”是指具有一个或多个(例如，1、2、或3个)OH取代基的C1-3烷基；以及术语“C1-2羟基烷基”或“C1-2羟烷基”是指具有一个或多个(例如，1、2、或3个)OH取代基的C1-2烷基。羟基烷基的实例为-CH2OH或-CH2CH2OH。
如本文所使用的术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。例如，术语“C1-6烷氧基”或“C1-6烷基氧基”是指-O-(C1-6烷基)；以及术语“C1-4烷氧基”或“C1-4烷基氧基”是指-O-(C1-4烷基)；另外例如，术语“C1-2烷氧基”或“C1-2烷基氧基”是指-O-(C1-2烷基)。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及异丙氧基)、叔丁氧基等。烷氧基或烷基氧基任选地可被一个或多个(例如，1至5个)适合的取代基取代。
如本文所使用的术语“卤代烷氧基”是指-O-卤代烷基。例如，术语“C1-6卤代烷氧基”是指-O-(C1-6卤代烷基)。另外例如，术语“C1-4卤代烷氧基”是指-O-(C1-4卤代烷基)；以及术语“C1-2卤代烷氧基”是指-O-(C1-2卤代烷基)。又另外例如，术语“C1卤代烷氧基”是指具有一、二、或三个卤素取代基的甲氧基。卤代烷氧基的实例为-OCF3或-OCHF2。
如本文所使用的术语“氧代”是指＝O。当一个氧取代于碳原子上时，它们一起形成羰基基团[-C(＝O)-]。当一个氧取代于硫原子上时，它们一起形成亚磺酰基基团[-S(＝O)-]；当两个氧取代于硫原子上时，它们一起形成磺酰基基团[-S(＝O)2-]。
如本文所使用的术语“任选地被取代”是指取代是任选的，因此包括未被取代及被取代原子及基团两种。“被取代”原子或基团表示在指定原子或基团上的任何氢可被选自指定的取代基的选项取代(最多至指定原子或基团上的每一个氢原子被选自指定取代基的选项取代)，前提条件是不超出指定原子或基团的正常价，以及取代形成稳定化合物。例如，若甲基(即，CH3)任选地被取代，则至多3个氢原子可被取代基取代。
如本文中所使用的，除非指明，否则取代基的连接点可来自该取代基的任何适合位置。例如，哌啶基可为哌啶-1-基(通过哌啶基的N原子连接)、哌啶-2-基(通过在哌啶基的第2位置的C原子连接)、哌啶-3-基(通过在哌啶基的第3位置的C原子连接)、或哌啶-4-基(通过在哌啶基的第4位置的C原子连接)。另外例如，吡啶基(吡啶yl或pyridyl)可为2-吡啶基(或吡啶-2-基)、3-吡啶基(或吡啶-3-基)、或4-吡啶基(或吡啶-4-基)。
如本文中所使用的，取代基的连接点可指定以表示取代基连接至其它基团的位置。例如，“(C3-7环烷基)-C1-2烷基-”是指连接点发生在“(C3-7环烷基)-C1-2烷基-”的“C1-2烷基”部分。例如，“(C6-10芳基)-C1-2烷基-”是指连接点发生在“(C6-10芳基)-C1-2烷基-”的“C1-2烷基”部分。
如本文中所使用的，除非另外指明或者内容明确表示，否则当连接至取代基的键显示为穿过环(或穿过环中的连接两个原子的键)时，则此取代基可连接至该环中可取代的成环原子的任一个(即，连接至一个或多个氢原子)。例如，如下示式M-100所示，R3可连接至环A1的带有氢原子的成环原子的任一个(例如，氮或碳)(例如，NH或CH2)。另外例如，如下示基团M-200所示，R3可连接至四氢呋喃环的可取代的任一成环原子(即，四氢呋喃环的-CH2-CHR4-CH2-基团的碳原子中之一)；但因该键不穿过该哌啶环，其不连接至基团M-200的哌啶环上。又另外例如，如M-300的结构所示，R55可连接至(NH)的氮或碳原子中之一。
当描述被取代或任选地被取代的基团但不指定该基团通过它而连接至取代基的原子时，则该取代基可通过该基团中任何适当原子键结。例如当被取代的芳基烷基中，该芳基烷基[例如，(C6-10芳基)-C1-4烷基-]上的取代基可连接至该芳基烷基的烷基部分或芳基部分的任何碳原子。只有当取代基的组合及/或变体形成稳定化合物时这样的组合及/或变体是可容许的。
如上述，式I化合物可以药学上可接受的盐的形式存在，如式I化合物的酸加成盐及/或碱加成盐。除非另外指定，否则如本文所使用的术语“药学上可接受的盐”包括可存在于式I化合物的酸加成盐或碱盐。
式I化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐或碱盐。
适合的酸加成盐从形成无毒的盐的酸所形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己胺磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐(esylate)、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、2-羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲硫酸盐、萘二甲酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐(2-napsylate)、烟碱酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦麸氨酸盐、蔗糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐及西那佛酸盐(xinafoate)。
适合的碱盐从形成无毒的盐的碱所形成。实例包括铝、精氨酸、苯甲基乙二胺、钙、胆碱、二乙胺、二醇胺(diolamine)、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲氨(meglumine)、乙醇胺(olamine)、钾、钠、氨丁三醇(tromethamine)及锌盐。
也可形成酸及碱的半盐(hemisalt)，例如半硫酸盐及半钙盐。
适合的盐的论述详见Stahl及Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,2002)。本领域技术人员已熟知制备式I化合物的药学上可接受的盐的方法。
如本文所使用的术语“式I”或“式I或其药学上可接受的盐”被定义为包括式I或其药学上可接受的盐的全部形式，包括水合物、溶剂合物、异构体(包括例如外消旋立体异构体)、结晶及非结晶形式、同晶型物(isomorph)、多晶型物(polymorph)、代谢物、和其前药。
如本领域技术人员已知，胺化合物(即，包含一个或多个氮原子者)，例如叔胺，可形成N-氧化物(亦已知为氧化胺类或胺N-氧化物)。N-氧化物具有下式：(R100)(R200)(R300)N+-O-，其中母体胺(R100)(R200)(R300)N可为例如叔胺(例如，R100、R200、R300各独立地为烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基等)、杂环或杂芳族胺[例如，(R100)(R200)(R300)N一起形成1-烷基哌啶、1-烷基吡咯烷、1-苯甲基吡咯烷、或吡啶]。例如，亚胺氮，尤其是杂环或杂芳族亚胺氮，或吡啶型氮原子[如吡啶、哒嗪、或吡嗪中的氮原子]，可经N-氧化以形成包含基团的N-氧化物。因此，包含一个或多个氮原子(例如亚胺氮原子)的根据本发明的化合物可形成其N-氧化物(例如，视适合形成稳定N-氧化物的氮原子数目而定而形成单-N-氧化物、双-N-氧化物或多-N-氧化物，或其混合物)。
如本文所使用的术语“N-氧化物”是指本文所述的胺化合物(例如，包含一个或多个亚胺氮原子的化合物)的全部可能的，特别是全部稳定的N-氧化物形式，如单-N-氧化物(当胺化合物的超过一个氮原子可形成单-N-氧化物时，则包括不同的异构体)或多-N-氧化物(例如，双-N-氧化物)、或其任何比率的混合物。
本文所述的式I化合物及盐进一步包括其N-氧化物。
在本文的以下说明中，除非另外指明，否则式I化合物(或本发明的化合物)包括化合物的盐及化合物的N-氧化物或盐。
如本领域技术人员亦已知，叔胺化合物(即，包含一个或多个叔胺氮原子者)可形成季铵盐。在本文的以下说明中，除非另外指明，否则式I化合物(或本发明的化合物)进一步包括其季铵盐。
式I化合物可以完全非晶形至完全结晶的固态的渐变体形式存在。术语“非晶形”是指材料不具有分子层级的长程的有序状态，以及视温度而定，可显示出固体或液体的物理性质。通常这样的材料不会产生可识别的X射线衍射图案，且更正式地被描述为液体，即使其显示出固体性质。于加热时，发生自明显的固体变化成为具有液体性质的材料，其特征为状态的变化，通常为二级(“玻璃转化”)。术语“结晶”是指材料具有分子层级的规律的有序内部结构且产生具有界定的峰的可识别的X射线衍射图案的固相。这样的材料于加热时亦将充分显示出液体的性质，但自固体改变成液体的特征为相变化，通常为一级(“熔点”)。
式I化合物可呈非溶剂合物形式及溶剂合物形式存在。当溶剂或水紧密结合时，复合物将具有与湿度无关的良好界定的化学计量。然而，当溶剂或水弱结合时，如通道溶剂合物(channel solvate)及吸湿性化合物，水/溶剂含量将视湿度及干燥条件而定。在这样的情况下，非化学计量将会是常态。
式I化合物可呈笼形物或其它复合物(例如，共晶体)形式存在。包括在本发明范围内者为如笼形物的复合物、药物-主体包合复合物(inclusion complex)其中药物及主体以化学计量或非化学计量的量存在。还包括含有二或更多种可为化学计量或非化学计量的量的有机及/或无机组分的式I化合物的复合物。所得的复合物可为离子化、部分离子化、或未离子化。共晶体通常定义为透过非共价相互作用而结合在一起的中性分子成分的结晶复合物，但亦可为中性分子与盐的复合物。共晶体可通过熔融结晶、通过从溶剂再结晶、或通过将组分一起物理性研磨而制备；详见O.Almarsson及M.J.Zaworotko，Chem.Commun.2004,17,1889-1896。多组分复合物的一般论述见J.K.Haleblian，J.Pharm.Sci.1975,64,1269-1288。
当于适合的条件时，本发明的化合物亦会呈介晶状态(介晶相或液晶)存在。介晶状态是介于真正结晶状态与真正液态(熔体或溶液)之间的中间状态。因温度变化而产生的介晶现象被描述为“热致”(thermotropic)，而通过添加第二组分(如水或其它溶剂)而产生者被描述为“溶致”(lyotropic)。具有形成介晶的潜力的化合物被描述为“两性”且是由具有离子(如-COO-Na+、-COO-K+、或-SO3 -Na+)或非离子(如-N-N+(CH3)3)极性头基(head group)的分子组成。更多信息详见Crystals and the Polarizing Microscope，由N.H.Hartshorne及A.Stuart著，第4版(Edward Arnold,1970)。
本发明还涉及式I化合物的前药。因此，当将本身可能具有少许或无药理活性的式I化合物的特定衍生物施用于身体内或身体上时，例如通过水解裂解，其可转化成具有所希望活性的式I化合物。这样的衍生物被称为“前药”。有关使用前药的进一步信息可见Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,ACS Symposium Series(T.Higuchi及W.Stella)以及Bioreversible Carriers in Drug Design,Pergamon Press,1987(E.B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association)。
根据本发明的前药可例如通过从本领域技术人员已知为“前基团”的特定基团取代存在于式I化合物中的适当官能基来制备，例如描述于H.Bundgaard的Design ofProdrugs(Elsevier,1985)，或描述于Prodrugs:Challenges and Reward，2007年版，由Valentino Stella、Ronald Borchardt、Michael Hageman、Reza Oliyai、Hans Maag、Jefferson Tilley编辑，第134-175页(Springer,2007)。
然而，特定式I化合物本身可作为其它式I化合物的前药。
还包括在本发明范围内的是式I化合物的代谢物，即，当施用药物时活体内形成的化合物。
式I化合物包括所有立体异构体及互变异构体。式I的立体异构体包括式I化合物的顺式及反式异构体、光学异构体(如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、阻转异构体(atropisomer)、和构象异构体(conformational isomer)(包括显示出超过一种异构现象类型的化合物)；及其混合物(如外消旋体及非对映异构对)。还包括平衡离子具光学活性的酸加成盐或碱加成盐，例如D-乳酸盐或L-赖氨酸，或外消旋体，例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸。
在一些实施方案中，式I化合物(包括其盐)可具有非对称碳原子。式I化合物的碳-碳键在本文中可使用实线(——)、波浪线实心楔形或点状楔形描绘。使用实线描绘至非对称碳原子的键意在表示包括位于该碳原子的全部可能的立体异构体(例如，特定对映异构体、外消旋混合物等)。使用实心或点状楔形描绘至非对称碳原子的键意在表示只包括所显示的立体异构体。使用波浪线描绘至非对称碳原子的键意在表示该立体化学是未知的(除非另外指定)。式I化合物可含有超过一个非对称碳原子。在这样的化合物中，使用实心线描绘至非对称碳原子的键意在表示包括全部可能的立体异构体。例如，除非另外陈述，否则希望式I化合物可呈对映异构体及非对映异构体或呈外消旋体及其混合物形式存在。使用实线描绘至式I化合物中一个或多个非对称碳原子的键以及使用实心或点状楔形描绘至同一化合物中另外的非对称碳原子的键意在表示存在非对映异构体的混合物。
在一些实施方案中，式I化合物可呈及/或可分离为阻转异构体(atropisomer)(例如，一种或多种阻转对映异构体(atropenantiomer))存在。本领域技术人员会理解阻转异构体现象可存在于具有两个或更多个芳族环(例如，通过单键键联的两个芳族环)的化合物中。详见例如，Freedman,T.B.等人，Absolute Configuration Determination of ChiralMolecules in the Solution State Using Vibrational CircularDichroism.Chirality 2003,15,743-758；及Bringmann,G.等人，AtroposelectiveSynthesis of Axially Chiral Biaryl Compounds.Angew.Chem.,Int.Ed.2005,44,5384-5427。
当任何外消旋体结晶时，可能有不同类型的晶体。一种类型为其中产生含有等摩尔量的两种对映异构体的均一形式晶体的消旋化合物(真正外消旋体)。其它类型为其中产生等或不等摩尔量的各包含单一对映异构体的两种晶体形式的外消旋混合物或晶团(conglomerate)。
式I化合物可显示出互变异构现象及结构异构现象。例如，式I化合物可呈数种互变异构形式(包括烯胺及亚胺形式、酰胺及亚胺酸形式，以及酮及烯醇形式)以及几何异构体及其混合物存在。所有这些互变异构形式均包括在式I化合物的范围内。互变异构体可以溶液中的互变异构体组的混合物形式存在。在固体形式中，通常有一种互变异构体为主要的。即使可描述一种互变异构体，本发明包括式I化合物的全部互变异构体。例如，当公开下列两种互变异构体(其中R可为，例如，进一步被取代的苯基)之一时，本领域技术人员将很容易理解其它互变异构体。
及
本发明包括所有药学上可接受的同位素标记的式I化合物或其盐，其中一个或多个原子被具有相同原子序号但原子质量或质量数不同于自然界中的主要的原子质量或质量数的原子所替换。
适于包括在本发明的化合物中的同位素实例包括氢的同位素，如2H及3H；碳，如11C、13C及14C；氯，如36Cl；氟，如18F；碘，如123I及125I；氮，如13N及15N；氧，如15O、17O及18O；磷，如32P；及硫，如35S。
特定同位素标记的式I化合物，例如结合放射性同位素的化合物，可用于药物及/或基质组织分布。从易于结合及检测方式容易的观点来看，放射性同位素氚(即3H)及碳14(即14C)更有用。
以较重的同位素(如氘，即2H)取代可提供更大代谢稳定性所带来的特定治疗优点，例如增加活体内半衰期或减少剂量需求，因此在一些状况下优选。
以发射正电子的同位素(如11C、18F、15O及13N)取代可用于正电子发射断层摄影术(Positron Emission Topography(PET))研究以检查基质受体占有率。
经特定同位素标记的式I化合物通常可通过本领域技术人员已知的常用的技术或通过类似于附随的实施例及制备中所述的方法使用适当同位素标记试剂代替先前使用的非标记试剂来制备。
本发明还提供包含新的式I化合物的组合物(例如，药物组合物)。因此，在一实施方案中，本发明提供包含(治疗有效量的)新的式I化合物或其药学上可接受的盐以及任选地包含药学上可接受的载体的药物组合物。在另一实施方案中，本发明提供包含(治疗有效量的)式I化合物或其药学上可接受的盐，任选地包含药学上可接受的载体，以及任选地至少一种另外的医药用或药物活性剂(如下文所述的抗精神病剂或抗精神分裂剂)的药物组合物。在一实施方案中，该另外的医药用或药物活性剂为如下所述的抗精神分裂剂。
药学上可接受的载体可包含任何常用的药用载体或赋形剂。适合的药用载体包括惰性稀释剂或填料、水及各种有机溶剂(如水合物及溶剂合物)。视需要，该药物组合物可含有其它成分，如调味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，就口服而言，含有各种赋形剂(如柠檬酸)的片剂可与各种崩解剂(如淀粉、藻酸及特定复合硅酸盐)以及粘合剂(如蔗糖、明胶及阿拉伯树胶)一起使用。另外，润滑剂(如硬脂酸镁、硫酸月桂酯钠及滑石)经常可用于制片目的。相似类型的固体组合物亦可用于软质及硬质填充明胶胶囊。因此，材料的非限制性实例包括乳糖(lactose,milk sugar)及高分子量聚乙二醇。当需要水性悬浮液或酏剂以供口服施用时，其中的活性化合物可与各种甜味剂或调味剂、着色物质或染料，以及视需要与乳化剂或悬浮剂，以及稀释剂(如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合)并用。
本发明的药物组合物可例如呈适于口服施用的形式，如片剂、胶囊、药丸、粉末、缓释型制剂、溶液、悬浮液；用于胃肠外注射，如灭菌溶液、悬浮液或乳液；用于局部施用，如油膏或乳霜；或用于直肠施用，如栓剂。
示范性的胃肠外施用形式包括活性化合物在灭菌水溶液中的溶液或悬浮液形式，例如丙二醇水溶液或右旋糖溶液。若需要，这样的剂型可经适当地缓冲。
该药物组合物可为适于单次施用精确剂量的单位剂型。本领域技术人员会理解该组合物可配制成亚-治疗剂量以预期使用多重剂。
在一实施方案中，该组合物包含治疗有效量的式I化合物或其盐以及药学上可接受的载体。
式I化合物(包括其盐)为MAGL抑制剂。在一些实施方案中，如本文下述的实施例AA中的方法测定，式I化合物(或其代谢物)的IC50低于约10μM、5μM、2μM、1μM、500nM、200nM、100nM、50、40、30、20、10、5、2、或1nM。
式I化合物(包括其盐)的施用可通过能将这样的化合物递送至作用位点的任何方法进行。这样的方法包括，例如，经肠途径(例如，口服途径、颊内途径、唇下途径、舌下途径)、口服途径、鼻内途径、吸入途径、十二指经肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或灌注)、鞘内途径、硬膜外途径、脑内途径、脑室内(intracerbroventricular)途径、局部、和直肠施用。
在本发明一实施方案中，式I化合物可通过胃肠外注射途径(例如，静脉内注射途径)施用/进行。
在本发明一实施方案中，式I化合物可通过口服途径施用/进行。
给药方案可经调整以提供最佳的所希望反应。例如，可施用单一全剂量(bolus)，可随时间推移施用数份分开的剂量，或剂量可如治疗的紧急状态所示而成比例减少或增加。会有利的是将胃肠外组合物配制成单位剂量形式以便于施用且以均匀剂量施用。如本文所使用的单位剂量形式是指适合作为待治疗的哺乳动物对象的单位剂量的物理分离的单位；各单位含有经计算以产生所希望的治疗效果的预定数量的活性化合物以及所需的药用载体。本发明的单位剂量形式的规格是由各种因素(如治疗剂的独特特征以及欲获得的特定治疗或预防效果)决定。在本发明一实施方案中，式I化合物可用于治疗人类。
应注意的是，剂量值可随待缓解的症状的类型及严重度而改变，且可包括单剂或多重剂。另外应理解的是，就任何特定对象而言，特定给药方案应根据个体需要及施用或监督组合物的施用者的专业判断而随时间做调整，以及本文所设的剂量范围只为示范性的，无意限制主张的组合物的范围及实务应用。例如，可根据药物动力或药效动力学参数调整剂量，这样的参数可包括临床效果(如毒性作用)及/或实验数值。因此，本发明包括由熟练的技术人员判定的同一病人内可允许剂量增量(intra-patient dose-escalation)。判定适当化学治疗剂施用的剂量及方案于相关技术中已为人详知，且在提供本文所公开的教导之后，熟练的技术人员会理解这样的剂量及方案。
所施用的式I化合物的量将视治疗对象、病症或病况的严重性、施用率、化合物的处置及开处方的医师的斟酌而定。通常，有效剂量在每日每公斤体重约0.0001至约50mg的范围，例如，约0.01至约10mg/kg/日，以单剂或分成多重剂施用。就70kg的人而言，该将会是约0.007mg至约3500mg/日，例如约0.7mg至约700mg/日。在一些实例中，低于上述范围的下限的剂量水平可能绰绰有余，而在其它情况下，仍可使用较大剂量而不会造成任何有害副作用，先决条件是这样的较大剂量先分成数个小剂量以供全天施用。
如本文所使用的术语“组合疗法”是指将式I化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的药物活性剂或药剂(例如，抗精神分裂剂)连续或同时一起施用。
本发明包括使用式I化合物(包括其盐)及一种或多种另外的药物活性剂的组合。若施用活性剂的组合，则它们可以独立剂型或组合成单一剂型依序或同时施用。因此，本发明还包括包含某一量的下列的药物组合物：(a)包含式I化合物(包括其药学上可接受的盐)的第一活性剂；(b)第二药物活性剂；以及(c)药学上可接受的载体、载体或稀释剂。
视欲治疗的疾病、病症或病况而定，可选择各种药物活性剂以供与式I化合物并用。可与本发明的组合物结合使用的药物活性剂包括但不局限于：
(i)乙酰胆碱酶抑制剂，如多奈派齐盐酸盐(donepezil hydrochloride)(ARICEPT、MEMAC)；或腺苷A2A受体拮抗剂，如Preladenant(SCH 420814)或SCH 412348；
(ii)淀粉样蛋白-β(或其片段)，如共轭至泛HLA DR结合抗原表位(PADRE)及ACC-001(Elan/Wyeth)的Aβ1-15；
(iii)淀粉样蛋白-β(或其片段)的抗体，如贝皮纽筑(bapineuzumab)(亦已知为AAB-001)以及AAB-002(Wyeth/Elan)；
(iv)淀粉样蛋白降低或抑制剂(包括减少淀粉样蛋白产生、累积及纤维化者)，如初乳素(colostrinin)及比诺辛丝氨酸(bisnorcymserine)(亦已知为BNC)；
(v)α-肾上腺素受体激动剂，如可乐定(clonidine)(CATAPRES)；
(vi)β-肾上腺素受体阻断剂(β受体阻断剂)，如卡特洛(carteolol)；
(vii)抗胆碱剂，如阿米替林(amitriptyline)(ELAVIL、ENDEP)；
(viii)抗痉挛剂，如卡巴马平(carbamazepine)(TEGRETOL、CARBATROL)；
(ix)抗精神病药，如鲁拉西酮(lurasidone)(亦已知为SM-13496；DainipponSumitomo)；
(x)钙离子通道阻断剂，如尼伐地平(nilvadipine)(ESCOR、NIVADIL)；
(xi)儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，如托卡朋(tolcapone)(TASMAR)；
(xii)中枢神经系统兴奋剂，如咖啡因；
(xiii)皮质类固醇，如强体松(prednisone)(STERAPRED、DELTASONE)；
(xiv)多巴胺受体激动剂，如阿朴吗啡(apomorphine)(APOKYN)；
(xv)多巴胺受体拮抗剂，如四苯喹嗪(tetrabenazine)(NITOMAN、XENAZINE、多巴胺D2拮抗剂，如奎硫平(Quetiapine))；
(xvi)多巴胺再吸收抑制剂，如诺米芬辛马来酸盐(nomifensine maleate)(MERITAL)；
(xvii)γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂，如贝可芬(baclofen)(LIORESAL、KEMSTRO)；
(xviii)组织胺3(H3)拮抗剂，如西普昔芬(ciproxifan)；
(xix)免疫调节剂，如乙酸格拉替雷莫(glatiramer acetate)(亦已知为共聚物-1；COPAXONE)；
(xx)免疫抑制剂，如胺甲喋呤(methotrexate)(TREXALL、RHEUMATREX)；
(xxi)干扰素，包括干扰素β-1a(AVONEX、REBIF)及干扰素β-1b(BETASERON、BETAFERON)；
(xxii)左旋多巴(levodopa)(或其甲基或乙基酯)，单独或与DOPA脱羧酶抑制剂(例如，卡比度巴(carbidopa)(SINEMET、CARBILEV、PARCOPA))组合；
(xxiii)N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)受体拮抗剂，如美金刚胺(memantine)(NAMENDA、AXURA、EBIXA)；
(xxiv)单胺氧化酶(MAO)抑制剂，如希利治林(selegiline)(EMSAM)；
(xxv)蕈毒碱受体(特别是M1或M4亚型)激动剂，如氯贝胆碱(bethanecholchloride)(DUVOID,URECHOLINE)；
(xxvi)神经保护药物，如2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-酮肟；
(xxvii)烟碱酸受体激动剂，如地棘蛙素(epibatidine)；
(xxviii)去甲肾上腺素(norepinephrine)(正甲肾上腺素(noradrenaline))再吸收抑制剂，如阿托莫西汀(atomoxetine)(STRATTERA)；
(xxix)磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，例如，PDE9抑制剂，如BAY73-6691(Bayer AG)及PDE 10(例如，PDE10A)抑制剂，如罂粟碱；
(xxx)其它PDE抑制剂，包括(a)PDE1抑制剂(例如，长春西汀(vinpocetine))，(b)PDE2抑制剂(例如，红-9-(2-羟基-3-壬基)腺嘌呤(EHNA))，(c)PDE4抑制剂(例如，罗利普兰(rolipram))，以及(d)PDE5抑制剂(例如，西地那非(sildenafil)(VIAGRA，REVATIO))；
(xxxi)喹啉，如奎宁(包括其盐酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐及葡萄糖酸盐)；
(xxxii)β-分泌酶(β-secretase)抑制剂，如WY-25105；
(xxxiii)γ-分泌酶抑制剂，如LY-411575(Lilly)；
(xxxiv)血清素(5-羟色胺)1A(5-HT1A)受体拮抗剂，如螺哌隆(spiperone)；
(xxxv)血清素(5-羟色胺)4(5-HT4)受体激动剂，如PRX-03140(Epix)；
(xxxvi)血清素(5-羟色胺)6(5-HT6)受体拮抗剂，如米塞林(mianserin)(TORVOL、BOLVIDON、NORVAL)；
(xxxvii)血清素(5-HT)再吸收抑制剂，如阿拉丙酯(alaproclate)、西酞普兰(citalopram)(CELEXA,CIPRAMIL)；
(xxxviii)营养因子，如神经生长因子(NGF)、碱性纤维母细胞生长因子(bFGF；厄索夫明(ERSOFERMIN))、神经营养蛋白-3(NT-3)、心肌营养蛋白-1(cardiotrophin-1)、大脑衍生的神经营养因子(BDNF)、纽拉斯汀(neublastin)、美托灵(meteorin)、和神经胶质衍生的神经营养因子(GDNF)，以及刺激营养因子产生的药剂，如普罗潘非林(propentofylline)；
(xxxix)抗出血(即，止血)剂，如利伐沙班(rivaroxaban)或阿哌沙班(apixaban)；
等等。
式I化合物(包括其盐)任选地与其它活性剂结合使用。这样的活性剂可为，例如，非典型抗精神病或抗帕金森氏症剂或抗阿尔兹海默氏症剂。因此，本发明的其它实施方案提供治疗哺乳动物的MAGL介导的疾病及病症的方法，其包含对该哺乳动物施用有效量的式I化合物(包括其药学上可接受的盐)以及进一步包含施用其它活性剂。
如本文所使用的术语“其它活性剂”是指除式I化合物(包括药学上可接受的盐)以外的可用于治疗对象病症的任何治疗剂。另外的治疗剂的实例包括抗抑郁剂、抗精神病药(如抗精神分裂剂)、抗痛剂、抗帕金森氏症剂、抗LID(左旋多巴引发的运动障碍)、抗阿尔兹海默氏症剂、抗焦虑剂、和抗出血剂。可与本发明的化合物结合使用的特别类别的抗抑郁剂的实例包括去甲肾上腺素(norepinephrine)再吸收抑制剂、选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)、NK-1受体拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、单胺氧化酶(RIMA)的可逆抑制剂、血清素及正甲肾上腺素(noradrenaline)再吸收抑制剂(SNRI)、促皮质素释放因子(CRF)拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、和非典型抗抑郁剂。适合的去甲肾上腺素(norepinephrine)再吸收抑制剂包括叔胺三环类及仲胺三环类。适合的叔胺三环类及仲胺三环类包括阿米替林、氯米帕明(clomipramine)、多虑平(doxepin)、丙咪嗪(imipramine)、曲米帕明(trimipramine)、多喜平(dothiepin)、布曲替林(butriptyline)、伊普吲哚(iprindole)、洛非帕明(lofepramine)、诺替林(nortriptyline)、普罗替林(protriptyline)、安莫散平(amoxapine)、德喜帕明(desipramine)及麦普替啉(maprotiline)。适用的选择性血清素再吸收抑制剂的实例包括氟希定(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗希定(paroxetine)、和舍曲林(sertraline)。单胺氧化酶抑制剂的实例包括异卡波济(isocarboxazid)、苯乙肼(phenelzine)、和反环巴明(tranylcyclopramine)。单胺氧化酶的适用的可逆抑制剂的实施例包括吗氯贝胺(moclobemide)。用于本发明的适用的血清素及正甲肾上腺素(noradrenaline)再吸收抑制剂的实例包括文拉法辛(venlafaxine)。适合的非典型抗抑郁剂的实例包括安非他酮(bupropion)、锂、奈法唑酮(nefazodone)、曲唑酮(trazodone)及维洛沙秦(viloxazine)。抗阿尔兹海默氏症剂的实例包括迪美朋(Dimebon)、NMDA受体拮抗剂，如美金刚胺；以及胆碱酯酶抑制剂，如多奈派齐及加兰他敏(galantamine)。可与本发明化合物结合使用的适用的抗焦虑剂类别的实例包括苯二氮平(benzodiazepine)类及血清素1A(5-HT1A)激动剂或拮抗剂，尤其是5-HT1A局部激动剂，以及促皮质素释放因子(CRF)拮抗剂。适合的苯二氮平包括阿普唑仑(alprazolam)、氯二氮平(chlordiazepoxide)、氯硝西泮(clonazepam)、氯酸盐(chlorazepate)、二氮平(diazepam)、哈拉西泮(halazepam)、乐耐平(lorazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、和普拉西泮(prazepam)。适合的5-HT1A受体激动剂或拮抗剂包括丁螺环酮(buspirone)、氟辛克生(flesinoxan)、吉哌隆(gepirone)、和伊沙普隆(ipsapirone)。适合的非典型抗精神病药包括帕利哌酮(paliperidone)、比菲罗诺(bifeprunox)、齐拉西酮(ziprasidone)、理思必妥(risperidone)、阿立派唑(aripiprazole)、奥氮平(olanzapine)、和喹硫平(quetiapine)。适合的烟碱乙酰胆碱激动剂包括伊普克兰(ispronicline)、伐尼克兰(varenicline)及MEM3454。抗痛剂包括普加巴林(pregabalin)、佳巴本汀(gabapentin)、可乐定、新斯的明(neostigmine)、贝可芬、咪达唑仑(midazolam)、克他明(ketamine)及辛克诺的(ziconotide)。适合的抗帕金森氏症剂的实例包括L-DOPA(或其甲基或乙基酯)、DOPA脱羧酶抑制剂(例如，卡比度巴(SINEMET、CARBILEV、PARCOPA))、腺苷A2A受体拮抗剂[例如，Preladenant(SCH 420814)或SCH 412348]、苯丝肼(benserazide)(MADOPAR)、α-甲基多巴、单氟甲基多巴、二氟甲基多巴、溴克立新(brocresine)、或间羟基苄肼)、多巴胺激动剂[如阿朴吗啡(APOKYN)、溴麦角克普汀(bromocriptine)(PARLODEL)、卡麦角林(cabergoline)(DOSTINEX)、二西汀(dihydrexidine)、二氢麦角隐亭(dihydroergocryptine)、吩诺多泮(fenoldopam)(CORLOPAM)、利舒脲(lisuride)(DOPERGIN)、帕格莱(pergolide)(PERMAX)、皮利贝帝(piribedil)(TRIVASTAL、TRASTAL)、曾拉克索(pramipexole)(MIRAPEX)、喹吡罗(quinpirole)、洛匹尼罗(ropinirole)(REQUIP)、罗替戈汀(rotigotine)(NEUPRO)、SKF-82958(GlaxoSmithKline)、和沙立佐坦(sarizotan)]、单胺氧化酶(MAO)抑制剂[如希利治林(EMSAM)、希利治林盐酸盐(L-deprenyl、ELDEPRYL、ZELAPAR)、二甲基希利治林、溴法罗明(brofaromine)、苯乙肼(NARDIL)、反苯环丙胺(tranylcypromine)(PARNATE)、吗氯贝胺(AURORIX、MANERIX)、贝氟沙通(befloxatone)、沙芬酰胺(safinamide)、异卡波济(MARPLAN)、尼亚酰胺(nialamide)(NIAMID)、雷沙吉兰(rasagiline)(AZILECT)、异丙肼(iproniazide)(MARSILID、IPROZID、IPRONID)、CHF-3381(Chiesi Farmaceutici)、伊罗洛齐(iproclozide)、托洛沙酮(toloxatone)(HUMORYL、PERENUM)、布非美仑(bifemelane)、迪索皮甘(desoxypeganine)、哈明(harmine)(亦已知为特勒帕辛(telepathine)或巴那特林(banasterine))、骆驼篷碱、利奈唑胺(linezolid)(ZYVOX、ZYVOXID)、和巴吉林(pargyline)(EUDATIN、SUPIRDYL)]、儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂[诸如托卡朋(TASMAR)、恩他卡朋(entacapone)(COMTAN)、托酚酮(tropolone)]、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂[诸如阿曼他丁(amantadine)(SYMMETREL)]、抗胆碱剂[诸如阿米替林(ELAVIL、ENDEP)、布曲替林、甲磺酸苯扎托品(benztropine mesylate)(COGENTIN)、三己芬迪(trihexyphenidyl)(ARTANE)、苯海拉明(diphenhydramine)(BENADRYL)、奥菲那林(orphenadrine)(NORFLEX)、莨菪碱(hyoscyamine)、阿托品(atropine)(ATROPEN)、莨菪碱(scopolamine)(TRANSDERM-SCOP)、甲基溴化莨菪碱(scopolamine)(PARMINE)、双环维林(dicycloverine)(BENTYL、BYCLOMINE、DIBENT、DILOMINE、托特罗定(tolterodine)(DETROL)、奥昔布宁(oxybutynin)(DITROPAN、LYRINEL XL、OXYTROL)、盘西奈特溴化物(penthienatebromide)、普泮夕林(propantheline)(PRO-BANTHINE)、赛克利嗪(cyclizine)、丙咪嗪盐酸盐(TOFRANIL)、马来酸丙咪嗪(SURMONTIL)、洛非帕明、德喜帕明(NORPRAMIN)、多虑平(SINEQUAN、ZONALON)、曲米帕明(SURMONTIL)、和葛蔻皮罗(glycopyrrolate)(ROBINUL)]、或其组合。抗精神分裂剂的实例包括齐拉西酮、理思必妥、奥氮平、喹硫平、阿立派唑、阿塞那平(asenapine)、布南色林(blonanserin)、或伊沛立酮(iloperidone)。一些另外的“其它活性剂”实例包括理伐替明(rivastigmine)(Exelon)、氯氮平(Clozapine)、左多巴、罗替戈汀、爱忆欣(Aricept)、派醋甲酯(甲基phenidate)、美金刚胺、米那普仑(milnacipran)、胍法辛(guanfacine)、安非他酮、和阿托莫西汀。抗出血剂(包括，例如，凝血因子、活化剂、或稳定剂)的实例包括Xa因子抑制剂(例如，利伐沙班或阿哌沙班)及重组凝血因子VIIa(例如，)。
如前述，式I化合物或其盐可与一种或多种本文所述的另外的抗阿尔兹海默氏症剂结合使用。使用组合疗法时，该一种或多种另外的抗阿尔兹海默氏症剂可与本发明的化合物依序或同时施用。在一实施方案中，该另外的抗阿尔兹海默氏症剂是在施用本发明化合物之前施用至哺乳动物(例如，人类)。在另一实施方案中，该另外的抗阿尔兹海默氏症剂是在施用本发明化合物之后施用至哺乳动物。在其它实施方案中，该另外的抗阿尔兹海默氏症剂与本发明的化合物(或其药学上可接受的盐)同时施用至哺乳动物(例如，人类)。
本发明还提供用于治疗哺乳动物(包括人类)的炎性病症的药物组合物，其包含某一量的如前文所定义的式I化合物(包括其盐)(包括该化合物或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂合物及多晶型物)，与一种或多种(例如一至三种)消炎剂组合，其中于该活性剂及该组合的量于整体考虑时为对于治疗炎性病症的治疗有效量。
本发明还提供用于治疗哺乳动物(包括人类)的MAGL介导的疾病及病症的药物组合物，其包含某一量的如前文所定义的式I化合物(包括其盐)(包括该化合物或其盐的水合物、溶剂合物及多晶型物)，与一种或多种(例如一至三种)用于治疗MAGL介导的疾病及病症的其它药剂组合，其中该活性剂及该组合的量于整体考虑时为对于治疗MAGL介导的疾病及病症的有效量。
将理解前文描绘的式I化合物不局限于所显示的特定立体异构体(例如，对映异构体或非对映异构体)，但还包括所有立体异构体及其混合物。
【具体实施方案】
本发明的化合物(包括这样的化合物的盐)可使用已知的有机合成技术制备，及可根据众多可能的合成途径任一个合成。用于制备本发明化合物的反应可于适用的溶剂中进行，熟知有机合成领域的人员可容易地选择溶剂。适用的溶剂于反应进行的温度(例如，范围在溶剂凝固温度至溶剂沸腾温度的温度)下与起始材料(反应物)、中间体或产物实质上不反应。给定反应可于一种溶剂或超过一种溶剂的混合物中进行。视特定反应步骤而定，用于特定反应步骤的适用的溶剂可由技术人员加以选择。
本发明化合物的制备涉及各种不同化学基团的保护及去保护。对于保护及去保护的需求以及适当保护基的选择可容易地由本领域技术人员决定。保护基的化学可见例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley&Sons,Inc.,New York(1999)，该著作以全文引用方式并入本文中。
反应可根据本技术中任何适合的方法监测。例如，产物形成可通过以下方法监测：光谱方法，如核磁共振光谱(例如，1H或13C)、红外线光谱法、分光亮度法(例如，UV-可见光)、质谱法；或色谱法，如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法(TLC)。
式I化合物、其盐及中间体可根据下列反应方案及所附的讨论制备。除非另外指定，否则反应方案及随后的讨论中的R1、R1A、R1B、R2、R3、R4、R5、RS、环A1、t1、t2、t3、q1以及结构式I(包括例如，I-1、I-2、I-2A)如前文所定义。通常，本发明的化合物可通过化学领域中与已知的方法类似的方法，特别是根据本文所含的说明制备。提供用于制备本发明化合物及其中间体的特定方法作为本发明的另外特征，且是由下列反应方案图示说明。其它方法描述于实验部分。本文所提供的反应方案及实例(包括对应说明)仅供说明，且无意限制本发明范围。
反应方案1是指式I化合物的合成。式I化合物(其中R1为R1A，即，1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基-)亦显示为式1-4的化合物，其可通过于碱(如三甲胺)存在下于溶剂(如乙腈)中使式1-1的胺与式1-2的化合物[其中Lg1为离去基团，如五氟苯氧基]反应而制备。或者式1-1的胺可通过使用本领域技术人员详知的氨基甲酸酯形成的标准方法与式1-3的六氟异丙醇(HFIP)反应而转化成式1-4的化合物，例如，使用试剂，如光气、三光气，或适当活化的碳酸酯试剂，如双(五氟苯基)碳酸酯或碳酸N,N'-丁二酰亚胺酯。
亦如反应方案1所显示，式I化合物(其中R1为R1B，即，2,5-二氧代吡咯烷-1-基-，其任选地被1、2、3、或4个独立地选自下组的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、C3-4环烷基-C1-2烷基-、C1-4烷氧基、以及C1-4卤代烷氧基)亦已知为式1-6的化合物，其可通过于碱(如与N-甲基吗啉)于适用溶剂(例如，非质子性溶剂，如二氯甲烷)存在下用任选地被取代的碳酸N,N'-丁二酰亚胺酯1-5处理式1-1的化合物制备。式1-1的胺可商业获得、通过本文所述的方法合成、或通过本领域技术人员详知的其它方法制备。
反应方案1
反应方案2是指式2-6的螺环吗啉(其中Pg1为适合的胺保护基，如Boc)的合成，该螺环吗啉可用作反应方案3中的式3-1的化合物的实例。参考反应方案2，于碱(如温和碱，如三乙胺)存在下的经适当保护的式2-1的4-氧代-哌啶与硝甲烷反应提供式2-2的化合物。还原式2-2的化合物的硝基以获得式2-3的胺醇可通过使用如经钯催化的氢化(例如，在氢气氛下利用于醇溶剂中10％的碳上钯)的方法获得。式2-3的化合物的乙酰化可通过于适合的碱(如碳酸钾)存在下以氯乙酰氯处理而获得。式2-4的氯化物的闭环反应可通过在回流条件下于非质子性溶剂(例如THF)中用适用的碱(例如，叔丁氧化钾)处理而获得以提供式2-5的化合物。式2-6的螺环吗啉可通过例如使用适合的还原剂(例如，于THF中的硼烷-二甲硫醚复合物)还原式2-5的化合物中的酰胺(或氧代)官能基而获得。
反应方案2
反应方案3是指从式3-1的胺合成式3-4或3-7的胺化合物。反应方案2的式2-6的胺可用作式3-1的胺的实例。
式3-3的化合物可通过在本领域技术人员详知的还原性胺化条件下，通过使式3-1的胺与式3-2的醛[其中R6A可例如选自下组：C1-6烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、(C3-10环烷基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、和(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中每种选择任选地例如经1、2、3、或4个各自独立地选自下组的取代基取代：卤素、-CN、氧代、-OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C3-4环烷基、C3-4环烷基-C1-2烷基-、C1-4烷氧基、和C1-4卤代烷氧基]反应而制备。例如，可采用以异丙氧基钛(IV)及还原剂(如硼氢化钠)处理。式3-1的胺与式3-5的化合物(其中X1为离去基团，例如，Cl)于适合的碱(如吡啶或碳酸氢钠)存在下的反应提供式3-6的磺酰胺。式3-3或3-6的化合物可通过适当的去保护分别转化成式3-4或3-7的化合物。例如，于Pg1为Boc时，去保护可通过用酸(如三氟乙酸)处理而获得。式3-4或3-7的化合物可用作式1-1的胺以供如反应方案1所述的式I化合物的合成。
反应方案3
反应方案4是指式4-9的胺的合成，其可用作反应方案1中的式1-1的胺化合物。参考反应方案4，式4-1的酮[其中Pg1为适合的胺保护基，如Boc]可使用例如生物转化反应(如使用氨基转移酶催化、胺源、和适当的辅助因子)于水性缓冲剂中转化成式4-2的胺。例如，式4-1的酮的溶液(于4％DMSO/水溶液)于如35℃的温度下经 ATA-200氨基转移酶催化、丙-2-胺、5'-磷酸吡哆醛单水合物于pH 8的缓冲剂溶液(例如，0.1M磷酸盐钾、氯化镁)中处理以提供式4-2的胺。适当选择氨基转移酶催化可提供式4-2的胺的特殊对映异构体。本领域技术人员能通过替代性方法制备式4-2的化合物，其一实例可通过叠氮化物取代及随后还原而将反应方案6中的式6-3的化合物转化成式4-2的化合物。式4-2的化合物[其中Pg2为另一胺保护基，如Alloc，其优选与Pg1垂直]可视所选择的Pg2(及Pg1)的性质而在适当条件下转化成式4-3的化合物。例如，当Pg2为Alloc且Pg1为Boc时，Pg2可以与Pg1垂直的方式去除。式4-3的化合物于碱(如氢化钠)存在下，于非质子性溶剂(如DMF)中经式4-4的化合物(例如，卤化物(其中X2为Cl、Br、或I)，如MeI)任选的烷基化提供式4-5的化合物。视保护基的选择而定，Pg2可通过经适当试剂处理而予以去除。例如，于Pg2为Alloc且Pg1为Boc时，则式4-5的化合物可于1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮存在下于如THF的溶剂中经四(三苯基膦)钯(0)处理而提供式4-6的化合物。式4-6的化合物于适用溶剂(例如，二氯甲烷)中于适用碱(例如碳酸氢钠)存在下经式4-7的化合物(其中X1可为例如，卤化物，如氯化物)磺酰化而提供式4-8的化合物。当Pg1为Boc时，Pg1可使用试剂(如三氟乙酸)去除以产生式4-9的化合物。
反应方案4
反应方案5是指式5-4的化合物的制备，式5-4的化合物可用作反应方案1中的式1-1的胺的实例。参考反应方案5，式5-1的化合物[其中Pg1为胺保护基(例如，BOC)]可商业购得、依如反应方案4所述轻易合成、或使用本领域技术人员熟知的方法获得。式5-3的化合物可通过于适用溶剂(例如，二氯甲烷)中于适用碱(例如碳酸氢钠)存在下使式5-1的化合物与式5-2的化合物(其中Lg2为离去基团，例如，卤化物，如氯化物)反应而获得。使用本领域技术人员详知的适当条件将式5-3的化合物去保护提供式5-4的化合物。
反应方案5
反应方案6是指式6-6的胺化合物的合成方法，式6-6的胺化合物可用作反应方案1中的式1-1的胺的实例。于如二氯甲烷的溶剂中使用Br2将式6-2的烯属烃[其中Pg1为胺保护基如Boc]溴化产生式6-2的二溴化物。式6-2的二溴化物的环化以提供式6-3的溴化物可通过于极性质子性溶剂(如甲醇)中以碱(如碳酸钾)处理式6-2的化合物而获得。式6-4的硼酸[其中各R独立地为例如任选地被取代的烷基；或两个OR基团，与其所连接的B原子一起形成任选地被取代的杂环]偶合至式6-3的溴化物以形成式6-5的化合物可通过使用催化(如碘化镍)及强碱(如双(三甲基硅烷基)酰胺钠)于配位基(如反式-2-氨基环己醇)存在下生成。反应可于质子性溶剂(如2-丙醇)中于高温(例如，60℃)下进行。当Pg1为Boc时，保护基可例如通过经有机酸(如三氟乙酸)处理而自式6-5的化合物去除以提供式6-6的化合物。
反应方案6
反应方案7是指式7-4的胺的制备方法，式7-4的胺可用作反应方案1中的式1-1的化合物的实例。式7-1的化合物[其中Pg1为胺保护基，如Boc；Y1为离去基团，如Br、甲磺酸基、或甲苯磺酸基；且m为1或2]于碱(如碳酸铯)存在下，于如DMF的溶剂中，在适当温度(例如80℃)下经式7-2的1H-吡唑化合物(其在1-位置上未被取代，但任选地在3-、4-、和/或5-位置上被取代；其中t10为0、1、2、或3；且各R30例如独立地选自下组：-CN、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、和C1-4卤代烷氧基)处理，提供式7-3的化合物。保护基Pg1可在标准条件下裂解以产生式7-4的胺。
反应方案7
反应方案8是指式8-4的杂芳基醚或芳基醚的合成。式8-2的芳基或杂芳基醇与式8-1的醇的Mitsunobu反应提供式8-3的化合物(其中Pg1为胺保护基，例如Boc)。Mitsonobu条件的实例包括在如THF的非质子性溶剂中，于适当温度(例如室温)下经偶氮二甲酸二异丙酯及三苯基膦处理。从式8-3的化合物去除Pg1则导致形成式8-4的化合物。
反应方案8
可用于制备本发明化合物的另外的起始材料及中间体可从化学品供货商(如Sigma-Aldrich)获得，或可根据化学领域中所述的方法制备。
本领域技术人员可理解，在本文所述的所有反应方案中，若有官能(反应)基存在于化合物结构一部分(如取代基，例如R1、R1A、R1B、R2、R3、R4、R5、RS等)上，若情况适当及/或需要，可使用本领域技术人员详知的方法进行进一步修改。例如，可将-CN基团水解以提供酰氨基；可将羧酸转化成酰胺；可将羧酸转化成酯，然后将该酯还原成醇，然后该醇可进一步经修饰。另外例如，可将OH基转化成更好的离去基团，如甲磺酸基，然后该离去基团适于如通过氰离子(CN-)的亲核性取代。另外例如，可将-S-氧化成-S(＝O)-及/或-S(＝O)2-。又另外例如，不饱和键(如C＝C或C≡C)可通过氢化还原成饱和键。又另外例如，可将氨基转化成酰胺或磺酰氨基。本领域技术人员将理解另外的这样的修饰。因此，具有含有官能基的取代基的式I化合物可转化成具有不同取代基的其它式I化合物。
相似地，本领域技术人员亦会理解在本文所述的全部反应方案中，若有官能(反应)基存在于取代基(如R1、R2、R3、R4、R5等)上，在本文所述的合成反应方案过程中，若情况适当及/或需要，这样的官能基可被保护/去保护。例如，OH基可被苯甲基、甲基、或乙酰基保护，其可在该合成程序的稍后阶段中去保护并转化回OH基。另外例如，NH2基可被苯甲氧羰基(Cbz)及/或BOC/Boc基保护；可在该合成程序的稍后阶段中通过去保护转化回NH2基。
如本文所使用的术语“反应(reacting)”(或“反应(reaction)或反应(reacted)”)是指使指定的化学反应物在一起以发生化学转变，而产生与最初引入系统的任一个不同的化合物。反应可于溶剂存在或不存在下发生。
式I化合物可呈立体异构体形式存在，如阻转异构体、外消旋体、对映异构体、或非对映异构体。用于制备/分离个别对映异构体的常用的技术包括从适当的光学纯前体进行手性合成，或使用例如手性高效液相色谱法(HPLC)对外消旋体进行解析。或者，外消旋体(或消旋前体)可与适合的光学活性化合物(例如醇)反应，或在化合物含有酸性或碱性基团的情况下，与如酒石酸或1-苯乙胺的酸或碱反应。所形成的非对映异构混合物可通过色谱法及/或分段结晶分离，且利用技术人员详知的方式将这样的非对映异构体中的一个或两个转化成对应纯对映异构体。式I的手性化合物(及其手性前体)可使用色谱法(通常为HPLC)，于非对称的树脂上，使用由烃(通常为庚烷或己烷)组成且含有0％至50％的2-丙醇，通常为2％至20％，以及0％至5％的烷基胺，通常为0.1％的二乙胺，的流动相，而得对映异构体增浓的形式。该析出液的浓度提供该增浓的混合物。立体异构体晶团可通过本领域技术人员已知的常用的技术分离。详见例如E.L.Eliel及S.H.Wilen著的Stereochemistry ofOrganic Compounds(Wiley,New York,1994)，其公开以全文引用方式并入本文中。适合的立体选择技术为具有本领域普通技术的人员详知。
当式I化合物含有烯基或伸烯基(亚烷基)时，可能有几何顺式/反式(或Z/E)异构体。顺式/反式异构体可通过本领域技术人员详知的常用的技术来分离，例如色谱及分段结晶。本发明的盐可根据本领域技术人员详知的方法来制备。
呈碱性的式I化合物可与各种不同无机及有机酸形成各式各样的盐。虽然这样的盐必须为药学上可接受以供施用动物，但其实际上经常需要先从反应混合物分离出本发明化合物的药学上不可接受的盐形式，然后通过用碱性试剂将该药学上不可接受的盐简单转化回游离碱化合物，随后将该游离碱转化成药学上可接受的酸加成盐。本发明的碱性化合物的酸加成盐可于水性溶剂介质中或于适用有机溶剂(如甲醇或乙醇)中，通过以实质上等量的所选用无机酸或有机酸处理该碱性化合物而制备。于溶剂蒸发时，获得所希望的固体盐。所希望的酸盐亦可通过将适当的无机酸或有机酸添加至该游离碱于有机溶剂中的溶液而从该溶液沉淀出。
若本发明化合物为碱，所希望的药学上可接受的盐可通过本技术中可用的任何适用方法制备，例如，用无机酸(如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)，或用有机酸(如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟乙酸、水杨酸、异烟碱酸、乳酸、泛酸、酸式酒石酸、2,5-二羟基苯甲酸、葡萄糖酸、葡萄糖二酸、甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、和扑酸(pamoicacid)[即，4,4'-甲烷二基双(3-羟基萘-2-甲酸)]、吡喃糖基酸(pyranosidyl acid)(如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(如天冬氨酸或麸氨酸)、芳族酸(如苯甲酸或桂皮酸)、磺酸(如乙磺酸等)处理该游离碱。
呈酸性的式I化合物可与各种不同药理上可接受的阳离子形成碱盐。这样的盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，特别是钠及钾盐。这样的盐均通过常用的技术制备。用于制备本发明的药学上可接受的盐的试剂的化学碱为与式I的酸性化合物形成无毒性碱盐的。这样的盐可通过任何适用方法制备，例如，用无机或有机碱(如胺(伯、仲或叔)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等)处理该游离酸。这样的盐亦可通过用含有所希望的药理上可接受的阳离子的水溶液处理对应的酸性化合物，然后将所得溶液蒸发至干(例如，在减压下)来制备。或者，其亦可通过将酸性化合物的较低碳烷醇溶液与所希望的碱金属烷氧化物混合在一起，然后以如前文相同方式将所得溶液蒸发至干来制备。在任一情况下，例如使用试剂的化学计量数量以确保反应完成以及所希望的最终产物的最大产率。
式I化合物(包括式I-a或I-b的化合物)的药学上可接受的盐可通过例如下示三种方法之一或多者制备：
(i)通过将式I化合物与所希望的酸或碱反应；
(ii)通过从式I化合物的适用前体去除酸不稳定或碱不稳定保护基，或通过使用所希望的酸或碱将使适合的环状前体(例如内酯或内酰胺)开环；或
(iii)通过与适当的酸或碱，或利用适合的离子交换柱，将式I化合物的一种盐转化另一种盐。
三种反应通常全于溶液中进行。所得的盐可从溶液沉淀出来并通过过滤收集，或可通过蒸发回收溶剂。所得的盐中的离子化程度可从完全离子化至几乎未离子化。
多晶型物可根据本领域技术人员详知的技术，例如，通过结晶来制备。
当任何外消旋体结晶时，可能有两种不同类型的晶体。第一类型为其中产生含有等摩尔量的两种对映异构体中的一种匀相形式的晶体的上述所提及的消旋化合物(真正外消旋体)。第二类型为其中产生等摩尔量的各包含单一对映异构体的两种晶体形式的外消旋混合物或晶团。
虽然两种呈外消旋混合物形式存在的晶体形式均可具有几乎相同的物理性质，但相较于真正外消旋体，它们会具有不同物理性质。外消旋混合物可通过本领域技术人员已知的常用的技术予以分离，详见例如E.L.Eliel及S.H.Wilen著的Stereochemistry ofOrganic Compounds(Wiley,New York,1994)。
本发明还包括所有经同位素标记的式I化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序号但原子质量或质量数不同于自然中通常发现的原子质量或质量数的原子取代。经同位素标记的式I化合物(或其药学上可接受的盐或其N-氧化物)通常可通过本领域技术人员已知的常用的技术或通过本文所述类似方法，使用适当的同位素标记的试剂代替否则使用的未标记的试剂来制备。
根据本发明的前药可例如通过以本领域技术人员已知为“前基团”的特定基团取代存在于式I化合物中的适当官能基来制备，例如描述于H.Bundgaard的Design ofProdrugs(Elsevier,1985)。
应分析式I化合物的生物药物性质，如溶解度及溶液稳定性(针对pH)、渗透性等，以选择用于治疗建议适应症的最适当的剂型及施用途径。
打算用在药物用途的本发明化合物可呈结晶或非晶产物形式施用。其可通过如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥等方法制得为固体塞状、粉末或薄膜。为此目的，可使用微波或辐射干燥。
它们可单独或与一种或多种其它的本发明化合物组合或与一种或多种其它药物组合(或作为其任何组合)施用。通常，可作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂的制剂来施加。本文所使用的术语“赋形剂”是描述本发明化合物以外的任何成分。赋形剂的选择极大程度取决于如施用的特定模式、赋形剂在溶解度及稳定性方面的影响及剂型性质等因素。
本领域技术人员将容易理解适于递送本发明化合物(或其药学上可接受的盐)的药物组合物及其制备方法。这样的组合物及其制备方法可见例如Remington'sPharmaceutical Sciences，第19版(Mack Publishing Company,1995)。
本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐)可口服施用。口服施用可包括吞咽，以使该化合物进入胃肠道、和/或颊内、舌、或舌下施用，该化合物藉此从口腔直接进入血流。
适于口服施用的制剂包括固体、半固体及液体系统，如片剂；含有多重微粒或纳米微粒、液体或粉末的软或硬胶囊；口含片(包括填充液体者)；咀嚼片；凝胶；快速分散剂型；薄膜；栓剂(ovule)；喷雾；及颊内/粘膜粘着贴片。
液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆及酏剂。这样的制剂亦可作为填料用于软胶囊或硬胶囊(例如从明胶或羟丙基甲基纤维素制得)中，且通常包含载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适合的油，及一种或多种乳化剂及/或悬浮剂。液体制剂亦可通过将固体(例如来自小药囊)复原而制备。
本发明化合物亦可用于快速溶解、快速崩解剂型，如Liang及Chen于ExpertOpinion in Therapeutic Patents 2001,11,981-986中所描述。
至于片剂剂型，视剂量而定，该药物可构成剂型的1重量％至80重量％，更常构成剂型的5重量％至60重量％。除了药物之外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的实例包括淀粉羟乙酸钠、羧甲基纤维素钠盐、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联普维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶型纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预糊化淀粉及海藻酸钠。通常，崩解剂占剂型的1重量％至25重量％，例如，5重量％至20重量％。
通常使用粘合剂以使片剂制剂具有粘合性质。适合的粘合剂包括微晶型纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然及合成胶、聚乙烯吡咯烷酮、预糊化淀粉、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素。片剂亦可含有稀释剂，如乳糖(一水合物、喷雾干燥的单水合物、无水物等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶型纤维素、淀粉及二价磷酸钙二水合物。
片剂亦可任选地包含表面活性剂，如硫酸月桂酯钠及聚山梨醇酯80，以及助流剂(glidant)，如二氧化硅及滑石。当存在上述物质时，表面活性剂可占片剂的0.2重量％至5重量％，及助流剂可占片剂的0.2重量％至1重量％。
片剂还通常含有润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰反丁烯二酸钠及硬脂酸镁与硫酸月桂酯钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25重量％至10重量％，例如，0.5重量％至3重量％。
其它可能成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂及掩味剂(taste-maskingagent)。
示范性的片剂含有至多约80％的药物、约10重量％至约90重量％的粘合剂、约0重量％至约85重量％的稀释剂、约2重量％至约10重量％的崩解剂及约0.25重量％至约10重量％的润滑剂。
片剂掺合物可直接压制或通过轧辊压制形成片剂。片剂掺合物或掺合物的部分或者可在制片前经湿式、干式或熔融粒化、熔融凝结，或挤出。最终制剂可包含一或多层，且可具有膜衣或无膜衣；甚至可以被包封。
片剂的制剂在H.Lieberman及L.Lachman的Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,Vol.1(Marcel Dekker,New York,1980)中有所论述。
人类或兽医用途的消耗性口腔用薄膜为通常易折曲的水溶性或水可膨胀性薄膜剂型，其可迅速溶解或粘附于粘膜，且通常包含式I化合物、成膜聚合物、粘合剂、溶剂、保湿剂、塑化剂、稳定剂或乳化剂、粘度修饰剂及溶剂。制剂的一些组分可发挥超过一种功能。
式I化合物(或其药学上可接受的盐或其N-氧化物)可为水溶性或不溶于水。水溶性化合物通常占溶质的1重量％至80重量％，更常占20重量％至50重量％。较难溶化合物可占组合物的较小比例，通常最多达溶质的30重量％。或者，式I化合物可呈多微粒珠形式。
成膜聚合物可选自天然多糖、蛋白质或合成水胶体，且存在范围通常为0.01至99重量％，更常存在范围为30至80重量％。
其它可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂及风味增强剂、防腐剂、唾液刺激剂、清凉剂(cooling agent)、共溶剂(包括油)、软化剂、增量剂、消泡剂、表面活性剂及掩味剂。
根据本发明的膜通常是通过将涂布至可剥离的背衬支撑体或纸的薄的水性膜蒸发干燥所制备。这可于干燥烘箱或管道，通常为组合的涂布器干燥机，或通过冷冻干燥或抽真空进行。
用于口服施用的固体制剂可配制成立即释放型及/或改良释放型。改良释放型制剂包括延迟释放型、持续释放型、脉冲释放型、控制释放型、靶向释放型及过程控制释放型。
适用于本发明目的的改良释放型制剂描述于美国专利案6,106,864号。其它适合的释放技术细节，如高能分散及渗透性及膜衣粒子可见Verma等人的PharmaceuticalTechnology On-line,25(2),1-14(2001)。使用口香糖剂获得控制释放描述于WO 00/35298。
本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐)亦可直接施用至血流、至肌肉、或至内脏。胃肠外施用的适用方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑液囊内及皮下施用。胃肠外施用的适用装置包括针式(包括微针)注射器、无针式注射器及灌注技术。
胃肠外制剂通常为水溶液，其可含有赋形剂，如盐类、碳水化合物及缓冲剂(例如至pH为3至9)，但就一些应用而言，更适宜配制为灭菌非水溶液或待与适用载体(如灭菌无热原水)联合使用的干燥形式。
在灭菌条件下例如通过冷冻干燥制备胃肠外制剂可容易地使用本领域技术人员详知的标准药物技术完成。
胃肠外溶液的制备中所使用的式I化合物(包括其药学上可接受的盐)的溶解度可通过使用适当制剂技术(如结合溶解度强化剂)而提高。
胃肠外施用的制剂可配制成立即释放型及/或改良释放型。改良释放型制剂包括延迟释放型、持续释放型、脉冲释放型、控制释放型、靶向释放型及过程控制释放型。如此，本发明化合物可配制成悬浮液或固体、半固体或摇变减粘液体形式以供用于植入式剂型(implanteddepot)的施用而提供改良释放的活性化合物。这样的制剂的实例包括经药物涂布的支架以及包含载有药物的聚(DL-乳酸-共聚羟乙酸)(PLGA)微球体的半固体及悬浮液。
本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐)亦可局部、经皮肤(内)、或经皮或粘膜施用。用于此目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、霜剂、软膏、敷粉、敷料、泡体、膜、皮肤贴片、圆片(wafer)、植入物、海绵、纤维、绷带及微乳液。亦可使用微脂体。典型载体包括醇、水、矿油、液态石蜡脂、白石蜡脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可结合渗透增强剂。详见，例如Finnin及Morgan，J.Pharm.Sci.1999,88,955-958。
局部施用的其它方式包括通过电穿孔、离子电泳法、超声波法(phonophoresis)、超音波导入(sonophoresis)及微针式或无针式(例如PowderjectTM、BiojectTM等)注射来递送。
局部施用的制剂可配制成立即释放型及/或改良释放型。改良释放型制剂包括延迟释放型、持续释放型、脉冲释放型、控制释放型、靶向释放型及过程控制释放型。
本发明化合物及盐类亦可通常从干粉吸入器以干粉形式(单独或混合物，例如与乳糖的干燥掺合物；或混合的组分粒子，例如与如磷脂酰胆碱的卵磷脂混合)，使用或不使用适合的推进剂，如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷，从加压容器、泵、喷雾器(spray)、雾化器(通常为使用电流体力学以产生细微水雾的雾化器)或喷雾器(nebulizer)以气溶胶喷雾形式，或鼻喷剂形式鼻内施用或通过吸入施用。就鼻内用途而言，粉末可包含生物粘着剂，例如聚葡萄胺糖或环糊精。
加压容器、泵、喷雾器(spray)、雾化器或喷雾器(nebulizer)含有本发明化合物的溶液或悬浮液，其包含例如乙醇、乙醇水溶液或适合的用于分散、溶解或延长活性物释放的替代药剂、作为溶剂的推进剂及任选的表面活性剂，如脱水山梨醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。
在用于干粉或悬浮液制剂之前，该药物产物被微粉化至适于通过吸入递送的大小(通常小于5微米)。这可通过任何适当的粉碎方法获得，如螺旋射流粉碎、流体化床射流粉碎、超临界流体处理以形成纳米粒子、高压均质化或喷雾干燥。
用于吸入器或吹入器的胶囊(例如从明胶或羟丙基甲基纤维素制得)、气泡包装(blister)及匣可配制成含有本发明化合物、适合的粉末基质(如如乳糖或淀粉)及性能改良剂(如如L-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁)的粉末混合物。该乳糖可为无水或单水合物形式。其它适合的赋形剂包括聚葡糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
适用于使用电流体力学以产生细微水雾的雾化器的溶液制剂每次启动可含有1μg至20mg的本发明化合物，且该启动体积可从1μL至100μL。典型制剂可包含式I化合物或其药学上可接受的盐、丙二醇、灭菌水、乙醇及氯化钠。可用以代替丙二醇的替代溶剂包括甘油及聚乙二醇。
适合的调味剂(如薄荷醇及左薄荷醇(levomenthol)或甜味剂(如糖精或糖精钠)可添加至本发明的供吸入/鼻内施用的制剂中。
供吸入/鼻内施用的制剂可使用例如PGLA配制成立即释放型及/或改良释放型。改良释放型制剂包括延迟释放型、持续释放型、脉冲释放型、控制释放型、靶向释放型及过程控制释放型。
在干粉吸入器及气溶胶的实例中，单位剂量是利用递送经计量的量的阀来决定。根据本发明的单元通常配置成施用经计量的剂量或含有0.01至100mg的式I化合物的“按压一次量(puff)”。每日总剂量通常在1μg至200mg的范围，其可以单剂施用，或更常见的是分成一天数剂。
本发明化合物(包括其药学上可接受的盐)可以例如栓剂、子宫托或灌肠剂形式经直肠/阴道施用。可可脂是传统栓剂基质，但若情况适当的话，可使用各种替代品。
用于直肠/阴道施用的制剂可配制成立即释放型及/或改良释放型。改良释放型制剂包括延迟释放型、持续释放型、脉冲释放型、控制释放型、靶向释放型及过程控制释放型。
本发明化合物(包括其药学上可接受的盐)亦可直接施用至眼睛或耳朵，通常呈于等渗压的pH经调整的灭菌盐水中的微粉化悬浮液或溶液的滴剂形式。适用于眼部及耳部施用的其它制剂包括软膏、凝胶、生物可降解(例如可吸收的凝胶海绵、胶原)及生物不可降解(例如聚硅氧)植入物、圆片、透镜及微粒，或多孔系统，如囊泡(niosome)或微脂体。聚合物(如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸)、纤维素聚合物(例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)、或杂多糖聚合物(例如结兰胶(gelan gum))可结合防腐剂，如苯扎氯铵。这样的制剂亦可通过离子电泳法递送。
用于眼睛/耳朵施用的制剂可配制成立即释放型及/或改良释放型。改良释放型制剂包括延迟释放型、持续释放型、脉冲释放型、控制释放型、靶向释放型或过程控制释放型。
本发明化合物(包括其药学上可接受的盐)可与可溶性巨分子物质(如环糊精及其适合的衍生物或含聚乙二醇聚合物)结合，以改善其应用于上述施用模式中任一个的溶解度、溶解速率、掩味性、生物利用率及/或稳定性。
例如，已发现药物-环糊精复合物通常可用于大部分剂型及施用途径。可使用包含型或非包含型复合物。与药物直接复合的替代方式是可使用环糊精作为辅助添加剂，即，作为载体、稀释剂或助溶剂。最常用于这样的目的者为α-、β-及γ-环糊精，其实例可见国际专利申请案号WO 91/11172、WO 94/02518及WO 98/55148。
由于本发明具有关于结合可单独施用的活性成分的治疗本文所述的疾病/病况的方面，本发明还涉及将分开的药物组合物结合成药盒形式。该药盒包含两种分开的药物组合物：式I化合物、其前药、或这样的化合物或前药的盐；以及如上述的第二化合物。该药盒包含用于容纳分开的组合物的工具，如容器、分隔瓶或分隔箔包装。通常，该药盒包含施用这样的分开的组分的指示方法。当这样的分开的组分例如以不同剂型(例如，口服或胃肠外)施用、以不同剂量间隔施用、或当开立处方的医师或兽医希望滴定该组合物的个别组分时，该药盒形式特别有利。
这样的药盒的实例为所谓鼓泡包装。鼓泡包装在包装产业中为人熟知，且是广泛用于包装药物单位剂型(片剂、胶囊等)。鼓泡包装通常由经透明塑料材料的箔覆盖的具有相对硬度的材料的薄片组成。在包装程序期间，于该塑料箔中形成凹陷。这样的凹陷具有待包装的片剂或胶囊的大小及形状。其次，将片剂或胶囊放置于这样的凹陷中，且将该具有相对硬度的材料的薄片抵靠在该塑料箔的相对于形成这样的凹陷方向的箔面而予以密封。因此，这样的片剂或胶囊是密封在该塑料箔与该薄片之间的凹陷中。在一些实施方案中，该薄片的强度是为能通过手动施加压力于这样的凹陷，从而在该薄片中的该凹陷位置形成开口，而从该鼓泡包装移出这样的片剂或胶囊。然后可通过该开口移出该片剂或胶囊。
会希望在该药盒上提供记忆辅助工具，例如呈在片剂或胶囊旁的数字形式，由此这样的数字对应指定应摄入这样的片剂或胶囊的疗程的天数。这样的记忆辅助工具的其它实例为印在卡上的日历，例如依序“第一周，星期一、星期二…等…第二周，星期一、星期二…”等。记忆辅助工具的其它变化将显而易见。“每日剂量”可为给定日应服用的单一片剂或胶囊或数个丸剂或胶囊。此外，式I化合物的每日剂量可由一个片剂或胶囊组成，而第二化合物的每日剂量可由数个片剂或胶囊组成，反之亦然。记忆辅助工具应反映出此点。
在本发明其它具体实施方案中，提供设计用以预定使用顺序一次配药每日剂量的配药器。例如，该配药器配备记忆辅助工具，以进一步促进与疗程的顺从性。这样的记忆辅助工具的实例为表示已配药的每日剂量数目标机械计数器。这样的记忆辅助工具的其它实例为与液晶读出偶合的电池供电微芯片内存或例如读出已服用的最后每日剂量的日期及/或提醒下次服用剂量时间的声响提醒信号。
本文以具体实例方式更详细说明本发明。下列实例仅供说明用途，且不希望以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易辨识各式各样可改变或经修改以产生基本上相同结果的非关键参数。本发明范围内的另外化合物可单独使用实施例中所说明的方法或与本技术大体上已知的技术组合来制备。于下列实施例及制备方法中，“DMSO”是指二甲亚砜，提及浓度时的“N”是指当量浓度，“M”是指摩尔浓度，“mL”是指毫升，“mmol”是指毫摩尔，“μmol”是指微摩尔，“eq.”是指当量，“℃”是指摄氏度数，“MHz”是指百万赫，“HPLC”是指高效液相色谱法。
实施例
下文说明本发明各种不同化合物的合成。本发明范围内的另外化合物可单独使用实施例中所说明的方法或与本技术大体上已知的技术组合来制备。
实验通常是在惰性气氛(氮或氩)之下进行，特别是使用对氧或湿气敏感的试剂或中间体的情况。通常使用未进一步纯化的市售溶剂及试剂。于情况适当时使用无水溶剂，通常为(得自AcrosOrganics的产品)或(得自EMD Chemicals的产品)。在其它情况下，使市售溶剂通过装填分子筛的柱，直到生成如下的水的QC标准：a)二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺及四氢呋喃<100ppm；b)甲醇、乙醇、1,4-二烷及二异丙胺<180ppm。就非常敏感的反应而言，溶剂被金属钠、氢化钙或分子筛进一步处理，并在使用前才蒸馏。产物通常在进行进一步反应或进行生物试验之前于真空下干燥。质谱法数据从液相色谱法-质谱法(LCMS)、大气压力化学离子化(APCI)或气相色谱法-质谱法(GCMS)仪器配置报告。核磁共振(NMR)数据的化学位移是参考来自所使用的氘化溶剂的残峰以每百万分点(ppm，δ)表示。在一些实例中，进行手性分离以分离本发明特定化合物的对映异构体或非对映异构体或其前体/中间体。在一些实例中，分离的对映异构体根据其洗脱顺序而称为ENT-1及ENT-2。在一些实例中，分离的非对映异构体根据其洗脱顺序而称为DIAST 1及DIAST 2；以及决定一些前体/中间体的名称时，这样的名称分别延续用于其后续产物中。在一些实例中，对映异构体的光学旋转是使用偏光计测量。根据其观察到的旋转资料(或其具体旋转数据)，具有顺时钟旋转的对映异构体被称为(+)-对映异构体以及具有逆时钟旋转的对映异构体被称为(-)-对映异构体。消旋化合物以与该结构相邻的(+/-)存在表示；在这样的情况下，所指示的化学计量代表化合物取代基的相对(而非绝对)构造。
通过可检测中间体进行的反应之后通常进行LCMS，以及容许在添加后续试剂之前进行至完全转化。就其它实例及方法中的合成参考过程而言，可改变反应条件(反应时间及温度)。通常，反应之后进行薄层色谱法或质谱法，并于情况适当时进行处理。各实验之间的纯化可改变：通常，用于洗脱液/梯度的溶剂及溶剂比率被选择以提供适当的Rf或停留时间。
缩写：
以下为本文所述的实验过程或反应方案中会出现的缩写：
BOC(或Boc)-叔丁氧基羰基
HPLC-高效液相色谱法
Alloc-烯丙氧羰基
制备方法
制备方法P1至P6描述用于制备本发明特定化合物的一些起始材料或中间体的制备。
制备方法P1
1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(P1)
步骤1. 4-{[(氯乙酰基)氨基]甲基}-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(C1)的合成
将碳酸钾(1.32kg，9.55mol)于水(11L)中的溶液添加至4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.10kg，4.78mol)于乙酸乙酯(11L)中的溶液。将混合物冷却至0℃，然后以逐滴方式经氯乙酰氯(595g，5.27mol)处理。在完成添加之后，将反应混合物回温至25℃，并使之搅拌16小时。用乙酸乙酯(3×10L)萃取水层，并通过硫酸钠干燥合并的有机层，将之过滤，并于真空中浓缩；用叔丁基甲醚(10L)研制残留物以提供产物(1040g)。将得自该研制的滤液浓缩并用叔丁基甲醚和石油醚的混合物(1:1；300mL)研制以提供呈白色固体的另外产物(123g)。合并产率：1.16kg，3.78mol，79％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.02(br t,J＝5Hz,1H),4.09(s,2H),3.88-3.70(br m,2H),3.43-3.28(br s,2H),3.20(br dd,J＝11,11Hz,2H),2.71(s,1H),1.62-1.46(m,4H),1.45(s,9H)。
步骤2. 3-氧代-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(C2)的合成
该反应是分成两个相似批次进行。于25℃下，在C1(540g，1.76mol)于2-丙醇(20L)中的溶液中添加叔丁氧化钾(1.98kg，17.6mol)，以及于25℃下搅拌该反应混合物16小时。于真空中去除溶剂之后，使残留物于乙酸乙酯(15L)与水(20L)之间分配。用乙酸乙酯(2×15L)萃取水层，以及用饱和氯化钠水溶液(15L)清洗合并的有机层，通过硫酸钠干燥，将之过滤，并在减压下浓缩。残留物在25℃下用叔丁基甲醚(2L)研制3小时，以提供呈白色固体的产物。得自这两个批次的合并产率：540g，2.00mmol，57％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.78-6.59(br m,1H),4.16(s,2H),3.96-3.74(br s,2H),3.24(d,J＝2.6Hz,2H),3.11(br dd,J＝12,12Hz,2H),1.89(br d,J＝13Hz,2H),1.58-1.48(m,2H),1.46(s,9H)。
步骤3. 1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(P1)的合成
如下述，反应是分成12个批次进行。以逐滴方式将硼烷-二甲硫醚复合物(于二甲硫醚中，10M，75mL，750mmol)添加至C2(50g，180mmol)于四氢呋喃(1.5L)中的溶液。反应混合物在回流(70℃)下加热6小时，随后使之于25℃下搅拌10小时。然后用甲醇(500mL)使之猝灭，于25℃下搅拌30分钟，并在减压下浓缩。将所得白色固体溶解于甲醇(1L)中，经N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(65g，740mmol)处理，并于回流(70℃)下加热16小时。将12个反应混合物合并并于真空中浓缩，以提供浅黄色油；将其溶解于二氯甲烷(4L)中，用氯化铵水溶液(4×2L)清洗，通过硫酸钠干燥，将之过滤，并在减压下浓缩。残留物在25℃下用石油醚(500mL)研制30分钟，以提供呈白色固体的产物(304g)。得自该研制的滤液在真空中浓缩，且残留物在25℃下用石油醚(200mL)研制36小时，提供呈白色固体的另外产物(135g)。合并产率：439g，1.71mol，77％。LCMS m/z 257.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.85-3.59(m,4H),3.14(br dd,J＝11,11Hz,2H),2.84(dd,J＝4.9,4.6Hz,2H),2.68(s,2H),2.02-1.84(br m,2H),1.47-1.33(m,2H),1.45(s,9H)。
制备方法P2
(3R)-3-[(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(P2)
步骤1. 3-[(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C3)的合成
3-氨基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(1.98g，7.72mmol)于二氯甲烷(80mL)中的溶液通过饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)处理。逐滴添加苯磺酰氯(1.49mL，11.7mmol)，而且反应混合物在室温下搅拌23小时。用二氯甲烷萃取水层，以及用饱和氯化钠水溶液清洗合并的有机层，通过硫酸钠干燥，将之过滤，并于真空中浓缩。该消旋材料是使用硅胶色谱法(梯度：20％至50％的于庚烷中的乙酸乙酯)予以纯化，以提供呈白色固体的产物。产率：2.88g，7.26mmol，94％。LCMS m/z 395.4[M-H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-7.86(m,2H),7.64-7.58(m,1H),7.57-7.51(m,2H),5.00(br d,J＝7.8Hz,1H),3.99-3.89(m,1H),3.81(dd,J＝9.6,5.7Hz,1H),3.58-3.48(m,3H),3.30-3.19(m,2H),1.96(dd,J＝13.4,7.7Hz,1H),1.66-1.48(m,4H),1.47-1.38(m,1H),1.44(s,9H)。
步骤2.分离(3R)-3-[(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(P2)及(3S)-3-[(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C4)
通过超临界流体色谱法[柱：Phenomenex Lux Cellulose-3，5μm；洗脱液：于二氧化碳中7.5％(1:1甲醇/乙腈)]将化合物C3(得自先前步骤；2.88g，7.26mmol)分离成其组分对映异构体。将显示出负(-)旋旋光性的呈胶粘白色固体的第一洗脱产物称为P2。产率：1.35g，3.40mmol，45％。LCMS m/z 395.5[M-H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-7.86(m,2H),7.64-7.59(m,1H),7.57-7.52(m,2H),4.81(d,J＝7.9Hz,1H),4.00-3.91(m,1H),3.81(dd,J＝9.7,5.7Hz,1H),3.59-3.48(m,3H),3.30-3.19(m,2H),1.97(dd,J＝13.4,7.7Hz,1H),1.67-1.49(m,4H),1.48-1.38(m,1H),1.44(s,9H)。
将显示出正(+)旋旋光性的呈胶粘白色固体的第二洗脱产物称为C4。产率：1.15g，2.90mmol，38％。LCMS m/z 395.5[M-H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-7.86(m,2H),7.64-7.59(m,1H),7.57-7.52(m,2H),4.79(d,J＝8.0Hz,1H),4.00-3.91(m,1H),3.81(dd,J＝9.7,5.7Hz,1H),3.59-3.48(m,3H),3.30-3.19(m,2H),1.97(dd,J＝13.4,7.7Hz,1H),1.67-1.49(m,4H),1.47-1.38(m,1H),1.44(s,9H)。
所显示的绝对构型是依下列方法确认：从二氯甲烷/叔丁基甲醚再结晶该批P2的一部分，以及通过单晶X射线结构测定来测定其绝对构型：
P2的单晶X射线结构测定
数据收集在Bruker APEX衍射仪上在室温下进行。数据收集包括ω及Φ扫描(omega and phi scans)。
结构是通过使用SHELX软件包的直接方法解析为空间群P212121。该结构随后通过满矩阵最小平方法精细化。采用各向异性位移参数发现全部非氢原子并精细化。
从傅立叶差分图发现位于氮上的氢原子且用限制的距离精细化。其余的氢原子是位于经计算位置，且使坐落在其载体原子上。最终精细化包括全部氢原子的各向同性原子位移参数。
使用PLATON(Spek)进行使用类似方法的绝对结构的分析(Hooft,2008)。结果表示正确地配置绝对结构。该方法计算结构正确的机率为100.0。Hooft参数记录为0.015，其esd为0.09。
最终R指数为4.2％。最终差分傅立叶显示无电子密度遗漏或错置。
相关的晶体、数据收集及精细化信息是汇总于表1。原子坐标、键长、键角、和位移参数列于表2至5。
软件及参考数据
SHELXTL，Version 5.1,Bruker AXS,1997。
PLATON，A.L.Spek，J.Appl.Cryst.2003,36,7-13。
MERCURY，C.F.Macrae、P.R.Edington、P.McCabe、E.Pidcock、G.P.Shields、R.Taylor、M.Towler及J.van de Streek，J.Appl.Cryst.2006,39,453-457。
OLEX2,O.V.Dolomanov,L.J.Bourhis,R.J.Gildea,J.A.K.Howard,andH.Puschmann,J.Appl.Cryst.2009,42,339-341。
R.W.W.Hooft、L.H.Straver及A.L.Spek，J.Appl.Cryst.2008,41,96-103。
H.D.Flack，Acta Cryst.1983,A39,867-881。
表1.P2的晶体数据及结构精细化。
表2.P2的原子坐标(×104)及等效各向同性原子位移参数U(eq)定义为正交化Uij张量的痕迹的三分之一
表3.P2的键长及键角[°]。
用以产生等效原子的对称转变。
表4.P2的各向异性原子位移参数各向异性位移因子指数采用下示形式：-2π2[h2a*2U11+...+2h k a*b*U12]。
表5.P2的氢原子坐标(×104)及各向同性原子位移参数
制备方法P3
3-溴-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(P3)
步骤1. 4-(2,3-二溴丙基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(C5)的合成。
该反应是分成两个相同批次进行。于冷水浴中冷却4-羟基-4-(丙-2-烯-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(209g，0.866mol)于二氯甲烷(1.2L)中的溶液。以反应混合物的颜色不会变深的速率添加溴(152g，0.951mol)于二氯甲烷(250mL)中的溶液。于添加结束时，将含有硫代硫酸钠及碳酸氢钠的水溶液添加至该反应混合物，并持续搅拌直到混合物完全褪色。此时，合并这两个批次。用二氯甲烷(3×400mL)萃取水层，以及用饱和氯化钠水溶液(2×200mL)清洗合并的有机层，通过硫酸钠干燥，将之过滤，并于真空中浓缩以提供呈红色胶状的产物。产率：600g，1.5mol，87％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.43-4.33(m,1H),3.96-3.74(m,2H),3.91(dd,J＝10.3,4.0Hz,1H),3.66(dd,J＝10.0,9.8Hz,1H),3.27-3.13(m,2H),2.47(dd，ABX图案的一半，J＝15.8,2.8Hz,1H),2.13(dd，ABX图案的一半，J＝15.7,8.9Hz,1H),1.78-1.68(m,2H),1.65-1.53(m,2H，假定；因水峰而部分模糊)，1.47(s,9H)。
步骤2. 3-溴-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(P3)的合成
将碳酸钾(119g，861mmol)添加至C5(230g，573mmol)于甲醇(1.5L)中的经冷却溶液，而且反应混合物在10℃至15℃下搅拌16小时。将该粗制反应混合物与得自使用C5(350g，873mmol；以及20g，50mmol)的两个相似反应的粗制反应混合物合并并过滤之。于真空中浓缩该滤液，且于0℃下从石油醚(150mL)再结晶所得的红色油，以提供浅黄色固体(360g)。对其进行硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷)，且从石油醚(120mL)再结晶经纯化的材料，并用石油醚(3×40mL)清洗以提供呈白色固体的产物(180g)。于减压下浓缩来自再结晶的母液，并使用硅胶色谱法(梯度：0％至20％的于石油醚中的乙酸乙酯)纯化。从石油醚(100mL)再结晶所得材料，并用石油醚(3×40mL)清洗，提供另外的呈白色固体的产物(95g)。合并产率：275g，0.859mol，57％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.71-4.63(m,1H),4.12(dd,J＝10.4,4.9Hz,1H),3.90(dd,J＝10.5,3.8Hz,1H),3.52-3.40(m,2H),3.3-3.15(m,2H),2.41(dd,J＝14.3,7.3Hz,1H),2.10(dd,J＝14.0,4.0Hz,1H),1.79-1.71(m,1H),1.65(br ddd，ABXY图案的一半，J＝13,10,4Hz,1H),1.55-1.41(m,2H),1.39(s,9H)。
制备方法P4
(3R)-3-氨基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，(2R)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸盐(P4)
步骤1.(3R)-3-氨基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C6)的合成
制备pH 8.0的缓冲剂溶液，其含有0.1M磷酸钾水溶液及2mM氯化镁。依下列方法制备底物的储备溶液：将3-氧代-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(18.0g，70.5mmol)溶解于含有4％二甲亚砜(14.4mL)的水中。溶解需要加温及搅拌，以及使所得溶液维持在40℃。
将丙-2-胺盐酸盐(16.8g，176mmol)添加至5'-磷酸吡哆醛单水合物(1.87g，7.05mmol)和该pH 8.0缓冲剂(300mL)的混合物。所得pH为大约6.5；用氢氧化钾水溶液(6M；大约4mL)将pH调整至8。底物的储备溶液用注射器，以数个5mL分量添加，形成悬浮液，pH仍为8。 ATA-200氨基转移酶(1.4g)几乎完全溶解于pH 8缓冲剂(20mL)，并倒入反应混合物。使用另外的pH 8缓冲剂(25.6mL)确保酶完全转移。在35℃下搅拌反应混合物，并通过置于反应表面上方大约0.5cm的针头用氮扫掠(32mL/分钟)。因搅拌困难，于3小时后施加真空(220Torr，300mbar)，以去除由转胺反应所产生的丙酮。手动粉碎悬浮液固体，此改善反应混合物的搅拌。于26小时之后，使反应混合物冷却至室温，并添加盐酸水溶液(6M,5mL)，使pH从8成为6.5。于添加乙酸乙酯(200mL)之后，将该混合物剧烈搅拌5分钟，然后通过硅藻土过滤(43g；该过滤辅助剂已于引入过滤漏斗之前于水中形成浆状。然后去除水，提供紧密填充床)。该过滤垫是用水(120mL)及乙酸乙酯(100mL)依序清洗，并用氢氧化钾水溶液(6M；大约10mL)将合并的滤液的水层调整至pH 9至9.5。然后用二氯甲烷(200mL)处理该水层，而且所得混合物于通过硅藻土垫过滤之前剧烈搅拌5分钟。用二氯甲烷(100mL)清洗过滤垫，然后以如上述相同方式用二氯甲烷萃取合并的滤液的水层两次，将pH调整至9至10(在两种情况下，此需要大约2mL的6M氢氧化钾水溶液)。将全部二氯甲烷萃取物合并，并在剧烈掺杂下通过硫酸钠干燥。于真空中过滤及浓缩提供呈油状黄色固体的产物(14.76g)。以相同方式进行第四次萃取，但在此情况下，水层调整至pH为>10。从该萃取所获得的产物为白色固体(1.9g)。合并产率：16.61g，64.79mmol，92％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.95(dd,J＝9.0,5.6Hz,1H),3.69-3.63(m,1H),3.62-3.52(m,3H),3.38-3.27(m,2H),2.6-2.2(v brs,2H),2.07(dd,J＝13.0,7.6Hz,1H),1.78-1.71(m,1H),1.69-1.56(m,2H),1.55-1.47(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤2.(3R)-3-氨基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，(2R)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸盐(P4)的合成
将C6(16.61g，64.79mmol)于乙醇(400mL)中的溶液加热至63℃，并经(2R)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(7.78g，60.3mmol)逐份处理。然后从加热浴移出该反应混合物，使之冷却一夜。于冰浴中将该混合物冷却至12℃，并过滤之。所收集的固体是用冷的乙醇(2×50mL)，然后用乙醚(100mL)清洗，提供呈淡黄色固体的产物(19.2g)。合并的滤液于真空中浓缩，并去除大约400mL的溶剂。于烧瓶内表面附近形成固体的细线。将其涡旋回至其余的溶剂中；添加乙醚(100mL)，而且该混合物在冰浴中在搅拌下冷却。于大约15分钟之后，过滤该混合物并用乙醚(100mL)清洗所收集的固体，提供呈黄色固体的另外产物(1.5g)。合并产率：20.7g，53.7mmol，89％。1H NMR(500MHz,D2O)δ4.16(dd,J＝8.9,5.9Hz,1H),4.11(dd，ABX图案的一半，J＝10.4,5.8Hz,1H),4.09-4.03(m,1H),3.93(dd,J＝10.3,3.1Hz,1H),3.61-3.46(m,2H),3.46-3.30(m,2H),2.53-2.36(m,4H),2.06-1.97(m,1H),1.85(dd,J＝14.1,4.6Hz,1H),1.82-1.72(m,2H),1.72-1.65(m,1H),1.59(ddd，ABXY图案的一半，J＝18,9,4.5Hz,1H),1.43(s,9H)。
P4转化成P2，用于确认绝对立体化学
P4的小样本通过在40℃下与苯磺酰氯及饱和碳酸氢钠水溶液反应1小时所衍生。用乙酸乙酯萃取该反应混合物，并在氮流下从萃取物去除溶剂。超临界流体色谱分析(柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H，5μm；流动相A：二氧化碳；流动相B：甲醇；梯度：5％至60％B)显示产物的对映异构过量>99％。于相同条件下，注射P2及C4(见制备方法P2)的样本建立与P2相同的衍生化产物，通过X射线结晶分析测定其绝对构型(见上文)。
(3R)-3-氨基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C6)的改良合成
制备pH 8.0缓冲溶液，含有0.1M磷酸钾水溶液。依下列方法制备底物的储备溶液：将3-氧代-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(4.00g，15.7mmol)溶解于二甲亚砜(4mL)；进行溶解需要一些加温。
将丙-2-胺盐酸盐(4.0M；9.80mL，39.2mmol)的水溶液与磷酸钾缓冲剂(63.8mL)结合。然后于2分钟期间缓慢添加底物溶液。于该混合物已搅拌一夜之后，添加ATA-200氨基转移酶(批次D11099；320mg)及5'-磷酸吡哆醛单水合物(40mg，0.16mmol)，而且该反应混合物在35℃下搅拌24小时，并通过置于反应表面上方的针头用氮扫掠(50mL/分)。然后通过添加盐酸水溶液(12M，大约500μL)将pH调整至3.2，并用硅藻土(2.6g)及乙酸乙酯(50mL)处理所得的混合物，并搅拌30分钟。通过硅藻土垫(事先经1.3g水湿润)垫过滤该混合物，通过添加氢氧化钠水溶液(25％；大约3.5mL)将滤液的水层调整至pH10.2。用叔丁基甲醚(50mL)重复萃取，其中每次萃取之间水层再调整至pH 10.2。于4次萃取之后，合并有机层，通过硫酸钠干燥，并过滤之。{此类型的溶液(于叔丁基甲醚或2-甲基四氢呋喃中)通常是直接用于后续反应中；C6的浓度通过从溶液移除特定体积溶剂并测定残留物的质量来测定。}于真空中的浓缩提供呈白色固体的产物。产率：1.85g，7.22mmol，46％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.94(dd,J＝8.8,5.7Hz,1H),3.67-3.51(m,3H),3.49(dd,J＝8.8,5.3Hz,1H),3.39-3.26(m,2H),2.06(dd,J＝12.9,7.4Hz,1H),1.77-1.42(m,5H),1.45(s,9H)。
制备方法P5
3-(甲基氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯(P5)
步骤1. 3-{[(丙-2-烯-1-基氧基)羰基]氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C7)的合成
将氯碳酸丙-2-烯-1-基酯(8.06g，66.9mmol)逐滴添加至3-氨基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(15.3g，59.7mmol)于四氢呋喃(240mL)和碳酸氢钠水溶液(80mL)的混合物中的0℃溶液，并在2.5小时内使该反应混合物缓慢回温至室温。将该反应混合物与使用3-氨基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(1.0g，3.9mmol)的类似的反应合并，并在减压下浓缩该混合物以去除四氢呋喃。用乙酸乙酯(250mL)萃取含水残留物，有机层是用水(2×150mL)及饱和氯化钠水溶液(100mL)依序清洗，通过硫酸钠干燥，过滤，并于真空中浓缩。硅胶色谱法(梯度：0％至20％的于石油醚中的乙酸乙酯)提供呈白色固体的产物。合并产率：14.0g，41.1mmol，65％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.98-5.86(m,1H),5.35-5.27(m,1H),5.26-5.20(m,1H),4.94-4.84(br m,1H),4.56(br d,J＝5.5Hz,2H),4.38-4.27(brm,1H),4.00(dd,J＝9.5,5.5Hz,1H),3.67(br dd,J＝9.8,4.3Hz,1H),3.66-3.54(br m,2H),3.37-3.25(m,2H),2.14(dd,J＝13.0,7.5Hz,1H),1.73-1.57(m,4H，假定；因水峰而部分模糊)，1.56-1.47(m,1H),1.46(s.9H)。
步骤2. 3-{甲基[(丙-2-烯-1-基氧基)羰基]氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C8)的合成
将氢化钠(于矿油中的60％分散液；2.11g，52.8mmol)添加至C7(9.0g，26mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(250mL)的0℃溶液。该混合物在0℃下搅拌30分钟，然后以逐滴方式添加碘甲烷(9.38g，66.1mmol)，并使反应混合物在1.5小时期间从0℃回温至室温。然后将其与衍生自C7(100mg，0.29mmol)的相似反应混合物合并，倒入冰水(400mL)中，并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。该合并的有机层用水(3×150mL)及用饱和氯化钠水溶液(200mL)依序清洗，通过硫酸钠干燥，并过滤之。该滤液于真空中浓缩，且残留物采用硅胶色谱法(洗脱液：4:1石油醚/乙酸乙酯)纯化，提供呈淡棕色油的产物。合并产率：9.0g，25mmol，95％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.00-5.89(m,1H),5.34-5.27(m,1H),5.25-5.20(m,1H),5.10-4.86(brm,1H),4.60(ddd,J＝5.5,1.5,1.0Hz,2H),3.94(dd，ABX图案的一半，J＝9.5,7.5Hz,1H),3.76(dd，ABX图案的一半，J＝9.8,5.3Hz,1H),3.68-3.53(br m,2H),3.38-3.23(m,2H),2.88(s,3H),2.09(dd,J＝13.0,9.0Hz,1H),1.75-1.61(m,4H),1.52-1.42(m,1H),1.46(s,9H)。
步骤3.甲基(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-基)氨基甲酸丙-2-烯-1-基酯，三氟乙酸盐(C9)的合成
将三氟乙酸(20mL)添加至C8(6.0g，17mmol)于二氯甲烷(60mL)的0℃溶液，以及该反应混合物在室温下搅拌18小时。于真空中去除溶剂提供呈淡棕色胶状的产物(6.2g)，其一部分直接用于下一步骤中。LCMS m/z 255.2[M+H]+。
步骤4. 3-{甲基[(丙-2-烯-1-基氧基)羰基]氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯(C10)的合成
将双(五氟苯基)碳酸酯(6.10g，15.5mmol)添加至1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(2.60g，15.5mmol)于乙腈(60mL)的0℃溶液。添加三乙胺(7.83g，77.4mmol)，而且反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后于28℃下搅拌2小时，提供溶液A。
同时，将三乙胺(2.5g，25mmol)缓慢添加至C9(来自先前步骤；3.1g，≤8.5mmol)于乙腈(30mL)的0℃溶液。于该反应混合物在0℃下搅拌30分钟之后，添加溶液A，以及使该反应混合物于26℃下搅拌18小时。然后于真空中浓缩，并通过在硅胶上色谱(梯度：0％至10％的于石油醚中的乙酸乙酯)来纯化以提供呈淡黄色油的产物。从1H NMR的分析来看，推测该材料为旋转异构体的混合物。产率：3.5g，7.8mmol，两个步骤共92％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.01-5.89(m,1H),5.76(七重态，J＝6.2Hz,1H),5.35-5.27(m,1H),5.26-5.20(m,1H),5.08-4.90(br m,1H),4.64-4.58(m,2H),4.01-3.77(m,3H),3.78(dd,J＝10.0,5.5Hz,1H),3.48-3.27(m,2H),[2.89(s)及2.88(s)，总计3H],[2.17-2.08(m)及2.10(dd,J＝13.6,9.0Hz)，总共1H],1.88-1.67(m,4H),1.57-1.44(m,1H)。
步骤5. 3-(甲基氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯(P5)的合成
在C10(3.30g，7.36mmol)、1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(2.30g，14.7mmol)、和三苯基膦(579mg，2.21mmol)于二氯甲烷(60mL)中的溶液添加乙酸钯(II)(165mg，0.735mmol)。该反应混合物在室温下搅拌18小时，然后于真空中浓缩。通过硅胶色谱法(梯度：0％至100％的于石油中的乙酸乙酯，随后使用0％至10％的于二氯甲烷中的甲醇进行第二次色谱纯化)提供呈棕色胶状的产物。产率：2.4g，6.6mmol，90％。LCMS m/z365.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)，特征峰：δ5.75(七重态，J＝6.1Hz,1H),4.04-3.91(m,1H),3.90-3.71(br m,3H),2.47(br s,3H),2.15-2.02(m,1H),1.91-1.47(m,5H，假定；因水峰而部分模糊)。
制备方法P6
1-({[3-(甲基氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]羰基}氧基)吡咯啶-2,5-二酮(P6)
步骤1.(8-{[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]羰基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-基)甲基氨基甲酸丙-2-烯-1-基酯(C11)的合成
在C9(来自制备方法P5的步骤3；3.1g，≤8.5mmol)及三乙胺(2.55g，25.2mmol)于乙腈(60mL)的0℃溶液添加碳酸N,N'-丁二酰亚胺酯(3.23g，12.6mmol)。在18小时期间使该反应混合物从0℃回温至室温，然后其于真空中浓缩并通过在硅胶上色谱(梯度：17％至50％的于石油醚中的乙酸乙酯)纯化。将所得材料溶解于乙酸乙酯(80mL)中，用氢氯酸(0.5M；4×30mL)、水(30mL)、碳酸氢钠水溶液(2×30mL)、和饱和氯化钠水溶液(30mL)依序清洗，然后通过硫酸钠干燥并过滤之。滤液在减压下浓缩，提供呈白色固体的产物。产率：3.0g，7.6mmol，两个步骤共89％。LCMS m/z 396.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.01-5.89(m,1H),5.35-5.27(m,1H),5.26-5.20(m,1H),5.08-4.88(br m,1H),4.63-4.58(m,2H),3.99-3.74(m,4H),3.55-3.25(m,2H),2.88(s,3H),2.83(s,4H),2.10(dd,J＝13.0,9.0Hz,1H),1.94-1.59(m,4H),1.72(dd,J＝13.0,7.0Hz,1H)。
步骤2. 1-({[3-(甲基氨基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]羰基}氧基)吡咯啶-2,5-二酮(P6)的合成
在C11(2.8g，7.1mmol)、1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(2.21g，14.2mmol)及三苯基膦(557mg，2.12mmol)于二氯甲烷(60mL)的溶液添加乙酸钯(II)(159mg，0.708mmol)。该反应混合物在室温下搅拌18小时，然后于真空中浓缩，并使用在硅胶上色谱(梯度：0％至100％的于石油中的乙酸乙酯，随后使用0％至10％的于二氯甲烷中的甲醇进行第二次色谱纯化)纯化以提供呈橘色固体的产物。通过LCMS及1H NMR分析，该材料含有杂质。产率：2.0g，6.4mmol，90％。LCMS m/z 312.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)，特征峰：δ3.98(dd,J＝9.5,6.0Hz,1H),2.82(s,4H),2.46(s,3H),2.08(dd,J＝13.0,7.5Hz,1H),1.89-1.56(m,5H，假定；因水峰而部分模糊)。
实施例1
4-(苯基磺酰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯(1)
步骤1. 1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基五氟苯基碳酸酯(C12)的合成
将双(五氟苯基)碳酸酯(112mg，0.284mmol)添加至1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(47.9mg，0.285mmol)于乙腈(2mL)的15℃溶液，并将该混合物冷却至0℃。于0℃添加三乙胺(144mg，1.42mmol)，而且该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后于15℃下搅拌2小时。所得的C12溶液直接用于步骤4。就使用C12的本文所述的后续合成而言，该材料以适当规模生产，且C12的反应溶液直接用于偶合反应。
步骤2. 4-(苯基磺酰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(C13)的合成
将饱和碳酸氢钠水溶液(1.5mL)及苯磺酰氯(44.8mg，0.254mmol)逐份添加至P1(50mg，0.20mmol)于二氯甲烷(3mL)的溶液中。于15℃下搅拌该反应混合物16小时之后，用二氯甲烷(2×3mL)萃取之，且将合并的有机层通过硫酸钠干燥，过滤，并于真空中浓缩。残留物通过预备的薄层在硅胶上色谱(洗脱液：1:1石油醚/乙酸乙酯)纯化以提供呈无色胶状的产物。产率：76mg，0.19mmol，95％。LCMS m/z 419.1[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(br d,J＝7Hz,2H),7.64(br dd，ABX图案的一半，J＝7.5,7.0Hz,1H),7.57(br dd，ABX图案之一半，J＝7.5,7.5Hz,2H),3.81-3.65(br m,2H),3.79(dd,J＝5.0,5.0Hz,2H),3.19-3.08(m,2H),3.10-2.64(br m,4H),1.98-1.79(br m,2H),1.54-1.45(m,2H),1.46(s,9H)。
步骤3. 4-(苯基磺酰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷，三氟乙酸盐(C14)的合成
将三氟乙酸(1mL)添加至C13(74mg，0.19mmol)于二氯甲烷(4mL)的溶液，以及该反应混合物在15℃下搅拌2小时。于真空中去除溶剂提供呈无色油的产物，其直接用于随后步骤。LCMS m/z 296.8[M+H]+。
步骤4. 4-(苯基磺酰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯(1)的合成
在C14(来自先前步骤；≤0.19mmol，三氟乙酸盐)于乙腈(3mL)的0℃溶液中添加三乙胺(96.1mg，0.950mmol)，以及于0℃下搅拌该混合物数分钟。将化合物C12[来自步骤1，呈于乙腈(2mL)中的粗反应混合物形式；0.284mmol]逐滴添加至该冷的溶液，并于0℃下搅拌该反应混合物数分钟，然后于15℃下搅拌2天。该反应混合物在真空中浓缩，并通过逆相HPLC(柱：Agela Durashell，5μm；流动相A：0.225％的于水中的甲酸；流动相B：乙腈；梯度：58％至78％B)纯化，提供呈白色固体的产物。产率：16.8mg，34.3μmol，2个步骤共18％。LCMSm/z 491.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77-7.72(m,2H),7.68-7.62(m,1H),7.61-7.54(m,2H),5.76(七重态，J＝6.2Hz,1H),3.94-3.83(m,2H),3.79(dd,J＝5.0,5.0Hz,2H),3.33-3.18(m,2H),3.07-2.95(m,2H),2.80(AB quartet,JAB＝11.5Hz,ΔνAB＝15.2Hz,2H),2.06-1.95(m,2H),1.59-1.45(m,2H)。
实施例2
4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯(2)
步骤1. 4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(C15)的合成
将4-氟苯磺酰氯(4.18g，21.5mmol)逐份添加至P1(5.0g，20mmol)、饱和碳酸氢钠水溶液(55mL)、和二氯甲烷(195mL)的混合物中。该反应混合物在室温下搅拌一夜，然后用二氯甲烷萃取水层两次，而且合并的有机层通过硫酸镁干燥，过滤，并于真空中浓缩。硅胶色谱法(梯度：于二氯甲烷中0％至10％的甲醇)提供呈白色发泡体的产物。产率：8.4g，20mmol，定量。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79-7.73(m,2H),7.28-7.22(m,2H，假定；因溶剂峰而部分模糊)，3.8-3.66(m,2H),3.79(dd,J＝5.0,5.0Hz,2H),3.19-3.08(m,2H),3.08-2.89(m,2H),2.89-2.67(m,2H),1.96-1.82(m,2H),1.54-1.48(m,2H),1.47(s,9H)。
步骤2. 4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷，盐酸盐(C16)的合成
C15(150mg，0.362mmol)和氯化氢于乙酸乙酯的溶液(20mL)的混合物在室温下搅拌1小时，然后该反应混合物在真空中浓缩。用叔丁基甲醚(50mL)清洗残留物以提供呈白色固体的产物。产率：105mg，0.299mmol，83％。LCMS m/z 315.1[M+H]+。
步骤3. 4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯(2)的合成
将1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(3.00g，17.9mmol)添加至碳酸双(三氯甲基)酯(1.75g，5.90mmol)及N,N-二异丙基乙胺(2.99g，23.1mmol)于二氯甲烷(20mL)的0℃溶液中，且该反应混合物在20℃下搅拌14小时。将该反应混合物的一部分(1mL，-0.6mmol)缓慢添加至C16(105mg，0.299mmol)及N,N-二异丙基乙胺(45mg，0.35mmol)于二氯甲烷(10mL)的0℃溶液中。于该反应混合物维持在0℃时缓慢添加更多N,N-二异丙基乙胺(45mg，0.35mmol)，然后该反应混合物在室温下搅拌12小时。然后将其小心地添加至冰水中，以及通过添加稀释氢氯酸将所得混合物调整至pH 7并用二氯甲烷(3×30mL)萃取之。合并的有机层用水(15mL)及饱和氯化钠水溶液(15mL)依序清洗，通过硫酸钠干燥，过滤，并于真空中浓缩。残留物通过逆相HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18，10μm；流动相A：0.225％的于水中的甲酸；流动相B：乙腈；梯度：45％至75％B)纯化以提供呈固体的产物。产率：65.0mg，0.123mmol，41％。LCMS m/z 509.0[M+H]+1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79-7.73(m,2H),7.26(br dd,J＝8.6,8.4Hz,2H),5.76(七重态，J＝6.2Hz,1H),3.96-3.84(m,2H),3.80(dd,J＝5.1,4.8Hz,2H),3.33-3.18(m,2H),3.07-2.95(m,2H),2.80(AB四重峰,JAB＝11.4Hz,ΔνAB＝14.5Hz,2H),2.06-1.97(m,2H),1.6-1.45(m,2H，假定；因水峰而部分模糊)。
实施例3
4-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯(3)
该合成以库格式(library format)进行。四氢-2H-吡喃-3-甲醛(163μmol，1.3当量)和P1[于(乙酸于1,2-二氯乙烷的0.0125M溶液)的0.125M溶液；1.0mL，125μmol，1.0当量]的混合物在30℃下在密封小瓶中摇动16小时，然后添加三乙酰氧基氢硼化钠(250μmol，2.0当量)，并于30℃下持续摇动另外16小时。使用SpeedVac蒸发器去除溶剂，并通过预备的薄层在硅胶上色谱纯化残留物以提供C17(4-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯)。将该材料溶解于甲醇(500μL)中，经于甲醇中的氯化氢(4.0M；1.0mL，4.0mmol)处理，并于30℃摇动2小时。使用SpeedVac蒸发器浓缩，以提供中间体C18(4-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷，盐酸盐)。
于独立的小瓶中，将碳酸双(三氯甲基)酯(0.33当量)于二氯甲烷(1.0mL)的溶液添加至1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(1.0当量)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.1当量)、和N,N-二异丙基乙胺(1.0当量)于二氯甲烷(1.0mL)的0℃溶液中，以及使反应混合物于0℃下搅拌30分钟，然后于30℃下搅拌16小时，以提供C19(氯碳酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯)的溶液。
将前文合成的C18溶解于二氯甲烷(1.0mL)并用N,N-二异丙基乙胺(4.0当量)处理。添加前文合成的C19的溶液，以及使反应混合物于30℃下搅拌16小时。SpeedVac蒸发器去除挥发性物质之后，残留物通过逆相HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18，8μm；流动相A：于水中的氢氧化铵，pH 10；流动相B：乙腈；梯度：53％至93％B)纯化以提供产物。产率：6.1mg，14μmol，11％。LCMS m/z 449[M+H]+。停留时间2.75分钟(分析条件，柱：Waters XBridgeC18，2.1×50mm，5μm；流动相A：0.0375％的于水中的三氟乙酸；流动相B：0.01875％的于乙腈中的三氟乙酸；梯度：于0.6分钟期间为1％至5％B；于3.4分钟期间为5％至100％B；流率：0.8mL/分钟)。
实施例4
1-[({4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基}羰基)氧基]吡咯啶-2,5-二酮(4)
步骤1. 4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷，三氟乙酸盐(C20)的合成。
于室温下将三氟乙酸(2mL)添加至C15(100mg，0.24mmol)于二氯甲烷(12mL)的溶液，以及于室温下搅拌该反应混合物2小时。于真空中提供呈黄色胶状的产物，其一部分直接用于随后步骤。
步骤2. 1-[({4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基}羰基)氧基]吡咯啶-2,5-二酮(4)的合成
将4-甲基吗啉(37mg，0.37mmol)及C20(来自先前步骤的材料的一半；≤0.12mmol)添加至碳酸N,N'-丁二酰亚胺酯(31mg，0.12mmol)于二氯甲烷(3mL)的溶液。于室温下搅拌反应混合物一夜之后，其在真空中浓缩并通过预备的薄层在硅胶上色谱(洗脱液：10:1二氯甲烷/甲醇)纯化，提供呈白色固体的产物。产率：16mg，35μmol，2个步骤共29％。LCMS m/z477.9[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81-7.74(m,2H),7.30-7.22(m,2H，假定；因溶剂峰而部分模糊)，4.02-3.91(m,1H),3.91-3.82(m,1H),3.80(dd,J＝5.0,4.5Hz,2H),3.41-3.31(m,1H),3.29-3.19(m,1H),3.07-2.95(m,2H),2.88-2.76(m,2H),2.83(s,4H),2.08-1.97(m,2H),1.70-1.53(m,2H，假定；因水峰而部分模糊)。
实施例5
1-{[(4-苯甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)羰基]氧基}吡咯啶-2,5-二酮(5)
步骤1. 4-苯甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(C21)的合成
于28℃的P1(80mg，0.31mmol)于乙醇(1.5mL)的悬浮液中添加苯甲醛(66mg，0.62mmol)、硫酸镁(113mg，0.939mmol)、氰硼氢化钠(98.1mg，1.56mmol)、和三乙胺(253mg，2.50mmol)。于45℃下搅拌反应混合物14小时，然后其经另外的氰硼氢化钠(100mg，1.59mmol)处理，并于45℃持续搅拌16小时。此时，LCMS分析表示残留有中间体亚胺，添加氢硼化钠(35.4mg，0.936mmol)。于45℃下搅拌反应混合物另外16小时之后，将之过滤。于真空中浓缩滤液，以及通过硅胶色谱法(梯度：0％至10％的于二氯甲烷中的甲醇)纯化，提供不纯的呈白色固体的产物。该材料直接用于随后步骤。LCMS m/z 347.1[M+H]+。
步骤2. 4-苯甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷，三氟乙酸盐(C22)的合成
将三氟乙酸(3mL)添加至C21(来自先前步骤，≤0.31mmol)于二氯甲烷(10mL)的0℃溶液。于28℃下搅拌反应混合物2小时，然后于真空中浓缩以提供呈黄色胶状的产物。该材料直接用于随后步骤。LCMSm/z 278.9[M+Na+]。
步骤3. 1-{[(4-苯甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)羰基]氧基}吡咯啶-2,5-二酮(5)的合成
将4-甲基吗啉(117mg，1.16mmol)添加至C22(来自先前步骤；≤0.31mmol)于二氯甲烷(2mL)的0℃溶液。添加碳酸N,N'-丁二酰亚胺酯(119mg，0.464mmol)，以及使反应混合物于28℃下搅拌16小时，然后用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合并的有机层是通过硫酸钠干燥，过滤，并于真空中浓缩。通过逆相HPLC(柱：AgelaDurashell C18，5μm；流动相A：0.05％的于水中的氢氧化铵；流动相B：乙腈；梯度：35％至55％B)纯化提供呈无色胶状的产物。产率：4.2mg，11μmol，3个步骤共4％。LCMS m/z 388.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.24(m,5H),3.95-3.85(m,1H),3.84-3.76(m,1H),3.75(dd,J＝4.8,4.8Hz,2H),3.46(s,2H),3.44-3.34(m,1H),3.32-3.22(m,1H),2.81(s,4H),2.49-2.41(m,2H),2.24(s,2H),2.14-2.05(m,2H),1.6-1.42(m,2H，假定；因水峰而部分模糊)。
实施例6
(3R)-3-[甲基(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯(6)
步骤1.(3R)-3-[甲基(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C23)的合成
将氢化钠(于矿油中的60％悬浮液；80.7mg，2.02mmol)添加至P2(400mg，1.01mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的0℃溶液，且于0℃下搅拌反应混合物30分钟。将碘甲烷(186mg，1.31mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)的溶液缓慢添加至该冷的反应混合物，然后使之于室温下搅拌16小时。反应混合物的LCMS：m/z 433.1[M+Na+]。用水(70mL)之后，用乙酸乙酯(4×30mL)萃取该混合物，以及合并的有机层是通过硫酸钠干燥，过滤，并于真空中浓缩。在硅胶上色谱(梯度：0％至50％的于石油醚中的乙酸乙酯)提供呈白色固体的产物。产率：390mg，0.950mmol，94％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(br d,J＝8Hz,2H),7.64-7.58(m,1H),7.54(br dd，ABX图案的一半，J＝7.5,7.5Hz,2H),4.75-4.65(m,1H),3.79(dd,J＝10.0,7.5Hz,1H),3.65-3.52(m,2H),3.56(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),3.28-3.14(m,2H),2.77(s,3H),1.88(dd,J＝13.6,9.0Hz,1H),1.64-1.55(m,3H，假定；因水峰而部分模糊)，1.49-1.42(m,1H),1.44(s,9H),1.42-1.33(m,1H)。
步骤2.N-甲基-N-[(3R)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-基]苯磺酰胺，盐酸盐(C24)的合成
将氯化氢于1,4-二烷(2mL)的溶液添加至C23(385mg，0.938mmol)于二氯甲烷(8mL)的溶液，以及于20℃下搅拌反应混合物1小时。然后在减压下进行浓缩，以提供呈白色固体的粗制产物(350mg)。该材料的一些部分在无进一步纯化下直接用于实施例6及7的合成。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.86(m,2H),7.71-7.66(m,1H),7.64-7.58(m,2H),4.76-4.68(m,1H),3.82(dd,J＝10.3,7.3Hz,1H),3.59(dd,J＝10.5,5.0Hz,1H),3.23-3.12(m,4H),2.77(s,3H),2.01-1.85(m,4H),1.71-1.61(m,1H),1.60(dd,J＝13.6,7.0Hz,1H)。
粗制产物的另一部分(110mg)用以中和及纯化，如下述。将该材料溶解于甲醇(5mL)并用Amberlyst A-21离子交换树脂(400mg；经20mL的甲醇预洗)处理；所得的混合物在23℃下搅拌2小时然后过滤之。滤液在于真空中浓缩，以及残留物通过逆相HPLC(柱：WatersXBridge C18OBD，5μm；流动相A：含有0.05％氢氧化铵的水；流动相B：乙腈；梯度：5％至95％B)纯化，提供呈棕色油的C24的游离碱。根据经纯化中和产物(C24的游离碱)的经调整总产率：60.8mg，0.196mmol，67％。C24的游离碱的LCMS：m/z 310.9[M+H]+。C24的游离碱的1H NMR：(400MHz,CD3OD)δ7.86-7.81(m,2H),7.71-7.65(m,1H),7.64-7.58(m,2H),4.73-4.64(m,1H),3.79(dd,J＝10.3,7.3Hz,1H),3.54(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),3.03-2.90(m,2H),2.90-2.81(m,2H),2.76(s,3H),1.92(dd,J＝13.6,9.0Hz,1H),1.77-1.67(m,3H),1.58-1.49(m,1H),1.49(dd,J＝13.6,7.0Hz,1H)。
步骤3.(3R)-3-[甲基(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯(6)的合成
C24(来自先前步骤；130mg，≤0.347mmol)及三乙胺(240mg，2.37mmol)于乙腈(2mL)的溶液以逐滴方式添加至C12(于乙腈中的反应溶液，含有0.68mmol)的0℃溶液。于室温下搅拌反应混合物16小时之后，其经另外的C12(于乙腈中的反应溶液，含有0.68mmol)处理，以及于室温下持续搅拌20小时。该反应混合物然后于真空中浓缩，以及残留物通过逆相HPLC(柱：Daiso C18，5μm；流动相A：0.225％的于水中的甲酸；流动相B：乙腈；梯度：30％至60％B)纯化，提供呈无色油的产物。产率：91.6mg，0.182mmol，2个步骤共52％。LCMS m/z527.1[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.85-7.80(m,2H),7.70-7.64(m,1H),7.63-7.57(m,2H),6.09(七重态，J＝6.4Hz,1H),4.74-4.66(m,1H),3.80(dd,J＝10.0,7.3Hz,1H),3.76-3.66(m,2H),3.55(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),3.42-3.24(m,2H，假定；因溶剂峰而部分模糊)，2.76(s,3H),1.92(dd,J＝13.6,9.0Hz,1H),1.74-1.61(m,3H),1.52(dd,J＝13.6,6.8Hz,1H),1.51-1.39(m,1H)。
实施例7
N-[(3R)-8-{[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]羰基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-基]-N-甲基苯磺酰胺(7)
将三乙胺(166mg，1.64mmol)添加至C24(来自实施例6的步骤2；90mg，≤0.243mmol)及碳酸N,N'-丁二酰亚胺酯(66.1mg，0.258mmol)于乙腈(3mL)的0℃混合物。该反应混合物在室温下搅拌20小时，然后于真空中浓缩。残留物通过逆相HPLC(柱：DaisoC18，5μm；流动相A：0.225％的于水中的甲酸；流动相B：乙腈；梯度：32％至62％B)纯化以提供呈固体的产物。产率：56.3mg，0.125mmol，2个步骤共51％。LCMS m/z 474.0[M+Na+]。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.86-7.81(m,2H),7.71-7.65(m,1H),7.64-7.58(m,2H),4.75-4.66(m,1H),3.87-3.75(br m,1H),3.82(dd,J＝10.0,7.3Hz,1H),3.74-3.65(br m,1H),3.57(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),3.50-3.3(br m,2H，假定；因溶剂峰而部分模糊)，2.80(s,4H),2.77(s,3H),1.93(dd,J＝13.6,9.0Hz,1H),1.81-1.67(br m,3H),1.64-1.47(br m,1H),1.53(dd,J＝13.4,6.6Hz,1H)。
实施例8
2-苯甲酰基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯(8)
步骤1. 2-苯甲酰基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C25)的合成
将苯甲酰氯(155mg，1.10mmol)添加至2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，三氟乙酸盐(300mg，0.847mmol)及三乙胺(257mg，2.54mmol)于二氯甲烷(8mL)的0℃溶液，并使该反应混合物缓慢回温至室温以及搅拌2.5小时。在减压下去除挥发性物质之后，残留物通过硅胶色谱法(梯度：17％至33％的于石油醚中的乙酸乙酯)纯化，提供呈无色胶状的产物。从1H NMR的分析来看，推测该材料为旋转异构体的混合物。产率：250mg，0.726mmol，86％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54-7.47(m,2H),7.46-7.38(m,3H),3.74(dd,J＝7.5,7.0Hz,1H),3.64-3.49(m,3H),3.42-3.26(m,4H),[1.87(dd,J＝7.5,7.0Hz)及1.78(dd,J＝7.0,7.0Hz)，总计2H],1.68-1.5(m,4H，假定；因水峰而部分模糊)，[1.48(s)及1.44(s)，总计9H]。
步骤2. 2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基(苯基)甲酮，三氟乙酸盐(C26)的合成
将三氟乙酸(1.0mL)添加至C25(150mg，0.435mmol)于二氯甲烷(3mL)的0℃溶液。该反应混合物在室温(29℃)下搅拌5小时，然后于真空中浓缩。获得呈淡黄色胶的产物，其直接用于下一步骤。
步骤3. 2-苯甲酰基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯(8)的合成
将三乙胺(176mg，1.74mmol)缓慢添加至C26(来自先前步骤；≤0.435mmol)于乙腈(5mL)的0℃溶液。于0℃下搅拌该混合物30分钟之后，添加C12(于乙腈中的反应溶液，含有0.89mmol)，并于26℃下搅拌18小时。然后于真空中浓缩，将残留物溶解于乙酸乙酯(20mL)，用水(2×10mL)及饱和氯化钠水溶液依序清洗，通过硫酸钠干燥，将之过滤，并在减压下浓缩。通过逆相HPLC(柱：Agela Durashell C18，5μm；流动相A：0.225％的于水中的甲酸；流动相B：乙腈；梯度：40％至60％B)纯化提供呈无色胶状的产物。从1H NMR的分析来看，推测该材料为旋转异构体的混合物。产率：129mg，0.294mmol，2个步骤共68％。LCMS m/z 439.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55-7.38(m,5H),5.82-5.67(m,1H),3.81-3.69(m,2H),[3.60(s)及3.32(s)，总计2H],3.59-3.39(m,4H),[1.91(dd,J＝7.5,7.5Hz)及1.82(dd,J＝7.5,7.0Hz)，总计2H],1.77-1.49(br m,4H，假定；因水峰而部分模糊)。
实施例9
1-{[(2-苯甲酰基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)羰基]氧基}吡咯啶-2,5-二酮(9)
在C26(104mg，0.28mmol)及三乙胺(88.1mg，0.871mmol)于乙腈(5mL)的0℃溶液中添加碳酸N,N'-丁二酰亚胺酯(112mg，0.437mmol)，并使该反应混合物缓慢回温至室温(26℃)以及搅拌18小时。于真空中去除溶剂之后，将残留物溶解于乙酸乙酯(20mL)，并用水(2×10mL)及饱和氯化钠水溶液依序清洗，通过硫酸钠干燥，将之过滤，并在减压下浓缩。残留物采用逆相HPLC(柱：Agela Durashell C18，5μm；流动相A：0.225％的于水中的甲酸；流动相B：乙腈；梯度：15％至35％B)纯化以提供呈固体的产物。从1H NMR的分析来看，推测该材料为旋转异构体的混合物。产率：77.8mg，0.202mmol，72％。LCMS m/z 386.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54-7.37(m,5H),3.86-3.65(m,2H),3.62-3.38(m,4H),[3.59(s)及3.32(s)，总计2H],[2.83(s)及2.80(s)，总计4H],[1.91(dd,J＝7.5,7.0Hz)及1.82(dd,J＝7.0,7.0Hz)，总计2H],1.8-1.53(m,4H，假定；因水峰而部分模糊)。
实施例10
4-(8-{[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]羰基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-基)苯甲腈(10)
步骤1. 3-(4-氰基苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C27)的合成
将双(三甲基硅烷基)酰胺钠(1M的四氢呋喃溶液；3.12mL，3.12mmol)添加至P3(500mg，1.56mmol)、(4-氰基苯基)硼酸(459mg，3.12mmol)、反式-2-氨基环己醇(36.0mg，0.312mmol)、和碘化镍(97.6mg，0.312mmol)于2-丙醇的混合物(事先通过活性分子筛干燥；10mL)，以及于60℃下加热该反应混合物16小时。然后将其与衍生自P3(30mg，94μmol)的相似反应混合物合并并于真空中浓缩。残留物采用硅胶色谱法(梯度：于石油醚中0％至20％的乙酸乙酯)纯化以提供呈白色固体的产物。合并产率：420mg，1.23mmol，74％。LCMSm/z286.9[(M-2-甲基丙-1-烯)+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(brd,J＝8.5Hz,2H),7.36(br d,J＝8.0Hz,2H),4.24(dd,J＝8.5,7.5Hz,1H),3.81(dd,J＝9.0,8.5Hz,1H),3.72-3.60(br m,2H),3.61-3.51(m,1H),3.41-3.29(m,2H),2.30(dd,J＝12.6,8.0Hz,1H),1.79(dd,J＝12.6,10.0Hz,1H),[1.78-1.67(m)及1.63-1.51(m)，总计4H，假定；因水峰而部分模糊],1.47(s,9H)。
步骤2. 4-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-基)苯甲腈，三氟乙酸盐(C28)的合成
将三氟乙酸(1mL)添加至C27(90mg，0.26mmol)于二氯甲烷(4mL)的0℃溶液。于28℃下搅拌反应混合物1小时，然后于真空中浓缩以提供呈无色胶状的产物；该材料直接用于随后步骤。LCMS m/z 243.0[M+H]+。
步骤3. 4-(8-{[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]羰基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-基)苯甲腈(10)的合成
C28(来自先前步骤；≤0.26mmol)于乙腈(5mL)的0℃混合物经三乙胺(187mg，1.85mmol)处理，并于0℃下搅拌该混合物10分钟。添加碳酸N,N'-丁二酰亚胺酯(81.1mg，0.317mmol)，并于28℃(室温)持续搅拌15小时。然后该反应混合物在真空中浓缩，并通过逆相HPLC(柱：Agela Durashell C18，5μm；流动相A：0.225％的于水中的甲酸；流动相B：乙腈；梯度：25％至45％B)纯化，提供呈白色固体的产物。产率：48.6mg，0.127mmol，2个步骤共49％。LCMS m/z 384.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(br d,J＝8.4Hz,2H),7.35(brd,J＝8.4Hz,2H),4.25(dd,J＝8.6,7.7Hz,1H),4.01-3.91(br m,1H),3.91-3.82(br m,1H),3.82(dd,J＝8.8,8.8Hz,1H),3.63-3.32(m,3H),2.83(s,4H),2.31(dd,J＝12.8,8.4Hz,1H),1.93-1.65(br m,4H),1.84(dd,J＝12.8,9.7Hz,1H)。
实施例11
3-(4-氰基苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯(11)
将三乙胺(187mg，1.85mmol)添加至C28(94mg，0.26mmol)于乙腈(5mL)的溶液，并搅拌该混合物10分钟。然后将其冷却至0℃，并以逐滴方式经C12(于乙腈中的反应溶液，含有0.60mmol)处理，然后使反应混合物回温至室温(28℃至30℃)并搅拌16小时。然后于真空中浓缩，且残留物采用逆相HPLC(柱：Agela Durashell C18，5μm；流动相A：0.225％的于水中的甲酸；流动相B：乙腈；梯度：50％至70％B)纯化，以提供呈白色固体的产物。产率：24.5mg，56.1μmol，22％。LCMS m/z 437.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(br d,J＝8.4Hz,2H),7.35(br d,J＝8.4Hz,2H),5.77(七重态，J＝6.2Hz,1H),4.25(br dd,J＝8.4,7.9Hz,1H),3.94-3.82(m,2H),3.82(dd,J＝8.8,8.8Hz,1H),3.65-3.52(m,1H),3.50-3.33(m,2H),2.31(dd,J＝12.8,8.4Hz,1H),1.89-1.55(m,5H，假定；因水峰而部分模糊)。
实施例12
(3R)-3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯(12)
步骤1. 3-{[(4-甲苯基)磺酰基]氧基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C29)的合成
将对甲苯磺酰氯(359mg，1.88mmol)及4-(二甲基氨基)吡啶(558mg，4.57mmol)添加至3-羟基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(440mg，1.71mmol)于二氯甲烷(10mL)的27℃溶液。该反应混合物在25℃下搅拌16小时，然后将其与使用3-羟基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(30mg，0.12mmol)进行的相似反应合并并于真空中浓缩。残留物采用在硅胶上色谱(梯度：0％至30％的于石油醚中的乙酸乙酯)纯化以提供呈无色胶状的产物。合并产率：640mg，1.56mmol，85％。LCMS m/z 434.0[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),5.13-5.06(br m,1H),3.97-3.88(m,2H),3.67-3.53(br m,2H),3.31-3.19(m,2H),2.46(s,3H),2.01(br dd，ABX图案的一半，J＝14.3,2.0Hz,1H),1.93(dd，ABX图案的一半，J＝14.5,6.6Hz,1H),1.82-1.74(m,1H),1.61-1.48(m,3H),1.45(s,9H)。
步骤2.分离(3S)-3-{[(4-甲苯基)磺酰基]氧基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C30)及(3R)-3-{[(4-甲苯基)磺酰基]氧基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C31)
使用超临界流体色谱法[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，5μm；流动相：3:2二氧化碳/(含0.1％氢氧化铵的乙醇)]以将C29(来自先前步骤；640mg，1.56mmol)分离成其组分对映异构体。将显示出正(+)旋旋光性的呈无色胶状的第一洗脱产物称为C30。所表示的C30绝对立体化学根据对于其对映异构体C31(见下文)所测定的X射线晶体结构而确认。产率：259mg，0.629mmol，40％。LCMS m/z 434.0[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(br d,J＝8.0Hz,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),5.14-5.06(br m,1H),3.97-3.89(m,2H),3.67-3.54(br m,2H),3.31-3.20(m,2H),2.47(s,3H),2.01(br dd，ABX图案的一半，J＝14.3,1.8Hz,1H),1.93(dd，ABX图案的一半，J＝14.6,6.5Hz,1H),1.82-1.74(m,1H),1.60-1.48(m,3H),1.45(s,9H)。
亦呈无色胶状的第二洗脱产物显示出负(-)旋旋光性并且称为C31。产率：263mg，0.639mmol，41％。LCMS m/z 434.1[M+Na+]。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(br d,J＝8.0Hz,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),5.13-5.06(br m,1H),3.97-3.89(m,2H),3.68-3.53(br m,2H),3.31-3.20(m,2H),2.46(s,3H),2.01(br dd，ABX图案的一半，J＝14.3,1.8Hz,1H),1.93(dd，ABX图案的一半，J＝14.6,6.5Hz,1H),1.82-1.74(m,1H),1.61-1.48(m,3H),1.45(s,9H)。
C31的样本从叔丁基甲醚/戊烷结晶，及通过X射线结晶学测定绝对构型：
C31的单晶X射线结构测定
单晶的X射线分析
数据收集是在Bruker D8Quest衍射仪上在室温下进行。数据收集包括ω及Φ扫描(omega and phi scans)。
结构是通过SHELX软件包的直接方法解析为斜方晶是空间群P212121。该结构随后通过满矩阵最小平方法精细化。采用各向异性原子位移参数发现全部氢原子并精细化。
氢原子位于经计算位置，且使坐落在其载体原子上。最终精细化包括全部氢原子的各向同性原子位移参数。
使用PLATON(Spek)进行使用类似方法的绝对结构的分析(Hooft2008)。假定样本为对映异构纯相(enantiopure)，结果表示绝对结构已正确地指配。该方法计算结构正确地指配的机率为100.0。Hooft参数记录为0.04，其esd为0.002。
最终R指数为6.0％。最终差分傅立叶显示无电子密度遗漏或错置。
相关的晶体、数据收集及精细化信息汇总于表6。原子坐标、键长、键角、和位移参数列于表7至9。
软件及参考数据
SHELXTL，Version 5.1,Bruker AXS,1997。
PLATON，A.L.Spek，J.Appl.Cryst.2003,36,7-13。
MERCURY，C.F.Macrae、P.R.Edington、P.McCabe、E.Pidcock、G.P.Shields、R.Taylor、M.Towler及J.van de Streek，J.Appl.Cryst.2006,39,453-457。
OLEX2,O.V.Dolomanov,L.J.Bourhis,R.J.Gildea,J.A.K.Howard,andH.Puschmann,J.Appl.Cryst.2009,42,339-341。
R.W.W.Hooft、L.H.Straver及A.L.Spek，J.Appl.Cryst.2008,41,96-103。
H.D.Flack，Acta Cryst.1983,A39,867-881。
表6.C31的晶体数据及结构精细化。
表7.C31的原子坐标(×104)及等效各向同性原子位移参数U(eq)定义为正交化Uij张量的痕迹的三分之一
表8.C31的键长及键角[°]。
用以产生等效原子的对称转变。
表9.C31的各向异性位移参数各向异性位移因子指数采用下示形式：-2π2[h2a*2U11+...+2h k a*b*U12]。
步骤3.(3S)-3-羟基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C32)及(3R)-3-羟基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C33)的合成
将氢硼化钠(445mg，11.8mmol)添加至3-氧代-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(1.50g，5.88mmol)于甲醇(59mL)的0℃溶液，并于23℃下搅拌该反应混合物2小时。于真空中去除溶剂之后，使残留物于乙酸乙酯与水之间分配。使用乙酸乙酯萃取水层，以及通过硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，并于真空中浓缩，以提供呈无色油的C32和C33的混合物。消旋产物的产率：1.45g，5.63mmol，96％。GCMS m/z 257.1[M+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.54-4.48(br m,1H),3.93(dd，ABX图案的一半，J＝10.2,4.3Hz,1H),3.85-3.79(m,1H),3.67-3.53(br m,2H),3.40-3.28(m,2H),1.97(dd，ABX图案的一半，J＝13.7,6.2Hz,1H),1.89-1.48(m,6H，假定；因水峰而部分模糊)，1.46(s,9H)。
一部分的该消旋材料(1.30g，5.05mmol)通过超临界流体色谱法[柱：PhenomenexLux Amylose-1，5μm；流动相：85:15二氧化碳/(含0.2％氢氧化铵的甲醇)]分离成其组分对映异构体。将显示出负(-)旋旋光性的呈胶状的第一洗脱产物称为C32。产率：650mg，2.53mmol，分离产率为50％。
将显示出正(+)旋旋光性的呈固体的第二洗脱产物称为C33。产率：620mg，2.41mmol，分离产率为48％。所表示的C32及C33的绝对立体化学根据C32转化成C30(见步骤4)而指配。
步骤4.(3S)-3-{[(4-甲苯基)磺酰基]氧基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C30)的替代性合成
将对甲苯磺酰氯(244mg，1.28mmol)添加至C32(300mg，1.17mmol)于二氯甲烷(12mL)的溶液。然后添加4-(二甲基氨基)吡啶(285mg，2.33mmol)，并将该反应混合物搅拌一夜。于添加水之后，用二氯甲烷萃取该混合物，以及于真空中浓缩合并的有机层，并通过硅胶色谱法(梯度：10％至55％的于庚烷中的乙酸乙酯)纯化。获得显示出正(+)旋旋光性的呈胶状的产物。产率：426mg，1.04mmol，89％。LCMS m/z 412.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝8.2Hz,2H),7.34(d,J＝7.8Hz,2H),5.10-5.03(m,1H),3.94-3.86(m,2H),3.62-3.53(m,2H),3.27-3.17(m,2H),2.43(s,3H),1.98(dd，ABX图案的一半，J＝14.4,2.0Hz,1H),1.90(dd，ABX图案的一半，J＝14.6,6.4Hz,1H),1.79-1.71(m,1H),1.59-1.45(m,3H),1.42(s,9H)。该衍生自C32的样本通过比较其旋旋光性与前文步骤2中合成的C30样本的旋旋光性而确认为具有所表示的绝对立体化学。
步骤5.(3R)-3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(C34)的合成
在C30(222mg，0.539mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的溶液中添加碳酸铯(528mg，1.62mmol)及4-氟-1H-吡唑(69.6mg，0.809mmol)。该反应混合物在室温下搅拌一夜，然后于50℃下搅拌3小时，然后用水稀释以及乙酸乙酯(3×50mL)萃取。采用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，于真空中浓缩，并通过在硅胶上色谱(梯度：10％至65％的于庚烷中的乙酸乙酯)纯化以提供呈无色油的产物。产率：148mg，0.455mmol，84％。LCMS m/z 326.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝5.1Hz,1H),7.32(d,J＝4.3Hz,1H),4.88-4.80(m,1H),4.15(dd，ABX图案的一半，J＝10.0,6.0Hz,1H),4.10(dd，ABX图案的一半，J＝10.2,4.7Hz,1H),3.68-3.56(br m,2H),3.37-3.26(m,2H),2.28(dd，ABX图案的一半，J＝13.7,8.6Hz,1H),2.17(dd，ABX图案的一半，J＝13.5,5.3Hz,1H),1.80-1.59(m,3H),1.59-1.49(m,1H),1.44(s,9H)。
步骤6.(3R)-3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷，三氟乙酸盐(C35)的合成
将三氟乙酸(0.71mL)添加至C34(200mg，0.615mmol)于二氯甲烷(6.2mL)的0℃溶液，以及在0℃下搅拌该反应混合物35分钟。然后于真空中浓缩，以及重复地与庚烷(3×10mL)共沸以提供呈油状的产物。该材料直接用于随后步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)得自使用C34以相似规模进行的反应：δ8.2-7.9(br s,2H),7.48(br d,J＝3.9Hz,1H),7.45(br d,J＝4.7Hz,1H),5.06-4.98(m,1H),4.23(dd，ABX图案的一半，J＝10.6,3.9Hz,1H),4.19(dd，ABX图案的一半，J＝10.6,5.9Hz,1H),3.47-3.30(br m,4H),2.44(dd，ABX图案的一半，J＝14.1,8.2Hz,1H),2.27(dd，ABX图案的一半，J＝14.1,4.7Hz,1H),2.12-1.93(m,4H)。
步骤7.(3R)-3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯(12)的合成
C35(来自先前步骤；≤0.615mmol)及三乙胺(0.62g，6.1mmol)于乙腈(10mL)的溶液在0℃下搅拌15分钟。C12(于乙腈中的反应溶液，含有0.80mmol)添加至该冷的溶液在20分钟期间内缓慢进行，以及在0℃下持续搅拌30分钟。然后将该反应混合物回温至室温并使之搅拌一夜。于真空中去除挥发性物质之后，将残留物溶解于二氯甲烷以及用1M氢氯酸、饱和氯化铵水溶液、和饱和氯化钠水溶液依序清洗。然后将该有机层干燥、过滤、和在减压下浓缩。硅胶色谱法(梯度：0％至60％的于庚烷中的乙酸乙酯)，紧接着逆相HPLC(WatersSunfireC18，5μm；流动相A：0.05％的于水中的三氟乙酸(v/v)；流动相B：0.05％的于乙腈中的三氟乙酸(v/v)；梯度：50％至100％B)提供产物。产率：47.4mg，0.113mmol，两个步骤共18％。LCMS m/z 420.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝4.7Hz,1H),7.36(d,J＝4.3Hz,1H),5.82-5.70(m,1H),4.91-4.82(m,1H),4.23-4.12(m,2H),3.92-3.80(m,2H),3.48-3.33(m,2H),2.31(dd，ABX图案的一半，J＝13.7,8.2Hz,1H),2.30-2.22(m,1H),1.93-1.84(br m,1H),1.83-1.54(m,3H)。
实施例13
1-({[(3R)-3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]羰基}氧基)吡咯啶-2,5-二酮(13)
在C35(71mg，0.21mmol)于二氯甲烷(6mL)的搅拌溶液中添加碳酸N,N'-丁二酰亚胺酯(84.8mg，0.331mmol)及4-甲基吗啉(0.395mL，3.59mmol)。该反应混合物在室温下搅拌一夜，然后添加水，以及用二氯甲烷(3×20mL)萃取该混合物。合并的有机层经氢氯酸(1M；20mL)清洗，采用硫酸镁干燥，过滤，并于真空中浓缩。硅胶色谱法(梯度：0％至75％的于庚烷中的乙酸乙酯)提供呈固体的产物。产率：53mg，0.145mmol，69％。LCMS m/z 367.4[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝4.7Hz,1H),7.34(d,J＝4.3Hz,1H),4.90-4.81(m,1H),4.17(dd，ABX图案的一半，J＝10.0,6.0Hz,1H),4.14(dd，ABX图案的一半，J＝10.2,5.1Hz,1H),3.98-3.77(m,2H),3.55-3.30(m,2H),2.81(s,4H),2.31(dd，ABX图案的一半，J＝13.7,8.2Hz,1H),2.24(dd，ABX图案的一半，J＝13.7,5.1Hz,1H),1.93-1.62(m,4H)。
实施例14
2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯(14)
步骤1. 6-(二氟甲基)吡啶-3-醇(C36)的合成
将4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二硼烷(537mg，2.11mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(141mg，0.193mmol)及乙酸钾(377mg，3.84mmol)添加至5-溴-2-(二氟甲基)吡啶(400mg，1.92mmol)于1,4-二烷(5mL)的30℃溶液。该反应混合物中经氮除气5分钟之后，在115℃下搅拌18小时，然后将之过滤。滤液的浓缩提供黑色固体(1.17g)，将其分成两份以供添加下一试剂。将该材料的一部分(870mg，≤1.43mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)和水(10mL)的混合物中，并于28℃下经过氧化氢(30％水溶液；487mg，4.29mmol)处理。该反应混合物在28℃下搅拌15小时，然后将其与来自第二部分的反应混合物合并，以及采用添加饱和亚硫酸钠水溶液(5mL)而猝灭氧化剂(直到所得混合物用碘化钾-淀粉试纸测试为阴性为止)。所得的混合物用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，以及使合并的有机层通过硫酸钠干燥，过滤，并于真空中浓缩。硅胶色谱法(梯度：0％至25％的于石油醚中的乙酸乙酯)提供呈白色固体的产物。产率：148mg，1.02mmol，53％。LCMS m/z145.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝2.5Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.30(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.62(t,JHF＝55.7Hz,1H)。
步骤2. 2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(C37)的合成
以逐滴方式于2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(50mg，0.21mmol)、C36(39.1mg，0.269mmol)、和三苯基膦(109mg，0.416mmol)于四氢呋喃(1.5mL)的0℃混合物中添加偶氮二甲酸二异丙酯(83.8mg，0.414mmol)，且该反应混合物在28℃下搅拌15小时。然后通过预备的薄层在硅胶上色谱(洗脱液：3:1石油醚/乙酸乙酯)直接纯化，提供呈黄色胶状的产物(100mg)，通过1H NMR分析，其受衍生自偶氮二甲酸二异丙酯的材料污染。1H NMR(400MHz,CDCl3)，产物峰仅为：δ8.22(d,J＝2.5Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.18(dd,J＝8.5,3.0Hz,1H),6.61(t,JHF＝55.7Hz,1H),4.80-4.72(m,1H),3.42-3.36(m 2H),3.36-3.30(m,2H),2.49-2.41(m,2H),2.03-1.95(m,2H),1.65-1.56(m,4H，假定；因水峰而部分模糊)，1.46(s,9H)。
步骤3. 2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-氮杂螺[3.5]壬烷，三氟乙酸盐(C38)的合成
将三氟乙酸(1mL)添加至C37(250mg，0.679mmol)于二氯甲烷(4mL)的0℃溶液。于10℃下搅拌该反应混合物1小时，然后于减压下浓缩以提供呈黄色油的产物。该材料一部分直接用于随后步骤。LCMSm/z 268.9[M+H]+。
步骤4. 2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯(14)的合成
将三乙胺(0.170mL，1.22mmol)缓慢添加至C38(来自先前步骤；≤0.408mmol)于乙腈(3mL)的0℃溶液，以及于0℃下搅拌该混合物30分钟。在冰冷却下添加C12(于乙腈中的反应溶液，含有1.07mmol)的溶液，以及使该反应混合物于10℃下搅拌18小时。于真空中去除溶剂之后，残留物通过逆相HPLC(柱：Agela Durashell C18，5μm；流动相A：0.225％的于水中的甲酸；流动相B：乙腈；梯度：55％至75％B)纯化以提供呈白色固体的产物。产率：74.9mg，0.162mmol，两个步骤共40％。LCMS m/z 463.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝2.5Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.18(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.62(t,JHF＝55.7Hz,1H),5.76(七重态，J＝6.2Hz,1H),4.83-4.74(m,1H),3.56-3.50(m,2H),3.50-3.44(m,2H),2.54-2.44(m,2H),2.08-2.00(m,2H),1.76-1.64(m,4H)。
表10.实施例15至53的制备方法、结构及物理化学数据。
注译：
1.4-苯甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯通过碳酸钾介导的烷基化用溴化苯甲基而从P1合成。
2.分析性HPLC的条件：柱：Waters XBridge C18，2.1×50mm，5μm；流动相A：0.0375％的于水中的三氟乙酸；流动相B：0.01875％的于乙腈中的三氟乙酸；梯度：于0.6分钟期间为1％至5％B；于3.4分钟期间为5％至100％B；流率：0.8mL/分钟。
3.分析性HPLC的条件：柱：Waters XBridge C18，2.1×50mm，5μm；流动相A：0.0375％的于水中的三氟乙酸；流动相B：0.01875％的于乙腈中的三氟乙酸；梯度：于4.0分钟期间为10％至100％B；流率：0.8mL/分钟。
4.分析性HPLC的条件：柱：Waters XBridge C18，2.1×50mm，5μm；流动相A：0.05％的于水中的氢氧化铵；流动相B：乙腈；梯度：5％B为时0.5分钟；于2.9分钟期间为5％至100％B；100％B为时0.8分钟；流率：0.8mL/分钟。
5.顺式-2-乙基环丙磺酰氯可以下示方式制备：顺式-2-乙烯基环丙磺酸丙烷-2-基酯可使用R.Pellicciari等人于J.Med Chem.2007,50,4630-4641所述的方法从丁二烯合成。氢化反应提供顺式-2-乙基环丙丙磺酸丙烷-2-基酯，然后其在高温下经碘化钠于丙酮中处理，以提供顺式-2-乙基环丙丙磺酸钠。此该材料经亚硫酰氯处理以提供所需的顺式-2-乙基环丙磺酰氯。
6.在此情况下，于最终步骤中使用1-羟基吡咯啶-2,5-二酮代替1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇，以及将4-(二甲基氨基)吡啶添加至该反应混合物。
7.P1与2-(溴甲基)吡嗪及N,N-二异丙基乙胺的反应提供4-(吡嗪-2-基甲基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯；随后经三氟乙酸去保护提供4-(吡嗪-2-基甲基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷，三氟乙酸盐。
8.P1与四氢-2H-吡喃-2-基甲磺酰氯于三乙醇存在下与4-(二甲基氨基)吡啶反应，然后使用三氟乙酸去保护，提供所需的4-[(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷，三氟乙酸盐。
9.吡嗪-2-磺酰氯(从吡嗪-2(1H)-硫酮使用S.W.Wright等人于J.Org.Chem.2006,71,1080-1084所述的方法制备)与P1反应以提供4-(吡嗪-2-基磺酰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯。随后用三氟乙酸去保护提供4-(吡嗪-2-基磺酰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷，三氟乙酸盐。
10.使用用于合成C9的制备方法P5中所述的一般方法，将化合物P4转化成1-环丙基-N-甲基-N-[(3R)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-基]甲磺酰胺，三氟乙酸盐。
11.此实施例通过P5与适当的磺酰氯或酰基氯于三乙胺存在下反应而合成。
12.此实施例通过P6与适当的磺酰氯或酰基氯于三乙胺存在下反应而合成。
13.P3与3-溴化苯基三氟甲基醚于碘化镍(II)、锌、4,4'-二-叔丁基-2,2'-联吡啶、和吡啶存在下反应提供3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，其经三氟乙酸去保护以提供所需的3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷，三氟乙酸盐。
实施例AA：MAGL酶分析
MAGL抑制的评估是利用人类重组单酰基甘油脂酶及荧光基质花生四烯酸7-羟基香豆素酯(7-HCA，Biomol ST-502)。使用Labcyte Echo将400nL的测试化合物以渐减浓度(从150μM降至1.5nM)点滴至384孔背板(PerkinElmer，6007279)，然后添加10μL的由MAGL酶于分析缓冲剂(50mM HEPES，pH 7.4，100mM NaCl，5mM MgCl2，0.1％TritonX-100及25％甘油)中所形成的溶液。于反应开始后立刻(T＝0min)或于培养30分钟后(T＝30min)添加等体积的于具有10％DMSO的分析缓冲剂中的7-HCA。MAGL酶的最终浓度为88pM以及7-HCA底物为5μM。于这样的稀释之后，测试化合物的最终浓度范围为3μM至0.03nM。使反应进行60分钟，之后以Ex/Em为340/465读取该板。抑制百分比是根据不含化合物的孔(0％抑制)及对照化合物(例如，活性为已知或先前已报告于文献中的MAGL抑制剂，如具有约100％抑制者)来计算。IC50值采用IDBS的ABASE软件根据四个参数拟合模型产生。详见，例如Wang,Y.等人的"AFluorescence-Based Assay forMonoacylglycerol Lipase Compatible with InhibitorScreening",Assay and Drug Development Technologies,2008,Vol.6(3)pp387-393(报告测量MAGL活性的分析)。
为测量MAGL失活性，进行与(T＝0min)MAGL抑制IC50分析相同的方案，并每分钟收集数据，以获得在渐减浓度的化合物下的酶的进展曲线。Kobs值从该数据计算，以及kinact/KI比从Kobs值与化合物浓度的线图决定。
表11.实施例1至53的生物数据(MAGL IC50，以及MAGL kinact/KI)及化合物名称
注译：
a.除非另有指明，报告的IC50值或kinact/KI值为2至4次测定的几何平均值。
b.N.D.＝未检出。
c.报告的IC50值或kinact/KI值为单一测定的结果。
d.报告的IC50值或kinact/KI值为≥5次测定的几何平均值。
本领域技术人员可从前述说明理解除本文所述以外的本发明的各种修改。亦希望这样的修改在附录申请专利范围内。本申请所引用的各参考数据(包括所有专利、专利申请案、期刊文章、书籍、和任何其它出版品)以全文引用方式并入本文中。

Claims (23)

1.式I化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
环A1为C4-7环烷基或4至7元杂环烷基；
R1为R1A或R1B；
R1A为1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基-；
R1B为2,5-二氧代吡咯烷-1-基-，其任选地被1、2、3、或4个各自独立地选自下组的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、C3-4环烷基-C1-2烷基-、C1-4烷氧基、和C1-4卤代烷氧基；
各R2独立地选自下组：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、C3-4环烷基-C1-2烷基-、C1-4烷氧基、和C1-4卤代烷氧基；
各R3独立地选自下组：-OH、氧代、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、C3-4环烷基-C1-2烷基-、C1-4烷氧基、和C1-4卤代烷氧基；
R4选自下组：R6、-N(R5)(C(＝O)R6)、-N(R5)(S(＝O)2R6)、-C(＝O)-R6、-S(＝O)2R6、-NR5R6、-SO2NR5R6、和-OR6；
R5选自下组：H、C1-4烷基、C3-4环烷基、和C3-4环烷基-C1-2烷基-；
R6选自下组：C1-6烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、(C3-10环烷基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、和(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中每种选择任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代：卤素、-CN、氧代、-OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C3-4环烷基、C3-4环烷基-C1-2烷基-、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)NHC1-4烷基、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、-OC(＝O)-C1-4烷基、-OC(＝O)O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NHC(＝O)C1-4烷基、-NHC(＝O)OC1-4烷基、和-NHC(＝O)NHC1-4烷基；
t1为0、1或2；
t2为0、1、2、3、或4；以及
t3为0或1。
2.如权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为R1A。
3.如权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为R1B。
4.如权利要求3的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为2,5-二氧代吡咯烷-1-基-。
5.如权利要求1-4中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A1为C4-6环烷基或4至6元杂环烷基。
6.如权利要求1-4中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A1为C4-6环烷基或5至6元杂环烷基。
7.如权利要求1-6中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式I中的M-1所示的基团：
为下式M1-a所示的基团：
其中环A2为5或6元杂环烷基。
8.如权利要求1-6中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式I中的式M-1所示的基团为式M-1b、M-1c、M-1d、或M-1e所示的基团：
9.如权利要求1-8中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为卤素、甲基、C1氟烷基；t1为0或1；各R3独立地为卤素、氧代、甲基、C1氟烷基；以及t2为0、1、或2。
10.如权利要求1-9中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中t1为0。
11.如权利要求1-10中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中t2为0或1。
12.如权利要求1-10中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中t2为0。
13.如权利要求1-6和8-12中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式I中的式M-1所示的基团为式M-1b所示的基团；且R4选自下组：R6、-N(R5)(C(＝O)R6)、-N(R5)(S(＝O)2R6)、和-OR6。
14.如权利要求1-6和8-12中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式I中的式M-1所示的基团为式M-1c所示的基团；且R4选自下组：R6、-C(＝O)-R6、-S(＝O)2R6、和-SO2NR5R6。
15.如权利要求1-12中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式I中的式M-1所示的基团为式M-1d所示的基团；且R4选自下组：R6、-N(R5)(C(＝O)R6)、-N(R5)(S(＝O)2R6)、-C(＝O)-R6、-S(＝O)2R6、-NR5R6、-SO2NR5R6、和-OR6。
16.如权利要求1-12中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式I中的式M-1所示的基团为式M-1e所示的基团；且R4选自下组：R6、-C(＝O)-R6、-S(＝O)2R6、和-SO2NR5R6。
17.如权利要求1的化合物，其选自下组：
4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯；
4-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯；
1-[({4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基}羰基)氧基]吡咯啶-2,5-二酮；
(3R)-3-[甲基(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯；
N-[(3R)-8-{[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]羰基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-基]-N-甲基苯磺酰胺；
3-(4-氰基苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯；
2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯；
4-(吡嗪-2-基磺酰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯；
(3R)-3-[(苯基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯；
1-环丙基-N-[(3R)-8-{[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]羰基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-基]-N-甲基甲磺酰胺；
(3R)-3-{[(环丙基甲基)磺酰基](甲基)氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯；
3-[甲基(1,3-噻唑-2-基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯；
3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯；以及
1-{[(2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)羰基]氧基}吡咯啶-2,5-二酮，
或其药学上可接受的盐。
18.药物组合物，其包含如权利要求1-17中任一项的化合物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
19.如权利要求1-17中任一项的化合物，或药学上可接受的盐，其用于治疗MAGL介导的疾病或病症。
20.一种治疗脯乳动物中MAGL介导的疾病或病症的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1-17中任一项的化合物或药学上可接受的盐的用途。
21.如权利要求1-17中任一项的化合物或药学上可接受的盐在制备用于治疗MAGL介导的疾病或病症的药物中的用途。
22.如权利要求19的化合物或其药学上可接受的盐，或如权利要求20的方法，或如权利要求21的用途，其中所述病症选自下组：代谢疾病(例如，肥胖症)；肾脏疾病(例如，急性炎性肾损伤及糖尿病肾病变)；呕吐(vomiting/emesis)(例如，化学治疗引发的呕吐)；恶心(例如，难治型恶心或化学治疗引发的恶心)；饮食障碍(例如，厌食症或暴食症)；神经病变(例如，糖尿病性神经病变、糙皮病性神经病变、酒精性神经病变、脚气病性神经病变(Beriberi neuropathy))；脚底烧灼综合征；神经退化性病症[多发性硬化症(MS)、帕金森氏症(PD)、汉廷顿氏舞蹈症、痴呆、阿尔兹海默氏症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、癫痫、额颞叶型痴呆(fronto-temporal lobe dementia)、睡眠障碍、库贾氏病(CJD)、或朊蛋白病(prion disease)]；心血管疾病(例如，高血压、血脂异常、动脉粥样硬化、心律不整、或心脏缺血)；骨质疏松症；骨关节炎；精神分裂症；抑郁；躁郁症(bipolar disease)；震颤；运动障碍；肌肉紧张不足；痉挛；妥瑞氏综合征(Tourette's syndrome)；睡眠呼吸中止症；听力丧失；眼部疾病(例如，青光眼、高眼压、黄斑部病变、或高眼内压造成的疾病)；恶病质；失眠；脑膜炎；昏睡病；进行性多灶性脑白质病；De Vivo症；脑水肿；脑性麻痹；戒断综合征[酒精戒断综合征、抗抑郁剂停药综合征、抗精神病药戒断综合征、苯二氮戒断综合征、大麻禁断症、新生儿禁断症、烟碱禁断症、或类鸦片禁断症]；创伤性脑损伤；非创伤性脑损伤；脊髓损伤；癫痫；兴奋性神经毒素(excitotoxin)曝露；缺血[中风、肝缺血或再灌注、CNS缺血或再灌注]；肝纤维化、铁过载(iron overload)、肝硬化；肺部病症[气喘、过敏、COPD、慢性支气管炎、肺气肿、囊肿纤维化、肺炎、结核病、肺水肿、肺癌、急性呼吸窘迫综合征、间质性肺病(ILD)、肉瘤病、自发性肺纤维化、肺栓塞、胸膜积水、或间皮瘤]；肝病[急性肝脏衰竭、Alagille综合征、肝炎、肝肿大、Gilbert氏综合征、肝囊肿、肝血管瘤、脂肪肝症、脂肪性肝炎(steatohepatitis)、原发性硬化性胆管炎、肝吸虫病、原发性胆汁性肝硬化、Budd-Chiari综合征、血铁过载症、Wilson氏症、或甲状腺素运载蛋白(transthyretin)相关的遗传性淀粉样变性症]、中风[例如，缺血性中风；出血性中风]；蜘蛛膜下出血；大脑内出血；血管痉挛(vasospasm)；AIDS消耗综合征；肾缺血；与异常细胞生长或增生相关病症[例如，良性肿瘤或癌症，如良性皮肤肿瘤、脑瘤、乳头状瘤、摄护腺肿瘤、脑肿瘤(神经胶质母细胞瘤、髓上皮瘤(medulloepithelioma)、神经管胚细胞瘤、神经母细胞瘤、星状细胞瘤、星状胚细胞瘤、室管膜瘤、寡树突神经胶质细胞瘤、神经丛肿瘤、神经上皮细胞瘤、骺肿瘤、室管膜母细胞瘤(ependymoblastoma)、恶性脑脊髓膜瘤、肉瘤病、黑色素瘤、神经鞘瘤)、黑色素瘤、转移性肿瘤、肾脏癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质母细胞瘤(GBM)、胃肠癌、白血病或血癌]；自体免疫疾病[例如，干癣、红斑性狼疮、Sjogren氏综合征、关节粘连性脊椎炎、未分化型脊椎炎、贝西氏症、溶血性贫血、植体排斥]；炎性病症[例如，阑尾炎、粘液囊炎、结肠炎、膀胱炎、皮肤炎、静脉炎、鼻炎、肌腱炎、扁桃腺炎、血管炎、寻常痤疮、慢性前列腺炎、肾小球肾炎、高敏感反应、IBS、骨盆腔炎性疾病、类肉瘤病、HIV脑炎、狂犬病、脑脓疡、神经发炎(neuroinflammation)、中枢神经系统(CNS)发炎]；免疫系统病症(例如，移植排斥(transplant rejection)或乳糜泻)；创伤后精神压力障碍(PTSD)；急性精神压力障碍；恐慌症；物质诱发的焦虑；强迫行为疾病(OCD)；广场恐怖症(agoraphobia)；特定对象畏惧症；社交畏惧症；焦虑症；注意力缺失症(ADD)；注意力缺失过动症(ADHD)；Asperger's综合征；疼痛[例如，急性疼痛；慢性疼痛；炎性疼痛；内脏疼痛；手术后疼痛；偏头痛；下腰痛；关节痛；腹痛；胸痛；乳房切除术后疼痛综合征；月经痛；子宫内膜异位疼痛；因身体创伤造成的疼痛；头痛；窦性头痛；紧张性头痛蛛网膜炎(tension headache arachnoiditis)、疱疹病毒疼痛、糖尿病性疼痛；由选自下列的病症所致的疼痛：骨关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、分娩、肌肉骨骼疾病、皮肤病、牙痛、热病(pyresis)、烧伤、晒伤、蛇咬伤、毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫螫伤、神经性膀胱障碍、间质性膀胱炎、尿路感染(UTI)、鼻炎、接触性皮肤炎/高敏感反应、搔痒、湿疹、咽峡炎、粘膜炎、肠炎、肠道易激综合症(IBS)、胆囊炎、和胰腺炎；神经性病变疼痛(例如，神经性病变下腰痛、复杂性局部疼痛综合征、后三叉神经痛(posttrigeminal neuralgia)、灼热性神经痛(causalgia)、毒性神经病变、反射性交感神经营养障碍、糖尿病性神经病变、化学治疗剂造成的慢性神经病变、或坐骨神经痛)]；脱髓鞘病[例如，多发性硬化症(MS)、德维克氏症、CNS神经病变、桥脑中央髓鞘溶解症(central pontine myelinolysis)、梅毒性脊髓病、脑白质病、脑白质营养不良症、Guillain-Barre综合征、慢性炎性脱髓鞘型多发性神经病变、抗髓鞘相关的糖蛋白(anti-myelin-associated glycoprotein)(MAG)周围神经病变、Charcot-Marie-Tooth氏病、周围神经病变、脊髓病、视神经病变、进行性炎性神经病变、视神经炎、横贯性脊髓炎]；及认知障碍[例如，唐氏综合征相关的认知障碍；阿尔兹海默氏症相关的认知障碍；PD相关的认知障碍；轻度认知障碍(MCI)、痴呆、化学治疗后认知障碍(PCCI)、手术后认知功能障碍(POCD)]。
23.一种抑制MAGL的方法，其包含使MAGL与如权利要求1-17中任一项的化合物或药学上可接受的盐接触。
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