CN111566105A - 作为MAGL抑制剂的八氢吡啶并[1,2-α]吡嗪类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种具有通式(Ie)的新型杂环化合物、包含所述化合物的组合物、制备所述化合物的方法以及使用所述化合物的方法，其中R1、R1a和R7如本文中所述。所述式(Ie)的化合物是单酰甘油脂肪酶(MAGL)抑制剂，用于治疗多种病症。

Description

作为MAGL抑制剂的八氢吡啶并[1,2-α]吡嗪类化合物
发明领域
本发明涉及可用于哺乳动物的治疗或预防的有机化合物，并且特别涉及单酰甘油脂肪酶(MAGL)抑制剂，其用于在哺乳动物中治疗或预防神经炎症(neuroinflammation)、神经退行性疾病(neurodegenerative disease)、疼痛(pain)、癌症(cancer)、精神障碍(mental disorders)、多发性硬化(multiple sclerosis)、阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)、帕金森病(Parkinson’s disease)、肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateralsclerosis)、创伤性脑损伤 (traumatic brain injury)、神经毒性(neurotoxicity)、卒中(spoke)、癫痫 (epilepsy)、焦虑(anxiety)、偏头痛(migraine)和/或抑郁(depression)。
发明背景
内源性大麻素(EC)是通过与大麻素受体(CBR)、CB1和CB2相互作用而发挥其生物学作用的信号传导脂质。它们调节多种生理过程，包括神经炎症、神经退行性变和组织再生(Iannotti，F.A.等人，Progress in lipid research 2016，62，107-28.)。在脑中，主要的内源大麻素2-花生酰基甘油酯 (2-AG)由双酰基甘油脂肪酶(DAGL)产生，并被单酰基甘油脂肪酶MAGL 水解。MAGL水解85％的2-AG；剩余的15％被ABHD6和ABDH12水解 (Nomura，D.K.等人，Science 2011，334，809.)。MAGL在整个大脑和大多数脑细胞类型中表达，这些脑细胞类型包括神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和小神经胶质细胞(Chanda，P.K.等人，Molecular pharmacology 2010， 78，996.；Viader，A.等人，Cell reports 2015，12，798.)。2-AG水解导致形成花生四烯酸(AA)，其是前列腺素(PG)和白三烯(LT)的前体。在发炎的组织中，AA的氧化代谢增加。存在两个主要的涉及炎性过程的花生四烯酸氧合的酶途径，即，产生PG的环-加氧酶和产生LT的5-脂加氧酶。在炎症期间形成的多种环加氧酶产物中，PGE2是最重要的之一。这些产物已在炎症部位处，例如在患有神经退行性病症的患者的脑脊液中被检测到，并且被认为有助于炎症反应和疾病进展。缺乏MAGL(Mgll-/-)的小鼠表现出神经系统中显著降低的2-AG水解酶活性和升高的2-AG水平，而其他含花生四烯酰(arachidonoy)的磷脂和中性脂质物种(包括花生四烯酰乙醇胺 (AEA)以及其他游离脂肪酸)保持不变。相反，AA和AA衍生的前列腺素和其他类花生酸类物质(包括前列腺素E2(PGE2)、D2(PGD2)、F2(PGF2) 和血栓烷B2(TXB2))的水平则显著降低。磷脂酶A2(PLA2)酶已被视为AA 的主要来源，但cPLA2-缺陷型小鼠在其脑中具有未变化的AA水平，从而强化了MAGL在大脑中对于AA产生和调节脑炎性过程的关键作用。
神经炎症是脑部疾病的一种常见病理变化特征，所述脑部疾病包括但不限于神经退行性疾病(例如多发性硬化，阿尔茨海默病，帕金森病，肌萎缩性侧索硬化，创伤性脑损伤，神经毒性，卒中，癫痫以及精神障碍如焦虑和偏头痛)。在脑中，类花生酸类物质和前列腺素的产生控制神经炎症过程。促炎剂脂多糖(LPS)在脑中类花生酸类物质方面产生强烈的时间依赖性增加，这在Mgll-/-小鼠中显著减弱。LPS治疗还引起在Mgll-/-小鼠中的促炎性细胞因子的广泛升高，所述促炎性细胞因子包括白细胞介素-1-a (IL-1-a)、IL-1b、IL-6和被防止的肿瘤坏死因子-a(TNF-a)。
神经炎症的特征在于中枢神经系统的先天免疫细胞、小神经胶质细胞和星形胶质细胞的活化。据报道，抗炎药物可以在临床层前模型中抑制神经胶质细胞的活化以及包括阿尔茨海默病和多发性硬化在内的疾病的进展(Lleo A.，Cell Mol Life Sci.2007，64，1403.)。重要地，MAGL活性的遗传和/或药理破坏也阻断LPS诱导的脑中小神经胶质细胞的活化(Nomura， D.K.等人，Science 2011，334，809.)。
此外，在多种神经变性(包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化)的动物模型中，MAGL活性的遗传和/或药理破坏显示是保护性的。例如，不可逆的MAGL抑制剂已被广泛用于神经炎症和神经变性的临床层前模型中(Long，J.Z.等人，Nature chemicalbiology 2009，5，37.)。全身性注射这样的抑制剂重现脑中Mgll-/-小鼠表型，其包括增加2-AG水平、降低 AA水平和相关类花生酸类物质产生，以及防止LPS-诱导神经炎症后的细胞因子产生和小神经胶质细胞活化(Nomura，D.K.等人，Science 2011，334， 809.)，这都证实了MAGL是可成药靶标。
与MAGL活性的遗传和/或药理破坏相随的，脑中的MAGL天然底物 2-AG的内源性水平增加。已报道2-AG显示出对疼痛的有益作用，例如在小鼠中具有抗感受伤害作用(Ignatowska-Jankowska B.等人，J.Pharmacol. Exp.Ther.2015，353，424.)和对精神障碍如在慢性应激模型中的抑郁的有益作用(Zhong P.等人，Neuropsychopharmacology 2014，39，1763.)。
此外，少突胶质细胞(OL)、中枢神经系统的髓鞘细胞及它们的前体 (OPC)在其膜上表达大麻素受体2(CB2)。2-AG是CB1和CB2受体的内源性配体。据报道，大麻素以及MAGL的药理抑制均减弱OL和OPC对兴奋性毒性损伤的脆弱性，并且因此可以是神经保护性的(Bernal-Chico，A. 等人，Glia 2015，63，163.)。另外，MAGL的药理抑制作用增加小鼠脑中的髓鞘OL的数量，这表明MAGL抑制可以促进体内髓鞘OL中OPC的分化(Alpar，A.等人，Nature communications 2014，5，4421.)。在进行性多发性硬化的小鼠模型中，MAGL的抑制还显示出促进髓鞘再生和功能恢复 (Feliu A.等人，Journal of Neuroscience 2017，37(35)，8385.)。
最后，近年来，代谢在癌症研究中被认为是高度重要的，尤其是脂质代谢。研究人员认为，新的脂肪酸合成在肿瘤发展中起重要作用。许多研究表明，内源性大麻素具有抗肿瘤发生作用，这包括抗增殖、凋亡诱导和抗转移作用，MAGL，作为用于脂质代谢和内源性大麻素系统二者的一种重要的分解酶，另外作为基因表达特征的一部分，有助于肿瘤发生的不同方面(Qin，h。等人，Cell Biochem.Biophys.2014，70，33；Nomura DK等人， Cell 2009，140(1)，49-61；Nomura DK等人，Chem.Biol.2011，18(7)， 846-856)。
抑制MAGL的作用和/或活化是用于治疗或预防神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和精神障碍的有前途的新治疗策略。此外，抑制MAGL 的作用和/或活化是提供神经保护和髓磷脂再生的有前途的新治疗策略。因此，对于新的MAGL抑制剂存在高度未满足的医学需求。
发明概述
在第一方面，本发明提供式(Ie)的化合物
Figure BDA0002575121400000041
或其药用盐，其中：
R1a选自由以下各项组成的组：
(i)C1-6-烷基；
(ii)C1-6-烷氧基；和
(iii)被R2、R3、R4、R5和R6取代的芳基，或它们的可能组合；
R1选自由以下各项组成的组：
(i)被R8、R9和R10取代的芳基；和
(ii)被R11和R12取代的杂芳基；
R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷氧基，卤代烷氧基，羟基，氨基，-NH-烷基，-N(烷基)2和氰基；
R7选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷氧基，环烷基氧基和羟基；
R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，羟基，烷氧基，氰基，烷氧基烷基，卤代烷氧基，卤素，烷基，卤代烷基，烷硫基，氨基，-NH-烷基，-N(烷基)2，-NH-芳基，-NH-杂芳基和基团
Figure BDA0002575121400000042
R13选自由以下各项组成的组：氢，氧代，卤素，烷基，氨基甲酰基，取代的氨基甲酰基和烷氧基羰基，其中所述取代的氨基甲酰基在氮原子处被一个至两个烷基取代基取代；
R14是氢或卤素；
L选自由以下各项组成的组：共价键，-CH＝CH-，-O-，-CH2O-， -OCH2-，-CH2-和-CH2CH2-；并且
A选自由以下各项组成的组：芳基，杂芳基，环烷基和杂环基；
条件是，式(Ie)的化合物不是(4-氟苯基)-[7-(4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮。
在另一方面，本发明提供一种制备本文中所述的式(Ie)的化合物的方法，其包括以下步骤：
a)使胺13，其中R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文中所述，
Figure BDA0002575121400000051
与酸14反应，其中R1如本文中所述
Figure BDA0002575121400000052
b)使胺13，其中R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文中所述，
Figure BDA0002575121400000053
与酰氯15反应，其中R1如本文中所述
Figure BDA0002575121400000054
从而形成所述式(Ie)的化合物。
在另一方面，本发明提供根据本文中所述方法制备的如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I) 的化合物，或其药用盐，其用作治疗活性物质。
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含如本文中所述的式 (Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，以及治疗惰性载体。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的式(Ie)的化合物(优选式(I)的化合物)或其药用盐用于抑制哺乳动物的单酰甘油脂肪酶(MAGL)的用途。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的式(Ie)的化合物(优选式(I) 的化合物)或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍的用途。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的式(Ie)的化合物(优选式(I) 的化合物)用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁、癌症和/或疼痛的用途。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I) 的化合物，或其药用盐，其用于抑制哺乳动物的单酰甘油脂肪酶的方法。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I) 的化合物，或其药用盐，其用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I) 的化合物，或其药用盐，其用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁、癌症和/或疼痛。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的式(Ie)的化合物(优选式(I) 的化合物)或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于抑制哺乳动物的单酰甘油脂肪酶。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的式(Ie)的化合物(优选式(I) 的化合物)或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的式(Ie)的化合物(优选式(I) 的化合物)或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁、癌症和/或疼痛。
在另一方面，本发明提供一种用于抑制哺乳动物的单酰甘油脂肪酶的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的如本文中所述的式(Ie) 的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐。
在另一方面，本发明提供一种用于治疗哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐。
在另一方面，本发明提供一种用于预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐。
在另一方面，本发明提供一种用于治疗哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁、癌症和/或疼痛的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐。
在另一方面，本发明提供一种用于预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁、癌症和/或疼痛的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐。
发明详述
定义
连同本发明的特定方面、实施方案或实施例一起描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应理解为适用于本文中所述的任何其他方面、实施方案或实施例，除非与其不相容。除了其中至少一些这样的特征和/或步骤的组合是互斥的以外，在本说明书(包括任何所附的权利要求书、摘要和附图)中公开的所有特征和/或如此公开的任何方法或过程的所有步骤可以以任何组合进行组合。本发明不限于任何前述实施方案的细节。本发明扩展到本说明书(包括任何所附的权利要求书、摘要和附图)中公开的特征中的任何新颖的一个或任何新颖的组合，或扩展到如此公开的任何方法或过程的步骤的任何新颖的一个或任何新颖的组合。
术语“烷基”是指1至12个碳原子的一价或多价(例如一价或二价)直链或支链的饱和烃基。在一些优选实施方案中，烷基含有1至6个碳原子，例如，1、2、3、4、5或6个碳原子。在其他实施方案中，烷基含有1至 3个碳原子，例如，1、2或3个碳原子。这样的基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、2-丙基(异丙基)、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和2，2-二甲基丙基。在一个特别优选实施方案中，烷基是甲基。
术语“烷氧基”是指经由氧原子连接至母体分子部分的如之前所定义的烷基。除非另有说明，烷氧基含有1至12个碳原子。在一些实施方案中，烷氧基含有1至6个碳原子。在其他实施方案中，烷氧基含有1至4 个碳原子。在再其他实施方案中，烷氧基含有1至3个碳原子。烷氧基的一些非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。在一个优选实施方案中，烷氧基是甲氧基、乙氧基或异丙氧基。在一个特别优选实施方案中，烷氧基是甲氧基。
术语“烷硫基”是指经由硫原子连接至母体分子部分的如之前所定义的烷基。除非另有说明，烷硫基含有1至12个碳原子。在一些实施方案中，烷硫基含有1至6个碳原子。在其他实施方案中，烷硫基含有1至4 个碳原子。在再其他实施方案中，烷硫基含有1至3个碳原子。烷硫基的一个优选而非限制性实例是甲硫基。
术语“卤素”或“卤代”是氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。在一个优选实施方案中，术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)或溴(Br)。
术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”分别是指根据情况被一个或多个卤素原子取代的烷基或烷氧基，其中烷基或烷氧基各自如本文中所定义。在一个优选实施方案中，卤代烷基或卤代烷氧基分别含有1、2或3个卤素原子，最优选1、2或3个F原子。这样的基团的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基(CF3)、2，2，2-三氟乙基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2，3，3-四氟丙氧基等。一个特别优选的卤代烷基是三氟甲基(CF3)。
术语“烷氧基烷基”是指这样的烷基，其中该烷基的氢原子中的至少一个已被烷氧基替代。在一个优选实施方案中，“烷氧基烷基”是指这样的烷基，其中该烷基的1个氢原子已被烷氧基替代。在一个特别优选的实施方案中，烷氧基烷基是甲氧基甲基。
术语“环烷基”和“碳环”在本文中同义地使用，并且是指3至10个环碳原子的饱和或部分不饱和的单环或二环烃基。在一些实施方案中，环烷基是3至8个环碳原子的饱和单环烃基。“二环环烷基”是指由具有两个共有原子的两个饱和碳环(即，分隔两个环的桥是单键或者一个或两个环原子的链)组成的环烷基部分，以及螺环部分(即，两个环经由一个共有环原子连接)。在一个优选实施方案中，环烷基是3至6个环碳原子(例如3、4、5 或6个碳原子)的饱和单环烃基。环烷基的一些非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“杂环基”是指3至10个环原子的饱和或部分饱和的单环或二环体系，其中所述环原子中的1、2或3个是选自由N、O和S组成的组中的杂原子，剩余环原子是碳。优选地，所述环原子中的1、2或3个是N，剩余环原子是碳。“二环杂环基”是指由具有两个共有环原子的两个环(即分隔两个环的桥是单键或者一个或两个环原子的链)组成的杂环部分，以及螺环部分(即，两个环经由一个共有环原子连接)。杂环基的一些非限制性实例包括哌啶基、吗啉基、氧杂环丁基和氮杂环丁基。
术语″芳基″是指单环、二环或三环碳环体系，其具有总共6至14个环成员，优选6至12个环成员，并且更优选6至10个环成员，并且其中该体系中的至少一个环是芳族的。芳基的一个特别但非限制性的实例是苯基。
术语″杂芳基″是指一价或多价的单环或二环体系，其具有总共5至12 个环成员，优选5至10个环成员，并且更优选5至6个环成员，其中该体系中的至少一个环是芳族的，并且该体系中的至少一个环含有一个或多个杂原子。在一个实施方案中，5-10元杂芳基包含1、2、3或4个独立地选自由O、S和N组成的组中的杂原子。杂芳基环的一些非限制性实例包括吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基)、2,3-二氢苯并呋喃基(例如2，3-二氢苯并呋喃-7-基)、吲哚基(例如1H-吲哚-4-基)、吡咯并[2，3-b]吡啶基(例如1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基和1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)、苯并噻唑基(例如1，3-苯并噻唑-5-基)、噻唑并吡啶基(例如[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)、苯并噻吩基(例如1-苯并噻吩-4-基)、噻吩并[3，2-c]吡啶基(例如噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)、2，3-二氢吲哚基(例如2，3-二氢吲哚-4-基)、吡唑并[3，4-b]吡啶基(例如吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)、苯并呋喃基(例如1-苯并呋喃-4-基)、咪唑并[1，2-a]吡啶基(例如咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)、吡唑基(例如 1H-吡唑-4-基)、哒嗪基(例如哒嗪-3-基)和噻唑基(例如1，3-噻唑-4-基)。
术语“氨基”是指-NH2基团。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语“氰基”是指-CN基团。
术语“氨基甲酰基”是指基团-C(O)-NH2。
术语“烷氧基羰基”是指基团-C(O)-O-烷基。
术语″药用盐″是指保留游离碱或游离酸的生物学效应和性质的那些盐，其在生物学上或其他方面都不是不适宜的。所述盐是利用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等形成的。另外，这些盐可以通过将无机碱或有机碱加入到游离酸中来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺、取代胺 (包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等的盐。式(I)的化合物的特别药用盐是盐酸盐。
术语“保护基”(PG)表示表示选择性地封闭多官能化合物中的反应部位以使得在合成化学中常规与其相关的意义上在另一个未保护的反应部位选择性地进行化学反应的基团。保护基可以在适当的时候除去。示例性保护基是氨基-保护基、羧基-保护基或羟基-保护基。特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)和苄基(Bn)。进一步特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)。更特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)。示例性保护基及其在有机合成的应用例如描述于T.W.Greene和P.G.M.Wutts的“Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)”，第5版，2014年，John Wiley&Sons， N.Y。
式(I)的化合物可以包含多个不对称中心，并且可以以光学纯的对映异构体、对映异构体的混合物如例如外消旋物、光学纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体外消旋物或非对映异构外消旋物的混合物的形式存在。
根据Cahn-Ingold-Prelog公约，不对称碳原子可以为″R″或″S″构型。
缩写“MAGL”是指单酰甘油脂肪酶这种酶。术语“MAGL”和“单酰甘油脂肪酶”在本文中可互换使用。
如本文所使用的术语“治疗”包括：(1)抑制状态、病症或病况(例如，阻止、减少或延迟疾病的发展或其在维持治疗的情况下的复发，或其至少一种临床或亚临床症状的发展)；和/或(2)缓解病况(即导致状态、病症或病况或者其临床或亚临床症状中的至少一种消退)。对要治疗的患者的益处是统计学显著性的或者至少对于患者或医师是可察觉的。然而，要理解的是，当将药物施用于患者以治疗疾病时，结果可能并不总是为有效的治疗。
如本文所使用的术语“预防”包括：预防或延迟在哺乳动物并且尤其是人类中发展的状态、病症或病况的临床症状的出现，该哺乳动物可能患有或易感于所述状态、病症或病况，但是还没有经历或显示该状态、病症或病况的临床或亚临床症状。
如本文所使用的术语“神经炎症”涉及神经组织的急性和慢性炎症，该神经组织是神经系统的两个部分(中枢神经系统(CNS)的大脑和脊髓和周围神经系统(PNS)的分支周围神经)的主要组织成分。慢性神经炎症与神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化有关。急性神经炎症通常在中枢神经系统受伤后立即发生，例如，作为创伤性脑损伤(TBI) 的结果。
术语“创伤性脑损伤”(“TBI”，也称为“颅内损伤”)涉及由于外部机械力如快速加速或减速、撞击、爆炸波或炮弹穿透造成的脑损害。
术语“神经退行性疾病”涉及与神经元的结构或功能的进行性丧失(包括神经元死亡)有关的疾病。神经退行性疾病的实例包括但不限于多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩性侧索硬化。
术语“精神障碍”(也称为精神疾病(mental illness)或精神紊乱 (psychiatricdisorder)涉及可能导致痛苦或生命功能差的行为或精神模式。这样的特征可以是持久的、复发的和缓和的，或者可以作为单个事件发生。精神障碍的实例包括但不限于焦虑和抑郁。
术语“疼痛”涉及与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快感觉和情感体验。疼痛的实例包括但不限于伤害性疼痛、慢性疼痛(包括特发性疼痛)、神经性疼痛、幻觉痛(phantompain)和心里疼痛(phsychogenic pain)。疼痛的一个特别实例是神经性疼痛，其是由影响涉及身体感觉的神经系统的任何部分(即体感系统)的损害或疾病引起的。在一个实施方案中，“疼痛”是由截肢或开胸手术引起的神经性疼痛。
术语“神经毒性”涉及神经系统中的毒性。当对于天然或人工有毒物质 (神经毒素)的暴露以对神经组织造成损害的方式改变神经系统的正常活动时，就发生神经毒性。神经毒性的实例包括但不限于因暴露于在化学疗法、放射治疗、药物治疗、药物滥用和器官移植中使用的物质以及暴露于重金属、某些食品和食品添加剂、农药、工业和/或清洁溶剂、化妆品和一些天然物质所引起的神经毒性。
如本文所使用的术语“哺乳动物”包括人类和非人类二者，并且包括但不限于人类、非人灵长类动物、犬科动物、猫科动物、鼠类、牛科动物、马类和猪类。在一个特别优选实施方案中，术语“哺乳动物”是指人类。
本发明的化合物
在第一方面，本发明提供一种式(Ie)的化合物
Figure BDA0002575121400000121
或其药用盐，其中：
R1a选自由以下各项组成的组：
(i)C1-6-烷基；
(ii)C1-6-烷氧基；和
(iii)被R2、R3、R4、R5和R6取代的芳基，或它们的可能组合；
R1选自由以下各项组成的组：
(i)被R8、R9和R10取代的芳基；和
(ii)被R11和R12取代的杂芳基；
R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷氧基，卤代烷氧基，羟基，氨基，-NH-烷基，-N(烷基)2和氰基；
R7选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷氧基，环烷基氧基和羟基；
R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，羟基，烷氧基，氰基，烷氧基烷基，卤代烷氧基，卤素，烷基，卤代烷基，烷硫基，氨基，-NH-烷基，-N(烷基)2，-NH-芳基，-NH-杂芳基和基团
Figure BDA0002575121400000131
R13选自由以下各项组成的组：氢，氧代，卤素，烷基，氨基甲酰基，取代的氨基甲酰基和烷氧基羰基，其中所述取代的氨基甲酰基在氮原子处被一个至两个烷基取代基取代；
R14是氢或卤素；
L选自由以下各项组成的组：共价键，-CH＝CH-，-O-，-CH2O-， -OCH2-，-CH2-和-CH2CH2-；并且
A选自由以下各项组成的组：芳基，杂芳基，环烷基和杂环基。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(Ie)的化合物或其药用盐，其中所述式(Ie)的化合物不是(4-氟苯基)-[7-(4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ie)的化合物，其中所述式(Ie)的化合物是式(I)的化合物
Figure BDA0002575121400000132
其中：
R1选自由以下各项组成的组：
(i)被R8、R9和R10取代的芳基；和
(ii)被R11和R12取代的杂芳基，
R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷氧基，卤代烷氧基，羟基，氨基，-NH-烷基，-N(烷基)2和氰基；
R7选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷氧基，环烷基氧基和羟基；
R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，羟基，烷氧基，氰基，烷氧基烷基，卤代烷氧基，卤素，烷基，卤代烷基，烷硫基，氨基，-NH-烷基，-N(烷基)2，-NH-芳基，-NH-杂芳基和基团
Figure BDA0002575121400000141
R13选自由以下各项组成的组：氢，氧代，卤素，烷基，氨基甲酰基，取代的氨基甲酰基和烷氧基羰基，其中所述取代的氨基甲酰基在氮原子处被一个至两个烷基取代基取代；
R14是氢或卤素；
L选自由以下各项组成的组：共价键，-CH＝CH-，-O-，-CH2O-， -OCH2-，-CH2-和-CH2CH2-；并且
A选自由以下各项组成的组：芳基，杂芳基，环烷基和杂环基。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其药用盐，其中：
R1选自由以下各项组成的组：
(i)被R8、R9和R10取代的芳基；和
(ii)被R11和R12取代的杂芳基；
R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷氧基，卤代烷氧基，羟基，氨基，-NH-烷基，-N(烷基)2和氰基；
R7选自由以下各项组成的组：氢，卤素和羟基；
R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，羟基，烷氧基，氰基，烷氧基烷基，卤代烷氧基，卤素，烷基，卤代烷基，烷硫基和基团
Figure BDA0002575121400000142
R13选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷基，氨基甲酰基，取代的氨基甲酰基和烷氧基羰基，其中所述取代的氨基甲酰基在氮原子处被一个至两个烷基取代基取代；
R14是氢或卤素；
L选自由以下各项组成的组：共价键，-CH＝CH-，-O-，-CH2O-， -OCH2-，-CH2-和-CH2CH2-；并且
A选自由以下各项组成的组：芳基，杂芳基，环烷基和杂环基。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其药用盐，其中：
R1选自由以下各项组成的组：
(i)被R8、R9和R10取代的芳基；和
(ii)被R11和R12取代的杂芳基；
R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷氧基，卤代烷氧基，羟基，氨基，-NH-烷基，-N(烷基)2和氰基；
R7选自由以下各项组成的组：氢，卤素和羟基；
R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，羟基，烷氧基，氰基，烷氧基烷基，卤代烷氧基，卤素，烷基，卤代烷基，烷硫基和基团
Figure BDA0002575121400000151
R13选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷基，氨基甲酰基，取代的氨基甲酰基和烷氧基羰基，其中所述取代的氨基甲酰基在氮原子处被一个至两个烷基取代基取代；
R14是氢或卤素；
L选自由以下各项组成的组：共价键，-CH＝CH-，-O-，-CH2O-， -OCH2-，-CH2-和-CH2CH2-；并且
A选自由以下各项组成的组：芳基，杂芳基，环烷基和杂环基；
条件是，式(I)的化合物不是(4-氟苯基)-[7-(4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a- 八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮。
在一个实施方案中，根据本发明的式(Ie)的化合物是式(Ia)的化合物
Figure BDA0002575121400000152
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文中所定义。
在一个实施方案中，根据本发明的式(Ie)的化合物是式(Ib)的化合物
Figure BDA0002575121400000161
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文中所定义。
在一个实施方案中，根据本发明的式(Ie)的化合物是式(Ic)的化合物
Figure BDA0002575121400000162
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文中所定义。
在一个实施方案中，根据本发明的式(Ie)的化合物是式(Id)的化合物
Figure BDA0002575121400000163
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文中所定义。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中：
R1选自由以下各项组成的组：
(i)被R8、R9和R10取代的芳基；和
(ii)被R11和R12取代的杂芳基；
R8选自由以下各项组成的组：羟基，烷氧基，氰基，烷氧基烷基，卤代烷氧基，卤素，烷基，卤代烷基和基团
Figure BDA0002575121400000164
R9是氢或卤素；
R10是氢或卤素；
R11选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷基，烷氧基和烷硫基；
R12选自由以下各项组成的组：氢，卤素和烷基；
R13选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷基，氨基甲酰基，取代的氨基甲酰基和烷氧基羰基，其中所述取代的氨基甲酰基在氮原子处被一个至两个烷基取代基取代；
R14是氢或卤素；
L选自由以下各项组成的组：-CH＝CH-，-O-和-CH2O-；并且
A是芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中：
R1选自由以下各项组成的组：：
(i)被R8、R9和R10取代的芳基；和
(ii)被R11和R12取代的杂芳基；
R8选自由以下各项组成的组：羟基，烷氧基，氰基，烷氧基烷基，卤代烷氧基，卤素，烷基，卤代烷基和基团
Figure BDA0002575121400000171
R9是氢或卤素；
R10是氢或卤素；
R11选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷基，烷氧基和烷硫基；
R12选自由以下各项组成的组：氢，卤素和烷基；
R13选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷基，氨基甲酰基，取代的氨基甲酰基和烷氧基羰基，其中所述取代的氨基甲酰基在氮原子处被一个至两个烷基取代基取代；
R14是氢或卤素；
L选自由以下各项组成的组：共价键，-CH＝CH-，-O-和-CH2O-；并且
A选自由以下各项组成的组：芳基，杂芳基，环烷基和杂环基。
在一个优选实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中：
R1选自由以下各项组成的组：
(i)被R8、R9和R10取代的芳基；和
(ii)被R11和R12取代的杂芳基；
R8选自由以下各项组成的组：烷氧基，卤代烷氧基，烷基和基团
Figure BDA0002575121400000181
R9是卤素；
R10是氢或卤素；
R11选自由以下各项组成的组：氢，烷基和烷硫基；
R12选自由以下各项组成的组：氢，卤素和烷基；
R13是氢；
R14是氢；
L是-CH2O-；并且
A是杂芳基。
在一个优选实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中：
R1选自由以下各项组成的组：
(i)被R8、R9和R10取代的芳基；和
(ii)被R11和R12取代的杂芳基；
R8选自由以下各项组成的组：烷氧基，卤代烷氧基，烷基和基团
Figure BDA0002575121400000182
R9是卤素；
R10是氢或卤素；
R11选自由以下各项组成的组：氢，烷基和烷硫基；
R12选自由以下各项组成的组：氢，卤素和烷基；
R13是氢；
R14是氢；
L是共价键或-CH2O-；并且
A是杂芳基或杂环基。
在一个特别优选的实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中
R1选自由以下各项组成的组：
(i)被R8、R9和R10取代的苯基；和
(ii)被R11和R12取代的杂芳基，其中所述杂芳基选自由以下各项组成的组：吲哚基，吡咯并[2，3-b]吡啶基，1，3-苯并噻唑基，噻唑并[5，4-b]吡啶基和吡唑并[3，4-b]吡啶基；
R8选自由以下各项组成的组：甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，甲基和基团
Figure BDA0002575121400000191
R9是Cl或Br；
R10是氢或F；
R11选自由以下各项组成的组：氢，甲基和甲硫基；
R12选自由以下各项组成的组：氢，Cl和甲基；
R13是氢；
R14是氢；
L是-CH2O-；并且
A是噻唑基或吡唑基。
在一个特别优选的实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中
R1选自由以下各项组成的组：
(i)被R8、R9和R10取代的苯基；和
(ii)被R11和R12取代的杂芳基，其中所述杂芳基选自由以下各项组成的组：吲哚基，吡咯并[2，3-b]吡啶基，1，3-苯并噻唑基，噻唑并[5，4-b]吡啶基，1H-吲唑-5-基，噻吩并[2，3-b]吡啶-5- 基和吡唑并[3，4-b]吡啶基；
R8选自由以下各项组成的组：甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，甲基和基团
Figure BDA0002575121400000201
R9是Cl或Br；
R10是氢或F；
R11选自由以下各项组成的组：氢，甲基和甲硫基；
R12选自由以下各项组成的组：氢，Cl和甲基；
R13是氢；
R14是氢；
L是共价键或-CH2O-；并且
A是噻唑基、吡唑基或2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基。
在一个优选实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中R1是被R8、R9和R10取代的苯基，其中R8是基团
Figure BDA0002575121400000202
其中基团
Figure BDA0002575121400000203
选自由以下各项组成的组：(1-甲基吡唑-4-基)甲氧基；噻唑-4-基甲氧基；[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲氧基；(1-叔丁氧基羰基吡唑-4-基)甲氧基；1H-吡唑-4-基甲氧基；哒嗪-3-基甲氧基；4-吡啶基甲氧基；3-吡啶基甲氧基；(Z)-2-环丙基乙烯基； (Z)-2-[2-溴-3-(甲基氨基甲酰基)苯基]乙烯基；2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6- 基。
在一个优选实施方案中，提供了如本文中所述的式(Ie)的化合物或其药用盐，其中R1a是被R2、R3、R4、R5和R6取代的芳基，或它们的可能组合，其中R2、R3、R4、R5和R6如本文中所定义。
在一个特别优选的实施方案中，提供了如本文中所述的式(Ie)的化合物或其药用盐，其中R1a是被R2、R3、R4、R5和R6取代的苯基，或它们的可能组合，其中R2、R3、R4、R5和R6如本文中所定义。
在一个优选实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中R1选自由以下各项组成的组：
(i)被R8、R9和R10取代的苯基；和
(ii)被R11和R12取代的杂芳基，其中所述杂芳基选自由以下各项组成的组：吲哚基，吡咯并[2，3-b]吡啶基，1，3-苯并噻唑基，噻唑并[5，4-b]吡啶基，1H-吲唑-5-基，噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基和吡唑并[3，4-b]吡啶基；
其中R8、R9、R10、R11和R12如本文中所定义。
在一个优选实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中R2是氢。
在一个优选实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中R3选自由以下各项组成的组：氢和卤素。
在一个特别优选的实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中R3选自由以下各项组成的组：氢和Cl。
在一个优选实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中R4选自由以下各项组成的组：氢和卤素。
在个特别优选的实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中R4选自由以下各项组成的组：氢，F和Cl。
在一个进一步特别优选的实施方案中，提供了一种如本文中所述的式 (Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中R4选自由以下各项组成的组：氢和Cl。
在一个优选实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中R5是氢。
在一个优选实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中R6是氢。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中R7选自由以下各项组成的组：氢，F，甲氧基和羟基。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中R7选自由以下各项组成的组：氢，F 和羟基。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中R7是羟基。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中R7是F。
在一个优选实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中R7是氢。
在一个优选实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中R2、R5、R6和R7是氢并且R3和 R4独立地选自由以下各项组成的组：氢和卤素。
在另一个优选的实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中R2、R5和R6是氢；R7选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷氧基和羟基并且R3和R4独立地选自由氢和卤素组成的组。
在一个特别优选的实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中R2、R5、R6和R7是氢并且R3和R4独立地选自由以下各项组成的组：氢和Cl。
在另一个特别优选的实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie) 的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中R2、R5和R6是氢；R7选自由以下各项组成的组：氢，F，甲氧基和羟基；R3选自由以下各项组成的组：氢和Cl；并且R4选自由以下各项组成的组：氢，F和Cl。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中R8选自由以下各项组成的组：羟基，烷氧基，氰基，烷氧基烷基，卤代烷氧基，卤素，烷基，卤代烷基和基团
Figure BDA0002575121400000221
其中A、L、R13和R14如本文中所定义。
在一个优选实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中R8选自由以下各项组成的组：烷氧基，卤代烷氧基，烷基和基团
Figure BDA0002575121400000231
其中A、L、R13和R14如本文中所定义。
在一个特别优选的实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中R8选自由以下各项组成的组：甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，甲基和基团
Figure BDA0002575121400000232
其中A、L、R13和R14如本文中所定义。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中R9是氢或卤素。
在一个优选实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中R9是卤素。
在一个特别优选的实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中R9是Cl或Br。
在一个优选实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中R10是氢或卤素。
在一个特别优选的实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中R10是氢或F。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中R11选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷基，烷氧基和烷硫基。
在一个优选实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中R11选自由以下各项组成的组：氢，烷基和烷硫基。
在一个特别优选的实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中R11选自由以下各项组成的组：氢，甲基和甲硫基。
在一个优选实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中R12选自由以下各项组成的组：氢，卤素和烷基。
在一个特别优选的实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中R12选自由以下各项组成的组：氢，Cl和甲基。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中R13选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷基，氨基甲酰基，取代的氨基甲酰基和烷氧基羰基，其中所述取代的氨基甲酰基在氮原子处被一个至两个烷基取代基取代。
在一个特别优选的实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中R13是氢。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中R14是氢或卤素。
在一个特别优选的实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中R14是氢。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中A选自由以下各项组成的组：芳基，杂芳基，环烷基和杂环基。
在一个优选实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中A是杂芳基或杂环基。
在一个特别优选的实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中A选自由以下各项组成的组：噻唑基，吡唑基和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中L选自由以下各项组成的组：共价键， -CH＝CH-，-O-和-CH2O-。
在一个特别优选的实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中L是共价键或-CH2O-。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中
R1选自由以下各项组成的组：
(i)被R8、R9和R10取代的芳基；和
(ii)被R11和R12取代的杂芳基；
R2、R5、R6和R7是氢；
R3和R4独立地选自由氢和卤素组成的组；
R8选自由以下各项组成的组：羟基，烷氧基，氰基，烷氧基烷基，卤代烷氧基，卤素，烷基，卤代烷基和基团
Figure BDA0002575121400000251
R9是氢或卤素；
R10是氢或卤素；
R11选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷基，烷氧基和烷硫基；
R12选自由以下各项组成的组：氢，卤素和烷基；
R13选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷基，氨基甲酰基，取代的氨基甲酰基和烷氧基羰基，其中所述取代的氨基甲酰基在氮原子处被一个至两个烷基取代基取代；
R14是氢或卤素；
L选自由以下各项组成的组：-CH＝CH-，-O-和-CH2O-；并且
A是芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中
R1a选自由以下各项组成的组：
(i)C1-6-烷基；
(ii)C1-6-烷氧基；和
(iii)被R2、R3、R4、R5和R6取代的芳基，或它们的可能组合；
R1选自由以下各项组成的组：
(i)被R8、R9和R10取代的芳基；和
(ii)被R11和R12取代的杂芳基；
R2、R5和R6是氢；
R3和R4独立地选自由氢和卤素组成的组；
R7选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷氧基和羟基；
R8选自由以下各项组成的组：羟基，烷氧基，氰基，烷氧基烷基，卤代烷氧基，卤素，烷基，卤代烷基和基团
Figure BDA0002575121400000261
R9是氢或卤素；
R10是氢或卤素；
R11选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷基，烷氧基和烷硫基；
R12选自由以下各项组成的组：氢，卤素和烷基；
R13选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷基，氨基甲酰基，取代的氨基甲酰基和烷氧基羰基，其中所述取代的氨基甲酰基在氮原子处被一个至两个烷基取代基取代；
R14是氢或卤素；
L选自由以下各项组成的组：共价键，-CH＝CH-，-O-和-CH2O-；并且
A选自由以下各项组成的组：芳基，杂芳基，环烷基和杂环基。
在一个优选实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中
R1选自由以下各项组成的组：
(i)被R8、R9和R10取代的芳基；和
(ii)被R11和R12取代的杂芳基；
R2、R5、R6和R7是氢；
R3和R4独立地选自由氢和卤素组成的组；
R8选自由以下各项组成的组：烷氧基，卤代烷氧基，烷基和基团
Figure BDA0002575121400000262
R9是卤素；
R10是氢或卤素；
R11选自由以下各项组成的组：氢，烷基和烷硫基；
R12选自由以下各项组成的组：氢，卤素和烷基；
R13是氢；
R14是氢；
L是-CH2O-；并且
A是杂芳基。
在另一个优选的实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中
R1a是被R2、R3、R4、R5和R6取代的芳基，或它们的可能组合；
R1选自由以下各项组成的组：
(i)被R8、R9和R10取代的芳基；和
(ii)被R11和R12取代的杂芳基；
R2、R5和R6是氢；
R3和R4独立地选自由氢和卤素组成的组；
R7选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷氧基和羟基；
R8选自由以下各项组成的组：烷氧基，卤代烷氧基，烷基和基团
Figure BDA0002575121400000271
R9是卤素；
R10是氢或卤素；
R11选自由以下各项组成的组：氢，烷基和烷硫基；
R12选自由以下各项组成的组：氢，卤素和烷基；
R13是氢；
R14是氢；
L是共价键或-CH2O-；并且
A是杂芳基或杂环基。
在一个特别优选的实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中
R1选自由以下各项组成的组：
(i)被R8、R9和R10取代的苯基；和
(ii)被R11和R12取代的杂芳基，其中所述杂芳基选自由以下各项组成的组：吲哚基，吡咯并[2，3-b]吡啶基，1，3-苯并噻唑基，噻唑并[5，4-b]吡啶基和吡唑并[3，4-b]吡啶基；
R2、R5、R6和R7是氢；
R3和R4独立地选自由以下各项组成的组：氢和Cl；
R8选自由以下各项组成的组：甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，甲基和基团
Figure BDA0002575121400000281
R9是Cl或Br；
R10是氢或F；
R11选自由以下各项组成的组：氢，甲基和甲硫基；
R12选自由以下各项组成的组：氢，Cl和甲基；
R13是氢；
R14是氢；
L是-CH2O-；并且
A是噻唑基或吡唑基。
在另一个特别优选的实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie) 的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其中
R1a是被R2、R3、R4、R5和R6取代的苯基，或它们的可能组合；
R1选自由以下各项组成的组：
(i)被R8、R9和R10取代的苯基；和
(ii)被R11和R12取代的杂芳基，其中所述杂芳基选自由以下各项组成的组：吲哚基，吡咯并[2，3-b]吡啶基，1，3-苯并噻唑基，噻唑并[5，4-b]吡啶基，1H-吲唑-5-基，噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基和吡唑并[3，4-b]吡啶基；
R2、R5和R6是氢；
R3选自由以下各项组成的组：氢和Cl；
R4选自由以下各项组成的组：氢，F和Cl；
R7选自由以下各项组成的组：氢，F，甲氧基和羟基；
R8选自由以下各项组成的组：甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，甲基和基团
Figure BDA0002575121400000282
R9是Cl或Br；
R10是氢或F；
R11选自由以下各项组成的组：氢，甲基和甲硫基；
R12选自由以下各项组成的组：氢，Cl和甲基；
R13是氢；
R14是氢；
L是共价键或-CH2O-；并且
A是噻唑基、吡唑基或2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(Ie)的化合物，其选自由以下各项组成的组：
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(3-苯氧基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(2-氯-3-甲基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(2-溴-3-甲氧基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(2-溴-3-甲氧基苯基)甲酮；盐酸盐；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-[3-(3，5-二氟苯氧基)苯基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-溴 -3-甲氧基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(2-氯-3-甲氧基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(2-甲氧基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-[2-(三氟甲氧基)苯基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(1H-吲哚-4-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(2-氯-6-氟苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(2-氯苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(2-氟-3-甲基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(2-氯-4-氟-3-甲基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(3-氯-2-甲基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(4-氯-6-甲基吡啶-3-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(2，4-二甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(7-氯-2-甲硫基-[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(1-苯并噻吩-4-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(2-溴-3-甲基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-[2-(三氟甲基)苯基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(2-氯-3-苯氧基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯 -3-甲基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯 -3-甲基苯基)甲酮；盐酸盐；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯 -5-氟-3-甲基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-溴 -3-(甲氧基甲基)苯基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(1H-吲哚-4-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(1-甲基吲哚-4-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(4-氯 -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯 -3-羟基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(3-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(1-甲基-2，3-二氢吲哚-4-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(1-丙 -2-基吲哚-4-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯 -3-丙-2-基氧基苯基)甲酮；盐酸盐；
3-[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-羰基]-2-氯苯甲腈；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(4-氯 -1-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-氯 -3-[(1-甲基吡唑-4-基)甲氧基]苯基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(4-氯 -1-丙-2-基吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲酮；
[(7S，9aS)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(2-溴-3-甲氧基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(4-氯 -1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(1-苯并呋喃-4-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(3-氯 -2-甲氧基吡啶-4-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(4-氯-1-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-氯 -3-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]甲酮；
4-[[3-[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-羰基]-2-氯苯氧基]甲基]-N-甲基苯甲酰胺；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(4-氯-1-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(3，4-二氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-溴-3-甲氧基苯基)甲酮；
[(7S，9aS)-7-(3，4-二氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-溴-3-甲氧基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-[2-氯-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基甲酮；
4-[[3-[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-羰基]-2-氯苯氧基]甲基]吡唑-1-甲酸叔丁酯；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-氯 -3-(1H-吡唑-4-基甲氧基)苯基]甲酮；盐酸盐；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-氯 -3-(哒嗪-3-基甲氧基)苯基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-氯 -3-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-氯 -3-.(吡啶-3-基甲氧基)苯基]甲酮；
3-[(E)-2-[4-[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-羰基]苯基]乙烯基]-2-溴-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[(E)-2-[4-[(7S，9aS)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-羰基]苯基]乙烯基]-2-溴-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[(E)-2-[4-[(7S，9aS)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-羰基]-3-溴-苯基]乙烯基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[(E)-2-[4-[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-羰基]-3-溴-苯基]乙烯基]-N-甲基-苯甲酰胺；
[(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪 -2-基]-(2-氯-3-甲氧基苯基)甲酮；
[(7S，9aS)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯-3-甲氧基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-[2-氯-3-[(E)-2-环丙基乙烯基]苯基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(4-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)甲酮；
(4-氯-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪 -2-基]-(4-氯-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)甲酮；
[(7S，9aS)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(4-氯-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)甲酮；
(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)- 1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
[(7S，9aS)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪 -2-基]-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)甲酮；
(3-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(3-氯-4- 氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
(3-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
(4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪 -2-基]-(4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)甲酮；
[(7S，9aS)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)甲酮；
(4-氯-3-甲基-[1，2]
Figure BDA0002575121400000343
唑并[5，4-b]吡啶-5-基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪 -2-基]-(4-氯-3-甲基-[1，2]
Figure BDA0002575121400000341
唑并[5，4-b]吡啶-5-基)甲酮；
[(7S，9aS)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(4-氯-3-甲基-[1，2]
Figure BDA0002575121400000342
唑并[5，4-b]吡啶-5-基)甲酮；
(4-氯-1H-吲唑-5-基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
[2-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-[外消旋-(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
[(7S，9aS)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9,9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪 -2-基]-[2-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]甲酮；
(4-氯-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
(4-氯-[1，2]噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
(6-氨基-4-氯吡啶-3-基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
(4-氯-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-7-羟基 -3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
(4-氯-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-[外消旋-(7R，9aS)-7-(4-氯苯基)-7-羟基 -3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
[(7S，9aR)-7-(4-氯苯基)-7-羟基-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(4-氯-3-甲基-1H-吲唑-5-基)甲酮；
[(7R，9aS)-7-(4-氯苯基)-7-羟基-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(4-氯-3-甲基-1H-吲唑-5-基)甲酮；
(2-氯-3-甲氧基苯基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-7-羟基 -3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
[(7S，9aS)-7-(4-氯苯基)-7-羟基-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯-3-甲氧基苯基)甲酮；
[(7R,9aR)-7-(4-氯苯基)-7-羟基-3，4，6，8，9,9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯-3-甲氧基苯基)甲酮；
(2-氯-3-甲氧基苯基)-[外消旋-(7R,9aS)-7-(4-氯苯基)-7-羟基 -3，4，6，8，9,9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
[(7S，9aR)-7-(4-氯苯基)-7-羟基-3，4，6，8，9,9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯-3-甲氧基苯基)甲酮；
[(7R，9aS)-7-(4-氯苯基)-7-羟基-3，4，6，8，9,9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯-3-甲氧基苯基)甲酮；
[2-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-[外消旋-(7R,9aR)-7-(4-氯苯基)-7-羟基 -3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
[2-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-[外消旋-(7R，9aS)-7-(4-氯苯基)-7-羟基 -3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
[2-氯-3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基]-[外消旋-(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-7-羟基-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
[2-氯-3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基]-[外消旋-(7R，9aS)-7-(4-氯苯基)-7-羟基-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
(2-氯-3-甲氧基苯基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-7-氟 -3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
(2-氯-3-甲氧基苯基)-[外消旋-(7R，9aS)-7-(4-氯苯基)-7-氟-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
(2-氯-3-甲氧基苯基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-7-甲氧基 -3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
(2-氯-3-甲氧基苯基)-[外消旋-(7R,9aS)-7-(4-氯苯基)-7-甲氧基 -3，4，6，8，9,9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
(2-氯-3-甲氧基苯基)-[外消旋-(7R，9aS)-7-甲基-1，3，4，6，7，8，9,9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
(2-氯-3-甲氧基苯基)-[外消旋-(7R,9aR)-7-甲基-1，3，4，6，7，8，9,9a-八氢吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
(2-氯-3-甲氧基苯基)-[外消旋-(7R,9aS)-7-(2-甲基丙氧基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；和
(1，3-二甲基噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9,9a-八氢吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
或其药用盐。
在一个优选实施方案中，提供了如本文中所述的式(I)的化合物，其选自由以下各项组成的组：
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(3-苯氧基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(2-氯-3-甲基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(2-溴-3-甲氧基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(2-溴-3-甲氧基苯基)甲酮；盐酸盐；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-[3-(3，5-二氟苯氧基)苯基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-溴 -3-甲氧基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(2-氯-3-甲氧基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(2-甲氧基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-[2-(三氟甲氧基)苯基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(1H-吲哚-4-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(2-氯-6-氟苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(2-氯苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(2-氟-3-甲基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(2-氯-4-氟-3-甲基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(3-氯-2-甲基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(4-氯-6-甲基吡啶-3-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(2，4-二甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(7-氯-2-甲硫基-[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(1-苯并噻吩-4-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(2-溴-3-甲基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-[2-(三氟甲基)苯基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(2-氯-3-苯氧基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯 -3-甲基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯 -3-甲基苯基)甲酮；盐酸盐；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯 -5-氟-3-甲基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-溴 -3-(甲氧基甲基)苯基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(1H-吲哚-4-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(1-甲基吲哚-4-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(4-氯 -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯 -3-羟基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(3-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(1-甲基-2，3-二氢吲哚-4-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(1-丙 -2-基吲哚-4-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯 -3-丙-2-基氧基苯基)甲酮；盐酸盐；
3-[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-羰基]-2-氯苯甲腈；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(4-氯 -1-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-氯 -3-[(1-甲基吡唑-4-基)甲氧基]苯基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(4-氯 -1-丙-2-基吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲酮；
[(7S，9aS)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(2-溴-3-甲氧基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(4-氯 -1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(1-苯并呋喃-4-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(3-氯 -2-甲氧基吡啶-4-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(4-氯-1-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-氯 -3-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]甲酮；
4-[[3-[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-羰基]-2-氯苯氧基]甲基]-N-甲基苯甲酰胺；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(4-氯-1-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(3，4-二氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-溴-3-甲氧基苯基)甲酮；
[(7S，9aS)-7-(3，4-二氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-溴-3-甲氧基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-[2-氯-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基甲酮；
4-[[3-[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-羰基]-2-氯苯氧基]甲基]吡唑-1-甲酸丁叔酯；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-氯 -3-.(1H-吡唑-4-基甲氧基)苯基]甲酮；盐酸盐；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-氯 -3-(哒嗪-3-基甲氧基)苯基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-氯 -3-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-氯 -3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪 -2-基]-(2-氯-3-甲氧基苯基)甲酮；
(4-氯-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
[(7R,9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪 -2-基]-(4-氯-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)甲酮；
(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9,9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪 -2-基]-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪 -2-基]-(4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪 -2-基]-[2-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]甲酮；
(4-氯-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
(4-氯-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-[外消旋-(7R,9aS)-7-(4-氯苯基)-7-羟基 -3，4，6，8，9,9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
[(7S,9aR)-7-(4-氯苯基)-7-羟基-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(4-氯-3-甲基-1H-吲唑-5-基)甲酮；
(2-氯-3-甲氧基苯基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-7-羟基 -3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
[(7S，9aR)-7-(4-氯苯基)-7-羟基-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯-3-甲氧基苯基)甲酮；
[2-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-[外消旋-(7R,9aS)-7-(4-氯苯基)-7-羟基 -3，4，6，8，9,9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
[2-氯-3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基]-[外消旋-(7R，9aS)-7-(4-氯苯基)-7-羟基-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
(2-氯-3-甲氧基苯基)-[外消旋-(7R，9aS)-7-(4-氯苯基)-7-氟-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；和
(2-氯-3-甲氧基苯基)-[外消旋-(7R，9aS)-7-(4-氯苯基)-7-甲氧基 -3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
或其药用盐。
在一个特别优选的实施方案中，提供了如本文中所述的式(I)的化合物，其选自由以下各项组成的组：
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(2-氯-3-甲基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(2-溴-3-甲氧基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(2-氯-3-甲氧基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(1H-吲哚-4-基)甲酮
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲酮
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)甲酮
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(2-氯-4-氟-3-甲基苯基)甲酮
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(2，4-二甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)甲酮
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(7-氯-2-甲硫基-[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)甲酮
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(2-溴-3-甲基苯基)甲酮
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯 -3-甲基苯基)甲酮
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(4-氯-1-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲酮
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-氯-3-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]甲酮
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(4-氯-1-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)甲酮
[(7/R，9aR)-/-(3，4-二氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶开[1，2-a吡嗪-2-基]-(2-溴-3-甲氧基苯基)甲酮
[(7S，9aS)-7-(3，4-二氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-溴-3-甲氧基苯基)甲酮
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-[2-氯-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲酮；和
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-氯 -3-(1H-吡唑-4-基甲氧基)苯基]甲酮；盐酸盐；
或其药用盐。
在一个特别的实施方案中，本发明提供如本文中所述的根据式(Ie)的化合物的药用盐，尤其是盐酸盐。在另一个特别的实施方案中，本发明提供如本文中所述的根据式(Ie)的化合物。
制备方法
本发明的式(Ie)的化合物的制备可以以连续或会聚的合成路线进行。在以下一般方案中显示了本发明的合成。进行所得产物的反应和纯化所需的技能对于本领域技术人员是已知的。除非有相反指明，否则在以下方法的描述中使用的取代基和指标具有本文给出的意义。
如果起始材料、中间体或式(Ie)的化合物中的一种含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定的或是反应性的官能团，则可以在关键步骤之前应用本领域熟知的方法引入适当的保护基(如例如描述于T.W.Greene和P.G.M.Wutts的“ProtectiveGroups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)”，第5版，2014年，John Wiley&Sons， N.Y)。这样的保护基可以在合成的在后阶段利用文献中所述的标准方法除去。
如果起始材料或中间体含有立体异构中心，则式(Ie)的化合物可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以通过本领域熟知的方法例如手性HPLC、手性SFC或手性结晶进行分离。外消旋化合物可以例如通过利用光学纯酸进行结晶经由非对映异构体盐或者通过使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法来分离对映体而被分离成它们的对映体。
本领域技术人员将认识到，在式(Ie)的化合物的合成中-如果不希望如此-将应用“正交保护基策略”，其允许多个保护基在不影响分子中的其他保护基的情况下每次一个地裂解。正交保护的原理在本领域中是熟知的并且也已描述于文献(例如，Barany和RBMerrifield，J.Am.Chem.Soc.1977，99， 7363；H.Waldmann等人，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1996，35，2056)。
本领域技术人员将认识到，反应的顺序可以根据中间体的反应性和性质而变化。
更详细地，式(Ie)的化合物可以通过以下给出的方法、实施例中给出的方法或通过类似的方法来制备。各个反应步骤的合适反应条件对于本领域技术人员是已知的。此外，对于影响所述反应的文献中描述的反应条件，参见例如：Comprehensive OrganicTransformations：A Guide to Functional Group Preparations(综合有机转化：官能团制备指南)，2nd Edition，Richard C.Larock.John Wiley&Sons，New York，NY.1999)。发现在存在或不存在溶剂的情况下进行反应是方便的。对要采用的溶剂的性质没有特别的限制，只要它对反应或所涉及的试剂没有不利影响，并且其至少在一定程度上可以溶解试剂即可。所描述的反应可以在宽温度范围内进行，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。在-78℃至回流的温度范围内进行所描述的反应是方便的。反应所需的时间也可以宽泛地变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和试剂的性质。然而，从0.5小时到几天的时间段通常足以产生所描述的中间体和化合物。反应顺序不限于方案中显示的反应顺序，然而，取决于起始材料和它们各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由地改变。
本文中使用以下缩写：
AcOH＝乙酸，aq.＝含水的，Boc＝叔丁基氧基羰基，BnBr＝苄基溴， n-BuLi＝正丁基锂，n-BuOH＝丁醇，CAS RN＝化学文摘登记号，CHCl3＝氯仿，CyPrI＝环丙基碘，DAST＝二乙基氨基三氟化硫，DCM＝二氯甲烷， DCE＝1，2-二氯乙烷，DCC＝N，N’-二环己基碳二亚胺，DIC＝N，N′-二异丙基碳二亚胺，DMA＝N,N-二甲基乙酰胺，DMAP＝4-二甲基氨基吡啶， DME＝二甲氧基乙烷，DMF＝N,N-二甲基甲酰胺，EDCI＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，EtI＝乙基碘，HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
Figure BDA0002575121400000452
六氟磷酸盐，HCl＝氯化氢，HPLC＝高效液相色谱，HOBt＝1-羟基苯并三唑，Huenig 碱＝iPr2NEt＝N-乙基二异丙基胺，iPrI＝异丙基碘，K2CO3＝碳酸钾，KH＝氢化钾，LDA＝二异丙基胺基锂，LiHMDS＝双(三甲基甲硅烷基)胺基锂， L-selectride＝三-仲丁基(氢化)硼酸锂，MeOH＝甲醇，RT＝室温，MeI＝甲基碘，MS＝质谱，MsOH＝甲磺酸，NaH＝氢化钠，NaHCO3＝碳酸氢钠， Na2CO3＝碳酸钠，NaHMDS＝双(三甲基甲硅烷基)胺基钠，NaOH＝氢氧化钠，Na2SO4＝硫酸钠，NH4Cl＝氯化铵，sat.＝饱和的，Pd/C＝活性炭载钯， Pd(OH)2＝氢氧化钯＝Pearlman催化剂，PtO2＝二氧化铂，PE＝石油醚， PMB＝4-甲氧基苄基醚，SFC＝超临界流体色谱法，TBTU＝O-苯并三唑 -1-基-N，N，N’，N’-四甲基-脲
Figure BDA0002575121400000453
四氟硼酸盐，TEA＝三乙胺，TFA＝三氟乙酸， Tf2NPh＝N-苯基三氟甲磺酰胺，Tf2O＝三氟甲磺酸酐，TfOH＝三氟甲磺酸，THF＝四氢呋喃，TsOH＝对甲苯磺酸，T3P＝丙基膦酸酐。
式(I)的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文中所定义并且其中R7是氢)可以根据方案1中概述的一般程序合成。
Figure BDA0002575121400000451
方案1
在溶剂如二乙醚或THF、优选THF中并且在-78℃至25℃的温度范围内，优选在0℃，用芳基格利雅试剂(Grignard reagent)处理经保护的酮中间体10(例如通过方案3中概述的一般程序可获得)，其中PG是保护基如Boc(参见例如中间体I-1)，得到相应的叔醇中间体11(方案1，步骤a)。在酸如HCl、TsOH或MsOH，优选MsOH的存在下，在溶剂如DCM、 MeOH、EtOH、甲苯或其混合物，优选在DCM中并且在0℃至溶剂的沸点的温度范围内，优选在室温，在羟基中间体的脱水反应伴随保护基PG 的裂解后，得到烯胺中间体12(方案1，步骤b)。随后使用过渡金属催化剂如PtO2或Pd/C，优选Pd/C，在MgO的存在下，在溶剂如MeOH、EtOH、 THF或EtOAc，优选EtOAc中，在大约室温下并且在氢气的大气压力下，该烯烃的多相催化氢化，得到胺中间体13(方案1，步骤c，参见例如中间体A-1)。最后，利用羧酸化合物14(X＝OH，商购获得，或通过方案4、 5、6和7中或文献中描述的方法制备)的酰胺偶联反应(其中R1如本文中关于式(I)的化合物所定义的)，可以通过使用偶联剂如DCC、HATU、 EDCI、HOBt、TBTU、T3P等和碱如Huenig碱、三乙胺或DMAP，在合适溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、DMA、DCM或二
Figure BDA0002575121400000462
烷中，优选0℃至室温实现，从而得到式(I)的化合物(方案1，步骤d)。
备选地，在恰当溶剂如DCM或DMF和碱例如NEt3、Huenig碱、吡啶或DMAP中，在0℃至溶剂的回流温度范围的温度下，胺中间体13 与酰氯化合物15(X＝Cl，商购获得，或通过用例如纯净的或任选地在溶剂如DCM中的亚硫酰(二)氯或草酰氯处理相应的羧酸化合物14而制备，方案1，步骤e)的反应，也得到式(I)的化合物(方案1，步骤d)。
式(I)的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文中所定义并且其中R7是羟基、烷氧基或卤素，特别是羟基、甲氧基或F)可以根据在方案1a中概述的一般程序合成。
Figure BDA0002575121400000461
方案1α
因此，使用偶联剂如DCC、HATU、EDCI、HOBt或TBTU，优选 T3P和碱如Huenig碱、三乙胺或DMAP，在合适溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、DMA、DCM或二
Figure BDA0002575121400000471
烷中，优选0℃至50℃，可以将PMB经保护的仲胺6(例如通过方案3中概述的一般程序可获得)用合适的羧酸14酰化，从而得到相应的中间体8。备选地，胺中间体6与酰氯化合物15(X＝Cl，商购获得，或通过相应的羧酸化合物14处理来制备)的反应也得到相应的中间体8，其中R1如本文中所定义(方案1a，步骤a)。使用酸性条件，如用纯的AcOH、TfOH、MsOH、TsOH，或优选TFA处理，在溶剂如甲苯或DCM中，任选地在苯甲醚或1，3-二甲氧基苯的存在下，优选在DCM 中并且在室温至反应混合物的沸点的温度范围内，优选在室温，除去PMB 保护基，得到酮化合物9(参见例如中间体I-2，步骤b)。在溶剂如二乙醚或THF，优选THF中并且在-78℃至25℃的温度范围内，优选在0℃，用苯基格利雅试剂处理酮中间体9，得到相应的式(I)的化合物，其中R1、 R2、R3、R4、R5和R6如本文中所定义并且其中R7是羟基(步骤c)。使用本领域已知的条件(例如通过使(I)与HCl、HBr、HI、POCl3、SOCl2或PBr3反应或者与合适的氨基硫烷试剂如DAST反应，或者通过在第一阶段首先将(I)的醇转化为磺酸酯如甲磺酸酯，接着使所述磺酸酯与例如NaF反应)，(I)的叔醇部分可以进一步转化为卤素，优选转化为F，得到式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文中所定义并且其中R7是卤素(方案1a，步骤d)。另外，通过本领域已知的方法，其中R7是一种卤素的式(I)的化合物可以转化为其中R7是另一种卤素的式(I)的化合物。通过在溶剂如DMF、THF、二
Figure BDA0002575121400000472
烷或其混合物，优选DMF中并且在-78℃至室温的温度范围内，优选在0℃，用恰当碱如NaH、KH、NaHMDS、 LiHMDS或LDA，优选用NaH处理，接着加入亲电试剂，例如烷基卤或环烷基卤，如MeI、EtI、iPrI或CyPrI，(I)的叔醇部分可以进一步转化为烷氧基，优选转化为甲氧基，从而得到相应的式(I)的化合物，其中R1、 R2、R3、R4、R5和R6如本文中所定义并且其中R7是甲氧基(方案1a，步骤e)。
备选地，式(I)的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文中所定义并且其中R7是羟基、卤素或烷氧基，特别是羟基、F或甲氧基)可以根据在方案1b中概述的一般程序合成。
Figure BDA0002575121400000481
方案1b
因此，在溶剂如二乙醚或THF，优选THF中并且在-78℃至25℃的温度范围内，优选在0℃，用苯基格利雅试剂处理经保护的酮中间体10(例如通过方案3中概述的一般程序可获得)，其中PG是保护基如Boc(参见例如中间体I-1)，得到相应的中间体11，其中R2、R3、R4、R3和R6如本文中所定义并且其中R7是羟基(方案1b，步骤a)。在合适条件下，例如使用酸性条件如在溶剂如EtOAc或MeOH中用HCl处理，或在DCM中用TFA处理，优选在大约室温，从而除去BOC保护基，得到胺中间体 16(步骤b，参见例如中间体A-6)。随后，与羧酸化合物14(其中R1如本文中所定义)的酰胺偶联反应可以通过使用偶联剂如DCC、HATU、EDCI、 HOBt、TBTU、T3P等和碱如Huenig碱、三乙胺或DMAP，在合适溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、DMA、DCM或二
Figure BDA0002575121400000482
烷中，优选0℃至室温实现，得到式(I)的化合物(步骤c)。使用本领域已知的条件(例如通过使(I)与HCl、 HBr、HI、POCl3、SOCl2或PBr3反应或与合适的氨基硫烷试剂如DAST 反应或者通过在第一阶段首先将(I)的醇转化为磺酸酯如甲磺酸酯，接着使所述磺酸酯与例如NaF反应)，(I)的叔醇部分可以进一步转化为卤素，优选转化为F，从而得到式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文中所定义并且其中R7是卤素(方案1b，步骤d)。另外，通过本领域已知的方法，其中R7是一种卤素的式(I)的化合物可以转化为其中R7是另一种卤素的式(I)的化合物。通过在溶剂如DMF、THF、二
Figure BDA0002575121400000492
烷或其混合物，优选DMF中并且在-78℃至室温的温度范围内，优选在0℃，用恰当碱如NaH、KH、NaHMDS、LiHMDS或LDA处理，优选用NaH处理，接着加入亲电试剂，例如烷基卤或环烷基卤，如MeI，(I)的叔醇部分可以进一步转化为烷氧基，优选转化为甲氧基，从而得到相应的式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文中所定义并且其中R7是甲氧基(方案1b，步骤e)。
备选地，式(I)的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文中所定义并且其中R7是氢)可以根据方案2中概述的一般程序合成。
Figure BDA0002575121400000491
方案2
在溶剂如二
Figure BDA0002575121400000493
烷、DME、THF或其混合物，优选THF中并且在-78℃至室温的温度范围内，优选在大约-70℃，用合适的碱如NaHMDS、 L-selectride、LDA或LiHMDS，优选用LiHMDS处理经保护的酮中间体 10，其中PG是保护基如Boc(参见例如中间体I-1)，接着在THF中加入 Tf2O或Tf2NPh，优选Tf2NPh，得到相应的三氟甲磺酸乙烯酯化合物21(方案1，步骤a)。然后，使用合适催化剂(例如，双(三苯基膦)氯化钯(II)、二氯[1，1`-双(二苯基膦基-二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物、四(三苯基膦)钯 (0)或乙酸钯(II)与三苯基膦)，在恰当溶剂(例如二
Figure BDA0002575121400000494
烷、DME、水、甲苯、 DMF或其混合物)和合适的碱(例如Na2CO3、NaHCO3、KF、K2CO3或NEt3) 中，在室温至反应混合物的沸点的温度，与芳基硼酸或芳基硼酸酯(例如频哪醇或丙二醇酯，商购可得或使用如例如在“Boronic Acids-Preparation and Applications inOrganic Synthesis and Medicine(硼酸-制备及在有机合成和制药中的应用)”，DennisG.Hall(ed.)1st Ed.，2005，John Wiley& Sons，New York中描述的文献程序制备)的Suzuki交叉偶联反应，得到化合物22(方案2，步骤b)。随后使用过渡金属催化剂如PtO2或Pd/C，优选Pd/C，在MgO的存在下，在溶剂如MeOH、EtOH、THF或EtOAc，优选EtOAc中，在大约室温并且在氢气的大气压力下，烯烃部分的多相催化氢化得到中间体23(方案2，步骤c)。在合适条件下，例如使用酸性条件如在溶剂如EtOAc或MeOH中用HCl处理，或在DCM中，优选在大约室温用TFA处理，除去保护基得到胺中间体13(方案2，步骤d)。最后，与羧酸化合物14(X＝OH，商购获得，或通过在方案4、5、6和7 中或文献中描述的方法制备)或相应的酰氯15(其中R1如本文中所定义)的酰胺偶联反应，可以通过使用偶联剂如DCC、HATU、EDCI、HOBt、TBTU、T3P等和碱如Huenig碱、三乙胺或DMAP，在合适溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、DMA、DCM或二
Figure BDA0002575121400000502
烷中，优选0℃至室温实现，得到式(I)的化合物(方案2，步骤e)。
中间体10可以通过多种条件合成，其可以通过方案3中概述的一般程序例示。
Figure BDA0002575121400000501
方案3
使用4-甲氧基苄醇在，在合适的碱如NaOH、KOH、KH的存在下，优选用NaH，在溶剂如DMF、THF、二
Figure BDA0002575121400000503
烷或其混合物中，优选在DMF 和THF的混合物中并且在优选0℃至室温的温度范围内，从商购可得的3-溴-6-吡啶甲腈(1)开始，可以进行亲核芳族取代反应，从而得到相应的 PMB保护的化合物2(方案3，步骤a)。在溶剂如醚、DME、THF或其混合物中并且在0℃至溶剂的沸点的温度范围内，或优选使用催化氢化条件如阮内镍，在溶剂如MeOH中在氢化铵的存在下在大约50℃并且在 3.5巴的氢气氛下，腈基团的还原可以使用合适还原剂如硼烷、硼氢化锂或氢化铝锂实现，得到相应的胺3(方案3，步骤b)。随后，使用合适偶联剂如DCC、DCI或优选EDCI，在溶剂如DCM、THF、DMF、DCE或 CH3CN，优选DCM中并且在0℃至溶剂的沸点的温度范围内，优选在室温，利用溴乙酸的酰胺偶联反应得到酰胺化合物4a(方案3，步骤c)。随后在溶剂如EtOH、MeOH，优选CH3CN中并且优选在大约50℃加热中间体4a，得到吡啶
Figure BDA0002575121400000511
中间体4b(方案3，步骤d)。在溶剂如MeOH中，优选在大约环境温度(round temperature)，在用合适还原剂如硼氢化钠处理后，得到内酰胺化合物5(方案3，步骤d’)。使用合适还原剂如硼烷、硼氢化锂或优选氢化铝锂，在溶剂如醚、DME或其混合物，优选THF中并且在0℃至反应混合物的沸点的温度范围内，优选在回流下，对酰胺的还原得到相应的胺化合物6(方案3，步骤e)。在使用酸性条件如用纯的AcOH、TfOH、MsOH、TsOH或优选TFA，在溶剂如甲苯或DCM中，任选地在苯甲醚或1，3二甲氧基苯的存在下，优选在DCM中并且在室温至反应混合物的沸点的温度范围内，优选在室温除去PMB保护基后，得到酮化合物7(方案3，步骤f)。最后，将7中的仲胺用保护基保护(方案 3，步骤g)得到中间体10。因此，例如，任选地在碱如DMAP、TEA、 NaHCO3或优选Na2CO3的存在下，在合适溶剂如CH3CN、DCM、二
Figure BDA0002575121400000512
烷或THF中，优选在CH3CN中并且在0℃至室温的温度范围内，优选在室温，用二碳酸二-叔丁酯处理，得到Boc保护的酮中间体I-1。
在一个实施方案中，羧酸化合物14是类型B、C、D、E或F的中间体。类型B、C、D、E和F的中间体可以例如如通过在方案4、5、6、7 和8中概述的合成程序例示的制备。
类型B的中间体(其中R9、R10、R13、R14和A如本文中所定义并且其中B是芳基，特别是苯基)可以通过多种条件制备，其可以通过方案4 中概述的一般合成程序例示。
Figure BDA0002575121400000521
方案4
通过使用合适催化剂如乙酸铜(II)或一水合乙酸铜(II)，在溶剂如 DCM、THF、二
Figure BDA0002575121400000523
烷、DME或其混合物中，优选在DCM中并且优选在室温，可以进行羟基芳基化合物40(其中B是芳基，特别是苯基，并且 R9和R10如本文中所定义)和硼酸41(R＝H)或硼酸酯41(R≠H，例如频哪醇或丙二醇酯)(它们商购获得或者可以通过本领域技术人员已知的方法制备，其中A、R13和R14如本文中所定义)之间的Chan-Lam偶联反应，从而得到相应的醚中间体42(方案4，步骤a)。随后在溶剂如MeOH、EtOH、 THF或其混合物中并且在0℃至反应混合物的沸点的温度范围内，优选在大约室温下，酯部分用合适的碱如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，优选氢氧化锂水溶液的碱水解，得到类型B的中间体(步骤b，方案 4)。
类型C的中间体(其中R9和R10如本文中所定义，R8’是烷氧基并且B 是芳基，特别是苯基)可以通过多种条件制备，该条件可以通过在方案5 中概述的一般合成程序例示。
Figure BDA0002575121400000522
方案5
从卤代甲基芳基化合物50(其中B是芳基，特别是苯基，并且R9和 R10如本文中所定义并且Y是合适的离去基团如Cl、Br、I或OTf)开始，在合适的碱如Na2CO3、K2CO3、NaOH、KOH的存在下，在溶剂如MeOH、 EtOH、iPrOH、nBuOH、tBuOH中并且在室温至回流的温度范围内，优选在回流下，可以进行醇解，得到相应的醚中间体51，其中R8’是烷氧基并且R9和R10如本文中所定义(方案5，步骤a)。随后在溶剂如MeOH、 EtOH、THF或其混合物中并且在0℃至溶剂的沸点的温度范围内，优选大约室温，利用合适的碱如氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，优选氢氧化锂水溶液的碱水解，得到类型C的中间体(方案5，步骤b)。
类型D的中间体(其中R11如本文中所定义，R12是烷基、环烷基或杂环基并且B是包含仲氨基的杂芳基)可以通过多种条件制备，该条件可以通过在方案6中概述的一般合成程序例示。
Figure BDA0002575121400000531
方案6
在溶剂如DMF、THF、二
Figure BDA0002575121400000533
烷或其混合物，优选DMF中并且在-78℃至室温的温度范围内，优选在0℃，通过用恰当碱如NaH、KH、NaHMDS、 LiHMDS或LDA处理，优选用NaH处理，接着加入亲电试剂，例如烷基卤或环烷基卤，如MeI、EtI、iPrI或CyPrI，可以对中间体60(其中R11如本文中所定义并且环B是包含仲氨基(即，“-NH-“，如在吲哚基中)的杂芳基)进行N-官能化，得到相应的N-官能化的化合物61(方案6，步骤 a)，其中R11如本文中所定义并且R12是烷基、环烷基或杂环基。在溶剂如MeOH、EtOH、THF或其混合物中并且在0℃至反应混合物的沸点的温度范围内，优选在大约室温，中间体61随后用合适的碱如LiOH、NaOH 或KOH水溶液，优选LiOH水溶液水解，得到类型D的羧酸中间体(步骤b，方案6)。
类型E的中间体(其中R8’是烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环基烷基，R9和R10如本文中所定义，并且B是芳基，特别是苯基)可以通过多种条件制备，该条件可以通过在方案7中概述的一般合成程序例示。
Figure BDA0002575121400000532
方案7
在溶剂如DMF、DCM、DCE或其混合物，优选DMF中并且在室温至回流的温度范围内，优选在大约40℃，通过用恰当碱如Na2CO3、K2CO3或Cs2CO3处理，接着加入亲电试剂，例如烷基卤、环烷基烷基卤、芳基烷基卤、杂芳基烷基卤或杂环基烷基卤，如MeI、EtI、iPrI、碘甲基环丙烷、4-(氯甲基)-1-甲基-吡唑或4-(溴甲基)吡唑-1-甲酸叔丁酯，可以对中间体40(其中B是芳基，特别是苯基，并且R9和R10如本文中所定义)进行 O-烷基化，得到相应的醚中间体62(方案7，步骤a)，其中R8’选自由以下各项组成的组：烷基，环烷基烷基，芳基烷基，杂芳基烷基和杂环基烷基并且R9和R10如本文中所定义。在溶剂如MeOH、EtOH、THF或其混合物中并且在0℃至反应混合物的沸点的温度范围内，优选在大约室温，将中间体62随后用合适的碱如LiOH、NaOH或KOH水溶液，优选LiOH 水溶液水解，得到类型E的羧酸中间体(方案7，步骤b)。
类型F的中间体(其中R9和R10如本文中所定义，B是芳基，特别是苯基，R8是烷基、芳基、杂芳基或基团-N(R21R22)，其中R21和R22独立地选自由以下各项组成的组：氢，烷基，芳基和杂芳基或其中R21和R22与它们所连接的N-原子一起形成单环或二环杂环烷基)可以通过多种条件制备，该条件可以通过在方案8中概述的一般合成程序例示。
Figure BDA0002575121400000541
方案8
在溶剂如DMF或DCM中并且在0℃至室温的温度范围，通过用合适的碱如Huenig碱或TEA处理，接着加入Tf2O或Tf2NPh，优选Tf2NPh，中间体40(其中B是芳基，特别是苯基，并且R9和R10如本文中所定义) 的羟基可以转化为合适的离去基团如甲磺酸根、甲苯磺酸根或优选三氟甲磺酸根(OTf)，得到相应的三氟甲磺酸酯化合物70(方案8，步骤a)。随后，使用合适催化剂(例如双(三苯基膦)氯化钯(II)、二氯[1，1`-双(二苯基膦基- 二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物、四(三苯基膦)钯(0)或乙酸钯(II)与三苯基膦)，在恰当溶剂(例如二
Figure BDA0002575121400000542
烷、DME、水、甲苯、DMF或其混合物)和合适的碱(例如Na2CO3、NaHCO3、KF、K2CO3或NEt3)中，在室温至反应混合物的沸点的温度，与芳基硼酸或酯、烷基硼酸或酯，如(E)-2-(2-环丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷的Suzuki交叉偶联反应，得到酯化合物71(步骤b)，其中R8选自由以下各项组成的组：烷基，芳基和杂芳基，并且R9和R10如本文中所定义。最后，在溶剂如MeOH、EtOH、 THF或其混合物中并且在0℃至反应混合物的沸点的温度范围内，优选在大约室温，酯部分用合适的碱如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，优选氢氧化锂水溶液的碱水解，得到类型F的中间体(步骤c)。
备选地，通过应用交叉偶联反应如Buchwald-Hartwig，中间体70(其中B是芳基，特别是苯基，X是合适的离去基团如Br、I(市售化合物)或 OTf(根据上述步骤a合成)并且R9和R10如本文中所定义)可以转化为为中间体71。使用合适的催化剂体系如Pd2(dba)3和Davephos，在碱如K3PO4的存在下，在恰当溶剂如二
Figure BDA0002575121400000553
烷或甲苯中，在室温直至溶剂的沸点的温度范围，任选地应用微波加热，用HN(R21R22)类型的伯胺或仲胺如2-氧杂-6- 氮杂螺[3.3]庚烷处理中间体70(方案8，步骤b)。最后，在溶剂如MeOH、 EtOH、THF或其混合物中并且在0℃至反应混合物的沸点的温度范围内，优选在大约室温，酯部分用合适的碱如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，优选氢氧化锂水溶液的碱水解，得到类型F的中间体(步骤c)。
在一个方面，本发明提供一种制备本文中所述的式(I)的化合物的方法，其包括以下步骤：
a)使胺13，其中R2、R3、R4、R3、R6和R7如本文中所述，
Figure BDA0002575121400000551
与酸14反应，其中R1如本文中所述
Figure BDA0002575121400000552
b)使胺13，其中R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文中所述，
Figure BDA0002575121400000561
与酰氯15反应，其中R1如本文中所述
Figure BDA0002575121400000562
从而形成所述式(I)的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供一种制备本文中所述的式(I)的化合物的方法，其包括使胺13，其中R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文中所述，
Figure BDA0002575121400000563
与酸14反应，其中R1如本文中所述
Figure BDA0002575121400000564
从而形成所述式(I)的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供一种制备本文中所述的式(I)的化合物的方法，其包括使胺13，其中R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文中所述，
Figure BDA0002575121400000565
与酰氯15反应，其中R1如本文中所述
Figure BDA0002575121400000566
从而形成所述式(I)的化合物。
在一个方面，本发明提供根据本文中所述的方法中的任一种制备的如本文中所述的式(I)的化合物。
MAGL抑制活性
本发明的化合物是MAGL抑制剂。因此，在一个方面，本发明提供如本文中所述的式(I)的化合物用于抑制哺乳动物中的MAGL的用途。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的式(I)的化合物，其用于抑制哺乳动物中的MAGL的方法。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于抑制哺乳动物中的MAGL。
在另一方面，本发明提供一种用于抑制哺乳动物的MAGL的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文中所述的式(I)的化合物。
通过水解乙酸4-硝基苯酯产生4-硝基苯酚(其在405-412nm处吸收) 来测量MAGL的酶促活性，从而对化合物的MAGL抑制活性进行表征 (profile)(G.G.Muccioli，G.Labar，D.M.Lambert，Chem.Bio.Chem.2008，夕， 2704-2710)。这种测定在下文简写为“4-NPA测定”。
该4-NPA测定以40μL的总体积在384孔测定板(黑色，具有透明底部，非结合表面处理，Corning Ref.3655)中进行。在3-倍稀释步骤中，在聚丙烯板中，在100％DMSO(VWRChemicals 23500.297)中进行化合物稀释，以得到25μM至1.7nM的测定中的最终浓度范围。将1μL的化合物稀释液(100％DMSO)加入到在测定缓冲液(50mM TRIS(GIBCO， 15567-027)、1mM EDTA(Fluka，03690-100ml))中的19μL MAGL(重组野生型)中。将板以2000rpm(Variomag Teleshake)振荡1min，然后在室温温育15min。为了使反应开始，加入在具有6％乙醇的测定缓冲液中的20μL 乙酸4-硝基苯酯(Sigma N-8130)。测定中的最终浓度为1nMMAGL和300 μM乙酸4-硝基苯酯。在振荡(1min，2000rpm)并且在室温下温育5min 之后，第一次测量在405nm处的吸光度(Molecular Devices，SpectraMax Paradigm)。然后在室温下温育80min之后进行第二次测量。根据两次测量结果，通过从第二次测量结果减去第一次测量结果来计算斜率。
备选地，通过在水解天然底物2-花生四烯酰基甘油得到花生四烯酸，其随后可以是质谱法来测定酶活性，对化合物的MAGL抑制活性进行表征。这种测定在下文简写为“2-AG测定”。
该2-AG测定以20μL的总体积在384孔测定板(PP，Greiner Cat# 784201)中进行。在3-倍稀释步骤中，在聚丙烯板中，在100％DMSO(VWR Chemicals 23500.297)中进行化合物稀释，以得到12.5μM至0.8pM的测定中的最终浓度范围。将0.25μL的化合物稀释液(100％DMSO)加入到在测定缓冲液(50mM TRIS(GIBCO，15567-027)，1mM EDTA(Fluka， 03690-100ml)，0.01％(v/v)Tween)中的9μL MAGL中。在振荡之后，将板在室温温育15min。为了使反应开始，加入在测定缓冲液中的10μL 2-花生四烯酰基甘油。测定中的最终浓度为50pMMAGL和8μM 2-花生四烯酰基甘油。在振荡并且在室温下温育30min之后，通过加入40μL的含有 4μM的d8-花生四烯酸的乙腈来猝灭反应。通过连接至三重四极质谱仪 (Agilent 6460)的在线SPE系统(Agilent Rapidfire)追踪花生四烯酸的量。在乙腈/水液体装置中使用C18SPE筒(G9205A)。依据花生四烯酸的质量跃迁303.1→259.1并且d8-花生四烯酸的质量跃迁311.1→267.0，质谱仪在负电喷雾模式下操作。基于强度比[花生四烯酸/d8-花生四烯酸]来计算化合物的活性。
表1
Figure BDA0002575121400000581
Figure BDA0002575121400000591
Figure BDA0002575121400000601
Figure BDA0002575121400000611
Figure BDA0002575121400000621
Figure BDA0002575121400000631
Figure BDA0002575121400000641
Figure BDA0002575121400000651
Figure BDA0002575121400000661
Figure BDA0002575121400000671
Figure BDA0002575121400000681
Figure BDA0002575121400000691
Figure BDA0002575121400000701
*在2-AG测定中测得的；如果没有其他指示(即*)，则活性是在4-NPA测定中测得的。
在一个方面，本发明提供如本文中所述的式(Ie)的化合物及其药用盐，其中如在本文中所述的MAGL测定中测量的，所述式(Ie)的化合物及其药用盐对于MAGL抑制具有的IC50低于25μM，优选低于10μM，更优选低于5μM。
在一个实施方案中，如在本文中所述的MAGL测定中测量的，如本文中所述的式(Ie)的化合物及其药用盐具有的IC50(MAGL抑制)值为 0.000001μM至25μM，特别的化合物具有的IC50值为0.000005μM至10 μM，进一步特别的化合物具有的IC50值为0.00005μM至5μM。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(Ie)的化合物及其药用盐，其中所述式(I)的化合物及其药用盐对于MAGL具有的IC50低于 25μM，优选低于10μM，更优选低于5μM。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(Ie)的化合物及其药用盐，其中所述式(Ie)的化合物及其药用盐对于MAGL具有的IC50低于 25μM，优选低于10μM，更优选低于5μM，这在包括以下步骤的测定中测量的：
a)提供式(Ie)化合物或其药用盐在DMSO中的溶液；
b)提供MAGL(重组野生型)在测定缓冲液(50mM三(羟基甲基)氨基甲烷；1mM乙二胺四乙酸)中的溶液；
c)将1μL的来自步骤a)的化合物溶液加入到来自步骤b)的19μL的 MAGL溶液；
d)将所述混合物在2000rpm振荡1min；
e)在室温温育15min；
f)加入20μL的乙酸4-硝基苯基酯在测定缓冲液(50mM三(羟基甲基) 氨基甲烷；1mM乙二胺四乙酸，6％EtOH)中的溶液；
g)将所述混合物在2000rpm振荡1min；
h)在室温温育15min；
i)第一次测量所述混合物在405nm的吸光度；
j)在室温再温育80min；
k)第二次测量所述混合物在405nm的吸光度；
l)从在k)测量的吸光度减去在i)测量的吸光度并计算吸光度的斜率；
其中：
i)在步骤f)之后，式(Ie)化合物或其药用盐在测定中的浓度在25 μM至1.7nM的范围内；
ii)在步骤f)之后，MAGL在测定中的浓度为1nM；
iii)在步骤f)之后，乙酸4-硝基苯基酯在测定中的浓度为300μM；并且
iv)将步骤a)至1)重复至少3次，每次利用不同浓度的式(Ie)的化合物或其药用盐。
使用本发明的化合物
在一个方面，本发明提供如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I) 的化合物，或其药用盐，其用作治疗活性物质。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I) 的化合物，或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍的用途。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症和/或神经退行性疾病的用途。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的神经退行性疾病的用途。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的癌症的用途。
在一个方面，本发明提供如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I) 的化合物，或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁、癌症和/或疼痛的用途。
在一个优选实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病和/或帕金森病的用途。
在一个特别优选的实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化的用途。
在一个方面，本发明提供如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I) 的化合物，或其药用盐，其用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症和 /或神经退行性疾病。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其用于治疗或预防哺乳动物的癌症。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其用于治疗或预防哺乳动物的神经退行性疾病。
在一个方面，本发明提供如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I) 的化合物，或其药用盐，其用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁、癌症和/或疼痛。
在一个优选实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病和/或帕金森病。
在一个特别优选的实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，其用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化。
在一个方面，本发明提供如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I) 的化合物，或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症和/或神经退行性疾病。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物的神经退行性疾病。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物的癌症。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I) 的化合物，或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁、癌症和/或疼痛。
在一个优选实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病和/或帕金森病。
在一个特别优选的实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化。
在一个方面，本发明提供一种用于治疗哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐。
在一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗哺乳动物的神经炎症和 /或神经退行性疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐。
在一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗哺乳动物的神经退行性疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文中所述的式 (Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐。
在一个方面，本发明提供一种用于治疗哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁和/或疼痛的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐。
在一个优选实施方案中，本发明提供一种用于治疗哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病和/或帕金森病的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐。
在一个特别优选的实施方案中，本发明提供一种用于治疗哺乳动物的多发性硬化的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐。
在一个方面，本发明提供一种用于预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐。
在一个实施方案中，本发明提供一种用于预防哺乳动物的神经炎症和 /或神经退行性疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐。
在一个实施方案中，本发明提供一种用于预防哺乳动物的神经退行性疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文中所述的式 (Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐。
在一个方面，本发明提供一种用于预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁和/或疼痛的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐。
在一个优选实施方案中，本发明提供一种用于预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病和/或帕金森病的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐。
在一个特别优选的实施方案中，本发明提供一种用于预防哺乳动物的多发性硬化的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文中所述的式(Ie)的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐。
药物组合物和施用
在一个方面，本发明提供一种药物组合物，其包含如本文所述的式(Ie) 的化合物，优选式(I)的化合物，或其药用盐，以及治疗惰性载体。
式(Ie)的化合物及其药用盐可以用作药物(例如以药物制剂的形式)。药物制剂可以内部地例如经口(例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式)、经鼻(例如以鼻喷雾剂的形式)或经直肠 (例如以栓剂的形式)施用。但是，施用也可以肠胃外地实现，例如肌肉内或静脉内(例如以注射液的形式)实现。
式(Ie)的化合物及其药用盐可以与药学上惰性的无机或有机佐剂一起加工以生产片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可以用作例如这样的用于片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的佐剂。
用于软明胶胶囊的合适佐剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
用于生产溶液和糖浆的合适佐剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于注射液的合适佐剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓剂的合适佐剂是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包含其他有治疗价值的物质。
剂量可以在很宽的范围内变化，并且当然将适合每种特定情况下的个体要求。通常，在经口施用的情况下，约0.1mg至20mg/千克体重，优选约0.5mg至4mg/千克体重(例如约300mg/人)的日剂量，优选分成1-3个单个剂量(例如其可以由相同的量组成)应该是合适的。然而，要清楚的是，当显示被指明时，可以超过本文给出的上限。
实施例
通过参考以下实施例将更充分地理解本发明。然而，权利要求不应被解释为限于这些实施例的范围。
在制备例获得对映体的混合物的情况下，可以通过本文所述的方法或本领域技术人员已知的方法如例如手性色谱法(例如，手性SFC)或结晶分离纯的对映体。
如果没有另外说明，所有反应实施例和中间体均在氩气气氛下制备。
中间体I-1
7-氧代-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯
步骤[A]5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡啶-2-甲腈
向在0℃冷却的(4-甲氧基苯基)甲醇(75.5g，546.4mmol)在DMF (1000mL)中的溶液中，分批加入在矿物油中的65％NaH分散体(32.8g， 819.6mmol)并将混合物在该温度下搅拌30min。然后，分批加入3-溴-6- 吡啶甲腈(CAS RN 97483-77-7，100.0g，546.4mmol)并将反应混合物在室温搅拌2小时。将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(3000mL)中，过滤并用EtOAc(3x 200mL)洗涤。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗制标题化合物(112g，85.3％)，为粉红色固体；MS(ESI)：m/z ＝241.1[M+H]+。
步骤[B][5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-吡啶基]甲胺
向5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡啶-2-甲腈(50.0g，208.1mmol)在甲醇(2000mL)中的溶液中，加入阮内镍(10.0g，170.4mmol)，接着加入氢氧化铵(20.0mL，266.7mmol)。然后在3.5巴的H2气氛下将反应混合物加热至50℃持续12小时。将反应混合物过滤并将所得的滤液在真空中浓缩，得到粗制标题化合物(50g，98.3％收率)，为深红色固体；MS(ESI)：m/z ＝245.3[M+H]+。
步骤[C]2-溴-N-[[5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-吡啶基]甲基]乙酰胺
向在0℃冷却的[5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-吡啶基]甲胺(43.6g，178.5mmol)在DCM(200mL)中的溶液中分批加入EDCI(34.1g，178.5 mmol)，接着加入溴乙酸(24.8g，178.5mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(200mL)中。将有机层分离，用更多饱和的NaHCO3水溶液(3x 50mL)、盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到粗制标题化合物(60.6g，93％收率)为深红色油状物；MS(ESI)：m/z＝367.2[M+2]+。
步骤[D]7-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1，2，4，6，9，9a-六氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-3- 酮
将2-溴-N-[[5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-吡啶基]甲基]乙酰胺(11.60 g，31.76mmol，1eq)溶解在CH3CN(150mL)中并在50℃搅拌12小时。将反应混合物在真空中浓缩以除去溶剂，将剩余物重新溶解在MeOH(150 mL)并冷却至0℃。然后，将硼氢化钠(12.01g，317.5mmol)小心地加入至反应混合物，将其在室温搅拌12小时。将混合物蒸发至干并且将剩余物通过硅胶急骤色谱(用在DCM中的1至10％MeOH梯度洗脱)纯化，得到粗产物。然后将该物质用EtOAc(50mL)研磨，过滤并在高真空下进一步干燥，得到标题化合物(3.1g，33.9％)，为黄色固体；MS(ESI)：m/z＝289.1 [M+H]+。
步骤[E]7-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2，3，4，6，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡 嗪
向在0℃冷却的7-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1，2，4，8，9，9a-六氢吡啶并 [1，2-a]吡嗪-3-酮(3.10g，10.7mmol)在THF(100mL)中的溶液中，小心地加入LiAlH4(1.02g，26.9mmol)，并将反应混合物加热至80℃持续2小时。将混合物冷却至0℃，用水(4mL)和20％NaHCO3水溶液(4mL)猝灭。将反应混合物过滤，用THF(3x20mL)洗涤并将所得的滤液在真空中浓缩，得到粗制标题化合物(2.9g，98％)，为黄色固体；MS(ESI)：m/z＝275.3 [M+H]+。
步骤[F]7-氧代-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯
向7-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2，3，4，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(2.9g，10.6mmol)在DCM(50mL)中的溶液中，加入TFA(10.0mL，10.57 mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩以除去溶剂，将剩余物重新溶解在CH3CN(50mL)中并冷却至0℃。然后，加入Na2CO3(3.3g，31.13mmol)，接着加入二碳酸二-叔丁酯(6.8g，31.1mmol) 并将反应混合物在室温搅拌12小时。将混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(3x100mL)萃取。合并的有机层用水(3x30mL)、盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将剩余物通过硅胶急骤色谱(用在 PE中的10至30％的EtOAc洗脱)纯化，得到标题化合物(2.62g，99.3％)，为浅黄色固体。
中间体I-2
2-(2-氯-3-甲氧基苯甲酰基)-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-酮
步骤[A](2-氯-3-甲氧基苯基)-[7-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1，3，4，6，9，9a-六 氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮
向在0℃冷却的2-氯-3-甲氧基苯甲酸(2.94g，15.75mmol)和7-[(4- 甲氧基苯基)甲氧基]-2，3，4，6，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(中间体I-1 [E]，3.6g，13.12mmol)在DMF(50mL)中的溶液中，加入TEA(5.6mL， 39.36mmol)，接着加入T3P(9.06g，19.68mmol)，然后将反应混合物加热至50℃持续12小时。将反应用水(100mL)稀释并用EtOAc(2x80mL)萃取。合并的有机层用水(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将剩余物通过二氧化硅急骤色谱(用50至100％ EtOAc-庚烷梯度洗脱)纯化，得到标题化合物(3.9g，67.1％)，为黄色固体； MS(ESI)：m/z＝443.2[M+H]+。
步骤[B]2-(2-氯-3-甲氧基苯甲酰基)-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡 嗪-7-酮
向冷却至0℃的(2-氯-3-甲氧基-苯基)-[7-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1，3，4，6，9，9a-六氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮(3.9g，8.8mmol)在DCM (50mL)中的溶液中，加入TFA(3.39mL，44mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩，将剩余物放入EtOAc中，倒入饱和NaHCO3水溶液(100mL)并将水层用EtOAc(2x 50mL)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将剩余物通过硅胶急骤色谱(用50至100％EtOAc-庚烷梯度洗脱)纯化，得到标题化合物 (2.1g，73.9％)，为浅黄色沫。MS(ESI)：m/z＝341.2[M+H2O+H]+。
中间体I-3
2-[2-氯-3-(二氟甲氧基)苯甲酰基]-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a] 吡嗪-7-酮
类似于中间体I-2制备中间体I-3，但在步骤[A]中使用2-氯-3-(二氟甲氧基)苯甲酸(CAS RN 1427432-41-4)，得到标题化合物，为灰白色泡沫。 MS(ESI)：m/z＝377.2[M+H2O+H]+。
中间体I-4
2-[2-氯-3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯甲酰基]-3，4，6，8，9，9a-六氢 -1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-酮
类似于中间体I-2制备中间体I-4，但在步骤[A]中使用2-氯-3-(2-氧杂 -6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯甲酸(中间体E-1)，得到标题化合物，为无色泡沫。 MS(ESI)：m/z＝408.3[M+H2O+H]+。
中间体A-1
(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
步骤[A]7-(4-氯苯基)-7-羟基-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 甲酸叔丁酯
向在0℃冷却的7-氧代-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(中间体I-1，1.0g，3.93mmol)在THF(30mL)中的溶液中，加入4-氯苯基溴化镁(在THF中的1M溶液，7.08mL，7.08mmol)并将反应混合物在室温搅拌2小时。将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(100mL)并用EtOAc(3x50mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将剩余物通过二氧化硅急骤色谱(用5％至25％ EtOAc-PE梯度洗脱)纯化，得到标题化合物(0.820g，56.8％)，为浅黄色油状物；MS(ESI)：m/z＝367.1[M+H]+。
步骤[B]7-(4-氯苯基)-2，3，4，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
向7-(4-氯苯基)-7-羟基-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(0.820g，2.24mmol)在DCM(25mL)中的溶液中，加入甲磺酸 (5.0mL，164mmol)，并将反应混合物在20℃搅拌48小时。将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(100mL)中并用DCM(3x50mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗制标题化合物(0.560g，)，为浅黄色油状物；MS(ESI)：m/z＝249.1[M+H]+。
步骤[C]外消旋-(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并 [1，2-a]吡嗪
向7-(4-氯苯基)-2，3，4，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(0.560g，～2.24mmol)和氧化镁(0.272g，6.75mmol)在EtOAc(60mL)中的溶液中，加入Pd/C(0.250g，2.25mmol)，并将混合物在室温在H2气氛下搅拌4 小时。将反应混合物过滤并将滤液在真空中浓缩。将剩余物通过制备型 HPLC(MeCN和在水中的0.1％的TFA，0～30％)纯化，并将含产物的溶液用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH～8，接着用EtOAc萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物(0.180g，31.8％)，为灰白色泡沫；MS(ESI)：m/z＝251.1[M+H]+。
步骤[D](7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡 嗪
将7-(4-氯苯基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(0.16g，0.640mmol)通过制备型手性HPLC(Daicel Chiralpak)分离，得到 (7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(0.064 g，36.3％)，为浅黄色固体；MS(ESI)：m/z＝251.0[M+H]+。
中间体A-2
(7S，9aS)-7-(4-氯苯基)八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
将7-(4-氯苯基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(中间体 A-1[C]，0.16g，0.64mmol)通过制备型手性HPLC(Daicel Chiralpack AY) 分离，得到标题化合物(0.061g，33％)，为浅黄色固体；MS(ESI)：m/z＝ 251.0[M+H]+。
中间体A-3
(7R，9aR)-7-苯基八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
类似于中间体A-1来制备中间体A-3，但在步骤[A]中使用苯基溴化镁(在THF中的1M溶液)，得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：m/z ＝217.2[M+H]+。
中间体A-4
外消旋-(7R，9aR)-7-(3，4-二氯苯基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并[1，2-a] 吡嗪
步骤[A]7-(三氟甲基磺酰基氧基)-1，3，4，8，9，9a-六氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲 酸叔丁酯
向在-78℃冷却的7-氧代-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 甲酸叔丁酯(中间体I-1，0.5g，1.97mmol)在THF(10mL)中的溶液中，逐滴加入双(三甲基甲硅烷基)胺基锂在THF(2.36mL，2.36mmol)中的1M 溶液，并将反应混合物在该温度下搅拌1小时。然后向混合物中逐滴加入 N-苯基三氟甲磺酰胺(0.77g，2.16mmol)在THF(5mL)中的溶液，将其温热至室温并再搅拌3小时。将混合物倒入饱和Na2CO3水溶液(50mL)中并用EtOAc(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并将滤液在真空中浓缩。将剩余物通过硅胶急骤色谱(用在PE中的10至35％EtOAc梯度洗脱)纯化，得到标题化合物(0.62g，81.6％)，为黄色油状物；MS(ESI)：m/z＝331.5[M+H]+。
步骤[B]7-(3，4-二氯苯基)-1，3，4，8，9，9a-六氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯
在密封试管中，将3，4-二氯苯基硼酸(0.296g，1.55mmol)、7-(三氟甲基磺酰基氧基)-1，3，4，8，9，9a-六氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(0.6g， 1.55mmol)、碳酸钠(0.658g，6.21mmol)混合在二
Figure BDA0002575121400000821
烷(16mL)和水(4mL) 中。然后，加入四(三苯基膦)钯(0.179g，0.160mmol)，并将反应混合物加热至110℃持续12小时。将反应混合物过滤并将所得的滤液在真空中浓缩。将剩余物通过硅胶急骤色谱(用在PE中的10至25％EtOAc梯度洗脱)纯化，得到标题化合物(0.27g，45.4％)，为浅黄色油状物；MS(ESI)：m/z ＝383.1[M+H]+。
步骤[C]7-(3，4-二氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸 叔丁酯
向7-(3，4-二氯苯基)-1，3，4，8，9，9a-六氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(0.24g，0.630mmol)和氧化镁(0.32g，7.94mmol)在EtOAc(50mL)中的溶液中，加入Pd/C(0.16g，1.76mmol)，并将混合物在室温在H2气氛下搅拌4小时。将反应混合物过滤并将滤液在真空中浓缩，得到粗制标题化合物(0.25g)，为浅黄色油状物；MS(ESI)：m/z＝385.1[M+H]+。
步骤[D]外消旋-(7R，9aR)-7-(3，4-二氯苯基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶 并[1，2-a]吡嗪
向7-(3，4-二氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(0.25g，～0.630mmol)中的溶液中，加入在二
Figure BDA0002575121400000822
烷(10mL)中的4M HCl 并将反应混合物在室温搅拌1小时。将溶液在真空中浓缩，并将剩余物通过制备型-HPLC(MeCN和在水中的0.1％的TFA，0～30％)纯化，得到作为TFA盐的标题化合物(0.093g，35.9％)，为灰白色固体；MS(ESI)：m/z＝ 285.0[M+H]+。
中间体A-5
外消旋-(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟-苯基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并[1，2-a] 吡嗪
类似于中间体A-4来制备中间体A-5，但在步骤[B]中使用3-氯-4-氟苯基硼酸，得到作为TFA盐的标题化合物，为灰白色固体；MS(ESI)：m/z ＝269.3[M+H]+。
中间体A-6
外消旋-(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，2，3，4，6，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-醇
步骤[A]7-(4-氯苯基)-7-羟基-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 甲酸叔丁酯
向在0℃冷却的7-氧代-3,4,6,8,9,9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(中间体A-1，0.5g，1.97mmol)在THF(15mL)中的溶液中，逐滴加入4-氯苯基溴化镁在THF(3.54mL，3.54mmol)中的1M溶液，同时将温度保持低于5℃，然后将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用 EtOAc稀释，倒入饱和NH4Cl水溶液(10mL)中并用EtOAc(25mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将剩余物通过硅胶急骤色谱(用0至50％EtOAc-庚烷梯度洗脱)纯化，得到标题化合物(0.164g，22.7％)，为粉红色固体；MS(ESI)：m/z＝367.4 [M+H]+。
步骤[B]7-(4-氯苯基)-1，2，3，4，6，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-醇
向7-(4-氯苯基)-7-羟基-3,4,6,8,9,9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(0.164g，0.447mmol)在二
Figure BDA0002575121400000831
烷(1.2mL)中的溶液中，加入在二
Figure BDA0002575121400000832
烷(1.12mL，4.47mmol)中的4M HCl并将反应混合物在室温搅拌4小时。将溶剂蒸发至干，并在高真空下进一步干燥，得到作为盐酸盐的粗制标题化合物(0.160g)，为黄色油状物。MS：267.2(M+H+)。
步骤[C]外消旋-(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，2，3，4，6，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2- a]吡嗪-7-醇
将7-(4-氯苯基)-1，2，3,4,6,8,9,9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-醇(0.160g) 通过制备型HPLC分离，得到标题化合物(0.030g，25.2％)，为黄色泡沫；MS(ESI)：m/z＝267.2[M+H]+。
中间体A-7
外消旋-(7R，9aS)-7-(4-氯苯基)-1，2，3，4，6，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-醇
将7-(4-氯苯基)-1，2，3，4，6，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-醇(中间体 A-6[B]，0.160g)通过制备型HPLC分离，得到标题化合物(0.020g，15.9％)，为黄色油状物；MS(ESI)：m/z＝267.2[M+H]+。
中间体B-1
2-氯-3-(3，5-二氟苯氧基)苯甲酸
步骤[A]2-氯-3-(3，5-二氟苯氧基)苯甲酸甲酯
在烧瓶中，2-氯-3-羟基-苯甲酸甲酯(0.1g，0.53mmol)、3，5-二氟苯基硼酸(0.083g，0.53mmol)、乙酸铜(II)(0.095g，0.53mmol)、三乙胺(0.07 mL，0.53mmol)和分子筛混合在DCM(10mL)中，并将反应混合物在室温搅拌20小时。将反应混合物过滤，用DCM洗涤并将滤液在真空中浓缩。将剩余物通过硅胶急骤色谱(用0至10％EtOAc-庚烷梯度洗脱)纯化，得到标题化合物(0.035g，21％)，为无色液体。
[B]2-氯-3-(3，5-二氟苯氧基)苯甲酸
向2-氯-3-(3，5-二氟苯氧基)苯甲酸甲酯(0.03g，0.1mmol)在THF(2 mL)、水(2mL)和甲醇(2mL)的混合物中的搅拌溶液中，加入LiOH(0.021 g，0.5mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将水层用2N HCl水溶液酸化至pH 3并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗制标题化合物(0.02g，69％)，为灰白色固体。
中间体B-2
2-氯-3-苯氧基-苯甲酸
类似于中间体B-1来制备中间体B-2，但在步骤[A]中使用苯基硼酸，得到标题化合物，为浅黄色固体。
中间体C-1 2-溴-3-(甲氧基甲基)苯甲酸
步骤[A]2-溴-3-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯
将2-溴-3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(CAS RN 750585-90-1，0.05g，0.162 mmol)和K2CO3(0.22g，0.162mmol)在MeOH(2mL)中的混合物加热至 80℃持续2小时。将溶剂在真空下除去，将剩余物放入EtOAc中并用水洗涤。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将剩余物通过硅胶急骤色谱(用0至40％EtOAc-庚烷梯度洗脱)纯化，得到标题化合物(0.035g，83％)，为无色油状物。
步骤[B]2-溴-3-(甲氧基甲基)苯甲酸
向2-溴-3-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯(0.032g，0.124mmol)在THF(0.5 mL)中的溶液中，加入1M LiOH水溶液(0.247mL，0.247mmol)并将反应混合物在室温搅拌5小时。将混合物用EtOAc稀释，倒入1M HCl并将水层用EtOAc萃取。合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗制标题化合物(0.023g，76％)，为无色固体。MS(ESI)： m/z＝243.2[M-H]-。
中间体D-1
4-氯-1-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸
步骤[A]4-氯-1-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯
向用冰浴冷却至0℃的4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(0.050 g，0.223mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中，加入在矿物油中的65％NaH 分散体(0.011g，0.289mmol)，并将反应在该温度下搅拌10分钟。然后，加入甲基碘(0.018mL，0.289mmol)并将反应混合物在室温搅拌1小时。将混合物用EtOAc稀释，倒入饱和NH4Cl水溶液中并将水层用EtOAc萃取。合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将剩余物通过硅胶急骤色谱(用0-30％EtOAc-庚烷梯度洗脱)纯化，得到标题化合物 (0.042g，79％)，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝239.2[M+H]+。
步骤[B]4-氯-1-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸
向4-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(0.04g，0.168mmol) 在THF(1mL)中的溶液中，加入LiOH的1M水溶液(0.335mL，0.335 mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，倒入1M HCl水溶液并将水层用EtOAc萃取。合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干，得到粗制标题化合物(0.028g，79％)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝211.1[M+H]+。
中间体D-2
4-氯-1-丙-2-基吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸
步骤[A]4-氯-1-丙-2-基吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯
向用冰浴冷却至0℃的4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(0.050 g，0.223mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中，加入在矿物油中的65％NaH 分散体(0.010g，0.267mmol)，并将反应在该温度下搅拌10分钟。然后，加入2-碘丙烷(0.027mL，0.267mmol)并将反应混合物在室温搅拌1小时。将混合物用EtOAc稀释，倒入水中并将水层用EtOAc萃取。合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将剩余物通过硅胶急骤色谱(用0-30％EtOAc-庚烷梯度洗脱)纯化，得到标题化合物(0.034g， 57％)，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝267.3[M+H]+。
步骤[B]4-氯-1-丙-2-基吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸
向4-氯-1-丙-2-基吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(0.032g，0.120mmol) 在THF(1mL)中的溶液中，加入LiOH的1M水溶液(0.240mL，0.240 mmol)，并将反应混合物加热至40℃持续6小时。将混合物用EtOAc稀释，倒入1M HCl水溶液中并且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到粗制标题化合物(0.028g， 97％)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝239.2[M+H]+。
中间体D-3
1-异丙基吲哚-4-甲酸
类似于中间体D-2来制备中间体D-3，但在步骤[A]中使用1H-吲哚-4- 甲酸甲酯，得到标题化合物，为白色固体。
中间体E-1 2-氯-3-丙-2-基氧基苯甲酸
步骤[A]2-氯-3-丙-2-基氧基苯甲酸甲酯
向2-氯-3-羟基苯甲酸甲酯(0.1g，0.536mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，逐滴加入Cs2CO3(0.210g，0.643mmol)，接着加入2-碘丙烷(0.080 mL，0.804mmol)，并将反应混合物加热至40℃持续2小时。将混合物用EtOAc稀释，倒入水中并将水层用EtOAc萃取。合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将剩余物通过硅胶急骤色谱(用0 至20％EtOAc-庚烷梯度洗脱)纯化，得到标题化合物(0.111g，91％)，为无色液体。MS(ESI)：m/z＝229.1[M+H]+。
步骤[B]2-氯-3-丙-2-基氧基苯甲酸
类似于中间体D-2[B]制备，得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI)： m/z＝215.1[M+H]+。
中间体E-2
2-氯-3-[(1-甲基吡唑-4-基)甲氧基]苯甲酸
类似于中间体E-1来制备中间体E-2，但在步骤[A]中使用4-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑盐酸盐(CAS RN 735241-98-2)，得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝267.3[M+H]+。
中间体E-3
2-氯-3-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯甲酸
类似于中间体E-1来制备中间体E-3，但在步骤[A]中使用4-(氯甲基) 噻唑盐酸盐(CAS RN 7709-58-2)，得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI)： m/z＝270.1[M+H]+。
中间体E-4
2-氯-3-[[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲氧基]苯甲酸
类似于中间体E-1来制备中间体E-4，但在步骤[A]中使用4-(氯甲基)-N-甲基苯甲酰胺(CAS RN 220875-88-7)，得到标题化合物，为白色固体；MS(ESI)：m/z＝320.1[M+H]+。
中间体E-5
2-氯-3-(2，2,2-三氟乙氧基)苯甲酸
类似于中间体E-1来制备中间体E-5，但在步骤[A]中使用1，1，1-三氟 -2-碘乙烷，得到标题化合物，为白色固体；MS(ESI)：m/z＝253.2[M-H]-。
中间体F-1
2-氯-3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯甲酸
步骤[A]2-氯-3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯甲酸甲酯
在密封试管中，将3-溴-2-氯苯甲酸甲酯(CAS RN 871224-19-0，0.250 g，1mmol)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(CAS RN 174-78-7，0.199g，2 mmol)、K3PO4(0.425g，2mmol)、Pd2(dba)3(0.092g，0.1mmol)和DavePhos (0.059g，0.150mmol)合并在甲苯(4mL)中。将反应混合物用氩气脱气，然后加热至100℃过夜。将混合物蒸发至干并将剩余物通过硅胶急骤色谱(用0至50％EtOAc-庚烷梯度洗脱)纯化，得到标题化合物(0.21g， 78.3％)，为深红色油状物。MS(ESI)：m/z＝268.3[M+H]+。
步骤[B]2-氯-3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯甲酸
向2-氯-3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯甲酸甲酯(0.21g，0.784 mmol)在THF(5mL)中的溶液中，加入1M LiOH水溶液(1.57mL，1.57 mmol)，并将反应混合物加热至50℃持续4小时。将混合物用1M HCl 水溶液酸化至pH 4，倒入2-甲基四氢呋喃(50mL)中，然后加入过量的 Na2SO4。将混合物剧烈搅拌1小时，过滤并在真空中浓缩，得到粗制标题化合物(0.233g，93.7％)，为浅黄色固体。MS(ESI)：m/z＝254.2[M+H]+。
中间体F-2
(E)-2-氯-3-(2-环丙基乙烯基)苯甲酸
步骤[A]2-氯-3-(三氟甲基磺酰基氧基)苯甲酸甲酯
向2-氯-3-羟基苯甲酸甲酯(CAS RN 1125632-11-2，0.1g，0.536mmol) 在DCM(1mL)中的溶液中，加入TEA(0.090mL，0.643mmol)，接着加入1，1，1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(0.307g，0.858mmol) 并将反应混合物在室温搅拌6小时。将反应用DCM稀释，倒入水中并将水层用DCM萃取。合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将剩余物通过硅胶急骤色谱(用0至100％EtOAc-庚烷梯度洗脱)纯化，得到标题化合物(0.15g，87.8％)，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝319.0 [M+H]+。
步骤[B](E)-2-氯-3-(2-环丙基乙烯基)苯甲酸甲酯
在密封试管中，将2-氯-3-(三氟甲基磺酰基氧基)苯甲酸甲酯(0.1g， 0.314mmol)和(E)-2-(2-环丙基乙烯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷 (CAS RN 849061-99-0，0.067g，0.345mmol)混合在DMF(1mL)中。然后，加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.022g，0.031mmol)，接着加入1M Na2CO3水溶液(0.941mL，0.941mmol)，并将反应混合物加热至80℃过夜。将混合物用EtOAc稀释，通过Dicalite塞过滤并用EtOAc洗涤。将滤液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将剩余物通过硅胶急骤色谱(用0至20％EtOAc-庚烷梯度洗脱)纯化，得到标题化合物(0.022， 29％)，为灰白色固体；MS(ESI)：m/z＝237.1[M+H]+。
步骤[C](E)-2-氯-3-(2-环丙基乙烯基)苯甲酸
向(E)-2-氯-3-(2-环丙基乙烯基)苯甲酸甲酯(0.022g，0.093mmol)在 THF(0.75mL)中的溶液中，加入1M LiOH水溶液(0.279mL，0.279mmol)，并将反应混合物在50℃搅拌过夜。将混合物用2M HCl水溶液酸化并将水层用EtOAc萃取。合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗制标题化合物(0.018，87％)，为浅黄色固体；MS (ESI)：m/z＝233.1[M+H]+。
实施例1
[(7R,9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(3-苯氧基苯基)甲酮
在烧瓶中，将(7R,9aR)-7-(4-氯苯基)八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(中间体A-1，0.04g，0.160mmol)、3-苯氧基苯甲酸(0.034g，0.160mmol)和 HATU(0.073g，0.191mmol)混合在DMF(0.5mL)中。然后，加入Hünig 碱(0.084mL，0.479mmol)并将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应用EtOAc稀释，倒入水中并且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将剩余物通过硅胶急骤色谱 (用0至100％EtOAc-庚烷梯度洗脱)纯化，得到标题化合物(0.05g，70％)，为无色非结晶固体；MS(ESI)：m/z＝447.2[M+H]+。
类似于对于实施例1的制备所描述的程序，通过使用所示的中间体和 /或市售化合物并使用所提及的纯化方法如制备型HPLC(Gemini NX柱)、硅胶急骤色谱或制备型手性HPLC(Daicel Chiralpack柱)来制备以下表2 中所列出的实施例。
表2
Figure BDA0002575121400000901
Figure BDA0002575121400000911
Figure BDA0002575121400000921
Figure BDA0002575121400000931
Figure BDA0002575121400000941
Figure BDA0002575121400000951
Figure BDA0002575121400000961
Figure BDA0002575121400000971
Figure BDA0002575121400000981
Figure BDA0002575121400000991
Figure BDA0002575121400001001
实施(例46和47
[(7R，9aR)-7-(3，4-二氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-溴-3-甲氧基苯基)甲酮和[(7S，9aS)-7-(3，4-二氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a- 八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-溴-3-甲氧基苯基)甲酮
在烧瓶中，将外消旋-(7R，9aR)-7-(3，4-二氯苯基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢 -1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(中间体A-4，0.085g，0.210mmol)、在DMF中的丙基膦酸酐的50％溶液(0.108g，0.230mmol)和2-溴-3-甲氧基-苯甲酸 (0.052g，0.220mmol)混合在DMF(2mL)中，并用冰浴冷却至0℃。然后，加入Huenig碱(0.09mL，0.530mmol)并将反应混合物在室温搅拌12 小时。将混合物用饱和Na2CO3水溶液(10mL)稀释并用EtOAc(3x10mL) 萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将剩余物通过硅胶急骤色谱(用50至100％EtOAc-庚烷梯度洗脱)纯化，得到外消旋-(7R,9aR)-[7-(3，4-二氯苯基)-1，3,4,6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a] 吡嗪-2-基]-(2-溴-3-甲氧基-苯基)甲酮(0.042g，39.6％)，为灰白色固体。将该材料通过制备型手性HPLC(DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*50mm,10um)，洗脱剂：0.1％NH3.H2O IPA，60％)分离，分别得到[(7S,9aS)-7-(3，4-二氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(2-溴-3-甲氧基-苯基)甲酮(实施例47，0.014g，33.7％)和 [(7R，9aR)-7-(3，4-二氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(2-溴-3-甲氧基-苯基)甲酮(实施例46，0.015g，34.8％)，为白色固体； MS(ESI)：m/z＝499.2[M+3H]+。
类似于对于实施例46和47的制备所描述的程序，通过使所示的中间体和/或市售化合物反应并使用所提及的纯化方法如制备型HPLC (Gemini NX柱)、硅胶急骤色谱或手性分离方法如制备型手性HPLC或 SFC来制备以下表3中所列出的实施例。
表3
Figure BDA0002575121400001011
实施例50
4-[[3-[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-羰基]-2- 氯苯氧基]甲基]吡唑-1-甲酸叔丁酯
向[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯-3-羟基苯基)甲酮(实施例32，0.04g，0.108mmol)和K2CO3(0.045g， 0.324mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入4-(溴甲基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(42.2mg，162μmol，Eq：1.5)，接着加入KI(0.002g，0.011mmol)，并将反应混合物在60℃搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，倒入饱和 NaHCO3水溶液中并将水层用EtOAc萃取。合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将剩余物通过硅胶急骤色谱(用0至100％ EtOAc-庚烷梯度洗脱)纯化，得到标题化合物(0.035g，59％)。为白色泡沫。 MS(ESI)：m/z＝551.5[M+H]+。
实施例51
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-氯 -3-(1H-吡唑-4-基甲氧基)苯基]甲酮
向4-[[3-[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-羰基]-2-氯苯氧基]甲基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(实施例50，0.032g，0.058mmol) 在MeOH(1mL)中的溶液中，加入在二
Figure BDA0002575121400001022
烷(0.073mL，0.290mmol)中的 4M HCl，并将反应混合物在室温搅拌3小时。将溶剂蒸发至干并将剩余物在二异丙基醚中研磨，滤出并在高真空中进一步干燥，得到作为盐酸盐的标题化合物(0.02g，66％)，为白色固体。MS：451.4(M+H+)。
类似于对于实施例50的制备所描述的程序，通过使实施例32和所示的市售化合物反应并使用所提及的纯化方法如制备型HPLC(Gemini NX 柱)或硅胶急骤色谱来制备以下表4中所列出的实施例。
表4
Figure BDA0002575121400001021
实施例72和73
(2-氯-3-甲氧基苯基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-7-羟基-3，4，6，8，9，9a- 六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮和(2-氯-3-甲氧基苯基)-[外消旋 -(7R，9aS)-7-(4-氯苯基)-7-羟基-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]甲酮。
向在0℃冷却的2-(2-氯-3-甲氧基-苯甲酰基)-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-酮(中间体I-2，0.2g，0.620mmol)在THF(10mL)中的溶液中，逐滴加入4-氯苯基溴化镁在THF(1.86mL，1.86mmol)中的1M 溶液，同时将温度保持低于5℃，然后将反应混合物在室温搅拌3小时。将混合物用EtOAc稀释，倒入饱和NH4Cl水溶液(30mL)中并用EtOAc(2 x30mL)萃取。合并的有机层用水(2x30mL)、盐水(10mL)洗涤，用 Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将剩余物通过制备型HPLC纯化，分别得到(2-氯-3-甲氧基苯基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-7-羟基 -3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮(实施例72)和(2-氯-3- 甲氧基苯基)-[外消旋-(7R，9aS)-7-(4-氯苯基)-7-羟基-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H- 吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮(实施例73)，为浅黄色固体；MS(ESI)：m/z＝ 435.3[M+H]+。
实施例72-A和72-B
[(7S，9aS)-7-(4-氯苯基)-7-羟基-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(2-氯-3-羟基-苯基)甲酮和[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-7-羟基-3，4，6，8，9，9a- 六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯-3-羟基-苯基)甲酮
将(2-氯-3-甲氧基苯基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-7-羟基 -3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮(实施例72)通过制备型手性HPLC(DAICELCHIRALCEL AY-3(50×4.6mm，3um)，洗脱剂：在MeOH中的0.05％DEA，40％)分离，分别得到[(7S，9aS)-7-(4-氯苯基)-7- 羟基-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯-3-羟基-苯基)甲酮(实施例72-A，0.009g，4.2％)和[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-7-羟基 -3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯-3-羟基-苯基)甲酮(实施例72-B，0.012g，3.2％)，为浅黄色固体；MS(ESI)：m/z＝435.1[M+H]+。
实施例73-A和73-B
[(7S，9aR)-7-(4-氯苯基)-7-羟基-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 基]-(2-氯-3-羟基-苯基)甲酮和[(7R，9aS)-7-(4-氯苯基)-7-羟基-3，4，6，8，9，9a- 六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯-3-羟基-苯基)甲酮
将(2-氯-3-甲氧基苯基)-[外消旋-(7R，9aS)-7-(4-氯苯基)-7-羟基 -3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮(实施例73)通过制备型手性HPLC(DAICELCHIRALCEL AD-3(50×4.6mm，3um)，洗脱剂：在 MeOH中的0.05％DEA，40％)分离，分别得到[(7S，9aR)-7-(4-氯苯基)-7- 羟基-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基) 甲酮(实施例73-A，0.004g，1.4％)和[(7R，9aS)-7-(4-氯苯基)-7-羟基 -3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮(实施例73-B，0.002g，0.7％)，为浅黄色固体；MS(ESI)：m/z＝435.3 [M+H]+。
类似于对于实施例72和73的制备所描述的程序，通过使所示的中间体和市售化合物反应并使用所提及的纯化方法如制备型HPLC (Gemini NX柱)、硅胶急骤色谱或手性分离方法如制备型手性HPLC或SFC来制备以下表5中所列出的实施例。
表5
Figure BDA0002575121400001041
Figure BDA0002575121400001051
实施例78
(2-氯-3-甲氧基苯基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-7-氟-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮
向在-78℃冷却的(2-氯-3-甲氧基苯基)-[外消旋-(7R，9aS)-7-(4-氯苯基)-7-羟基-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮(实施例73， 0.2g，0.460mmol)在DCM(1mL)中的溶液中，小心地逐滴加入DAST (1.11g，6.89mmol)，并将反应混合物在该温度下搅拌3小时。将混合物用DCM稀释，倒入饱和Na2CO3水溶液(30mL)中并且水层用DCM(3x30 mL)萃取。合并的有机物用水(2x20mL)、盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将剩余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(0.023g，10.8％)，为粉红色固体；MS(ESI)：m/z＝437.2[M+H]+。
实施例79
(2-氯-3-甲氧基苯基)-[外消旋-(7R，9aS)-7-(4-氯苯基)-7-氟-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮
类似于实施例78制备实施例79，但使用(2-氯-3-甲氧基苯基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-7-羟基-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪 -2-基]甲酮(实施例72)，得到标题化合物(0.010g，4.8％)，为浅黄色固体；MS(ESI)：m/z＝437.2[M+H]+。
实施例80
(2-氯-3-甲氧基苯基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-7-甲氧基 -3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮
向在0℃冷却的(2-氯-3-甲氧基苯基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-7-羟基-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮(实施例72， 0.190g，0.440mmol)在THF(1mL)中的溶液中，加入在矿物油中的65％ NaH分散体(0.035g，0.870mmol)，并将反应混合物搅拌30分钟。然后，加入MeI(0.186g，1.31mmol)并将反应混合物在室温搅拌12小时。将混合物用EtOAc稀释，倒入饱和NH4Cl水溶液(20mL)中并将水层用EtOAc (3x 20mL)萃取。合并的有机层用水(2x 10mL)、盐水(10mL)洗涤，用 Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将剩余物通过制备型HPLC，得到标题化合物(0.037g，18.6％)，为白色固体；MS(ESI)：m/z＝449.3[M+H]+。
实施例81
(2-氯-3-甲氧基苯基)-[外消旋-(7R，9aS)-7-(4-氯苯基)-7-甲氧基-3，4，6，8，9，9a- 六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮
类似于实施例80来制备实施例81，但使用(2-氯-3-甲氧基苯基)-[外消旋-(7R，9aS)-7-(4-氯苯基)-7-羟基-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮(实施例73)，得到标题化合物(0.015g，7.1％)，为白色固体； MS(ESI)：m/z＝449.2[M+H]+。
实施例82和83
(2-氯-3-甲氧基苯基)-[外消旋-(7R，9aS)-7-甲基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并 [1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮和(2-氯-3-甲氧基苯基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-甲基 -1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮
步骤[A](2-氯-3-甲氧基苯基)(7-亚甲基六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(6H)- 基)甲酮
向在0℃冷却的甲基三苯基溴化鏻(0.283g，1.02mmol)在THF(10 mL)中的溶液中，逐滴加入双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.39mL，1.39 mmol)在THF中的1M溶液并将反应混合物搅拌1小时。然后，逐滴加入 2-(2-氯-3-甲氧基-苯甲酰基)-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-酮 (中间体I-2，0.3g，0.930mmol)在THF(5mL)中的溶液，然后使混合物温热至室温并搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释，倒入饱和NH4Cl水溶液(10mL)中并用EtOAc(3x5mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用 Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将剩余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(0.080g，26.8％)，为浅黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝321.0 [M+H]+。
步骤[B](2-氯-3-甲氧基苯基)-[外消旋-(7R，9aS)-7-甲基-1，3，4，6，7，8，9，9a- 八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮和(2-氯-3-甲氧基苯基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-甲基- 1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮
向(2-氯-3-甲氧基-苯基)-(7-亚甲基-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)甲酮(0.6g，0.190mmol)和氧化镁(0.038g，0.940mmol)在EtOAc (5mL)中的溶液中，加入湿Pd/C(CAS RN 7440-05-3，0.030g)，并将反应混合物在室温在H2气氛下搅拌4小时。将反应混合物滤出并将滤液在真空中浓缩。将剩余物通过制备型HPLC纯化，分别得到(2-氯-3-甲氧基苯基)-[外消旋-(7R，9aS)-7-甲基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基] 甲酮(实施例82，0.019g，31.4％)和(2-氯-3-甲氧基苯基)-[外消旋 -(7R，9aR)-7-甲基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮(实施例83，0.008g，12.4％)，为白色固体；MS(ESI)：m/z＝323.1[M+H]+。
实施例84
(2-氯-3-甲氧基苯基)-[外消旋-(7R，9aS)-7-(2-甲基丙氧基)-1，3，4，6，7，8，9，9a- 八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮
步骤[A](2-氯-3-甲氧基-苯基)-[外消旋-(7R，9aS)-7-[(4-甲氧基苯基)甲氧 基]-9a-甲基-3，4，6，7，8，9-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮
向(2-氯-3-甲氧基-苯基)-[7-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1，3，4，6，9，9a-六氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮(中间体I-2[A]，0.6g，1.35mmol)和氧化镁 (0.120g，1.35mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中，加入湿Pd/C(CAS RN 7440-05-3，0.06g)，并将反应混合物在H2气氛下在室温搅拌12小时。将反应混合物滤出并将滤液在真空中浓缩，得到粗制标题化合物(0.6g， 99.5％)，为黄色油状物；MS(ESI)：m/z＝445.3[M+H]+。
步骤[B](2-氯-3-甲氧基-苯基)-[外消旋-(7R，9aS)-7-羟基-9a-甲基-3，4，6，7， 8，9-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮
向2-氯-3-甲氧基-苯基)-[外消旋-(7R，9aS)-7-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-9a-甲基-3，4，6，7，8，9-六氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲酮(0.5g，1.12 mmol)和对甲苯磺酰胺(0.104g，0.560mmol)在1，4-二
Figure BDA0002575121400001081
烷(10mL)中的溶液中，逐滴加入三氟甲磺酸(0.084.g，0.560mmol)，并将反应混合物在室温搅拌12小时。将混合物在真空中浓缩并将剩余物通过硅胶急骤色谱纯化，得到粗制标题化合物(0.45g)，为无色固体；MS(ESI)：m/z＝325.1 [M+H]+。
步骤[C](2-氯-3-甲氧基-苯基)-[外消旋-(7R，9aS)-9a-甲基-7-(2-甲基烯丙基 氧基)-3，4，6，7，8，9-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮
向在0℃冷却的(2-氯-3-甲氧基-苯基)-[外消旋-(7R，9aS)-7-羟基-9a-甲基-3，4，6，7，8，9-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮(0.1g，粗品)在DMF (1mL)中的溶液中，分批加入在矿物油中的65％NaH分散体(0.015g， 0.370mmol)，并将反应混合物搅拌30分钟。然后，加入3-溴-2-甲基丙烯 (0.125g，0.920mmol)并将反应混合物在室温搅拌12小时。将混合物用 EtOAc稀释，倒入水(10mL)中并用EtOAc(2x20mL)萃取。合并的有机层用水(2x10mL)、盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到粗制标题化合物(0.1g，85.7％)，为无色固体；MS(ESI)：m/z＝379.3 [M+H]+。
步骤[D](2-氯-3-甲氧基苯基)-[外消旋-(7R，9aS)-7-(2-甲基烯丙氧基)-1，3，4， 6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮
向(2-氯-3-甲氧基-苯基)-[外消旋-(7R，9aS)-9a-甲基-7-(2-甲基烯丙基氧基)-3，4，6，7，8，9-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮(0.1g，0.260mmol) 和氧化镁(0.03g，0.750mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中，加入湿Pd/C (CAS RN 7440-05-3，0.01g)，并将反应混合物在H2气氛下在室温搅拌12 小时。将反应混合物滤出并将滤液在真空中浓缩。将剩余物通过制备型HPLC，得到标题化合物(0.033g，31.9％)，为无色固体；MS(ESI)：m/z＝ 381.1[M+H]+。
实施例85
(1，3-二甲基噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮
类似于例如实施例60，从中间体A-5和1，3-二甲基噻吩并[2，3-c]吡唑 -5-甲酸开始来制备实施例85。
实施例86
式(I)的化合物可以以本身已知的方式用作用于生产以下组成的片剂的活性成分：
Figure BDA0002575121400001091
实施例87
式(I)的化合物可以以本身已知的方式用作用于生产以下组成的胶囊的活性成分：
Figure BDA0002575121400001092

Claims (39)

1.一种式(Ie)的化合物
Figure FDA0002575121390000011
或其药用盐，其中：
R1a选自由以下各项组成的组：
(i)C1-6-烷基；
(ii)C1-6-烷氧基；和
(iii)被R2、R3、R4、R5和R6取代的芳基，或它们的组合；
R1选自由以下各项组成的组：
(i)被R8、R9和R10取代的芳基；和
(ii)被R11和R12取代的杂芳基；
R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷氧基，卤代烷氧基，羟基，氨基，-NH-烷基，-N(烷基)2和氰基；
R7选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷氧基，环烷基氧基和羟基；
R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，羟基，烷氧基，氰基，烷氧基烷基，卤代烷氧基，卤素，烷基，卤代烷基，烷硫基，氨基，-NH-烷基，-N(烷基)2，-NH-芳基，-NH-杂芳基和基团
Figure FDA0002575121390000012
R13选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷基，氧代，氨基甲酰基，取代的氨基甲酰基和烷氧基羰基，其中所述取代的氨基甲酰基在氮原子处被一个至两个烷基取代基取代；
R14是氢或卤素；
L选自由以下各项组成的组：共价键，-CH＝CH-，-O-，-CH2O-，-OCH2-，-CH2-和-CH2CH2-；并且
A选自由以下各项组成的组：芳基，杂芳基，环烷基和杂环基；
条件是，所述式(Ie)的化合物不是(4-氟苯基)-[7-(4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮。
2.根据权利要求1所述的式(Ie)的化合物，其中所述化合物是式(I)的化合物
Figure FDA0002575121390000021
其中：
R1选自由以下各项组成的组：
(i)被R8、R9和R10取代的芳基；和
(ii)被R11和R12取代的杂芳基，
R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷氧基，卤代烷氧基，羟基，氨基，-NH-烷基，-N(烷基)2和氰基；
R7选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷氧基，环烷基氧基和羟基；
R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，羟基，烷氧基，氰基，烷氧基烷基，卤代烷氧基，卤素，烷基，卤代烷基，烷硫基，氨基，-NH-烷基，-N(烷基)2，-NH-芳基，-NH-杂芳基和基团
Figure FDA0002575121390000022
R13选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷基，氨基甲酰基，取代的氨基甲酰基和烷氧基羰基，其中所述取代的氨基甲酰基在氮原子处被一个至两个烷基取代基取代；
R14是氢或卤素；
L选自由以下各项组成的组：共价键，-CH＝CH-，-O-，-CH2O-，-OCH2-，-CH2-和-CH2CH2-；并且
A选自由以下各项组成的组：芳基，杂芳基，环烷基和杂环基。
3.根据权利要求1所述的式(Ie)的化合物，其中所述化合物是式(Ia)的化合物
Figure FDA0002575121390000031
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1所述的式(Ie)的化合物，其中所述化合物是式(Ib)的化合物
Figure FDA0002575121390000032
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1所述的式(Ie)的化合物，其中所述化合物是式(Ic)的化合物
Figure FDA0002575121390000033
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如权利要求1中所定义。
6.根据权利要求1所述的式(Ie)的化合物，其中所述化合物是式(Id)的化合物
Figure FDA0002575121390000034
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如权利要求1中所定义。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的式(Ie)的化合物或其药用盐，其中
R1选自由以下各项组成的组：
(i)被R8、R9和R10取代的芳基；和
(ii)被R11和R12取代的杂芳基；
R8选自由以下各项组成的组：羟基，烷氧基，氰基，烷氧基烷基，卤代烷氧基，卤素，烷基，卤代烷基和基团
Figure FDA0002575121390000041
R9是氢或卤素；
R10是氢或卤素；
R11选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷基，烷氧基和烷硫基；
R12选自由以下各项组成的组：氢，卤素和烷基；
R13选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷基，氨基甲酰基，取代的氨基甲酰基和烷氧基羰基，其中所述取代的氨基甲酰基在氮原子处被一个至两个烷基取代基取代；
R14是氢或卤素；
L选自由以下各项组成的组：共价键，-CH＝CH-，-O-和-CH2O-；并且
A选自由以下各项组成的组：芳基，杂芳基，环烷基和杂环基。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的式(Ie)的化合物或其药用盐，其中
R1选自由以下各项组成的组：
(i)被R8、R9和R10取代的芳基；和
(ii)被R11和R12取代的杂芳基；
R8选自由以下各项组成的组：烷氧基，卤代烷氧基，烷基和基团
Figure FDA0002575121390000042
R9是卤素；
R10是氢或卤素；
R11选自由以下各项组成的组：氢，烷基和烷硫基；
R12选自由以下各项组成的组：氢，卤素和烷基；
R13是氢；
R14是氢；
L是共价键或-CH2O-；并且
A是杂芳基或杂环基。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的式(Ie)的化合物或其药用盐，其中
R1选自由以下各项组成的组：
(i)被R8、R9和R10取代的苯基；和
(ii)被R11和R12取代的杂芳基，其中所述杂芳基选自由以下各项组成的组：吲哚基，吡咯并[2，3-b]吡啶基，1，3-苯并噻唑基，噻唑并[5，4-b]吡啶基，1H-吲唑-5-基，噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基和吡唑并[3，4-b]吡啶基；
R8选自由以下各项组成的组：甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，甲基和基团
Figure FDA0002575121390000051
R9是Cl或Br；
R10是氢或F；
R11选自由以下各项组成的组：氢，甲基和甲硫基；
R12选自由以下各项组成的组：氢，Cl和甲基；
R13是氢；
R14是氢；
L是共价键或-CH2O-；并且
A是噻唑基、吡唑基或2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的式(Ie)的化合物或其药用盐，其中R2是氢。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的式(Ie)的化合物或其药用盐，其中R3选自由以下各项组成的组：氢和卤素。
12.根据权利要求1-9中任一项所述的式(Ie)的化合物，其中R3选自由以下各项组成的组：氢和Cl。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的式(Ie)的化合物或其药用盐，其中R4选自由以下各项组成的组：氢和卤素。
14.根据权利要求1-12中任一项所述的式(Ie)的化合物或其药用盐，其中R4选自由以下各项组成的组：氢，F和Cl。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的式(Ie)的化合物或其药用盐，其中R5是氢。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的式(Ie)的化合物或其药用盐，其中R6是氢。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的式(Ie)的化合物或其药用盐，其中R7选自由以下各项组成的组：氢，F，甲氧基和羟基。
18.根据权利要求1所述的式(Ie)的化合物或其药用盐，其中
R1a选自由以下各项组成的组：
(i)C1-6-烷基；
(i)C1-6-烷氧基；和
(ii)被R2、R3、R4、R5和R6取代的芳基，或它们的可能组合；
R1选自由以下各项组成的组：
(i)被R8、R9和R10取代的芳基；和
(ii)被R11和R12取代的杂芳基；
R2、R5和R6是氢；
R3和R4独立地选自由氢和卤素组成的组；
R7选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷氧基和羟基；
R8选自由以下各项组成的组：羟基，烷氧基，氰基，烷氧基烷基，卤代烷氧基，卤素，烷基，卤代烷基和基团
Figure FDA0002575121390000061
R9是氢或卤素；
R10是氢或卤素；
R11选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷基，烷氧基和烷硫基；
R12选自由以下各项组成的组：氢，卤素和烷基；
R13选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷基，氨基甲酰基，取代的氨基甲酰基和烷氧基羰基，其中所述取代的氨基甲酰基在氮原子处被一个至两个烷基取代基取代；
R14是氢或卤素；
L选自由以下各项组成的组：共价键，-CH＝CH-，-O-和-CH2O-；并且
A选自由以下各项组成的组：芳基，杂芳基，环烷基和杂环基。
19.根据权利要求1所述的式(Ie)的化合物或其药用盐，其中
R1a是被R2、R3、R4、R5和R6取代的芳基，或它们的可能组合；
R1选自由以下各项组成的组：
(i)被R8、R9和R10取代的芳基；和
(ii)被R11和R12取代的杂芳基；
R2、R5和R6是氢；
R3和R4独立地选自由氢和卤素组成的组；
R7选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷氧基和羟基；
R8选自由以下各项组成的组：烷氧基，卤代烷氧基，烷基和基团
Figure FDA0002575121390000071
R9是卤素；
R10是氢或卤素；
R11选自由以下各项组成的组：氢，烷基和烷硫基；
R12选自由以下各项组成的组：氢，卤素和烷基；
R13是氢；
R14是氢；
L是共价键或-CH2O-；并且
A是杂芳基或杂环基。
20.根据权利要求1所述的式(Ie)的化合物或其药用盐，其中
R1a是被R2、R3、R4、R5和R6取代的苯基，或它们的可能组合；
R1选自由以下各项组成的组：
(i)被R8、R9和R10取代的苯基；和
(ii)被R11和R12取代的杂芳基，其中所述杂芳基选自由以下各项组成的组：吲哚基，吡咯并[2，3-b]吡啶基，1，3-苯并噻唑基，噻唑并[5，4-b]吡啶基，1H-吲唑-5-基，噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基和吡唑并[3，4-b]吡啶基；
R2、R5和R6是氢；
R3选自由以下各项组成的组：氢和Cl；
R4选自由以下各项组成的组：氢，F和Cl；
R7选自由以下各项组成的组：氢，F，甲氧基和羟基；
R8选自由以下各项组成的组：甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，甲基和基团
Figure FDA0002575121390000081
R9是Cl或Br；
R10是氢或F；
R11选自由以下各项组成的组：氢，甲基和甲硫基；
R12选自由以下各项组成的组：氢，Cl和甲基；
R13是氢；
R14是氢；
L是共价键或-CH2O-；并且
A是噻唑基、吡唑基或2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基。
21.根据权利要求1所述的式(Ie)的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(3-苯氧基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯-3-甲基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-溴-3-甲氧基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-溴-3-甲氧基苯基)甲酮；盐酸盐；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[3-(3，5-二氟苯氧基)苯基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-溴-3-甲氧基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯-3-甲氧基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-(三氟甲氧基)苯基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(1H-吲哚-4-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯-6-氟苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氟-3-甲基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯-4-氟-3-甲基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(3-氯-2-甲基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(4-氯-6-甲基吡啶-3-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2，4-二甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(7-氯-2-甲硫基-[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(1-苯并噻吩-4-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-溴-3-甲基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-(三氟甲基)苯基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯-3-苯氧基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯-3-甲基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯-3-甲基苯基)甲酮；盐酸盐；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯-5-氟-3-甲基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-溴-3-(甲氧基甲基)苯基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(1H-吲哚-4-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(1-甲基吲哚-4-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯-3-羟基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(3-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(1-甲基-2，3-二氢吲哚-4-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(1-丙-2-基吲哚-4-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯-3-丙-2-基氧基苯基)甲酮；盐酸盐；
3-[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-羰基]-2-氯苯甲腈；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(4-氯-1-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-氯-3-[(1-甲基吡唑-4-基)甲氧基]苯基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(4-氯-1-丙-2-基吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲酮；
[(7S，9aS)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-溴-3-甲氧基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(4-氯-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(1-苯并呋喃-4-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(4-氯-1-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-氯-3-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]甲酮；
4-[[3-[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-羰基]-2-氯苯氧基]甲基]-N-甲基苯甲酰胺；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(4-氯-1-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(3，4-二氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-溴-3-甲氧基苯基)甲酮；
[(7S，9aS)-7-(3，4-二氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-溴-3-甲氧基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-氯-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基甲酮；
4-[[3-[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-羰基]-2-氯苯氧基]甲基]吡唑-1-甲酸叔丁酯；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-氯-3-(1H-吡唑-4-基甲氧基)苯基]甲酮；盐酸盐；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-氯-3-(哒嗪-3-基甲氧基)苯基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-氯-3-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-氯-3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]甲酮；
3-[(E)-2-[4-[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-羰基]苯基]乙烯基]-2-溴-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[(E)-2-[4-[(7S，9aS)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-羰基]苯基]乙烯基]-2-溴-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[(E)-2-[4-[(7S，9aS)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-羰基]-3-溴-苯基]乙烯基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[(E)-2-[4-[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-羰基]-3-溴-苯基]乙烯基]-N-甲基-苯甲酰胺；
[(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯-3-甲氧基苯基)甲酮；
[(7S，9aS)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯-3-甲氧基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-氯-3-[(E)-2-环丙基乙烯基]苯基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(4-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)甲酮；
(4-氯-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(4-氯-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)甲酮；
[(7S，9aS)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(4-氯-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)甲酮；
(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
[(7S，9aS)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)甲酮；
(3-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
(3-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
(4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)甲酮；
[(7S，9aS)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)甲酮；
(4-氯-3-甲基-[1，2]
Figure FDA0002575121390000131
唑并[5，4-b]吡啶-5-基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(4-氯-3-甲基-[1，2]
Figure FDA0002575121390000132
唑并[5，4-b]吡啶-5-基)甲酮；
[(7S，9aS)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(4-氯-3-甲基-[1，2]
Figure FDA0002575121390000141
唑并[5，4-b]吡啶-5-基)甲酮；
(4-氯-1H-吲唑-5-基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
[2-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-[外消旋-(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
[(7S，9aS)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]甲酮；
(4-氯-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
(4-氯-[1，2]噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
(6-氨基-4-氯吡啶-3-基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
(4-氯-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-7-羟基-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
(4-氯-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-[外消旋-(7R，9aS)-7-(4-氯苯基)-7-羟基-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
[(7S，9aR)-7-(4-氯苯基)-7-羟基-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(4-氯-3-甲基-1H-吲唑-5-基)甲酮；
[(7R，9aS)-7-(4-氯苯基)-7-羟基-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(4-氯-3-甲基-1H-吲唑-5-基)甲酮；
(2-氯-3-甲氧基苯基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-7-羟基-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
[(7S，9aS)-7-(4-氯苯基)-7-羟基-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯-3-甲氧基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-7-羟基-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯-3-甲氧基苯基)甲酮；
(2-氯-3-甲氧基苯基)-[外消旋-(7R，9aS)-7-(4-氯苯基)-7-羟基-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
[(7S，9aR)-7-(4-氯苯基)-7-羟基-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯-3-甲氧基苯基)甲酮；
[(7R，9aS)-7-(4-氯苯基)-7-羟基-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯-3-甲氧基苯基)甲酮；
[2-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-[外消旋-(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-7-羟基-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
[2-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-[外消旋-(7R，9aS)-7-(4-氯苯基)-7-羟基-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
[2-氯-3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基]-[外消旋-(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-7-羟基-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
[2-氯-3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基]-[外消旋-(7R，9aS)-7-(4-氯苯基)-7-羟基-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
(2-氯-3-甲氧基苯基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-7-氟-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
(2-氯-3-甲氧基苯基)-[外消旋-(7R，9aS)-7-(4-氯苯基)-7-氟-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
(2-氯-3-甲氧基苯基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-7-甲氧基-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
(2-氯-3-甲氧基苯基)-[外消旋-(7R，9aS)-7-(4-氯苯基)-7-甲氧基-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
(2-氯-3-甲氧基苯基)-[外消旋-(7R，9aS)-7-甲基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
(2-氯-3-甲氧基苯基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-甲基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
(2-氯-3-甲氧基苯基)-[外消旋-(7R，9aS)-7-(2-甲基丙氧基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；和
(1，3-二甲基噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
或其药用盐。
22.根据权利要求1所述的式(Ie)的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(3-苯氧基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯-3-甲基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-溴-3-甲氧基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-溴-3-甲氧基苯基)甲酮；盐酸盐；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[3-(3，5-二氟苯氧基)苯基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-溴-3-甲氧基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯-3-甲氧基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-甲氧基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-(三氟甲氧基)苯基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(1H-吲哚-4-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯-6-氟苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氟-3-甲基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯-4-氟-3-甲基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(3-氯-2-甲基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(4-氯-6-甲基吡啶-3-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2，4-二甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(7-氯-2-甲硫基-[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(1-苯并噻吩-4-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-溴-3-甲基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-(三氟甲基)苯基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯-3-苯氧基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯-3-甲基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯-3-甲基苯基)甲酮；盐酸盐；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯-5-氟-3-甲基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-溴-3-(甲氧基甲基)苯基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(1H-吲哚-4-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(1-甲基吲哚-4-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯-3-羟基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(3-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(1-甲基-2，3-二氢吲哚-4-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(1-丙-2-基吲哚-4-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯-3-丙-2-基氧基苯基)甲酮；盐酸盐；
3-[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-羰基]-2-氯苯甲腈；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(4-氯-1-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-氯-3-[(1-甲基吡唑-4-基)甲氧基]苯基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(4-氯-1-丙-2-基吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲酮；
[(7S，9aS)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-溴-3-甲氧基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(4-氯-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(1-苯并呋喃-4-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(4-氯-1-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-氯-3-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]甲酮；
4-[[3-[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-羰基]-2-氯苯氧基]甲基]-N-甲基苯甲酰胺；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(4-氯-1-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(3，4-二氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-溴-3-甲氧基苯基)甲酮；
[(7S，9aS)-7-(3，4-二氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-溴-3-甲氧基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-氯-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基甲酮；
4-[[3-[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-羰基]-2-氯苯氧基]甲基]吡唑-1-甲酸叔丁酯；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-氯-3-(1H-吡唑-4-基甲氧基)苯基]甲酮；盐酸盐；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-氯-3-(哒嗪-3-基甲氧基)苯基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-氯-3-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-氯-3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯-3-甲氧基苯基)甲酮；
(4-氯-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(4-氯-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)甲酮；
(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
[(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]甲酮；
(4-氯-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
(4-氯-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-[外消旋-(7R，9aS)-7-(4-氯苯基)-7-羟基-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
[(7S，9aR)-7-(4-氯苯基)-7-羟基-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(4-氯-3-甲基-1H-吲唑-5-基)甲酮；
(2-氯-3-甲氧基苯基)-[外消旋-(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-7-羟基-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
[(7S，9aR)-7-(4-氯苯基)-7-羟基-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯-3-甲氧基苯基)甲酮；
[2-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-[外消旋-(7R，9aS)-7-(4-氯苯基)-7-羟基-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
[2-氯-3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基]-[外消旋-(7R，9aS)-7-(4-氯苯基)-7-羟基-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
(2-氯-3-甲氧基苯基)-[外消旋-(7R，9aS)-7-(4-氯苯基)-7-氟-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；和
(2-氯-3-甲氧基苯基)-[外消旋-(7R，9aS)-7-(4-氯苯基)-7-甲氧基-3，4，6，8，9，9a-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]甲酮；
或其药用盐。
23.根据权利要求1所述的式(Ie)的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯-3-甲基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-溴-3-甲氧基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯-3-甲氧基苯基)甲酮；
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(1H-吲哚-4-基)甲酮
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲酮
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)甲酮
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯-4-氟-3-甲基苯基)甲酮
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2，4-二甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)甲酮
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(7-氯-2-甲硫基-[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)甲酮
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-溴-3-甲基苯基)甲酮
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-氯-3-甲基苯基)甲酮
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(4-氯-1-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲酮
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-氯-3-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]甲酮
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(4-氯-1-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)甲酮
[(7R，9aR)-7-(3，4-二氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-溴-3-甲氧基苯基)甲酮
[(7S，9aS)-7-(3，4-二氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(2-溴-3-甲氧基苯基)甲酮
[(7R，9aR)-7-(4-氯苯基)-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-氯-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲酮；和
[(7R，9aR)-7-苯基-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-[2-氯-3-(1H-吡唑-4-基甲氧基)苯基]甲酮；盐酸盐；
或其药用盐。
24.一种制备根据权利要求1至23中任一项所述的式(Ie)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使胺13，其中R2、R3、R4、R5、R6和R7如权利要求1至23中任一项所述，
Figure FDA0002575121390000221
与酸14反应，其中R1如权利要求1至23中任一项所述
Figure FDA0002575121390000222
或
b)使胺13，其中R2、R3、R4、R5、R6和R7如权利要求1至23中任一项所述，
Figure FDA0002575121390000223
与酰氯15反应，其中R1如权利要求1至23中任一项所述
Figure FDA0002575121390000231
从而形成所述式(Ie)的化合物。
25.根据权利要求24所述的方法制备的根据权利要求1至23中任一项的式(Ie)的化合物。
26.根据权利要求1至23和25中任一项所述的式(Ie)的化合物或其药用盐，其中所述式(Ie)的化合物对于单酰甘油脂肪酶的IC50低于10μM。
27.根据权利要求1至23、25和26中任一项的式(Ie)的化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。
28.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)根据权利要求1至23、25和26中任一项的式(Ie)的化合物或其药用盐，和
(ii)治疗惰性载体。
29.根据权利要求1至23、25和26中任一项的式(Ie)的化合物或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍的用途。
30.根据权利要求1至23、25和26中任一项的式(Ie)的化合物或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁、癌症和/或疼痛的用途。
31.根据权利要求1至23、25和26中任一项的式(Ie)的化合物或其药用盐，其用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍。
32.根据权利要求1至23、25和26中任一项的式(Ie)的化合物或其药用盐，其用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁、癌症和/或疼痛。
33.根据权利要求1至23、25和26中任一项的式(Ie)的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍。
34.根据权利要求1至23、25和26中任一项的式(Ie)的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁、癌症和/或疼痛。
35.一种用于治疗哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求1至23、25和26中任一项的式(Ie)的化合物或其药用盐。
36.一种用于预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求1至23、25和26中任一项的式(Ie)的化合物或其药用盐。
37.一种用于治疗哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁、癌症和/或疼痛的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求1至23、25和26中任一项的式(Ie)的化合物或其药用盐。
38.一种用于预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁、癌症和/或疼痛的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求1至23、25和26中任一项的式(Ie)的化合物或其药用盐。
39.如上所述的发明。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR114136A1 (es) 2017-10-10 2020-07-29 Hoffmann La Roche Compuestos heterocíclicos
EP3717477B1 (en) 2017-11-28 2022-07-20 F. Hoffmann-La Roche AG New heterocyclic compounds
EP3737680A1 (en) 2018-01-08 2020-11-18 F. Hoffmann-La Roche AG Octahydropyrido[1,2-alpha]pyrazines as magl inhibitors
AU2019322538B2 (en) 2018-08-13 2021-09-30 F. Hoffmann-La Roche Ag New heterocyclic compounds as monoacylglycerol lipase inhibitors
WO2020219720A1 (en) * 2019-04-23 2020-10-29 The Cleveland Clinic Foundation Allosteric activators of the alpha1a -adrenergic receptor
MX2022000083A (es) * 2019-07-03 2022-02-03 Hoffmann La Roche Inhibidores de monoacilglicerol lipasa (magl) heterociclicos.
US20210094971A1 (en) * 2019-09-09 2021-04-01 Hoffmann-La Roche Inc. Heterocyclic compounds
BR112022002375A2 (pt) 2019-09-12 2022-07-19 Hoffmann La Roche Compostos de 4,4a,5,7,8,8a-hexapirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona como inibidores de magl
EP4034239A1 (en) * 2019-09-23 2022-08-03 F. Hoffmann-La Roche AG Heterocyclic compounds

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA812285B (en) * 1980-04-11 1982-04-28 Hoffmann La Roche Phenyl quinolizidines
DK116181A (da) 1980-04-11 1981-10-12 Hoffmann La Roche Fremgangsmaade til fremstilling af quinolizidinderivater
FI77852C (fi) 1981-02-17 1989-05-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom hjaertmediciner anvaendbara substituerade amid- och (maettad heterocykel)karbonylkarbostyrilderivat.
US4956359A (en) 1985-02-28 1990-09-11 A. H. Robins Company, Inc. 3-aryloxy and 3-arylthioazetidinecarboxamides as anticonvulsants and antiepileptics
US4632925A (en) 1985-10-07 1986-12-30 Hoffmann-La Roche Inc. N-substituted diphenylpiperidines and antiobesity use thereof
GB9917385D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Cerebrus Ltd Chemical compounds-I
TW200402417A (en) 2002-06-21 2004-02-16 Akzo Nobel Nv 1-[(Indol-3-yl)carbonyl]piperazine derivatives
JP2006525298A (ja) 2003-05-01 2006-11-09 ヴァーナリス リサーチ リミテッド アゼチジンカルボキサミド誘導体及びｃｂ１レセプター媒介障害の治療におけるその使用
US7579495B2 (en) 2003-12-19 2009-08-25 Momentive Performance Materials Inc. Active-releasing cyclic siloxanes
US7488737B2 (en) * 2004-04-22 2009-02-10 Memory Pharmaceutical Corporation Indoles, 1H-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
WO2006000914A1 (en) * 2004-06-22 2006-01-05 Pfizer Products Inc. Diazabicyclic histamine-3 receptor antagonists
WO2006051410A1 (en) 2004-11-15 2006-05-18 Pfizer Inc. Azabenzoxazoles for the treatment of cns disorders
CA2609957A1 (en) 2005-06-20 2007-01-04 Schering Corporation Carbon-linked substituted piperidines and derivatives thereof useful as histamine h3 antagonists
JP2010519171A (ja) 2006-02-17 2010-06-03 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション ５−ｈｔ６受容体親和性を有する化合物
WO2007117557A2 (en) 2006-04-05 2007-10-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Diaminopropanol renin inhibitors
KR20090127307A (ko) 2007-03-01 2009-12-10 얀센 파마슈티카 엔.브이. 히스타민 ｈ３ 수용체 조절제로서의 테트라하이드로이소퀴놀린 화합물
PE20091017A1 (es) 2007-10-31 2009-07-16 Janssen Pharmaceutica Nv Diaminas en puente o fusionadas sustituidas con arilo como moduladores de leucotrieno a4 hidrolasa
GB0724251D0 (en) 2007-12-12 2008-02-06 Univ Edinburgh Therapeutic compounds and their use
GB0804685D0 (en) * 2008-03-13 2008-04-16 Univ Edinburgh Therapeutic compounds and their use
CN102428084B (zh) 2009-03-19 2016-05-18 医疗技术研究局 化合物
WO2011059118A1 (ko) 2009-11-10 2011-05-19 Kim Hyun Jeen 후각인지능력 검사 시스템
AU2012255690B2 (en) 2011-05-16 2015-06-11 Bionomics Limited Amine derivatives as potassium channel blockers
WO2013028474A1 (en) 2011-08-19 2013-02-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US20140288323A1 (en) 2011-10-19 2014-09-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Cyclopropenimine catalyst compositions and processes
PT2800565T (pt) 2012-01-06 2020-04-29 Scripps Research Inst Compostos de carbamato e processos para a sua preparação e utilização
GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
US9573961B2 (en) 2012-12-19 2017-02-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2015179559A2 (en) 2014-05-21 2015-11-26 Abide Therapeutics, Inc. Pyrazole compounds and methods of making and using same
US10570146B2 (en) 2014-07-25 2020-02-25 Northeastern University Urea/carbamates FAAH MAGL or dual FAAH/MAGL inhibitors and uses thereof
WO2016109501A1 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Karos Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors
WO2016158956A1 (ja) 2015-03-30 2016-10-06 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
TW201713641A (zh) 2015-05-13 2017-04-16 賽爾維他股份公司 經取代之喹喏啉衍生物
EA033680B1 (ru) 2015-05-21 2019-11-15 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Производные бензоимидазола в качестве ингибиторов pad4
CA2990277C (en) 2015-06-09 2021-10-26 Je Il Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic derivative compound, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same
ES2849951T3 (es) 2015-06-18 2021-08-24 89Bio Ltd Derivados de piperidina 4-bencil y 4-benzoil sustituidos
WO2017087863A1 (en) 2015-11-20 2017-05-26 Abide Therapeutics, Inc. Pyrazole compounds and methods of making and using same
WO2017087858A1 (en) 2015-11-20 2017-05-26 Abide Therapeutics, Inc. Pyrazole compounds and methods of making and using same
WO2017087854A1 (en) 2015-11-20 2017-05-26 Abide Therapeutics, Inc. Pyrazole compounds and methods of making and using same
WO2017171100A1 (en) 2016-03-31 2017-10-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2017170830A1 (ja) 2016-03-31 2017-10-05 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
EP3571202B1 (en) 2017-01-23 2021-06-30 Pfizer Inc. Heterocyclic spiro compounds as magl inhibitors
JOP20190267A1 (ar) 2017-05-23 2019-11-18 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات بيرازول magl
CA3076477A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
AR114136A1 (es) 2017-10-10 2020-07-29 Hoffmann La Roche Compuestos heterocíclicos
EP3717477B1 (en) 2017-11-28 2022-07-20 F. Hoffmann-La Roche AG New heterocyclic compounds
US11498923B2 (en) * 2017-12-13 2022-11-15 Merck Sharp & Dohme Llc Substituted imidazo[1,2-c]quinazolines as A2A antagonists
TW201930300A (zh) 2017-12-15 2019-08-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 新雜環化合物
EP3737680A1 (en) 2018-01-08 2020-11-18 F. Hoffmann-La Roche AG Octahydropyrido[1,2-alpha]pyrazines as magl inhibitors
HRP20230388T1 (hr) 2018-03-22 2023-06-23 F. Hoffmann - La Roche Ag Inhibitori oksazin monoacilglicerol lipaze (magl)
JP2021533093A (ja) 2018-08-13 2021-12-02 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft モノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤としての新規複素環化合物
AU2019322538B2 (en) 2018-08-13 2021-09-30 F. Hoffmann-La Roche Ag New heterocyclic compounds as monoacylglycerol lipase inhibitors
KR20210094540A (ko) 2018-11-22 2021-07-29 에프. 호프만-라 로슈 아게 헤테로사이클릭 화합물
CN113767105A (zh) 2019-04-09 2021-12-07 豪夫迈·罗氏有限公司 作为单酰基甘油脂肪酶(magl)的抑制剂的杂环化合物
MX2022000083A (es) 2019-07-03 2022-02-03 Hoffmann La Roche Inhibidores de monoacilglicerol lipasa (magl) heterociclicos.
MX2022000243A (es) 2019-07-09 2022-02-03 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos heterociclicos.
US20210094971A1 (en) 2019-09-09 2021-04-01 Hoffmann-La Roche Inc. Heterocyclic compounds
BR112022002375A2 (pt) 2019-09-12 2022-07-19 Hoffmann La Roche Compostos de 4,4a,5,7,8,8a-hexapirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona como inibidores de magl
WO2021048241A1 (en) 2019-09-12 2021-03-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Radiolabeled compounds
EP4034239A1 (en) 2019-09-23 2022-08-03 F. Hoffmann-La Roche AG Heterocyclic compounds
JP2022549306A (ja) 2019-09-24 2022-11-24 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー モノアシルグリセロールリパーゼ（ｍａｇｌ）の蛍光プローブ
KR20220069003A (ko) 2019-09-24 2022-05-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 헤테로사이클릭 모노아실글리세롤 리파제(magl) 억제제
WO2021058444A1 (en) 2019-09-24 2021-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic compounds
EP4204420A1 (en) 2020-08-26 2023-07-05 F. Hoffmann-La Roche AG Heterocyclic compounds useful as magl inhibitors
BR112023003580A2 (pt) 2020-09-03 2023-04-04 Hoffmann La Roche Compostos heterocíclicos

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JP2021510158A (ja) 2021-04-15
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JP7269943B2 (ja) 2023-05-09

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