EA024647B1

EA024647B1 - ИНГИБИТОРЫ Hsp90

Info

Publication number: EA024647B1
Application number: EA201391337A
Authority: EA
Inventors: Тони Толдоун; Габриэла Чиозис
Original assignee: Слоун-Кеттеринг Инститьют Фо Кэнсэ Рисерч
Priority date: 2011-04-05
Filing date: 2012-04-05
Publication date: 2016-10-31
Also published as: KR101984480B1; ES2647889T3; BR112013025761A2; CN103596955A; US20140045867A1; AU2012240079A1; JP5961683B2; NZ616890A; CN103596955B; JP2014510149A; KR20140073464A; WO2012138896A1; CA2832099A1; EP2694506B1; AU2012240079B2; CA2832099C; EP2694506A1; MX2013011531A; US20170151247A1; US10064867B2

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (1)и фармацевтически приемлемым солям таких соединений, где Z, Z, Z, X, X, X, Y, Xи Xимеют значения, определенные в описании, композициям, содержащим эффективное количество соединения формулы (1) или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, и способам предотвращения заболевания, такого как рак с повышенной экспрессией Her-киназ, включающим введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы (1) или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.

Description

Изобретение относится к соединениям, которые ингибируют белок теплового шока 90 (Н8р90).

Различают четыре члена белков семейства Н8р90 в клетках млекопитающих: Н§р90 α и β, Сгр94 и Тгар-1. Н8р90 α и β существуют в цитозоле и ядре и ассоциированы с рядом других белков. Н8р90 и его различные формы представляют собой самый распространенный клеточный шаперон, в экспериментальных системах было показано, что он необходим для АТФ-зависимого рефолдинга (повторной укладки) денатурированных или раскрученных белков. Соответственно, было высказано предположение, что он действует как элемент защиты клетки от стресса. Когда клетки подвергаются воздействию высокой температуры или других внешних стрессовых факторов агрегации развернутых белков препятствую пути, которые катализируют их рефолдинг или деградацию. Этот процесс зависит от упорядоченной ассоциации неструктурированных белков с многочисленными шаперонами (Н8р60, Н8р90, Н8р70 и р23), образующими рефолдсому, и в итоге АТФ-зависимого отделения шаперонов от повторно уложенных белков.

Н8р90 может также принимать участие в поддержании стабильности и функционировании мутированных белков. Это, по-видимому, важно для экспрессии мутированных р53 и у-8ге в значительно большей степени, чем для их аналогов дикого типа. Предполагается, что это является результатом Нзр90опоредуемой супрессии тех фенотипов мутаций, которые приводят к нарушению укладки (разворачиванию) белка.

Нзр90 также необходим для конформационного созревания некоторых ключевых белков, участвующих в ростовой реакции клеток на внеклетоные факторы. К ним относятся рецепторы стероидов, а также некоторые киназы (т.е. серинкиназа РаГ, у-8ге и Нег2). Таким образом, механизм воздействия Нзр90 на белки не до конца понятен, но, по-видимому, он аналогичен его роли в повторной укладке. В случае рецептора прогестерона было показано, что связывание и высвобождение Н8р90 с рецептора происходит циклическим образом, согласованно с высвобождением других шаперонов и иммунофилинов, и необходимо для высокой аффинности связывания стероида с рецептором. Соответственно, Н8р90 возможно действует как физиологический регулятор путей передачи сигнала даже в отсутствие стресса.

Было показано, что экспрессия Н8р90 повышена во многих опухолях, и он действует как фактор онкогенной трансформации. Является ли он необходимым для поддержания трансформации, неизвестно, но он, возможно, выполняет по меньшей мере три связанные с этим функции. Раковые клетки растут в среде с низким содержанием кислорода, низким рН и низкой концентрацией питательных веществ. Также они быстро адаптируются или проходят селекцию и становятся устойчивыми к облучению и цитотоксическим химиотерапевтическим агентам. Соответственно, общая роль Н8р90 в поддержании стабильности белков в условиях стресса, возможно, необходима для сохранения жизнеспособности клеток в этих условиях. Во-вторых, раковые клетки накапливают мутированные онкогенные белки. Некоторые из этих мутаций связаны с приобретением функций и являются необходимыми для трансформированного фенотипа. Возможно, Н8р90 требуется для поддержания скрученной, функционально активной конформации этих белков. В-третьих, активация путей передачи сигналов, опосредуемых рецепторами стероидов, РаГ и другими мишенями Н8р90, необходима для роста и выживания многих опухолей, для которых, соответственно, функциональный Н8р90 также необходим.

Признано, что Н8р90 является эффективной мишенью для терапевтических средств. Члены семейства Н8р90 обладают уникальным карманом в Ν-концевой области, который является специфичным и консервативным для всех белков Н8р90, от бактериальных белков до белков млекопитающих, который, однако, не присутствует в других молекулярных шаперонах. Эндогенный лиганд этого кармана неизвестен, но он связывает АТФ и АДФ с низкой аффинностью и обладает низкой АТФ-азной активностью. Было показано, что ансамициновые антибиотики гелданамицин (СМ) и гербимицин (НА) связываются с этим консервативным карманом, такая аффинность связывания была показана для всех членов семейства Н8р90. В международной патентной публикации № νθ 98/51702 раскрыто применение ансамициновых антибиотиков, связанных с нацеливающей молекулой для направленной доставки ансамицина, приводящей к разрушению белков и гибели клеток-мишеней. Международная патентная публикация № νθ 00/61578 относится к бифункциональным молекулам, содержащим два фрагмента, которые взаимодействуют с белком-шапероном Н8р90, включая, в частности, гомо- и гетеродимеры ансамициновых антибиотиков. Эти бифункциональные молекулы стимулируют разрушение и/или ингибирование тирозинкиназ семейства НЕР и эффективны для лечения онкологических заболеваний, при которых повышена экспрессия киназ Нег.

Примеры низкомолекулярных терапевтических средств, которые связываются с тем же карманом Н8р90, что и АТФ, и ансамициновые антибиотики, раскрыты в публикациях РСТ № νθ 02/36075, νθ 2006/084030, νθ 2009/042646, νθ 2009/065035 и νθ 2011/044394; патенте США № 7834181 и патентных публикациях США № 2005/0113339, 2005/0004026, 2005/0049263, 2005/0256183, 2005/0119292,

- 1 024647

2005/0113340, 2005/0107343, 2008/0096903, 2008/0234297, 2008/0234314, 2008/0253865 и 2009/0298857. Все указанные источники включены в настоящее описание путем ссылки.

В частности, некоторые низкомолекулярные терапевтические средства, которые связываются с тем же карманом связывания Нзр90, могут быть описаны следующей общей структурной формулой:

Хотя эти соединения могут обладать активностью ингибиторов Нзр90, уровень их активности исключительно широко варьирует, сообщается о регистрации значений ЕС50 и 1С50 в диапазоне от микромолярного до наномолярного.

Краткое описание изобретения

В одном аспекте настоящего изобретения предложены новые соединения, которые ингибируют Нзр90.

Соединение формулы (1)

или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где:

(a) каждый из Ζ_Β Ζ2 и Ζ3 независимо представляет собой СН или Ν;

(b) Υ представляет собой 8;

(c) Ха и Хь представляют собой О;

(ά) Хс представляет собой -СН2-;

(е) Х2 представляет собой -ΝΚ4Κ.2, причем В1 и В2, каждый независимо, представляют собой Н, С_гСб-алкил, С2-Сб-алкенил, С2-Сб-алкинил, циклоалкил, гетероалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, алкиларил, арилалкил, алкилгетероарил, гетероарилалкил или алкилгетероарилалкил;

(ί) Х4 представляет собой водород или галоген;

(д) В представляет собой Вю-ЫН-Вц, где Вщ представляет собой этилен или пропилен и В_п представляет собой разветвленный алкил.

Указанные соединения можно применять в фармацевтических композициях для лечения онкологических и нейродегенеративных заболеваний благодаря их активности ингибиторов Нзр90, а также можно применять в способах лечения онкологических или нейродегенеративных заболеваний.

Подробное описание

Настоящее изобретение включает следующее (1).

Соединение формулы (1)

(a) каждый из Ζ1, Ζ2 и Ζ3 независимо представляет собой СН или Ν;

(b) Υ представляет собой 8;

(c) Ха и ХЬ представляют собой О;

(ά) Хс представляет собой -СН2-;

(е) Х2 представляет собой -ΝΒ1Β2, причем В1 и В2, каждый независимо, представляют собой Н, С_гСб-алкил, С2-Сб-алкенил, С2-Сб-алкинил, циклоалкил, гетероалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, алкиларил, арилалкил, алкилгетероарил, гетероарилалкил или алкилгетероарилалкил или протонированную форму указанного радикала;

(д) В представляет собой -Вщ-ЫН-Вц, где Вю представляет собой этилен или пропилен и В_п пред- 2 024647 ставляет собой разветвленный алкил.

(2) Соединения (1), где Ζμ Ζ₂ и Ζ₃, все, представляют собой Ν, как показано в формуле (2)

или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений (1).

(3) Соединения (1) или (2) или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, где К_ппредставляет собой неопентил, изопропил или трет-бутил.

(4) Соединения согласно одному из приведенных выше пп.(1)-(3) или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где Х₂ представляет собой диметиламин.

(5) Фармацевтическая композиция, содержащая соединения согласно любому из приведенных выше пп.(1)-(4) или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения и фармацевтически приемлемый носитель.

(6) Способ лечения или предотвращения онкологического или нейродегенеративного заболевания, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из предшествующих пп.(1)-(5) или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.

(7) Применение соединения согласно любому из предшествующих пп.(1)-(5) или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения в получении фармацевтической композиции для лечения или предотвращения онкологического или нейродегенеративного заболевания.

(8) Способ ингибирования Н§р90, включающий осуществление контакта Н§р90 с обеспечивающим ингибирование функции Н§р90 количеством соединения по любому из предшествующих пп.(1)-(5) или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.

(9) Применение соединения согласно любому из предшествующих пп.(1)-(5) или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения в получении фармацевтической композиции для ингибирования Н§р90.

Как указано выше, настоящее описание включает соединения формулы (1)

или фармацевтически приемлемые соли указанного соединения, где:

(a) каждый из Ζ₁, Ζ₂ и Ζ₃ независимо представляет собой СН или Ν;

(b) Υ представляет собой 8;

(c) Ха и ХЬ представляют собой О;

(б) Хс представляет собой -СН₂;

(е) Х₂ представляет собой -N00, причем каждый из К! и К₂ независимо представляет собой Н, С1-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, циклоалкил, гетероалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, алкиларил, арилалкил, алкилгетероарил, гетероарилалкил или алкилгетероарилалкил, или протонированную форму указанного радикала;

(ί) Х₄ представляет собой водород или галоген;

(д) К представляет собой -0₀-ΝΠ-0μ где К₁₀ представляет собой этилен или пропилен и 0₁ представляет собой разветвленный алкил.

Определения.

Используемые в настоящем описании термины имеют следующее значение.

Термины алкил и замещенный алкил являются взаимозаменяемыми, если не указано противоположное, и относятся к содержащим заместители (замещенным) или не содержащим заместители (незамещенным) С₁-С₁₀-линейным насыщенным углеводородным группам, т.е. группам, содержащим 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода, и незамещенным С₃-С₁₀-разветвленным алифатическим углеводородным группам, т.е. группам, содержащим 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода. Например, алкил включает перечисленные группы, но не ограничен ими: метил (Ме), этил (Εΐ), пропил (Рг), изопропил, бутил (Ви), трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и т.п. В одном варианте реализации алкил представляет собой С₁-С₆-алкил, т.е. группу, содержащую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Алкил может содержать 1, 2 или 3 заместителя или возможно содержит 1, 2 или 3 заместителя. Иллюстративные примеры замещенных С₁-С₆-алкильных групп включают -СН₂ОН, -СР₂ОН, -СН2С(СН₃)2С(О)ОСН₃, -СР₃, -С(О)СР₃, -С(О)СН₃, -(СН2)4§СН₃, -СН(С(О)ОН)СН2СН2С(ОЖСН₃)2,

- 3 024647

-(С1М,\НС(О)М1, -СН2СН2-(4-фторфенил), -СН(ОСНз)СН2СНз, -СНАОМБ и

-СН(СНз)СН2СН2ОС(О)СНз.

Термин разветвленный алкил включает алкильные группы, которые представляют собой линейные алкильные группы, присоединенные через неконцевой атом углерода, а также алкильные группы, которые содержат определенную точку ветвления. Соответственно, иллюстративные примеры разветвленных алкильных групп включают изопропил, изобутил, сек-бутил, трет-бутил, изопентил, сек-пентил, трет-пентил и неопентил.

Термины алкенил и замещенный алкенил взаимозаменяемы, если явно не указано иное, и относятся к замещенным и незамещенным С₂-Сю-линейным алифатическим углеводородным группам, содержащим 1, 2 или 3 двойных связи углерод-углерод, т.е. группам, содержащим 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода, и замещенным или незамещенным С₃-С₁о-разветвленным алифатическим углеводородным группам, содержащим 1, 2 или 3 двойных связи углерод-углерод, т.е. группам, содержащим 3, 4,

5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода. Например, термин алкенил включает следующие группы, но не ограничен ими: этенил, 1-проп-1-енил, 1-проп-2-енил, 2-проп-1-енил, 1-бут-3-енил, 2-пент-2-енил, 1-гекс-6-енил, 1-гепт-7-енил, 1-окт-8-енил и т.п. В одном варианте реализации алкенил представляет собой С₂-С₆-алкенил, т.е. группу, содержащую 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода и 1 или 2 двойные связи углерод-углерод. Алкенил может содержать 1, 2 или 3 заместителя или возможно содержит 1, 2 или 3 заместителя. Иллюстративные примеры замещенных С₂-С₆-алкенильных групп включают -С(Н)=СНСН₂ОН, -С(Н)=СЕ₂, -СН₂С(Н)=СН(СН₂)₂СЕ₂ОН, -СН₂С(=СН₂)С(О)ОСН₃, -С(Н)=СНСР₃, -СН2СН2С(Н)=СНС(О)СН3, -С(Н)=С(СН3)8СН3, С(Н)=СНС(Н)=С(СН3)С(О)ОСН и

-С(Н)=С=СНОС(О)СН3.

Термины алкинил и замещенный алкинил взаимозаменяемы, если явно не указано иное, и относятся к замещенным и незамещенным С2-С10-линейным алифатическим углеводородным группам, содержащим 1, 2 или 3 тройных связи углерод-углерод, т.е. группам, содержащим 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода, и замещенным и незамещенным С3-С10-разветвленным алифатическим углеводородным группам, содержащим 1, 2 или 3 тройных связи углерод-углерод, т.е. группам, содержащим 3, 4, 5,

6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода. Например, алкинил включает следующие группы, но не ограничен ими: этинил, 1-проп-1-инил, 1-проп-2-инил, 2-проп-1-инил, 3-проп-1-инил, 1-бут-3-инил, 2-пент-2-инил, 1-гекс-6-инил, 1-гепт-7-инил, 1-окт-8-инил и т.п. В одном варианте реализации алкинил представляет собой С₂-С₆-алкинил, т.е. группу, содержащую 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода и 1 или 2 тройных связи углерод-углерод. Алкинил может содержать 1, 2 или 3 заместителя или возможно содержит 1, 2 или 3 заместителя. Иллюстративные примеры замещенных С₂-С₆-алкинильных групп включают -С^ССН₂ОН, -С СЕ. -СЧЕС С(С1ЕбСЕ_;О1Е -С ССН_;С(О)ОСН_;. -СЧЕС ССЕ_;. -С1ЕС1ЕС ССЧСЖЧЕ, -С СЕСЧЕ и -С СС(О)ОС(О)СН3.

Термины циклоалкил и замещенный циклоалкил взаимозаменяемы, если явно не указано иное, и относятся к моно- или полициклическим карбоциклам, каждое кольцо в которых содержит 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода, при этом любое кольцо может содержать 1, 2 или 3 двойных или тройных связи углерод-углерод. Например, циклоалкил включает следующие группы, но не ограничен ими: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклоалкенил, циклоалкинил и циклогептил. Циклоалкил может содержать 1, 2 или 3 заместителя или возможно содержит 1, 2 или 3 заместителя.

Термины арил и замещенный арил взаимозаменяемы, если явно не указано иное, и относятся к моноциклическим, полициклическим, биарильным ароматическим группам, ковалентно связанным по любому положению кольца, способному к формированию стабильной ковалентной связи, причем некоторые предпочтительные точки присоединения очевидны для специалистов в данной области (например, 3-фенил, 4-нафтил и т.п.). Арил может содержать 1, 2 или 3 заместителя или возможно содержит 1, 2 или 3 заместителя. Определение арила включает гетероарил, но не ограничено им. Иллюстративные примеры арильных групп включают фенил, бифенил, нафтил, дигидроафтил, тетрагидронафтил, инденил, инданил, азуленил, антрил, фенантрил, флуоренил, пиренил, антраценил, пиридил, пиримидин, пиридизинил, тиадиазолил и т.п.

Термин гетероалкил относится к алкильной группе, в которой один или более присутствующих атомов углерода или атомов водорода заменены, независимо, на гетероатом азота, кислорода, серы или галогена. Если валентность гетероатома не совпадает с валентностью атома, который он замещает, число атомов водорода, связанных с гетероатомом, возможно должно быть увеличено или уменьшено для соответствия валентности гетероатома. Например, если атом углерода (с валентностью четыре) заменен на атом азота (валентность равна трем), один из атомов водорода, который был присоединен к замененному углероду, удаляется. Аналогично, если атом углерода заменяется на атом галогена (валентность равна одному), три из атомов углерода, которые были присоединены к замененному атому углерода, удаляются. Термин гетероалкил относится также к (1) алкильной группе, в которой по меньшей мере один из атомов водорода, присоединенных к углероду, или (2) гетероалкильной группе, в которой по меньшей мере один из атомов водорода, присоединенных к гетероатому гетероалкила, может быть замещен по меньшей мере одним заместителем из следующих: алкил, арил и гетероалкил.

- 4 024647

Термины гетероарил и замещенный гетероарил взаимозаменяемы, если явно не указано иное, и термины гетероцикл и замещенный гетероцикл взаимозаменяемы, если явно не указано иное, и эти термины относятся к моновалентной ненасыщенной группе, содержащей единственное кольцо или несколько сопряженных колец, от 1 до 8 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов в кольце, причем каждый гетероатом независимо выбран из азота, серы и кислорода. Как в гетероариле, так и в гетероцикле точка присоединения к молекуле может быть при гетероатоме или в любом другом месте в кольце. Гетероарил или гетероцикл могут содержать 1, 2 или 3 заместителя или возможно содержат 1, 2 или 3 заместителя.

Иллюстративные примеры гетероарильных групп включают тиенил, бензотиенил, изобензотиенил, 2,3-дигидробензотиенил, фурил, пиранил, бензофуранил, изобензофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, пирролил, пиррол-3-ил, пиррол-1-ил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, индолинил, индолизинил, индазолил, имидазолил, имидазол-4-ил, 2Н-имидазолинил, бензимидазолил, пиридил, ругазинил, пиридазинил, пиримидинил, пиримидин-2-ил, тиазинил, хинолил, изохинолил, 4Н-хинолизинил, циннолинил, фталазинил, зиназолинил, хинокслинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, хроманил, бензодиоксолил, пиперонил, пуринил, пиразолил, пиразол3-ил, тиазолил, 1,2,4-тиазол-1-ил, тетразолил, тетразол-1-ил, тиазолил, тиазол-4-ил, изотиазолил, бензтиазолил, оксазолил, оксазол-2-ил, изоксазолил, изоксазол-3-ил, бензоксазолил, оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, тиадиазолил, пиридазин-4-ил, пиразон-2-ил, тиофен-2-ил, фуран-2-ил, пиридин-2ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил и т.п.

Если какая-либо группа содержит 1, 2 или 3 заместителя или возможно содержит 1, 2 или 3 заместителя, каждый заместитель независимо выбран из группы, содержащей следующие: галоген, -ОН, -8Н, -ΟΝ, -ΝΟ₂, -ΝΗ₂, тригалометил, пентагалооэтил, С1-Сю-алкил, арил-С₀-С₁₀-алкил, С_о-С₁₀-алкилокси-С₀-С1₀-алкил, арил-С-О ₀-алкилокси-С₀-С1₀-алкил, С_о-С₁₀-алкилтио-С₀-С1₀-алкил, арил-С₀-С1₀-алкилтио-С₀-Ск)-алкил, С₀-С1₀-алкиламино-С₀-С1₀-алкил, арил-С₀-С₁₀-алкиламино-С₀-С₁₀алкил, АарилА-С-Сн-алкиламино-С-Сн-алкил. А-Сщ-алкилкарбонил-Со-Сщ-алкил, арил-С1 -Οι ₀-алкилкарбонил-С₀-С1₀-алкил, С1-С1₀-алкилкарбокси-С₀-С1₀-алкил, арил-О -С1₀-алкилкарбокси-С₀-С₁₀-алкил, С₁-С₁₀-алкилкарбониламино-С₀-С₁₀-алкил, арил-С₁-С₁₀-алкилкарбониламино-С₀С₁₀-алкил, -С₀-С₁₀-алкил-С(О)ОК_х и -С₀-С₁₀-алкил-С(Ο)NΚ_уΚ_ζ, где К_х, К_у и Κ_ζ независимо выбраны из водорода, алкила и арила или К_у Κ_ζ вместе в атомом азота, к которому они присоединены, соединены с образованием насыщенной циклической или ненасыщенной циклической системы, содержащей 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода по меньшей мере с одним заместителем, определенным выше. С₀-Алкил, как в С₀-С₁₀-алкиле, представляет собой ковалентную связь.

Термин С0-С10-алкилокси относится к алкильной группе, содержащей указанное число атомов углерода и присоединенной к молекуле через атом кислорода. В одном варианте реализации С₀-С₁₀-алкилокси представляет собой С₁-С₆-алкилокси, т.е. группу, содержащую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Иллюстративные примеры алкилоксигрупп включают метокси, этокси, н-пропилокси и изопропилокси. Соответственно, термин С₀-С₁₀-алкилокси-С₀-С₁₀-алкил относится к С₀-С₁₀-алкилокси, присоединенной через атом кислорода к С₀-С₁₀-алкилу, который присоединен к молекуле. Аналогично, термин арил-С₀-С₁₀-алкилокси-С₀-С₁₀-алкил относится к С₀-С₁₀-алкилокси, замещенной арилом, присоединенной через атом кислорода к С₀-С₁₀-алкилу, который присоединен к молекуле. С₀-алкилокси представляет собой -ОН.

Термин С₀-С₁₀-алкилтио относится к алкильной группе, содержащей указанное число атомов углерода и присоединенной к молекуле через атом серы. В одном варианте реализации С₀-С₁₀-алкилтио представляет собой С₁-С₆-алкилтио, т.е. группу, содержащую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Иллюстративные примеры алкилтиогрупп включают метилтио, этилтио, н-пропилтио и изопропилтио. Соответственно, термин С₀-С₁₀-алкилтио-С₀-С₁₀-алкил относится к С₀-С₁₀-алкилтиогруппе, присоединенной через атом серы к С0-С10-алкилу, который присоединен к молекуле. Аналогично, термин арил-С₀-С₁₀-алкилтио-С₀-С₁₀-алкил относится к С₀-С₁₀-алкилтиогруппе, которая содержит в качестве заместителя арил, присоединенной через атом серы к С₀-С₁₀-алкилу, который присоединен к молекуле. С₀-алкилтио представляет собой -8Н.

Термин С₁-С₁₀-алкилкарбонил относится к алкильной группе, содержащей указанное число атомов углерода и присоединенной к молекуле через атом углерода карбонильной группы. В одном варианте реализации С₁-С₁₀-алкилкарбонил представляет собой С₁-С₆-алкилкарбонил, т.е. группу, содержащую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, включая атом углерода карбонила. Соответственно, термин С₁-С₁₀-алкилкарбонил-С₀-С₁₀-алкил относится к С₁-С₁₀-алкилкарбонилу, присоединенному через атом углерода карбонильной группы к С0-С10-алкилу, который присоединен к молекуле. Аналогично, термин арил-С₁-С₁₀-алкилкарбонил-С₀-С₁₀-алкил относится к С₁-С₁₀-алкилкарбонилу, содержащему в качестве заместителя арил, присоединенному через атом углерода карбонильной группы к С₀-С₁₀-алкилу, который присоединен к молекуле.

Термин С1-С10-алкилкарбокси относится к алкильной группе, содержащей указанное число атомов углерода, включая атом углерода карбоксигруппы, и присоединенной к молекуле через карбоксигруппу, причем карбоксигруппа имеет ориентацию либо -С(=О)-О-, либо -О-С(=О)-. В одном

- 5 024647 варианте реализации Г-Сю-алкилкарбокси представляет собой Г-Сб-алкилкарбокси, т.е. группу, содержащую 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, включая атом углерода карбоксигруппы. Соответственно, термин ’Т-Сто-алкилкарбокси-Со-Сто-алкил относится к СЧю-алкилкарбоксигруппе, присоединенной через карбоксигруппу к С₀-С₁₀-алкилу, который присоединен к молекуле. Аналогично, термин арил-С1-С1₀-алкилкарбокси-С₀-С1₀-алкил относится к С^С^-алкилкарбоксигруппе, содержащей в качестве заместителя арил, присоединенной через карбоксигруппу к С₀-С₁₀-алкилу, который присоединен к молекуле.

Термин С₀-С₁₀-алкиламино относится к алкильной группе, содержащей указанное число атомов углерода и присоединенной к молекуле через атом азота аминогруппы -Ν(Κ,)-, где К, представляет собой Н, С₁-С₆-алкил или арил. С₀-Алкиламино представляет собой -ΝΗΚ, В одном варианте реализации С₀-С₁₀-алкиламино представляет собой С₁-С₆-алкиламино, т.е. группу, содержащую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода в алкильной группе и 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода в группе К,. Соответственно, термин С₀-С₁₀-алкиламино-С₀-С₁₀-алкил относится к С₀-С₁₀-алкиламиногруппе, присоединенной через атом азота аминогруппы к С₀-С₁₀-алкилу, который присоединен к молекуле. Аналогично, термин арилС₀-С₁₀-алкиламино-С₀-С₁₀-алкил относится к С₀-С₁₀-алкиламиногруппе, которая содержит в качестве заместителя арил, присоединенной через атом азота аминогруппы к С₀-С₁₀-алкилу, который присоединен к молекуле. Термин №арил-ЧС₀-С₁₀-алкиламино-С₀-С₁₀-алкил относится к атому азота амина, замещенному арилом и С₀-С₁₀-алкилом, причем указанный атом азота также связан с С₀-С₁₀-алкилом, который присоединен к молекуле.

Термин С₁-С₁₀-алкилкарбониламино относится к алкильной группе, содержащей указанное число атомов углерода, включая атом углерода карбониламиногруппы (т.е. амида), и присоединенной к молекуле через амидную группу, причем амидная группа имеет ориентацию либо Γ(=Θ)Ν(Κ_ν)-, либо -ЧК,)С(=О)-, при этом К, представляет собой Н или С₁-С₆-алкил. В одном варианте реализации С1-С10-алкилкарбониламино представляет собой С1-С6-алкилкарбониламино, т.е. группу, содержащую 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, включая атом углерода амида, в алкильной группе и 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода в группе К, Соответственно, термин С₁-С₁₀-алкилкарбониламино-С₀-С₁₀-алкил относится к С₁-С₁₀-алкилкарбониламиногруппе, присоединенной через амидную группу к С₀-С₁₀-алкилу, который присоединен к молекуле. Аналогично, термин арил-С₁-С₁₀-алкилкарбониламино-С₀-С₁₀-алкил относится к С₁-С₁₀-алкилкарбониламино, который содержит в качестве заместителя арил, присоединенной через амидную группу к С₀-С₁₀-алкилу, который присоединен к молекуле.

Термин алкиларил относится к арильной группе, определенной выше, которая содержит в качестве заместителей 1, 2 или 3 алкильные группы, определенные выше; толил представляет собой пример алкиларила. В одном варианте реализации алкиларильная группа представляет собой низший алкиларил, содержащий 1, 2 или 3 алкильные группы, присоединенные к арильной группе, где каждая алкильная группа независимо содержит 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.

Термин арилалкил относится к алкильной группе, определенной выше, которая содержит в качестве заместителей 1, 2 или 3 арильные группы, определенные выше; бензильная группа представляет собой, например, арилалкил. В одном варианте реализации арилалкильная группа представляет собой низший арилалкил, содержащий 1, 2 или 3 арильные группы, присоединенные к алкильной группе, содержащей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.

Термин гетероциклоалкил относится к алкильной группе, определенной выше, которая содержит в качестве заместителей 1, 2 или 3 гетероциклические группы, определенные выше. В одном варианте реализации гетероциклоалкильная группа представляет собой низший гетероциклоалкил, содержащий 1, 2 или 3 гетероциклические группы, присоединенные к алкильной группе, содержащей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.

Термин алкилгетероарил относится к гетероарильной группе, определенной выше, которая содержит в качестве заместителей 1, 2 или 3 алкильные группы, определенные выше. В одном варианте реализации алкилгетероарильная группа представляет собой низший алкилгетероарил, содержащий 1, или 3 алкильные группы, присоединенные к гетероарильной группе, причем каждая алкильная группа независимо содержит 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.

Термин гетероарилалкил относится к алкильной группе, определенной выше, которая содержит в качестве заместителей 1, 2 или 3 гетероарильные группы, определенные выше. В одном варианте реализации гетероарилалкильная группа представляет собой низший гетероарилалкил, содержащий 1, 2 или гетероарильные группы, присоединенные к алкильной группе, содержащей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.

Термин алкилгетероарилалкил относится к гетероарилалкильной группе, определенной выше, которая содержит в качестве заместителей 1, 2 или 3 алкильные группы, определенные выше. В одном варианте реализации алкилгетероарилалкильная группа представляет собой низший алкилгетероарилалкил, в котором каждая алкильная часть независимо содержит 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.

Термины галоген и гало относятся к фтору, хлору, брому и йоду.

В случае сомнений относительно соответствия изображенной химической структуры и химического названия следует руководствоваться изображенной химической структурой.

- 6 024647

Термин фармацевтически приемлемая соль относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободного соединения формулы (1). Фармацевтически приемлемая соль может быть получена в результате реакции свободного основания соединения формулы (1) с неорганической кислотой, такой как, например, соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или органической кислотой, такой как, например, сульфоновая кислота, карбоновая кислота, органическая фосфорная кислота, метансульфоноваяй кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, молочная кислота, винная кислота (например, (+)-винная кислота или(-)-винная кислота или их смеси) и т.п.

Некоторые соединения формулы (1) содержат кислотные заместители и могут существовать в форме фармацевтически приемлемых солей с фармацевтически приемлемыми основаниями. Настоящее раскрытие включает такие соли. Примеры таких солей включают соли с противоионами металлов, такие как соли натрия, калия, лития, магния, кальция, железа, меди, цинка, олова, серебра, алюминия, или соли органических аминов, такие как соли метиламина, диметиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, н-пропиламин, 2-пропиламин или диметилизопропиламин и т.п.

Термин фармацевтически приемлемая соль включает моносоли и соединения, в которых присутствует несколько солей, например дисоли и/или трисоли. Фармацевтически приемлемые соли могут быть приготовлены известными в данной области способами.

Некоторые соединения формулы (1) и/или их фармацевтически приемлемые соли могут существовать более чем в одной кристаллической форме, настоящее раскрытие включает каждую кристаллическую форму и их смеси. Эти кристаллические формы могут быть приготовлены методами, известными специалистам.

Термин сольват относится к комплексу или агрегату, образованному одной или большим числом молекул растворенного соединения, например соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, и одной или большим числом молекул растворителя, которые присутствуют в стехиометрическом или нестехиометрическом количестве. Пригодные растворители включают следующие, но не ограничиваются ими: уксусная кислота, этанол, метанол, изопропанол и н-пропанол. В том случае, если растворителем является вода, сольват называется гидратом. Примеры гидратов включают следующие, но не ограничиваются ими: гемигидрат, моногидрат, дигидрат, тригидрат и тетрагидрат. В одном варианте реализации растворитель является фармацевтически приемлемым. В другом варианте реализации комплекс или агрегат находится в кристаллической форме. В другом варианте реализации комплекс или агрегат находится в некристаллической форме. Настоящее раскрытие охватывает каждый сольват и их смеси. Эти сольваты могут быть приготовлены методами, известными специалисту.

Некоторые соединения формулы (1) могут существовать в различных таутомерных формах или в виде различных геометрических изомеров, и настоящее описание включает каждый таутомер и/или геометрический изомер соединений формулы (1) и их смеси.

Некоторые соединения формулы (1) могут содержать один или более хиральных центров и существовать в различных оптически активных формах, и настоящее описание включает каждую оптически активную форму соединений формулы (1) и их смеси. В случае, когда соединения формулы (1) содержат один хиральный центр, соединение существует в двух энантиомерных формах, и настоящее описание включает оба энантиомера и смеси энантиомеров, такие как рацемические смеси. Энантиомеры можно разделять известными в данной области методами, например путем образования дистереоизомерных солей, которые можно разделять, например, путем кристаллизации или жидкостной хроматографии. В альтернативном варианте, энантиомеры могут быть синтезированы с использованием асимметричного синтеза с использованием оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей или путем превращения одного энатиомера в другой путем асимметричной трансформации. В случае, когда соединение формулы (1) содержит более одного хирального центра, оно может существовать в диастереоизомерной форме. Диастереоизомерные соединения могут быть разделены известными в данной области методами, например хроматографией или кристаллизацией, а отдельные энантиомеры могут быть отделены, как описано выше. Настоящее раскрытие включает каждый диастереоизомер соединений формулы (1) и их смеси.

Термин изотопно обогащенный относится к соединению формулы (1), которое содержит отличную от природной долю изотопа для одного или более атомов, входящих в состав соединения, настоящее раскрытие включает каждую изотопно обогащенную форму соединений формулы (1) и их смеси. В некоторых вариантах реализации изотопно обогащенное соединение содержит отличную от природной долю одного или более изотопов, включая перечисленные, но не ограничиваясь ими: водород (¹Н), дейтерий (²Н), тритий (³Н), углерод-11 (''С), углерод-12 (¹²С), углерод-13 (¹³С), углерод-14 (¹⁴С), азот-13 (¹³Ν), азот-14 (¹⁴Ν), азот-15 (¹⁵Ν), кислород-14 (¹⁴О), кислород-15 (¹⁵О), кислород-16 (¹⁶О), кислород-17 (¹⁷О), кислород-18 (¹⁸О), фтор-17 (¹⁷Р), фтор-18 (¹⁸Р), сера-32 (³²§), сера-33 (³³§), сера-34 (³⁴§), сера-35 (³⁵§), сера-36 (³⁶8), хлор-35 (³⁵С1), хлор-36 (³⁶С1), хлор-37 (³⁷С1), бром-79 (⁷⁹Вг), бром-81 (⁸¹Вг), йод-123 (¹²³1), йод-125 ( I), йод-127 ( I), йод-129 ( I) и йод-131 ( I). В другом варианте реализации изотопно обогащенное соединение содержит отличную от природной долю одного или более изотопов, включая пере- 7 024647 численные, но не ограничиваясь ими:

: Ή, ²Н, ¹²с, ¹³с, ¹⁴ν, ¹⁵ν, ¹⁶о, ¹⁷о, ¹⁸О, ¹⁷Ρ, ³²δ, ³δ, ³⁴δ, ³⁶δ, ³⁵С1, ³⁷С1,

0 81 127

Вг, Вг и I. В другом варианте реализации изотопно обогащенное соединение радиоактивно. В другом варианте реализации изотопно обогащенное соединение содержит отличную от природной долю одного или более изотопов, включая перечисленные, но не ограничиваясь ими: ³Н, ¹¹С, ¹⁴С, ¹³Ν, ¹⁴О, ¹⁵О,

Ρ, δ, С1, I, I, I и I. В другом варианте реализации изотопно обогащенное соединение содержит отличную от природной долю ¹²³к ¹²4 или ¹³¹Σ, а другой изотоп выбран из ³Н, ¹¹С, ¹⁴С, ¹³Ν, ¹⁴О, ¹⁵О, ¹⁸Ρ, ³⁵δ и ³⁶С1. В другом варианте реализации изотопно обогащенное соединение содержит отличную от 123 124 131 природной долю I, I и/или I. В другом варианте реализации изотопно обогащенное соединение содержит отличную от природной долю ¹²³Т В другом варианте реализации изотопно обогащенное соединение содержит отличную от природной долю ¹²⁴Т В другом варианте реализации изотопно обогащенное соединение содержит отличную от природной долю ¹³¹Т

Термин изотопно обогащенный относится к процентной доли включения более редкого изотопа (например, дейтерия в случае водорода) элемента в определенном положении в молекуле вместо более часто встречающегося изотопа (например, Ή в случае) этого элемента. Если атом в конкретном положении в молекуле обозначен как более редкий изотоп, предполагается, что встречаемость этого изотопа существенно выше, чем его встречаемость в природе.

Термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения формулы (1) или комбинации двух или более таких соединений, которое ингибирует, полностью или частично, прогрессирование состояния, которое лечат или облегчает, по меньшей мере частично, один или более симптомов этого состояния. Терапевтически эффективное количество может также представлять собой количество, эффективное при применении в целях профилактики. То, какое количество будет терапевтически эффективным, зависит от пола и размера пациента, заболевания, которое лечат, тяжести заболевания и результатов, к которым стремятся. Для конкретного пациента терапевтически эффективное количество может быть определено известными специалистам методами.

Термин пациент относится к животному, включая млекопитающее, примата (например, человека), корову, свинью, овцу, козу, лошадь, собаку, кошку, кролика, крысу или мышь, но не ограничиваясь перечисленными.

Термин онкологическое или неопластическое заболевание (рак) относится к опухоли, причиной которой является анормальный или неконтролируемый рост клеток. Примеры рака включают приведенные ниже, но не ограничиваются ими: рак молочной железы, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак предстательной железы, рак яичников, поджелудочной железы, рак легких, рак желудка, рак пищевода, глиомы и гематологические злокачественные новообразования. Примеры неопластических (опухолевых) заболеваний включают, но не ограничиваются, гематопоэтические заболевания, такие как миелопролиферативные заболевания, эссенциальный тромбоцитоз, тромбоцитемия, миелоидная метаплазия кровеносных сосудов, истинная полицитемия, миелофиброз, миелофиброз с миелоидной метаплазией, хроническая идиопатическая миелофиброз, цитопении и предраковые миелодиспластические синдромы.

Термин злокачественные гематологические заболевания относится к раку костного мозга и лимфатической ткани - системы кроветворения и иммунной системы организма. Примеры злокачественных гематологических заболеваний включают перечисленные ниже, но не ограничиваются ими: миелодисплазия, лимфомы, лейкозы, лимфомы (неходжкиские лимфомы), болезнь Ходжкина (также известная как лимфома Ходжкина) и миеломы, например острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ, ЛЬЕ), Т-клеточный ОЛЛ взрослых, острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), ОМЛ с трехлинейной миелодисплазией, острый промиелоцитарный лейкоз, острый недифференцированный лейкоз, анапластическая крупноклеточная лимфома, хронический лимфолейкоз, хронический миелолейкоз, хронический нейтрофильный лейкоз, ювенильный миеломоноцитарный лейкоз, смешанно-линейный лейкоз, миелопролиферативные заболевания, миелодиспластические синдромы, множественная миелома и пролимфоцитарный лейкоз.

Термин лейкоз (лейкемия) относится к злокачественным новообразованиям кровеобразующих тканей и включает, но не ограничивается перечисленными: острый лимфобластический лейкоз, острый миелоидный лейкоз, острый миелобластический лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз и хронический миелоцитарный лейкоз. Лейкоз может быть рецидивирующим, рефрактерным или устойчивым к обычному лечению.

Термин нейродегенеративное заболевание относится к заболеванию, при котором происходит прогрессирующая потеря нейронов либо в периферической, либо в центральной нервной системе. Примеры нейродегенеративных заболеваний включают следующие, но не ограничены ими: хронические нейродегенеративные заболевания, такие как диабетичаская периферическая нейропатия, болезнь Альцгеймера, болезнь Пика, болезнь диффузных телец Леви, прогрессирующий надъядерный паралич (болезнь Стила-Ричардсона), мультисистемная дегенерация (синдром Шая-Дрейджера), болезнь мотонейронов, включая боковой амиотрфический склероз (БАС, ЛАС), дегенеративные атаксии, кортикобазальная дегенерация, БАС-паркинсонизм-деменция (синдром Гуама), подострый склерозирующий панэнцевалит, Болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, синуклеинопатии, первичная прогрессирующая афазия, стрионигральная дегенерация, болезнь МачадоДжозефа/спиномозжечковая атаксия типа 3 и оливо-понто-церебреллярные дегенерации, болезнь Жилля

- 8 024647 де ла Туретта, бульбарный и псевдобульбарный паралич, спинальная и спинобульбарная мышечная атрофия (болезнь Кеннеди), первичный боковой склероз, семейная спастическая параплегия, деменция Вернике-Корсакова (а1соЬо1 вызванная алкоголем деменция), болезнь Верднига-Гоффманна, Болезнь Кугельберга-Веландер, болезнь Тея-Сакса, болезнь Сандгоффа, семейная спастическая болезнь, болезнь Вольфарта- Кугельберга -Веландер, спастический парапарез, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия и прионная болезнь (включая Крейтцфельда-Якоба, болезнь Герстманна-ШтраусслераШейнкера, Куру и смертельную семейную бессонницу). Другие состояния, для которых также можно применять раскрытые здесь способы, включают старческую деменцию и другие деменции, а также заболевания с потерей памяти, включая сосудистую деменцию, диффузную болезнь белого вещества (болезнь Бинсвангера), деменции эндокринного или органического происхождения, деменцию вследствие травмы головы и диффузного поражения мозга, деменцию боксеров и деменцию фронтальной доли. Также другие нейродегенеративные заболевания, причиной которых является церебральная ишемия или инфаркт, эмболическая окклюзия и тромботическая окклюзия, а также внутричерепное кровотечение любого типа (включая эпидуральное, субдуральное, субарахноидальное и интрацеребральное, но не ограничиваясь ими) и внутримозговые повреждения (включая контузии, проникающее повреждение, смещение, сдавливание и разрыв). Соответственно, термин нейродегенеративное заболевание также включает острые нейродегенеративные заболевания, такие как заболевания, включающие инсульт, травму головного мозга, шизофрению, поражение периферических нервов, гипогликемию, травму спинного мозга, эпилепсию, аноксию и гипоксию.

В некоторых вариантах реализации нейродегенеративное заболевание выбрано из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, возрастной потери памяти, дряхлости и старческой деменции. В другом варианте реализации нейродегенеративное заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера, которая также характеризуется амилоидозом. Соответственно, другие варианты реализации настоящего изобретения относятся к лечению или предотвращению других нарушений, связанных с амилоидозом, обладающих общими характеристиками, включая, но не ограничиваясь перечисленными: наследственная церебральная ангиопатия, семейный наследственный амилоидоз, синдром Дауна, макроглобулинемия, вторичная семейная средиземноморская лихорадка, синдром Макла-Уэлса, множественная миелома, амилоидоз, связанный с поджелудочной железой и сердцем, артропатий при проведении хронического гемодиализа, амилоидоз финского типа и амилоидоз типа Айова.

Термин фармацевтически приемлемый носитель относится к фармацевтически приемлемому материалу, составу или среде, такой как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, растворитель или инкапсулирующий материал. В одном варианте реализации каждый компонент является фармацевтически приемлемым в том смысле, что он совместим с другими ингредиентами фармацевтического состава и пригоден для применения, включающего контакт с тканью или органом пациента, не вызывая излишней токсичности, иммуногенности или проблем или осложнений, а также характеризуется разумным соотношением польза/риск. Фармацевтически приемлемые носители известны в данной области; см., например, РЬагтасеийса1 Рге£огти1айои апй Рогти1айоп (ОФкоп, ей., 2'¹ Ей., СКС Ргекк, Воса КаЮп, РЬ, 2009); НаийЬоок о! РЬагтасеийса1 Айййуек (АкЬ апй АкЬ, ейк., 3^гй Ей., Со\\ег РиЬИкЫпд Со., А1йегкЬо1, ИК, 2007); КетищЮп'к РЬагтасеийса1 8шепсек (Оеппаго, ей., 19^|ЬЕй., Маск РиЬЬкПпд, ЕакЮп, РА, 1995) и НаийЬоок о! РЬагтасеийса1 Ехс1р1еп1к (Атег. РЬагтасеийса1 Акк'п, АакЫпд1оп, ЭС, 1986).

В другом варианте реализации фармацевтически приемлемую композицию получают из соединения формулы (1) и фармацевтически приемлемого носителя способом, известным в данной области. Соответственно, другой вариант реализации относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (1) и фармацевтически приемлемый носитель. Такие композиции можно применять для лечения или предотвращения онкологического или нейродегенеративного заболевания, например, у нуждающегося в этом пациента.

Другой вариант реализации относится к способу лечения или предотвращения онкологического или нейродегенеративного заболевания, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (1). Другой вариант реализации относится к способу лечения или предотвращения онкологического или нейродегенеративного заболевания, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы (1). Другой вариант реализации относится к способу лечения онкологического или нейродегенеративного заболевания, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (1). Другой вариант реализации относится к способу лечения онкологического или нейродегенеративного заболевания, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы (1). Другой вариант реализации относится к способу предотвращения онкологического или нейродегенеративного заболевания, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (1). Другой вариант реализации относится к способу предотвращения онкологического или нейродегенеративного заболевания, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы (1). Другой вариант реализации относится к применению соединения формулы

- 9 024647 (1) в изготовлении лекарственного средства, пригодного для лечения онкологического или нейродегенеративного заболевания или предотвращения онкологического или нейродегенеративного заболевания.

Другой вариант реализации относится к способу ингибирования Н5р90, включающему осуществление контакта Н§р90 с обеспечивающим ингибирование функции Н§р90 количеством соединения формулы (1). Пример определения обеспечивающего ингибирование функции Н§р90 количества приведен ниже в разделе Анализ связывания Н5р90. В одном варианте реализации значение 1С₅₀, определенное путем анализа связывания Н5р90, описанного в данном документе, меньше 10 мкМ. В другом варианте реализации 1С₅₀, определенное путем анализа связывания Н5р90, описанного в данном документе, меньше 1 мкМ. В другом варианте реализации 1С₅₀, определенное путем анализа связывания Н5р90, описанного в данном документе, составляет <0,1 мкМ. Другой вариант реализации относится к применению соединения формулы (1) для получения фармацевтической композиции для ингибирования Н5р90.

Приведенные ниже примеры предназначены для облегчения понимания настоящего изобретения и не должны восприниматься как конкретное ограничение изобретения описанного в данном изобретении, охарактеризованного в приведенной ниже формуле. Модификации изобретения, включая замену всех эквивалентов, известных в настоящее время, и тех, которые будут разработаны позднее, лежащие в пределах компетенции специалиста, а также изменения составов или изменения схем экспериментов следует считать входящими в объем изложенного здесь изобретения.

Примеры

Несколько примеров, приведенных ниже, относятся к синтезу иллюстративных примеров согласно настоящему изобретению.

Схема 1

Синтез ΌΖ4-132, ΌΖ4-134, ΌΖ4-135 и аналогичных соединений

Реагенты и условия:

(a) Ас₂О, АсОН, к.т.;

(b) 1С1, СН2С12, АсОН, к.т.;

(c) ЫаОН, ЕЮН, Н₂О, нагревание с обратным холодильником;

(б) параформальдегид, НВНзСЫ, МеОН, 50°С;

(е) 8-меркаптоаденил, неокупроин, Си1, ΝαΟίΒιι. ДМФ, 115°С;

(ί) 1,2-дибромэтан/1,3-дибромпропан или соответствующие бромиды, С5₂СО₃, ДМФ, к.т.;

(д) амины, ДМФ, к.т.

№(Бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)ацетамид (В).

К раствору 3,4-(метилендиокси)анилина (5,0 г, 36,5 ммоль) в АсОН (75 мл) добавляли уксусный ангидрид (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре около 25°С в течение приблизительно 16 ч, затем вливали в насыщенный раствор NаНСΟ₃ и фильтровали. Фильтрат экстрагировали этилацетатом с получением В при количественном выходе, который использовали без дальнейшей очистки.

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ: 9,82 (5, 1Н), 7,29 (б, 6=1,4 Гц, 1Н), 6,93 (бб, 1=8,3, 1,4 Гц, 1Н), 6,83 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,97 (5, 2Н), 1,99 (5, 3Н).

- 10 024647

МС (Ионизация электроспреем): т/ζ = 180,1[М+Н]+.

М-(6-Йодобензо[б][1,3]диоксол-5-ил)ацетамид (С).

1,0 М раствора хлористого йода (46,5 мл) по каплям добавляли к раствору В (6,4 г, 35,8 ммоль) в метиленхлориде (42 мл) и уксусной кислоте (7 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 16 ч, а затем промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия и насыщенным солевым раствором. Раствор в метиленхлориде сушили на Мд§О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, которых очищали хроматографией (СН₂С1₂:ЕЮАс, 20:1) с получением С (6,0 г, 55% выход).

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ: 9,33 (5, 1Н), 7,37 (5, 1Н), 6,96 (5, 1Н), 6,07 (5, 2Н), 2,01 (5, 3Н).

МС (Ионизация электроспреем): т/ζ = 328,0 [М+Ыа]+.

6-Йодобензо[б][1,3]диоксол-5-амин (Ό).

Раствор С (3,2 г, 10,5 ммоль) и ЫаОН (21 г, 525 ммоль) в этаноле (420 мл) и воде (96 мл) нагревали с обратным холодильником 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который разделяли между метиленхлоридом и водой. Органический слой промывали водой, сушили над Мд§О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали хроматографией (гексан:СН₂С1₂, 7:3) с получением Ό (2,1 г, 76% выход).

Ή-ЯМР (500 МГц, СЭС1₃) δ: 7,05 (5, 1Н), 6,38 (5, 1Н), 5,87 (5, 2Н), 3,85 (ушир. синглет, 2Н).

МС (Ионизация электроспреем): т/ζ = 264,0 [М+Н]+.

-Йодо -Ν,Ν-диметилбензо [б][1,3]диоксол-5 -амин (Е).

К смеси Ό (200 мг, 0,7604 ммоль), параформальдегида (228 мг, 7,604 ммоль) и молекулярных сит (2 г) в метиленхлориде (4 мл) и АсОН (0,435 мл, 7,604 ммоль) добавляли NаΒН₃СN. Смесь нагревали до 50°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду и затем разделяли органический слой и водный слой метиленхлоридом несколько раз. Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд§О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением Е (181 мг, 82% выход), который использовали без дальнейшей очистки.

Ή-ЯМР (500 МГц, δ: 7,25 (5, 1Н), 6,74 (5, 1Н), 5,95 (5, 2Н), 2,65 (5, 6Н).

МС (Ионизация электроспреем): т/ζ = 292,1 [М+Н]+.

8- (6-(Диметиламино)бензо [б] [ 1,3]диоксол-5 -илтио)-9Н-пурин-6-амин (Р).

Смесь 8-меркаптоаденина (160 мг, 0,978 ммоль), геокупроин гидрата (40.7 мг, 0,196 ммоль), Си1 (36,4 мг, 0,196 ммоль), трет-бутоксида натрия (0,184 мг, 1,91 ммоль), Е (370 мг, 1,27 ммоль) и ДМФ (4 мл) нагревали при 115°С в течение 32 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и очищали остаток препаративной ТСХ (СН₂С1₂:МеОН-NН₃ (7Ν), 10:1) с получением Р (123 мг, 39% выход).

Ή-ЯМР (500 МГц, СЭС1₃/МеОН-б₄) δ: 8,15 (5, 1Н), 6,86 (5, 1Н), 6,81 (5, 1Н), 5,97 (5, 2Н), 2,72 (5, 6Н).

МС (Ионизация электроспреем): т/ζ = 331,3 [М+Н]+.

9- (2-Бромэтил)-8-(6-(диметиламино)бензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-9Н-пурин-6-амин (С).

Р (29 мг, 0,0878 ммоль), С5₂СО₃ (42,9 мг, 0,1317 ммоль), 1,2-дибромэтан (82,5 мг, 37,8 мкл, 0,439 ммоль) в ДМФ (0,6 мл) перемешивали в течение 1,5 ч при температуре около 25°С. Затем добавляли еще С52С03 (14 мг, 0,043 ммоль) и перемешивали смесь в течение еще 20 мин. Смесь сушили при пониженном давлении и очищали остаток препаративной ТСХ (СН₂С1₂:МеОН:АсОН, 15:1:0,5) с получением С (24 мг, 63% выход).

Ή-ЯМР (500 МГц, СИС1₃/МеОН-б₄) δ: 8,24 (5, 1Н), 6,81 (5, 1Н), 6,68 (5, 1Н), 5,96 (5, 2Н), 4,62 (ΐ, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,68 (ΐ, 1=6,9 Гц, 2Н), 2.70 (5, 6Н).

МС (Ионизация электроспреем): т/ζ = 437,2/439,1 [М+Н]+.

8- (6-(Диметиламино)бензо[б][1,3]диоксол-5-илтио)-9-(2-(неопентиламино)этил)-9Н-пурин-6-амин (ΌΖ4-132).

С (24 мг, 0,0549 ммоль) и неопентиламин (239 мг, 2.7 ммоль) в ДМФ (0,50 мл) перемешивали при температуре около 25°С в течение приблизительно 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной ТСХ (СН₂С1₂:МеОН-NН₃ (7Ν), 20:1) с получением 20,6 мг (85% выход) соединения ΌΖ4-132.

Ή-ЯМР (500 МГц, СИС1₃/МеОН-б₄) δ: 8,16 (5, 1Н), 6,73 (5, 1Н), 6,55 (5, 1Н), 5,88 (5, 2Н), 4,27 (ΐ, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,91 (ΐ, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,61 (5, 6Н), 2,28 (5, 2Н), 0,79 (5, 9Н).

¹³С ЯМР (125 МГц, СИС1₃/МеОН-б₄) δ: 154,8, 152,9, 151,8, 149,4, 149,2, 148.7, 145,2, 120,0, 118,7, 111,6, 102,9, 102,3, 62,4, 50,1, 45,7, 44,1, 31,9, 28,1.

МС (Ионизация электроспреем): т/ζ = 444,3 [М+Н]+.

9- (3 -Бромпропил)-8-(6-(диметиламино)бензо [б] [ 1,3]диоксол-5 -илтио)-9Н-пурин-6-амин (Н).

Р (60 мг, 0,1818 ммоль), С5₂СО₃ (88,8 мг, 0,2727 ммоль), 1,3-дибромпропан (184 мг, 93 мкл, 0,909 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемешивали в течение 40 мин при температуре около 25°С. Смесь сушили при пониженном давлении и очищали остаток препаративной ТСХ (СН₂С1₂:МеОН:АсОН, 15:1:0,5) с получением Н (60 мг, 73% выход).

- 11 024647

Ή-ЯМР (500 МГц, СОС1з) δ: 8,26 (5, 1Н), 6,84 (ушир. синглет, 2Н), 6,77 (5, 1Н), 6,50 (5, 1Н), 5,92 (5, 2Н), 4,35 (ί, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,37 (ί, 1=6,6 Гц, 2Н), 2,68 (5, 6Н), 2,34 (т, 2Н).

МС (Ионизация электроспреем): т/ζ = 451,1/453,1 [М+Н]+.

8- (6-(Диметиламино)бензо[4][1,3]диоксол-5-илтио)-9-(3-(изопропиламино)пропил)-9Н-пурин-6амин (ΌΖ4-134).

Н (30 мг, 0,0665 ммоль) и изопропиламин (196 мг, 283 мкл, 3,3 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемешивали при температуре около 25°С в течение приблизительно 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной ТСХ (СН₂С1₂:МеОН-МН₃ (7Ν), 20:1) с получением 21,8 мг (78% выход) оГ ΌΖ4-134.

Ή-ЯМР (500 МГц, СИС1₃) δ: 8,24 (5, 1Н), 6,69 (5, 1Н), 6,39 (5, 1Н), 5,98 (ушир. синглет, 2Н), 5,83 (5, 2Н), 4,23 (ί, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,68 (септет, 1=6,3 Гц, 1Н), 2,61 (5, 6Н), 2,48 (ί, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,95 (т, 2Н), 0,99 (ά 16.3 Гц, 6Н).

¹³С ЯМР (125 МГц, СИС1₃) δ: 155,3, 153,6, 152,3, 148,7, 147,7, 147,0, 145,4, 121,1, 120,8, 109,7, 103,1, 102,3, 49,6, 45,9, 44,2, 42,1, 30,5, 23,1.

МС (Ионизация электроспреем): т/ζ = 430,2 [М+Н]+.

9- (3-(трет-Бутиламино)пропил)-8-(6-(диметиламино)бензо[4][1,3]диоксол-5-илтио)-9Н-пурин-6амин (ΌΖ4-135).

Н (30 мг, 0,0665 ммоль) и трет-бутиламин (243 мг, 350 мкл, 3,3 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемешивали при температуре около 25°С в течение приблизительно 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной ТСХ (СН₂С1₂:МеОН-МН₃ (7Ν), 20:1) с получением 18,5 мг (63% выход) соединения ΌΖ4-135.

Ή-ЯМР (500 МГц, СИС1₃) δ: 8,25 (5, 1Н), 6,69 (5, 1Н), 6,40 (5, 1Н), 5,88 (ушир. синглет, 2Н), 5,83 (5, 2Н), 4,23 (ί, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,62 (5, 6Н), 2,43 (ί, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,91 (т, 2Н), 0,98 (5, 9Н).

МС (Ионизация электроспреем): т/ζ = 444,2 [М+Н]+.

Анализ связывания Н5р90.

Для исследования связывания использовали анализ поляризации флуоресценции (РР), который осуществляли аналогично описанной ранее процедуре [Ии οί а1. (2007), НщН-ШгоидНрЩ 5сгсспшд Йиоте5сеисе ρο1;·ιπζ;·ιΙίοη а55ау Гог 1итог-5рсс1Пс Н5р90, I. Бюто1. 8сгееи, 12:915-924]. Вкратце, измерения ПФ осуществляли на приборе Лпа1у51 СТ (Мо1еси1аг Иеуюе5, 8иииууа1е, СА, США). Измерения проводили в 96-луночных микротитрационных планшетах (Сотшид # 3650), причем и возбуждение и испускание происходили в верхней части лунок. Готовили исходный раствор 10 мкМ су3В-СМ в ДМСО и разбавляли буфером НРВ (20 мМ Нере5 (К), рН 7,3, 50 мМ КС1, 2 мМ ИТТ, 5 мМ МдС1₂, 20 мМ \аЛ1о(Т и 0,01% ΝΡ40 с 0,1 мг/мл ВСС). Исследуемые соединения растворяли в ДМСО и добавляли в нескольких концентрациях к аналитическому буферу НРВ, содержащему и 6 нМ су3В-СМ, и лизат мозга трансгенных мышей (6 мкг лизата ΓΝΡΡ3) или лизат раковых клеток человека (3 мкг лизата 8КВт3) в конечном объеме 100 мкл. Лизаты добавляли в лунки в трех повторах. В каждый планшет в качестве контролей включали лунки, содержащие свободный су3В-СМ (6 нМ су3В-СМ), связанный су3В-СМ (6 нМ су3В-СМ + лизат, как указано выше) и только буфер (фон). Планшеты инкубировали на шекере при 4°С и измеряли значения поляризации через 24 ч. Процентное ингибировании рассчитывали следующим образом:

(% Контроля) = 100 - ((тР_с -тР_Г)/(тР_ь - тР_Г))х100, где тР_с - измеренная в лунках с соединением тР; тР_Г - средняя измеренная тР от лунок, содержащих только су3В-СМ; тРь - средняя тР, измеренная в лунках, содержащих и су3В-СМ, и лизат, и строили график зависимости от значений концентрации конкурента.

Концентрацию ингибитора, при которой вытеснялось 50% связанного су3В-СМ, получали путем аппроксимации данных с использованием анализа нелинейной регрессии, реализованного в программе Рп5ш 4,0 (СтарЬРай 5>оП\\агс).

В этих анализах использовали следующую упрощенную классификацию связывания Н5р90: 1>10 мкМ; 10 мкМ>11>1 мкМ; 1 мкМ>111>0,1 мкМ; 1У<0,1 мкМ для 1С₅₀. Как показано, каждое из исследованных соединений продемонстрировало 1С₅₀, меньшую или равную 0,1 мкМ, что соответствует высокому уровню активности.

В таблице показаны результаты исследования соединений ΌΖ4-132, ΌΖ4-134 и ΌΖ4-135, а также соединения сравнения (РИ-Н71), имеющего формулу

- 12 024647

При интерпретации этих результатов нужно учесть, что связывание с Нвр90 является свойством активности, желательным для лечения раковых или нейродегенеративных нарушений. И напротив, связывание с ЬЕВС обычно является нежелательным, поскольку связывание с ЬЕВС может привести к нежелательным побочным эффектам со стороны сердца. Соответственно, желательно получить низкое значение для связывания с Нвр90 и высокое для связывания с ЬЕВС, с учетом того, что для этих двух измерений используются различные единицы._

Соединение	Аффинность связывания 5КВгЗ (кМ)	связывание ЬЕКС (мкМ)
ΌΖ4-132	10,0	5,5
ϋΖ4-134	553	п,о
ΏΖ4-135	45,4	14,0
РБ-Н71	20	1

Объем настоящего изобретения не ограничен конкретными вариантами реализации, раскрытыми в примерах, которые приведены в качестве иллюстрации некоторых аспектов изобретения, и любые функционально эквивалентные варианты реализации входят в объем изобретения. В самом деле, различные модификации настоящего изобретения, помимо показанных и описанных в настоящем тексте, будут очевидны для специалиста в данной области и включаются в объем прилагающейся формулы изобретения. В тексте цитируется ряд источников, полное раскрытие которых включено в настоящее описание путем ссылки для любых целей.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемая соль, где:

(a) каждый из Ζ₁, Ζ₂ и Ζ₃ независимо представляет собой СН или Ν;

(b) Υ представляет собой 8;

(c) Ха и ХЬ представляют собой О;

(ά) Хс представляет собой -СН₂-;

(е) Х₂ представляет собой -ΝΚ]Κ₂. где В₁ и В₂, каждый независимо, представляют собой Н, С₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, С₃-С₁₀-циклоалкил, С₁-С₆-гетероалкил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О, 8 и галогена, гетероциклоалкил, который представляет собой С₁-С₆-алкил, замещенный 1-3 группами гетероцикло, С₅-С₁₀-арил, гетероарил, алкиларил, который представляет собой С₅-С₁₀-арил, замещенный 1-3 С₁-С₆-алкильными группами, арилалкил, который представляет собой С₁-С₆-алкил, замещенный 1-3 С₅-С₁₀-арильными группами, алкилгетероарил, который представляет собой гетероарил, замещенный 1-3 С₁-С₆-алкильными группами, гетероарилалкил. который представляет собой С₁-С₆-алкил, замещенный 1-3 гетероарильными группами, или алкилгетероарилалкил, который представляет собой С₁-С₆-алкил, замещенный 1-3 гетероарильными группами, которые независимо замещены 1-3 С₁-С₆-алкильными группами, причем каждая из гетероцикло и гетероарильных групп представляет собой ненасыщенное кольцо или кольца, содержащие 1-8 атомов углерода и 1-4 гетероатома в кольце(ах), каждый из которых независимо выбран из Ν, 8 и О;

(ί) Х₄ представляет собой водород или галоген;

(д) В представляет собой В₁₀-ПН-В₁₁, где В₁₀ представляет собой этилен или пропилен и В₁₁ представляет собой разветвленный С1-С6-алкил; и (Ь) (ί) В₁₁ представляет собой изопропил, или (и) В₁₁ представляет собой трет-бутил, или (ίίί) каждый из Ζ₁, Ζ₂ и Ζ₃ представляют собой Ν, каждый из В₁ и В₂ независимо представляет собой алкил, содержащий 1, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, С₃-С₁₀-циклоалкил, С1-С6-гетероалкил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О, 8 и галогена, гетероциклоалкил, который представляет собой С₁-С₆-алкил, замещенный 1-3 группами гетероцикло, С₅-С₁₀-арил, гетероарил, алкиларил, который представляет собой С₅-С₁₀-арил, замещенный 1-3 С₁-С₆-алкильными группами, арилалкил, который представляет собой С₁-С₆-алкил, замещенный 1-3 С₅-С₁₀-арильными группами, алкилгетероарил, который представляет собой гетероарил, замещенный 1-3 С₁-С₆-алкильными группами, гетероарилалкил, который представляет собой С₁-С₆-алкил, замещенный 1-3 гетероарильными группами, или алкилгетероарилалкил, который представляет собой С1-С6-алкил, замещенный 1-3 гетероарильными группами, которые независимо замещены 1-3 С1-С6-алкильными группами, причем каждая из гетероцикло и гетероарильных групп представляет собой ненасыщенное

- 13 024647 кольцо или кольца, содержащие 1-8 атомов углерода и 1-4 гетероатома в кольце(ах), каждый из которых независимо выбран из Ν, δ и О.
2. Соединение по п.1 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где Х₂ представляет собой диметиламин.
3. Соединение по п.1 или 2 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где Кп представляет собой неопентил.
4. Соединение по п.1 или 2 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где Кп представляет собой изопропил.
5. Соединение по п.1 или 2 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где К„ представляет собой трет-бутил.
6. Соединение по любому из пп.1-3 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где каждый из Ζ₁, Ζ₂ и Ζ₃ представляет собой N.
7. Соединение по п.1 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где каждый из Ζ₁, Ζ₂ и Ζ₃ представляет собой Ν; Х₂ представляет собой диметиламин; Υ представляет собой δ; К₁₀ представляет собой этилен; К_п представляет собой неопентил и Х4 представляет собой Н.
8. Соединение по п.1 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где каждый из Ζ₁, Ζ₂ и Ζ₃ представляет собой Ν; Х₂ представляет собой диметиламин; Υ представляет собой δ; К₁₀ представляет собой пропилен; К_п представляет собой изопропил и Х₄ представляет собой Н.
9. Соединение по п.1 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где каждый из Ζ₁, Ζ₂ и Ζ₃ представляет собой Ν; Х₂ представляет собой диметиламин; Υ представляет собой δ; К₁₀ представляет собой пропилен; Кп представляет собой трет-бутил и Х4 представляет собой Н.
10. Фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения онкологического или нейродегенеративного заболевания, содержащая соединение по любому из пп.1-9 или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения и фармацевтически приемлемый носитель.
11. Способ лечения или предотвращения онкологического или нейродегенеративного заболевания, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-9.
12. Применение соединения по любому из пп.1-9 в изготовлении фармацевтической композиции для лечения или предотвращения онкологического или нейродегенеративного заболевания.
13. Способ ингибирования Нвр90, включающий приведение Нвр90 в контакт с обеспечивающим ингибирование функции Нвр90 количеством соединения по любому из пп.1-9.
14. Применение соединения по любому из пп.1-9 в изготовлении фармацевтической композиции для ингибирования Нвр90.