JP2014510149A - Ｈｓｐ９０阻害物質 - Google Patents

Abstract

本開示は、式（１）

の化合物およびその薬学的に受容可能な塩に関する。有効な量の、式（１）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物、およびＨｅｒキナーゼを過剰発現するがんなどの状態を処置または予防する方法であって、上記方法は、治療上有効な量の、式（１）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要としている患者に投与することを含む、方法が提供される。上記化合物は、Ｈｓｐ９０阻害物質としてのそれらの活性を通して、がん、および神経変性疾患の処置のための薬学的組成物において有用であり、がん、または神経変性疾患を処置する方法において使用され得る。

Description

本願は、２０１１年４月５日に出願された、米国仮特許出願第６１／４７２，０６１号の利益および上記米国仮特許出願からの優先権を主張し、上記米国仮特許出願の内容は、本明細書中で参考として援用される。

１．背景
本願は、熱ショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）を阻害する化合物に関する。

タンパク質のＨｓｐ９０ファミリーは、哺乳類細胞において、一般に認められた４つのメンバー：Ｈｓｐ９０αおよびβ、Ｇｒｐ９４、ならびにＴｒａｐ−１を有する。Ｈｓｐ９０αおよびβは、多くの他のタンパク質と関連して、細胞質ゾルおよび核に存在する。その種々の形態におけるＨｓｐ９０は、最も豊富な細胞シャペロンであり、実験的システムにおいて、変性または「折り畳みが広げられた（ｕｎｆｏｌｄｅｄ）」タンパク質のＡＴＰ依存の再折り畳みに必要とされることが示されている。従って、それは、ストレスに対する細胞防御の一部として機能することが提案されている。細胞が熱または他の環境ストレスに曝される場合、折り畳みが広げられたタンパク質の凝集は、それらの再折り畳みまたは分解を触媒する経路によって防止される。このプロセスは、折り畳みが広げられたタンパク質の、複数のシャペロン（Ｈｓｐ６０、Ｈｓｐ９０、Ｈｓｐ７０、およびｐ２３）との、順序づけられた様式における結合に依存し、「リフォールドソーム（ｒｅｆｏｌｄｏｓｏｍｅ）」を形成し、最終的に、再折り畳みされたタンパク質からシャペロンをＡＴＰ依存放出する。

Ｈｓｐ９０はまた、変異タンパク質の安定性および機能を維持することにおいて役割を果たし得る。それは、ｐ５３およびｖ−ｓｒｃの野生型相対物に対してよりもはるかに大きい程度で、変異ｐ５３およびｖ−ｓｒｃの発現に必要とされるようである。このことは、タンパク質の折り畳みを広げることをもたらす変異体の表現型のＨｓｐ９０媒介性抑制の結果として起こることが示唆されている。

Ｈｓｐ９０はまた、細胞外の要因に対する細胞の成長応答に関与するいくつかの重要なタンパク質のコンフォメーションの成熟に必要である。これらには、ステロイド受容体、ならびに特定のキナーゼ（すなわち、Ｒａｆセリンキナーゼ、ｖ−ｓｒｃ、およびＨｅｒ２）が挙げられる。Ｈｓｐ９０がこれらのタンパク質に影響を及ぼすメカニズムは、完全に理解されているわけではないが、タンパク質の再折り畳みにおけるその役割に類似していると思われる。プロゲステロン受容体の場合、Ｈｓｐ９０の結合および受容体からのＨｓｐ９０の放出が、他のシャペロンおよびイムノフィリンの放出と協力して周期的な様式で起こること、ならびに受容体へのステロイドの高親和性結合に必要とされることが示されている。従って、Ｈｓｐ９０は、ストレスの存在しない場合でさえ、シグナル伝達経路の生理学的レギュレーターとして機能し得る。

Ｈｓｐ９０は、複数の腫瘍タイプにおいて、および腫瘍形成形質転換の関数として過剰発現されることが示されている。それが形質転換を維持することにおいて必要な役割を果たすかどうかは未知であるが、この点において、少なくとも３つの機能を有し得る。がん細胞は、低酸素、低ｐＨ、および低栄養素濃度の環境において増殖する。それらはまた、放射線および細胞傷害性化学療法剤に迅速に適合するか、または放射線および細胞傷害性化学療法剤に抵抗性になるように選択される。従って、ストレス下でタンパク質の安定性を維持することにおけるＨｓｐ９０の一般的な役割は、これらの条件下での細胞の生存力に必要であり得る。第２に、がん細胞は、変異腫瘍形成タンパク質に宿る。これらのうちのいくつかは、形質転換された表現型に必要とされる機能獲得型変異である。Ｈｓｐ９０は、これらのタンパク質の折り畳まれた、機能的に活性のあるコンフォメーションを維持するために必要とされ得る。第３に、ステロイド受容体、Ｒａｆ、および他のＨｓｐ９０標的によって媒介されるシグナル伝達経路の活性化は、多くの腫瘍の成長および生存にとって必要であり、従って、そのことは、恐らくまた、機能的なＨｓｐ９０を必要とする。

Ｈｓｐ９０は、治療剤のための実行可能な標的として認識されている。Ｈｓｐ９０ファミリーメンバーは、それらのＮ−末端領域において、独特のポケットを有し、このポケットは、細菌から哺乳動物まで全てのＨｓｐ９０に特異的であり、細菌から哺乳動物まで全てのＨｓｐ９０に保存されているが、他の分子シャペロンには、存在しない。このポケットのための内在性リガンドは未知であるが、それは、低親和性でＡＴＰおよびＡＤＰに結合し、弱いＡＴＰアーゼ活性を有する。アンサマイシン系抗生物質ゲルダナマイシン（ＧＭ）およびハービマイシン（ＨＡ）は、この保存されたポケットに結合することが示されており、この結合親和性は、Ｈｓｐ９０ファミリーの全てのメンバーについて示されている。特許文献１は、標的部分に結合して、標的細胞におけるタンパク質の分解および標的細胞の死をもたらすアンサマイシンの標的化送達を提供するアンサマイシン系抗生物質の使用を開示する。特許文献２は、シャペロンタンパク質Ｈｓｐ９０と相互作用する２つの部分を有する二官能性分子に関し、それには、特に、アンサマイシン系抗生物質の同質二量体および異質二量体が挙げられる。これらの二官能性分子は、ＨＥＲファミリーチロシンキナーゼの分解および／または阻害を促進するために働き、Ｈｅｒキナーゼを過剰発現するがんの処置のために有効である。

Ｈｓｐ９０の、ＡＴＰおよびアンサマイシン系抗生物質と同じ結合ポケットに結合する例示的な低分子治療薬は、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、および特許文献７；特許文献８；ならびに特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、および特許文献２０に開示され、それらの全ては、本明細書中で参考として援用される。

特に、Ｈｓｐ９０の同じ結合ポケットに結合する特定の低分子治療薬は、以下の一般構造式：

（式中、Ｚ_１、Ｚ_２、およびＺ_３は、ＣＨおよびＮから選択される）
によって記載され得る。
これらの化合物は、Ｈｓｐ９０の阻害物質として活性であり得るが、それらの活性レベルは極めて可変であり、ＥＣ_５０およびＩＣ_５０について測定された値は、マイクロモル〜ナノモルの範囲のいずれかにおいて報告される。

国際公開第９８／５１７０２号 国際公開第００／６１５７８号 国際公開第０２／３６０７５号 国際公開第２００６／０８４０３０号 国際公開第２００９／０４２６４６号 国際公開第２００９／０６５０３５号 国際公開第２０１１／０４４３９４号 米国特許第７，８３４，１８１号明細書 米国特許出願公開第２００５／０１１３３３９号明細書 米国特許出願公開第２００５／０００４０２６号明細書 米国特許出願公開第２００５／００４９２６３号明細書 米国特許出願公開第２００５／０２５６１８３号明細書 米国特許出願公開第２００５／０１１９２９２号明細書 米国特許出願公開第２００５／０１１３３４０号明細書 米国特許出願公開第２００５／０１０７３４３号明細書 米国特許出願公開第２００８／００９６９０３号明細書 米国特許出願公開第２００８／０２３４２９７号明細書 米国特許出願公開第２００８／０２３４３１４号明細書 米国特許出願公開第２００８／０２５３８６５号明細書 米国特許出願公開第２００９／０２９８８５７号明細書

２．概要
本開示の１つの局面において、Ｈｓｐ９０を阻害する新しい化合物が記載される。

式（１）：

（式中、
（ａ）Ｚ_１、Ｚ_２、およびＺ_３の各々は、独立してＣＨまたはＮであり；
（ｂ）ＹはＳであり；
（ｃ）ＸａおよびＸｂは、Ｏであり；
（ｄ）Ｘｃは、−ＣＨ_２−であり；
（ｅ）Ｘ_２は、−ＮＲ_１Ｒ_２であり、ここでＲ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはアルキルヘテロアリールアルキルであり；
（ｆ）Ｘ_４は、水素またはハロゲンであり；そして
（ｇ）Ｒは、Ｒ_１０−ＮＨ−Ｒ_１１であり、ここでＲ_１０は、エチレンまたはプロピレンであり、Ｒ_１１は、分枝鎖状アルキルである）
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。

上記化合物は、Ｈｓｐ９０阻害物質としてのそれらの活性を通して、がん、および神経変性（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｒ）疾患の処置のための薬学的組成物において有用であり、がん、または神経変性疾患を処置する方法において使用され得る。

３．詳細な説明
本発明は、以下を含む：
（１）式（１）：

（式中、
（ａ）Ｚ_１、Ｚ_２、およびＺ_３の各々は、独立してＣＨまたはＮであり；
（ｂ）ＹはＳであり；
（ｃ）ＸａおよびＸｂは、Ｏであり；
（ｄ）Ｘｃは、−ＣＨ_２−であり；
（ｅ）Ｘ_２は、−ＮＲ_１Ｒ_２またはそのプロトン化形態であり、ここでＲ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはアルキルヘテロアリールアルキルであり；
（ｆ）Ｘ_４は、水素またはハロゲンであり；そして
（ｇ）Ｒは、−Ｒ_１０−ＮＨ−Ｒ_１１であり、ここでＲ_１０は、エチレンまたはプロピレンであり、Ｒ_１１は、分枝鎖状アルキルである）
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。

（２）式（２）：

に示されるように、Ｚ_１、Ｚ_２、およびＺ_３が全てＮである（１）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。

（３）Ｒ_１１は、ネオペンチル、イソプロピル、またはｔ−ブチルである（１）もしくは（２）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。

（４）Ｘ_２は、ジメチルアミンである、上の（１）〜（３）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。

（５）上の（１）〜（５）のうちの１つにおけるような化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物。

（６）がん、または神経変性障害を、処置または予防するための方法であって、上記方法は、治療上有効な量の、上の（１）〜（５）のうちの１つにおけるような化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、それを必要としている患者に投与することを含む、方法。

（７）がん、または神経変性障害の処置または予防のための薬学的組成物を製剤化することにおける、上の（１）〜（５）のうちの１つにおけるような化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。

（８）Ｈｓｐ９０の阻害のための方法であって、上記方法は、Ｈｓｐ９０を、Ｈｓｐ９０の機能を阻害する量の、上の（１）〜（５）のうちの１つにおけるような化合物またはその薬学的に受容可能な塩に接触させることを含む、方法。

（９）Ｈｓｐ９０の阻害のための薬学的組成物を製剤化することにおける、上の（１）〜（５）のうちの１つにおけるような化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。

上に言及されるように、本開示は、式（１）：

（式中、
（ａ）Ｚ_１、Ｚ_２、およびＺ_３の各々は、独立してＣＨまたはＮであり；
（ｂ）ＹはＳであり；
（ｃ）ＸａおよびＸｂは、Ｏであり；
（ｄ）Ｘｃは、−ＣＨ_２−であり；
（ｅ）Ｘ_２は、−ＮＲ_１Ｒ_２またはそのプロトン化形態であり、ここでＲ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはアルキルヘテロアリールアルキル、であり；
（ｆ）Ｘ_４は、水素またはハロゲンであり；そして
（ｇ）Ｒは、−Ｒ_１０−ＮＨ−Ｒ_１１であり、ここでＲ_１０は、エチレンまたはプロピレンであり、Ｒ_１１は、分枝鎖状アルキルである）
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を包含する。

定義
本開示との関連において使用される場合、本明細書中で使用される用語は、以下の意味を有する。

用語「アルキル」および「置換されたアルキル」は、別段特に言及されない限り交換可能であり、置換および非置換のＣ_１〜Ｃ_１０直鎖飽和脂肪族炭化水素基、すなわち、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個の炭素原子を有する基、ならびに置換および非置換のＣ_３〜Ｃ_１０分枝鎖飽和脂肪族炭化水素基、すなわち、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個の炭素原子を有する基を指す。例えば、「アルキル」としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル、ブチル（Ｂｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、アルキルは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、すなわち、１個、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を有する基である。アルキルは、１個、２個、もしくは３個の置換基で置換され得るか、または必要に応じて、１個、２個、または３個の置換基で置換され得る。置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル基の例示的な例としては、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＦ_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_４ＳＣＨ_３、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−（ＣＨ_２）_５ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２−（４−フルオロフェニル）、−ＣＨ（ＯＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＨ_２、および−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３が挙げられる。用語「分枝鎖状アルキル」は、非末端炭素原子を介して結合する直鎖アルキル基、ならびに定義される分岐点を含むアルキル基であるアルキル基を包含する。従って、分枝鎖状アルキル基の例示的な例としては、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔ−ペンチル、およびネオペンチル基が挙げられる。用語「アルケニル」および「置換されたアルケニル」は、別段特に言及されない限り交換可能であり、１個、２個、または３個の炭素−炭素二重結合を有する置換および非置換のＣ_２〜Ｃ_１０直鎖脂肪族炭化水素基、すなわち、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個の炭素原子を有する基、ならびに１個、２個、または３個の炭素−炭素二重結合を有する置換および非置換のＣ_３〜Ｃ_１０分枝鎖脂肪族炭化水素基、すなわち、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個の炭素原子を有する基を指す。例えば、「アルケニル」としては、エテニル、１−プロパ−１−エニル、１−プロパ−２−エニル、２−プロパ−１−エニル、１−ブタ−３−エニル、２−ペンタ−２−エニル、１−ヘキサ−６−エニル、１−ヘプタ−７−エニル、１−オクタ−８−エニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、アルケニルは、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、すなわち、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子、および１個または２個の炭素−炭素二重結合を有する基である。アルケニルは、１個、２個、もしくは３個の置換基で置換され得るか、または必要に応じて、１個、２個、もしくは３個の置換基で置換され得る。置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルケニル基の例示的な例としては、−Ｃ（Ｈ）＝ＣＨＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｈ）＝ＣＦ_２、−ＣＨ_２Ｃ（Ｈ）＝ＣＨ（ＣＨ_２）_２ＣＦ_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｃ（＝ＣＨ_２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｈ）＝ＣＨＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｈ）＝ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（ＣＨ_３）ＳＣＨ_３、−Ｃ（Ｈ）＝ＣＨＣ（Ｈ）＝Ｃ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、および−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ＝ＣＨＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３が挙げられる。

用語「アルキニル」および「置換されたアルキニル」は、別段特に言及されない限り交換可能であり、１個、２個、または３個の炭素−炭素三重結合を有する置換および非置換のＣ_２〜Ｃ_１０直鎖脂肪族炭化水素基、すなわち、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個の炭素原子を有する基、ならびに１個、２個、または３個の炭素−炭素三重結合を有する置換および非置換のＣ_３〜Ｃ_１０分枝鎖脂肪族炭化水素基、すなわち、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個の炭素原子を有する基を指す。例えば、「アルキニル」としては、エチニル、１−プロパ−１−イニル、１−プロパ−２−イニル、２−プロパ−１−イニル、３−プロパ−１−イニル、１−ブタ−３−イニル、２−ペンタ−２−イニル、１−ヘキサ−６−イニル、１−ヘプタ−７−イニル、１−オクタ−８イニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、アルキニルは、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、すなわち、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子、および１個、または２個の炭素−炭素三重結合を有する基である。アルキニルは、１個、２個、もしくは３個の置換基で置換され得るか、または必要に応じて、１個、２個、もしくは３個の置換基で置換され得る。置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルキニル基の例示的な例としては、−Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ≡ＣＦ、−ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_２）_２ＣＦ_２ＯＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ≡ＣＳＣＨ_３、および−Ｃ≡ＣＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３が挙げられる。

用語「シクロアルキル」および「置換されたシクロアルキル」は、別段特に言及されない限り交換可能であり、単環または複数環の炭素環を指し、ここで各環は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個の炭素原子を含み、任意の環は、１個、２個、または３個の炭素−炭素二重結合または三重結合を含み得る。例えば、「シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、およびシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルは、１個、２個、もしくは３個の置換基で置換され得るか、または必要に応じて、１個、２個、もしくは３個の置換基で置換され得る。

用語「アリール」および「置換されたアリール」は、別段特に言及されない限り交換可能であり、安定な共有結合を形成することが可能な任意の環位置において、共有的に結合される単環式、多環式、ビアリール芳香族基を指す。特定の好ましい結合点は、当業者に明らかである（例えば、３−フェニル、４−ナフチルなど）。アリールは、１個、２個、もしくは３個の置換基で置換され得るか、または必要に応じて、１個、２個、もしくは３個の置換基で置換され得る。「アリール」の定義には、ヘテロアリールが含まれるが、これに限定されない。アリール基の例示的な例としては、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル、ピレニル、アントラセニル、ピリジル、ピリミジル、ピリジジニル、チアジアゾリルなどが挙げられる。

用語「ヘテロアルキル」は、存在する炭素原子または水素原子のうちの１つ以上が、独立して、窒素、酸素、硫黄、またはハロゲンヘテロ原子で置き換えられるアルキル基を指す。ヘテロ原子が、それが置き換わる炭素原子と同じ数の価部位を有さない場合、置き換えられたヘテロ原子に結合する水素の数は、ヘテロ原子の価部位の数と合うように増加または減少させられることを必要とし得る。例えば、炭素原子（四価を有する）が窒素原子（三価）によって置き換えられる場合、置き換えられた炭素にもともと結合していた水素原子のうちの１つは、削除される。同様に、炭素原子がハロゲン原子（一価）によって置き換えられる場合、置き換えられた炭素にもともと結合していた水素原子のうちの３個は、削除される。用語「ヘテロアルキル」はまた、（１）炭素に結合している水素原子のうちの少なくとも１つが、以下：アルキル、アリール、およびヘテロアルキルのうちの少なくとも１つで置換され得るアルキル基、または（２）ヘテロアルキルのヘテロ原子に結合している水素原子のうちの少なくとも１つが、以下：アルキル、アリール、およびヘテロアルキルのうちの少なくとも１つで置換され得るヘテロアルキル基を指す。

用語「ヘテロアリール」および「置換されたヘテロアリール」は、別段特に言及されない限り交換可能であり、用語「ヘテロシクロ」および「置換されたヘテロシクロ」は、別段特に言及されない限り交換可能であり、これらの用語は、単環または複数縮合環を有し、環内に１個〜８個の炭素原子、および１個〜４個のヘテロ原子を有する一価の不飽和基を指し、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、硫黄、または酸素から選択される。ヘテロアリールまたはヘテロシクロのいずれかにおいて、分子への結合点は、環内のヘテロ原子または任意の場所におけるものであり得る。ヘテロアリールまたはヘテロシクロは、１個、２個、もしくは３個の置換基で置換され得るか、または必要に応じて、１個、２個、もしくは３個の置換基で置換され得る。

ヘテロアリール基の例示的な例としては、チエニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、フリル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、ピロール−３−イル、ピロール−１−イル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、インドリジニル、インダゾリル、イミダゾリル、イミダゾール−４−イル、２Ｈ−イミダゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラダジニル、ピリミジニル、ピリミジン−２−イル、トリアジニル、キノリル、イソキノリル、４Ｈ−キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロマニル、ベンゾジオキソリル、ピペロニル、プリニル、ピラゾリル、ピラゾール−３−イル、トリアゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、テトラゾリル、テトラゾール−１−イル、チアゾリル、チアゾール−４−イル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサゾール−２−イル、イソオキサゾリル、イソオキサゾール−３−イル、ベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、チアジアゾリル、ピリダジン−４−イル、ピラジン−２−イル、チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イルなどが挙げられる。

任意の基が１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されるか、または必要に応じて、１個、２個、もしくは３個の置換基で置換される場合、各置換基は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、トリハロメチル、ペンタハロエチル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、アリールＣ_０〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキルオキシＣ_０〜Ｃ_１０アルキル、アリールＣ_０〜Ｃ_１０アルキルオキシＣ_０〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキルチオＣ_０〜Ｃ_１０アルキル、アリールＣ_０〜Ｃ_１０アルキルチオＣ_０〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキルアミノＣ_０〜Ｃ_１０アルキル、アリールＣ_０〜Ｃ_１０アルキルアミノＣ_０〜Ｃ_１０アルキル、Ｎ−アリール−Ｎ−Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキルアミノＣ_０〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルカルボニルＣ_０〜Ｃ_１０アルキル、アリールＣ_１〜Ｃ_１０アルキルカルボニルＣ_０〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルカルボキシＣ_０〜Ｃ_１０アルキル、アリールＣ_１〜Ｃ_１０アルキルカルボキシＣ_０〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルカルボニルアミノＣ_０〜Ｃ_１０アルキル、アリールＣ_１〜Ｃ_１０アルキルカルボニルアミノＣ_０〜Ｃ_１０アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ_Ｘ、および−Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ_ＹＲ_Ｚを含む基から選択され、ここで、Ｒ_Ｘ、Ｒ_Ｙ、およびＲ_Ｚは、独立して、水素、アルキル、およびアリールから選択されるか、またはＲ_ＹおよびＲ_Ｚは、上に定義されるように、少なくとも１つの置換基を有する３個、４個、５個、６個、７個、または８個の炭素原子を有する飽和環式系または不飽和環式系を形成するために、それらが結合する窒素と一緒にされる。Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキルにおけるような「Ｃ_０アルキル」は、共有結合である。

用語「Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキルオキシ」は、指示された数の炭素原子を有し、酸素原子を介して分子に結合するアルキル基を指す。１つの実施形態において、Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキルオキシは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルオキシ、すなわち、１個、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を有する基である。アルキルオキシ基の例示的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、およびイソプロピルオキシが挙げられる。従って、用語「Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキルオキシＣ_０〜Ｃ_１０アルキル」は、酸素原子を介してＣ_０〜Ｃ_１０アルキルに結合するＣ_０〜Ｃ_１０アルキルオキシを指し、Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキルは、分子に結合される。同様に、用語「アリールＣ_０〜Ｃ_１０アルキルオキシＣ_０〜Ｃ_１０アルキル」とは、アリールによって置換されて、酸素原子を介してＣ_０〜Ｃ_１０アルキルに結合するＣ_０〜Ｃ_１０アルキルオキシを指し、Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキルは、分子に結合される。「Ｃ_０アルキルオキシ」は、−ＯＨである。

用語「Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキルチオ」は、指示された数の炭素原子を有し、硫黄原子を介して分子に結合するアルキル基を指す。１つの実施形態において、Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキルチオは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、すなわち、１個、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を有する基である。アルキルオキシ基の例示的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、およびイソプロピルチオが挙げられる。従って、用語「Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキルチオＣ_０〜Ｃ_１０アルキル」は、硫黄原子を介してＣ_０〜Ｃ_１０アルキルに結合するＣ_０〜Ｃ_１０アルキルチオを指し、Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキルは、分子に結合される。同様に、用語「アリールＣ_０〜Ｃ_１０アルキルチオＣ_０〜Ｃ_１０アルキル」とは、アリールによって置換されて、硫黄原子を介してＣ_０〜Ｃ_１０アルキルに結合するＣ_０〜Ｃ_１０アルキルチオを指し、Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキルは、分子に結合される。「Ｃ_０アルキルチオ」は、−ＳＨである。

用語「Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルカルボニル」は、指示された数の炭素原子を有し、カルボニル基の炭素原子を介して分子に結合するアルキル基を指す。１つの実施形態において、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルカルボニルは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニル、すなわち、１個、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子（カルボニル炭素原子を含めて）を有する基である。従って、用語「Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルカルボニルＣ_０〜Ｃ_１０アルキル」は、カルボニル基の炭素原子を介してＣ_０〜Ｃ_１０アルキルに結合するＣ_１〜Ｃ_１０アルキルカルボニルを指し、Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキルは、分子に結合される。同様に、用語「アリールＣ_１〜Ｃ_１０アルキルカルボニルＣ_０〜Ｃ_１０アルキル」とは、アリールによって置換されて、カルボニル基の炭素原子を介してＣ_０〜Ｃ_１０アルキルに結合するＣ_１〜Ｃ_１０アルキルカルボニルを指し、Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキルは、分子に結合される。

用語「Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルカルボキシ」は、指示された数の炭素原子（カルボキシの炭素原子を含めて）を有し、カルボキシ基を介して分子に結合するアルキル基を指し、ここでカルボキシ基は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−配向または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−配向のいずれかを有する。１つの実施形態において、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルカルボキシは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボキシ、すなわち、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子（カルボキシの炭素原子を含めて）を有する基である。従って、用語「Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルカルボキシＣ_０〜Ｃ_１０アルキル」は、カルボキシ基を介してＣ_０〜Ｃ_１０アルキルに結合するＣ_１〜Ｃ_１０アルキルカルボキシを指し、Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキルは、分子に結合される。同様に、用語「アリールＣ_１〜Ｃ_１０アルキルカルボキシＣ_０〜Ｃ_１０アルキル」とは、アリールによって置換されて、カルボキシ基を介してＣ_０〜Ｃ_１０アルキルに結合するＣ_１〜Ｃ_１０アルキルカルボキシを指し、Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキルは、分子に結合される。

用語「Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキルアミノ」は、指示された数の炭素原子を有し、アミノ基−Ｎ（Ｒ_Ｗ）−の窒素原子を介して分子に結合するアルキル基を指し、ここでＲ_Ｗは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはアリールである。「Ｃ_０アルキルアミノ」は、−ＮＨＲ_Ｗである。１つの実施形態において、Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキルアミノは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ、すなわち、アルキル基において１個、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を有し、そしてＲ_Ｗ基において０個、１個、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を有する基である。従って、用語「Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキルアミノＣ_０〜Ｃ_１０アルキル」は、アミノ基の窒素原子を介してＣ_０〜Ｃ_１０アルキルに結合するＣ_０〜Ｃ_１０アルキルアミノを指し、Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキルは、分子に結合される。同様に、用語「アリールＣ_０〜Ｃ_１０アルキルアミノＣ_０〜Ｃ_１０アルキル」とは、アリールによって置換されて、アミノ基の窒素原子を介してＣ_０〜Ｃ_１０アルキルに結合するＣ_０〜Ｃ_１０アルキルアミノを指し、Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキルは、分子に結合される。用語「Ｎ−アリール−Ｎ−Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキルアミノＣ_０〜Ｃ_１０アルキル」は、アリールおよびＣ_０〜Ｃ_１０アルキルによって置換されたアミン窒素原子であって、Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキルにさらに結合した窒素原子を指し、後者のＣ_０〜Ｃ_１０アルキルは、分子に結合される。

用語「Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルカルボニルアミノ」は、指示された数の炭素原子（カルボニルアミノの（すなわち、アミドの）炭素原子を含めて）を有し、アミド基を介して分子に結合するアルキル基を指し、ここでアミド基は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_Ｖ）−配向または−Ｎ（Ｒ_Ｖ）Ｃ（＝Ｏ）−配向のいずれかを有し、Ｒ_Ｖは、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。１つの実施形態において、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルカルボニルアミノは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ、すなわち、アルキル基において２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子（アミドの炭素原子を含めて）を有し、そしてＲ_Ｖ基において０個、１個、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を有する基である。従って、用語「Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルカルボニルアミノＣ_０〜Ｃ_１０アルキル」は、アミド基を介してＣ_０〜Ｃ_１０アルキルに結合するＣ_１〜Ｃ_１０アルキルカルボニルアミノを指し、Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキルは、分子に結合される。同様に、用語「アリールＣ_１〜Ｃ_１０アルキルカルボニルアミノＣ_０〜Ｃ_１０アルキル」とは、アリールによって置換されて、アミド基を介してＣ_０〜Ｃ_１０アルキルに結合するＣ_１〜Ｃ_１０アルキルカルボニルアミノを指し、Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキルは、分子に結合される。

用語「アルキルアリール」は、上に定義されるような１個、２個、または３個のアルキル基で置換された、上に定義されるようなアリール基を指し、トリル基は、例示的なアルキルアリールである。１つの実施形態において、アルキルアリール基は、アリール基に結合する１個、２個、または３個のアルキル基を有する「低級アルキルアリール」基であり、各アルキル基は、独立して、１個、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を有する。

用語「アリールアルキル」は、上に定義されるような１個、２個、または３個のアリール基で置換された、上に定義されるようなアルキル基を指し、ベンジル基は、例示的なアリールアルキルである。１つの実施形態において、アリールアルキル基は、１個、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を有するアルキル基に結合する１個、２個、または３個のアリール基を有する「低級アリールアルキル」基である。

用語「ヘテロシクロアルキル」は、上に定義されるような１個、２個、または３個のヘテロシクロ基で置換された、上に定義されるようなアルキル基を指す。１つの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、１個、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を有するアルキル基に結合する１個、２個、または３個のヘテロシクロ基を有する「低級ヘテロシクロアルキル」基である。

用語「アルキルヘテロアリール」は、上に定義されるような１個、２個、または３個のアルキル基で置換された、上に定義されるようなヘテロアリール基を指す。１つの実施形態において、アルキルヘテロアリール基は、ヘテロアリール基に結合する１個、２個、または３個のアルキル基を有する「低級アルキルヘテロアリール」基であり、各アルキル基は、独立して、１個、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を有する。

用語「ヘテロアリールアルキル」は、上に定義されるような１個、２個、または３個のヘテロアリール基で置換された、上に定義されるようなアルキル基を指す。１つの実施形態において、ヘテロアリールアルキル基は、１個、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を有するアルキル基に結合する１個、２個、または３個のヘテロアリール基を有する「低級ヘテロアリールアルキル」基である。

用語「アルキルヘテロアリールアルキル」は、上に定義されるような１個、２個、または３個のアルキル基で置換された、上に定義されるようなヘテロアリールアルキル基を指す。１つの実施形態において、アルキルヘテロアリールアルキル基は、各アルキル部分が、独立して、１個、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を有する「低級アルキルヘテロアリールアルキル」基である。

用語「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。

万一、示される化学構造と化学名称との一致に関して疑いがある場合、示される化学構造が適用される。

用語「薬学的に受容可能な塩」は、式（１）の「遊離」化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。薬学的に受容可能な塩は、式（１）の化合物の遊離塩基と、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、または有機酸、例えば、スルホン酸、カルボン酸、有機リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、乳酸、酒石酸（例えば、（＋）−酒石酸もしくは（−）−酒石酸、またはそれらの混合物）などとの反応から得られ得る。式（１）の特定の化合物は、酸性置換基を有し、薬学的に受容可能な塩基との薬学的に受容可能な塩として存在し得る。本開示は、そのような塩を含む。そのような塩の例としては、金属対イオン塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、鉄塩、銅塩、亜鉛塩、スズ塩、銀塩、またはアルミニウム塩、および有機アミン塩、例えば、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、トリメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ｎ−プロピルアミン塩、２−プロピルアミン塩、またはジメチルイソプロピルアミン塩などが挙げられる。用語「薬学的に受容可能な塩」は、単塩、および複数の塩（例えば、二塩および／または三塩）が存在する化合物を含む。薬学的に受容可能な塩は、当業者に公知である方法によって調製され得る。

式（１）の特定の化合物ならびに／またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、１つより多くの結晶形で存在し得、本開示は、各結晶形およびそれらの混合物を包含する。これらの結晶形は、当業者に公知である方法によって調製され得る。

用語「溶媒和物」は、溶質（例えば、式（１）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）の１つ以上の分子、および化学量論量または非化学量論量で存在する溶媒の１つ以上の分子によって形成される複合体または凝集体を指す。適切な溶媒としては、水、酢酸、エタノール、メタノール、イソプロパノール、およびｎ−プロパノールが挙げられるが、これらに限定されない。溶媒が水である場合、溶媒和物は、水和物である。例示的な水和物としては、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、および四水和物が挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、溶媒は、薬学的に受容可能である。別の実施形態において、複合体または凝集体は、結晶性形態である。別の実施形態において、複合体または凝集体は、非結晶性形態である。本開示は、各溶媒和物およびそれらの混合物を包含する。これらの溶媒和物は、当業者に公知である方法によって調製され得る。

式（１）の特定の化合物は、異なる互変異性体形態で存在し得るか、または異なる幾何異性体として存在し得、本開示は、式（１）の化合物の各互変異性体および／または幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む。

式（１）の特定の化合物は、１つ以上のキラル中心を含み得、種々の光学活性形態で存在し得、本開示は、式（１）の化合物の各光学活性形態、ならびにそれらの混合物を含む。式（１）の化合物が１つのキラル中心を含む場合、化合物は、２つの鏡像異性体形態で存在し、本開示は、鏡像異性体および鏡像異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物）の両方を含む。鏡像異性体は、当業者に公知の方法によって（例えば、例えば結晶化または液体クロマトグラフィーによって分離され得るジアステレオ異性体塩の形成によって）分割され得る。あるいは、特定の鏡像異性体は、光学活性の試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を用いて不斉合成によって、または不斉転換により１つの鏡像異性体を他方に変換することによって合成され得る。式（１）の化合物が１つより多くのキラル中心を含む場合、それは、ジアステレオ異性体形態で存在し得る。ジアステレオ異性体化合物は、当業者に公知の方法によって（例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって）分離され得、個々の鏡像異性体は、上に記載されるように分離され得る。本開示は、式（１）の化合物の各ジアステレオ異性体、ならびにそれらの混合物を含む。

用語「同位体富化された」は、化合物を構成する原子のうちの１つ以上において、非天然割合の同位体を含む式（１）の化合物を指し、本開示は、式（１）の化合物の各同位体富化された形態、ならびにそれらの混合物を含む。特定の実施形態において、同位体富化された化合物は、非天然割合の１つ以上の同位体を含み、それには、水素（^１Ｈ）、ジュウテリウム（^２Ｈ）、トリチウム（^３Ｈ）、炭素−１１（^１１Ｃ）、炭素−１２（^１２Ｃ）、炭素−１３（^１３Ｃ）、炭素−１４（^１４Ｃ）、窒素−１３（^１３Ｎ）、窒素−１４（^１４Ｎ）、窒素−１５（^１５Ｎ）、酸素−１４（^１４Ｏ）、酸素−１５（^１５Ｏ）、酸素−１６（^１６Ｏ）、酸素−１７（^１７Ｏ）、酸素−１８（^１８Ｏ）、フッ素−１７（^１７Ｆ）、フッ素−１８（^１８Ｆ）、硫黄−３２（^３２Ｓ）、硫黄−３３（^３３Ｓ）、硫黄−３４（^３４Ｓ）、硫黄−３５（^３５Ｓ）、硫黄−３６（^３６Ｓ）、塩素−３５（^３５Ｃｌ）、塩素−３６（^３６Ｃｌ）、塩素−３７（^３７Ｃｌ）、臭素−７９（^７９Ｂｒ）、臭素−８１（^８１Ｂｒ）、ヨウ素−１２３（^１２３Ｉ）、ヨウ素−１２５（^１２５Ｉ）、ヨウ素−１２７（^１２７Ｉ）、ヨウ素−１２９（^１２９９Ｉ）、およびヨウ素−１３１（^１３１Ｉ）が挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態において、同位体富化された化合物は、非天然割合の１つ以上の同位体を含み、それには、^１Ｈ、^２Ｈ、^１２Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｎ、^１５Ｎ、^１６Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^１７Ｆ、^３２Ｓ、^３３Ｓ、^３４Ｓ、^３６Ｓ、^３５Ｃｌ、^３７Ｃｌ、^７９Ｂｒ、^８１Ｂｒ、および^１２７Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態において、同位体富化された化合物は、放射性である。別の実施形態において、同位体富化された化合物は、非天然割合の１つ以上の同位体を含み、それには、^３Ｈ、^１１Ｃ、^４Ｃ、^１３Ｎ、^１４Ｏ、^１５Ｏ、^１８Ｆ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１２９Ｉ、および^１３１Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態において、同位体富化された化合物は、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、または^１３１Ｉの非天然割合ならびに^３Ｈ、^１１Ｃ、^４Ｃ、^１３Ｎ、^１４Ｏ、^１５Ｏ、^１８Ｆ、^３５Ｓ、および^３６Ｃｌから選択される別の同位体を含む。別の実施形態において、同位体富化された化合物は、非天然割合の^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、および／または^１３１Ｉを含む。別の実施形態において、同位体富化された化合物は、非天然割合の^１２３Ｉを含む。別の実施形態において、同位体富化された化合物は、非天然割合の^１２４Ｉを含む。別の実施形態において、同位体富化された化合物は、非天然割合の^１３１Ｉを含む。

用語「同位体富化された」は、その元素のより主要な同位体（例えば、水素について、^１Ｈ）の代わりに、分子中の所与の場所において、元素のより主要ではない同位体（例えば、水素について、ジュウテリウム）の組み込みの百分率を指す。分子中の特定の場所における原子が特定のより主要ではない同位体として示される場合、その場所におけるその同位体の存在度は、その天然の存在度よりも実質的に大きいことが理解される。

用語「治療上有効な量」は、処置される状態の進行を完全にまたは部分的に阻害するか、あるいはその状態の症状のうちの１つ以上を少なくとも部分的に緩和するような、式（１）の化合物、または２つ以上の化合物の組み合わせの量を指す。治療上有効な量はまた、予防上有効である量であり得る。治療上有効である量は、患者の性およびサイズ、処置されるべき状態、状態の重症度、ならびに求められる結果に依存する。所与の患者について、治療上有効な量は、当業者に公知である方法によって決定され得る。

用語「患者」は、動物を指し、それには、哺乳動物、霊長類の動物（例えば、ヒト）、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、またはマウスが挙げられるが、これらに限定されない。

用語「がん」または「新生物障害」は、異常または制御されていない細胞増殖からもたらされる腫瘍を指す。がんの例としては、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、前立腺がん、卵巣がん、膵がん、肺がん、胃がん、食道がん、神経膠腫がん、および血液悪性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。新生物障害の例としては、造血障害、例えば、骨髄増殖性障害、本態性血小板増加症、血小板血症、血管新生骨髄様化生（ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｍｙｅｌｏｉｄ ｍｅｔａｐｌａｓｉａ）、真性赤血球増加症、骨髄線維症、骨髄様化生を伴う骨髄線維症、慢性特発性骨髄線維症、血球減少症、および前悪性骨髄異形成症候群が挙げられるが、これらに限定されない。

用語「血液悪性疾患」は、骨髄およびリンパ組織（身体の血液形成および免疫系）のがんを指す。血液悪性疾患の例としては、骨髄形成異常症（ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｉａ）、リンパ腫、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫としても公知）、および骨髄腫、例えば、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、３系統骨髄形成異常症を伴うＡＭＬ、急性前骨髄球性白血病、急性未分化型白血病、未分化型大細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、若年性骨髄性単球性白血病、混合系統系白血病、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、および前リンパ球性白血病が挙げられるが、これらに限定されない。

用語「白血病」は、血液形成組織の悪性新生物を指し、それには、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、および慢性骨髄性白血病が挙げられるが、これらに限定されない。白血病は、再発し得るか、難治性であり得るか、または従来の治療に対して耐性があり得る。

用語「神経変性障害」は、ニューロンの進行性の損失が末梢神経系または中枢神経系のいずれかにおいて起こる障害を指す。神経変性障害の例としては、慢性神経変性疾患、例えば、糖尿病性末梢神経障害、アルツハイマー病、ピック病、びまん性レヴィー小体病、進行性核上性麻痺（スティール−リチャードソン症候群）、多系統変性（ｍｕｌｔｉｓｙｓｔｅｍ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）（シャイ−ドレーガー症候群）、運動ニューロン疾患（筋萎縮性側索硬化症（「ＡＬＳ」）が挙げられる）、変性運動失調症（ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ａｔａｘｉａｓ）、大脳皮質基底変性症（ｃｏｒｔｉｃａｌ ｂａｓａｌ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、グアムのＡＬＳ−パーキンソン−認知症複合、亜急性硬化性汎脳炎、ハンティングトン病、パーキンソン病、多発性硬化症、シヌクレイン病、原発性進行性失語症、線条体黒質変性症、マシャド−ジョセフ病／脊髄小脳失調症３型およびオリーブ橋小脳変性症、ジルドラトゥーレット病、延髄および仮性球麻痺、脊髄性および球脊髄性筋萎縮症（ケネディ病）、原発性側索硬化症、家族性痙性対麻痺、ウェルニッケ−コルサコフ関連認知症（アルコールによる認知症）、ウェルドニッヒ−ホフマン病、クーゲルベルク−ヴェランデル病、テイ−サックス病、ザントホフ病、家族性痙性病、ヴォールファルト−クーゲルベルク−ヴェランデル病、痙性対麻痺、進行性多巣性白質脳症、およびプリオン疾患（クロイツフェルト−ヤコブ、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、クールー、および致死性家族性不眠症が挙げられる）が挙げられるが、これらに限定されない。また本開示の方法に含まれる他の状態としては、加齢性認知症および他の認知症、ならびに記憶喪失を伴う状態が挙げられ、それには、血管性認知症、びまん性白質疾患（ビンスヴァンガー病）、内分泌または代謝を起源とする認知症、頭部外傷およびびまん性脳損傷の認知症、パンチドランカー、ならびに前頭葉認知症が挙げられる。また、大脳の虚血または梗塞からもたらされる他の神経変性障害としては、塞栓性閉塞および血栓性閉塞、ならびにあらゆるタイプの頭蓋内出血（硬膜外、硬膜下、クモ膜下、および大脳内が挙げられるが、これらに限定されない）、ならびに頭蓋内および脊椎内損傷（ｌｅｓｉｏｎ）（挫傷、貫通、ずれ、圧縮、および裂傷が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられる。従って、用語「神経変性障害」はまた、急性神経変性障害、例えば、脳卒中、外傷性脳傷害、精神分裂病、末梢神経損傷、低血糖症、脊髄傷害、てんかん、無酸素症、および低酸素症に関与するものを包含する。

特定の実施形態において、神経変性障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、加齢性記憶喪失、老衰、および加齢性認知症から選択される。別の実施形態において、神経変性障害は、アミロイドーシスとしても特徴付けられるアルツハイマー病である。従って、本開示の他の実施形態は、特徴を共有する他のアミロイドーシス障害の処置または予防に関し、それには、遺伝性大脳血管症（ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｃｅｒｅｂｒａｌ ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ）、非神経障害性遺伝性アミロイド（ｎｏｒｍｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ａｍｙｌｏｉｄ）、ダウン症候群、マクログロブリン血症、続発性家族性地中海熱、マックル−ウェルズ症候群、多発性骨髄腫、膵臓および心臓関連アミロイドーシス、慢性血液透析関節症、フィンランド型アミロイドーシス、ならびにアイオワ型アミロイドーシスが挙げられるが、これらに限定されない。

用語「薬学的に受容可能なキャリア」は、薬学的に受容可能な材料、組成物、またはビヒクル（例えば、リガンドもしくは固体フィラー、希釈剤、溶媒、またはカプセル化する材料）を指す。１つの実施形態において、各構成要素は、薬学的製剤の他の成分と適合し、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答、免疫原性、または他の問題もしくは合併症なく、妥当な利益／リスク比に見合って患者の組織または器官と接触して使用するために適しているという点で「薬学的に受容可能」である。薬学的に受容可能なキャリアは、当該分野において公知である。例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ（Ｇｉｂｓｏｎ，ｅｄ．，２^ｎｄ Ｅｄ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，２００９）；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ（Ａｓｈ ａｎｄ Ａｓｈ，ｅｄｓ．，３^ｒｄ Ｅｄ．，Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ａｌｄｅｒｓｈｏｔ，ＵＫ，２００７）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，１９^ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９５）；およびＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ａｍｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓ’ｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，１９８６）を参照のこと。

別の実施形態において、薬学的組成物は、当該分野において公知である方法によって、式（１）の化合物および薬学的に受容可能なキャリアから形成される。従って、別の実施形態は、式（１）の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。そのような組成物は、がん、または神経変性障害を処置または予防するために、例えば、それを必要としている患者において有用である。

別の実施形態は、がん、または神経変性障害を処置または予防するための方法に関し、上記方法は、治療上有効な量の、式（１）の化合物を、それを必要としている患者に投与することを含む。別の実施形態は、がん、または神経変性障害を処置または予防するための方法に関し、上記方法は、治療上有効な量の、式（１）の化合物を含む薬学的組成物を、それを必要としている患者に投与することを含む。別の実施形態は、がん、または神経変性障害を処置するための方法に関し、上記方法は、治療上有効な量の、式（１）の化合物を、それを必要としている患者に投与することを含む。別の実施形態は、がん、または神経変性障害を処置するための方法に関し、上記方法は、治療上有効な量の、式（１）の化合物を含む薬学的組成物を、それを必要としている患者に投与することを含む。別の実施形態は、がん、または神経変性障害を予防するための方法に関し、上記方法は、治療上有効な量の、式（１）の化合物を、それを必要としている患者に投与することを含む。別の実施形態は、がん、または神経変性障害を予防するための方法に関し、上記方法は、治療上有効な量の、式（１）の化合物を含む薬学的組成物を、それを必要としている患者に投与することを含む。別の実施形態は、がん、もしくは神経変性障害を処置するために、またはがん、もしくは神経変性障害を予防するために有用である医薬の製造における式（１）の化合物の使用に関する。

別の実施形態は、Ｈｓｐ９０の阻害のための方法に関し、上記方法は、Ｈｓｐ９０を、Ｈｓｐ９０の機能を阻害する量の、式（１）の化合物に接触させることを含む。Ｈｓｐ９０の機能を阻害する量の例示的な決定は、下の「Ｈｓｐ９０結合アッセイ」という題の実施例において提供される。１つの実施形態において、本明細書中に提供される「Ｈｓｐ９０結合アッセイ」によって決定されるＩＣ_５０は、１０μＭよりも小さい。別の実施形態において、本明細書中に提供される「Ｈｓｐ９０結合アッセイ」によって決定されるＩＣ_５０は、１μＭよりも小さい。別の実施形態において、本明細書中に提供される「Ｈｓｐ９０結合アッセイ」によって決定されるＩＣ_５０は、≦０．１μＭである。別の実施形態は、Ｈｓｐ９０の阻害のための薬学的組成物を製剤化することにおける式（１）の化合物の使用に関する。

以下の実施例は、本発明を理解することを助けるために明記され、本明細書中に記載され、特許請求される場合、本発明を特に限定すると解釈されるべきではない。当業者の範囲内である現在公知であるか、もしくは後に開発される全ての等価物の置換を含む本発明のバリエーション、および製剤化における変更、または実験的デザインにおける変更は、本明細書中に組み込まれる本発明の範囲内に入ると考えられるべきである。

４．実施例
下の特定の実施例は、本開示の例示的な化合物の合成に関する。

スキーム１． ＤＺ４−１３２、ＤＺ４−１３４、ＤＺ４−１３５、および関連する化合物の合成

試薬および条件：（ａ）Ａｃ_２Ｏ、ＡｃＯＨ、室温；（ｂ）ＩＣｌ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＡｃＯＨ、室温；（ｃ）ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ_２Ｏ、還流；（ｄ）パラホルムアルデヒド、ＮａＢＨ_３ＣＮ、ＭｅＯＨ、５０℃；（ｅ）８−メルカプトアデニン、ネオクプロイン、ＣｕＩ、ＮａＯｔＢｕ、ＤＭＦ、１１５℃；（ｆ）１，２−ジブロモエタン／１，３−ジブロモプロパンまたは対応するブロミド、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、室温；（ｇ）アミン、ＤＭＦ、室温。

Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトアミド（Ｂ）：
ＡｃＯＨ（７５ｍＬ）中、３，４−（メチレンジオキシ）アニリン（５．０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を約２５℃の温度で約１６時間撹拌し、次に、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液の中に注ぎ、濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、定量的収率でＢを得、これをさらなる精製なしで使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６， δ）： ９．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｓ， ２Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｎ−（６−ヨードベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトアミド（Ｃ）：
塩化メチレン（４６．５ｍＬ）中、１．０Ｍの一塩化ヨウ素の溶液を、塩化メチレン（４２ｍＬ）および酢酸（７ｍＬ）中、Ｂ（６．４ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。反応混合物を約１６時間撹拌し、次に、飽和チオ硫酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。塩化メチレン溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を提供し、これをクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＡｃ、２０：１）によって精製して、Ｃ（６．０ｇ、５５％の収率）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６， δ）： ９．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３２８．０ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

６−ヨードベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−アミン（Ｄ）：
エタノール（４２０ｍＬ）および水（９６ｍＬ）中、Ｃ（３．２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２１ｇ、５２５ｍｍｏｌ）の溶液を４時間還流した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮して、残留物を提供し、これを塩化メチレンと水との間に分配した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を提供し、これをクロマトグラフィー（ヘキサン：ＣＨ_２Ｃｌ_２、７：３）によって精製して、Ｄ（２．１ｇ、７６％の収率）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３， δ）： ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ５．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２６４．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

６−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−アミン（Ｅ）：
塩化メチレン（４ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．４３５ｍＬ、７．６０４ｍｍｏｌ）中、Ｄ（２００ｍｇ、０．７６０４ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（２２８ｍｇ、７．６０４ｍｍｏｌ）、および分子ふるい（２ｇ）の混合物に、ＮａＢＨ_３ＣＮを加えた。混合物を５０℃まで２時間加熱した。反応混合物に水を加え、有機層を分離し、水層を塩化メチレンで数回、さらに抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｅ（１８１ｍｇ、８２％の収率）を得、これをさらなる精製なしで使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３， δ）： ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ５．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２９２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

８−（６−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（Ｆ）：
８−メルカプトアデニン（１６０ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）、ネオクプロイン水和物（４０．７ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３６．４ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１８４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、Ｅ（３７０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物を１１５℃で３２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ−ＮＨ_３（７Ｎ）、１０：１）によって精製して、Ｆ（１２３ｍｇ、３９％の収率）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３／ＭｅＯＨ−ｄ_４， δ）： ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ５．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３３１．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

９−（２−ブロモエチル）−８−（６−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（Ｇ）：
ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中、Ｆ（２９ｍｇ、０．０８７８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４２．９ｍｇ、０．１３１７ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（８２．５ｍｇ、３７．８μＬ、０．４３９ｍｍｏｌ）を約２５℃の温度で１．５時間撹拌した。次に、さらなるＣｓ_２ＣＯ_３（１４ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２０分間撹拌した。混合物を減圧下で乾燥させ、残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ、１５：１：０．５）によって精製して、Ｇ（２４ｍｇ、６３％の収率）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３／ＭｅＯＨ−ｄ_４， δ）： ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ５．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４３７．２／４３９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

８−（６−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルチオ）−９−（２−（ネオペンチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（ＤＺ４−１３２）：
ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中、Ｇ（２４ｍｇ、０．０５４９ｍｍｏｌ）およびネオペンチルアミン（２３９ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を約２５℃の温度で約１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ−ＮＨ_３（７Ｎ）、２０：１）によって精製して、２０．６ｍｇ（８５％の収率）のＤＺ４−１３２を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３／ＭｅＯＨ−ｄ_４， δ）： ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ５．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ０．７９ （ｓ， ９Ｈ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３／ＭｅＯＨ−ｄ_４， δ）： １５４．８， １５２．９， １５１．８， １４９．４， １４９．２， １４８．７， １４５．２， １２０．０， １１８．７， １１１．６， １０２．９， １０２．３， ６２．４， ５０．１， ４５．７， ４４．１， ３１．９， ２８．１．
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４４４．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

９−（３−ブロモプロピル）−８−（６−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（Ｈ）：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、Ｆ（６０ｍｇ、０．１８１８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８８．８ｍｇ、０．２７２７ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモプロパン（１８４ｍｇ、９３μＬ、０．９０９ｍｍｏｌ）を約２５℃の温度で４０分間撹拌した。混合物を減圧下で乾燥させ、残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ、１５：１：０．５）によって精製して、Ｈ（６０ｍｇ、７３％の収率）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３， δ）： ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ５．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４５１．１／４５３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

８−（６−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルチオ）−９−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（ＤＺ４−１３４）：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、Ｈ（３０ｍｇ、０．０６６５ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（１９６ｍｇ、２８３μＬ、３．３ｍｍｏｌ）を約２５℃の温度で約１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ−ＮＨ_３（７Ｎ）、２０：１）によって精製して、２１．８ｍｇ（７８％の収率）のＤＺ４−１３４を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３， δ）： ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ５．９８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ６Ｈ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３， δ）： １５５．３， １５３．６， １５２．３， １４８．７， １４７．７， １４７．０， １４５．４， １２１．１， １２０．８， １０９．７， １０３．１， １０２．３， ４９．６， ４５．９， ４４．２， ４２．１， ３０．５， ２３．１．
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

９−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル）−８−（６−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（ＤＺ４−１３５）：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、Ｈ（３０ｍｇ、０．０６６５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（２４３ｍｇ、３５０μＬ、３．３ｍｍｏｌ）を約２５℃の温度で約１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ−ＮＨ_３（７Ｎ）、２０：１）によって精製して、１８．５ｍｇ（６３％の収率）のＤＺ４−１３５を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３， δ）： ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ６．４０ （ｓ， １Ｈ）， ５．８８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ９Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４４４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｈｓｐ９０結合アッセイ：
結合研究について、蛍光分極（ＦＰ）アッセイを、以前に報告されたのと同様に実施した［Ｄｕ ｅｔ ａｌ．（２００７）「Ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｔｕｍｏｒ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｈｓｐ９０」Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ １２：９１５−９２４］。手短に言えば、ＦＰ測定をＡｎａｌｙｓｔ ＧＴ機器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）において実施した。測定を、励起および発光の両方がウェルの上部から起こる黒色９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ＃ ３６５０）において行った。１０μＭのｃｙ３Ｂ−ＧＭのストックをＤＭＳＯ中に調製し、ＨＦＢバッファー（０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＧＧとともに、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（Ｋ）、ｐＨ７．３、５０ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＤＴＴ、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２０ｍＭ Ｎａ_２ＭｏＯ_４、および０．０１％ ＮＰ４０）で希釈した。試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解させ、いくつかの濃度で、ＨＦＢアッセイバッファーに加え、これは、１００μＬの最終体積中、６ｎＭのｃｙ３Ｂ−ＧＭ、およびトランスジェニックマウスの脳の溶解産物（６μｇのＪＮＰＬ３の溶解産物）またはヒトがん細胞溶解産物（３μｇのＳＫＢｒ３の溶解産物）の両方を含む。薬物を３連のウェルに加えた。遊離ｃｙ３Ｂ−ＧＭ（６ｎＭのｃｙ３Ｂ−ＧＭ）、結合ｃｙ３Ｂ−ＧＭ（上に示されるように、６ｎＭのｃｙ３Ｂ−ＧＭ＋溶解産物）、およびバッファーのみを含むウェル（背景）を、対照として各プレートに含んだ。プレートを振とう機上で４℃にてインキュベートし、２４時間後に分極値を測定した。阻害率を以下：（対照（％））＝１００−（（ｍＰ_ｃ−ｍＰ_ｆ）／（ｍＰ_ｂ−ｍＰ_ｆ））×１００（式中、ｍＰ_ｃは、化合物ウェルからの記録されたｍＰであり、ｍＰ_ｆは、ｃｙ３Ｂ−ＧＭのみのウェルからの平均の記録されたｍＰであり、ｍＰ_ｂは、ｃｙ３Ｂ−ＧＭおよび溶解産物の両方を含むウェルからの平均の記録されたｍＰである）のように計算し、競合物質濃度の値に対してプロットした。Ｐｒｉｓｍ ４．０（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）に実装されるような非線形回帰分析を用いて、データを適合させることによって、５０％の結合ｃｙ３Ｂ−ＧＭが置き換わる阻害物質濃度を得た。

これらのアッセイにおいて、以下の簡単にしたＨｓｐ９０結合格付けを使用した：Ｃ_５０について、Ｉ≧１０μＭ；１０μＭ＞ＩＩ＞１μＭ；１μＭ＞ＩＩＩ＞０．１μＭ；ＩＶ≦０．１μＭ。示されるように、試験された化合物の各々は、０．１μＭ以下のＩＣ_５０を示した。これは、高レベルの活性である。

表１は、化合物ＤＺ４−１３２、ＤＺ４−１３４、およびＤＺ４−１３５、ならびに式

の比較化合物（ＰＵ−Ｈ７１）についての試験の結果を示す。これらの試験結果を解釈することにおいて、がん、または神経変性障害の処置における活性のために、Ｈｓｐ９０に結合することが望ましいことが認識される。対照的に、ｈＥＲＧへの結合は望ましくない心臓への副作用もたらし得るので、ｈＥＲＧへの結合を有することは、一般に望ましくない。従って、２つの測定についての単位が異なることに留意して、Ｈｓｐ９０への結合については低い値、およびｈＥＲＧへの結合について高い値を有することが望ましい。

本発明は、本発明のいくつかの局面の例示として意図される実施例において開示される特定の実施形態によって、範囲が限定されるべきではなく、機能的に等価である任意の実施形態は本発明の範囲内である。実際に、本明細書中に示され、記載されたものに加え、本発明の種々の改変は、当業者に明らかとなり、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図される。多くの参照が挙げられ、それらの開示全体は、全ての目的のために、本明細書中で参考として援用される。
（項目１）
式（１）：

（式中、
（ａ）Ｚ_１、Ｚ_２、およびＺ_３の各々は、独立してＣＨまたはＮであり；
（ｂ）ＹはＳであり；
（ｃ）ＸａおよびＸｂは、Ｏであり；
（ｄ）Ｘｃは、−ＣＨ_２−であり；
（ｅ）Ｘ_２は、−ＮＲ_１Ｒ_２であり、ここでＲ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはアルキルヘテロアリールアルキルであり；
（ｆ）Ｘ_４は、水素またはハロゲンであり；そして
（ｇ）Ｒは、Ｒ_１０−ＮＨ−Ｒ_１１であり、ここでＲ_１０は、エチレンまたはプロピレンであり、Ｒ_１１は、分枝鎖状アルキルである）
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
Ｘ_２は、ジメチルアミンである、上記項目に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３）
Ｒ_１１は、ネオペンチルである、上記項目のうちのいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４）
Ｒ_１１は、イソプロピルである、上記項目のうちのいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５）
Ｒ_１１は、ｔ−ブチルである、上記項目のうちのいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目６）
Ｘ_２はジメチルアミンであり、ＹはＳであり、Ｒ_１０はエチレンであり、Ｒ_１１はネオペンチルであり、Ｘ_４はＨである、上記項目のうちのいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目７）
Ｚ_１、Ｚ_２、およびＺ_３は、それぞれＮであり、Ｘ_２はジメチルアミンであり、ＹはＳであり、Ｒ_１０はプロピレンであり、Ｒ_１１はイソプロピルであり、Ｘ_４はＨである、上記項目のうちのいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目８）
Ｚ_１、Ｚ_２、およびＺ_３は、それぞれＮであり、Ｘ_２はジメチルアミンであり、ＹはＳであり、Ｒ_１０はプロピレンであり、Ｒ_１１はｔ−ブチルであり、Ｘ_４はＨである、上記項目のうちのいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目９）
上記項目のうちのいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
（項目１０）
がん、または神経変性障害を、処置または予防するための方法であって、該方法は、治療上有効な量の、上記項目のうちのいずれか１項に記載の化合物を、それを必要としている患者に投与することを含む、方法。
（項目１１）
がん、または神経変性障害の処置または予防のための薬学的組成物を製剤化することにおける、上記項目のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項目１２）
Ｈｓｐ９０の阻害のための方法であって、該方法は、Ｈｓｐ９０を、Ｈｓｐ９０の機能を阻害する量の、上記項目のうちのいずれか１項に記載の化合物に接触させることを含む、方法。
（項目１３）
Ｈｓｐ９０の阻害のための薬学的組成物を製剤化することにおける、上記項目のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。

Claims (14)

1. 式（１）：
   

   

   （式中、
   （ａ）Ｚ_１、Ｚ_２、およびＺ_３の各々は、独立してＣＨまたはＮであり；
   （ｂ）ＹはＳであり；
   （ｃ）ＸａおよびＸｂは、Ｏであり；
   （ｄ）Ｘｃは、−ＣＨ_２−であり；
   （ｅ）Ｘ_２は、−ＮＲ_１Ｒ_２であり、ここでＲ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはアルキルヘテロアリールアルキルであり；
   （ｆ）Ｘ_４は、水素またはハロゲンであり；そして
   （ｇ）Ｒは、Ｒ_１０−ＮＨ−Ｒ_１１であり、ここでＲ_１０は、エチレンまたはプロピレンであり、Ｒ_１１は、分枝鎖状アルキルである）
   の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
2. Ｘ_２は、ジメチルアミンである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
3. Ｒ_１１は、ネオペンチルである、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
4. Ｒ_１１は、イソプロピルである、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
5. Ｒ_１１は、ｔ−ブチルである、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
6. Ｚ_１、Ｚ_２、およびＺ_３は、それぞれＮである、請求項１〜５のうちのいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
7. Ｚ_１、Ｚ_２、およびＺ_３は、それぞれＮであり、Ｘ_２はジメチルアミンであり、ＹはＳであり、Ｒ_１０はエチレンであり、Ｒ_１１はネオペンチルであり、Ｘ_４はＨである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
8. Ｚ_１、Ｚ_２、およびＺ_３は、それぞれＮであり、Ｘ_２はジメチルアミンであり、ＹはＳであり、Ｒ_１０はプロピレンであり、Ｒ_１１はイソプロピルであり、Ｘ_４はＨである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
9. Ｚ_１、Ｚ_２、およびＺ_３は、それぞれＮであり、Ｘ_２はジメチルアミンであり、ＹはＳであり、Ｒ_１０はプロピレンであり、Ｒ_１１はｔ−ブチルであり、Ｘ_４はＨである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
10. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
11. がん、または神経変性障害を、処置または予防するための方法であって、該方法は、治療上有効な量の、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要としている患者に投与することを含む、方法。
12. がん、または神経変性障害の処置または予防のための薬学的組成物を製剤化することにおける、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
13. Ｈｓｐ９０の阻害のための方法であって、該方法は、Ｈｓｐ９０を、Ｈｓｐ９０の機能を阻害する量の、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物に接触させることを含む、方法。
14. Ｈｓｐ９０の阻害のための薬学的組成物を製剤化することにおける、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。