KR101984480B1 - Ｈｓｐ９０ 억제제 - Google Patents

Ｈｓｐ９０ 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 1
Figure 112013100457971-pct00010

상기 화학식 1에서,
상기 화학식 1에서,
(a) Z1, Z2 및 Z3 각각은 독립적으로 CH 또는 N이고;
(b) Y는 S이고;
(c) Xa 및 Xb는 O이고;
(d) Xc는 -CH2-이고;
(e) X2는 -NR1R2이고, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴알킬이고;
(f) X4는 수소 또는 할로겐이고;
(g) R은 R10-NH-R11이고, 여기서, R10은 에틸렌 또는 프로필렌이고, R11은 분지된 알킬이다.
본 발명은, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 포함하는 조성물, 및 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 Her-키나제를 과발현하는 암과 같은 상태를 치료 또는 예방하는 것을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 Her-키나제를 과발현하는 암과 같은 상태를 치료 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.

Description

ＨＳＰ９０ 억제제{HSP90 INHIBITORS}
본 출원은 2011년 4월 5일에 출원된 US 가출원 제61/472,061호에 대한 이권 및 우선권을 주장하고, 이의 내용은 인용에 의해 본원에 포함된다.
1. 배경
본 출원은 열충격 단백질 90(heat shock protein 90; Hsp90)을 억제하는 화합물에 관한 것이다.
단백질의 Hsp90 부류는 포유동물 세포에서 4개의 확인된 구성원을 갖는다: Hsp90α 및 β, Grp94 및 Trap-1. Hsp90α 및 β는 다수의 다른 단백질과 회합된 시토졸 및 핵에 존재한다. 다양한 형태로 존재하는 Hsp90은, 가장 풍부한 세포 샤페론(cellular chaperone)이고, 실험 시스템에서, 변성된 또는 "언폴딩된(unfolded)" 단백질의 ATP-의존적 리폴딩(refolding)을 위해 요구되는 것으로 나타났다. 따라서, 스트레스에 대한 세포 방어의 일부로서 기능하는 것으로 제안되었다. 세포가 열 또는 다른 환경적 스트레스에 노출되는 경우, 언폴딩된 단백질들의 응집은 이들의 리폴딩 또는 분해를 촉매하는 경로에 의해 방지된다. 이 프로세스는, "리폴도좀(refoldosome)"을 형성하고, 궁극적으로는 리폴딩된 단백질로부터의 샤페론의 ATP-의존적 방출을 일으키는, 다중 샤페론(Hsp60, Hsp90, Hsp70 및 p23)에 의한 정돈된 방식으로의 언폴딩된 단백질의 회합에 의존한다.
Hsp90은 또한 돌연변이 단백질의 안정성 및 기능을 유지하는 역할을 할 수 있다. 돌연변이 p53 및 v-src에 대해서는 이들의 야생형 카운터파트(counterparts) 보다 더 큰 범위로 요구되는 것으로 여겨진다. 이것은 단백질 언폴딩(unfolding)을 일으키는 돌연변이 표현형에 대한 Hsp90-매개된 억제의 결과로서 일어나는 것으로 제시되었다.
Hsp90은 또한 세포외 인자에 대한 세포의 성장 반응에 관련되는 수개의 주요한 단백질의 입체형태적 성숙(conformational maturation)에 필수적이다. 이들은 스테로이드 수용체 뿐만 아니라 특정 키나제(즉, Raf 세린 키나제, v-src 및 Her2)를 포함한다. Hsp90이 이들 단백질에 영향을 주는 메카니즘은 완전히 이해되지는 않지만, 단백질 리폴딩에서의 이의 역할과 유사한 것으로 나타났다. 프로게스테론 수용체의 경우, 수용체로부터의 Hsp90의 결합 및 방출은, 사이클릭 방식으로 다른 샤페론 및 이뮤노필린의 방출과 협력하여 일어나고, 수용체에 대한 스테로이드의 높은 친화도 결합을 위해 요구되는 것으로 나타났다. 따라서, Hsp90은 스트레스의 부재하에서 조차 시그널링 경로의 생리학적 조절인자로서 기능할 수 있다.
Hsp90은 다발성 종양 타입에서 과발현되어 종양발생 형질변환의 기능을 하는 것으로 나타났다. 이것이 형질변환을 유지하는데 필수적인 역할을 하는지에 대해서는 알려지지 않았지만, 이와 관련된 적어도 3개의 기능을 가질 수 있다. 암 세포는 저산소, 낮은 pH 및 낮은 영양 농도의 환경에서 성장한다. 이들은 또한 방사선요법 및 세포독성 화학요법 제제에 내성이 있도록 신속하게 개조되거나 선택된다. 따라서, 스트레스하에 단백질의 안정성을 유지하는 Hsp90의 일반적인 역할은 이들 조건하에 세포 생존력에 필수적일 수 있다. 두번째로, 암 세포에는 돌연변이 종양형성 단백질들이 잠복되어 있다. 이들 중 일부는 형질변환된 표현형에 필수적인 기능-획득(gain-of-function) 돌연변이이다. Hsp90은 이들 단백질이 폴딩되고 기능적으로 활성인 형태를 유지하는데 필요할 수 있다. 세번째로, 스테로이드 수용체, Raf 및 다른 Hsp90 표적에 의해 매개된 시그널링 경로의 활성은 아마도 기능적 Hsp90 또한 요구할 수 있는 다수의 종양의 성장 및 생존에 필수적이다.
Hsp90은 치료제를 위한 생 표적(viable target)으로서 인식되어 왔다. Hsp90 부류 구성원들은 이들의 N-말단 영역에서 고유한 포켓을 갖고, 이는 모든 Hsp90s에 특이적이고 세균에서부터 포유동물까지 모든 Hsp90s에서 보존되지만, 다른 분자 샤페론에 존재하지 않는다. 이러한 포켓에 대한 내인성 리간드는 알려져 있지 않지만, 이는 ATP 및 ADP에 낮은 친화도로 결합하고, 약한 ATPase 활성을 갖는다. 안사마이신 항생제 겔다나마이신(GM) 및 허비마이신(HA)은 이러한 보존된 포켓에 결합하는 것으로 나타났고, 이러한 결합 친화도는 Hsp90 부류의 모든 구성원들에 대해 나타났다. 국제 특허 공보 WO98/51702는 표적 세포에서 단백질의 분해 및 표적 세포의 사멸을 야기하는 안사마이신의 표적화된 전달을 제공하기 위해 표적 모이어티(moiety)와 커플링되는 안사마이신의 용도를 기재한다. 국제 특허 공보 WO00/61578은 특히 안사마이신 항생제의 호모이량체 및 헤테로이량체를 포함하는 샤페론 단백질 Hsp90과 상호작용하는 2개의 모이어티를 갖는 이기능성 분자에 관련된다. 이러한 이기능성 분자는 HER-부류 티로신 키나제의 분해 및/또는 억제를 촉진하는 작용을 하고, Her-키나제를 과발현하는 암의 치료에 효과적이다.
Hsp90의 동일한 결합 포켓에 ATP로서 결합하는 예시적인 소분자 치료제(small molecule therapeutics) 및 안사마이신 항생제는 PCT 공보 WO02/36075, WO2006/084030, WO2009/042646, WO2009/065035, 및 WO2011/044394; U.S. 특허 제7,834,181호; 및 U.S. 특허 공보 제2005/0113339호, 제2005/0004026호, 제2005/0049263호, 제2005/0256183호, 제2005/0119292호, 제2005/0113340호, 제2005/0107343호, 제2008/0096903호, 제2008/0234297호, 제2008/0234314호, 제2008/0253865호, 및 제2009/0298857호에 기재되고, 이들 모두는 인용에 의해 본원에 포함된다.
특히, Hsp90의 동일한 결합 포켓에 결합하는 특정 소분자 치료제는 하기 구조의 화합물로 기술될 수 있고, 여기서, Z1, Z2, 및 Z3은 CH 및 N으로부터 선택된다:
화학식 C
Figure 112013100457971-pct00001
이들 화합물은 Hsp90의 억제제로서 활성일 수 있는 반면, 이들의 활성 수준은 EC50 및 IC50에 대한 측정값들에 의해 극도로 다양할 수 있고, 이들 값은 마이크로몰 내지 나노몰 범위 사이의 어느 범위로 보고된다.
2. 요약
본 발명의 하나의 측면에서, Hsp90을 억제하는 신규한 화합물이 기재된다.
화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 본원 명세서에 기재된다:
화학식 1
Figure 112013100457971-pct00002
상기 화학식 1에서,
(a) Z1, Z2 및 Z3 각각은 독립적으로 CH 또는 N이고;
(b) Y는 S이고;
(c) Xa 및 Xb는 O이고;
(d) Xc는 -CH2-이고;
(e) X2는 -NR1R2이고, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴알킬이고;
(f) X4는 수소 또는 할로겐이고;
(g) R은 R10-NH-R11이고, 여기서, R10은 에틸렌 또는 프로필렌이고, R11은 분지된 알킬이다.
상기 화합물은 Hsp90 억제제로서의 이들의 활성을 통해 암 및 신경퇴행성 질환의 치료용 약제학적 조성물에 유용하고, 암 또는 신경퇴행성 질환의 치료 방법에 사용될 수 있다.
3. 상세한 설명
본 발명은 다음을 포함한다:
(1) 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
화학식 1
Figure 112013100457971-pct00003
상기 화학식 1에서,
(a) Z1, Z2 및 Z3 각각은 독립적으로 CH 또는 N이고;
(b) Y는 S이고;
(c) Xa 및 Xb는 O이고;
(d) X는 -CH2-이고;
(e) X2는 -NR1R2이고, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴알킬, 또는 이의 양성자 형태이고;
(f) X4는 수소 또는 할로겐이고;
(g) R은 -R10-NH-R11이고, 여기서, R10은 에틸렌 또는 프로필렌이고, R11은 분지된 알킬이다.
(2) 화학식 2에 나타낸 바와 같은 Z1, Z2 및 Z3이 모두 N인, (1)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
화학식 2
Figure 112013100457971-pct00004
(3) R11이 네오펜틸, 이소프로필 또는 t-부틸인, (1) 또는 (2)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
(4) X2가 디메틸아민인, 상기 (1) 내지 (3) 중의 하나인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
(5) 상기 (1) 내지 (5) 중의 하나인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
(6) 상기 (1) 내지 (5) 중 하나의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량을 암 또는 신경퇴행성 장애를 치료하거나 예방하는 것을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 암 또는 신경퇴행성 장애를 치료하거나 예방하는 방법.
(7) 암 또는 신경퇴행성 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물의 제형화에서 상기 (1) 내지 (5) 중 하나의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
(8) Hsp90을 상기 (1) 내지 (5) 중 하나의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 Hsp90 기능 억제 양과 접촉시킴을 포함하는 Hsp90을 억제하는 방법.
(9) Hsp90을 억제하기 위한 약제학적 조성물의 제형화에서 상기 (1) 내지 (5) 중 하나의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
상기 지시된 바와 같이, 본원 명세서는 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다:
화학식 1
Figure 112013100457971-pct00005
상기 화학식 1에서,
(a) Z1, Z2 및 Z3 각각은 독립적으로 CH 또는 N이고;
(b) Y는 S이고;
(c) Xa 및 Xb는 O이고;
(d) Xc는 -CH2-이고;
(e) X2는 -NR1R2이고, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴알킬, 또는 이의 양성자화된 염이고;
(f) X4는 수소 또는 할로겐이고;
(g) R은 -R10-NH-R11이고, 여기서, R10은 에틸렌 또는 프로필렌이고, R11은 분지된 알킬이다.
정의
본원 명세서와 관련하여 사용된 바와 같이, 본원 명세서에 사용된 용어는 다음 의미를 갖는다:
용어 "알킬" 및 "치환된 알킬"은, 달리 상세하게 나타내지 않는 한 대체가능하고, 치환 및 치환되지 않은 C1-C10 직쇄 포화된 지방족 탄화수소 그룹, 즉, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 탄소원자를 갖는 그룹, 및 치환 및 치환되지 않은 C3-C10 분지된 포화 지방족 탄화수소 그룹, 즉, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 탄소원자를 갖는 그룹을 언급한다. 예를 들면, "알킬"은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 다음을 포함한다: 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(Pr), 이소프로필, 부틸(Bu), 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등. 하나의 양태에서, 알킬은 C1-C6 알킬, 즉, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소원자를 갖는 그룹이다. 알킬은 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있거나, 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 치환된 C1-C6 알킬 그룹의 예시적인 예는 -CH2OH, -CF2OH, -CH2C(CH3)2C(O)OCH3, -CF3, -C(O)CF3, -C(O)CH3, -(CH2)4SCH3, -CH(C(O)OH)CH2CH2C(O)N(CH3)2, -(CH2)5NHC(O)NH2, -CH2CH2-(4-플루오로페닐), -CH(OCH3)CH2CH3, -CH2SO2NH2, 및 -CH(CH3)CH2CH2OC(O)CH3을 포함한다. 용어 "분지된 알킬"은 비-말단 탄소원자를 통해 부착된 선형 알킬 그룹 뿐만 아니라 한정된 분지 지점을 포함하는 알킬 그룹인 알킬 그룹을 포함한다. 이에 따라, 분지된 알킬 그룹의 예시적인 예는 다음을 포함한다: 이소프로필, 이소부틸, 2급-부틸, t-부틸, 이소펜틸, 2급-펜틸, t-펜틸, 및 네오펜틸 그룹. 용어 "알케닐" 및 "치환된 알케닐"은, 달리 상세하게 나타내지 않는 한, 대체가능하고, 1, 2, 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 치환 및 치환되지 않은 C2-C10 직쇄 지방족 탄화수소 그룹, 즉, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 탄소원자를 갖는 그룹, 및 1, 2, 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 치환 및 치환되지 않은 C3-C10 분지된 지방족 탄화수소 그룹, 즉, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 탄소원자를 갖는 그룹을 언급한다. 예를 들면, "알케닐"은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 다음을 포함한다: 에테닐, 1-프로프-1-에닐, 1-프로프-2-에닐, 2-프로프-1-에닐, 1-부트-3-에닐, 2-펜트-2-에닐, 1-헥스-6-에닐, 1-헵트-7-에닐, 1-옥트-8-에닐 등. 하나의 양태에서, 알케닐은 C2-C6 알케닐, 즉, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소원자 및 1 또는 2개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 그룹이다. 알케닐은 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있거나, 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 치환된 C2-C6 알케닐 그룹의 예시적인 예는 다음을 포함한다: -C(H)=CHCH2OH, -C(H)=CF2, -CH2C(H)=CH(CH2)2CF2OH, -CH2C(=CH2)C(O)OCH3, -C(H)=CHCF3, -CH2CH2C(H)=CHC(O)CH3, -C(H)=C(CH3)SCH3, -C(H)=CHC(H)=C(CH3)C(O)OCH3, 및 -C(H)=C=CHOC(O)CH3.
용어 "알키닐" 및 "치환된 알키닐"은, 달리 상세하게 나타내지 않는 한, 대체가능하고, 1, 2, 또는 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 치환 및 치환되지 않은 C2-C10 직쇄 지방족 탄화수소 그룹, 즉, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 탄소원자를 갖는 그룹, 및 1, 2, 또는 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 치환 및 치환되지 않은 C3-C10 분지된 지방족 탄화수소 그룹, 즉, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 탄소원자를 갖는 그룹을 언급한다. 예를 들면, "알키닐"은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 다음을 포함한다: 에티닐, 1-프로프-1-이닐, 1-프로프-2-이닐, 2-프로프-1-이닐, 3-프로프-1-이닐, 1-부트-3-이닐, 2-펜트-2-이닐, 1-헥스-6-이닐, 1-헵트-7-이닐, 1-옥트-8-이닐 등. 하나의 양태에서, 알키닐은 C2-C6 알키닐, 즉, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소원자 및 1 또는 2개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 그룹이다. 알키닐은 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있거나, 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 치환된 C2-C6 알키닐 그룹의 예시적인 예는 다음을 포함한다: -C≡CCH2OH, -C≡CF, -CH2C≡C(CH2)2CF2OH, -C≡CCH2C(O)OCH3, -CH2C≡CCF3, -CH2CH2C≡CC(O)CH3, -C≡CSCH3, 및 -C≡CC(O)OC(O)CH3.
용어 "사이클로알킬" 및 "치환된 사이클로알킬"은, 달리 상세하게 나타내지 않는 한, 대체가능하고, 단환 또는 다환(mono- or multi-ringed) 카보사이클을 언급하고, 여기서, 각각의 환은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 탄소원자를 포함하고, 임의의 환은 1, 2, 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함할 수 있다. 예를 들면, "사이클로알킬"은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 다음을 포함한다: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 및 사이클로헵틸. 사이클로알킬은 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있거나, 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "아릴" 및 "치환된 아릴"은, 달리 상세하게 나타내지 않는 한, 대체가능하고, 안정한 공유 결합을 형성할 수 있는 임의의 환 위치에서 공유적으로 부착된 모노사이클릭, 폴리사이클릭, 바이아릴 방향족 그룹을 언급하고, 특히 바람직한 부착 지점은 당해 기술분야의 숙련가에게 명백하다(예를 들면, 3-페닐, 4-나프틸 등). 아릴은 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있거나, 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. "아릴"의 정의는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 헤테로아릴을 포함한다. 아릴 그룹의 예시적인 예는 다음을 포함한다: 페닐, 비페닐, 나프틸, 디하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐, 아줄레닐, 안트릴, 페난트릴, 플루오레닐, 피레닐, 안트라세닐, 피리딜, 피리미딜, 피리디지닐, 티아디아졸릴 등.
용어 "헤테로알킬"은 알킬 그룹을 언급하고, 여기서, 존재하는 탄소원자 또는 수소 원자 중 하나 이상이 독립적으로 질소, 산소, 황, 또는 할로겐 헤테로원자로 교체된다. 헤테로원자가 교체되는 탄소원자와 동일한 수의 원자가 위치를 갖지 않는 경우, 교체 헤테로원자에 결합된 수소의 수는 헤테로원자의 원자가 위치의 수와 일치시키기 위해 증가되거나 감소될 필요가 있다. 예를 들면, 탄소원자(원자가 4를 갖는)가 질소 원자(원자가 3)로 교체되는 경우, 교체된 탄소에 이전에 부착된 수소 원자 중 하나는 삭제된다. 또한, 탄소원자가 할로겐 원자(원자가 1)로 교체되는 경우, 교체된 탄소에 이전에 부착된 수소 원자 중 3개는 삭제된다. 용어 "헤테로알킬"은 또한 (1) 알킬 그룹(여기서, 수소 원자 중 적어도 하나가 탄소에 부착됨) 또는 (2) 헤테로알킬 그룹(여기서, 헤테로알킬의 헤테로원자에 부착된 수소 원자 중 적어도 하나가 다음 중 적어도 하나로 치환될 수 있다: 알킬, 아릴, 및 헤테로알킬)을 언급한다.
용어 "헤테로아릴" 및 "치환된 헤테로아릴"은, 달리 상세하게 나타내지 않는 한, 대체가능하고, 용어 "헤테로사이클로" 및 "치환된 헤테로사이클로"은, 달리 상세하게 나타내지 않는 한, 대체가능하고, 이들 용어는 단일 환 또는 다중 축합 환을 갖고 환 내에 1 내지 8개의 탄소원자, 및 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 일가 불포화된 그룹을 언급하고, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 황, 또는 산소로부터 선택된다. 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 중 어느 하나는, 분자로의 부착 지점에서, 헤테로원자에서 또는 환 내의 그외 위치에 존재할 수 있다. 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있거나, 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
헤테로아릴 그룹의 예시적인 예는 다음을 포함한다: 티에닐, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조티에닐, 푸릴, 피라닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 피롤릴, 피롤-3-일, 피롤-1-일, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인다졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸-4-일, 2H-이미다조리닐, 벤즈이미다졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피라다지닐, 피리미디닐, 피리미딘-2-일, 트리아지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 4H-퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크로마닐, 벤조디옥솔릴, 피페로닐, 푸리닐, 피라졸릴, 피라졸-3-일, 트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸-1-일, 테트라졸릴, 테트라졸-1-일, 티아졸릴, 티아졸-4-일, 이소티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸-2-일, 이속사졸릴, 이속사졸-3-일, 벤즈옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 티아디아졸릴, 피리다진-4-일, 피라진-2-일, 티오펜-2-일, 푸란-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일 등.
임의의 그룹이 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환되거나 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 경우, 각각의 치환체는 독립적으로 할로, -OH, -SH, -CN, -NO2,-NH2, 트리할로메틸, 펜타할로에틸, C1-C10알킬, 아릴C0-C10알킬, C0-C10알킬옥시C0-C10알킬, 아릴C0-C10알킬옥시C0-C10알킬, C0-C10알킬티오C0-C10알킬, 아릴C0-C10알킬티오C0-C10알킬, C0-C10알킬아미노C0-C10알킬, 아릴C0-C10알킬아미노C0-C10알킬, N-아릴-N-C0-C10알킬아미노C0-C10알킬, C1-C10알킬카보닐C0-C10알킬, 아릴C1-C10알킬카보닐C0-C10알킬, C1-C10알킬카복시C0-C10알킬, 아릴C1-C10알킬카복시C0-C10알킬, C1-C10알킬카보닐아미노C0-C10알킬, 아릴C1-C10알킬카보닐아미노C0-C10알킬, -C0-C10알킬C(O)ORX, 및 -C0-C10알킬C(O)NRYRZ를 포함하는 그룹으로부터 선택되고, 여기서, RX, RY 및 RZ는 독립적으로 수소, 알킬, 및 아릴로부터 선택되거나, RY 및 RZ는, 이들이 부착된 질소와 함께 합쳐져서, 상기 정의된 적어도 하나의 치환체를 갖는 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 탄소원자를 갖는 포화 사이클릭 또는 불포화 사이클릭 시스템을 형성한다. C0-C10알킬에서의 "C0알킬"은 공유 결합이다.
용어 "C0-C10알킬옥시"는 지시된 수의 탄소원자를 갖고 산소 원자를 통해 당해 분자에 부착된 알킬 그룹을 언급한다. 하나의 양태에서, C0-C10알킬옥시는 C1-C6알킬옥시, 즉, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소원자를 갖는 그룹이다. 알킬옥시 그룹의 예시적인 예는 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 및 이소프로필옥시를 포함한다. 따라서, 용어 "C0-C10알킬옥시C0-C10알킬"은 당해 분자에 부착된 C0-C10알킬에 산소 원자를 통해 부착된 C0-C10알킬옥시를 언급한다. 또한, 용어 "아릴C0-C10알킬옥시C0-C10알킬"은 당해 분자에 부착된 C0-C10알킬에 산소 원자를 통해 부착된, 아릴로 치환된 C0-C10알킬옥시를 언급한다. "C0알킬옥시"는 -OH이다.
용어 "C0-C10알킬티오"는 지시된 수의 탄소원자를 갖고, 황 원자를 통해 당해 분자에 부착된 알킬 그룹을 언급한다. 하나의 양태에서, C0-C10알킬티오는 C1-C6알킬티오, 즉, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소원자를 갖는 그룹이다. 알킬옥시 그룹의 예시적인 예는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 및 이소프로필티오를 포함한다. 따라서, 용어 "C0-C10알킬티오C0-C10알킬"은 당해 분자에 부착된 C0-C10알킬에 황 원자를 통해 부착된 C0-C10알킬티오를 언급한다. 또한, 용어 "아릴C0-C10알킬티오C0-C10알킬"은 당해 분자에 부착된 C0-C10알킬에 황 원자를 통해 부착된, 아릴로 치환된 C0-C10알킬티오를 언급한다. "C0알킬티오"는 -SH이다.
용어 "C1-C10알킬카보닐"은 지시된 수의 탄소원자를 갖고, 카보닐 그룹의 탄소원자를 통해 당해 분자에 부착된 알킬 그룹을 언급한다. 하나의 양태에서, C1-C10알킬카보닐은 C1-C6알킬카보닐, 즉, 카보닐 탄소원자를 포함하는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소원자를 갖는 그룹이다. 따라서, 용어 "C1-C10알킬카보닐C0-C10알킬"은 당해 분자에 부착된 C0-C10알킬에 카보닐 그룹의 탄소원자를 통해 부착된 C1-C10알킬카보닐을 언급한다. 또한, 용어 "아릴C1-C10알킬카보닐C0-C10알킬"은 당해 분자에 부착된 C0-C10알킬에 카보닐 그룹의 탄소원자를 통해 부착된, 아릴로 치환된 C1-C10알킬카보닐을 언급한다.
용어 "C1-C10알킬카복시"는 지시된 수의 탄소원자를 갖고, 카복시의 탄소원자를 포함하고, 카복시 그룹을 통해 당해 분자에 부착된 알킬 그룹을 언급하고, 여기서, 카복시 그룹은 -C(=O)-O- 또는 -O-C(=O)- 배향 중의 어느 하나이다. 하나의 양태에서, C1-C10알킬카복시는 C1-C6알킬카복시, 즉, 카복시의 탄소원자를 포함하는 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소원자를 갖는 그룹이다. 따라서, 용어 "C1-C10알킬카복시C0-C10알킬"은 당해 분자에 부착된 C0-C10알킬에 카복시 그룹을 통해 부착된 C1-C10알킬카복시를 언급한다. 또한, 용어 "아릴C1-C10알킬카복시C0-C10알킬"은 당해 분자에 부착된 C0-C10알킬에 카복시 그룹을 통해 부착된 아릴로 치환되는 C1-C10알킬카복시를 언급한다.
용어 "C0-C10알킬아미노"는 지시된 수의 탄소원자를 갖고, 아미노 그룹 -N(RW)-의 질소 원자를 통해 당해 분자에 부착된 알킬 그룹을 언급하고, 여기서, RW는 H, C1-C6알킬, 또는 아릴이다. "C0알킬아미노"는 -NHRW이다. 하나의 양태에서, C0-C10알킬아미노는 C1-C6알킬아미노, 즉, 알킬 그룹에서 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소원자를 갖고, RW 그룹에서 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소원자는 그룹이다. 따라서, 용어 "C0-C10알킬아미노C0-C10알킬"은 당해 분자에 부착된 C0-C10알킬에 아미노 그룹의 질소 원자를 통해 부착된 C0-C10알킬아미노를 언급한다. 또한, 용어 "아릴C0-C10알킬아미노C0-C10알킬"은 당해 분자에 부착된 C0-C10알킬에 아미노 그룹의 질소 원자를 통해 부착된, 아릴로 치환된 C0-C10알킬아미노를 언급한다. 용어 "N-아릴-N-C0-C10알킬아미노C0-C10알킬"은 아릴 및 C0-C10알킬에 의해 치환된 아민 질소 원자를 언급하고, 여기서, 질소 원자는 추가로 당해 분자에 부착된 C0-C10알킬에 부찰된다.
용어 "C1-C10알킬카보닐아미노"는 지시된 수의 탄소원자를 갖고, 카보닐아미노의(즉, 아미드의) 탄소원자를 포함하고, 아미드 그룹을 통해 당해 분자에 부착된 알킬 그룹을 언급하고, 여기서, 아미드 그룹은 -C(=O)N(RV)- 또는 -N(RV)C(=O)- 배향 중의 어느 것이고, RV는 H 또는 C1-C6알킬이다. 하나의 양태에서, C1-C10알킬카보닐아미노는 C1-C6알킬카보닐아미노, 즉, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소원자를 갖고, 알킬 그룹에서 아미드의 탄소원자를 포함하고, RV 그룹에서 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소원자를 포함하는 그룹이다. 따라서, 용어 "C1-C10알킬카보닐아미노C0-C10알킬"은 당해 분자에 부착된 C0-C10알킬에 아미드 그룹을 통해 부착된 C1-C10알킬카보닐아미노를 언급한다. 또한, 용어 "아릴C1-C10알킬카보닐아미노C0-C10알킬"은 당해 분자에 부착된 C0-C10알킬에 아미드 그룹을 통해 부착된, 아릴로 치환된 C1-C10알킬카보닐아미노를 언급한다.
용어 "알킬아릴"은 상기 정의된 1, 2, 또는 3개의 알킬 그룹으로 치환된 상기 정의된 아릴 그룹을 언급하고; 톨릴 그룹은 예시적인 알킬아릴이다. 하나의 양태에서, 알킬아릴 그룹은 1, 2, 또는 3개의 알킬 그룹을 갖고, 아릴 그룹에 부착된 "저급 알킬아릴" 그룹이고, 여기서, 각각의 알킬 그룹은 독립적으로, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소원자를 갖는다.
용어 "아릴알킬"은 상기 정의된 1, 2, 또는 3개의 아릴 그룹으로 치환된 상기 정의된 알킬 그룹을 언급하고; 벤질 그룹은 예시적인 아릴알킬이다. 하나의 양태에서, 아릴알킬 그룹은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소원자를 갖는 알킬 그룹에 부착된 1, 2, 또는 3개의 아릴 그룹을 갖는 "저급 아릴알킬" 그룹이다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 상기한 1, 2, 또는 3개의 헤테로사이클로 그룹으로 부착된 상기한 알킬 그룹을 언급한다. 하나의 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소원자를 갖는 알킬 그룹으로 부착된 1, 2, 또는 3개의 헤테로사이클로 그룹을 갖는 "저급 헤테로사이클로알킬" 그룹이다.
용어 "알킬헤테로아릴"은 상기 정의된 1, 2, 또는 3개의 알킬 그룹으로 치환된 상기 정의된 헤테로아릴 그룹을 언급한다. 하나의 양태에서, 알킬헤테로아릴 그룹은 헤테로아릴 그룹에 부착된 1, 2, 또는 3개의 알킬 그룹을 갖는 "저급 알킬헤테로아릴" 그룹이고, 여기서, 각각의 알킬 그룹은 독립적으로, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소원자를 갖는다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 상기 정의된 1, 2, 또는 3개의 헤테로아릴 그룹으로 치환된 상기 정의된 알킬 그룹을 언급한다. 하나의 양태에서, 헤테로아릴알킬 그룹은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소원자를 갖는 알킬 그룹에 부착된 1, 2, 또는 3개의 헤테로아릴 그룹을 갖는 "저급 헤테로아릴알킬" 그룹이다.
용어 "알킬헤테로아릴알킬"은 상기 정의된 1, 2, 또는 3개의 알킬 그룹으로 치환된 상기 정의된 헤테로아릴알킬 그룹을 언급한다. 하나의 양태에서, 알킬헤테로아릴알킬 그룹은 "저급 알킬헤테로아릴알킬" 그룹이고, 여기서, 각각의 알킬 부분은 독립적으로, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소원자를 갖는다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드를 언급한다.
묘사된 화학적 구조 및 화학 명칭의 일치를 확신할 수 없는 경우, 묘사된 화학적 구조가 지배한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 화학식 1의 "유리" 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 유지하는 염으로 언급된다. 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 1의 화합물의 유리 염기를 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 또는 유기산, 예를 들면, 설폰산, 카복실산, 유기 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 벤조산, 살리실산, 락트산, 타르타르산(예를 들면, (+)-타르타르산 또는 (-)-타르타르산 또는 이의 혼합물) 등과 반응시켜 수득할 수 있다. 몇몇 화학식 1의 화합물은 산성 치환체를 갖고, 약제학적으로 허용되는 염기를 갖는 약제학적으로 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 본원 명세서는 이러한 염을 포함한다. 이러한 염의 예는 금속 카운터이온 염, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘, 칼슘, 철, 구리, 아연, 주석, 은, 또는 알루미늄 염, 및 유기 아민 염, 예를 들면, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, n-프로필아민, 2-프로필아민, 또는 디메틸이소프로필아민 염 등을 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 모노-염 및 다수의 염이 존재하는 화합물, 예를 들면, 디-염(di-salts) 및/또는 트리-염(tri-salts)을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
몇몇 화학식 1의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염은 하나 이상의 결정 형태로 존재할 수 있고, 본원 명세서는 결정 형태 및 이의 혼합물을 포함한다. 이들 결정 형태는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
용어 "용매화물"은 용질 분자 하나 이상, 예를 들면, 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 화학양론적 또는 비-화학양론적 양으로 존재하는 용매 분자 하나 이상에 의해 형성된 복합물 또는 응집물을 언급한다. 적합한 용매는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 물, 아세트산, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 및 n-프로판올을 포함한다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 하이드레이트이다. 예시적인 하이드레이트는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 헤미하이드레이트, 모노하이드레이트, 디하이드레이트, 트리하이드레이트, 및 테트라하이드레이트를 포함한다. 하나의 양태에서, 용매는 약제학적으로 허용된다. 또다른 양태에서, 복합물 또는 응집물은 결정성 형태이다. 또다른 양태에서, 복합물 또는 응집물은 비-결정성 형태이다. 본원 명세서는 각각의 용매화물 및 이의 혼합물을 포함한다. 이들 용매화물은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
몇몇 화학식 1의 화합물은 상기한 호변이성체 형태 또는 상이한 기하이성체 형태로서 존재할 수 있고, 본원 명세서는 화학식 1의 화합물 및 이의 혼합물의 호변이성체 및/또는 기하이성체 형태 각각을 포함한다.
몇몇 화학식 1의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있고, 상이한 광학적 활성 형태로 존재하고, 본원 명세서는 화학식 1의 화합물 및 이의 혼합물의 각각의 광학적 활성 형태를 포함한다. 화학식 1의 화합물이 하나의 키랄 중심을 포함하는 경우, 화합물은 2개의 에난티오머 형태로 존재하고, 본원 명세서는 둘 다의 에난티오머 및 에난티오머의 혼합물, 예를 들면, 라세미체 혼합물을 포함한다. 에난티오머는 당해 기술분야에 공지된 방법, 예를 들면, 분리될 수 있는 부분입체이성체 염의 형성에 의해, 예를 들면, 결정화 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분할될 수 있다. 대안적으로, 특정한 에난티오머는 광학적 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해 또는 하나의 에난티오머를 비대칭 변형에 의해 다른 것으로 변환시킴에 의해 합성될 수 있다. 화학식 1의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 포함하는 경우, 부분입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체이성체 화합물은 당해 기술분야에 공지된 방법으로, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있고, 개별적인 에난티오머는 상기한 바와 같이 분리될 수 있다. 본원 명세서는 화학식 1의 화합물 및 이의 혼합물의 각각의 부분입체이성체를 포함한다.
용어 "동위원소 풍부한"은 화합물을 구성하는 하나 이상의 원소에서 인위적인 비율의 동위원소를 포함하는 화학식 1의 화합물을 언급하고, 본원 명세서는 화학식 1의 화합물 및 이의 혼합물의 각각의 동위원소 풍부한 형태를 포함한다. 특정한 양태에서, 동위원소 풍부 화합물은 하나 이상의 인위적인 비율의 동위원소를 포함하고, 여기에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 수소(1H), 중수소(2H), 삼중수소(3H), 탄소-11(11C), 탄소-12(12C), 탄소-13(13C), 탄소-14(14C), 질소-13(13N), 질소-14(14N), 질소-15(15N), 산소-14(14O), 산소-15(15O), 산소-16(16O), 산소-17(17O), 산소-18(18O), 불소-17(17F), 불소-18(18F), 황-32(32S), 황-33(33S), 황-34(34S), 황-35(35S), 황-36(36S), 염소-35(35Cl), 염소-36(36Cl), 염소-37(37Cl), 브롬-79(79Br), 브롬-81(81Br), 요오드-123(123I), 요오드-125(125I), 요오드-127(127I), 요오드-129(1299I), 및 요오드-131(131I)이 있다. 또다른 양태에서, 동위원소 풍부 화합물은 인위적인 비율의 하나 이상의 동위원소를 포함하고, 여기에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 1H, 2H, 12C, 13C, 14N, 15N, 16O, 17O, 18O, 17F, 32S, 33S, 34S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 및 127I가 포함된다. 또다른 양태에서, 동위원소 풍부 화합물는 방사성이다. 또다른 양태에서, 동위원소 풍부 화합물은 인위적인 비율의 하나 이상의 동위원소를 포함하고, 여기에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 3H, 11C, 4C, 13N, 14O, 15O, 18F, 35S, 36Cl, 123I, 125I, 129I, 및 131I를 포함한다. 또다른 양태에서, 동위원소 풍부 화합물은 인위적인 비율의 123I, 124I, 또는 131I 및 3H, 11C, 4C, 13N, 14O, 15O, 18F, 35S, 및 36Cl로부터 선택된 또다른 동위원소를 포함한다. 또다른 양태에서, 동위원소 풍부 화합물은 인위적인 비율의 123I, 124I, 및/또는 131I를 포함한다. 또다른 양태에서, 동위원소 풍부 화합물은 인위적인 비율의 123I를 포함한다. 또다른 양태에서, 동위원소 풍부 화합물은 인위적인 비율의 124I를 포함한다. 또다른 양태에서, 동위원소 풍부 화합물은 인위적인 비율의 131I를 포함한다.
용어 "동위원소 풍부한"은 한 분자에서 지정된 위치에 당해 원소의 보다 더 우세한 동위원소(예를 들면, 수소에 대해 1H) 대신에 당해 원소의 보다 덜 우세한 동위원소(예를 들면, 수소에 대해 중수소) 함유 백분율을 언급한다. 한 분자에서 특정한 위치에서 하나의 원소는 보다 덜 우세한 동위원소로서 지정되는 경우, 당해 위치에서 동위원소의 존재비(abundance)는 자연존재비(natural abundance) 보다 실질적으로 많은 것으로 이해된다.
용어 "치료학적 유효량"은, 전체적으로 또는 부분적으로, 치료되는 상태의 진행을 억제하거나, 적어도 부분적으로, 상태의 하나 이상의 증상을 경감시키는, 화학식 1의 화합물 또는 이러한 화합물의 2개 이상의 병용물의 양을 언급한다. 치료학적 유효량은 또한 예방적으로 효과적인 양일 수 있다. 치료학적으로 효과적인 양은 환자의 성별 및 크기, 치료될 상태, 상태의 중증도, 및 추구하는 결과에 의존한다. 주어진 환자의 경우, 치료학적 유효량은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 결정될 수 있다.
용어 "환자"는 동물, 이에 제한되는 것은 아니지만, 포유동물, 영장류(예를 들면, 사람), 소, 돼지, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 또는 마우스를 언급한다.
용어 "암" 또는 "신생물 장애"는 비정상적이거나 제어되지 않는 세포 성장으로부터 야기되는 종양을 언급한다. 암의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 유방암, 결장암, 직장결장암, 전립선암, 난소암, 췌장암, 폐암, 위암, 식도암, 신경교종 암, 및 혈액암을 포함한다. 신생물 장애의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 조혈 장애, 예를 들면, 골수증식 장애, 본태성 혈소판증가증, 고혈소판증, 혈관형성 골수성 화생, 진성적혈구증가증, 골수섬유증, 골수성 화생을 갖는 골수섬유증, 만성 특발성 골수섬유증, 혈구감소증, 및 전암성 골수이형성 증후군을 포함한다.
용어 "혈액암(hematologic malignancy)"은 골수 및 림프 조직 - 체내 혈액 -형성 및 면역계의 암을 언급한다. 혈액암의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 척수형성이상, 림프종, 백혈병, 림프종(비-호지킨 림프종), 호지킨병(호지킨 림프종으로도 알려짐), 및 골수종, 예를 들면, 급성 림프구성 백혈병(ALL), 성인 T-세포 ALL, 급성 골수성 백혈병(AML), 삼계대(trilineage) 척수형성이상을 갖는 AML, 급성 전골수성 백혈병, 급성 미분화 백혈병, 역형성 거대-세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 호중구 백혈병, 소아 골수단핵구 백혈병, 혼합직계성 백혈병, 골수증식 장애, 골수이형성 증후군, 다발골수종, 및 전림프구성 백혈병을 포함한다.
용어 "백혈병"은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 골수모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 및 만성 골수성 백혈병을 포함하는 혈액-형성 조직의 악성 신생물이다. 백혈병은 통상적인 치료에 대해 재발되거나, 난치성이거나 내성일 수 있다.
용어 "신경퇴행성 장애"는 뉴런의 진행 손상이 말초신경계 또는 중추신경계 중 어느 하나에서 일어나는 장애를 언급한다. 신경퇴행성 장애의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 만성 신경변성 질환, 예를 들면, 당뇨병성 말초신경병증, 알츠하이머병, 픽병, 광범위레비소체병, 진행핵상마비(스틸-리차드슨(Steel-Richardson) 증후군), 다발성전신변성(샤이-드라거(Shy-Drager) 증후군), 근위축측삭경화("ALS")을 포함하는 운동뉴런질환, 퇴행성 운동실조, 피질기저변성, 괌(Guam)의 ALS-파킨슨-치매 복합, 아급성 경화 범뇌염, 헌팅턴병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 시누클레이노패시스(synucleinopathies), 원발진행성실어증, 선조체흑질 변성, 마차도-조셉(Machado-Joseph)병/척수소뇌성 실조증 타입 3 및 올리브뇌교소뇌 변성, 질드라뚜렛병, 연수 및 거짓연수 마비, 척수 및 척수연수 근육위축증(케네디병), 원발측삭경화증, 가족성 강직하반신마비, 베르니케-코르사코프(Wernicke-Korsakoff) 관련 치매(알콜 유도된 치매), 베르트니크-호프만(Werdnig-Hoffmann)병, 쿠겔베르크-벨란더(Kugelberg-Welander)병, 테이삭(Tay-Sach)병, 샌드호프병, 가족성 경직 질환, 보히파르트-쿠겔베르크-벨란더(Wohifart-Kugelberg-Welander)병, 경직 하반신불완전마비, 진행다초점백색질뇌병증, 및 프리온병(크로이츠펠트-야콥, 게르슈트만-슈트라우쓸러-쉐인커(Gerstmann-Straussler-Scheinker)병, 쿠루(Kuru) 및 치명적 가족성 불면증을 포함함)을 포함한다. 본 발명의 방법 내에 포함되는 다른 상태는 또한 노인성 치매 및 다른 치매, 및 혈관 치매를 포함하는 기억 상실을 갖는 상태, 미만성 백색질 질환(빈스방거(Binswanger)병), 내분비 또는 대사 착점(metabolic origin)의 치매, 두부 외상 및 광범위 뇌손상의 치매, 권투선수치매, 및 전두엽 치매를 포함한다. 또한 대뇌 허혈 또는 경색으로부터 야기되는 다른 신경퇴행성 장애는 색전증 폐색 및 혈전증 폐색 뿐만 아니라 임의의 타입의 두개내 출혈(이에 제한되는 것은 아니지만, 경막외, 경막하, 지주막하, 및 뇌내를 포함함), 및 두개내 및 척추내 병변(이에 제한되는 것은 아니지만, 타박상, 침투, 전단, 압축, 및 열상을 포함함)을 포함한다. 따라서, 용어 "신경퇴행성 장애"는 또한 급성 신경퇴행성 장애, 예를 들면, 뇌졸중, 외상성 뇌손상, 정신분열증, 말초신경손상, 저혈당증, 척수손상, 간질, 무산소증, 및 저산소증에 관련된 것을 포함한다.
특정한 양태에서, 신경퇴행성 장애는 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축측삭경화, 노인성 기억 상실, 노쇠, 및 노인성 치매로부터 선택된다. 또다른 양태에서, 신경퇴행성 장애는 또한 아밀로이드증으로서 특성화되는 알츠하이머병이다. 따라서, 본 발명의 다른 양태는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 유전성 뇌혈관병, 비신경병성(normeuropathic) 유전성 아밀로이드, 다운증후군, 마크로글로불린혈증, 속발가족성 지중해열, 무클-웰스(Muckle-Wells) 증후군, 다발골수종, 췌장- 및 심장-관련 아밀로이드증, 만성 혈액투석 관절병증, 핀란드 아밀로이드증, 및 아이오와 아밀로이드증을 포함하는 특성을 공유하는, 기타 아밀로이드증 장애의 치료 또는 예방에 관한 것이다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물, 또는 비히클, 예를 들면, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 용매, 또는 캡슐화 물질을 언급한다. 하나의 양태에서, 각각의 성분은 약제학적 제형의 다른 성분과 혼화성이고, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 환자의 조직 또는 기관과 접촉하여 사용하기에 적합하다는 의미에서 "약제학적으로 허용되는"이고, 합리적인 이익/위험 비에 상응한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 당해 기술분야에 공지되어 있다; 문헌참조[참조: Pharmaceutical Preformulation and Formulation (Gibson, ed., 2nd Ed., CRC Press, Boca Raton, FL, 2009); Handbook of Pharmaceutical Additives (Ash and Ash, eds., 3rd Ed., Gower Publishing Co., Aldershot, UK, 2007); Remington's Pharmaceutical Sciences (Gennaro, ed., 19th Ed., Mack Publishing, Easton, PA, 1995); and Handbook of Pharmaceutical Excipients (Amer. Pharmaceutical Ass'n, Washington, DC, 1986)].
또다른 양태에서, 약제학적 조성물은 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체로부터 당해 기술분야에 공지된 방법으로 형성된다. 따라서, 또다른 양태는 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 예를 들면, 암 또는 신경퇴행성 장애를 치료하거나 예방하는 것을 필요로 하는 환자에서 암 또는 신경퇴행성 장애를 치료하거나 예방하는데 유용하다.
또다른 양태는 화학식 1의 화합물의 치료학적 유효량을 암 또는 신경퇴행성 장애를 치료하거나 예방하는 것을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 암 또는 신경퇴행성 장애를 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다. 또다른 양태는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 암 또는 신경퇴행성 장애를 치료하거나 예방하는 것을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 암 또는 신경퇴행성 장애를 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다. 또다른 양태는 화학식 1의 화합물의 치료학적 유효량을 암 또는 신경퇴행성 장애를 치료하는 것을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 암 또는 신경퇴행성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 또다른 양태는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 암 또는 신경퇴행성 장애를 치료하는 것을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 암 또는 신경퇴행성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 또다른 양태는 화학식 1의 화합물의 치료학적 유효량을 암 또는 신경퇴행성 장애를 예방하는 것을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 암 또는 신경퇴행성 장애를 예방하는 방법에 관한 것이다. 또다른 양태는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 암 또는 신경퇴행성 장애를 예방하는 것을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 암 또는 신경퇴행성 장애를 예방하는 방법에 관한 것이다. 또다른 양태는 암 또는 신경퇴행성 장애의 치료 또는 암 또는 신경퇴행성 장애의 예방에 유용한 약제의 제조에서 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또다른 양태는 Hsp90을 화학식 1의 화합물의 Hsp90 기능 억제 양과 접촉시킴을 포함하는, Hsp90을 억제하는 방법에 관한 것이다. Hsp90 기능 억제 양의 측정 예를 "Hsp90 결합 검정"으로 하기 표기된 실시예에서 제공한다. 하나의 양태에서, 본 발명에 제공된 "Hsp90 결합 검정"에 의해 측정되는 IC50은 10μM 미만이다. 또다른 양태에서, 본 발명에 제공된 "Hsp90 결합 검정"에 의해 측정되는 IC50은 1μM 미만이다. 또다른 양태에서, 본 발명에 제공된 "Hsp90 결합 검정"에 의해 측정되는 IC50은 ≤ 0.1μM이다. 또다른 양태는 Hsp90을 억제하기 위한 약제학적 조성물의 제형화에서 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
다음 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 기재되고, 본원 명세서에 기술되고 청구된 본 발명을 구체적으로 제한하는 것으로 이해해서는 안된다. 현재 공지되어 있거나 나중에 개발될 모든 등가물의 치환을 포함하고 당해 기술분야의 숙련가의 이해의 범위 내에 있을 발명의 변형, 및 제형에서의 변경 또는 실험 설계의 변경은 본원 명세서에 포함된 본 발명의 범위 내인 것으로 고려되어야 한다.
4. 실시예
하기 몇몇 실시예들은 본 발명의 예시적인 화합물들의 합성에 관한 것이다.
반응식 1. DZ4-132, DZ4-134, DZ4-135, 및 관련된 화합물들의 합성
Figure 112013100457971-pct00006
N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아세트아미드(B):
AcOH(75mL) 중 3,4-(메틸렌디옥시)아닐린(5.0g, 36.5mmol)의 용액에 아세트산 무수물(30mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 25℃의 온도에서 약 16시간 동안 교반하고, 이어서, 포화 NaHCO3 용액에 붓고, 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하여 상기 화합물 B를 정량적인 수율로 제공하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ): 9.82 (s, 1H), 7.29 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 1.99 (s, 3H).
MS (ESI): m/z = 180.1 [M+H]+.
N-(6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아세트아미드(C):
메틸렌 클로라이드(46.5mL) 중 요오드 모노클로라이드의 1.0M 용액을 메틸렌 클로라이드(42mL) 및 아세트산(7mL) 중 상기 화합물 B(6.4g, 35.8mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 약 16시간 동안 교반하고, 이어서, 포화 나트륨 티오설페이트 및 염수로 세척하였다. 메틸렌 클로라이드 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하고, 이를 크로마토그래피(CH2Cl2:EtOAc, 20:1)로 정제하여 상기 화합물 C(6.0g, 55% 수율)를 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ): 9.33 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 2.01 (s, 3H).
MS (ESI): m/z = 328.0 [M+Na]+.
6-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-아민(D):
에탄올(420mL) 및 물(96mL) 중 상기 화합물 C(3.2g, 10.5mmol) 및 NaOH(21g, 525mmol)의 용액을 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하고, 이를 메틸렌 클로라이드 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하고, 이를 크로마토그래피(헥산:CH2Cl2, 7:3)로 정제하여 상기 화합물 D(2.1g, 76% 수율)를 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 7.05 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.87 (s, 2H), 3.85 (br s, 2H).
MS (ESI): m/z = 264.0 [M+H]+.
6-요오도-N,N-디메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-아민(E):
메틸렌 클로라이드(4mL) 및 AcOH(0.435mL, 7.604mmol) 중 상기 화합물 D(200mg, 0.7604mmol), 파라포름알데히드(228mg, 7.604mmol), 및 분자체(2g)의 혼합물에 NaBH3CN을 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드로 수회 추가로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 상기 화합물 E(181mg, 82% 수율)를 제공하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 7.25 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 2.65 (s, 6H).
MS (ESI): m/z = 292.1 [M+H]+.
8-(6-(디메틸아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-9H-푸린-6-아민(F):
8-머캅토아데닌(160mg, 0.978mmol), 네오쿠프로인(neocuproine) 하이드레이트(40.7mg, 0.196mmol), CuI(36.4mg, 0.196mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(0.184mg, 1.91mmol), 상기 화합물 E(370mg, 1.27mmol) 및 DMF(4mL)의 혼합물을 115℃에서 32시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 분취용 TLC(CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 10:1)로 정제하여 상기 화합물 F(123mg, 39% 수율)를 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4, δ): 8.15 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 2.72 (s, 6H).
MS (ESI): m/z = 331.3 [M+H]+.
9-(2-브로모에틸)-8-(6-(디메틸아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-9H-푸린-6-아민(G):
DMF(0.6mL) 중 상기 화합물 F(29mg, 0.0878mmol), Cs2CO3(42.9mg, 0.1317mmol), 1,2-디브로모에탄(82.5mg, 37.8μL, 0.439mmol)을 1.5시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. 이어서, 추가의 Cs2CO3(14mg, 0.043mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 건조시키고, 잔류물을 분취용 TLC(CH2Cl2:MeOH:AcOH, 15:1:0.5)로 정제하여 상기 화합물 G(24mg, 63% 수율)를 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4, δ): 8.24 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.62 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.70 (s, 6H).
MS (ESI): m/z = 437.2/439.1 [M+H]+.
8-(6-(디메틸아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-9-(2-(네오펜틸아미노)에틸)-9H-푸린-6-아민(DZ4-132):
DMF(0.50mL) 중 상기 화합물 G(24mg, 0.0549mmol) 및 네오펜틸아민(239mg, 2.7mmol)을 약 25℃의 온도에서 약 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 수득한 잔류물을 분취용 TLC(CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 20:1)로 정제하여 20.6mg(85% 수율)의 상기 화합물 DZ4-132를 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4, δ): 8.16 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.27 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.61 (s, 6H), 2.28 (s, 2H), 0.79 (s, 9H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4, δ): 154.8, 152.9, 151.8, 149.4, 149.2, 148.7, 145.2, 120.0, 118.7, 111.6, 102.9, 102.3, 62.4, 50.1, 45.7, 44.1, 31.9, 28.1.
MS (ESI): m/z = 444.3 [M+H]+.
9-(3-브로모프로필)-8-(6-(디메틸아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-9H-푸린-6-아민(H):
DMF(2mL) 중 상기 화합물 F(60mg, 0.1818mmol), Cs2CO3(88.8mg, 0.2727mmol), 1,3-디브로모프로판(184mg, 93μL, 0.909mmol)을 40분 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에 건조시키고, 잔류물을 분취용 TLC(CH2Cl2:MeOH:AcOH, 15:1:0.5)로 정제하여 상기 화합물 H(60mg, 73% 수율)를 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 8.26 (s, 1H), 6.84 (br s, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.35 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.68 (s, 6H), 2.34 (m, 2H).
MS (ESI): m/z = 451.1/453.1 [M+H]+.
8-(6-(디메틸아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-9-(3-(이소프로필아미노)프로필)-9H-푸린-6-아민(DZ4-134):
DMF(1mL) 중 상기 화합물 H(30mg, 0.0665mmol) 및 이소프로필아민(196mg, 283μL, 3.3mmol)을 약 25℃의 온도에서 약 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 수득한 잔류물을 분취용 TLC(CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 20:1)로 정제하여 21.8mg(78% 수율)의 상기 화합물 DZ4-134를 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 8.24 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.98 (br s, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.23 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.68 (septet, J = 6.3 Hz, 1H), 2.61 (s, 6H), 2.48 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3, δ): 155.3, 153.6, 152.3, 148.7, 147.7, 147.0, 145.4, 121.1, 120.8, 109.7, 103.1, 102.3, 49.6, 45.9, 44.2, 42.1, 30.5, 23.1.
MS (ESI): m/z = 430.2 [M+H]+.
9-(3-(3급-부틸아미노)프로필)-8-(6-(디메틸아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-9H-푸린-6-아민(DZ4-135):
DMF(1mL) 중 상기 화합물 H(30mg, 0.0665mmol) 및 3급-부틸아민(243mg, 350μL, 3.3mmol)을 약 25℃의 온도에서 약 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 수득한 잔류물을 분취용 TLC(CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 20:1)로 정제하여 18.5mg(63% 수율)의 상기 화합물 DZ4-135를 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 8.25 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.88 (br s, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.23 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.91 (m, 2H), 0.98 (s, 9H).
MS (ESI): m/z = 444.2 [M+H]+.
Hsp90 결합 검정:
결합 연구에 대하여, 형광 분극(FP) 검정을 문헌[참조: Du et al. (2007) "High-throughput screening fluorescence polarization assay for tumor-specific Hsp90" J. Biomol. Screen 12:915-924]에 이미 보고된 바와 같이 유사하게 수행하였다. 간단하게, FP 측정을 애널리스트(Analyst) GT 장치(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)에서 수행하였다. 측정치를 블랙 96-웰 마이크로티터 플레이트(Corning # 3650)에서 수집하는데, 여기서, 여기 및 방출 둘 다는 웰의 상부로부터 발생한다. 10μM cy3B-GM의 스톡을 DMSO 중에서 제조하고, HFB 완충액(20mM Hepes (K), pH 7.3, 50mM KCl, 2mM DTT, 5mM MgCl2, 20mM Na2MoO4, 및 0.1mg/mL BGG를 갖는 0.01% NP40)로 희석하였다. 시험 화합물들을 DMSO에 용해시켜 여러 개의 농도로, 6nM cy3B-GM과 형질전환 마우스 뇌 용해물(lysate)(6μg JNPL3 용해물) 둘 다를 또는 사람 암 세포 용해물(3μg SKBr3 용해물)을 100μL의 최종 용적으로 함유하는 HFB 검정 완충액에, 첨가하였다. 약물들을 3개의 웰에 첨가하였다. 유리 cy3B-GM(6nM cy3B-GM), 결합된 cy3B-GM(6nM cy3B-GM + 용해물, 상기 지시된 바와 같음) 및 단지 웰을 포함하는 완충액(배경)을 대조군으로서 각 플레이트에 포함시켰다. 플레이트를 진탕기에서 4℃에서 항온배양하고, 분극 값을 24시에 측정하였다. 억제율(%)을 다음과 같이 계산하였고, 경쟁자 농도의 값에 대해 플롯팅하였다:
(% 대조군) = 100 - ((mPc - mPf)/(mPb - mPf)) x 100
여기서, mPc는 화합물 웰로부터의 기록된 mP이고, mPf는 단지 cy3B-GM을 포함하는 웰로부터의 기록된 평균 mP이고, mPb는 cy3B-GM 및 용해물을 둘 다 포함하는 웰로부터의 기록된 평균 mP이다.
결합된 cy3B-GM의 50%를 치환하는 억제제 농도를 Prism 4.0(GraphPad Software)에서 수행한 비선형 회귀분석을 사용하는 데이타를 피팅하여 수득하였다.
이들 검정에서, 하기와 같이 단순화된 Hsp90 결합 등급을 사용하였다: C50에 대해 I ≥ 10μM; 10μM > II > 1μM; 1μM > III > 0.1μM; IV ≤ 0.1μM. 나타낸 바와 같이, 시험된 화합물들 각각은 0.1μM 이하의 IC50를 나타내었고, 이는 높은 수준의 활성이다.
표 1은 화합물 DZ4-132, DZ4-134, 및 DZ4-135, 및 하기 화학식의 대조 화합물(PU-H71)의 시험 결과를 나타낸다:
Figure 112013100457971-pct00007
이들 시험 결과를 해석하면, Hsp90에 대한 결합이 암 또는 신경퇴행성 장애의 치료에서의 활성을 위해 바람직함을 인지할 수 있다. 반면에, hERG에 대한 결합들은 바람직하지 않은 심장 부작용을 야기할 수 있기 때문에 일반적으로 hERG에 대한 결합은 바람직하지 않다. 따라서, Hsp90에 대한 결합에 대해서는 낮은 값 및 hERG에 대한 결합에 대해서는 높은 값을 갖는 것이 바람직하고, 두 측정치의 단위가 다르다는 것을 유의해야 한다.
Figure 112013100457971-pct00008
본 발명은 본 발명의 수개의 측면을 설명하기 위해 의도된 실시예들에 기재된 특정한 양태들에 의해 한정되지 않고, 기능적으로 동등한 임의의 양태들은 본 발명의 범위 내에 있다. 사실상, 본 발명에 기재되고 나타낸 것 이외의 본 발명의 다양한 변형이 당해 기술분야의 숙련가에게 명백할 것이고, 첨부된 특허청구범위 내에 있는 것으로 의도된다. 다수의 참조문헌이 인용되고, 이의 전체 내용이 다목적으로 인용에 의해 본원에 포함된다.

Claims (14)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
    화학식 1
    Figure 112018102684082-pct00011

    상기 화학식 1에서,
    (a) Z1, Z2 및 Z3 각각은 독립적으로 CH 또는 N이고;
    (b) Y는 S이고;
    (c) Xa 및 Xb는 O이고;
    (d) Xc는 -CH2-이고;
    (e) X2는 -NR1R2이고, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
    (f) X4는 수소 또는 할로겐이고;
    (g) R은 R10-NH-R11이고, 여기서, R10은 에틸렌 또는 프로필렌이고,
    (i) R11은 이소프로필 또는 t-부틸이거나, 또는
    (ii) R11은 분지된 알킬이고, Z1, Z2 및 Z3이 각각 N이고, R1 및 R2가 각각 독립적으로, 1, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이다.
  2. 제1항에 있어서, X2가 디메틸아민인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R11이 네오펜틸인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R11이 이소프로필인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R11이 t-부틸인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z1, Z2 및 Z3이 각각 N인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제1항에 있어서, Z1, Z2 및 Z3이 각각 N이고, X2가 디메틸아민이고, Y가 S이고, R10이 에틸렌이고, R11이 네오펜틸이고, X4가 H인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제1항에 있어서, Z1, Z2 및 Z3이 각각 N이고, X2가 디메틸아민이고, Y가 S이고, R10이 프로필렌이고, R11이 이소프로필이고, X4가 H인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제1항에 있어서, Z1, Z2 및 Z3이 각각 N이고, X2가 디메틸아민이고, Y가 S이고, R10이 프로필렌이고, R11이 t-부틸이고, X4가 H인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제1항, 제2항 및 제7항 내지 제9항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 암 또는 신경퇴행성 장애의 치료 또는 예방을 위한, 약제학적 조성물.
  11. Hsp90을 제1항, 제2항 및 제7항 내지 제9항 중의 어느 한 항의 화합물의 Hsp90 기능 억제 양과 접촉시킴을 포함하는, Hsp90의 억제에 의해 암 또는 신경퇴행성 장애를 치료 또는 예방하기 위한, 약제학적 조성물.
  12. 제3항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 암 또는 신경퇴행성 장애의 치료 또는 예방을 위한, 약제학적 조성물.
  13. 제4항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 암 또는 신경퇴행성 장애의 치료 또는 예방을 위한, 약제학적 조성물.
  14. 제5항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 암 또는 신경퇴행성 장애의 치료 또는 예방을 위한, 약제학적 조성물.
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