JP6266506B2 - Hsp90阻害物質 - Google Patents
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Description
本願は、熱ショックタンパク質90(Hsp90)を阻害する化合物に関する。
本開示の1つの局面において、Hsp90を阻害する新しい化合物が記載される。
式(IA)または(IB):
(a)Z1、Z2、およびZ3の各々は、独立してCHまたはNであり;
(b)Yは、CH2、O、またはSであり;
(c)Xa、Xb、Xc、およびXdは、独立して、原子価を満足するように選択されるCH、CH2、O、N、NH、S、カルボニル、フルオロメチレン、およびジフルオロメチレンから選択され、ここでX基への各結合は、単結合または二重結合のいずれかであり;
(d)X2は、ハロゲン、アリール、アルキニル、またはアミノであり;
(e)X4は、水素またはハロゲンであり;そして
(f)Rは、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルケニル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、ここでR基は、−S(O)N(RA)−、−NRAS(O)−、−SO2N(RA)−、−NRASO2−、−C(O)N(RA)−、および−NRAC(O)−から選択される1つ、2つ、もしくは3つの基によって中断され、ならびに/または−S(O)NRARB、−NRAS(O)RB、−SO2NRARB、−NRASO2RB、−C(O)NRARB、もしくは−NRAC(O)RBによって終端し、ここで各RAおよびRBは、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルキルヘテロアリールアルキルから選択される)
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が、本明細書中に開示される。
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式(IA)または(IB):
(式中、
(a)Z 1 、Z 2 、およびZ 3 の各々は、Nであり;
(b)Yは、CH 2 、O、またはSであり;
(c)Xa、Xb、Xc、およびXdは、独立して、原子価を満足するように選択されるCH、CH 2 、O、N、NH、S、カルボニル、フルオロメチレン、およびジフルオロメチレンから選択され、ここでX基への各結合は、単結合または二重結合のいずれかであり;
(d)X 2 は、ハロゲン、アリール、アルキニル、またはアミノであり;
(e)X 4 は、水素またはハロゲンであり;そして
(f)Rは、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルケニル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、ここでR基は、1つ以上の−S(O)N(R A )−、−NR A S(O)−、−SO 2 N(R A )−、−NR A SO 2 −、−C(O)N(R A )−、もしくは−NR A C(O)−基によって中断され、および/または−S(O)NR A R B 、−NR A S(O)R B 、−SO 2 NR A R B 、−NR A SO 2 R B 、−C(O)NR A R B 、もしくは−NR A C(O)R B 基によって終端し、ここで各R A およびR B は、独立して、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルキルヘテロアリールアルキルから選択される)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目2)
式(1):
(式中、Yは、CH 2 またはSである)
の化合物である、項目1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目3)
式(2):
(式中、
XaおよびXbのうちの1つは、Oであり、他方は、CH 2 であり;そして
Yは、CH 2 、またはSである)
の化合物である、項目1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目4)
式(3):
(式中、
XaおよびXbのうちの1つは、C(=O)であり、他方は、CH 2 であり;そして
Yは、CH 2 、またはSである)
の化合物である、項目1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目5)
式(4):
(式中、
Xa−Xc−Xbは、CH 2 −CH 2 −CH 2 、CH=CH−CH 2 、またはCH 2 −CH=CHであり;そして
Yは、CH 2 、またはSである)
の化合物である、項目1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目6)
式(5):
(式中、XaおよびXbのうちの少なくとも1つは、CHFまたはCF 2 であり、他方は、CHF、CF 2 、またはCH 2 である)
の化合物である、項目1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目7)
式(6):
の化合物である、項目1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目8)
Rは、1つ以上の−S(O)N(R A )−、−NR A S(O)−、−SO 2 N(R A )−、−NR A SO 2 −、−C(O)N(R A )−、または−NR A C(O)−基によって中断される、項目1〜7のうちのいずれかに記載の化合物。
(項目9)
Rは、−S(O)NR A R B 、−NR A S(O)R B 、−SO 2 NR A R B 、−NR A SO 2 R B 、−C(O)NR A R B 、または−NR A C(O)R B 基によって終端する、項目1〜8のうちのいずれかに記載の化合物。
(項目10)
Rは、2−エタンスルホン酸イソプロピルアミド、2−エタンスルホン酸エチルアミド、2−エタンスルホン酸メチルアミド、2−エタンスルホン酸アミド、2−エタンスルホン酸t−ブチルアミド、2−エタンスルホン酸イソブチルアミド、2−エタンスルホン酸シクロプロピルアミド、イソプロパンスルホン酸2−エチルアミド、エタンスルホン酸2−エチルアミド、N−2エチルメタンスルホンアミド、2−メチル−プロパン−2−スルホン酸2−エチルアミド、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸2−エチルアミド、2−メチル−プロパン−1−スルホン酸2−エチルアミド、シクロプロパンスルホン酸2−エチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸イソプロピルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸エチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸メチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸アミド、3−プロパン−1−スルホン酸t−ブチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸イソブチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸シクロプロピルアミド、プロパン−2−スルホン酸3−プロピルアミド、エタンスルホン酸3−プロピルアミド、N−3−プロピルメタンスルホンアミド、2−メチル−プロパン−2−スルホン酸3−プロピルアミド、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸3−プロピルアミド、2−メチル−プロパン−1−スルホン酸3−プロピルアミド、シクロプロパンスルホン酸3−プロピルアミド、3−N−イソプロピルプロピオンアミド、3−N−エチルプロピオンアミド、3−N−メチルプロピオンアミド、3−プロピオンアミド、3−N−t−ブチルプロピオンアミド、3−N−イソブチルプロピオンアミド、3−N−シクロプロピルプロピオンアミド、N−2−エチルイソブチルアミド、N−2−エチルプロピオンアミド、N−2−エチルアセトアミド、N−2−エチルホルムアミド、N−2−エチル2,2−ジメチル−プロピオンアミド、N−2−エチル3−メチルブチルアミド、またはシクロプロパンカルボン酸2−エチル−アミドである、項目1〜7のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目11)
Rは、シクロプロパンカルボン酸3−プロピル−アミド、N−3−プロピル2,2−ジメチル−プロピオンアミド、N−プロピル−2−メチル−プロパン−2−スルフィンアミド、t−ブタンスルホン酸3−プロピルアミド、またはシクロプロパンスルホン酸3−プロピルアミドである、項目1〜7のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目12)
X 4 は、HまたはFである、項目1〜11のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目13)
YはSである、項目1〜12のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目14)
YはCH 2 である、項目1〜12のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目15)
X 2 は、必要に応じて置換されたヘテロアリールである、項目1〜14のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目16)
X 2 は、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、または5−メチルオキサゾール−2−イルである、項目15に記載の化合物。
(項目17)
X 2 は、アルキニルである、項目1〜14のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目18)
X 2 は、エチニルである、項目17に記載の化合物。
(項目19)
X 2 は、ハロである、項目1〜14のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目20)
X 2 は、Iである、項目19に記載の化合物。
(項目21)
X 2 は、アミノである、項目1〜14のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目22)
X 2 は、ジメチルアミノである、項目21に記載の化合物。
(項目23)
項目1〜22のうちの1つに記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
(項目24)
がん、または神経変性障害を、処置または予防するための方法であって、該方法は、治療上有効な量の、項目1〜22のうちの1つに記載の化合物を、それを必要としている患者に投与することを含む、方法。
(項目25)
がん、または神経変性障害の処置または予防のための薬学的組成物を製剤化することにおける、項目1〜22のうちの1つに記載の化合物の使用。
(項目26)
Hsp90の阻害のための方法であって、該方法は、Hsp90を、Hsp90の機能を阻害する量の、項目1〜22のうちの1つに記載の化合物に接触させることを含む、方法。
(項目27)
Hsp90の阻害のための薬学的組成物を製剤化することにおける、項目1〜22のうちの1つに記載の化合物の使用。
(項目28)
式(IA)または(IB):
(式中、
(a)Z 1 、Z 2 、およびZ 3 の各々は、独立してCHまたはNであり;
(b)Yは、CH 2 、O、またはSであり;
(c)Xa、Xb、Xc、およびXdは、独立して、原子価を満足するように選択されるCH、CH 2 、O、N、NH、S、カルボニル、フルオロメチレン、およびジフルオロメチレンから選択され、ここでX基への各結合は、単結合または二重結合のいずれかであり;
(d)X 2 は、放射標識された原子の、構造への導入のための脱離基であり;
(e)X 4 は、水素またはハロゲンであり;そして
(f)Rは、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルケニル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、ここでR基は、1つ以上の−S(O)N(R A )−、−NR A S(O)−、−SO 2 N(R A )−、−NR A SO 2 −、−C(O)N(R A )−、もしくは−NR A C(O)−基によって中断され、および/または−S(O)NR A R B 、−R A S(O)R B 、−SO 2 NR A R B 、−NR A SO 2 R B 、−C(O)NR A R B 、もしくは−NR A C(O)R B 基によって終端し、ここで各R A およびR B は、独立して、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルキルヘテロアリールアルキルから選択される)
の化合物、またはその塩。
(項目29)
X 2 は、トリアルキルスズまたは−Sn(CH 2 CH 2 (CF 2 ) 5 CF 3 ) 3 である、項目28に記載の化合物、またはその塩。
(項目30)
放射標識された化合物の形成のための前駆体としての、項目28または29に記載の化合物、またはその塩の使用。
本発明は、以下を含む:
(1)式(IA)または(IB):
(a)Z1、Z2、およびZ3の各々は、独立してCHまたはNであり;
(b)Yは、CH2、O、またはSであり;
(c)Xa、Xb、XcおよびXdは、独立して、原子価を満足するように選択されるCH、CH2、O、N、NH、S、カルボニル、フルオロメチレン、およびジフルオロメチレンから選択され、ここでX基への各結合は、単結合または二重結合のいずれかであり;
(d)X2は、ハロゲン、アリール、アルキニル、またはアミノであり;
(e)X4は、水素またはハロゲンであり;そして
(f)Rは、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルケニル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、ここでR基は、−S(O)N(RA)−、−NRAS(O)−、−SO2N(RA)−、−NRASO2−、−C(O)N(RA)−、もしくは−NRAC(O)−によって中断され、および/または−S(O)NRARB、−NRAS(O)RB、−SO2NRARB、−NRASO2RB、−C(O)NRARB、もしくは−NRAC(O)RBによって終端し、ここで各RAおよびRBは、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルキルヘテロアリールアルキルから選択される)
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
Xa−Xc−Xbは、CH2−CH2−CH2、CH=CH−CH2、またはCH2−CH=CHであり;そして
Yは、CH2、またはSである)
の化合物である上の(1)におけるような化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(a)Z1、Z2、およびZ3の各々は、独立してCHまたはNであり;
(b)Yは、CH2、O、またはSであり;
(c)Xa、Xb、Xc、およびXdは、独立して、原子価を満足するように選択されるCH、CH2、O、N、NH、S、カルボニル、フルオロメチレン、およびジフルオロメチレンから選択され、ここでX基への各結合は、単結合または二重結合のいずれかであり;
(d)X2は、放射標識された原子の、構造への導入のための脱離基であり;
(e)X4は、水素またはハロゲンであり;そして
(f)Rは、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルケニル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、ここでR基は、1つ以上の−S(O)N(RA)−、−NRAS(O)−、−SO2N(RA)−、−NRASO2−、−C(O)N(RA)−、もしくは−NRAC(O)−基によって中断され、および/または−S(O)NRARB、−NRAS(O)RB、−SO2NRARB、−NRASO2RB、−C(O)NRARB、もしくは−NRAC(O)RB基によって終端し、ここで各RAおよびRBは、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルキルヘテロアリールアルキルから選択される)
の化合物、またはその塩。
上で言及されたように、本開示は、式(IA)および(IB):
(a)Z1、Z2、およびZ3の各々は、独立してCHまたはNであり;
(b)Yは、CH2、O、またはSであり;
(c)Xa、Xb、Xc、およびXdは、独立して、原子価を満足するように選択されるCH、CH2、O、N、NH、S、カルボニル、フルオロメチレン、およびジフルオロメチレンから選択され、ここでX基への各結合は、単結合または二重結合のいずれかであり;
(d)X2は、ハロゲン、アリール,アルキニル、またはアミノであり;
(e)X4は、水素またはハロゲンであり;そして
(f)Rは、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルケニル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、ここでR基は、−S(O)N(RA)−、−NRAS(O)−、−SO2N(RA)−、−NRASO2−、−C(O)N(RA)−、および−NRAC(O)−によって中断され、ならびに/または−S(O)NRARB、−NRAS(O)RB、−SO2NRARB、−NRASO2RB、−C(O)NRARB、もしくは−NRAC(O)RBによって終端し、ここで各RAおよびRBは、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルキルヘテロアリールアルキルから選択される)
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を包含する。
本開示との関連において使用される場合、本明細書中で使用される用語は、以下の意味を有する。
本開示の実施形態に従って、化合物は、XaおよびXbが、それぞれOであり、XcがCH2である式(IA)のものである。特定の実施形態において、この実施形態の化合物は、式(1):
Yは、CH2またはSであり;
X4は、水素またはハロゲンであり;
Rは、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルケニル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、ここでR基は、−S(O)N(RA)−、−NRAS(O)−、−SO2N(RA)−、−NRASO2−、−C(O)N(RA)−、もしくは−NRAC(O)−によって中断され、および/または−S(O)NRARB、−NRAS(O)RB、−SO2NRARB、−NRASO2RB、−C(O)NRARB、もしくは−NRAC(O)RBによって終端し、ここで各RAおよびRBは、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルキルヘテロアリールアルキルから選択され;そして
X2は、下に開示される通りである)
によって表され得るか、またはその薬学的に受容可能な塩であり得る。
本開示の別の実施形態に従って、化合物は、XaおよびXbのうちの1つがOであり、XcならびにXaおよびXbのうちの他方がCH2である式(IA)のものである。従って、この実施形態の化合物は、式(2):
XaおよびXbのうちの1つはOであり、他方はCH2であり;
Yは、CH2またはSであり;
X4は、水素またはハロゲンであり;
Rは、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルケニル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、ここでR基は、−S(O)N(RA)−、−NRAS(O)−、−SO2N(RA)−、−NRASO2−、−C(O)N(RA)−、もしくは−NRAC(O)−によって中断され、および/または−S(O)NRARB、−NRAS(O)RB、−SO2NRARB、−NRASO2RB、−C(O)NRARB、もしくは−NRAC(O)RBによって終端し、ここで各RAおよびRBは、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルキルヘテロアリールアルキルから選択され;そして
X2は、下に開示される通りである)
によって表され得るか、またはその薬学的に受容可能な塩であり得る。
本開示の別の実施形態に従って、化合物は、XaおよびXbのうちの1つがC(=O)であり、XcならびにXaおよびXbのうちの他方がCH2である式(IA)のものである。従って、この実施形態の化合物は、式(3):
XaおよびXbのうちの1つは、カルボニル基、すなわち、C(=O)であり、他方は、CH2であり;
Yは、CH2またはSであり;
X4は、水素またはハロゲンであり;
Rは、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルケニル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、ここでR基は、−S(O)N(RA)−、−NRAS(O)−、−SO2N(RA)−、−NRASO2−、−C(O)N(RA)−、もしくは−NRAC(O)−によって中断され、および/または−S(O)NRARB、−NRAS(O)RB、−SO2NRARB、−NRASO2RB、−C(O)NRARB、もしくは−NRAC(O)RBによって終端し、ここで各RAおよびRBは、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルキルヘテロアリールアルキルから選択され;そして
X2は、下に開示される通りである)
によって表され得るか、またはその薬学的に受容可能な塩であり得る。
本開示の別の実施形態に従って、化合物は、Xa、XbおよびXc全てが炭化水素を含み、2つの単結合、または1つの単結合および1つの二重結合によって接続される式(IA)のものである。従って、この実施形態の化合物は、式(4):
Xa−Xc−Xbは、CH2−CH2−CH2、CH=CH−CH2、またはCH2−CH=CHであり;
Yは、CH2またはSであり;
X4は、水素またはハロゲンであり;
Rは、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルケニル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、ここでR基は、−S(O)N(RA)−、−NRAS(O)−、−SO2N(RA)−、−NRASO2−、−C(O)N(RA)−、もしくは−NRAC(O)−によって中断され、および/または−S(O)NRARB、−NRAS(O)RB、−SO2NRARB、−NRASO2RB、−C(O)NRARB、もしくは−NRAC(O)RBによって終端し、ここで各RAおよびRBは、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルキルヘテロアリールアルキルから選択され;そして
X2は、下に開示される通りである)
によって表され得るか、またはその薬学的に受容可能な塩であり得る。
本開示の別の実施形態に従って、化合物は、XaおよびXbのうちの少なくとも1つがCHFまたはCF2であり、XaおよびXbのうちの他方がCHF、CF2、またはCH2であり、XcがCH2である式(IA)のものである。従って、この実施形態の化合物は、式(5):
XaおよびXbのうちの少なくとも1つは、CHFまたはCF2であり、他方は、CHF、CF2、またはCH2であり;
Yは、CH2、O、またはSであり;
X4は、水素またはハロゲンであり;
Rは、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルケニル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、ここでR基は、−S(O)N(RA)−、−NRAS(O)−、−SO2N(RA)−、−NRASO2−、−C(O)N(RA)−、もしくは−NRAC(O)−によって中断され、および/または−S(O)NRARB、−NRAS(O)RB、−SO2NRARB、−NRASO2RB、−C(O)NRARB、もしくは−NRAC(O)RBによって終端し、ここで各RAおよびRBは、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルキルヘテロアリールアルキルから選択され;そして
X2は、下に開示される通りである)
によって表され得るか、またはその薬学的に受容可能な塩であり得る。
本開示の別の実施形態に従って、化合物は、XaおよびXbの各々がOであり、XcおよびXdの各々がCH2である式(IB)のものである。従って、この実施形態の化合物は、式(6):
Yは、CH2、O、またはSであり;
X4は、水素またはハロゲンであり;
Rは、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルケニル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、ここでR基は、−S(O)N(RA)−、−NRAS(O)−、−SO2N(RA)−、−NRASO2−、−C(O)N(RA)−、もしくは−NRAC(O)−によって中断され、および/または−S(O)NRARB、−NRAS(O)RB、−SO2NRARB、−NRASO2RB、−C(O)NRARB、または−NRAC(O)RBによって終端し、ここで各RAおよびRBは、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルキルヘテロアリールアルキルから選択され;そして
X2は、下に開示される通りである)
によって表され得るか、またはその薬学的に受容可能な塩であり得る。
以下の実施形態の各々は、式(IA)および(IB)の化合物に関し、特に、式(1)〜(6)の化合物の適切な実施形態C−1〜H−IVの各々に関する。
2−エタンスルホン酸イソプロピルアミド、すなわち、
下の特定の実施例は、本開示の例示的な化合物の合成に関する。
−M1−M2−Rは、−S(O)NRARB、−NRAS(O)RB、−SO2NRARB、−NRASO2RB、−C(O)NRARB、または−NRAC(O)RBであり、ここで各RAおよびRBは、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルキルヘテロアリールアルキルから選択される。
スキーム3. ピリジン誘導体の合成(このスキーム中のアミノ基としてのRおよびX2の定義は、上に記載される)
1Hおよび13C NMRスペクトルをBruker 500MHz機器において記録した。化学シフトを、内標準としてのTMSから低磁場のδ値(ppm)で報告する。1Hデータを以下のように報告する:化学シフト、多重度(s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、br=広幅、m=多重線(multuplet))、結合定数(Hz)、積分。13C化学シフトを、内標準としてのTMSから低磁場のδ値(ppm)で報告する。高分解能質量スペクトルを、Waters LCT Premier システムにおいて記録した。低分解能質量スペクトルを、エレクトロスプレーイオン化およびSQ検出器を備えるWaters Acquity Ultra Performance LCにおいて得た。高性能液体クロマトグラフィー分析を、PDA、MicroMass ZQ、およびELSD検出器を備えるWaters Autopurificationシステム、ならびに逆相カラム(Waters X−Bridge C18、4.6×150mm、5μm)において実施した。
60mLのCH2Cl2中、2−ブロモエタンアンモニウムブロミド(2−bromoethaneamomium bromide)(2g、9.8mmol)の溶液に、トリエチルアミン(3.4mL、24.4mmol)を加えた。得られた混合物を、約25℃の温度で30分間撹拌し、次に0℃に冷却し、メタンスルホン酸クロリド(methanesulfonic chloride)(0.83mL、10.7mmol)を滴下して加え、1時間撹拌し続け、約25℃の温度に温め、約16時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮および乾燥させて、さらなる精製なく、N−(2−ブロモエチル)メタンスルホンアミドを得た。N−(3−ブロモプロピル)メタンスルホンアミドを同様の様式で調製した。
1H NMR (500 MHz, MeOH−d4/CDCl3, δ): 8.21 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.08 (s, 2H), 4.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.09 (m, 2H).
HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C14H18IN6O4S2としての計算値=548.9876;実測値548.9858。
N−(2−(6−アミノ−8−(6−ヨード−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルスルファニル)−プリン−9−イル)−エチル)−メタンスルホンアミド(WS35):
5mLの乾燥DMF中、8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ)−9H−プリン−6−アミン(100mg、0.24mmol)の溶液に、N−(2−ブロモエチル)メタンスルホンアミド(150mg、0.7mmol)およびCs2CO3(150mg、0.46mmol)を加えた。得られた混合物を、約25℃の温度で3時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物WS35(30mg、27%の収率)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, MeOH−d4/CDCl3, δ): 8.19 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.23 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.97 (s, 3H).
HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C15H16IN6O4S2としての計算値=534.9719;実測値534.9709。
氷浴中で冷却された、100mLのジオキサン中、5−アミノインダン(S−1;10g、75mmol)の溶液に、無水酢酸(15mL)を滴下して加え、約25℃の温度で2日間撹拌し続けた。得られた混合物を、減圧下で濃縮および乾燥させた。残留物を100mLの濃H2SO4中に溶解させ、氷浴中で冷却した。15mLの濃H2SO4中KNO3を滴下して加えた。得られた溶液を0℃で2時間撹拌し、次に約25℃の温度で2時間撹拌した。反応混合物を150gの氷の中に注ぎ、得られた黄色沈殿物を濾過し、冷水で洗浄して、S−2(7.1g、43%の収率)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 7.94 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.02 (br, 2H), 2.83 (m, 4H), 2.06 (m, 2H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3, δ): 154.4, 144.2, 134.1, 131.2, 120.8, 113.5, 33.1, 31.4, 25.7。
氷浴中で冷却された、酢酸中、S−2(0.14g、0.78mmol)の溶液に、NaNO2(65mg、0.94mmol)を加えた。反応混合物を2分間撹拌した。KI(0.39g、2.45mmol)を加え、混合物を、約25℃の温度で20分間撹拌した。得られた懸濁物を、水(15mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を、飽和Na2S2O3水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、乾燥状態まで蒸発させて残留物を提供し、これをフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、勾配0%〜50%)によって精製して、S−3(0.12g、65%の収率)を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 7.83 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 2.95 (m, 4H), 2.11 (m, 2H)。
イソプロパノール(100mL)および飽和NH4Cl水溶液(20mL)中、S−3(1.65g、5.7mmol)の溶液に、鉄粉末(1.1g)を加えた。得られた懸濁物を1時間還流した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、勾配0%〜50%)によって精製して、S−4(1.36g、92%の収率)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 7.44 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.74 (m, 4H), 1.98 (m, 2H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3, δ): 146.2, 144.9, 136.5, 134.1, 111.0, 32.8, 31.8, 26.1.
MS (ESI): m/z = 259.99 [M+H]+。
無水DMF(4mL)中、8−メルカプトアデニン(64mg、0.38mmol)、S−4(100mg、0.38mmol)、CuI(14.7mg、0.07mmol)、ナトリウムt−ブトキシド(111mg、1.15mmol)、およびテトラブチルアンモニウムブロミド(24.9mg、0.07mmol)の混合物を、ボルテックスし、190℃にてマイクロ波下で1時間加熱した。得られた混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール、勾配0%〜10%)によって精製して、S−5(54mg、47%の収率)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, MeOH−d4/CDCl3, δ): 8.11 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 2.85 (m, 4H), 2.06 (m, 2H).
MS (ESI): m/z = 299.02 [M+H]+。
氷浴中で冷却された、酢酸(5mL)中、S−5(54mg、0.18mmol)の溶液に、NaNO2(15mg、0.22mmol)を加え、その後KI(90mg、0.54mmol)を加えた。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、水(10mL)でクエンチした。得られた混合物を、塩化メチレン(2×20mL)で抽出した。有機層を飽和Na2S2O3水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、乾燥状態まで蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール、勾配0%〜10%)によって精製して、S−6(42mg、56%の収率)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 8.12 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 2.91 (m, 4H), 2.11 (m, 2H).
MS (ESI): m/z = 410.10 [M+H]+。
3mLの乾燥DMF中、S−6(50mg、0.12mmol)の溶液に、N−(3−ブロモプロピル)メタンスルホンアミド(200mg、0.9mmol)およびCs2CO3(100mg、0.31mmol)を加えた。得られた混合物を、約25℃の温度で約16時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物WS36(30mg、30%の収率)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 8.33 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.89 (br, 2H), 4.37 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.99 (q, 2H), 2.90 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.94 (m, 2H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3, δ): 154.7, 153.0, 151.9, 147.6, 146.6, 136.1, 132.6, 127.9, 119.9, 98.4, 40.7, 40.2, 39.1, 32.5, 32.3, 30.3, 25.5.
HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C18H22IN6O4S2としての計算値=545.0290;実測値545.0284。
3mLの乾燥DMF中、S−6(50mg、0.12mmol)の溶液に、N−(3−ブロモプロピル)メタンスルホンアミド(200mg、0.99mmol)およびCs2CO3(100mg、0.31mmol)を加えた。得られた混合物を、約25℃の温度で約16時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物WS37(18mg、28%の収率)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 8.29 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.91 (br, 1H), 5.96 (br, 2H), 4.41 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.76 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3, δ): 154.6,153.5, 151.8, 147.5, 146.8, 146.0, 135.9, 133.2, 127.1, 119.8, 97.3, 44.7, 42.5, 40.7, 32.5, 32.2, 25.4.
HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C17H20IN6O2S2としての計算値=531.0134;実測値531.0121。
2mLのDMF中、WS36(10mg、0.02mmol)の溶液に、CuI(0.7mg、0.004mmol)、PhCl2(Ph3)2(2.6mg、0.004mmol)、エチニルトリメチルシラン(8.6μL、0.06mmol)、およびトリエチルアミン(25μL)を加えた。得られた混合物を、60℃で15分間撹拌し、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製した。中間体を、約25℃の温度にて30分間、メタノール(1mL)中KOH(5mg)で処理した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物WS38(1.8mg、22%の収率)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 8.25 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.33(br, 1H), 5.54 (br, 2H), 4.30 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.25 (s, 1H), 2.89 (q, 2H), 2.80 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 1.88 (m, 2H).
HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C20H23N6O2S2としての計算値=443.1324;実測値443.1328。
6−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾフラン(S2−2):
酢酸(25mL)およびTFA(2mL)中、2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−アミン(S2−1;0.74g、5.5mmol)の溶液を、氷浴中で5分間冷却した。NaNO2(0.454g、6.6mmol)を3回に分けて加え、その後、KI(2.73g、16.4mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で15分間撹拌し、H2O(20mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(3×150mL)で抽出し、有機層をNa2S2O3で洗浄し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、90:10〜40:60)によって精製して、S2−2(0.82g、61%の収率)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 8.7 Hz, 2H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3, δ): 161.1, 129.4, 127.1, 126.4, 118.7, 91.7, 71.6, 29.4。
DMF(2mL)中、S2−2(50mg、0.2mmol)の溶液に、8−メルカプトアデニン(34mg、0.2mmol)、Cs2CO3(99.4mg、0.3mmol)、およびPdCl2(dppf)(33mg、0.02mmol)を加えた。混合物をアルゴンで5分間脱ガスし、アルゴン保護下で80℃にて48時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH、100:0〜90:10)によって精製して、S2−3(25mg、44%の収率)を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD, δ): 8.14 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.62 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 8.7 Hz, 2H).
MS (ESI): m/z = 285.8 [M+H]+.
HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C13H12N5OSとしての計算値=286.0763;実測値286.0768。
6mLのアセトニトリル中、S2−3(40mg、0.14mmol)の溶液に、TFA(40μL)およびNIS(63mg、0.28mmol)を加えた。得られた混合物を約25℃の温度で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH、100:0〜90:10)によって精製して、S2−4(48mg、53%の収率)を黄色ガムとして得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 8.26 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.65 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 8.7 Hz, 2H).
MS (ESI): m/z = 412.0 [M+H]+。
2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸(2−ブロモ−エチル)−アミド:
20mLのCH2Cl2中、2−ブロモエタンアンモニウムブロミド(410mg、2mmol)の溶液に、トリエチルアミン(3697μL、5mmol)を加えた。得られた混合物を約25℃の温度で30分間撹拌し、次に0℃に冷却した。2−メチルプロパン−2−スルフィン酸クロリド(2−methylpropane−2−sulfinic chloride)(0.73mL、2.2mmol)を滴下して加え、1時間撹拌し続け、約25℃の温度まで温め、約16時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸(2−ブロモ−エチル)−アミド(0.42g、86%の収率)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 3.80 (br, 1H), 3.45−3.56 (m, 4H), 1.20 (s, 9H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3, δ): 56.1, 47.3, 33.4, 22.6。
2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸(2−ブロモ−エチル)−アミド(0.8g、3.5mmol)の溶液に、mCPBA(77%、0.95g、4.2mmol)を加え、約25℃の温度で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、精製して、2−メチル−プロパン−2−スルホン酸(2−ブロモ−エチル)−アミド(0.4g、46%の収率)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, MeOH−d4/CDCl3, δ): 3.87−3.97 (m, 2H), 3.36−3.47 (m, 2H), 1.32 (s, 9H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3, δ): 42.8, 29.6, 25.6, 23.2。
3mLの乾燥DMF中、8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ)−9H−プリン−6−アミン(100mg、0.24mmol)の溶液に、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸(2−ブロモ−エチル)−アミド(90mg、0.37mmol)およびCs2CO3(159mg、0.49mmol)を加えた。得られた混合物を約25℃の温度で3時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物WS39(70mg、51%の収率)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, MeOH−d4/CDCl3, δ): 8.21 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.35−4.44 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 1.11 (s, 9H).
13C NMR (125 MHz, MeOH−d4/CDCl3, δ): 154.8, 153.2, 151.9, 149.4, 149.1, 146.1, 128.0, 120.1, 119.2, 112.0, 102.4, 90.6, 56.0, 45.1, 44.4, 22.6.
MS (ESI): m/z = 561.0 [M+H]+.
HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C18H22IN6O3S2としての計算値=561.0239;実測値561.0233。
3mLの乾燥DMF中、S−6(50mg、0.12mmol)の溶液に、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸(2−ブロモ−エチル)−アミド(40mg、0.18mmol)およびCs2CO3(80mg、0.25mmol)を加えた。得られた混合物を約25℃の温度で3時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物WS40(35mg、51%の収率)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, MeOH−d4/CDCl3, δ): 8.22 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.36−4.44 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 2.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.10 (s, 9H).
MS (ESI): m/z = 557.0 [M+H]+.
HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C20H26IN6OS2としての計算値=557.0654;実測値557.0676。
1mLの乾燥DMF中、S2−4(10mg、0.02mmol)の溶液に、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸(2−ブロモ−エチル)−アミド(27mg、0.12mmol)およびCs2CO3(16mg、0.05mmol)を加えた。得られた混合物を約25℃の温度で3時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物WS41(2.7mg、20%の収率)を薄黄色固体として得た。
MS (ESI): m/z = 559.0 [M+H]+.
HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C19H21IN6O2S2としての計算値=559.0447;実測値559.0439。
3mLの乾燥DMF中、8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ)−9H−プリン−6−アミン(30.4mg、0.07mmol)の溶液に、2−メチル−プロパン−2−スルホン酸(2−ブロモ−エチル)−アミド(90mg、0.37mmol)およびCs2CO3(80mg、0.25mmol)を加えた。得られた混合物を約25℃の温度で3時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物WS42(17mg、41%の収率)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 8.16 (s, 1H), 7.19 n(s, 2H), 6.83 (br, 1H), 5.90 (br, 2H), 5.88 (s, 2H), 4.32 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.68 (m, 2H), 1.23 (s, 9H).
MS (ESI): m/z = 577.1 [M+H]+.
HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C18H22IN6O4S2としての計算値=577.0189;実測値577.0172。
2mLの乾燥DMF中、S2−4(25mg、0.06mmol)の溶液に、2−メチル−プロパン−2−スルホン酸(2−ブロモ−エチル)−アミド(90mg、0.37mmol)およびCs2CO3(60mg、0.18mmol)を加えた。得られた混合物を約25℃の温度で3時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物WS43(3.6mg、10%の収率)を白色粉末として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 8.25 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.88 (brs, 1H), 5.58 (brs, 2H), 4.49 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 1.12 (s, 9H).
MS (ESI): m/z = 575.0 [M+H]+.
HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C19H24IN6O3S2としての計算値=575.0396;実測値575.0399。
2mLの乾燥DMF中、S−6(20mg、0.05mmol)の溶液に、2−メチル−プロパン−2−スルホン酸(2−ブロモ−エチル)−アミド(90mg、0.37mmol)およびCs2CO3(60mg、0.18mmol)を加えた。得られた混合物を約25℃の温度で3時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物WS44(11mg、31%の収率)を白色粉末として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 8.34 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.58 (brs, 1H), 5.78 (brs, 2H), 4.42 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.32 (s, 9H).
MS (ESI): m/z = 573.1 [M+H]+.
HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C20H26IN6O2S2としての計算値=573.0603;実測値573.0597。
2−(3−(6−アミノ−8−(6−(ジメチルアミノ)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)プロピル)イソインドリン−1,3−ジオン。DMF(15mL)中、F(0.720g、2.18mmol)、Cs2CO3(0.851g、2.62mmol)、2−(3−ブロモプロピル)イソインドリン−1,3−ジオン(2.05g、7.64mmol)を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:AcOH、15:1:0.5)によって精製して、0.72g(63%)の表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3/MeOH−d4): δ 8.16 (s, 1H), 7.85−7.87 (m, 2H), 7.74−7.75 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.37 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.69 (s, 6H), 2.37−2.42 (m, 2H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C25H24N7O4Sとしての計算値、518.1610;実測値518.1601。
N−(3−(6−アミノ−8−((2−ヨード−5−メトキシフェニル)チオ)−9H−プリン−9−イル)プロピル)ピバルアミド(WS64)。DMF(3mL)中、8−((2−ヨード−5−メトキシフェニル)チオ)−9H−プリン−6−アミン(200mg、0.5mmol)の溶液に、N−(3−ブロモプロピル)ピバルアミド(445mg、2mmol)およびCs2CO3(326mg、1mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取TLC(CH2Cl2:NH3−MeOH(7N)、20:1)によって精製して、WS64(53mg、20%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.26 (s,1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (br s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.86 (br s, 2H), 4.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.21 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 178.8, 160.5, 155.0, 153.2, 152.0, 145.0, 140.6, 137.7, 120.1, 117.2, 115.4, 88.4, 55.5, 40.7, 38.8, 34.8, 29.1, 27.7; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C20H26IN6O2Sとしての計算値、541.0883;実測値541.0898。
9−(3−アミノプロピル)−2−フルオロ−8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メチル)−9H−プリン−6−アミン(WS65)。DMF(50mL)中、2−フルオロ−8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メチル)−9H−プリン−6−アミン(3.3g、8mmol)の溶液に、t−ブチル(3−ブロモプロピル)カルバメート(9.6g、40mmol)およびCs2CO3(5.26g、16mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1日撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、t−ブチル(3−(6−アミノ−2−フルオロ−8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メチル)−9H−プリン−9−イル)プロピル)カルバメート(3.1g、66%)を白色固体として得た。TFA/CH2Cl2(10mL/2mL)の混合物中、t−ブチル(3−(6−アミノ−2−フルオロ−8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メチル)−9H−プリン−9−イル)プロピル)カルバメート(1.9g、3.3mmol)の溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、9−(3−アミノプロピル)−2−フルオロ−8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メチル)−9H−プリン−6−アミン(1.4g、89%)を黄色固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3/MeOH−d4): δ 7.28 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.13 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.89 (m, 2H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3/MeOH−d4): δ 160.8, 159.4, 157.8, 153.7, 152.1, 150.4, 149.4, 132.4, 120.1, 117.2, 111.3, 103.4, 89.8, 41.7, 40.4, 39.3, 33.6; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C16H17IFN6O2としての計算値、471.0436;実測値471.0442。
6−(6−アミノ−8−(6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)ヘキサンアミド[DZ5−49−N9]。50mg(0.121mmol)の8−(6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9H−プリン−6−アミン(S13−1)をDMF(2mL)中に溶解させた。47mg(0.145mmol)のCs2CO3および117.4mg(0.605mmol)の6−ブロモヘキサンアミド(S13−2)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、10:1)によって精製して、12.7mg(20%)のDZ5−49−N9を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3/MeOH−d4): δ 8.13 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.71−1.80 (m, 2H), 1.55−1.65 (m, 2H), 1.28−1.39 (m, 2H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C18H20IN6O3Sとしての計算値、527.0362;実測値527.0364。
結合研究について、蛍光分極(FP)アッセイを、以前に報告されたのと同様に実施した[Du et al.(2007)「High−throughput screening fluorescence polarization assay for tumor−specific Hsp90」J.Biomol.Screen 12:915−924]。手短に言えば、FP測定をAnalyst GT機器(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)において実施した。測定を、励起および発光の両方がウェルの上部から起こる黒色96ウェルマイクロタイタープレート(Corning # 3650)において行った。10μMのcy3B−GMのストックをDMSO中に調製し、HFBバッファー(0.1mg/mL BGGとともに、20mM Hepes(K)、pH7.3、50mM KCl、2mM DTT、5mM MgCl2、20mM Na2MoO4、および0.01% NP40)で希釈した。試験化合物をDMSO中に溶解させ、いくつかの濃度で、HFBアッセイバッファーに加え、これは、100μLの最終体積中、6nMのcy3B−GM、およびトランスジェニックマウスの脳の溶解産物(6μgのJNPL3の溶解産物)またはヒトがん細胞溶解産物(3μgのSKBr3の溶解産物)の両方を含む。薬物を3連のウェルに加えた。遊離cy3B−GM(6nMのcy3B−GM)、結合cy3B−GM(上に示されるように、6nMのcy3B−GM+溶解産物)、およびバッファーのみを含むウェル(背景)を、対照として各プレートに含んだ。プレートを振とう機上で4℃にてインキュベートし、24時間後に分極値を測定した。阻害率を以下:(対照(%))=100−((mPc−mPf)/(mPb−mPf))×100(式中、mPcは、化合物ウェルからの記録されたmPであり、mPfは、cy3B−GMのみのウェルからの平均の記録されたmPであり、mPbは、cy3B−GMおよび溶解産物の両方を含むウェルからの平均の記録されたmPである)のように計算し、競合物質濃度の値に対してプロットした。Prism 4.0(GraphPad Software)に実装されるような非線形回帰分析を用いて、データを適合させることによって、50%の結合cy3B−GMが置き換わる阻害物質濃度を得た。
製造者のプロトコルに従って、hERGアッセイを、InvitrogenからのPredictor hERG Fluorescence Polarization Assayキット(カタログ番号PV5365)を用いて実施した。手短に言えば、FP測定を、Analyst GT機器(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)において実施した。測定を励起および発光の両方がウェルの上部から起こる黒色384ウェルプレート(Corning # 3677)において行った。試験化合物をDMSO中に溶解させ、いくつかの濃度で、Predictor hERG FPアッセイバッファーに加え、これは、20uLの最終体積中、4nMのPredictor hERGトレーサーレッドおよび10uLのPredictor hERG膜を含む。薬物を3連のウェルに加えた。陽性対照としてE−4031を各プレートに含んだ。各プレートを次に、振とう機上で室温にて保持し、4時間後、分極値を測定した。Prism 5.0(GraphPad Software)に実装されるような非線形回帰分析を用いて、データを適合させることによって、50%のトレーサーレッドが置き換わる阻害濃度を得た。
(項目1)
式(IA)または(IB):
(a)Z1、Z2、およびZ3の各々は、独立してCHまたはNであり;
(b)Yは、CH2、O、またはSであり;
(c)Xa、Xb、Xc、およびXdは、独立して、原子価を満足するように選択されるCH、CH2、O、N、NH、S、カルボニル、フルオロメチレン、およびジフルオロメチレンから選択され、ここでX基への各結合は、単結合または二重結合のいずれかであり;
(d)X2は、ハロゲン、アリール、アルキニル、またはアミノであり;
(e)X4は、水素またはハロゲンであり;そして
(f)Rは、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルケニル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、ここでR基は、1つ以上の−S(O)N(RA)−、−NRAS(O)−、−SO2N(RA)−、−NRASO2−、−C(O)N(RA)−、もしくは−NRAC(O)−基によって中断され、および/または−S(O)NRARB、−NRAS(O)RB、−SO2NRARB、−NRASO2RB、−C(O)NRARB、もしくは−NRAC(O)RB基によって終端し、ここで各RAおよびRBは、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルキルヘテロアリールアルキルから選択される)
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目2)
式(1):
XaおよびXbのうちの1つは、Oであり、他方は、CH2であり;そして
Yは、CH2、またはSである)
の化合物である、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目4)
式(3):
XaおよびXbのうちの1つは、C(=O)であり、他方は、CH2であり;そして
Yは、CH2、またはSである)
の化合物である、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目5)
式(4):
Xa−Xc−Xbは、CH2−CH2−CH2、CH=CH−CH2、またはCH2−CH=CHであり;そして
Yは、CH2、またはSである)
の化合物である、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目6)
式(5):
の化合物である、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目7)
式(6):
(項目8)
Z1がCHであるか、またはZ2がCHであるか、またはZ3がCHである、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目9)
Z1およびZ2が、それぞれCHであるか、またはZ1およびZ3が、それぞれCHであるか、またはZ2およびZ3が、それぞれCHである、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目10)
Z1、Z2、およびZ3は、それぞれCHである、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目11)
Rは、1つ以上の−S(O)N(RA)−、−NRAS(O)−、−SO2N(RA)−、−NRASO2−、−C(O)N(RA)−、または−NRAC(O)−基によって中断される、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目12)
Rは、−S(O)NRARB、−NRAS(O)RB、−SO2NRARB、−NRASO2RB、−C(O)NRARB、または−NRAC(O)RB基によって終端する、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目13)
Rは、2−エタンスルホン酸イソプロピルアミド、2−エタンスルホン酸エチルアミド、2−エタンスルホン酸メチルアミド、2−エタンスルホン酸アミド、2−エタンスルホン酸t−ブチルアミド、2−エタンスルホン酸イソブチルアミド、2−エタンスルホン酸シクロプロピルアミド、イソプロパンスルホン酸2−エチルアミド、エタンスルホン酸2−エチルアミド、N−2エチルメタンスルホンアミド、2−メチル−プロパン−2−スルホン酸2−エチルアミド、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸2−エチルアミド、2−メチル−プロパン−1−スルホン酸2−エチルアミド、シクロプロパンスルホン酸2−エチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸イソプロピルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸エチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸メチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸アミド、3−プロパン−1−スルホン酸t−ブチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸イソブチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸シクロプロピルアミド、プロパン−2−スルホン酸3−プロピルアミド、エタンスルホン酸3−プロピルアミド、N−3−プロピルメタンスルホンアミド、2−メチル−プロパン−2−スルホン酸3−プロピルアミド、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸3−プロピルアミド、2−メチル−プロパン−1−スルホン酸3−プロピルアミド、シクロプロパンスルホン酸3−プロピルアミド、3−N−イソプロピルプロピオンアミド、3−N−エチルプロピオンアミド、3−N−メチルプロピオンアミド、3−プロピオンアミド、3−N−t−ブチルプロピオンアミド、3−N−イソブチルプロピオンアミド、3−N−シクロプロピルプロピオンアミド、N−2−エチルイソブチルアミド、N−2−エチルプロピオンアミド、N−2−エチルアセトアミド、N−2−エチルホルムアミド、N−2−エチル2,2−ジメチル−プロピオンアミド、N−2−エチル3−メチルブチルアミド、またはシクロプロパンカルボン酸2−エチル−アミドである、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目14)
Rは、シクロプロパンカルボン酸3−プロピル−アミド、N−3−プロピル2,2−ジメチル−プロピオンアミド、N−プロピル−2−メチル−プロパン−2−スルフィンアミド、t−ブタンスルホン酸3−プロピルアミド、またはシクロプロパンスルホン酸3−プロピルアミドである、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目15)
X4は、HまたはFである、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目16)
YはSである、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目17)
YはCH2である、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目18)
X2は、必要に応じて置換されたヘテロアリールである、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目19)
X2は、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、または5−メチルオキサゾール−2−イルである、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目20)
X2は、アルキニルである、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目21)
X2は、エチニルである、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目22)
X2は、ハロである、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目23)
X2は、Iである、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目24)
X2は、アミノである、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目25)
X2は、ジメチルアミノである、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目26)
Z1がNであるか、またはZ2がNであるか、またはZ3がNである、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目27)
Z1およびZ2が、それぞれNであるか、またはZ1およびZ3が、それぞれNであるか、またはZ2およびZ3が、それぞれNである、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目28)
上記項目のうちの1つに記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
(項目29)
がん、または神経変性障害を、処置または予防するための方法であって、該方法は、治療上有効な量の、上記項目のうちの1つに記載の化合物を、それを必要としている患者に投与することを含む、方法。
(項目30)
がん、または神経変性障害の処置または予防のための薬学的組成物を製剤化することにおける、上記項目のうちの1つに記載の化合物の使用。
(項目31)
Hsp90の阻害のための方法であって、該方法は、Hsp90を、Hsp90の機能を阻害する量の、上記項目のうちの1つに記載の化合物に接触させることを含む、方法。
(項目32)
Hsp90の阻害のための薬学的組成物を製剤化することにおける、上記項目のうちの1つに記載の化合物の使用。
(項目33)
式(IA)または(IB):
(a)Z1、Z2、およびZ3の各々は、独立してCHまたはNであり;
(b)Yは、CH2、O、またはSであり;
(c)Xa、Xb、Xc、およびXdは、独立して、原子価を満足するように選択されるCH、CH2、O、N、NH、S、カルボニル、フルオロメチレン、およびジフルオロメチレンから選択され、ここでX基への各結合は、単結合または二重結合のいずれかであり;
(d)X2は、放射標識された原子の、構造への導入のための脱離基であり;
(e)X4は、水素またはハロゲンであり;そして
(f)Rは、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルケニル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、ここでR基は、1つ以上の−S(O)N(RA)−、−NRAS(O)−、−SO2N(RA)−、−NRASO2−、−C(O)N(RA)−、もしくは−NRAC(O)−基によって中断され、および/または−S(O)NRARB、−NRAS(O)RB、−SO2NRARB、−NRASO2RB、−C(O)NRARB、もしくは−NRAC(O)RB基によって終端し、ここで各RAおよびRBは、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルキルヘテロアリールアルキルから選択される)
の化合物、またはその塩。
(項目34)
X2は、トリアルキルスズまたは−Sn(CH2CH2(CF2)5CF3)3である、上記項目のうちの1つに記載の化合物、またはその塩。
(項目35)
放射標識された化合物の形成のための前駆体としての、上記項目のうちの1つに記載の化合物、またはその塩の使用。
Claims (21)
- 式(1):
(式中、
(a)Yは、CH2 またはSであり;
(b)X2は、ハロゲン、必要に応じて置換されたヘテロアリール、アルキニル、またはアミノであり;
(c)X4は、水素またはハロゲンであり;そして
(d)Rは、直鎖もしくは分枝鎖の非置換のアルキルであり、ここでR基は、−S(O)N(RA)−、−N(RA)S(O)−、−SO2N(RA)−、−N(RA)SO2−、−C(O)N(RA)−、もしくは−N(RA)C(O)−基によって中断されるか、または−S(O)NRARB、−N(RA)S(O)RB、−SO2NRARB、−N(RA)SO2RB、−C(O)NRARB、もしくは−N(RA)C(O)RB基によって終端し、ここで各RAおよびRBは、独立して、水素、C1〜C6アルキル、およびシクロアルキルから選択される)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
ただし、該化合物は、
6−(6−アミノ−8−(6−エチニルベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)ヘキサンアミド、5−(6−アミノ−8−(6−エチニルベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)ペンタン−1−スルホンアミド、5−(6−アミノ−8−((6−エチニルベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メチル)−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)ペンタン−1−スルホンアミド、6−(6−アミノ−8−((6−エチニルベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メチル)−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)ヘキサンアミド、5−(6−アミノ−8−(6−(5−メチルフラン−2−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)ペンタン−1−スルホンアミド、5−(6−アミノ−2−フルオロ−8−((6−(5−メチルフラン−2−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メチル)−9H−プリン−9−イル)ペンタン−1−スルホンアミド、6−(6−アミノ−2−フルオロ−8−((6−(5−メチルフラン−2−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メチル)−9H−プリン−9−イル)ヘキサンアミド、6−(6−アミノ−8−(6−(5−メチルオキサゾール−2−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)ヘキサンアミド、5−(6−アミノ−8−(6−(5−メチルオキサゾール−2−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)ペンタン−1−スルホンアミド、6−(6−アミノ−2−フルオロ−8−((6−(5−メチルオキサゾール−2−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メチル)−9H−プリン−9−イル)ヘキサンアミド、5−(6−アミノ−2−フルオロ−8−((6−(5−メチルオキサゾール−2−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メチル)−9H−プリン−9−イル)ペンタン−1−スルホンアミド、5−(8−(6−(1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−6−アミノ−9H−プリン−9−イル)ペンタン−1−スルホンアミド、6−(8−(6−(1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−6−アミノ−9H−プリン−9−イル)ヘキサンアミド、5−(8−((6−(1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メチル)−6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)ペンタン−1−スルホンアミド、6−(8−((6−(1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メチル)−6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)ヘキサンアミド、5−(6−アミノ−8−(6−(5−メチルチアゾール−2−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)ペンタン−1−スルホンアミド
ではない、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。 - Rは、−S(O)N(RA)−、−N(RA)S(O)−、−SO2N(RA)−、−N(RA)SO2−、−C(O)N(RA)−、または−N(RA)C(O)−基によって中断される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- Rは、−S(O)NRARB、−N(RA)S(O)RB、−SO2NRARB、−N(RA)SO2RB、−C(O)NRARB、または−N(RA)C(O)RB基によって終端する、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- Rは、2−エタンスルホン酸イソプロピルアミド、2−エタンスルホン酸エチルアミド、2−エタンスルホン酸メチルアミド、2−エタンスルホン酸アミド、2−エタンスルホン酸t−ブチルアミド、2−エタンスルホン酸イソブチルアミド、2−エタンスルホン酸シクロプロピルアミド、イソプロパンスルホン酸2−エチルアミド、エタンスルホン酸2−エチルアミド、N−2エチルメタンスルホンアミド、2−メチル−プロパン−2−スルホン酸2−エチルアミド、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸2−エチルアミド、2−メチル−プロパン−1−スルホン酸2−エチルアミド、シクロプロパンスルホン酸2−エチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸イソプロピルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸エチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸メチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸アミド、3−プロパン−1−スルホン酸t−ブチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸イソブチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸シクロプロピルアミド、プロパン−2−スルホン酸3−プロピルアミド、エタンスルホン酸3−プロピルアミド、N−3−プロピルメタンスルホンアミド、2−メチル−プロパン−2−スルホン酸3−プロピルアミド、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸3−プロピルアミド、2−メチル−プロパン−1−スルホン酸3−プロピルアミド、シクロプロパンスルホン酸3−プロピルアミド、3−N−イソプロピルプロピオンアミド、3−N−エチルプロピオンアミド、3−N−メチルプロピオンアミド、3−プロピオンアミド、3−N−t−ブチルプロピオンアミド、3−N−イソブチルプロピオンアミド、3−N−シクロプロピルプロピオンアミド、N−2−エチルイソブチルアミド、N−2−エチルプロピオンアミド、N−2−エチルアセトアミド、N−2−エチルホルムアミド、N−2−エチル2,2−ジメチル−プロピオンアミド、N−2−エチル3−メチルブチルアミド、またはシクロプロパンカルボン酸2−エチル−アミドである、請求項1〜3のうちのいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- Rは、シクロプロパンカルボン酸3−プロピル−アミド、N−3−プロピル2,2−ジメチル−プロピオンアミド、N−プロピル−2−メチル−プロパン−2−スルフィンアミド、t−ブタンスルホン酸3−プロピルアミド、またはシクロプロパンスルホン酸3−プロピルアミドである、請求項1〜4のうちのいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- X4は、HまたはFである、請求項1〜5のうちのいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- YはSである、請求項1〜6のうちのいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- YはCH2である、請求項1〜6のうちのいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- X2は、必要に応じて置換されたヘテロアリールである、請求項1〜8のうちのいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- X2は、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、または5−メチルオキサゾール−2−イルである、請求項9に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- X2は、アルキニルである、請求項1〜8のうちのいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- X2は、エチニルである、請求項11に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- X2は、ハロである、請求項1〜8のうちのいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- X2は、Iである、請求項13に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- X2は、アミノである、請求項1〜8のうちのいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- X2は、ジメチルアミノである、請求項15に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- 請求項1〜16のうちの1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
- がん、または神経変性障害を、処置または予防するための組成物であって、治療上有効な量の、請求項1〜16のうちの1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。
- がん、または神経変性障害の処置または予防のための薬学的組成物を製剤化することにおける、請求項1〜16のうちの1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
- Hsp90を阻害するための組成物であって、Hsp90の機能を阻害する量の、請求項1〜16のうちの1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。
- Hsp90の阻害のための薬学的組成物を製剤化することにおける、請求項1〜16のうちの1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
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