JP2017061540A - Hsp90阻害物質 - Google Patents
Hsp90阻害物質 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017061540A JP2017061540A JP2016228549A JP2016228549A JP2017061540A JP 2017061540 A JP2017061540 A JP 2017061540A JP 2016228549 A JP2016228549 A JP 2016228549A JP 2016228549 A JP2016228549 A JP 2016228549A JP 2017061540 A JP2017061540 A JP 2017061540A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- another embodiment
- alkyl
- mmol
- group
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 0 *c1c(*c2nc3c(N)nc(*)nc3[n]2*)cc2OCOc2c1 Chemical compound *c1c(*c2nc3c(N)nc(*)nc3[n]2*)cc2OCOc2c1 0.000 description 4
- SUPVGFZUWFMATN-UHFFFAOYSA-N CC(C)NCCC[n]1c(Sc(cc2OCOc2c2)c2I)nc2c(N)ncnc12 Chemical compound CC(C)NCCC[n]1c(Sc(cc2OCOc2c2)c2I)nc2c(N)ncnc12 SUPVGFZUWFMATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
本願は、2011年4月5日に出願された、米国仮特許出願第61/472,061号の利益および上記米国仮特許出願からの優先権を主張し、上記米国仮特許出願の内容は、本明細書中で参考として援用される。
1.背景
本願は、熱ショックタンパク質90(Hsp90)を阻害する化合物に関する。
本願は、熱ショックタンパク質90(Hsp90)を阻害する化合物に関する。
タンパク質のHsp90ファミリーは、哺乳類細胞において、一般に認められた4つのメンバー:Hsp90αおよびβ、Grp94、ならびにTrap−1を有する。Hsp90αおよびβは、多くの他のタンパク質と関連して、細胞質ゾルおよび核に存在する。その種々の形態におけるHsp90は、最も豊富な細胞シャペロンであり、実験的システムにおいて、変性または「折り畳みが広げられた(unfolded)」タンパク質のATP依存の再折り畳みに必要とされることが示されている。従って、それは、ストレスに対する細胞防御の一部として機能することが提案されている。細胞が熱または他の環境ストレスに曝される場合、折り畳みが広げられたタンパク質の凝集は、それらの再折り畳みまたは分解を触媒する経路によって防止される。このプロセスは、折り畳みが広げられたタンパク質の、複数のシャペロン(Hsp60、Hsp90、Hsp70、およびp23)との、順序づけられた様式における結合に依存し、「リフォールドソーム(refoldosome)」を形成し、最終的に、再折り畳みされたタンパク質からシャペロンをATP依存放出する。
Hsp90はまた、変異タンパク質の安定性および機能を維持することにおいて役割を果たし得る。それは、p53およびv−srcの野生型相対物に対してよりもはるかに大きい程度で、変異p53およびv−srcの発現に必要とされるようである。このことは、タンパク質の折り畳みを広げることをもたらす変異体の表現型のHsp90媒介性抑制の結果として起こることが示唆されている。
Hsp90はまた、細胞外の要因に対する細胞の成長応答に関与するいくつかの重要なタンパク質のコンフォメーションの成熟に必要である。これらには、ステロイド受容体、ならびに特定のキナーゼ(すなわち、Rafセリンキナーゼ、v−src、およびHer2)が挙げられる。Hsp90がこれらのタンパク質に影響を及ぼすメカニズムは、完全に理解されているわけではないが、タンパク質の再折り畳みにおけるその役割に類似していると思われる。プロゲステロン受容体の場合、Hsp90の結合および受容体からのHsp90の放出が、他のシャペロンおよびイムノフィリンの放出と協力して周期的な様式で起こること、ならびに受容体へのステロイドの高親和性結合に必要とされることが示されている。従って、Hsp90は、ストレスの存在しない場合でさえ、シグナル伝達経路の生理学的レギュレーターとして機能し得る。
Hsp90は、複数の腫瘍タイプにおいて、および腫瘍形成形質転換の関数として過剰発現されることが示されている。それが形質転換を維持することにおいて必要な役割を果たすかどうかは未知であるが、この点において、少なくとも3つの機能を有し得る。がん細胞は、低酸素、低pH、および低栄養素濃度の環境において増殖する。それらはまた、放射線および細胞傷害性化学療法剤に迅速に適合するか、または放射線および細胞傷害性化学療法剤に抵抗性になるように選択される。従って、ストレス下でタンパク質の安定性を維持することにおけるHsp90の一般的な役割は、これらの条件下での細胞の生存力
に必要であり得る。第2に、がん細胞は、変異腫瘍形成タンパク質に宿る。これらのうちのいくつかは、形質転換された表現型に必要とされる機能獲得型変異である。Hsp90は、これらのタンパク質の折り畳まれた、機能的に活性のあるコンフォメーションを維持するために必要とされ得る。第3に、ステロイド受容体、Raf、および他のHsp90標的によって媒介されるシグナル伝達経路の活性化は、多くの腫瘍の成長および生存にとって必要であり、従って、そのことは、恐らくまた、機能的なHsp90を必要とする。
に必要であり得る。第2に、がん細胞は、変異腫瘍形成タンパク質に宿る。これらのうちのいくつかは、形質転換された表現型に必要とされる機能獲得型変異である。Hsp90は、これらのタンパク質の折り畳まれた、機能的に活性のあるコンフォメーションを維持するために必要とされ得る。第3に、ステロイド受容体、Raf、および他のHsp90標的によって媒介されるシグナル伝達経路の活性化は、多くの腫瘍の成長および生存にとって必要であり、従って、そのことは、恐らくまた、機能的なHsp90を必要とする。
Hsp90は、治療剤のための実行可能な標的として認識されている。Hsp90ファミリーメンバーは、それらのN−末端領域において、独特のポケットを有し、このポケットは、細菌から哺乳動物まで全てのHsp90に特異的であり、細菌から哺乳動物まで全てのHsp90に保存されているが、他の分子シャペロンには、存在しない。このポケットのための内在性リガンドは未知であるが、それは、低親和性でATPおよびADPに結合し、弱いATPアーゼ活性を有する。アンサマイシン系抗生物質ゲルダナマイシン(GM)およびハービマイシン(HA)は、この保存されたポケットに結合することが示されており、この結合親和性は、Hsp90ファミリーの全てのメンバーについて示されている。特許文献1は、標的部分に結合して、標的細胞におけるタンパク質の分解および標的細胞の死をもたらすアンサマイシンの標的化送達を提供するアンサマイシン系抗生物質の使用を開示する。特許文献2は、シャペロンタンパク質Hsp90と相互作用する2つの部分を有する二官能性分子に関し、それには、特に、アンサマイシン系抗生物質の同質二量体および異質二量体が挙げられる。これらの二官能性分子は、HERファミリーチロシンキナーゼの分解および/または阻害を促進するために働き、Herキナーゼを過剰発現するがんの処置のために有効である。
Hsp90の、ATPおよびアンサマイシン系抗生物質と同じ結合ポケットに結合する例示的な低分子治療薬は、特許文献3、特許文献4、特許文献5、特許文献6、および特許文献7;特許文献8;ならびに特許文献9、特許文献10、特許文献11、特許文献12、特許文献13、特許文献14、特許文献15、特許文献16、特許文献17、特許文献18、特許文献19、および特許文献20に開示され、それらの全ては、本明細書中で参考として援用される。
特に、Hsp90の同じ結合ポケットに結合する特定の低分子治療薬は、以下の一般構造式:
2.概要
本開示の1つの局面において、Hsp90を阻害する新しい化合物が記載される。
式(IA)または(IB):
本開示の1つの局面において、Hsp90を阻害する新しい化合物が記載される。
式(IA)または(IB):
(式中、
(a)Z1、Z2、およびZ3の各々は、独立してCHまたはNであり;
(b)Yは、CH2、O、またはSであり;
(c)Xa、Xb、Xc、およびXdは、独立して、原子価を満足するように選択されるCH、CH2、O、N、NH、S、カルボニル、フルオロメチレン、およびジフルオロメチレンから選択され、ここでX基への各結合は、単結合または二重結合のいずれかであり;
(d)X2は、ハロゲン、アリール、アルキニル、またはアミノであり;
(e)X4は、水素またはハロゲンであり;そして
(f)Rは、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルケニル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、ここでR基は、−S(O)N(RA)−、−NRAS(O)−、−SO2N(RA)−、−NRASO2−、−C(O)N(RA)−、および−NRAC(O)−から選択される1つ、2つ、もしくは3つの基によって中断され、ならびに/または−S(O)NRARB、−NRAS(O)RB、−SO2NRARB、−NRASO2RB、−C(O)NRARB、もしくは−NRAC
(O)RBによって終端し、ここで各RAおよびRBは、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルキルヘテロアリールアルキルから選択される)
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が、本明細書中に開示される。
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式(IA)または(IB):
(式中、
(a)Z1、Z2、およびZ3の各々は、Nであり;
(b)Yは、CH2、O、またはSであり;
(c)Xa、Xb、Xc、およびXdは、独立して、原子価を満足するように選択されるCH、CH2、O、N、NH、S、カルボニル、フルオロメチレン、およびジフルオロメチレンから選択され、ここでX基への各結合は、単結合または二重結合のいずれかであり;
(d)X2は、ハロゲン、アリール、アルキニル、またはアミノであり;
(e)X4は、水素またはハロゲンであり;そして
(f)Rは、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルケニル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、ここでR基は、1つ以上の−S(O)N(RA)−、−NRAS(O)−、−SO2N(RA)−、−NRASO2−、−C(O)N(RA)−、もしくは−NRAC(O)−基によって中断され、および/または−S(O)NRARB、−NRAS(O)RB、−SO2NRARB、−NRASO2RB、−C(O)NRARB、もしくは−NRAC(O)RB基によって終端し、ここで各RAおよびRBは、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルキルヘテロアリールアルキルから選択される)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目2)
式(1):
(式中、Yは、CH2またはSである)
の化合物である、項目1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目3)
式(2):
(式中、
XaおよびXbのうちの1つは、Oであり、他方は、CH2であり;そして
Yは、CH2、またはSである)
の化合物である、項目1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目4)
式(3):
(式中、
XaおよびXbのうちの1つは、C(=O)であり、他方は、CH2であり;そして
Yは、CH2、またはSである)
の化合物である、項目1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目5)
式(4):
(式中、
Xa−Xc−Xbは、CH2−CH2−CH2、CH=CH−CH2、またはCH2−CH=CHであり;そして
Yは、CH2、またはSである)
の化合物である、項目1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目6)
式(5):
(式中、XaおよびXbのうちの少なくとも1つは、CHFまたはCF2であり、他方は、CHF、CF2、またはCH2である)
の化合物である、項目1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目7)
式(6):
の化合物である、項目1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目8)
Rは、1つ以上の−S(O)N(RA)−、−NRAS(O)−、−SO2N(RA)−、−NRASO2−、−C(O)N(RA)−、または−NRAC(O)−基によって
中断される、項目1〜7のうちのいずれかに記載の化合物。
(項目9)
Rは、−S(O)NRARB、−NRAS(O)RB、−SO2NRARB、−NRASO2RB、−C(O)NRARB、または−NRAC(O)RB基によって終端する、項目1〜8のうちのいずれかに記載の化合物。
(項目10)
Rは、2−エタンスルホン酸イソプロピルアミド、2−エタンスルホン酸エチルアミド、2−エタンスルホン酸メチルアミド、2−エタンスルホン酸アミド、2−エタンスルホン酸t−ブチルアミド、2−エタンスルホン酸イソブチルアミド、2−エタンスルホン酸シクロプロピルアミド、イソプロパンスルホン酸2−エチルアミド、エタンスルホン酸2−エチルアミド、N−2エチルメタンスルホンアミド、2−メチル−プロパン−2−スルホン酸2−エチルアミド、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸2−エチルアミド、2−メチル−プロパン−1−スルホン酸2−エチルアミド、シクロプロパンスルホン酸2−エチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸イソプロピルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸エチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸メチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸アミド、3−プロパン−1−スルホン酸t−ブチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸イソブチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸シクロプロピルアミド、プロパン−2−スルホン酸3−プロピルアミド、エタンスルホン酸3−プロピルアミド、N−3−プロピルメタンスルホンアミド、2−メチル−プロパン−2−スルホン酸3−プロピルアミド、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸3−プロピルアミド、2−メチル−プロパン−1−スルホン酸3−プロピルアミド、シクロプロパンスルホン酸3−プロピルアミド、3−N−イソプロピルプロピオンアミド、3−N−エチルプロピオンアミド、3−N−メチルプロピオンアミド、3−プロピオンアミド、3−N−t−ブチルプロピオンアミド、3−N−イソブチルプロピオンアミド、3−N−シクロプロピルプロピオンアミド、N−2−エチルイソブチルアミド、N−2−エチルプロピオンアミド、N−2−エチルアセトアミド、N−2−エチルホルムアミド、N−2−エチル2,2−ジメチル−プロピオンアミド、N−2−エチル3−メチルブチルアミド、またはシクロプロパンカルボン酸2−エチル−アミドである、項目1〜7のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目11)
Rは、シクロプロパンカルボン酸3−プロピル−アミド、N−3−プロピル2,2−ジメチル−プロピオンアミド、N−プロピル−2−メチル−プロパン−2−スルフィンアミド、t−ブタンスルホン酸3−プロピルアミド、またはシクロプロパンスルホン酸3−プロピルアミドである、項目1〜7のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目12)
X4は、HまたはFである、項目1〜11のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目13)
YはSである、項目1〜12のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目14)
YはCH2である、項目1〜12のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目15)
X2は、必要に応じて置換されたヘテロアリールである、項目1〜14のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目16)
X2は、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、または5−メチルオキサゾール−2−イルである、項目15に記載の化合物。
(項目17)
X2は、アルキニルである、項目1〜14のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目18)
X2は、エチニルである、項目17に記載の化合物。
(項目19)
X2は、ハロである、項目1〜14のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目20)
X2は、Iである、項目19に記載の化合物。
(項目21)
X2は、アミノである、項目1〜14のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目22)
X2は、ジメチルアミノである、項目21に記載の化合物。
(項目23)
項目1〜22のうちの1つに記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
(項目24)
がん、または神経変性障害を、処置または予防するための方法であって、該方法は、治療上有効な量の、項目1〜22のうちの1つに記載の化合物を、それを必要としている患者に投与することを含む、方法。
(項目25)
がん、または神経変性障害の処置または予防のための薬学的組成物を製剤化することにおける、項目1〜22のうちの1つに記載の化合物の使用。
(項目26)
Hsp90の阻害のための方法であって、該方法は、Hsp90を、Hsp90の機能を阻害する量の、項目1〜22のうちの1つに記載の化合物に接触させることを含む、方法。
(項目27)
Hsp90の阻害のための薬学的組成物を製剤化することにおける、項目1〜22のうちの1つに記載の化合物の使用。
(項目28)
式(IA)または(IB):
(式中、
(a)Z1、Z2、およびZ3の各々は、独立してCHまたはNであり;
(b)Yは、CH2、O、またはSであり;
(c)Xa、Xb、Xc、およびXdは、独立して、原子価を満足するように選択されるCH、CH2、O、N、NH、S、カルボニル、フルオロメチレン、およびジフルオロメチレンから選択され、ここでX基への各結合は、単結合または二重結合のいずれかであり;
(d)X2は、放射標識された原子の、構造への導入のための脱離基であり;
(e)X4は、水素またはハロゲンであり;そして
(f)Rは、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルケニル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキ
ニル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、ここでR基は、1つ以上の−S(O)N(RA)−、−NRAS(O)−、−SO2N(RA)−、−NRASO2−、−C(O)N(RA)−、もしくは−NRAC(O)−基によって中断され、および/または−S(O)NRARB、−RAS(O)RB、−SO2NRARB、−NRASO2RB、−C(O)NRARB、もしくは−NRAC(O)RB基によって終端し、ここで各RAおよびRBは、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルキルヘテロアリールアルキルから選択される)
の化合物、またはその塩。
(項目29)
X2は、トリアルキルスズまたは−Sn(CH2CH2(CF2)5CF3)3である、項目28に記載の化合物、またはその塩。
(項目30)
放射標識された化合物の形成のための前駆体としての、項目28または29に記載の化合物、またはその塩の使用。
3.詳細な説明
本発明は、以下を含む:
(1)式(IA)または(IB):
本発明は、以下を含む:
(1)式(IA)または(IB):
(式中、
(a)Z1、Z2、およびZ3の各々は、独立してCHまたはNであり;
(b)Yは、CH2、O、またはSであり;
(c)Xa、Xb、XcおよびXdは、独立して、原子価を満足するように選択されるCH、CH2、O、N、NH、S、カルボニル、フルオロメチレン、およびジフルオロメチレンから選択され、ここでX基への各結合は、単結合または二重結合のいずれかであり;(d)X2は、ハロゲン、アリール、アルキニル、またはアミノであり;
(e)X4は、水素またはハロゲンであり;そして
(f)Rは、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルケニル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、ここでR基は、−S(O)N(RA)−、−NRAS(O)−、−SO2N(RA)−、−NRASO2−、−C(O)N(RA)−、もしくは−NRAC(O)−によって中断され、および/または−S(O)NRARB、−NRAS(O)RB、−SO2NRARB、−NRASO2RB、−C(O)NRARB、もしくは−NRAC(O)RBによって終端し、ここで各RAおよびRBは、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルキルヘテロアリールアルキルから選択される)
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(2)式(1):
(3)式(2):
(4)式(3):
(5)式(4):
(式中、
Xa−Xc−Xbは、CH2−CH2−CH2、CH=CH−CH2、またはCH2−CH=CHであり;そして
Yは、CH2、またはSである)
の化合物である上の(1)におけるような化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(6)式(5):
(7)式(6):
(8)Z1がCHであるか、またはZ2がCHであるか、またはZ3がCHである上の(1)におけるような化合物。
(9)Z1およびZ2が、それぞれCHであるか、またはZ1およびZ3が、それぞれCHであるか、またはZ2およびZ3が、それぞれCHである上の(1)におけるような化合物。
(10)Z1、Z2、およびZ3は、それぞれCHである上の(1)におけるような化合物。
(11)Rは、1つ以上の−S(O)N(RA)−、−NRAS(O)−、−SO2N(RA)−、−NRASO2−、−C(O)N(RA)−、または−NRAC(O)−基によって中断される上の(1)〜(10)におけるような化合物。
(12)Rは、−S(O)NRARB、−NRAS(O)RB、−SO2NRARB、−NRASO2RB、−C(O)NRARB、または−NRAC(O)RB基によって終端する上の(1)〜(11)におけるような化合物。
(13)Rは、2−エタンスルホン酸イソプロピルアミド、2−エタンスルホン酸エチルアミド、2−エタンスルホン酸メチルアミド、2−エタンスルホン酸アミド、2−エタンスルホン酸t−ブチルアミド、2−エタンスルホン酸イソブチルアミド、2−エタンスルホン酸シクロプロピルアミド、イソプロパンスルホン酸2−エチルアミド、エタンスルホン酸2−エチルアミド、N−2エチルメタンスルホンアミド、2−メチル−プロパン−2−スルホン酸2−エチルアミド、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸2−エチルアミド、2−メチル−プロパン−1−スルホン酸2−エチルアミド、シクロプロパンスルホン酸2−エチルアミド(cyclopropanesufonic acid 2−ethylamide)、3−プロパン−1−スルホン酸イソプロピルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸エチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸メチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸アミド、3−プロパン−1−スルホン酸t−ブチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸イソブチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸シクロプロピルアミド、プロパン−2−スルホン酸3−プロピルアミド、エタンスルホン酸3−プロピルアミド、N−3−プロピルメタンスルホンアミド、2−メチル−プロパン−2−スルホン酸3−プロピルアミド、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸3−プロピルアミド、2−メチル−プロパン−1−スルホン酸3−プロピルアミド、シクロプロパンスルホン酸3−プロピルアミド、3−N−イソプロピルプロピオンアミド、3−N−エチルプロピオンアミド、3−N−メチルプロピオンアミド、3−プロピオンアミド、3−N−t−ブチルプロピオンアミド、3−N−イソブチルプロピオンアミド、3−N−シクロプロピルプロピオンアミド、N−2−エチルイソブチルアミド、N−2−エチルプロピオンアミド、N−2−エチルアセトアミド、N−2−エチルホルムアミド、N−2−エチル2,2−ジメチル−プロピオンアミド、N−2−エチル3−メチルブチルアミド、またはシクロプロパンカルボン酸2−エチル−アミドである上の(1)〜(12)のうちの1つにおけるような化合物。
(14)Rは、シクロプロパンカルボン酸3−プロピル−アミド、N−3−プロピル2,2−ジメチル−プロピオンアミド、N−プロピル−2−メチル−プロパン−2−スルフィンアミド、t−ブタンスルホン酸3−プロピルアミド、またはシクロプロパンスルホン酸3−プロピルアミドである上の(1)〜(12)のうちの1つにおけるような化合物。
(15)X4は、H、またはFである上の(1)〜(14)のうちの1つにおけるような化合物。
(16)Yは、Sである上の(1)〜(15)のうちの1つにおけるような化合物。
(17)Yは、CH2である上の(1)〜(15)のうちの1つにおけるような化合物。
(18)X2は、必要に応じて置換されたヘテロアリールである上の(1)〜(17)のうちの1つにおけるような化合物。
(19)X2は、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル
、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、または5−メチルオキサゾール−2−イルである上の(1)〜(18)のうちの1つにおけるような化合物。
、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、または5−メチルオキサゾール−2−イルである上の(1)〜(18)のうちの1つにおけるような化合物。
(20)X2は、アルキニルである上の(1)〜(17)のうちの1つにおけるような化合物。
(21)X2は、エチニルである上の(1)〜(17)、または(20)のうちの1つにおけるような化合物。
(22)X2は、ハロである上の(1)〜(17)のうちの1つにおけるような化合物。
(23)X2は、Iである上の(1)〜(17)、または(22)のうちの1つにおけるような化合物。
(24)X2は、アミノである上の(1)〜(17)のうちの1つにおけるような化合物。
(25)X2は、ジメチルアミノである上の(1)〜(17)、または(24)のうちの1つにおけるような化合物。
(26)Z1がNであるか、またはZ2がNであるか、またはZ3がNである上の(1)〜(11)、または(13)〜(25)のうちの1つにおけるような化合物。
(27)Z1およびZ2が、それぞれNであるか、またはZ1およびZ3が、それぞれNであるか、またはZ2およびZ3が、それぞれNである上の(1)〜(10)、または(13)〜(25)のうちの1つにおけるような化合物。
(28)上の(1)〜(27)のうちの1つにおけるような化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
(29)がん、または神経変性障害を、処置または予防するための方法であって、上記方法は、治療上有効な量の、上の(1)〜(27)のうちの1つにおけるような化合物を、それを必要としている患者に投与することを含む、方法。
(30)がん、または神経変性障害の処置または予防のための薬学的組成物を製剤化することにおける、上の(1)〜(27)のうちの1つにおけるような化合物の使用。
(31)Hsp90の阻害のための方法であって、上記方法は、Hsp90を、Hsp90の機能を阻害する量の、上の(1)〜(27)のうちの1つにおけるような化合物に接触させることを含む、方法。
(32)Hsp90の阻害のための薬学的組成物を製剤化することにおける、上の(1)〜(27)のうちの1つにおけるような化合物の使用。
(34)式(IA)または(IB):
(式中、
(a)Z1、Z2、およびZ3の各々は、独立してCHまたはNであり;
(b)Yは、CH2、O、またはSであり;
(c)Xa、Xb、Xc、およびXdは、独立して、原子価を満足するように選択されるCH、CH2、O、N、NH、S、カルボニル、フルオロメチレン、およびジフルオロメチレンから選択され、ここでX基への各結合は、単結合または二重結合のいずれかであり;
(d)X2は、放射標識された原子の、構造への導入のための脱離基であり;
(e)X4は、水素またはハロゲンであり;そして
(f)Rは、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルケニル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、ここでR基は、1つ以上の−S(O)N(RA)−、−NRAS(O)−、−SO2N(RA)−、−NRASO2−、−C(O)N(RA)−、もしくは−NRAC(O)−基によって中断され、および/または−S(O)NRARB、−NRAS(O)RB、−SO2NRARB、−NRASO2RB、−C(O)NRARB、もしくは−NRAC(O)RB基によって終端し、ここで各RAおよびRBは、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルキルヘテロアリールアルキルから選択される)の化合物、またはその塩。
(35)X2は、トリアルキルスズまたは−Sn(CH2CH2(CF2)5CF3)3である上の(34)におけるような化合物、またはその塩。
(36)放射標識された化合物の形成のための前駆体としての、上の(34)または(35)におけるような化合物、またはその塩の使用。
A.式(IA)および(IB)の化合物
上で言及されたように、本開示は、式(IA)および(IB):
上で言及されたように、本開示は、式(IA)および(IB):
(式中、
(a)Z1、Z2、およびZ3の各々は、独立してCHまたはNであり;
(b)Yは、CH2、O、またはSであり;
(c)Xa、Xb、Xc、およびXdは、独立して、原子価を満足するように選択されるCH、CH2、O、N、NH、S、カルボニル、フルオロメチレン、およびジフルオロメ
チレンから選択され、ここでX基への各結合は、単結合または二重結合のいずれかであり;
(d)X2は、ハロゲン、アリール,アルキニル、またはアミノであり;
(e)X4は、水素またはハロゲンであり;そして
(f)Rは、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルケニル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、ここでR基は、−S(O)N(RA)−、−NRAS(O)−、−SO2N(RA)−、−NRASO2−、−C(O)N(RA)−、および−NRAC(O)−によって中断され、ならびに/または−S(O)NRARB、−NRAS(O)RB、−SO2NRARB、−NRASO2RB、−C(O)NRARB、もしくは−NRAC(O)RBによって終端し、ここで各RAおよびRBは、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルキルヘテロアリールアルキルから選択される)
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を包含する。
特定の実施形態において、1つ、2つ、もしくは3つの中断する基、および/または終端する基が存在し得、それらは、同じであっても異なっていてもよい。一般に、これらの化合物のR基は、スルホンアミド基、スルフィンアミド基、またはアミド基として、記載され得る。
特定の実施形態において、特定のR基としては、限定されることなく、2−エタンスルホン酸イソプロピルアミド、2−エタンスルホン酸エチルアミド、2−エタンスルホン酸メチルアミド、2−エタンスルホン酸アミド、2−エタンスルホン酸t−ブチルアミド、2−エタンスルホン酸イソブチルアミド、2−エタンスルホン酸シクロプロピルアミド、イソプロパンスルホン酸2−エチルアミド、エタンスルホン酸2−エチルアミド、N−2エチルメタンスルホンアミド、2−メチル−プロパン−2−スルホン酸2−エチルアミド、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸2−エチルアミド、2−メチル−プロパン−1−スルホン酸2−エチルアミド、シクロプロパンスルホン酸2−エチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸イソプロピルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸エチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸メチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸アミド、3−プロパン−1−スルホン酸t−ブチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸イソブチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸シクロプロピルアミド、プロパン−2−スルホン酸3−プロピルアミド、エタンスルホン酸3−プロピルアミド、N−3−プロピルメタンスルホンアミド、2−メチル−プロパン−2−スルホン酸3−プロピルアミド、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸3−プロピルアミド、2−メチル−プロパン−1−スルホン酸3−プロピルアミド、シクロプロパンスルホン酸3−プロピルアミド、3−N−イソプロピルプロピオンアミド、3−N−エチルプロピオンアミド、3−N−メチルプロピオンアミド、3−プロピオンアミド、3−N−t−ブチルプロピオンアミド、3−N−イソブチルプロピオンアミド、3−N−シクロプロピルプロピオンアミド、N−2−エチルイソブチルアミド、N−2−エチルプロピオンアミド、N−2−エチルアセトアミド、N−2−エチルホルムアミド、N−2−エチル2,2−ジメチル−プロピオンアミド、N−2−エチル3−メチルブチルアミド、およびシクロプロパンカルボン酸2−エチル−アミドが挙げられる。
特定の実施形態において、特定のR基としては、限定されることなく、シクロプロパンカルボン酸3−プロピル−アミド、N−3−プロピル2,2−ジメチル−プロピオンアミド、N−プロピル−2−メチル−プロパン−2−スルフィンアミド、t−ブタンスルホン酸3−プロピルアミド、およびシクロプロパンスルホン酸3−プロピルアミドが挙げられ
る。
る。
別の実施形態において、Z1は、CHである。別の実施形態において、Z2は、CHである。別の実施形態において、Z3は、CHである。別の実施形態において、Z1は、Nである。別の実施形態において、Z2は、Nである。別の実施形態において、Z3は、Nである。
別の実施形態において、Z1およびZ2は、それぞれCHである。別の実施形態において、Z1およびZ3は、それぞれCHである。別の実施形態において、Z2およびZ3は、それぞれCHである。別の実施形態において、Z1およびZ2は、それぞれNである。別の実施形態において、Z1およびZ3は、それぞれNである。別の実施形態において、Z2およびZ3は、それぞれNである。
別の実施形態において、Z1およびZ2は、それぞれCHであり、Z3は、Nである。別の実施形態において、Z1およびZ3は、それぞれCHであり、Z2は、Nである。別の実施形態において、Z2およびZ3は、それぞれCHであり、Z1は、Nである。別の実施形態において、Z1およびZ2は、それぞれNであり、Z3は、CHである。別の実施形態において、Z1およびZ3は、それぞれNであり、Z2は、CHである。別の実施形態において、Z2およびZ3は、それぞれNであり、Z1は、CHである。別の実施形態において、Z1、Z2、およびZ3は、それぞれCHである。別の実施形態において、Z1、Z2、およびZ3は、それぞれNである。
下の式(1)〜(6)に明記される構造において、Z1、Z2、およびZ3が、それぞれNである実施形態が提供される。これらの実施形態は、例示として意図されており、Z1、Z2、およびZ3のうちの1つ、2つ、または3つが、上に明記されるような式(IA)および(IB)の範囲内で同じ置換基または他の置換基の組み合わせを有するCHである上の実施形態を排除することは意図されていない。特に、Z2またはZ3がそれぞれCHである実施形態は、この開示の範囲内であることが考えられる。
B.定義
本開示との関連において使用される場合、本明細書中で使用される用語は、以下の意味を有する。
本開示との関連において使用される場合、本明細書中で使用される用語は、以下の意味を有する。
用語「アルキル」および「置換されたアルキル」は、別段特に言及されない限り交換可能であり、置換および非置換のC1〜C10直鎖飽和脂肪族炭化水素基、すなわち、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、または10個の炭素原子を有する基、ならびに置換および非置換のC3〜C10分枝鎖飽和脂肪族炭化水素基、すなわち、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、または10個の炭素原子を有する基を指す。例えば、「アルキル」としては、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(Pr)、イソプロピル、ブチル(Bu)、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。1つの実施形態において、アルキルは、C1〜C6アルキル、すなわち、1個、2個、3個、4個、5個、または6個の炭素原子を有する基である。アルキルは、1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され得るか、または必要に応じて、1個、2個、または3個の置換基で置換され得る。置換されたC1〜C6アルキル基の例示的な例としては、−CH2OH、−CF2OH、−CH2C(CH3)2C(O)OCH3、−CF3、−C(O)CF3、−C(O)CH3、−(CH2)4SCH3、−CH(C(O)OH)CH2CH2C(O)N(CH3)2、−(CH2)5NHC(O)NH2、−CH2CH2−(4−フルオロフェニル)、−CH(OCH3)CH2CH3、−CH2SO2NH2、および−CH(CH3)CH2CH2OC(O)CH3が挙げられる。
用語「アルケニル」および「置換されたアルケニル」は、別段特に言及されない限り交換可能であり、1個、2個、または3個の炭素−炭素二重結合を有する置換および非置換のC2〜C10直鎖脂肪族炭化水素基、すなわち、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、または10個の炭素原子を有する基、ならびに1個、2個、または3個の炭素−炭素二重結合を有する置換および非置換のC3〜C10分枝鎖脂肪族炭化水素基、すなわち、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、または10個の炭素原子を有する基を指す。例えば、「アルケニル」としては、エテニル、1−プロパ−1−エニル、1−プロパ−2−エニル、2−プロパ−1−エニル、1−ブタ−3−エニル、2−ペンタ−2−エニル、1−ヘキサ−6−エニル、1−ヘプタ−7−エニル、1−オクタ−8−エニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。1つの実施形態において、アルケニルは、C2〜C6アルケニル、すなわち、2個、3個、4個、5個、または6個の炭素原子、および1個または2個の炭素−炭素二重結合を有する基である。アルケニルは、1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され得るか、または必要に応じて、1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され得る。置換されたC2〜C6アルケニル基の例示的な例としては、−C(H)=CHCH2OH、−C(H)=CF2、−CH2C(H)=CH(CH2)2CF2OH、−CH2C(=CH2)C(O)OCH3、−C(H)=CHCF3、−CH2CH2C(H)=CHC(O)CH3、−C(H)=C(CH3)SCH3、−C(H)=CHC(H)=C(CH3)C(O)OCH3、および−C(H)=C=CHOC(O)CH3が挙げられる。
用語「アルキニル」および「置換されたアルキニル」は、別段特に言及されない限り交換可能であり、1個、2個、または3個の炭素−炭素三重結合を有する置換および非置換のC2〜C10直鎖脂肪族炭化水素基、すなわち、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、または10個の炭素原子を有する基、ならびに1個、2個、または3個の炭素−炭素三重結合を有する置換および非置換のC3〜C10分枝鎖脂肪族炭化水素基、すなわち、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、または10個の炭素原子を有する基を指す。例えば、「アルキニル」としては、エチニル、1−プロパ−1−イニル、1−プロパ−2−イニル、2−プロパ−1−イニル、3−プロパ−1−イニル、1−ブタ−3−イニル、2−ペンタ−2−イニル、1−ヘキサ−6−イニル、1−ヘプタ−7−イニル、1−オクタ−8イニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。1つの実施形態において、アルキニルは、C2〜C6アルキニル、すなわち、2個、3個、4個、5個、または6個の炭素原子、および1個、または2個の炭素−炭素三重結合を有する基である。アルキニルは、1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され得るか、または必要に応じて、1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され得る。置換されたC2〜C6アルキニル基の例示的な例としては、−C≡CCH2OH、−C≡CF、−CH2C≡C(CH2)2CF2OH、−C≡CCH2C(O)OCH3、−CH2C≡CCF3、−CH2CH2C≡CC(O)CH3、−C≡CSCH3、および−C≡CC(O)OC(O)CH3が挙げられる。
用語「シクロアルキル」および「置換されたシクロアルキル」は、別段特に言及されない限り交換可能であり、単環または複数環の炭素環を指し、ここで各環は、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、または10個の炭素原子を含み、任意の環は、1個、2個、または3個の炭素−炭素二重結合または三重結合を含み得る。例えば、「シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、およびシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルは、1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され得るか、または必要に応じて、1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され得る。
用語「アミノ」は、基−NR1R2を指し、ここでR1およびR2は、それぞれ独立し
て、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはアルキルヘテロアリールアルキルである。必要に応じて、アミノ基は、塩形態で化合物を提供するためにプロトン化され得る。正の電荷を帯びているプロトン化アミノ基は、通常、当業者に公知である陰イオン(例えば、OH−、Cl−、Br−、CH3C(O)O−、H2PO4 −、またはHSO4 −)と結合する。
て、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはアルキルヘテロアリールアルキルである。必要に応じて、アミノ基は、塩形態で化合物を提供するためにプロトン化され得る。正の電荷を帯びているプロトン化アミノ基は、通常、当業者に公知である陰イオン(例えば、OH−、Cl−、Br−、CH3C(O)O−、H2PO4 −、またはHSO4 −)と結合する。
用語「アリール」および「置換されたアリール」は、別段特に言及されない限り交換可能であり、安定な共有結合を形成することが可能な任意の環位置において、共有的に結合される単環式、多環式、ビアリール芳香族基を指す。特定の好ましい結合点は、当業者に明らかである(例えば、3−フェニル、4−ナフチルなど)。アリールは、1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され得るか、または必要に応じて、1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され得る。「アリール」の定義には、ヘテロアリールが含まれるが、これに限定されない。アリール基の例示的な例としては、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル、ピレニル、アントラセニル、ピリジル、ピリミジル、ピリジジニル、チアジアゾリルなどが挙げられる。
用語「ヘテロアルキル」は、存在する炭素原子または水素原子のうちの1つ以上が、独立して、窒素、酸素、硫黄、またはハロゲンヘテロ原子で置き換えられるアルキル基を指す。ヘテロ原子が、それが置き換わる炭素原子と同じ数の価部位を有さない場合、置き換えられたヘテロ原子に結合する水素の数は、ヘテロ原子の価部位の数と合うように増加または減少させられることを必要とし得る。例えば、炭素原子(四価を有する)が窒素原子(三価)によって置き換えられる場合、置き換えられた炭素にもともと結合していた水素原子のうちの1つは、削除される。同様に、炭素原子がハロゲン原子(一価)によって置き換えられる場合、置き換えられた炭素にもともと結合していた水素原子のうちの3個は、削除される。用語「ヘテロアルキル」はまた、(1)炭素に結合している水素原子のうちの少なくとも1つが、以下:アルキル、アリール、およびヘテロアルキルのうちの少なくとも1つで置換され得るアルキル基、または(2)ヘテロアルキルのヘテロ原子に結合している水素原子のうちの少なくとも1つが、以下:アルキル、アリール、およびヘテロアルキルのうちの少なくとも1つで置換され得るヘテロアルキル基を指す。
用語「ヘテロアリール」および「置換されたヘテロアリール」は、別段特に言及されない限り交換可能であり、用語「ヘテロシクロ」および「置換されたヘテロシクロ」は、別段特に言及されない限り交換可能であり、これらの用語は、単環または複数縮合環を有し、環内に1個〜8個の炭素原子、および1個〜4個のヘテロ原子を有する一価の不飽和基を指し、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、硫黄、または酸素から選択される。ヘテロアリールまたはヘテロシクロのいずれかにおいて、分子への結合点は、環内のヘテロ原子または任意の場所におけるものであり得る。ヘテロアリールまたはヘテロシクロは、1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され得るか、または必要に応じて、1個、2個、もしくは3個の置換基で置換され得る。
ヘテロアリール基の例示的な例としては、チエニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、2,3−ジヒドロベンゾチエニル、フリル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、ピロール−3−イル、ピロール−1−イル、インドリル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリニル、インドリジニル、インダゾリル、イミダゾリル、イミダゾール−4−イル、2H−イミダゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラダジニル、ピリミジニル、ピリミジン−2−イル、トリアジニル、キノリル、イソキノリル、4H−キノリジニル、シンノ
リニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロマニル、ベンゾジオキソリル、ピペロニル、プリニル、ピラゾリル、ピラゾール−3−イル、トリアゾリル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、テトラゾリル、テトラゾール−1−イル、チアゾリル、チアゾール−4−イル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサゾール−2−イル、イソオキサゾリル、イソオキサゾール−3−イル、ベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、チアジアゾリル、ピリダジン−4−イル、ピラジン−2−イル、チオフェン−2−イル、フラン−2−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−2−イルなどが挙げられる。
リニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロマニル、ベンゾジオキソリル、ピペロニル、プリニル、ピラゾリル、ピラゾール−3−イル、トリアゾリル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、テトラゾリル、テトラゾール−1−イル、チアゾリル、チアゾール−4−イル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサゾール−2−イル、イソオキサゾリル、イソオキサゾール−3−イル、ベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、チアジアゾリル、ピリダジン−4−イル、ピラジン−2−イル、チオフェン−2−イル、フラン−2−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−2−イルなどが挙げられる。
任意の基が1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されるか、または必要に応じて、1個、2個、もしくは3個の置換基で置換される場合、各置換基は、独立して、ハロ、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、トリハロメチル、ペンタハロエチル、C1〜C10アルキル、アリールC0〜C10アルキル、C0〜C10アルキルオキシC0〜C10アルキル、アリールC0〜C10アルキルオキシC0〜C10アルキル、C0〜C10アルキルチオC0〜C10アルキル、アリールC0〜C10アルキルチオC0〜C10アルキル、C0〜C10アルキルアミノC0〜C10アルキル、アリールC0〜C10アルキルアミノC0〜C10アルキル、N−アリール−N−C0〜C10アルキルアミノC0〜C10アルキル、C1〜C10アルキルカルボニルC0〜C10アルキル、アリールC1〜C10アルキルカルボニルC0〜C10アルキル、C1〜C10アルキルカルボキシC0〜C10アルキル、アリールC1〜C10アルキルカルボキシC0〜C10アルキル、C1〜C10アルキルカルボニルアミノC0〜C10アルキル、アリールC1〜C10アルキルカルボニルアミノC0〜C10アルキル、−C0〜C10アルキルC(O)ORX、および−C0〜C10アルキルC(O)NRYRZを含む基から選択され、ここで、RX、RY、およびRZは、独立して、水素、アルキル、およびアリールから選択されるか、またはRYおよびRZは、上に定義されるように、少なくとも1つの置換基を有する3個、4個、5個、6個、7個、または8個の炭素原子を有する飽和環式系または不飽和環式系を形成するために、それらが結合する窒素と一緒にされる。C0〜C10アルキルにおけるような「C0アルキル」は、共有結合である。
用語「C0〜C10アルキルオキシ」は、指示された数の炭素原子を有し、酸素原子を介して分子に結合するアルキル基を指す。1つの実施形態において、C0〜C10アルキルオキシは、C1〜C6アルキルオキシ、すなわち、1個、2個、3個、4個、5個、または6個の炭素原子を有する基である。アルキルオキシ基の例示的な例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、およびイソプロピルオキシが挙げられる。従って、用語「C0〜C10アルキルオキシC0〜C10アルキル」は、酸素原子を介してC0〜C10アルキルに結合するC0〜C10アルキルオキシを指し、C0〜C10アルキルは、分子に結合される。同様に、用語「アリールC0〜C10アルキルオキシC0〜C10アルキル」とは、アリールによって置換されて、酸素原子を介してC0〜C10アルキルに結合するC0〜C10アルキルオキシを指し、C0〜C10アルキルは、分子に結合される。「C0アルキルオキシ」は、−OHである。
用語「C0〜C10アルキルチオ」は、指示された数の炭素原子を有し、硫黄原子を介して分子に結合するアルキル基を指す。1つの実施形態において、C0〜C10アルキルチオは、C1〜C6アルキルチオ、すなわち、1個、2個、3個、4個、5個、または6個の炭素原子を有する基である。アルキルオキシ基の例示的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、およびイソプロピルチオが挙げられる。従って、用語「C0〜C10アルキルチオC0〜C10アルキル」は、硫黄原子を介してC0〜C10アルキルに結合するC0〜C10アルキルチオを指し、C0〜C10アルキルは、分子に結
合される。同様に、用語「アリールC0〜C10アルキルチオC0〜C10アルキル」とは、アリールによって置換されて、硫黄原子を介してC0〜C10アルキルに結合するC0〜C10アルキルチオを指し、C0〜C10アルキルは、分子に結合される。「C0アルキルチオ」は、−SHである。
合される。同様に、用語「アリールC0〜C10アルキルチオC0〜C10アルキル」とは、アリールによって置換されて、硫黄原子を介してC0〜C10アルキルに結合するC0〜C10アルキルチオを指し、C0〜C10アルキルは、分子に結合される。「C0アルキルチオ」は、−SHである。
用語「C1〜C10アルキルカルボニル」は、指示された数の炭素原子を有し、カルボニル基の炭素原子を介して分子に結合するアルキル基を指す。1つの実施形態において、C1〜C10アルキルカルボニルは、C1〜C6アルキルカルボニル、すなわち、1個、2個、3個、4個、5個、または6個の炭素原子(カルボニル炭素原子を含めて)を有する基である。従って、用語「C1〜C10アルキルカルボニルC0〜C10アルキル」は、カルボニル基の炭素原子を介してC0〜C10アルキルに結合するC1〜C10アルキルカルボニルを指し、C0〜C10アルキルは、分子に結合される。同様に、用語「アリールC1〜C10アルキルカルボニルC0〜C10アルキル」とは、アリールによって置換されて、カルボニル基の炭素原子を介してC0〜C10アルキルに結合するC1〜C10アルキルカルボニルを指し、C0〜C10アルキルは、分子に結合される。
用語「C1〜C10アルキルカルボキシ」は、指示された数の炭素原子(カルボキシの炭素原子を含めて)を有し、カルボキシ基を介して分子に結合するアルキル基を指し、ここでカルボキシ基は、−C(=O)−O−配向または−O−C(=O)−配向のいずれかを有する。1つの実施形態において、C1〜C10アルキルカルボキシは、C1〜C6アルキルカルボキシ、すなわち、2個、3個、4個、5個、または6個の炭素原子(カルボキシの炭素原子を含めて)を有する基である。従って、用語「C1〜C10アルキルカルボキシC0〜C10アルキル」は、カルボキシ基を介してC0〜C10アルキルに結合するC1〜C10アルキルカルボキシを指し、C0〜C10アルキルは、分子に結合される。同様に、用語「アリールC1〜C10アルキルカルボキシC0〜C10アルキル」とは、アリールによって置換されて、カルボキシ基を介してC0〜C10アルキルに結合するC1〜C10アルキルカルボキシを指し、C0〜C10アルキルは、分子に結合される。
用語「C0〜C10アルキルアミノ」は、指示された数の炭素原子を有し、アミノ基−N(RW)−の窒素原子を介して分子に結合するアルキル基を指し、ここでRWは、H、C1〜C6アルキル、またはアリールである。「C0アルキルアミノ」は、−NHRWである。1つの実施形態において、C0〜C10アルキルアミノは、C1〜C6アルキルアミノ、すなわち、アルキル基において1個、2個、3個、4個、5個、または6個の炭素原子を有し、そしてRW基において0個、1個、2個、3個、4個、5個、または6個の炭素原子を有する基である。従って、用語「C0〜C10アルキルアミノC0〜C10アルキル」は、アミノ基の窒素原子を介してC0〜C10アルキルに結合するC0〜C10アルキルアミノを指し、C0〜C10アルキルは、分子に結合される。同様に、用語「アリールC0〜C10アルキルアミノC0〜C10アルキル」とは、アリールによって置換されて、アミノ基の窒素原子を介してC0〜C10アルキルに結合するC0〜C10アルキルアミノを指し、C0〜C10アルキルは、分子に結合される。用語「N−アリール−N−C0〜C10アルキルアミノC0〜C10アルキル」は、アリールおよびC0〜C10アルキルによって置換されたアミン窒素原子であって、C0〜C10アルキルにさらに結合した窒素原子を指し、後者のC0〜C10アルキルは、分子に結合される。
用語「C1〜C10アルキルカルボニルアミノ」は、指示された数の炭素原子(カルボニルアミノの(すなわち、アミドの)炭素原子を含めて)を有し、アミド基を介して分子に結合するアルキル基を指し、ここでアミド基は、−C(=O)N(RV)−配向または−N(RV)C(=O)−配向のいずれかを有し、RVは、HまたはC1〜C6アルキルである。1つの実施形態において、C1〜C10アルキルカルボニルアミノは、C1〜C6アルキルカルボニルアミノ、すなわち、アルキル基において2個、3個、4個、5個、
または6個の炭素原子(アミドの炭素原子を含めて)を有し、そしてRV基において0個、1個、2個、3個、4個、5個、または6個の炭素原子を有する基である。従って、用語「C1〜C10アルキルカルボニルアミノC0〜C10アルキル」は、アミド基を介してC0〜C10アルキルに結合するC1〜C10アルキルカルボニルアミノを指し、C0〜C10アルキルは、分子に結合される。同様に、用語「アリールC1〜C10アルキルカルボニルアミノC0〜C10アルキル」とは、アリールによって置換されて、アミド基を介してC0〜C10アルキルに結合するC1〜C10アルキルカルボニルアミノを指し、C0〜C10アルキルは、分子に結合される。
または6個の炭素原子(アミドの炭素原子を含めて)を有し、そしてRV基において0個、1個、2個、3個、4個、5個、または6個の炭素原子を有する基である。従って、用語「C1〜C10アルキルカルボニルアミノC0〜C10アルキル」は、アミド基を介してC0〜C10アルキルに結合するC1〜C10アルキルカルボニルアミノを指し、C0〜C10アルキルは、分子に結合される。同様に、用語「アリールC1〜C10アルキルカルボニルアミノC0〜C10アルキル」とは、アリールによって置換されて、アミド基を介してC0〜C10アルキルに結合するC1〜C10アルキルカルボニルアミノを指し、C0〜C10アルキルは、分子に結合される。
用語「アルキルアリール」は、上に定義されるような1個、2個、または3個のアルキル基で置換された、上に定義されるようなアリール基を指し、トリル基は、例示的なアルキルアリールである。1つの実施形態において、アルキルアリール基は、アリール基に結合する1個、2個、または3個のアルキル基を有する「低級アルキルアリール」基であり、各アルキル基は、独立して、1個、2個、3個、4個、5個、または6個の炭素原子を有する。
用語「アリールアルキル」は、上に定義されるような1個、2個、または3個のアリール基で置換された、上に定義されるようなアルキル基を指し、ベンジル基は、例示的なアリールアルキルである。1つの実施形態において、アリールアルキル基は、1個、2個、3個、4個、5個、または6個の炭素原子を有するアルキル基に結合する1個、2個、または3個のアリール基を有する「低級アリールアルキル」基である。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、上に定義されるような1個、2個、または3個のヘテロシクロ基で置換された、上に定義されるようなアルキル基を指す。1つの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、1個、2個、3個、4個、5個、または6個の炭素原子を有するアルキル基に結合する1個、2個、または3個のヘテロシクロ基を有する「低級ヘテロシクロアルキル」基である。
用語「アルキルヘテロアリール」は、上に定義されるような1個、2個、または3個のアルキル基で置換された、上に定義されるようなヘテロアリール基を指す。1つの実施形態において、アルキルヘテロアリール基は、ヘテロアリール基に結合する1個、2個、または3個のアルキル基を有する「低級アルキルヘテロアリール」基であり、各アルキル基は、独立して、1個、2個、3個、4個、5個、または6個の炭素原子を有する。
用語「ヘテロアリールアルキル」は、上に定義されるような1個、2個、または3個のヘテロアリール基で置換された、上に定義されるようなアルキル基を指す。1つの実施形態において、ヘテロアリールアルキル基は、1個、2個、3個、4個、5個、または6個の炭素原子を有するアルキル基に結合する1個、2個、または3個のヘテロアリール基を有する「低級ヘテロアリールアルキル」基である。
用語「アルキルヘテロアリールアルキル」は、上に定義されるような1個、2個、または3個のアルキル基で置換された、上に定義されるようなヘテロアリールアルキル基を指す。1つの実施形態において、アルキルヘテロアリールアルキル基は、各アルキル部分が、独立して、1個、2個、3個、4個、5個、または6個の炭素原子を有する「低級アルキルヘテロアリールアルキル」基である。
用語「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。
「−S(O)N(RA)−、−NRAS(O)−、−SO2N(RA)−、−NRASO2−、−C(O)N(RA)−、および−NRAC(O)−によって中断されること、
ならびに/または−S(O)NRARB、−NRAS(O)RB、−SO2NRARB、−NRASO2RB、−C(O)NRARB、もしくは−NRAC(O)RBによって終端すること」が開示されるR基は、上記R基が、(1)1つ以上(例えば、1個、2個、または3個)の−S(O)N(RA)−、−NRAS(O)−、−SO2N(RA)−、−NRASO2−、−C(O)N(RA)−、もしくは−NRAC(O)−基によって中断されること、(2)−S(O)NRARB、−NRAS(O)RB、−SO2NRARB、−NRASO2RB、−C(O)NRARB、もしくは−NRAC(O)RB基によって終端すること、または(3)1つ以上(例えば、1個、2個、または3個)の−S(O)N(RA)−、−NRAS(O)−、−SO2N(RA)−、−NRASO2−、−C(O)N(RA)−、もしくは−NRAC(O)−基によって中断され、−S(O)NRARB、−NRAS(O)RB、−SO2NRARB、−NRASO2RB、−C(O)NRARB、もしくは−NRAC(O)RB基によって終端することを意味する。1つの実施形態において、上に記載されるようなアルキルR基の2つの中断が存在し、終端は存在しない。別の実施形態において、上に記載されるようなアルキルR基の1つの中断が存在し、終端は存在しない。別の実施形態において、上に記載されるようなアルキルR基の中断は存在せず、終端が存在する。別の実施形態において、上に記載されるようなアルキルR基の1つの中断、および終端が存在する。
ならびに/または−S(O)NRARB、−NRAS(O)RB、−SO2NRARB、−NRASO2RB、−C(O)NRARB、もしくは−NRAC(O)RBによって終端すること」が開示されるR基は、上記R基が、(1)1つ以上(例えば、1個、2個、または3個)の−S(O)N(RA)−、−NRAS(O)−、−SO2N(RA)−、−NRASO2−、−C(O)N(RA)−、もしくは−NRAC(O)−基によって中断されること、(2)−S(O)NRARB、−NRAS(O)RB、−SO2NRARB、−NRASO2RB、−C(O)NRARB、もしくは−NRAC(O)RB基によって終端すること、または(3)1つ以上(例えば、1個、2個、または3個)の−S(O)N(RA)−、−NRAS(O)−、−SO2N(RA)−、−NRASO2−、−C(O)N(RA)−、もしくは−NRAC(O)−基によって中断され、−S(O)NRARB、−NRAS(O)RB、−SO2NRARB、−NRASO2RB、−C(O)NRARB、もしくは−NRAC(O)RB基によって終端することを意味する。1つの実施形態において、上に記載されるようなアルキルR基の2つの中断が存在し、終端は存在しない。別の実施形態において、上に記載されるようなアルキルR基の1つの中断が存在し、終端は存在しない。別の実施形態において、上に記載されるようなアルキルR基の中断は存在せず、終端が存在する。別の実施形態において、上に記載されるようなアルキルR基の1つの中断、および終端が存在する。
万一、示される化学構造と化学名称との一致に関して疑いがある場合、示される化学構造が適用される。
用語「薬学的に受容可能な塩」は、式(IA)および(IB)の「遊離」化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。薬学的に受容可能な塩は、式(IA)または(IB)の化合物の遊離塩基と、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、または有機酸、例えば、スルホン酸、カルボン酸、有機リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、乳酸、酒石酸(例えば、(+)−酒石酸もしくは(−)−酒石酸、またはそれらの混合物)などとの反応から得られ得る。式(IA)および(IB)の特定の化合物は、酸性置換基を有し、薬学的に受容可能な塩基との薬学的に受容可能な塩として存在し得る。本開示は、そのような塩を含む。そのような塩の例としては、金属対イオン塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、鉄塩、銅塩、亜鉛塩、スズ塩、銀塩、またはアルミニウム塩、および有機アミン塩、例えば、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、トリメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、n−プロピルアミン塩、2−プロピルアミン塩、またはジメチルイソプロピルアミン塩などが挙げられる。用語「薬学的に受容可能な塩」は、単塩、および複数の塩(例えば、二塩および/または三塩)が存在する化合物を含む。薬学的に受容可能な塩は、当業者に公知である方法によって調製され得る。
式(IA)および(IB)の特定の化合物ならびに/またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、1つより多くの結晶形で存在し得、本開示は、各結晶形およびそれらの混合物を包含する。これらの結晶形は、当業者に公知である方法によって調製され得る。
用語「溶媒和物」は、溶質(例えば、式(IA)もしくは(IB)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩)の1つ以上の分子、および化学量論量または非化学量論量で存在する溶媒の1つ以上の分子によって形成される複合体または凝集体を指す。適切な溶媒としては、水、酢酸、エタノール、メタノール、イソプロパノール、およびn−プロパノールが挙げられるが、これらに限定されない。溶媒が水である場合、溶媒和物は、水和物である。例示的な水和物としては、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、および四水和物が挙げられるが、これらに限定されない。1つの実施形態において、溶媒は、薬学的に受容可能である。別の実施形態において、複合体または凝集体は、結晶性形態である
。別の実施形態において、複合体または凝集体は、非結晶性形態である。本開示は、各溶媒和物およびそれらの混合物を包含する。これらの溶媒和物は、当業者に公知である方法によって調製され得る。
。別の実施形態において、複合体または凝集体は、非結晶性形態である。本開示は、各溶媒和物およびそれらの混合物を包含する。これらの溶媒和物は、当業者に公知である方法によって調製され得る。
式(IA)および(IB)の特定の化合物は、異なる互変異性体形態で存在し得るか、または異なる幾何異性体として存在し得、本開示は、式(IA)および(IB)の化合物の各互変異性体および/または幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む。
式(IA)および(IB)の特定の化合物は、1つ以上のキラル中心を含み得、種々の光学活性形態で存在し得、本開示は、式(IA)および(IB)の化合物の各光学活性形態、ならびにそれらの混合物を含む。式(IA)および(IB)の化合物が1つのキラル中心を含む場合、化合物は、2つの鏡像異性体形態で存在し、本開示は、鏡像異性体および鏡像異性体の混合物(例えば、ラセミ混合物)の両方を含む。鏡像異性体は、当業者に公知の方法によって(例えば、例えば結晶化または液体クロマトグラフィーによって分離され得るジアステレオ異性体塩の形成によって)分割され得る。あるいは、特定の鏡像異性体は、光学活性の試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を用いて不斉合成によって、または不斉転換により1つの鏡像異性体を他方に変換することによって合成され得る。式(IA)または(IB)の化合物が1つより多くのキラル中心を含む場合、それは、ジアステレオ異性体形態で存在し得る。ジアステレオ異性体化合物は、当業者に公知の方法によって(例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって)分離され得、個々の鏡像異性体は、上に記載されるように分離され得る。本開示は、式(IA)および(IB)の化合物の各ジアステレオ異性体、ならびにそれらの混合物を含む。
用語「同位体富化された」は、化合物を構成する原子のうちの1つ以上において、非天然割合の同位体を含む式(IA)または(IB)の化合物を指し、本開示は、式(IA)および(IB)の化合物の各同位体富化された形態、ならびにそれらの混合物を含む。特定の実施形態において、同位体富化された化合物は、非天然割合の1つ以上の同位体を含み、それには、水素(1H)、ジュウテリウム(2H)、トリチウム(3H)、炭素−11(11C)、炭素−12(12C)、炭素−13(13C)、炭素−14(14C)、窒素−13(13N)、窒素−14(14N)、窒素−15(15N)、酸素−14(14O)、酸素−15(15O)、酸素−16(16O)、酸素−17(17O)、酸素−18(18O)、フッ素−17(17F)、フッ素−18(18F)、硫黄−32(32S)、硫黄−33(33S)、硫黄−34(34S)、硫黄−35(35S)、硫黄−36(36S)、塩素−35(35Cl)、塩素−36(36Cl)、塩素−37(37Cl)、臭素−79(79Br)、臭素−81(81Br)、ヨウ素−123(123I)、ヨウ素−125(125I)、ヨウ素−127(127I)、ヨウ素−129(1299I)、およびヨウ素−131(131I)が挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態において、同位体富化された化合物は、非天然割合の1つ以上の同位体を含み、それには、1H、2H、12C、13C、14N、15N、16O、17O、18O、17F、32S、33S、34S、36S、35Cl、37Cl、79Br、81Br、および127Iが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態において、同位体富化された化合物は、放射性である。別の実施形態において、同位体富化された化合物は、非天然割合の1つ以上の同位体を含み、それには、3H、11C、4C、13N、14O、15O、18F、35S、36Cl、123I、125I、129I、および131Iが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態において、同位体富化された化合物は、123I、124I、または131Iの非天然割合ならびに3H、11C、4C、13N、14O、15O、18F、35S、および36Clから選択される別の同位体を含む。別の実施形態において、同位体富化された化合物は、非天然割合の123I、124I、および/または131Iを含む。別の実施形態において、同位体富化された化合物は、非天然割合の123Iを含む。別の実施形態において、同位体富化された化合物は
、非天然割合の124Iを含む。別の実施形態において、同位体富化された化合物は、非天然割合の131Iを含む。
、非天然割合の124Iを含む。別の実施形態において、同位体富化された化合物は、非天然割合の131Iを含む。
用語「同位体富化された」は、その元素のより主要な同位体(例えば、水素について、1H)の代わりに、分子中の所与の場所において、元素のより主要ではない同位体(例えば、水素について、ジュウテリウム)の組み込みの百分率を指す。分子中の特定の場所における原子が特定のより主要ではない同位体として示される場合、その場所におけるその同位体の存在度は、その天然の存在度よりも実質的に大きいことが理解される。
用語「治療上有効な量」は、処置される状態の進行を完全にまたは部分的に阻害するか、あるいはその状態の症状のうちの1つ以上を少なくとも部分的に緩和するような、式(IA)もしくは(IB)の化合物、または2つ以上の化合物の組み合わせの量を指す。治療上有効な量はまた、予防上有効である量であり得る。治療上有効である量は、患者の性およびサイズ、処置されるべき状態、状態の重症度、ならびに求められる結果に依存する。所与の患者について、治療上有効な量は、当業者に公知である方法によって決定され得る。
用語「患者」は、動物を指し、それには、哺乳動物、霊長類の動物(例えば、ヒト)、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、またはマウスが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「がん」または「新生物障害」は、異常または制御されていない細胞増殖からもたらされる腫瘍を指す。がんの例としては、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、前立腺がん、卵巣がん、膵がん、肺がん、胃がん、食道がん、神経膠腫がん、および血液悪性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。新生物障害の例としては、造血障害、例えば、骨髄増殖性障害、本態性血小板増加症、血小板血症、血管新生骨髄様化生(angiogenic myeloid metaplasia)、真性赤血球増加症、骨髄線維症、骨髄様化生を伴う骨髄線維症、慢性特発性骨髄線維症、血球減少症、および前悪性骨髄異形成症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「血液悪性疾患」は、骨髄およびリンパ組織(身体の血液形成および免疫系)のがんを指す。血液悪性疾患の例としては、骨髄形成異常症(myelodysplasia)、リンパ腫、白血病、リンパ腫(非ホジキンリンパ腫)、ホジキン病(ホジキンリンパ腫としても公知)、および骨髄腫、例えば、急性リンパ球性白血病(ALL)、成人T細胞ALL、急性骨髄性白血病(AML)、3系統骨髄形成異常症を伴うAML、急性前骨髄球性白血病、急性未分化型白血病、未分化型大細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、若年性骨髄性単球性白血病、混合系統系白血病、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、および前リンパ球性白血病が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「白血病」は、血液形成組織の悪性新生物を指し、それには、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、および慢性骨髄性白血病が挙げられるが、これらに限定されない。白血病は、再発し得るか、難治性であり得るか、または従来の治療に対して耐性があり得る。
用語「神経変性障害」は、ニューロンの進行性の損失が末梢神経系または中枢神経系のいずれかにおいて起こる障害を指す。神経変性障害の例としては、慢性神経変性疾患、例えば、糖尿病性末梢神経障害、アルツハイマー病、ピック病、びまん性レヴィー小体病、進行性核上性麻痺(スティール−リチャードソン症候群)、多系統変性(multisystem degeneration)(シャイ−ドレーガー症候群)、運動ニューロン
疾患(筋萎縮性側索硬化症(「ALS」)が挙げられる)、変性運動失調症(degenerative ataxias)、大脳皮質基底変性症(cortical basal degeneration)、グアムのALS−パーキンソン−認知症複合、亜急性硬化性汎脳炎、ハンティングトン病、パーキンソン病、多発性硬化症、シヌクレイン病、原発性進行性失語症、線条体黒質変性症、マシャド−ジョセフ病/脊髄小脳失調症3型およびオリーブ橋小脳変性症、ジルドラトゥーレット病、延髄および仮性球麻痺、脊髄性および球脊髄性筋萎縮症(ケネディ病)、原発性側索硬化症、家族性痙性対麻痺、ウェルニッケ−コルサコフ関連認知症(アルコールによる認知症)、ウェルドニッヒ−ホフマン病、クーゲルベルク−ヴェランデル病、テイ−サックス病、ザントホフ病、家族性痙性病、ヴォールファルト−クーゲルベルク−ヴェランデル病、痙性対麻痺、進行性多巣性白質脳症、およびプリオン疾患(クロイツフェルト−ヤコブ、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、クールー、および致死性家族性不眠症が挙げられる)が挙げられるが、これらに限定されない。また本開示の方法に含まれる他の状態としては、加齢性認知症および他の認知症、ならびに記憶喪失を伴う状態が挙げられ、それには、血管性認知症、びまん性白質疾患(ビンスヴァンガー病)、内分泌または代謝を起源とする認知症、頭部外傷およびびまん性脳損傷の認知症、パンチドランカー、ならびに前頭葉認知症が挙げられる。また、大脳の虚血または梗塞からもたらされる他の神経変性障害としては、塞栓性閉塞および血栓性閉塞、ならびにあらゆるタイプの頭蓋内出血(硬膜外、硬膜下、クモ膜下、および大脳内が挙げられるが、これらに限定されない)、ならびに頭蓋内および脊椎内損傷(lesion)(挫傷、貫通、ずれ、圧縮、および裂傷が挙げられるが、これらに限定されない)が挙げられる。従って、用語「神経変性障害」はまた、急性神経変性障害、例えば、脳卒中、外傷性脳傷害、精神分裂病、末梢神経損傷、低血糖症、脊髄傷害、てんかん、無酸素症、および低酸素症に関与するものを包含する。
疾患(筋萎縮性側索硬化症(「ALS」)が挙げられる)、変性運動失調症(degenerative ataxias)、大脳皮質基底変性症(cortical basal degeneration)、グアムのALS−パーキンソン−認知症複合、亜急性硬化性汎脳炎、ハンティングトン病、パーキンソン病、多発性硬化症、シヌクレイン病、原発性進行性失語症、線条体黒質変性症、マシャド−ジョセフ病/脊髄小脳失調症3型およびオリーブ橋小脳変性症、ジルドラトゥーレット病、延髄および仮性球麻痺、脊髄性および球脊髄性筋萎縮症(ケネディ病)、原発性側索硬化症、家族性痙性対麻痺、ウェルニッケ−コルサコフ関連認知症(アルコールによる認知症)、ウェルドニッヒ−ホフマン病、クーゲルベルク−ヴェランデル病、テイ−サックス病、ザントホフ病、家族性痙性病、ヴォールファルト−クーゲルベルク−ヴェランデル病、痙性対麻痺、進行性多巣性白質脳症、およびプリオン疾患(クロイツフェルト−ヤコブ、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、クールー、および致死性家族性不眠症が挙げられる)が挙げられるが、これらに限定されない。また本開示の方法に含まれる他の状態としては、加齢性認知症および他の認知症、ならびに記憶喪失を伴う状態が挙げられ、それには、血管性認知症、びまん性白質疾患(ビンスヴァンガー病)、内分泌または代謝を起源とする認知症、頭部外傷およびびまん性脳損傷の認知症、パンチドランカー、ならびに前頭葉認知症が挙げられる。また、大脳の虚血または梗塞からもたらされる他の神経変性障害としては、塞栓性閉塞および血栓性閉塞、ならびにあらゆるタイプの頭蓋内出血(硬膜外、硬膜下、クモ膜下、および大脳内が挙げられるが、これらに限定されない)、ならびに頭蓋内および脊椎内損傷(lesion)(挫傷、貫通、ずれ、圧縮、および裂傷が挙げられるが、これらに限定されない)が挙げられる。従って、用語「神経変性障害」はまた、急性神経変性障害、例えば、脳卒中、外傷性脳傷害、精神分裂病、末梢神経損傷、低血糖症、脊髄傷害、てんかん、無酸素症、および低酸素症に関与するものを包含する。
特定の実施形態において、神経変性障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、加齢性記憶喪失、老衰、および加齢性認知症から選択される。別の実施形態において、神経変性障害は、アミロイドーシスとしても特徴付けられるアルツハイマー病である。従って、本開示の他の実施形態は、特徴を共有する他のアミロイドーシス障害の処置または予防に関し、それには、遺伝性大脳血管症(hereditary cerebral angiopathy)、非神経障害性遺伝性アミロイド(normeuropathic hereditary amyloid)、ダウン症候群、マクログロブリン血症、続発性家族性地中海熱、マックル−ウェルズ症候群、多発性骨髄腫、膵臓および心臓関連アミロイドーシス、慢性血液透析関節症、フィンランド型アミロイドーシス、ならびにアイオワ型アミロイドーシスが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「薬学的に受容可能なキャリア」は、薬学的に受容可能な材料、組成物、またはビヒクル(例えば、リガンドもしくは固体フィラー、希釈剤、溶媒、またはカプセル化する材料)を指す。1つの実施形態において、各構成要素は、薬学的製剤の他の成分と適合し、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答、免疫原性、または他の問題もしくは合併症なく、妥当な利益/リスク比に見合って患者の組織または器官と接触して使用するために適しているという点で「薬学的に受容可能」である。薬学的に受容可能なキャリアは、当該分野において公知である。例えば、Pharmaceutical Preformulation and Formulation(Gibson,ed.,2nd Ed.,CRC Press,Boca Raton,FL,2009);Handbook of Pharmaceutical Additives(Ash and Ash,eds.,3rd Ed.,Gower Publishing Co.,Aldershot,UK,2007);Remington’s Pharmaceutical Sciences(Gennaro,ed.,19th Ed.,Mack Publishing,Easton,PA,1995);およびHandbook of Pharmaceutical Excipients(Amer.Pharmaceutica
l Ass’n,Washington,DC,1986)を参照のこと。
l Ass’n,Washington,DC,1986)を参照のこと。
C. XaおよびXbが、それぞれOである式(IA)の化合物
本開示の実施形態に従って、化合物は、XaおよびXbが、それぞれOであり、XcがCH2である式(IA)のものである。特定の実施形態において、この実施形態の化合物は、式(1):
本開示の実施形態に従って、化合物は、XaおよびXbが、それぞれOであり、XcがCH2である式(IA)のものである。特定の実施形態において、この実施形態の化合物は、式(1):
(式中、
Yは、CH2またはSであり;
X4は、水素またはハロゲンであり;
Rは、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルケニル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、ここでR基は、−S(O)N(RA)−、−NRAS(O)−、−SO2N(RA)−、−NRASO2−、−C(O)N(RA)−、もしくは−NRAC(O)−によって中断され、および/または−S(O)NRARB、−NRAS(O)RB、−SO2NRARB、−NRASO2RB、−C(O)NRARB、もしくは−NRAC(O)RBによって終端し、ここで各RAおよびRBは、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルキルヘテロアリールアルキルから選択され;そして
X2は、下に開示される通りである)
によって表され得るか、またはその薬学的に受容可能な塩であり得る。
C−I.本開示のいくつかの実施形態において、X2はハロゲンである。表1Aは、この実施形態の中の化合物の特定の例を列挙する。描かれるような構造の各々において、X2はIであり、X4はHである。しかし、X2がF、Cl、またはBrである対応する構造は、本開示の範囲内である。表1Aにおける構造の各々において、YはSである。しかし、YがCH2であり、そして/またはX4がF、Cl、Br、もしくはIである対応する構造も、本開示の範囲内である。さらに、表1Aにおける構造の各々に関して、X2がF、Cl、またはBrであり、YがCH2である対応する構造も、本開示の範囲内である。
表4Aは、X2がハロゲンであり、X4がハロゲンである特定の例を列挙する。描かれるような構造の各々において、X2はIであり、X4はFである。しかし、X4がH、Cl、Br、またはIである対応する構造は、本開示の範囲内である。表4Aにおける構造の各々において、YはCH2である。しかし、YがSであり、そして/またはX2が、F、Cl、もしくはBrである対応する構造も、本開示の範囲内である。さらに、表4Aにおける構造の各々に関して、X4がH、Cl、Br、またはIであり、YがSである対応する構造も、本開示の範囲内である。
Hsp90の結合結果は、下の表12において、化合物1A−5、1A−10、1A−11、1A−12、1A−15、1A−19、1A−22、1A−24、1A−25〜1A−28、1A−43〜1A−50、4A−26、4A−28、4A−43、および4A
−45について表される。そこから言及され得るように、全ての化合物は、高レベルの結合親和性を示した。
−45について表される。そこから言及され得るように、全ての化合物は、高レベルの結合親和性を示した。
C−II.本開示のいくつかの実施形態において、X2は、必要に応じて置換されたアリールである。表1Cは、この実施形態の中の化合物の特定の例を列挙する。その中に描かれるような構造の各々において、X2は、含窒素ヘテロアリール基、特にピラゾリル基であり、X4はHである。X2が、必要に応じて置換された異なる含窒素アリール基である対応する構造は、本開示の範囲内である。表1Cにおける構造の各々において、YはSであり、X4はHである。しかし、YがCH2であり、そして/またはX4が、F、Cl、Br、もしくはIである対応する構造も、本開示の範囲内である。さらに、表1Cにおける構造の各々に関して、X2が、必要に応じて置換されたピラゾリルとは異なる必要に応じて置換された含窒素アリール基であり、YがCH2であり、そして/またはX4が、F、Cl、Br、もしくはIである対応する構造も、本開示の範囲内である。
表1Dは、この実施形態の中のさらなる化合物の特定の例を列挙する。その中に描かれるような構造の各々において、X2は、含窒素含酸素ヘテロアリール基、特にオキサゾリル基であり、X4はHである。X2が、必要に応じて置換された異なる含窒素含酸素アリ
ール基である対応する構造は、本開示の範囲内である。表1Dにおける構造の各々において、YはSであり、X4はHである。しかし、YがCH2であり、そして/またはX4がF、Cl、Br、もしくはIである対応する構造も、本開示の範囲内である。さらに、表1Dにおける構造の各々に関して、X2が、必要に応じて置換されたオキサゾリルとは異なる必要に応じて置換された含窒素含酸素アリール基であり、YがCH2であり、そして/またはX4がF、Cl、Br、もしくはIである対応する構造も、本開示の範囲内である。
ール基である対応する構造は、本開示の範囲内である。表1Dにおける構造の各々において、YはSであり、X4はHである。しかし、YがCH2であり、そして/またはX4がF、Cl、Br、もしくはIである対応する構造も、本開示の範囲内である。さらに、表1Dにおける構造の各々に関して、X2が、必要に応じて置換されたオキサゾリルとは異なる必要に応じて置換された含窒素含酸素アリール基であり、YがCH2であり、そして/またはX4がF、Cl、Br、もしくはIである対応する構造も、本開示の範囲内である。
表1Eは、この実施形態の中のさらなる化合物の特定の例を列挙する。その中に描かれるような構造の各々において、X2は、含窒素含硫黄ヘテロアリール基、特にチアゾリル基であり、X4はHである。X2が、必要に応じて置換された異なる含窒素含硫黄アリール基である対応する構造は、本開示の範囲内である。表1Eにおける構造の各々において、YはSであり、X4はHである。しかし、YがCH2であり、そして/またはX4がF、Cl、Br、もしくはIである対応する構造も、本開示の範囲内である。さらに、表1Eにおける構造の各々に関して、X2が、必要に応じて置換されたチアゾリルとは異なる必要に応じて置換された含窒素含硫黄アリール基であり、YがCH2であり、そして/またはX4がF、Cl、Br、もしくはIである対応する構造も、本開示の範囲内である。
表1Fは、この実施形態の中のさらなる化合物の特定の例を列挙する。その中に描かれるような構造の各々において、X2は、含酸素ヘテロアリール基、特にフラニル基であり、X4はHである。X2が、必要に応じて置換された異なる含酸素アリール基である対応する構造は、本開示の範囲内である。表1Fにおける構造の各々において、YはSであり、X4はHである。しかし、YがCH2であり、そして/またはX4がF、Cl、Br、もしくはIである対応する構造も、本開示の範囲内である。さらに、表1Fにおける構造の各々に関して、X2が、必要に応じて置換されたフラニルとは異なる必要に応じて置換された含酸素アリール基であり、YがCH2であり、そして/またはX4がF、Cl、Br、もしくはIである対応する構造も、本開示の範囲内である。
C−III.本開示のいくつかの実施形態において、X2はアルキニル基、例えば、エチニル、1−プロパ−1−イニル、および3−プロパ−1−イニルである。表1Bは、この実施形態の中の化合物の特定の例を列挙する。描かれるような構造の各々において、X
2はエチニルであり、X4はHである。しかし、X2が別のアルキニル基(特に、例えば、プロピニルまたはブチニルが挙げられる)である対応する構造は、本開示の範囲内である。表1Bにおける構造の各々において、YはSである。しかし、YがCH2であり、そして/またはX4がF、Cl、Br、もしくはIである対応する構造も、本開示の範囲内である。さらに、表1Bにおける構造の各々に関して、X2が別のアルキニル基(特に、例えば、プロピニルまたはブチニルが挙げられる)であり、YがCH2である対応する構造も、本開示の範囲内である。
2はエチニルであり、X4はHである。しかし、X2が別のアルキニル基(特に、例えば、プロピニルまたはブチニルが挙げられる)である対応する構造は、本開示の範囲内である。表1Bにおける構造の各々において、YはSである。しかし、YがCH2であり、そして/またはX4がF、Cl、Br、もしくはIである対応する構造も、本開示の範囲内である。さらに、表1Bにおける構造の各々に関して、X2が別のアルキニル基(特に、例えば、プロピニルまたはブチニルが挙げられる)であり、YがCH2である対応する構造も、本開示の範囲内である。
Hsp90の結合結果は、下の表12において、化合物1B−28、1B−43、および1B−45について表される。そこから言及され得るように、全ての化合物は、高レベルの結合親和性を示した。
C−IV.本開示のいくつかの実施形態において、X2はアミノ基、すなわち、−NR1R2であり、ここでR1およびR2は、それぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはアルキルヘテロアリールアルキルである。表1Gは、この実施形態の中の化合物の特定の例を列挙する。描かれるような構造の各々において、X2はジメチルアミノであり、X4はHである。しかし、X2が別のアミノ基(特に、例えば、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、またはシクロプロピルアミノが挙げられる)である対応する構造は、本開示の範囲内である。表1Gにおける構造の各々において、YはSである。しかし、YがCH2であり、そして/またはX4がF、Cl、Br、もしくはIである対応する構造も、本開示の範囲内である。さらに、表1Gにおける構造の各々に関して、X2が別のアミノ基(特に、例えば、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、またはシクロプロピルアミノが挙げられる)であり、YがCH2である対応する構造も、本開示の範囲内である。
Hsp90の結合結果は、下の表12において、化合物1G−28、1G−43、および1G−45について表される。そこから言及され得るように、全ての化合物は、高レベルの結合親和性を示した。
D. XaまたはXbがOである式(IA)の化合物
本開示の別の実施形態に従って、化合物は、XaおよびXbのうちの1つがOであり、XcならびにXaおよびXbのうちの他方がCH2である式(IA)のものである。従って、この実施形態の化合物は、式(2):
本開示の別の実施形態に従って、化合物は、XaおよびXbのうちの1つがOであり、XcならびにXaおよびXbのうちの他方がCH2である式(IA)のものである。従って、この実施形態の化合物は、式(2):
(式中、
XaおよびXbのうちの1つはOであり、他方はCH2であり;
Yは、CH2またはSであり;
X4は、水素またはハロゲンであり;
Rは、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルケニル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、ここでR基は、−S(O)N(RA)−、−NRAS(O)−、−SO2N(RA)−、−NRASO2−、−C(O)N(RA)−、もしくは−NRAC(O)−によって中断され、および/または−S(O)NRARB、−NRAS(O)RB、−SO2NRARB、−NRASO2RB、−C(O)NRARB、もしくは−NRAC(O)RBによって終端し、ここで各RAおよびRBは、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルキルヘテロアリールアルキルから選択され;そして
X2は、下に開示される通りである)
によって表され得るか、またはその薬学的に受容可能な塩であり得る。
D−I.本開示のいくつかの実施形態において、X2はハロゲンである。表2Aは、この実施形態の中の化合物の特定の例を列挙する。描かれるような構造の各々において、X2はIであり、X4はHである。しかし、X2がF、Cl、またはBrである対応する構造は、本開示の範囲内である。表2Aにおける構造の各々において、YはSである。しかし、YがCH2であり、そして/またはX4がF、Cl、Br、もしくはIである対応する構造も、本開示の範囲内である。さらに、表2Aにおける構造の各々に関して、X2がF、Cl、またはBrであり、YがCH2である対応する構造も、本開示の範囲内である。
表5Aは、X2がハロゲンであり、X4がハロゲンである特定の例を列挙する。描かれるような構造の各々において、X2はIであり、X4はFである。しかし、X4がH、Cl、Br、またはIである対応する構造は、本開示の範囲内である。表5Aにおける構造の各々において、YはCH2である。しかし、YがSであり、そして/またはX2がF、Cl、もしくはBrである対応する構造も、本開示の範囲内である。さらに、表5Aにおける構造の各々に関して、X4がH、Cl、Br、またはIであり、YがSである対応する構造も、本開示の範囲内である。
構造の各々において、XbはOであり、XaはCH2である。しかし、XbがCH2であり、XaがOである対応する構造も、本開示の範囲内である。
Hsp90の結合結果は、下の表12において、化合物2A−11、2A−12、2A−26、および2A−45について表される。そこから言及され得るように、これらの化合物は、高レベルの結合親和性を示した。
D−II.本開示のいくつかの実施形態において、X2は、必要に応じて置換されたアリールである。本開示のこの局面の範囲内の化合物の特定の例は、X2が必要に応じて置換されたアリールである表2Aおよび5Aに開示される化合物、または上のA.およびD−I.に記載されるようなそれらのバリエーションに対応し、そのアリールには、ピラゾリル、1H−ピラゾール−3−イル、オキサゾリル、オキサゾール−2−イル、チアゾリル、チアゾール−2−イル、フラニル、フラン−2−イル、および5−メチルフラン−2−イルが挙げられるが、これらに限定されない。
D−III.本開示のいくつかの実施形態において、X2は、アルキニル基、例えば、エチニル、1−プロパ−1−イニル、および3−プロパ−1−イニルである。本開示のこの局面の範囲内の化合物の特定の例は、X2がアルキニル基である、表2Aおよび5Aに開示される化合物、または上のA.およびD−I.に記載されるようなそれらのバリエーションに対応する。
D−IV.本開示のいくつかの実施形態において、X2は、アミノ基、すなわち、−NR1R2であり、ここでR1およびR2は、それぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはアルキルヘテロアリールアルキルである。本開示のこの局面の範囲内の化合物の特定の例は、X2がアミノ基である、表2Aおよび5Aに開示される化合物、または上のA.およびD−I.に記載されるようなそれらのバリエーションに対応する。
E. XaまたはXbがC(=O)である式(IA)の化合物
本開示の別の実施形態に従って、化合物は、XaおよびXbのうちの1つがC(=O)であり、XcならびにXaおよびXbのうちの他方がCH2である式(IA)のものである。従って、この実施形態の化合物は、式(3):
本開示の別の実施形態に従って、化合物は、XaおよびXbのうちの1つがC(=O)であり、XcならびにXaおよびXbのうちの他方がCH2である式(IA)のものである。従って、この実施形態の化合物は、式(3):
(式中、
XaおよびXbのうちの1つは、カルボニル基、すなわち、C(=O)であり、他方は、CH2であり;
Yは、CH2またはSであり;
X4は、水素またはハロゲンであり;
Rは、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルケニル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、ここでR基は、−S(O)N(RA)−、−NRAS(O)−、−SO2N(RA)−、−NRASO2−、−C(O)N(
RA)−、もしくは−NRAC(O)−によって中断され、および/または−S(O)NRARB、−NRAS(O)RB、−SO2NRARB、−NRASO2RB、−C(O)NRARB、もしくは−NRAC(O)RBによって終端し、ここで各RAおよびRBは、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルキルヘテロアリールアルキルから選択され;そして
X2は、下に開示される通りである)
によって表され得るか、またはその薬学的に受容可能な塩であり得る。
E−I.本開示のいくつかの実施形態において、X2はハロゲンである。表7Aは、この実施形態の中の化合物の特定の例を列挙する。描かれるような構造の各々において、X2はIであり、X4はHである。しかし、X2がF、Cl、またはBrである対応する構造は、本開示の範囲内である。表7Aにおける構造の各々において、YはSである。しかし、YがCH2であり、そして/またはX4がF、Cl、Br、もしくはIである対応する構造も、本開示の範囲内である。表7Aにおける構造の各々において、XbはC(=O)であり、XaはCH2である。しかし、XaがC(=O)であり、XbがCH2である対応する構造も、本開示の範囲内である。さらに、表7Aにおける構造の各々に関して、X2がF、Cl、またはBrであり、YがCH2であり、XaがC(=O)であり、XbがCH2である対応する構造も、本開示の範囲内である。
表9Aは、X2がハロゲンであり、X4がハロゲンである特定の例を列挙する。描かれるような構造の各々において、X2はIであり、X4はFである。しかし、X4がH、Cl、Br、またはIである対応する構造は、本開示の範囲内である。表9Aにおける構造の各々において、YはCH2である。しかし、YがSであり、そして/またはX2がF、Cl、もしくはBrである対応する構造も、本開示の範囲内である。表9Aにおける構造の各々において、XbはC(=O)であり、XaはCH2である。しかし、XaがC(=O)であり、XbがCH2である対応する構造も、本開示の範囲内である。しかし、YがSである対応する構造も、本開示の範囲内である。さらに、表9Aにおける構造の各々に関して、X4がH、Cl、Br、またはIであり、YがSであり、XaがC(=O)であり、XbがCH2である対応する構造も、本開示の範囲内である。
E−II.本開示のいくつかの実施形態において、X2は、必要に応じて置換されたアリールである。本開示のこの局面の範囲内の化合物の特定の例は、X2が必要に応じて置換されたアリールである表7Aおよび9Aに開示される化合物、または上のA.およびE−I.に記載されるようなそれらのバリエーションに対応し、そのアリールには、ピラゾリル、1H−ピラゾール−3−イル、オキサゾリル、オキサゾール−2−イル、チアゾリル、チアゾール−2−イル、フラニル、フラン−2−イル、および5−メチルフラン−2−イルが挙げられるが、これらに限定されない。
E−III.本開示のいくつかの実施形態において、X2は、アルキニル基、例えば、エチニル、1−プロパ−1−イニル、および3−プロパ−1−イニルである。本開示のこの局面の範囲内の化合物の特定の例は、X2がアルキニル基である、表7Aおよび9Aに開示される化合物、または上のA.およびE−I.に記載されるようなそれらのバリエーションに対応する。
E−IV.本開示のいくつかの実施形態において、X2は、アミノ基、すなわち、−NR1R2であり、ここでR1およびR2は、それぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはアルキルヘテロアリールアルキルである。本開示のこの局面の範囲内の化合物の特定の例は、X2がアミノ基である、表7Aおよび9Aに開示される化合物、または上のA.およびE−I.に記載されるようなそれらのバリエーションに対応する。
F. XaおよびXbがそれぞれ炭化水素を含む式(IA)の化合物
本開示の別の実施形態に従って、化合物は、Xa、XbおよびXc全てが炭化水素を含み、2つの単結合、または1つの単結合および1つの二重結合によって接続される式(IA)のものである。従って、この実施形態の化合物は、式(4):
本開示の別の実施形態に従って、化合物は、Xa、XbおよびXc全てが炭化水素を含み、2つの単結合、または1つの単結合および1つの二重結合によって接続される式(IA)のものである。従って、この実施形態の化合物は、式(4):
(式中、
Xa−Xc−Xbは、CH2−CH2−CH2、CH=CH−CH2、またはCH2−CH=CHであり;
Yは、CH2またはSであり;
X4は、水素またはハロゲンであり;
Rは、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルケニル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、ここでR基は、−S(O)N(RA)−、−NRAS(O)−、−SO2N(RA)−、−NRASO2−、−C(O)N(RA)−、もしくは−NRAC(O)−によって中断され、および/または−S(O)NRARB、−NRAS(O)RB、−SO2NRARB、−NRASO2RB、−C(O)NRARB、もしくは−NRAC(O)RBによって終端し、ここで各RAおよびRBは、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルキルヘテロアリールアルキルから選択され;そして
X2は、下に開示される通りである)
によって表され得るか、またはその薬学的に受容可能な塩であり得る。
F−I.本開示のいくつかの実施形態において、X2はハロゲンである。表3Aは、この実施形態の中の化合物の特定の例を列挙する。描かれるような構造の各々において、X2はIであり、X4はHである。しかし、X2がF、Cl、またはBrである対応する構造は、本開示の範囲内である。表3Aにおける構造の各々において、YはSである。しかし、YがCH2であり、そして/またはX4がF、Cl、Br、もしくはIである対応する構造も、本開示の範囲内である。さらに、表3Aにおける構造の各々に関して、X2がF、Cl、またはBrであり、YがCH2である対応する構造も、本開示の範囲内である。
表6Aは、X2がハロゲンであり、X4がハロゲンである特定の例を列挙する。描かれるような構造の各々において、X2はIであり、X4はFである。しかし、X4がH、Cl、Br、またはIである対応する構造は、本開示の範囲内である。表6Aにおける構造の各々において、YはCH2である。しかし、YがSであり、そして/またはX2がF、Cl、もしくはBrである対応する構造も、本開示の範囲内である。さらに、表6Aにおける構造の各々に関して、X4がH、Cl、Br、またはIであり、YがSである対応する構造も、本開示の範囲内である。
Hsp90の結合結果は、下の表12において、化合物3A−10、3A−11、3A−12、3A−24、および3A−26について表される。そこから言及され得るように、全ての化合物は、高レベルの結合親和性を示した。
F−II.本開示のいくつかの実施形態において、X2は、必要に応じて置換されたアリールである。本開示のこの局面の範囲内の化合物の特定の例は、X2が必要に応じて置換されたアリールである表3Aおよび6Aに開示される化合物、または上のA.およびF
−I.に記載されるようなそれらのバリエーションに対応し、そのアリールには、ピラゾリル、1H−ピラゾール−3−イル、オキサゾリル、オキサゾール−2−イル、チアゾリル、チアゾール−2−イル、フラニル、フラン−2−イル、および5−メチルフラン−2−イルが挙げられるが、これらに限定されない。
−I.に記載されるようなそれらのバリエーションに対応し、そのアリールには、ピラゾリル、1H−ピラゾール−3−イル、オキサゾリル、オキサゾール−2−イル、チアゾリル、チアゾール−2−イル、フラニル、フラン−2−イル、および5−メチルフラン−2−イルが挙げられるが、これらに限定されない。
F−III.本開示のいくつかの実施形態において、X2は、アルキニル基、例えば、エチニル、1−プロパ−1−イニル、および3−プロパ−1−イニルである。本開示のこの局面の範囲内の化合物の特定の例は、X2がアルキニル基である、表3Aおよび6Aに開示される化合物、または上のA.およびF−I.に記載されるようなそれらのバリエーションに対応する。Hsp90の結合結果は、下の表12において、化合物3A−43について表される。そこから言及され得るように、この化合物は、高レベルの結合親和性を示した。
F−IV.本開示のいくつかの実施形態において、X2は、アミノ基、すなわち、−NR1R2であり、ここでR1およびR2は、それぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはアルキルヘテロアリールアルキルである。本開示のこの局面の範囲内の化合物の特定の例は、X2がアミノ基である、表3Aおよび6Aに開示される化合物、または上のA.およびF−I.に記載されるようなそれらのバリエーションに対応する。
G. XaおよびXbのうちの少なくとも1つがCHFまたはCF2である式(IA)の化合物
本開示の別の実施形態に従って、化合物は、XaおよびXbのうちの少なくとも1つがCHFまたはCF2であり、XaおよびXbのうちの他方がCHF、CF2、またはCH2であり、XcがCH2である式(IA)のものである。従って、この実施形態の化合物は、式(5):
本開示の別の実施形態に従って、化合物は、XaおよびXbのうちの少なくとも1つがCHFまたはCF2であり、XaおよびXbのうちの他方がCHF、CF2、またはCH2であり、XcがCH2である式(IA)のものである。従って、この実施形態の化合物は、式(5):
(式中、
XaおよびXbのうちの少なくとも1つは、CHFまたはCF2であり、他方は、CHF、CF2、またはCH2であり;
Yは、CH2、O、またはSであり;
X4は、水素またはハロゲンであり;
Rは、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルケニル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、ここでR基は、−S(O)N(RA)−、−NRAS(O)−、−SO2N(RA)−、−NRASO2−、−C(O)N(RA)−、もしくは−NRAC(O)−によって中断され、および/または−S(O)NRARB、−NRAS(O)RB、−SO2NRARB、−NRASO2RB、−C(O)NRARB、もしくは−NRAC(O)RBによって終端し、ここで各RAおよびRB
は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルキルヘテロアリールアルキルから選択され;そして
X2は、下に開示される通りである)
によって表され得るか、またはその薬学的に受容可能な塩であり得る。
1つの実施形態において、YはOである。
別の実施形態において、Yは、CH2またはOである。
別の実施形態において、Yは、CH2またはSである。
別の実施形態において、Yは、OまたはSである。
G−I.本開示のいくつかの実施形態において、X2はハロゲンである。表8Aは、この実施形態の中の化合物の特定の例を列挙する。描かれるような構造の各々において、X2はIであり、X4はHである。しかし、X2がF、Cl、またはBrである対応する構造は、本開示の範囲内である。表8Aにおける構造の各々において、YはSである。しかし、YがCH2もしくはOであり、そして/またはX4がF、Cl、Br、もしくはIである対応する構造も、本開示の範囲内である。表8Aにおける構造の各々において、XbはCHFであり、XaはCH2である。しかし、XaがCHFでXbがCH2であるか、XaがCF2でXbがCH2であるか、XbがCF2でXaがCH2であるか、XaがCHFでXbがCF2であるか、XbがCHFでXaがCF2であるか、XaがCHFでXbがCHFであるか、またはXaがCF2でXbがCF2である対応する構造も、本開示の範囲内である。さらに、表8Aにおける構造の各々に関して、X2がF、Cl、またはBrであり、YがCH2またはOであり、XaがCHFでXbがCH2であるか、XaがCF2でXbがCH2であるか、XbがCF2でXaがCH2であるか、XaがCHFでXbがCF2であるか、XbがCHFでXaがCF2であるか、XaがCHFでXbがCHFであるか、またはXaがCF2でXbがCF2である対応する構造も、本開示の範囲内である。
表10Aは、X2がハロゲンであり、X4がハロゲンである特定の例を列挙する。描かれるような構造の各々において、X2はIであり、X4はFである。しかし、X4がH、Cl、Br、またはIである対応する構造は、本開示の範囲内である。表10Aにおける構造の各々において、YはCH2である。しかし、YがSもしくはOであり、そして/またはX2がF、Cl、もしくはBrである対応する構造も、本開示の範囲内である。表10Aにおける構造の各々において、XbはCHFであり、XaはCH2である。しかし、
XaがCHFでXbがCH2であるか、XaがCF2でXbがCH2であるか、XbがCF2でXaがCH2であるか、XaがCHFでXbがCF2であるか、XbがCHFでXaがCF2であるか、XaがCHFでXbがCHFであるか、またはXaがCF2でXbがCF2である対応する構造も、本開示の範囲内である。さらに、表10Aにおける構造の各々に関して、X4がH、Cl、Br、またはIであり、YがSまたはOであり、XaがCHFでXbがCH2であるか、XaがCF2でXbがCH2であるか、XbがCF2でXaがCH2であるか、XaがCHFでXbがCF2であるか、XbがCHFでXaがCF2であるか、XaがCHFでXbがCHFであるか、またはXaがCF2でXbがCF2である対応する構造も、本開示の範囲内である。
XaがCHFでXbがCH2であるか、XaがCF2でXbがCH2であるか、XbがCF2でXaがCH2であるか、XaがCHFでXbがCF2であるか、XbがCHFでXaがCF2であるか、XaがCHFでXbがCHFであるか、またはXaがCF2でXbがCF2である対応する構造も、本開示の範囲内である。さらに、表10Aにおける構造の各々に関して、X4がH、Cl、Br、またはIであり、YがSまたはOであり、XaがCHFでXbがCH2であるか、XaがCF2でXbがCH2であるか、XbがCF2でXaがCH2であるか、XaがCHFでXbがCF2であるか、XbがCHFでXaがCF2であるか、XaがCHFでXbがCHFであるか、またはXaがCF2でXbがCF2である対応する構造も、本開示の範囲内である。
G−II.本開示のいくつかの実施形態において、X2は、必要に応じて置換されたアリールである。本開示のこの局面の範囲内の化合物の特定の例は、X2が必要に応じて置換されたアリールである表8Aおよび10Aに開示される化合物、または上のA.、G.およびG−I.に記載されるようなそれらのバリエーションに対応し、そのアリールには、ピラゾリル、1H−ピラゾール−3−イル、オキサゾリル、オキサゾール−2−イル、チアゾリル、チアゾール−2−イル、フラニル、フラン−2−イル、および5−メチルフラン−2−イルが挙げられるが、これらに限定されない。
G−III.本開示のいくつかの実施形態において、X2は、アルキニル基、例えば、エチニル、1−プロパ−1−イニル、および3−プロパ−1−イニルである。本開示のこの局面の範囲内の化合物の特定の例は、X2がアルキニル基である、表8Aおよび10Aに開示される化合物、または上のA.、G.およびG−I.に記載されるようなそれらのバリエーションに対応する。
G−IV.本開示のいくつかの実施形態において、X2は、アミノ基、すなわち、−NR1R2であり、ここでR1およびR2は、それぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはアルキルヘテロアリールアルキルである。本開示のこの局面の範囲内の化合物の特定の例は、X2がアミノ基である、表8Aおよび10Aに開示される化合物、または上のA.、G.およびG−I.に記載されるようなそれらのバリエーションに対応する。
H. XaおよびXbがそれぞれOである式(IB)の化合物
本開示の別の実施形態に従って、化合物は、XaおよびXbの各々がOであり、XcおよびXdの各々がCH2である式(IB)のものである。従って、この実施形態の化合物は、式(6):
本開示の別の実施形態に従って、化合物は、XaおよびXbの各々がOであり、XcおよびXdの各々がCH2である式(IB)のものである。従って、この実施形態の化合物は、式(6):
(式中、
Yは、CH2、O、またはSであり;
X4は、水素またはハロゲンであり;
Rは、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルケニル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、ここでR基は、−S(O)N(RA)−、−NRAS(O)−、−SO2N(RA)−、−NRASO2−、−C(O)N(RA)−、もしくは−NRAC(O)−によって中断され、および/または−S(O)NRARB、−NRAS(O)RB、−SO2NRARB、−NRASO2RB、−C(O)NRARB、または−NRAC(O)RBによって終端し、ここで各RAおよびRBは、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルキルヘテロアリールアルキルから選択され;そして
X2は、下に開示される通りである)
によって表され得るか、またはその薬学的に受容可能な塩であり得る。
1つの実施形態において、YはOである。
別の実施形態において、Yは、CH2またはOである。
別の実施形態において、Yは、CH2またはSである。
別の実施形態において、Yは、OまたはSである。
H−I.本開示のいくつかの実施形態において、X2はハロゲンである。表11Aは、この実施形態の中の化合物の特定の例を列挙する。描かれるような構造の各々において、X2はIであり、X4はHである。しかし、X2がF、Cl、またはBrである対応する構造は、本開示の範囲内である。表11Aにおける構造の各々において、YはSである。しかし、YがCH2もしくはOであり、そして/またはX4がF、Cl、Br、もしくはIである対応する構造も、本開示の範囲内である。さらに、表11Aにおける構造の各々に関して、X2がF、Cl、またはBrであり、YがCH2またはOである対応する構造も、本開示の範囲内である。
H−II.本開示のいくつかの実施形態において、X2は、必要に応じて置換されたアリールである。本開示のこの局面の範囲内の化合物の特定の例は、X2が必要に応じて置換されたアリールである表11Aに開示される化合物、または上のA.、H.およびH−I.に記載されるようなそれらのバリエーションに対応し、そのアリールには、ピラゾリル、1H−ピラゾール−3−イル、オキサゾリル、オキサゾール−2−イル、チアゾリル、チアゾール−2−イル、フラニル、フラン−2−イル、および5−メチルフラン−2−イルが挙げられるが、これらに限定されない。
H−III.本開示のいくつかの実施形態において、X2は、アルキニル基、例えば、エチニル、1−プロパ−1−イニル、および3−プロパ−1−イニルである。本開示のこの局面の範囲内の化合物の特定の例は、X2がアルキニル基である、表11Aに開示される化合物、または上のA.、H.およびH−I.に記載されるようなそれらのバリエーションに対応する。
H−IV.本開示のいくつかの実施形態において、X2は、アミノ基、すなわち、−NR1R2であり、ここでR1およびR2は、それぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはアルキルヘテロアリールアルキルである。本開示のこの局面の範囲内の化合物の特定の例は、X2がアミノ基である、表11Aに開示される化合物、または上のA.、H.およびH−I.に記載されるようなそれらのバリエーションに対応する。
J.さらなる実施形態
以下の実施形態の各々は、式(IA)および(IB)の化合物に関し、特に、式(1)〜(6)の化合物の適切な実施形態C−1〜H−IVの各々に関する。
以下の実施形態の各々は、式(IA)および(IB)の化合物に関し、特に、式(1)〜(6)の化合物の適切な実施形態C−1〜H−IVの各々に関する。
1つの実施形態において、YはCH2である。別の実施形態において、YはSである。
別の実施形態において、X4はHである。別の実施形態において、X4はハロゲンである。別の実施形態において、X4は、F、Cl、またはBrである。別の実施形態において、X4は、F、Cl、またはIである。別の実施形態において、X4は、F、Br、またはIである。別の実施形態において、X4はCl、Br、またはIである。別の実施形態において、X4は、FまたはIである。別の実施形態において、X4は、FまたはBrである。別の実施形態において、X4は、FまたはClである。別の実施形態において、X4は、ClまたはIである。別の実施形態において、X4は、ClまたはBrである。別の実施形態において、X4は、BrまたはIである。別の実施形態において、X4はFである。別の実施形態において、X4はClである。別の実施形態において、X4はBrである。別の実施形態において、X4はIである。別の実施形態において、X4は、H、F、Cl、またはBrである。別の実施形態において、X4は、H、F、Cl、またはIである。別の実施形態において、X4は、H、F、Br、またはIである。別の実施形態において、X4は、H、Cl、Br、またはIである。別の実施形態において、X4は、H、F、またはIである。別の実施形態において、X4は、H、F、またはBrである。別の実施形態において、X4は、H、F、またはClである。別の実施形態において、X4は、H、Cl、またはIである。別の実施形態において、X4は、H、Cl、またはBrである。別の実施形態において、X4は、H、Br、またはIである。別の実施形態において、X4は、HまたはFである。別の実施形態において、X4は、HまたはClである。別の実施形態において、X4は、HまたはBrである。別の実施形態において、X4は、HまたはIである。
別の実施形態において、X2は、ハロゲン、アリール、またはアルキニルである。別の実施形態において、X2は、ハロゲン、アリール、またはアミノである。別の実施形態において、X2は、ハロゲン、アルキニル、またはアミノである。別の実施形態において、X2はアリール、アルキニル、またはアミノである。別の実施形態において、X2は、ハロゲンまたはアミノである。別の実施形態において、X2は、ハロゲン、またはアルキニルである。別の実施形態において、X2は、ハロゲンまたはアリールである。別の実施形態において、X2はハロゲンである。別の実施形態において、X2はアリールである。別
の実施形態において、X2はアルキニルである。別の実施形態において、X2はアミノである。別の実施形態において、X2は、ハロゲン、ヘテロアリール、アルキニル、またはアミノである。別の実施形態において、X2は、ハロゲン、ヘテロアリール、またはアルキニルである。別の実施形態において、X2は、ハロゲン、ヘテロアリール、またはアミノである。別の実施形態において、X2は、ヘテロアリール、アルキニル、またはアミノである。別の実施形態において、X2は、ハロゲンまたはヘテロアリールである。別の実施形態において、X2は、ヘテロアリールである。別の実施形態において、X2は、アルキル置換されたヘテロアリールである。別の実施形態において、X2は、C1〜C6アルキル置換されたヘテロアリールである。別の実施形態において、X2は、メチル置換されたヘテロアリール、エチル置換されたヘテロアリール、n−プロピル置換されたヘテロアリール、またはイソプロピル置換されたヘテロアリールである。別の実施形態において、X2は、メチル置換されたヘテロアリールまたはエチル置換されたヘテロアリールである。別の実施形態において、X2は、メチル置換されたヘテロアリールである。別の実施形態において、X2は、エチル置換されたヘテロアリールである。
の実施形態において、X2はアルキニルである。別の実施形態において、X2はアミノである。別の実施形態において、X2は、ハロゲン、ヘテロアリール、アルキニル、またはアミノである。別の実施形態において、X2は、ハロゲン、ヘテロアリール、またはアルキニルである。別の実施形態において、X2は、ハロゲン、ヘテロアリール、またはアミノである。別の実施形態において、X2は、ヘテロアリール、アルキニル、またはアミノである。別の実施形態において、X2は、ハロゲンまたはヘテロアリールである。別の実施形態において、X2は、ヘテロアリールである。別の実施形態において、X2は、アルキル置換されたヘテロアリールである。別の実施形態において、X2は、C1〜C6アルキル置換されたヘテロアリールである。別の実施形態において、X2は、メチル置換されたヘテロアリール、エチル置換されたヘテロアリール、n−プロピル置換されたヘテロアリール、またはイソプロピル置換されたヘテロアリールである。別の実施形態において、X2は、メチル置換されたヘテロアリールまたはエチル置換されたヘテロアリールである。別の実施形態において、X2は、メチル置換されたヘテロアリールである。別の実施形態において、X2は、エチル置換されたヘテロアリールである。
別の実施形態において、X2は、F、Cl、またはBrである。別の実施形態において、X2は、F、Cl、またはIである。別の実施形態において、X2は、F、Br、またはIである。別の実施形態において、X2は、Cl、Br、またはIである。別の実施形態において、X2は、FまたはIである。別の実施形態において、X2は、FまたはBrである。別の実施形態において、X2は、FまたはClである。別の実施形態において、X2は、ClまたはIである。別の実施形態において、X2は、ClまたはBrである。別の実施形態において、X2は、BrまたはIである。別の実施形態において、X2はFである。別の実施形態において、X2はClである。別の実施形態において、X2はBrである。別の実施形態において、X2はIである。
別の実施形態において、X2は、必要に応じて置換されたヘテロアリールである。別の実施形態において、X2は、非置換のヘテロアリールである。別の実施形態において、X2は、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、5−メチルオキサゾール−2−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、1H−イミダゾ−2−イル、1H−イミダゾ−4−イル、または1H−イミダゾ−5−イルである。別の実施形態において、X2は、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、または5−メチルオキサゾール−2−イルである。別の実施形態において、X2は、フラン−2−イル、フラン−3−イル、または5−メチルフラン−2−イルである。別の実施形態において、X2は、1H−ピラゾール−2−イル、または1H−ピラゾール−3−イルである。別の実施形態において、X2は、チアゾール−2−イル、または5−メチルチアゾール−2−イルである。別の実施形態において、X2は、オキサゾール−2−イル、または5−メチルオキサゾール−2−イルである。別の実施形態において、X2は、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、1H−イミダゾ−2−イル、1H−イミダゾ−4−イル、または1H−イミダゾ−5−イルである。別の実施形態において、X2は、チオフェン−2−イル、またはチオフェン−3−イルである。別の実施形態において、X2は、1H−イミダゾ−2−イル、1H−イミダゾ−4−イル、または1H−イミダゾ−5−イルである。
別の実施形態において、X2は、エチニル、プロピニル、またはブチニルである。別の実施形態において、X2は、エチニルまたはプロピニルである。別の実施形態において、X2は、エチニルまたはブチニルである。別の実施形態において、X2は、プロピニルまたはブチニルである。別の実施形態において、X2はエチニルである。別の実施形態にお
いて、X2はプロピニルである。別の実施形態において、X2はブチニルである。
いて、X2はプロピニルである。別の実施形態において、X2はブチニルである。
別の実施形態において、X2は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、またはシクロプロピルアミノである。別の実施形態において、X2は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノである。別の実施形態において、X2は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはシクロプロピルアミノである。別の実施形態において、X2は、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、またはシクロプロピルアミノである。別の実施形態において、X2は、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、またはシクロプロピルアミノである。別の実施形態において、X2は、ジメチルアミノまたはジエチルアミノである。別の実施形態において、X2は、ジメチルアミノまたはメチルエチルアミノである。別の実施形態において、X2は、ジメチルアミノまたはシクロプロピルアミノである。別の実施形態において、X2は、ジエチルアミノまたはメチルエチルアミノである。別の実施形態において、X2は、ジエチルアミノ、またはシクロプロピルアミノである。別の実施形態において、X2は、メチルエチルアミノまたはシクロプロピルアミノである。別の実施形態において、X2は、ジメチルアミノである。別の実施形態において、X2は、ジエチルアミノである。別の実施形態において、X2は、メチルエチルアミノである。別の実施形態において、X2は、シクロプロピルアミノである。
別の実施形態において、X2は、Br、I、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、5−メチルオキサゾール−2−イル、エチニル、プロピニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノである。別の実施形態において、X2は、I、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノである。別の実施形態において、X2は、Br、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノである。別の実施形態において、X2は、I、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノである。別の実施形態において、X2は、Br、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノである。別の実施形態において、X2は、I、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノである。別の実施形態において、X2は、Br、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノである。別の実施形態において、X2は、I、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、エチニル、またはジメチルアミノである。別の実施形態において、X2は、Br、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、エチニル、またはジメチルアミノである。別の実施形態において、X2は、I、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノである。別の実施形態において、X2は、Br、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノである。別の実施形態において、X2は、I、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノである。別の実施形態において、X2は、Br、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノである。別の実施形態において、X2は、I、オキサゾール−2−イル、5−メチルオキサゾール−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノである。別の実施形態において、X2は、Br、オキサゾール−2−イル、5−メチルオキサゾール−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノである。別の実施形態において、X2は、I、オキサゾール−2−イル、5−メチルオキサゾー
ル−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノである。別の実施形態において、X2は、Br、オキサゾール−2−イル、5−メチルオキサゾール−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノである。
ル−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノである。別の実施形態において、X2は、Br、オキサゾール−2−イル、5−メチルオキサゾール−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノである。
別の実施形態において、X2は、ハロゲン、アリール、またはアルキニルであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、ハロゲン、アリール、またはアミノであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、ハロゲン、アルキニル、またはアミノであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、アリール、アルキニル、またはアミノであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、ハロゲンまたはアミノであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、ハロゲンまたはアルキニルであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、ハロゲンまたはアリールであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、ハロゲンであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、アリールであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、アルキニルであり、YはSである。別の実施形態において、X2はアミノであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、ハロゲン、ヘテロアリール、アルキニル、またはアミノであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、ハロゲン、ヘテロアリール、またはアルキニルであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、ハロゲン、ヘテロアリール、またはアミノであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、ヘテロアリール、アルキニル、またはアミノであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、ハロゲンまたはヘテロアリールであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、ヘテロアリールであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、アルキル置換されたヘテロアリールであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、C1〜C6アルキル置換されたヘテロアリールであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、メチル置換されたヘテロアリール、エチル置換されたヘテロアリール、n−プロピル置換されたヘテロアリール、またはイソプロピル置換されたヘテロアリールであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、メチル置換されたヘテロアリールまたはエチル置換されたヘテロアリールであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、メチル置換されたヘテロアリールであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、エチル置換されたヘテロアリールであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、Br、I、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、5−メチルオキサゾール−2−イル、エチニル、プロピニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、I、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、Br、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、I、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、Br、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、I、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、Br、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、I、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、Br、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、YはSである。別
の実施形態において、X2は、I、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、Br、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、I、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、Br、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、I、オキサゾール−2−イル、5−メチルオキサゾール−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、Br、オキサゾール−2−イル、5−メチルオキサゾール−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、I、オキサゾール−2−イル、5−メチルオキサゾール−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、Br、オキサゾール−2−イル、5−メチルオキサゾール−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、YはSである。
の実施形態において、X2は、I、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、Br、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、I、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、Br、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、I、オキサゾール−2−イル、5−メチルオキサゾール−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、Br、オキサゾール−2−イル、5−メチルオキサゾール−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、I、オキサゾール−2−イル、5−メチルオキサゾール−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、Br、オキサゾール−2−イル、5−メチルオキサゾール−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、YはSである。
別の実施形態において、X2は、ハロゲン、アリール、またはアルキニルであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、ハロゲン、アリール、またはアミノであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、ハロゲン、アルキニル、またはアミノであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、アリール、アルキニル、またはアミノであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、ハロゲンまたはアミノであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、ハロゲンまたはアルキニルであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、ハロゲンまたはアリールであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、ハロゲンであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2はアリールであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2はアルキニルであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2はアミノであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、ハロゲン、ヘテロアリール、アルキニル、またはアミノであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、ハロゲン、ヘテロアリール、またはアルキニルであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、ハロゲン、ヘテロアリール、またはアミノであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、ヘテロアリール、アルキニル、またはアミノであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、ハロゲンまたはヘテロアリールであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2はヘテロアリールであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、アルキル置換されたヘテロアリールであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、C1〜C6アルキル置換されたヘテロアリールであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、メチル置換されたヘテロアリール、エチル置換されたヘテロアリール、n−プロピル置換されたヘテロアリール、またはイソプロピル置換されたヘテロアリールであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、メチル置換されたヘテロアリールまたはエチル置換されたヘテロアリールであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、メチル置換されたヘテロアリールであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、エチル置換されたヘテロアリールであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、Br、I、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、5−メチルオキサゾール−2−イル、エチニル、プロピニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、I、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル、エチニル、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、Br、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、I、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、Br、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、I、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、Br、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、I、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、Br、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、I、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、Br、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、I、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、Br、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、I、オキサゾール−2−イル、5−メチルオキサゾール−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、Br、オキサゾール−2−イル、5−メチルオキサゾール−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、I、オキサゾール−2−イル、5−メチルオキサゾール−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、Br、オキサゾール−2−イル、5−メチルオキサゾール−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、YはCH2である。
チルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、Br、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、I、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、Br、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、I、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、Br、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、I、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、Br、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、I、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、Br、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、I、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、Br、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、I、オキサゾール−2−イル、5−メチルオキサゾール−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、Br、オキサゾール−2−イル、5−メチルオキサゾール−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、I、オキサゾール−2−イル、5−メチルオキサゾール−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、Br、オキサゾール−2−イル、5−メチルオキサゾール−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、YはCH2である。
別の実施形態において、X4はHであり、YはSである。別の実施形態において、X4は、ハロゲンであり、YはSである。別の実施形態において、X4は、F、Cl、またはBrであり、YはSである。別の実施形態において、X4は、F、Cl、またはIであり、YはSである。別の実施形態において、X4は、F、Br、またはIであり、YはSである。別の実施形態において、X4は、Cl、Br、またはIであり、YはSである。別の実施形態において、X4は、FまたはIであり、YはSである。別の実施形態において、X4は、FまたはBrであり、YはSである。別の実施形態において、X4は、FまたはClであり、YはSである。別の実施形態において、X4は、ClまたはIであり、YはSである。別の実施形態において、X4は、ClまたはBrであり、YはSである。別の実施形態において、X4は、BrまたはIであり、YはSである。別の実施形態において、X4はFであり、YはSである。別の実施形態において、X4はClであり、YはSである。別の実施形態において、X4はBrであり、YはSである。別の実施形態において、X4はIであり、YはSである。
別の実施形態において、X4は、H、F、Cl、またはBrであり、YはSである。別の実施形態において、X4は、H、F、Cl、またはIであり、YはSである。別の実施形態において、X4は、H、F、Br、またはIであり、YはSである。別の実施形態に
おいて、X4は、H、Cl、Br、またはIであり、YはSである。別の実施形態において、X4は、H、F、またはIであり、YはSである。別の実施形態において、X4は、H、F、またはBrであり、YはSである。別の実施形態において、X4は、H、F、またはClであり、YはSである。別の実施形態において、X4は、H、Cl、またはIであり、YはSである。別の実施形態において、X4は、H、Cl、またはBrであり、YはSである。別の実施形態において、X4は、H、Br、またはIであり、YはSである。別の実施形態において、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X4は、HまたはClであり、YはSである。別の実施形態において、X4は、HまたはBrであり、YはSである。別の実施形態において、X4は、HまたはIであり、YはSである。
おいて、X4は、H、Cl、Br、またはIであり、YはSである。別の実施形態において、X4は、H、F、またはIであり、YはSである。別の実施形態において、X4は、H、F、またはBrであり、YはSである。別の実施形態において、X4は、H、F、またはClであり、YはSである。別の実施形態において、X4は、H、Cl、またはIであり、YはSである。別の実施形態において、X4は、H、Cl、またはBrであり、YはSである。別の実施形態において、X4は、H、Br、またはIであり、YはSである。別の実施形態において、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X4は、HまたはClであり、YはSである。別の実施形態において、X4は、HまたはBrであり、YはSである。別の実施形態において、X4は、HまたはIであり、YはSである。
別の実施形態において、X4はHであり、YはCH2である。別の実施形態において、X4は、ハロゲンであり、YはCH2である。別の実施形態において、X4は、F、Cl、またはBrであり、YはCH2である。別の実施形態において、X4は、F、Cl、またはIであり、YはCH2である。別の実施形態において、X4は、F、Br、またはIであり、YはCH2である。別の実施形態において、X4は、Cl、Br、またはIであり、YはCH2である。別の実施形態において、X4は、FまたはIであり、YはCH2である。別の実施形態において、X4は、FまたはBrであり、YはCH2である。別の実施形態において、X4は、FまたはClであり、YはCH2である。別の実施形態において、X4は、ClまたはIであり、YはCH2である。別の実施形態において、X4は、ClまたはBrであり、YはCH2である。別の実施形態において、X4は、BrまたはIであり、YはCH2である。別の実施形態において、X4はFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X4はClであり、YはCH2である。別の実施形態において、X4はBrであり、YはCH2である。別の実施形態において、X4はIであり、YはCH2である。
別の実施形態において、X4は、H、F、Cl、またはBrであり、YはCH2である。別の実施形態において、X4は、H、F、Cl、またはIであり、YはCH2である。別の実施形態において、X4は、H、F、Br、またはIであり、YはCH2である。別の実施形態において、X4は、H、Cl、Br、またはIであり、YはCH2である。別の実施形態において、X4は、H、F、またはIであり、YはCH2である。別の実施形態において、X4は、H、F、またはBrであり、YはCH2である。別の実施形態において、X4は、H、F、またはClであり、YはCH2である。別の実施形態において、X4は、H、Cl、またはIであり、YはCH2である。別の実施形態において、X4は、H、Cl、またはBrであり、YはCH2である。別の実施形態において、X4は、H、Br、またはIであり、YはCH2である。別の実施形態において、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X4は、HまたはClであり、YはCH2である。別の実施形態において、X4は、HまたはBrであり、YはCH2である。別の実施形態において、X4は、HまたはIであり、YはCH2である。
別の実施形態において、X2は、ハロゲン、アリール、またはアルキニルであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、ハロゲン、アリール、またはアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、ハロゲン、アルキニル、またはアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、アリール、アルキニル、またはアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、ハロゲンまたはアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、ハロゲンまたはアルキニルであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、ハロゲンまたはアリールであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、ハロゲンであり、X4
は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2はアリールであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、アルキニルであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2はアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、ハロゲン、ヘテロアリール、アルキニル、またはアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、ハロゲン、ヘテロアリール、またはアルキニルであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、ハロゲン、ヘテロアリール、またはアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、ヘテロアリール、アルキニル、またはアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、ハロゲンまたはヘテロアリールであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、ヘテロアリールであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、アルキル置換されたヘテロアリールであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、C1〜C6アルキル置換されたヘテロアリールであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、メチル置換されたヘテロアリール、エチル置換されたヘテロアリール、n−プロピル置換されたヘテロアリール、またはイソプロピル置換されたヘテロアリールであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、メチル置換されたヘテロアリールまたはエチル置換されたヘテロアリールであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、メチル置換されたヘテロアリールであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、エチル置換されたヘテロアリールであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、Br、I、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、5−メチルオキサゾール−2−イル、エチニル、プロピニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、I、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、Br、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、I、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、Br、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、I、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、Br、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、I、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、Br、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、I、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、Br、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、
エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、I、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、Br、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、I、オキサゾール−2−イル、5−メチルオキサゾール−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、Br、オキサゾール−2−イル、5−メチルオキサゾール−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、I、オキサゾール−2−イル、5−メチルオキサゾール−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、Br、オキサゾール−2−イル、5−メチルオキサゾール−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。
は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2はアリールであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、アルキニルであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2はアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、ハロゲン、ヘテロアリール、アルキニル、またはアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、ハロゲン、ヘテロアリール、またはアルキニルであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、ハロゲン、ヘテロアリール、またはアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、ヘテロアリール、アルキニル、またはアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、ハロゲンまたはヘテロアリールであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、ヘテロアリールであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、アルキル置換されたヘテロアリールであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、C1〜C6アルキル置換されたヘテロアリールであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、メチル置換されたヘテロアリール、エチル置換されたヘテロアリール、n−プロピル置換されたヘテロアリール、またはイソプロピル置換されたヘテロアリールであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、メチル置換されたヘテロアリールまたはエチル置換されたヘテロアリールであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、メチル置換されたヘテロアリールであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、エチル置換されたヘテロアリールであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、Br、I、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、5−メチルオキサゾール−2−イル、エチニル、プロピニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、I、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、Br、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、I、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、Br、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、I、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、Br、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、I、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、Br、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、I、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、Br、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、
エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、I、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、Br、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、I、オキサゾール−2−イル、5−メチルオキサゾール−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、Br、オキサゾール−2−イル、5−メチルオキサゾール−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、I、オキサゾール−2−イル、5−メチルオキサゾール−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。別の実施形態において、X2は、Br、オキサゾール−2−イル、5−メチルオキサゾール−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはSである。
別の実施形態において、X2は、ハロゲン、アリール、またはアルキニルであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、ハロゲン、アリール、またはアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、ハロゲン、アルキニル、またはアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、アリール、アルキニル、またはアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、ハロゲンまたはアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、ハロゲンまたはアルキニルであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、ハロゲンまたはアリールであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、ハロゲンであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、アリールであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、アルキニルであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2はアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、ハロゲン、ヘテロアリール、アルキニル、またはアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、ハロゲン、ヘテロアリール、またはアルキニルであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、ハロゲン、ヘテロアリール、またはアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、ヘテロアリール、アルキニル、またはアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、ハロゲンまたはヘテロアリールであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、ヘテロアリールであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、アルキル置換されたヘテロアリールであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、C1〜C6アルキル置換されたヘテロアリールであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、メチル置換されたヘテロアリール、エチル置換されたヘテロアリール、n−プロピル置換されたヘテロアリール、またはイソプロピル置換されたヘテロアリールであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、メチル置換されたヘテロアリールまたはエチル置換されたヘテロアリールであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、メチル置換されたヘテロアリールであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、エチル置換されたヘテロアリールであり、X4は、
HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、Br、I、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、5−メチルオキサゾール−2−イル、エチニル、プロピニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、I、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、Br、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、I、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、Br、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、I、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、Br、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、I、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、Br、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、I、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、Br、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、I、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、Br、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、I、オキサゾール−2−イル、5−メチルオキサゾール−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、Br、オキサゾール−2−イル、5−メチルオキサゾール−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、I、オキサゾール−2−イル、5−メチルオキサゾール−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、Br、オキサゾール−2−イル、5−メチルオキサゾール−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。
HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、Br、I、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、5−メチルオキサゾール−2−イル、エチニル、プロピニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、I、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、Br、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、I、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、Br、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、I、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、Br、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、I、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、Br、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、I、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、Br、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、I、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、Br、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、I、オキサゾール−2−イル、5−メチルオキサゾール−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、Br、オキサゾール−2−イル、5−メチルオキサゾール−2−イル、エチニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはメチルエチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、I、オキサゾール−2−イル、5−メチルオキサゾール−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。別の実施形態において、X2は、Br、オキサゾール−2−イル、5−メチルオキサゾール−2−イル、エチニル、またはジメチルアミノであり、X4は、HまたはFであり、YはCH2である。
スルホンアミド構造を含むR基の各々に関連して、スルホンアミドが逆の配向を有する対応する構造、またはRがスルフィンアミドもしくはアミド(いずれかの配向の各々)を含む対応する構造は、あたかも各々が本明細書中に明確に開示されるかのように、本開示の範囲内である。スルフィンアミド構造を含むR基の各々に関連して、スルフィンアミド
が逆の配向を有する対応する構造、またはRがスルホンアミドもしくはアミド(いずれかの配向の各々)を含む対応する構造は、あたかも各々が本明細書中に明確に開示されるかのように、本開示の範囲内である。アミド構造を含むR基の各々に関連して、アミドが逆の配向を有する対応する構造、またはRがスルホンアミドもしくはスルフィンアミド(いずれかの配向の各々)を含む対応する構造は、あたかも各々が本明細書中に明確に開示されるかのように、本開示の範囲内である。従って、例として、各例において、R基が−SO2N(RA)−構造を含む化合物の開示はまた、R基が、−SO2N(RA)−構造の代わりに、−NRASO2−、−S(O)N(RA)−、−NRAS(O)−、−C(O)N(RA)−、または−NRAC(O)−構造を含む化合物の開示として考えられるべきである。
が逆の配向を有する対応する構造、またはRがスルホンアミドもしくはアミド(いずれかの配向の各々)を含む対応する構造は、あたかも各々が本明細書中に明確に開示されるかのように、本開示の範囲内である。アミド構造を含むR基の各々に関連して、アミドが逆の配向を有する対応する構造、またはRがスルホンアミドもしくはスルフィンアミド(いずれかの配向の各々)を含む対応する構造は、あたかも各々が本明細書中に明確に開示されるかのように、本開示の範囲内である。従って、例として、各例において、R基が−SO2N(RA)−構造を含む化合物の開示はまた、R基が、−SO2N(RA)−構造の代わりに、−NRASO2−、−S(O)N(RA)−、−NRAS(O)−、−C(O)N(RA)−、または−NRAC(O)−構造を含む化合物の開示として考えられるべきである。
特定のR基としては、限定されることなく、
2−エタンスルホン酸イソプロピルアミド、すなわち、
2−エタンスルホン酸イソプロピルアミド、すなわち、
本明細書中に開示される構造のX4基の各々に関して、X4が水素、フルオロ基、または他のハロゲンである対応する構造は、あたかも各々が、本明細書中に特に開示されてい
るかのように本開示の範囲内である。
るかのように本開示の範囲内である。
本発明のさらなる局面において、上に記載される化合物の各々は、X2が、撮像ツールとして有用である放射標識としての使用のためのヨウ素(例えば、124Iまたは131I)によって置き換えられ得る脱離基である前駆体化合物として作製され得る。例示的な脱離基としては、限定されることなく、トリアルキルスズ(例えば、トリメチルスズまたはトリブチルスズ)、トリアルキルケイ素、トリアルキルゲラニウム、またはトリアルキルスズのフルオラス(fluorus)類似体、例えば、−Sn(CH2CH2(CF2)5CF3)3、アリールボロン酸、タリウムトリフルオロアセテート(thalium
trifluroacetates)、トリアジン、および金属化されたアレーンが挙げられる。放射性ヨウ素処理のための技術は、例えば、Seevers,et al.Chem.Rev.,1982,82(6),pp575−590、およびMcIntee
et al.,J.Org.Chem.2008,73,8236−8243から、当該分野において周知であり、それらは、本明細書中で参考として援用される。
trifluroacetates)、トリアジン、および金属化されたアレーンが挙げられる。放射性ヨウ素処理のための技術は、例えば、Seevers,et al.Chem.Rev.,1982,82(6),pp575−590、およびMcIntee
et al.,J.Org.Chem.2008,73,8236−8243から、当該分野において周知であり、それらは、本明細書中で参考として援用される。
X2が脱離基である前駆体化合物は、撮像マーカーとして、使用直前の時点において、放射標識されたX2置換基、例えば、124Iまたは131Iの付加のための試薬として、またはキット中に提供される。前駆体は、それ自体が放射性ではないので、使用前に容易に輸送され、保存されるが、それは、標識された撮像マーカーへ容易に変換される。
別の実施形態において、薬学的組成物は、当該分野において公知である方法によって、式(IA)または(IB)の化合物および薬学的に受容可能なキャリアから形成される。従って、別の実施形態は、式(IA)または(IB)の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。そのような組成物は、がん、または神経変性障害を処置または予防するために、例えば、それを必要としている患者において有用である。
別の実施形態は、がん、または神経変性障害を処置または予防するための方法に関し、上記方法は、治療上有効な量の、式(IA)および/または(IB)の化合物を、それを必要としている患者に投与することを含む。別の実施形態は、がん、または神経変性障害を処置または予防するための方法に関し、上記方法は、治療上有効な量の、式(IA)および/または(IB)の化合物を含む薬学的組成物を、それを必要としている患者に投与することを含む。別の実施形態は、がん、または神経変性障害を処置するための方法に関し、上記方法は、治療上有効な量の、式(IA)および/または(IB)の化合物を、それを必要としている患者に投与することを含む。別の実施形態は、がん、または神経変性障害を処置するための方法に関し、上記方法は、治療上有効な量の、式(IA)および/または(IB)の化合物を含む薬学的組成物を、それを必要としている患者に投与することを含む。別の実施形態は、がん、または神経変性障害を予防するための方法に関し、上記方法は、治療上有効な量の、式(IA)および/または(IB)の化合物を、それを必要としている患者に投与することを含む。別の実施形態は、がん、または神経変性障害を予防するための方法に関し、上記方法は、治療上有効な量の、式(IA)および/または(IB)の化合物を含む薬学的組成物を、それを必要としている患者に投与することを含む。別の実施形態は、がん、もしくは神経変性障害を処置するために、またはがん、もしくは神経変性障害を予防するために有用である医薬の製造における式(IA)または(IB)の化合物の使用に関する。
別の実施形態は、Hsp90の阻害のための方法に関し、上記方法は、Hsp90を、Hsp90の機能を阻害する量の、式(IA)または(IB)の化合物に接触させることを含む。Hsp90の機能を阻害する量の例示的な決定は、下の「Hsp90結合アッセイ」という題の実施例において提供される。1つの実施形態において、本明細書中に提供される「Hsp90結合アッセイ」によって決定されるIC50は、10μMよりも小さ
い。別の実施形態において、本明細書中に提供される「Hsp90結合アッセイ」によって決定されるIC50は、1μMよりも小さい。別の実施形態において、本明細書中に提供される「Hsp90結合アッセイ」によって決定されるIC50は、≦0.1μMである。別の実施形態は、Hsp90の阻害のための薬学的組成物を製剤化することにおける式(IA)または(IB)の化合物の使用に関する。
い。別の実施形態において、本明細書中に提供される「Hsp90結合アッセイ」によって決定されるIC50は、1μMよりも小さい。別の実施形態において、本明細書中に提供される「Hsp90結合アッセイ」によって決定されるIC50は、≦0.1μMである。別の実施形態は、Hsp90の阻害のための薬学的組成物を製剤化することにおける式(IA)または(IB)の化合物の使用に関する。
以下の実施例は、本発明を理解することを助けるために明記され、本明細書中に記載され、特許請求される場合、本発明を特に限定すると解釈されるべきではない。当業者の範囲内である現在公知であるか、もしくは後に開発される全ての等価物の置換を含む本発明のバリエーション、および製剤化における変更、または実験的デザインにおける変更は、本明細書中に組み込まれる本発明の範囲内に入ると考えられるべきである。
4.実施例
下の特定の実施例は、本開示の例示的な化合物の合成に関する。
下の特定の実施例は、本開示の例示的な化合物の合成に関する。
合成方法:
−M1−M2−Rは、−S(O)NRARB、−NRAS(O)RB、−SO2NRARB、−NRASO2RB、−C(O)NRARB、または−NRAC(O)RBであり、ここで各RAおよびRBは、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルキルヘテロアリールアルキルから選択される。
−M1−M2−Rは、−S(O)NRARB、−NRAS(O)RB、−SO2NRARB、−NRASO2RB、−C(O)NRARB、または−NRAC(O)RBであり、ここで各RAおよびRBは、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルキルヘテロアリールアルキルから選択される。
スキーム1. S−リンカーアデニン誘導体の合成
スキーム2. 合成メチレンリンカーアデニン誘導体
(a)亜リン酸トリフェニル、ピリジン、マイクロ波;(b)HF−ピリジン、NaNO2;(c)NIS、アセトニトリル、室温;(d)Cs2CO3;(e)X2M、Pd(cat.)、DMF、50℃〜100℃
スキーム3. ピリジン誘導体の合成(このスキーム中のアミノ基としてのRおよびX2の定義は、上に記載される)
一般的な方法:
1Hおよび13C NMRスペクトルをBruker 500MHz機器において記録した。化学シフトを、内標準としてのTMSから低磁場のδ値(ppm)で報告する。1Hデータを以下のように報告する:化学シフト、多重度(s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、br=広幅、m=多重線(multuplet))、結合定数(Hz)、積分。13C化学シフトを、内標準としてのTMSから低磁場のδ値(ppm)で報告する。高分解能質量スペクトルを、Waters LCT Premier システムにおいて記録した。低分解能質量スペクトルを、エレクトロスプレーイオン化およびSQ検出器を備えるWaters Acquity Ultra Performance
LCにおいて得た。高性能液体クロマトグラフィー分析を、PDA、MicroMass ZQ、およびELSD検出器を備えるWaters Autopurificationシステム、ならびに逆相カラム(Waters X−Bridge C18、4.6×150mm、5μm)において実施した。
N−(3−(6−アミノ−8−(6−ヨード−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルスルファニル)−プリン−9−イル)−プロピル)−メタンスルホンアミド(WS34):
60mLのCH2Cl2中、2−ブロモエタンアンモニウムブロミド(2−bromoethaneamomium bromide)(2g、9.8mmol)の溶液に、ト
リエチルアミン(3.4mL、24.4mmol)を加えた。得られた混合物を、約25℃の温度で30分間撹拌し、次に0℃に冷却し、メタンスルホン酸クロリド(methanesulfonic chloride)(0.83mL、10.7mmol)を滴下して加え、1時間撹拌し続け、約25℃の温度に温め、約16時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮および乾燥させて、さらなる精製なく、N−(2−ブロモエチル)メタンスルホンアミドを得た。N−(3−ブロモプロピル)メタンスルホンアミドを同様の様式で調製した。
60mLのCH2Cl2中、2−ブロモエタンアンモニウムブロミド(2−bromoethaneamomium bromide)(2g、9.8mmol)の溶液に、ト
リエチルアミン(3.4mL、24.4mmol)を加えた。得られた混合物を、約25℃の温度で30分間撹拌し、次に0℃に冷却し、メタンスルホン酸クロリド(methanesulfonic chloride)(0.83mL、10.7mmol)を滴下して加え、1時間撹拌し続け、約25℃の温度に温め、約16時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮および乾燥させて、さらなる精製なく、N−(2−ブロモエチル)メタンスルホンアミドを得た。N−(3−ブロモプロピル)メタンスルホンアミドを同様の様式で調製した。
10mLの乾燥DMF中、8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ)−9H−プリン−6−アミン(150mg、0.36mmol)の溶液に、N−(3−ブロモプロピル)メタンスルホンアミド(300mg、1.4mmol)およびCs2CO3(190mg、0.58mmol)を加えた。得られた混合物を、約25℃の温度で3時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物WS34(49mg、25%の収率)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, MeOH−d4/CDCl3, δ): 8.21 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.08 (s, 2H), 4.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.09 (m, 2H).
HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C14H18IN6O4S2としての計算値=548.9876;実測値548.9858。
1H NMR (500 MHz, MeOH−d4/CDCl3, δ): 8.21 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.08 (s, 2H), 4.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.09 (m, 2H).
HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C14H18IN6O4S2としての計算値=548.9876;実測値548.9858。
スキーム4. WS34およびWS35の合成
(a)トリエチルアミン、MsCl、室温;(b)Cs2CO3、室温
N−(2−(6−アミノ−8−(6−ヨード−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルスルファニル)−プリン−9−イル)−エチル)−メタンスルホンアミド(WS35):
5mLの乾燥DMF中、8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ)−9H−プリン−6−アミン(100mg、0.24mmol)の溶液に、N−(2−ブロモエチル)メタンスルホンアミド(150mg、0.7mmol)およびCs2CO3(150mg、0.46mmol)を加えた。得られた混合物を、約25℃の温度で3時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物WS35(30mg、27%の収率)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, MeOH−d4/CDCl3, δ): 8.19 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.23 (m, 2H), 3.65 (m, 2H),
2.97 (s, 3H).
HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C15H16IN6O4S2としての計算値=534.9719;実測値534.9709。
スキーム5. WS36、WS37、およびWS38の合成
試薬および条件:(a)Ac2O、ジオキサン、0℃〜室温;(b)KNO3、H2SO4、0℃〜室温;(c)NaNO2、KI、AcOH、0℃〜室温;(d)Fe、NH4Cl、イソプロパノール、還流;(e)8−メルカプトアデニン、CuI、nBu4NBr、NaOt−Bu、mv;(f)NaNO2、KI、AcOH、0℃;(g)1,3−ジブロモプロパンまたは1,2−ジブロモエタン、Cs2CO3、DMF、室温;(h)トリエチルアミン、MsCl、0℃〜室温;(i)CuI、PdCl2(PPh3)2、トリメチルシラニルアセチレン、Et3N、DMF、90℃。
5−アミノ−6−ニトロ−インダン(S−2):
氷浴中で冷却された、100mLのジオキサン中、5−アミノインダン(S−1;10g、75mmol)の溶液に、無水酢酸(15mL)を滴下して加え、約25℃の温度で2日間撹拌し続けた。得られた混合物を、減圧下で濃縮および乾燥させた。残留物を100mLの濃H2SO4中に溶解させ、氷浴中で冷却した。15mLの濃H2SO4中KNO3を滴下して加えた。得られた溶液を0℃で2時間撹拌し、次に約25℃の温度で2時間撹拌した。反応混合物を150gの氷の中に注ぎ、得られた黄色沈殿物を濾過し、冷水で洗浄して、S−2(7.1g、43%の収率)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 7.94 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.02 (br, 2H), 2.83 (m,
4H), 2.06 (m, 2H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3, δ): 154.4, 144.2, 134.1, 131.2, 120.8, 113.5, 33.1, 31.4, 25.7。
氷浴中で冷却された、100mLのジオキサン中、5−アミノインダン(S−1;10g、75mmol)の溶液に、無水酢酸(15mL)を滴下して加え、約25℃の温度で2日間撹拌し続けた。得られた混合物を、減圧下で濃縮および乾燥させた。残留物を100mLの濃H2SO4中に溶解させ、氷浴中で冷却した。15mLの濃H2SO4中KNO3を滴下して加えた。得られた溶液を0℃で2時間撹拌し、次に約25℃の温度で2時間撹拌した。反応混合物を150gの氷の中に注ぎ、得られた黄色沈殿物を濾過し、冷水で洗浄して、S−2(7.1g、43%の収率)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 7.94 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.02 (br, 2H), 2.83 (m,
4H), 2.06 (m, 2H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3, δ): 154.4, 144.2, 134.1, 131.2, 120.8, 113.5, 33.1, 31.4, 25.7。
5−ヨード−6−ニトロ−インダン(S−3):
氷浴中で冷却された、酢酸中、S−2(0.14g、0.78mmol)の溶液に、NaNO2(65mg、0.94mmol)を加えた。反応混合物を2分間撹拌した。KI(0.39g、2.45mmol)を加え、混合物を、約25℃の温度で20分間撹拌した。得られた懸濁物を、水(15mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を、飽和Na2S2O3水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、乾燥状態まで蒸発させて残留物を提供し、これをフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、勾配0%〜50%)によって精製して、S−3(0.12g、65%の収率)を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 7.83 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 2.95 (m, 4H), 2.11 (m,
2H)。
氷浴中で冷却された、酢酸中、S−2(0.14g、0.78mmol)の溶液に、NaNO2(65mg、0.94mmol)を加えた。反応混合物を2分間撹拌した。KI(0.39g、2.45mmol)を加え、混合物を、約25℃の温度で20分間撹拌した。得られた懸濁物を、水(15mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を、飽和Na2S2O3水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、乾燥状態まで蒸発させて残留物を提供し、これをフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、勾配0%〜50%)によって精製して、S−3(0.12g、65%の収率)を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 7.83 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 2.95 (m, 4H), 2.11 (m,
2H)。
5−アミノ−6−ヨード−インダン(S−4):
イソプロパノール(100mL)および飽和NH4Cl水溶液(20mL)中、S−3(1.65g、5.7mmol)の溶液に、鉄粉末(1.1g)を加えた。得られた懸濁物を1時間還流した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、勾配0%〜50%)によって精製して、S−4(1.36g、92%の収率)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 7.44 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.74 (m, 4H), 1.98 (m, 2H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3, δ): 146.2, 144.9, 136.5, 134.1, 111.0, 32.8, 31.8, 26.1.
MS (ESI): m/z = 259.99 [M+H]+。
イソプロパノール(100mL)および飽和NH4Cl水溶液(20mL)中、S−3(1.65g、5.7mmol)の溶液に、鉄粉末(1.1g)を加えた。得られた懸濁物を1時間還流した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、勾配0%〜50%)によって精製して、S−4(1.36g、92%の収率)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 7.44 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.74 (m, 4H), 1.98 (m, 2H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3, δ): 146.2, 144.9, 136.5, 134.1, 111.0, 32.8, 31.8, 26.1.
MS (ESI): m/z = 259.99 [M+H]+。
8−((6−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)チオ)−9−H−プリン−6−アミン(S−5):
無水DMF(4mL)中、8−メルカプトアデニン(64mg、0.38mmol)、S−4(100mg、0.38mmol)、CuI(14.7mg、0.07mmol)、ナトリウムt−ブトキシド(111mg、1.15mmol)、およびテトラブチルアンモニウムブロミド(24.9mg、0.07mmol)の混合物を、ボルテックスし、190℃にてマイクロ波下で1時間加熱した。得られた混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール、勾配0%〜10%)によって精製して、S−5(54mg、47%の収率)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, MeOH−d4/CDCl3, δ): 8.11 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 2.85 (m, 4H), 2.06 (m, 2H).
MS (ESI): m/z = 299.02 [M+H]+。
無水DMF(4mL)中、8−メルカプトアデニン(64mg、0.38mmol)、S−4(100mg、0.38mmol)、CuI(14.7mg、0.07mmol)、ナトリウムt−ブトキシド(111mg、1.15mmol)、およびテトラブチルアンモニウムブロミド(24.9mg、0.07mmol)の混合物を、ボルテックスし、190℃にてマイクロ波下で1時間加熱した。得られた混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール、勾配0%〜10%)によって精製して、S−5(54mg、47%の収率)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, MeOH−d4/CDCl3, δ): 8.11 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 2.85 (m, 4H), 2.06 (m, 2H).
MS (ESI): m/z = 299.02 [M+H]+。
8−((6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)チオ)−9−H−プリン−6−アミン(S−6):
氷浴中で冷却された、酢酸(5mL)中、S−5(54mg、0.18mmol)の溶液に、NaNO2(15mg、0.22mmol)を加え、その後KI(90mg、0.54mmol)を加えた。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、水(10mL)でクエンチした。得られた混合物を、塩化メチレン(2×20mL)で抽出した。有機層を飽和Na2S2O3水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、乾燥状態まで蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール、勾配0%〜10%)によって精製して、S−6(42mg、56%の収率)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 8.12 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 2.91 (m, 4H), 2.11 (m, 2H).
MS (ESI): m/z = 410.10 [M+H]+。
氷浴中で冷却された、酢酸(5mL)中、S−5(54mg、0.18mmol)の溶液に、NaNO2(15mg、0.22mmol)を加え、その後KI(90mg、0.54mmol)を加えた。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、水(10mL)でクエンチした。得られた混合物を、塩化メチレン(2×20mL)で抽出した。有機層を飽和Na2S2O3水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、乾燥状態まで蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール、勾配0%〜10%)によって精製して、S−6(42mg、56%の収率)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 8.12 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 2.91 (m, 4H), 2.11 (m, 2H).
MS (ESI): m/z = 410.10 [M+H]+。
N−(3−(6−アミノ−8−(6−ヨード−インダン−5−イルスルファニル)−プリン−9−イル)−プロピル)−メタンスルホンアミド(WS36):
3mLの乾燥DMF中、S−6(50mg、0.12mmol)の溶液に、N−(3−ブロモプロピル)メタンスルホンアミド(200mg、0.9mmol)およびCs2CO3(100mg、0.31mmol)を加えた。得られた混合物を、約25℃の温度で
約16時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物WS36(30mg、30%の収率)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 8.33 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.89 (br,
2H), 4.37 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.99 (q,
2H), 2.90 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.81 (t,
J = 7.5 Hz, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.94 (m,
2H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3, δ): 154.7, 153.0, 151.9, 147.6, 146.6, 136.1, 132.6, 127.9, 119.9, 98.4, 40.7, 40.2, 39.1, 32.5, 32.3, 30.3, 25.5.
HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C18H22IN6O4S2としての計算値=545.0290;実測値545.0284。
3mLの乾燥DMF中、S−6(50mg、0.12mmol)の溶液に、N−(3−ブロモプロピル)メタンスルホンアミド(200mg、0.9mmol)およびCs2CO3(100mg、0.31mmol)を加えた。得られた混合物を、約25℃の温度で
約16時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物WS36(30mg、30%の収率)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 8.33 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.89 (br,
2H), 4.37 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.99 (q,
2H), 2.90 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.81 (t,
J = 7.5 Hz, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.94 (m,
2H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3, δ): 154.7, 153.0, 151.9, 147.6, 146.6, 136.1, 132.6, 127.9, 119.9, 98.4, 40.7, 40.2, 39.1, 32.5, 32.3, 30.3, 25.5.
HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C18H22IN6O4S2としての計算値=545.0290;実測値545.0284。
N−(2−(6−アミノ−8−(6−ヨード−インダン−5−イルスルファニル)−プリン−9−イル)−エチル)−メタンスルホンアミド(WS37):
3mLの乾燥DMF中、S−6(50mg、0.12mmol)の溶液に、N−(3−ブロモプロピル)メタンスルホンアミド(200mg、0.99mmol)およびCs2CO3(100mg、0.31mmol)を加えた。得られた混合物を、約25℃の温度で約16時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物WS37(18mg、28%の収率)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 8.29 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.91 (br,
1H), 5.96 (br, 2H), 4.41 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.76 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3, δ): 154.6,153.5, 151.8, 147.5, 146.8, 146.0, 135.9, 133.2, 127.1, 119.8, 97.3, 44.7, 42.5, 40.7, 32.5, 32.2, 25.4.
HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C17H20IN6O2S2としての計算値=531.0134;実測値531.0121。
3mLの乾燥DMF中、S−6(50mg、0.12mmol)の溶液に、N−(3−ブロモプロピル)メタンスルホンアミド(200mg、0.99mmol)およびCs2CO3(100mg、0.31mmol)を加えた。得られた混合物を、約25℃の温度で約16時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物WS37(18mg、28%の収率)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 8.29 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.91 (br,
1H), 5.96 (br, 2H), 4.41 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.76 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3, δ): 154.6,153.5, 151.8, 147.5, 146.8, 146.0, 135.9, 133.2, 127.1, 119.8, 97.3, 44.7, 42.5, 40.7, 32.5, 32.2, 25.4.
HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C17H20IN6O2S2としての計算値=531.0134;実測値531.0121。
N−(3−(6−アミノ−8−(6−エチニル−インダン−5−イルスルファニル)−プリン−9−イル)プロピル)−メタンスルホンアミド(WS38):
2mLのDMF中、WS36(10mg、0.02mmol)の溶液に、CuI(0.7mg、0.004mmol)、PhCl2(Ph3)2(2.6mg、0.004mmol)、エチニルトリメチルシラン(8.6μL、0.06mmol)、およびトリエチルアミン(25μL)を加えた。得られた混合物を、60℃で15分間撹拌し、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製した。中間体を、約25℃の温度にて30分間、メタノール(1mL)中KOH(5mg)で処理した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物WS38(1.8mg、22%の収率)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 8.25 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.33(br, 1H), 5.54 (br, 2H), 4.30 (t, J = 6.1 Hz,
2H), 3.25 (s, 1H), 2.89 (q, 2H), 2.80 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 1.88 (m, 2H).
HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C20H23N6O2S2としての計算
値=443.1324;実測値443.1328。
2mLのDMF中、WS36(10mg、0.02mmol)の溶液に、CuI(0.7mg、0.004mmol)、PhCl2(Ph3)2(2.6mg、0.004mmol)、エチニルトリメチルシラン(8.6μL、0.06mmol)、およびトリエチルアミン(25μL)を加えた。得られた混合物を、60℃で15分間撹拌し、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製した。中間体を、約25℃の温度にて30分間、メタノール(1mL)中KOH(5mg)で処理した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物WS38(1.8mg、22%の収率)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 8.25 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.33(br, 1H), 5.54 (br, 2H), 4.30 (t, J = 6.1 Hz,
2H), 3.25 (s, 1H), 2.89 (q, 2H), 2.80 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 1.88 (m, 2H).
HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C20H23N6O2S2としての計算
値=443.1324;実測値443.1328。
スキーム6. ジヒドロベンゾフラン中間体の合成
試薬および条件:(a)NaNO2、KI、AcOH/TFA、0℃;(b)8−メルカプトアデニン、Cs2CO3、PdCl2(dppf)、DMF、80℃、48時間;(c)NIS、TFA、CH3、CN、室温、2時間
6−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾフラン(S2−2):
酢酸(25mL)およびTFA(2mL)中、2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−アミン(S2−1;0.74g、5.5mmol)の溶液を、氷浴中で5分間冷却した。NaNO2(0.454g、6.6mmol)を3回に分けて加え、その後、KI(2.73g、16.4mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で15分間撹拌し、H2O(20mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(3×150mL)で抽出し、有機層をNa2S2O3で洗浄し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、90:10〜40:60)によって精製して、S2−2(0.82g、61%の収率)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 8.7 Hz, 2H),
3.14 (t, J = 8.7 Hz, 2H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3, δ): 161.1, 129.4, 127.1, 126.4, 118.7, 91.7, 71.6, 29.4。
8−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イルチオ)−9H−プリン−6−アミン(S2−3):
DMF(2mL)中、S2−2(50mg、0.2mmol)の溶液に、8−メルカプトアデニン(34mg、0.2mmol)、Cs2CO3(99.4mg、0.3mmol)、およびPdCl2(dppf)(33mg、0.02mmol)を加えた。混合物をアルゴンで5分間脱ガスし、アルゴン保護下で80℃にて48時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH、100:0〜90:10)によって精製して、S2−3(25mg、44%の収率)を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD, δ): 8.14 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.62 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 8.7 Hz, 2H).MS (ESI): m/z = 285.8 [M+H]+.
HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C13H12N5OSとしての計算値=
286.0763;実測値286.0768。
DMF(2mL)中、S2−2(50mg、0.2mmol)の溶液に、8−メルカプトアデニン(34mg、0.2mmol)、Cs2CO3(99.4mg、0.3mmol)、およびPdCl2(dppf)(33mg、0.02mmol)を加えた。混合物をアルゴンで5分間脱ガスし、アルゴン保護下で80℃にて48時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH、100:0〜90:10)によって精製して、S2−3(25mg、44%の収率)を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD, δ): 8.14 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.62 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 8.7 Hz, 2H).MS (ESI): m/z = 285.8 [M+H]+.
HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C13H12N5OSとしての計算値=
286.0763;実測値286.0768。
8−(5−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イルチオ)−9H−プリン−6−アミン(S2−4):
6mLのアセトニトリル中、S2−3(40mg、0.14mmol)の溶液に、TFA(40μL)およびNIS(63mg、0.28mmol)を加えた。得られた混合物を約25℃の温度で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH、100:0〜90:10)によって精製して、S2−4(48mg、53%の収率)を黄色ガムとして得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 8.26 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.65 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 8.7 Hz, 2H).
MS (ESI): m/z = 412.0 [M+H]+。
6mLのアセトニトリル中、S2−3(40mg、0.14mmol)の溶液に、TFA(40μL)およびNIS(63mg、0.28mmol)を加えた。得られた混合物を約25℃の温度で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH、100:0〜90:10)によって精製して、S2−4(48mg、53%の収率)を黄色ガムとして得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 8.26 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.65 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 8.7 Hz, 2H).
MS (ESI): m/z = 412.0 [M+H]+。
スキーム7. WS39〜WS44の化合物の合成
(a):トリエチルアミン、tブチルスルフィン酸クロリド(tbutylsulfinic chloride);(b)アデニン中間体、Cs2CO3;(c)MCPBA
2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸(2−ブロモ−エチル)−アミド:
20mLのCH2Cl2中、2−ブロモエタンアンモニウムブロミド(410mg、2mmol)の溶液に、トリエチルアミン(3697μL、5mmol)を加えた。得られた混合物を約25℃の温度で30分間撹拌し、次に0℃に冷却した。2−メチルプロパン−2−スルフィン酸クロリド(2−methylpropane−2−sulfinic
chloride)(0.73mL、2.2mmol)を滴下して加え、1時間撹拌し続け、約25℃の温度まで温め、約16時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸(2−ブロモ−エチル)−アミド(0.42g、86%の収率)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 3.80 (br, 1H), 3.45−3.56 (m, 4H), 1.20 (s, 9H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3, δ): 56.1, 47.3, 33.4, 22.6。
2−メチル−プロパン−2−スルホン酸(2−ブロモ−エチル)−アミド:
2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸(2−ブロモ−エチル)−アミド(0.8g、3.5mmol)の溶液に、mCPBA(77%、0.95g、4.2mmol)を加え、約25℃の温度で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、精製して、2−メチル−プ
ロパン−2−スルホン酸(2−ブロモ−エチル)−アミド(0.4g、46%の収率)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, MeOH−d4/CDCl3, δ): 3.87−3.97 (m, 2H), 3.36−3.47 (m, 2H), 1.32 (s, 9H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3, δ): 42.8, 29.6, 25.6, 23.2。
2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸(2−ブロモ−エチル)−アミド(0.8g、3.5mmol)の溶液に、mCPBA(77%、0.95g、4.2mmol)を加え、約25℃の温度で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、精製して、2−メチル−プ
ロパン−2−スルホン酸(2−ブロモ−エチル)−アミド(0.4g、46%の収率)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, MeOH−d4/CDCl3, δ): 3.87−3.97 (m, 2H), 3.36−3.47 (m, 2H), 1.32 (s, 9H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3, δ): 42.8, 29.6, 25.6, 23.2。
2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸(2−(6−アミノ−8−(6−ヨード−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルスルファニル)−プリン−9−イル)−エチル)−アミド(WS39):
3mLの乾燥DMF中、8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ)−9H−プリン−6−アミン(100mg、0.24mmol)の溶液に、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸(2−ブロモ−エチル)−アミド(90mg、0.37mmol)およびCs2CO3(159mg、0.49mmol)を加えた。得られた混合物を約25℃の温度で3時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物WS39(70mg、51%の収率)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, MeOH−d4/CDCl3, δ): 8.21 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.35−4.44 (m,
2H), 3.63 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 1.11 (s, 9H).
13C NMR (125 MHz, MeOH−d4/CDCl3, δ): 154.8, 153.2, 151.9, 149.4, 149.1, 146.1, 128.0, 120.1, 119.2, 112.0, 102.4, 90.6,
56.0, 45.1, 44.4, 22.6.
MS (ESI): m/z = 561.0 [M+H]+.
HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C18H22IN6O3S2としての計算値=561.0239;実測値561.0233。
3mLの乾燥DMF中、8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ)−9H−プリン−6−アミン(100mg、0.24mmol)の溶液に、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸(2−ブロモ−エチル)−アミド(90mg、0.37mmol)およびCs2CO3(159mg、0.49mmol)を加えた。得られた混合物を約25℃の温度で3時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物WS39(70mg、51%の収率)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, MeOH−d4/CDCl3, δ): 8.21 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.35−4.44 (m,
2H), 3.63 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 1.11 (s, 9H).
13C NMR (125 MHz, MeOH−d4/CDCl3, δ): 154.8, 153.2, 151.9, 149.4, 149.1, 146.1, 128.0, 120.1, 119.2, 112.0, 102.4, 90.6,
56.0, 45.1, 44.4, 22.6.
MS (ESI): m/z = 561.0 [M+H]+.
HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C18H22IN6O3S2としての計算値=561.0239;実測値561.0233。
2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸{2−[6−アミノ−8−(6−ヨード−インダン−5−イルスルファニル)−プリン−9−イル]−エチル}−アミド(WS40):
3mLの乾燥DMF中、S−6(50mg、0.12mmol)の溶液に、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸(2−ブロモ−エチル)−アミド(40mg、0.18mmol)およびCs2CO3(80mg、0.25mmol)を加えた。得られた混合物を約25℃の温度で3時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物WS40(35mg、51%の収率)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, MeOH−d4/CDCl3, δ): 8.22 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.36−4.44 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.44 (m,
1H), 2.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.86 (t,
J = 7.5 Hz, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.10 (s,
9H).
MS (ESI): m/z = 557.0 [M+H]+.
HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C20H26IN6OS2としての計算値=557.0654;実測値557.0676。
3mLの乾燥DMF中、S−6(50mg、0.12mmol)の溶液に、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸(2−ブロモ−エチル)−アミド(40mg、0.18mmol)およびCs2CO3(80mg、0.25mmol)を加えた。得られた混合物を約25℃の温度で3時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物WS40(35mg、51%の収率)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, MeOH−d4/CDCl3, δ): 8.22 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.36−4.44 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.44 (m,
1H), 2.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.86 (t,
J = 7.5 Hz, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.10 (s,
9H).
MS (ESI): m/z = 557.0 [M+H]+.
HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C20H26IN6OS2としての計算値=557.0654;実測値557.0676。
N−(2−(6−アミノ−8−((5−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−
イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(WS41):
1mLの乾燥DMF中、S2−4(10mg、0.02mmol)の溶液に、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸(2−ブロモ−エチル)−アミド(27mg、0.12mmol)およびCs2CO3(16mg、0.05mmol)を加えた。得られた混合物を約25℃の温度で3時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物WS41(2.7mg、20%の収率)を薄黄色固体として得た。
MS (ESI): m/z = 559.0 [M+H]+.
HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C19H21IN6O2S2としての計算値=559.0447;実測値559.0439。
イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(WS41):
1mLの乾燥DMF中、S2−4(10mg、0.02mmol)の溶液に、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸(2−ブロモ−エチル)−アミド(27mg、0.12mmol)およびCs2CO3(16mg、0.05mmol)を加えた。得られた混合物を約25℃の温度で3時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物WS41(2.7mg、20%の収率)を薄黄色固体として得た。
MS (ESI): m/z = 559.0 [M+H]+.
HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C19H21IN6O2S2としての計算値=559.0447;実測値559.0439。
N−(2−(6−アミノ−8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルホンアミド(WS42):
3mLの乾燥DMF中、8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ)−9H−プリン−6−アミン(30.4mg、0.07mmol)の溶液に、2−メチル−プロパン−2−スルホン酸(2−ブロモ−エチル)−アミド(90mg、0.37mmol)およびCs2CO3(80mg、0.25mmol)を加えた。得られた混合物を約25℃の温度で3時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物WS42(17mg、41%の収率)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 8.16 (s, 1H), 7.19 n(s, 2H), 6.83 (br, 1H), 5.90 (br, 2H), 5.88 (s, 2H), 4.32 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.68 (m, 2H), 1.23 (s, 9H).
MS (ESI): m/z = 577.1 [M+H]+.
HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C18H22IN6O4S2としての計算値=577.0189;実測値577.0172。
3mLの乾燥DMF中、8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ)−9H−プリン−6−アミン(30.4mg、0.07mmol)の溶液に、2−メチル−プロパン−2−スルホン酸(2−ブロモ−エチル)−アミド(90mg、0.37mmol)およびCs2CO3(80mg、0.25mmol)を加えた。得られた混合物を約25℃の温度で3時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物WS42(17mg、41%の収率)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 8.16 (s, 1H), 7.19 n(s, 2H), 6.83 (br, 1H), 5.90 (br, 2H), 5.88 (s, 2H), 4.32 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.68 (m, 2H), 1.23 (s, 9H).
MS (ESI): m/z = 577.1 [M+H]+.
HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C18H22IN6O4S2としての計算値=577.0189;実測値577.0172。
N−(2−(6−アミノ−8−((6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルホンアミド(WS43):
2mLの乾燥DMF中、S2−4(25mg、0.06mmol)の溶液に、2−メチル−プロパン−2−スルホン酸(2−ブロモ−エチル)−アミド(90mg、0.37mmol)およびCs2CO3(60mg、0.18mmol)を加えた。得られた混合物を約25℃の温度で3時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物WS43(3.6mg、10%の収率)を白色粉末として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 8.25 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.88 (brs, 1H), 5.58 (brs, 2H), 4.49 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 1.12 (s, 9H).
MS (ESI): m/z = 575.0 [M+H]+.
HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C19H24IN6O3S2としての計算値=575.0396;実測値575.0399。
2mLの乾燥DMF中、S2−4(25mg、0.06mmol)の溶液に、2−メチル−プロパン−2−スルホン酸(2−ブロモ−エチル)−アミド(90mg、0.37mmol)およびCs2CO3(60mg、0.18mmol)を加えた。得られた混合物を約25℃の温度で3時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物WS43(3.6mg、10%の収率)を白色粉末として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 8.25 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.88 (brs, 1H), 5.58 (brs, 2H), 4.49 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 1.12 (s, 9H).
MS (ESI): m/z = 575.0 [M+H]+.
HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C19H24IN6O3S2としての計算値=575.0396;実測値575.0399。
N−(2−(6−アミノ−8−((5−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルホンアミド(WS44):
2mLの乾燥DMF中、S−6(20mg、0.05mmol)の溶液に、2−メチル−プロパン−2−スルホン酸(2−ブロモ−エチル)−アミド(90mg、0.37mmol)およびCs2CO3(60mg、0.18mmol)を加えた。得られた混合物を約25℃の温度で3時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物WS44(11mg、31%の収率)を白色粉末として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 8.34 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.58 (brs, 1H), 5.78 (brs, 2H), 4.42 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.32 (s, 9H).
MS (ESI): m/z = 573.1 [M+H]+.
HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C20H26IN6O2S2としての計算値=573.0603;実測値573.0597。
2mLの乾燥DMF中、S−6(20mg、0.05mmol)の溶液に、2−メチル−プロパン−2−スルホン酸(2−ブロモ−エチル)−アミド(90mg、0.37mmol)およびCs2CO3(60mg、0.18mmol)を加えた。得られた混合物を約25℃の温度で3時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物WS44(11mg、31%の収率)を白色粉末として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 8.34 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.58 (brs, 1H), 5.78 (brs, 2H), 4.42 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.32 (s, 9H).
MS (ESI): m/z = 573.1 [M+H]+.
HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C20H26IN6O2S2としての計算値=573.0603;実測値573.0597。
スキーム8. Sリンクのジメチルアミノ誘導体の合成
試薬および条件:(a)Ac2O、AcOH、室温;(b)ICl、CH2Cl2、AcOH、室温;(c)NaOH、EtOH、H2O、還流;(d)パラホルムアルデヒド、NaBH3CN、MeOH、50℃;(e)8−メルカプトアデニン、ネオクプロイン、CuI、NaOtBu、DMF、115℃;(f)2−(3−ブロモプロピル)イソインドリン−1,3−ジオン、Cs2CO3、DMF、室温;(g)ヒドラジン水和物、CH2Cl2/MeOH、室温;(h)TEA、対応する酸塩化物、またはスルホンアミド、DMF;
2−(3−(6−アミノ−8−(6−(ジメチルアミノ)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)プロピル)イソインドリン−1,3−ジオン。DMF(15mL)中、F(0.720g、2.18mmol)、Cs2CO3(0.851g、2.62mmol)、2−(3−ブロモプロピル)イソインドリン−1,3−ジオン(2.05g、7.64mmol)を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:AcOH、15:1:0.5)によって精製して、0.72g(63%)の表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3/MeOH−d4): δ 8.16
(s, 1H), 7.85−7.87 (m, 2H), 7.74−7.75 (
m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.88
(s, 2H), 4.37 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.73
(t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.69 (s, 6H), 2.37−2.42 (m, 2H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C25H24N7O4Sとしての計算値、518.1610;実測値518.1601。
9−(3−アミノプロピル)−8−(6−(ジメチルアミノ)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9H−プリン−6−アミン。CH2Cl2:MeOH(4mL:28mL)中、2−(3−(6−アミノ−8−(6−(ジメチルアミノ)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)プロピル)イソインドリン−1,3−ジオン(0.72g、1.38mmol)、ヒドラジン水和物(2.86g、2.78mL、20.75mmol)を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製して、430mg(80%)の表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.33 (s, 1H),
6.77 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.85 (br s, 2H), 4.30 (t, J = 6.9 Hz,
2H), 2.69 (s, 6H), 2.65 (t, J = 6.5 Hz,
2H), 1.89−1.95 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 154.5, 153.1, 151.7, 148.1,
147.2, 146.4, 144.8, 120.2, 120.1, 109.3, 109.2, 101.7, 45.3, 45.2, 40.9, 38.6,
33.3; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C17H22N7O2Sとしての計算値、388.1556;実測値388.1544。
6.77 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.85 (br s, 2H), 4.30 (t, J = 6.9 Hz,
2H), 2.69 (s, 6H), 2.65 (t, J = 6.5 Hz,
2H), 1.89−1.95 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 154.5, 153.1, 151.7, 148.1,
147.2, 146.4, 144.8, 120.2, 120.1, 109.3, 109.2, 101.7, 45.3, 45.2, 40.9, 38.6,
33.3; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C17H22N7O2Sとしての計算値、388.1556;実測値388.1544。
N−(3−(6−アミノ−8−(6−(ジメチルアミノ)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)プロピル)シクロプロパンカルボキサミド(MRP−I−28)。CH2Cl2(3mL)中、9−(3−アミノプロピル)−8−(6−(ジメチルアミノ)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9H−プリン−6−アミン(60mg、0.155mmol)、トリエチルアミン(17mg、24μL、0.170mmol)、シクロプロパンカルボニルクロリド(16mg、14μL、0.155mmol)を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で乾燥させ、残留物を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製して、MRP−I−28(66mg、93%)を得た。1H NMR (600
MHz, CDCl3): δ 8.33 (s, 1H), 7.40 (t, J
= 6.1 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.40 (br s, 2H), 5.90 (s, 2H), 4.29 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.11 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68 (s, 6H), 1.87−1.91 (m, 2H), 1.45−1.49 (m, 1H), 0.98−0.96 (m, 2H), 0.77−0.74 (m, 2H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 173.7, 154.9, 153.0,151.8, 148.3, 147.5, 146.6, 144.7, 119.9, 119.5, 109.6,
102.5, 101.7, 45.3, 40.6, 35.3, 29.1, 14.9, 7.1 HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C21H26N7O3Sとしての計算値、456.1818;実測値456.1812。
MHz, CDCl3): δ 8.33 (s, 1H), 7.40 (t, J
= 6.1 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.40 (br s, 2H), 5.90 (s, 2H), 4.29 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.11 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68 (s, 6H), 1.87−1.91 (m, 2H), 1.45−1.49 (m, 1H), 0.98−0.96 (m, 2H), 0.77−0.74 (m, 2H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 173.7, 154.9, 153.0,151.8, 148.3, 147.5, 146.6, 144.7, 119.9, 119.5, 109.6,
102.5, 101.7, 45.3, 40.6, 35.3, 29.1, 14.9, 7.1 HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C21H26N7O3Sとしての計算値、456.1818;実測値456.1812。
N−(3−(6−アミノ−8−(6−(ジメチルアミノ)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)プロピル)ピバルアミド(MRP−I−29)。CH2Cl2(3mL)中、9−(3−アミノプロピル)−8−(6−(
ジメチルアミノ)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9H−プリン−6−アミン(60mg、0.155mmol)、トリエチルアミン(17mg、24μL、0.170mmol)、ピバロイルクロリド(19mg、19μL、0.155mmol)を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で乾燥させ、残留物を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製して、MRP−I−29(65mg、89%)を得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ
8.30 (s, 1H), 7.65 (t, J = 6.2 Hz, 1H),
6.77 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.39 (br s,
2H), 5.90 (s, 2H), 4.26 (t, J = 6.0 Hz,
2H), 3.04 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68 (s,
6H), 1.83−1.87 (m, 2H), 1.27 (s, 9H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 178.8, 154.9,
152.9, 151.9, 148.3, 147.5, 146.6, 144.7, 119.8, 119.7, 109.5, 102.5, 101.7, 45.3, 40.3, 38.8, 34.8, 28.9, 27.7; (ESI) m/z [M+H]+ C22H30N7O3Sとしての計算値、472.2131;実測値472.2128。
ジメチルアミノ)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9H−プリン−6−アミン(60mg、0.155mmol)、トリエチルアミン(17mg、24μL、0.170mmol)、ピバロイルクロリド(19mg、19μL、0.155mmol)を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で乾燥させ、残留物を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製して、MRP−I−29(65mg、89%)を得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ
8.30 (s, 1H), 7.65 (t, J = 6.2 Hz, 1H),
6.77 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.39 (br s,
2H), 5.90 (s, 2H), 4.26 (t, J = 6.0 Hz,
2H), 3.04 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68 (s,
6H), 1.83−1.87 (m, 2H), 1.27 (s, 9H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 178.8, 154.9,
152.9, 151.9, 148.3, 147.5, 146.6, 144.7, 119.8, 119.7, 109.5, 102.5, 101.7, 45.3, 40.3, 38.8, 34.8, 28.9, 27.7; (ESI) m/z [M+H]+ C22H30N7O3Sとしての計算値、472.2131;実測値472.2128。
N−(3−(6−アミノ−8−(6−(ジメチルアミノ)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)プロピル)シクロプロパンスルホンアミド(MRP−I−31)。CH2Cl2(3mL)中、9−(3−アミノプロピル)−8−(6−(ジメチルアミノ)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9H−プリン−6−アミン(61mg、0.158mmol)、トリエチルアミン(18mg、24μL、0.174mmol)、シクロプロパンスルホニルクロリド(22mg、17μL、0.158mmol)を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で乾燥させ、残留物を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製して、MRP−I−31(55mg、71%)を得た。1H NMR (600
MHz, CDCl3): δ 8.30 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.66 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.29 (br s, 2H), 5.91 (s, 2H), 4.31 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.02 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.34−2.38 (m, 1H), 1.95−1.99 (m, 2H), 1.15−1.17 (m, 2H), 0.93−0.96 (m,2H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 154.9, 153.1, 151.7, 148.4, 147.6, 146.3, 144.8, 119.8, 119.4, 109.6, 102.4,
101.8, 45.4, 40.0, 39.0, 30.4, 30.2, 5.26; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C20H26N7O4S2としての計算値、492.1488;実測値492.1468。
MHz, CDCl3): δ 8.30 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.66 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.29 (br s, 2H), 5.91 (s, 2H), 4.31 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.02 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.34−2.38 (m, 1H), 1.95−1.99 (m, 2H), 1.15−1.17 (m, 2H), 0.93−0.96 (m,2H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 154.9, 153.1, 151.7, 148.4, 147.6, 146.3, 144.8, 119.8, 119.4, 109.6, 102.4,
101.8, 45.4, 40.0, 39.0, 30.4, 30.2, 5.26; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C20H26N7O4S2としての計算値、492.1488;実測値492.1468。
スキーム9. Sリンクのアミド誘導体、スルホンアミド誘導体、またはスルフィンアミド誘導体の合成
N−(3−ブロモプロピル)ピバルアミド。氷浴中で冷却された、CH2Cl2(10mL)中、3−ブロモプロピルアミンヒドロブロミド(290mg、1.3mmol)の懸濁物に、トリエチルアミン(470μL)を加えた。得られた混合物を5分間撹拌し、トリメチルアセチルクロリド(163uL、1.3mmol)を滴下して加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N−(3−ブロモプロピル)ピバルアミド(160mg、55%)を無色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (5.97 (br s, 1H), 3.40 (m, 4H), 2.07 (m, 2H), 1.17 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 178.7, 37.2, 32.1, 31.1, 27.6。
他のアミド、スルホンアミド、およびスルフィンアミドの調製は、3−ブロモプロピルアミンヒドロブロミド、および対応する酸塩化物、スルホニルクロリド、またはスルフィニルクロリドを用いて、上に記載されるのと同じ手順に従った。
N−(3−(6−アミノ−8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)プロピル)ピバルアミド(WS45)。DMF(2mL)中、8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ−9H−プリン−6−アミン(74mg、0.18mmol)の溶液に、N−(3−ブロモプロピル)ピバルアミド(80mg、0.36mmol)およびCs2CO3(117mg、0.36mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取TLC(CH2Cl2:NH3−MeOH(7N)、20:1)によって精製して、WS45(18mg、18%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.23 (s,1H),
7.45 (br s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.88 (s,
1H), 5.93 (s, 2H), 5.69 (br s, 2H), 4.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.00 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.21 (s, 9H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C20H24IN6O3Sとしての計算値、555.0675;実測値555.0681。
7.45 (br s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.88 (s,
1H), 5.93 (s, 2H), 5.69 (br s, 2H), 4.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.00 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.21 (s, 9H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C20H24IN6O3Sとしての計算値、555.0675;実測値555.0681。
N−(3−(6−アミノ−8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)プロピル)イソブチルアミド(WS46)。DMF(2mL)中、8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ−9H−プリン−6−アミン(50mg、0.12mmol)の溶液に、N−(3−ブロモプロピル)イソブチルアミド(50mg、0.24mmol)およびCs2CO3(78mg、0.24mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取TLC(CH2Cl2:NH3−MeOH(7N)、20:1)によって精製して、WS46(22mg、34%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3/MeOH−d4): δ 8.22 (s,1H), 7.61 (br s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.45 (s, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C19H22IN6O3Sとしての計算値、541.0519;実測値541.0508。
N−(3−(6−アミノ−8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)プロピル)プロパン−2−スルホンアミド(WS48)。DMF(2mL)中、8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ−9H−プリン−6−アミン(118mg、0.28mmol)の溶液に、N−(3−ブロモプロピル)プロパン−2−スルホンアミド(350mg、1.4mmol)およびCs2CO3(188mg、0.56mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取TLC(CH2Cl2:NH3−MeOH(7N)、20:1)によって精製して、WS48(33mg、20%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3/MeOH−d4): δ 8.20 (s, 1H), 7.41 (s, 1H),
7.09 (s, 1H), 6.08 (s, 2H), 4.35 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.10−3.22 (m, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3/MeOH−d4): δ 158.4, 156.1, 155.1, 153.9, 153.5, 151.8, 129.2, 123.5, 123.3, 117.9, 106.6, 98.3, 57.0, 44.8, 43.9, 34.3, 20.2; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C18H22IN6O4S2としての計算値、577.0189;実測値577.0193。
7.09 (s, 1H), 6.08 (s, 2H), 4.35 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.10−3.22 (m, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3/MeOH−d4): δ 158.4, 156.1, 155.1, 153.9, 153.5, 151.8, 129.2, 123.5, 123.3, 117.9, 106.6, 98.3, 57.0, 44.8, 43.9, 34.3, 20.2; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C18H22IN6O4S2としての計算値、577.0189;実測値577.0193。
N−3−(6−アミノ−8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(WS49)。DMF(2mL)中、8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ−9H−プリン−6−アミン(118mg、0.07mmol)の溶液に、N−(3−ブロモプロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(N−(3−bromopropyl)−2−methlpropane−2−sulfinamide)(50mg、0.21mmol)およびCs2CO3(23mg、0.14mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取TLC(CH2Cl2:NH3−MeOH(7N)、20:1)によって精製して、WS49(14mg、35%)を白色固体として得た。1H
NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.02 (s, 2H),
5.87 (br s, 2H), 4.91 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.40−4.45 (m, 1H), 4.31−4.36 (m, 1H)
, 3.10−3.17 (m, 1H), 2.97−3.04 (m, 1H), 2.11−2.17 (m, 1H), 1.96−2.08 (m, 1H), 1.26 (s, 9H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 154.5, 152.9, 151.9, 149.3, 149.2, 146.5, 127.3, 119.9, 119.3, 112.6, 102.4, 91.8, 55.9, 42.1, 40.5, 31.1, 22.8; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C19H24IN6O3S2としての計算値、575.0396;実測値575.0379。
NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.02 (s, 2H),
5.87 (br s, 2H), 4.91 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.40−4.45 (m, 1H), 4.31−4.36 (m, 1H)
, 3.10−3.17 (m, 1H), 2.97−3.04 (m, 1H), 2.11−2.17 (m, 1H), 1.96−2.08 (m, 1H), 1.26 (s, 9H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 154.5, 152.9, 151.9, 149.3, 149.2, 146.5, 127.3, 119.9, 119.3, 112.6, 102.4, 91.8, 55.9, 42.1, 40.5, 31.1, 22.8; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C19H24IN6O3S2としての計算値、575.0396;実測値575.0379。
N−3−(6−アミノ−8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−1−スルホンアミド(WS50)。DMF(1.5mL)中、8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ−9H−プリン−6−アミン(24mg、0.06mmol)の溶液に、N−(3−ブロモプロピル)−2−メチルプロパン−1−スルホンアミド (N−(3−bromopropyl)−2−methlpropane−1−sulfonamide)(60mg、0.24mmol)およびCs2CO3(38mg、0.12mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取TLC(CH2Cl2:NH3−MeOH(7N)、20:1)によって精製して、WS50(16mg、46%)を白色固体として得た。1H
NMR (500 MHz, CDCl3/MeOH−d4): δ 8.07 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.78 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.05−2.16 (m, 1H), 1.87−1.97 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3/MeOH−d4): δ 158.3, 156.2,
155.1, 153.9, 153.4, 151.6, 129.3, 123.5, 123.2, 117.9, 106.6, 98.3, 64.2, 44.7, 43.4, 34.0, 28.8, 26.3; HRMS (ESI) m/z
[M+H]+ C19H24IN6O4S2としての計算値、591.0345;実測値591.0333。
NMR (500 MHz, CDCl3/MeOH−d4): δ 8.07 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.78 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.05−2.16 (m, 1H), 1.87−1.97 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3/MeOH−d4): δ 158.3, 156.2,
155.1, 153.9, 153.4, 151.6, 129.3, 123.5, 123.2, 117.9, 106.6, 98.3, 64.2, 44.7, 43.4, 34.0, 28.8, 26.3; HRMS (ESI) m/z
[M+H]+ C19H24IN6O4S2としての計算値、591.0345;実測値591.0333。
N−3−(6−アミノ−8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)プロピル)シクロプロパンカルボキサミド(WS51)。DMF(1.5mL)中、8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ−9H−プリン−6−アミン(30mg、0.07mmol)の溶液に、N−(3−ブロモプロピル)シクロプロパンカルボキサミド(60mg、0.28mmol)およびCs2CO3(48mg、0.14mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取TLC(CH2Cl2:NH3−MeOH(7N)、20:1)によって精製して、WS51(14mg、35%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3/
MeOH−d4): δ 8.16 (s,1H), 7.31 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.21 (t, J =
7.0 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.88−1.98 (m, 2H), 1.40−1.44 (m, 1H), 0.83−0.91 (m, 2H), 0.66−0.74 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3/MeOH−d4): δ 179.1, 174.7, 154.3, 152.2, 151.2, 149.9, 149.4,
147.7, 125.4, 119.5, 113.9, 102.6, 94.3, 41.1, 35.9, 28.9, 14.5, 7.0; HRMS (ESI
) m/z [M+H]+ C19H20IN6O3Sとしての計算値、539.0362;実測値539.0362。
MeOH−d4): δ 8.16 (s,1H), 7.31 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.21 (t, J =
7.0 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.88−1.98 (m, 2H), 1.40−1.44 (m, 1H), 0.83−0.91 (m, 2H), 0.66−0.74 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3/MeOH−d4): δ 179.1, 174.7, 154.3, 152.2, 151.2, 149.9, 149.4,
147.7, 125.4, 119.5, 113.9, 102.6, 94.3, 41.1, 35.9, 28.9, 14.5, 7.0; HRMS (ESI
) m/z [M+H]+ C19H20IN6O3Sとしての計算値、539.0362;実測値539.0362。
N−3−(6−アミノ−8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルホンアミド(WS52)。DMF(1.5mL)中、8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ−9H−プリン−6−アミン(37mg、0.09mmol)の溶液に、N−(3−ブロモプロピル)−2−メチルプロパン−2−スルホンアミド(70mg、0.27mmol)およびCs2CO3(59mg、0.18mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取TLC(CH2Cl2:NH3−MeOH(7N)、20:1)によって精製して、WS52(9mg、16%)を白色固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.20 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.35 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 5.69 (br s, 2H), 4.32 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.93−2.99 (m, 2H), 1.87−1.99 (m, 2H), 1.28 (s, 9H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 154.5, 152.8, 152.0,
149.34, 149.32, 146.9, 126.9, 119.8, 119.4, 112.9, 102.4, 92.3, 59.7, 40.3, 40.1, 31.3, 24.4; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C19H24IN6O4S2としての計算値、591.0345;実測値591.0353。
149.34, 149.32, 146.9, 126.9, 119.8, 119.4, 112.9, 102.4, 92.3, 59.7, 40.3, 40.1, 31.3, 24.4; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C19H24IN6O4S2としての計算値、591.0345;実測値591.0353。
(S)−N−3−(6−アミノ−8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)プロピル)−2−ヒドロキシプロパンアミド(WS55)。DMF(2mL)中、8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ−9H−プリン−6−アミン(71mg、0.17mmol)の溶液に、(S)−1−(3−ブロモプロピル)アミノ)−1−オキソプロパ−2−イルアセテート(130mg、0.51mmol)およびCs2CO3(112mg、0.34mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取TLC(CH2Cl2:NH3−MeOH(7N)、20:1)によって精製して、WS55(13mg、14%)を白色固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.23 (s,1H), 7.64 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.94 (s, 2H), 5.73 (br s, 2H), 4.10−4.23 (m, 3H), 3.05−3.25 (m, 2H), 1.85−1.95 (m, 2H), 1.39 (dd, J = 15.1, 6.8
Hz, 3H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C18H20IN6O4Sとしての計算値、543.0312;実測値543.0310。
Hz, 3H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C18H20IN6O4Sとしての計算値、543.0312;実測値543.0310。
N−3−(6−アミノ−8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)プロピル)シクロプロパンスルホンアミド(WS56)。DMF(2mL)中、8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ−9H−プリン−6−アミン(45mg、0.11mmol)の溶液に、N−(3−ブロモプロピル)シクロプロパンスルホンアミド(120mg、0.44mmol)およびCs2CO3(71mg、0.22mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取TLC(CH2Cl2:NH3−MeOH(7N)、20:1)によって精製して、WS56(12mg、19%)を白色固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3/MeOH−d4): δ 8.13 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7
.00 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.26 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.32−2.38 (m, 1H), 1.95−2.02 (m, 2H), 1.03−1.09 (m, 2H), 0.89−0.95 (m, 2H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C18H20IN6O4S2としての計算値、575.0032;実測値575.0042。
.00 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.26 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.32−2.38 (m, 1H), 1.95−2.02 (m, 2H), 1.03−1.09 (m, 2H), 0.89−0.95 (m, 2H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C18H20IN6O4S2としての計算値、575.0032;実測値575.0042。
1−((3−(6−アミノ−8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)プロピル)アミノ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イルアセテート(WS57)。DMF(1.5mL)中、8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ−9H−プリン−6−アミン(59mg、0.14mmol)の溶液に、1−((3−ブロモプロピル)アミノ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イルアセテート(120mg、0.48mmol)およびCs2CO3(93mg、0.28mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取TLC(CH2Cl2:NH3−MeOH(7N)、20:1)によって精製して、WS57(19mg、22%)を白色固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.23 (s,1H), 7.90 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.95 (s, 2H),
5.54 (br s, 2H), 4.21 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.93−2.99 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.83−1.90 (m, 2H), 1.59 (s, 6H); HRMS (ESI)
m/z [M+H]+ C21H24IN6O5Sとしての計算値、599.0574;実測値599.0579。
5.54 (br s, 2H), 4.21 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.93−2.99 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.83−1.90 (m, 2H), 1.59 (s, 6H); HRMS (ESI)
m/z [M+H]+ C21H24IN6O5Sとしての計算値、599.0574;実測値599.0579。
N−(3−(6−アミノ−8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)プロピル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド(WS58)。MeOH/THF/H2O(0.3mL/0.3mL/0.3mL)中、WS57の溶液に、LiOH(5mg)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、分取TLC(CH2Cl2:NH3−MeOH(7N)、20:1)によって精製して、WS58(10mg、83%)を白色固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.24 (s, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.88
(s, 1H), 5.94 (s, 2H), 5.67 (br s, 2H),
4.20 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.02−3.20 (m,
2H), 1.83−1.96 (m, 2H), 1.43 (s, 6H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 176.9, 154.5, 152.9, 151.9, 149.32, 149.31, 146.9, 127.0, 120.0, 119.4, 112.9, 102.4, 92.3, 72.9, 40.6, 35.4, 29.2, 28.0; HRMS (ESI)
m/z [M+H]+ C19H22IN6O4Sとしての計算値、557.0468;実測値557.0447。
(s, 1H), 5.94 (s, 2H), 5.67 (br s, 2H),
4.20 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.02−3.20 (m,
2H), 1.83−1.96 (m, 2H), 1.43 (s, 6H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 176.9, 154.5, 152.9, 151.9, 149.32, 149.31, 146.9, 127.0, 120.0, 119.4, 112.9, 102.4, 92.3, 72.9, 40.6, 35.4, 29.2, 28.0; HRMS (ESI)
m/z [M+H]+ C19H22IN6O4Sとしての計算値、557.0468;実測値557.0447。
N−(3−(6−アミノ−8−((5−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)プロピル)シクロプロパンカルボキサミド(WS61)。DMF(1.5mL)中、8−((5−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)チオ)−9H−プリン−6−アミン(26mg、0.06mmol)の溶液に、N−(3−ブロモプロピル)シクロプロパンカルボキサミド(39mg、0.18mmol)およびCs2CO3(41mg、0.12mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取TLC(CH2C
l2:NH3−MeOH(7N)、20:1)によって精製して、WS61(12mg、35%)を白色固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.30 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.67 (br s, 2H), 4.50 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.01−3.07 (m, 2H), 1.80−1.86 (m, 2H), 1.38−1.44
(m, 1H), 0.87−0.93 (m, 2H), 0.67−0.72 (m, 2H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C20H22IN6O2Sとしての計算値、537.0570;実測値537.0567。
l2:NH3−MeOH(7N)、20:1)によって精製して、WS61(12mg、35%)を白色固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.30 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.67 (br s, 2H), 4.50 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.01−3.07 (m, 2H), 1.80−1.86 (m, 2H), 1.38−1.44
(m, 1H), 0.87−0.93 (m, 2H), 0.67−0.72 (m, 2H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C20H22IN6O2Sとしての計算値、537.0570;実測値537.0567。
N−(3−(6−アミノ−8−((5−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(WS62)。DMF(1.5mL)中、8−((5−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)チオ)−9H−プリン−6−アミン(26mg、0.06mmol)の溶液に、N−(3−ブロモプロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(49mg、0.18mmol)およびCs2CO3(41mg、0.12mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取TLC(CH2Cl2:NH3−MeOH(7N)、20:1)によって精製して、WS62(11mg、30%)を白色固体として得た。1H NMR (600
MHz, CDCl3): δ 8.33 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.85 (br s, 2H), 4.84 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.37−4.44 (m, 1H), 4.29−4.35 (m, 1H), 3.22 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.09−3.16
(m, 1H), 2.95−3.02 (m, 1H), 2.06−2.15 (m, 1H), 1.93−2.05 (m, 1H), 1.29 (s, 9H);
HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C20H26IN6O2S2としての計算値、573.0603;実測値573.0620。
MHz, CDCl3): δ 8.33 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.85 (br s, 2H), 4.84 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.37−4.44 (m, 1H), 4.29−4.35 (m, 1H), 3.22 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.09−3.16
(m, 1H), 2.95−3.02 (m, 1H), 2.06−2.15 (m, 1H), 1.93−2.05 (m, 1H), 1.29 (s, 9H);
HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C20H26IN6O2S2としての計算値、573.0603;実測値573.0620。
N−(3−(6−アミノ−8−((6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(WS63)。DMF(1.5mL)中、8−((6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)チオ)−9H−プリン−6−アミン(13mg、0.03mmol)の溶液に、N−(3−ブロモプロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(23mg、0.1mmol)およびCs2CO3(21mg、0.06mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取TLC(CH2Cl2:NH3−MeOH(7N)、20:1)によって精製して、WS63(5mg、27%)を白色固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.22 (s, 1H), 7.68 (s,
1H), 7.05 (s, 1H), 5.70 (br s, 2H), 4.83 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.28−4.36 (m, 1H), 4.17−4.27 (m, 1H), 2.99−3.07 (m, 1H), 2.85−2.93 (m, 1H), 2.81 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.83−2.08
(m, 4H), 1.20 (m, 9H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C21H28IN6OS2としての計算値、571.0811;実測値571.0809。
1H), 7.05 (s, 1H), 5.70 (br s, 2H), 4.83 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.28−4.36 (m, 1H), 4.17−4.27 (m, 1H), 2.99−3.07 (m, 1H), 2.85−2.93 (m, 1H), 2.81 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.83−2.08
(m, 4H), 1.20 (m, 9H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C21H28IN6OS2としての計算値、571.0811;実測値571.0809。
N−(3−(6−アミノ−8−((2−ヨード−5−メトキシフェニル)チオ)−9H
−プリン−9−イル)プロピル)ピバルアミド(WS64)。DMF(3mL)中、8−((2−ヨード−5−メトキシフェニル)チオ)−9H−プリン−6−アミン(200mg、0.5mmol)の溶液に、N−(3−ブロモプロピル)ピバルアミド(445mg、2mmol)およびCs2CO3(326mg、1mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取TLC(CH2Cl2:NH3−MeOH(7N)、20:1)によって精製して、WS64(53mg、20%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.26 (s,1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H),
7.43 (br s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.50 (d,
J = 8.7 Hz, 1H), 5.86 (br s, 2H), 4.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.21 (s, 9H); 13C
NMR (125 MHz, CDCl3): δ 178.8, 160.5, 155.0, 153.2, 152.0, 145.0, 140.6, 137.7,
120.1, 117.2, 115.4, 88.4, 55.5, 40.7, 38.8, 34.8, 29.1, 27.7; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C20H26IN6O2Sとしての計算値、541.0883;実測値541.0898。
−プリン−9−イル)プロピル)ピバルアミド(WS64)。DMF(3mL)中、8−((2−ヨード−5−メトキシフェニル)チオ)−9H−プリン−6−アミン(200mg、0.5mmol)の溶液に、N−(3−ブロモプロピル)ピバルアミド(445mg、2mmol)およびCs2CO3(326mg、1mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取TLC(CH2Cl2:NH3−MeOH(7N)、20:1)によって精製して、WS64(53mg、20%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.26 (s,1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H),
7.43 (br s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.50 (d,
J = 8.7 Hz, 1H), 5.86 (br s, 2H), 4.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.21 (s, 9H); 13C
NMR (125 MHz, CDCl3): δ 178.8, 160.5, 155.0, 153.2, 152.0, 145.0, 140.6, 137.7,
120.1, 117.2, 115.4, 88.4, 55.5, 40.7, 38.8, 34.8, 29.1, 27.7; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C20H26IN6O2Sとしての計算値、541.0883;実測値541.0898。
スキーム10. Sリンクの逆スルホンアミド誘導体の合成
2−(6−アミノ−8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)−N−(tert−ブチル)エタンスルホンアミド(WS47)。DMF(2mL)中、8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ−9H−プリン−6−アミン(56mg、0.13mmol)の溶液に、N−t−ブチル−2−クロロエタンスルホンアミド(50mg、0.25mmol)およびCs2CO3(88mg、0.27mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取TLC(CH2Cl2:NH3−MeOH(7N)、20:1)によって精製して、WS47(10mg、13%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3/MeOH−d4): δ 8.22 (s,1H), 7.39 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.69 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3/MeOH−d4): δ 158.3, 156.4, 155.1, 153.9, 153.4, 151.5, 129.2, 123.5, 123.3, 117.8, 106.6, 98.1, 58.5, 57.3, 42.7, 33.8; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C18H22IN6O4S2としての計算値、577.0189;実測値577.0217。
3−(6−アミノ−8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)−N−(tert−ブチル)プロパン−1−スルホンアミド(WS53)。DMF(2mL)中、8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ−9H−プリン−6−アミン(56mg、0.13mmol)の溶液に、N−t−ブチル−3−クロロ−N−プロパン−1−スルホンアミド(144mg、0.65mmol)およびCs2CO3(88mg、0.27mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取TLC(CH2Cl2:NH3−MeOH(7N)、20:1)によって精製して、WS53(18mg、22%)を白色固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3/MeOH−d4): δ 8.21 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.38
(t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.13−2.44 (m, 2H), 1.33 (s, 9H);
13C NMR (150 MHz, CDCl3/MeOH−d4): δ 155.8, 153.8, 152.4, 151.5, 151.0, 149.0, 126.7, 121.0, 120.8, 115.3, 104.1, 95.7, 55.7, 51.1, 43.6, 31.5, 25.9; HRMS (ESI)
m/z [M+H]+ C19H24IN6O4S2としての計算値、591.0345;実測値591.0361。
(t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.13−2.44 (m, 2H), 1.33 (s, 9H);
13C NMR (150 MHz, CDCl3/MeOH−d4): δ 155.8, 153.8, 152.4, 151.5, 151.0, 149.0, 126.7, 121.0, 120.8, 115.3, 104.1, 95.7, 55.7, 51.1, 43.6, 31.5, 25.9; HRMS (ESI)
m/z [M+H]+ C19H24IN6O4S2としての計算値、591.0345;実測値591.0361。
3−(6−アミノ−8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)−N−イソプロピルプロパン−1−スルホンアミド(WS54)。DMF(2mL)中、8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ−9H−プリン−6−アミン(39mg、0.09mmol)の溶液に、3−クロロ−N−イソプロピルプロパン−1−スルホンアミド(100mg、0.45mmol)およびCs2CO3(62mg、0.19mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取TLC(CH2Cl2:NH3−MeOH(7N)、20:1)によって精製して、WS54(14mg、26%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3/MeOH−d4): δ 8.00 (s,1H), 7.19 (s, 1H),
6.86 (s, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.17 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.34 (septet, J = 6.6 Hz,
1H), 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.05−2.13 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C18H22IN6O4S2としての計算値、577.0189;実測値577.0194。
6.86 (s, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.17 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.34 (septet, J = 6.6 Hz,
1H), 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.05−2.13 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C18H22IN6O4S2としての計算値、577.0189;実測値577.0194。
スキーム11. メチレンリンクのアミド誘導体、スルホンアミド誘導体、およびスルフィンアミド誘導体の合成
t−ブチル(3−ブロモプロピル)カルバメート。氷浴中で冷却された、CH2Cl2(100mL)中、3−ブロモプロピルアミンヒドロブロミド(10g、45.7mmol)の懸濁物に、トリエチルアミン(15.9mL、113mmol)を加えた。ジ−t−ブチル−ジカーボネート(10g、45.7mmol)を、分けてゆっくりと加え、得られた混合物を0℃で2時間撹拌し、室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、t−ブチル(3−ブロモプロピル)カルバメート(9.8g、90%)を得た。1H NMR (500 MHz,
CDCl3/MeOH−d4): δ 4.75 ( br s, 1H), 3.44 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
CDCl3/MeOH−d4): δ 4.75 ( br s, 1H), 3.44 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
9−(3−アミノプロピル)−2−フルオロ−8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メチル)−9H−プリン−6−アミン(WS65)。DMF(50mL)中、2−フルオロ−8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メチル)−9H−プリン−6−アミン(3.3g、8mmol)の溶液に、t−ブチル(3−ブロモプロピル)カルバメート(9.6g、40mmol)およびCs2CO3(5.26g、16mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1日撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、t−ブチル(3−(6−アミノ−2−フルオロ−8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メチル)−9H−プリン−9−イル)プロピル)カルバメート(3.1g、66%)を白色固体として得た。TFA/CH2Cl2(10mL/2mL)の混合物中、t−ブチル(3−(6−アミノ−2−フルオロ−8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メチル)−9H−プリン−9−イル)プロピル)カルバメート(1.9g、3.3mmol)の溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、9−(3−アミノプロピル)−2−フルオロ−8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メチル)−9H−プリン−6−アミン(1.4g、89%)を黄色固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3/MeOH−d4): δ 7.28 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.13 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.89 (m, 2H); 13C
NMR (150 MHz, CDCl3/MeOH−d4): δ 160.8, 159.4, 157.8, 153.7, 152.1, 150.4, 149.4, 132.4, 120.1, 117.2, 111.3, 103.4, 89.8, 41.7, 40.4, 39.3, 33.6; HRMS (ESI) m/
z [M+H]+ C16H17IFN6O2としての計算値、471.0436;実測値471.0442。
NMR (150 MHz, CDCl3/MeOH−d4): δ 160.8, 159.4, 157.8, 153.7, 152.1, 150.4, 149.4, 132.4, 120.1, 117.2, 111.3, 103.4, 89.8, 41.7, 40.4, 39.3, 33.6; HRMS (ESI) m/
z [M+H]+ C16H17IFN6O2としての計算値、471.0436;実測値471.0442。
N−(3−(6−アミノ−2−フルオロ−8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メチル)−9H−プリン−9−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(WS60)。DCM(3mL)中、9−(3−アミノプロピル)−2−フルオロ−8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メチル)−9H−プリン−6−アミン(80mg、0.17mmol)の溶液に、t−ブチルスルフィニルクロリド(28uL、0.25mmol)およびトリエチルアミン(30uL、0.25mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、WS60(45mg、46%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.28 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.04 (brs, 2H), 5.97 (s, 2H), 4.60 (t, J = 6.5
Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.27 (s, 9H). HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C20H25FIN6O3Sとしての計算値、575.0725;実測値575.0738。
Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.27 (s, 9H). HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C20H25FIN6O3Sとしての計算値、575.0725;実測値575.0738。
N−(3−(6−アミノ−2−フルオロ−8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メチル)−9H−プリン−9−イル)プロピル)ピバルアミド(WS66)。DMF(3mL)中、WS65(100mg、0.21mmol)の溶液に、トリメチルアセチルクロリド(40μL、0.32mmol)およびトリエチルアミン(90μL、0.96mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、WS66(80mg、68%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.22 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.37 (br
s, 2H), 5.90 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.00 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.10 (m, 2H), 1.66−1.73 (m, 2H), 1.16 (s, 9H); HRMS (ESI)
m/z [M+H]+ C21H25IFN6O3としての計算値、555.1017;実測値555.1015。
s, 2H), 5.90 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.00 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.10 (m, 2H), 1.66−1.73 (m, 2H), 1.16 (s, 9H); HRMS (ESI)
m/z [M+H]+ C21H25IFN6O3としての計算値、555.1017;実測値555.1015。
N−(3−(6−アミノ−2−フルオロ−8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メチル)−9H−プリン−9−イル)プロピル)シクロプロパンカルボキサミド(WS71)。DMF(3mL)中、9−(3−アミノプロピル)−2−フルオロ−8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メチル)−9H−プリン−6−アミン(100mg、0.21mmol)の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド(29μL、0.32mmol)およびトリエチルアミン(90μL、0.96mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、WS71(75mg、65%)を白色固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3/MeOH−d4): δ 7.32 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.91−2.01 (m, 2H), 1.50−1.57 (m, 1H), 0.90−0.95 (m, 2H), 0.76−0.82 (m, 2H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C20H21FIN6O3としての計算値、539.0704;実測値539.0705。
N−(3−(6−アミノ−2−フルオロ−8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メチル)−9H−プリン−9−イル)プロピル)シクロプロパンスルホンアミド(WS72)。DMF(3mL)中、9−(3−アミノプロピル)−2−フルオロ−8−((6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メチル)−9H−プリン−6−アミン(100mg、0.21mmol)の溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド(89mg、0.32mmol)およびトリエチルアミン(90uL、0.96mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、WS72(82mg、67%)を白色固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3/MeOH−d4): δ 7.32 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.22 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.45−2.50 (m, 1H), 2.00−2.06 (m, 2H), 1.12−1.17 (m, 2H), 0.99−1.04 (m, 2H); 13C NMR
(150 MHz, CDCl3/MeOH−d4): δ 159.0 (d, J
= 209.8 Hz), 156.9 (d, J = 19.7 Hz), 152.4 (d, J = 18.5 Hz), 151.2 (d, J = 2.3 Hz), 149.3, 148.4, 131.4, 119.0, 116.3 (d, J = 3.6 Hz), 110.4, 102.4, 88.7, 40.7, 40.1, 39.3, 30.2, 29.9, 5.3; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C19H21FIN6O4Sとしての計算値、575.0374;実測値575.0390。
(150 MHz, CDCl3/MeOH−d4): δ 159.0 (d, J
= 209.8 Hz), 156.9 (d, J = 19.7 Hz), 152.4 (d, J = 18.5 Hz), 151.2 (d, J = 2.3 Hz), 149.3, 148.4, 131.4, 119.0, 116.3 (d, J = 3.6 Hz), 110.4, 102.4, 88.7, 40.7, 40.1, 39.3, 30.2, 29.9, 5.3; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C19H21FIN6O4Sとしての計算値、575.0374;実測値575.0390。
スキーム12. Sリンクのアセチレン誘導体の合成
N−(3−(6−アミノ−8−((6−エチニルベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)プロピル)シクロプロパンカルボキサミド(WS68)。DMF(3mL)中、WS51(150mg、0.28mmol)の溶液に、トリメチルシラニルアセチレン(116μL、0.84mmol)、PdCl2(PPh3)2(20mg、0.03mmol)、CuI(5mg、0.03mmol)、およびトリエチルアミン(389uL、2.8mmol)を加えた。得られた混合物を60℃で30分間撹拌し、濃縮し、シリカゲルを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をCH2Cl2/MeOH(1mL/1mL)中に溶解させた。得られた混合物に、KOH(20mg)を加え、3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、WS68(42mg、35%)を白色固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3/MeOH−d4): δ 8
.11 (s,1H), 6.96 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.45 (s, 1H), 3.18 (m, 2H), 1.88−1.96 (m, 2H), 1.43−1.49 (m, 1H), 0.78−0.84 (m, 2H), 0.65−0.71 (m, 2H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C21H21N6O3Sとしての計算値、437.1396;実測値437.1393。
.11 (s,1H), 6.96 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.45 (s, 1H), 3.18 (m, 2H), 1.88−1.96 (m, 2H), 1.43−1.49 (m, 1H), 0.78−0.84 (m, 2H), 0.65−0.71 (m, 2H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C21H21N6O3Sとしての計算値、437.1396;実測値437.1393。
N−(3−(6−アミノ−8−((6−エチニルベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)プロピル)ピバルアミド(WS69)。DMF(3mL)中、WS45(150mg、0.27mmol)の溶液に、トリメチルシラニルアセチレン(113μL、0.81mmol)、PdCl2(PPh3)2(19mg、0.03mmol)、CuI(5mg、0.03mmol)およびトリエチルアミン(377uL、2.7mmol)を加えた。得られた混合物を60℃で30分間撹拌し、濃縮し、シリカゲルを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をCH2Cl2/MeOH(1mL/1mL)中に溶解させた。得られた混合物に、KOH(20mg)を加え、3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、WS69(53mg、43%)を白色固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 7.56
(t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.88
(s, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.77 (br s, 2H),
4.29 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.30 (s, 1H),
3.02−3.09 (m, 2H), 1.86−1.94 (m, 2H), 1.28 (s, 9H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C22H25N6O3Sとしての計算値、453.1709;実測値453.1721。
(t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.88
(s, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.77 (br s, 2H),
4.29 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.30 (s, 1H),
3.02−3.09 (m, 2H), 1.86−1.94 (m, 2H), 1.28 (s, 9H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C22H25N6O3Sとしての計算値、453.1709;実測値453.1721。
N−(3−(6−アミノ−8−((6−エチニルベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)プロピル)シクロプロパンスルホンアミド(WS70)。DMF(3mL)中、WS56(100mg、0.17mmol)の溶液に、トリメチルシラニルアセチレン(72μL、0.61mmol)、PdCl2(PPh3)2(12mg、0.02mmol)、CuI(3mg、0.02mmol)、およびトリエチルアミン(243μL、1.7mmol)を加えた。得られた混合物を60℃で30分間撹拌し、濃縮し、シリカゲルを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をCH2Cl2/MeOH(1mL/1mL)中に溶解させた。得られた混合物に、KOH(20mg)を加え、3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、WS70(43mg、52%)を白色固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3/MeOH−d4): δ 8.20 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.08 (s, 2H), 4.37 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 1H), 3.18 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.43−2.51 (m, 1H), 2.04−2.12 (m, 2H), 1.10−1.14 (m, 2H), 0.99−1.04 (m, 2H); HRMS
(ESI) m/z [M+H]+ C20H21N6O4S2としての計算値、473.1066;実測値473.1053。
(ESI) m/z [M+H]+ C20H21N6O4S2としての計算値、473.1066;実測値473.1053。
スキーム13. DZ5−49−N9の合成
6−(6−アミノ−8−(6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)ヘキサンアミド[DZ5−49−N9]。50mg(0.121mmol)の8−(6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9H−プリン−6−アミン(S13−1)をDMF(2mL)中に溶解させた。47mg(0.145mmol)のCs2CO3および117.4mg(0.605mmol)の6−ブロモヘキサンアミド(S13−2)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、10:1)によって精製して、12.7mg(20%)のDZ5−49−N9を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3/MeOH−d4): δ 8.13 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.71−1.80 (m, 2H), 1.55−1.65 (m, 2H), 1.28−1.39 (m, 2H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ C18H20IN6O3Sとしての計算値、527.0362;実測値527.0364。
Hsp90結合アッセイ:
結合研究について、蛍光分極(FP)アッセイを、以前に報告されたのと同様に実施した[Du et al.(2007)「High−throughput screening fluorescence polarization assay for tumor−specific Hsp90」J.Biomol.Screen 12:915−924]。手短に言えば、FP測定をAnalyst GT機器(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)において実施した。測定を、励起および発光の両方がウェルの上部から起こる黒色96ウェルマイクロタイタープレート(Corning # 3650)において行った。10μMのcy3B−GMのストックをDMSO中に調製し、HFBバッファー(0.1mg/mL BGGとともに、20mM Hepes(K)、pH7.3、50mM KCl、2mM DTT、5mM MgCl2、20mM Na2MoO4、および0.01% NP40)で希釈した。試験化合物をDMSO中に溶解させ、いくつかの濃度で、HFBアッセイバッファーに加え、これは、100μLの最終体積中、6nMのcy3B−GM、およびトランスジェニックマウスの脳の溶解産物(6μgのJNPL3の溶解産物)またはヒトがん細胞溶解産物(3μgのSKBr3の溶解産物)の両方を含む。薬物を3連のウェルに加えた。遊離cy3B−GM(6nMのcy3B−GM)、結合cy3B−GM(上に示されるように、6nMのcy3B−GM+溶解産物)、およびバッファーのみを含むウェル(背景)を、対照として各プレートに含んだ。プレートを振とう機上で4℃にてインキュベートし、24時間後に分極値を測定した。阻害率を以下:(対照(%))=100−((mPc−mPf)/(mPb−mPf))×100(式中、mPcは、化合物ウェルからの記録されたmPであり、mPfは、cy3B−GMのみのウェルからの平均の記録されたmPであり、mPbは、cy3B−GMおよび溶解産物の両方を含むウェルからの平均の記録されたmPである)のように計算し、競合物質濃度の値に対してプロットした。Prism 4.
0(GraphPad Software)に実装されるような非線形回帰分析を用いて、データを適合させることによって、50%の結合cy3B−GMが置き換わる阻害物質濃度を得た。
結合研究について、蛍光分極(FP)アッセイを、以前に報告されたのと同様に実施した[Du et al.(2007)「High−throughput screening fluorescence polarization assay for tumor−specific Hsp90」J.Biomol.Screen 12:915−924]。手短に言えば、FP測定をAnalyst GT機器(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)において実施した。測定を、励起および発光の両方がウェルの上部から起こる黒色96ウェルマイクロタイタープレート(Corning # 3650)において行った。10μMのcy3B−GMのストックをDMSO中に調製し、HFBバッファー(0.1mg/mL BGGとともに、20mM Hepes(K)、pH7.3、50mM KCl、2mM DTT、5mM MgCl2、20mM Na2MoO4、および0.01% NP40)で希釈した。試験化合物をDMSO中に溶解させ、いくつかの濃度で、HFBアッセイバッファーに加え、これは、100μLの最終体積中、6nMのcy3B−GM、およびトランスジェニックマウスの脳の溶解産物(6μgのJNPL3の溶解産物)またはヒトがん細胞溶解産物(3μgのSKBr3の溶解産物)の両方を含む。薬物を3連のウェルに加えた。遊離cy3B−GM(6nMのcy3B−GM)、結合cy3B−GM(上に示されるように、6nMのcy3B−GM+溶解産物)、およびバッファーのみを含むウェル(背景)を、対照として各プレートに含んだ。プレートを振とう機上で4℃にてインキュベートし、24時間後に分極値を測定した。阻害率を以下:(対照(%))=100−((mPc−mPf)/(mPb−mPf))×100(式中、mPcは、化合物ウェルからの記録されたmPであり、mPfは、cy3B−GMのみのウェルからの平均の記録されたmPであり、mPbは、cy3B−GMおよび溶解産物の両方を含むウェルからの平均の記録されたmPである)のように計算し、競合物質濃度の値に対してプロットした。Prism 4.
0(GraphPad Software)に実装されるような非線形回帰分析を用いて、データを適合させることによって、50%の結合cy3B−GMが置き換わる阻害物質濃度を得た。
hERG蛍光分極アッセイ:
製造者のプロトコルに従って、hERGアッセイを、InvitrogenからのPredictor hERG Fluorescence Polarization Assayキット(カタログ番号PV5365)を用いて実施した。手短に言えば、FP測定を、Analyst GT機器(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)において実施した。測定を励起および発光の両方がウェルの上部から起こる黒色384ウェルプレート(Corning # 3677)において行った。試験化合物をDMSO中に溶解させ、いくつかの濃度で、Predictor hERG FPアッセイバッファーに加え、これは、20uLの最終体積中、4nMのPredictor hERGトレーサーレッドおよび10uLのPredictor hERG膜を含む。薬物を3連のウェルに加えた。陽性対照としてE−4031を各プレートに含んだ。各プレートを次に、振とう機上で室温にて保持し、4時間後、分極値を測定した。Prism 5.0(GraphPad Software)に実装されるような非線形回帰分析を用いて、データを適合させることによって、50%のトレーサーレッドが置き換わる阻害濃度を得た。
製造者のプロトコルに従って、hERGアッセイを、InvitrogenからのPredictor hERG Fluorescence Polarization Assayキット(カタログ番号PV5365)を用いて実施した。手短に言えば、FP測定を、Analyst GT機器(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)において実施した。測定を励起および発光の両方がウェルの上部から起こる黒色384ウェルプレート(Corning # 3677)において行った。試験化合物をDMSO中に溶解させ、いくつかの濃度で、Predictor hERG FPアッセイバッファーに加え、これは、20uLの最終体積中、4nMのPredictor hERGトレーサーレッドおよび10uLのPredictor hERG膜を含む。薬物を3連のウェルに加えた。陽性対照としてE−4031を各プレートに含んだ。各プレートを次に、振とう機上で室温にて保持し、4時間後、分極値を測定した。Prism 5.0(GraphPad Software)に実装されるような非線形回帰分析を用いて、データを適合させることによって、50%のトレーサーレッドが置き換わる阻害濃度を得た。
表12は、種々の代表的な化合物について、Hsp90結合アッセイおよびhERG蛍光分極アッセイにおけるそれらの活性についての試験の結果を示す。これらの試験結果を解釈することにおいて、Hsp90への結合が、がん、または神経変性障害の処置における活性のために望ましいことが認識される。対照的に、hERGへの結合は望ましくない心臓への副作用もたらし得るので、hERGへの結合を有することは、一般に望ましくない。従って、2つの測定についての単位が異なることに留意して、Hsp90への結合については低い値、およびhERGへの結合について高い値を有することが望ましい。
比較のために、構造
を有する化合物であるPU−H71についての値が、20nMのHsp90結合値および1μMのhERGアッセイ結果を有することに留意のこと。試験された本発明の化合物の多くは、PU−H71よりも100倍超大きいhERG値を有し、従って、より低い毒性/副作用の問題を有することが予測される。
本発明は、本発明のいくつかの局面の例示として意図される実施例において開示される特定の実施形態によって、範囲が限定されるべきではなく、機能的に等価である任意の実施形態は本発明の範囲内である。実際に、本明細書中に示され、記載されたものに加え、本発明の種々の改変は、当業者に明らかとなり、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図される。多くの参照が挙げられ、それらの開示全体は、全ての目的のために、本明細書中で参考として援用される。
(項目1)
式(IA)または(IB):
(式中、
(a)Z1、Z2、およびZ3の各々は、独立してCHまたはNであり;
(b)Yは、CH2、O、またはSであり;
(c)Xa、Xb、Xc、およびXdは、独立して、原子価を満足するように選択されるCH、CH2、O、N、NH、S、カルボニル、フルオロメチレン、およびジフルオロメチレンから選択され、ここでX基への各結合は、単結合または二重結合のいずれかであり;
(d)X2は、ハロゲン、アリール、アルキニル、またはアミノであり;
(e)X4は、水素またはハロゲンであり;そして
(f)Rは、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルケニル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、ここでR基は、1つ以上の−S(O)N(RA)−、−NRAS(O)−、−SO2N(RA)−、−NRASO2−、−C(O)N(RA)−、もしくは−NRAC(O)−基によって中断され、および/または−S(O)NRARB、−NRAS(O)RB、−SO2NRARB、−NRASO2RB、−C(O)NRARB、もしくは−NRAC(O)RB基によって終端し、ここで各RAおよびRBは、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルキルヘテロアリールアルキルから選択される)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目2)
式(1):
(式中、
XaおよびXbのうちの1つは、Oであり、他方は、CH2であり;そして
Yは、CH2、またはSである)
の化合物である、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目4)
式(3):
(式中、
XaおよびXbのうちの1つは、C(=O)であり、他方は、CH2であり;そして
Yは、CH2、またはSである)
の化合物である、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目5)
式(4):
(式中、
Xa−Xc−Xbは、CH2−CH2−CH2、CH=CH−CH2、またはCH2−CH=CHであり;そして
Yは、CH2、またはSである)
の化合物である、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目6)
式(5):
(式中、XaおよびXbのうちの少なくとも1つは、CHFまたはCF2であり、他方は、CHF、CF2、またはCH2である)
の化合物である、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目7)
式(6):
の化合物である、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目8)
Z1がCHであるか、またはZ2がCHであるか、またはZ3がCHである、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目9)
Z1およびZ2が、それぞれCHであるか、またはZ1およびZ3が、それぞれCHであるか、またはZ2およびZ3が、それぞれCHである、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目10)
Z1、Z2、およびZ3は、それぞれCHである、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目11)
Rは、1つ以上の−S(O)N(RA)−、−NRAS(O)−、−SO2N(RA)−、−NRASO2−、−C(O)N(RA)−、または−NRAC(O)−基によって中断される、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目12)
Rは、−S(O)NRARB、−NRAS(O)RB、−SO2NRARB、−NRASO2RB、−C(O)NRARB、または−NRAC(O)RB基によって終端する、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目13)
Rは、2−エタンスルホン酸イソプロピルアミド、2−エタンスルホン酸エチルアミド、2−エタンスルホン酸メチルアミド、2−エタンスルホン酸アミド、2−エタンスルホン酸t−ブチルアミド、2−エタンスルホン酸イソブチルアミド、2−エタンスルホン酸シクロプロピルアミド、イソプロパンスルホン酸2−エチルアミド、エタンスルホン酸2−エチルアミド、N−2エチルメタンスルホンアミド、2−メチル−プロパン−2−スルホン酸2−エチルアミド、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸2−エチルアミド、2−メチル−プロパン−1−スルホン酸2−エチルアミド、シクロプロパンスルホン酸2−エチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸イソプロピルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸エチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸メチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸アミド、3−プロパン−1−スルホン酸t−ブチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸イソブチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸シクロプロピルアミド、プロパン−2−スルホン酸3−プロピルアミド、エタンスルホン酸3−プロピルアミド、N−3−プロピルメタンスルホンアミド、2−メチル−プロパン−2−スルホン酸3−プロピルアミド、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸3−プロピルアミド、2−メチル−プロパン−1−スルホン酸3−プロピルアミド、シクロプロパンスルホン酸3−プロピルアミド、3−N−イソプロピルプロピオンアミド、3−N−エチルプロピオンアミド、3−N−メチルプロピオンアミド、3−プロピオンアミド、3−N−t−ブチルプロピオンアミド、3−N−イソブチルプロピオンアミド、3−N−シクロプロピルプロピオンアミド、N−2−エチルイソブチルアミド、N−2−エチルプロピオンアミド、N−2−エチルアセトアミド、N−2−エチルホルムアミド、N−2−エチル2,2−ジメチル−プロピオンアミド、N−2−エチル3−メチルブチルアミド、またはシクロプロパンカルボン酸2−エチル−アミドである、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目14)
Rは、シクロプロパンカルボン酸3−プロピル−アミド、N−3−プロピル2,2−ジメチル−プロピオンアミド、N−プロピル−2−メチル−プロパン−2−スルフィンアミド、t−ブタンスルホン酸3−プロピルアミド、またはシクロプロパンスルホン酸3−プロピルアミドである、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目15)
X4は、HまたはFである、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目16)
YはSである、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目17)
YはCH2である、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目18)
X2は、必要に応じて置換されたヘテロアリールである、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目19)
X2は、フラン−2−イル、フラン−3−イル、5−メチルフラン−2−イル、1H−ピラゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル、チアゾール−2−イル、5−メチルチアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、または5−メチルオキサゾール−2
−イルである、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目20)
X2は、アルキニルである、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目21)
X2は、エチニルである、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目22)
X2は、ハロである、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目23)
X2は、Iである、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目24)
X2は、アミノである、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目25)
X2は、ジメチルアミノである、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目26)
Z1がNであるか、またはZ2がNであるか、またはZ3がNである、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目27)
Z1およびZ2が、それぞれNであるか、またはZ1およびZ3が、それぞれNであるか、またはZ2およびZ3が、それぞれNである、上記項目のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目28)
上記項目のうちの1つに記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
(項目29)
がん、または神経変性障害を、処置または予防するための方法であって、該方法は、治療上有効な量の、上記項目のうちの1つに記載の化合物を、それを必要としている患者に投与することを含む、方法。
(項目30)
がん、または神経変性障害の処置または予防のための薬学的組成物を製剤化することにおける、上記項目のうちの1つに記載の化合物の使用。
(項目31)
Hsp90の阻害のための方法であって、該方法は、Hsp90を、Hsp90の機能を阻害する量の、上記項目のうちの1つに記載の化合物に接触させることを含む、方法。
(項目32)
Hsp90の阻害のための薬学的組成物を製剤化することにおける、上記項目のうちの1つに記載の化合物の使用。
(項目33)
式(IA)または(IB):
(式中、
(a)Z1、Z2、およびZ3の各々は、独立してCHまたはNであり;
(b)Yは、CH2、O、またはSであり;
(c)Xa、Xb、Xc、およびXdは、独立して、原子価を満足するように選択されるCH、CH2、O、N、NH、S、カルボニル、フルオロメチレン、およびジフルオロメチレンから選択され、ここでX基への各結合は、単結合または二重結合のいずれかであり;
(d)X2は、放射標識された原子の、構造への導入のための脱離基であり;
(e)X4は、水素またはハロゲンであり;そして
(f)Rは、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルケニル、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、ここでR基は、1つ以上の−S(O)N(RA)−、−NRAS(O)−、−SO2N(RA)−、−NRASO2−、−C(O)N(RA)−、もしくは−NRAC(O)−基によって中断され、および/または−S(O)NRARB、−NRAS(O)RB、−SO2NRARB、−NRASO2RB、−C(O)NRARB、もしくは−NRAC(O)RB基によって終端し、ここで各RAおよびRBは、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルキルヘテロアリールアルキルから選択される)の化合物、またはその塩。
(項目34)
X2は、トリアルキルスズまたは−Sn(CH2CH2(CF2)5CF3)3である、上記項目のうちの1つに記載の化合物、またはその塩。
(項目35)
放射標識された化合物の形成のための前駆体としての、上記項目のうちの1つに記載の化合物、またはその塩の使用。
Claims (1)
- 明細書中に記載の発明。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161472061P | 2011-04-05 | 2011-04-05 | |
US61/472,061 | 2011-04-05 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014503994A Division JP6266506B2 (ja) | 2011-04-05 | 2012-04-05 | Hsp90阻害物質 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017061540A true JP2017061540A (ja) | 2017-03-30 |
Family
ID=58429151
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016228549A Withdrawn JP2017061540A (ja) | 2011-04-05 | 2016-11-25 | Hsp90阻害物質 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2017061540A (ja) |
-
2016
- 2016-11-25 JP JP2016228549A patent/JP2017061540A/ja not_active Withdrawn
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6266506B2 (ja) | Hsp90阻害物質 | |
JP5961683B2 (ja) | Hsp90阻害物質 | |
EP3091019B1 (en) | Purine derivatives useful as hsp90 inhibitors | |
AU2009231978C1 (en) | Purine derivatives as A3 adenosine receptor- selective agonists | |
CA3077267C (en) | Fused heteroaryl ring derivatives useful as a2a receptor inhibitor | |
KR20210134738A (ko) | Jak 억제제 및 그 제조방법과 의약분야에서의 응용 | |
CA3201054A1 (en) | Novel compounds as androgen receptor and phosphodiesterase dual inhibitor | |
TW201615637A (zh) | 雜環化合物及其用途 | |
JP2017061540A (ja) | Hsp90阻害物質 | |
NZ616758B2 (en) | Hsp90 inhibitors | |
WO2017222946A1 (en) | Adenylyl cyclase inhibitors, pharmaceutical compositions and methods of use thereof | |
JP2022538119A (ja) | 1-(2-((((trans)-3-フルオロ-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1H-ピロール-3-カルボキサミドの多形 | |
NZ616890B2 (en) | Hsp90 inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170712 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170928 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20180111 |