JP6793640B2 - Hsp90阻害物質およびhsp70誘導物質としての修飾エーテル基を有するビフェニルアミド - Google Patents
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Description
本発明は全体として、生物学、化学、および医学の分野に関する。特に、本発明は、癌および他の増殖性疾患などの疾患の治療および予防のための化合物、組成物、および方法に関する。
Neckersらは、DNAジャイレース阻害物質であるノボビオシン、および関連する天然物は、Hsp90 C末端ヌクレオチド結合ポケットに低い親和性(IC50約700μM)で結合することを報告した(Marcu, et al., 2000)。その後の、クマリン骨格およびベンズアミド側鎖に対する修飾を含む、ノボビオシンに対する修飾は、阻害活性が増大したいくつかの化合物をもたらした(Zhao, et al., 2014;Shelton, et al., 2009;Cohen, et al., 2012;Burlison, et al., 2008;Burlison and Blagg, 2006;Burlison, et al., 2006;Donnelly, et al., 2008;Yu, et al., 2005a)。以前の試験は、ノボビオシンのクマリン中核はビフェニル中核で置き換えられ得ることを明らかにしている(Kusuma, et al., 2012)。最初のビフェニル類似体はノビオース糖部分を含んでいたが、この糖基は合成的に難しく、得るのに10段階も必要とする(Yu, et al., 2005b;Beaver, et al., 2008;Zhao, et al., 2011)。したがって、活性または他の薬理学的特性を犠牲にすることなくこの基を置き換えることは、商業的な関心対象である。一般に、ノボビオシン化合物の生物活性プロファイルによって、これらの化合物を用いて治療または予防し得る可能性のある多様な疾患および障害、ならびに製造および供給チェーンに関連する考慮すべき事項が変わるため、新規のノボビオシン化合物の開発は引き続き関心対象である。
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
原子1と原子2の間の結合は一重結合または二重結合のいずれかであり;
X2は-CH2-または-O-であり;
R3、R4、R3'、R4'はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、置換アルコキシ(C≦12)、置換アリールオキシ(C≦12)、または置換アラルコキシ(C≦12)であり;
各R5およびR5'はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、またはアルキル(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、ヘテロアラルコキシ(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり;
R6およびR6'はそれぞれ独立して水素、アルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、置換アルキル(C≦12)、または置換シクロアルキル(C≦12)であり;かつ
nは0、1、または2であり、ただしnが2である場合、各メチレン上の各R5およびR5'は独立して選択される。
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
R7はアリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
R8は水素、アルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、置換アルキル(C≦12)、または置換シクロアルキル(C≦12)であり;
R9はアルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;かつ
Y1およびY2はそれぞれ独立して水素またはヒドロキシである。
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
原子1と原子2の間の結合は一重結合または二重結合のいずれかであり;
X1はアリール(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
X2は-CH2-または-O-であり;
R1はアシル(C≦12)または置換アシル(C≦12)であり;
R2は水素、アルキル(C≦12)、または置換アルキル(C≦12)であり;
R3、R4、R3'、R4'はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、置換アリールオキシ(C≦12)、または置換アラルコキシ(C≦12)であり;
各R5およびR5'はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、ヘテロアラルコキシ(C≦12)、置換アリールオキシ(C≦12)、置換アラルコキシ(C≦12)、置換ヘテロアリールオキシ(C≦12)、または置換ヘテロアラルコキシ(C≦12)であり;
R6およびR6'はそれぞれ独立して水素、アルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、置換アルキル(C≦12)、または置換シクロアルキル(C≦12)であり;かつ
nは0、1、または2であり、ただしnが2である場合、各メチレン上のR5およびR5'は独立して選択される。
またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義され、
式中、
原子1と原子2の間の結合は一重結合または二重結合のいずれかであり;
X2は-CH2-または-O-であり;
R1はアシル(C≦12)または置換アシル(C≦12)であり;
R3、R4、R3'、R4'はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、置換アリールオキシ(C≦12)、または置換アラルコキシ(C≦12)であり;
各R5およびR5'はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、ヘテロアラルコキシ(C≦12)、置換アリールオキシ(C≦12)、置換アラルコキシ(C≦12)、置換ヘテロアリールオキシ(C≦12)、または置換ヘテロアラルコキシ(C≦12)であり;
R6およびR6'はそれぞれ独立して水素、アルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、置換アルキル(C≦12)、または置換シクロアルキル(C≦12)であり;かつ
nは0、1、または2であり、ただしnが2である場合、各メチレン上のR5およびR5'は独立して選択される。
またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義され、
式中、
原子1と原子2の間の結合は一重結合または二重結合のいずれかであり;
X2は-CH2-または-O-であり;
R3、R4、R3'、R4'はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、置換アリールオキシ(C≦12)、または置換アラルコキシ(C≦12)であり;
各R5およびR5'はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、ヘテロアラルコキシ(C≦12)、置換アリールオキシ(C≦12)、置換アラルコキシ(C≦12)、置換ヘテロアリールオキシ(C≦12)、または置換ヘテロアラルコキシ(C≦12)であり;
R6およびR6'はそれぞれ独立して水素、アルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、置換アルキル(C≦12)、または置換シクロアルキル(C≦12)であり;かつ
nは0、1、または2であり、ただしnが2である場合、各メチレン上のR5およびR5'は独立して選択される。
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
原子1と原子2の間の結合は一重結合または二重結合のいずれかであり;
X1はアリール(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
X2は-CH2-または-O-であり;
R1はアシル(C≦12)または置換アシル(C≦12)であり;
R2は水素、アルキル(C≦12)、または置換アルキル(C≦12)であり;
R3、R4、R3'、R4'はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、置換アリールオキシ(C≦12)、または置換アラルコキシ(C≦12)であり;
各R5およびR5'はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、または式:
の基であり、式中、R10およびR11は、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシスルホニル、もしくはスルホンアミド、または、アルキル(C≦8)、アリール(C≦8)、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アミド(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、かつxは0、1、2、3、または4であり;
R6およびR6'はそれぞれ独立して水素、アルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、置換アルキル(C≦12)、または置換シクロアルキル(C≦12)であり;かつ
nは0、1、または2であり、ただしnが2である場合、各メチレン上のR5およびR5'は独立して選択される。
またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義され、
式中、
原子1と原子2の間の結合は一重結合または二重結合のいずれかであり;
X2は-CH2-または-O-であり;
R3、R4、R3'、R4'はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、置換アリールオキシ(C≦12)、または置換アラルコキシ(C≦12)であり;
各R5およびR5'はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、または式:
の基であり、式中、R10およびR11は、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシスルホニル、もしくはスルホンアミド、または、アルキル(C≦8)、アリール(C≦8)、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アミド(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、かつxは0、1、2、3、または4であり;
R6およびR6'はそれぞれ独立して水素、アルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、置換アルキル(C≦12)、または置換シクロアルキル(C≦12)であり;かつ
nは0、1、または2であり、ただしnが2である場合、各メチレン上のR5およびR5'は独立して選択される。
またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義され、
式中、
原子1と原子2の間の結合は一重結合または二重結合のいずれかであり;
X2は-CH2-または-O-であり;
R3、R4、R3'、R4'はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、置換アリールオキシ(C≦12)、または置換アラルコキシ(C≦12)であり;
R6およびR6'はそれぞれ独立して水素、アルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、置換アルキル(C≦12)、または置換シクロアルキル(C≦12)であり;かつ
R10およびR11は、
アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシスルホニル、もしくはスルホンアミド、または
アルキル(C≦8)、アリール(C≦8)、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アミド(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型
であり;かつ
xは0、1、2、3、または4である。
であり、
式中、
R10およびR11は、
アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシスルホニル、もしくはスルホンアミド、または
アルキル(C≦8)、アリール(C≦8)、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アミド(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型
であり;かつ
xは0、1、2、3、または4である。
であり、
式中、
R10およびR11は、
アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシスルホニル、もしくはスルホンアミド、または
アルキル(C≦8)、アリール(C≦8)、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アミド(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型
であり;かつ
xは0、1、2、3、または4である。
(A)本開示の化合物;および
(B)薬学的に許容される担体
を含む薬学的組成物を提供する。
式:
の化合物もしくは式:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
(I)の式中、
原子1と原子2の間の結合は一重結合または二重結合のいずれかであり;
X 2 は-CH 2 -または-O-であり;
R 3 、R 4 、R 3 '、R 4 'はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ (C≦12) 、アリールオキシ (C≦12) 、アラルコキシ (C≦12) 、置換アルコキシ (C≦12) 、置換アリールオキシ (C≦12) 、または置換アラルコキシ (C≦12) であり;
各R 5 およびR 5 'はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、またはアルキル (C≦12) 、アリールオキシ (C≦12) 、アラルコキシ (C≦12) 、ヘテロアリールオキシ (C≦12) 、ヘテロアラルコキシ (C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり;
R 6 およびR 6 'はそれぞれ独立して水素、アルキル (C≦12) 、シクロアルキル (C≦12) 、置換アルキル (C≦12) 、または置換シクロアルキル (C≦12) であり;かつ
nは0、1、または2であり、ただしnが2である場合、各メチレン上の各R 5 およびR 5 'は独立して選択され、
(II)の式中、
R 7 はアリール (C≦12) 、アラルキル (C≦12) 、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
R 8 は水素、アルキル (C≦12) 、シクロアルキル (C≦12) 、置換アルキル (C≦12) 、または置換シクロアルキル (C≦12) であり;
R 9 はアルキル (C≦12) 、シクロアルキル (C≦12) 、アリール (C≦12) 、ヘテロアリール (C≦12) 、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;かつ
Y 1 およびY 2 はそれぞれ独立して水素またはヒドロキシである。
[本発明1002]
式Iの原子1と原子2の間の結合が一重結合である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
式Iの原子1と原子2の間の結合が二重結合である、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
X 2 が-CH 2 -である、本発明1001〜1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
X 2 が-O-である、本発明1001〜1003のいずれかの化合物。
[本発明1006]
R 3 が水素である、本発明1001〜1005のいずれかの化合物。
[本発明1007]
R 3 がヒドロキシである、本発明1001〜1005のいずれかの化合物。
[本発明1008]
R 3 'が水素である、本発明1001〜1007のいずれかの化合物。
[本発明1009]
R 3 'がヒドロキシである、本発明1001〜1007のいずれかの化合物。
[本発明1010]
R 4 が水素である、本発明1001〜1009のいずれかの化合物。
[本発明1011]
R 4 がヒドロキシである、本発明1001〜1009のいずれかの化合物。
[本発明1012]
R 4 がアラルコキシ (C≦12) または置換アラルコキシ (C≦12) である、本発明1001〜1009のいずれかの化合物。
[本発明1013]
R 4 がベンジルオキシである、本発明1012の化合物。
[本発明1014]
R 4 'が水素である、本発明1001〜1013のいずれかの化合物。
[本発明1015]
R 4 'がヒドロキシである、本発明1001〜1013のいずれかの化合物。
[本発明1016]
R 4 'がアラルコキシ (C≦12) または置換アラルコキシ (C≦12) である、本発明1001〜1013のいずれかの化合物。
[本発明1017]
R 4 'がベンジルオキシである、本発明1016の化合物。
[本発明1018]
R 5 が水素である、本発明1001〜1017のいずれかの化合物。
[本発明1019]
R 5 がヒドロキシである、本発明1001〜1017のいずれかの化合物。
[本発明1020]
R 5 がアラルコキシ (C≦12) または置換アラルコキシ (C≦12) である、本発明1001〜1017のいずれかの化合物。
[本発明1021]
R 5 がアラルコキシ (C≦12) である、本発明1020の化合物。
[本発明1022]
R 5 がベンジルオキシ、1- (2-ナプチル)メトキシ、2-メチルフェニルメトキシ、4-メチルフェニルメトキシ、または4-t-ブチルフェニルメトキシである、本発明1021の化合物。
[本発明1023]
R 5 が置換アラルコキシ (C≦12) である、本発明1020の化合物。
[本発明1024]
R 5 が、2-フルオロフェニルメトキシ、2-ブロモフェニルメトキシ、2-クロロフェニルメトキシ、2-メトキシフェニルメトキシ、3-ブロモフェニルメトキシ、3-クロロフェニルメトキシ、3-メトキシフェニルメトキシ、4-フルオロフェニルメトキシ、4-クロロフェニルメトキシ、4-ブロモフェニルメトキシ、4-メトキシフェニルメトキシ、4-トリフルオロメチルフェニルメトキシ、2,6-ジクロロフェニルメトキシ、4-クロロ-2-メトキシフェニルメトキシ、2-メトキシ-4-メチルフェニルメトキシ、または2-ブロモ-4-クロロフェニルメトキシである、本発明1023の化合物。
[本発明1025]
R 5 がアルキル (C≦12) または置換アルキル (C≦12) である、本発明1001〜1017のいずれかの化合物。
[本発明1026]
R 5 がt-ブチルである、本発明1025の化合物。
[本発明1027]
R 5 'が水素である、本発明1001〜1026のいずれかの化合物。
[本発明1028]
R 5 'がヒドロキシである、本発明1001〜1026のいずれかの化合物。
[本発明1029]
R 5 'がアラルコキシ (C≦12) または置換アラルコキシ (C≦12) である、本発明1001〜1026のいずれかの化合物。
[本発明1030]
R 5 'がアラルコキシ (C≦12) である、本発明1029の化合物。
[本発明1031]
R 5 'がベンジルオキシ、1- (2-ナプチル)メトキシ、2-メチルフェニルメトキシ、4-メチルフェニルメトキシ、または4-t-ブチルフェニルメトキシである、本発明1030の化合物。
[本発明1032]
R 5 'が置換アラルコキシ (C≦12) である、本発明1029の化合物。
[本発明1033]
R 5 'が、2-フルオロフェニルメトキシ、2-ブロモフェニルメトキシ、2-クロロフェニルメトキシ、2-メトキシフェニルメトキシ、3-ブロモフェニルメトキシ、3-クロロフェニルメトキシ、3-メトキシフェニルメトキシ、4-フルオロフェニルメトキシ、4-クロロフェニルメトキシ、4-ブロモフェニルメトキシ、4-メトキシフェニルメトキシ、4-トリフルオロメチルフェニルメトキシ、2,6-ジクロロフェニルメトキシ、4-クロロ-2-メトキシフェニルメトキシ、2-メトキシ-4-メチルフェニルメトキシ、または2-ブロモ-4-クロロフェニルメトキシである、本発明1032の化合物。
[本発明1034]
R 5 'がアルキル (C≦12) または置換アルキル (C≦12) である、本発明1001〜1026のいずれかの化合物。
[本発明1035]
R 5 'がt-ブチルである、本発明1034の化合物。
[本発明1036]
R 6 が水素である、本発明1001〜1035のいずれかの化合物。
[本発明1037]
R 6 がアルキル (C≦12) または置換アルキル (C≦12) である、本発明1001〜1035のいずれかの化合物。
[本発明1038]
R 6 がメチルである、本発明1037の化合物。
[本発明1039]
R 6 'が水素である、本発明1001〜1038のいずれかの化合物。
[本発明1040]
R 6 'がアルキル (C≦12) または置換アルキル (C≦12) である、本発明1001〜1038のいずれかの化合物。
[本発明1041]
R 6 'がメチルである、本発明1040の化合物。
[本発明1042]
nが0である、本発明1001〜1041のいずれかの化合物。
[本発明1043]
nが1である、本発明1001〜1041のいずれかの化合物。
[本発明1044]
式IIの原子1と原子2の間の結合が一重結合である、本発明1001の化合物。
[本発明1045]
式IIの原子1と原子2の間の結合が二重結合である、本発明1001の化合物。
[本発明1046]
Y 1 が水素である、本発明1001、1044、および1045のいずれかの化合物。
[本発明1047]
Y 1 がヒドロキシである、本発明1001、1044、および1045のいずれかの化合物。
[本発明1048]
Y 2 が水素である、本発明1001および1044〜1047のいずれかの化合物。
[本発明1049]
Y 2 がヒドロキシである、本発明1001および1044〜1047のいずれかの化合物。
[本発明1050]
R 8 がアルキル (C≦12) である、本発明1001の化合物。
[本発明1051]
R 8 がメチルである、本発明1050の化合物。
[本発明1052]
R 9 がアルキル (C≦12) である、本発明1001および1044〜1051のいずれかの化合物。
[本発明1053]
R 9 がメチルである、本発明1052の化合物。
[本発明1054]
R 7 がアラルキル (C≦12) または置換アラルキル (C≦12) である、本発明1001および1044〜1053のいずれかの化合物。
[本発明1055]
R 7 がアラルキル (C≦12) である、本発明1054の化合物。
[本発明1056]
R 7 がベンジルである、本発明1055の化合物。
[本発明1057]
R 7 が置換アラルキル (C≦12) である、本発明1054の化合物。
[本発明1058]
R 7 が4-クロロフェニルメチル、2-ブロモフェニルメチル、または2-メトキシフェニルメチルである、本発明1057の化合物。
[本発明1059]
またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される、本発明1001〜1043のいずれかの化合物。
[本発明1060]
またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される、本発明1001および1044〜1058のいずれかの化合物。
[本発明1061]
式:
の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
原子1と原子2の間の結合は一重結合または二重結合のいずれかであり;
X 1 はアリール (C≦12) 、ヘテロアリール (C≦12) 、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
X 2 は-CH 2 -または-O-であり;
R 1 はアシル (C≦12) または置換アシル (C≦12) であり;
R 2 は水素、アルキル (C≦12) 、または置換アルキル (C≦12) であり;
R 3 、R 4 、R 3 '、R 4 'はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アリールオキシ (C≦12) 、アラルコキシ (C≦12) 、置換アリールオキシ (C≦12) 、または置換アラルコキシ (C≦12) であり;
各R 5 およびR 5 'はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ヘテロアリールオキシ (C≦12) 、ヘテロアラルコキシ (C≦12) 、置換アリールオキシ (C≦12) 、置換アラルコキシ (C≦12) 、置換ヘテロアリールオキシ (C≦12) 、または置換ヘテロアラルコキシ (C≦12) であり;
R 6 およびR 6 'はそれぞれ独立して水素、アルキル (C≦12) 、シクロアルキル (C≦12) 、置換アルキル (C≦12) 、または置換シクロアルキル (C≦12) であり;かつ
nは0、1、または2であり、ただしnが2である場合、各メチレン上のR 5 およびR 5 'は独立して選択される。
[本発明1062]
またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される、本発明1061の化合物:
式中、
原子1と原子2の間の結合は一重結合または二重結合のいずれかであり;
X 2 は-CH 2 -または-O-であり;
R 1 はアシル (C≦12) または置換アシル (C≦12) であり;
R 3 、R 4 、R 3 '、R 4 'はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アリールオキシ (C≦12) 、アラルコキシ (C≦12) 、置換アリールオキシ (C≦12) 、または置換アラルコキシ (C≦12) であり;
各R 5 およびR 5 'はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ヘテロアリールオキシ (C≦12) 、ヘテロアラルコキシ (C≦12) 、置換アリールオキシ (C≦12) 、置換アラルコキシ (C≦12) 、置換ヘテロアリールオキシ (C≦12) 、または置換ヘテロアラルコキシ (C≦12) であり;
R 6 およびR 6 'はそれぞれ独立して水素、アルキル (C≦12) 、シクロアルキル (C≦12) 、置換アルキル (C≦12) 、または置換シクロアルキル (C≦12) であり;かつ
nは0、1、または2であり、ただしnが2である場合、各メチレン上のR 5 およびR 5 'は独立して選択される。
[本発明1063]
またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される、本発明1061または1062の化合物:
式中、
原子1と原子2の間の結合は一重結合または二重結合のいずれかであり;
X 2 は-CH 2 -または-O-であり;
R 3 、R 4 、R 3 '、R 4 'はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アリールオキシ (C≦12) 、アラルコキシ (C≦12) 、置換アリールオキシ (C≦12) 、または置換アラルコキシ (C≦12) であり;
各R 5 およびR 5 'はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ヘテロアリールオキシ (C≦12) 、ヘテロアラルコキシ (C≦12) 、置換アリールオキシ (C≦12) 、置換アラルコキシ (C≦12) 、置換ヘテロアリールオキシ (C≦12) 、または置換ヘテロアラルコキシ (C≦12) であり;
R 6 およびR 6 'はそれぞれ独立して水素、アルキル (C≦12) 、シクロアルキル (C≦12) 、置換アルキル (C≦12) 、または置換シクロアルキル (C≦12) であり;かつ
nは0、1、または2であり、ただしnが2である場合、各メチレン上のR 5 およびR 5 'は独立して選択される。
[本発明1064]
X 1 が置換アリール (C≦12) である、本発明1061の化合物。
[本発明1065]
X 1 が3-フルオロフェニルである、本発明1064の化合物。
[本発明1066]
R 2 が水素である、本発明1061、1064、および1065のいずれかの化合物。
[本発明1067]
R 1 がアシル (C≦12) である、本発明1061、1062、および1064〜1066のいずれかの化合物。
[本発明1068]
R 1 がアセチルである、本発明1067の化合物。
[本発明1069]
前記原子1と原子2の間の結合が一重結合である、本発明1061〜1068のいずれかの化合物。
[本発明1070]
前記原子1と原子2の間の結合が二重結合である、本発明1061〜1068のいずれかの化合物。
[本発明1071]
X 2 が-CH 2 -である、本発明1061〜1070のいずれかの化合物。
[本発明1072]
X 2 が-O-である、本発明1061〜1070のいずれかの化合物。
[本発明1073]
R 3 が水素である、本発明1061〜1072のいずれかの化合物。
[本発明1074]
R 3 がヒドロキシである、本発明1061〜1072のいずれかの化合物。
[本発明1075]
R 3 'が水素である、本発明1061〜1074のいずれかの化合物。
[本発明1076]
R 3 'がヒドロキシである、本発明1061〜1074のいずれかの化合物。
[本発明1077]
R 4 が水素である、本発明1061〜1076のいずれかの化合物。
[本発明1078]
R 4 がヒドロキシである、本発明1061〜1076のいずれかの化合物。
[本発明1079]
R 4 がアラルコキシ (C≦12) または置換アラルコキシ (C≦12) である、本発明1061〜1076のいずれかの化合物。
[本発明1080]
R 4 がベンジルオキシである、本発明1079の化合物。
[本発明1081]
R 4 'が水素である、本発明1061〜1080のいずれかの化合物。
[本発明1082]
R 4 'がヒドロキシである、本発明1061〜1080のいずれかの化合物。
[本発明1083]
R 4 'がアラルコキシ (C≦12) または置換アラルコキシ (C≦12) である、本発明1061〜1080のいずれかの化合物。
[本発明1084]
R 4 'がベンジルオキシである、本発明1083の化合物。
[本発明1085]
R 5 が水素である、本発明1061〜1084のいずれかの化合物。
[本発明1086]
R 5 がヒドロキシである、本発明1061〜1084のいずれかの化合物。
[本発明1087]
R 5 が置換アラルコキシ (C≦12) である、本発明1061〜1084のいずれかの化合物。
[本発明1088]
R 5 が、2-フルオロフェニルメトキシ、2-ブロモフェニルメトキシ、2-クロロフェニルメトキシ、2-メトキシフェニルメトキシ、3-ブロモフェニルメトキシ、3-クロロフェニルメトキシ、3-メトキシフェニルメトキシ、4-フルオロフェニルメトキシ、4-クロロフェニルメトキシ、4-ブロモフェニルメトキシ、4-メトキシフェニルメトキシ、4-トリフルオロメチルフェニルメトキシ、2,6-ジクロロフェニルメトキシ、4-クロロ-2-メトキシフェニルメトキシ、2-メトキシ-4-メチルフェニルメトキシ、または2-ブロモ-4-クロロフェニルメトキシである、本発明1087の化合物。
[本発明1089]
R 5 'が水素である、本発明1061〜1063および1064〜1088のいずれかの化合物。
[本発明1090]
R 5 'がヒドロキシである、本発明1061〜1063および1064〜1088のいずれかの化合物。
[本発明1091]
R 5 'が置換アラルコキシ (C≦12) である、本発明1061〜1063および1064〜1088のいずれかの化合物。
[本発明1092]
R 5 'が、2-フルオロフェニルメトキシ、2-ブロモフェニルメトキシ、2-クロロフェニルメトキシ、2-メトキシフェニルメトキシ、3-ブロモフェニルメトキシ、3-クロロフェニルメトキシ、3-メトキシフェニルメトキシ、4-フルオロフェニルメトキシ、4-クロロフェニルメトキシ、4-ブロモフェニルメトキシ、4-メトキシフェニルメトキシ、4-トリフルオロメチルフェニルメトキシ、2,6-ジクロロフェニルメトキシ、4-クロロ-2-メトキシフェニルメトキシ、2-メトキシ-4-メチルフェニルメトキシ、または2-ブロモ-4-クロロフェニルメトキシである、本発明1091の化合物。
[本発明1093]
R 6 が水素である、本発明1061〜1092のいずれかの化合物。
[本発明1094]
R 6 がアルキル (C≦12) または置換アルキル (C≦12) である、本発明1061〜1092のいずれかの化合物。
[本発明1095]
R 6 がメチルである、本発明1094の化合物。
[本発明1096]
R 6 'が水素である、本発明1061〜1095のいずれかの化合物。
[本発明1097]
R 6 'がアルキル (C≦12) または置換アルキル (C≦12) である、本発明1061〜1095のいずれかの化合物。
[本発明1098]
R 6 'がメチルである、本発明1097の化合物。
[本発明1099]
nが0である、本発明1061〜1098のいずれかの化合物。
[本発明1100]
nが1である、本発明1061〜1098のいずれかの化合物。
[本発明1101]
またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される、本発明1061〜1100のいずれかの化合物。
[本発明1102]
式:
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1103]
式:
の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
原子1と原子2の間の結合は一重結合または二重結合のいずれかであり;
X 1 はアリール (C≦12) 、ヘテロアリール (C≦12) 、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
X 2 は-CH 2 -または-O-であり;
R 1 はアシル (C≦12) または置換アシル (C≦12) であり;
R 2 は水素、アルキル (C≦12) 、または置換アルキル (C≦12) であり;
R 3 、R 4 、R 3 '、R 4 'はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アリールオキシ (C≦12) 、アラルコキシ (C≦12) 、置換アリールオキシ (C≦12) 、または置換アラルコキシ (C≦12) であり;
各R 5 およびR 5 'はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、または式:
の基であり、式中、R 10 およびR 11 は、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシスルホニル、もしくはスルホンアミド、または、アルキル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アシル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、かつxは0、1、2、3、または4であり;
R 6 およびR 6 'はそれぞれ独立して水素、アルキル (C≦12) 、シクロアルキル (C≦12) 、置換アルキル (C≦12) 、または置換シクロアルキル (C≦12) であり;かつ
nは0、1、または2であり、ただしnが2である場合、各メチレン上のR 5 およびR 5 'は独立して選択される。
[本発明1104]
またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される、本発明1103の化合物:
式中、
原子1と原子2の間の結合は一重結合または二重結合のいずれかであり;
X 2 は-CH 2 -または-O-であり;
R 3 、R 4 、R 3 '、R 4 'はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アリールオキシ (C≦12) 、アラルコキシ (C≦12) 、置換アリールオキシ (C≦12) 、または置換アラルコキシ (C≦12) であり;
各R 5 およびR 5 'はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、または式:
の基であり、式中、R 10 およびR 11 は、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシスルホニル、もしくはスルホンアミド、または、アルキル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アシル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、かつxは0、1、2、3、または4であり;
R 6 およびR 6 'はそれぞれ独立して水素、アルキル (C≦12) 、シクロアルキル (C≦12) 、置換アルキル (C≦12) 、または置換シクロアルキル (C≦12) であり;かつ
nは0、1、または2であり、ただしnが2である場合、各メチレン上のR 5 およびR 5 'は独立して選択される。
[本発明1105]
またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される、本発明1103または1104の化合物:
式中、
原子1と原子2の間の結合は一重結合または二重結合のいずれかであり;
X 2 は-CH 2 -または-O-であり;
R 3 、R 4 、R 3 '、R 4 'はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アリールオキシ (C≦12) 、アラルコキシ (C≦12) 、置換アリールオキシ (C≦12) 、または置換アラルコキシ (C≦12) であり;
R 6 およびR 6 'はそれぞれ独立して水素、アルキル (C≦12) 、シクロアルキル (C≦12) 、置換アルキル (C≦12) 、または置換シクロアルキル (C≦12) であり;かつ
R 10 およびR 11 は、
アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシスルホニル、もしくはスルホンアミド、または
アルキル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アシル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型
であり;かつ
xは0、1、2、3、または4である。
[本発明1106]
X 1 が置換アリール (C≦12) である、本発明1103の化合物。
[本発明1107]
X 1 が3-フルオロフェニルである、本発明1106の化合物。
[本発明1108]
R 2 が水素である、本発明1103、1106、および1107のいずれかの化合物。
[本発明1109]
R 1 がアシル (C≦12) である、本発明1103、1104、および1106〜1108のいずれかの化合物。
[本発明1110]
R 1 がアセチルである、本発明1109の化合物。
[本発明1111]
前記原子1と原子2の間の結合が一重結合である、本発明1103〜1110のいずれかの化合物。
[本発明1112]
前記原子1と原子2の間の結合が二重結合である、本発明1103〜1110のいずれかの化合物。
[本発明1113]
X 2 が-CH 2 -である、本発明1103〜1112のいずれかの化合物。
[本発明1114]
X 2 が-O-である、本発明1103〜1112のいずれかの化合物。
[本発明1115]
R 3 が水素である、本発明1103〜1114のいずれかの化合物。
[本発明1116]
R 3 がヒドロキシである、本発明1103〜1114のいずれかの化合物。
[本発明1117]
R 3 'が水素である、本発明1103〜1116のいずれかの化合物。
[本発明1118]
R 3 'がヒドロキシである、本発明1103〜1116のいずれかの化合物。
[本発明1119]
R 4 が水素である、本発明1103〜1118のいずれかの化合物。
[本発明1120]
R 4 がヒドロキシである、本発明1103〜1118のいずれかの化合物。
[本発明1121]
R 4 がアラルコキシ (C≦12) または置換アラルコキシ (C≦12) である、本発明1103〜1118のいずれかの化合物。
[本発明1122]
R 4 がベンジルオキシである、本発明1121の化合物。
[本発明1123]
R 4 'が水素である、本発明1103〜1122のいずれかの化合物。
[本発明1124]
R 4 'がヒドロキシである、本発明1103〜1122のいずれかの化合物。
[本発明1125]
R 4 'がアラルコキシ (C≦12) または置換アラルコキシ (C≦12) である、本発明1103〜1122のいずれかの化合物。
[本発明1126]
R 4 'がベンジルオキシである、本発明1125の化合物。
[本発明1127]
R 5 が水素である、本発明1103、1104、および1106〜1126のいずれかの化合物。
[本発明1128]
R 5 がヒドロキシである、本発明1103、1104、および1106〜1126のいずれかの化合物。
[本発明1129]
R 5 が
であり、
式中、
R 10 およびR 11 が、
アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシスルホニル、もしくはスルホンアミド、または
アルキル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アシル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型
であり;かつ
xが0、1、2、3、または4である、本発明1103、1104、および1106〜1126のいずれかの化合物。
[本発明1130]
R 10 がハロである、本発明1129の化合物。
[本発明1131]
R 10 がフルオロ、クロロ、またはブロモである、本発明1130の化合物。
[本発明1132]
R 10 がアルキル (C≦8) または置換アルキル (C≦8) である、本発明1129の化合物。
[本発明1133]
R 10 がアルキル (C≦8) である、本発明1132の化合物。
[本発明1134]
R 10 がメチルである、本発明1133の化合物。
[本発明1135]
R 10 が置換アルキル (C≦8) である、本発明1132の化合物。
[本発明1136]
R 10 がトリフルオロメチルである、本発明1135の化合物。
[本発明1137]
R 10 がアルコキシ (C≦8) または置換アルコキシ (C≦8) である、本発明1129の化合物。
[本発明1138]
R 10 がアルコキシ (C≦8) である、本発明1132の化合物。
[本発明1139]
R 10 がメトキシである、本発明1133の化合物。
[本発明1140]
R 11 がハロである、本発明1129〜1139のいずれかの化合物。
[本発明1141]
R 11 がフルオロ、クロロ、またはブロモである、本発明1140の化合物。
[本発明1142]
R 11 がアルキル (C≦8) または置換アルキル (C≦8) である、本発明1129〜1139のいずれかの化合物。
[本発明1143]
R 11 がアルキル (C≦8) である、本発明1142の化合物。
[本発明1144]
R 11 がメチルである、本発明1143の化合物。
[本発明1145]
R 11 が置換アルキル (C≦8) である、本発明1142の化合物。
[本発明1146]
R 11 がトリフルオロメチルである、本発明1145の化合物。
[本発明1147]
R 11 がアルコキシ (C≦8) または置換アルコキシ (C≦8) である、本発明1129〜1139のいずれかの化合物。
[本発明1148]
R 11 がアルコキシ (C≦8) である、本発明1142の化合物。
[本発明1149]
R 11 がメトキシである、本発明1143の化合物。
[本発明1150]
xが0、1、または2である、本発明1129〜1149のいずれかの化合物。
[本発明1151]
xが0である、本発明1150の化合物。
[本発明1152]
xが1である、本発明1150の化合物。
[本発明1153]
R 5 'が水素である、本発明1103、1104、および1106〜1152のいずれかの化合物。
[本発明1154]
R 5 'がヒドロキシである、本発明1103、1104、および1106〜1152のいずれかの化合物。
[本発明1155]
R 5 'が
であり、
式中、
R 10 およびR 11 が、
アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシスルホニル、もしくはスルホンアミド、または
アルキル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アシル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換型
であり;かつ
xが0、1、2、3、または4である、本発明1103、1104、および1106〜1152のいずれかの化合物。
[本発明1156]
R 10 がハロである、本発明1155の化合物。
[本発明1157]
R 10 がフルオロ、クロロ、またはブロモである、本発明1156の化合物。
[本発明1158]
R 10 がアルキル (C≦8) または置換アルキル (C≦8) である、本発明1155の化合物。
[本発明1159]
R 10 がアルキル (C≦8) である、本発明1158の化合物。
[本発明1160]
R 10 がメチルである、本発明1159の化合物。
[本発明1161]
R 10 が置換アルキル (C≦8) である、本発明1158の化合物。
[本発明1162]
R 10 がトリフルオロメチルである、本発明1161の化合物。
[本発明1163]
R 10 がアルコキシ (C≦8) または置換アルコキシ (C≦8) である、本発明1155の化合物。
[本発明1164]
R 10 がアルコキシ (C≦8) である、本発明1158の化合物。
[本発明1165]
R 10 がメトキシである、本発明1159の化合物。
[本発明1166]
R 11 がハロである、本発明1155〜1165のいずれかの化合物。
[本発明1167]
R 11 がフルオロ、クロロ、またはブロモである、本発明1166の化合物。
[本発明1168]
R 11 がアルキル (C≦8) または置換アルキル (C≦8) である、本発明1155〜1165のいずれかの化合物。
[本発明1169]
R 11 がアルキル (C≦8) である、本発明1168の化合物。
[本発明1170]
R 11 がメチルである、本発明1169の化合物。
[本発明1171]
R 11 が置換アルキル (C≦8) である、本発明1168の化合物。
[本発明1172]
R 11 がトリフルオロメチルである、本発明1171の化合物。
[本発明1173]
R 11 がアルコキシ (C≦8) または置換アルコキシ (C≦8) である、本発明1155〜1165のいずれかの化合物。
[本発明1174]
R 11 がアルコキシ (C≦8) である、本発明1168の化合物。
[本発明1175]
R 11 がメトキシである、本発明1169の化合物。
[本発明1176]
xが0、1、または2である、本発明1155〜1175のいずれかの化合物。
[本発明1177]
xが0である、本発明1176の化合物。
[本発明1178]
xが1である、本発明1176の化合物。
[本発明1179]
R 6 が水素である、本発明1103〜1178のいずれかの化合物。
[本発明1180]
R 6 がアルキル (C≦12) または置換アルキル (C≦12) である、本発明1103〜1178のいずれかの化合物。
[本発明1181]
R 6 がメチルである、本発明1180の化合物。
[本発明1182]
R 6 'が水素である、本発明1103〜1181のいずれかの化合物。
[本発明1183]
R 6 'がアルキル (C≦12) または置換アルキル (C≦12) である、本発明1103〜1181のいずれかの化合物。
[本発明1184]
R 6 'がメチルである、本発明1183の化合物。
[本発明1185]
nが0である、本発明1103〜1184のいずれかの化合物。
[本発明1186]
nが1である、本発明1103〜1184のいずれかの化合物。
[本発明1187]
またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される、本発明1103〜1186のいずれかの化合物。
[本発明1188]
(A)本発明1001〜1187のいずれかの化合物;および
(B)薬学的に許容される担体
を含む、薬学的組成物。
[本発明1189]
経口投与、脂肪内(intraadiposally)投与、動脈内投与、関節内投与、頭蓋内投与、皮内投与、病巣内投与、筋肉内投与、鼻内投与、眼内投与、心膜内投与、腹腔内投与、胸膜内投与、前立腺内投与、直腸内投与、くも膜下腔内投与、気管内投与、腫瘍内投与、臍帯内投与、腟内投与、静脈内投与、膀胱内投与、硝子体内投与、リポソームによる(liposomally)投与、局部的投与、粘膜投与、非経口投与、直腸投与、結膜下投与、皮下投与、舌下投与、局所的投与、経頬(transbuccally)投与、経皮投与、経膣投与、クリーム中での投与、脂質組成物中での投与、カテーテルによる投与、洗浄による投与、持続注入による投与、注入による投与、吸入による投与、注射による投与、局部的送達による投与、または局部的灌流による投与のために製剤化されている、本発明1188の薬学的組成物。
[本発明1190]
経口投与、動脈内投与、または静脈内投与のために製剤化されている、本発明1189の薬学的組成物。
[本発明1191]
単位用量として製剤化されている、本発明1188〜1190のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1192]
患者において疾患または障害を治療する方法であって、それを必要としている該患者に本発明1001〜1191のいずれかの化合物または組成物の治療的有効量を投与する段階を含む、方法。
[本発明1193]
前記疾患または前記障害が神経障害である、本発明1192の方法。
[本発明1194]
前記疾患または前記障害が糖尿病またはその合併症である、本発明1192の方法。
[本発明1195]
前記疾患または前記障害が糖尿病による合併症である、本発明1194の方法。
[本発明1196]
前記糖尿病による合併症が神経障害、腎症、網膜症、または脈管障害である、本発明1195の方法。
[本発明1197]
前記糖尿病による合併症が神経障害である、本発明1196の方法。
[本発明1198]
前記疾患または前記障害が糖尿病性末梢神経障害である、本発明1192および1194〜1197のいずれかの方法。
[本発明1199]
前記疾患または前記障害が癌である、本発明1192の方法。
[本発明1200]
前記疾患または前記障害が、Hsp70タンパク質の誤制御に関連する、本発明1192〜1199のいずれかの方法。
[本発明1201]
前記疾患または前記障害が、Hsp90タンパク質の誤制御に関連する、本発明1192〜1199のいずれかの方法。
[本発明1202]
前記患者が哺乳動物である、本発明1192〜1200のいずれかの方法。
[本発明1203]
前記患者がヒトである、本発明1202の方法。
[本発明1204]
前記化合物を前記患者に1回投与する、本発明1192〜1203のいずれかの方法。
[本発明1205]
前記化合物を前記患者に2回またはそれ以上投与する、本発明1192〜1203のいずれかの方法。
[本発明1206]
Hsp70タンパク質の発現を誘導する方法であって、該タンパク質を、該Hsp70タンパク質の発現を誘導するのに十分な本発明1001〜1191のいずれかの化合物または組成物の有効量と接触させる段階を含む、方法。
[本発明1207]
前記タンパク質をインビトロで接触させる、本発明1206の方法。
[本発明1208]
前記タンパク質をインビボで接触させる、本発明1206の方法。
[本発明1209]
前記化合物または組成物の有効量が、前記Hsp70タンパク質の少なくとも50%の発現を誘導するのに十分有効である、本発明1206〜1208のいずれかの方法。
[本発明1210]
Hsp70タンパク質発現を100%超誘導する、本発明1209の方法。
[本発明1211]
Hsp70タンパク質発現の前記誘導が、疾患または障害を治療するのに十分である、本発明1206〜1210のいずれかの方法。
[本発明1212]
前記疾患または前記障害が神経変性疾患である、本発明1211の方法。
[本発明1213]
前記神経変性疾患が、誤って折りたたまれたタンパク質、脱髄、炎症、および神経障害に関連する、本発明1212の方法。
[本発明1214]
前記神経変性疾患が糖尿病性末梢神経障害である、本発明1213の方法。
[本発明1215]
Hsp70タンパク質発現の前記誘導が、1つまたは複数の下流生成物の発現の調節につながる、本発明1206〜1213のいずれかの方法。
[本発明1216]
Hsp70タンパク質発現の前記誘導が、1つまたは複数の下流生成物の活性の調節につながる、本発明1206〜1215のいずれかの方法。
[本発明1217]
Hsp90タンパク質を阻害する方法であって、該タンパク質を、該Hsp90タンパク質の活性を阻害するのに十分な本発明1001〜1191のいずれかの化合物または組成物の有効量と接触させる段階を含む、方法。
[本発明1218]
前記タンパク質をインビトロで接触させる、本発明1217の方法。
[本発明1219]
前記タンパク質をインビボで接触させる、本発明1217の方法。
[本発明1220]
前記化合物または組成物の有効量が、前記Hsp90タンパク質の発現を少なくとも50%阻害するのに十分有効である、本発明1217〜1219のいずれかの方法。
[本発明1221]
前記Hsp90タンパク質発現を75%超阻害する、本発明1220の方法。
[本発明1222]
Hsp90タンパク質発現の前記阻害が、疾患または障害を治療するのに十分である、本発明1217〜1221のいずれかの方法。
[本発明1223]
前記疾患または前記障害が癌または過剰増殖性障害である、本発明1222の方法。
[本発明1224]
前記疾患または前記障害が高増殖性細胞に関連する、本発明1222の方法。
[本発明1225]
Hsp90タンパク質発現の前記阻害が、1つまたは複数の下流生成物の発現の調節につながる、本発明1217〜1224のいずれかの方法。
[本発明1226]
Hsp90タンパク質発現の前記阻害が、1つまたは複数の下流生成物の活性の調節につながる、本発明1217〜1225のいずれかの方法。
本開示の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかし、この詳細な説明から当業者には本発明の精神および範囲内で様々な変更および改変が明らかになると考えられるため、詳細な説明および具体例は、本発明の具体的態様を示しているが、例示のために提供するにすぎないことが理解されるべきである。単に特定の化合物が1つの特定の一般式に帰属されているからといって、それが別の一般式にも属し得ないことにはならないことに留意されたい。
本開示は、抗増殖特性を有するノボビオシン類似体を含む、エーテル修飾ビフェニルアミドおよびクマリンHsp70誘導物質、その薬学的組成物、それらの製造のための方法、ならびにそれらの使用のための方法を提供する。いくつかの態様において、本明細書において提供する化合物は、Hsp90タンパク質のc末端の阻害物質としても用い得る。Hsp90タンパク質は、増殖性疾患、ならびに他の障害において誤制御された、様々な異なる標的細胞プロセスに関連する。したがって、本明細書において提供する化合物は、神経障害、および糖尿病性末梢神経障害などの糖尿病による合併症を治療するためにも用い得る。
いくつかの局面において、本開示は、式:
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
原子1と原子2の間の結合は一重結合または二重結合のいずれかであり;
X2は-CH2-または-O-であり;
R3、R4、R3'、R4'はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、置換アルコキシ(C≦8)、置換アリールオキシ(C≦8)、または置換アラルコキシ(C≦8)であり;
各R5およびR5'はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アルキル(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、置換アリールオキシ(C≦8)、または置換アラルコキシ(C≦8)であり;
R6およびR6'はそれぞれ独立して水素、アルキル(C≦8)、または置換アルキル(C≦8)であり;かつ
nは0、1、または2であり、ただしnが2である場合、各メチレン上の各R5およびR5'は独立して選択される。
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
R7はアリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
R8は水素、アルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、置換アルキル(C≦12)、または置換シクロアルキル(C≦12)であり;
R9はアルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、アリール(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;かつ
Y1およびY2はそれぞれ独立して水素またはヒドロキシである。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
原子1と原子2の間の結合は一重結合または二重結合のいずれかであり;
X1はアリール(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
X2は-CH2-または-O-であり;
R1はアシル(C≦12)または置換アシル(C≦12)であり;
R2は水素、アルキル(C≦12)、または置換アルキル(C≦12)であり;
R3、R4、R3'、R4'はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、置換アリールオキシ(C≦12)、または置換アラルコキシ(C≦12)であり;
各R5およびR5'はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、置換アリールオキシ(C≦12)、または置換アラルコキシ(C≦12)であり;
R6およびR6'はそれぞれ独立して水素、アルキル(C≦12)、または置換アルキル(C≦12)であり;かつ
nは0、1、または2であり、ただしnが2である場合、各メチレン上のR5およびR5'は独立して選択される。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
原子1と原子2の間の結合は一重結合または二重結合のいずれかであり;
X1はアリール(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換型であり;
X2は-CH2-または-O-であり;
R1はアシル(C≦12)または置換アシル(C≦12)であり;
R2は水素、アルキル(C≦12)、または置換アルキル(C≦12)であり;
R3、R4、R3'、R4'はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、置換アリールオキシ(C≦12)、または置換アラルコキシ(C≦12)であり;
各R5およびR5'はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、または式:
の基であり、式中、R10およびR11は、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシスルホニル、もしくはスルホンアミド、または、アルキル(C≦8)、アリール(C≦8)、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アミド(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換型であり、かつxは0、1、2、3、または4であり;
R6およびR6'はそれぞれ独立して水素、アルキル(C≦12)、または置換アルキル(C≦12)であり;かつ
nは0、1、または2であり、ただしnが2である場合、各メチレン上のR5およびR5'は独立して選択される。
。他の局面において、置換基は、水素、C1〜C24アルキル、C2〜C24アルケニル、C2〜C24アルキニル、C5〜C20アリール、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C24アルコキシ、C2〜C24アルケニルオキシ、C2〜C24アルキニルオキシ、C5〜C20アリールオキシ、アシル(C2〜C24アルキルカルボニル(-CO-アルキル)およびC6〜C20アリールカルボニル(-CO-アリール)を含む)、アシルオキシ(-O-アシル)、C2〜C24アルコキシカルボニル(-(CO)-O-アルキル)、C6〜C20アリールオキシカルボニル(-(CO)-O-アリール)、ハロカルボニル(-CO)-X、ここでXはハロである)、C2〜C24アルキルカルボナト(-O-(CO)-O-アルキル)、C6〜C20アリールカルボナト(-O-(CO)-O-アリール)、カルボキシ(-COOH)、カルボキシラト(-COO-)、カルバモイル(-(CO)-NH2)、モノ-(C1〜C24アルキル)-置換カルバモイル(-(CO)-NH(C1〜C24アルキル))、ジ-(C1〜C24アルキル)-置換カルバモイル(-(CO)-N(C1〜C24アルキル)2)、モノ置換アリールカルバモイル(-(CO)-NH-アリール)、チオカルバモイル(-(CS)-NH2)、カルバミド(-NH-(CO)-NH2)、シアノ(-C≡N)、イソシアノ(-N+≡C-)、シアナト(-O-C≡N)、イソシアナト(-O-N+≡C-)、イソチオシアナト(-S-C≡N)、アジド(-N=N+=N-)、ホルミル(-(CO)-H)、チオホルミル(-(CS)-H)、アミノ(-NH2)、モノ-およびジ-(C1〜C24アルキル)-置換アミノ、モノ-およびジ-(C5〜C20アリール)-置換アミノ、C2〜C24アルキルアミド(-NH-(CO)-アルキル)、C6〜C20アリールアミド(-NH-(CO)-アリール)、イミノ(-CR=NH、ここでRは水素、C1〜C24アルキル、C5〜C20アリール、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキルなどである)、アルキルイミノ(-CR=N(アルキル)、ここでR=水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキルなど)、アリールイミノ(-CR=N(アリール)、ここでR=水素、アルキル、アリール、アルカリールなど)、ニトロ(-NO2)、ニトロソ(-NO)、スルホ(-SO2-OH)、スルホナト(-S2-O-)、C1〜C24アルキルスルファニル(-S-アルキル;「アルキルチオ」とも呼ぶ)、アリールスルファニル(-S-アリール;「アリールチオ」とも呼ぶ)、C1〜C24アルキルスルフィニル(-(SO)-アルキル)、C5〜C20アリールスルフィニル(-(SO)-アリール)、C1〜C24アルキルスルホニル(-SO2-アルキル))、C5〜C20アリールスルホニル(-SO2-アリール)、ホスホノ(-P(O)(OH)2)、ホスホナト(-P(O)(O-)2)、ホスフィナト(-P(O)(O-))、ホスホ(-PO2)、ホスフィノ(-PH2)、その誘導体、およびその組み合わせの群より選択される置換基から選択される。
A. Hsp70タンパク質
いくつかの態様において、本明細書において提供する化合物および組成物を、Hsp70タンパク質の発現および/または活性を調節するために用いてもよい。Hsp70タンパク質は、タンパク質の折りたたみを補助するシャペロンタンパク質として機能し、正常細胞内で多様な異なる生体機能を有する。特に、Hsp70は、タンパク質の折りたたみならびにタンパク質の細胞小器官への輸送、損傷タンパク質の認識、およびこれらのタンパク質の破壊のためのタグ付けの補助に関連し、特定のアミノ酸配列を有するタンパク質を認識し、これらのタンパク質をリソソームなどの特定の細胞小器官に輸送する。いかなる理論にも縛られたくはないが、30%ものタンパク質がそれらの適切な折りたたみを確実にするHsp70と相互作用し、Hsp70はタンパク質の分解を防止するためにそれらの疎水性部分と相互作用すると考えられる。さらに、Hsp70はまた、不可逆的に損傷されたタンパク質の特定を助け、これらのタンパク質を分解のためにプロテアソームに送る。そのような分解は、Bag-1およびCHIPタンパク質と共に起こる。
いくつかの態様において、本開示の化合物および組成物は、Hsp90タンパク質のC末端に結合し、したがって、天然基質のタンパク質への結合を防止する。Hsp90は分子シャペロンタンパク質であり、タンパク質の折りたたみ、タンパク質分解、および熱ストレスの軽減を補助するのに加えて、癌に関連するいくつかのタンパク質の安定化に関係するとされている。Hsp90タンパク質の阻害は、癌性細胞のアポトーシスを引き起こすことが明らかにされている。理論に縛られることなく、いくつかの異なる分子経路が癌の発生および増殖におけるHsp90タンパク質の役割に関係するとされている。例えば、このタンパク質は、v-Src、Bcr/Abl、およびp53などの変異発現性タンパク質の安定化、いくつかの成長因子の安定化、ならびに成長因子シグナル伝達経路促進を引き起こしてVEGFの誘導を促進する、EGFR、PI3K、およびAKTタンパク質、一酸化窒素シンターゼ、ならびに、血管新生および癌性細胞のメタセシスを促進するマトリックスメタロプロテイナーゼMMP2などの分子へのシグナル伝達に関係するとされている。多くの異なる癌のタイプおよびサブタイプが、増殖および腫瘍発生についてHsp90タンパク質によって仲介される経路に依拠しており、したがって高度に保存されたHsp90タンパク質の阻害物質を用いて多様な癌を治療し得る。
本開示の化合物を、細胞の不自然な増殖が原因の疾患または障害の治療において用いてもよい。いくつかの局面において、この疾患または障害は癌である。化合物を用いて、膀胱、血液、骨、骨髄、脳、乳房、結腸、食道、胃腸、歯肉、頭部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、頸部、卵巣、前立腺、皮膚、胃、膵臓、精巣、舌、子宮頸、または子宮に由来する細胞を含むがそれらに限定されない癌細胞を、態様に従って治療してもよい。加えて、癌は特に以下の組織学的タイプでありうるが、これらに限定されるわけではない:腫瘍、悪性;癌腫;癌腫、未分化;巨細胞癌および紡錘細胞癌;小細胞癌;乳頭癌;扁平上皮癌;リンパ上皮癌;基底細胞癌;毛母癌;移行上皮癌;乳頭状移行上皮癌;腺癌;ガストリン産生腫瘍、悪性;胆管癌;肝細胞癌;肝細胞癌および胆管癌の合併;索状腺癌;腺様嚢胞癌;腺腫性ポリープにおける腺癌;腺癌、家族性結腸ポリポーシス;固形癌;カルチノイド腫瘍、悪性;細気管支肺胞腺癌;乳頭状腺癌;色素嫌性癌;好酸性癌;好酸性腺癌;好塩基性癌;明細胞腺癌;顆粒細胞癌;濾胞腺癌;乳頭腺癌および濾胞腺癌;非被包性硬化性癌;副腎皮質癌;類内膜癌;皮膚付属器癌;アポクリン腺癌;皮脂腺癌;耳垢腺癌;粘膜表皮癌;嚢胞腺癌;乳頭嚢胞腺癌;乳頭漿液性嚢胞腺癌;粘液性嚢胞腺癌;粘液性腺癌;印環細胞癌;浸潤性導管癌;髄様癌;小葉癌;炎症性癌;パジェット病、乳房;腺房細胞癌;腺扁平上皮癌;扁平上皮化生を伴う腺癌;胸腺腫、悪性;卵巣間質腫、悪性;莢膜細胞腫、悪性;顆粒膜細胞腫、悪性;男性ホルモン産生細胞腫、悪性;セルトリ細胞腫;ライディッヒ細胞腫、悪性;脂質細胞腫瘍、悪性;傍神経節腫、悪性;乳房外傍神経節腫、悪性;褐色細胞腫;血管球血管肉腫;悪性黒色腫;無色素性黒色腫;表在拡大型黒色腫;巨大色素性母斑における悪性黒色腫;類上皮細胞黒色腫;青色母斑、悪性;肉腫;線維肉腫;線維性組織球腫、悪性;粘液肉腫;脂肪肉腫;平滑筋肉腫;横紋筋肉腫;胎児性横紋筋肉腫;胞巣状横紋筋肉腫;間質肉腫;混合腫瘍、悪性;ミュラー管混合腫瘍;腎芽腫;肝芽腫;癌肉腫;間葉腫、悪性;ブレンナー腫瘍、悪性;葉状腫瘍、悪性;滑膜肉腫;中皮腫、悪性;未分化胚細胞腫;胎児性癌;奇形腫、悪性;卵巣甲状腺腫、悪性;絨毛癌;中腎腫、悪性;血管肉腫;血管内皮腫、悪性;カポジ肉腫;血管外皮腫、悪性;リンパ管肉腫;骨肉腫;傍骨性骨肉腫;軟骨肉腫;軟骨芽細胞腫、悪性;間葉性軟骨肉腫;骨巨細胞腫;ユーイング肉腫;歯原性腫瘍、悪性;エナメル芽細胞歯牙肉腫;エナメル上皮腫、悪性;エナメル芽細胞線維肉腫;松果体腫、悪性;脊索腫;神経膠腫、悪性;上衣腫;星状細胞腫;原形質性星状細胞腫;線維性星細胞腫;星状芽細胞腫;神経膠芽腫;乏突起細胞腫;乏突起膠芽細胞腫;原始神経外胚葉性;小脳肉腫;神経節芽細胞腫;神経芽細胞腫;網膜芽細胞腫;嗅神経原性腫瘍;髄膜腫、悪性;神経線維肉腫;神経鞘腫、悪性;顆粒細胞腫、悪性;悪性リンパ腫;ホジキン病;ホジキン;側肉芽腫;悪性リンパ腫、小リンパ球性;悪性リンパ腫、大細胞、びまん性;悪性リンパ腫、濾胞性;菌状息肉腫;他の指定される非ホジキンリンパ腫;悪性組織球増殖症;多発性骨髄腫;肥満細胞肉腫;免疫増殖性小腸疾患;白血病;リンパ性白血病;形質細胞白血病;赤白血病;リンパ肉腫細胞性白血病;骨髄性白血病;好塩基球性白血病;好酸球性白血病;単球性白血病;肥満細胞性白血病;巨核芽球性白血病;骨髄肉腫;ならびにヘアリー細胞白血病。ある特定の局面において、腫瘍は骨肉腫、血管肉腫、横紋肉腫、平滑筋肉腫、ユーイング肉腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、または白血病を含みうる。
「神経変性疾患または障害」および「神経障害」なる用語は、末梢神経系または中枢神経系に主に波及する疾患または障害を含む。本明細書において提供する化合物、組成物、および方法を、神経または神経変性疾患および障害の治療において用いてもよい。本明細書において用いられる「神経変性疾患」、「神経変性障害」、「神経疾患」、および「神経障害」なる用語は、交換可能に用いられる。いかなる理論にも縛られることなく、本開示の化合物および組成物は、Hsp90の活性を調節することにより神経保護効果を提供し、したがって細胞死を引き起こすニューロンの進行性劣化を抑制すると考えられる。
本明細書に記載の化合物を用いて、糖尿病または糖尿病から生じる合併症を治療してもよい。いくつかの態様において、糖尿病から生じる合併症はグルコース毒性に関連する。糖尿病患者が高血糖になると、過剰のグルコースは、ニューロン、腎臓、眼、および血管を含む異なる器官組織に対する毒性をもたらしうる。いくつかの態様において、グルコース毒性は感覚ニューロンへの損傷をもたらし、糖尿病性末梢神経障害として公知の状態をもたらす。糖尿病性末梢神経障害は、刺痛、しびれ、灼熱、および/または疼痛をもたらしうる。これらの症状は、足および脚において観察しうるが、腕、腹部、および背部にも波及しうる。加えて、進行症例では、筋力低下、接触過敏、反射の消失、平衡欠如、ならびに潰瘍、感染症、および関節痛などの重篤な足の状態を報告する者もある。毒性事象は高血糖によって起こるが、症状および状態は血糖が制御された後でも持続しうる。そのような場合には、伝統的なケアは、根元的状態を治療するというよりも、対症療法的でありかつ症状を和らげるためであることが多かった。他の場合には、早期にわかれば、グルコースレベルが制御された後、症状が消失することもある。
その他の機能の中でも、Hsp70は、ミトコンドリアのマトリックス中への核コードミトコンドリアタンパク質の移入を制御し、移入後のそれらの適切な処理および折りたたみを促進する際に、重要な役割を果たす(Harbauer, et al., 2014)。本発明の化合物に機構的に関係する化合物、KU-32は、ミトコンドリア生体エネルギーを改善することが明らかにされている(Ma, et al., 2014)。したがって、本開示の化合物を用いて、ミトコンドリア機能不全に関与する疾患または障害を予防または治療してもよい。これらの非限定例には、神経変性疾患、てんかんを含む多様な神経障害、うつ、統合失調症、および双極性障害を含む精神疾患、自閉症および注意欠陥障害を含む神経発達障害、フリードライヒ運動失調症、ミトコンドリア筋症、筋ジストロフィー、および様々な型の筋緊張症を含む神経筋障害、加齢性筋消耗、糖尿病関連筋消耗、癌関連悪液質、透析に関連する悪液質、食欲不振関連悪液質、および重症筋無力症を含む筋消耗疾患、心不全および他の型の心血管疾患に関連する心筋機能障害、網膜の障害、肥満、糖尿病、ならびに糖尿病の合併症が含まれる。
本開示の化合物を、様々な方法、例えば、経口または注射(例えば、皮下、静脈内、腹腔内など)により投与してもよい。投与経路に応じて、活性化合物を、酸の作用および化合物を不活化しうる他の自然条件から化合物を保護するための材料中でコーティングしてもよい。化合物は、疾患部位または創傷部位の持続灌流/注入により投与してもよい。
単剤療法としての使用に加えて、本開示の化合物は併用療法において用いてもよい。いくつかの態様において、単一の組成物もしくは両方の作用物質を含む薬理学的製剤により、または、一方の組成物が本発明の化合物を含みかつ他方の組成物が第二の作用物質を含む2つの異なる組成物もしくは製剤を同時に投与することにより、有効な併用療法は達成される。または、他の態様において、療法を数分から数ヶ月の間隔で他の作用物質治療の前または後に行う。
以下の定義は、参照により本明細書に組み入れられるいかなる参照文献中のいかなる矛盾する定義にも取って代わる。しかし、ある特定の用語が定義されるという事実は、未定義の任意の用語が不定であることを示すと考えられるべきではない。それよりも、用いられるすべての用語は、当業者であれば本発明の範囲を理解し、本発明を実施しうるように、本発明を記載すると考えられる。
化学基の文脈で用いられる場合、「水素」は-Hを意味し;「ヒドロキシ」は-OHを意味し;「オキソ」は=Oを意味し;「カルボニル」は-C(=O)-を意味し;「カルボキシ」は-C(=O)OH(-COOHまたは-CO2Hとも書く)を意味し;「ハロ」および「ハロゲン」は独立して-F、-Cl、-Brまたは-Iを意味し;「アミノ」は-NH2を意味し;「ヒドロキシアミノ」は-NHOHを意味し;「ニトロ」は-NO2を意味し;イミノは=NHを意味し;「シアノ」は-CNを意味し;「イソシアネート」は-N=C=Oを意味し;「アジド」は-N3を意味し;一価の文脈において「ホスフェート」は-OP(O)(OH)2またはその脱プロトン型を意味し;二価の文脈において「ホスフェート」は-OP(O)(OH)O-またはその脱プロトン型を意味し;「メルカプト」は-SHを意味し;かつ「チオ」は=Sを意味し;「スルホニル」は-S(O)2-を意味し;「ヒドロキシスルホニル」は-S(O)2OHを意味し;「スルホンアミド」は-S(O)2NH2を意味し;かつ「スルフィニル」は-S(O)-を意味する。
は任意の結合を表し、これが存在する場合、一重または二重である。記号
は一重結合または二重結合を表す。したがって、例えば、式:
は、
を含む。また、そのような環原子で複数の二重結合の一部を形成するものはないことが理解される。さらに、共有結合記号「-」は、1つまたは2つのステレオジェン原子を連結している場合、任意の好ましい立体化学を示すものではない。代わりに、これはすべての立体異性体ならびにその混合物を含む。記号
は、結合を横切って垂直に描かれる場合
、基の結合点を示す。結合点は典型的には、読者が結合点を明白に特定するのに役立つようにより大きい基についてはこのようにしてのみ特定される。記号
は、くさびの太い端に連結した基が「ページから出ている」一重結合を意味する。記号
は、くさびの太い端が「ページの中に入っている」一重結合を意味する。記号
は、二重結合の周りの幾何学(例えば、EまたはZのいずれか)が定義されていない一重結合を意味する。したがって、両方の選択肢、ならびにその組み合わせが意図される。本明細書に示す構造の原子上の任意の定義されていない原子価は、暗にその原子に結合された水素原子を表す。炭素原子上の太い破線は、その炭素に連結された水素が紙の平面から出る方向であることを示す。
において環系の「浮遊基(floating group)」として示される場合、Rは、安定な構造が形成されるかぎり、示される水素、暗示される水素、または明確に定義される水素を含む、任意の環原子に連結された任意の水素原子に取って換わってもよい。基「R」が、例えば、式:
のように縮合環系の「浮遊基」として示される場合、Rは、特に記載がないかぎり、縮合環のいずれかの任意の環原子に連結された任意の水素に取って換わってもよい。置き換え可能な水素には、安定な構造が形成されるかぎり、示される水素(例えば、上記の式で窒素に連結された水素)、暗示される水素(例えば、示されていないが、存在が理解される、上記の式の水素)、明確に定義される水素、およびその存在が環原子の同一性に依存する任意の水素(例えば、Xが-CH-に等しい場合、基Xに連結された水素)が含まれる。示される例において、Rは縮合環系の5員環または6員環のいずれに存在してもよい。上記の式において、括弧で囲まれた基「R」のすぐ後の下付き文字「y」は、数値変数を表す。特に記載がないかぎり、この変数は、環または環系の置き換え可能な水素原子の最大数によってのみ限定される、0、1、2、または3以上の任意の整数でありうる。
基は、シクロアルカンジイル基の非限定例である。「シクロアルカン」は式H-Rを有する化合物の種類を意味し、式中、Rはシクロアルキルであり、この用語は上で定義されるとおりである。これらの用語のいずれかが「置換」修飾語と共に使用される場合、1つまたは複数の水素原子は独立して、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、または-S(O)2NH2によって置き換えられている。
「1つの(a)」または「1つの(an)」なる単語の使用は、特許請求の範囲および/または明細書において「含む」なる用語と共に用いられる場合、「1つ」を意味しうるが「1つまたは複数」、「少なくとも1つ」、および「1つまたはそれ以上」の意味とも一致する。
以下の実施例は、本発明の好ましい態様を示すために含まれる。当業者であれば、以下の実施例において開示される技術は、本発明の実施において良好に機能する本発明者によって見出された技術であり、したがってその実施のための好ましい様式を構成すると考えられることを理解すべきである。しかし、当業者であれば、本開示に照らして、開示される特定の態様において多くの変更を行うことができ、それでもなお本発明の精神および範囲から逸脱することなく、類似または同様の結果が得られることを理解すべきである。
A. ミトコンドリア生体エネルギー(mtBE)評価
酸素消費速度(OCR)を50B11形質転換感覚ニューロン細胞株において、XF96 Extracellular Flux Analyzer(Seahorse Biosciences, North Billerica, MA)を用いて評価した。50B11細胞を96穴プレートに40,000細胞/ウェルで播種し、10%ウシ胎仔血清(Atlas Biologics, Fort Collins CO)、5μg/mlブラストサイジンおよび抗生物質を補充した高グルコースDMEM中、37℃で維持した。維持培地を1mMピルビン酸および5.5mM D-グルコースを補充した無血清非緩衝化DMEMに取り替え、細胞を37℃、室内空気中で1時間インキュベートした後、アッセイ法を開始した。プレートをXF96アナライザーの中へ導入した後、ATPシンターゼを阻害するための1μg/mlオリゴマイシンの添加の前に、基礎酸素消費速度(OCR)を測定して、ATP合成に関連する基礎OCRの部分を測定したが;オリゴマイシン処理後の残存OCRは関連していない呼吸(プロトン漏出)からのものである。次に、1μMのプロトノフォアFCCPを注入して、ミトコンドリア内膜をはさんだプロトン勾配を消失させ、最大呼吸容量(MRC)を測定した。1μMロテノン+1μMアンチマイシンAの最終注入を用いて、非ミトコンドリア呼吸を評価した。XF96アナライザーは、ミトコンドリアOCRの評価と同時に解糖活性のマーカーとしての細胞外酸性化の速度も測定する。
ルシフェラーゼレポーターアッセイ法を、以前に記載されたとおり、ルシフェラーゼ発現を駆動するためにヒトHSPA1A遺伝子の開始コドンの上流1.5kbの領域を用いて実施した。50B11細胞(Chen, et al., 2007)を10cmのプレートの維持培地中で成長させ、リポフェクタミンを用いて細胞を形質移入した。形質移入の24時間後、細胞を24穴プレートに2×105細胞/ウェルの密度で再度播種した。接着のために6時間おいた後、細胞を、示した化合物で16時間処理した。ルシフェラーゼ活性を評価し、各ウェルの全タンパク質濃度に対して標準化した。
KU-32およびKU-596によって示された細胞保護活性は、Hsp70を必要とすることが明らかにされた(Kusuma, et al., 2012)ため、本明細書に記載の化合物を、ルシフェラーゼレポーターアッセイ法(Baylon, et al., 1999)により、それらのHsp70を誘導する能力について試験した。
スキーム1:5員環類似体の合成
スキーム2:6員環類似体の合成
スキーム3:フェノール20の合成
反応条件:a. BnBr、NaHCO3、CH3CN、75%;b. (CF3CO)2O、Et3N、DCM、60%;c. 3-フルオロフェニルボロン酸、Pd(PPh3)4、K2CO3、DMF、90%;d. CH3NO2、NH4OAc、98%;e. LiAlH4、THF、30分;f. Ac2O、Et3N、2段階で72%;g. H2、Pd/C、MeOH、90%。
スキーム4:(A)光延エーテル化または(B)SN2置換による化合物33〜44の合成
スキーム5:化合物45〜48、81、および82の合成
スキーム6:ベンジル置換化合物の合成
49:R=o-F;50:R=o-Br;51:R=o-Cl;52:R=o-OCH3;53:R=o-CH3;54;R=m-Br;55:R=m-Cl;56:R=m-OCH3;57:R=p-F;58:R=p-Br;59:R=p-Cl;60:R=p-OCH3;61:R=p-CH3;62:R=p-CF3;63:R=p-tBu;64:R=2.6-ジクロロ;65:R=2-OCH3,4-Cl;66:R=2-Br,4-Cl;67:R=2-ナフタレン;68:R=2-OCH3,4-CH3。
スキーム7:75の合成
N-(2-(3'-フルオロ-5-((3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)エチル)アセトアミド(38)
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(85μL、0.4mmol)をTHF(1mL)中のフェノール20(55mg、0.2mmol)、シクロアルケン17(20mg、0.2mmol)およびトリフェニルホスフィン(104mg、0.4mmol)の溶液に、0℃でゆっくり添加した。得られた反応混合物を室温で3時間撹拌し、水で反応停止し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(SiO2、100:1、CHCl3:MeOH)で精製して、38をジアステレマーの混合物で得た。
THF/H2O(1:1、1mL)の混合物中の38(7mg、0.032mmol)の溶液に、触媒量のOsO4(0.0032mmol)およびNMO(0.048mmol)を添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。THFを蒸発させ、残渣をEtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3と、続いて飽和NH4Clで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、精製(ヘキサン中50%〜100%EtOAc)して、46を得た。
DMF(1mL)中のフェノール20(45mg、0.16mmol)の溶液に、炭酸カリウム(30mg、0.19mmol)を添加し、室温で30分間撹拌し、その後4-メチルベンゼンスルホン酸4-(ベンジルオキシ)シクロヘキシル(75mg、0.19mmol)およびTBAI(7mg、0.016mmol)を溶液に添加し、90℃で終夜加熱した。完了後、蒸留水(5mL)を混合物に添加し、有機層を酢酸エチル中に抽出した。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した後、粗製混合物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン中40%EtOAc)で精製して、44(8mg)を白色固体で得た。
10mgの44を、メタノールを含む10mL丸底フラスコに添加し、続いて10mol%Pd(OH)2を添加した。これを水素風船を用いて10分間脱気し、次いで室温、水素雰囲気下で8時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濃縮して、48を得た。
Claims (10)
- R 6 およびR 6 'が水素である、請求項1に記載の化合物。
- X2が-CH2-である、請求項1または2のいずれかに記載の化合物。
- R 10 がクロロである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R 11 がクロロである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- xが1である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- (A)請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物;および
(B)薬学的に許容される担体
を含む、薬学的組成物。 - 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の治療的有効量を含む、患者における疾患または障害を治療するための薬学的組成物。
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