KR20170035911A - Hsp90 저해제 및 hsp70 유도제로서의 개질된 에터기를 가진 바이페닐 아마이드 - Google Patents

Hsp90 저해제 및 hsp70 유도제로서의 개질된 에터기를 가진 바이페닐 아마이드 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 (I)의 화합물이 본 명세서에서 제공된다:
Figure pct00123

식 중, n, X2, R3, R3', R4, R4', R5, R5', R6 및 R6'는 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 이 화합물의 약제학적 조성물이 또한 제공된다. 몇몇 양상에 있어서, 이러한 화합물은 당뇨성 말초 신경병증 또는 암을 비롯한 질환의 치료를 위하여 이용될 수 있다.

Description

HSP90 저해제 및 HSP70 유도제로서의 개질된 에터기를 가진 바이페닐 아마이드{BIPHENYL AMIDES WITH MODIFIED ETHER GROUPS AS HSP90 INHIBITORS AND HSP70 INDUCERS}
본 출원은 2014년 6월 24일자로 출원된 미국 가출원 제62/016,473호의 이익을 주장하며, 그 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명은 미국 국립 보건원(National Institutes of Health)이 수여한 CA109265, DK095911 및 NS075311 하의 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 있어서 소정의 권리를 갖는다.
발명의 기술분야
본 발명은 일반적으로 생물학, 화학 및 의학 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 암 및 기타 증식성 질환과 같은 질환의 치료 및 예방을 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.
니Neckers와 동료들은 DNA 자이레이스(gyrase) 저해제, 노보바이오신 및 관련 천연 산물이 낮은 친화도(IC50 대략 700 μM)로 Hsp90 C-말단 뉴클레오타이드 결합 포켓에 결합하는 것을 보고하였다(Marcu, et al., 2000). 쿠마린 골격 및 벤즈아마이드 곁사슬을 비롯하여 노보바이오신에 대한 후속의 개질은 증가된 저해 활성을 가진 몇 가지 화합물을 유도하였다(Zhao, et al., 2014; Shelton, et al., 2009; Cohen, et al., 2012; Burlison, et al., 2008; Burlison and Blagg, 2006; Burlison, et al., 2006; Donnelly, et al., 2008; Yu, et al., 2005a). 이전의 연구는 노보바이오신의 쿠마린 코어가 바이페닐 코어로 교체될 수 있는 것을 제시하였다(Kusuma, et al., 2012). 초기의 바이페닐 유사체는 노비오스 당 잔기를 함유하지만, 이 당 기는 얻기 위하여 10개의 단계를 필요로 하는 합성적 도전이다(Yu, et al., 2005b; Beaver, et al., 2008; Zhao, et al., 2011). 따라서, 활성 또는 기타 생리적 특성을 희생하는 일 없이 이 기를 교체하는 것은 상업적 관심이다. 일반적으로, 새로운 노보바이오신 화합물의 개발은, 이러한 화합물의 생물학적 활성 프로파일이 이러한 화합물로 치료하거나 예방할 수 있는 다양한 잠재적 질환 및 장애, 그리고 제조 및 공급-사슬 관련 고려사항을 변화시키므로 지속적으로 관심받고 있다.
본 개시내용은 치료적 성질을 가진 개질된 에터기를 갖는 바이페닐 Hsp90 저해제, 이의 약제학적 조성물, 그의 제조 방법 및 이들의 사용 방법을 제공한다.
몇몇 양상에 있어서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
식 중,
원자 1과 원자 2 간의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
X2는 -CH2- 또는 -O-이며;
R3, R4, R3', R4'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 알콕시(C≤12), 아릴옥시(C≤12), 아르알콕시(C≤12), 치환된 알콕시(C≤12), 치환된 아릴옥시(C≤12), 또는 치환된 아르알콕시(C≤12)이고;
각각의 R5 및 R5'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 또는 알킬(C≤12), 아릴옥시(C≤12), 아르알콕시(C≤12), 헤테로아릴옥시(C≤12), 헤테로아르알콕시(C≤12), 또는 이들 기의 임의의 치환된 버전이며;
R6 및 R6'는 각각 독립적으로 수소, 알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤12)이고; 그리고
n은 0, 1 또는 2이되; 단, n이 2이면, 각 메틸렌 상의 각각의 R5 및 R5'가 독립적으로 선택된다.
다른 양상에 있어서, 본 개시내용은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00002
식 중,
R7은 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 또는 이들 기 중 한쪽의 치환된 버전이고;
R8은 수소, 알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12) 또는 치환된 사이클로알킬(C≤12)이며;
R9는 알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 또는 이들 기의 임의의 치환된 버전이고; 그리고
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 I에서의 원자 1과 원자 2 간의 결합은 단일 결합이다. 다른 실시형태에 있어서, 화학식 I에서의 화학식 I에서의 원자 1과 원자 2 간의 결합은 이중 결합이다. 몇몇 실시형태에 있어서, X2는 -CH2-이다. 다른 실시형태에 있어서, X2는 -O-이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R3은 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, R3은 하이드록시이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R3'는 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, R3'는 하이드록시이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4는 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, R4는 하이드록시이다. 다른 실시형태에 있어서, R4는 아르알콕시(C≤12) 또는 치환된 아르알콕시(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4는 벤질옥시이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4'는 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, R4'는 하이드록시이다. 다른 실시형태에 있어서, R4'는 아르알콕시(C≤12) 또는 치환된 아르알콕시(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4'는 벤질옥시이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R5는 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, R5는 하이드록시이다. 다른 실시형태에 있어서, R5는 아르알콕시(C≤12) 또는 치환된 아르알콕시( C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R5는 아르알콕시(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R5는 벤질옥시, 1-(2-나프틸)메톡시, 2-메틸-페닐메톡시, 4-메틸페닐메톡시 또는 4-t-뷰틸페닐메톡시이다. 다른 실시형태에 있어서, R5는 치환된 아르알콕시(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R5는 2-플루오로페닐메톡시, 2-브로모페닐-메톡시, 2-클로로페닐메톡시, 2-메톡시-페닐메톡시, 3-브로모페닐메톡시, 3-클로로페닐메톡시, 3-메톡시페닐메톡시, 4-플루오로페닐메톡시, 4-클로로페닐메톡시, 4-브로모페닐메톡시, 4-메톡시-페닐메톡시, 4-트라이플루오로메틸페닐메톡시, 2,6-다이클로로페닐메톡시, 4-클로로-2-메톡시페닐메톡시, 2-메톡시-4-메틸페닐메톡시 또는 2-브로모-4-클로로페닐-메톡시이다. 다른 실시형태에 있어서, R5는 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R5는 t-뷰틸이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R5'는 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, R5'는 하이드록시이다. 다른 실시형태에 있어서, R5'는 아르알콕시(C≤12) 또는 치환된 아르알콕시(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R5'는 아르알콕시(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R5'는 벤질옥시, 1-(2-나프틸)메톡시, 2-메틸-페닐메톡시, 4-메틸페닐메톡시 또는 4-t-뷰틸페닐메톡시이다. 다른 실시형태에 있어서, R5'는 치환된 아르알콕시(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R5'는 2-플루오로페닐메톡시, 2-브로모페닐-메톡시, 2-클로로페닐메톡시, 2-메톡시-페닐메톡시, 3-브로모페닐메톡시, 3-클로로페닐메톡시, 3-메톡시페닐메톡시, 4-플루오로페닐메톡시, 4-클로로-페닐메톡시, 4-브로모페닐메톡시, 4-메톡시-페닐메톡시, 4-트라이플루오로메틸페닐메톡시, 2,6-다이클로로페닐메톡시, 4-클로로-2-메톡시페닐메톡시, 2-메톡시-4-메틸페닐메톡시 또는 2-브로모-4-클로로페닐-메톡시이다. 다른 실시형태에 있어서, R5'는 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R5'는 t-뷰틸이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R6은 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, R6은 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R6은 메틸이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R6'는 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, R6'는 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R6'는 메틸이다. 몇몇 실시형태에 있어서, n은 0이다. 다른 실시형태에 있어서, n은 1이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 II에서의 원자 1과 원자 2 간의 결합은 단일 결합이다. 다른 실시형태에 있어서, 화학식 II에서의 원자 1과 원자 2 간의 결합은 이중 결합이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y1은 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, Y1은 하이드록시이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y2는 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, Y2는 하이드록시이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R8은 알킬(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R8은 메틸이다. 다른 실시형태에 있어서, R9는 알킬(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R9는 메틸이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R7은 아르알킬(C≤12) 또는 치환된 아르알킬( C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R7은 아르알킬(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R7은 벤질이다. 다른 실시형태에 있어서, R7은 치환된 아르알킬(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R7은 4-클로로페닐메틸, 2-브로모페닐메틸 또는 2-메톡시-페닐메틸이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 추가로 하기와 같이 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 정의된다:
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
.
다른 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 추가로 하기와 같이 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 정의된다:
Figure pct00008
.
또 다른 양상에 있어서, 본 개시내용은 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00009
식 중,
원자 1과 원자 2 간의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
X1은 아릴(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 또는 이들 기 중 한쪽의 치환된 버전이며;
X2는 -CH2- 또는 -O-이고;
R1은 아실(C≤12) 또는 치환된 아실(C≤12)이며;
R2는 수소, 알킬(C≤12), 또는 치환된 알킬(C≤12)이고;
R3, R4, R3', R4'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아릴옥시(C≤12), 아르알콕시(C≤12), 치환된 아릴옥시(C≤12), 또는 치환된 아르알콕시(C≤12)이며;
각각의 R5 및 R5'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 헤테로아릴옥시(C≤12), 헤테로아르알콕시(C≤12), 치환된 아릴옥시(C≤12), 치환된 아르알콕시(C≤12), 치환된 헤테로아릴옥시(C≤12), 또는 치환된 헤테로아르알콕시(C≤12)이고;
R6 및 R6'는 각각 독립적으로 수소, 알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤12)이며; 그리고
n은 0, 1 또는 2이되; 단, n이 2이면, 각 메틸렌 상의 R5 및 R5'가 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (IV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 추가로 정의된다:
Figure pct00010
식 중,
원자 1과 원자 2 간의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
X2는 -CH2- 또는 -O-이며;
R1은 아실(C≤12) 또는 치환된 아실(C≤12)이고;
R3, R4, R3', R4'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아릴옥시(C≤12), 아르알콕시(C≤12), 치환된 아릴옥시(C≤12), 또는 치환된 아르알콕시(C≤12)이며;
각각의 R5 및 R5'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 헤테로아릴옥시(C≤12), 헤테로아르알콕시(C≤12), 치환된 아릴옥시(C≤12), 치환된 아르알콕시(C≤12), 치환된 헤테로아릴옥시(C≤12), 또는 치환된 헤테로아르알콕시(C≤12)이고;
R6 및 R6'는 각각 독립적으로 수소, 알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤12)이며; 그리고
n은 0, 1 또는 2이되; 단, n이 2이면, 각 메틸렌 상의 R5 및 R5'가 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 추가로 하기와 같이 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 정의된다:
Figure pct00011
식 중,
원자 1과 원자 2 간의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
X2는 -CH2- 또는 -O-이며;
R3, R4, R3', R4'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아릴옥시(C≤12), 아르알콕시(C≤12), 치환된 아릴옥시(C≤12), 또는 치환된 아르알콕시(C≤12)이고;
각각의 R5 및 R5'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 헤테로아릴옥시(C≤12), 헤테로아르알콕시(C≤12), 치환된 아릴옥시(C≤12), 치환된 아르알콕시(C≤12), 치환된 헤테로아릴옥시(C≤12), 또는 치환된 헤테로아르알콕시(C≤12)이며;
R6 및 R6'는 각각 독립적으로 수소, 알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤12)이고; 그리고
n은 0, 1 또는 2이되; 단, n이 2이면, 각 메틸렌 상의 R5 및 R5'가 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, X1은 치환된 아릴(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, X1은 3-플루오로페닐이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R2는 수소이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1은 아실(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1은 아세틸이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 I에서의 원자 1과 원자 2 간의 결합은 단일 결합이다. 다른 실시형태에 있어서, 화학식 I에서의 원자 1과 원자 2 간의 결합은 이중 결합이다.
몇몇 실시형태에 있어서, X2는 -CH2-이다. 다른 실시형태에 있어서, X2는 -O-이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R3은 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, R3은 하이드록시이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R3'는 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, R3'는 하이드록시이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4는 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, R4는 하이드록시이다. 다른 실시형태에 있어서, R4는 아르알콕시(C≤12) 또는 치환된 아르알콕시( C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4는 벤질옥시이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4'는 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, R4'는 하이드록시이다. 다른 실시형태에 있어서, R4'는 아르알콕시(C≤12) 또는 치환된 아르알콕시(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4'는 벤질옥시이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R5는 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, R5는 하이드록시이다. 다른 실시형태에 있어서, R5는 치환된 아르알콕시(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R5는 2-플루오로페닐메톡시, 2-브로모페닐-메톡시, 2-클로로페닐메톡시, 2-메톡시-페닐메톡시, 3-브로모페닐메톡시, 3-클로로페닐메톡시, 3-메톡시페닐메톡시, 4-플루오로페닐메톡시, 4-클로로-페닐메톡시, 4-브로모페닐메톡시, 4-메톡시-페닐메톡시, 4-트라이플루오로메틸페닐메톡시, 2,6-다이클로로페닐메톡시, 4-클로로-2-메톡시페닐메톡시, 2-메톡시-4-메틸페닐메톡시 또는 2-브로모-4-클로로페닐-메톡시이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R5'는 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, R5'는 하이드록시이다. 다른 실시형태에 있어서, R5'는 치환된 아르알콕시(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R5'는 2-플루오로페닐메톡시, 2-브로모페닐-메톡시, 2-클로로페닐메톡시, 2-메톡시-페닐메톡시, 3-브로모페닐메톡시, 3-클로로페닐메톡시, 3-메톡시-페닐메톡시, 4-플루오로페닐메톡시, 4-클로로-페닐메톡시, 4-브로모페닐-메톡시, 4-메톡시-페닐메톡시, 4-트라이플루오로메틸페닐메톡시, 2,6-다이클로로페닐메톡시, 4-클로로-2-메톡시페닐메톡시, 2-메톡시-4-메틸페닐메톡시 또는 2-브로모-4-클로로페닐-메톡시이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R6은 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, R6은 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R6은 메틸이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R6'는 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, R6'는 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R6'는 메틸이다. 몇몇 실시형태에 있어서, n은 0이다. 다른 실시형태에 있어서, n은 1이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 추가로 하기와 같이 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 정의된다:
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
.
또 다른 양상에 있어서, 본 개시내용은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00016
Figure pct00017
.
다른 양상에 있어서, 본 개시내용은 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00018
식 중,
원자 1과 원자 2 간의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
X1은 아릴(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 또는 이들 기 중 한쪽의 치환된 버전이며;
X2는 -CH2- 또는 -O-이고;
R1은 아실(C≤12) 또는 치환된 아실(C≤12)이며;
R2는 수소, 알킬(C≤12), 또는 치환된 알킬(C≤12)이고;
R3, R4, R3', R4'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아릴옥시(C≤12), 아르알콕시(C≤12), 치환된 아릴옥시(C≤12), 또는 치환된 아르알콕시(C≤12)이며;
각각의 R5 및 R5'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시; 또는 하기 화학식의 기이되:
Figure pct00019
식 중,
R10 및 R11은 아미노, 카복시, 사이아노, 할로, 하이드록시, 하이드록시설폰일 또는 설폰아마이드이거나; 또는
알킬(C≤8), 아릴(C≤8), 아실(C≤8), 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 아미도(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기의 임의의 치환된 버전이고;
x는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R6 및 R6'는 각각 독립적으로 수소, 알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12) 또는 치환된 사이클로알킬(C≤12)이며; 그리고
n은 0, 1 또는 2이되; 단, n이 2이면, 각 메틸렌 상의 R5 및 R5'가 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 추가로 하기와 같이 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 정의된다:
Figure pct00020
식 중,
원자 1과 원자 2 간의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
X2는 -CH2- 또는 -O-이며;
R3, R4, R3', R4'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아릴옥시(C≤12), 아르알콕시(C≤12), 치환된 아릴옥시(C≤12), 또는 치환된 아르알콕시(C≤12)이고;
각각의 R5 및 R5'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시; 또는 하기 화학식의 기이되:
Figure pct00021
식 중,
R10 및 R11은 아미노, 카복시, 사이아노, 할로, 하이드록시, 하이드록시설폰일 또는 설폰아마이드이거나; 또는
알킬(C≤8), 아릴(C≤8), 아실(C≤8), 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 아미도(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기의 임의의 치환된 버전이고; 그리고
x는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
R6 및 R6'는 각각 독립적으로 수소, 알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12) 또는 치환된 사이클로알킬(C≤12)이고; 그리고
n은 0, 1 또는 2이되; 단, n이 2이면, 각 메틸렌 상의 R5 및 R5'가 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 추가로 하기와 같이 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 정의된다:
Figure pct00022
식 중,
원자 1과 원자 2 간의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
X2는 -CH2- 또는 -O-이며;
R3, R4, R3', R4'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아릴옥시(C≤12), 아르알콕시(C≤12), 치환된 아릴옥시(C≤12), 또는 치환된 아르알콕시(C≤12)이고;
R6 및 R6'는 각각 독립적으로 수소, 알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12) 또는 치환된 사이클로알킬(C≤12)이며; 그리고
R10 및 R11은 아미노, 카복시, 사이아노, 할로, 하이드록시, 하이드록시설폰일 또는 설폰아마이드이거나; 또는
알킬(C≤8), 아릴(C≤8), 아실(C≤8), 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 아미도(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기의 임의의 치환된 버전이고; 그리고
x는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서, X1은 치환된 아릴(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, X1은 3-플루오로페닐이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R2는 수소이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1은 아실(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1은 아세틸이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 I에서의 원자 1과 원자 2 간의 결합은 단일 결합이다. 다른 실시형태에 있어서, 화학식 I에서의 원자 1과 원자 2 간의 결합은 이중 결합이다.
몇몇 실시형태에 있어서, X2는 -CH2-이다. 다른 실시형태에 있어서, X2는 -O-이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R3은 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, R3은 하이드록시이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R3'는 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, R3'는 하이드록시이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4는 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, R4는 하이드록시이다. 다른 실시형태에 있어서, R4는 아르알콕시(C≤12) 또는 치환된 아르알콕시(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4는 벤질옥시이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4'는 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, R4'는 하이드록시이다. 다른 실시형태에 있어서, R4'는 아르알콕시(C≤12) 또는 치환된 아르알콕시( C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4'는 벤질옥시이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R5는 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, R5는 하이드록시이다. 다른 실시형태에 있어서, R5는 하기이다:
Figure pct00023
식 중,
R10 및 R11은 아미노, 카복시, 사이아노, 할로, 하이드록시, 하이드록시설폰일 또는 설폰아마이드이거나; 또는
알킬(C≤8), 아릴(C≤8), 아실(C≤8), 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 아미도(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기의 임의의 치환된 버전이고; 그리고
x는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R10은 할로이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R10은 플루오로, 클로로 또는 브로모이다. 다른 실시형태에 있어서, R10은 알킬(C≤8) 또는 치환된 알킬(C≤8)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R10은 알킬(C≤8)이다. 다른 실시형태에 있어서, R10은 메틸이다. 다른 실시형태에 있어서, R10은 치환된 알킬(C≤8)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R10은 트라이플루오로메틸이다. 다른 실시형태에 있어서, R10은 알콕시(C≤8) 또는 치환된 알콕시(C≤8)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R10은 알콕시(C≤8)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R10은 메톡시이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 할로이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 플루오로, 클로로 또는 브로모이다. 다른 실시형태에 있어서, R11은 알킬(C≤8) 또는 치환된 알킬(C≤8)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 알킬(C≤8)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 메틸이다. 다른 실시형태에 있어서, R11은 치환된 알킬(C≤8)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 트라이플루오로메틸이다. 다른 실시형태에 있어서, R11은 알콕시(C≤8) 또는 치환된 알콕시(C≤8)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 알콕시(C≤8)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 메톡시이다. 몇몇 실시형태에 있어서, x는 0, 1 또는 2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, x는 0이다. 다른 실시형태에 있어서, x는 1이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R5'는 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, R5'는 하이드록시이다. 다른 실시형태에 있어서, R5'는 하기이다:
Figure pct00024
식 중,
R10 및 R11은 아미노, 카복시, 사이아노, 할로, 하이드록시, 하이드록시설폰일 또는 설폰아마이드이거나; 또는
알킬(C≤8), 아릴(C≤8), 아실(C≤8), 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 아미도(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기의 임의의 치환된 버전이고; 그리고
x는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R10은 할로이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R10은 플루오로, 클로로 또는 브로모이다. 다른 실시형태에 있어서, R10은 알킬(C≤8) 또는 치환된 알킬(C≤8)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R10은 알킬(C≤8)이다. 다른 실시형태에 있어서, R10은 메틸이다. 다른 실시형태에 있어서, R10은 치환된 알킬(C≤8)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R10은 트라이플루오로메틸이다. 다른 실시형태에 있어서, R10은 알콕시(C≤8) 또는 치환된 알콕시(C≤8)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R10은 알콕시(C≤8)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R10은 메톡시이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 할로이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 플루오로, 클로로 또는 브로모이다. 다른 실시형태에 있어서, R11은 알킬(C≤8) 또는 치환된 알킬(C≤8)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 알킬(C≤8)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 메틸이다. 다른 실시형태에 있어서, R11은 치환된 알킬(C≤8)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 트라이플루오로메틸이다. 다른 실시형태에 있어서, R11은 알콕시(C≤8) 또는 치환된 알콕시(C≤8)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 알콕시(C≤8)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 메톡시이다. 몇몇 실시형태에 있어서, x는 0, 1 또는 2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, x는 0이다. 다른 실시형태에 있어서, x는 1이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R6은 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, R6은 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R6은 메틸이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R6'는 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, R6'는 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R6'는 메틸이다. 몇몇 실시형태에 있어서, n은 0이다. 다른 실시형태에 있어서, n은 1이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 추가로 하기와 같이 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 정의된다:
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
.
또 다른 양상에 있어서, 본 개시내용은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
(A) 본 개시내용의 화합물; 및
(B) 약제학적으로 허용 가능한 담체.
몇몇 실시형태에 있어서, 약제학적 조성물은 경구로, 지방질내로, 동맥내로, 관절내로, 두개내로, 피부내로, 병변내로, 근육내로, 비강내로, 안구내로, 심막내로, 복강내로, 흉막내로, 전립선내로, 직장내로, 경막내로, 기관내로, 종양내로, 탯줄내로, 질내로, 정맥내로, 소포내로, 유리체내로, 리포솜으로, 국부로, 점막으로, 비경구로, 직장으로, 결막하로, 피하로, 설하로, 국소로, 볼점막으로, 경피로, 질로, 크림으로, 지질 조성물로, 카테터를 통해서, 세척을 통해서, 계속적 주입을 통해서, 주입을 통해서, 흡입을 통해서, 주사를 통해서, 국소 전달을 통해서, 또는 국재화된 관류를 통해서 투여하기 위하여 제형화된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 약제학적 조성물은 경구, 동맥내 또는 정맥내 투여를 위하여 제형화된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 약제학적 조성물은 단위 용량으로서 제형화된다.
다른 양상에 있어서, 본 개시내용은, 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 질환 또는 장래를 치료하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 질환 또는 장애는 신경 장애이다. 다른 실시형태에 있어서, 질환 또는 장애는 당뇨병 또는 이의 합병증이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 질환 또는 장애는 당뇨병 유래의 합병증이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 당뇨병 유래의 합병증은 신경병증, 신장병증, 망막병증 또는 혈관병증이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 당뇨병 유래의 합병증은 신경병증이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 질환 또는 장애는 당뇨성 말초 신경병증이다. 다른 실시형태에 있어서, 질환 또는 장애는 암이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 질환 또는 장애는 Hsp70 단백질의 오조절(misregulation)과 연관된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 질환 또는 장애는 Hsp90 단백질의 오조절과 연관된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 환자는 포유동물이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 환자는 인간이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 환자에게 1회 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 화합물은 환자에게 2회 이상 투여된다.
또 다른 양상에 있어서, 본 개시내용은 Hsp70 단백질의 발현을 유도하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 상기 단백질을 Hsp70 단백질의 발현을 유도하기에 충분한 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 단백질은 시험관내에서 접촉한다. 다른 실시형태에 있어서, 단백질은 생체내에서 접촉한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 유효량의 화합물 또는 조성물은 Hsp70 단백질의 발현을 적어도 50%만큼 유도하기에 충분히 유효하다. 몇몇 실시형태에 있어서, Hsp70 단백질 발현은 100% 초과분만큼 유도된다. 몇몇 실시형태에 있어서, Hsp70 단백질 발현의 유도는 질환 또는 장애를 치료하기에 충분하다. 몇몇 실시형태에 있어서, 질환 또는 장애는 신경변성 질환이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 신경변성 질환은 미스폴딩된 단백질, 탈수초, 염증 및 신경병증과 연관된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 신경변성 질환은 당뇨성 말초 신경병증이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Hsp70 단백질 발현의 유도는 1종 이상의 다운스트림 산물(downstream product)의 발현의 조절을 유발한다. 다른 실시형태에 있어서, Hsp70 단백질 발현의 유도는 1종 이상의 다운스트림 산물의 활성의 조절을 유발한다.
또 다른 양상에 있어서, 본 개시내용은 Hsp90 단백질을 저해하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 상기 단백질을 Hsp90 단백질의 활성을 저해하기에 충분한 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 단백질은 시험관내에서 접촉한다. 다른 실시형태에 있어서, 단백질은 생체내에서 접촉한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 유효량의 화합물 또는 조성물은 Hsp90 단백질의 발현을 적어도 50%만큼 저해하기에 충분히 유효하다. 몇몇 실시형태에 있어서, Hsp90 단백질 발현은 75% 초과분만큼 저해된다. 몇몇 실시형태에 있어서, Hsp90 단백질 발현의 저해는 질환 또는 장애를 치료하기에 충분하다. 몇몇 실시형태에 있어서, 질환 또는 장애는 암 또는 과증식성 장애이다. 다른 실시형태에 있어서, 질환 또는 장애는 고 증식 세포와 연관된다. 몇몇 실시형태에 있어서, Hsp90 단백질 발현의 저해는 1종 이상의 다운스트림 산물의 발현의 조절을 유발한다. 다른 실시형태에 있어서, Hsp90 단백질 발현의 저해는 1종 이상의 다운스트림 산물의 활성의 조절을 유발한다.
본 개시내용의 다른 목적, 특징 및 이점은 이하의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 특정 실시형태를 나타내는 상세한 설명 및 특정 예는, 본 발명의 사상 및 범위 내의 다양한 변화 및 수정이 이 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이기 때문에, 단지 예로서 부여된 것임이 이해될 것이다. 단, 단순히 특정 화합물이 하나의 특정한 일반적 화학식에 속하기 때문에 다른 일반적 화학식에도 속할 수 없다는 것을 의미하지는 않는다.
이하의 도면은 본 명세서의 일부를 형성하며, 본 개시내용의 특정 양상을 더욱 설명하기 위하여 포함된다. 본 발명은 본 명세서에 제시된 특정 실시형태의 상세한 설명과 함께 이들 도면 중 하나를 참조하면 더 잘 이해될 수 있다.
도 1은, KU-596(1, 양성 대조군) 및 DMSO(음성 대조군)와 비교하여 화합물 33 내지 48 및 81 내지 82에 의한 Hsp70 유도를 평가하는 루시페라제 검정의 결과를 나타낸 도면이고, 여기서 음성 대조군의 유도가 100의 값으로 할당되어 있다. 결과는 4가지 화합물 농도: 10nM, 100nM, 500nM 및 1,000nM에 대해서 평균 ± 평균의 표준 오차(SEM)(n = 3 내지 9)로서 부여된다. 화합물 44는 500nM 및 1,000nM 둘 다에서 가장 높은 수준의 Hsp70 발현을 유도한다.
도 2는, 100의 값으로 할당된 DMSO를 이용한 유사체 49 내지 68 및 75에 의한 Hsp70 유도를 평가하는 루시페라제 검정의 결과(음성 대조군)를 나타낸다. 결과는 4가지 화합물 농도: 10nM, 100nM, 500nM 및 1,000nM에 대해서 평균 ± 평균의 표준 오차(SEM)(n = 3 내지 9)이다. 파라-치환된 유사체(57 내지 63)는 대응하는 오쏘 -치환된 유도체(49 내지 51) 및 메타 -치환된 유도체(55 내지 56)보다 Hsp70의 더욱 강건한 유도를 보였다. 사이클로헥실 시스-다이올을 함유하는 파라-치환된 유사체인 화합물 75가 또한 시험되었고, Hsp70의 양호한 유도를 보였다.
도 3A 및 도 3B는 본 명세서에 기재된 화합물들 중 일부에 의한 Hsp70 단백질 발현의 유도를 나타낸다. 도 3A는 면역블로팅 분석으로부터의 대표적인 겔을 나타낸다. 면역블로팅 분석에서, 50B11 세포는 양성 대조군으로서의 1μM의 표시된 유사체 또는 250nM의 겔다나마이신(GDA)으로 24시간 동안 처리하였다. 도 3B는 3가지 실험으로부터의 Hsp70 발현의 농도계측 정량화를 나타낸다. 결과는 평균 ± 평균의 표준 오차(SEM)(n=6)이다. Hsp70 프로모터 44를 통한 루시페라제 활성의 유도와의 일치는 또한 Hsp70 단백질 발현을 유도하였다. 화합물 59는 루시페라제 활성의 강건한 유도에도 불구하고 덜 유효하지만 사이클로헥실 고리(75)에 시스 다이올의 첨가는 Hsp70 단백질 발현을 증가시켰다. 나머지 파라-치환된 화합물 및 오쏘 -치환된 화합물이 마찬가지로 유효하였다.
도 4는 화합물 59, 74 및 75에 대한 미토콘드리아 기능을 나타낸다. 50B11 세포는 DMSO(1), 10nM(2, 6, 10), 100nM(3, 7, 11), 500nM(4, 8, 12) 또는 1,000nM(5, 9, 13)의 화합물 74(2 내지 5), 75(6 내지 9) 또는 59(10 내지 13)로 24시간 동안 처리하였다. 미토콘드리아 호흡은, 해당 활성(glycolytic activity)의 지표로서 미토콘트리아 산소 소비율(OCR) 및 세포외 산성화율(ECAR)의 동시 척도를 제공하는 XF96 세포외 플럭스 분석기를 이용해서 온전한 세포에서 측정하였다. 그 결과는 OCR 대 ECAR로 그래프화하였다. 산화적 인산화 및 해당에 대한 약물의 순수 효과는 각 사분면에 표시되어 있다. 그 결과는 평균 ± 평균의 표준 오차(SEM)(n=6)이다. 화합물 74 및 75는 등가 수준의 Hsp70 유도를 나타내었지만, 75는 59 및 75에 비해서 용량 종속적으로 증가하는 산화적 인산화 및 해당에서 더욱 유효하였다.
본 개시내용은 항증식 특성을 가진 노보바이오신 유사체를 포함하는 에터 개질된 바이페닐 아민 및 쿠마린 Hsp70 유도제, 이들의 약제학적 조성물, 이들의 제조 방법, 그리고 이들의 사용 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 제공된 화합물은 또한 Hsp90 단백질의 c-말단의 저해제로서 사용될 수 있다. Hsp90 단백질은 증식성 질환뿐만 아니라 기타 장애에서 잘못 조절된 각종 상이한 표적 세포 과정과 연관된다. 이와 같이, 본 명세서에서 제공되는 화합물은 또한 신경 장애 및 당뇨성 말초 신경병증 등과 같은 당뇨병 유래의 합병증을 치료하는 데 사용될 수 있다.
I. 화합물 및 합성 방법
몇몇 양상에 있어서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00029
식 중,
원자 1과 원자 2 간의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
X2는 -CH2- 또는 -O-이며;
R3, R4, R3', R4'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 알콕시(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 치환된 알콕시(C≤8), 치환된 아릴옥시(C≤8), 또는 치환된 아르알콕시(C≤8)이고;
각각의 R5 및 R5'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 알킬(C≤8), 아릴옥시(C≤8), 아르알콕시(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 치환된 아릴옥시(C≤8), 또는 치환된 아르알콕시(C≤8)이며;
R6 및 R6'는 각각 독립적으로 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고; 그리고
n은 0, 1 또는 2이되; 단, n이 2이면, 각 메틸렌 상의 각각의 R5 및 R5'가 독립적으로 선택된다.
다른 양상에 있어서, 본 개시내용은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00030
식 중,
R7은 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 또는 이들 기 중 한쪽의 치환된 버전이고;
R8은 수소, 알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤12)이며;
R9는 알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 또는 이들 기의 임의의 치환된 버전이고; 그리고
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시이다.
또 다른 양상에 있어서, 본 개시내용은 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00031
식 중,
원자 1과 원자 2 간의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
X1은 아릴(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 또는 이들 기 중 한쪽의 치환된 버전이며;
X2는 -CH2- 또는 -O-이고;
R1은 아실(C≤12) 또는 치환된 아실(C≤12)이며;
R2는 수소, 알킬(C≤12), 또는 치환된 알킬(C≤12)이고;
R3, R4, R3', R4'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아릴옥시(C≤12), 아르알콕시(C≤12), 치환된 아릴옥시(C≤12), 또는 치환된 아르알콕시(C≤12)이며;
각각의 R5 및 R5'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 치환된 아릴옥시(C≤12), 또는 치환된 아르알콕시(C≤12)이고;
R6 및 R6'는 각각 독립적으로 수소, 알킬(C≤12), 또는 치환된 알킬(C≤12)이며; 그리고
n은 0, 1 또는 2이되; 단, 단, n이 2이면, 각 메틸렌 상의 R5 및 R5'가 독립적으로 선택된다.
또 다른 양상에 있어서, 본 개시내용은 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00032
식 중,
원자 1과 원자 2 간의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
X1은 아릴(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 또는 이들 기 중 한쪽의 치환된 버전이며;
X2는 -CH2- 또는 -O-이고;
R1은 아실(C≤12) 또는 치환된 아실(C≤12)이며;
R2는 수소, 알킬(C≤12), 또는 치환된 알킬(C≤12)이고;
R3, R4, R3', R4'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아릴옥시(C≤12), 아르알콕시(C≤12), 치환된 아릴옥시(C≤12), 또는 치환된 아르알콕시(C≤12)이며;
각각의 R5 및 R5'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시; 또는 하기 화학식의 기이되:
Figure pct00033
식 중,
R10 및 R11은 아미노, 카복시, 사이아노, 할로, 하이드록시, 하이드록시설폰일 또는 설폰아마이드이거나; 또는
알킬(C≤8), 아릴(C≤8), 아실(C≤8), 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 아미도(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기의 임의의 치환된 버전이고; 그리고
x는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
R6 및 R6'는 각각 독립적으로 수소, 알킬(C≤12), 또는 치환된 알킬(C≤12)이고; 그리고
n은 0, 1 또는 2이되; 단, n이 2이면, 각 메틸렌 상의 R5 및 R5'가 독립적으로 선택된다.
부가적으로, 또 다른 양상에 있어서, 본 개시내용은 하기 화학식 6 또는 화학식 7 또는 화학식 8의 구조를 포함하는 화합물, 이의 유도체, 이의 전구약물, 이의 염, 또는 이의 입체이성질체, 또는 임의의 카이럴 중심에서 임의의 카이럴성을 갖거나, 이의 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 또는 이들의 조합을 제공한다:
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
식 중, R은 임의의 치환체이다. 다른 양상에 있어서, 치환체는 수소, C1-C24 알킬, C2-C24 알켄일, C2-C24 알킨일, C5-C20 아릴, C6-C24 알크아릴, C6-C24 아르알킬, 할로, 하이드록실, 설프하이드릴, C1-C24 알콕시, C2-C24 알켄일옥시, C2-C24 알킨일옥시, C5-C20 아릴옥시, 아실(C2-C24 알킬카보닐(-CO-알킬) 및 C6-C20 아릴카보닐(-CO-아릴)을 포함함), 아실옥시(-O-아실), C2-C24 알콕시카보닐(-(CO)-O-알킬), C6-C20 아릴옥시카보닐(-(CO)-O-아릴), 할로카보닐(-CO)-X, 여기서 X는 할로임), C2-C24 알킬카보나토(-O-(CO)-O-알킬), C6-C20 아릴카보나토(-O-(CO)-O-아릴), 카복시(-COOH), 카복실라토(-COO-), 카바모일(―(CO)―NH2), 모노-(C1-C24 알킬)-치환된 카바모일(-(CO)-NH(C1-C24 알킬)), 다이-(C1-C24 알킬)-치환된 카바모일(-(CO)-N(C1-C24 알킬)2), 모노-치환된 아릴카바모일(-(CO)-NH-아릴), 티오카바모일(-(CS)-NH2), 카바미도(-NH-(CO)-NH2), 사이아노(-C=N), 아이소사이아노(-N+=C-), 시아아나토(-O-C=N), 아이소사이아나토(-O-N+=C-), 아이소티오시아아나토(-S-C=N), 아지도(-N-N+-N-), 폼일(-(CO)-H), 티오폼일(-(CS)-H), 아미노(-NH2), 모노- 및 다이-(C1-C24 알킬)-치환된 아미노, 모노- 및 다이-(C5-C20 아릴)-치환된 아미노, C2-C24 알킬아미도(-NH-(CO)-알킬), C6-C20 아릴아미도(-NH-(CO)-아릴), 이미노(-CR=NH, 여기서 R은 수소, C1-C24 알킬, C5-C20 아릴, C6-C24 알크아릴, C6-C24 아르알킬 등), 알킬이미노(―CR=N(알킬), 여기서 R=수소, 알킬, 아릴, 알크아릴, 아르알킬 등), 아릴이미노(-CR=N(아릴), 여기서 R=수소, 알킬, 아릴, 알크아릴 등), 나이트로(-NO2),나이트로소(-NO), 설포(-SO2-OH), 설포나토(-S2-O-), C1-C24 알킬설파닐(-S-알킬; 또한 "알킬티오"라고도 지칭됨), 아릴설파닐(-S-아릴; 또한 "아릴티오"라고도 지칭됨), C1-C24 알킬설피닐(-(SO)-알킬), C5-C20 아릴설피닐(-(SO)-아릴), C1 -C24 알킬설폰일(―SO2 -알킬), C5-C20 아릴설폰일(-SO2-아릴), 포스포노(-P(O)(OH)2), 포스포나토(-P(O)(O-)2), 포스피나토(-P(O)(O-)), 포스포(-PO2), 포스피노(-PH2), 이들의 유도체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로부터 선택된다.
본 개시내용에 의해 제공되는 화합물은, 예를 들어, 위에서 본 발명의 부문의 요약에서, 선행하는 단락들, 이하의 청구범위에서 그리고 이하의 표 1에 제공된 화학식에서 표시되어 있다. 이들은 실시예 부문에 개요된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 이러한 방법은 또한 당업자에 의해 적용되는 당업자에 의해 적용되는 유기 화학의 원리 및 기술을 이용하여 더욱 변형 및 최적화될 수 있다. 이러한 원리 및 기술은, 예를 들어, 문헌[March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (2007)]에 교시되어 있으며, 이 문헌은 본 명세서에 참고로 편입된다.
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭-치환된 탄소 또는 질소 원자를 함유 할 수 있고, 그리고 광학적으로 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 따라서, 특정 입체 화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 표시되지 않는 한, 모든 카이럴, 부분입체이성질체, 라세미 형태, 에피머 형태 및 화학식의 모든 기하 이성질체 형태가 의도된다. 화합물은 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별 부분입체이성질체로서 발생할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 단일의 부분입체이성질체가 얻어진다. 본 발명의 화합물의 카이럴 중심은 S 또는 R 배치 형태를 가질 수 있다.
본 발명의 화합물을 표현하기 위해 사용되는 화학식은 전형적으로 단지 가능한 여러 상이한 호변이성질체 중 하나를 나타낼 것이다. 예를 들어, 많은 종류의 케톤기가 대응하는 에놀기와 평형으로 존재하는 것으로 알려져 있다. 마찬가지로, 많은 종류의 이민기가 엔아민기와 평형으로 존재한다. 어느 호변이성질체가 주어진 화합물에 대해서 묘사되는지와 관계 없이 그리고 어느 것이 가장 지배적인지에 관계 없이, 주어진 화학식의 모든 호변이성질체가 의도된다.
본 발명의 화합물들은 또한, 이들이, 본 명세서 또는 다른 곳에서 기술된 적응증에서 사용하기 위한 것이든지 간에 당업계에 공지된 화합물에 비해서, 보다 효과적일 수 있고/있거나, 보다 덜 독성일 수 있고/있거나, 보다 더 길게 작용할 수 있고/있거나 보다 더 강력할 수 있고/있거나, 보다 적은 부작용을 발생할 수 있고/있거나, 더욱 용이하게 흡수될 수 있고/있거나, 보다 양호한 약동학적 프로파일(예컨대, 보다 높은 경구 생체이용가능성 및/또는 보다 낮은 청소율)을 가질 수 있다는 이점을 지닐 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물을 구성하는 원자는 그러한 원자의 모든 동위원소 형태를 포함하도록 의도된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 동위 원소는, 원자 번호는 같지만 질량수가 다른 원자를 포함한다. 일반적인 예로서 그리고 제한 없이, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하고, 탄소의 동위 원소는 13C 및 14C를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 전구약물 형태로 존재할 수 있다. 전구약물은 약제의 많은 바람직한 품질(예컨대, 용해도, 생체 이용률, 제조 등)을 증대시키는 것으로 알려져 있으므로, 본 발명의 몇몇 방법에서 사용되는 화합물은, 필요한 경우, 전구약물 형태로 전달될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물뿐만 아니라 전구약물을 전달하는 방법도 상정한다. 본 발명에서 사용되는 화합물의 전구약물은, 그의 변형이 일상적인 조작으로 또는 생체 내에서 모 화합물로 분해되는 방식으로 화합물 중에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 따라서, 전구약물은, 예를 들면, 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하며 여기서 하이드록시, 아미노 또는 카복시기는, 그 전구약물이 대상체에 투여될 경우, 분해되어 각각 하이드록시, 아미노 또는 카복실산을 형성하는 임의의 기에 결합된다.
본 명세서에서 제공되는 화합물의 임의의 염 형태의 일부를 형성하는 특정의 음이온 또는 양이온은, 그 염이 전체로서 약리학적으로 허용 가능한 한, 임계적이지 않다는 것이 인지되어야 한다. 약제학적으로 허용 가능한 염 및 그의 제조 방법 및 사용 방법의 추가의 예는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (2002)]에서 제시되고, 이 문헌은 본 명세서에 참고로 편입된다.
많은 유기 화합물은 이들이 반응하거나 또는 침전 또는 결정화되는 용매와 착체를 형성할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 이들 착체는 "용매화물"로서 알려져 있다. 용매가 물인 경우, 착체는 "수화물"로서 알려져 있다. 많은 유기 화합물은 결정질 및 비정질 형태를 비롯하여 하나 이상의 고체 형태로 존재할 수 있다는 것이 또한 이해될 것이다. 임의의 용매화물을 비롯하여 본 명세서에서 제공되는 화합물의 모든 고체 형태는 본 발명의 범위 내이다.
II. 적응증
A. Hsp70 단백질
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 제공되는 화합물 및 조성물은 인 Hsp70 단백질의 발현 및/또는 활성을 조절하는 데 사용될 수 있다. Hsp70 단백질은 단백질 폴딩을 원조하는 샤프론 단백질로서 기능하고, 정상 세포 내에서 광범위한 상이한 생물학적 기능을 지닌다. 특히, Hsp70 단백질은 단백질 폴딩 및 단백질의 소기관으로의 수송, 손상된 단백질의 인지 및 파괴를 위한 이들 단백질의 태깅의 원조와 연관되고, 특정 아미노산 서열을 보유하는 단백질을 인지하고 이들 단백질을 리소좀과 같은 특징 소기관으로 수송한다. 어떠한 이론에 의해서도 얽매이길 원치 않지만, 단백질의 최대 30%가 적당한 폴딩을 보장하는 Hsp70과 상호작용하고, 그리고 Hsp70가 그의 분해를 방지하기 위하여 단백질의 소수성 부분과 상호작용하는 것으로 여겨진다. 또한, Hsp70은 비가역적으로 손상된 단백질의 동정에 또한 도움을 주고 그리고 이들 단백질을 분해용의 프로테아좀으로 보낸다. 이러한 분해는 Bag-1 및 CHIP 단백질과 함께 일어난다.
또한, Hsp70 단백질은 공복 조건 또는 기타 저 영양 조건 하에서 분해되는 단백질을 동정하고 마킹하는 것과 연관된다. 특히, 단백질 내의 아미노산 서열 KFPRQ의 존재는 리소좀에 의해 이러한 조건 하에서의 분해를 위하여 단백질을 촉발시키는 것으로 알려져 있다.
B. Hsp90 단백질
몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 화합물 및 조성물은 Hsp90 단백질의 C 말단에 결합하고, 따라서 천연 기질의 이 단백질에의 결합을 방지한다. Hsp90은 분자 샤프론 단백질이며, 이는, 단백질 폴딩의 보조, 단백질 분해, 및 열 스트레스의 완화에 부가해서, 암과 연관된 다수의 단백질을 안정화시키는데 연루되어 있다. Hsp90 단백질의 저해는 암성 세포의 세포자멸사를 초래하는 것으로 제시되었다. 이론에 의해 얽매이는 일 없이, 많은 상이한 분자 경로가 암 발생 및 증식에서의 Hsp90 단백질의 역할에 연루되어 있다. 예를 들어, 단백질은, v-Src, Bcr/Abl 및 p53 등과 같은 돌연변이 종양형성 단백질의 안정화, 여러 성장 인자의 안정화, 그리고 EGFR, PI3K 및 AKT 단백질 등과 같은 분자의 신호 전달에 연루되어서, 성장 인자 신호전달 경로 촉진을 초래하여, VEGF, 산화질소 합성효소 및 기질 금속 단백질분해효소 MMP2의 유도를 촉진하고, 암성 세포의 혈관신생 및 복분해를 촉진시킨다. 많은 상이한 암 유형 및 하위 유형은 증식 및 종양 발달을 위하여 Hsp90 단백질에 의해 매개된 경로에 의존하고, 따라서 고도로 보존된 Hsp90 단백질의 저해제는 광범위한 암을 치료하는데 사용될 수 있다.
또한, Hsp90의 저해는, Hsp40 및 Hsp70 등과 같은 기타 샤프론 단백질을 유도하는데 사용되는 열 충격 인자 1(HSF-1)을 활성화시키는 것으로 알려져 있다. 이러한 샤프론 단백질은 신경 질환의 치료에 중요한 세분화(disaggregation) 및 단백질 분해를 촉진시키는데 사용된다. 특히, 저해제에 대한 Hsp90의 결합 단백질의 결합은 HSF-1을 방출하고 이어서 기타 보조인자 및 단백질의 활성화를 허용한다. 어떠한 이론에 의해서도 얽매이길 원치 않지만, Hsp90의 저해는 Hsp70의 생산 증가 및/또는 활성을 촉발시키는 것으로 여겨진다. 또한, Hsp90은 많은 신경 질환에서 비정상적인 단백질을 안정화시키는 것으로 여겨진다. Hsp90 단백질은 이들 비정상적인 단백질에 결합하고, 몇몇 실시형태에서 그의 분해를 방지하고/하거나 단백질 안정화를 증가시킨다(Luo, et al., 2010)
C. 과증식성 질환
본 개시내용의 화합물은 부자연스러운 세포 증식을 초래하는 질환 또는 장애의 치료에 사용될 수 있다. 몇몇 양상에 있어서, 이 질환 또는 장애는 암이다. 화합물은 실시형태에 따라서 암 세포를 치료하는 데 사용될 수 있고, 이 암 세포는 방광, 혈액, 뼈, 골수, 뇌, 유방, 결장, 식도, 위장, 치은, 머리, 신장, 간, 폐, 비인두, 목, 난소, 전립선, 피부, 위, 췌장, 고환, 혀, 자궁 경부 또는 자궁으로부터의 세포를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 또한, 암은 구체적으로는 하기로 제한되지 않지만, 하기의 조직학적 형태일 수 있다: 신생물, 악성; 암종; 암, 미분화; 거대 및 방추 세포 암종; 소세포암종; 유두상 암종; 편평 세포 암종; 림프상피 암종; 기저세포암종; 모발기질 암종; 이행 세포 암종; 유두상 이행 세포 암종; 선암종; 가스트린종, 악성; 담관암종; 간세포 암종; 간세포 암종과 담관암종의 조합; 소주상 선암종좀; 선양 낭성 암종; 선종성 용종에서 선암종; 선암종, 가족성 대장 용종증; 고형 암종; 유암종, 악성; 세기관지-폐포 선암종; 유두상 선암종; 비염색성 세포 암종; 호산성 암종; 호산세포성 선암종; 호염기성 암종; 투명 세포 선암종; 과립 세포 암종; 여포 선암종; 유두상 및 여포 선암종; 비캡슐화 경화성 암종(nonencapsulating sclerosing carcinoma); 부신 피질 암종; 자궁내막양 난소암종; 피부 부속물 암종; 아포크린 선암종; 피지 선암종; 귀지(ceruminous) 선암종; 점액표피양 암종; 낭선암종; 유두 낭선암종; 유두 장액성 낭선암종; 점액성 낭선암종; 점액성 선암종; 반지 세포 암종; 침윤성 도관 암종; 수질 암종; 소엽 암종; 염증성 암종; 파제트병, 유방; 선소 세포 암종; 선편평세포 암종; 선암종 w/편평상피화생; 흉선종, 악성; 난소 기질 종양, 악성; 난포 막종, 악성; 과립막 세포 종양, 악성; 남성모세포종, 악성; 세르톨리 세포 암종; 라이디히 세포 종양, 악성; 지질 세포 종양, 악성; 결신경절종, 악성; 유방외 결신경절종, 악성; 갈색 세포종; 사구맥관육종; 악성 흑색종; 멜라닌결손 흑색종; 표재 확산 흑색종; 거대 색소 모반에서의 악성 흑색종; 상피 세포 흑색종; 청색 모반, 악성; 육종; 섬유육종; 섬유 조직구종, 악성; 점액 육종; 지방 육종; 평활근 육종; 횡문근 육종; 배아 횡문근 육종; 폐포 횡문근 육종; 간질 육종; 혼합 종양, 악성; 뮬러 혼합 종양; 신아세포종; 간모세포종; 암 육종; 간엽, 악성; 브레너 종양, 악성; 엽상 종양; 활막 육종; 중피종, 악성; 미분화배세포종; 배아 암종; 기형종, 악성; 난소갑상선종, 악성; 융모 상피암; 중간콩팥종, 악성; 혈관 육종; 혈관 내피종, 악성; 카포시 육종; 혈관주위세포종, 악성; 림프관 육종; 골육종; 방피질성(juxtacortical) 골육종; 연골 육종; 연골 모세포종, 악성; 중간엽 연골 육종; 뼈의 거대 세포 종양; 유잉 육종; 치원성 종양, 악성; 사기질모세포성 치아육종; 사기질모세포종, 악성; 사기질모세포 섬유육종; 송과체종, 악성; 척삭종; 신경교종, 악성; 뇌실상의종(ependymoma); 성상 세포종; 원형질의 성상 세포종; 섬유성 성상 세포종; 성상 모세포종; 교모세포종; 핍지교종; 희돌기교아세포종; 원시 신경 외배엽; 소뇌 육종; 신경절아세포종; 신경 모세포종; 망막 모세포종; 후각 신경성 종양; 수막종, 악성; 신경섬유육종; 신경초종, 악성; 과립 세포종, 악성; 악성 림프종; 호지킨병; 호지킨; 파라육아종; 악성 림프종, 소형 림프구성; 악성 림프종, 대세포, 미만성; 악성 림프종, 여포성; 균상 식육종; 기타 명시된 비호지킨 림프종; 악성 조직 구증; 다발성 골수종; 비만 세포 육종; 면역증식성 소장 질환; 백혈병; 림프성 백혈병; 형질세포성 백혈병; 적백혈병; 림프육종 세포 백혈병; 골수성 백혈병; 호염기성 백혈병; 호산구성 백혈병; 단핵구 백혈병; 비만 세포 백혈병; 거대핵세포성 백혈병; 골수성 육종; 털세포 백혈병. 소정 양상에 있어서, 종양은 골육종, 혈관육종, 횡문근육종, 평활근육종, 유잉 육종, 교모세포종, 신경 모세포종 또는 백혈병을 포함할 수 있다.
D. 신경 장애
용어 "신경변성 질환 또는 장애" 및 "신경 장애"는 말초신경계 또는 중추신경계가 주로 연루되는 질환 또는 장애를 포함한다. 본 명세서에서 제공된 화합물, 조성물 및 방법은 신경 또는 신경변성 질환 및 장애의 치료에 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "신경변성 질환", "신경변성 장애", "신경 질환" 및 "신경 장애"는 상호 호환적으로 사용된다. 어떤 이론에 의해서도 얽매이는 일 없이, 본 개시내용의 화합물 및 조성물은 Hsp90의 활성을 조절함으로써, 따라서 세포 사멸을 유도하는 신경 세포의 진행성 악화를 저해함으로써 신경보호 효과를 제공하는 것으로 여겨진다.
신경 장애 또는 질환의 예는 만성 신경질환, 예컨대, 당뇨성 말초 신경병증(제3 신경 마비, 단일신경병증, 다발성 단일신경병증, 당뇨성 근위축증, 자율 신경병증 및 흉복부 신경병증을 포함함), 알츠하이머병, 연령-관련 기억 상실, 노망, 노인성 치매, 피크 병(Pick's disease), 미만성 루이소체병, 진행성 핵상 마비(스틸-리차드슨 증후군), 다계통 변성(샤이-드래거 증후군), 근위축성 측삭경화증("ALS")을 포함하는 운동 신경세포 질환, 퇴행성 운동 실조증, 피질 기저 변성, 괌의 ALS-파킨슨 치매 복합증, 아급성 경화성 범뇌염, 헌팅톤병, 파킨슨병, 다발성 경화증("MS"), 시누클레인병증, 1차 진행성 실어증, 줄무늬체 흑색변성, 마카도-조셉병(Machado-Joseph disease)/척수소뇌성 실조증 3형 및 올리브다리소뇌 변성, 질 드라 뚜렛병(Gilles De La Tourette's disease), 연수 및 가성연수 마비(bulbar and pseudobulbar palsy), 척수 및 척수연수 근위축증(케네디병), 1차 측삭 경화증, 가족성 강직 하반신 마비, 베르니케-코르사코프의 관련 치매(알코올 유도 치매), 베르드니크-호프만병(Werdnig-Hoffmann disease), 쿠겔베르크-웰란더병(Kugelberg-Welander disease), 테이-새크스병(Tay-Sach's disease), 샌드호프병(Sandhoff disease), 가족성 경련 질환, 워히파르트-쿠겔베르크-웰란더병(Wohifart-Kugelberg-Welander disease), 연축성 대부전마비, 진행성 다초점 백색질 뇌증, 및 프리온 질환(크로이츠펠트-야콥, 게르스트만-스트라우슬러-샤인커병(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease), 쿠루 및 치명적 가족성 불면증(Kuru and fatal familial insomnia)을 포함함)을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 방법 내에 또한 포함되는 다른 조건은 연령-관련 치매 및 기타 치매, 그리고 기억 손실을 지닌 병태, 예컨대, 혈관 치매, 미만성 백색질 질환(빈스방거병(Binswanger's disease)), 내분비 또는 대사 기원의 치매, 두부 외상의 치매 및 미만성 뇌 손상, 권투선수 치매 및 전두엽 치매를 포함한다. 또한, 임의의 유형의 두개내 출혈(경막외, 경막하, 지주막하 및 뇌내를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님)과, 두개내 및 척추내 병변(타박상, 침투, 전단, 압축 및 열상을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님)뿐만 아니라 색전성 폐색 및 혈전 폐색을 포함하는 대뇌 허혈 또는 경색으로 인한 신경변성 장애를 포함한다. 따라서, 상기 용어는 또한 뇌졸증, 외상성 뇌 손상, 정신 분열증, 말초 신경 손상, 저혈당, 척수 손상, 간질, 그리고 산소 결핍증 및 저산소증과 연루된 것들과 같은 급성 신경변성 장애를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 신경변성 장애는 아밀로이드증이다. 아밀로이드증은 알츠하이머병, 유전성 뇌 혈관질환, 비신경병성 유전성 아밀로이드, 다운 증후군, 마크로글로불린 혈증, 이차적 가족성 지중해 열, 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells syndrome), 다발성 골수종, 췌장- 및 심장 관련 아밀로이드증, 만성 혈액 투석 관절증, 핀란드 및 아이오와 아밀로이드증에서 관찰된다. 바람직한 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 방법 및 조성물을 이용해서 치료 및/또는 예방되는 신경변성 장애는 당뇨성 말초 신경병증이다.
E. 당뇨병 및 당뇨병 유래의 합병증
본 명세서에 기재된 화합물은 당뇨병 또는 당뇨병으로 인한 합병증을 치료하는데 이용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 당뇨병으로 인한 합병증은 글루코스 독성과 연관된다. 당뇨병을 가진 사람이 고혈당이되면, 과잉의 포도당은 신경세포, 신장, 눈 및 혈관을 포함하는 상이한 장기 조직에 독성을 초래할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 글루코스 독성은 감각 신경세포에 손상을 초래하여, 당뇨성 말초 신경 병증으로 공지된 병태를 초래할 수 있다. 당뇨성 말초 신경병증은, 자통, 마비, 화상 및/또는 통증을 초래할 수 있다. 이러한 증상은 발과 다리의 관찰 가능할 뿐만 아니라 팔, 복부 등에 영향을 미칠 수 있다. 또한, 진행된 경우, 어떤 사람들은 근육 약화, 터치 감도, 반사 손실, 균형 상실, 그리고 궤양, 감염 및 관절 통증 등과 같은 심각한 병태를 보고한다. 독성 이벤트는 혈당이 지나치게 높아지는 것에 기인되지만, 증상 및 병태는 혈당을 조절한 후에도 지속된다. 이러한 경우에, 전통적인 치료는 종종 임시방편이었고, 기저 병태의 치료라기보다는 증상을 용이하게 하는 것이었다. 조기에 발견된 다른 때에, 증상은 혈당 수준을 조절한 후 사라질 수도 있다.
F. 미토콘드리아 기능부전과 연관된 질환
기타 기능 중에서, Hsp70은 미토콘드리아의 기질에 핵-암호화된 미토콘드리아 단백질의 입수를 조절하고, 입수 후의 그의 적절한 처리 및 폴딩에 중요한 역할을 한다(Harbauer, et al., 2014). 본 발명의 화합물과 기계적으로 관련된 화합물인 KU-32는 미토콘드리아 생체 에너지를 향상시키는 것으로 나타났다(Ma, et al., 2014). 따라서, 본 개시내용의 화합물은 미토콘드리아 기능 장애와 관련된 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다. 이들의 비제한적인 예는 신경변성 질환, 간질, 우울증, 정신 분열증 및 양극성 장애를 포함하는 정신 질환, 자폐증 및 주의력 결핍 장애를 포함하는 신경 발달 장애, 프리드리히의 운동실조증을 포함하는 신경근 장애, 미토콘트리아 근육병증, 근이영양증 및 각종 형태의 긴장이상을 포함하는 신경근육 장애, 연령-관련 근육 소모, 당뇨병-관련 근육 소모, 암-관련 악액질, 투석과 관련된 악액질, 식욕 부진 관련 악액질 및 중증 근무력증을 포함하는 근육 소모 질환, 심부전 및 기타 형태의 심혈관 질환, 망막의 장애, 비만, 당뇨병 및 당뇨병의 합병증과 관련된 심장 근육의 손상 기능 장애를 포함한다.
III. 약제학적 제형 및 투여 경로
본 개시내용의 화합물은 다양한 방법, 예컨대, 경구 또는 주사(예컨대, 피하, 정맥 내, 복강내 등)에 의해 투여될 수 있다. 투여 경로에 따라, 활성 화합물은 화합물을 비활성화할 수 있는 산의 작용 및 기타 천연 조건의 작용으로부터 화합물을 보호하기 위하여 물질로 코팅될 수도 있다. 이러한 화합물은 또한 질환 또는 상처 부위의 연속 관류/주입에 의해 투여될 수 있다.
비경구 투여 이외에 의해 치료적 화합물을 투여하기 위하여, 그의 비활성화를 코팅을 가진 화합물 필요할 수 있거나, 또는 함께 화합물을 그의 불 활성화를 방지하는 물질로 화합물을 코팅하거나, 이 물질과 화합물을 공동 투여할 필요가 있을 수 있다. 예를 들면, 치료적 화합물은, 적절한 담체, 예를 들어, 리포좀, 또는 희석제 중에서 환자에게 투여될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 희석제는 식염수 및 수성 완충액을 포함한다. 리포좀은 수중-유중수 CGF 에멀전뿐만 아니라 통상의 리포좀을 포함한다(Strejan et al., 1984).
치료적 화합물은 또한 비경구, 복강내, 척수내 또는 뇌내로 투여될 수 있다. 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물 중에 그리고 오일 중에 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 통상의 조건 하에서, 이들 조제물은 미생물의 성장을 방지하기 위해 방부제를 함유할 수 있다.
주사용으로 적합한 약제학적 조성물은 멸균 수용액(수용성인 경우) 또는 분산액 및 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조용 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 조성물은 멸균되어야 하고 용이한 주사 가능성이 존재할 정도로 유동적이어야 한다. 그것은 제조 및 저장 조건 하에서 안정적이어야 하며 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대하여 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해 그리고 계면 활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 예방은, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등의 다양한 항균제 및 항진균제에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 등장제, 예를 들어, 당, 염화나트륨 또는 폴리알코올, 예컨대, 만니톨 및 솔비톨을 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 주사용 조성물의 연장된 흡수는 조성물에 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 포함시킴으로써 초래될 수 있다.
멸균 주사 용액은, 위에서 열거된 성분들 중 하나 또는 조합과 함께 적절한 용매 중에 필요한 양으로 치료적 화합물을 혼입시키고, 필요한 경우, 여과 멸균함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 기본 분산액 매질 및 위에서 열거된 것들로부터 필요한 다른 성분들을 함유하는 멸균 담체에 치료적 화합물을 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 활성 성분(즉, 치료적 화합물)의 분말에 그의 미리 멸균-여과된 용액으로부터의 임의의 추가의 바람직한 성분을 합하여 수득하는 진공 건조 및 동결-건조이다.
치료적 화합물은, 예를 들어, 비활성 희석제 또는 동화성 식용 담체와 함께, 경구 투여 될 수 있다. 치료적 화합물 및 기타 성분은, 또한 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐로 둘러싸이거나, 정제로 압착되거나, 대상체의 식이에 직접 혼입될 수 있다. 경구 치료적 투여의 경우, 치료적 화합물은 부형제와 함께 혼입될 수 있고, 섭취 가능한 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 조성물 및 제제 중의 치료적 화합물의 비율은 물론 달라질 수 있다. 이러한 치료적으로 유용한 조성물의 치료적 화합물의 양은 적합한 투약량이 얻어지게 되도록 하는 양이다.
투여의 용이성 및 투약량의 균일성을 위해 투약 단위 형태로 비경구 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에서 사용된 투약 단위 형태는 치료 될 대상체에 대한 단일 투약량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하고; 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 치료적 화합물의 미리 결정된 양을 함유한다. 본 발명의 투약 단위 형태에 대한 사양은 (a) 치료적 화합물과 달성하고자 하는 특정 치료 효과의 고유 특성 및 (b) 환자에서 선택된 병태의 치료를 위하여 이러한 치료적 화합물을 배합하는 분야에서 고유한 제한에 의해 기술되고 이들에 직접 좌우된다.
치료적 화합물은 또한 피부, 눈 또는 점막에 국소 투여될 수 있다. 대안적으로, 폐에 대한 국소 전달이 요망될 경우, 치료적 화합물은 건조 분말 또는 에어로졸 제형으로 흡입에 의해 투여될 수 있다.
활성 화합물은 환자의 상태와 관련된 병태를 치료하기에 충분한 치료적 유효량으로 투여된다. 예를 들어, 화합물의 효능은 실시예 및 도면에 나타낸 모델 시스템과 같은 인간의 질환의 치료에서 효능을 예측할 수 있은 동물 모델 시스템에서 평가될 수 있다.
대상체에게 투여되는 본 개시내용의 화합물 또는 본 개시내용의 화합물을 포함하는 조성물의 실제 투약량은 연령, 성별, 체중, 병태의 중증도, 치료 중인 질환의 종류, 이전 또는 동시 치료 개입, 대상체의 특발증 및 투여 경로와 같은 물리적 및 생리적 인자에 의해 결정될 수 있다. 이러한 인자들은 당업자에 의해 결정될 수 있다. 투여를 담당하는 종사자는 전형적으로 개별 대상체에 대한 적절한 용량(들) 및 조성물 중의 활성 성분(들)의 농도를 결정할 것이다. 투약량은 임의의 합병증의 경우 개별 의사에 의해 조정될 수 있다.
유효량은 전형적으로 하루 또는 여러 날 동안(투여 방식의 과정 및 위에서 논의된 인자에 따라서) 매일 1회 이상의 용량 투여에서 약 0.001 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 750 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 250 mg/kg, 약 10.0 mg/kg 내지 약 150 mg/kg으로 다양할 수 있다. 기타 적절한 용량 범위는 1㎎ 내지 10000㎎/일, 100㎎ 내지 10000 ㎎/일, 500㎎ 내지 10000㎎/일 및 500㎎ 내지 1000㎎/일을 포함한다. 몇몇 특정 실시형태에 있어서, 상기 양은 10,000㎎/일 미만, 750㎎ 내지 9000㎎/일의 범위이다.
유효량은 1 ㎎/㎏/일 미만, 500 ㎎/㎏/일 미만, 250 ㎎/㎏/일 미만, 100 ㎎/㎏/일 미만, 50 ㎎/㎏/일 미만, 25 ㎎/㎏/일 미만 또는 10 ㎎/㎏/일 미만일 수 있다. 이것은 대안적으로 1 ㎎/㎏/일 내지 200 ㎎/㎏/일의 범위일 수 있다. 예를 들어, 사용될 수 있는 유효 투약량은 암세포 수의 10% 초과분의 감소를 야기하기에 충분한 양이다. 다른 실시형태에 있어서, 유효 투약량은 화합물의 투여 전 체적에 비해 주어진 시간 기간 동안 종양 부피를 10% 초과분만큼 감소시키기에 충분하다. 다른 실시형태에 있어서, 유효량은 화합물 및 하나 이상의 다른 약제 또는 방식에 의한 처리에 기초하여 측정된다.
기타 비제한적인 예에서, 용량은 또한 투여 당 약 1 마이크로그램/㎏/체중, 약 5 마이크로그램/㎏/체중, 약 10 마이크로그램/㎏/체중, 약 50 마이크로그램/㎏/체중, 약 100 마이크로그램/㎏/체중, 약 200 마이크로그램/㎏/체중, 약 350 마이크로그램/㎏/체중, 약 500 마이크로그램/㎏/체중, 약 1 밀리그램/㎏/체중, 약 5 밀리그램/㎏/체중, 약 10 밀리그램/㎏/체중, 약 50 밀리그램/㎏/체중, 약 100 밀리그램/㎏/체중, 약 200 밀리그램/㎏/체중, 약 350 밀리그램/㎏/체중, 약 500 밀리그램/㎏/체중, 내지 약 1000 mg/㎏/체중 또는 그 이상, 그리고 여기에서 유도 가능한 임의의 범위를 포함할 수 있다. 여기에 열거된 수치로부터의 유도 가능한 범위의 비제한적인 예에서, 약 5 mg/㎏/체중 내지 약 100 mg/㎏/체중, 약 5 마이크로그램/㎏/체중 내지 약 500 밀리그램/㎏/체중 등의 범위가 위에서 기재된 수치에 기초하여 투여될 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은, 예를 들어, 적어도 약 0.01%의 본 개시내용의 화합물을 포함할 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 화합물은, 예를 들어, 약 2% 내지 약 75%, 또는 약 25% 내지 약 60%의 단위 중량, 그리고 여기에서 유도 가능한 임의의 범위를 포함할 수 있다.
제제의 단일 또는 다회 용량이 상정된다. 다회 용량의 전달을 위한 바람직한 시간 간격은 단지 통상의 실험을 이용해서 당업자에 의해 결정될 수 있다. 예로서, 대상체에게는 하루에 대략 12시간 간격에서 2회 용량이 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 제제는 하루에 한 번 투여된다.
제제(들)는 통상적인 스케줄로 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 통상적인 스케줄이란, 미리 결정된 지정 시간 기간을 지칭한다. 통상적인 스케줄은, 당해 스케줄이 미리 결정된 것인 한, 길이가 동일하거나 또는 상이한 시간 기간을 포괄할 수 있다. 예를 들어, 통상적인 스케줄은 1일 2회, 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다, 주 단위, 월 단위 또는 이들 사이의 설정된 수의 일 또는 주로 투여를 포함할 수 있다. 대안적으로, 미리 결정된 통상적인 스케줄은 첫주 동안 1일 2회 기준으로, 이어서 수개월 동안 1일 기준 등으로의 투여를 포함할 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 제제(들)가 경구 섭취될 수 있고 그리고 그 타이밍이 음식 섭취에 의존하지 않는 것을 제공한다. 따라서, 예를 들어, 제제는, 대상체가 식사를 한 경우 또는 식사할 예정인 경우에 관계 없이, 아침마다 및/또는 저녁마다 취할 수 있다.
IV. 병용 요법
단일 요법으로 사용되는 이외에, 본 개시내용의 화합물은 또한 병용 요법으로 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 효과적인 병용 요법은 두 제제를 포함하는 단일 조성물 또는 약리학적 제형으로, 또는 동시에 투여되는 두 개별의 조성물 또는 제형으로(여기서 하나의 조성물은 본 발명의 화합물을 포함하고, 다른 하나의 조성물은 제2 제제(들)를 포함함) 달성된다. 대안적으로, 다른 실시형태에 있어서, 요법은 다른 제제 치료와 수분 내지 수개월 범위의 간격으로 선행하거나 후행한다.
넓은 범위의 제2 요법이 본 개시내용의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 이러한 제2 요법은, 수술, 면역요법, 방사선요법, 또는 제2 화학요법제를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시형태에 있어서, 제2 화학요법제는 젤다나마이신, 라디시콜, 젤다나마이신 유도체 17AAG, NVP-AUY922 또는 가미트리닙 등과 같은 N 말단의 Hsp90 저해제이다. 본 명세서에서 제공되는 화합물과 병용하여 사용될 수 있은 광범위한 다른 Hsp90 저해제는 문헌[Jhaveri, et al., 2012]에 기재되어 있으며, 이 문헌은 참고로 본 명세서에 편입된다.
V. 정의
이하의 정의는 본 명세서에서 참고로 편입되는 모든 인용문헌에서 임의의 상충하는 정의를 대체한다. 그러나, 특정 용어가 정의된다는 사실은, 정의되지 않은 임의의 용어가 부정확하다는 것을 나타내는 것으로 간주되지 않아야 한다. 오히려, 사용된 모든 용어는 당업자가 범위를 인식하고, 본 발명을 실시할 수 있도록 측면에서 본 발명을 설명하는 것으로 여겨진다.
A. 화학기
화학기의 맥락에서 사용될 경우: "수소"는 -H를 의미하고; "하이드록시"는 -OH를 의미하며; "옥소"(oxo)는 =O를 의미하고; "카보닐"은 -C(=O)-를 의미하며; "카복시"는 -C(=O)OH(-COOH 또는 -CO2H로서도 기재됨)를 의미하고; "할로" 및 "할로겐"은 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미하며; "아미노"는 -NH2를 의미하고; "하이드록시아미노"는 -NHOH를 의미하며; "나이트로"는 -NO2를 의미하고; 이미노는 =NH를 의미하며; "사이아노"는 -CN을 의미하고; "아이소사이아네이트"는 -N=C=O를 의미하며; "아지도"는 -N3를 의미하고; 1가의 맥락에서 "포스페이트"는 -OP(O)(OH)2 또는 그의 탈양성자화 형태를 의미하며; 2가의 맥락에서 "포스페이트"는 -OP(O)(OH)O- 또는 그의 탈양성자화 형태를 의미하고; "머캅토"는 -SH를 의미하며; 그리고 "티오"는 =S를 의미하고; "설폰일"은 -S(O)2-를 의미하며; "하이드록시설폰일"은 -S(O)2OH를 의미하고; "설폰아마이드"는 -S(O)2NH2를 의미하며; 그리고 "설피닐"은 -S(O)-를 의미한다.
화학식의 맥락에서, 기호 "-"는 단일 결합을 의미하고, "="는 이중 결합을 의미하며, "≡"는 삼중 결합을 의미한다. 기호
Figure pct00045
는 선택적 결합을 나타내고, 존재한다면 단일 또는 이중이다. 기호 "
Figure pct00046
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다. 따라서, 예를 들어, 식
Figure pct00047
은
Figure pct00048
Figure pct00049
를 포함한다. 그리고 이러한 고리원자의 어느 것이라도 하나 초과의 이중 결합의 일부를 형성하지 않는 것을 알 수 있다. 또한, 공유 결합 기호 "-"는, 1개 또는 2개의 입체형성 원자를 연결하는 경우, 어떠한 바람직한 입체화학도 나타내지 않는 것에 유의해야 한다. 실제로, 이것은 모든 입체이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물도 포괄한다. 기호
Figure pct00050
는, 하나의 결합을 가로질러 수직으로 그려진 경우(예컨대, 메틸에 대해서
Figure pct00051
), 그 기의 부착점을 나타낸다. 부착점은 전형적으로 독자가 부착점을 애매하지 않게 식별하는 것을 돕기 위하여 보다 큰 기에 대해서 이러한 방식으로 식별될 뿐임에 유의해야 한다. 기호
Figure pct00052
는 쐐기의 두꺼운 단부에 부착된 기가 "그 면 밖으로" 향하는 경우 단일 결합을 의미한다. 기호
Figure pct00053
는 쐐기의 두꺼운 단부에 부착된 기가 "그 면 안으로" 향하는 경우 단일 결합을 의미한다. 기호
Figure pct00054
는 이중 결합 둘레의 기하형태(예컨대, E 또는 Z)가 미정의된 경우 단일 결합을 의미한다. 두 가지 옵션뿐만 아니라 이들의 조합이 따라서 의도된다. 본 출원에서 도시된 구조의 원자 상의 임의의 미정의된 원자가는 그 원자에 결합된 수소 원자를 명시적으로 나타낸다. 탄소 원자 상의 굵은 점은 그 탄소에 부착된 수소가 그 지면의 평면으로부터 배향된 것을 나타낸다.
"R"기가 예를 들어 하기 화학식에서 고리 시스템 상에 "부유기(floating group)"로서 묘사된 경우:
Figure pct00055
,
R은, 안정적인 구조가 형성되는 한, 묘사된, 암시된 또는 명백하게 정의된 수소를 비롯하여 고리 원자들의 어느 것에도 부착된 임의의 수소 원자를 대체할 수 있다. "R"기가 예를 들어 하기 화학식에서 융합된 고리 시스템 상에 "부유기"로서 묘사된 경우:
Figure pct00056
,
R은 달리 명시되지 않는 한 융합된 고리의 어느 하나의 고리 원자들의 어느 것에 부착된 임의의 수소를 대체할 수 있다. 대체 가능한 수소는, 안정적인 수소가 형성되는 한, 묘사된 수소(예컨대, 상기 화학식에서 질소에 부착된 수소), 암시된 수소(예컨대, 도시되어 있지 않지만 존재할 것으로 이해되는 상기 화학식의 수소, 명시적으로 정의된 수소, 및 존재가 고리 원자의 동질성에 좌우되는 선택적 수소(예컨대, X기에 부착된 수소, X가 -CH-인 경우)를 포함한다. 묘사된 예에서, R은 융합된 고리 시스템의 5-원 또는 6-원 고리 중 하나에 존재할 수 있다. 상기 화학식에서, 괄호로 둘러싸인 "R"기 바로 다음의 아래첨자 문자 "y"는 숫자 변수를 나타낸다. 달리 명시되지 않는 한, 이 변수는 0, 1, 2, 또는 2보다 큰 임의의 정수일 수 있고, 고리 또는 고리 시스템의 대체 가능한 수소 원자의 최대 수에 의해서만 제한된다.
화학식 및 화합물 부류에 대해서, 그 기 또는 부류 내의 탄소 원자의 수는 다음과 같이 표시된다: "Cn"은 그 기/부류에서 탄소 원자의 정확한 개수(n)를 정의한다. "C≤n"은 그 기/부류 내에 있을 수 있는 탄소 원자의 최대 개수(n)를 정의하며, 그 최소 개수는 당해 기/부류에 대해서 가능한 한 작고, 예컨대, "알켄일(C≤8)"기 또는 "알켄(C≤8)"부류 내의 탄소 원자의 최소 개수가 2인 것을 알 수 있다. "알콕시(C≤10)"를 비교해보면, 이것은 1 내지 10개의 탄소 원자를 가진 알콕시기를 지칭한다. "Cn-n'"은 그 기 내의 탄소 원자의 최소 개수(n)와 최대 개수(n') 둘 다를 정의한다. 따라서, "알킬( C2 -10)"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 가진 알킬기를 지칭한다. 이들 탄소 개수 지표는, 의미의 어떠한 변화도 뜻하는 일 없이 개질되거나 괄호로 둘러싸일 수 있거나 그렇지 않을 수 있는 화학기 또는 부류를 선행하거나 후행할 수 있다. 따라서, 용어 "C5 올레핀", "C5-올레핀", "올레핀( C5 )" 및 "올레핀C5"은 모두 동의어이다.
용어 "포화된"은, 화합물 또는 화학기를 개질하는데 사용될 경우, 그 화합물 또는 화학기가 이하에 언급된 것을 제외하고 탄소-탄소 이중 결합도 탄소-탄소 삼중 결합도 갖지 않는 것을 의미한다. 그 용어가 원자를 개질하는데 이용될 경우, 이것은 그 원자가 임의의 이중 또는 삼중 결합의 일부가 아닌 것을 의미한다. 포화된 기의 치환된 버전의 경우에, 1개 이상의 탄소 산소 이중 결합 또는 하나의 탄소 질소 이중 결합이 존재할 수 있다. 그리고 그러한 결합이 존재할 경우, 케토-엔올 호변이성질 현상 또는 이민/엔아민 호변이성질 현상의 일부로서 생길 수 있는 탄소-탄소 이중 결합이 방지되지 않는다. 용어 "포화된"이 물질의 용액을 개질하는데 이용될 경우, 이것은 그 물질의 어느 것도 그 용액에 용해될 수 없는 것을 의미한다.
용어 "지방족"은, "치환된" 수식어 없이 사용된 경우, 그와 같이 개질된 화합물 또는 화학기가 비환식 또는 환식이지만, 비-방향족 탄화수소 화합물 또는 기인 것을 의미한다. 지방족 화합물/기에 있어서, 탄소 원자는 직쇄, 분지쇄, 또는 비-방향족 고리(지환식)에 함께 연결될 수 있다. 지방족 화합물/기는, 단일의 탄소-탄소 결합(알칸/알킬)에 의해 연결되어 포화될 수 있거나, 또는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합(알켄/알켄일)으로 또는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합(알킨/알킨일)으로 불포화되어 있을 수 있다.
용어 "방향족"은, 화합물 또는 화학기 원자를 개질하는데 사용될 경우, 그 화합물 또는 화학기가 고리를 형성하는 결합의 상호작용에 의해 안정화되는 원자의 평면 불포화 고리를 함유하는 것을 의미한다.
용어 "알킬"은, "치환된" 수식어 없이 사용된 경우, 부착점으로서의 탄소 원자와, 직쇄 또는 분지쇄 비환식 구조를 지니고, 탄소 및 수소 이외의 원자가 없는 1가의 포화 지방족 기를 지칭한다. -CH3(Me), -CH2CH3(Et), -CH2CH2CH3(n-Pr 또는 프로필), -CH(CH3)2(i-Pr, i Pr 또는 아이소프로필), -CH2CH2CH2CH3 (n-Bu), -CH(CH3)CH2CH3(sec-뷰틸), -CH2CH(CH3)2(아이소뷰틸), -C(CH3)3(tert-뷰틸, t-뷰틸, t-Bu 또는 t Bu) 및 -CH2C(CH3)3(네오-펜틸)기가 알킬기의 비제한적인 예이다. 용어 "알칸다이일"은, "치환된" 수식어 없이 사용된 경우, 부착점(들)으로서의 1개 또는 2개의 포화 탄소 원자(들)를 갖고, 직쇄 또는 분지쇄 비환식 구조를 갖고, 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합이 없으며, 탄소 및 수소 이외의 원자가 없는 2가의 포화 지방족 기를 지칭한다. -CH2-(메틸렌), -CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2- 및 -CH2CH2CH2-기는 알칸다이일기의 비제한적인 예이다. "알칸"은 식 H-R을 가진 화합물의 부류를 지칭하며, 여기서 R은 이 용어가 위에서 정의된 바와 같은 알킬이다. 이들 용어의 어느 것인가가 "치환된" 수식어와 함께 사용된 경우, 1개 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH 또는 -S(O)2NH2로 대체되었다. 이하의 기들은 치환된 알킬기의 비제한적인 예이다: -CH2OH, -CH2Cl, -CF3, -CH2CN, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)CH3, -CH2OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2 및 -CH2CH2Cl.
용어 "사이클로알킬"은, "치환된" 수식어 없이 사용된 경우, 부착점으로서의 탄소 원자(상기 탄소 원자는 1개 이상의 비방향족 고리 구조의 일부를 형성함)를 갖고, 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합이 없으며, 탄소 및 수소 이외의 원자가 없는 1가의 포화 지방족 기를 지칭한다. 비제한적인 예는 -CH(CH2)2(사이클로프로필), 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실(Cy)을 포함한다. 용어 "사이클로알칸다이일"은, "치환된" 수식어 없이 사용된 경우, 부착점으로서의 2개의 탄소 원자를 갖고, 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합이 없으며, 탄소 및 수소 이외의 원자가 없는 2가의 포화 지방족 기를 지칭한다.
Figure pct00057
기는 사이클로알칸다이일기의 비제한적인 예이다. "사이클로알칸"은 식 H-R을 가진 화합물의 부류를 지칭하며, 여기서 R은 이 용어가 위에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬이다. 이들 용어의 어느 것인가가 "치환된" 수식어와 함께 사용된 경우, 1개 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH 또는 -S(O)2NH2로 대체되었다.
용어 "알켄일"은, "치환된" 수식어 없이 사용된 경우, 부착점으로서의 탄소 원자, 직쇄 또는 분지쇄, 비환식 구조, 적어도 하나의 비방향족 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 탄소-탄소 삼중 결합이 없으며, 그리고 탄소 및 수소 이외의 원자가 없는 1가의 불포화 지방족 기를 지칭한다. 비제한적인 예는 -CH=CH2(비닐), -CH=CHCH3, -CH=CHCH2CH3, -CH2CH=CH2(알릴), -CH2CH=CHCH3 및 -CH=CHCH=CH2를 포함한다. 용어 "알켄다이일"은, "치환된" 수식어 없이 사용된 경우, 부착점으로서의 2개의 탄소 원자, 직쇄 또는 분지쇄, 직쇄 또는 분지쇄 비환식 구조, 적어도 하나의 비방향족 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 탄소-탄소 삼중 결합이 없으며 그리고 탄소와 수소 이외의 원자가 없는, 2가의 불포화 지방족 기를 지칭한다. -CH=CH-, -CH=C(CH3)CH2-, -CH=CHCH2- 및 -CH2CH=CHCH2-기는 알켄다이일기의 비제한적인 예이다. 알켄다이일기가 지방족인 경우, 일단 양 단부가 연결되면, 이 기는 방향족 구조의 부분을 형성하지 못하게 하는 것에 유의해야 한다. 이들 용어의 어느 것인가가 "치환된" 수식어와 함께 사용된 경우, 1개 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH 또는 -S(O)2NH2로 대체되었다. -CH=CHF, -CH=CHCl 및 -CH=CHBr기는 치환된 알켄일기의 비제한적인 예이다.
용어 "아릴"은, "치환된" 수식어 없이 사용된 경우, 부착점으로서의 방향족 탄소 원자를 가진 1가의 불포화 방향족 기를 지칭하고, 상기 탄소 원자는 1개 이상의 6-원 방향족 고리 구조의 일부를 형성하며, 여기서 고리 원자는 모두 탄소이고, 상기 기는 탄소 및 수소 이외의 원자 없이 이루어진다. 하나보다 많은 고리가 존재할 경우, 이들 고리는 융합되거나 융합되지 않을 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 이 용어는 제1 방향족 고리 또는 존재하는 임의의 추가의 방향족 고리에 부착된 1개 이상의 알킬 또는 아르알킬기(탄소 수 제한 허용)의 존재를 방지하지 않는다. 아릴기의 비제한적인 예는 페닐(Ph), 메틸페닐, (다이메틸)페닐, -C6H4CH2CH3(에틸페닐), 나프틸, 및 바이페닐로부터 유도된 1가의 기를 포함한다. "아렌"은 식 H-R을 가진 화합물의 부류를 지칭하며, 여기서 R은, 그 용어가 위에서 정의된 바와 같은 아릴이다. 벤젠 및 톨루엔은 아렌의 비제한적인 예이다. 이들 용어의 어느 것인가가 "치환된" 수식어와 함께 사용된 경우, 1개 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH 또는 -S(O)2NH2로 대체되었다.
용어 "아르알킬"은, "치환된" 수식어 없이 사용된 경우, 1가 기인 -알칸다이일-아릴을 지칭하며, 여기서 용어 알칸다이일 및 아릴은 각각 위에서 제공된 정의와 일치하는 방식으로 사용된다. 비제한적인 예는 페닐메틸(벤질, Bn) 및 2-페닐-에틸이다. 용어 아르알킬이 "치환된" 수식어와 함께 사용된 경우, 알칸다이일 및/또는 아릴기로부터의 1개 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH 또는 -S(O)2NH2로 대체되었다. 치환된 아르알킬의 비제한적인 예는 (3-클로로페닐)-메틸 및 2-클로로-2-페닐-에트-1-일이다.
용어 "헤테로아릴"은, "치환된" 수식어 없이 사용된 경우, 부착점으로서 방향족 탄소 원자 또는 질소 원자를 가진 1가의 방향족 기를 지칭하며, 상기 탄소 원자 또는 질소 원자는 1개 이상의 방향족 고리 구조의 일부를 형성하며, 여기서 고리 원자들 중 적어도 하나는 질소, 산소 또는 황이고, 헤테로아릴기는 탄소, 수소, 방향족 질소, 방향족 산소 및 방향족 황 이외의 원자가 없이 이루어진다. 하나보다 많은 고리가 존재할 경우, 고리들은 융합되어 있을 수 있거나 융합되어 있지 않을 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 그 용어는 방향족 고리 또는 방향족 고리 시스템에 부착된 1개 이상의 알킬, 아릴 및/또는 아르알킬기(탄소 수 제한 허용)를 방해하지 않는다. 헤테로아릴기의 비제한적인 예는 푸란일, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴(Im), 아이소옥사졸릴, 메틸피리딘일, 옥사졸릴, 페닐피리딘일, 피리딘일(피리딜), 피롤릴, 피리미딘일, 피라진일, 퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살린일, 트라이아진일, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티엔일 및 트라이아졸릴을 포함한다. 용어 "N-헤테로아릴"은 부착점으로서 질소 원자를 가진 헤테로아릴기를 지칭한다. "헤테로아렌"은 식 H-R을 가진 화합물의 부류를 지칭하며, 여기서 R은 헤테로아릴이다. 피리딘 및 퀴놀린은 헤테로아렌의 비제한적인 예이다. 이들 용어가 "치환된" 수식어와 함께 사용될 경우, 1개 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH 또는 -S(O)2NH2로 대체되었다.
용어 "헤테로아르알킬"은, "치환된" 수식어 없이 사용된 경우, 1가 기인 -알칸다이일-헤테로아릴을 지칭하며, 여기서 용어 알칸다이일 및 헤테로아릴은 각각 위에서 제공된 정의와 일치하는 방식으로 사용된다. 비제한적인 예는 피리딘일메틸 및 2-퓨릴메틸이다. 용어 아르알킬이 "치환된" 수식어와 함께 사용된 경우, 알칸다이일 및/또는 헤테로아릴기로부터의 1개 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH 또는 -S(O)2NH2로 대체되어 있었다. 치환된 헤테로아르알킬의 비제한적인 예는 3-(2-클로로피리딘일)메틸 및 2-(3-하이드록시퀴논일)-메틸이다.
용어 "아실"은, "치환된" 수식어 없이 사용된 경우, -C(O)R기를 지칭하되, 여기서 R은, 그 기들이 위에서 정의된 바와 같은, 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴이다. -CHO, -C(O)CH3(아세틸, Ac), -C(O)CH2CH3, -C(O)CH2CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH(CH2)2, -C(O)C6H5, -C(O)C6H4CH3, -C(O)CH2C6H5, -C(O)(이미다졸릴)기는 아실기의 비제한적인 예이다. "티오아실"은, -C(O)R기의 산소 원자가 황 원자로 대체된 것, -C(S)R을 제외하고 유사한 방식으로 정의된다. 용어 "알데하이드"는 위에서 정의된 바와 같은 알칸에 대응하며, 여기서 수소 원자들 중 적어도 1개는 -CHO기로 대체되어 있었다. 이들 용어의 어느 것인가가 "치환된" 수식어와 함께 사용된 경우, 1개 이상의 수소 원자(만약 있다면, 카보닐 또는 티오카보닐기의 탄소 원자에 직접 부착된 수소 원자를 포함함)는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH 또는 -S(O)2NH2로 대체되어 있었다. -C(O)CH2CF3, -CO2H(카복실), -CO2CH3(메틸카복실), -CO2CH2CH3, -C(O)NH2(카바모일) 및 -CON(CH3)2기는 치환된 아실기의 비제한적인 예이다.
용어 "알콕시"는, "치환된" 수식어 없이 사용된 경우, -OR기를 지칭하며, 여기서 R은 그 용어가 위에서 정의된 바와 같이 알킬이다. 비제한적인 예는, -OCH3(메톡시), -OCH2CH3(에톡시), -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2(아이소프로폭시), -OC(CH3)3(tert-뷰톡시), -OCH(CH2)2, -O-사이클로펜틸 및 -O-사이클로헥실을 포함한다. 용어 "사이클로알콕시", "알켄일옥시", "아릴옥시", "아르알콕시", "헤테로아릴옥시", "헤테로아르알콕시" 및 "아실옥시"는, "치환된" 수식어 없이 사용된 경우, -OR로서 정의된 바와 같은 기를 지칭하며, 여기서 R은 각각 사이클로알킬, 알켄일, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 및 아실이다. 용어 "알킬티오" 및 "아실티오"는, "치환된" 수식어 없이 사용된 경우, -SR기를 지칭하며, 여기서 R은 각각 알킬 및 아실이다. 용어 "알코올"은 위에서 정의된 바와 같은 알칸에 대응하며, 여기서 수소 원자들 중 적어도 하나는 하이드록시기로 대체되어 있다. 용어 "에터"는 위에서 정의된 바와 같이 알칸에 대응하며, 여기서 수소 원자들 중 적어도 하나는 알콕시기로 대체되어 있다. 이들 용어의 어느 것인가가 "치환된" 수식어와 함께 사용된 경우, 1개 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH 또는 -S(O)2NH2로 대체되어 있었다.
용어 "알킬아미노"는, "치환된" 수식어 없이 사용된 경우, -NHR기를 지칭하며, 여기서 R은 그 용어가 위에서 정의된 바와 같이 알킬이다. 비제한적인 예는 -NHCH3 및 -NHCH2CH3를 포함한다. 용어 "다이알킬아미노"는, "치환된" 수식어 없이 사용된 경우, -NRR'기를 지칭하며, 여기서 R 및 R'는 동일 또는 상이한 알킬기일 수 있거나, 또는 R과 R'는 함께 취해져서 알칸다이일을 나타낼 수 있다. 다이알킬아미노기의 비제한적인 예는 -N(CH3)2 및 -N(CH3)(CH2CH3)를 포함한다. 용어 "사이클로알킬아미노", "알켄일아미노", "아릴아미노", "아르알킬아미노", "헤테로아릴아미노", "헤테로아르알킬아미노" 및 "알콕시아미노", "치환된" 수식어 없이 사용된 경우, -NHR기로서 정의된 기를 지칭하며, 여기서 R은 각각 사이클로알킬, 알켄일, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 및 알콕시이다. 아릴아미노기의 비제한적인 예는 -NHC6H5이다. 용어 "아미도"(아실아미노)는, "치환된" 수식어 없이 사용된 경우, -NHR기를 지칭하며, 여기서 R은 그 용어가 위에서 정의된 바와 같이 아실이다. 아미도기의 비제한적인 예는 -NHC(O)CH3이다. 용어 "알킬이미노"는, "치환된" 수식어 없이 사용된 경우, 2가의 기 =NR을 지칭하며, 여기서 R은 그 용어가 위에서 정의된 바와 같이 알킬이다. 이들 용어의 어느 것인가가 "치환된" 수식어와 함께 사용된 경우, 탄소 원자에 부착된 1개 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH 또는 -S(O)2NH2로 대체되어 있었다. -NHC(O)OCH3 및 -NHC(O)NHCH3 기는 치환된 아미도기의 비제한적인 예이다.
B. 기타 정의
청구범위 및 명세서에서 용어 "포함하는"과 함께 사용될 경우의 단수 형태의 사용은, "하나"를 의미할 수 있지만, 또한 "하나 이상", "적어도 하나" 및 "하나 또는 하나 이상"의 의미와도 일치한다.
본 출원 전체를 통하여, 용어 "약"은 값이 장치에 대한 고유한 오류의 변량을 포함하는 것을 나타내는데 사용되며, 이 방법은 값 또는 연구 대상체들 간에 존재하는 변량을 판별하기 위해 사용된다.
용어 "포함하다"(comprise), "갖는다"(have) 및 "포함하다"(include)는, 제약을 두지 않는 연결 동사이다. "포함하다", "포함하는", "갖는다", "갖는", "포함하다" 및 "포함하는" 등과 같은 이들 동사의 하나 이상의 임의의 형태 또는 시제는 또한 제약을 두지 않는 것이다. 예를 들어, 하나 이상의 단계를 "포함한다", "갖는다" 또는 "포함한다"는 임의의 방법은 단지 이러한 하나 이상의 단계를 소유하는 것으로 제한되지 않고 다른 열거되지 않은 단계들도 포함하는 것이다.
용어 "유효한"은, (이 용어가 명세서 및/또는 청구범위에서 사용되는 경우) 바람직한, 예상된 또는 의도된 결과를 달성하기 적합한 것을 의미한다. 화합물로 환자 또는 대상체를 치료하는 맥락에서 사용될 경우 "유효량", "치료적 유효량" 또는 "약제학적 유효량"은, 질환을 치료하기 위하여 대상체 또는 환자에게 투여될 경우, 이러한 질환의 치료를 시행하는데 충분한 화합물의 양을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "IC50"은, 얻어진 최대 반응의 50%인 저해 용량을 지칭한다. 이 정량적 척도는, 특정 약물 또는 기타 물질(저해제)가 주어진 생물학적, 생화학적 또는 화학적 처리(또는 프로세스의 구성성분, 즉, 효소, 세포, 세포 수용체 또는 미생물)를 절반만큼 저해하기 위하여 얼마만큼 필요로 되는지를 나타낸다.
제1 화합물의 "이성질체"는, 각 분자가 제1 화합물과 동일한 구성 원자를 함유하지만 3차원적으로 이들 원자의 입체형태가 상이한 별도의 화합물이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "환자" 또는 "대상체"는 인간, 원숭이, 소, 양, 염소, 개, 고양이, 마우스, 래트, 기니픽 또는 이들의 형질 전환 종 등과 같은, 살아있는 포유류의 유기체를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 환자 또는 대상체는 영장류이다. 인간의 비제한적인 예는 성인, 청소년, 유아 및 태아이다.
본 명세서에서 일반적으로 이용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용 가능한"은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 합리적인 유익/유해비에 상응하는 다른 문제점 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직, 기관 및/또는 체액과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형(즉, 투약 형태)을 지칭한다.
"약제학적으로 허용 가능한 염"은, 위에서 정의된 바와 같이 약제학적으로 허용 가능하고 목적으로 하는 약리 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 이러한 염은 무기산, 예컨대, 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등과; 또는 유기산, 예컨대, 1,2-에탄다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 3-페닐프로피온산, 4,4'-메틸렌비스(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 4-메틸바이사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 아세트산, 지방족 모노- 및 다이카복실산, 지방족 황산, 방향족 황산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄퍼설폰산, 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클로펜탄프로피온산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 헵탄산, 헥산산, 하이드록시나프토산, 락트산, 라우릴황산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤콘산, o-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 옥살산, p-클로로벤젠설폰산, 페닐-치환된 알칸산, 프로피온산, p-톨루엔설폰산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 제3급 뷰틸아세트산, 트라이메틸아세트산 등과 형성된 산 부가염을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한 존재하는 산성 양성자가 무기 또는 유기 염기와 반응 가능한 경우 형성될 수 있는 염기 부가염을 포함한다. 허용 가능한 무기 염기는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화알루미늄 및 수산화칼슘을 포함한다. 허용 가능한 유기 염기는 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등을 포함한다. 단, 본 발명의 임의의 염 부분을 형성하는 특정한 음이온 또는 양이온이 그 염이 전체로서 약리학적으로 허용 가능한 한, 임계적이지 않은 것임이 인식되어야 한다. 약제학적으로 허용 가능한 염 및 그의 제조 및 사용 방법의 추가 예는, 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (P. H. Stahl & C. G. Wermuth eds., Verlag HelveticChimica Acta, 2002)]에 제시되어 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 화학 제제의 수송 또는 운반에 관여하는 액체 또는 고체 충전재, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약제학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다.
"예방" 또는 "예방하는"은, (1) 질환의 병상 또는 징후의 어느 것 또는 전부를 아직 경험하거나 나타내지 않았지만 이 질환의 위험이 있고/있거나 걸릴 소지가 있을 수 있는 대상체 또는 환자에서 이 질환의 발병을 저해하는 것, 및/또는 (2) 질환의 병상 또는 징후의 어느 것 또는 전부를 아직 경험하거나 나타내지 않았찌만 이 질환의 위험이 있고/있거나 걸릴 소지가 있을 수 있는 대상체 또는 환자에서 이 질환의 병상 또는 징후의 발병을 늦추는 것을 포함한다.
"입체이성질체"또는 "광학 이성질체"는 동일한 원자가 동일한 다른 원자에 결합하지만 3차원적으로 이들 원자의 배치형태가 상이한 주어진 화합물의 이성질체이다. "거울상 이성질체"는 왼손과 오른손처럼 서로 거울상인 주어진 화합물의 입체이성질체이다. "부분입체이성체는" 거울상 이성질체가 아닌 주어진 화합물의 입체이성질체이다. 카이럴 분자는 임의의 두 그룹의 상호 교환이 입체이성질체를 유발하도록 기들을 보유하는 분자 내에, 반드시 원자가 아니더라도, 임의의 지점인 입체중심 또는 입체형성 중심으로서도 지칭되는 카이럴 중심을 함유한다. 유기 화합물에서, 카이럴 중심은 전형적으로 탄소, 인 또는 황 원자이지만, 또한 유기 및 무기 화합물에서 입체중심으로 되는 기타 원자도 가능하다. 분자는, 그것에 많은 입체 이성질체를 제공하는 것을 고려할 때, 다수의 입체중심을 가질 수 있다. 입체이성질성이 그의 정사면체 입체형성 중심 (예컨대, 사면체 탄소 원자)에 기인하는 화합물에 있어서, 가설 가능한 입체이성질체의 수는 2n을 초과하지 않을 것이며, 여기서 n은 정사면체 입체중심의 수이다. 대칭성을 가진 분자는 빈번하게 가능한 최대 수의 입체이성질체보다 적은 수를 갖는다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물로서 지칭된다. 대안적으로, 거울상 이성질체의 혼합물은 하나의 거울상 이성질체가 50% 초과의 양으로 존재하도록 거울상 이성질체적으로 풍부화될 수 있다. 전형적으로, 거울상 이성질체 및/또는 부분입체이성질체는 당업계에 공지된 기술을 이용해서 분해 또는 분리될 수 있다. 입체화학이 정의되어 있지 않은 카이럴 축 또는 임의의 입체중심에 대해서, 그 입체중심 또는 카이럴 축은 라세미 및 비라세미 혼합물을 비롯하여, R의 형태, S의 형태로, 또는 R과 S 형태의 혼합물로서 존재할 수 있는 것이 상정된다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "다른 입체이성질체가 실질적으로 없는"이라는 문구는, 조성물이 다른 입체이성질체(들)를 15% 이하, 보다 바람직하게는 10% 이하, 더욱 바람직하게는 5% 이하, 또는 가장 바람직하게는 1% 이하 포함하는 것을 의미한다.
"치료" 또는 "치료하는"은 (1) 질환의 병상 또는 징후를 경험하거나 나타내는 대상체 또는 환자에서 질환을 저해하는 것(예컨대, 병상 및/또는 징후의 추가의 발달을 저지하는 것), (2) 질환의 병상 또는 징후를 경험하거나 나타내고 있는 대상체 또는 환자에서 질환을 완화시키는 것(예컨대, 병상 및/또는 증상을 역전시키는 것) 및/또는 (3) 질환의 병상 또는 징후를 경험하거나 나타내고 있는 대상체 또는 환자에서 질환의 임의의 측정 가능한 감소를 유발하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 기타 약어는 다음과 같다: DMSO, 다이메틸 설폭사이드; OCR, 산소 소비율; ECAR, 세포외 산성화율; MRC, 최대 호흡 용량; FCCP, 카보닐 사이아나이드-p-트라이플루오로메톡시페닐하이드라존; SDS-PAGE, 도데실황산나트륨 폴리아크릴아마이드 겔 전기영동; PBST, 0.1% 트윈(Tween) 20을 구비한 인산염 완충 식염수; HRP, 서양고추냉이 과산화수소; EDTA; 에틸렌다이아민테트라아세트산; DMEM, 둘베코의 변성 이글 배지; EtOAc, 에틸 아세테이트; NMO, N-메틸몰폴린 N-옥사이드; THF, 테트라하이드로퓨란, Me, 메틸; NMR, 핵자기공명; DMF, N,N-다이메틸폼아마이드; TBAI, 테트라뷰틸암모늄 아이오다이드; GDA, 겔다나마이신; 또는 BN 또는 Bn, 벤질.
위의 정의는 본 명세서에서 참고로 편입되는 모든 참조 문헌에서의 어떠한 상충하는 정의도 대체합니다. 그러나, 특정 용어가 정의된다는 사실은, 정의되지 않은 임의의 용어가 불분명한 것을 나타내는 것으로 간주되지 않아야 한다. 오히려, 사용된 모든 용어는 당업자가 본 발명의 범위를 인식하고 본 발명을 실시할 수 있도록 하는 측면에서 본 발명을 설명하는 것으로 여겨진다.
VI. 실시예
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 실시형태를 설명하기 위하여 포함된다. 이하의 실시예에 개시된 기술이 본 발명의 실시에서 잘 기능하도록 본 발명에 의해 개시된 수법들을 나타내고, 따라서 그의 실시를 위하여 바람직한 형태를 구성하는 것으로 간주될 수 있음이 당업자에 의해 이해되어야 한다. 그러나, 당업자라면, 본 개시 내용에 비추어 많은 변경이 개시되고, 여전히 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나는 일 없이 마찬가지 또는 유사한 결과를 얻는 구체적인 실시예에서 이루어질 수 있다는 것을 알 수 있다.
방법 및 재료
A. 미토콘드리아 생체 에너지( mtBE ) 평가
산소 소비율(OCR)은 XF96 세포외 플럭스 분석기(씨호스 바이오사이언시스사(Seahorse Biosciences), 매사추세츠주의 노스빌레리카시에 소재)를 사용하여 50B11 형질전환된 감각 신경 세포주에서 평가하였다. 50B11 세포를 웰 당 40,000개 세포로 96 웰 플레이트에 시딩하고, 37℃에서 10% 소 태아 혈청(아틀라스 바이오로직스사(Atlas Biologics), 콜로라도주의 포트 콜린스시에 소재), 5㎍/㎖의 블라스티시딘 및 항생제로 보충된 고농도 글루코스 DMEM에서 유지하였다. 유지 매체를 1mM 피루베이트 및 5.5mM의 D-글루코스로 보충된 무혈청 비완충된 DMEM으로 변경하고, 검정을 시작하기 전에 1시간 동안 실내 공기 중에서 37℃에서 항온처리하였다(incubated). XF96 분석기에 상기 플레이트를 도입한 후, 기저 산소 소비율(OCR)은 1 ㎍/㎖의 올리고마이신의 첨가 전에 측정하여 ATP 합성에 결합된 기저 OCR의 부분을 측정하고; 올리고마이신 처리 후의 잔류 OCR은 미결합된 호흡(양성자 누설)으로부터 기인된다. 다음에, 1μM의 프로토노포어(protonophore) FCCP를 주입해서 미토콘드리아 내막을 가로질러 양성자 구배를 해소하여 호흡의 최대 용량(MRC)을 측정하였다. 1μM 로테논 + 1μM 안티마이신 A의 최종 주입은 비-미토콘드리아 호흡을 평가하기 위해 사용되었다. XF96 분석기는 또한 미토콘드리아 OCR의 평가와 일치하는 해당 활성의 마커로서 세포외 산성화 속도를 측정한다.
호흡을 측정 후, 세포를 수확하여 각 웰의 단백질 함량은 브래드포드(Bradford) 단백질 검정을 이용하여 결정하였다. OCR 값은, 각 웰의 총 단백질 함량에 대해서 정규화하고, ATP-결합된 호흡, 양성자 누출, 최대 호흡 용량, 여분의 호흡 용량 및 호흡기 제어비는 문헌[Brand and Nicholls, 2011; Chowdhury, et al., 2012]에 기재된 바와 같이 결정하였다.
B. 루시페라제 리포터 검정, 면역블로팅 분석 및 클라이언트 단백질 분해
루시페라제 리포터 검정은 앞서 기재된 바와 같이 루시페라제 발현을 유도하기 위하여 인간 HSPA1A 유전자의 개시 코돈의 상류의 1.5kb 영역을 사용하여 수행 하였다. 50B11 세포(Chen, et al., 2007)를 유지 배지에서 10㎝ 접시에서 성장시키고, 그 세포를 리포펙타민을 사용하여 형질감염시켰다. 형질감염 24시간 후에, 세포를 24 웰 플레이트에 웰당 2 ×105개 세포의 밀도로 재차 시딩하였다. 부착을 허용하기 위해 6시간 기간 후, 세포를 16시간 동안 지시된 화합물로 처리하였다. 루시페라제 활성을 평가하고, 각 웰의 총 단백질 농도로 정규화시켰다.
50B11 세포는 24시간 동안 표시된 화합물로 처리하고, 50mM의 트리스-HCl, pH 7.4, 150mM의 NaCl, 1mM의 EDTA, 1% NP-40, 0.5mM의 나트륨 오쏘반데이트, 40mM의 NaF, 10mM의 β-글리세로포스페이트, 및 완전 프로테아제 저해제(로슈 다이아그노스틱스사(Roche Diagnostics))를 함유하는 용해 완충액으로 스크레이핑하였다(scraped). 얼음 상에서 약 15분 후, 용해물을 초음파 처리하고 4℃에서 10분 동안 10,000 × g에서 원심 분리하였다. 상청액의 단백질 농도는 표준으로서의 소 혈청 알부민 및 바이오-라드(Bio-Rad) 단백질 검정을 이용하여 추정하였다. SDS-PAGE 후, 단백질은 나이트로셀룰로스로 옮기고, 그 막을 실온에서 1 내지 2시간 동안 0.1% 트윈 20(PBST)을 함유하는 인산염 완충 식염수 중에서 5% 무지방 분유로 항온처리하였다. 블로팅은 Hsp70 또는 β-액틴을 인식하는 1차 항체로 4℃에서 하룻밤 프로빙하였다. 막을 PBST로 세척하고, 이어서 HRP-접합된 이차 항체로 항온처리하고, 화학 발광 검출(GE 헬스 케어 라이프 사이언시스사(GE Healthcare Life Sciences), 영국 버킹엄셔 리틀 챌 폰트에 소재)를 사용하여 가시화하였다. 이 막을 디지털 스캔하고, 이미지제이(ImageJ)(NIH) 소프트웨어를 사용하여 농도계측적으로 분석하였다. MCF7 세포에서의 클라이언트 단백질 분해는 전술한 바와 같이 수행하였다(Urban, et al., 2010).
실시예 1: Hsp70 의 유도 및 화합물의 세포보호 활성
KU-32 및 KU-596에 의해 나타난 세포보호 활성이 Hsp70을 필요로 하는 것으로 제시되었으므로(Kusuma, et al., 2012), 본 명세서에 기재된 화합물이 루시페라아제 리포터 검정을 통해서 Hsp70을 유도하는 능력에 대해 시험하였다(Baylon, et al., 1999).
도 1은 Hsp70 프로모터의 최고 발현을 유도하는 44에 의한 Hsp70 프로모터의 발현을 위한 화합물의 유도를 도시한다. 어떠한 이론에 의해서도 얽매이길 원치 않지만, 유사체는 C-말단 결합 부위와 결합하고, 아릴 고리는 그 결합 포켓 내로 더욱 돌출되어 도킹 연구에 기초한 추가의 상호작용을 허용하는 것으로 여겨진다. 이러한 도킹 연구에 기초하여, 파라 및 오쏘 위치에서의 치환체의 도입이 유리한 방식으로 치환을 배향시키는 것을 나타낸다(예컨대 도시된 파라-Cl 59 등). 한편, 이러한 도킹 연구에 기초하여, 메타 -위치에서의 치환은 해로울 수 있고, 결합 포켓 내에 바람직하지 않은 상호 작용을 나타낸다. 이러한 도킹 연구에 기초하여, 다수의 상이한 치환된 벤질기가 실험적으로 선택되었고 도킹 연구를 경험적으로 확인하기 위해 합성하였다. 화합물의 전자 및 입체 파라미터를 조절하는 치환체는 구조-활성 관계를 조사하고, 포켓과 화합물의 상호 작용을 최대화하기 위해 선택되었다.
이러한 개질된 벤질 화합물의 능력은 Hsp70을 유도하는 그들의 능력에 대해서 평가되었다(도 2). 일반적으로, 파라 치환된 유사체(57 내지 63)는 대응하는 오 쏘 치환된 유사체(49 내지 53) 및 메타 치환된 유사체(54 내지 56)보다 Hsp70의 더욱 강력한 유도를 나타내었다. 이들 결과는 위에서 논의된 도킹 연구와 일치하며, 여기서 메 타 치환된 유사체가 결합 포켓과 바람직하지 않은 입체 상호작용을 가질 것이다. 사이클로헥실 시스-다이올을 함유하는 파라-치환된 유사체인 75는, 또한 Hsp70 프로모터의 양호한 유도를 수득하였다.
노비오스 당 또는 당 모방체를 갖지 않는 골격 20 및 76이 시험되어 비활성인 것으로 판명되었으며, 이것은 이 기의 중요성을 강조한다. 가장 활성인 벤질 유도체의 KU-32 쿠마린 유사체가 제조되었고, 이것은 그들의 바이아릴 상대방보다 더 적은 활성을 나타내었다(표 2).
비치환된 골격 20 및 76 그리고 쿠마린계 화합물 77 내지 80.
10nM 100nM 500nM 1000nM
화합물 평균 SEM 평균 SEM 평균 SEM 평균 SEM
20 88.07 16.95 87.40 23.96 93.87 20.29 96.56 11.98
76 100.26 7.38 97.38 4.86 97.00 5.24 120.39 10.87
77 146.19 19.77 106.40 6.72 102.93 10.73 100.29 6.91
78 85.73 5.62 94.52 5.28 97.39 8.49 105.69 8.91
79 105.83 8.08 102.65 6.70 97.09 7.83 91.42 4.90
80 130.87 17.76 151.51 8.49 129.16 9.87 142.77 2.71
Hsp70 단백질 발현에 대한 선택 유사체의 효과를 추가로 조사하기 위하여, 면역블로팅 분석을 수행하였다. Hsp70 프로모터를 통한 루시페라제 활성의 유도와 일치하여, 44는 또한 Hsp70 단백질 발현을 유도하였다(도 3B). 59는 루시페라제 활성의 Hsp70 프로모터의 강력한 유도에도 불구하고 면역블로팅 분석에 덜 효과적이었다(도 3A). 일반적으로, 시스 다이올의 사이클로헥실 고리에의 첨가는 Hsp70 프로모터의 유도에 비해서 Hsp70 단백질 발현을 증가시켰다. 나머지 파라 치환된 그리고 오쏘 치환된 화합물은 루시페라제 활성 및 면역블로딩 분석에서 마찬가지로 효과적이었다.
당뇨성 말초 신경병증의 증상 개선에서의 KU-32의 신경보호 효능은 미토콘드리아 호흡의 증가와 연관된 것으로 제시되었다(Ma, et al., 2014). Hsp70의 발현의 증가가 미토콘드리아 호흡에 대한 효과와 상관관계가 있는지를 결정하기 위하여, 50B11 세포는 유사체 59, 74 또는 75로 24시간 동안 처리하였다. 미토콘드리아 호흡은 해당작용 활성의 지표로서의 미토콘드리아의 산소 소비율(OCR) 및 세포외 산성화율(ECAR)의 동시 척도를 제공하는 세포외 플럭스 XF96 분석기를 사용하여 온전한 세포에서 측정하였다. 화합물 74 및 75가 동등한 수준의 Hsp70 유도를 나타내었지만, 75는 59 및 74에 비해서 용량 의존적으로 증가하는 산화적 인산화 및 해당작용에서 더욱 효과적이었다. 59와 75는 사이클로헥실 고리 상의 시스 다이올의 존재에 의해서만 다른 반면, 59는 세포 호흡을 감소하지만, 75는 세포 호흡을 증가시켰다. 도 4 참조.
실시예 2: 화합물 및 합성
A. 합성
노비오스 체어 형태를 근접하게 모방하는 열련의 단순화된 피라노스가 언급된 활성을 지닌 단순화된 에터기를 확인하기 위하여 채택되었다.
Figure pct00058
.
고리 수축된 푸라노스 유사체는 Hsp90 C-말단 보호 포켓의 미사용 영역 내로 치환체를 돌출시킬 수 있는 엔빌로프 형태와 유사할 수 있다. 당의 합성이 다수의 단계를 요구할 수 있고, 따라서 더욱 간단화된 유사체, 예컨대, 사이클로헥실 및 사이클로펜틸 유도체는 탄소환식 유사체가 유익한 활성을 또한 나타내는지의 여부를 결정하도록 추구되었다. 알킬 및 아르알킬 치환체를 함유하는 유사체는 결합 포켓의 제약을 결정하도록 추구되었다. 푸라노스 유도체 2, 3 및 4는 각각 보고된 절차(Yu, et al., 2005)를 통해서 21, 22 및 23으로부터 합성된 반면, 사이클로펜탄 5 및 6은 상업적으로 입수 가능한 1,3-사이클로펜타다이올 24의 모노벤질화로부터 얻었다. 얻어진 syn- 및 anti- 이성질체는 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하였다(반응식 1).
반응식 1: 5-원 고리 유사체의 합성.
Figure pct00059
화합물 7은 4-단계 절차를 통해서 3,4-다이하이드로-2-메톡시피란 25로부터 얻었으며(Beaver, et al., 2008), 벤질기를 제거하여 8을 제공하였다. 사이클로헥산 유도체 9, 10 및 11은 상업적으로 입수 가능한 반면, 12 및 13은 각각 11 및 10의 모노벤질화로부터 얻었다. 사이클로헥센 유도체 14, 17 및 18은 각각 27, 26 및 28로부터 공개된 절차를 통해서 합성되었다(반응식 2)(Zhao, et al., 2011).
반응식 2: 6-원 고리 유사체의 합성.
Figure pct00060
페놀 20의 합성은 2,4-다이하이드록시벤즈알데하이드 29의 벤질 보호에 의해 시작되었다. 얻어지는 벤질 에터를 트라이플루오로메탄설폰산 무수물 및 트라이에틸아민의 존재 하에 트라이플루오로메탄설포네이트 30으로 전환시켰다. 상업적으로 입수 가능한 3-플루오로페닐 보론산과의 후속의 스즈키 결합 반응을 이용해서 31에서 발견된 바이아릴 고리 시스템을 생성하고, 이어서 헨리 반응을 실시하고 나서 수소화 리튬 알루미늄으로 질소 및 올레핀 작용기 둘 다의 동시 환원을 실시하여 아민 32를 수득하였다.
반응식 3: 페놀 20의 합성.
Figure pct00061
32의 아실화에 이어서 가수분해 조건 하에서 벤질 에터의 분해에 의해 페놀 20을 제공하였다.
목적으로 하는 화합물 33 내지 39는 페놀 20과 대응하는 당/당 대용물 간의 미츠노부 반응에 의해 얻는 한편, 화합물 40 내지 44는 페놀 20과 톨루엔설포네이트 간의 SN2 치환을 통해서 얻었다(반응식 4).
반응식 4: (A) 미츠노부 에터화 ( Mitsunobu Etheification ), 또는 (B) S N 2 치환을 통한 화합물 33 내지 44의 합성.
Figure pct00062
화합물 45, 46, 및 82를 얻기 위하여, 화합물 37, 38, 및 39에 OsO4 촉매화 다이하이드록실화를 실시하여 대응하는 다이올을 얻었다. 36, 43 및 44 중에 존재하는 벤질 에터를 가수분해에 의해 분해시켜 47, 81 및 48을 각각 제공하였다(반응식 5).
반응식 5: 화합물 45 내지 48, 81 및 82의 합성
Figure pct00063
치환된 벤질 유사체의 합성은 상업적으로 입수 가능한 1,4-사이클로헥산 다이올 69를 대응하는 톨루엔설포네이트 유도체 70으로의 선택적 전환에 의해 시작하고, 이어서 적절하게 치환된 벤질브로마이드를 함유하는 벤질 에터를 형성하였다. 페놀 20과 이들 톨루엔설포네이트와의 SN2 반응은 화합물 49 내지 68을 제공하였다(반응식 6).
반응식 6: 벤질 치환된 화합물의 합성.
Figure pct00064
마찬가지로, 화합물 75를 반응식 7에 나타낸 바와 같이 1,4-사이클로헥센 다이올 72로부터 합성하였다. 이것은 59와 Hsp90 단백질의 C-말단 결합 포켓과의 수소-결합 상호작용을 잠재적으로 증가시키기 위하여 노비오스 중 2',3'-다이올 존재를 밀접하게 모방하도록 설계되었다.
반응식 7: 75의 합성.
Figure pct00065
B. 화합물 특성규명
Figure pct00066
N-(2-(3'- 플루오로 -5-((3- 하이드록시테트라하이드로퓨란 -2-일) 옥시 )-[1,1'-바이페닐]-2-일)에틸) 아세트아마이드 (38)
다이아이소프로필아조다이카복실레이트(85㎕, 0.4 m㏖)를 0℃에서 THF(1㎖) 중 페놀 20(55㎎, 0.2 m㏖), 사이클로알켄 17(20㎎, 0.2 m㏖) 및 트라이페닐포스핀(104㎎, 0.4 m㏖)의 용액에 서서히 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물로 반응 중지시키고 나서 EtOAc(2 × 10㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후 농축시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 100:1, CHCl3:MeOH)를 통해서 정제시켜 38을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.3 (m, 1H), 7.12 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 5 Hz, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.87 (m, 2H), 5.23 (br, s, 1H), 4.72 (br, s, 1H), 3.20 (q, J = 3 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 3 Hz, 2H), 2.10-1.6 (m, 6H), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.79 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.8, 163.4, 161.5, 156.2, 143.6, 142.0, 132.3, 130.8, 129.8, 128.0, 126.1, 124.8, 117.2, 116.2, 115.4, 114.1, 77.2, 70.9, 40.5, 31.8, 28.3, 25.1, 23.3, 18.9.
Figure pct00067
N-(2-(5-(((1R,2R,3R)-2,3-다이하이드록시사이클로헥실)옥시)-3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)에틸)아세트아마이드(46)
THF/H2O(1:1, 1㎖)의 혼합물 중 38(7㎎, 0.032 m㏖)의 용액에, 촉매량의 OsO4(0.0032 m㏖) 및 NMO(0.048 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. THF를 증발시키고, 잔사를 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3에 이어서 포화 NH4Cl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축 후 정제시켜(헥산 중 50% 내지 100% EtOAc) 46을 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.30 (m, 1H), 7.12 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.02-6.98 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 5 Hz, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.21 (br, s, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.70-3.67 (m, 1H), 3.21 (q, J = 3 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 3 Hz, 2H), 2.33 (s, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.46 (m, 2H), 1.31 (m, 2H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.9, 163.5, 161.5, 156.1, 143.4, 142.2, 130.9, 129.9, 128.8, 124.8, 117.5, 116.2, 115.6, 114.1, 74,6 66.4, 40.5, 31.9, 29.7, 29.6 28.3, 23.3, 18.2.
Figure pct00068
N-(2-(5-((4-(벤질옥시)사이클로헥실)옥시)-3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2일)에틸)아세트아마이드(44)
DMF(1㎖) 중 페놀 20(45㎎, 0.16 m㏖)의 용액에 탄산칼륨(30㎎, 0.19 m㏖)을 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반한 후, 이 용액에 4-(벤질옥시)사이클로헥실 4-메틸벤젠설포네이트(75㎎, 0.19 m㏖) 및 TBAI(7㎎, 0.016 m㏖)를 첨가하고, 90℃로 하룻밤 가열하였다. 완료 후, 이 혼합물에 증류수(5㎖)를 첨가하고, 유기층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 회전 증발기 상에서 용매의 제거 후, 얻어진 조질의 혼합물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 40% EtOAc)에 의해 정제시켜 44(8㎎)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.67-7.58 (m, 4H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 4H), 7.30-7.27 (m, 5H), 7.12 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.01-6.92 (m, 3H), 6.82-6.79 (dt, J 1 = 10 Hz, J 2 = 5 Hz, 1H), 6.70-6.67 (dd, J 1 = 10 Hz, J 2 = 5 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.33-3.15 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.78-2.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.07-1.80 (m, 4H), 1.79 (s, 3H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.50-1.46 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.8, 163.4, 161.5, 156.1, 155.9, 143.6, 142.0, 139.0, 132.1, 132.0, 131.9 130.8, 129,8, 128.5, 128.4, 128.3, 128.1, 128.0, 127.4, 124.8, 117.5, 116.2, 116.0, 115.6, 115.5, 114.2, 114.1, 114.0, 75.4, 74.5, 74.3, 72.8, 70.1, 69.7, 40.5, 31.8, 30.9, 28.4, 28.3, 27.4, 27.3, 23.3. HRMS (ESI+), m/z [M+Na+] C29H32FNO3Na에 대한 계산치 484.2264; 확인치 484.2249.
Figure pct00069
N-(2-(5-(((1S,3R)-3-(벤질옥시)사이클로펜틸)옥시)-3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)에틸)아세트아마이드(40)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.18 (m, 6H), 7.11 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.98-6.91 (m, 2H), 6.79 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.30 (br, s, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.19 (q, J = 3 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 3 Hz, 2H), 2.27 (dt, J = 2.3 Hz, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 5H), 1.79 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.9, 163.5, 161.5, 156.4, 143.7, 141.9, 138.6, 130.7, 129.8, 128.3, 127.4, 124.8, 117.0, 116.2, 115.1, 113.9, 78.8, 70.9, 40.5, 38.8, 31.8, 30.7, 23.3.
Figure pct00070
N-(2-(3'-플루오로-5-((4-하이드록시사이클로헥실)옥시)-[1,1'-바이페닐]-2-일)에틸)아세트아마이드(48)
메탄올을 수용하고 있는 10㎖ 둥근 바닥 플라스크에 10㎎의 44를 첨가하고 나서 10 ㏖% Pd(OH)2를 첨가하였다. 이것을 수소 풍선을 이용해서 10분 동안 탈기시키고 나서, 수소 분위기 하에 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 여과시키고 농축시켜 48을 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.29 (m, 1H), 7.12 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.02-6.98 (m, 3H), 6.80 (dd, J 1 = 10 Hz, J 2 = 5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 5 Hz, 1H), 5.19 (br, s, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.73 (br, s, 1H), 3.33-3.15 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.76-2.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.07-1.94 (m, 4H), 1.80 (s, 3H), 1.43-1.33 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.8, 163.5, 161.5, 156.0, 143.6, 142.0, 130.8, 129,8, 128.2, 124.8, 117.5, 116.2, 116.0, 115.6, 114.2, 74.6, 69.0, 40.5, 31.9, 28.5, 23.3.
Figure pct00071
N-(2-(3'-플루오로-5-((4-((2-플루오로벤질)옥시)사이클로헥실)옥시)-[1,1'-바이페닐]-2-일)에틸)아세트아마이드(49)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.36 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 2H), 7.09-7.00 (m, 4H), 6.91-6.76 (m, 2H), 5.32 (br, s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.38-4.36 (m, 1H), 4.32-4.31 (m, 1H, 소량의 부분입체이성질체), 3.56-3.52 (m, 1H), 3.27 (q, J = 5 Hz, 2H), 2.75-2.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.14-1.89 (m, 4H), 1.87 (s, 3H), 1.76-1.53 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.1, 163.7, 161.8, 159.8, 156.2, 143.9, 142.3, 131. 0, 130.6, 130.0, 129.4, 129.2, 126.4, 126.2, 125.1, 124.3, 117.8, 116.4, 115.9, 115.7, 115.2, 114.4, 114.2, 76.0, 75.1, 74.6, 73.1, 63.9, 63.5, 40.7, 32.1, 28.5, 27.6, 23.5.
Figure pct00072
N-(2-(5-((4-((2-브로모벤질)옥시)사이클로헥실)옥시)-3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)에틸)아세트아마이드(50)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.47 (m, 2H), 7.42-7.30 (m, 2H), 7.21-7.12 (m, 2H), 7.10-7.00 (m, 3H), 6.91-6.88 (m, 1H), 6.78-6.76 (m, 1H), 5.33 (br, s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.39-4.33 (m, 1H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.29 (q, J = 5 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.15-1.92 (m, 4H), 1.88 (s, 3H), 1.78-1.56 (m, 4H).
Figure pct00073
N-(2-(5-((4-((2-클로로벤질)옥시)사이클로헥실)옥시)-3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)에틸)아세트아마이드(51)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.51 (m, 1H), 7.14-7.34 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.09-7.00 (m, 3H), 6.91-6.88 (m, 1H), 6.78-6.6.76 (m, 1H), 5.31 (br, s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.39-4.32 (m, 1H), 3.59-3.56 (m, 1H), 3.27 (q, J = 5 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.16-1.92 (m, 4H), 1.88 (s, 3H), 1.78-1.55 (m, 4H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.13, 163.77, 161.80, 156.38, 142.35, 137.02, 132.99, 131.10, 130.16, 130.09, 129.48, 129.39, 129.07, 128.67, 128.33, 127.06, 125.15, 117.83, 116.48, 115.92, 114.48, 114.28, 76.30, 75.39, 74.66, 73.23, 67.25, 40.79, 32.15, 27.77, 23.58.
Figure pct00074
N-(2-(3'-플루오로-5-((4-((2-메톡시벤질)옥시)사이클로헥실)옥시)-[1,1'-바이페닐]-2-일)에틸)아세트아마이드(52)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (tt, J = 14.7, 7.3 Hz, 3H), 7.23 - 7.06 (m, 3H), 7.04 - 6.85 (m, 6H), 6.79 (dd, J = 8.0, 5.7 Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 5.3, 2.2 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.31 - 4.17 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.45 (td, J = 7.9, 7.2, 3.5 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.04 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 1.90 (ddd, J = 28.1, 12.7, 6.2 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.55 - 1.41 (m, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.92, 162.45, 160.49, 155.11, 142.58, 141.00, 129.76, 128.84, 128.78, 127.41, 127.19, 127.02, 126.89, 126.36, 123.81, 119.42, 116.53, 115.16, 114.46, 112.99, 109.04, 74.57, 73.58, 63.86, 54.26, 39.52, 30.81, 27.44, 26.43, 22.19.
Figure pct00075
N-(2-(3'-플루오로-5-((4-((2-메틸벤질)옥시)사이클로헥실)옥시)-[1,1'-바이페닐]-2-일)에틸)아세트아마이드(53)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.28 (m, 2H), 7.20 (tq, J = 6.8, 4.1, 3.1 Hz, 4H), 7.13 - 7.01 (m, 3H), 6.90 (dt, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 4.7, 2.7 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.42 - 4.28 (m, 1H), 3.54 (dq, J = 7.8, 3.8 Hz, 1H), 3.29 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.37 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 2.13 (q, J = 2.9, 2.5 Hz, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 0H), 1.89 (s, 3H), 1.74 (dt, J = 8.7, 4.6 Hz, 2H).
Figure pct00076
N-(2-(5-((4-((3-브로모벤질)옥시)사이클로헥실)옥시)-3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)에틸)아세트아마이드(54)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.51 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.10-7.05 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.91-6.86 (m, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 5.30 (br, s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.39-4.29 (m, 1H), 3.53-3.49 (m, 1H), 3.29 (q, J = 5 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.15-1.87 (m, 4H), 1.87 (s, 3H), 1.67-1.44 (m, 4H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.12, 163.77, 156.35, 156.16, 143.92, 141.70, 131.10, 130.77, 130.72, 130.62, 130.22, 130.10, 128.45, 127.81, 126.14, 125.15, 117.84, 116.48, 115.91, 69.63, 69.24, 40.79, 32.15, 28.46, 27.74, 27.59, 23.58.
Figure pct00077
N-(2-(5-((4-((3-클로로벤질)옥시)사이클로헥실)옥시)-3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)에틸)아세트아마이드(55)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.36 (m, 2H), 7.29-7.19 (m 4H), 7.07-7.00 (m, 3H), 6.91-6.87 (m, 1H), 6.78-6.76 (m, 1H), 5.31 (br, s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.39-4.36 (m, 1H), 3.53-3.49 (m, 1H), 3.28 (q, J = 5 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.14-2.1.87 (m, 4H), 1.87 (s, 3H), 1.75-1.52 (m, 4H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.10, 163.76, 161.80, 156.34, 143.92, 142.34, 141.42, 134.56, 131.09, 130.16, 129.91, 128.46, 128.36, 127.78, 127.69, 125.64, 125.14, 117.83, 116.47, 115.90, 114.47, 114.31, 75.98, 74.62, 69.68, 40.78, 32.15, 28.55, 27.73, 23.57.
Figure pct00078
N-(2-(3'-플루오로-5-((4-((3-메톡시벤질)옥시)사이클로헥실)옥시)-[1,1'-바이페닐]-2-일)에틸)아세트아마이드(56)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.36 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.10 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.09-7.00 (m, 3H), 6.95-6.87 (m, 3H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.78-6.75 (m, 1H), 5.35 (br, s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.37-4.30 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.53-3.49 (m, 1H), 3.28 (q, J = 5 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.14-1.88 (m, 4H), 1.88 (s, 3H), 1.78-1.51 (m, 4H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.18, 163.76, 161.80, 159.98, 156.38, 143.93, 143.88, 142.33, 140.96, 131.08, 130.16, 129.67, 128.40, 125.14, 119.97, 117.83, 116.47, 115.78, 114.47, 114.30, 113.17, 75.66, 74.77, 70.29, 55.49, 40.80, 32.13, 28.58, 27.71, 27.62, 23.54.
Figure pct00079
N-(2-(3'-플루오로-5-((4-((4-플루오로벤질)옥시)사이클로헥실)옥시)-[1,1'-바이페닐]-2-일)에틸)아세트아마이드(57)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.30 (m, 3H), 7.20 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.10-6.99 (m, 5H), 6.90-6.87 (m, 1H), 6.78-6.75 (m, 1H), 5.33 (br, s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.39-4.29 (m, 1H), 3.53-3.49 (m, 1H), 3.28 (q, J = 5 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.14-1.87 (m, 4H), 1.88 (s, 3H), 1.74-1.48 (m, 4H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ170.14, 163.76, 161.79, 156.16, 143.92, 142.30, 131.09, 130.14, 129.47, 128.34, 125.14, 125.12, 117.79, 116.47, 116.30, 115.91, 115.53, 115.36, 114.47, 114.45, 114.28, 74.80, 73.06, 69.37, 40.79, 32.14, 27.74, 27.71, 27.60, 23.56.
Figure pct00080
N-(2-(5-((4-((4-브로모벤질)옥시)사이클로헥실)옥시)-3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)에틸)아세트아마이드(58)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.46 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 3H) 7.09-6.99 (m, 3H), 6.09-6.87 (m, 1H), 6.77 (dd, J 1 = 10 Hz, J 2 = 5 Hz, 1H), 5.30 (br, s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.38-4.36 (m, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.28 (q, J = 3 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 3 Hz, 2H), 2.13-1.88 (m, 4H), 1.87 (s, 3H). 1.73-1.67 (m, 2H), 1.59-1.51 (m, 2H), 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.09, 163.76, 161.80, 156.34, 143.87, 142.32, 138.30, 131.73, 131.09, 130.14, 129.35, 128.46, 125.14, 121.53, 117.82, 116.47, 116.30, 115.90, 115.77, 114.48, 75.86, 74.90, 74.64, 73.05, 69.71, 69.31, 40.78, 32.15, 28.58, 27.73, 23.57.
Figure pct00081
N-(2-(5-((4-((4-클로로벤질)옥시)사이클로헥실)옥시)-3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)에틸)아세트아마이드(59)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.32 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 4H), 7.16 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.05-6.95 (m, 3H), 6.86-6.83 (m, 1H), 6.73-6.71 (m, 1H), 5.33 (br, s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.35-4.26 (m, 1H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.24 (q, J = 5 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.09-1.81 (m, 4H), 1.84 (s, 3H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.57-1.46 (m, 2H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.15, 163.75, 161.79, 156.33, 143.91, 142.32, 137.79, 133.42, 131.07, 130.15, 129.01, 128.85, 128.78, 128.45, 125.14, 117.82, 116.46, 115.89, 114.47, 75.84, 74.89, 74.65, 73.05, 69.68, 69.28, 40.80, 32.14, 27.73, 23.53.
Figure pct00082
N-(2-(3'-플루오로-5-((4-((4-메톡시벤질)옥시)사이클로헥실)옥시)-[1,1'-바이페닐]-2-일)에틸)아세트아마이드(60)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.51 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.20 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.09-6.99 (m, 3H), 6.91-6.87 (m, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 5.38 (br, s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.37-4.31 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.28 (q, J = 5 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.15-1.86 (m, 4H), 1.87 (s, 3H), 1.75-1.53 (m, 4H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.21, 163.77, 161.80, 159.34, 156.40, 143.88, 142.33, 131.08, 130.16, 129.34, 128.37, 125.14, 117.84, 116.48, 116.31, 115.78, 114.31, 114.07, 75.39, 74.85, 70.11, 55.57, 40.83, 32.13, 28.75, 23.52.
Figure pct00083
N-(2-(3'-플루오로-5-((4-((4-(트라이플루오로메틸)벤질)옥시)사이클로헥실)옥시)-[1,1'-바이페닐]-2-일)에틸)아세트아마이드(62)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 5 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 5 Hz, 2H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.20 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.09-7.00 (m, 2H), 6.92-6.86 (m, 1H), 6.80-6.75 (m, 1H), 5.38 (br, s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.40-4.30 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.29 (q, J = 3 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 3 Hz, 2H), 2.15-1.87 (m, 4H), 1.88 (s, 3H), 1.77-1.52 (m, 4H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.21, 163.77, 161.81, 156.34, 156.16, 143.91, 143.44, 142.35, 131.11, 130.17, 128.45, 128.36, 127.62, 125.63, 125.14, 117.82, 116.47, 115.90, 114.50, 76.11, 74.56, 69.68, 69.30, 40.84, 32.15, 28.52, 28.41, 27.73, 27.61, 23.53.
Figure pct00084
N-(2-(5-((4-((2,6- 다이클로로벤질 ) 옥시 ) 사이클로헥실 ) 옥시 )-3'- 플루오로 -[1,1'- 바이페닐 ]-2-일)에틸) 아세트아마이드 (64)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.36 (m, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H) 7.09-6.99 (m, 3H), 6.90-6.87 (m, 1H), 6.78-6.76 (m, 1H), 5.29 (br, s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.38-4.35 (m, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 3.61-3.56 (m, 1H), 3.27 (q, J = 3 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 3 Hz, 2H), 2.16-1.89 (m, 4H), 1.87 (s, 3H). 1.78-1.67 (m, 2H), 1.63-1.51 (m, 2H), 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.08, 163.76, 161.80, 156.39, 143.89, 137.09, 134.08, 131.08, 130.13, 128.70, 125.15, 117.82, 117.79, 116.47, 115.76, 114.46, 114.30, 77.55, 77.50, 77.30, 77.05, 76.51, 74.71, 65.36, 40.77, 32.15, 28.59, 27.79, 23.58.
Figure pct00085
N-(2-(5-((4-((4-클로로-2-메톡시벤질)옥시)사이클로헥실)옥시)-3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)에틸)아세트아마이드(65)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.31 (m, 2H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.97-6.94 (m, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 6.85-6.84 (m, 1H), 6.78-6.76 (m, 1H), 5.27 (br, s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.38-4.29 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.53-3.49 (m, 1H), 3.29 (q, J = 5 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.15-1.87 (m, 4H), 1.88 (s, 3H), 1.75-1.49 (m, 4H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 131.10, 131.07, 129.49, 120.72, 117.83, 116.49, 116.32, 115.92, 115.78, 111.13, 64.74, 55.83, 40.79, 32.16, 27.77, 23.59.
Figure pct00086
N-(2-(5-((4-((2-브로모-4-클로로벤질)옥시)사이클로헥실)옥시)-3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)에틸)아세트아마이드(66)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.56-7.54 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.09-7.00 (m, 3H), 6.91-6.87 (m, 1H), 6.78-6.76 (m, 1H), 5.30 (br, s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.38-4.32 (m, 1H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.29 (q, J = 5 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.15-1.88 (m, 4H), 1.88 (s, 3H), 1.77-1.55 (m, 4H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.09, 163.76, 161.80, 156.33, 143.91, 142.35, 137.27, 133.86, 132.26, 132.16, 131.10, 130.16, 129.93, 128.47, 127.90, 125.14, 122.87, 117.81, 116.47, 116.30, 115.89, 115.76, 114.48, 76.44, 69.34, 40.78, 32.16, 28.49, 28.38, 27.75, 27.69, 23.58.
Figure pct00087
N-(2-(3'- 플루오로 -5-((4-(나프탈렌-2-일메톡시) 사이클로헥실 ) 옥시 )-[1,1'- 바이페닐 ]-2-일)에틸) 아세트아마이드 (67)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.80 (m, 4H), 7.51-7.46 (m, 3H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.21 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.09-7.00 (m, 3H), 6.91-6.87 (m, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 5.31 (br, s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.39-4.31 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 1H), 3.29 (q, J = 5 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.17-1.89 (m, 4H), 1.88 (s, 3H), 1.77-1.55 (m, 4H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.12, 163.76, 161.80, 156.37, 142.33, 136.77, 133.57, 133.17, 131.08, 130.15, 128.41, 128.10, 127.96, 126.34, 126.00, 125.14, 117.83, 116.47, 115.78, 114.47, 114.30, 114.27, 77.50, 75.70, 74.78, 70.58, 70.17, 40.78, 32.14, 28.73, 27.78, 27.66, 23.57.
Figure pct00088
N-(2-(5-((4-((4-(tert-뷰틸)벤질)옥시)사이클로헥실)옥시)-3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)에틸)아세트아마이드(63)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.36 (m, 3H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.20 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.09-6.99 (m, 3H), 6.91-6.87 (m, 1H), 6.78-6.76 (m, 1H), 5.30 (br, s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.38-4.30 (m, 1H), 3.54-3.51 (m, 1H), 3.29 (q, J = 5 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.14-1.88 (m 4H), 1.88 (s, 3H), 1.75-1.51 (m, 4H), 1.32 (s, 9H).
Figure pct00089
N-(2-(3'-플루오로-5-((4-((2-메톡시-4-메틸벤질)옥시)사이클로헥실)옥시)-[1,1'-바이페닐]-2-일)에틸)아세트아마이드(68)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.36 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 6.79-6.76 (m, 2H), 6.69-6.68 (m, 1H), 5.28 (br, s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.37-4.28 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.54-3.48 (m, 1H), 3.28 (q, J = 5 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.14-1.89 (m, 4H), 1.88 (s, 3H), 1.75-1.48 (m, 4H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.10, 163.77, 161.80, 157.19, 156.43, 143.91, 142.33, 138.79, 131.07, 130.15, 128.94, 128.36, 125.15, 124.57, 121.28, 117.84, 116.48, 116.31, 115.94, 115.77, 114.46, 114.43, 111.47, 74.96, 65.07, 55.57, 40.77, 32.14, 28.80, 27.78, 23.59, 21.88.
Figure pct00090
N-(2-(5-(((2R,3S)-4-((4- 클로로벤질 ) 옥시 )-2,3- 다이하이드록시사이클로헥실 ) 옥시 )-3'- 플루오로 -[1,1'- 바이페닐 ]-2-일)에틸) 아세트아마이드 (75)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.27 (m, 6H), 7.20 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 2H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 6.79 (d, J = 3, 1H), 5.29 (br, s, 1H), 4.62 (dd, J 1 = 3Hz, J 2 = 7.5Hz, 2H), 4.53-4.50 (m, 1H), 4.17-4.15 (m, 1H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.72-3.69 (m, 1H), 3.28 (q, J = 3 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 3 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 3 Hz, 2H), 1.94-1.72 (m, 4H), 1.88 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.13, 163.78, 161.81, 156.01, 143.65, 142.49, 137.12, 133.77, 130.22, 129.17, 128.92, 125.11, 117.72, 116.45, 116.28, 115.75, 114.59, 114.42, 75.83, 72.12, 71.46, 70.52, 40.76, 23.59, 23.45.
Figure pct00091
N-(7-((4-((2-브로모벤질)옥시)사이클로헥실)옥시)-8-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)아세트아마이드(79)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.52-4.46 (m, 1H), 3.61-3.56 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.18-2.05 (m, 2H), 1.97-1.91 (m, 2H), 1.85-1.62 (m, 4H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.45, 159.58, 157.40, 149.74, 138.48, 132.76, 129.27, 129.05, 127.70, 125.68, 124.81, 122.82, 121.43, 115.50, 113.31, 110.65, 75.63, 69.67, 28.01, 27.74, 25.02, 8.63.
Figure pct00092
N-(7-((4-((2-메톡시벤질) 옥시 ) 사이클로헥실 ) 옥시 )-8- 메틸 -2-옥소-2H-크로멘-3-일) 아세트아마이드 (80)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.89-6.86 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.51-4.48 (m, 1H), 3.54-3.51 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.12-2.03 (m, 2H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.82-1.63 (m, 4H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.46, 159.57, 157.39, 149.73, 136.91, 130.50, 128.71, 128.00, 126.10, 125.66, 124.81, 121.41, 115.50, 113.27, 110.62, 75.37, 73.68, 28.02, 27.67, 25.00, 19.16, 8.59.
* * * * * * * * * * * * * * * *
본 명세서에 개시되고 청구된 화합물, 조성물 및 방법은 본 발명의 내용에 비추어 과도한 실험 없이도 이루어지고 실행될 수 있다. 본 발명의 화합물, 제형 및 방법을 바람직한 실시형태에 관하여 설명하였지만, 본 발명의 개념, 정신 및 범위로부터 벗어나는 일 없이 본 명세서에 기재된 방법의 단계들에서 또는 단계들의 수순에서뿐만 아니라 화합물, 제형 및 방법에 변형이 적용될 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 구체적으로는, 동일 또는 유사한 결과가 얻어지면서 화학적 및 생리학적으로 모두 관련된 특정 제제가 본 명세서에 기재된 제제 대신에 치환될 수 있음은 명백할 것이다. 당업자에게 명백한 이러한 모든 유사한 치환 및 변형은 첨부된 청구범위에 의해 정의되는 바와 같은 본 발명의 정신, 범위 및 개념 내에 있는 것으로 간주된다.
참고 문헌
본 명세서에서 제시된 것에 대해 보충적인 예시적인 절차 또는 기타 상세를 제공하는 정도까지의 이하의 문헌은 참고로 본 명세서에 구체적으로 편입된다.
Figure pct00093

Claims (226)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00094

    식 중,
    원자 1과 원자 2 간의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    X2는 -CH2- 또는 -O-이며;
    R3, R4, R3', R4'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 알콕시(C≤12), 아릴옥시(C≤12), 아르알콕시(C≤12), 치환된 알콕시(C≤12), 치환된 아릴옥시(C≤12), 또는 치환된 아르알콕시(C≤12)이고;
    각각의 R5 및 R5'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 또는 알킬(C≤12), 아릴옥시(C≤12), 아르알콕시(C≤12), 헤테로아릴옥시(C≤12), 헤테로아르알콕시(C≤12), 또는 이들 기의 임의의 치환된 버전이며;
    R6 및 R6'는 각각 독립적으로 수소, 알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤12)이고; 그리고
    n은 0, 1 또는 2이되; 단, n이 2이면, 각 메틸렌 상의 각각의 R5 및 R5'가 독립적으로 선택된다:
    Figure pct00095

    식 중,
    R7은 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 또는 이들 기 중 한쪽의 치환된 버전이고;
    R8은 수소, 알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤12)이며;
    R9는 알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 또는 이들 기의 임의의 치환된 버전이고; 그리고
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I에서의 원자 1과 원자 2 간의 결합은 단일 결합인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I에서의 원자 1과 원자 2 간의 결합은 이중 결합인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 -CH2-인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 -O-인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 하이드록시인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3'는 수소인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3'는 하이드록시인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 하이드록시인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 아르알콕시(C≤12) 또는 치환된 아르알콕시(C≤12)인, 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R4는 벤질옥시인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R4'는 수소인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R4'는 하이드록시인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R4'는 아르알콕시(C≤12) 또는 치환된 아르알콕시(C≤12)인, 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R4'는 벤질옥시인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소인, 화합물.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 하이드록시인, 화합물.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 아르알콕시(C≤12) 또는 치환된 아르알콕시(C≤12)인, 화합물.
  21. 제20항에 있어서, R5는 아르알콕시(C≤12)인, 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R5는 벤질옥시, 1-(2-나프틸)메톡시, 2-메틸-페닐메톡시, 4-메틸페닐메톡시 또는 4-t-뷰틸페닐메톡시인, 화합물.
  23. 제20항에 있어서, R5는 치환된 아르알콕시(C≤12)인, 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R5는 2-플루오로페닐메톡시, 2-브로모페닐메톡시, 2-클로로페닐메톡시, 2-메톡시페닐메톡시, 3-브로모페닐메톡시, 3-클로로페닐메톡시, 3-메톡시페닐메톡시, 4-플루오로페닐메톡시, 4-클로로페닐메톡시, 4-브로모페닐메톡시, 4-메톡시페닐메톡시, 4-트라이플루오로메틸페닐메톡시, 2,6-다이클로로페닐메톡시, 4-클로로-2-메톡시페닐메톡시, 2-메톡시-4-메틸페닐메톡시 또는 2-브로모-4-클로로페닐메톡시인, 화합물.
  25. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬( C≤12)인, 화합물.
  26. 제25항에 있어서, R5는 t-뷰틸인, 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R5'는 수소인, 화합물.
  28. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R5'는 하이드록시인, 화합물.
  29. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R5'는 아르알콕시(C≤12) 또는 치환된 아르알콕시(C≤12)인, 화합물.
  30. 제29항에 있어서, R5'는 아르알콕시(C≤12)인, 화합물.
  31. 제30항에 있어서, R5'는 벤질옥시, 1-(2-나프틸)메톡시, 2-메틸페닐메톡시, 4-메틸페닐메톡시 또는 4-t-뷰틸페닐메톡시인, 화합물.
  32. 제29항에 있어서, R5'는 치환된 아르알콕시(C≤12)인, 화합물.
  33. 제32항에 있어서, R5'는 2-플루오로페닐메톡시, 2-브로모페닐메톡시, 2-클로로페닐메톡시, 2-메톡시페닐메톡시, 3-브로모페닐메톡시, 3-클로로페닐메톡시, 3-메톡시페닐메톡시, 4-플루오로페닐메톡시, 4-클로로페닐메톡시, 4-브로모페닐메톡시, 4-메톡시페닐메톡시, 4-트라이플루오로메틸페닐메톡시, 2,6-다이클로로페닐메톡시, 4-클로로-2-메톡시페닐메톡시, 2-메톡시-4-메틸페닐메톡시 또는 2-브로모-4-클로로페닐메톡시인, 화합물.
  34. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R5'는 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬( C≤12)인, 화합물.
  35. 제34항에 있어서, R5'는 t-뷰틸인, 화합물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 수소인, 화합물.
  37. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬( C≤12)인, 화합물.
  38. 제37항에 있어서, R6은 메틸인, 화합물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R6'은 수소인, 화합물.
  40. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R6'은 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬( C≤12)인, 화합물.
  41. 제40항에 있어서, R6'는 메틸인, 화합물.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인, 화합물.
  43. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인, 화합물.
  44. 제1항에 있어서, 상기 화학식 II에서의 원자 1과 원자 2 간의 결합은 단일 결합인, 화합물.
  45. 제1항에 있어서, 상기 화학식 II에서의 원자 1과 원자 2 간의 결합은 이중 결합인, 화합물.
  46. 제1항, 제44항 및 제45항 중 어느 한 항에 있어서, Y1은 수소인, 화합물.
  47. 제1항, 제44항 및 제45항 중 어느 한 항에 있어서, Y1은 하이드록시인, 화합물.
  48. 제1항 및 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, Y2는 수소인, 화합물.
  49. 제1항 및 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, Y2는 하이드록시인, 화합물.
  50. 제1항에 있어서, R8은 알킬(C≤12)인, 화합물.
  51. 제50항에 있어서, R8은 메틸인, 화합물.
  52. 제1항 및 제44항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 알킬(C≤12)인, 화합물.
  53. 제52항에 있어서, R9는 메틸인, 화합물.
  54. 제1항 및 제44항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 아르알킬(C≤12) 또는 치환된 아르알킬(C≤12)인, 화합물.
  55. 제54항에 있어서, R7은 아르알킬(C≤12)인, 화합물.
  56. 제55항에 있어서, R7은 벤질인, 화합물.
  57. 제54항에 있어서, R7은 치환된 아르알킬(C≤12)인, 화합물.
  58. 제57항에 있어서, R7은 4-클로로페닐메틸, 2-브로모페닐메틸 또는 2-메톡시페닐메틸인, 화합물.
  59. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기와 같이 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 추가로 정의되는, 화합물:
    Figure pct00096

    Figure pct00097

    Figure pct00098

    Figure pct00099

    Figure pct00100
    .
  60. 제1항 및 제44항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기와 같이 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 추가로 정의되는, 화합물:
    Figure pct00101

    Figure pct00102
    .
  61. 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00103

    식 중,
    원자 1과 원자 2 간의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    X1은 아릴(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 또는 이들 기 중 한쪽의 치환된 버전이며;
    X2는 -CH2- 또는 -O-이고;
    R1은 아실(C≤12) 또는 치환된 아실(C≤12)이며;
    R2는 수소, 알킬(C≤12), 또는 치환된 알킬(C≤12)이고;
    R3, R4, R3', R4'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아릴옥시(C≤12), 아르알콕시(C≤12), 치환된 아릴옥시(C≤12), 또는 치환된 아르알콕시(C≤12)이며;
    각각의 R5 및 R5'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 헤테로아릴옥시(C≤12), 헤테로아르알콕시(C≤12), 치환된 아릴옥시(C≤12), 치환된 아르알콕시(C≤12), 치환된 헤테로아릴옥시(C≤12), 또는 치환된 헤테로아르알콕시(C≤12)이고;
    R6 및 R6'는 각각 독립적으로 수소, 알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤12)이며; 그리고
    n은 0, 1 또는 2이되; 단, n이 2이면, 각 메틸렌 상의 R5 및 R5'가 독립적으로 선택된다.
  62. 제61항에 있어서, 상기 화합물은 하기와 같이 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 추가로 정의되는, 화합물:
    Figure pct00104

    식 중,
    원자 1과 원자 2 간의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    X2는 -CH2- 또는 -O-이며;
    R1은 아실(C≤12) 또는 치환된 아실(C≤12)이고;
    R3, R4, R3', R4'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아릴옥시(C≤12), 아르알콕시(C≤12), 치환된 아릴옥시(C≤12), 또는 치환된 아르알콕시(C≤12)이며;
    각각의 R5 및 R5'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 헤테로아릴옥시(C≤12), 헤테로아르알콕시(C≤12), 치환된 아릴옥시(C≤12), 치환된 아르알콕시(C≤12), 치환된 헤테로아릴옥시(C≤12), 또는 치환된 헤테로아르알콕시(C≤12)이고;
    R6 및 R6'는 각각 독립적으로 수소, 알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤12)이고; 그리고
    n은 0, 1 또는 2이되; 단, n이 2이면, 각 메틸렌 상의 R5 및 R5'가 독립적으로 선택된다.
  63. 제61항 또는 제62항에 있어서, 상기 화합물은 하기와 같이 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 추가로 정의되는, 화합물:
    Figure pct00105

    식 중,
    원자 1과 원자 2 간의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    X2는 -CH2- 또는 -O-이며;
    R3, R4, R3', R4'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아릴옥시(C≤12), 아르알콕시(C≤12), 치환된 아릴옥시(C≤12), 또는 치환된 아르알콕시(C≤12)이고;
    각각의 R5 및 R5'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 헤테로아릴옥시(C≤12), 헤테로아르알콕시(C≤12), 치환된 아릴옥시(C≤12), 치환된 아르알콕시(C≤12), 치환된 헤테로아릴옥시(C≤12), 또는 치환된 헤테로아르알콕시(C≤12)이며;
    R6 및 R6'는 각각 독립적으로 수소, 알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤12)이고; 그리고
    n은 0, 1 또는 2이되; 단, n이 2이면, 각 메틸렌 상의 R5 및 R5'가 독립적으로 선택된다.
  64. 제61항에 있어서, X1은 치환된 아릴(C≤12)인, 화합물.
  65. 제64항에 있어서, X1은 3-플루오로페닐인, 화합물.
  66. 제61항, 제64항 및 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인, 화합물.
  67. 제61항, 제62항 및 제64항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 아실(C≤12)인, 화합물.
  68. 제67항에 있어서, R1은 아세틸인, 화합물.
  69. 제61항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 원자 1과 원자 2 간의 결합은 단일 결합인, 화합물.
  70. 제61항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 원자 1과 원자 2 간의 결합은 이중 결합인, 화합물.
  71. 제61항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 -CH2-인, 화합물.
  72. 제61항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 -O-인, 화합물.
  73. 제61항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소인, 화합물.
  74. 제61항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 하이드록시인, 화합물.
  75. 제61항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, R3'는 수소인, 화합물.
  76. 제61항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, R3'는 하이드록시인, 화합물.
  77. 제61항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소인, 화합물.
  78. 제61항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 하이드록시인, 화합물.
  79. 제61항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 아르알콕시(C≤12) 또는 치환된 아르알콕시(C≤12)인, 화합물.
  80. 제79항에 있어서, R4는 벤질옥시인, 화합물.
  81. 제61항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, R4'는 수소인, 화합물.
  82. 제61항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, R4'는 하이드록시인, 화합물.
  83. 제61항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, R4'는 아르알콕시(C≤12) 또는 치환된 아르알콕시(C≤12)인, 화합물.
  84. 제83항에 있어서, R4'는 벤질옥시인, 화합물.
  85. 제61항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소인, 화합물.
  86. 제61항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 하이드록시인, 화합물.
  87. 제61항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 치환된 아르알콕시(C≤12)인, 화합물.
  88. 제87항에 있어서, R5는 2-플루오로페닐메톡시, 2-브로모페닐메톡시, 2-클로로페닐메톡시, 2-메톡시페닐메톡시, 3-브로모페닐메톡시, 3-클로로페닐메톡시, 3-메톡시페닐메톡시, 4-플루오로페닐메톡시, 4-클로로페닐메톡시, 4-브로모페닐메톡시, 4-메톡시페닐메톡시, 4-트라이플루오로메틸페닐메톡시, 2,6-다이클로로페닐메톡시, 4-클로로-2-메톡시페닐메톡시, 2-메톡시-4-메틸페닐메톡시 또는 2-브로모-4-클로로페닐메톡시인, 화합물.
  89. 제61항 내지 제63항 및 제64항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, R5'는 수소인, 화합물.
  90. 제61항 내지 제63항 및 제64항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, R5'는 하이드록시인, 화합물.
  91. 제61항 내지 제63항 및 제64항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, R5'는 치환된 아르알콕시(C≤12)인, 화합물.
  92. 제91항에 있어서, R5'는 2-플루오로페닐메톡시, 2-브로모페닐메톡시, 2-클로로페닐메톡시, 2-메톡시페닐메톡시, 3-브로모페닐메톡시, 3-클로로페닐메톡시, 3-메톡시페닐메톡시, 4-플루오로페닐메톡시, 4-클로로페닐메톡시, 4-브로모페닐메톡시, 4-메톡시페닐메톡시, 4-트라이플루오로메틸페닐메톡시, 2,6-다이클로로페닐메톡시, 4-클로로-2-메톡시페닐메톡시, 2-메톡시-4-메틸페닐메톡시 또는 2-브로모-4-클로로페닐메톡시인, 화합물.
  93. 제61항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 수소인, 화합물.
  94. 제61항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬( C≤12)인, 화합물.
  95. 제94항에 있어서, R6은 메틸인, 화합물.
  96. 제61항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, R6'는 수소인, 화합물.
  97. 제61항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, R6'은 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬( C≤12)인, 화합물.
  98. 제97항에 있어서, R6'는 메틸인, 화합물.
  99. 제61항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인, 화합물.
  100. 제61항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인, 화합물.
  101. 제61항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기와 같이 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 추가로 정의되는, 화합물:
    Figure pct00106

    Figure pct00107

    Figure pct00108

    Figure pct00109
    .
  102. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00110

    Figure pct00111
    .
  103. 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00112

    식 중,
    원자 1과 원자 2 간의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    X1은 아릴(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 또는 이들 기 중 한쪽의 치환된 버전이며;
    X2는 -CH2- 또는 -O-이고;
    R1은 아실(C≤12) 또는 치환된 아실(C≤12)이며;
    R2는 수소, 알킬(C≤12), 또는 치환된 알킬(C≤12)이고;
    R3, R4, R3', R4'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아릴옥시(C≤12), 아르알콕시(C≤12), 치환된 아릴옥시(C≤12), 또는 치환된 아르알콕시(C≤12)이며;
    각각의 R5 및 R5'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시; 또는 하기 화학식의 기이되:
    Figure pct00113

    식 중,
    R10 및 R11은 아미노, 카복시, 사이아노, 할로, 하이드록시, 하이드록시설폰일 또는 설폰아마이드이거나; 또는
    알킬(C≤8), 아릴(C≤8), 아실(C≤8), 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 아미도(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기의 임의의 치환된 버전이고; 그리고
    x는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    R6 및 R6'는 각각 독립적으로 수소, 알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤12)이고; 그리고
    n은 0, 1 또는 2이되; 단, n이 2이면, 각 메틸렌 상의 상기 R5 및 R5'가 독립적으로 선택된다.
  104. 제103항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (I)로서 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 추가로 정의되는, 화합물:
    Figure pct00114

    식 중,
    원자 1과 원자 2 간의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    X2는 -CH2- 또는 -O-이며;
    R3, R4, R3', R4'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아릴옥시(C≤12), 아르알콕시(C≤12), 치환된 아릴옥시(C≤12), 또는 치환된 아르알콕시(C≤12)이고;
    각각의 R5 및 R5'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시; 또는 하기 화학식의 기이되:
    Figure pct00115

    식 중,
    R10 및 R11은 아미노, 카복시, 사이아노, 할로, 하이드록시, 하이드록시설폰일 또는 설폰아마이드이거나; 또는
    알킬(C≤8), 아릴(C≤8), 아실(C≤8), 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 아미도(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기의 임의의 치환된 버전이고; 그리고
    x는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    R6 및 R6'는 각각 독립적으로 수소, 알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12) 또는 치환된 사이클로알킬(C≤12)이고; 그리고
    n은 0, 1 또는 2이되; 단, n이 2이면, 각 메틸렌 상의 상기 R5 및 R5'가 독립적으로 선택된다.
  105. 제103항 또는 제104항에 있어서, 상기 화합물은 하기와 같이 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 추가로 정의되는, 화합물:
    Figure pct00116

    식 중,
    원자 1과 원자 2 간의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    X2는 -CH2- 또는 -O-이며;
    R3, R4, R3', R4'는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아릴옥시(C≤12), 아르알콕시(C≤12), 치환된 아릴옥시(C≤12), 또는 치환된 아르알콕시(C≤12)이고;
    R6 및 R6'는 각각 독립적으로 수소, 알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤12)이며; 그리고
    R10 및 R11은 아미노, 카복시, 사이아노, 할로, 하이드록시, 하이드록시설폰일 또는 설폰아마이드이거나; 또는
    알킬(C≤8), 아릴(C≤8), 아실(C≤8), 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 아미도(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기의 임의의 치환된 버전이고; 그리고
    x는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  106. 제103항에 있어서, X1은 치환된 아릴(C≤12)인, 화합물.
  107. 제106항에 있어서, X1은 3-플루오로페닐인, 화합물.
  108. 제103항, 제106항 및 제107항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인, 화합물.
  109. 제103항, 제104항 및 제106항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 아실( C≤12)인, 화합물.
  110. 제109항에 있어서, R1은 아세틸인, 화합물.
  111. 제103항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 원자 1과 원자 2 간의 결합은 단일 결합인, 화합물.
  112. 제103항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 원자 1과 원자 2 간의 결합은 이중 결합인, 화합물.
  113. 제103항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 -CH2-인, 화합물.
  114. 제103항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 -O-인, 화합물.
  115. 제103항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소인, 화합물.
  116. 제103항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 하이드록시인, 화합물.
  117. 제103항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, R3'는 수소인, 화합물.
  118. 제103항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, R3'는 하이드록시인, 화합물.
  119. 제103항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소인, 화합물.
  120. 제103항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 하이드록시인, 화합물.
  121. 제103항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 아르알콕시(C≤12) 또는 치환된 아르알콕시(C≤12)인, 화합물.
  122. 제121항에 있어서, R4는 벤질옥시인, 화합물.
  123. 제103항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, R4'는 수소인, 화합물.
  124. 제103항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, R4'는 하이드록시인, 화합물.
  125. 제103항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, R4'는 아르알콕시(C≤12) 또는 치환된 아르알콕시(C≤12)인, 화합물.
  126. 제125항에 있어서, R4'는 벤질옥시인, 화합물.
  127. 제103항, 제104항 및 제106항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소인, 화합물.
  128. 제103항, 제104 및 제106항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 하이드록시인, 화합물.
  129. 제103항, 제104 및 제106항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 하기 식인 화합물:
    Figure pct00117

    식 중,
    R10 및 R11은 아미노, 카복시, 사이아노, 할로, 하이드록시, 하이드록시설폰일 또는 설폰아마이드이거나; 또는
    알킬(C≤8), 아릴(C≤8), 아실(C≤8), 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 아미도(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기의 임의의 치환된 버전이고; 그리고
    x는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  130. 제129항에 있어서, R10은 할로인, 화합물.
  131. 제130항에 있어서, R10은 플루오로, 클로로 또는 브로모인, 화합물.
  132. 제129항에 있어서, R10은 알킬(C≤8) 또는 치환된 알킬(C≤8)인, 화합물.
  133. 제132항에 있어서, R10은 알킬(C≤8)인, 화합물.
  134. 제133항에 있어서, R10은 메틸인, 화합물.
  135. 제132항에 있어서, R10은 치환된 알킬(C≤8)인, 화합물.
  136. 제135항에 있어서, R10은 트라이플루오로메틸인, 화합물.
  137. 제129항에 있어서, R10은 알콕시(C≤8) 또는 치환된 알콕시(C≤8)인, 화합물.
  138. 제132항에 있어서, R10은 알콕시(C≤8)인, 화합물.
  139. 제133항에 있어서, R10은 메톡시인, 화합물.
  140. 제129항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 할로인, 화합물.
  141. 제140항에 있어서, R11은 플루오로, 클로로 또는 브로모인, 화합물.
  142. 제129항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 알킬(C≤8) 또는 치환된 알킬( C≤8)인, 화합물.
  143. 제142항에 있어서, R11은 알킬(C≤8)인, 화합물.
  144. 제143항에 있어서, R11은 메틸인, 화합물.
  145. 제142항에 있어서, R11은 치환된 알킬(C≤8)인, 화합물.
  146. 제145항에 있어서, R11은 트라이플루오로메틸인, 화합물.
  147. 제129항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 알콕시(C≤8) 또는 치환된 알콕시(C≤8)인, 화합물.
  148. 제142항에 있어서, R11은 알콕시(C≤8)인, 화합물.
  149. 제143항에 있어서, R11은 메톡시인, 화합물.
  150. 제129항 내지 제149항 중 어느 한 항에 있어서, x는 0, 1 또는 2인, 화합물.
  151. 제150항에 있어서, x는 0인, 화합물.
  152. 제150항에 있어서, x는 1인, 화합물.
  153. 제103항, 제104항 및 제106항 내지 제152항 중 어느 한 항에 있어서, R5'는 수소인, 화합물.
  154. 제103항, 제104항 및 제106항 내지 제152항 중 어느 한 항에 있어서, R5'는 하이드록시인, 화합물.
  155. 제103항, 제104항 및 제106항 내지 제152항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 하기 식인, 화합물:
    Figure pct00118

    식 중,
    R10 및 R11은 아미노, 카복시, 사이아노, 할로, 하이드록시, 하이드록시설폰일 또는 설폰아마이드이거나; 또는
    알킬(C≤8), 아릴(C≤8), 아실(C≤8), 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 아미도(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 다이알킬아미노(C≤8), 또는 이들 기의 임의의 치환된 버전이고; 그리고
    x는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  156. 제155항에 있어서, R10은 할로인, 화합물.
  157. 제156항에 있어서, R10은 플루오로, 클로로 또는 브로모인, 화합물.
  158. 제155항에 있어서, R10은 알킬(C≤8) 또는 치환된 알킬(C≤8)인, 화합물.
  159. 제158항에 있어서, R10은 알킬(C≤8)인, 화합물.
  160. 제159항에 있어서, R10은 메틸인, 화합물.
  161. 제158항에 있어서, R10은 치환된 알킬(C≤8)인, 화합물.
  162. 제161항에 있어서, R10은 트라이플루오로메틸인, 화합물.
  163. 제155항에 있어서, R10은 알콕시(C≤8) 또는 치환된 알콕시(C≤8)인, 화합물.
  164. 제158항에 있어서, R10은 알콕시(C≤8)인, 화합물.
  165. 제159항에 있어서, R10은 메톡시인, 화합물.
  166. 제155항 내지 제165항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 할로인, 화합물.
  167. 제166항에 있어서, R11은 플루오로, 클로로 또는 브로모인, 화합물.
  168. 제155항 내지 제165항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 알킬(C≤8) 또는 치환된 알킬( C≤8)인, 화합물.
  169. 제168항에 있어서, R11은 알킬(C≤8)인, 화합물.
  170. 제169항에 있어서, R11은 메틸인, 화합물.
  171. 제168항에 있어서, R11은 치환된 알킬(C≤8)인, 화합물.
  172. 제171항에 있어서, R11은 트라이플루오로메틸인, 화합물.
  173. 제155항 내지 제165항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 알콕시(C≤8) 또는 치환된 알콕시(C≤8)인, 화합물.
  174. 제168항에 있어서, R11은 알콕시(C≤8)인, 화합물.
  175. 제169항에 있어서, R11은 메톡시인, 화합물.
  176. 제155항 내지 제175항 중 어느 한 항에 있어서, x는 0, 1 또는 2인, 화합물.
  177. 제176항에 있어서, x는 0인, 화합물.
  178. 제176항에 있어서, x는 1인, 화합물.
  179. 제103항 내지 제178항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 수소인, 화합물.
  180. 제103항 내지 제178항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬( C≤12)인, 화합물.
  181. 제180항에 있어서, R6은 메틸인, 화합물.
  182. 제103항 내지 제181항 중 어느 한 항에 있어서, R6'는 수소인, 화합물.
  183. 제103항 내지 제181항 중 어느 한 항에 있어서, R6'는 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬( C≤12)인, 화합물.
  184. 제183항에 있어서, R6'는 메틸인, 화합물.
  185. 제103항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인, 화합물.
  186. 제103항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인, 화합물.
  187. 제103항 내지 제186항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기와 같이 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 추가로 정의되는, 화합물:
    Figure pct00119

    Figure pct00120

    Figure pct00121

    Figure pct00122
    .
  188. 하기를 포함하는, 약제학적 조성물:
    (A) 제1항 내지 제187항 중 어느 한 항의 화합물; 및
    (B) 약제학적으로 허용 가능한 담체.
  189. 제188항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은, 경구로, 지방질내로, 동맥내로, 관절내로, 두개내로, 피부내로, 병변내로, 근육내로, 비강내로, 안구내로, 심막내로, 복강내로, 흉막내로, 전립선내로, 직장내로, 경막내로, 기관내로, 종양내로, 탯줄내로, 질내로, 정맥내로, 소포내로, 유리체내로, 리포솜으로, 국부로, 점막으로, 비경구로, 직장으로, 결막하로, 피하로, 설하로, 국소로, 볼점막으로, 경피로, 질로, 크림으로, 지질 조성물로, 카테터를 통해서, 세척을 통해서, 계속적 주입을 통해서, 주입을 통해서, 흡입을 통해서, 주사를 통해서, 국소 전달을 통해서, 또는 국재화된 관류를 통해서 투여하기 위하여 제형화된, 약제학적 조성물.
  190. 제189항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구, 동맥내 또는 정맥내 투여를 위하여 제형화된, 약제학적 조성물.
  191. 제188항 내지 제190항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 단위 용량으로서 제형화된, 약제학적 조성물.
  192. 환자의 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제191항 중 어느 한 항의 화합물 또는 조성물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  193. 제192항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 신경 장애인, 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  194. 제192항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 당뇨병 또는 이의 합병증인, 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  195. 제194항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 당뇨병 유래의 합병증인, 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  196. 제195항에 있어서, 상기 당뇨병 유래의 합병증은 신경병증, 신장병증, 망막병증 또는 혈관병증인, 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  197. 제196항에 있어서, 상기 당뇨병 유래의 합병증은 신경병증인, 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  198. 제192항 및 제194항 내지 제197항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 당뇨성 말초 신경병증인, 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  199. 제192항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 암인, 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  200. 제192항 내지 제199항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 Hsp70 단백질의 오조절(misregulation)과 연관된, 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  201. 제192항 내지 제199항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 Hsp90 단백질의 오조절과 연관된, 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  202. 제192항 내지 제200항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 포유동물인, 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  203. 제202항에 있어서, 상기 환자는 인간인, 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  204. 제192항 내지 제203항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 상기 환자에게 1회 투여되는, 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  205. 제192항 내지 제203항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 상기 환자에게 2회 이상으로 투여되는, 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  206. Hsp70 단백질의 발현을 유도하는 방법으로서,
    상기 단백질을, 상기 Hsp70 단백질의 발현을 유도하기에 충분한 유효량의 제1항 내지 제191항 중 어느 한 항의 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, Hsp70 단백질의 발현을 유도하는 방법.
  207. 제206항에 있어서, 상기 단백질은 시험관내에서 접촉하는, Hsp70 단백질의 발현을 유도하는 방법.
  208. 제206항에 있어서, 상기 단백질은 생체내에서 접촉하는, Hsp70 단백질의 발현을 유도하는 방법.
  209. 제206항 내지 제208항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량의 화합물 또는 조성물은 상기 Hsp70 단백질의 발현을 적어도 50%만큼 유도하기에 충분히 유효한, Hsp70 단백질의 발현을 유도하는 방법.
  210. 제209항에 있어서, 상기 Hsp70 단백질 발현은 100% 초과만큼 유도되는, Hsp70 단백질의 발현을 유도하는 방법.
  211. 제206항 내지 제210항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Hsp70 단백질 발현의 유도는 질환 또는 장애를 치료하기에 충분한, Hsp70 단백질의 발현을 유도하는 방법.
  212. 제211항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 신경변성 질환인, Hsp70 단백질의 발현을 유도하는 방법.
  213. 제212항에 있어서, 상기 신경변성 질환은 미스폴딩된 단백질(misfolded protein), 탈수초, 염증 및 신경병증과 연관된, Hsp70 단백질의 발현을 유도하는 방법.
  214. 제213항에 있어서, 상기 신경변성 질환은 당뇨성 말초 신경병증인, Hsp70 단백질의 발현을 유도하는 방법.
  215. 제206항 내지 제213항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Hsp70 단백질 발현의 유도는, 1종 이상의 다운스트림 산물(downstream product)의 발현의 조절을 유발하는, Hsp70 단백질의 발현을 유도하는 방법.
  216. 제206항 내지 제215항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Hsp70 단백질 발현의 유도는 1종 이상의 다운스트림 산물의 활성의 조절을 유발하는 Hsp70 단백질의 발현을 유도하는 방법.
  217. Hsp90 단백질을 저해하는 방법으로서, 상기 단백질을, 상기 Hsp90 단백질의 활성을 저해하기에 충분한 유효량의 제1항 내지 제191항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, Hsp90 단백질을 저해하는 방법.
  218. 제217항에 있어서, 상기 단백질은 시험관내에서 접촉하는, Hsp90 단백질을 저해하는 방법.
  219. 제217항에 있어서, 상기 단백질은 생체내에서 접촉하는, Hsp90 단백질을 저해하는 방법.
  220. 제217항 내지 제219항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량의 화합물 또는 조성물은 상기 Hsp90 단백질의 발현을 적어도 50%만큼 저해하기에 충분히 유효한, Hsp90 단백질을 저해하는 방법.
  221. 제220항에 있어서, 상기 Hsp90 단백질 발현은 75% 초과분만큼 저해되는, Hsp90 단백질을 저해하는 방법.
  222. 제217항 내지 제221항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Hsp90 단백질 발현의 저해는 질환 또는 장애를 치료하기에 충분한, Hsp90 단백질을 저해하는 방법.
  223. 제222항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 암 또는 과증식성 장애인, Hsp90 단백질을 저해하는 방법.
  224. 제222항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 고 증식 세포와 연관된, Hsp90 단백질을 저해하는 방법.
  225. 제217항 내지 제224항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Hsp90 단백질 발현의 저해는 1종 이상의 다운스트림 산물의 발현의 조절을 유발하는, Hsp90 단백질을 저해하는 방법.
  226. 제217항 내지 제225항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Hsp90 단백질 발현의 저해는, 1종 이상의 다운스트림 산물의 활성의 조절을 유발하는, Hsp90 단백질을 저해하는 방법.
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