JP2010522184A - Ｈｓｐ９０インヒビターとしての縮合アミノピリジン - Google Patents

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Abstract

本発明は、縮合アミノピリジンコアを含むHSP90のインヒビターとして有用であるHSP90インヒビター、ならびに癌、自己免疫疾患または神経変性疾患などのHSP90に関連する疾患および障害の治療におけるその使用に関する。

Description

（関連出願）
本出願は、2007年3月20日に出願された米国仮特許出願第60/895,921号および2007年12月20日に出願された米国仮特許出願第61/015,288の恩恵を主張する。上記出願の全教示は、参照により本明細書中に援用される。
（発明の背景）
HSP90は、シグナル伝達、細胞周期制御および転写調節に関連する重要なタンパク質を含む多くのタンパク質の適切なタンパク質折りたたみおよび安定化に関連する偏在的なシャペロンタンパク質である。研究者は、HSP90シャペロンタンパク質がステロイドホルモンレセプターおよびRaf-1、EGFR、v-Srcファミリーキナーゼ、Cdk4およびErbB-2を含むプロテインキナーゼなど、その多くが種々の癌で過剰発現しているかまたは変異している重要なシグナル伝達タンパク質と関連していることを報告している（Buchner J. TIBS, 1999, 24, 136 141；Stepanova, L. et al. Genes Dev. 1996, 10, 1491 502；Dai, K. et al. J. Biol. Chem. 1996, 271, 22030-4）。研究はさらに、特定のコシャペロン、例えばHSP70、p60/Hop/Stil、Hip、Bag1、HSP40/Hdj2/Hsj1、イムノフィリン、p23およびp50がその機能においてHSP90を補助し得ることを示している（Caplan, A. Trends in Cell Biol. 1999, 9, 262 68）。
HSP90は正常な真核生物の生存に必要であることが、変異解析により示されている。しかし、HSP90は多くの腫瘍型で過剰発現されており、HSP90は癌細胞の生存に非常に重要な役割を果たし得ること、および癌細胞は正常細胞よりもHSP90の阻害に感受性であり得ることが示されている。例えば、典型的に癌細胞は、折りたたみについてHSP90に依存した多くの変異過剰発現癌タンパク質を有する。また、低酸素、栄養欠乏、アシドーシスなどのために通常腫瘍の周囲環境が悪くなっているので、腫瘍細胞は生存に関して特にHSP90に依存し得る。さらに、HSP90の阻害により、多くのクライアント癌タンパク質、ならびにホルモンレセプターおよび転写因子の同時阻害が起こり、HSP90を抗癌剤の魅力的な標的にする。実際、HSP90を阻害する天然の産物のファミリーであるベンゾキノンアンサマイシンは、臨床試験において治療活性の証拠を示した。現在、いくつかの有望なアンサマイシン関連HSP90インヒビター、すなわち17-アリルアミノ17-デメトキシゲルダナマイシン（17-AAG）、17-ジメチルアミノエチルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン（17-DMAG）およびIPI-504が臨床試験中である。別の種類のHSP90インヒビターは合成小分子プリン骨格である。現在、多くのプリン骨格HSP90インヒビターが陽性の前臨床結果を示しており、その最も先を行くのが現在フェーズ1臨床試験にあるCNF-2024である。
最近の研究により、熱ショックタンパク質（HSP）は、パーキンソン病（PD）、アルツハイマー病（AD）筋萎縮性側索硬化症（ALS）、ハンチントン病（HD）などの神経変性障害に重要な役割を果たしていることが示唆されている（Luo, G-R. Int. J. Biol. Sci, 2007, 3(1), 20-26；Dickey, C., J. Clin. Invest., 2007, 117(3), p. 648-658）。HSPのダウンレギュレーションまたはHSP70のアップレギュレーションなどのHSPの操作が、タンパク質の凝集を減少することまたはタンパク質の機能を修復するための適切なタンパク質の折りたたみを促進することのいずれかにより、いくつかの神経変性障害に有益な効果をもたらすことが示されている。
タンパク質HSP90を標的とする薬物は、癌および神経変性疾患の治療においては全く新しいものである。HSP90に関連する研究は急速に開発されており、そのため新規の活性化合物についての必要性が存在する。このように、本発明はHSP90インヒビターとして有用な縮合アミノピリジン化合物に関する。
（発明の概要）
本発明は、縮合アミノピリジンコアを含む、HSP90のインヒビターとして有用なHSP90インヒビター、ならびに癌、自己免疫疾患または神経変性疾患などのHSP90に関連する疾患および障害の治療におけるその使用に関する。
したがって、本発明は一般式I：

（式中
UはNまたはCHであり；
Wは水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、チオール、アルキル、置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、CF3、NO2、CN、N3、スルホニル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり；
Xは、非存在、O、S、S(O)、S(O)2、N(R8)、C(O)、CF2、C(R8)またはO、S、SO、SO2、N(R8)、C(O)で1つ以上のメチレンが中断され得るかもしくは終結され得るC2-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルであり、ここでR8は水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族であり；
Yは独立して水素、ハロゲン、NO2、CNまたは低級アルキルであり；
Zはアミノ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルカルボニルアミノであり；
Qはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
Vは水素、O、S、S(O)、SO2、N(R8)、C(O)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環で1つ以上のメチレンが中断され得るかまたは終結され得る直鎖もしくは分岐鎖の置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル；置換もしくは非置換シクロアルキルであり、ここでR8は水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である）
を有する化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、それらの薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物の第一の態様は、上述の式(I)で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、それらの薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
本発明の化合物の第二の態様は、以下の式(II)：

（式中、X2およびX5は独立してCR21またはNであり；R21-R23は独立して水素、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシ、置換ヒドロキシ、チオール、置換チオール、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、CF3、NO2、CN、N3、置換カルボニル、スルホニル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルからなる群より選択され；R22およびR23はそれらが結合する炭素とともに、任意に0〜3個のヘテロ原子で置換された飽和もしくは不飽和の縮合5〜8員環状環を形成し得；M1は非存在、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；M2は非存在、O、S、SO、SO2、N(R8)、またはC=Oであり；M3は非存在、C=O、O、S、SO、SO2またはN(R8)であり；M4は水素、ハロゲン、CN、N3、ヒドロキシ、置換ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；X、YおよびZは先に規定の通りである）で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、それらの薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
一例において、X2およびX5は独立してCHまたはNであり；R21-R23は独立して水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、チオール、アルキル、置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、CF3、NO2、CN、N3、スルホニル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルからなる群より選択され；R22およびR23はそれらが結合する炭素とともに、任意に0〜3個のヘテロ原子で置換された飽和もしくは不飽和の縮合5〜8員環状環を形成し得；M1は非存在、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；M2は非存在、O、S、SO、SO2、N(R8)またはC=Oであり；M3は非存在、C=O、O、S、SO、SO2またはN(R8)であり；M4は水素、ハロゲン、CN、N3、ヒドロキシ、アミノ、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；X、YおよびZは先に規定の通りである。
本発明の化合物の第三の態様は、以下の式(III)：

（式中、X1-X5は独立してNまたはCR21であり、ここでR21は独立して水素、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシ、置換ヒドロキシ、チオール、置換チオール、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、CF3、NO2、CN、N3、置換カルボニル、スルホニル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルからなる群より選択され；M1は非存在、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；M2は非存在、O、S、SO、SO2、N(R8)またはC=Oであり；M3は非存在、C=O、O、S、SO、SO2またはN(R8)であり；M4は水素、ハロゲン、CN、N3、ヒドロキシ、置換ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；X、YおよびZは先に規定されるとおりである）で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、それらの薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。一例において、XはSであり；Yは水素であり；Zはアミノであり；M1-M4およびX1-X5は先に規定の通りであり。
一例において、X1-X5は独立してNまたはCR2Iであり、ここでR21は独立して水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、チオール、アルキル、置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、CF3、NO2、CN、N3、スルホニル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルからなる群より選択され；M1は非存在、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；M2は非存在、O、S、SO、SO2、N(R8)またはC=Oであり；M3は非存在、C=O、O、S、SO、SO2またはN(R8)であり；M4は水素、ハロゲン、CN、N3、ヒドロキシ、アミノ、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；X、YおよびZは先に規定の通りである。一例において、XはSであり；Yは水素であり；Zはアミノであり；M1-M4およびX1-X5は先に規定の通りである。
本発明の化合物の第四の態様は、以下の式(IV)：

（式中、X2およびX5は独立してCHまたはNであり；R21は独立して水素、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシ、置換ヒドロキシ、チオール、置換チオール、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、CF3、NO2、CN、N3、置換カルボニル、スルホニル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルからなる群より選択され；Cyは任意に0〜3個のヘテロ原子で置換された飽和もしくは不飽和の縮合5〜8員環状環であり；M1は非存在、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；M2は非存在、O、S、SO、SO2、N(R8)またはC=Oであり；M3は非存在、C=O、O、S、SO、SO2またはN(R8)であり；M4は水素、ハロゲン、CN、N3、ヒドロキシ、置換ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；X、YおよびZは先に規定の通りである）で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、それらの薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。一例において、XはSであり；Yは水素であり；Zはアミノであり；R21、M1-M4およびX2、X5は先に規定の通りである。
一例において、X2およびX5は独立してCHまたはNであり；R21は独立して水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、チオール、アルキル、置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、CF3、NO2、CN、N3、スルホニル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルからなる群より選択され；Cyは任意に0〜3個のヘテロ原子で置換された飽和もしくは不飽和の縮合5〜8員環状環であり；M1は非存在、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；M2は非存在、O、S、SO、SO2、N(R8)またはC=Oであり；M3は非存在、C=O、O、S、SO、SO2またはN(R8)であり；M4は水素、ハロゲン、CN、N3、ヒドロキシ、アミノ、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；X、YおよびZは先に規定の通りである。一例において、XはSであり；Yは水素であり；Zはアミノであり；R21、M1-M4およびX2、X5は先に規定の通りである。
本発明の化合物の第五の態様は、以下の式(V)：

（式中、X2およびX5は独立してCHまたはNであり；R21は独立して水素、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシ、置換ヒドロキシ、チオール、置換チオール、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、CF3、NO2、CN、N3、置換カルボニル、スルホニル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルからなる群より選択され；Y1およびY3は独立してO、S、N(R8)、CH(R21)であり；nは1、2または3であり；M1は非存在、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；M2は非存在、O、S、SO、SO2、N(R8)またはC=Oであり；M3は非存在、C=O、O、S、SO、SO2またはN(R8)であり；M4は水素、ハロゲン、CN、N3、ヒドロキシ、置換ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；R10およびR20は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；X、YおよびZは先に規定の通りである）で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、それらの薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。一例において、XはSであり；Yは水素であり；Zはアミノであり；n、R21、M1-M4、X2、X5、Y1およびY3は先に規定の通りである。
一例において、X2およびX5は独立してCHまたはNであり；R21は独立して水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、チオール、アルキル、置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、CF3、NO2、CN、N3、スルホニル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルからなる群より選択され；Y1およびY3は独立してO、S、N(R8)、CH(R21)であり；nは1、2または3であり；M1は非存在、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリールまたはヘテロアリール；M2は非存在、O、S、SO、SO2、N(R8)またはC=Oであり；M3は非存在、C=O、O、S、SO、SO2またはN(R8)であり；M4は水素、ハロゲン、CN、N3、ヒドロキシ、アミノ、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；R10およびR20は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；X、YおよびZは先に規定の通りである。一例において、XはSであり；Yは水素であり；Zはアミノであり；n、R21、M1-M4、X2、X5、Y1およびY3は先に規定の通りである。
本発明の代表的な化合物は、以下の表A：














から選択されるもの、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、それらの薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
本発明はさらに、細胞の異常な増殖、分化または生存に関する疾患または状態の予防または治療方法を提供する。一態様において、本発明はさらに細胞の異常な増殖、分化または生存に関連する疾患を停止または減少させるための医薬の製造における、1つ以上の本発明の化合物の使用を提供する。好ましい態様において、疾患は癌または神経変性である。一態様において、本発明は、被験体に治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む、治療を必要とする被験体における癌の治療方法に関する。一態様において、本発明は、被験体に治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む、治療を必要とする被験体における神経変性疾患の治療方法に関する。
用語「癌」は、腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫などの悪性新生物細胞の増殖により生じる任意の癌のことをいう。例えば、癌としては、限定されないが、中皮腫、白血病およびリンパ腫、例えば皮膚T細胞性リンパ腫(CTCL)、非皮膚末梢T細胞性リンパ腫、ヒトT細胞性リンパ栄養ウイルス(HTLV)と関連するリンパ腫、例えば成体T細胞性白血病/リンパ腫(ATLL)、B細胞リンパ腫、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、成体T細胞性白血病リンパ腫、急性骨髄白血病(AML)、慢性骨髄白血病(CML)、または肝細胞癌が挙げられる。さらなる例としては、骨髄異形成症候群、小児期型充実せい腫瘍、例えば脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウイルムス腫瘍、骨腫瘍、および軟組織肉腫、成体の一般的な固体腫瘍、例えば頭部および頚部癌(例えば、口、咽頭、鼻咽頭および食道)、尿生殖器癌(例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣)、肺癌(例えば、小細胞および非小細胞)、乳癌、膵臓癌、メラノーマおよび他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、ゴーリン症候群と関連する腫瘍(例えば、髄芽細胞腫、髄膜腫など)、ならびに肝臓癌が挙げられる。主題の化合物によって治療され得る癌のさらなる例示的形態としては、限定されないが、骨格筋または平滑筋の癌、胃癌、小腸の癌、直腸癌、唾液腺の癌、子宮内膜癌、副腎癌、肛門癌、結腸癌、副甲状腺癌、および下垂体癌が挙げられる。
予防、治療および研究において本明細書中に記載される化合物が有用であり得るさらなる癌は、例えば結腸癌、家族性腺腫性ポリポーシス癌および遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、またはメラノーマである。さらに、癌としては、限定されることはないが、口唇癌、咽頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺癌（髄質および乳頭甲状腺癌）、腎臓癌、腎臓実質癌、頚部癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛膜癌、精巣癌、尿路癌、メラノーマ、脳腫瘍、例えば神経膠芽細胞腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫および末梢神経外胚葉腫、胆嚢癌、気管支癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜メラノーマ、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、ならびに形質細胞腫が挙げられる。本発明の一態様において、本発明は癌の治療のための医薬の製造における、1つ以上の本発明の化合物の使用を提供する。
一態様において、本発明は、さらなる細胞の異常な増殖、分化または生存を予防する医薬の製造における、1つ以上の本発明の化合物の使用を含む。例えば、本発明の化合物は、腫瘍の大きさの増加または転移性状態への到達の予防に有用であり得る。本発明の化合物は、癌の進行または発達を停止するために使用してもよい。また、本発明は癌の再発を予防するための本発明の化合物の使用を含む。
本発明はさらに、細胞増殖性障害、例えば過形成、形成異常および前癌性病変の治療または予防を包含する。形成異常は、病理学者が検体中で認識できる前癌性病変の最も初期の形態である。前記過形成、形成異常または前癌性病変を拡大させ続けないように、または癌性にしないようにするために本発明の化合物を投与してもよい。前癌性病変の例は、皮膚、食道組織、胸および頚部内皮組織で生じ得る。
「併用療法」は、他の生物学的に活性のある成分（例えば、限定されることはないが、第2の異なる抗新生物剤）および非薬物療法（例えば、限定されないが、手術または放射線治療）とさらに組み合わせた本発明の化合物の投与を含む。例えば、本発明の化合物は、他の薬学的に活性な化合物、好ましくは本発明の化合物の効果を強化することができる化合物と併用することができる。本発明の化合物は、他の薬物療法と同時に（単一の調製物または別々の調製物として）または連続して投与することができる。一般的に、併用療法は治療の一回のサイクルまたは経過の間に2種類以上の薬物を投与することを想定する。
本発明の一局面において、本発明の化合物は、種々の疾患状態に関連するプロテインキナーゼを調節する1つ以上の別の薬剤と組み合わせて投与してもよい。かかるキナーゼの例としては、限定されないが、セリン/トレオニン特異的キナーゼ、レセプターチロシン特異的キナーゼおよび非レセプターチロシン特異的キナーゼが挙げられ得る。セリン/トレオニンキナーゼとしては、有糸分裂活性化プロテインキナーゼ（MAPK）、減数分裂特異的キナーゼ（MEK）、RAFおよびオーロラ（aurora）キナーゼが挙げられる。レセプターキナーゼファミリーの例としては、上皮成長因子レセプター（EGFR）（例えば、HER2/neu、HER3、HER4、ErbB、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Xmrk、DER、Let23）；繊維芽細胞成長因子（FGF）レセプター(例えば、FGF-R1、GFF-R2/BEK/CEK3、FGF-R3/CEK2、FGF-R4/TKF、KGF-R)；肝細胞成長/散乱因子レセプター（HGFR）（例えば、MET、RON、SEA、SEX）；インスリンレセプター(例えば、IGFI-R)；Eph（例えば、CEK5、CEK8、EBK、ECK、EEK、EHK-1、EHK-2、ELK、EPH、ERK、HEK、MDK2、MDK5、SEK）；Axl（例えば、Mer/Nyk、Rse）；RET；および血小板由来成長因子レセプター（PDGFR）（例えば、PDGFα-R、PDGβ-R、CSF1-R/FMS、SCF-R/C-KIT、VEGF-R/FLT、NEK/FLK1、FLT3/FLK2/STK-1）が挙げられる。非レセプターチロシンキナーゼファミリーとしては、限定されないが、BCR-ABL（例えば、p43abl、ARG）；BTK（例えば、ITK/EMT、TEC）；CSK、FAK、FPS、JAK、SRC、BMX、FER、CDKおよびSYKが挙げられる。
本発明の別の局面において、本発明の化合物は、非キナーゼ性生物学的標的またはプロセスを調節する1つ以上の別の薬剤と組み合わせて投与してもよい。かかる標的としては、ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）、DNAメチル化転移酵素（DNMT）、熱ショックタンパク質（例えば、HSP90）、およびプロテオソームが挙げられる。
好ましい態様において、本発明の化合物は、1つ以上の生物学的標的を阻害する抗新生物剤（例えば、低分子、モノクローナル抗体、アンチセンスRNA、および融合タンパク質）、例えばゾリンザ、タルセバ、イレッサ、タイカーブ、グリベック、スーテント、スプリセル、ネクサバール、ソラフェニブ（Sorafinib）、CNF2024、RG108、BMS387032、Affinitak、アバスチン、ハーセプチン、アービタックス、AG24322、PD325901、ZD6474、PD184322、Obatodax、ABT737およびAEE788と組み合わせてもよい。かかる組合せはいずれかの薬剤単独で達成される効果以上に治療効果を高め得、耐性変異バリアントの出現を予防または遅延し得る。
特定の好ましい態様において、本発明の化合物は、化学療法剤と組み合わせて投与される。化学療法剤は癌の分野において広範囲の治療薬処理を含む。これらの薬剤は、腫瘍を小さくする、手術後の残存癌細胞を破壊する、寛解を誘導する、寛解を維持するおよび/または癌もしくはその治療に関する症状を改善する目的で、疾患の種々の段階で投与される。かかる薬剤の例としては、限定されないが、アルキル化剤、例えばマスタードガス誘導体（メクロレタミン、シクロホスファミド（cylophosphamide）、クロラムブシル、メルファラン、イホスファミド）、エチレンイミン（チオテパ、ヘキサメチルメラニン）、硫酸アルキル（ブスルファン）、ヒドラジンおよびトリアジン（アルトレタミン、プロカルバジン、ダカルバジンおよびテモゾロマイド）、ニトロソウレア（カルムスチン、ロムスチンおよびストレプトゾシン）、イホスファミドおよび金属塩（カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチン）；植物アルカロイド、例えばポドフィロトキシン（エトポシドおよびテニポシド（Tenisopide））、タキサン（パクリタキセルおよびドセタキセル）、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン）、ならびにカンプトテカンアナログ（イリノテカンおよびトポテカン）；抗腫瘍抗生物質、例えばクロモマイシン（ダクチノマイシンおよびプリカマイシン）、アントラサイクリン（ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、バルルビシンおよびイダルビシン）、および種々の抗生物質、例えばマイトマイシン、アクチノマイシンおよびブレオマイシン；抗代謝産物、例えば葉酸アンタゴニスト（メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、アミノプテリン）、ピリミジンアンタゴニスト（5-フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、カペシタビン、およびゲムシタビン）、プリンアンタゴニスト（6-メルカプトプリンおよび6-チオグアニン）およびアデノシンデアミナーゼインヒビター（クラドリビン、フルダラビン、メルカプトプリン、クロファラビン、チオグアニン、ネララビンおよびペントスタチン）；トポイソメラーゼインヒビター、例えばトポイソメラーゼIインヒビター（イリノテカン（Ironotecan）、トポテカン）およびトポイソメラーゼIIインヒビター（アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド）；モノクローナル抗体（アレツズマブ、ゲムツズマブ オゾガマイシン、リツキシマブ、トラスツズマブ、イブリツモマブ チウキセタン（Tioxetan）、セテュキマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、ベバシズマブ）；ならびに種々の抗新生物剤、例えばリボヌクレオチドレダクターゼインヒビター（ヒドロキシウレア）；副腎皮質ステロイドインヒビター（ミトタン）；酵素（アスパラギナーゼおよびペグアスパルガーゼ）；抗微小管剤（エストラムスチン）；およびレチノイド（ベキサロテン、イソトレチノイン、トレチノイン（ATRA）が挙げられる。
特定の好ましい態様において、本発明の化合物は化学保護剤と組み合わせて投与される。化学保護剤は身体を保護するか、または化学療法の副作用を最小限にするように働く。かかる薬剤の例としては、限定されないが、アミホスチン（amfostine）、メスナおよびデクスラゾキサンが挙げられる。
本発明の一局面において、主題の化合物が放射線療法と組み合わせて投与される。放射線は、一般的に光子（X線もしくはガンマ線）または粒子放射線を使用する装置から内部的(癌部位近くへの放射性物質の移植)または外部的に送達される。併用療法が放射線治療をさらに含む場合、放射線治療は、療法剤と放射線治療の組み合わせの同時作用からの有益効果が達成される限り、任意の適切な時間で行われ得る。例えば、適切な場合で、有益効果は、放射線治療が療法剤の投与からおそらく数日間または数週間一次的に除去される場合に、なお達成される。
本発明の化合物が、限定されないが、以下：抗増殖性障害(例えば、癌); 神経変性疾患、例えば、ハンチントン病、ポリグルタミン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、線条体黒質変性、進行性核上麻痺、ねじれ失調症、痙性斜頚およびジスキネジー、家族性振せん、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、びまん性レヴィー小体病、進行性核上麻痺、ピック病、脳内出血、原発性側索硬化症、脊髄筋肉萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、過形成間質性多発性神経障害、色素性網膜炎、遺伝性眼萎縮症、遺伝性痙性対麻痺、進行性運動失調およびシャイ-ドレーガー症候群; 代謝性疾患、例えば、2型糖尿病; 眼の変性疾患、例えば、緑内障、老化性黄斑変性、ルーベオシス緑内障; 炎症性疾患および／または免疫系障害、例えば、関節リウマチ(RA)、骨関節炎、若年性慢性関節炎、移植片対宿主病、乾癬、喘息、脊椎関節症、乾癬、クローン病、炎症性大腸疾患 潰瘍性大腸炎、アルコール性肝炎、糖尿病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強直性脊椎炎、膜性糸球体症、椎間板起因痛、全身性エリテマトーデス;血管形成を含む疾患、例えば、癌、乾癬、関節リウマチ; 精神障害、例えば、双極性疾患、統合失調症、躁病、鬱および痴呆; 心臓血管疾患、例えば、虚血関連または再灌流関連血管および心筋組織損傷、心不全、再狭窄および動脈性硬化症の予防および治療; 線維性疾患、例えば肝臓線維症、嚢胞性線維症および血管線維腫;感染性疾患、例えば、真菌感染、例えば、カンジダ症またはカンジダアルビカンス、細菌感染、ウイルス感染、例えば単純ヘルペス、ポリオウイルス、ライノウイルスおよびコクサッキーウイルス、原生動物感染、例えば、マラリア、リーシュマニア属感染、ブルーストリパノソーマ感染、トキソプラスマ症およびコクシジウム症(coccidlosis)ならびに造血障害、例えば、サラセミア、貧血および鎌状赤血球貧血などの障害の治療に有用であり得ることは理解されよう。
一態様において、本発明の化合物は、正常な発生およびホメオスタシスに重要な生理学的細胞死プロセスであるアポトーシスを誘導または阻害するために使用され得る。アポトーシス経路の変更は種々のヒト疾患の病因に寄与する。アポトーシスのモジュレーターとしての本発明の化合物は、癌(特に、限定されないが、濾胞性リンパ腫、p53変異を有する癌、乳房、前立腺および卵巣のホルモン依存性腫瘍、ならびに前癌病変、例えば家族性腺腫ポリポーシス)、ウイルス感染(例えば、限定されないが、ヘルペスウイルス、天然痘、エプステイン-バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルス)、自己免疫疾患(例えば、限定されないが、全身性狼瘡、エリテマトーデス、免疫媒介糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性大腸疾患、および自己免疫真性糖尿病)、神経変性障害(例えば、限定されないが、アルツハイマー病、AIDS関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄筋肉萎縮症および脳変性)、AIDS、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞と関連する虚血損傷、卒中および再灌流損傷、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘導性またはアルコール誘導性肝臓疾患、血液学疾患(例えば、限定されないが、慢性貧血および再生不良性貧血)、筋肉骨格系の変性疾患(例えば、限定されないが、骨粗しょう鬆症および関節炎)、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓病、および癌痛などの、アポトーシスにおける異常を有する種々のヒト疾患の治療に有用である。
抗癌活性および抗腫瘍形成活性に加え、HSP90インヒビターはまた、抗炎症剤、抗感染性疾患剤、自己免疫を治療するための薬剤、脳卒中、虚血、多発性硬化症、心臓障害、中枢神経系関連障害を治療するための薬剤、および神経再生を促進するのに有用な薬剤としての使用を含む種々の他の有用性に関与している(例えば、Rosenら WO02/09696(PCT/US01/23640); Degrancoら WO99/51223(PCT/US99/07242); Gold、米国特許第6,210,974 B1号; DeFrancoら、米国特許第6,174,875号参照)。限定されないが、強皮症、多発性筋炎、全身性狼瘡、慢性関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎、および肺線維症を含む線維形成性障害もまたHSP90インヒビターで治療可能であり得るという報告が文献にある。
一局面において、本発明は、例えば、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、血管、肺、膵臓、精巣、足、筋肉、神経組織、十二指腸、小腸、膵臓-島-細胞、異種移植物等の組織の機能の全てまたは一部を置換するための合成または有機移植物質、細胞、器官または組織の移植後の拒絶の予防または治療; 移植片対宿主病、自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、甲状腺炎、ハシモト甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、I型糖尿病ブドウ膜炎、若年発症または最近発症真性糖尿病、ブドウ膜炎、グレーブス病、乾癬、アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、脈絡炎、自己抗体媒介疾患、再生不良性貧血、エヴァンズ症候群、自己免疫溶血性貧血などの治療または予防; および外傷または病原誘導性免疫機能不全のような異常な免疫応答および／または活性化を生じる感染性疾患、例えば、B型肝炎およびC型肝炎感染、HIV、スタフィロコッカスオレウス感染、ウイルス脳炎、敗血症、寄生性疾患によって生じ、損傷が炎症性応答（例えば、らい病）によって誘導される疾患のさらなる治療; ならびに循環性疾患、例えば、動脈性硬化症、アテローム性動脈硬化症、脈絡炎、結節性多発性動脈炎および心筋炎の予防または治療のような、免疫応答または免疫媒介応答および疾患の治療および／または予防のための本発明の化合物の使用を提供する。また、本発明は、外来遺伝子の自己細胞への導入およびコード産物の発現のような、遺伝子療法治療と関連する免疫応答を予防／抑制するために使用され得る。従って、一態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を被験体に投与する工程を含む、治療の必要がある被験体における免疫応答疾患もしくは障害または免疫媒介応答もしくは障害の治療方法に関する。
一局面において、本発明は、種々の神経変性疾患の治療における本発明の化合物の使用を提供し、その非完全なリストとしては：I. 他の顕著な神経学的兆候がない進行性痴呆を特徴とする障害、例えば、アルツハイマー病; アルツハイマー型の老化性痴呆; およびピック病(葉萎縮症); II. 進行性痴呆と他の顕著な神経学的異常との混合型症候群、例えばA)主に成体で現れる症候群(例えば、ハンチントン病、痴呆と運動失調および／またはパーキンソン病の発症との混合型多発性全身萎縮症、進行性核上麻痺(スティール-リチャードソン-オルゼウスキー)、びまん性レヴィー小体病、および皮質歯状核黒質(corticodentatonigral)変性症); ならびにB)主に子供または若年性成体で現れる症候群(例えば、ハレルフォルデン-シュパッツ病および進行性家族性ミオクローヌス癲癇); III. 姿勢および運動の異常を徐々に発現する症候群、例えば、振せん麻痺(パーキンソン病)、線状体黒質変性、進行性核上麻痺、ねじれ失調症(ねじれ痙攣; 変形性筋失調症)、痙性斜頚および他のジスキネジー、家族性振せん、およびジル・ド・ラ・トゥーレット症候群; IV. 進行性運動失調の症候群、例えば、小脳変性(例えば、小脳皮質変性およびオリーブ橋小脳萎縮症(OPCA)); および脊髄小脳変性(フリードライヒ失調症および関連障害); V. 中枢自律神経系機能不全の症候群(シャイ-ドレーガー症候群); VI. 感覚変化のない筋肉弱体および低下の症候群(運動ニューロン疾患、例えば筋萎縮性側索硬化症、脊髄筋肉萎縮症(例えば、幼児脊髄筋肉萎縮症(ヴェルドニッヒ-ホフマン)、若年性脊髄筋肉萎縮症(ヴォールファルト-クーゲルベルク-ヴェランデル)および他の形態の家族性脊髄筋肉萎縮症)、原発性側索硬化症、および遺伝性痙性対麻痺; VII.筋肉弱体および低下と感覚変化との混合型症候群(進行性神経筋肉萎縮症; 慢性家族性多発性神経障害)、例えば、腓骨筋肉萎縮症(シャルコー-マリー-ツース)、過形成間質性多発性神経障害(ドゥジュリーヌ-ソッタ)、および種々雑多な形態の慢性進行性神経障害; VIII 進行性視力低下の症候群、例えば網膜色素変性(色素性網膜炎)、および遺伝性眼萎縮症(レーバー病)が挙げられる。さらに、本発明の化合物は、クロマチンリモデリングに関与し得る。
本発明には、上記の本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物が包含される。また、本発明には、本発明の化合物の水和物を含む医薬組成物が包含される。用語「水和物」は、限定されないが、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物などを含む。本発明には、任意の固体または液体物理形態の本発明の化合物を含む医薬組成物がさらに包含される。例えば、化合物は結晶形態、非晶質形態で存在し得、任意の粒子径を有する。粒子は微細化され得または凝集化され得、粒子顆粒、粉末、オイル、油状懸濁液または任意の他の形態の固体または液体物理形態である。
本発明の化合物、およびその誘導体、断片、アナログ、ホモログ、薬学的に許容され得る塩または水和物は、薬学的に許容され得る担体または賦形剤と共に投与に適切な医薬組成物に含まれ得る。かかる組成物は典型的に、治療有効量の上記の任意の化合物、および薬学的に許容され得る担体を含む。好ましくは、癌治療の場合の有効量は、適切な新生物細胞の最終分化を選択的に誘導するのに有効な量であり、患者で毒性を生じる量未満である。
本発明の化合物が免疫療法剤と組み合わせて使用され得ることが理解される。免疫療法の一形態は、腫瘍から離れた部位でのワクチン組成物の投与による宿主起源の能動的で全身性の腫瘍に特異的な免疫応答の発生である。単離された腫瘍抗原ワクチンおよび抗イディオタイプワクチンなどの、様々な種類のワクチンが提案されている。別のアプローチは、治療される被験体由来の腫瘍細胞またはかかる細胞の派生物の使用である(Schirrmacherら(1995)J. Cancer Res. Clin. Oncol. 121:487に概説される)。米国特許第5,484,596号において、Hanna Jr.らは、腫瘍を外科的に除去する工程、コラゲナーゼで細胞を分散させる工程、細胞に放射線を当てる工程、ならびに患者に少なくとも3回連続で約107細胞の投与量を注射する工程を含む、再発または転移を防ぐための切除可能な癌の治療方法を特許請求している。
本発明の化合物が1つ以上の他の治療剤と共に有利に使用され得ることが理解される。補助療法に適切な薬剤の例としては、5HT1 アゴニスト、例えば、トリプタン(例えば、スマトリプタンまたはナラトリプタン); アデノシンA1アゴニスト; EPリガンド; NMDAモジュレーター、例えば、グリシンアンタゴニスト; ナトリウムチャンネル阻害剤(例えば、ラモトリジン); サブスタンスPアンタゴニスト(例えば、NK1 アンタゴニスト); カンナビノイド; アセトアミノフェンまたはフェナセチン; 5-リポキシゲナーゼインヒビター; ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト; DMARD(例えば、メトトレキサート); ガバペンチンおよび関連化合物; 三環状抗鬱剤(例えば、アミトリプチリン); 神経安定化抗痙攣薬 ; モノアミン作動性取り込みインヒビター(例えば、ベンラファキシン); マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター; 一酸化窒素シンターゼ(NOS)インヒビター、例えば、iNOSまたはnNOSインヒビター; 腫瘍壊死因子αの放出または作用のインヒビター; 抗体療法、例えばモノクローナル抗体療法; 抗ウイルス薬、例えば、ヌクレオシドインヒビター(例えば、ラミブジン)または免疫系モジュレーター(例えば、インターフェロン); オピオイド鎮痛薬; 局所麻酔薬; 興奮剤、例えば、カフェイン; H2-アンタゴニスト(例えば、ラニチジン); プロトンポンプインヒビター(例えば、オメプラゾール); 制酸薬(例えば、水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウム; 抗膨満薬(例えば、シメチコン); うっ血除去薬(例えば、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボ-デスオキシエフェドリン); 鎮咳薬(例えば、コデイン、ヒドロコドン、カルミフェン、カルベタペンタン、またはデキストラメトルファン); 利尿薬; または鎮静性もしくは非鎮静性抗ヒスタミンが挙げられる。
本発明の化合物は、任意の適切な手段、例えば、限定されないが、非経口、静脈内、筋肉内、皮下、移植、経口、舌下、口腔、鼻腔、肺、経皮、局所、膣、結腸、および粘膜通過投与などによって投与され得る。局所投与は、経皮パッチまたはイオン導入デバイスのような経皮投与の使用も含み得る。医薬調製物としては、活性成分として本発明の化合物を含む、固体、半固体または液体調製物(錠剤、ペレット、トローチ、カプセル、坐薬、クリーム、軟膏、エアゾール、粉末、液体、エマルション、懸濁液、シロップ、注射など)が挙げられ、選択された様式の投与に適切である。一態様において、医薬組成物は、経口投与され、従って経口投与に適切な形態、即ち固体または液体調製物として製剤化される。適切な固体経口製剤としては、錠剤、カプセル、丸薬、顆粒、ペレット、サシェおよび発泡剤、粉末等が挙げられる。適切な液体経口製剤としては、溶液、懸濁液、分散液、エマルション、オイル等が挙げられる。本発明の一態様において、組成物はカプセルに製剤化される。本態様によれば、本発明の組成物は、活性化合物の他に、不活性担体または希釈剤、硬質ゼラチンカプセルを含む。
例えば、ガム、デンプン、糖、セルロース物質、アクリレート、またはその混合物のような、担体または希釈剤として一般的に使用される任意の不活性賦形剤が、本発明の製剤に使用され得る。好ましい希釈剤は、微結晶セルロースである。組成物は崩壊剤(例えば、ナトリウムクロスカルメロース)および潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)をさらに含み得、結合剤、バッファ、プロテアーゼインヒビター、表面活性剤、可溶化剤、可塑剤、乳化剤、安定化剤、粘度向上剤、甘味剤、フィルム形成剤、または任意のその組み合わせから選択される1つ以上の添加剤をさらに含み得る。さらに、本発明の組成物は、調節放出または直接放出製剤の形態であり得る。
液体製剤について、薬学的に許容され得る担体は、水性または非水性溶液、懸濁液、エマルションまたはオイルであり得る。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、および注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルである。水性担体としては、水、アルコール/水溶液、エマルションまたは懸濁液、例えば生理食塩水および緩衝化媒体が挙げられる。オイルの例は石油、動物、植物、または合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、オリーブ油、ヒマワリ油、および魚肝油である。また、溶液または懸濁液は、以下の成分：滅菌希釈剤、例えば、注射用水、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒; 抗細菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン; 抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム; キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸(EDTA); バッファ、例えば、酢酸、クエン酸、またはリン酸、および浸透圧調整用薬剤、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロースを含み得る。pHは酸または塩基、例えば塩酸または水酸化ナトリウムで調節され得る。
また、組成物は、結合剤(例えば、アラビアゴム、コーンスターチ、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアールガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン)、崩壊剤(例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、二酸化ケイ素、ナトリウムクロスカルメロース、クロスポビドン、グアールガム、デンプングリコール酸ナトリウム、プリモゲル)、種々のpHおよびイオン強度のバッファ(例えば、tris-HCI、酢酸、リン酸)、添加剤、例えば、表面への吸着を妨げるアルブミンまたはゼラチン、界面活性剤(例えば、Tween 20、Tween 80、プルロニックF68、胆汁酸塩)、プロテアーゼインヒビター、表面活性剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)、透過促進剤、可溶化剤(例えば、グリセロール、ポリエチレングリセロール)、流動促進剤(例えば、コロイド状二酸化ケイ素)、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール)、安定化剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、粘度向上剤(例えば、カルボマー、コロイド状二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアールガム)、甘味剤(例えば、スクロース、アスパルテーム、クエン酸)、風味剤(例えば、ペパーミント、メチルサリチル酸、またはオレンジフレーバー)、保存剤(例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン)、潤滑剤(例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム)、流動補助剤(例えば、コロイド状二酸化ケイ素)、可塑剤(例えば、ジエチルフタレート、トリエチルクエン酸)、乳化剤(例えば、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム)、ポリマーコーティング剤(例えば、ポロキサマーまたはポロキサミン)、コーティングおよびフィルム形成剤(例えば、エチルセルロース、アクリレート、ポリメタクリレート)および／または補助剤をさらに含み得る。
一態様において、活性化合物は、埋没物(implant)およびマイクロカプセル化送達系などの徐放製剤のような、体からの迅速な排除に対して化合物を保護する担体を用いて調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸のような生体分解性、生体適合性ポリマーが使用され得る。かかる製剤の調製方法は、当業者に明白である。また、物質はAlza CorporationおよびNova Pharmaceuticals, Inc.から商業的に得られ得る。リポソーム懸濁液(例えば、ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて感染細胞を標的としたリポソーム)はまた、薬学的に許容され得る担体として使用され得る。これらは、例えば、米国特許第4,522,811号に記載されるように、当業者に公知な方法に従って調製され得る。
投与の容易性および投薬量の均一性のために、単位投薬形態での経口組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される単位投薬形態は、治療される被験体のための単位投薬量として適切な物理的に別々の単位のことをいう; 各単位は必要な医薬担体と共に所望の療法効果を生み出すように計算された所定量の活性化合物を含む。本発明の単位投薬形態の特定は、活性化合物の独自の特性および達成される特定の療法効果ならびに個体の治療のためのかかる活性化合物を配合する当該技術分野で特有の制限によって必然的に決められ、かつ直接これらに依存する。
医薬組成物は、投与のための説明書と共に、容器、パック、またはディスペンサーに含まれ得る。
毎日の投与が数日〜数年の期間で連続して繰り返され得る。経口治療は、1週〜患者の生命までの間継続し得る。好ましくは投与は連続して5日間行い得、その後さらなる投与が必要とされるかどうかを決定するために患者を評価し得る。投与は、連続的または断続的で、例えば、連続して数日の治療後の休止時間であり得る。本発明の化合物は治療の第一日に静脈投与され得、経口投与が第二日目およびその後の連続した全ての日数に投与される。
例えば、混合、粒状化、または錠剤形成プロセスによる活性成分を含む医薬組成物の調製は当該技術分野で十分理解されている。活性療法成分は、活性成分と薬学的に許容され得るおよび適合する賦形剤とよく混合される。経口投与について、活性剤は、ビヒクル、安定化剤、または不活性希釈剤のような本目的で通例の添加剤と混合され、通例の方法によって上記の錠剤、被覆錠剤、硬質または軟質ゼラチンカプセル、水性溶液、アルコール性溶液または油状溶液などのような投与に適切な形態に変換される。
患者に投与される化合物の量は、患者で毒性を生じる量未満である。特定の態様において、患者に投与される化合物の量は、化合物の毒性レベルと等しいまたはこれを超える患者血漿中の化合物の濃度を生じる量未満である。好ましくは、患者血漿中の化合物の濃度は約10nMに維持される。一態様において、患者血漿中の化合物の濃度は約25nMに維持される。一態様において、患者血漿中の化合物の濃度は約50nMに維持される。一態様において、患者血漿中の化合物の濃度は約100nMに維持される。一態様において、患者血漿中の化合物の濃度は約500nMに維持される。一態様において、患者血漿中の化合物の濃度は約1000nMに維持される。一態様において、患者血漿中の化合物の濃度は約2500nMに維持される。一態様において、患者血漿中の化合物の濃度は約5000nMに維持される。本発明の実施で患者に投与される化合物の最適量は使用される特定の化合物および治療される癌の種類に依存する。
定義
以下に、本発明を説明するために使用される種々の用語の定義を列挙する。これらの定義は、特定の場合に限定されていない限り、用語が本明細書および特許請求の範囲全体を通して個々に、またはより大きな群の一部のいずれかで使用される際に適用される。
「脂肪族基」または「脂肪族」は、飽和(例えば、単結合)であり得るか、または１つ以上の不飽和単位、例えば、二重および／または三重結合を含み得る非芳香族部分である。脂肪族基は直鎖、分枝または環状であり得、炭素、水素または任意に１つ以上のヘテロ原子を含有し、置換または非置換であり得る。脂肪族基は、リンカーとして使用される場合、好ましくは、約1〜約24個の原子、より好ましくは約4〜約24個の原子、より好ましくは約4〜12個の原子、より典型的に約4〜約8個の原子を含有する。脂肪族基は、置換基として使用される場合、好ましくは、約1〜約24個の原子、より好ましくは約1〜約10個の原子、より好ましくは約1〜8個の原子、より典型的に約1〜約6個の原子を含有する。脂肪族炭化水素基に加え、脂肪族基としては、例えば、ポリアルコキシアルキル、例えば、ポリアルキレングリコール、ポリアミンおよびポリイミンなどが挙げられる。かかる脂肪族基はさらに置換され得る。脂肪族基は、本明細書に記載のアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル基を含むことは理解されよう。
用語「置換カルボニル」は、二重結合によって酸素原子に連結された炭素を含有する化合物および部分、ならびにその互変異性形態を含む。置換カルボニルを含有する部分の例としては、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などが挙げられる。用語「カルボニル部分」は、アルキル基がカルボニル基に共有結合された「アルキルカルボニル」基、アルケニル基がカルボニル基に共有結合された「アルケニルカルボニル」基、アルキニル基がカルボニル基に共有結合された「アルキニルカルボニル」基、アリール基がカルボニル基に共有結合された「アリールカルボニル」基などの基をいう。さらに、該用語はまた、1つ以上のヘテロ原子がカルボニル部分に共有結合された基をいう。例えば、該用語は、例えば、アミノカルボニル部分(ここで、窒素原子は、カルボニル基の炭素に結合されている、例えばアミド)などの部分を含む。
用語「アシル」は、水素、アルキル、部分飽和または完全飽和シクロアルキル、部分飽和または完全飽和複素環、アリール、およびヘテロアリール置換カルボニル基をいう。例えば、アシルとしては、(C1〜C6)アルカノイル(例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、カプロイル、t-ブチルアセチルなど)、(C3〜C6)シクロアルキルカルボニル(例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなど)、複素環式カルボニル(例えば、ピロリジニルカルボニル、ピロリド-2-オン-5-カルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニルなど)、アロイル(例えば、ベンゾイル)およびヘテロアロイル(例えば、チオフェニル-2-カルボニル、チオフェニル-3-カルボニル、フラニル-2-カルボニル、フラニル-3-カルボニル、1H-ピロイル-2-カルボニル、1H-ピロイル-3-カルボニル、ベンゾ[b]チオフェニル-2-カルボニルなど)などの基が挙げられる。また、アシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール部分は、それぞれの定義に記載される基のいずれかであり得る。「任意に置換された」と示されている場合、アシル基は、非置換または独立して「置換された」の定義で以下に列挙される置換基の群から選択される任意に１つ以上の置換基(典型的に、1〜3個の置換基)で置換され得るか、またはアシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール部分は、置換基のそれぞれ好ましいリストおよびより好ましいリストで上記のようにして置換され得る。
用語「アルキル」は、1〜約12個の炭素原子または、好ましくは1〜約12個の炭素原子を有する直鎖または分岐した基を包含する。より好ましいアルキル基は、1〜約10個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。1〜約8個の炭素原子を有する低級アルキル基が最も好ましい。かかる基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソ-アミル、ヘキシルなどが挙げられる。
用語「アルケニル」は、2〜約20個の炭素原子または、好ましくは2〜約12個の炭素原子の、少なくとも１つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分岐した基を包含する。より好ましいアルケニル基は、2〜約10個の炭素原子、より好ましくは約2〜8個の炭素原子を有する「低級アルケニル」基である。アルケニル基の例としては、エテニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび4-メチルブテニルが挙げられる。用語「アルケニル」、および「低級アルケニル」は、「シス」および「トランス」配置あるいは、[E」および「Z」配置を有する基を包含する。
用語「アルキニル」は、2〜約20個の炭素原子または、好ましくは2〜約12個の炭素原子の、少なくとも１つの炭素-炭素三重結合を有する直鎖または分岐した基を包含する。より好ましいアルキニル基は、2〜約10個の炭素原子、より好ましくは約2〜約8個の炭素原子を有する「低級アルキニル」基である。アルキニル基の例としては、プロパルギル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチン、2-ブチニルおよび1-ペンチニルが挙げられる。
用語「シクロアルキル」は、3〜約12個の炭素原子を有する飽和炭素環式基を包含する。用語「シクロアルキル」は、3〜約12個の炭素原子を有する飽和炭素環式基を包含する。より好ましいシクロアルキル基は、3〜約8個の炭素原子を有する「低級シクロアルキル」基である。かかる基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
用語「シクロアルケニル」は、3〜12個の炭素原子を有する部分不飽和炭素環式基を包含する。2つの二重結合(共役していてもしていなくてもよい)を含有する部分不飽和炭素環式基であるシクロアルケニル基は、「シクロアルキルジエニル」と呼ばれ得る。より好ましいシクロアルケニル基は、4〜約8個の炭素原子を有する「低級シクロアルケニル」基である。かかる基の例としては、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
用語「アルコキシ」は、各々が1〜約12個の炭素原子または、好ましくは1〜約12個の炭素原子のアルキル部分を有する直鎖または分岐したオキシ含有基を包含する。より好ましいアルコキシ基は、1〜約10個の炭素原子を有する、より好ましくは1〜約8個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。かかる基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびtert-ブトキシが挙げられる。
用語「アルコキシアルキル」は、アルキル基に結合された１つ以上のアルコキシ基を有する、すなわち、モノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキル基を形成するアルキル基を包含する。
用語「アリール」は、単独または組合せで、1、2または3個の環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、ここで、かかる環は、垂れ下がる様式で一緒に結合され得るか、または縮合され得る。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルなどの芳香族基を包含する。
用語「ヘテロシクリル」、「複素環」、「複素環式」または「ヘテロシクロ」は、飽和、部分不飽和および不飽和ヘテロ原子含有環形状の基を包含し、これらは、相応じて「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルケニル」および「ヘテロアリール」と呼ばれることもあり得、ヘテロ原子は、窒素、硫黄および酸素から選択され得る。飽和ヘテロシクリル基の例としては、1〜4個の窒素原子を含有する飽和3〜6員ヘテロ単環式基(例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど)；1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含有する飽和3〜6員ヘテロ単環式基(例えば、モルホリニルなど)；1〜2個の硫黄原子および1〜3個の窒素原子を含有する飽和3〜6員ヘテロ単環式基(例えば、チアゾリジニルなど)が挙げられる。部分不飽和ヘテロシクリル基の例としては、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールが挙げられる。ヘテロシクリル基としては、テトラゾリウムおよびピリジニウム基などの5価窒素が挙げられ得る。用語「複素環」はまた、ヘテロシクリル基がアリールまたはシクロアルキル基と縮合された基を包含する。かかる縮合二環式基の例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンなどが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、不飽和ヘテロシクリル基を包含する。ヘテロアリール基の例としては、1〜4個の窒素原子を含有する不飽和3〜6員ヘテロ単環式基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(例えば、4H-1,2,4-トリアゾリル、1H-1,2,3-トリアゾリル、2H-1,2,3-トリアゾリルなど)テトラゾリル(例えば、1H-テトラゾリル、2H-テトラゾリルなど)など；1〜5個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクリル基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル(例えば、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジニルなど)など；酸素原子を含有する不飽和3〜6員ヘテロ単環式基、例えば、ピラニル、フリルなど；硫黄原子を含有する不飽和3〜6員ヘテロ単環式基、例えば、チエニルなど；1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含有する不飽和3〜6員ヘテロ単環式基、例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル(例えば、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリルなど)など；1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクリル基(例えば、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリルなど)；1〜2個の硫黄原子および1〜3個の窒素原子を含有する不飽和3〜6員ヘテロ単環式基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル(例えば、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリルなど)など；1〜2個の硫黄原子および1〜3個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクリル基(例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど)などが挙げられる。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロ置換アルキル基を包含する。より好ましいヘテロシクロアルキル基は、ヘテロシクロアルキル基内に1〜6個の炭素原子を有する「低級ヘテロシクロアルキル」基である。
用語「アルキルチオ」は、2価の硫黄原子に結合された1〜約10個の炭素原子の、直鎖または分岐したアルキル基を含有する基を包含する。好ましいアルキルチオ基は、1〜約20個の炭素原子または、好ましくは1〜約12個の炭素原子のアルキル基を有する。より好ましいアルキルチオ基は、1〜約10個の炭素原子を有する「低級アルキルチオ」基であるアルキル基を有する。1〜約8個の炭素原子の低級アルキル基を有するアルキルチオ基が最も好ましい。かかる低級アルキルチオ基の例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオである。
用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、およびジフェニルエチルなどのアリール置換アルキル基を包含する。
用語「アリールオキシ」は、酸素原子を介して他の基に結合されたアリール基を包含する。
用語「アラルコキシ」または「アリールアルコキシ」は、酸素原子を介して他の基に結合されたアラルキル基を包含する。
用語「アミノアルキル」は、アミノ基で置換されたアルキル基を包含する。好ましいアミノアルキル基は、約1〜約20個の炭素原子または、好ましくは1〜約12個の炭素原子を有するアルキル基を有する。より好ましいアミノアルキル基は、1〜約10個の炭素原子を有するアルキル基を有する「低級アミノアルキル」である。1〜8個の炭素原子を有する低級アルキル基を有するアミノアルキル基で最も好ましい。かかる基の例としては、アミノメチル、アミノエチルなどが挙げられる。
用語「アルキルアミノ」は、1つまたは2つのアルキル基で置換されたアミノ基を表す。好ましいアルキルアミノ基は、約1〜約20個の炭素原子または、好ましくは1〜約12個の炭素原子を有するアルキル基を有する。より好ましいアルキルアミノ基は、1〜約10個の炭素原子を有するアルキル基を有する「低級アルキルアミノ」である。1〜約8個の炭素原子を有する低級アルキル基を有するアルキルアミノ基が最も好ましい。適当な低級アルキルアミノは、例えば、N-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノなどの一置換N-アルキルアミノまたは二置換N,N-アルキルアミノであり得る。
用語「置換された」は、与えられた構造内の１つ以上の水素基の、特定の置換基の基、例えば、限定されないが、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、チオール、アルキルチオ、オキソ、チオキシ、アリールチオ、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキル、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アシル、アラルコキシカルボニル、カルボン酸、スルホン酸、スルホニル、ホスホン酸、アリール、ヘテロアリール、複素環式、および脂肪族による置き換えをいう。置換基は、さらに置換され得ることが理解される。
簡単にするため、全体を通して定義され言及される化学的部分は、当業者に明白な適切な構造状況下において、一価化学的部分(例えば、アルキル、アリールなど)または多価部分であり得る。例えば、「アルキル」部分は、一価の基(例えば、CH3-CH2-)を示し得、または他の場合では、二価の連結部分が「アルキル」であり得、この場合、当業者は、アルキルが、用語「アルキレン」に等価である二価基(例えば、-CH2-CH2-)と理解する。同様に、2価の部分が必要とされ、「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アリールオキシ」、「アルキルチオ」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「複素環式」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「脂肪族」、または「シクロアルキル」と記載されている状況において、当業者は、用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アリールオキシ」、「アルキルチオ」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「複素環式」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「脂肪族」、または「シクロアルキル」が、対応する2価の部分をいうと理解する。
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書で使用されるように、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子をいう。
本明細書で使用されるように、用語「異常型増殖」は、異常な細胞増殖をいう。
語句「補助療法」は、本発明の併用療法に関連する副作用を低減または回避する薬剤、例えば限定されないが、例えば、抗癌薬の毒性効果を低減する薬剤、例えば、骨吸収インヒビター、心臓保護剤；化学療法、放射線療法もしくは手術に関連する吐気および嘔吐の発生を予防もしくは低減する薬剤；または骨髄抑制性抗癌薬投与に関連する感染の発生を低減する薬剤での被験体の治療を包含する。
用語「脈管形成」は、本明細書で使用されるように、血管の形成をいう。具体的には、脈管形成は、内皮細胞が病巣に集まって崩壊し、それ自体の基底膜内に浸潤し、間隙の間質を介して脈管形成刺激に向かって移動し、移動先端の近位で増殖し、血管に組織化され、新たに合成された基底膜に再付着する多段階プロセスである(Folkmanら, Adv. Cancer Res., Vol. 43，pp. 175-203(1985)参照)。抗脈管形成剤は、このプロセスを妨げる。これらの工程のいくつかを妨げる薬剤の例としては、トロンボスポンジン-1、アンギオスタチン、エンドスタチン、インターフェロンαならびにマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)インヒビターなどの新たに形成されている血管が従う経路を切り開いて作り出す酵素の作用をブロックする化合物；.アルファ.v.ベータ.3 インヒビターなどの血管細胞が親血管と腫瘍を橋かけするのに使用する分子を妨げる化合物；特異的COX-2インヒビターなどの新しい血管を形成する細胞の増殖を妨げる薬剤；ならびにこれらの標的のいくつかを同時に妨げるタンパク質系化合物が挙げられる。
用語「アポトーシス」は、本明細書で使用されるように、年齢または細胞の健康状態および条件が規定する場合の、正常に機能しているヒトおよび動物細胞の核によってシグナル伝達されるプログラムされた細胞死をいう。「アポトーシス誘導剤」は、プログラムされた細胞死のプロセスを誘発する。
用語「癌」は、本明細書で使用される場合、制御されない細胞分裂、および浸潤による隣接組織内への直接増殖または転移による遠位部位への移植のいずれかによって他の組織に浸潤するこれらの細胞の能力を特徴とする疾患または障害の種類を表す。
用語「化合物」は、本明細書において、本明細書に示す式を有する化合物の薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、多型、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物などを含むと定義される。
用語「デバイス」は、特定の機能を果たすように設計され、通常は機械的または電気的である任意の器具をいう。
本明細書で使用されるように、用語「形成異常」は、異常な細胞増殖をいう。
用語「過形成」は、本明細書で使用されるように、過剰な細胞分裂または増殖をいう。
語句「免疫療法剤」は、接種によって、免疫ドナー、例えば、別の人または動物の免疫性を宿主に移すために使用される薬剤をいう。該用語は、別の個体または動物によって産生された機能(performed)抗体を含有する血清またはγグロブリン；非特異的全身刺激；アジュバント；能動特異的免疫療法；および養子免疫療法の使用を包含する。養子免疫療法は、感作リンパ球、転移因子、免疫RNA、または血清中抗体もしくはγグロブリンの宿主接種を含む治療または薬剤による疾患の治療をいう。
新形成、腫瘍増殖または腫瘍細胞増殖の状況において、用語「阻害」は、とりわけ、原発性または続発性腫瘍出現の遅延、原発性または続発性腫瘍の発達の遅延、原発性または続発性腫瘍の発生の減少、疾患の副次効果の重症度の遅延または減少、腫瘍増殖の停止および腫瘍の後退によって評価され得る。極端には、本明細書において、完全な阻害は、予防または化学的予防をいう。
用語「転移」は、本明細書で使用されるように、元の腫瘍部位から血管およびリンパ管を介して癌細胞が移動し、他の組織において癌が発生することをいう。また、転移は、遠位部位で増殖する続発性癌に対して使用される用語である。
用語「新生物」は、本明細書で使用されるように、過剰な細胞分裂から生じる異常な組織塊をいう。新生物は、良性(癌性でない)、または悪性(癌性)であり得、腫瘍とも呼ばれ得る。用語「新形成」は、腫瘍形成をもたらす病理学的過程である。
本明細書で使用されるように、用語「前癌性」は、悪性ではないが、治療しないままだと悪性となる可能性がある状態をいう。
用語「増殖」は、有糸分裂している細胞をいう。
語句「HSP90関連疾患または障害」は、HSP90の不適切なHSP90活性または過剰活性を特徴とする疾患または障害をいう。不適切な活性は、(i)通常HSP90を発現しない細胞内でのHSP90発現;(ii)不要な細胞増殖、分化および／または増殖をもたらすHSP90発現の増大; または(iii)細胞増殖、分化および／または増殖の不要な低下をもたらすHSP90発現の減少のいずれかをいう。HSP90の過剰活性は、特定のHSP90をコードする遺伝子の増幅、または細胞増殖、分化および／または成長障害と相関し得るレベルのHSP90活性の発生(すなわち、HSP90のレベルが増加すると、細胞性障害の症状の1つ以上の重症度が増大する)のいずれかをいう。
語句「放射線療法剤」は、新形成の治療における電磁気または粒状放射線の使用をいう。
用語「再発」は、本明細書で使用されるように、ある期間の寛解後の癌の戻りをいう。これは、最初の癌からの細胞の不完全な除去によるものであり得、局所(最初の癌の同じ部位)、限局(最初の癌の近傍、あるいはリンパ節または組織)、および／または転移の結果遠位で起こり得る。
用語「治療」は、ヒトを含む哺乳動物が、哺乳動物の状態を直接または間接的に改善する目的で医療扶助に供される任意のプロセス、作用、適用、療法などをいう。
用語「ワクチン」は、腫瘍関連抗原(Tea)を発現する細胞を攻撃することにより、患者の免疫系が腫瘍に対する免疫応答を示すように誘導する薬剤を含む。
本明細書で使用されるように、主題の治療方法に関する用語「有効量の主題の化合物」は、所望の投与計画の一部として送達された場合、例えば、臨床的に許容され得る標準に対して細胞増殖速度および／または分化の状態および／または
細胞の生存の割合の変化をもたらす主題の化合物の量をいう。この量は、さらに、新形成障害の症状の１つ以上をある程度緩和し得、例えば限定されないが、1)癌細胞の数を低減する；2)腫瘍の大きさを縮小する；3)末梢器官内への癌細胞浸潤を阻害(すなわち、ある程度の遅延、好ましくは停止)する；4)腫瘍転移を阻害(すなわち、ある程度遅延、好ましくは停止)する；5)腫瘍増殖をある程度阻害する；6)該障害に関連する症状の１つ以上をある程度軽減もしくは低減する;および／または7)抗癌剤の投与に関連する副作用を軽減もしくは低減する。
本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容され得る塩」は、論理的に正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなく、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適し、妥当な利益/リスク比に相応する塩をいう。薬学的に許容され得る塩は当該技術分野で周知である。例えば、S. M. Berge，et al.は、J. Pharmaceutical Sciences，66：1-19(1977)に薬学的に許容され得る塩を詳細に記載している。該塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製中にインサイチュで、または遊離塩基官能基を適当な有機酸もしくは無機酸と反応させることにより別々に調製され得る。薬学的に許容され得る無毒性の酸付加塩の例としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸または酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸ラクトビオン酸またはマロン酸などの有機酸と形成されるか、あるいはイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用することにより形成されるアミノ基の塩が挙げられる。他の薬学的に許容され得る塩としては、限定されないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒドロヨウ化物塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容され得る塩としては、適宜、無毒性のアンモニウム、第４級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ナイトレート、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、スルホネートおよびアリールスルホネートなどの対イオンを用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。
本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容され得るエステル」は、インビボで加水分解するエステルをいい、ヒト体内で容易に分解して親化合物またはその塩が生じるものが挙げられる。適当なエステル基としては、例えば、薬学的に許容され得る脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカンジオン酸に由来するものであって、各アルキルまたはアルケニル部分が有利には6個以下の炭素原子を有するものが挙げられる。具体的なエステルの例としては、限定されないが、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびコハク酸エチルが挙げられる。
用語「薬学的に許容され得るプロドラッグ」は、本明細書で使用されるように、論理的に正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答を伴い、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適し、妥当な利益/リスク比に相応し、その意図される使用に有効な本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能な場合は本発明の化合物の両性イオン形態をいう。「プロドラッグ」は、本明細書で使用されるように、代謝的手段によって(例えば、加水分解によって)インビボで本発明の化合物に変換可能な化合物を意味する。プロドラッグの種々の形態は、例えば、Bundgaard(編)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder，et al.(編)，Methods in Enzymology，第4巻，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen，et al.(編)．"Design and Application of Prodrugs，Textbook of Drug Design and Development，第5章，113-191(1991)；Bundgaard，et al., Journal of Drug Deliver Reviews，8:1-38(1992)；Bundgaard，J. of Pharmaceutical Sciences，77:285 et seq.(1988)；HiguchiおよびStella(編)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，American Chemical Society(1975)；ならびにBernard Testa & Joachim Mayer，“Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism：Chemistry，Biochemistry And Enzymology,” John Wiley and Sons，Ltd.(2002)に記載のように、当該技術分野で公知である。
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容され得る担体」は、滅菌発熱物質無含有水などの医薬投与と適合する任意の全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤ならびに吸収遅延剤などを含むことが意図される。適当な担体は、参照により本明細書に援用される当該技術分野の標準的な参考教科書であるRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版に記載されている。かかる担体または希釈剤の好ましい例としては、限定されないが、水、生理食塩水、リンゲル(finger's)液、デキストロース溶液、および5%ヒト血清アルブミンが挙げられる。リポソームおよび固定油などの非水性ビヒクルもまた使用され得る。薬学的に活性な物質のためのかかる媒体および薬剤の使用は当該技術分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性化合物と適合性でない場合を除き、該組成物におけるその使用が考えられる。補助活性化合物もまた該組成物中に含まれ得る。
本明細書で使用されるように、用語「前癌性」は、悪性ではないが、治療しないままだと悪性となる可能性がある状態をいう。
用語「被験体」は、本明細書で使用されるように動物をいう。好ましくは、動物は哺乳動物である。より好ましくは哺乳動物はヒトである。また、被験体は、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモット、魚類、鳥類などをいう。
本発明の化合物は、選択的な生物学的性質を向上させるために適切な官能基を追加することにより修飾され得る。かかる修飾は当該技術分野で公知であり、与えられた生物学的系(例えば、血液、リンパ系、中枢神経系)内への生物学的浸透を増大させる、経口アベイラビリティを増大させる、注射による投与を可能にするために可溶性を増大させる、代謝を改変する、および排出速度を改変するものが挙げられ得る。
合成された化合物は、反応混合物から分離され得、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、または再結晶などの方法によってさらに精製され得る。当業者によって認識され得るように、本明細書の式の化合物のさらなる合成方法は、当業者に明白である。さらに、種々の合成工程は、所望の化合物を得るために、代替的なシーケンスまたは順序で行なわれ得る。本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成化学変換ならびに保護基の方法論(保護および脱保護)は当該技術分野で公知であり、例えば、R. Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第2版, John Wiley and Sons(1991)；L. FieserおよびM. Fieser，Fieser and Fieser's Reagent for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；ならびにL. Paquette編，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)、ならびにその後続版などに記載のものが挙げられる。
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関してアミノ酸について(R)もしくは(S)または(D)もしくは(L)で定義され得る他の立体異性形態が生じる。本発明は、かかる可能なすべての異性体、ならびにそのラセミ形態および光学的に純粋な形態を含むことが意図される。光学異性体は、上記の手順によって、またはラセミ混合物を分離することによって、そのそれぞれの光学的に活性な前駆体から調製され得る。該分離は、分離剤の存在下で、クロマトグラフィーまたは反復結晶化または当業者に公知のこれらの技術のいくつかの組合せによって行なわれ得る。分離に関するさらなる詳細は、Jacques，et al., Enantiomers，Racemates，and Resolutions(John Wiley & Sons，1981)に見られ得る。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合、他の不飽和、または他の幾何不斉中心を含む場合、特に記載のない限り、該化合物は、EおよびZ幾何異性体ならびに／またはシス-およびトランス-異性体の両方を含むことが意図される。同様に、すべての互変異性形態もまた含まれることが意図される。本明細書において出現する任意の炭素-炭素二重結合の立体配置は、便宜上のみのために選択され、本文中にそうと記載されていない限り、特定の立体配置を指定することを意図しない。したがって、本明細書において随意にトランスと示された炭素-炭素二重結合または炭素-ヘテロ原子二重結合は、シス、トランス、または両者の任意の比率の混合物であり得る。
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、１種類以上の薬学的に許容され得る担体または賦形剤と一緒に製剤化された治療有効量の本発明の化合物を含む。
本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容され得る担体または賦形剤」は、任意の種類の無毒性で不活性な固形、半固形または液体充填剤、希釈剤、カプセル化材料または製剤化補助剤を意味する。薬学的に許容され得る担体としての機能を果たし得る物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；アルファ-(α)、ベータ-(β)およびガンマ-(γ)シクロデキストリンなどのシクロデキストリン；トウモロコシデンプンおよびイモデンプンなどのデンプン；セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐剤用ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質無含有水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒性の適合性潤滑剤であり、加えて、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料剤、保存剤ならびに抗酸化剤もまた、製剤者の判断に従って組成物中に存在し得る。
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、吸入スプレーにより、局所、直腸、鼻腔内、口内、膣または埋め込みレザバーにより、好ましくは経口投与または注射による投与によって投与され得る。本発明の医薬組成物は、任意の従来の無毒性の薬学的に許容され得る担体、補助剤またはビヒクルを含有し得る。いくつかの場合において、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を向上させるため、薬学的に許容され得る酸、塩基またはバッファーで製剤のpHが調整され得る。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液包内、胸骨内、鞘内、病変内および頭蓋内注または注入技術を含む。
経口投与のための液体投薬形態としては、薬学的に許容され得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加え、液体投薬形態は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実、塊茎、コーン、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物などの当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含有し得る。不活性な希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および香料剤などの補助剤を含み得る。
注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて公知の技術に従って製剤化され得る。また、滅菌注射用調製物は、無毒性の非経口に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液であり得る。許容され得るビヒクルおよび溶媒のうち、使用され得るものは、水、リンゲル液、U.S.P.および等張性塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌、固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来より使用されている。この目的のため、任意の無菌固定油、例えば、合成モノ-またはジグリセリドが使用され得る。また、オレイン酸などの脂肪酸が注射用剤の調製に使用される。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用前に、滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは分散され得る滅菌剤を滅菌固形組成物の形態で組み込むことによって滅菌され得る。
薬物の効果を延長するため、しばしば、皮下または筋肉内注射による薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性の乏しい結晶性または非晶質物質の液体懸濁液の使用によって達成され得る。したがって、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、これは、結晶サイズおよび結晶性形態に依存し得る。あるいは、非経口投与薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁することにより達成される。注射用蓄積形態は、ポリラクチド-ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中の薬物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより作製される。ポリマーに対する薬物の比および使用される特定のポリマーの性質に応じて薬物放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。蓄積注射用製剤はまた、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を閉じ込めることにより調製される。
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスなどの適当な非刺激性賦形剤もしくは担体と本発明の化合物を混合することにより調製され得る坐剤であり、常温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸もしくは膣腔で融解し、活性化合物を放出する。
経口投与用の固形投薬形態としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒が挙げられる。かかる固形投薬形態において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容され得る賦形剤もしくは担体および／または：a)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤b)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアラビアゴムなどの結合剤、c)グリセロールなどの保湿剤、d)寒天-寒天、炭酸カルシウム、イモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、e)パラフィンなどの溶解遅延剤、f)第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g)例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、h)カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、ならびにi)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにその混合物と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合、投薬形態は緩衝剤も含み得る。
類似した型の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用するソフトおよびハード充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用され得る。
腸溶性コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよび殻を有する錠剤、ドラジェ、カプセル、丸剤および顆粒の固形投薬形態が調製され得る。これらは、任意に、不透明化剤を含有し得、また、活性成分(１種類または複数種)のみを、もしくは優先的に、腸管の特定部分に任意に遅延様式で放出する組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
本発明の化合物の局所または経皮投与用の投薬形態としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤または貼付剤が挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で薬学的に許容され得る担体および必要に応じて任意の必要とされる保存剤またはバッファーと混合される。眼科用製剤、点耳剤、眼用軟膏、粉末および溶液もまた、本発明の範囲に含まれることが考えられる。
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはその混合物などの賦形剤を含有し得る。
粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有し得る。スプレーは、さらに、クロロフルオロヒドロカーボンなどの通常のプロペラントを含有し得る。
経皮貼付剤は、身体への化合物の制御送達を提供するという付加的な利点を有する。かかる投薬形態は、化合物を適正な媒体に溶解または分散することにより作製され得る。また、皮膚を通過する化合物の流量を増加させるために吸収促進剤が使用され得る。速度は、速度制御膜を提供するか、化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散することのいずれかによって制御され得る。
肺送達のためには、本発明の治療組成物は、固形または液体粒状形態で製剤化され、呼吸器系への直接投与 例えば、吸入によって患者に投与される。本発明の実施のために調製される活性化合物の固形または液体粒状形態としては、呼吸用サイズの粒子：すなわち、吸入すると口および喉頭を通過して気管支および肺の肺胞内に入るのに充分に小さいサイズの粒子が挙げられる。エーロゾル化治療剤、特にエーロゾル化抗生物質の送達は当該技術分野で公知である(例えば、VanDevanterらに対する米国特許第5,767,068号、Smithらに対する米国特許第5,508,269号、およびMontgomeryによるWO98/43,650参照、これらはすべて、参照により本明細書に援用される)。また、抗生物質の肺送達の記載は、米国特許第6,014,969号に見られ、参照により本明細書に援用される。
本発明の化合物の「治療有効量」は、任意の医療治療に適用可能な妥当な利益/リスク比で処置被験体に治療効果が付与される化合物の量を意味する。
治療効果は、客観的(すなわち、いくつかの試験もしくはマーカーによって測定可能)または主観的(すなわち、被験体が効果の徴候を示すか、もしくは効果を感じる)であり得る。上記の化合物の有効量は、約0.1mg/Kg〜約500mg/Kg、好ましくは約1〜約50mg/Kgの範囲であり得る。また、有効用量は、投与経路、ならびに他の薬剤との同時使用の可能性に応じて変化する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日の総使用量は、論理的に正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることは理解されよう。任意の特定の患者のための具体的な治療有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、一般健康状態、性別および食事；使用される特定の化合物の投与期間、投与経路、および排出速度；治療の持続期間；使用される特定の化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物；ならびに医学分野で周知の同様の因子を含む種々の因子に依存する。
単回用量または分割用量でヒトまたは他の動物に投与される本発明の化合物の１日の総用量は、例えば、体重1kgあたり0.01〜50mg以上、通常体重1kgあたり0.1〜25mgの量であり得る。単回用量組成物は、１日の用量を構成するかかる量またはその分量を含有し得る。一般に、本発明による治療計画は、かかる治療を必要とする患者への1日あたり約10mg〜約1000mgの本発明の化合物(１種類または複数種)の単回用量または反復用量での投与を含む。
本明細書に記載の式の化合物は、例えば、注射によって静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、もしくは皮下に；または経口、口内、鼻腔内、経粘膜、局所、眼病用調製物において、または吸入によって、体重1kgあたり約0.1〜約500mgの範囲の投薬量で、あるいは投薬あたり1mg〜1000mgの投薬量で、4〜120時間毎、または特定の薬物の要件に従って投与され得る。本明細書の方法は、所望のまたは記載の効果を達成するための有効量の化合物または化合物の組成物の投与を意図する。典型的に、本発明の医薬組成物は、1日約1〜約6回あるいは、連続注入として投与される。かかる投与は長期または緊急治療として使用され得る。単回投薬形態を作製するために医薬用賦形剤または担体と合わされ得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変化する。典型的な調製物は、約5%〜約95%の活性化合物(w/w)を含有する。あるいは、かかる調製物は、約20%〜約80%の活性化合物を含有し得る。
上記のものより低いまたは高い用量が必要とされ得る。任意の特定の患者に対する具体的な投薬量および治療計画は、種々の因子、例えば、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与期間、排出速度、薬物併用、疾患、状態または症状の重症度および経過、疾患、状態または症状に対する患者の素因、ならびに処置している医師の判断に依存する。
患者の状態を改善する際、必要であれば、本発明の化合物、組成物または組合せ
の維持用量が投与され得る。続いて、投薬量もしくは投与頻度または両方が、症状に応じて、症状が所望のレベルまで軽減されたときの改善された状態が維持されるレベルまで低減され得る。しかしながら、患者は、疾患症状の再発時には長期ベースで間欠的な治療を必要とし得る。
合成方法
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、化学的に関連する化合物の調製に適用可能であることが公知の任意の方法によって調製され得る。特定の中間体を作製するための適当な方法としては、例えば、PCT特許公開公報番号WO02/36075, WO03/037860およびWO2006084030に示されたものが挙げられる。必要な出発材料は、有機化学の標準的な手順によって得られ得る。かかる出発材料の調製は、後述の非限定的な実施例に記載されている。代替的に、必要な出発材料は、化学者の通常の能力の範囲内にある示された手順と類似した手順によって得られ得る。
本発明の化合物および方法は、本発明の化合物が調製され得る方法を示す以下の代表的な合成スキームに関して、より良好に理解され、これらは、例示が意図されるにすぎず、本発明の範囲を限定しない。
本発明の化合物および方法は、以下の実施例に関して、より良好に理解され、これらは、例示が意図されるにすぎず、本発明の範囲を限定しない。開示された態様に対する種々の変更および修正は、当業者に自明であり、限定されないが、本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤および／または方法に関するものなどのかかる変更および修正は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲の範囲から逸脱することなくなされ得る。
実施例1：
2-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(ペント-4-イニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物1)の調製
工程1a. ペント-4-イン-1-アミン(化合物0102)
塩化メチレンとエタノールの混合溶媒(10:1、220mL)中の化合物0101(6.0g、28.14mmol)の溶液に、ヒドラジン一水和物(14.1g、281.4mmol)を添加した。反応混合物を5時間還流し、次いで冷却し、濾過した。水(200mL)を添加し、6N HClでpHを2に調整した。混合物を充分攪拌し、塩化メチレン層を分離した。水層をpH13に調整し、塩化メチレンで2回抽出した。有機相を回収し、大気圧下で蒸発させ、標題生成物0102を褐色油状物(4.4g)として得、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。LCMS：84 [M+1]+。
工程1b. 2,4-ジクロロ-3-ニトロピリジン(化合物0109)
化合物0108(10.0g、64.0mmol)をPOCl3(70mL)に溶解し、85℃で一晩加熱した。過剰のPOCl3を大気圧で蒸発させた。残滓を飽和NaHCO3で中和した(pH7)。沈殿物を濾過し、乾燥し、標題化合物0109を黄色固体(9.95g、80.5%)として得た：1H NMR(CDCl3)δ 7.47(d、J=5.7Hz、1H)、8.44(d、J=5.1Hz、1H)。
工程1c. 2-クロロ-3-ニトロ-N-(ペント-4-イニル)ピリジン-4-アミン(化合物0110)
DMF(177mL)中の化合物0109(8.9g、46.12mmol)の溶液に、化合物0102(5.8g)およびトリエチルアミン(5.6g、55.34mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌した。混合物を蒸発させてDMFを除去し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc/石油=10:1)、標題化合物0110を黄色固体(8.6g、77.8%)として得た：LCMS：240 [M+1]+; 1H NMR(CDCl3)δ 1.89(m、2H)、2.06(t、J=2.7Hz、1H)、2.35(m、2H)、3.45(m、2H)、6.63(s、1H)、6.69(d、J=6.3Hz、1H)、8.04(d、J=6.3Hz、1H)。
工程1d. 2-クロロ-N4-(ペント-4-イニル)ピリジン-3,4-ジアミン(化合物0111)
メタノール(430mL)中の化合物0110(8.6g、35.88mmol)の溶液に、水(43mL)、鉄粉末(20.04g)および濃HCl溶液(3mL)を添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌し、次いで一晩還流加熱した。6N NaOHで混合物をpH11に調整し、濾過し、メタノール(50mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し(EtOAc/石油=2:1)、標題化合物0111を薄黄色固体(5.5g、73.1%)として得た。LCMS：210 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)δ 1.75(m、2H)、2.29(m、2H)、2.83(t、J=2.7Hz、1H)、3.19(m、2H)、4.78(s、2H)5.73(t、J=5.1Hz、1H)6.41(d、J=5.4 Hz ,1H)、7.41(d、J=5.1Hz、1H)。
工程1e. 4-クロロ-1-(ペント-4-イニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-チオン(化合物0112)
エタノール(22mL)および水(3.3mL)中の化合物0111(3.64g、17.36mmol)、二硫化炭素(6.6g、86.8mmol)、水酸化カリウム(4.87g 86.8mmol)の混合物を一晩還流加熱した。混合物を室温に冷却し、水(60mL)を添加した。混合物を酢酸でpH7に調整し、次いで塩化メチレン(100mL×2)で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し(5:1のEtOAc/石油)、標題化合物0112を薄黄色固体(3.9g、89%)として得た：LCMS：252 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)δ 1.91(m、2H)、2.26(m、1H)、2.83(t、J=2.7Hz、2H)、4.28(t、J=7.5Hz、2H)、7.53(d、J=5.1Hz、1H)、8.15(d、J=5.4Hz、1H)、13.64(s、1H)。
工程1f. 4-アミノ-1-(ペント-4-イニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-チオン(化合物0113)
25mLの液体アンモニア中の化合物0112(1.0g、4.0mmol)およびナトリウムアミド(3.0g、77.0mmol)の混合物を、空気なしの密閉チューブ内に充填し、0℃で30時間攪拌した。-40℃に冷却後、チューブを開放し、ガスが発生しなくなるまでエタノールを注意深く添加し、反応を終了させた。200mLの水を添加し、酢酸で混合物をpH7に調整し、次いで塩化メチレンで2回抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し(塩化メチレン/メタノール=50：1)、標題化合物0113を灰色固体(497mg、54%)として得た。LCMS：233 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)δ 1.89(m、2H)、2.23(m、2H)、2.86(s、1H)、4.19(t、J=7.5Hz、2H)、6.12(s、2H)、6.75(d、J=5.4 Hz 、1H)、7.74(d、J=5.4Hz、1H)、12.50(s、1H)。
工程1g. 5-ブロモ-6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール(化合物0107-1)
化合物0106(10.0g、50.0mmol)、無水アセトニトリル(150mL)、TFA(11.4g、100.0mmol)およびNIS(33.7g、150.0mmol)の溶液を室温で24時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油)、標題化合物0107-1を白色固体(18.5g、91%)として得た：1H NMR(DMSO-d6)δ 5.99(s、2H)、7.10(s、1H)、7.26(s、1H)。
工程1h. 2-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(ペント-4-イニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物1)
無水DMF(6mL)中の化合物0113(150.0mg、0.65mmol)、5-ブロモ-6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール(化合物0107)(633.0mg、1.94mmol)、ネオクプロイン水和物(13.0mg、0.065mmol)、CuI(12.0mg、0.065mmol)およびNaOt-Bu(124.0mg、1.29mmol)の混合物を窒素雰囲気下、110℃(油浴)で24時間攪拌した。溶媒を高真空下で除去し、粗製物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し(CH2Cl2/MeOH=100/1)、標題化合物1を橙色固体(117mg、42%)として得た：m.p. 52.9〜60.5℃,LCMS：432 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)δ 1.81(m、2H)、2.19(m、2H)、2.83(t、J=2.4Hz、1H)、4.25(t、J=7.2Hz、2H)、6.07(s、2H)、6.38(s、2H)、6.71(s 1H)、6.83(d、J=6.0Hz、IH,)、7.35(s、1H)、7.72(d、J=5.4 Hz ,1H).
実施例2：2-(6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(ペント-4-イニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物2)の調製
工程2a. 5-クロロ-6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール(化合物0107)
化合物0106(2.0g、12.77mmol)、アセトニトリル(80mL)、TFA(2.9g)およびNIS(8.6g、38.3mmol)の溶液を室温で24時間攪拌した。溶媒を高真空下で除去し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油)、標題化合物0107を白色固体(3.27g、90.6%)として得た：1H NMR(DMSO-d6)δ 6.10(s、2H)、7.25(s、1H)、7.45(s、1H)。
工程2b. 2-(6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(ペント-4-イニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物2)
無水DMF(4.6mL)中の化合物0113(100mg、0.43mmol)、5-クロロ-6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール(化合物0107)(364mg、1.29mmol)、ネオクプロイン水和物(9mg、0.043mmol)、CuI(8mg、0.043mmol)およびNaO-t-Bu(83mg、0.86mmol)
の混合物を窒素雰囲気下、110℃(油浴)で24時間攪拌した。溶媒を高真空下で除去し、粗製物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し(100/1のCH2Cl2/MeOH)、標題化合物1を薄黄色固体(52mg、31%)として得た：LCMS：387 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)δ 1.81(m、2H)、2.19(m、2H)、2.85(t、1H、J=2.4 Hz)、4.25(t、2H、J=7.2 Hz)、6.09(s、2H)、6.37(s、2H)、6.76(s 1H)、6.82(d、1H、J=5.7 Hz)、7.25(s、1H)、7.71(d、1H、J=5.7 Hz)。
実施例3：2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(ペント-4-イニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物3)の調製
工程3a. 5,6-ジヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール(化合物0107)
化合物0106(1.0g、8.19mmol)、アセトニトリル(51mL)、TFA(1.867g)およびNIS(4.05g、18.02mmol)の溶液を室温で24時間攪拌した。溶媒を高真空下で除去し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油)、標題化合物0107を白色固体(1.48g、48%)として得た：1H NMR(DMSO-d6)δ 6.05(s、2H)、7.46(s、2H).
工程3b. 2-(6-ヨードベンゾ [d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(ペント-4-イニル)-1H-イミダゾ [4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物3)
無水DMF(8mL)中の化合物0113(200mg、0.86mmol)、5,6-ジヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール(化合物0107)(483mg、1.29mmol)、ネオクプロイン水和物(18mg、0.086mmol)、CuI(16mg、0.086mmol)およびNaO-t-Bu(83mg、0.86mmol)の混合物を窒素雰囲気下、110℃(油浴)で24時間攪拌した。溶媒を高真空下で除去し、粗製物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し(100/1のCH2Cl2/MeOH)、標題化合物3を白色固体(82mg、20%)として得た：LCMS：479 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)δ 1.81(m、2H)、2.20(m、2H)、2.84(t、1H、J=2.4 Hz)、4.23(t、2H、J=7.2 Hz)、6.05(s、2H)、6.37(s、2H)、6.69(s 1H)、6.82(d、1H、J=6.0 Hz)、7.48(s, 1H)、7.72(d、1H、J=5.7 Hz)。
実施例3(方法2)：2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(ペント-4-イニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物3)の調製
工程3a'. 2-クロロ-N-(4-メトキシベンジル)-3-ニトロピリジン-4-アミン(化合物0201)
DMF(8.6mL)中の化合物0109(1g、5.18mmol)の溶液に、(4-メトキシフェニル)メタンアミン(0.71g、5.18mmol)およびトリエチルアミン(0.644mL)を添加した。溶液を室温で2時間攪拌した。混合物を蒸発させ、DMFを除去した。得られた混合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し(10：1のEtOAc/石油)、標題化合物0201を黄色固体(1.32g、87%)として得た：LCMS：294 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)δ 3.72(s、3H)、4.40(d、2H、J=6.3 Hz)、6.81(d、1H、J=5.7 Hz)、6.91(d、2H、J=9.0 Hz)、7.25(d、2H、J=8.4 Hz)、7.95(d、1H、J=5.4 Hz)、8.02(t、1H、J=5.7 Hz)。
工程3b'. 2-クロロ-N4-(4-メトキシベンジル)ピリジン-3,4-ジアミン(化合物0202)
メタノール(66mL)および水(6.6mL)中の化合物0201(1.32g、4.49mmol)の混合物に、鉄粉末(2.51g、44.9mmol)および濃HCl溶液(1mL)を添加した。混合物を室温で30分間攪拌し、次いで、還流下で一晩攪拌した。6N NaOHで混合物をpH11に調整し、濾過した。沈殿物をメタノール(10mL)で洗浄した。合わせた濾液および洗浄溶液を濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し(2:1のEtOAc/石油)、標題化合物0202を薄緑色固体(712mg、60%)として得た：LCMS：264 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)δ 3.73(s、3H)、4.31(d、2H、J=5.7 Hz)、4.81(s、2H)、6.33(m、2H)、6.90(d、2H、J=8.7 Hz)、7.26(d、2H、J=9.0 Hz)、7.34(d、1H、J=5.1 Hz)。
工程3c'. 4-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-チオン(化合物0203)
エタノール(11.5mL)および水(1.5mL)中0202(2g、7.6mmol)、二硫化炭素(2.88g、37.9mmol)、水酸化カリウム(2.12g、37.9mmol)の混合物を、還流下で一晩加熱した。混合物を室温に冷却させた後、水(100mL)を添加した。酢酸で混合物をpH7に調整し、次いで、塩化メチレンで2回抽出した。有機層を回収し、減圧下で濃縮すると残渣が残り、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し(5:1のEtOAc/石油)、標題化合物0203を白色固体(2g、86%)として得た：LCMS：306 [M]+; 1H NMR(DMSO-d6)δ 3.68(s、3H)、6.41(s、2H)、6.86(d、2H、J=8.7 Hz)、7.36(m、3H)、8.07(d、1H、J=5.4 Hz)、13.74(s、1H)。
工程3d'. 4-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-チオン(化合物0204)
25mLの液体アンモニア中0203(1g、3.25mmol)およびナトリウムアミド(3g、77mmol)の混合物を、空気なしの密閉チューブに充填した。次いで、混合物を室温で30時間攪拌した。混合物を-40℃に冷却し、次いで、チューブを開放した。ガスが発生しなくなるまでエタノールを注意深く添加し、反応を終了させた。水(200mL)を添加し、酢酸で混合物をpH7に調整した。得られた固体を濾過して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し(50:1の塩化メチレン/メタノール)、標題化合物0204を白色固体(718mg、77%)として得た：LCMS：287 [M]+; 1H NMR(DMSO-d6)δ 3.68(s、3H)、5.31(s、2H)、6.06(s、2H)、6.59(d、1H、J=6.3 Hz)、6.85(d、2H、J=9.0 Hz)、7.33(d、2H、J=8.4 Hz)、7.64(d、1H、J=5.7 Hz)、12.53(s、1H)。
工程3e' 2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0205-3)
無水DMF(32mL)中0204(725mg、2.53mmol)、5,6-ジヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール(0107)(1.89g、5.06mmol)、ネオクプロイン水和物(53mg、0.253mmol)、CuI(48mg、0.253mmol)およびNaOt-Bu(365mg、3.80mmol)の混合物を窒素雰囲気下、110℃(油浴)で24時間攪拌した。溶媒を高真空下で除去し、粗製物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し(100/1のCH2Cl2/Me0H)、標題化合物0205-3を褐色固体(734mg、55%)として得た：LCMS：533 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)δ 3.69(s、3H)、5.35(s、2H)、6.01(s、2H)、6.47(s、1H)、6.80(d、2H、J=9.0 Hz)、7.06(d、2H、J=8.7 Hz)、7.41(s、1H)。
工程3f'. 2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0206-3)
TFA(4.8mL)中の化合物0205-3(730mg、1.37mmol)の溶液を80℃で2時間攪拌した。次いで、TFAを蒸発させ、得られた油状物を飽和NaHCO3でpH7に調整した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(30/1のCH2Cl2/Me0H)によってさらに精製し、標題化合物0206-3を黄色固体(526mg、93%)として得た：LCMS：413 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)δ 6.09(s、2H)、6.73(m、3H)、7.03(s、1H)、7.52(m、2H)、12.45(s、1H)。
工程3g'. 2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(ペント-4-イニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物3)
DMF(35mL)中0206-3(1g、2.426mmol)、5-クロロペント-1-イン(373mg、3.639mmol)およびCs2CO3(1.34g、4.124mmol)の混合物を85℃で4時間攪拌した。DMFを真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し(100:1の塩化メチレン/メタノール)、標題化合物3を白色固体(564mg、49%)として得た：m. p. 142〜145℃. 479 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)δ 1.81(m、2H)、2.20(m、2H)、2.85(t、1H、J=2.7 Hz)、4.23(t、2H、J=7.2 Hz)、6.05(s、2H)、6.36(s、2H)、6.68(s 1H)、6.81(d、1H、J=6.0 Hz)、7.48(s、1H)、7.72(d、1H、J=5.7 Hz)。
実施例4：2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-ペンチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物4)の調製
DMF(7mL)中の化合物0206(200mg、0.485mmol)、1-ブロモペンタン(110mg、0.728mmol)およびCs2CO3(268mg、0.825mmol)の混合物を85℃で2時間攪拌した。DMFを真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し(100:1の塩化メチレン/メタノール)、標題化合物4を白色固体(40mg、17%)として得た：m. p. 155〜160℃. LCMS：483 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)δ 0.783(t、3H、J=6.6 Hz)、1.22(m、4H)、1.58(m、2H)、4.15(t、2H、J=7.2 Hz)、6.04(s、2H)、6.39(s、2H)、6.66(s、1H)、6.79(d、1H、J=5.7 Hz)、7.49(s、1H)、7.71(d、1H、J=6.0 Hz)。
実施例5：2-(7-ヨード-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イルチオ)-1-(ペント-4-イニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物7)の調製
工程5a. 6,7-ジヨード-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン(化合物0107-7)
アセトニトリル(60ml)中の化合物0106(R=H、n=1)(2g、14.7mmol)の溶液に、NIS(9.92g、44.1mmol)を添加した後、CF3COOH(3.35g、29.4mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル)、標題化合物0107-7を白色固体(0.7g、12%)として得た：1H NMR(DMSO-d6)δ 4.21(s、4H)、7.34(s、2H).
工程5b. 2-(7-ヨード-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イルチオ)-1-(ペント-4-イニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物7)
乾燥DMF(6ml)中の化合物0113(150mg、0.65mmol)、6,7-ジヨード-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン(0107-7)(化合物0107)(500mg、1.29mmol)、NaOt-Bu(93mg、0.97mmol)、ネオクプロイン水和物(13mg、0.065mmol)およびCuI(12mg、0.065mmol)の混合物を110℃で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、まずシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/Me0H=100/1)によって精製した後、分取HPLCで精製し、標題化合物7を白色固体(45mg、14%)として得た：m.p. 110-118℃ 1H NMR(DMSO-d6)δ 1.88(m、2H)、2.25(m、2H)、2.85(t、J=2.9Hz、1H)、4.24(m、4H)、4.36(t、J=6.9Hz、2H)、6.92(s、1H)、7.29(d、J=7.5Hz、1H)、7.44(s、1H)、7.76(d、J=6.6Hz、1H)、8.47(s、2H)、13.01(s、1H)。
実施例6：2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルチオ)-1-(ペント-4-イニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物9)の調製
工程6a. 4-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-チオン(化合物0205-9)
無水DMF(20mL)中の化合物0204(1.0g、3.5mmol)、5-ヨード-2,3-ジヒドロベンゾフラン(0.86g、3.5mmol)、ネオクプロイン水和物(73mg、0.35mmol)、CuI(67mg、0.35mmol)およびNaOt-Bu(403mg、4.2mmol)の混合物を窒素雰囲気下、110℃(油浴)で24時間攪拌した。溶媒を高真空下で除去し、粗製物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し(CH2Cl2/MeOH=50/1)、標題化合物0205-9を黄色固体(0.38g、27%)として得た：LCMS：405 [M+1]+。
工程6b. 2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0206-9)
化合物0205-9(370mg、0.915mmol)およびトリフルオロ酢酸(10mL)の混合物を還流下で5時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を飽和NaHCO3水溶液中に懸濁した。得られた固体を回収し、乾燥し、標題化合物0206-9を黄色固体(210mg、81%)として得た：LCMS：285 [M+1]+。
工程6c. 2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルチオ)-1-(ペント-4-イニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物9)
化合物0206-9(204mg、0.72mmol)、Cs2CO3(469mg、1.44mmol)、5-クロロペント-1-イン(111mg、1.08mol)および無水DMF(5mL)の混合物を80℃で2時間攪拌した。溶媒を高真空下で除去し、粗製物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し(CH2Cl2/MeOH=100/1)、標題化合物9を淡黄色固体(41mg、16%)として得た：m.p. 150〜157℃、LCMS：351 [M+1]+。 1H NMR(DMSO-d6δ 1.70 )(m、2H)、2.17(m、2H)、2.87(t、J=2.7Hz、1H)、3.14(t、J=8.7Hz、2H)、4.22(t、J=7.5Hz、2H)、4.52(t、J=8.7Hz、2H)、6.31(s、2H)、6.77(m、2H)、7.20(dd、J1=1.8Hz、J2=8.1Hz、1H)、7.33(s、1H)、7.65(d、J=4.2Hz、1H)。
実施例7：2-(ベンゾフラン-5-イルチオ)-1-(ペント-4-イニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物10)の調製
工程7a. 2-(ベンゾフラン-5-イルチオ)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0205-10)
無水DMF(20mL)中の化合物0204(1.0g、3.5mmol)、5-ヨードベンゾフラン(1.2g、4.92mmol)、ネオクプロイン水和物(73mg、0.35mmol)、CuI(67mg、0.35mmol)およびNaO-t-Bu(403mg、4.2mmol)の混合物を窒素雰囲気下、110℃(油浴)で24時間攪拌した。溶媒を高真空下で除去し、粗製物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し(CH2Cl2/MeOH=50/1)、標題化合物0205-10を黄色固体(0.44g、31%)として得た：LCMS：403 [M+1]+。
工程7b. 2-(ベンゾフラン-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0206-10)
化合物0205-10(430mg、1.07mmol)およびトリフルオロ酢酸(10mL)の混合物を還流下で5時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を飽和NaHCO3水溶液中に懸濁した。得られた固体を回収し、乾燥し、標題化合物0206-10を黄色固体(270mg、89%)として得た：LCMS：283 [M+1]+。
工程7c. 2-(ベンゾフラン-5-イルチオ)-1-(ペント-4-イニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物10)
化合物0206-10(270mg、0.96mmol)、Cs2CO3(623mg、1.91mmol)、5-クロロペント-1-イン(147mg、1.44mol)および無水DMF(10mL)の混合物を80℃で2時間攪拌した。溶媒を高真空下で除去し、粗製物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し(CH2Cl2/MeOH=100/1)、標題化合物10を淡黄色固体(21mg、6%)として得た。LCMS：349 [M+1]+。 1H NMR(DMSO-d6δ 1.73(m、2H)、2.17(m、2H)、2.87 )(t、J=2.4Hz、1H)、4.25(t、J=7.5Hz、2H)、6.32(s、2H)、6.78(d、J=5.7Hz、1H)、6.96(d、J=1.5Hz、1H)、7.35 (dd、J1=1.8Hz、J2=8.7Hz、1H)、7.61(d、J=8.7Hz、1H)、7.69(d、J=5.4Hz、1H)、7.74(d、J=1.8Hz、1H)、8.04(d、J=1.8Hz、1H)。
実施例8：2-(3-メトキシフェニルチオ)-1-(ペント-4-イニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物11)の調製
無水DMF(12mL)中の化合物0113(300mg、1.29mmol)、1-ヨード-3-メトキシベンゼン(0103)(907mg、3.87mmol)、ネオクプロイン水和物(27mg、0.129mmol)、CuI(25mg、0.129mmol)およびNaOt-Bu(248mg、2.58mmol)の混合物を窒素雰囲気下、110℃(油浴)で24時間攪拌した。溶媒を高真空下で除去し、粗製物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し(CH2Cl2/MeOH=100/1)、粗化合物を得、これを分取HPLCによって精製し、標題生成物11を白色固体(190mg、43.5%)として得た：m.p. 139.2〜140.6℃、LCMS：339 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)δ 1.74(m、2H)、2.16(m、2H)、2.85(t、J=2.7Hz、1H)、3.72(s、3H)、4.24(t、J=7.5Hz、2H)、6.39(s、2H)、6.85(m、4H)、7.27(t、J=7.8 Hz ,1H)、7.72(d、J=6.0Hz、1H)。
実施例9：2-(2-ヨード-5-メトキシフェニルチオ)-1-(ペント-4-イニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物12)の調製
工程9a. 1,2-ジヨード-4-メトキシベンゼン(化合物0104-12)
アセトニトリル(60mL)中の化合物103(2.0g、8.5mmol)、TFA(1.94g)およびNIS(5.74g、25.5mmol)の混合物を室温で24時間を攪拌した。溶媒を高真空下で除去し、粗製物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル)、標題化合物104-12を無色の液体(1.2g、38%)として得た。1H NMR(DMSO-d6)δ 3.75(s、3H)、6.77(m、1H)、7.49(d、J=2.7Hz、1H)、7.760(d、J=8.7Hz、1H)。
工程9b. 2-(2-ヨード-5-メトキシフェニルチオ)-1-(ペント-4-イニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物12)
無水DMF(9.2mL)中の化合物0113(230.0mg、0.99mmol)、化合物104-12(535.0mg、1.49mmol)、ネオクプロイン水和物(21.0mg、0.10mmol)、CuI(19.0mg、0.10mmol)およびNaOt-Bu(95.0mg、1.0mmol)の混合物を窒素雰囲気下、110℃(油浴)で24時間攪拌した。溶媒を高真空下で除去し、粗製物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し(CH2Cl2/Me0H=100/1)、標題化合物12を白色固体(75mg、16.3%)として得た：m.p. 114.5〜115.2℃、LCMS：465 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)δ 1.80(m、2H)、2.17(m、2H)、2.81(t、J=2.1Hz、1H)、3.59(s、3H)、4.24(t、J=7.2Hz、2H)、6.26(d、J=2.4Hz、1H)6.45(s、2H)、6.68(m 1H)、6.84(d、J=5.7Hz、1H)、7.75(d、J=7.2Hz、1H)、7.77(d、J=8.7Hz、1H)。
実施例10：2-(2-ブロモ-5-メトキシフェニルチオ)-1-(ペント-4-イニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物13)の調製
工程10a. 1-ブロモ-2-ヨード-4-メトキシベンゼン(化合物0104-13)
臭素(0.206mL、4.0mmol)を、酢酸(4.5mL)中の化合物0103(1.0g、3.20mmol)の溶液中に定速攪拌しながら一晩滴下した。次いで、水(15mL)を反応混合物に添加し、生成物をヘキサン(3×7.5mL)中に抽出した。合わせた有機層を5%亜硫酸ナトリウム(7.5mL)およびブライン(7.5mL)で洗浄し、亜硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、油状固体が残り、これをシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し(石油)、標題生成物0104-13を無色の油状物(0.5g、37%)として得た：1H NMR(CDCl3)δ 3.769(s、3H)、6.77(dd、1H、J1=3.0Hz、J2=8.7 Hz)、7.39(d、1H、J=3.0 Hz)、7.47(d、1H、J=9.0 Hz)。
工程10b. 2-(2-ブロモ-5-メトキシフェニルチオ)-1-(ペント-4-イニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物13)
無水DMF(8mL)中の化合物0113(174mg、0.75mmol)、化合物0104-13(469mg、1.5mmol)、ネオクプロイン水和物(16mg、0.075mmol)、CuI(14mg、0.075mmol)およびNaOt-Bu(96mg、1.0mmol)の混合物を窒素雰囲気下、110℃(油浴)で24時間攪拌した。溶媒を高真空下で除去し、粗製物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し(100/1のCH2Cl2/Me0H)、標題化合物13を黄色固体(60mg、19%)として得た：LCMS：417 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)δ 1.88(m、2H)、2.23(m、2H)、2.81(t、1H、J=2.4 Hz)、3.68(s、3H)、4.39(t、2H、J=7.2 Hz)、6.71(d、1H、J=2.7 Hz)、6.91(dd、1H、J1=2.7Hz、J2=9.3 Hz)、7.31(d 1H、J=6.9 Hz)、7.65(d、1H、J=9.0 Hz)、7.78(d、1H、J=7.2 Hz)、8.63(s、2H)、13.248(s、1H)。
実施例11：2-(2-クロロ-5-メトキシフェニルチオ)-1-(ペント-4-イニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物14)の調製
工程11a. 1-クロロ-2-ヨード-4-メトキシベンゼン(化合物0104-14)
無水DMF(24mL)中0103(1g、4.27mmol)およびNCS(2.25g、17.09mmol)の溶液を室温で2.5時間攪拌した。反応後、溶媒を除去し、粗製物をシリカゲルカラム精製によって精製し(石油)、標題生成物0104-14を無色の油状物(440mg、38%)として得た：1H NMR(DMSO-d6)δ 3.76(s、3H)、7.00(dd、1H、J1=2.7Hz、J2=8.4 Hz)、7.47(m、2H)。
工程11b. 2-(2-クロロ-5-メトキシフェニルチオ)-1-(ペント-4-イニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物14)
無水DMF(6mL)中の化合物0113(150mg、0.646mmol)、化合物0104-14(260mg、0.969mmol)、ネオクプロイン水和物(13mg、0.065mmol)、CuI(12mg、0.065mmol)およびNaOt-Bu(62mg、0.646mmol)の混合物を窒素雰囲気下、110℃(油浴)で24時間攪拌した。溶媒を高真空下で除去し、粗製物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し(100/1のCH2Cl2/Me0H)、標題化合物14を白色固体(25mg、10%)として得た。LCMS：373 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)δ 1.80(m、2H)、2.16(m、2H)、2.83(s、1H)、3.62(s、3H)、4.26(t、2H、J=7.2 Hz)、6.38(d、1H、J=2.1 Hz)、6.48(s、2H)、6.85(d 1H、J=6.6 Hz)、6.91(dd、1H、J1=1.8Hz、J2=7.8 Hz)、7.48(d、1H、J=9.9 Hz)、7.74(d、1H、J=5.7 Hz)。
実施例12：2-(2-ヨード-4,5-ジメトキシフェニルチオ)-1-(ペント-4-イニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物15)の調製
工程12a. l,2-ジヨード-4,5-ジメトキシベンゼン(化合物0104-15)
無水DMF(60mL)中1,2-ジメトキシベンゼン(2g、14.5mmol)の溶液にNCS(9.67g、43.4mmol)を添加した後、トリフルオロ酢酸(3.3g、28.9mmol)を添加した。反応を室温で一晩攪拌した。溶液を濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル)、標題化合物0104-15を白色固体(1.9g、34%)として得た：1H NMR(DMSO-d6)δ 3.71(s、6H)、7.31(s、2H)。
工程12b. 2-(2-ヨード-4,5-ジメトキシフェニルチオ)-1-(ペント-4-イニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物15)
乾燥DMF(6ml)中0113(150mg、0.65mmol)、化合物0104-15(503mg、1.29mmol)、NaOt-Bu(93mg、0.97mmol)、ネオクプロイン水和物(13mg、0.065mmol)、およびCuI(12mg、0.065mmol)の混合物を110℃で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、まずシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し(CH2Cl2/Me0H=100/1)、次いで分取HPLCによって精製し、標題生成物15を白色固体(40mg、13%)として得た：m.p. 134-140℃. 1H NMR(DMSO-d6)δ 1.88(m、2H)、2.26(m、2H)、2.86(t、J=2.4Hz、1H)、3.67(s、3H)、3.80(s、3H)、4.37(t、J=7.4Hz、2H)、7.13(s、1H)、7.29(d、J=6.9Hz、1H)、7.44(s、1H)、7.75(d、J=6.3Hz、1H)、8.42(s、2H)、13.13(s、1H)。
実施例13：4-(4-アミノ-1-(ペント-4-イニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イルチオ)-5-ヨードベンゼン-1,2-ジオール(化合物16)の調製
ジクロロメタン(24mL)中の化合物3(120mg、0.251mmol)の溶液に、ジクロロメタン中BCl3の溶液(0.755mL、1M)を窒素下、室温で滴下した。混合物を30分間攪拌し、メタノール(50mL)を添加した。混合物を還流温度に1時間加熱した。反応液を蒸発させ、得られた残渣をpre-HPLCによって精製し、標題化合物16を白色固体(35mg、30%)として得た：m.p. 107〜115℃. LCMS：467 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)δ 1.88(m、2H)、2.25(m、2H)、2.84(t、1H、J=2.1 Hz)、4.33(t、2H、J=6.6 Hz)、6.81(s、1H)、7.27(m、2H)、7.75(d、1H、J=7.2 Hz)、8.48(s、2H)、9.56(s、1H)、9.82(s、1H)、13.16(s、1H)。
実施例14：2-(5-メトキシ-2-ニトロフェニルチオ)-1-(ペント-4-イニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物17)の調製
無水DMF(6mL)中の化合物0113(150mg、0.646mmol)、1-ヨード-5-メトキシ-2-ニトロベンゼン(199mg、0.713mmol)、ネオクプロイン水和物(13mg、0.065mmol)、CuI(12mg、0.065mmol)およびNaOt-Bu(62mg、0.646mmol)の混合物を窒素雰囲気下、110℃(油浴)で24時間攪拌した。溶媒を高真空下で除去し、粗製物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し(100/1のCH2Cl2/MeOH)、目的化合物17を薄黄色固体(60mg、24%)として得た：LCMS：384 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)δ 1.77(m、2H)、2.14(m、2H)、2.73(t、1H、J=2.4 Hz)、3.69(s、3H)、4.24(t、2H、J=6.9 Hz)、6.04(d、1H、J=2.4 Hz)、6.63(s、2H)、6.88(d 1H、J=6.0 Hz)、7.07(dd、1H、J1=2.4Hz、J2=9.3 Hz)、7.78(d、1H、J=6.0 Hz)、8.37(d、1H、J=9.3 Hz)。
実施例15：2-(4-アミノ-1-(ペント-4-イニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イルチオ)-4-メトキシベンゾニトリル(化合物18)の調製
標題化合物18を、化合物17(実施例14)で記載のものと同様の手順を用いて、無水DMF(6mL)中の化合物0113(150mg、0.646mmol)、2-ヨード-4-メトキシベンゾニトリル(251mg、0.969mmol)、ネオクプロイン水和物(13mg、0.0646mmol)、CuI(12mg、0.0646mmol)およびNaOt-Bu(62mg、0.646mmol)から白色固体(25mg、11%)として調製した：LCMS：364 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)δ 1.84(m、2H)、2.20(m、2H)、2.83(t、1H、J=2.7 Hz)、3.76(s 3H)、4.29(t、2H、J=7.5 Hz)、6.41(s、2H)、6.77(s、2H J=2.4 Hz)、6.86(m、1H)、7.08(dd、1H、J1=2.4Hz、J2=9.0 Hz)、7.75(m、1H)、7.90(d、1H、J=8.1 Hz)。
実施例16：1-(2-(4-アミノ-1-(ペント-4-イニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イルチオ)-4-メトキシフェニル)エタノン(化合物19)の調製
工程16a. 1-(2-ヨード-4-メトキシフェニル)エタノン(化合物0104-19)
無水AlCl3(1.284g、9.6mmol)を、0103(1.0g、4.28mmol)およびCS2(4ml)の混合物に添加した。得られた混合物を還流(56℃)加熱し、次いで、Ac2O(0.35g、3.42mmol)を混合物中にゆっくりと添加した。混合物を還流下に1.5時間維持し、次いで、CS2を減圧下で除去した。黒色残渣を氷-濃HClに注入し、エーテルで3回抽出した。抽出物をH2O(100ml×2)、10%NaOH(100ml×2)で洗浄し、水層が無色になるまで水で再度洗浄した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、無水NaSO4上で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し(AcOEt/石油=1：5)、標題化合物0104-19を淡赤色油状物(160mg、14%)として得た：1H NMR(CDCl3)δ 2.60(s、3H)、3.83(s、3H)、6.92(dd、1H、J1=2.4Hz、J2=8.7 Hz)、7.51(d、1H、J=2.4 Hz)、7.58(d、1H、J=8.7 Hz)。
工程16b. 1-(2-(4-アミノ-1-(ペント-4-イニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イルチオ)-4-メトキシフェニル)エタノン(化合物19)
標題化合物19を、化合物17(実施例14)で記載のものと同様の手順を用いて、無水DMF(6mL)中の化合物0113(150mg、0.646mmol)、化合物0104-19(160mg、0.579mmol)、ネオクプロイン水和物(15mg、0.0715mmol)、CuI(14mg、0.0715mmol)およびNaOt-Bu(69mg、0.715mmol)から黄色固体(78mg、31.7%)として調製した：LCMS：381 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)δ 1.75(m、2H)、2.12(m、2H)、2.619(s 3H)、2.77(t、1H、J=2.4 Hz)、3.63(s、3H)、4.18(t、2H、J=7.2 Hz)、5.92(d、1H、J=2.1 Hz)、6.49(s、2H)、6.85(d 1H、J=6.0 Hz)、6.93(dd、1H、J1=2.4Hz、J2=8.4 Hz)、7.75(d、1H、J=6.0 Hz)、8.13(d、1H、J=8.4 Hz)。
実施例17：2-(5-フルオロ-2-ヨードフェニルチオ)-1-(ペント-4-イニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物20)の調製
工程17a. 2-(5-フルオロ-2-ヨードフェニルチオ)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0205-20)
乾燥DMF(9mL)中の化合物0204(286mg、1.01mmol)、4-フルオロ-1,2-ジヨードベンゼン(447mg、1.2mmol)、NaOt-Bu(96mg、1mmol)、ネオクプロイン水和物(21mg、0.1mmol)、およびCuI(19mg、0.1mmol)の混合物を110℃で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し(CH2Cl2/Me0H=100/1)、標題化合物0205-20を白色固体(260mg、51%)として得た：LCMS：507 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ 3.68(s、3 H)、5.40(s、2 H)、6.32(dd、1 H、J1=2.7Hz、J2=9.9 Hz)、6.56(s、2 H)、6.75(d、2 H、J=8.7 Hz)、6.85(m、1 H)、6.90(d、1 H、J=5.7 Hz)、7.07(d、2 H、J=8.7 Hz)、7.76(d、1 H、J=5.7 Hz)、7.85(m、2 H)。
工程17b. 2-(5-フルオロ-2-ヨードフェニルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0206-20)
化合物0205-20(330mg、0.65mmol)、トリフルオロ酢酸(3mL)の混合物を還流下で2時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を飽和NaHCO3水溶液中に懸濁した。得られた固体を回収し、乾燥し、標題化合物0206-20を白色固体(250mg、98%)として得た：LCMS：387 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ 6.91(d、2 H、J=6.3 Hz)、6.96(m、1 H)、7.09(dd、1 H、J1=3Hz、J2=8.4 Hz)、7.56(d、1 H、J=6.9 Hz)、7.85(s、2 H)、7.92(m、1 H).
工程17c. 2-(5-フルオロ-2-ヨードフェニルチオ)-1-(ペント-4-イニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物20)
化合物0206-20(100mg、0.26mmol)、Cs2CO3(169mg、0.52mmol)、5-クロロペント-1-イン(40mg、0.39mmol)および無水DMF(5mL)の混合物を80℃で24時間攪拌した。溶媒を高真空下で除去し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し(CH2Cl2/Me0H=20/1)、粗生成物を淡白色固体として得、これを分取HPLCによってさらに精製し、標題化合物20を白色固体(15mg、13%)として得た：LCMS：453 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ 2.04(m、2 H)、2.18(t、2 H、J=7.2 Hz)、2.80(s、1 H)、4.26(t、2 H、J=7.5 Hz)、6.48(s、2 H)、6.61(dd、1 H、J1=3Hz、J2=9.6 Hz,)、6.86(d、1 H、J=6 Hz)、6.94(m、1 H)、7.76(d、1 H、J=6 Hz)、7.93(s、2 H)。
実施例18: 2-(4,5-ジフルオロ-2-ヨードフェニルチオ)-1-(ペント-4-イニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物21)の調製
工程18a. 2-(4,5-ジフルオロ-2-ヨードフェニルチオ)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0205-21)
化合物0205-20(実施例17)について記載された手順と類似した手順を用いて、乾燥DMF(12mL)中の化合物0204(500mg, 1.75mmol)、1,2-ジフルオロ-4,5-ジヨードベンゼン(1277mg, 3.49mmol)、NaOt-Bu(251mg, 2.62mmol)、ネオクプロインハイドレート(36mg, 0.175mmol)、およびCuI(33mg, 0.175mmol)から表題の化合物0205-21を調製した(130mg 14%): LCMS: 525 [M+1]+。
工程18b. 2-(4,5-ジフルオロ-2-ヨードフェニルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0206-21)
化合物0206-20(実施例17)について記載された手順と類似した手順を用いて、化合物0205-21(240mg, 0.46mmol)およびCF3COOH(4mL)から表題の化合物0206-21を調製した(140mg, 76%): LCMS: 405[M+1]+。
工程18c. 2-(4,5-ジフルオロ-2-ヨードフェニルチオ)-1-(ペント-4-イニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物21)
化合物20(実施例17)について記載された手順と類似した手順を用いて、DMF(5mL)中の化合物0206-21(120mg, 0.30mmol)、5-クロロペント-1-イン(46mg, 0.45mmol)、Cs2CO3(164mg, 0.50mmol)およびKI(5mg)から表題の化合物21を調製した(25mg, 18%): m.p: 105〜110℃. LCMS: 471[M+1]+。1H NMR: (DMSO-d6) δ1.83 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.83 (t, J = 2.7Hz, 1H), 4.25 (t, J = 7.2Hz, 2H), 6.43 (s, 2H), 6.84 (d, J = 5.7Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.73 (d, J = 6.0Hz, 1H), 8.06 (m, 1H)。
実施例19: 2-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(ブト-3-イニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物22)の調製
工程19a. 2-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0205-22)
化合物0205-20(実施例17)について記載された手順と類似した手順を用いて、無水DMF(31mL)中の化合物0204(700mg, 2.44mmol)、5-ブロモ-6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール(1.20g, 3.66mmol)、ネオクプロインハイドレート(51mg, 0.244mmol)、CuI(46mg, 0.244mmol)およびNaOt-Bu(234mg, 2.44mmol)から茶色固体として表題の化合物0205-22(584mg, 49%)を調製した: LCMS: 485[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.69 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 6.04 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.81 (m, 4H), 7.06 (d, 2H, J = 8.7Hz), 7.29 (s, 1H)。
工程19b. 2-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0206-22)
化合物0206-20(実施例17)について記載された手順と類似した手順を用いて、化合物0205-22(557mg, 1.15mmol)およびTFA(4mL)から黄色固体として表題の化合物0206-22(308mg, 74%)を調製した: LCMS: 365[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 6.07 (s, 2H), 6.58 (s, 2H), 6.69 (d, 1H, J = 6.0Hz), 6.98 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.47 (d, 1H, J = 6.0Hz)。
工程19c. 2-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(ブト-3-イニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物22)
トルエン(4mL)およびCH2Cl2(1mL)中の0206-22(200mg, 0.548mmol)、PPh3(287mg, 1.10mmol)、ブト-3-イン-1-オール(50mg, 0.712mmol)、DIAD(332mg, 1.644mmol)の溶液を20分間室温で撹拌した。溶媒を真空下で除去し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(30/1のCH2Cl2/Me0H)によって粗製物を精製し、分取(pre)HPLCを行い、白色固体として表題の生成物22(82mg, 36%)を得た: m.p. 154〜158℃。LCMS: 417[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.64 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 4.38 (t, 2H, J = 6.3Hz), 6.07 (s, 2H), 6.40 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 5.7Hz), 7.35 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 5.4Hz)。
実施例20: 1-(ブト-3-イニル)-2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物23)の調製
化合物22(実施例19)について記載された手順と類似した手順を用いて、トルエン(6mL)およびCH2Cl2(1.5mL)中の化合物0206-3(300mg, 0.727mmol)、PPh3(381mg, 1.46mmol)、ブト-3-イン-1-オール(66mg, 0.946mmol)、DIAD(441mg, 2.18mmol)から白色固体として表題の化合物23(134mg, 39.6%)を調製した: m.p. 201〜204℃。 LCMS: 465 [M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.73 (m, 2H), 2.92 (t, 1H, J = 2.7Hz), 4.50 (t, 2H, J = 6.6Hz), 6.10 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 6.6Hz), 7.52 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J = 9.0Hz), 8.58 (d, 2H, J = 8.7Hz), 13.29 (s, 1H)。
実施例21: 2-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(ヘキシ-5-イニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物24)の調製
化合物22(実施例19)について記載された手順と類似した手順を用いて、トルエン(5mL)およびCH2Cl2(1.5mL)中の化合物0206-22(200mg, 0.548mmol)、PPh3(287mg, 1.10mmol)、ヘキシ-5-イン-1-オール(70mg, 0.712mmol)、DIAD(332mg, 1.643mmol)から白色固体として表題の化合物24(67mg, 27%)を調製した: LCMS: 445[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.44 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.77 (t, 1H, J = 2.7Hz), 4.32 (t, 2H, J = 6.9Hz), 6.13 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.30 (d, 1H, J = 6.6Hz), 7.42 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 6.6Hz), 8.54 (s, 2H), 13.26 (s, 1H)。
実施例22: 1-(ヘキシ-5-イニル)-2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物25)の調製
化合物22(実施例19)について記載された手順と類似した手順を用いて、トルエン(6mL)およびCH2Cl2(1.5mL)中の化合物0206-3(300mg, 0.727mmol)、PPh3(381mg, 1.46mmol)、ヘキシ-5-イン-1-オール(93mg, 0.946mmol)、DIAD(441mg, 2.18mmol)から白色固体として表題の化合物25(90mg, 25%)を調製した: m.p.158〜162℃。 LCMS: 493[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.45 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.77 (t, 1H, J = 2.7Hz), 4.31 (t, 2H, J = 7.2Hz), 6.10 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.54 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 7.2Hz), 8.56 (d, 2H, J = 8.7Hz), 13.25 (s, 1H)。
実施例23: 4-(4-アミノ-2-(2-ヨード-5-メトキシフェニルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ブタンニトリル(化合物26)の調製
工程23a. 2-(2-ヨード-5-メトキシフェニルチオ)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0205-26)
化合物0205-20(実施例17)について記載された手順と類似した手順を用いて、無水DMF(33mL)中の化合物0204(1g, 3.5mmol)、1,2-ジヨード-3-メトキシベンゼン(1.5g, 4.2mmol)、ネオクプロインハイドレート(73mg, 0.35mmol)、CuI(66mg, 0.35mmol)およびNaOt-Bu(335mg, 3.5mmol)から茶色固体として表題の化合物0205-26(734mg, 55%)を調製した: LCMS: 519[M+1]+。
工程23b. 2-(2-ヨード-5-メトキシフェニルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0206-26)
化合物0206-20(実施例17)について記載された手順と類似した手順を用いて、化合物0205-26(443mg, 0.85mmol)およびTFA(4mL)から黄色固体として表題の化合物0206-26(181mg, 53%)を調製した: LCMS: 399[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.61 (s, 3H), 6.72 (m, 5H), 7.51 (d, 1H, J = 6.3Hz), 7.74 (d, 1H, J = 8.7Hz)。
工程23c. 4-(4-アミノ-2-(2-ヨード-5-メトキシフェニルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ブタンニトリル(化合物26)
DMF(5mL)中の化合物0206-26(150mg, 0.38mmol)、4-ブロモブタンニトリル(83.6mg, 0.565mmol)、Cs2CO3(208mg, 0.64mmol)の混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物を蒸発させてDMFを除去し、最初にシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(100/1のCH2Cl2/MeOH)によって精製し、次に分取HPLCによって精製し、白色固体として表題の化合物26(20mg, 11.3%)を得た: m.p.146〜150℃。LCMS: 466[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.95(m, 2H), 2.54 (m, 2H),3.59 (s, 3H), 4.24 (t, 2H, J = 7.5Hz), 6.31 (d, 1H, J = 3.3Hz), 6.48 (s, 2H), 6.69 (dd, 1H, J1 = 2.7Hz, J2= 8.7Hz), 6.85 (d, 1H, J = 6.0Hz), 7.77 (m, 2H)。
実施例24: 4-(4-アミノ-2-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ブタンニトリル(化合物27)の調製
化合物26(実施例23)について記載された手順と類似した手順を用いて、DMF(6mL)中の化合物0206-22(150mg, 0.411mmol)、4-ブロモブタンニトリル(91mg, 0.616mmol)、Cs2CO3(227mg, 0.699mmol)から淡黄色固体として表題の化合物27(43mg, 24%)を調製した: m.p.140〜149℃。 LCMS: 432[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.96 (m, 2H), 2.56 (t, 2H, J = 7.2Hz), 4.25 (t, 2H, J = 7.8Hz), 6.08 (s, 2H), 6.39 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.36 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 5.7Hz)。
実施例25: 4-(4-アミノ-2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ブタンニトリル(化合物28)の調製
化合物26(実施例23)について記載された手順と類似した手順を用いて、DMF(6.3mL)中の化合物0206-3(180mg, 0.437mmol)、4-ブロモブタンニトリル(97mg, 0.655mmol)、Cs2CO3(241mg, 0.743mmol)から白色固体として表題の化合物28(82mg, 39%)を調製した: m.p.210〜222℃。 LCMS: 480[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.05 (m, 2H), 2.62 (t, 2H, J = 7.2Hz), 4.36 (t, 2H, J = 7.2Hz), 6.10 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.30 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.53 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 6.9Hz), 8.52 (s, 2H), 13.07 (s, 1H)。
実施例26: 5-(4-アミノ-2-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ペンタンニトリル(化合物29)の調製
化合物26(実施例23)について記載された手順と類似した手順を用いて、DMF(6mL)中の化合物0206-22(150mg, 0.411mmol)、5-ブロモペンタンニトリル(100mg, 0.616mmol)、Cs2CO3(227mg, 0.699mmol)から淡黄色固体として表題の化合物29(68mg, 37%)を調製した: m.p.133〜135℃。 LCMS: 446[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.51 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 4.21 (t, 2H, J = 6.6Hz), 6.07 (s, 2H), 6.38 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.36 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 6.0Hz)。
実施例27: 5-(4-アミノ-2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ペンタンニトリル(化合物30)の調製
化合物26(実施例23)について記載された手順と類似した手順を用いて、DMF(5.7mL)中の化合物0206-3(162mg, 0.393mmol)、5-ブロモペンタンニトリル(96mg, 0.590mmol)、Cs2CO3(217mg, 0.668mmol)から白色固体として表題の化合物30(92mg, 48%)を調製した: m.p.179〜191℃。LCMS: 494[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.58 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 4.33 (t, 2H, J = 6.6Hz), 6.10 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.33 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.54 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 7.2Hz), 8.55 (s, 2H), 13.21 (s, 1H)。
実施例28: 1-(2-アミノエチル)-2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物32)の調製
工程28a. 2-(2-(4-アミノ-2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(化合物0302-32)
無水DMF(8mL)中の化合物0206-3(500mg, 1.2mmol)、2-(2-ブロモエチル)イソインドリン-1,3-ジオン(457mg, 1.8mmol)およびCs2CO3(672mg, 2.1mmol)の混合物を50℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を高真空下で蒸発させ、橙色固体として粗生成物を得、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=1OO/1)によって精製し、淡黄色固体として表題の化合物0302-32(390mg, 56%)を得た: LC-MS: 586[M+1]+。 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3.92 (t, 2H, J = 5.3Hz), 4.50 (t, 2H, J = 5.3Hz), 6.00 (s, 2H), 6.38 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.75 (d, 1H, J = 6.0Hz), 7.19 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 6.0Hz), 7.73 (m, 4H)。
工程28b. 1-(2-アミノエチル)-2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物32)
CH2Cl2(150mL)およびEtOH(15mL)中の化合物0302-32(5g, 8.55mmol)およびN2H4-H2O(4.28g, 85.5mmol)の混合物を、50℃で2時間撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液をブライン(100mL x 2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて白色固体として表題の化合物32(3g, 77%)を得た: m.p.111〜121℃。LC-MS: 456[M+1]+。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ1.46 (s, 2H) 2.80 (t, 2H, J = 6.3Hz), 4.16 (t, 2H, J = 6.6Hz), 6.05 (s, 2H), 6.29 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 6.0Hz), 7.46 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 5.7Hz)。
実施例29: 2-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(2-(ネオペンチルアミノ)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物33)の調製
工程29a. 2-(2-(4-アミノ-2-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(化合物0302-33)
化合物0302-32(実施例28)について記載された手順と類似した手順を用いて、無水DMF(38mL)中の化合物0206-22(975mg, 2.67mmol)、2-(2-ブロモエチル)イソインドリン-1,3-ジオン(1.017g, 4.00mmol)、Cs2CO3(1.475g, 4.54mmol)から淡黄色固体として表題の化合物0302-33(720mg, 50%)を調製した: LCMS: 538[M+1]+。
工程29b. 1-(2-アミノエチル)-2-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0303-33)
化合物0303-32(実施例28)について記載された手順と類似した手順を用いて、CH2Cl2(27mL)およびEtOH(3mL)中の化合物0302-33(720mg, 1.337mmol)およびN2H4-H2O(886mg, 14.71mmol)から淡黄色固体として表題の化合物0303-33(495mg, 91%)を調製した: LCMS: 408[M+1]+。
工程29c. 2-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(2-(ネオペンチルアミノ)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物33)
メタノール(10mL)中の化合物0303-33(150mg, 0.613mmol)の溶液にピバルアルデヒド(63mg, 0.736mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した後、NaBH3CN(154mg, 2.452mmol)をゆっくりと添加し、混合物をさらに30分間撹拌した。飽和NaHCO3(10mL)を添加することによって反応を終了し、得られた混合物を水(100mL)で希釈し、ジクロロメタン(50x2)で抽出した。合わせた有機層を濃縮して残渣を得、分取HPLCによって精製し、白色固体として表題の化合物33(60mg, 20%)を得た: m.p.181〜187℃。LCMS: 478[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.76 (s, 9H), 1.61 (s, 1H), 2.18 (s, 2H), 2.76 (t, 2H, J = 6.3Hz), 4.24 (t, 2H, J = 6.3Hz), 6.06 (s, 2H), 6.31 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 5.7Hz), 7.34 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 5.7Hz)。
実施例30: 2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(2-(ネオペンチルアミノ)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物34)の調製
化合物33(実施例29)について記載された手順と類似した手順を用いて、化合物32(9.1g, 19.9mmol)、ピバルアルデヒド(2.06g, 24mmol)およびNaBH3CN(5.027g, 80mmol)から白色固体として表題の化合物34(2.718g, 26%)を調製した: m.p.203〜207℃。LCMS: 526[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ0.77 (s, 9H), 1.60 (s, 1H), 2.18 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J = 5.7Hz), 4.23 (t, 2H, J = 5.4Hz), 6.04 (s, 2H), 6.33 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 6.0Hz), 7.46 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 5.7Hz)。
実施例30(方法2): 2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(2-(ネオペンチルアミノ)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物34)の調製
工程30a'. 2-(4-アミノ-2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)エチルアセテート(化合物0402-34)
DMF(10mL)中の化合物0206-3(300mg, 0.728mmol)、2-ブロモエチルアセテート(182mg, 1.092mmol)およびCs2CO3(402mg, 1.24mmol)の混合物を85℃で2時間撹拌した。DMFを真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(100:1のメチレンクロライド/メタノール)によって精製し、白色固体として表題の化合物0402-34(188mg, 50.4%)を得た: LCMS: 499[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ1.86 (s, 3H), 4.26 (t, 2H, J = 4.8Hz), 4.45 (t, 2H, J = 4.8Hz), 6.03 (s, 2H), 6.35 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.81 (d, 1H, J = 6.0Hz), 7.76 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 6.0Hz)。
工程30b'. 2-(4-アミノ-2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)エタノール(化合物0403-34)
MeOH(3mL)中の化合物0402-34(180mg, 0.36mmol)の懸濁液を、K2CO3(60mg, 0.43mmol)を用いて50℃で1時間処理した。混合物を水(15mL)で希釈し、濾過し、白色固体として表題の化合物0403-34(150mg, 91%)を得た: LCMS: 457[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.63 (m, 2H), 4.27 (t, 2H, J = 5.4Hz), 4.98 (t, 2H, J = 5.7Hz), 6.05 (s, 2H), 6.31 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 6.0Hz), 7.46 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 5.7Hz)。
工程30c' 2-(4-アミノ-2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)エチルメタンスルホネート(化合物0404-34)
化合物0403-34(133mg, 0.292mmol)を、熱無水ジオキサン(4mL)中に溶解した。溶液を40℃に冷却して、次にNEt3(89mg, 0.876mmol)およびMsCl(50mg, 0.438mmol)で20分間処理した。混合物を濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=50/1)によって精製し、白色固体として表題の化合物0404-34(122g, 78.3%)を得た: LCMS: 535[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.07 (s, 3H), 4.46 (t, 2H, J = 4.5Hz), 4.59 (t, 2H, J = 5.1Hz), 6.05 (s, 2H), 6.59 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.90 (d, 1H, J = 6.0Hz), 7.48 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 6.6Hz)。
工程3Od'. 2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(2-(ネオペンチルアミノ)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物34)
トルエン(10mL)中の化合物0404-34(170mg, 0.318mmol)、2,2-ジメチルプロパン-1-塩酸アミン(786mg, 6.36mmol)およびK2CO3(1.318g, 9.54mmol)の混合物を、60℃で1時間加熱した。溶媒を除去し、粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=40/1)によって精製し、次に分取HPLCを行い、淡黄色固体として表題の化合物34(25mg, 15%)を得た: m.p. 193〜201℃。LCMS: 526[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.77 (s, 9H), 1.60 (s, 1H), 2.18 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J = 5.7Hz), 4.23 (t, 2H, J = 5.4Hz), 6.04 (s, 2H), 6.33 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 6.0Hz), 7.46 (s, 1H), 7.77(d, 1H, J = 5.7Hz)。
実施例31: 2-(7-ヨード-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イルチオ)-1-(2-(ネオペンチルアミノ)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物37)の調製
工程31a. 2-(7-ヨード-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イルチオ)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0205-37)
化合物0205-20(実施例17)について記載された手順と類似した手順を用いて、無水DMF(100mL)中の化合物0204(3g, 10.5 mmol)、6,7-ジヨード-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン(0107-7)(8.1g, 21mmol)、ネオクプロインハイドレート(0.2g, 1.05mmol)、CuI(0.2g, 1.05mmol)およびNaOt-Bu(1.5g, 15.7mmol)から茶色固体として表題の化合物0205-37(2.2g, 38%)を調製した: LCMS: 547[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.69 (s, 3H), 4.19 (m, 4H), 5.49 (s, 2H), 6.68 (s, 1H) , 6.83 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.11 (d, 2H, J = 8.7Hz) , 7.28 (d, 1H, J = 7.2Hz), 7.35 (s,1H), 7.71 (d, 1H, J = 7.2Hz), 8.42 (s, 2H), 13.36 (s, 1H)。
工程31b. 2-(7-ヨード-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0206-37)
化合物0206-20(実施例17)について記載された手順と類似した手順を用いて、TFA(20mL)中に溶解した化合物0205-37(2.2g, 4mmol)から黄色固体として表題の化合物0206-37(1.5g, 88%)を調製した: LCMS: 427[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 4.29 (m, 4H), 6.96 (d, 1H, J = 6.9Hz), 7.20 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J = 6.9Hz), 8.42 (s, 2H), 13.36 (s, 1H)。
工程31c. 2-(2-(4-アミノ-2-(7-ヨード-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(化合物0302-37)
化合物0302-32(実施例28)について記載された手順と類似した手順を用いて、化合物0206-37(1.5g, 3.5mmol)、2-(2-ブロモエチル)イソインドリン-1,3-ジオン(1.34g, 5.3mmol)、Cs2CO3(1.94g, 6.0mmol)およびDMF(50mL)から白色固体として表題の化合物0302-37(1.2g, 57%)を調製した: LCMS: 600[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.92 (t, 2H, J = 5.7Hz), 4.16 (m , 4H), 4.48 (t, 2H, J =4.8Hz), 6.38 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.75 (d, 1H, J= 6Hz), 7.15 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J= 5.7Hz), 7.77 (m, 4H)。
工程31d. 1-(2-アミノエチル)-2-(7-ヨード-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0303-37)
化合物0303-32(実施例28)について記載された手順と類似した手順を用いて、CH2Cl2(28mL)およびEtOH(3mL)中の化合物0302-37(1.2g, 2mmol)およびN2H4-H2O(1g, 20mmol)から淡黄色固体として表題の化合物0303-37(790mg, 84%)を調製した: LC-MS: 470[M+1]+。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ1.51 (m, 2H), 2.77 (t, 2H, J = 6.6Hz), 4.16 (m, 6H), 6.27 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.81 (d, 1H, J = 6Hz), 7.35 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J = 5.7Hz)。
工程31e. 2-(7-ヨード-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イルチオ)-1-(2-(ネオペンチルアミノ)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物37)
化合物33(実施例29)について記載された手順と類似した手順を用いて、化合物0303-37(790mg, 1.7mmol)、ピバルアルデヒド(217mg, 2.5mmol)およびNaBH3CN(423mg, 6.7mmol)から白色固体として表題の化合物37(128mg, 14%)を調製した: m.p.193〜200℃。LCMS: 540[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.793 (s, 9H), 2.32 (s, 2H), 2.88 (t, 2H, J = 6.3Hz), 4.18 (m, 4H), 4.32 (t, 2H, J= 6.6Hz), 6.50 (s, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.94 (d, 1H, J =6Hz), 7.37 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 6.3Hz)。
実施例32: 1-(2-(tert-ブチルアミノ)エチル)-2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物40)の調製
tert-ブチルアミン(30mL)中の化合物0404-34(250mg, 0.47mmol)の溶液を、圧力容器中60℃で24時間撹拌した。溶媒を除去し、粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=50/1)によって精製し、次に分取HPLCを行い、白色固体として表題の化合物40(34mg, 15%)を得た: m.p.194〜197℃。LCMS: 512[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.88 (s, 9H), 1.60 (s, 1H), 2.70 (t, J = 6.0Hz, 2H), 4.20 (t, J = 6.0Hz, 2H), 6.05 (s, 2H), 6.35 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.83 (d, J = 6.0Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.72(d, J = 6.0Hz, 1H)。
実施例33: 2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(2-(イソプロピルアミノ)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物42)の調製
化合物40(実施例32)について記載された手順と類似した手順を用いて、イソプロピルアミン(30mL)中の化合物0404-34(252mg, 0.47mmol)から白色固体として表題の化合物42(40mg, 17%)を調製した: m.p.170〜172℃。LCMS: 498[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ0.86 (d, J= 6.3Hz, 6H), 1.68 (s, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.74 (t, J= 6.6Hz, 2H), 4.21 (t, J= 6.6Hz, 2H), 6.04 (s, 2H), 6.36 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.82 (d, J= 6.0Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.71(d, J= 6.0Hz, 1H)。
実施例34: 2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(2-(ペンタン-3-イルアミノ)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物44)の調製
メタノール(9mL)中の化合物32(228mg, 0.5mmol)の溶液に、3-ペンタノン(65mg, 0.75mmol)を添加した。反応は室温で30分間撹拌した後、NaBH3CN(125mg, 2mmol)をゆっくりと添加した。微量のCH3COOHを添加し、混合物を一晩撹拌した。飽和NaHCO3(20mL)の添加によって反応を終了した。混合物を水(100mL)で希釈し、ジクロロメタン(50mL x 3)で抽出した。抽出物を濃縮し、分取HPLCによって精製し、白色固体として表題の化合物44(139mg, 53%)を得た: m.p.142〜147℃。LCMS: 526[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 0.75 (t, J = 6.6Hz, 6H), 1.31 (m, 4H), 2.42 (m, 1H), 2.85 (t, J = 7.2Hz, 2H), 4.33 (t, J = 7.2Hz, 2H), 6.06 (s, 2H), 6.52 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.92 (d, J = 6.3Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.74 (d, J = 6.0Hz, 1H)。
実施例35: 1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物46)の調製
メタノール(6mL)中の化合物32(150mg, 0.32mmol)の溶液に、HCHO水溶液(52mg, 0.64mmol)を添加した。室温で30分間撹拌した後、NaBH3CN(81mg, 1.28mmol)をゆっくりと添加し、混合物を一晩撹拌した。反応を飽和NaHCO3(10ml)の添加によって終了した。混合物を水(100ml)で希釈し、ジクロロメタン(50mL x 2)で抽出した。抽出物を濃縮し、分取HPLCによって精製し、白色固体として表題の化合物46(30mg, 19%)を得た。 m.p.170〜172℃; LCMS: 484[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 2.14 (s, 6H), 2.48 (t, J = 6.3Hz, 2H), 4.27 (t, J = 6.3Hz, 2H), 6.05 (s, 2H), 6.38 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.81 (d, J = 6.0Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.72(d, J = 6.0Hz, 1H)。
実施例36: 2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(2-
(メチルアミノ)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物48)の調製
化合物40(実施例32)について記載された手順と類似した手順を用いて、メチルアミンアルコール溶液(30mL)中の化合物0404-34(250mg, 0.47mmol)から白色固体として表題の化合物48(40mg, 18%)を調製した: m.p.145〜155℃。LCMS: 470[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.85 (s, 1H), 2.23 (s, 6H), 2.73 (t, J = 6.6Hz, 2H), 4.24 (t, J = 6.6Hz, 2H), 6.05 (s, 2H), 6.34 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.82 (d, J= 6.0Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.71(d, J= 6.0Hz, 1H)。
実施例37: 2-(2-ヨード-5-メトキシフェニルチオ)-1-(2-(ネオペンチルアミノ)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物50)の調製
工程37a. 2-(2-(4-アミノ-2-(2-ヨード-5-メトキシフェニルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(化合物0302-50)
化合物0302-32(実施例28)について記載された手順と類似した手順を用いて、無水DMF(18mL)中の化合物2-(2-ヨード-5-メトキシフェニルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0206-26)(500mg, 1.256mmol)、2-(2-ブロモエチル)イソインドリン-1,3-ジオン(478mg, 1.884mmol)およびCs2CO3(694mg, 2.135mmol)から白色固体として表題の化合物0302-50(315mg, 44%)を調製した: LCMS: 572[M+1]+。
工程37b. 1-(2-アミノエチル)-2-(2-ヨード-5-メトキシフェニルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0303-50)
化合物0303-32(実施例28)について記載された手順と類似した手順を用いて、CH2Cl2(10mL)およびEtOH(2mL)中の化合物0302-50(310mg, 0.543mmol)およびN2H4-H2O(320mg, 5.43mmol)から白色固体として表題の化合物0303-50(206mg, 86%)を調製した: LCMS: 442[M+1]+。
工程37c. 2-(2-ヨード-5-メトキシフェニルチオ)-1-(2-(ネオペンチルアミノ)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物50)
化合物33(実施例29)について記載された手順と類似した手順を用いて、化合物0303-50(140mg, 0.317mmol)、ピバルアルデヒド(33mg, 0.381mmol)およびNaBH3CN(80mg, 1.268mmol)から白色固体として表題の化合物50(45mg, 28%)を調製した: m.p.155〜167℃。LCMS: 512[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.76 (s, 9H), 2.15 (s, 2H), 2.74 (t, 2H, J = 6.3Hz), 3.58 (s, 3H), 4.22 (t, 2H, J = 6.3Hz), 6.30 (d, 1H, J =2.4Hz), 6.43 (s, 2H), 6.67 (dd, 1H, J1 = 3.0Hz, J2 = 9.0Hz), 6.85 (d, 1H, J = 6.07Hz), 7.74 (m, 2H)。
実施例38: 2-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(3-(イソプロピルアミノ)プロピル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物51)の調製
工程38a. 3-(4-アミノ-2-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)プロピルアセテート(化合物0402-51)
DMF(17mL)中の化合物0206-22(500mg, 1.37mmol)、3-ブロモプロピルアセテート(372mg, 2.05mmol)およびCs2CO3(757mg, 2.33mmol)の混合物を、85℃で2時間撹拌した。DMFを真空下で蒸発させて、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(100:1のメチレンクロライド/メタノール)によって精製し、白色固体として表題の化合物0402-51(340mg, 53%)を得た: LCMS: 465[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.92 (m, 5H), 3.94 (t, 2H, J = 5.7Hz), 4.27 (t, 2H, J = 6.9Hz), 6.07 (s, 2H), 6.39 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 6.0Hz), 7.36 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 5.7Hz)。
工程38b. 3-(4-アミノ-2-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)プロパン-1-オール(化合物0403-51)
MeOH(7mL)中の化合物0402-51(340mg, 0.73mmol)の懸濁液を、K2CO3(122mg, 0.88mmol)を用いて50℃で1時間処理した。混合物を水(25mL)で希釈し、濾過し、白色固体として表題の化合物0403-51(264mg, 85%)を得た: LCMS: 423[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.78 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 4.24 (t, 2H, J = 7.2Hz), 4.65 (t, 2H, J = 4.8Hz), 6.08 (s, 2H), 6.35 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 5.7Hz), 7.36 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 6.0Hz)。
工程38c. 3-(4-アミノ-2-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)プロピルメタンスルホネート(0404-51)
化合物0403-51(264mg, 0.624mmol)を、熱無水ジオキサン(8.6mL)中に溶解した。溶液を40℃に冷却して、NEt3(189mg, 1.87mmol)およびMsCl(107mg, 0.935mmol)で20分間処理した。混合物を濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=50/1)によって精製して、白色固体として表題の化合物0404-51(143g, 50%)を得た: LCMS: 501[M+1]+。
工程38d. 2-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(3-(イソプロピルアミノ)プロピル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物51)
イソプロピルアミン(5mL)中の化合物0404-51(113mg, 0.225mmol)の溶液を、圧力容器中60℃で1時間撹拌した。溶媒を除去し、粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/Me0H=40/1)によって精製し、白色固体として表題の化合物51(31mg, 30%)を得た: m.p.140〜149℃。LCMS: 464[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.05 (m, 6H), 1.91 (m, 2H), 2.67 (t, 2H, J = 7.2Hz), 2.89 (m, 1H), 4.27 (t, 2H, J = 7.5Hz), 6.08 (s, 2H), 6.38 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 5.7Hz), 7.37 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 6.0Hz)。
実施例39: 2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(3-(イソプロピルアミノ)プロピル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物52)の調製
工程39a. 3-(4-アミノ-2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)プロピルアセテート(化合物0402-52)
化合物0402-51(実施例38)について記載された手順と類似した手順を用いて、DMF(17mL)中の化合物2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0206-3)(500mg, 1.213mmol)、3-ブロモプロピルアセテート(329mg, 1.819mmol)およびCs2CO3(670mg, 2.062mmol)から白色固体として表題の化合物0402-52(310mg, 50%)を調製した。
工程39b. 3-(4-アミノ-2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)プロパン-1-オール(化合物0403-52)
化合物0403-51(実施例38)について記載された手順と類似した手順を用いて、MeOH(5mL)中の化合物0402-52(310mg, 0.605mmol)およびK2CO3(100mg, 0.727mmol)から白色固体として表題の化合物0403-52(250mg, 88%)を調製した: LCMS: 471[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.78 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 4.22 (t, 2H, J = 6.9Hz), 4.64 (t, 2H, J = 4.8Hz), 6.05 (s, 2H), 6.33 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.79 (d, 1H, J = 6.0Hz), 7.48 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 5.7Hz)。
工程39c. 3-(4-アミノ-2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)プロピルメタンスルホネート(化合物0404-52)
化合物0404-51(実施例38)について記載された手順と類似した手順を用いて、化合物0403-52(250mg, 0.532mmol)、NEt3(161mg, 1.596mmol) およびMsCl(91mg, 0.798mmol)から白色固体として表題の化合物0404-52(181g, 62%)を調製した: LCMS: 549[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.08 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 4.25 (m, 4H), 6.05 (s, 2H), 6.39 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.82 (d, 1H, J = 5.7Hz), 7.48 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 5.7Hz)。
工程39d. 2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(3-(イソプロピルアミノ)プロピル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物52)
化合物51(実施例38)について記載された手順と類似した手順を用いて、イソプロピルアミン(5mL)中の化合物0404-52(180mg, 0.328mmol)から白色固体として表題の化合物52(54mg, 32%)を調製した: m.p.185〜193℃。LCMS: 512[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.97 (m, 6H), 1.81 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 4.24 (t, 2H, J = 6.3Hz), 6.05 (s, 2H), 6.38 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 5.4Hz), 7.48 (s, 1H), 7.72(d, 1H, J = 5.7Hz)。
実施例40: 2-(2-ブロモ-5-メトキシフェニルチオ)-1-(3-(イソプロピルアミノ)プロピル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物53)の調製
工程40a. 2-(2-ブロモ-5-メトキシフェニルチオ)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0205-53)
無水DMF(50mL)中の化合物0204(1.549g, 5.41mol)、1-ブロモ-2-ヨード-4-メトキシベンゼン(化合物0104-13)(2.54g, 8.115mol)、ネオクプロインハイドレート(113mg, 0.541mmol)、CuI(103mg, 0.541mmol)およびNaOt-Bu(519mg, 5.41mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で110℃(油浴)で24時間撹拌した。溶媒を高真空下で除去し、粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(100/1のCH2Cl2/MeOH)によって精製し、茶色固体として表題の化合物0205-53(1.67g, 65%)を得た: LCMS: 471[M+1]+。
工程40b. 2-(2-ブロモ-5-メトキシフェニルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0206-53)
化合物0205-53(1.67g, 3.55mmol)を、TFA(12mL)に溶解し、80℃で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和NaHCO3でpH7に調整した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(30/1のCH2Cl2/MeOH)によってさらに精製し、黄色固体として表題の化合物0206-53(1.105g, 88%)を得た: LCMS: 351[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.65 (s, 3H), 6.78 (m, 3H), 7.08 (s, 2H), 7.55 (m, 2H)。
工程40c. 3-(4-アミノ-2-(2-ブロモ-5-メトキシフェニルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)プロピルアセテート(化合物0402-53)
化合物0402-51(実施例38)について記載された手順と類似した手順を用いて、DMF(57mL)中の化合物0206-53(1.105g, 3.15mmol)、3-ブロモプロピルアセテート(855mg, 4.72mmol)およびCs2CO3(1.74g, 5.35mmol)から淡黄色固体として表題の化合物0402-53(750mg, 53%)を調製した: LCMS: 451[M+1]+。
工程4Od. 3-(4-アミノ-2-(2-ブロモ-5-メトキシフェニルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)プロパン-1-オール(化合物0403-53)
化合物0403-51(実施例38)について記載された手順と類似した手順を用いて、MeOH(13mL)中の化合物0402-53(750mg, 1.66mmol)およびK2CO3(276mg, 1.99mmol)から白色固体として表題の化合物0403-53(560mg, 82%)を調製した: LCMS: 409[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.78 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 4.25 (t, 2H, J = 7.2Hz), 4.63 (t, 1H, J = 5.4Hz), 6.32 (d, 1H, J = 3.0Hz), 6.44 (s, 2H), 6.83 (m, 2H), 7.60 (d, 1H, J = 9.0Hz), 7.74 (d, 1H, J = 5.7Hz)。
工程4Oe. 3-(4-アミノ-2-(2-ブロモ-5-メトキシフェニルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)プロピルメタンスルホネート(化合物0404-53)
化合物0404-51(実施例38)について記載された手順と類似した手順を用いて、化合物0403-53(560mg, 1.368mmol)、NEt3(415mg, 4.105mmol)およびMsCl(235mg, 2.052mmol)から白色固体として表題の化合物0404-52(300g, 47%)を調製した: LCMS: 487[M+1]+。
工程4Of. 2-(2-ブロモ-5-メトキシフェニルチオ)-1-(3-(イソプロピルアミノ)プロピル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(53)
化合物51(実施例38)について記載された手順と類似した手順を用いて、イソプロピルアミン(20mL)中の化合物0404-53(300mg, 0.639mmol)から白色固体として表題の化合物53(54mg, 32%)を調製した: m.p.125〜129℃。LCMS: 450[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.89 (d, 6H, J = 5.4Hz), 1.51 (s, 1H), 1.74 (m, 2H), 2.38 (t, 2H, J = 6.9Hz), 2.55 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 4.24 (t, 2H, J =7.2 Hz), 6.33 (d, 1H, J = 2.4Hz), 6.46 (s, 2H), 6.84 (m, 2H), 7.60 (d, 1H, J = 8.7Hz), 7.72(d, 1H, J = 5.4Hz)。
実施例41: 2-(2-ヨード-5-メトキシフェニルチオ)-1-(3-(イソプロピルアミノ)プロピル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物54)の調製
工程41a. 2-(2-ヨード-5-メトキシフェニルチオ)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0205-54)
化合物0205-53(実施例40)について記載された手順と類似した手順を用いて、無水DMF(33mL)中の化合物0204(1g, 3.5mmol)、1,2-ジヨード-4-メトキシベンゼン(化合物0104-12)(1.5g, 4.2mmol)、ネオクプロインハイドレート(73mg, 0.35mmol)、CuI(66mg, 0.35mmol)およびNaOt-Bu(335mg, 3.5mmol)から茶色固体として表題の化合物0205-54(734mg, 55%)を調製した: LCMS: 519[M+1]+。
工程41b. 2-(2-ヨード-5-メトキシフェニルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0206-54)
化合物0206-53(実施例40)について記載された手順と類似した手順を用いて、化合物0205-54(443mg, 0.85mmol)およびTFA(4mL)から黄色固体として表題の化合物0206-54(181mg, 53%)を調製した: LCMS: 399[M+1]+;1H NMR (DMSO-d6) δ 3.61 (s, 3H), 6.72 (m, 5H), 7.51 (d, 1H, J = 6.3Hz), 7.74 (d, 1H, J = 8.7Hz)。
工程41c. 3-(4-アミノ-2-(2-ヨード-5-メトキシフェニルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)プロピルアセテート(化合物0402-54)
化合物0402-51(実施例38)について記載された手順と類似した手順を用いて、DMF(36mL)中の化合物0206-54(800mg, 2.01mmol)、3-ブロモプロピルアセテート(546mg, 3.02mmol)およびCs2CO3(1.11g, 3.42mmol)から淡黄色固体として表題の化合物0402-54(531mg, 53%)を調製した: LCMS:499[M+1]+。
工程41d. 3-(4-アミノ-2-(2-ヨード-5-メトキシフェニルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)プロパン-1-オール(化合物0403-54)
化合物0403-51(実施例38)について記載された手順と類似した手順を用いて、MeOH(8.3mL)中の化合物0402-54(531mg, 1.066mmol)およびK2CO3 K2CO3(177mg, 1.279mmol)から白色固体として表題の化合物0403-54(412mg, 85%)を調製した: LCMS: 457[M+1]+。
工程41e. 3-(4-アミノ-2-(2-ヨード-5-メトキシフェニルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)プロピルメタンスルホネート(化合物0404-54)
化合物0404-51(実施例38)について記載された手順と類似した手順を用いて、化合物0403-54(412mg, 0.905mmol)、NEt3(275mg, 2.716mmol)およびMsCl(156mg, 1.358mmol)から白色固体として表題の化合物0404-53(260mg, 54%)を調製した: LCMS: 535[M+1]+。
工程41f. 2-(2-ヨード-5-メトキシフェニルチオ)-1-(3-(イソプロピルアミノ)プロピル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物54)
化合物51(実施例38)について記載された手順と類似した手順を用いて、イソプロピルアミン(20mL)中の化合物0404-54(120mg, 0.225mmol)から白色固体として表題の化合物54(18mg, 16%)を調製した: LCMS: 498[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.91 (d, 6H, J = 6.3Hz), 1.75 (m, 2H), 2.43 (t, 2H, J = 5.7Hz), 2.59 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 4.23 (t, 2H, J = 7.2Hz), 6.32 (d, 1H, J = 2.7Hz), 6.44 (s, 2H), 6.68 (dd, 1H, J1= 3.0Hz, J2 = 9.0Hz), 6.85 (d, 1H, J = 6.3Hz), 7.75(m, 2H)。
実施例42: 2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(3-(ネオペンチルアミノ)プロピル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物56)の調製
工程42a. 2-(3-(4-アミノ-2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)プロピル)イソインドリン-1,3-ジオン(化合物0302-56)
化合物0302-32(実施例28)について記載された手順と類似した手順を用いて、無水DMF(8.5mL)中の化合物2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0206-3)(500mg, 1.2mmol)、2-(3-ブロモプロピル)イソインドリン-1,3-ジオン(610mg, 2.4mmol)およびCs2CO3(652mg, 2.0mmol)から淡黄色固体として表題の化合物0302-56(410mg, 57%)を調製した: LC-MS: 599.7[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.93 (m, 2H), 3.61 (t, J= 6.6Hz, 2H), 4.21 (t, J= 8.1Hz, 2 H), 6.04 (s, 2H), 6.40 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.87 (d, J= 6.0Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.70 (d, J= 6.0Hz, 1H), 7.85 (s, 4H)。
工程42b. 1-(3-アミノプロピル)-2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0303-56)
化合物0303-32(実施例28)について記載された手順と類似した手順を用いて、CH2Cl2(7.0mL)およびEtOH(0.6mL)中の化合物0302-56(350mg, 0.58mmol)およびN2H4-H2O(580mg, 11.6mmol)から淡黄色固体として表題の化合物0303-56(200mg, 74%)を調製した: LC-MS: 469.7[M+1]+。
工程42c. 2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(3-(ネオペチルアミノ)プロピル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物56)
化合物33(実施例29)について記載された手順と類似した手順を用いて、化合物0303-56(257mg, 0.55mmol)およびピバルアルデヒド(60mg, 0.70mmol)から白色固体として表題の化合物56(110mg, 37%)を調製した: m.p.170〜174℃。LCMS: 540[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 0.84 (s, 9H), 1.76 (m, 2H), 2.14 (s, 2H), 2.43 (t, J = 6.9Hz, 2H), 4.23 (t, J = 7.2Hz, 2H), 6.04 (s, 2H), 6.36 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.80 (d, J = 6.0Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.71 (d, J = 6.0Hz, 1H)。
実施例43: 1-(3-(tert-ブチルアミノ)プロピル)-2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物58)の調製
化合物51(実施例38)について記載された手順と類似した手順を用いて、tert-ブチルアミン(20mL)中の化合物3-(4-アミノ-2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)プロピルメタンスルホネート(0404-52)(180mg, 0.328mmol)から白色固体として表題の化合物58(64mg, 37%)を調製した: m.p.224〜227℃。LCMS: 526[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 0.95 (s, 9H), 1.71 (m, 2H), 2.38 (t, J = 7.2Hz, 2H), 4.23 (t, J = 7.2Hz, 2H), 6.04 (s, 2H), 6.37 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.82 (d, J = 6.0Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.72(d, J = 6.0Hz, 1H)。
実施例44: 2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(3-(ペンタン-3-イルアミノ)プロピル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物60)の調製
メタノール(6mL)中の1-(3-アミノプロピル)-2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0303-56)(150mg, 0.32mmol)の溶液に、3-ペンタノン(33mg, 0.38mmol)を添加した。室温で30分間撹拌した後、NaBH3CN(80mg, 1.28mmol)をゆっくりと添加した。微量のCH3COOHを添加し、混合物を一晩撹拌した。反応を飽和NaHCO3(10mL)の添加によって終了した。混合物を水(100mL)で希釈し、ジクロロメタン(50mL x 2)で抽出した。抽出物を濃縮し、分取HPLCによって精製し、白色固体として表題の化合物60(34mg, 20%)を得た: m.p.164〜166℃。LCMS: 540[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 0.80 (s, 9H), 1.29 (m, 4H), 2.21 (m, 1H), 2.43 (t, J = 6.3Hz, 2H), 4.24 (t, J = 6.9Hz, 2H), 6.05 (s, 2H), 6.40 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.83 (d, J = 5.7Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.72 (d, J = 5.7Hz, 1H)。
実施例45: 2-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(2-イソプロポキシエチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物61)の調製
トルエン(12mL)およびCH2Cl2(3mL)中の2-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0206-22)(500mg, 1.37mmol)、PPh3(718mg, 2.74mmol)、2-イソプロポキシエタノール(185mg, 1.78mmol)およびDIAD(830mg, 4.11mmol)の溶液を、室温で20分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(30/1のCH2Cl2/MeOH)によって精製し、次に分取HPLCを行い、白色固体として表題の化合物61(113mg, 18%)を得た: m.p.183〜190℃。LCMS: 451[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.94 (d, 6H, J = 5.4Hz), 3.45 (m, 1H), 3.64 (t, 2H, J = 7.5Hz), 4.51 (t, 2H, J =3.9Hz), 6.12 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.40 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 6.6Hz), 8.57 (s, 2H), 13.28 (s, 1H)。
実施例46: 2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(2-イソプロポキシエチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物62)の調製
化合物61(実施例45)について記載された手順と類似した手順を用いて、トルエン(6mL)およびCH2Cl2(1.5mL)中の化合物2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0206-3)(300mg, 0.727mmol)、PPh3(381mg, 1.46mmol)、2-イソプロポキシエタノール(98.5mg, 0.946mmol)およびDIAD(441mg, 2.18mmol)から白色固体として表題の化合物62(100mg, 28%)を調製した: m.p.195〜201℃。LCMS: 499[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.95 (d, 6H, J = 6.6Hz), 3.45 (m, 1H), 3.64 (t, 2H, J = 5.1Hz), 4.49 (t, 2H, J = 5.1Hz), 6.09 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.27 (d, 1H, J = 6.9Hz), 7.52 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 7.5Hz), 8.49 (s, 2H), 13.12 (s, 1H)。
実施例47: 2-(2-ヨード-5-メトキシフェニルチオ)-1-(2-イソプロポキシエチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物64)の調製
化合物61(実施例45)について記載された手順と類似した手順を用いて、トルエン(5mL)およびCH2Cl2(1mL)中の化合物2-(2-ヨード-5-メトキシフェニルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0206-54)(200mg, 0.50mmol)、PPh3(263mg, 1.00mmol)、2-イソプロポキシエタノール(68mg, 0.65mmol)およびDIAD(304mg, 1.51mmol)から白色固体として表題の化合物64(20mg, 8.2%)を調製した: m.p.102〜108℃。LCMS: 485[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ 0.89 (d, 6H, J = 6.9Hz), 3.38 (m, 1H), 3.56 (t, 2H, J = 5.4Hz), 3.60 (s, 3H), 4.35 (t, 2H, J = 4.5Hz), 6.39 (m, 3H), 6.67 (dd, 1H, J1 = 2.1Hz, J2 = 8.1Hz), 6.83 (d, 1H, J = 6.0Hz), 7.74 (m, 2H)。
実施例48: 4-(4-アミノ-2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ブタンアミド(化合物66)の調製
工程48a. エチル4-(4-アミノ-2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ブタノエート(化合物0502-66)
DMF(7mL)中の2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0206-3)(200mg, 0.485mmol)、エチル4-ブロモブタノエート(142mg, 0.728mmol)、Cs2CO3(268mg, 0.825mmol)の混合物を、85℃で2時間撹拌した。DMFを真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(100:1の塩化メチレン/メタノール)によって精製し、白色固体として表題の化合物0502-66(168mg, 66%)を得た: LCMS: 527[M+1]+。
工程48b. 4-(4-アミノ-2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ブタンアミド(化合物66)
化合物0502-66(180mg, 0.342mmol)をメタノール中の5mLアンモニア(40%, W/W)に溶解し、密封したチューブ中50℃で混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(40:1の塩化メチレン/メタノール)によって精製し、白色固体として表題の化合物66(68mg, 40%)を得た: m.p.227〜232℃, LCMS: 498[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ 1.84 (m, 2H), 2.06 (t, 2H, J = 7.2Hz), 4.17 (t, 2H, J = 7.2Hz), 6.05 (s, 2H), 6.39 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.81 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 6.0Hz)。
実施例49: 5-(4-アミノ-2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ペンタンアミド(化合物68)の調製
工程49a. メチル5-(4-アミノ-2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ペンタノエート(化合物0502-68)
化合物0502-66(実施例48)について記載された手順と類似した手順を用いて、DMF(8mL)中の化合物2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0206-3)(200mg, 0.485mmol)、メチル5-ブロモペンタノエート(142mg, 0.728mmol)、Cs2CO3(268mg, 0.825mmol)から白色固体として表題の化合物0502-68(131mg, 51%)を調製した: LCMS: 527[M+1]+;1H NMR (DMSO-d6) δ 1.47 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 2.28 (t, 2H, J = 7.5Hz), 3.54 (s, 3H), 4.17 (t, 2H, J = 6.9Hz), 6.05 (s, 2H), 6.38 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 6.0Hz), 7.48 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 5.7Hz)。
工程49b. 5-(4-アミノ-2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ペンタンアミド(化合物68)
化合物0502-66(実施例48)について記載された手順と類似した手順を用いて、化合物0502-68(131mg, 0.249mmol)およびメタノール中の10mLアンモニア(40%, W/W)から白色固体として表題の化合物68(38mg, 30%)を調製した: m.p.203〜210℃, LCMS: 512[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.44 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 2.02 (t, 2H, J = 7.2Hz), 4.16 (t, 2H, J = 6.9Hz), 6.06 (s, 2H), 6.52 (s, 2H), 6.70 (m, 2H), 6.84 (d, 1H, J = 5.7Hz), 7.23 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 6.0Hz)。
実施例50: 6-(4-アミノ-2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ヘキサンアミド(化合物70)の調製
工程50a. エチル6-(4-アミノ-2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ヘキサノエート(化合物0502-70)
化合物0502-66(実施例48)について記載された手順と類似した手順を用いて、DMF(18mL)中の化合物2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0206-3)(500mg, 1.2mmol)、メチルエチル6-ブロモヘキサノエート(401mg, 1.8mmol)、Cs2CO3(670mg, 2.1mmol)から白色固体として表題の化合物0502-70(200mg, 30%)を調製した: LCMS: 555[M+1]+。
工程50b. 6-(4-アミノ-2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ヘキサンアミド(化合物70)
化合物0502-66(実施例48)について記載された手順と類似した手順を用いて、化合物0502-70(200mg, 0.36mmol)およびメタノール中の28mLアンモニア(40%, W/W)から白色固体として表題の化合物70(35mg, 18%)を調製した: m.p.194〜198℃, LCMS: 526[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.20(m, 2H) 1.41 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.96 (t, 2H, J = 7.8Hz), 4.14 (t, 2H, J = 7.4Hz), 6.05 (s, 2H), 6.38 (s, 2H), 6.68 (2, 2H), 6.81 (d, 1H, J = 5.7Hz), 7.19 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 6.0Hz)。
実施例51: N-(2-(4-アミノ-2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)エチル)アセトアミド(化合物72)の調製
化合物32(200mg, 0.44mmol)およびNEt3(0.1ml, 0.66mmol)を、ジクロロメタン(10ml)中に溶解し、氷水浴で0℃に冷却した。この冷却溶液に、塩化アセチル(38mg, 0.48mmol)を滴下した。溶液を0℃で0.5時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、白色固体として表題の化合物72(47mg, 22%)を得た: m.p.193〜197℃, LC-MS: 498[M+1]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.67 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 4.21 (t, 2H, J = 5.6Hz), 6.02 (s, 2H), 6.29 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.71 (d, 1H, J = 5.7Hz), 7.43 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 5.7Hz), 7.97 (t, 1H, J = 6.0Hz)。
実施例52: N-(3-(4-アミノ-2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)プロピル)アセトアミド(化合物74)の調製
酢酸(1.4mL)中の1-(3-アミノプロピル)-2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0303-56)(190mg, 0.41mmol)の懸濁液を、0℃に冷却した。この冷却溶液に、無水酢酸(125mg, 1.23mmol)を添加した。反応混合物を室温に温めて、室温で一晩撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(8mL)で希釈し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を得、分取HPLCによって精製し、白色固体として表題の生成物74(90mg, 43%)を得た: m.p.102〜104℃, LC-MS: 512.0(M+H+). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.77 (m, 5H), 3.01 (m, 2H), 4.16 (t, 2H, J= 7.5Hz), 6.05 (s, 2H), 6.36 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.80 (d, 1H, J= 5.7Hz), 7.47 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J= 6.0Hz), 7.90 (t, 1H, J= 4.5Hz)。
実施例53: N-(4-(4-アミノ-2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ブチル)アセトアミド(化合物76)の調製
工程53a. 2-(4-(4-アミノ-2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ブチル)イソインドリン-1,3-ジオン(化合物0302-76)
無水DMF(6mL)中の2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0206-3)(412mg, 1.0mmol)、2-(4-ブロモブチル)イソインドリン-1,3-ジオン(620mg, 2.2mmol)、Cs2CO3(814mg, 2.5mmol)の混合物を、85℃に加熱し、2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。溶媒DMFを高真空下で除去し、橙色固体として粗生成物を得、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NEt3=100/1/0.05)によって精製し、淡黄色固体として表題の化合物0302-76(482mg, 79%)を得た: LC-MS: 614[M+1]+。
工程53b. 1-(4-アミノブチル)-2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0303-76)
CH2Cl2(10.0mL)およびエタノール(1.0mL)中の化合物0302-76(470mg, 0.77mmol)およびN2H4-H2O(767mg, 15.34mmol)の混合物を、50℃に加熱し、1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、H2O(25mL)を添加した。混合物をCH2Cl2(30mL x 3)で抽出した。合わせた有機層をH2O(12mL x 2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、淡黄色固体として表題の化合物0303-76(240mg, 65%)を得た: LC-MS: 483.7(M+H+)。
工程53c. N-(4-(4-アミノ-2-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ブチル)アセトアミド(化合物76)
酢酸(1.6mL)中の0303-76(240mg, 0.5mmol)の懸濁液を、0℃に冷却した。この冷却溶液に、無水酢酸(204mg, 2.0mmol)を添加した。反応混合物を室温に温めて、一晩撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(10mL)で希釈し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を分取HPLCによって精製し、白色固体として表題の化合物76(70mg, 27%)を得た: m.p.198〜201℃, LC-MS: 526.0(M+H+)。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 4.16 (t, 2H, J= 7.2Hz), 6.05 (s, 2H), 6.36 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.80 (d, 1H, J= 5.7Hz), 7.48 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J= 5.7Hz), 7.78 (t, 1H, J= 4.5Hz)。
実施例54: 2-(6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(2-(ネオペンチルアミノ)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物77)の調製
工程54a. 2-(2-(4-アミノ-2-(6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(化合物0302-77)
無水DMF(28mL)中の0206(2.5g, 7.8mmol)、2-(2-ブロモエチル)イソインドリン-1,3-ジオン(0301)(3.0mg, 11.7mmol)およびCs2CO3(4.3g, 2.1mmol)の混合物を、85℃で4時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、濾過した。濾液を高真空下で濃縮し、橙色固体として粗生成物を得、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=100/1)によって精製し、淡黄色固体として化合物0302-77(1.5g, 39%)を得た: LC-MS: 494[M+1]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.93 (t, 2H, J= 5.2Hz), 4.52 (t, 2H, J= 5.2Hz), 6.05 (s, 2H), 6.60 (m, 3H), 6.83 (d, 1H, J = 6.0Hz), 6.99 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J= 6.0Hz), 7.76 (m, 4H)。
工程54b. 1-(2-アミノエチル)-2-(6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(0303-77)
CH2Cl2(50mL)およびEtOH(5mL)中の0302-77(1.5g, 3mmol)およびN2H4-H2O(1.8g, 85%, 85.5mmol)の混合物を、50℃に加熱し、3時間撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液をブライン(100mL x 2)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、橙色固体として表題の生成物0303-77(850mg, 77%)を得た: LC-MS: 364[M+1]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.98 (s, 2H) 2.80 (m, 2H), 4.18 (t, 2H, J= 6.4Hz), 6.09 (s, 2H), 6.31 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J= 5.6Hz), 7.24 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 5.6Hz)。
工程54c. 2-(6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(2-(ネオペンチルアミノ)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物77)
メタノール(33mL)中の0303-77(850mg, 2.34mmol)の溶液にピバルアルデヒド (242mg, 2.8mmol)を添加した。室温で30分間撹拌した後、NaBH3CN(588g, 9.36mmol)をゆっくりと添加し、混合物をさらに30分間撹拌した。混合物を水(500mL)で希釈し、ジクロロメタン(100mL x 2)で抽出した。抽出物を濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/Me0H=50/1)によって精製し、結晶化して(CH2Cl2/Et2O=1/4)、淡黄色固体として表題の化合物77(195mg, 19%)を得た: m.p.160〜161℃。LCMS: 434[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.76 (s, 9H), 1.60 (s, 1H), 2.17 (s, 2H), 2.76 (m, 2H), 4.24 (t, 2H, J= 6.0Hz), 6.07 (s, 2H), 6.32 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.83 (d, 1H, J= 6.0Hz), 7.24 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J= 5.6Hz)。
実施例55: 2-(6-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(2-(ネオペンチルアミノ)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物78)の調製
工程55a. 5-ヨード-6-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール(化合物0107-78)
NIS(6.6g, 29.4mmol)を、MeCN(250ml)中の化合物3,4-(メチレンジオキシ)トルエン(5g, 36.7mmol)の溶液に添加した。この混合物に、TFA(8.35g, 73.4mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を得、シリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、赤色液体として化合物0107-78(12.3g, 63%)を得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 2.26 (s, 3H), 5.99 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.30 (s, 1H)。
工程55b. 1-(4-メトキシベンジル)-2-(6-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0205-78)
乾燥DMF(60ml)中の化合物0204(2.86g, 10mmol)、化合物0107-78(3.14g, 12mmol)、NaOt-Bu(960mg, 10mmol)、ネオクプロインハイドレート(208mg, 1mmol)およびCuI(190mg, 1mmol)の混合物を110℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=100/1)によって精製し、橙色固体として化合物0205-78(2.0g, 48%)を得た。LCMS: 421[M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6): δ 2.26 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.80 (m, 7H), 7.05 (d, J= 8Hz, 2H), 7.66 (s, 1H)。
工程55c. 2-(6-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0206-78)
化合物0205-78(2.0g, 4.76mmol)およびCF3COOH(20ml)の混合物を85℃で4時間撹拌した。混合物を濃縮し、水(50ml)で希釈した。得られた固体を回収し、茶色固体として表題の化合物0206-78(1.4g, 78%)を得た: LCMS: 301[M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6): δ 2.28 (s, 3H), 6.06 (s, 2H), 6.87 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 12.98 (s, 1H)。
工程55d. 2-(2-(4-アミノ-2-(6-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(化合物0302-78)
DMF(40ml)中の化合物0206-78(1.4g, 4.67mmol)、2-(2-ブロモエチル)イソインドリン-1,3-ジオン(1.78g, 7.00mmol)、およびCs2CO3(2.58g, 7.93mmol)の混合物を80℃で4時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1)によって精製し、茶色固体として表題の化合物0302-78(760mg, 34%)を得た: LCMS: 474[M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6): δ 2.12 (s, 3H), 3.90 (t, J= 5.4Hz, 2H), 4.44 (t, J= 5.4Hz, 2H), 5.96 (s, 2H), 6.59 (s, 2H), 6.78 (t, 3H), 7.61 (d, J= 5.6Hz, 1H), 7.78 (m, 4H)。
工程55e. 1-(2-アミノエチル)-2-(6-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0303-78)
ジクロロメタン/メタノール(30ml, 10:1)中のH2NNH2 H2O(800mg, 16.1mmol)の混合物に、化合物0302-78(760mg, 1.61mmol)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、次に濾過した。濾液をブラインで洗浄し、有機層を濃縮し、橙色固体として表題の化合物0303-78(500mg, 90%)を得た: LCMS: 344[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.93 (br, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.75 (t, J= 6.4Hz, 2H), 4.11 (t, J= 6.8Hz, 2H), 5.99 (s, 2H), 6.16 (s, 2H), 6.79 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.64 (d, J= 5.6Hz, 1H)。
工程55f. 2-(6-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(2-(ネオペンチルアミノ)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物78)
NaBH3CN(366mg, 5.82mmol)を、メタノール(20ml)中の化合物0303-78(500mg, 1.46mmol)およびピバルアルデヒド(151mg, 1.75mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で0.5時間撹拌した。ジクロロメタン(40ml)を、上記混合物に添加し、ブラインで3回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1)によって精製し、次にジクロロメタンおよびエーテルで再結晶化を行い、白色固体として表題の化合物78(30mg, 5%)を得た: mp155〜156℃; LCMS: 344[M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6) δ 0.76 (s, 9H), 2.17 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.70 (t, J= 6.2Hz, 2H), 4.18 (t, J= 6.2Hz, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.20 (s, 2H), 6.78 (t, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.65 (d, J=5.6Hz, 1H)。
実施例56: 2-(6-(メチルチオ)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(2-(ネオペンチルアミノ)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物87)の調製
工程56a. 5-(メチルチオ)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール(化合物0106-87)
窒素雰囲気下で1.5時間かけて、無水THF(50mL)中のマグネシウム削りくず(2.25g, 93.7mmol)の懸濁液に5-ブロモ-1,3-ベンゾジオキソール(15.03g, 75.1mmol)を滴下した。1時間還流下で加熱した後、混合物を-45℃に冷却し、粉末硫黄(2.43g, 75mmol)を添加した。混合物を、-45℃で1.5時間撹拌し、次に室温で1.5時間撹拌し、その時に水(4.1mL)および6M HCl(22.5mL)を添加した。次に精製なしで反応PHを7.5に調整し、次にCH3I(10.8mL)を添加し、次にTEBAを添加した。混合物をCH2Cl2で抽出し、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(PE=100%)によって精製し、白色固体として表題の生成物0106-87(7.034g, 55.8%)を得た: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.41(s, 3H), 5.99(s, 2H), 6.75(q, 1H , J= 2Hz, 8Hz), 6.86(d, 1H, J = 8Hz), 6.92(d, 1H, J=1.6Hz)。
工程56b. 5-ヨード-6-(メチルチオ)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール(化合物0107-87)
0106-87(9.034g, 53.8mmol)、HNO3(5.4ml)、(CH3CO)2O(108ml)の混合物を-10℃で2時間撹拌した。次に0.5時間反応物を氷水上に注いだ。得られた黄色固体を回収して、5-(メトチオ)-6-ニトロベンゾ[d][1,3]ジオキソール(6.2g, 54.3%)を得た: LCMS: 214[M+1]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ2.49(s,3H), 6.25(s,2H), 7.12 (s, 1H), 7.79(s, 1H)。
EtOH(73ml)およびH2O(180ml)中の5-(メトチオ)-6-ニトロベンゾ[d][1,3]ジオキソール(6.2g, 29.2mmol)、Fe(16.36g, 29.2mmol)、HCl(11.68ml)の混合物を、110℃で2時間撹拌した。反応混合物のPHを11に調整し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル =10/1)によって精製し、黒色液体として6-(メチルチオ)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン(3.6g, 67.3%)を得た: LCMS: 184[M+1]+ ; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.3(s,3H), 5.05(s,2H), 5.86(s, 2H) 6.39 (s, 1H), 6.83(s, 1H)。
上記で調製された6-(メチルチオ)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン(3.6 g)を、0℃の水(150ml)中のH2SO4(8.07ml)、CH3CN(150ml)およびAcOH(225ml)の混合物に添加した。混合物を、透明な溶液になるまで撹拌した。この溶液に、0℃のNaNO2(1.495g)を添加した。混合物を室温まで温めて、室温で30分間撹拌した。溶液を、50℃の水(150ml)中のKI(9.811g)の溶液にゆっくりと滴下し、室温に冷却し、黒色固体を得、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)によって精製し、表題の化合物0107-87(3.4g, 58.8%)を得た。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ2.3(s,3H), 6.05 (s, 2H), 6.94(s, 1H), 7.38 (s, 1H)。
工程56c. 1-(4-メトキシベンジル)-2-(6-(メチルチオ)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0205-87)
化合物0205-78(実施例55)について記載された手順と類似した手順を用いて、無水DMF(50mL)中の化合物0204(943mg, 3.4mmol)、0107-87(2g, 6.8mmol)、ネオクプロインハイドレート(71mg, 3.4mmol)、CuI(64.7mg, 3.4mmol)およびNaOt-Bu(490mg, 5.1mmol)から茶色固体として表題の化合物0205-87を調製した(1.1g, 65.3%): LCMS: 453[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.68 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 6.00 (s, 2H), 6.45 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.81 (d, 2H, J= 9.2Hz), 6.94(s, 1H), 7.04 (d, 2H, J= 9.2Hz), 7.65 (s, 1H)。
工程56d. 2-(6-(メチルチオ)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0206-87)
化合物0206-78(実施例55)について記載された手順と類似した手順を用いて、化合物0205-87(1.1g, 2.45mmol)およびTFA(15mL)から黄色固体として表題の化合物0206-87(879mg, 100%)を調製した: LCMS: 333[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.40(s,3H), 6.09 (s, 2H), 6.74 (d, 1H, J =6.8Hz,), 7.03 (s, 1H), 7.11 (s, 3H), 7.53 (d, 1H, , J= 5.6Hz)。
工程56e. tert-ブチル2-(4-アミノ-2-(6-(メチルチオ)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)エチルカルバメート(化合物0305-87)
無水DMF(25ml)中の0206-87(879mg, 2.65mmol)、tert-ブチル2-ブロモエチルカルバメート(891mg, 3.975mmol)およびCs2CO3(1.464g, 4.5mmol)の混合物を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮して、高真空下でDMFを除去し、橙色固体として粗生成物を得、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=5O/1)によって精製し、黄色固体として表題の化合物0305-87(372mg, 29.5%)を得た: LC-MS: 476[M+1]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ1.26(s,9H), δ 2.43 (s, 3H), 3.22(t,2H, J= 6.6Hz) 4.18 (t, 2H, J = 6.6Hz), 6.03 (s, 2H), 6.83 (t, 2H, J= 5Hz), 6.96(s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.67(d, 1H, J = 5Hz)。
工程56f. 1-(2-アミノエチル)-2-(6-(メチルチオ)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0303-87)
CH2Cl2(10mL)中のTFA(1.8ml)および化合物0305-87(372mg, 995mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液を添加し、次にジクロロメタンで抽出した。有機層を単離し、蒸発させ、固体として表題の化合物0303-87(260mg, 88.7%)を得た: LCMS: 376[M+1]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.45 (s, 3H), 2.793(t,3H, J = 6.6Hz) 4.18 (t, 2H, J= 6.6Hz), 6.04 (s, 2H), 6.24 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.82 (d, 1H, J= 6.0Hz), 7.02 (s, 1H), 7.67(d, 1H, J= 6Hz)。
工程56g. 2-(6-(メチルチオ)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(2-(ネオペンチルアミノ)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物87)
メタノール(15mL)中の化合物0303-87(245mg, 65.3mmol)の溶液に、ピバルアルデヒド(84.41g, 980mmol)を添加した。室温で30分間撹拌した後、NaBH3CN(164.14mg, 2.612mmol)をゆっくりと添加し、混合物をさらに30分間撹拌した。混合物を水(500mL)で希釈し、ジクロロメタン(500mL x 2)で抽出した。抽出物を濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=50/1)によって精製し、結晶化し(CH2Cl2/Et2O=1/4)、白色固体として表題の化合物87(52mg, 17.9%)を得た: m.p.170〜170℃。LCMS: 446[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.75 (s, 9H), 1.56 (s, 1H), 2.16 (s, 2H), 2.43(s, 2H), 2.72(s, 2H), 4.22 (t, 2H), 6.02 (s, 2H), 6.25 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.79 (d, 1H, J= 5.2Hz), 7.01 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J = 5.2Hz)。
実施例57: 2-(6-メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(2-(ネオペンチルアミノ)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物79)の調製
工程57a. 5-メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール(化合物0106-79)
NaOH(1.2g, 30mmol)を、0℃のメタノール(15ml)中のセサモール(2.76g, 20mmol)の溶液に添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、次にMeI(3.41g, 24mmol)を上記溶液に滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル)によって精製し、無色液体として化合物0106-79(2.5g, 82%)を得た: 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.67 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.33 (dd, 1H), 6.60 (d, J= 2.4Hz, 1H), 6.79 (d, J= 8.4Hz, 1H)。
工程57b. 5-ヨード-6-メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール (化合物0107-79)
MeCN(100ml)中のNIS(3.38g, 15mmol)および化合物0106-79(2.28g, 15mmol)の混合物に、TFA(3.42g, 30mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、シリカ上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)によって精製し、白色固体として表題の化合物0107-79(3.3g, 79%)を得た: 1H NMR (DMSO-d6) δ3.74 (s, 3H), 5.60 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.27 (s, 1H)。
工程57c. 2-(6-メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0205-79)
化合物0205-78(実施例55)について記載された手順と類似した手順を用いて、乾燥DMF(40ml)中の化合物0204(2.0g, 7mmol)、化合物0107-79(2.33g, 8.4mmol)、NaOt-Bu(672mg, 7mmol)、ネオクプロインハイドレート(146mg, 0.7mmol)およびCuI(133mg, 0.7mmol)から茶色固体として表題の化合物0205-79を調製した(800mg, 26%): LCMS: 437[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.70 (s, 6H), 5.43 (s, 2H), 5.99 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.84 (d, 3H), 7.01 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.43 (s, 2H), 7.69 (s, 1H)。
工程57d. 2-(6-メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0206-79)
化合物0206-78(実施例55)について記載された手順と類似した手順を用いて、化合物0205-79(0.8g, 1.83mmol)およびCF3COOH(10ml)から茶色固体として表題の化合物0206-79を調製した(570mg, 98%): LCMS: 317[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.74 (s, 3H), 6.07 (s, 2H), 6.82(d, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 12.71 (br, 1H)。
工程57e. tert-ブチル2-(4-アミノ-2-(6-メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)エチルカルバメート(化合物0305-79)
化合物0305-87(実施例56)について記載された手順と類似した手順を用いて、DMF(15ml)中の化合物0206-79(570mg, 1.8mmol)、tert-ブチル2-ブロモエチルカルバメート(605mg, 2.7mmol)およびCs2CO3(997mg, 3.1mmol)から茶色固体として表題の化合物0305-79を調製した(200mg, 25%): LCMS: 460[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.29 (s, 9H), 3.20 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.21 (t, J= 5.6Hz, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.33 (s, 2H), 6.72 (d, J= 6.0Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.65 (d, J= 6.0Hz, 1H)。
工程57f. 1-(2-アミノエチル)-2-(6-メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0303-79)
CH2Cl2(50mL)中の化合物0305-79(1.0g, 2.18mmol)およびTFA(4mL)の溶液を、室温で2時間撹拌した。混合物を飽和Na2CO3水溶液でpH8〜9に調整し、CH2Cl2により抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、表題の化合物0303-79(734mg, 93%)を得、さらなる精製なしで次の工程に直接使用した: LCMS: 360[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.78 (t , J = 6.4Hz, 2H), 3.71 (m,2H), 3.75 (s, 3H), 5.99 (s, 2H), 6.23 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.80(d, J= 6.0Hz, 1H,), 6.91 (s, 1H), 7.66 (d, J= 6.0 Hz, 1H)。
工程57g. 2-(6-メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(2-(ネオペンチルアミノ)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物79)
メタノール(40mL)中の化合物0303-79(734mg, 2.04mmol)の溶液に、ピバルアルデヒド(352mg, 4.08mmol)を添加した。室温で30分間撹拌した後、NaBH3CN(423mg, 6.7mmol)をゆっくりと添加し、混合物をさらに30分間撹拌した。混合物を水(100mL)で希釈し、ジクロロメタン(100mL x 2)で抽出した。抽出物を濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/Me0H=50/1)によって精製し、結晶化し(CH2Cl2/Et2O=1/4)、黄色固体として表題の化合物79(151mg, 17%)を得た: m.p.164〜167℃。LCMS: 430[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.78 (s, 9H), 2.19 (s, 2H), 2.74 (t, J= 6.0Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.25 (t, J= 6.0Hz, 2H), 5.99 (s, 2H), 6.25 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.81 (d, J= 6.0Hz ,1H), 6.92 (s, 1H), 7.68 (d, J = 6.0Hz, 1H)。
実施例58: 2-(6-tert-ブチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(2- (ネオペンチルアミノ)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物86)の調製
工程58a. 5-tert-ブチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール(化合物0106-86)
NaOH水溶液(8g, 100mmol, 50%)を、90℃のDMSO(100ml)中の4-tert-ブチルカテコール(8.3g, 50mmol)の溶液にゆっくりと添加した。溶液を90℃で1時間撹拌し、次にCH2I2(10ml)を上記溶液に滴下した。混合物を90℃で2時間撹拌し、減圧下で蒸留し、無色液体として表題の化合物0106-86(4g, 45%)を得た: 1H NMR(400M): (DMSO-d6)δ 1.23 (s, 9H), 5.95 (s, 2H), 6.80 (s, 2H), 6.98 (s, 1H)。
工程58b. 5-tert-ブチル-6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール(化合物0107-86)
HNO3(4.5ml)を、-10℃のAc2O(90ml)中の化合物0106-86(8g, 45mmol)の溶液に添加した。混合物を-10℃で2時間撹拌した。混合物のPHを10% NaOHで7〜8に調整した。ジクロロメタン(200ml)および水(100ml)を上記混合物に添加し、ジクロロメタンで3回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色液体として5-tert-ブチル-6-ニトロベンゾ[d][1,3]ジオキソール(9.5g, 95%)を得た。 1H NMR(400M): (DMSO-d6)δ1.29(s, 9H), 6.13 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.24 (s, 1H)。
上記で調製した5-tert-ブチル-6-ニトロベンゾ[d][1,3]ジオキソール(1.1g, 5mmol)、Fe(5.5g, 100mmol)およびHCl(2ml)を、エタノール(6ml)および水(18ml)に添加した。混合物を還流温度で2時間撹拌した。PHを7〜8に調整し、混合物を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル1%〜5%)によって精製し、赤色固体として6-tert-ブチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン(240mg, 25%)を得た。LCMS: 194[M+1]+; 1H NMR(4OOM): (DMSO-d6)δ1.28(s, 9H), 4.46 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.63 (s, 1H)。
6-tert-ブチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン(1.55g, 8.03mmol)を、0℃のMeCN(60ml)および水(60ml)中のH2SO4(5.51g, 56.22mmol)の溶液に添加した。次にNaNO2(0.61g, 8.83mmol)を、上記混合物に添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次に水(60ml)中のKI(4g, 24.1mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた固体を回収し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル)によって精製し、白色固体として表題の化合物0107-86(2.2g, 90%)を得た。1H NMR(400M): (DMSO-d6)δ1.44 (s, 9H), 6.00 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.46 (s, 1H)。
工程58c. 2-(6-tert-ブチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0205-86)
化合物0205-78(実施例55)について記載された手順と類似した手順を用いて、乾燥DMF(40ml)中の化合物0204(2.0g, 7mmol)、化合物0107-86(2.13g, 7mmol)、NaOt-Bu(672mg, 7mmol)、ネオクプロインハイドレート (146mg, 0.7mmol)、およびCuI(133mg, 0.7mmol)から茶色固体として表題の化合物0205-86を調製した(1.8g, 56%): LCMS: 463[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ1.41 (s, 9H), 3.71 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 6.01 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.88 (d, J= 8.8Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.13 (m, 3H), 7.55 (s, 2H), 7.70 (s, 1H)。
工程58d. 2-(6-tert-ブチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0206-86)
化合物0206-78(実施例55)について記載された手順と類似した手順を用いて、化合物0205-86(1.8g, 3.9mmol)およびCF3COOH(20ml)から茶色固体として表題の化合物0206-86を調製した(1.3g, 98%): LCMS: 343[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ1.43 (s, 9H), 6.08 (s, 2H), 6.91 (d, J= 5.6Hz, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.59 (d, J= 6.8Hz, 1H), 8.40 (s, 2H), 13.11 (s, 1H)。
工程58e. tert-ブチル2-(4-アミノ-2-(6-tert-ブチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)エチルカルバメート(化合物0305-86)
化合物0305-87(実施例56)について記載された手順と類似した手順を用いて、DMF(40ml)中の化合物0206-86(1.3g, 3.8mmol)、tert-ブチル2-ブロモエチルカルバメート(1.3g, 5.7mmol)、およびCs2CO3(2.1g, 6.5mmol)から茶色固体として表題の化合物0305-86を調製した(440mg, 24%): LCMS: 486[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.27 (s, 9H), 1.50 (s, 9H), 3.25 (d, 2H), 4.20 (s, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.32 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.75 (d, J= 4.8Hz, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.67 (d, J= 5.2Hz, 1H)。
工程58f. 1-(2-アミノエチル)-2-(6-tert-ブチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物0303-86)
化合物0303-79(実施例57)について記載された手順と類似した手順を用いて、CH2Cl2(50mL)中の化合物0305-86(445g, 0.92mmol)およびTFA(4mL)から表題の化合物0303-86を調製した(349mg, 95%): LCMS: 386[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.50 (s, 9H), 2.78 (t , J= 6.4Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 4.10 (t, J = 6.4H ,3H), 5.98 (s, 2H), 6.20 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.84(d, J= 6.0Hz, 1H,), 7.02 (s, 1H), 7.69 (d, J= 6.0Hz, 1H)。
工程58g. 2-(6-tert-ブチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(2-(ネオペンチルアミノ)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物86)
化合物79(実施例57)について記載された手順と類似した手順を用いて、化合物0303-86(349mg, 0.9mmol)、ピバルアルデヒド(156mg, 1.8mmol)およびNaBH3CN(226mg, 3.6mmol)から黄色固体として表題の化合物86を調製した(190mg, 46%): m.p.142〜148℃。LCMS: 456[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.77 (s, 9H), 1.52 (s, 9H), 2.18 (s, 2H), 2.76 (t, J= 8.4Hz, 2H), 4.22 (t, J= 8.4Hz, 2H), 5.97 (s, 2H), 6.34 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.84 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.70 (d, J= 8.0Hz, 1H)。
実施例59: 1-(2-(ネオペンチルアミノ)エチル)-2-(6-ビニルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物84)の調製
工程59a. 2,4-ジヒドロキシ-3-ニトロピリジン(化合物0108)
発煙HNO3(90mL)を、0℃の濃H2SO4(300mL)中の2,4-ジヒドロキシピリジン(0601)(100g, 0.9mol)の撹拌溶液に添加した。45分後、溶液を砕いた氷に注ぎ、混合物をフリーザーで冷やした。得られた沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥させ、淡黄色固体として表題の化合物0108(135g, 96%)を得た: LCMS: 157
[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 6.05 (d, 1H, J= 7.2Hz), 7.47(d, 1H, J= 7.2Hz),11.91 (s, 1H) , 12.47 (s, 1H)。
工程59b. 2,4-ジクロロ-3-ニトロピリジン(化合物0109)
化合物0108(10g, 64mmol)をPOCl3(70mL)中に溶解し、85℃で一晩加熱した。過剰のPOCl3を大気圧で蒸発させた。残滓を飽和NaHCO3で中和した(pH7)。沈殿物を濾過し、乾燥させ、黄色固体として表題の化合物0109(9.95g, 80.5%)を得た: 1H NMR (CDCl3) δ 7.47 (d, J= 5.7Hz, 1H), 8.44 (d, J= 5.1Hz, 1H)。
工程59c. tert-ブチル2-(2-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イルアミノ)エチルカルバメート(化合物0602-84)
DMF(450mL)中の化合物0109(55g, 0.285mol)、tert-ブチルN-(2-アミノエチル)カルバメート(59.3g, 0.37mol)およびEt3N(43.2g, 0.427mol)の混合物を、65℃に加熱し、2.5時間撹拌した。減圧下でDMFを除去し、残渣をブラインに注ぎ、EtOAcで抽出し、乾燥させ、濃縮した。次に残渣をEtOH-水で再結晶化して、黄色固体として表題の化合物0602-84(65g, 72%)を得た: LCMS: 317[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.36 (s, 9H), 3.10(q, 2H, J1 = 8.0Hz , J2= 16Hz), 3.30 (q, 2H, J1 = 8.0Hz, J2 = 16Hz) , 6.98 (d, 2H, J= 8Hz), 7.38 (t, 1H, J= 7.2Hz), 8.04 (d, 1H, J= 8.0Hz)。
工程 59d. tert-ブチル2-(3-アミノ-2-クロロピリジン-4-イルアミノ)エチルカルバメート(化合物0603-84)
飽和NH4Cl水溶液(750mL)およびMeOH(1400mL)中の化合物0602-84(70g, 0.221mol)、鉄くず(62g, 1.105mol)およびFeSO4 7H2O(18.5g, 66mmol)の混合物を80℃で3時間撹拌した。次に反応物を濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解した。ジクロロメタン溶液を、水で洗浄し、濃縮し、赤色固体として表題の化合物0603-84(55g, 87%)を得た。 LCMS: 287[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.37 (s, 9H), 3.13(m, 4H), 4.69 (s, 2H), 5.76 (d, 1H, J= 5.2Hz), 6.45 (d, 1H, J= 5.6Hz), 6.92 (d, 1H, J= 5.2Hz), 7.41 (d, 1H, J= 5.2Hz)。
工程59e. tert-ブチル2-(4-クロロ-2-チオキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)エチルカルバメート(化合物604-84)
EtOH(500mL)およびH2O(50mL)中の化合物0603-84(55g, 0.192mol)、KOH(54g, 0.959mol)、CS2(73g, 0.959mol)の混合物を、85℃で12時間撹拌した。次に混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をAcOHでpH7に調整し、濾過し、黄色固体として表題の化合物604-84(54.5g, 87%)を得た: LCMS: 329[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.20 (s, 9H), 3.33(s, 2H), 4.24 (t, 2H, J= 4.8Hz), 6.89 (t, 1H, J= 5.2Hz), 7.33 (d, 1H, J = 5.2Hz), 8.14 (d, 1H, J= 5.2Hz), 13.59 (s, 1H)。
工程59f. 1-(2-アミノエチル)-4-クロロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-チオン塩(化合物0605-84)
ジクロロメタン(750mL)中の化合物0604-84(63.8g, 0.194mol)およびTFA(150mL, 1.94mol)の混合物を、25℃で2時間撹拌した。溶媒を除去し、乾燥させ、黄色固体として表題の化合物0605-84(163g)を得、さらなる精製なしで次の工程に直接使用した: LCMS: 229[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.27(q, 2H, J1 =5.2Hz, J2 = 11.2Hz), 4.47 (t, 2H, J = 6.0Hz) , 7.55 (d, 1H, J= 5.2Hz), 7.92 (s, 2H), 8.20 (d, 1H, J= 5.2Hz), 12.22 (s, 2H), 13.78 (s, 1H)。
工程59g. 4-クロロ-1-(2-(ネオペンチルアミノ)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-チオン(化合物0606-84)
MeOH(1300mL)中の化合物0605-84(163g, 0.194mol)の懸濁液を、氷浴のNEt3(約100mL)でpH8に調整した。次に、ピバルアルデヒド(33.4g, 0.388mol)を混合物に添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。NaBH3CN(48.76g, 0.776mol)を混合物に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。得られた固体を濾過し、黄色固体として表題の化合物0606-84(38.6g, 2つの工程の総収量: 67%)を得た: LCMS: 299[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.79 (s, H), 2.36 (s, 2H) 2.95 (t, 2H, J= 6.0Hz), 4.32 (t, 2H, J= 6.0Hz) , 7.49 (d, 1H, J= 5.6Hz), 8.07 (d, 1H, J= 5.6Hz)。
工程59h. 4-アミノ-1-(2-(ネオペンチルアミノ)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-チオン(化合物0607-84)
400mL 液体アンモニア中の化合物0606-84(11.4g, 38.2mmol)およびナトリウムアミド(30g, 769mmol)の混合物を、オートクレーブ中25℃で24時間撹拌した。オートクレーブを開ける前にアンモニアを揮発させた。全ての固体が溶解するまで水を注意深く添加した。この溶液を酢酸でpH7に調整し、濾過し、灰色固体として表題の化合物0607-84(9g, 84%)を得た: LCMS: 280[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.792 (s, 9H), 2.27 (s, 2H), 2.84 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 6.06 (s, 2H), 6.77 (m, 1H), 7.71 (m, 1H)。
工程59i. 5-ヨード-6-ビニルベンゾ[d][1,3]ジオキソール(化合物0107-84)
-5℃の乾燥CHCl3(55mL)中の3,4-(メチレンジオキシ)ベンジルアルコール(1.8g, 12mmol)およびCF3COOAg(3.434g, 15.5mmol)の溶液に、I2(3.9g, 15.5mmol)を分けて添加した。得られた黄色混合物を、-5℃で5分維持し、次に濾過した。濾液を、20% Na2S2O3で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)によって精製し、白色固体として(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メタノール(1.8g, 56%)を得た。LCMS: 279[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 4.31 (d, 2H, J= 4.2Hz), 5.40(t, 1H, J = 4.2Hz), 6.03 (s, 2H) , 7.03 (s,1H), 7.34 (s, 2H)。
乾燥CH2Cl2中の(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メタノール (2.7g, 9.7mmol)を、N2雰囲気下で0℃の乾燥CH2Cl2中のPCC(3.1g, 14.6mmol)に滴下した。混合物を室温で20時間撹拌した。反応後に、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)によって精製し、白色固体として6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルバアルデヒド(2g, 77%)を得た。LCMS: 277[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 6.20 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 9.79 (s, 1H)。
乾燥THF中のPPh3CH3I(5.5g, 13.5mmol)の混合物に、0℃のt-BuOK(1.7g, 14.8mmol)を添加した。反応混合物を20分間撹拌した。上記で調製したTHF中の化合物6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルバアルデヒドを、次に反応混合物に滴下した。反応後、粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)によって精製し、白色固体として表題の化合物0107-84(2.65g, 78%)を得た。 LCMS: 275[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 5.24(d, 1H, J=10.8Hz), 5.65 (d, 1H, J= 17.1Hz), 6.07 (s, 2H), 6.73 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.39 (s, 1H)。
工程59j. 1-(2-(ネオペンチルアミノ)エチル)-2-(6-ビニルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物84)
無水DMF(5mL)中の0607-84(100mg, 0.36mmol)、0107-84(118mg, 0.43mmol)、ネオクプロインハイドレート(7.5mg, 0.036mmol)、CuI(6.8mg, 0.036mmol)およびNaOt-Bu(52mg, 0.54mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で110℃(油浴)で12時間撹拌した。溶媒を水に注ぎ、次に混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去し、粗製物を分取TLC(20/1のCH2Cl2/Me0H)によって精製し、黄色固体として表題の化合物84(32mg, 21%)を得た: m.p.175〜178℃. LCMS: 547[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.77(s, 9H), 2.18(s, 2H), 2.72(t, 2H, J= 4.5Hz), 4.21(t, 2H, J= 4.8Hz), 5.31(d, 1H, J= 8.4Hz), 5.77(d, 1H, J=13.5Hz), 6.05(s, 2H), 6.28 (s, 2H), 6.81 (m, 2H), 7.22 (m, 1H) , 7.32 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J= 4.5Hz)。
実施例60: 6-(4-アミノ-1-(2-(ネオペンチルアミノ)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イルチオ)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボニトリル(化合物89)の調製
工程60a. 6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボニトリル(化合物0107-89)
DMF(15mL)中の5,6-ジヨードベンゾ[1,3]ジオキソール(1g, 2.7mmol)およびCuCN (240mg, 2.7mmol)の混合物を、140℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を水に添加した。得られた茶色固体を、濾過し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/l)によって精製し、白色固体として表題の化合物107-89(450mg, 61%)を得た: LCMS: 274[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 6.20 (s, 2H), 7.48 (s, 1H) , 7.60 (s,1H)。
工程60b. 6-(4-アミノ-1-(2-(ネオペンチルアミノ)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イルチオ)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボニトリル(化合物89)
化合物84(実施例59)について記載された手順と類似した手順を用いて、無水DMF(5mL)中の化合物0607-84(150mg, 0.54mmol)、0107-89(176mg, 0.64mmol)、ネオクプロインハイドレート(11.2mg, 0.054mmol)、CuI(10.2mg, 0.054mmol)およびNaOt-Bu(77mg, 0.81mmol)から黄色固体として表題の化合物89を調製した(26mg, 11.4%): m.p.126〜130℃。LCMS: 425[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.76(s, 9H), 2.20(s, 2H), 2.79(t, 2H, J= 4.8Hz), 4.27(t, 2H, J= 4.5Hz), 6.18(s, 2H), 6.31 (s, 2H), 6.83 (d, 1H, J= 4.5Hz), 6.99 (s, 1H), 7.53 (s,1H), 7.68(s,1H)。
実施例61: 2-(6-ヨード-2,2-ジメチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(2-(ネオペンチルアミノ)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物101)の調製
工程61a. 5,6-ジヨード-2,2-ジメチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール(化合物0107-101)
トルエン(100ml)中のカテコール(10g, 91mmol)、2,2-ジメトキシプロパン(8.6 g, 82.6mmol)およびp-TsOH(33mg, 0.17mmol)の混合物を、還流で6時間撹拌した。反応後、混合物を室温に冷却し、NaHCO3を添加して混合物を中和した。溶媒を除去し、残渣を36℃の減圧下での蒸留によって精製し、黄色油として2,2-ジメチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール(2.34g, 17%)を得た。 1H NMR (CDCl3-d6) δ1.69 (s, 6H), 6.78(m, 4H)。
MeCN(80ml)中の化合物2,2-ジメチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール(2.34g, 15.6mmol)の溶液に、NIS(10.5g, 46.8mmol)および続いてTFA(3.56g, 31.2mmol)を添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)によって精製し、白色固体として表題の化合物0107-101(5.6g, 89%)を得た: 1H NMR (CDCl3-d6) δ 1.58 (s, 6H), 7.15(s, 2H)。
工程61b. 2-(6-ヨード-2,2-ジメチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(2-(ネオペンチルアミノ)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物101)
化合物84(実施例59)について記載された手順と類似した手順を用いて、無水DMF(5mL)中の化合物0607-84(200mg, 0.72mmol)、0107-101(431mg, 1.07mmol)、ネオクプロインハイドレート(15mg, 0.072mmol)、CuI(14mg, 0.072mmol)およびNaOt-Bu(69mg, 0.72mmol)から白色固体として表題の化合物101を調製した(31mg, 10%): m.p.: 214〜216℃; LCMS: 554[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.76 (s, 9H), 1.60 (s, 6H), 2.16 (s, 2H), 2.73 (t, 2H, J= 5.6Hz), 4.24(t, 2H, J= 5.6Hz), 6.36 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.84 (d, 2H, J= 5.2Hz), 7.38 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J= 5.2Hz)。
実施例62: 1-(2-(ネオペンチルアミノ)エチル)-2-(6-ニトロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物113)の調製
工程62a. 5-ヨード-6-ニトロベンゾ[d][1,3]ジオキソール(化合物0107-113)
1,3-ベンゾジオキソール(10.0g, 82mmol)を、60〜65℃のH2O(39g)中の濃HNO3(65%〜68%, 18g)の溶液に滴下した。次に混合物を90℃に加熱し、この温度で2時間撹拌した。混合物を、室温に冷却し、氷/水に注ぎ、濾過し、黄色固体として化合物5-ニトロベンゾ[d][1,3]ジオキソール(12.0g, 87%)を得た。 LCMS: 168[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 6.27 (s, 2H), 7.12 (d, 1H, J= 12Hz), 7.76 (d, 1H, 3.2Hz), 7.91 (dd, 1H, J1 = 12Hz, J2 = 3.2Hz)
化合物5-ニトロベンゾ[d][1,3]ジオキソール(5.0g, 30mmol)を、-10〜-5℃の発煙HNO3および濃HNO3(V/V=1/1, 120mL)の溶液に1回の量で添加した。混合物を、この温度で3時間撹拌し、氷/水に注ぎ、濾過し、黄色固体として化合物5,6-ジニトロベンゾ[d][1,3]ジオキソール(7.0g, 定量)を得た。化合物を、精製なしで直接使用した。1H NMR(DMSO-d6) δ 6.39 (s, 2H), 7.86 (s, 2H)。
化合物5,6-ジニトロベンゾ[d][1,3]ジオキソール(6.0g, 28.3mmol)を、N2雰囲気下で撹拌した氷酢酸(120mL)に添加した。混合物を沸騰するまで加熱した後、熱源を除去し、激しく撹拌しながら鉄粉末(4.75g)を添加した。急速な一次沸騰が生じて、混合物は黒色に変化し、発熱反応に戻った(2〜5分)。混合物を10分間再還流して、氷/水に注いだ。橙-赤色生成物を、濾過によって単離し、氷酢酸に溶解し、溶液を熱い間に濾過した。濾液を氷冷水に注いだ。橙-赤色固体生成物を濾過によって単離し、乾燥させ、化合物6-ニトロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン(4.35g, 84%)を得た。LCMS: 183[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 6.06 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.73 (s, 2H)。
濃HCl(15mL)および水(5mL)中の化合物6-ニトロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン(2.65g, 14.6mmol)の懸濁液を、5分間スチーム浴で加熱し、次に撹拌しながら5℃に冷却した。全ての固体が溶解するまで、水(15mL)中の亜硝酸ナトリウム(1.0g, 14.4mmol)の溶液を添加した。溶液をさらに5分間撹拌し、次に水中のヨウ化カリウム(2.4g, 14.5mmol)の溶液を、5℃で激しく撹拌しながら迅速に添加した。混合物を濾過し、残渣をジクロロメタンで溶解させ、乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=1/10)によって精製し、黄色固体として表題の化合物0107-113(1.6g, 38%)を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 6.24 (s, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.67 (s, 1H)。
工程62b. 1-(2-(ネオペンチルアミノ)エチル)-2-(6-ニトロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物113)
化合物84(実施例59)について記載された手順と類似した手順を用いて、無水DMF(5ml)中の化合物0607-84(100mg, 0.358mmol)、0107-113(137mg, 0.466mmol)、ネオクプロイン(8mg, 0.036mmol)、CuI(7mg, 0.036mmol)、およびNaO-t-Bu(52mg, 0.537mmol)から黄色固体として表題の化合物113を調製した(40mg, 26%): m.p.111〜114℃。LCMS: 445[M+1]+, 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.72 (s, (H), 1.61 (s, 1H), 2.12 (s, 2H), 2.74 (t, 2H, J=5.2Hz), 4.21(t, 2H, J= 5.2Hz), 6.16 (s, 1H), 6.18 (s, 2H), 6.49 9s, 2H), 6.85 (d, 1H, J= 6.4Hz), 7.73 (d, 1H, J= 6.4hz), 7.85 (s, 1H)。
実施例63: 2-(6-(ジメチルアミノ)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(2-(ネオペンチルアミノ)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物111)の調製
工程63a. 6-ヨード-N,N-ジメチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン(化合物0107-111)
AcOH(120ml)中の3,4-(メチレンジオキシ)アニリン(8g, 58.3mmol)の溶液に、Ac2O(48mL)を添加した。混合物を一晩撹拌した。反応後、混合物を、飽和NaHCO3溶液に注ぎ、次に濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)アセトアミド(1Og, 95%)を得た。 LCMS: 180[M+1]+.; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.0 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.82 (d, 1H, J= 8.1Hz), 6.91 (d, 1H, J= 2.1Hz), 7.30 (d, 1H, J= 1.8Hz), 9.84 (s, 1H)。
塩化メチレン(72.6mL)中の1.0Mの一塩化ヨウ素溶液を、塩化メチレン(66mL)および酢酸(11mL)中のN-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)アセトアミド(10g, 55.8mmol)の溶液に滴下した。混合物を窒素下で一晩撹拌し、次に飽和チオ硫酸ナトリウム(2 x 150mL)およびブライン(150mL)で洗浄した。塩化メチレン溶液を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(20/1のCH2Cl2/石油)によって精製し、白色固体としてN-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)アセトアミド(3.7g, 22%)を得た。LCMS: 306[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.00 (s, 3H), 6.06 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 9.34 (s, 1H)。
エタノール(26mL)および水(6mL)中のN-(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)アセトアミド(200mg, 0.656mmol)およびNaOH(1.31g, 32.8mmol)の溶液を加熱して、撹拌しながら4時間還流した。混合物を冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣を塩化メチレン(100mL)と水(100mL)に分けた。有機層を水(2 x 100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で蒸発させ、橙色固体として6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン(170mg, 98%)を得た。LCMS: 264[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ4.88 (s, 2H), 5.87 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.07 (s, 1H)。
メタノール(10mL)中の6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン(1g, 3.8mmol)およびパラホルムアルデヒド(1.14g, 38mmol)の溶液に、NaBH3CN(2.39g, 38mmol)を撹拌しながらゆっくりと添加した。混合物を50℃に4時間加熱した。水(100mL)を添加し、塩化メチレン(100mL)で抽出した。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で蒸発させ、茶色油として粗製の表題の化合物0107-111(1.16g)を得、さらなる精製なしで次の工程に直接使用した。LCMS: 292[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.56 (s, 6H), 6.02 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.32 (s, 1H)。
工程63b. 2-(6-(ジメチルアミノ)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(2-(ネオペンチルアミノ)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物111)
化合物84(実施例59)について記載された手順と類似した手順を用いて、無水DMF(6mL)中の化合物0607-84(190mg, 0.68mmol)、0107-111(200mg, 0.68mmol)、ネオクプロインハイドレート(14mg, 0.068mmol)、CuI(12mg, 0.068mmol)およびNaOt-Bu(66mg, 0.068mmol)から茶色固体として表題の化合物111を調製した(20mg, 6.6%): LCMS: 443[M+1]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.748 (s, 9H), 2.16 (s, 2H), 2.63 (s, 6H), 2.74 (t, 2H, J= 6.0Hz), 4.21 (t, 2H, J = 6.0Hz) 5.94 (s, 2H), 6.16 (s, 1H), 6.38 (s, 2H), 6.84 (d, 1H, J= 6.0Hz), 7.01 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J= 5.6Hz)。
実施例64: 2-(6-((ジメチルアミノ)メチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(2-(ネオペンチルアミノ)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物115)の調製
工程64a. N-((6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)アセトアミド化合物(化合物0107-115)
酢酸(50mL)中の3,4-メチレンジオキシベンジルアミン(10g, 66.2mmol)の溶液に、無水酢酸(15.27g, 150mmol)を添加した。混合物を20℃で30分間撹拌した。次に、10% NaOHでPH7に調整した。混合物を濾過し、固体を得、水で洗浄し、真空で乾燥させ、白色固体としてN-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)アセトアミド(9.24g, 77%)を得た。LC-MS: 194[M+1]+; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.84 (s, 3H), 4.12 (d, 2H, J= 6.4Hz), 5.98 (s, 2H), 6.71 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 8.28 (s, 1H)。
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)アセトアミド(9.24g, 47.9mmol)を塩化メチレン(80mL)中の1.0Mの一塩化ヨウ素溶液に添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次に混合物を10% Na2S2O3に注ぎ、赤色に退色するまで撹拌した。次にこれをCH2Cl2で抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(移動層: 石油/塩化メチレン=1/19)によって精製し、白色固体としてN-((6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)アセトアミド化合物(5.82g, 38%)を得た。 LC-MS: 320[M+1]+。 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.89 (s, 3H), 4.11 (d, 2H, J= 6.0Hz), 6.04 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 8.28 (t, 1H, J= 6.0Hz)。
N-((6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)アセトアミド(2.4g, 7.5mmol)を、メタノール含有塩酸溶液(4N)(60mL)に添加した。混合物を、80℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水に溶解し、10% NaHCO3でPH7に調整し、濾過し、黄色固体として(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メタンアミン(1.76 g, 85%)を得た。LC-MS: 278[M+1]+。1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.88 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 6.02 (s, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.33 (s, 1H)。
メタノール(10mL)中の(6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メタンアミン(1.76g, 6.35mmol)、NaBH3CN(4.00g, 63.5mmol)、およびホルムアルデヒド(1.9g, 63.5mmol)の混合物を、50℃で2時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2に溶解し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、黄色油として表題の化合物0107-115(700mg, 36%)を得た。 LC-MS: 306[M+1]+。1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.15 (s, 6H) ,3.29 (s, 2H), 6.02 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.33 (s, 1H)。
工程64b. 2-(6-((ジメチルアミノ)メチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(2-(ネオペンチルアミノ)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物115)
化合物84(実施例59)について記載された手順と類似した手順を用いて、化合物0607-84(100mg, 0.358mmol)、0107-115(120mg, 0.394mmol)、CuI(7mg, 0.0358mmol)、t-BuONa(34mg, 0.0358mmol)、ネオクプロイン(8mg, 0.0358mmol)およびDMF(3mL)から黄色固体として表題の化合物115を調製した(27mg, 15%): m.p. 81〜86℃。LC-MS: 457.2[M+1]+. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.77 (s, 9H), 2.16 (s, 8H), 2.70 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 4.18 (m, 2H), 6.00 (s, 2H), 6.28 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.97 (s, 1H),7.68 (m, 1H)。
実施例65: 2-(6-エチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(2-(ネオペンチルアミノ)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物85)の調製
工程65a. 5-エチル-6-ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール(化合物0107-85)
0℃で10分かけて、t-BuOK(7.77g, 69.3mmol)を、乾燥THF(250mL)中の化合物メチルトリフェニルホスホニウムヨーダイド(28.0g, 68.3mmol)の懸濁液に分けて添加した。得られた黄色懸濁液をこの温度で20分間撹拌した。乾燥THF(25mL)中のピペロナール(8.0g, 53.3mmol)の溶液を、上記懸濁液に滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)によって精製し、無色液体として化合物5-ビニルベンゾ[d][1,3]ジオキソール(7.4g, 94%)を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ 5.09 (d, 1H, J= 11.2Hz), 5.68 (d, 1H , J= 18Hz), 6.00 (s, 2H), 6.63 (1, 1H, J1 = 11.2Hz, J2 = 18Hz), 6.85 (m, 2H), 7.11 (s, 1H)。
MeOH(50mL)中の5-ビニルベンゾ[d][1,3]ジオキソール(6.0g, 40.5mmol)および10% Pd/C(840mg)の混合物を、10atmで8時間水素化した。次にPd/Cを濾過し、MeOHを除去し、無色液体として化合物5-エチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール(3.0g, 50%)を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.11 (t, 3H, J= 7.2Hz), 2.50 (q, 2H, J1 = 7.2Hz, J2 = 16Hz), 5.93 (s, 2H), 6.64 (d, 1H, J= 8Hz), 6,77 (m, 2H)。
30mLのCH3CN中の化合物5-エチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール(3.0g, 20mmol)、NIS(6.0g, 22mmol)およびTFA(2.3g, 20mmol)の混合物を、室温で5時間撹拌した。次に飽和Na2S2O3溶液を、色が退色するまで混合物に滴下した。CH3CNを、真空下で蒸発させ、混合物を酢酸エチル(20mL x 2)で抽出した。有機層を、乾燥させ、濃縮し、黄色固体として表題の化合物0107-85(5.3g, 96%)を得た。GC-MS 276 [M+1]+, 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.06 (t, 3H, J=7.6Hz) ,2.57(q, 2H, J= 7.6Hz), 6.00 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.30 (s, 1H)。
工程65b. 2-(6-エチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルチオ)-1-(2-(ネオペンチルアミノ)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(化合物85)
化合物84(実施例59)について記載された手順と類似した手順を用いて、無水DMF(5ml)中の化合物0607-84(100mg, 0.358mmol)、0107-85(127mg, 0.466mmol)、ネオクプロイン(8mg, 0.0358mmol)、CuI(7mg, 0.036mmol)、およびt-BuONa(52mg, 0.537mmol)から黄色固体として表題の化合物85を調製した(40mg, 26%): m.p.145〜147℃, LCMS: 428[M+1]+ 1H NMR(DMSO-d6): δ 0.79 (s, 9H), 1.14 (t, 3H, J=7.2Hz ), 1.65 (bs, 1H), 2.18 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J=5.6Hz) , 2.78 (q, 2H, J= 7.6Hz), 4.23 (t, 2H, J= 6.0Hz) , 6.01 (s,2H), 6.21(s, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.82 (d, 1H, J= 5.6Hz), 6.96 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 5.2Hz)。
生物アッセイ:
上記に述べたように、本発明で定義される誘導体は、抗増殖活性を有する。これらの特性は、例えば以下に示される1つ以上の方法を用いて評価され得る。
(a)試験化合物がHsp90シャペロン活性を阻害する能力を測定するインビトロアッセイ
Hsp90シャペロンアッセイは、HSP90タンパク質が熱変性ルシフェラーゼタンパク質をリフォールドする能力を測定するために行われた。最初に、HSP90を変性バッファ(25mM Tris, pH7.5, 8mM MgSO4, 0.01% ウシγグロブリンおよび10% グリセロール)中の種々の濃度の試験化合物と室温で30分間インキュベートした。ルシフェラーゼタンパク質を変性ミックスに添加し、50℃で8分間インキュベートした。変性混合物におけるHSP90およびルシフェラーゼの最終濃度は、それぞれ0.375μMおよび0.125μMであった。変性ミックスの5μl試料を、25μlの再生バッファ(25mM Tris, pH7.5, 8 mM MgSO4, 0.01% ウシγグロブリンおよび10% グリセロール, 0.5mM ATP, 2mM DTT, 5mM KCl, 0.3μM HSP70および0.15μM HSP40)に希釈した。再生反応は、室温で150分間インキュベートした後1Oμlの再生試料を90μlのルシフェリン試薬(Luclite, PerkinElmer Life Science)に希釈した。TopCountプレートリーダー(PerkinElmer Life Science)上で発光シグナルを読み取る前に、混合物を暗所で5分間インキュベートした。
(b) HSP90競合結合(蛍光極性)アッセイ
フルオレセインイソチオシアネート(FITC)標識GMを、InvivoGen (ant-fg1-1)から購入した。HSP90と標識GMとの間の相互作用は、蛍光極性アッセイの基礎を形成する。遊離および高速崩壊FITC標識GMは、励起光の局在面の平面に関してランダムな光を放出し、低い局在程度(mP)値をもたらす。GMがHSP90に結合する場合、複合体はゆっくりと崩壊し、放出光は偏って、より高いmP値をもたらす。この競合結合アッセイを96ウェルプレート中で行い、各アッセイは10および5OnMの標識GMならびに精製HSP90タンパク質(Assay Design, SPP-776F)それぞれを含んだ。アッセイバッファは、2OmM HEPES(pH7.3)、5OmM KCl、1mM DTT、5OmM MgCl2、2OmM Na2MoO4、0.1mg/ml ウシγグロブリンを有する0.01% NP40を含んだ。化合物をDMSOに希釈し、2OμM〜2nMの濃度範囲を有する標識GMよりも前に最終アッセイに添加する。mP値は、4℃で24時間インキュベーションした後BioTek Synergy IIによって測定され、バックグラウンドを引いた。
以下の表Bは、本発明の代表的な化合物およびHSP90アッセイにおける活性を列挙する。これらのアッセイで、以下の等級: IC50に対してI≧10μM、10μM > II > 1μM、1μM > III > 0.1μM、およびIV≦0.1μMを使用した。

本発明の代表的な化合物は、好ましい薬理学的動力学(PK)プロファイルおよび全身投与後の高い脳への浸透度を有することが示された。tMAOモデル(Dellovade, T. Annu. Rev. Neurosci, 2006, 29, 539-563)では、ラットにおける単一iv用量の10mg/kgの化合物は、tMCAO後4時間で脳梗塞全体容量をおよそ33％有意に減少することが示されている。
本明細書に示される特許および科学文献は、当業者に利用可能な知識を確立する。本明細書に引用される全ての米国特許および米国公開特許出願または米国非公開特許出願は参照によって援用される。本明細書に引用される全ての公開された外国特許および特許出願は参照によって本明細書に援用される。本明細書に引用される全ての他の公開された文献、文書、記述および科学文献は参照によって本明細書に援用される。
本発明は、その好ましい態様について具体的に示され、記載されているが、添付の特許請求の範囲に含まれる本発明の範囲を逸脱することなく形態および詳細における様々な変更が本明細書でなされ得ることが当業者に理解される。

Claims (13)

  1. 式I:

    （式中
    UはNまたはCHであり；
    Wは水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、チオール、アルキル、置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、CF3、NO2、CN、N3、スルホニル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり；
    Xは非存在、O、S、S(O)、S(O)2、N(R8)、C(O)、CF2、C(R8)、または1つ以上のメチレンが中断され得るかもしくはO、S、SO、SO2、N(R8)、C(O)で終結され得るC2-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルであり、ここでR8は水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である；
    Yは独立して水素、ハロゲン、NO2、CNまたは低級アルキルであり；
    Zはアミノ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルカルボニルアミノであり；
    Qはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
    Vは水素、1つ以上のメチレンがO、S、S(O)、SO2、N(R8)、C(O) 、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環で中断され得るかまたは終結され得る直鎖もしくは分岐鎖の置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキルであり、ここでR8は水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である）
    で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、それらの薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
  2. 式(II)：

    （式中、X2およびX5は独立してCHまたはNであり；R21-R23は独立して水素、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシ、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、CF3、NO2、CN、N3、置換カルボニル、スルホニル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルからなる群より選択され；R22およびR23はそれらが結合する炭素とともに、任意に0〜3個のヘテロ原子で置換された飽和もしくは不飽和の融合5〜8員環状環を形成し得；M1は非存在、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；M2は非存在、O、S、SO、SO2、N(R8)またはC=Oであり；M3は非存在、C=O、O、S、SO、SO2またはN(R8)であり；M4は水素、ハロゲン、CN、N3、ヒドロキシ、置換ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；X、YおよびZは請求項1で先に記載の通りである）で表される請求項1記載の化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、それらの薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
  3. 式(III)：

    （式中、X1-X5は独立してNまたはCR21であり、ここでR21は独立して水素、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシ、置換ヒドロキシ、チオール、置換チオール、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、CF3、NO2、CN、N3、置換カルボニル、スルホニル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルからなる群より選択される；M1は非存在、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；M2は非存在、O、S、SO、SO2、N(R8)またはC=Oであり；M3は非存在、C=O、O、S、SO、SO2またはN(R8)であり；M4は水素、ハロゲン、CN、N3、ヒドロキシ、置換ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；X、YおよびZは先に規定の通りであり、一例において、XはSであり；Yは水素であり；Zはアミノであり；M1-M4およびX1-X5は請求項1で先に記載の通りである）で表される請求項1記載の化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、それらの薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
  4. 式(IV)：

    （式中、X2およびX5は独立してCHまたはNであり；R21は独立して水素、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシ、置換ヒドロキシ、チオール、置換チオール、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、CF3、NO2、CN、N3、置換カルボニル、スルホニル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルからなる群より選択され；Cyは、任意に0〜3個のヘテロ原子で置換された飽和もしくは不飽和の融合5〜8員環状環であり；M1は非存在、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；M2は非存在、O、S、SO、SO2、N(R8)またはC=Oであり；M3は非存在、C=O、O、S、SO、SO2またはN(R8)であり；M4は水素、ハロゲン、CN、N3、ヒドロキシ、置換ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；X、YおよびZは請求項1で先に記載の通りである）で表される請求項1記載の化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、それらの薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
  5. 式(V)：

    （式中、X2およびX5は独立してCHまたはNであり；R21は独立して水素、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシ、置換ヒドロキシ、チオール、置換チオール、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、CF3、NO2、CN、N3、置換カルボニル、スルホニル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルからなる群より選択され；Y1およびY3は独立してO、S、N(R8)、CH(R21)であり；nは1、2または3であり；M1は非存在、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；M2は非存在、O、S、SO、SO2、N(R8)またはC=Oであり；M3は非存在、C=O、O、S、SO、SO2またはN(R8)であり；M4は水素、ハロゲン、CN、N3、ヒドロキシ、置換ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；R10およびR20は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；X、YおよびZは請求項1で先に記載の通りである）で表される請求項1記載の化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、それらの薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
  6. 表A：
















    に示される化合物から選択される請求項1記載の化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、それらの薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
  7. 活性成分として請求項1記載の化合物、および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
  8. 被験体に治療有効量の請求項7記載の医薬組成物を投与する工程を含む、治療を必要とする被験体における、HSP90タンパク質の発現を必要とするかまたはHSP90タンパク質の発現により促進される細胞増殖性障害の治療方法。
  9. 前記細胞増殖性障害が、癌、自己免疫疾患または神経変性疾患からなる群より選択される、請求項8記載の方法。
  10. 前記癌が、乳頭腫、神経膠芽腫、カポジ肉腫、メラノーマ、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸癌、扁平上皮癌、星状細胞腫、頭部癌、頚部癌、膀胱癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、膵臓癌、腎細胞癌、胃癌、肝細胞癌、神経芽細胞腫、白血病、リンパ腫、外陰癌、ホジキン病およびバーキット病からなる群より選択される、請求項9記載の方法。
  11. 前記神経変性障害が、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、ポリグルタミン病、発作、線条体黒質変性、進行性核上麻痺、ねじれ失調症、痙性斜頚およびジスキネジー、家族性振せん、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、びまん性レヴィー小体病、進行性核上麻痺、ピック病、脳出血、原発性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、過形成間質性多発性神経障害、色素性網膜炎、遺伝性眼萎縮症、遺伝性痙性対麻痺、進行性運動失調およびシャイ-ドレーガー症候群からなる群より選択される、請求項9記載の方法。
  12. 被験体に請求項7記載の化合物を投与する工程を含む、治療または予防を必要とする被験体における癌の治療または予防方法。
  13. 被験体に請求項7記載の化合物を投与する工程を含む、治療または予防を必要とする被験体における神経変性疾患の治療または予防方法。
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