TWI673279B - 用於放射性標記之方法及試劑 - Google Patents
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Abstract
本發明提供對可用作Hsp90抑制劑之化合物進行放射性標記之方法。本發明亦提供可用於該等方法中之中間體及經放射性標記化合物之組合物。
Description
本發明主張對2013年12月23日申請之美國臨時專利申請案第61/919,901號之優先權，該案之全文係以引用方式併入本文中。
Hsp90係多種細胞功能中所涉及之蛋白質家族，該等功能包括細胞對應力之防衛、突變蛋白質之穩定性及功能以及細胞對細胞外因子之生長反應中所涉及關鍵蛋白質之構象成熟。另外，Hsp90亦已顯示在多個腫瘤類型中過表現且隨致癌轉變而變。因此，Hsp90抑制劑係藥物發現努力中迫切追求的目標。
放射性標記的Hsp90抑制劑可在臨床上用於與治療方案、診斷及患者監測相關之多種應用中。然而，當前可用之將放射性同位素置於Hsp90抑制劑化合物上之方法由於產率低及/或合成途徑犧牲大量貴重的放射性同位素而過於昂貴。
本發明尤其提供合成經放射性標記化合物之新穎方法。在某些實施例中，本發明提供式I化合物：
其中R1、R2、R3、R4、L、X、Y1、Y2、Z1、Z2及Z3中之每一者係如上文所定義且闡述於本文之種類及子類中。在一些實施例中，本發明提供使用式I化合物提供經放射性標記類似物之方法。
圖1繪示純化之[131I]-化合物5(PU-H71)之HPLC曲線。
本發明涵蓋以下認識：量測具體形式之Hsp90之能力有利於患者選擇、治療及結果。舉例而言，在癌症情況中，存在「致癌Hsp90」物質，其豐度不僅取決於Hsp90表現，其可用於預測Hsp90抑制療法之靈敏度。因此，量測此致癌Hsp90在腫瘤中之存在及/或豐度係預測患者對Hsp90療法之反應之方法。使用經標記Hsp90抑制劑有利於量測致癌Hsp90在多種腫瘤及腫瘤細胞中之豐度，如申請人揭示於國際專利公開案第WO2013/009655號中之先前工作所顯示。然而，申請人已顯示，癌症並非其中多種Hsp90物質之存在相關之唯一情形。舉例而言，神經變性情況亦展示致病(即應力特異性)Hsp90，其相對豐度可使用經標記Hsp90抑制劑來量測(WO2013/009655)。
現行放射性標記方法之一個問題在於，放射性同位素昂貴，且在經放射性標記化合物合成期間損失之材料成本極高。具體而言，產率較低之合成或低效合成途徑經常導致大量放射性同位素損失。然而，經放射性標記化合物之改良合成途徑可使該等化學工具之生產在經濟上更可行，如下文實例所顯示。因此，在一些實施例中，本發明提供先前未知問題之鑑別，即在臨床前及臨床醫學二者中，合成經標記化合物之開銷不利於經放射性標記Hsp90抑制劑之生產及可用性。
在一個具體實例中，製備經放射性標記PU-H71(化合物5，見下文)之現有製程需要使用經Boc保護之經錫標記前體(3)，如下文方案A中所示。此中間體3可以兩個步驟提供經放射性標記PU-H71(5)，如
方案A(步驟c及d)中所示。第一個步驟係放射性碘化(步驟c)，之後移除Boc基團(步驟d)。
由於放射性同位素之成本高(即碘-124之成本，約250$/mCi)，任何產率改良皆對降低生產成本極有用處。在某些實施例中，本發明提供藉由將現行二步驟程序簡化至單步驟來改良經標記Hsp90抑制劑合成之方法，此係藉由移除現行製程中之第二個步驟(即，步驟d)來實現。除了產生更恆定結果意外，所提供方法具有較高典型分離產率且需要較少放射化學時間，使得顯著節省每劑量經放射性標記化合物之成本。該等方法及其他方法闡述於下文說明及實例中。
在某些實施例中，本發明提供式I化合物：
其中：X係-CH2-、-O-或-S-；Y1及Y2獨立地係-CR3a-或-N-；Z1、Z2及Z3獨立地係-CH-或-N-；R1係氫或鹵素；L係直鏈或具支鏈、視情況經取代之C2-14脂肪族基團，其中一或多個碳視情況且獨立地經以下基團替代：-Cy-、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-C(O)N(O)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-，每一-Cy-獨立地係視情況經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3-8員二價飽和、部分不飽和或芳基環，或視情況經取代之具有0-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員二價飽和、部分不飽和或芳基二環；R2係氫或視情況經取代之選自由以下組成之群之基團：C1-6脂肪族基團、苯基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、7至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員二環雜芳基或8至10員二環芳基；每一R3獨立地係鹵素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-
C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)N(R)2或視情況經取代之C1-6脂肪族基團或吡咯基；或兩個R3基團與其插入原子一起形成環A，其中環A係3至7員部分不飽和碳環基、苯基、具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員部分不飽和單環雜環基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基或6員芳基；R3a係R3或氫；R4係C1-4烷基；每一R獨立地係氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂肪族基團、苯基、3至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基，或：同一氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成視情況經取代之選自以下之環：具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基。
本發明化合物包含彼等概述於上文中者，且進一步藉由本文所揭示之種類、子類及物質予以闡釋。除非另有指示，否則如本文中所用之以下定義應適用。出於本發明之目的，根據元素週期表(CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版)鑑別化學元素。另外，有機化學之一般原理闡述於「Organic Chemistry」,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito：1999及「March’s Advanced Organic Chemistry」，第5版，編輯：Smith,M.B.及March,J.,John Wiley & Sons,New York：2001中，其全部內容係以引用方式併入本文中。
本文所用縮寫具有其在化學及生物領域內之習用含義。本文所述之化學結構及化學式係根據化學領域中已知之化學價之標準規則來構築。
如本文所用術語「脂肪族」或「脂肪族基團」意指完全飽和或含有一或多個不飽和單元之直鏈(即，無支鏈)或具支鏈、經取代或未經取代之烴鏈，或完全飽和或含有一或多個不飽和單元，但並非芳香族之單環烴或二環烴(本文中亦稱作「碳環」、「環脂肪族」或「環烷基」)，其具有與分子其餘部分之單附接點。除非另外指明，否則脂肪族基團含有1-6個脂肪族碳原子。在一些實施例中，脂肪族基團含有1-5個脂肪族碳原子。在一些實施例中，脂肪族基團含有1-4個脂肪族碳原子。在一些實施例中，脂肪族基團含有1-3個脂肪族碳原子，且在其他實施例中，脂肪族基團含有1-2個脂肪族碳原子。在一些實施例中，「環脂肪族」(或「碳環」或「環烷基」)係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元，但並非芳香族之單環C3-C6烴，其具有與分子其餘部分之單附接點。適宜脂肪族基團包括(但不限於)直鏈或具支鏈、經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基及其雜合物，例如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
術語「雜原子」意指氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者(包括氮、硫、磷或矽之任一氧化形式；任一鹼性氮之四級化形式或；雜環之可取代氮，例如N(如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯啶基中)或NR+(如在N-取代之吡咯啶基中))。
如本文所用術語「不飽和」意指，部分具有一或多個不飽和單元。
術語「伸烷基」係指二價烷基。「伸烷基鏈」係聚亞甲基，即-(CH2)n-，其中n係正整數，較佳1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。經取代伸烷基鏈係其中一或多個亞甲基氫原子經取代基替代之聚亞甲
基。適宜取代基包括下文針對經取代脂肪族基團闡述之彼等。
術語「鹵素」意指F、Cl、Br或I。
單獨使用或作為較大部分之一部分(如在「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳基氧基烷基」中)使用之術語「芳基」係指具有總計5至10個環成員之單環及二環系統，其中系統中之至少一個環係芳香族且其中系統中之每一環含有3至7個環成員。術語「芳基」可與術語「芳環」互換使用。在一些實施例中，8-10員二環芳基係視情況經取代之萘基環。在本發明之某些實施例中，「芳基」係指芳香族環系統，其包括(但不限於)苯基、聯苯基、萘基、蒽基及諸如此類，其可具有一或多個取代基。如其在本文中所用，術語「芳基」範圍內亦包括其中芳香族環與一或多個非芳香族環稠合之基團，例如二氫茚基、酞醯亞胺基、萘醯亞胺基、菲啶基或四氫萘基及諸如此類。
單獨使用或作為較大部分(例如，「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」)之一部分使用之術語「雜芳基」及「雜芳-」係指具有5至10個環原子、較佳5、6或9個環原子之基團；其具有6、10或14個以環狀陣列共享之π電子；且除碳原子外具有1至5個雜原子。雜芳基包括(但不限於)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基及蝶啶基。如本文所用術語「雜芳基」及「雜芳-」亦包括其中雜芳香環與一或多個芳基、環脂肪族或雜環基環稠合之基團，其中附接基團或附接點位於雜芳香環上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。雜芳基可
為單環或二環。術語「雜芳基」可與術語「雜芳基環」、「雜芳基」或「雜芳香族」互換使用，該等術語中之任一者包括視情況經取代之環。術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，其中烷基和雜芳基部分獨立地視情況經取代。
如本文所用術語「雜環」、「雜環基」、「雜環基團」及「雜環狀環」可互換使用且係指穩定的飽和或部分不飽和，且除碳原子外具有一或多個、較佳1至4個如上文所定義之雜原子之5至7員單環雜環或7至10員二環雜環部分。在涉及雜環之環原子使用時，術語「氮」包括經取代氮。作為實例，在具有0-3個選自氧、硫或氮之雜原子之飽和或部分不飽和環中，氮可為N(如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯啶基中)或+NR(如在N-取代吡咯啶基中)。
雜環可在產生穩定結構之任一雜原子或碳原子處附接至其側基，且任一環原子可視情況經取代。該等飽和或部分不飽和雜環基團之實例包括(但不限於)四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、六氫吡啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啶基、六氫吡嗪基、二噁烷基、二氧戊環基、二氮呯基、氧氮呯基、硫氮呯基、嗎啉基及奎寧環基。術語「雜環」、「雜環基」、「雜環基環」、「雜環基團(heterocyclic group)」、「雜環部分」及「雜環基團(heterocyclic radical)」在本文中可互換使用，且亦包括其中雜環基環與一或多個芳基、雜芳基或環脂肪族環稠合之基團，例如二氫吲哚基、3H-吲哚基、烷基、菲啶基或四氫喹啉基，其中附接基團或附接點位於雜環基環上。雜環基可為單環或二環。術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基，其中烷基及雜環基部分獨立地視情況經取代。
如本文所用術語「部分不飽和」係指包括至少一個雙鍵或三鍵之環部分。術語「部分不飽和」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，
但不欲包括如本文所定義之芳基或雜芳基部分。
如本文所述，本發明化合物可在指定時含有「視情況經取代」之部分。一般而言，術語「經取代」不論之前是否有術語「視情況」，皆意指指定部分之一或多個氫經適宜取代基替代。除非另外指示，否則「視情況經取代」之基團可在該基團之每一可取代位置具有適宜取代基，且在任一給定結構中之一個以上之位置可經一個以上選自指定基團之取代基取代時，每一位置之取代基可相同或不同。本發明所設想之取代基組合較佳係彼等導致形成穩定或化學可行化合物者。如本文所用術語「穩定」係指化合物處於容許其產生、檢測及在某些實施例中其回收、純化及用於本文所揭示之一或多個目的中之條件時，無實質性變化。
「視情況經取代」之基團之可取代碳原子上之適宜單價取代基獨立地係鹵素；-(CH2)0-4R￮；-(CH2)0-4OR￮；-O(CH2)0-4R￮、-O-(CH2)0-4C(O)OR￮；-(CH2)0-4CH(OR￮)2；-(CH2)0-4SR￮；-(CH2)0-4Ph，其可經R￮取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可經R￮取代；-CH=CHPh，其可經R￮取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可經R￮取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R￮)2；-(CH2)0-4N(R￮)C(O)R￮；-N(R￮)C(S)R￮；-(CH2)0-4N(R￮)C(O)NR￮ 2；-N(R￮)C(S)NR￮ 2；-(CH2)0-4N(R￮)C(O)OR￮；-N(R￮)N(R￮)C(O)R￮；-N(R￮)N(R￮)C(O)NR￮ 2；-N(R￮)N(R￮)C(O)OR￮；-(CH2)0-4C(O)R￮；-C(S)R￮；-(CH2)0-4C(O)OR￮；-(CH2)0-4C(O)SR￮；-(CH2)0-4C(O)OSiR￮ 3；-(CH2)0-4OC(O)R￮；-OC(O)(CH2)0-4SR-、SC(S)SR￮；-(CH2)0-4SC(O)R￮；-(CH2)0-4C(O)NR￮ 2；-C(S)NR￮ 2；-C(S)SR￮；-SC(S)SR￮、-(CH2)0-4OC(O)NR￮ 2；-C(O)N(OR￮)R￮；-C(O)C(O)R￮；-C(O)CH2C(O)R￮；-C(NOR￮)R￮；-(CH2)0-4SSR￮；-(CH2)0-4S(O)2R￮；-(CH2)0-4S(O)2OR￮；-(CH2)0-4OS(O)2R￮；-S(O)2NR￮ 2；-(CH2)0-4S(O)R￮；-N(R￮)S(O)2NR￮ 2；-N(R￮)S(O)2R￮；-
N(OR￮)R￮；-C(NH)NR￮ 2；-P(O)2R￮；-P(O)R￮ 2；-OP(O)R￮ 2；-OP(O)(OR￮)2；SiR￮ 3；-(C1-4直鏈或具支鏈伸烷基)O-N(R￮)2；或-(C1-4直鏈或具支鏈伸烷基)C(O)O-N(R￮)2，其中每一R￮可如下文所定義經取代，且獨立地係氫、C1-6脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6員雜芳基環)或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，或儘管上文已定義，兩次獨立出現之R￮與其插入原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或二環，其可如下文所定義經取代。
R￮(或兩次獨立出現之R￮與其插入原子一起形成之環)上之適宜單價取代基獨立地係鹵素、-(CH2)0-2R●、-(鹵代R●)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR●、-(CH2)0-2CH(OR●)2；-O(鹵代R●)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR●、-(CH2)0-2SR●、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR● 2、-NO2、-SiR● 3、-OSiR● 3、-C(O)SR●、-(C1-4直鏈或具支鏈伸烷基)C(O)OR●或-SSR●，其中每一R●未經取代，或若之前有「鹵代」則僅經一或多個鹵素取代，且獨立地選自C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。R￮之飽和碳原子上之適宜二價取代基包括=O及=S。
「視情況經取代」之基團之飽和碳原子上之適宜二價取代基包括以下基團：=O、=S、=NNR* 2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、=NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中每次獨立出現之R*選自氫、可如下文所定義經取代之C1-6脂肪族基團或未經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。結合至「視情況經取代」之基團之鄰位可取代碳之適宜二價取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中每次獨立出現之
R*選自氫、可如下文所定義經取代之C1-6脂肪族基團或未經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
R*之脂肪族基團之適宜取代基包括鹵素、-R●、-(鹵代R●)、-OH、-OR●、-O(鹵代R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中每一R●未經取代，或若之前有「鹵代」則僅經一或多個鹵素取代，且獨立地係C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
「視情況經取代」之基團之可取代氮上之適宜取代基包括-R†、-NR† 2、-C(O)R†、-C(O)OR†、-C(O)C(O)R†、-C(O)CH2C(O)R†、-S(O)2R†、-S(O)2NR† 2、-C(S)NR† 2、-C(NH)NR† 2或-N(R†)S(O)2R†；其中每一R†獨立地係氫、可如下文所定義經取代之C1-6脂肪族、未經取代之-OPh或未經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，或儘管上文已定義，兩次獨立出現之R†與其插入原子一起形成未經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或二環。
R†之脂肪族基團上之適宜取代基獨立地係鹵素、-R●、-(鹵代R●)、-OH、-OR●、-O(鹵代R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中每一R●未經取代，或若之前有「鹵代」則僅經一或多個鹵素取代，且獨立地係C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
如本文所用術語「醫藥上可接受之鹽」係指彼等在可靠醫學判斷範圍內，適用於與人類及低等動物之組織接觸且無過度毒性、刺激、過敏反應及諸如此類，且與合理效益/風險比相稱之鹽。醫藥上
可接受之鹽為業內所熟知。舉例而言，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66，1-19中詳細闡述醫藥上可接受之鹽，該文獻係以引用方式併入本文中。
在某些實施例中，化合物之中性形式係藉由使鹽與鹼或酸接觸並以習用方式分離母體化合物來再生。在一些實施例中，化合物之母體形式與各種鹽形式之某些物理性質、例如在極性溶劑中之溶解性不同。
除非另外陳述，否則本文所描述結構亦意欲包括結構之所有異構(例如，鏡像異構、非鏡像異構及幾何異構(或構象))形式；例如，每一不對稱中心之R及S構形、Z及E雙鍵異構物以及Z及E構象異構物。因此，本發明化合物之單一立體化學異構物以及鏡像異構、非鏡像異構及幾何異構(或構象)混合物在本發明範圍內。除非另外陳述，否則本發明化合物之所有互變異構形式皆在本發明範圍內。另外，除非另外陳述，否則本文所描述結構亦意欲包括不同之處僅為存在一或多個同位素富集原子之化合物。舉例而言，具有包括用氘或氚替代氫或用13C或14C富集碳替代碳之本發明結構之化合物在本發明範圍內。根據本發明，該等化合物可用作(例如)分析工具、用作生物分析中之探針或用作治療劑。
如本文所用術語「側氧基」意指雙鍵鍵結至碳原子，由此形成羰基之氧。
熟習此項技術者將瞭解，如本文所述合成方法利用多種保護基團。如本文所用術語「保護基團」意指，遮蔽或封阻具體官能部分(例如O、S或N)，若需要，允許在多官能化合物中之另一反應性位點選擇性進行反應。適宜保護基團為業內所熟知且包括彼等詳細闡述於Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene及P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley & Sons,1999中者，其全文係以引用方式併
入本文中。在某些實施例中，保護基團以良好產率選擇性反應以獲得對所計劃反應穩定之受保護受質；保護基團較佳可藉由易於獲得之較佳無毒性之不攻擊其他官能基之試劑選擇性移除；保護基團形成可分離衍生物(更佳不生成新立體源中心)；且保護基團較佳將具有極小額外官能性以避開其他反應位點。如本文所詳述，可利用氧、硫、氮及碳保護基團。胺基保護基團包括胺基甲酸甲基酯、胺基甲酸9-茀基甲基酯(Fmoc)、胺基甲酸9-(2,7-二溴)茀基甲基酯、胺基甲酸4-甲氧基苯甲醯甲基酯(Phenoc)、胺基甲酸2,2,2-三氯乙基酯(Troc)、胺基甲酸2-三甲基矽基乙基酯(Teoc)、胺基甲酸1-甲基-1-(4-聯苯基)乙基酯(Bpoc)、胺基甲酸2-(2’-吡啶基及4’-吡啶基)乙基酯(Pyoc)、胺基甲酸2-(N,N-二環己基甲醯胺基)乙基酯、胺基甲酸第三丁基酯(BOC)、胺基甲酸烯丙基酯(Alloc)、胺基甲酸4-硝基桂醯基酯(Noc)、胺基甲酸N-羥基六氫吡啶基酯、胺基甲酸烷基二硫基酯、胺基甲酸苄基酯(Cbz)、胺基甲酸對硝基苄基酯、胺基甲酸對氯苄基酯、胺基甲酸二苯基甲基酯、胺基甲酸2-甲基磺醯基乙基酯、胺基甲酸2-(對甲苯磺醯基)乙基酯、胺基甲酸2,4-二甲基硫基苯基酯(Bmpc)、胺基甲酸2-三苯基磷基異丙基酯(Ppoc)、胺基甲酸間氯-對醯氧基苄基酯、胺基甲酸對(二羥基硼基)苄基酯、胺基甲酸間硝基苯基酯、胺基甲酸3,5-二甲氧基苄基酯、胺基甲酸鄰硝基苄基酯、胺基甲酸苯基(鄰硝基苯基)甲基酯、N’-對甲苯磺醯基胺基羰基衍生物、N’-苯基胺基硫代羰基衍生物、第三戊基胺基甲酸酯、胺基甲酸對氰基苄基酯、胺基甲酸環己基酯、胺基甲酸環戊基酯、胺基甲酸對癸氧基苄基酯、胺基甲酸2,2-二甲氧基羰基乙烯基酯、胺基甲酸2-呋喃基甲基酯、胺基甲酸異莰基酯、胺基甲酸異丁基酯、胺基甲酸1-甲基-1-苯基乙基酯、胺基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基酯、胺基甲酸苯基酯、甲醯胺、乙醯胺、氯乙醯胺、三氯乙醯胺、三氟乙醯胺、苯基乙醯胺、3-苯基丙醯胺、吡啶
醯胺、N-苯甲醯基苯基丙胺醯基衍生物、苯甲醯胺、對苯基苯甲醯胺、鄰硝基苯氧基乙醯胺、乙醯乙醯胺、4-氯丁醯胺、3-甲基-3-硝基丁醯胺、鄰硝基肉桂醯胺、N-乙醯基甲硫胺酸衍生物、鄰硝基苯甲醯胺、鄰(苯甲醯基氧基甲基)苯甲醯胺、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-酞醯亞胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-甲胺、N-烯丙胺、N-[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙醯氧基丙胺、N-苄胺、N-三苯基甲胺(Tr)、N-2-甲基吡啶胺基N’-氧化物、N-1,1-二甲基硫代亞甲胺、N-亞苄胺、N-對甲氧基亞苄胺、N-(N’,N’-二甲基胺基亞甲基)胺、N,N’-亞異丙基二胺、N-對硝基亞苄胺、N-(5-氯-2-羥基苯基)苯基亞甲胺、N-亞環己胺、N-(5,5-二甲基-3-側氧基-1-環己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基次硼酸衍生物、N-硝基胺、N-亞硝基胺、胺N-氧化物、二苯基膦醯胺(Dpp)、二甲基硫代膦醯胺(Mpt)、胺基磷酸二烷基酯、胺基磷酸二苄基酯、胺基磷酸二苯基酯、苯次磺醯胺、鄰硝基苯次磺醯胺(Nps)、2,4-二硝基苯次磺醯胺、五氯苯次磺醯胺、2-硝基-4-甲氧基苯次磺醯胺、三苯基甲基次磺醯胺、對甲苯磺醯胺(Ts)、苯磺醯胺、2,3,6,-三甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺醯胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Mte)、4-甲氧基苯磺醯胺(Mbs)、2,4,6-三甲苯磺醯胺(Mts)、甲烷磺醯胺(Ms)、β-三甲基矽基乙烷磺醯胺(SES)、苄基磺醯胺、三氟甲基磺醯胺及苯甲醯甲基磺醯胺。實例性保護基團詳述於本文中，然而，應瞭解，本發明不欲限於該等保護基團；相反，多種其他等效保護基團可使用上述準則容易地鑑別且用於本發明方法中。另外，Greene及Wuts(上文文獻)闡述多種保護基團。
如本文所用術語「放射性標記」係指包含至少一種元素之放射性同位素之部分。實例性適宜放射性標記包括(但不限於)本文闡述之彼等。在一些實施例中，放射性標記係用於正電子發射斷層攝影術
(PET)中者。在一些實施例中，放射性標記係用於單光子發射電腦斷層掃描攝影術(SPECT)中者。
除了在用作描述未知或混合立體化學之鍵時，符號「」表示化學部分與分子或化學式中剩餘部分之附接點。
如上所述，在某些實施例中，本發明提供式I化合物：
其中R1、R2、R3、R4、L、X、Y1、Y2、Z1、Z2及Z3中之每一者係如上文所定義且闡述於本文之種類及子類中。
在一些實施例中，X係-CH2-。在一些實施例中，X係-S-。在其他實施例中，X係-O-。
在某些實施例中，Y1係-CR3a-。在某些實施例中，Y1係-N-。
在某些實施例中，Y2係-CR3a-。在某些實施例中，Y2係-N-。
在一些實施例中，R3a係氫。
在某些實施例中，Z1係-CH-。在某些實施例中，Z1係-N-。
在某些實施例中，Z2係-CH-。在某些實施例中，Z2係-N-。
在某些實施例中，Z3係-CH-。在某些實施例中，Z3係-N-。
在一些實施例中，R1係氫。在一些實施例中，R1係鹵素。在一些實施例中，R1係氟。
在一些實施例中，-L-R2包含經-NH-替代以形成二級胺之亞甲基。
在一些實施例中，L係直鏈或具支鏈之C2-14脂肪族基團，其中一或多個碳獨立地經-NR-替代，其中R並非-Boc保護基團。在一些實施
例中，-L-R2不含經Boc保護之二級胺。在一些實施例中，-L-R2不含經對酸敏感之保護基團保護之二級胺。在一些實施例中，-L-R2不含經保護二級胺。
在一些實施例中，L係直鏈或具支鏈、視情況經取代之C2-14脂肪族基團，其中1個、2個或3個碳視情況且獨立地經以下基團替代：-Cy-、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-C(O)N(O)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-。
在一些實施例中，L係直鏈或具支鏈之C2-14脂肪族基團，其中該脂肪族基團之亞甲基經-NH-替代以形成二級胺。在一些實施例中，L係直鏈或具支鏈之C2-12脂肪族基團，其中該脂肪族基團之亞甲基經-NH-替代以形成二級胺。在一些實施例中，L係直鏈或具支鏈之C2-10脂肪族基團，其中該脂肪族基團之亞甲基經-NH-替代以形成二級胺。在一些實施例中，L係直鏈或具支鏈之C2-8脂肪族基團，其中該脂肪族基團之亞甲基經-NH-替代以形成二級胺。在一些實施例中，L係直鏈或具支鏈之C2-6脂肪族基團，其中該脂肪族基團之亞甲基經-NH-替代以形成二級胺。在一些實施例中，L係直鏈或具支鏈之C2-4脂肪族基團，其中該脂肪族基團之亞甲基經-NH-替代以形成二級胺。在一些實施例中，L係直鏈或具支鏈之C6-14脂肪族基團，其中該脂肪族基團之亞甲基經-NH-替代以形成二級胺。在一些實施例中，L係直鏈或具支鏈之C6-12脂肪族基團，其中該脂肪族基團之亞甲基經-NH-替代以形成二級胺。
在一些實施例中，L係直鏈或具支鏈之C2-14脂肪族基團，其中一或多個碳視情況且獨立地經以下基團替代：-Cy-或-C(O)-。在一些實施例中，L係直鏈或具支鏈之C2-8脂肪族基團，其中一或多個碳視情況且獨立地經以下基團替代：-Cy-或-C(O)-。在某些實施例中，L係直鏈或具支鏈之C2-8脂肪族基團，其中L之1個碳經-Cy-替代，且其中-
Cy-係具有1個選自氮之雜原子之6員飽和環。
在一些實施例中，-Cy-係視情況經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3-8員二價飽和、部分不飽和或芳基環。在一些實施例中，-Cy-係視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3-8員二價飽和環。在一些實施例中，-Cy-係視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員二價飽和環。在一些實施例中，-Cy-係二價六氫吡啶基。
在一些實施例中，R2係氫。在其他實施例中，R2係視情況經取代之C1-6脂肪族基團。在一些實施例中，R2係視情況經取代之C1-4脂肪族基團。在一些實施例中，R2係C1-4烷基。
在一些實施例中，R2係具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，R2係具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，R2係六氫吡啶基。在一些實施例中，R2係氮丙啶基。
在一些實施例中，R2係3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，R2係環丙基。
在一些實施例中，-L-R2形成一級胺基-烷基。在一些實施例中，-L-R2形成二級烷基-胺基-烷基。
在一些實施例中，-L-R2選自以下基團：
在一些實施例中，-L-R2選自以下基團：
在一些實施例中，每一R3獨立地係鹵素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2或視情況經取代之C1-6脂肪族基團。在一些實施例中，每一R3係-OR。在一些實施例中，Y1及Y2中之一者或二者係-CR3a-且R3出現兩次。在一些實施例中，Y1及Y2中之一者或二者係-CR3a-且R3出現一次。在一些實施例中，Y1及Y2二者皆係-N-且R3出現兩次。在一些實施例中，Y1及Y2二者皆係-N-且R3出現一次。
在一些實施例中，在具有三烷基錫基團之環上有至少一個取代基，且該等取代基中之一者位於5'位置，其中環編號繪示如下：
在一些實施例中，在具有三烷基錫基團之環上有兩個取代基，位於4'位置及5'位置。在一些實施例中，該兩個取代基與其插入原子一起形成環A。
在其中R3係-OR之某些實施例中，R係C1-6脂肪族基團。在其中R3係-OR之某些實施例中，R係甲基。
在一些實施例中，兩個R3基團與其插入原子一起形成環A，其中環A係具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員部分不飽和單環雜環基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基或6員芳基。在某些實施例中，環A係具有2個選自氧之雜原子之5員部分不飽和單環雜環基。在某些實施例中，環A係具有1個選自氧之雜原子之5員部分不飽和單環雜環基。在某些實施例中，環A係具有2個選自氧之雜原子之6員部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，環A係苯
基。
在一些實施例中，兩個R3基團與其插入原子一起形成環A，其中環A係3至7員部分不飽和碳環基。在一些實施例中，環A係5至6員部分不飽和碳環基。
在一些實施例中，R4係甲基。在一些實施例中，R4係乙基。在一些實施例中，R4係丁基。
在某些實施例中，本發明化合物並非：
在某些實施例中，所提供化合物具有式I-a-1：
其中環A、R1、R2、R4、L、Y1、Y2、Z1、Z2、Z3及X中之每一者係如上文所定義且以單一及組合兩種方式闡述於本文中之種類及子類中。
在一些實施例中，所提供化合物具有式I-a：
其中R1、R2、L及X中之每一者係如上文所定義且以單一及組合兩種方式闡述於本文中之種類及子類中。在某些實施例中，化合物具
有式I-a且：X係-CH2-或-S-；R1係氫或鹵素；且L係直鏈或具支鏈之C2-14脂肪族基團，其中一或多個碳獨立地經-NR-替代，其中R並非-Boc保護基團。
在一些實施例中，所提供化合物具有式I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h或I-j：
其中R1、R2、R4、L、X、Y1、Y2、Z1、Z2、Z3及R中之每一者係如上文所定義且以單一及組合兩種方式闡述於本文中之種類及子類中。
在一些實施例中，所提供化合物具有式I-i：
其中R1、R2、R4、L及X中之每一者係如上文所定義且以單一及組合兩種方式闡述於本文中之種類及子類中。
在某些實施例中，式I化合物選自彼等繪示於表1中者。
本發明化合物可根據下文所述方案來合成。所述試劑及條件意欲為實例性且非限制性。如熟習此項技術者可瞭解，可藉由修改合成反應，例如使用不同起始材料、不同試劑及不同反應條件(例如，溫度、溶劑、濃度等)製備多種類似物。
應瞭解，可在每一後續步驟之前分離及/或純化方案A、B或C中繪示之任一中間體。或者，方案A、B或C中繪示之任一中間體可不經分離及/或純化即用於後續步驟中。該步驟嵌套涵蓋於本發明中。
在一些實施例中，本文所述化合物可藉由業內已知之任一方式來純化。在一些實施例中，本文所述化合物之純化包含過濾、層析、蒸餾、結晶或其組合。在一些實施例中，層析包含高效液相層析(HPLC)。在一些實施例中，層析包含在包含適宜吸附介質之管柱上之正相、反相或離子交換溶析。經由層析方法純化通常利用一或多種溶劑，其為熟習此項技術者已知或藉由常規實驗來確定。在一些實施例中，層析包含使用包含乙腈之溶析溶劑之HPLC。在一些實施例中，層析包含使用包含乙醇之溶析溶劑之HPLC。在一些實施例中，化合物5係藉由此段落中闡述之任一方法來純化。
在一個態樣中，本發明提供合成式I及I L 化合物及其中間體之方法。在一些實施例中，該等方法係如下文方案B中所示：
其中RL係放射性標記且R1、R2、R3、R4、L、RL、X、Y1、Y2、Z1、Z2、Z3中之每一者係如本文所定義且以單一及組合兩種方式闡述
於本文中之種類及子類中。
式A化合物為業內已知且熟習此項技術者將熟悉製備該等化合物之方法。式A化合物之實例性合成闡述於國際專利申請公開案WO/2008/005937、WO/2006/084030、WO/2007/134298、WO/2011/044394、WO/2012/138894及WO/2012/138896、美國專利8,586,605及美國專利公開案第US/20100016586號及第US/20100292255號中，該等案中之每一者係全文以引用方式併入本文中。
在步驟S-1，芳基碘A在適宜條件下反應，以提供式I之三烷基錫化合物。自芳基碘安置三甲基錫基團之適宜條件為業內已知且涵蓋於本發明中，包括彼等闡述於國際專利申請公開案第WO2006084030號及第WO2013009655號及美國專利申請公開案第US2011312980號中者。自芳基碘安置三丁基錫基團之適宜條件亦為業內已知(例如，參見Qu等人，J.Med.Chem.2007,50,2157-65；Farina,V.；Krishnamurthy,V.；Scott,W.J.The Stille reaction.Org.React.(Hoboken,NJ,U.S.)1997,50.)且涵蓋於本發明中。然而，與先前方法不同，若存在L-R2之二級胺，則步驟S-1不對該二級胺採用保護基團。在一些實施例中，適宜條件包含觸媒。在一些實施例中，觸媒係鈀觸媒。在某些實施例中，觸媒係Pd(PPh3)4。在一些實施例中，觸媒係PdCl2(CH3CN)2。在一些實施例中，觸媒係Pd(PPh3)2Br2。
在某些實施例中，步驟S-1採用適宜溶劑。適用於步驟S-1之溶劑之實例包括極性溶劑(例如，醚、DMF)、芳香族烴(例如，甲苯)或其組合。在一些實施例中，溶劑係或包含二噁烷或THF(四氫呋喃)。在一些實施例中，溶劑係或包含二噁烷。在一些實施例中，溶劑係或包含DMF。在一些實施例中，溶劑係或包含甲苯。
在一些實施例中，步驟S-1係在約25-150℃溫度下實施。在一些
實施例中，該溫度為約60-110℃。在一些實施例中，該溫度為約90℃。
在某些實施例中，本發明提供包含以下步驟之方法：a)提供式A芳基碘化合物：
其中R1、R2、R3、L、Y1、Y2、Z1、Z2、Z3及X中之每一者係如上文所定義且以單一及組合兩種方式闡述於本文中之種類及子類中；及b)使式A芳基碘在適宜條件下反應，以提供式I之三烷基錫化合物：
其中R4係如上文所定義且以單一及組合兩種方式闡述於本文中之種類及子類中。
在步驟S-2，式I化合物可轉化為經放射性標記化合物I L 。自三烷基錫安置放射性標記之適宜條件為業內已知且涵蓋於本發明中，包括彼等闡述於國際專利申請公開案第WO2006084030號及第WO2013009655號及美國專利申請公開案第US2011312980號中者。然而，與先前方法不同，若存在L-R2之二級胺，則步驟S-2不對該二級胺採用保護基團。在一些實施例中，適宜方法包含視情況在適宜溶劑中混合放射性標記試劑與式I化合物。在一些實施例中，放射性標記
試劑係[131I]-NaI溶液。
在一些實施例中，本發明提供包含以下步驟之方法：a)提供式I之三烷基錫化合物：
其中R1、R2、R3、R4、L、Y1、Y2、Z1、Z2、Z3及X中之每一者係如上文所定義且以單一及組合兩種方式闡述於本文中之種類及子類中；及b)使式I之三烷基錫化合物在適宜條件下反應，以提供式I L 化合物：
其中RL係放射性標記。
在某些實施例中，RL係或包含選自由以下組成之群之原子：131I、125I、124I、123I、11C、15O、13N、19F及18F。在一些實施例中，RL係124I。
在一些實施例中，所提供合成方法係如下文方案C中所示：方案C
其中：-L-R2’包含經-NH-替代以形成二級胺之亞甲基，且其中該二級胺經適宜保護基團保護；且R1、R2、R3、R4、L、Y1、Y2、Z1、Z2、Z3及X中之每一者係如上文所定義且以單一及組合兩種方式闡述於本文中之種類及子類中。
在步驟S-3，使芳基碘A在適宜保護基團條件下反應，以提供式B芳基碘，其中R2之二級胺經適宜保護基團保護以形成R2’。適宜胺基保護基團為業內所熟知且包括彼等詳細闡述於Greene(上文文獻)中者。適宜單保護胺包括(但不限於)芳烷基胺、胺基甲酸酯、烯丙基胺、醯胺及諸如此類。適宜單保護胺基部分之實例包括第三丁基氧基羰基胺基(-NHBOC)、乙基氧基羰基胺基、甲基氧基羰基胺基、三氯乙基氧基羰基胺基、烯丙基氧基羰基胺基(-NHAlloc)、苄基側氧基羰基胺基(-NHCBZ)、烯丙基胺基、苄基胺基(-NHBn)、茀基甲基羰基(-NHFmoc)、甲醯胺基、乙醯胺基、氯乙醯胺基、二氯乙醯胺基、三氯乙醯胺基、苯基乙醯胺基、三氟乙醯胺基、苯甲醯胺基、第三丁基二苯基矽基及諸如此類。在某些實施例中，適宜保護基團能在弱鹼性條件下移除。在某些實施例中，適宜保護基團能在具有胺鹼之溫和條件下移除。在一些實施例中，適宜保護基團係Fmoc。在某些實施例中，適宜保護基團並非在酸性條件下移除者。在一些實施例中，適宜
保護基團並非第三丁基氧基羰基(Boc)基團。
在一些實施例中，本發明提供包含以下步驟之方法：a)提供式A芳基碘：
其中R1、R2、R3、L、Y1、Y2、Z1、Z2、Z3及X中之每一者係如上文所定義且以單一及組合兩種方式闡述於本文中之種類及子類中；及b)使式A芳基碘在適宜反應條件下反應，以提供式B芳基碘化合物：
其中R2’係如上文所定義且以單一及組合兩種方式闡述於本文中之種類及子類中。
在步驟S-4，使式B芳基碘在適宜條件下反應，以提供式C之經保護胺化合物。自芳基碘安置三烷基錫基團(例如，三甲基錫、三丁基錫等)之適宜條件為業內已知且涵蓋於本發明中。在一些實施例中，適宜條件包含觸媒。在一些實施例中，觸媒係鈀觸媒。在某些實施例中，觸媒係Pd(PPh3)4。在一些實施例中，觸媒係PdCl2(CH3CN)2。在一些實施例中，觸媒係Pd(PPh3)2Br2。
在某些實施例中，步驟S-4採用適宜溶劑。適用於步驟S-4之溶劑之實例包括極性溶劑(例如，醚、DMF)、芳香族烴(例如，甲苯)或其
組合。在一些實施例中，溶劑係或包含二噁烷或THF(四氫呋喃)。在一些實施例中，溶劑係或包含二噁烷。在一些實施例中，溶劑係或包含DMF。在一些實施例中，溶劑係或包含甲苯。
在一些實施例中，步驟S-4係在約25-150℃溫度下實施。在一些實施例中，該溫度為約60-110℃。在一些實施例中，該溫度為約90℃。
在某些實施例中，本發明提供包含以下步驟之方法：a)提供式B芳基碘化合物：
其中R1、R2’、R3、L、Y1、Y2、Z1、Z2、Z3及X中之每一者係如上文所定義且以單一及組合兩種方式闡述於本文中之種類及子類中；及b)使式B芳基碘在適宜條件下反應，以提供式C之經保護胺化合物：
其中R4係如上文所定義且以單一及組合兩種方式闡述於本文中之種類及子類中。
在步驟S-5，使式C之經保護胺化合物在適宜脫除保護基條件下反應，以提供式I之三烷基錫化合物。應瞭解，脫除保護基條件將取決於保護基團之選擇，且適宜脫除保護基化學為業內所熟知且包括彼
等詳細闡述於Greene(上文文獻)中者。在一些實施例中，適宜脫除保護基條件係弱鹼性。在一些實施例中，適宜脫除保護基條件包含胺鹼。
在某些實施例中，本發明提供包含以下步驟之方法：a)提供式C之經保護胺化合物：
其中R1、R2’、R3、R4、L、Y1、Y2、Z1、Z2、Z3及X中之每一者係如上文所定義且以單一及組合兩種方式闡述於本文中之種類及子類中；及b)使式C之經保護胺化合物在適宜脫除保護基條件下反應，以提供式I之三烷基錫化合物：
其中R2係如上文所定義且以單一及組合兩種方式闡述於本文中之種類及子類中。
式I化合物可如上文針對步驟S-2所述經放射性標記。
在上述方法之某些實施例中，式I化合物具有式I-a-1：
其中環A、R1、R2、R4、L、Y1、Y2、Z1、Z2、Z3及X中之每一者係如上文所定義且以單一及組合兩種方式闡述於本文中之種類及子類中。
在上述方法之一些實施例中，式I化合物具有式I-a：
其中R1、R2、L及X中之每一者係如上文所定義且以單一及組合兩種方式闡述於本文中之種類及子類中。在某些實施例中，化合物具有式I-a且：X係-CH2-或-S-；R1係氫或鹵素；且L係直鏈或具支鏈之C2-14脂肪族基團，其中一或多個碳獨立地經-NR-替代，其中R並非-Boc保護基團。
在上述方法之一些實施例中，式I化合物具有式I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h或I-j：
其中R1、R2、R4、R、L、Y1、Y2、Z1、Z2、Z3及X中之每一者係如上文所定義且以單一及組合兩種方式闡述於本文中之種類及子類中。
在上述方法之某些實施例中，式I化合物具有式I-i：
其中R1、R2、R4、L及X中之每一者係如上文所定義且以單一及組合兩種方式闡述於本文中之種類及子類中。
在某些實施例中，本發明提供包含以下步驟之方法：a)提供三甲基錫化合物：
及b)使三甲基錫化合物在適宜條件下反應，以提供式I化合物：
其中RL係如上文所定義且以單一及組合兩種方式闡述於本文中之種類及子類中之放射性標記。
在一些實施例中，本發明提供包含以下步驟之方法：a)提供芳基碘化合物：
及b)使芳基碘在適宜條件下反應，以提供三甲基錫化合物：
在某些實施例中，本發明提供包含以下步驟之方法：a)提供經保護胺化合物：
其中PG係如上文所定義且闡述於本文中之種類及子類中之適宜保護基團；及b)使經保護胺化合物在適宜脫除保護基條件下反應，以提供三甲基錫化合物：
在一些實施例中，PG係能在弱鹼性條件下移除之保護基團。在某些實施例中，PG係-Fmoc。
在一些實施例中，本發明提供包含以下步驟之方法：a)提供芳基碘化合物：
其中PG係如上文所定義且闡述於本文中之種類及子類中之適宜保護基團；及b)使芳基碘在適宜條件下反應，以提供經保護胺化合物：
在一些實施例中，本發明提供包含以下步驟之方法：a)提供下式之芳基碘：
及b)使芳基碘在適宜反應條件下反應，以提供下式之芳基碘：
在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含化合物I L 與醫藥上可接受之賦形劑(例如，載劑)之組合。在一些實施例中，該等醫藥組合物視情況包括式A芳基碘。
醫藥組合物包括本文所揭示抑制劑之光學異構物、非鏡像異構物或醫藥上可接受之鹽。醫藥組合物中所包括之化合物I L 可共價附接至載劑部分，如上文所述。或者，醫藥組合物中所包括之化合物I L 不共價連接至載劑部分。
如本文所用「醫藥上可接受之載劑」係指醫藥賦形劑，例如不會與活性劑發生有害反應之適於經腸或非經腸施用之醫藥上、生理上可接受之有機或無機載劑物質。適宜的醫藥上可接受之載劑包括水、鹽溶液(例如林格氏溶液(Ringer's solution))、醇、油、明膠及碳水化合物(例如乳糖、直鏈澱粉或澱粉、脂肪酸酯、羥甲基纖維素及聚乙烯基吡咯啶)。該等製劑可經滅菌，且若需要時，可與不會與本發明化合物發生有害反應之輔助劑(例如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、影響滲透壓之鹽、緩衝液、著色劑及/或芳香族物質及諸如此類)混合。
本發明化合物可單獨投與或可共同投與個體。共同投與意指包括同時或依序地個別或組合(一種以上化合物)投與化合物。在需要時，亦可將製劑與其他活性物質組合(例如以減少代謝降解)。
本發明化合物可呈許多種經口、非經腸及局部劑型製備並投與。因此，本發明化合物可藉由注射(例如靜脈內、肌內、皮內、皮下、十二指腸內或腹膜內)來投與。同樣，本文所述化合物可藉由吸入(例如鼻內吸入)來投與。另外，本發明化合物可經皮投與。亦設想，可使用多種投與途徑(例如，肌內、經口、經皮)來投與本發明化合物。
對於自本發明化合物製備醫藥組合物，醫藥上可接受之載劑可係固體或液體。固體形式製劑包括粉劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散顆粒。固體載劑可為一或多種物質，其亦可用作稀釋劑、矯味劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或囊封材料。
在粉劑中，載劑係在與微細活性組份之混合物中之微細固體。在錠劑中，活性組份與具有所需黏合性質之載劑以適宜比例混合並以期望形狀及大小壓縮。
粉劑及錠劑較佳含有5%至70%之活性化合物。適宜載劑係碳酸
鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂及諸如此類。術語「製劑」意欲包括活性化合物與作為載劑提供膠囊之囊封材料之調配物，其中具有或不具有其他載劑之活性組份由載劑包圍，該載劑由此與活性組份相結合。類似地，亦包括扁囊劑及菱形錠劑。錠劑、粉劑、膠囊、丸劑、扁囊劑及菱形錠劑可用作適於經口投與之固體劑型。
對於製備栓劑，首先將低熔點蠟(例如，脂肪酸甘油酯或可可脂之混合物)熔化且如藉由攪拌將活性組份均勻分散於其中。然後將熔化均勻混合物傾倒至具有便捷大小之模具中，使其冷卻並由此固化。
液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液，例如，水或水/丙二醇溶液。對於非經腸注射，液體製劑可在聚乙二醇水溶液中之溶液中調配。
在需要或期望非經腸施加時，本發明化合物之尤其適宜之混合物係可注射無菌溶液(較佳係油性溶液或水溶液)，以及懸浮液、乳液或植入物(包括栓劑)。具體而言，非經腸投與之載劑包括右旋糖水溶液、鹽水、純水、乙醇、甘油、丙二醇、花生油、芝麻油、聚氧乙烯嵌段聚合物及諸如此類。安瓿係便捷單位劑量。亦可將本發明化合物納入脂質體中或經由經皮幫浦或貼劑投與。適用於本發明中之醫藥混合物包括彼等闡述於(例如)Pharmaceutical Sciences(第17版，Mack Pub.Co.,Easton,PA)及WO 96/05309中者，該兩者之教示係以引用方式併入本文中。
適於經口使用之水溶液可藉由將活性組份溶於水中並視需要添加適宜著色劑、矯味劑、穩定劑及增稠劑來製備。適於經口使用之水性懸浮液可藉由將微細活性組份與黏性材料(例如，天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其他熟知懸浮劑)一起分
散於水中來製備。
亦包括固體形式製劑，其意欲在即將使用前轉化為液體形式製劑以供經口投與。該等液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。除了活性組份以外，該等製劑可含有著色劑、矯味劑、穩定劑、緩衝液、人工及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及諸如此類。
醫藥製劑較佳呈單位劑型。在該形式中，將該製劑細分為含有適當量活性組份之單位劑量。單位劑型可為經包裝製劑，該包裝含有離散量之製劑，例如成包錠劑、膠囊及小瓶或安瓿中之粉劑。同樣，單位劑型可為膠囊、錠劑、扁囊劑或菱形錠劑自身，或其可為適當數目之該等包裝形式中之任一者。
根據活性組份之具體施加及效能，活性組份在單位劑量製劑中之量可自0.1mg至10000mg、更通常自1.0mg至1000mg、最通常自10mg至500mg變化或調節。若需要，組合物亦可含有其他相容治療劑。
一些化合物可在水中具有有限溶解性，且因此可能在組合物中需要表面活性劑或其他適宜共溶劑。該等共溶劑包括：聚山梨醇酯20、60及80；Pluronic F-68、F-84及P-103；環糊精；及聚烴氧(polyoxyl)35蓖麻油。該等共溶劑通常係以介於約0.01重量%與約2重量%之間之含量來使用。
可期望大於簡單水溶液之黏度以減小調配物分配中之差異性，降低調配物之懸浮液或乳液中組份之物理分離及/或以其他方式改良調配物。該等黏度構建劑包括(例如)聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、硫酸軟骨素及其鹽、玻尿酸及其鹽及上述之組合。該等試劑通常係以介於約0.01重量%與約2重量%之間之含量使用。
本發明組合物可另外包括組份以提供持續釋放及/或舒適性。該
等組份包括高分子量陰離子型擬黏膜聚合物、膠凝性多糖及微細藥物載劑基質。該等組份更詳細地論述於美國專利第4,911,920號、第5,403,841號、第5,212,162號及第4,861,760號中。該等專利之全部內容係出於所有目的全文以引用方式併入本文中。
為使得可更全面地理解本文所述之本發明，闡述以下實例。應瞭解，該等實例僅用於闡釋性目的且不應視為以任何方式限制本發明。
如下文實例中所描述，在某些實例性實施例中，根據以下一般程序來製備化合物。應瞭解，儘管一般方法描述本發明某些化合物之合成，但以下一般方法及熟習此項技術者已知之其他方法可適用於如本文所述所有化合物及該等化合物中每一者之子類及物質。
合成化合物I-1之實驗詳情(方法1)
一種獲得I-1之途徑涉及將三甲基錫部分直接安置至PU-H71(方法1)。已知三甲基錫基團在酸性條件下不穩定，且實際上，在用稀TFA(20%於CH2Cl2中)處理3(參見方案A，上文文獻)時，除了Boc保護基團裂解以外，亦發生初級去錫烷基化(protodestannylation)。
9-(3-(異丙基胺基)丙基)-8-((6-(三甲基錫烷基)苯并[d][1,3]二氧雜
環戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺(I-1)。將無水二噁烷(3mL)中之化合物1(30mg,0.0585mmol)、Pd(PPh3)4(3.4mg,0.0029mmol)、六甲基二錫(48μL,0.232mmol)在經橡膠隔片密封之10mL圓底燒瓶中在90℃下加熱18小時。在真空下濃縮溶劑並經由製備型TLC(CHCl3：EtOAc：己烷：NH3/MeOH，2：1：2：0.5)純化粗產物，以提供I-1(13.2mg,41%，四次實驗之平均值)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.26(s,1H),7.02(s,1H),6.98(s,1H),5.98(s,2H),5.63(bs,2H),4.26(t,J=6.8Hz,2H),2.73(m,1H),2.57(t,J=6.8Hz,2H),2.02(m,2H),1.06(d,J=10.6Hz,6H),0.28(s,9H)；LCMS實驗值551.2[M+H]+。
合成化合物I-1之實驗詳情(方法2)
方法2利用保護基團策略作為方法1之替代方案。由於Fmoc可在弱鹼性條件下移除，且重要的是三甲基錫部分在該等條件下穩定，故選擇Fmoc。
(3-(6-胺基-8-((6-碘苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)(異丙基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲基酯(2-2)。向於THF/水(4mL：1mL)混合物中且在冰浴中冷卻之化合物1(100mg,0.195mmol)以一份添加呈固體之N-琥珀醯亞胺基碳酸9-茀基甲基酯(98.5mg,0.292mmol)，之後添加固體碳酸氫鈉(24.5mg,0.292mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。藉由TLC及LC-MS測定反應完成，
LCMS實驗值735.4[M+H]+。然後，濃縮溶劑並藉由製備型TLC(DCM：MeOH 95：5)純化粗產物，以提供2-2(126mg,88%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.14(s,1H),7.83(br.s,2H),7.57(br.s,2H),7.46(s,1H),7.25-7.40(m,6H),6.77(s,1H),6.02(s,2H),4.45(d,J=4.95Hz,2H),4.19(m,1H),4.08(q,J=5.26Hz,2H),3.83-3.89(m,2H),3.03(m,1H)2.76(m,1H),1.78(m,1H),0.76-0.85(m,6 H)。
(3-(6-胺基-8-((6-(三甲基錫烷基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)(異丙基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲基酯(2-3)。將無水二噁烷(6mL)中之化合物2-2(100mg,0.136mmol)、Pd(PPh3)4(7.85mg,0.0068mmol)、六甲基二錫(178.2mg,0.544mmol)在經橡膠隔片密封之25mL圓底燒瓶中在90℃下加熱18小時。濃縮溶劑並經由製備型TLC(CHCl3：EtOAc：己烷：NH3/MeOH，2：1：2：0.5)純化粗產物，以提供2-3(58.8mg,56%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.24(s,1H),7.74(d,J=7.4Hz,2H),7.65(m,1H),7.54(m,2H),7.46(m,1H),7.35(m,2H),7.28(m,3H),6.95(s,1H),5.93(s,2H),5.65(br.s.,2H),4.55(m,2H),4.21(m,2H),3.83(br s,1H),3.20(m,1H),2.91(m,1H),1.78(m,1H),0.97(d,J=4.9Hz,6H),0.27(s,9H)；LCMS實驗值773.4[M+H]+。
9-(3-(異丙基胺基)丙基)-8-((6-(三甲基錫烷基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺(I-1)。向無水CH2Cl2(1.5mL)中之化合物2-3(12mg,0.0155mmol)添加二乙胺(265mg,375μL,3.62mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌18小時。然後，將更多二乙胺(318mg,450μL,4.35mmol)添加至反應，且將反應混合物再攪拌3小時，之後進行LC-MS。在反應完成後，濃縮溶劑。經由製備型TLC(CHCl3：EtOAc：己烷：NH3/MeOH，2：1：2：0.5)純化粗產物，以提供I-1(5.7mg,70%)。1NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.26(s,1H),7.02(s,1H),
6.98(s,1H),5.98(s,2H),5.50(br s,2H),4.26(t,J=6.8Hz,2H),2.73(m,1H),2.57(t,J=6.8Hz,2H),2.02(m,2H),1.05(d,J=10.6Hz,6H),0.28(s,9H)；MS m/z 551.24(M+H)+；549.11(M-H)-。LCMS實驗值551.4(M+H)+。
合成化合物I-1之成本分析比較
在方法1中，在1直接處於先前用於經Boc保護之2之條件時，獲得41%產率之期望產物I-1。類似地，在經Fmoc保護之PU-H71 2-2處於類似條件時，獲得56%產率之2-3。與方法1相比，方法2需要兩個額外步驟，安置及移除Fmoc基團，產率分別為88%及70%。方法2之總產率為34%(0.88×0.56×0.70×100%)，其與方法1相當。
每mCi之[124I]-NaI成本為約$225，且典型患者劑量=5-11mCi/研究。為實施如方案A中所繪示之使用Boc前體之放射性標記，典型分離產率為40-50%且需要2小時或更長放射化學時間(約$300)，產生不一致結果。與之相比，如在上文方法1及2中使用化合物I-1產生在60-70%範圍內之典型分離產率(即，節省2mCi之材料)，且放射化學時間減少至30min或更短。此外，該等方法更可靠且更可複現，其為臨床應用中所高度期望。因此，與現行方法相比，目前估計每劑量總共節省約$725。方法1提供另一優點，其產生化合物I-1所需之步驟較少，此導致與方法2及方案A中繪示之現有化學二者相比之額外節省。
式I化合物之放射性標記
向Eppendorf中化合物I-1(1.0μg/μL於甲醇中)之25μl溶液添加[131I]-NaI溶液(0.4mCi，於4uL之0.1N NaOH中)並對溶液進行渦旋。向此溶液中添加2μL氯胺-T(2mg/ml乙酸)並對反應混合物進行渦旋且使其反應1min。藉由通過C-18管柱(Phenomenex,Luna 250×4.6mm,5μ,110Å)純化粗產物，其中使用20% B(A=0.1% TFA；B=0.1% TFA於乙腈中)作為溶析劑，且流速為1ml/min。產物之滯留時間為約12分鐘，在上述條件下收集並用於進一步研究。此反應產率之平均值在60-70%範圍內。
化合物I-2之製備
9-(2-(新戊基胺基)乙基)-8-((6-(三甲基錫烷基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺(I-2)。向化合物4-1(25mg,0.047mmol)、Pd(PPh3)4(2.7mg,0.0023mmol)、六甲基二錫(38.9μL,0.232mmol)中添加3mL無水二噁烷並將反應混合物在經橡膠隔片密封之10mL圓底燒瓶中在90℃下加熱20小時。在真空下濃縮溶劑並經由製備
型TLC兩次純化粗產物；第一次使用2：1：2：0.5之CHCl3：EtOAc：己烷：NH3/MeOH(7N)，之後使用9：1之CH2Cl2：MeOH，以提供I-2(7.4mg,28%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.14(s,1H),7.12(s,1H),7.05(s,1H),6.05(s,2H),4.34(t,J=6.6Hz,2H),3.04(t,J=6.6Hz,2H),2.41(s,2H),0.89(s,9H),0.26(s,9H)；MS(m/z)：[M+H]+565.2。
化合物I-2之放射性標記係如實例3中所述來實施，用化合物I-2取代化合物I-1。
化合物I-3之製備
2-氟-9-(2-(異丁基胺基)乙基)-8-((6-(三甲基錫烷基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺(I-3)。向化合物5-1(25mg,0.048mmol)、Pd(PPh3)4(2.8mg,0.0024mmol)及六甲基二錫(39.8μL,0.232mmol)添加3mL無水二噁烷且將反應混合物在經橡膠隔片密封之10mL RBF中在90℃下加熱20小時。在真空下濃縮溶劑並經由製備型TLC兩次純化粗產物，第一次使用2：1：2：0.5之CHCl3：EtOAc：己烷：NH3/MeOH(7N)，隨後使用9：1之CH2Cl2：MeOH，以提供I-3(4.6mg,17%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 6.95(s,1H),6.69(s,1H),5.92(s,2H),4.24(s,2H),4.21(t,J=6.6Hz,2H),2.90(t,J=6.6Hz,2H),2.40(d,J=6.4Hz,2H),1.70(m,1H),0.89(d,J=6.5
Hz,6H),0.26(s,9H)；MS(m/z)：[M+H]+ 551.2。
化合物I-3之放射性標記係如實例3中所述來實施，用化合物I-3取代化合物I-1。
化合物I-4之製備
2-氟-9-(3-(異丙基胺基)丙基)-8-((6-(三甲基錫烷基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺(I-4)。向化合物6-1(25mg,0.0487mmol)、Pd(PPh3)4(2.81mg,0.0024mmol)及六甲基二錫(40μL,0.194mmol)添加3mL無水二噁烷且將反應混合物在經橡膠隔片密封之10mL圓底燒瓶中在90℃下加熱20小時。在真空下濃縮溶劑並經由製備型TLC兩次純化粗產物；第一次使用2：1：2：0.5之CHCl3：EtOAc：己烷：NH3/MeOH(7N)，之後使用9：1之CH2Cl2：MeOH，以提供I-4(4.5mg,17%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 6.96(s,1H),6.70(s,1H),5.92(s,2H),4.22(s,2H),4.19(t,J=7.1Hz,2H),2.90(m,1H),2.67(t,J=7.1Hz,2H),1.97(m,2H),1.13(d,J=6.2Hz,6H),0.21(s,9H)；MS(m/z)：[M+H]+ 551.2。
化合物I-4之放射性標記係如實例3中所述來實施，用化合物I-4取代化合物I-1。
Claims (21)
- 一種式I化合物，其中：X係-CH2-、-O-或-S-；Y1及Y2獨立地係-CR3a-或-N-；Z1、Z2及Z3獨立地係-CH-或-N-；R1係氫或鹵素；L係直鏈或具支鏈之C2-14脂肪族基團，其中一或多個碳視情況且獨立地經以下基團替代：-Cy-、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-C(O)N(O)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-，每一-Cy-獨立地係視情況經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員二價飽和、部分不飽和或芳基環或視情況經取代之具有0至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8至10員二價飽和、部分不飽和或芳基二環；R2係氫或視情況經取代之選自由以下組成之群之基團：C1-6脂肪族基團、苯基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、7至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員二環雜芳基或8至10員二環芳基，其中-L-R2不包含經Boc保護之二級胺；每一R3獨立地係鹵素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)N(R)2或視情況經取代之C1-6脂肪族基團或吡咯基；或兩個R3基團與其插入原子一起形成環A，其中環A係3至7員部分不飽和碳環基、苯基、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員部分不飽和單環雜環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、或6員芳基；R3a係R3或氫；R4係C1-4烷基；每一R獨立地係氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂肪族基團、苯基、3至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基，或：同一氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成視情況經取代之選自以下之環：具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基。
- 如請求項1之化合物，其中-L-R2不包含經保護之二級胺。
- 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式I-a-1或I-a：
- 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h或I-j：
- 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式I-i：
- 一種化合物，其選自以下化合物：
- 一種化合物，
- 一種方法，其包含以下步驟：a)提供式I之三烷基錫化合物：其中：X係-CH2-、-O-或-S-；Y1及Y2獨立地係-CR3a-或-N-；Z1、Z2及Z3獨立地係-CH-或-N-；R1係氫或鹵素；L係直鏈或具支鏈之C2-14脂肪族基團，其中一或多個碳視情況且獨立地經以下基團替代：-Cy-、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-C(O)N(O)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-，每一-Cy-獨立地係視情況經取代之具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至8員二價飽和、部分不飽和或芳基環或視情況經取代之具有0至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8至10員二價飽和、部分不飽和或芳基二環；R2係氫或視情況經取代之選自由以下組成之群之基團：C1-6脂肪族基團、苯基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、7至10員飽和或部分不飽和二環碳環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員飽和或部分不飽和二環雜環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員二環雜芳基、或8至10員二環芳基，其中-L-R2不包含經Boc保護之二級胺；每一R3獨立地係鹵素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)N(R)2或視情況經取代之C1-6脂肪族基團或吡咯基；或兩個R3基團與其插入原子一起形成環A，其中環A係3至7員部分不飽和碳環基、苯基、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員部分不飽和單環雜環基、具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、或6員芳基；R3a係R3或氫；R4係C1-4烷基；每一R獨立地係氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂肪族基團、苯基、3至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基，或：同一氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成視情況經取代之選自以下之環：具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基；及b)使該式I之三烷基錫化合物在適宜條件下反應，以提供式I L 化合物：
其中RL係放射性標記。
- 如請求項8之方法，其中-L-R2不包含經保護之二級胺。
- 如請求項8之方法，其進一步包含以下步驟：a)提供式A之芳基碘化合物：及b)使該式A芳基碘在適宜條件下反應，以提供式I之三烷基錫化合物：
- 如請求項8之方法，其進一步包含以下步驟：a)提供式C之經保護胺化合物：其中-L-R2’包含經-NH-替代以形成二級胺之亞甲基，且其中該二級胺經適宜保護基團保護；及b)使該式C之經保護胺化合物在適宜脫除保護基條件下反應，以提供式I之三烷基錫化合物：
- 如請求項11之方法，其進一步包含以下步驟：a)提供式B之芳基碘化合物：及b)使該式B芳基碘在適宜條件下反應，以提供式C之經保護胺化合物：
- 如請求項12之方法，其進一步包含以下步驟：a)提供式A之芳基碘：及b)使該式A芳基碘在適宜反應條件下反應，以提供式B芳基碘化合物：
- 如請求項8至13中任一項之方法，其中該式I化合物具有式I-a-1：
- 如請求項8至13中任一項之方法，其中該式I化合物具有式I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h或I-j：
- 如請求項8之方法，其中該式I化合物具有式I-i：
- 一種方法，其包含以下步驟：a)提供三甲基錫化合物：及b)使該三甲基錫化合物在適宜條件下反應，以提供式I'化合物：
其中RL係放射性標記。
- 如請求項17之方法，其進一步包含以下步驟：a)提供芳基碘化合物：及b)使該芳基碘在適宜條件下反應，以提供三甲基錫化合物：
- 如請求項17之方法，其進一步包含以下步驟：a)提供經保護胺化合物：其中PG係適宜保護基團；及b)使該經保護胺化合物在適宜脫除保護基條件下反應，以提供三甲基錫化合物：
- 如請求項19之方法，其進一步包含以下步驟：a)提供芳基碘化合物：及b)使該芳基碘在適宜條件下反應，以提供經保護胺化合物：
- 如請求項20之方法，其進一步包含以下步驟：a)提供下式之芳基碘：及b)使該芳基碘在適宜反應條件下反應，以提供下式之芳基碘：
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