KR20220097388A - 헤테로시클릭 아미드계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

헤테로시클릭 아미드계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법 및 용도 Download PDF

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시아오준 양
얀 장
자오수에 후
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상하이 인스티튜트 오브 마테리아 메디카 차이니즈 아카데미 오브 싸이언시즈
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Abstract

일반식 (I)의 헤테로시클릭 아미드계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법, STING 활성과 관련된 질환 치료 약물의 제조, 면역 보조제 제조, STING 활성화 약물의 제조에서 상기 화합물의 용도를 개시한다.

Description

헤테로시클릭 아미드계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법 및 용도
본 발명은 헤테로시클릭 아미드계 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
최근 몇 년간 면역 요법의 출현은 암 치료 방법을 혁신할 가능성을 보여주었다. 면역 체크포인트 차단을 통해 항종양 T 세포 반응을 일으켜 치료할 수 없는 종양에서 현저한 반응을 생성하였다. 면역치료 방법의 효과를 확대하기 위한 주요 영역 중 하나는 “차가움”으로부터 종양의 “뜨거움”으로 면역학적으로 변환하는 방법을 찾아, 이에 따라 국소 면역 억제 메커니즘을 극복하여 면역 검사 등 방법의 효과성을 증가시키는 것이다. 이러한 유형의 방법에는 면역 자극성 단클론 항체(예를 들어, CD74를 표적으로 하는 수용체 OX40 또는 BB1에 대한 작용성 단일클론 항체인 항-OX40)를 사용하여 T 세포 활성 및 종양 용해성 바이러스를 직접 자극하는 방법이 포함되는데 이는 종양 세포를 선택적 및 특이적으로 용해시키고 염증성 미세 환경을 구축할 수 있다. 국소 면역 자극의 전략은 STING 경로를 활성화하는 것으로, 핵심적인 센싱 시스템이며, 선천성 면역 시스템이 감염과 종양 성장에 대해 반응하도록 허용하고 면역 반응을 조정하는 것이다.
세포질에서 시클릭 GMP-AMP 합성효소(cGAS)는 병원체 또는 숙주 손상 세포로부터의 dsDNA에 결합하여 소분자 리간드인 시클릭 GMP-AMP(cGAMP)를 생성한다. cGAMP와 소포체(ER)의 STING 이량체가 결합된 후 STING은 SER/THR 키나아제--TANK-binding kinase 1(TBK1)에 의해 인산화된다. 인산화된 STING은 전사 인자인 인터페론 조절 인자 3(IRF3)을 모집하고 TBK1을 촉진하여 IRF3를 인산화시켜 IRF3 이량체화를 유발한다. IRF3은 이량체화된 후 세포핵으로 전이되어 IFN-β 프로모터와 결합하여 IFN-β 및 다른 세포 인자를 생성한다.
STING은 발견 이후 감염성 질환, 암 및 자가면역 질환에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 따라서 STING은 점차 잠재적인 면역 요법 표적으로 발전하였다. 세균 CDN은 STING을 직접 활성화시키고 X선 결정학에 의해 검증되었다(BuRdette DL et al. NatuRe Immunolog, 2013(14): 19-26). 새로운 CDN 신호전달 분자인 cGAMP는 STING을 활성화할 수 있는 것으로 밝혀졌으며 STING과의 상호작용은 X선 결정학에 의해 검증되었다(Cai X et al. Molecular Cell, 2014(54):289-296). 양호한 약물 가능성을 가진 STING 작용제를 합성하여 보조제, 항종양 약물 또는 다른 면역 요법제로 사용할 수 있다.
본 발명의 목적은 새로운 구조의 헤테로시클릭 아미드계 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 헤테로시클릭 아미드계 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 마지막 목적은 상기 헤테로시클릭 아미드계 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 제1 양태에 따르면, 헤테로시클릭 아미드계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
Figure pct00001
여기서,
A 고리는
Figure pct00002
로부터 선택되고; B 고리는
Figure pct00003
로부터 선택되며; C는 0~4개의 Ri로 치환된 포화 또는 불포화 4~6원 탄소 고리 또는 헤테로 고리로부터 선택되고;
R4, R4'는 각각 수소, C1~C6알킬, 할로겐으로부터 선택되며;
R5, R5'는 각각 수소, C1~C6알킬, C3~C6시클로알킬, C3~C6알키닐, C3~C6알케닐, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택되고;
R6, R7은 각각 수소, C1~C6알킬, 니트로, 할로겐, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택되거나, R6, R7 및 R6, R7에 연결된 원자는 포화 또는 불포화 4~6원 탄소 고리 또는 헤테로 고리로 고리화되며;
R6', R7'은 각각 수소, C1~C6알킬, 니트로, 할로겐, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택되거나, R6', R7' 및 R6', R7'에 연결된 원자는 포화 또는 불포화 4~6원 탄소 고리 또는 헤테로 고리로 고리화되고;
R1, R2, R3, R2', R3'은 각각 수소, -ORd, -NRdRe, 할로겐, CN, C(O)ORd, C1~C6알킬, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬, -SO2NH2, -C(O)NRaRb로부터 선택되며;
Ra, Rb, Rd, Re는 각각 수소, C1~C6알킬로부터 선택되고;
RB는 수소, 할로겐, 0~4개의 Rh로 치환된 C1~C6알킬, -ORf, -NRfRg, -C(O)Rf, -CO2Rf, -C(O)NRfRg, -NRfC(O)Rg, -NRfC(O)R로부터 선택되며; RB, R1 및 RB, R1에 연결된 원자는 포화 또는 불포화 4~6원 탄소 고리 또는 헤테로 고리로 고리화되고;
Rf, Rg는 각각 수소, 0~4개의 Rh로 치환된 C1~C6알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 시클로알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
Rh는 할로겐, -ORj, -NRjRk, -C(O)Rj, -CO2Rk, -C(O)NRjRk, -NRjC(O)Rk, -NRjC(O)Rk, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 시클로알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
Ri는 할로겐, 히드록실, 아미노, C1~C6알킬, C1~C6알콕시, C1~C6알킬아미노, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬, 시아노로부터 선택되며;
Rj, Rk는 각각 수소, C1~C6알킬로부터 선택되고;
L은 0~4개의 Rn으로 치환된 C4~C6 알킬렌, 0~4개의 Rn으로 치환된 C4~C6 알케닐렌, 0~4개의 Rn으로 치환된 C4~C6 알키닐렌으로부터 선택되며; C4~C6알킬렌, C4~C6알케닐렌, C4~C6알키닐렌 중의 탄소 원자는 -O-, -S-, -NRm-에 의해 치환되고;
Rm은 수소, C1~C6알킬로부터 선택되며;
Rn은 할로겐, 히드록실, 아미노, C1~C6알킬, C1~C6알콕시, C1~C6알킬아미노, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 일반식 (I)의 헤테로시클릭 아미드계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기와 같은 특징을 갖는다.
Figure pct00004
여기서,
A 고리는
Figure pct00005
로부터 선택되고; B 고리는
Figure pct00006
로부터 선택되며; C는 0~4개의 Ri로 치환된 포화 또는 불포화 4~6원 탄소 고리 또는 헤테로 고리로부터 선택되고;
R4, R4'는 각각 수소, C1~C6알킬, 할로겐으로부터 선택되며;
R5, R5'는 각각 독립적으로 수소, C1~C6알킬, C3~C6시클로알킬, C3~C6알키닐, C3~C6알케닐, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬, -(CH2)s-L3으로부터 선택되고; s는 1, 2 또는 3이며, L3은 C3~C6시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴로부터 선택되며;
R6, R7은 각각 수소, C1~C6알킬, 니트로, 할로겐, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택되거나, R6, R7 및 R6, R7에 연결된 원자는 포화 또는 불포화 4~6원 탄소 고리 또는 헤테로 고리로 고리화되고;
R6', R7'은 각각 수소, C1~C6알킬, 니트로, 할로겐, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택되거나, R6', R7' 및 R6', R7'에 연결된 원자는 포화 또는 불포화 4~6원 탄소 고리 또는 헤테로 고리로 고리화되며;
R1, R2, R3, R2', R3'은 각각 수소, -ORd, -NRdRe, 할로겐, CN, C(O)ORd, C1~C6알킬, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬, -SO2NH2, -C(O)NRaRb, -L1-L2-C(O)NRaRb로부터 선택되고;
Ra, Rb, Rd, Re는 각각 수소, C1~C6알킬로부터 선택되며;
L1은 -(CH2)t -, -C(O)-, -SO2-, -C(O)-로부터 선택되고; 여기서, t는 0, 1, 2 또는 3이며;
L2는 C1~C6알킬, C2~C6알키닐, C2~C6알케닐, C3~C6시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
RB는 수소, 할로겐, 0~4개의 Rh로 치환된 C1~C6알킬, -ORf, -NRfRg, -C(O)Rf, -CO2Rf, -C(O)NRfRg로부터 선택되거나; RB, R1 및 RB, R1에 연결된 원자는 포화 또는 불포화 4~6원 탄소 고리 또는 헤테로 고리로 고리화되며;
Rf, Rg는 각각 수소, 0~4개의 Rh로 치환된 C1~C6알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 시클로알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
Rh는 할로겐, -ORj, -NRjRk, -C(O)Rj, -CO2Rk, -C(O)NRjRk, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 시클로알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
Ri는 할로겐, 히드록실, 아미노, C1~C6알킬, C1~C6알콕시, C1~C6알킬아미노, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬, 시아노로부터 선택되고;
Rj, Rk는 각각 수소, C1~C6알킬로부터 선택되며;
L은 0~4개의 Rn으로 치환된 C4~C6 알킬렌, 0~4개의 Rn으로 치환된 C4~C6 알케닐렌, 0~4개의 Rn으로 치환된 C4~C6 알키닐렌으로부터 선택되고; 상기 C4~C6 알킬렌, C4~C6 알케닐렌, C4~C6 알키닐렌 중의 탄소 원자는 -O-, -S-, -NRm-로 치환될 수 있으며;
Rm은 수소, C1~C6알킬로부터 선택되고;
Rn은 할로겐, 히드록실, 아미노, C1~C6알킬, C1~C6알콕시, C1~C6알킬아미노, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, R5, R5'는 각각 독립적으로 수소, C1~C6알킬, C3~C6알케닐, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬, -CH2-C3~C6시클로알킬이고, 보다 바람직하게는, R5, R5'는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2CF3, 알릴,
Figure pct00007
이다.
다른 바람직한 예에서, C는 0~4개의 Ri로 치환된 포화 또는 불포화 푸라닐 또는 테트라히드로푸라닐(tetrahydrofuranyl)이고, 여기서 Ri는 할로겐, 히드록실, 아미노, C1~C6알킬, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 식 I의 헤테로시클릭 아미드계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, A 고리와 B 고리는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
이며, 각 Rt는 독립적으로 C1~C6 알킬, 할로겐으로 치환된 C1~C6 알킬, C1~C6 알콕시로부터 선택되고; p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5의 정의는 상술한 바와 같다.
다른 바람직한 예에서, 상기 식 I의 헤테로시클릭 아미드계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, A 고리와 B 고리는 동일하고, 각각 독립적으로
Figure pct00011
이며, 여기서 R5는 수소, C1~C6알킬, C3~C6알케닐, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, A 고리와 B 고리는 동일하고, 각각 독립적으로
Figure pct00012
이며, 여기서 R5는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2CF3, 알릴로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 식 I의 헤테로시클릭 아미드계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 상기
Figure pct00013
부분은
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
로부터 선택되고,
여기서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각 Rx는 독립적으로 할로겐, 히드록실, 아미노, C1~C6알킬, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택되며,
각 Rt는 독립적으로 C1~C6알킬, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬, C1~C6알콕시로부터 선택되고,
R5, R2'의 정의는 상술한 바와 같다.
다른 바람직한 예에서,
Figure pct00020
부분은
Figure pct00021
또는
Figure pct00022
여기서,
y는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
각 Rx는 독립적으로 할로겐, 히드록실, 아미노, C1~C6알킬, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택되고;
각 Rt는 독립적으로 C1~C6알킬, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬, C1~C6알콕시로부터 선택되며;
R5는 수소, C1~C6알킬, C3~C6알케닐, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택되고;
R2'는 독립적으로 수소, -SO2NH2, -C(O)NRaRb로부터 선택되며;
여기서, Ra, Rb는 각각 독립적으로 수소, C1~C6알킬로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서,
Figure pct00023
부분은
Figure pct00024
이고, 여기서, R5는 수소, C1~C6알킬, C3~C6알케닐, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택되며, 비교적 바람직하게는, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2CF3, 알릴이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 식 I의 헤테로시클릭 아미드계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서,
Figure pct00025
부분은
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
로부터 선택되고, 여기서,
y는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각 Rx는 독립적으로 할로겐, 히드록실, 아미노, C1~C6알킬, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택되며;
각 Rt는 독립적으로 C1~C6알킬, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬, C1~C6알콕시로부터 선택되고;
R5는 수소, C1~C6알킬, C3~C6알케닐, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택되며;
R2는 독립적으로 수소, -SO2NH2, -C(O)NRaRb로부터 선택되고;
여기서, Ra, Rb는 각각 독립적으로 수소, C1~C6알킬로부터 선택되며;
RB는 수소, -ORf로부터 선택되고;
Rf는 수소, 0~4개의 Rh로 치환된 C1~C6알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 시클로알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
Rh는 할로겐, -ORj, -NRjRk, -C(O)Rj, -CO2Rk, -C(O)NRjRk, -NRjC(O)Rk, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 시클로알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
Ri는 할로겐, 히드록실, 아미노, C1~C6알킬로부터 선택되며;
Rj, Rk는 각각 독립적으로 수소, C1~C6알킬로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서,
Figure pct00034
부분은
Figure pct00035
이고; 여기서, R5는 수소, C1~C6알킬, C3~C6알케닐, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택되며;
R2는 독립적으로 수소, -SO2NH2, -C(O)NRaRb로부터 선택되고;
여기서, Ra, Rb는 각각 독립적으로 수소, C1~C6알킬로부터 선택되며;
RB는 수소, -ORf로부터 선택되고;
Rf는 수소, 0~4개의 Rh로 치환된 C1~C6알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 시클로알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
Rh는 할로겐, -ORj, -NRjRk, -C(O)Rj, -CO2Rk, -C(O)NRjRk, -NRjC(O)Rk, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 시클로알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
Ri는 할로겐, 히드록실, 아미노, C1~C6알킬로부터 선택되며;
Rj, Rk는 각각 독립적으로 수소, C1~C6알킬로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서,
Figure pct00036
부분은
Figure pct00037
이고; 여기서, R2는 독립적으로 -C(O)NH2이며;
R5는 수소, C1~C6알킬, C3~C6알케닐, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택되고, 비교적 바람직하게는, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2CF3, 알릴이며;
RB는 수소, -ORf로부터 선택되고;
Rf는 수소, 0~4개의 Rh로 치환된 C1~C6알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 시클로알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
Rh는 할로겐, -ORj, -NRjRk, -C(O)Rj, -CO2Rk, -C(O)NRjRk, -NRjC(O)Rk, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 시클로알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
Ri는 할로겐, 히드록실, 아미노, C1~C6알킬로부터 선택되며;
Rj, Rk는 각각 독립적으로 수소, C1~C6알킬로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서,
Figure pct00038
부분은
Figure pct00039
부분과 동일하거나 상이하다.
다른 바람직한 예에서,
Figure pct00040
부분은
Figure pct00041
부분과 동일하고, 각각 독립적으로
Figure pct00042
이며, 여기서, R5는 수소, C1~C6알킬, C3~C6알케닐, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택되고, 비교적 바람직하게는, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2CF3, 알릴이다.
다른 바람직한 예에서, L은 0~4개의 Rn으로 치환된 C4~C6알케닐렌, 0~4개의 Rn으로 치환된 C4~C6알킬렌으로부터 선택되고, 여기서, Rn은 할로겐, 히드록실, 아미노, C1~C6알킬, C1~C6알콕시, C1~C6알킬아미노, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 일반식 (I)을 갖는 헤테로시클릭 아미드계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, RB는 수소, -ORf로부터 선택되고;
Rf는 수소, 0~4개의 Rh로 치환된 C1~C6알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 시클로알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
Rh는 할로겐, -ORj, -NRjRk, -C(O)Rj, -CO2Rk, -C(O)NRjRk, -NRjC(O)Rk, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 시클로알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
Ri는 할로겐, 히드록실, 아미노, C1~C6알킬로부터 선택되며;
Rj, Rk는 각각 독립적으로 수소, C1~C6알킬로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 식 I의 헤테로시클릭 아미드계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, RB는 H, 메톡시,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, R4, R4'는 각각 H이다.
다른 바람직한 예에서, R1, R3, R1', R3'은 각각 수소이다.
다른 바람직한 예에서, R4, R4'는 각각 수소이고;
R5, R5'는 각각 수소, C1~C6알킬, C3~C6시클로알킬, C3~C6알키닐, C3~C6알케닐, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택되며;
R6, R7은 각각 수소, C1~C6알킬로부터 선택되고, R6, R7 및 R6, R7에 연결된 원자는 포화 또는 불포화 4~6원 탄소 고리 또는 헤테로 고리로 고리화되며;
R6', R7'은 각각 수소, C1~C6알킬로부터 선택되고, R6', R7' 및 R6', R7'에 연결된 원자는 포화 또는 불포화 4~6원 탄소 고리 또는 헤테로 고리로 고리화되며;
R1, R3, R3'는 각각 수소, C1~C6알킬, -ORd로부터 선택되고;
R2, R2'는 각각 수소, -SO2NH2, -C(O)NRaRb로부터 선택되며;
Ra, Rb는 각각 수소, C1~C6알킬로부터 선택되고;
Rd는 수소, C1~C6알킬 , C3~C6시클로알킬, C3~C6알키닐, C3~C6알케닐, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택되며;
RB는 수소, 0~4개의 Rh로 치환된 C1~C6알킬, -ORf로부터 선택되고;
Rf는 수소, 0~4개의 Rh로 치환된 C1~C6알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 시클로알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
Rh는 할로겐, -ORj, -NRjRk, -C(O)Rj, -CO2Rk, -C(O)NRjRk, -NRjC(O)Rk, -NRjC(O)Rk, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 시클로알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
Ri는 할로겐, 히드록실, 아미노, C1~C6알킬로부터 선택되며;
Rj, Rk는 각각 수소, C1~C6알킬로부터 선택되며;
L은 C4~C6알케닐렌, C4~C6알킬렌으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, R6, R7은 각각 독립적으로 수소, C1~C6알킬로부터 선택되고;
R6', R7'은 각각 독립적으로 수소, C1~C6알킬로부터 선택되며;
R1, R3, R3'은 각각 독립적으로 수소, C1~C6알킬로부터 선택되고;
R2, R2'는 각각 독립적으로 수소, -SO2NH2, -C(O)NH2로부터 선택되며;
RB는 수소, -ORf로부터 선택되고;
Rf는 수소, 0~4개의 Rh로 치환된 C1~C6알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 시클로알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
Rh는 할로겐, -ORj, -NRjRk, -C(O)Rj, -CO2Rk, -C(O)NRjRk, -NRjC(O)Rk, -NRjC(O)Rk, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 시클로알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
Ri는 할로겐, 히드록실, 아미노, C1~C6알킬로부터 선택되며;
Rj, Rk는 각각 독립적으로 수소, C1~C6알킬로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, L은
Figure pct00048
이고,
Figure pct00049
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다.
다른 바람직한 예에서, A, B, C, L, R1, R2, R3, R4, RB, R2', R3', R4'는 실시예에서 각 구체적인 화합물에 대응하는 구체적인 그룹이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 헤테로시클릭 아미드계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염은,
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
및
Figure pct00056
중 하나이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 화합물은 실시예에 표시된 화합물이다.
본 발명의 제2 양태에 따르면, 치료 유효량의 하나 이상의 제1 양태에 따른 일반식 (I)을 갖는 헤테로시클릭 아미드계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 제3 양태에 따르면, 치료 유효량의 하나 이상의 제1 양태에 따른 일반식 (I)을 갖는 헤테로시클릭 아미드계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 제4 양태에 따르면, 제1 양태에 따른 일반식 (I)을 갖는 헤테로시클릭 아미드계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법을 제공하되, 여기서 상기 방법은,
Figure pct00057
(i) 불활성 용매에서 알칼리 존재 하에, 원료 1a와 모노-Boc-보호 디아민
Figure pct00058
이 친핵성 치환 반응하여 화합물 1b를 생성하는 단계;
(ii) 불활성 용매에서 산 존재 하에, 화합물 1b에서 Boc 보호가 제거되어 중간체 1c를 생성하는 단계;
(iii) 불활성 용매에서 알칼리 존재 하에, 중간체 1c와
Figure pct00059
이 치환 반응하여 중간체 1d를 생성하는 단계;
(iv) 불활성 용매에서 환원제 존재 하에, 중간체 1d가 화합물 1e를 생성하는 단계; 및
(v) 불활성 용매에서 촉매제 존재 하에, 화합물 1e와
Figure pct00060
또는
Figure pct00061
가 반응하여 표적 화합물 I를 획득하는 단계;를 포함하고;
식에서 A, B, L, R1, R2, R3, R4, RB , R2', R3', R4'의 정의는 상술한 바와 같다.
본 발명의 제5 양태에 따르면, 면역 보조제 제조에서 제1 양태에 따른 일반식 (I)을 갖는 헤테로시클릭 아미드계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 제6 양태에 따르면, STING 활성화 약물의 제조에서 제1 양태에 따른 일반식 (I)을 갖는 헤테로시클릭 아미드계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 제7 양태에 따르면, STING 활성 관련 질환 치료 약물의 제조에서 제1 양태에 따른 일반식 (I)을 갖는 헤테로시클릭 아미드계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공하며, 상기 STING 활성 관련 질환은 염증성 질환, 자가면역성 질환, 감염성 질환, 암, 전암성 증후군 관련 질환 중 하나 이상이다.
다른 바람직한 예에서, STING 활성 관련 질환은 염증성, 알레르기성 및 자가면역성 질환, 감염성 질환, 암, 전암성 증후군을 포함한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 암은 결장암, 유방암(예를 들어, 침습성 유관암, 비침습성 유관암, 염증성 유방암), 폐암(예를 들어, 비-소세포성 폐암, 소세포성 폐암, 악성 중피종) 및 난소암(예를 들어, 상피성 난소암, 난소 생식 세포 종양, 악성 가능성이 낮은 난소 종양), 뇌암, 섬유육종 및 편평세포암종, 흑색종 등 암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 염증성 질환은 심상성 여드름, 천식, 체강 질환, 만성 전립선염, 사구체신염, 염증성 장 질환, 골반 염증성 질환, 재관류 손상, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 혈관염, 집먼지 진드기로 인한 기도 염증 및 간질성 방광염으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 감염성 질환은 바이러스로 인한 감염성 질환이고, 여기서 상기 바이러스는 B형 간염 바이러스, 인유두종 바이러스, 비인두암 관련 EB 바이러스로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 염증성 질환과 상기 자가면역성 질환 사이에는 현저한 중첩이 존재한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 염증성 질환은 천식이다.
본 발명의 제8 양태에 따르면, 치료 유효량의 제1 양태에 따른 화합물 또는 제2 양태에 따른 약학 조성물을 상기 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는 피험자 면역 반응 유도 방법을 제공한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 피험자는 포유 동물이고, 비교적 바람직하게는 인간이다.
본 발명의 제9 양태에 따르면, 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 체세포(또는 조직)와 접촉시켜 STING 활성을 활성화시키는 단계를 포함하는 STING 활성의 활성화 방법을 제공한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 체세포(또는 조직)는 설치류(예를 들어, 마우스, 래트) 또는 영장 동물(예를 들어, 인간)에서 파생된다.
본 발명의 제10 양태에 따르면, 치료 유효량의 제1 양태에 따른 화합물 또는 제2 양태에 따른 약학 조성물을 이를 필요로 하는 피험자에게 적용하는 단계를 포함하는 STING 활성 관련 질환 치료 방법을 제공한다.
본 발명에서 정의된 STING 활성 관련 질환은 상기 질환의 발병기에서 STING이 역할을 하는 질환이다. STING 활성 관련 질환은 염증성, 알레르기성 및 자가면역성 질환, 감염성 질환, 암, 전암성 증후군 등을 포함한다.
본 발명의 주요 이점은 다음과 같다.
1) 본 발명의 화합물은 구조가 새롭고 우수한 STING 키나아제 활성화 작용을 갖는다.
2) 본 발명의 화합물은 더 나은 약효 및 약동학적 특성을 갖는 STING 작용제를 제조할 수 있다.
3) THP1-Dual 세포, Raw-lucia 세포 등과 같은 대식세포에서 STING에 대한 본 발명에서 제조한 화합물의 활성화 효과는 양성 대조군(ADU-S100, GSK compound 3, GSK compound 1)에 비해 더 우수하거나 동등하며 STING 활성과 관련된 질환에 대한 임상 스크리닝 및/또는 약물 제조를 위해 새로운 선택을 제공한다.
도 1은 CT26결장암 모델에서 화합물19의 체내 항종양 활성을 도시한다.
도 2는 EMT6유방암 정위이식 종양 모델에서 화합물19의 체내 항종양 활성을 도시한다.
본 발명자는 광범위한 심층적 연구 끝에, 최초로 새로운 구조의 헤테로시클릭 아미드계 화합물을 예기치 않게 개발하였으며, 실험 결과, 본 발명의 화합물은 STING에 대해 비교적 양호한 활성화 효과를 나타내어 STING 활성화 또는 STING 활성과 관련된 질환 치료 약물의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명은 이를 기반으로 완료되었다.
용어
본 발명에서, 달리 지적되지 않는 한, 사용되는 용어는 본 기술분야의 기술자에게 알려진 일반적인 의미를 갖는다.
왼쪽에서 오른쪽으로 쓰는 통상적인 화학식을 통해 치환기를 설명할 경우, 상기 치환기는 마찬가지로 오른쪽에서 왼쪽으로 구조식을 쓸때 얻어지는 화학적으로 동등한 치환기를 포함한다. 예를 들면, -CH2O-는 -OCH2-와 동등하다.
용어 "알킬"은 자체 또는 다른 치환기의 일부로서, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기(즉, C1-C6은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소를 포함하는 것을 의미함)를 지칭한다. 알킬의 구현예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, 및 이와 유사한 알킬을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본원 발명에서 알킬은 또한 치환된 알킬을 포함하는 것으로 의도되며, 즉 알킬 중의 하나 이상의 위치가 치환되는 것으로, 특히 1-4개의 치환기는 임의의 위치에서 치환될 수 있다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중결합 및 일반적으로 길이가 2 내지 20개의 탄소 원자(또는 C2-C8)를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 나타낸다. 예를 들어, 본 발명에서 "C2-C6알케닐"은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐을 지칭하며, "C3-C6알케닐"을 포함한다. 알케닐은 예를 들어 비닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일(1-methyl-2-buten-1-yl) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명에서 알케닐은 치환된 알케닐을 포함한다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중결합 및 일반적으로 길이가 2 내지 20개의 탄소 원자(또는 C2-C8)를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 나타낸다. 본 발명에서 "C2-6알키닐"은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알키닐이며, 에티닐, 프로피닐 또는 유사한 그룹을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명에서, 알키닐은 치환된 알키닐을 더 포함하며, 치환기는 할로겐화, 히드록실, 시아노, 니트로 등일 수 있다.
용어 "알킬아미노"는 아미노를 통해 분자의 나머지 부분에 연결되는 알킬을 의미하며, 본 발명에서, "C1~C6알킬아미노"는 식 C1~C6알킬-NH-를 갖는다.
용어 "알킬렌"은 자체 또는 다른 치환기의 일부로서 알칸으로부터 유래된 -CH2CH2CH2CH2-와 같은 2가 그룹을 의미한다. 알킬(또는 알킬렌)은 일반적으로 1-24개의 탄소 원자를 가지며, 여기서 본 발명은 바람직하게는 10개 이하의 탄소 원자의 그러한 그룹(예를 들어 C4~C6알킬렌)을 갖는다. 유사하게, "알케닐렌" 또는 "알키닐렌"은 각각 이중결합 또는 삼중결합을 갖는 불포화 형태의 "알킬렌"을 의미한다. "알케닐렌" 또는 "알키닐렌"의 구현예는 비닐리덴(vinylidene), 프로필렌 (Propylene),
Figure pct00062
,
Figure pct00063
등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서, "C1-C6알콕시"는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 또는 고리형 알콕시(예를 들어, C3-C6시클로알콕시)를 의미하며, 대표적인 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는 C1-C3알콕시이다.
용어 "시클로알킬"은 포화 단일 고리 또는 이중 고리(예를 들어, 융합된 이중 고리 또는 스피로 이중 고리) 또는 다중 고리를 포함하는 고리형 알킬을 의미한다. 본 발명에서, "3~6원 시클로알킬"은 3, 4, 5, 6개의 탄소 원자를 포함하는 고리형 알킬을 의미한다. 본 발명의 대표적인 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이해해야 할 것은, 분지형 시클로알킬(예를 들어 1-메틸시클로프로필 및 2-메틸시클로프로필)과 같은 치환 또는 비치환된 시클로알킬은 모두 "시클로알킬"의 정의에 포함된다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로 원자를 함유하는 시클로알킬을 의미하고, 여기서 질소 및 유황 원자는 임의로 산화되며 질소 원자는 임의로 4차화된다. 헤테로시클로알킬은 단일 고리, 이중 고리 또는 다중 고리 시스템일 수 있다. 본 발명에서, "3~6원 헤테로시클로알킬"은 C3~6시클로알킬에서 1 또는 2개의 고리 C 원자가 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로 원자로 치환되는 그룹을 의미하며, 헤테로시클로알킬의 예는 피롤리딘(Pyrrolidine), 이미다졸리딘(imidazolidine), 피라졸리딘(pyrazolidine), 부티로락탐 (butyrolactam), 발레로락탐(valerolactam), 이미다졸리디논(imidazolidinone), 히단토인(hydantoin), 디옥솔란(dioxolane), 프탈이미드(phthalimide), 피페리딘(piperidine), 1,4-디옥산(1,4-dioxane), 모르폴린(morpholine), 티오모르폴린(thiomorpholine), 티오모르폴린-S-옥시드(thiomorpholine-S-oxide), 티오모르폴린-S,S-옥시드(Thiomorpholine-S,S-oxide), 피페라진(piperazine), 피란(pyran), 피리돈(pyridone), 3-피롤린(3-pyrroline), 티오피란(thiopyran), 피론(pyrone), 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran), 테트라히드로티오펜(tetrahydrothiophene), 퀴닌 고리 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 헤테로시클로알킬은 고리 탄소 또는 헤테로 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다.
용어 "헤테로시클릴"은 N, S 및 O로부터 선택되는 헤테로 원자를 갖는 포화 또는 불포화 시클릭 그룹을 의미하며, 단일 고리 또는 이중 고리 형태일 수 있고, 예를 들어 브릿지 고리 또는 스피로 고리 형태일 수도 있다. 헤테로시클릴은 바람직하게는 3-8원 헤테로시클릴이고, 보다 바람직하게는 4-6원 헤테로시클릴이며, 보다 바람직하게는 5-6원 헤테로시클릴이다. 헤테로시클릴의 구현예는 옥세탄(Oxetane), 아제티딘(azetidine), 테트라히드로-2H-피라닐(tetrahydro-2H-pyranyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 테트라히드로푸라닐, 모르폴리닐(morpholinyl) 및 피롤리디닐(pyrrolidinyl) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "헤테로아릴"은 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 원자인 1-3개의 원자를 갖는 고리형 방향족 그룹을 의미하며, 단일 고리 또는 융합고리 형태일 수도 있다. 본 발명에서, 헤테로아릴은 바람직하게는 5-6원 헤테로아릴이다. 헤테로아릴의 구현예는 피리딜(Pyridyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 트리아지닐(triazinyl), 피롤릴(pyrrolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), (1,2,3)-트리아졸릴((1,2,3)-triazolyl) 및 (1,2,4)-트리아졸릴, 테트라졸릴(tetrazolyl), 푸릴(furyl), 티에닐(thienyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 "탄소 고리 또는 헤테로 고리"는 독립적으로 또는 다른 그룹의 일부로서 단일 고리 또는 이중 고리의 포화, 부분적 포화 또는 방향족의 탄소 고리(예를 들어, 상술한 바와 같은 시클로알킬, 시클로알케닐, 페닐 등), 또는 단일 고리 또는 이중 고리의 포화, 부분적 포화 또는 방향족의 헤테로 고리(예를 들어, 상술한 바와 같은 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 등)를 의미하며, 여기서 4~6원 탄소 고리 또는 헤테로 고리는 4-6개의 고리 원자를 포함하는 탄소 고리 또는 헤테로 고리를 의미하고, 바람직하게는 5-6원 탄소 고리 또는 헤테로 고리이다. 탄소 고리 또는 헤테로 고리의 구현예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜테닐(cyclopentenyl), 시클로헥세닐(cyclohexenyl), 시클로펜타디에닐, 시클로헥사디에닐(cyclohexadienyl), 옥세탄, 아제티딘, 테트라히드로-2H-피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, (1,2,3)-트리아졸릴 및 (1,2,4)-트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서, "아미노"는 -N(R)(R') 구조를 의미하고, R 및 R'는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로 고리 또는 치환된 헤테로 고리를 나타낼 수 있으며, 상기 정의된 바와 같다. R 및 R'는 디알킬아민 단편에서 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명에서, 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 알케닐, 알킨, 헤테로 고리, 탄소 고리, 헤테로시클릴 중 각 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 포화 원자가 상태가 아닌 헤테로 원자는 원자가 상태를 보충하기에 충분한 수소 원자를 가지고 있다고 가정한다.
본 발명에서, 용어 "치환"은 특정된 그룹의 하나 이상의 수소 원자가 특정된 치환기에 의해 치환되는 것을 의미한다. 특정된 치환기는 위에서 대응하게 기재된 치환기이거나, 각 실시예에 나타나는 치환기이다. 달리 설명되지 않는 한, 특정된 치환기는 상기 그룹의 임의의 치환될 수 있는 부위에서 특정 군으로부터 선택되는 하나의 치환기를 가지며, 상기 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 기술분야의 기술자는 본 발명에서 예기된 치환기의 조합은 안정적이거나 화학적으로 구현 가능한 조합일 수 있음을 이해할 것이다. 전형적인 치환은 수소, 중수소, 할로겐(예를 들어, 모노할로겐 치환기 또는 폴리할로겐 치환기이고, 폴리할로겐 치환기는 트리플루오로메틸 또는 Cl3을 포함하는 알킬과 같음), 시아노, 니트로, 옥소(예를 들어, =O), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로 고리, 방향족 고리, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re와 같은 그룹 중 하나 이상을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 여기서 Ra는 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 탄소 고리 또는 헤테로 고리를 나타낼 수 있고, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 시클로알킬, 탄소 고리 또는 헤테로 고리를 나타낼 수 있거나, Rb 및 Rc는 N 원자와 함께 헤테로 고리를 형성할 수 있고; Re는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로 고리 또는 방향족 고리를 나타낼 수 있다. 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 탄소 고리 또는 헤테로 고리와 같은 상기 전형적인 치환기는 임의로 치환될 수 있다. 상기 치환기는 예를 들어, 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실(-COOH), C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C8시클로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C8알데히드, C2-C10아실, C2-C10에스테르기, 아민기, C1-C6알콕시, C1-C10설포닐, 및 C1-C6우레아이지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "할로겐화" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
용어 "히드록실"은 -OH를 의미한다.
본 발명에서, "R6, R7 및 R6, R7에 연결된 원자는 포화 또는 불포화 4~6원 탄소 고리 또는 헤테로 고리로 고리화"되는 중 "고리화"는 R6, R7 및 이에 연결된 C 원자가 융합되어 고리를 형성하는 것을 의미하고, 마찬가지로 R6' 및 R7', RB 및 R1 중의 고리화는 동일한 의미를 갖는다. 여기서, 상기 4~6원 탄소 고리 또는 헤테로 고리는 상기에서 정의되고, 치환 또는 비치환된 4~6원 탄소 고리 또는 헤테로 고리를 포함하는 것으로 의도되며, 상기 치환은 할로겐, 히드록실, 아미노, C1~C6알킬, C1~C6알콕시, C1~C6알킬아미노, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬, 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상(1, 2, 3, 4)의 치환기로 치환되는 것을 의미한다.
본 발명에서 -C(O)NRaRb, -C(O)OR, -C(O)R, -NRC(O)R의 -C(O)-는 탄소와 산소 두 가지 원자가 이중결합되어 형성한 카르보닐(-C=O-)을 나타낸다.
활성 성분
본문에 사용된 바와 같이, "본 발명의 화합물"은 식 I로 표시된 화합물을 의미하고, 또한 식 I 화합물의 입체 이성질체 또는 광학 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물 또는 용매화물을 더 포함한다.
본 발명의 식 I 화합물은 하기와 같은 구조를 가지며,
Figure pct00064
[식 I]
여기서,
A 고리는
Figure pct00065
로부터 선택되고; B 고리는
Figure pct00066
로부터 선택되며; C는 0~4개의 Ri로 치환된 포화 또는 불포화 4~6원 탄소 고리 또는 헤테로 고리로부터 선택되고;
R4, R4'는 각각 수소, C1~C6알킬, 할로겐으로부터 선택되며;
R5, R5'는 각각 수소, C1~C6알킬, C3~C6시클로알킬, C3~C6알키닐, C3~C6알케닐, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택되고;
R6, R7은 각각 수소, C1~C6알킬, 니트로, 할로겐, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택되거나, R6, R7 및 R6, R7에 연결된 원자는 포화 또는 불포화 4~6원 탄소 고리 또는 헤테로 고리로 고리화되며;
R6', R7'은 각각 수소, C1~C6알킬, 니트로, 할로겐, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택되거나, R6', R7' 및 R6', R7'에 연결된 원자는 포화 또는 불포화 4~6원 탄소 고리 또는 헤테로 고리로 고리화되고;
R1, R2, R3, R2', R3'은 각각 수소, -ORd, -NRdRe, 할로겐, CN, C(O)ORd, C1~C6알킬, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬, -SO2NH2, -C(O)NRaRb로부터 선택되며;
Ra, Rb, Rd, Re는 각각 수소, C1~C6알킬로부터 선택되고;
RB는 수소, 할로겐, 0~4개의 Rh로 치환된 C1~C6알킬, -ORf, -NRfRg, -C(O)Rf, -CO2Rf, -C(O)NRfRg, -NRfC(O)Rg로부터 선택되거나; RB, R1 및 RB, R1에 연결된 원자는 포화 또는 불포화 4~6원 탄소 고리 또는 헤테로 고리로 고리화되며;
Rf, Rg는 각각 수소, 0~4개의 Rh로 치환된 C1~C6알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 시클로알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
Rh는 할로겐, -ORj, -NRjRk, -C(O)Rj, -CO2Rk, -C(O)NRjRk, -NRjC(O)Rk, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 시클로알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
Ri는 할로겐, 히드록실, 아미노, C1~C6알킬, C1~C6알콕시, C1~C6알킬아미노, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬, 시아노로부터 선택되고;
Rj, Rk는 각각 수소, C1~C6알킬로부터 선택되며;
L은 0~4개의 Rn으로 치환된 C4~C6 알킬렌, 0~4개의 Rn으로 치환된 C4~C6 알케닐렌, 0~4개의 Rn으로 치환된 C4~C6 알키닐렌으로부터 선택되고; 상기 C4~C6 알킬렌, C4~C6 알케닐렌, C4~C6 알키닐렌 중의 탄소 원자는 -O-, -S-, -NRm-로 치환될 수 있으며;
Rm은 수소, C1~C6알킬로부터 선택되고;
Rn은 할로겐, 히드록실, 아미노, C1~C6알킬, C1~C6알콕시, C1~C6알킬아미노, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택된다.
본 발명에서, 상기 식 I 화합물은 또한 하기와 같은 구조를 가지며,
Figure pct00067
[식 I]
여기서,
A 고리는
Figure pct00068
로부터 선택되고; B 고리는
Figure pct00069
로부터 선택되며;
R1, R2, R3, R2', R3'은 각각 수소, -ORd, -NRdRe, 할로겐, CN, C(O)ORd, C1~C6알킬, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬, -SO2NH2, -C(O)NRaRb, -L1-L2-C(O)NRaRb(새로 추가된 화합물15는 원래 범위 내에 없음)로부터 선택되고;
Ra, Rb, Rd, Re는 각각 수소, C1~C6알킬로부터 선택되며;
L1은 -(CH2)t -, -C(O)-, -SO2-, -C(O)-로부터 선택되고; 여기서, t는 0, 1, 2 또는 3이며;
L2는 C1~C6알킬, C2~C6알키닐, C2~C6알케닐, C3~C6시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R5, R5'는 각각 독립적으로 수소, C1~C6알킬, C3~C6시클로알킬, C3~C6알키닐, C3~C6알케닐, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬, -(CH2)s-L3으로부터 선택되며; s는 1, 2 또는 3이고, L3은 C3~C6시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴로부터 선택되며; 비교적 바람직하게는, R5, R5'는 각각 독립적으로 수소, C1~C6알킬, C3~C6알케닐, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬, -CH2-C3~C6시클로알킬이고, 보다 바람직하게는, R5, R5'는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2CF3, 알릴,
Figure pct00070
이며;
A, B, C, L, R4, RB, R4', R6, R6', R7, R7'의 정의는 상술한 바와 같다.
바람직하게는, -L1-L2-C(O)NRaRb는
Figure pct00071
이다.
바람직하게는, C는 0~4개의 Ri로 치환된 포화 또는 불포화 푸릴 또는 테트라히드로푸라닐이고, 여기서, Ri는 할로겐, 히드록실, 아미노, C1~C6알킬, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택된다.
바람직하게는, A 고리와 B 고리는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
이며, 각 Rt는 독립적으로 C1~C6알킬, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬, C1~C6알콕시로부터 선택되고; p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
R5는 수소, C1~C6알킬, C3~C6시클로알킬, C3~C6알키닐, C3~C6알케닐, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 화합물에서, A 고리와 B 고리는 동일하고, 각각 독립적으로
Figure pct00075
이며, 여기서, R5는 수소, C1~C6알킬, C3~C6알케닐, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택되고, 비교적 바람직하게는, R5는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2CF3, 알릴로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 화합물에서,
Figure pct00076
부분은
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
로부터 선택되고,
여기서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이며; p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각 Rx는 독립적으로 할로겐, 히드록실, 아미노, C1~C6알킬, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택되며,
각 Rt는 독립적으로 C1~C6알킬, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬, C1~C6알콕시로부터 선택되고,
R5는 수소, C1~C6알킬, C3~C6알케닐, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택되며;
R2'는 독립적으로 수소, -SO2NH2, -C(O)NRaRb로부터 선택되고; 여기서, Ra, Rb는 각각 독립적으로 수소, C1~C6알킬로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 화합물에서
Figure pct00083
부분은
Figure pct00084
또는
Figure pct00085
이고;
여기서,
y는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
각 Rx는 독립적으로 할로겐, 히드록실, 아미노, C1~C6알킬, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택되고;
각 Rt는 독립적으로 C1~C6알킬, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬, C1~C6알콕시로부터 선택되며;
R5는 수소, C1~C6알킬, C3~C6알케닐, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택되고;
R2'는 독립적으로 수소, -SO2NH2, -C(O)NRaRb로부터 선택되며;
여기서, Ra, Rb는 각각 독립적으로 수소, C1~C6알킬로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 화합물에서,
Figure pct00086
부분은
Figure pct00087
이고, 여기서, R5는 수소, C1~C6알킬, C3~C6알케닐, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택되며, 비교적 바람직하게는, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2CF3, 알릴이다.
바람직하게는, 상기 화합물에서,
Figure pct00088
부분은
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
, ,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
로부터 선택되고, 비교적 바람직하게는
Figure pct00097
이며; 여기서,
y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
각 Rx는 독립적으로 할로겐, 히드록실, 아미노, C1~C6알킬, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택되고;
각 Rt는 독립적으로 C1~C6알킬, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬, C1~C6알콕시로부터 선택되며;
R5는 수소, C1~C6알킬, C3~C6알케닐, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택되고; 비교적 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2CF3, 알릴이며;
R2는 독립적으로 수소, -SO2NH2, -C(O)NRaRb로부터 선택되고, 비교적 바람직하게는 -C(O)NH2이며;
여기서, Ra, Rb는 각각 독립적으로 수소, C1~C6알킬로부터 선택되고;
RB는 수소, -ORf로부터 선택되며;
Rf는 수소, 0~4개의 Rh로 치환된 C1~C6알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 시클로알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
Rh는 할로겐, -ORj, -NRjRk, -C(O)Rj, -CO2Rk, -C(O)NRjRk, -NRjC(O)Rk, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 시클로알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
Ri는 할로겐, 히드록실, 아미노, C1~C6알킬로부터 선택되고;
Rj, Rk는 각각 독립적으로 수소, C1~C6알킬로부터 선택된다.
바람직하게는,
Figure pct00098
부분은
Figure pct00099
부분과 동일하거나 상이하다. 바람직하게는,
Figure pct00100
부분은
Figure pct00101
부분과 동일하고, 각각 독립적으로
Figure pct00102
이며, 여기서, R5는 수소, C1~C6알킬, C3~C6알케닐, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택되고, 비교적 바람직하게는, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2CF3, 알릴이다.
바람직하게는, L은 0~4개의 Rn으로 치환된 C4~C6알케닐렌, 0~4개의 Rn으로 치환된 C4~C6알킬렌으로부터 선택되고, 여기서, Rn은 할로겐, 히드록실, 아미노, C1~C6알킬, C1~C6알콕시, C1~C6알킬아미노, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 화합물에서, RB는 수소, -ORf로부터 선택되고;
Rf는 수소, 0~4개의 Rh로 치환된 C1~C6알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 시클로알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
Rh는 할로겐, -ORj, -NRjRk, -C(O)Rj, -CO2Rk, -C(O)NRjRk, -NRjC(O)Rk, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 시클로알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
Ri는 할로겐, 히드록실, 아미노, C1~C6알킬로부터 선택되며;
Rj, Rk는 각각 독립적으로 수소, C1~C6알킬로부터 선택되고; 보다 바람직하게는, RB는 H, 메톡시,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
로부터 선택된다.
본 발명의 화합물이 형성할 수 있는 염은 또한 본 발명의 범위에 속한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 이의 염을 포함하는 것으로 이해된다. 여기서 사용되는 용어 "염"은 무기 또는 유기산 및 알칼리로 형성한 산 또는 알칼리 형태의 염을 지칭한다. 또한, 본 발명의 화합물이 알칼리성 단편을 포함할 경우 피리딘 또는 이미다졸을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 산성 단편을 포함할 경우 카르복실산을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 형성할 수 있는 양성 이온("내염")은 용어 "염"의 범위 내에 포함된다. 약학적으로 허용 가능한(즉, 무독성, 생리학적으로 허용 가능한) 염이 바람직하지만, 예를 들어 제조 과정의 분리 또는 정제 단계에서 다른 염도 유용하다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 화합물 I를 같은량 등 일정량의 산 또는 알칼리와 반응시키거나, 매질에서 염석시키거나, 수용액에서 동결건조함으로써 염을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물에 함유되는 알칼리성 단편은 아민 또는 피리딘 또는 이미다졸 고리를 포함하지만 이에 한정되지 않고, 유기 또는 무기산과 염을 형성할 수 있다. 염을 형성할 수 있는 전형적인 산은 아세테이트(아세트산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 트리할로아세트산), 아디페이트(Adipate), 알지네이트(Alginate), 아스코르브산염(Ascorbate), 아스파르테이트(Aspartate), 벤조에이트(Benzoate), 베실레이트(Besylate), 비설페이트(Bisulfate), 붕산염(Borate), 부티르산(Butyrate), 구연산염(Citrate), 캄포레이트(Camphorate), 캄포설폰산염(Camphorsulfonate acid salt), 시클로펜탄프로피오네이트(cyclopentane propionate), 디글리콜레이트(diglycolate), 라우릴설페이트(lauryl sulfate), 에탄설포네이트(ethanesulfonate), 푸마르산염(fumarate), 글루코헵토네이트(glucoheptonate), 글리세로포스페이트(glycerophosphate), 헤미설페이트(hemisulfate), 헵타노에이트(heptanoate), 카프로에이트(Caproate), 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 이세티오네이트(예를 들어, 2-히드록시에탄설포네이트)(isethionate(eg, 2-hydroxyethanesulfonate), 젖산(lactate), 말레산염(maleate), 메실산염(mesylate), 나프탈렌 설포네이트(예를 들어, 2-나프탈렌 설포네이트)(naphthalene sulfonate(eg, 2-naphthalene sulfonate)), 니아신산염(niacinate), 질산염(nitrate), 옥살산염(oxalate), 펙산염(pectate), 과황산염(persulfate), 페닐프로피오네이트(예를 들어, 3-페닐프로피오네이트)(phenylpropionate such as 3-phenylpropionate), 인산염, 피크레이트(picrate), 피발레이트(pivalate), 프로피오네이트(propionate), 살리실레이트(salicylate), 석시네이트(succinate), 황산염(황산으로 형성됨), 설포네이트(sulfonates), 타르트레이트(tartrates), 티오시아네이트(thiocyanates), p-톨루엔술포네이트와 같은 토실레이트(tosylate such as p-toluenesulfonate), 도데카노에이트(dodecanoate) 등을 포함한다.
본 발명의 특정 화합물에 함유될 수 있는 산성 단편은 다양한 유기 또는 무기 알칼리와 염을 형성할 수 있는 카르복실산을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 전형적인 알칼리로 형성된 염은 암모늄 염, 나트륨, 리튬과 같은 알칼리 금속 염, 칼륨 염, 칼슘과 같은 알칼리 토금속 염, 마그네슘염, 및 벤자틴(benzathine), 디시클로헥실아민(dicyclohexylamine), 헤파민(N,N-비스(디히드로아비에틸)에틸렌디아민과 형성한 염)(hepamine)(salt with N,N-bis(dehydroabietyl)ethylenediamine), N-메틸-D-글루코사민(N-methyl-D-glucosamine), N-메틸-D-글루코사미드(N-methyl-D - Glucosamide), tert-부틸아민(tert-butylamine)과 같은 유기 알칼리로 형성된 염(예를 들어, 유기 아민) 및 아르기닌, 라이신과 같은 아미노산으로 형성된 염을 포함한다. 알칼리성 질소 함유 그룹은 소분자 알킬 할라이드(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브롬화물 및 요오드화물), 디알킬설페이트(예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디펜틸 설페이트), 장쇄 할라이드(예를 들어, 데실, 도데실, 테트라데실 및 테트라데실 클로라이드, 브롬화물 및 요오드화물), 아르알킬 할라이드(예를 들어, 벤질 및 페닐 브롬화물) 등과 같은 할로겐화물 4차 암모늄 염과 결합될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물도 포함된 범위 이내에 있다. 여기서 용어 "전구약물"은 관련 질환 치료 시, 대사 또는 화학적 과정의 화학적 변형을 거쳐 본 발명의 화합물, 염 또는 용매화물을 생성하는 화합물을 의미한다. 본 발명의 화합물은 수화물과 같은 용매화물을 포함한다.
본 발명의 화합물, 염 또는 용매화물은 호변이성질체 형태(예를 들어, 아미드 및 이민에테르)로 존재할 수 있다. 모든 이러한 호변이성질체는 모두 본 발명의 일부이다.
거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 형태를 비롯한 모든 화합물의 입체 이성질체(예를 들어, 다양한 치환을 위해 존재할 수 있는 비대칭 탄소 원자로 인한 것)는 모두 본 발명의 가상 범위에 속한다. 본 발명의 화합물의 독립적인 입체 이성질체는 다른 이성질체와 동시에 존재하지 않을 수 있거나(예를 들어, 순수하거나 실질적으로 순수한 광학 이성질체로서 특수한 활성을 가짐), 라세미체와 같은 혼합물, 또는 다른 모든 입체 이성질체 또는 그 중의 일부와 형성된 혼합물일 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 국제 이론 및 응용 화학 연합(IUPAC)에서 1974년 권고에 의해 정의된 바와 같이 S 또는 R의 두 가지 배열을 갖는다. 라세미 형태는 분별 결정화와 같은 물리적 방법, 부분입체 이성질체 분리 결정화로의 유도체화 또는 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 단일 광학 이성질체는 적절한 방법을 통해 라세미화에 의해 획득될 수 있으며, 광학 활성 산과 염을 형성한 후 재결정되는 것과 같은 일반 방법을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물, 즉 순차적으로 제조, 분리 정제를 통해 획득된 상기 화합물의 중량 함량은 90% 이상이며, 예를 들어 95% 이상, 99% 이상이고("매우 순수한" 화합물), 본문에 열거되어 있다. 여기서 이러한 "매우 순수한" 본 발명의 화합물도 본 발명의 일부로 사용된다.
본 발명의 화합물의 모든 배열 이성질체는 혼합물, 순수하거나 매우 순수한 형태이던지 막론하고 모두 포함된 범위 이내에 있다. 본 발명의 화합물의 정의는 시스(Z) 및 트랜스(E)의 두 가지 올레핀 이성질체뿐만 아니라 탄소 고리 및 헤테로 고리의 시스 및 트랜스 이성질체를 포함한다.
전반 명세서에서, 그룹과 치환기는 안정적인 단편 및 화합물을 제공하도록 선택될 수 있다.
특정 작용기와 화학 용어는 모두 하기와 같이 상세하게 정의된다. 본 발명의 경우, 화학 원소는 Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.에서 정의된 바와 일치하다. 특정 작용기의 정의도 그중에 설명되어 있다. 또한, 유기 화학의 기본 원칙 및 특정 작용기와 반응성은 "Organic Chemistry", Thomas SorRell, University Science Books, Sausalito: 1999에서 설명되었으며 이의 전체 내용은 참조 문헌으로서 포함된다.
본 발명의 특정 화합물은 특정적인 기하학적 또는 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 시스 및 트랜스 이성질체, R 및 S 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D) 이성질체, (L) 이성질체, 라세미 혼합물 및 다른 혼합물을 포함하는 모든 화합물을 포함한다. 추가로 비대칭 탄소 원자는 알킬과 같은 치환기를 나타낼 수 있다. 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명에 포함된다.
본 발명에 따르면, 이성질체의 혼합물은 다양한 비율의 이성질체를 함유할 수 있다. 예를 들어, 두 개의 이성질체만 있는 혼합물은 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1, 또는 100:0의 조합을 가질 수 있고, 이성질체의 모든 비율은 모두 본 발명의 범위 내에 있다. 보다 복잡한 이성질체의 혼합물인 비율 뿐만 아니라 당업자에 의해 용이하게 이해되는 유사한 비율도 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명은 동위원소로 표기된 화합물을 더 포함하며, 이는 여기서 개시된 원래의 화합물과 동등하다. 그러나 실제로는 하나 이상의 원자가 원자량이나 질량수가 다른 원자로 대체될 때 일반적으로 발생한다. 본 발명의 화합물로서 열거될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 유황, 불소 및 염소 동위원소를 포함하며, 각각 예를 들어 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl이다. 상기 화합물의 동위원소 또는 다른 동위원소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물, 또는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 모두 본 발명의 범위 이내에 있다. 3H 및 14C의 방사성 동위원소와 같은 본 발명의 특정 동위원소로 표기된 화합물도 그 중 하나이며 약물 및 기질 조직 분포 실험에 유용하다. 삼중수소, 즉 3H와 탄소-14(14C)는 비교적 쉽게 제조되고 검출할 수 있다. 동위원소 중 첫 번째로 선택된다. 또한, 중수소, 즉 2H와 같은 더 무거운 동위원소 치환은 생체 내 반감기 증가 또는 투여량 감소와 같은 특정 치료법에서 양호한 대사 안정성으로 인해 일부 상황에 선호될 수 있다. 동위원소로 표기된 화합물은 쉽게 얻은 동위원소로 표기된 시약으로 비동위원소로 표기된 시약을 대체함으로써 예시에 개시된 일반 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 특정 거울상 이성질체의 합성의 설계가 필요한 경우, 비대칭 합성, 또는 키랄 보조제를 사용한 유도체화, 생성된 부분입체 이성질체 혼합물의 분리 및 키랄 보조제를 제거하여 순수한 거울상 이성질체를 수득함으로써 이를 제조할 수 있다. 또한, 분자에 아미노산과 같은 알칼리성 작용기 또는 카르복실과 같은 산성 작용기가 포함되는 경우 적절한 광학 활성 산 또는 알칼리를 사용하여 이와 부분입체 이성질체 염을 형성할 수 있으며, 다시 분리 결정 또는 크로마토그래피 등 일반 수단으로 분리하여 순수한 거울상 이성질체를 획득할 수 있다.
본문에 서술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 임의의 수의 치환기 또는 작용기와 함께 채택되어 그 포함 범위를 확대할 수 있다. 일반적으로, "치환"이라는 용어가 "선택적"이라는 용어의 앞이거나 뒤에 오든, 본 발명의 조제에서 치환기를 포함하는 일반식은 지정된 구조 치환기로 수소 자유기를 대체하는 것을 의미한다. 특정 구조 중의 복수가 위치에서 복수의 특정된 치환기로 치환될 경우, 치환기 각각의 위치는 동일하거나 상이할 수 있다. 본문에 사용되는 "치환"이라는 용어는 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환을 포함한다. 넓은 의미에서, 허용 가능한 치환기는 비고리형, 고리형, 분지형, 비분지형, 탄소고리 및 헤테로 고리, 방향족 고리 및 비방향족 고리의 유기 화합물을 포함한다. 본 발명에서, 예를 들어, 헤테로 원자 질소는 수소 치환기 또는 상기 임의의 허용 가능한 유기 화합물로 그 원자가를 보충할 수 있다. 또한, 본 발명은 유기 화합물의 허용 가능한 치환을 어떠한 방식으로 한정하려는 의도가 아니다. 본 발명은 치환기 및 가변기의 조합이 안정적인 화합물의 형태로 질환의 치료에 매우 적합하다는 것으로 간주한다. 여기서 용어 "안정적"은 화합물 구조의 무결성을 유지하기에 충분한 시간 동안, 바람직하게는 충분한 시간 동안 검출하기에 충분히 안정적인 화합물을 갖는 것을 의미하고, 본문은 여기서 상기 목적으로 사용된다.
본원 발명에 포함된 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 대사산물, 및 생체내에서 본원 발명에 포함된 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 구조로 전환될 수 있는 전구약물도 본원 발명의 청구 범위에 포함된다.
화합물의 제조 방법
아래 해결수단과 구현예에서는 식 I의 화합물의 제조 방법을 설명한다. 원료 및 중간체는 시중에서 구입하였고 주어진 단계에 의해 제조되거나 다른 방식으로 설명된다. 일부 경우에, 반응 수단의 단계의 수행 순서를 변화시켜 반응을 촉진하거나 불필요한 부반응 생성물을 방지할 수 있다.
일반적으로, 제조 과정에서 각 반응은 일반적으로 불활성 용매에서 실온 내지 환류 온도(예를 들어, 0 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는, 10 ℃ 내지 100 ℃)에서 수행된다. 반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 60시간, 비교적 바람직하게는 0.5 내지 48시간이다.
바람직하게는, 본 발명의 식 I 화합물은 하기 단계에 의해 제조될 수 있으며, 상기 단계는,
Figure pct00108
(i) 불활성 용매(예를 들어, n-부탄올)에서 알칼리(N,N-디이소프로필에틸아민) 존재 하에, 원료 1a와 모노-Boc-보호 디아민
Figure pct00109
이 친핵성 치환 반응하여 화합물 1b를 생성하는 단계;
(ii) 불활성 용매(예를 들어, 에틸아세테이트)에서 산(염산) 존재 하에, 화합물 1b에서 Boc 보호가 제거되어 중간체 1c를 생성하는 단계;
(iii) 불활성 용매(n-부탄올)에서 알칼리(N,N-디이소프로필에틸아민) 존재 하에, 중간체 1c와
Figure pct00110
이 치환 반응하여 중간체 1d를 생성하는 단계;
(iv) 불활성 용매(메탄올)에서 환원제(디티온산나트륨) 존재 하에, 중간체 1d가 화합물 1e를 생성하는 단계; 및
(v) 불활성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 및/또는 디옥산)에서 촉매제(예를 들어, EDCI) 존재 하에, 화합물 1e와
Figure pct00111
또는
Figure pct00112
가 반응하여 표적 화합물 I를 획득하는 단계;를 포함하고;
식에서 A, B, L, R1, R2, R3, R4, RB , R2', R3', R4'의 정의는 상술한 바와 같다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 하기와 같은 단계를 통해 획득될 수 있다.
Figure pct00113
원료 1a와 모노-Boc-보호 부탄디아민 또는 트랜스-부텐-1,4-디아민이 n-부탄올에서 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 친핵 치환 반응하여 화합물1b를 생성하고, 에틸아세테이트의 염산 용액에서 Boc 보호가 제거되어 중간체 1c를 생성한 후, n-부탄올에서 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에
Figure pct00114
와 치환 반응이 발생하여 중간체 1d를 생성하며, 중간체 1d가 메탄올에서 디티온산나트륨에 의해 환원되어 화합물1e가 생성된 다음, 상이한 이소티오시아네이트(isothiocyanate)(
Figure pct00115
또는
Figure pct00116
)와 EDCI 조건에서 축합하여 표적 화합물을 획득하며;
식에서 L은
Figure pct00117
이고,
Figure pct00118
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며;
A, B, R1, R2, R3, R4, RB, C, R2', R3', R4'의 정의는 상술한 바와 같다.
약학 조성물 및 투여 방법
본 발명의 화합물은 우수한 STING 키나아제의 작용 활성을 가지므로, 본 발명의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 광학 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물 또는 용매화물, 및 본 발명의 화합물을 주요 활성 성분으로서 함유하는 약학 조성물은 염증성 질환(심상성 여드름, 천식, 체강 질환, 만성 전립선염, 사구체신염, 염증성 장 질환, 골반 염증성 질환, 재관류 손상, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 혈관염, 집먼지 진드기로 인한 기도 염증 및 간질성 방광염), 자가면역성 질환, 감염성 질환(예를 들어, B형 간염 바이러스, 인유두종 바이러스, 비인두암 관련 EB 바이러스로 인한 감염성 질환), 암(예를 들어, 결장암, 뇌암, 유방암, 섬유육종 및 편평세포암종, 흑색종, 유방암, 결장암, 폐암 및 난소암과 같은 암), 전암성 증후군 관련 질환과 같은 STING 키나아제 관련 질환의 예방 및/또는 치료(안정, 경감 또는 치유)에 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 안전 유효량의 범위 내에 있는 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 여기서 "안전 유효량"은 심각한 부작용을 일으키지 않고 병세를 현저하게 개선하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 일반적으로, 약학 조성물은 1-2000mg의 본 발명의 화합물/용량을 함유하고 보다 바람직하게는, 10-200mg의 본 발명의 화합물/용량을 함유한다. 비교적 바람직하게는, 상기 "1회 용량"은 캡슐 또는 정제이다.
"약학적으로 허용 가능한 담체"는 인간이 사용하기에 적합하고 충분한 순도와 충분히 낮은 독성이 필요한 하나 이상의 상용성 고체 또는 액체 충전제 또는 겔 물질을 의미한다. 여기서 "상용성"은 조성물의 성분이 본 발명의 화합물과 화합물의 효능을 현저히 감소시키지 않으면서 서로 혼합될 수 있음을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 담체의 일부 예는 셀룰로오스 및 이의 유도체(예를 들어, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 등), 젤라틴, 활석, 고체 윤활제(예를 들어, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트), 황산칼슘, 식물성 오일(예를 들어, 대두유, 참기름, 땅콩유, 올리브유 등), 폴리올(예를 들어, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 만니톨, 소르비톨 등), 유화제(예를 들어, Tween®), 습윤제(예를 들어, 라우릴황산나트륨), 착색제, 향미제, 안정제, 산화방지제, 방부제, 무발열수 등이 있다.
본 발명의 화합물 또는 약학 조성물의 투여 방식은 특별히 한정되지 않으며, 대표적인 투여 방식은 경우, 비경구(정맥내, 근육내 또는 피하)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
경구 투여를 위한 고체 제형은 캡슐, 정제, 환제, 분말제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물은 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘과 같은 적어도 하나의 통상적인 불활성 부형제(또는 담체)와 혼합되거나, (a) 전분, 유당, 자당, 포도당, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제; (b) 히드록시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 자당 및 아라비아 고무와 같은 접합제; (c) 글리세린과 같은 보습제; (d) 한천, 탄산칼슘, 감자 전분 또는 카사바 전분, 알긴산, 특정 복합 규산염 및 탄산나트륨과 같은 붕해제; (e) 파라핀과 같은 용매 완충제; (f) 4차 아민 화합물과 같은 흡수 촉진제; (g) 세틸 알코올 및 글리세릴 모노스테아레이트와 같은 습윤제; (h) 카올린과 같은 흡착제; 및 (i) 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 또는 이들의 혼합물과 같은 윤활제 등 성분과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제에서 제형은 완충제를 포함할 수도 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립제와 같은 고체 제형은 코팅 및 쉘 물질, 예컨대 장용 코팅 및 당업계에 널리 공지된 기타 물질로 제조될 수 있다. 이들은 불투명제를 포함할 수 있고, 이러한 조성물에서 활성 화합물 또는 화합물의 방출은 소화관의 특정 부분에서 지연된 방식으로 방출될 수 있다. 사용할 수 있는 포함 성분의 구현예는 고분자 물질 및 왁스 물질이다. 필요시, 활성 화합물은 또한 상기 부형제 중 하나 이상과 함께 마이크로캡슐화 형태를 형성할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 제형은 약학적으로 허용 가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 또는 팅크를 포함한다. 활성 화합물을 제외한 외, 액체 제형은 물 또는 기타 용매와 같은 불활성 희석제, 에탄올, 이소프로판올, 에틸카보네이트, 에틸아세테이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부탄디올, 디메틸포름아미드와 같은 가용화제 및 유화제, 및 오일, 특히 면실유, 땅콩유, 옥수수 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름 또는 이러한 물질의 혼합물 등을 포함할 수 있다.
이러한 불활성 희석제를 제외한 외에, 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 향료와 같은 보조제를 포함할 수도 있다.
활성 화합물을 제외한 외, 현탁액은 에톡실화 이소스테아릴 알코올(Ethoxylated isostearyl alcohol), 폴리옥시에틸렌 소르비톨(polyoxyethylene sorbitol) 및 소르비탄 에스테르(Sorbitan Ester), 미정질 셀룰로오스, 알루미늄 메톡사이드 및 한천 또는 이러한 물질의 혼합물 등과 같은 현탁제를 포함할 수 있다.
비경구 주사용 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 무균함수 또는 무수용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 무균 주사용 용액 또는 분산액으로 재용해하기 위한 무균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 함수 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 부형제는 물, 에탄올, 폴리올 및 이들의 적합한 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 약학적으로 허용 가능한 화합물(예를 들어, STING 작용제)과 조합하여 투여될 수 있다.
조합하여 투여되는 경우, 상기 약학 조성물은 하나 이상(2, 3, 4개 또는 그 이상)의 다른 약학적으로 허용 가능한 화합물(예를 들어, STING 작용제)을 더 포함한다. 다른 약학적으로 허용 가능한 화합물 중 하나 이상(2, 3, 4 또는 그 이상)은 STING 키나아제의 활성 또는 발현량과 관련된 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 본 발명의 화합물과 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용될 수 있다.
약학 조성물 사용시, 안전 유효량의 본 발명의 화합물은 치료가 필요한 포유 동물(예를 들어, 인간)에게 적용되며, 여기서 투여 용량은 약학적으로 간주되는 유효 투여량이고, 60kg 체중의 인간의 경우, 1일 용량은 일반적으로 1~2000mg, 바람직하게는 20~500mg이다. 물론, 구체적인 투여량은 또한 투여 경로, 환자의 건강 상황 등 요인을 고려해야 하며, 이는 모두 숙련된 의사의 기술 범위 내에 있다.
아래 구체적인 실시예를 결합하여 본 발명을 더 설명한다. 이해해야 할 것은, 이러한 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 한정하려는 것이 아니다. 아래 실시예에서 구체적인 조건을 표시하지 않은 실험 방법은 통상적으로 일반 조건을 따르거나, 제조업체에서 권장하는 조건을 따른다. 달리 설명되지 않는 한, 백분율 및 부수는 중량 백분율 및 중량 부수이다.
아래 실시예에서 사용되는 실험 재료와 시약은 달리 설명되지 않는 한 시중에서 획득할 수 있다.
실시예
화합물의 구조는 핵자기공명(1H-NMR) 또는 질량분석법(MS)으로 결정된다. NMR 측정은 BrukeRaV-300 핵자기공명기기를 이용한 측정이며, 측정 용매는 중수소화 디메틸설폭사이드(DMSO-d6) 또는 중수소화 클로로포름(CDCl3)이며, TMS는 내부 표준물질이다.
본 발명의 화합물의 제조
중간체 화합물1: 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐이소티오시아네이트(1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl isothiocyanate)의 합성
Figure pct00119
1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산에틸에스테르(1 g, 5.49 mmol)를 메탄올(10 mL) 및 물(5 mL)의 혼합 용액에 용해시킨다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 상기 반응액에 수산화리튬(0.263 g, 10.98 mmol)을 첨가하였다. 계속하여 실온에서 3시간 동안 반응시키고 감압 증류하여 메탄올을 제거하며 희염산으로 pH를 5-6으로 조절하고 흡인여과하여 백색 고체를 얻었다. 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산(0.8 g, 5.19 mmol)을 디클로로메탄(5 mL) 용액에 용해시키고, 3방울의 N,N-디메틸포름아미드를 적가하며, 얼음욕에서 10분 동안 교반한 후, 상기 반응액에 디클로로메탄(5 mL)으로 희석된 옥살릴클로라이드(oxalyl chloride)(0.527 mL, 6.23 mmol)를 천천히 적가하였다. 얼음욕에서 계속하여 10분 동안 교반한 후, 얼음욕을 제거하고 실온에서 2시간 동안 반응시킨다. TLC로 반응 종료를 모니터링한 후, 감압 증류 농축하여, 잔류물을 다음 반응에 사용하였다. 포타슘티오시아네이트(Potassium thiocyanate)(0.61 g, 6.26 mmol)를 얼음욕에서 아세톤(10 mL) 용액에 용해시키고, 얼음욕에서 10분 동안 교반하며, 상기 반응액에 아세톤(5 mL)으로 희석된 잔류물을 천천히 적가하였고, 얼음욕에서 계속하여 30분 동안 반응시킨다. TLC로 반응 종료를 모니터링한 후, 상기 반응액에 n-헥산(15 mL)을 첨가하고, 감압 증류하여 용액의 부피를 1/2로 농축한 다음, n-헥산(15 mL)을 첨가하였으며, 감압 증류하여 용액의 부피를 1/2로 농축하고, 감압 흡인여과하여 여액을 수집하여 모래로 만든 후, 컬럼크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=6:1)로 분리 정제하여 무색 투명한 오일상 화합물의 중간체 화합물1을 얻었다. MS (ESI) m/z = 196[M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.76 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).
중간체 화합물2: 1-프로파길-3-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐이소티오시아네이트(1-Propargyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl isothiocyanate)의 합성
Figure pct00120
작동 과정과 반응 조건은 중간체 화합물1과 동일하고, 상이한 원료는 1-프로파길-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산에틸에스테르이며, MS (ESI) m/z = 206[M+H]+이다.
중간체 화합물3: 1-알릴-3-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐이소티오시아네이트(1-Allyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl isothiocyanate)의 합성
Figure pct00121
작동 과정과 반응 조건은 중간체 화합물1과 동일하고, 상이한 원료는 1-알릴-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산에틸에스테르이며, MS (ESI) m/z = 208[M+H]+이다.
중간체 화합물4: 1-(시클로프로필메틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐이소티오시아네이트(1-(Cyclopropylmethyl)-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl isothiocyanate)의 합성
Figure pct00122
작동 과정과 반응 조건은 중간체 화합물1과 동일하고, 상이한 원료는 1-(시클로프로필메틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산에틸에스테르이며, MS (ESI) m/z = 222[M+H]+이다.
중간체 화합물5: 3-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-카르보닐이소티오시아네이트(3-Methyl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-pyrazole-5-carbonyl isothiocyanate)의 합성
Figure pct00123
작동 과정과 반응 조건은 중간체 화합물1과 동일하고, 상이한 원료는 3-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-카르복실산에틸에스테르이며, MS (ESI) m/z = 250[M+H]+이다.
중간체 화합물6: 1-(2-플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐이소티오시아네이트(1-(2-Fluoroethyl)-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl isothiocyanate)의 합성
Figure pct00124
작동 과정과 반응 조건은 중간체 화합물1과 동일하고, 상이한 원료는 1-(2-플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산에틸에스테르이며, MS (ESI) m/z = 214[M+H]+이다.
중간체 화합물7: 4-클로로-3-메톡시-5-니트로벤즈아미드(4-Chloro-3-methoxy-5-nitrobenzamide)의 합성
Figure pct00125
4-클로로-3-메톡시-5-니트로벤조에이트(4 g, 16.3 mmol)를 암모니아수(20 mL) 용액에 분산시키고, 50 ℃로 승온시키며, 하룻밤 동안 반응시킨다. 다음날 TLC로 반응 종료를 모니터링한 후, 흡인여과하고, 정제수(10 ml)로 세척하여, 담황색 고체의 중간체 화합물7을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 21.0 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 2.1 Hz, 3H).
중간체 화합물8: 4-클로로-3-히드록실-5-니트로벤즈아미드(4-Chloro-3-hydroxy-5-nitrobenzamide)의 합성
Figure pct00126
4-클로로-3-메톡시-5-니트로벤즈아미드(4 g, 8.67 mmol)를 디클로로메탄(30 mL) 용액에 분산시키고, 실온에서 10분 동안 교반하며, 상기 반응액에 1M/L의 삼브롬화붕소 디클로로메탄 용액(52 mL,52 mmol)을 천천히 적가하였고, 계속하여 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. TLC로 반응 종료를 모니터링한 후, 상기 반응액을 얼음물(100 mL)에 천천히 적가하여 적가 완료 후, 계속하여 2시간 동안 교반하였으며, 흡인여과하여 회백색 고체의 중간체 화합물8을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (s, 1H).
중간체 화합물9: 3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-클로로-5-니트로벤즈아미드(3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)propoxy)-4-chloro-5-nitrobenzamide)의 합성
Figure pct00127
4-클로로-3-히드록실-5-니트로벤즈아미드(1 g, 4.62 mmol)를 N.N-디메틸포름아미드(10 mL) 용액에 용해시키고, 다음 상기 용액에 각각 (3-브로모프로폭시) (tert-부틸)디메틸실란((3-bromopropoxy)(tert-butyl)dimethylsilane)(1.29 mL, 5.54 mmol) 및 탄산칼륨(0.83 g, 6.0 mmol)을 첨가하며, 실온에서 10분 동안 교반한 후, 오일욕으로 전이시켜 80 ℃로 승온시키고, 하룻밤 동안 반응시킨다. TLC로 반응 종료를 모니터링한 후, 상기 반응액을 물(20 mL)에 적가하고, 에틸아세테이트(20 mL)를 첨가하며, 유기상을 분리하고 다시 에틸아세테이트(20 mL)로 2회 추출하여 유기상을 병합시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 감압 증류 농축하여 모래를 만든 후, 컬럼크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트 = 8:1- 3:1)로 분리 정제하여, 백색 고체의 중간체 화합물9를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.30 (s, 1H), 8.09 - 7.98 (m, 1H), 7.88 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.30 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 7.8, 4.2 Hz, 2H), 1.97 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.07 - 0.04 (m, 6H).
중간체 화합물10: 4-클로로-3-니트로-5-(옥세탄-3-일옥시)벤즈아미드(4-Chloro-3-nitro-5-(oxetan-3-yloxy)benzamide)의 합성
Figure pct00128
4-클로로-3-히드록실-5-니트로벤즈아미드(1 g, 4.62 mmol)를 N.N-디메틸포름아미드(10 mL) 용액에 용해시키고, 다음 상기 용액에 각각 3-요오도옥세탄(0.48 mL,5.54 mmol) 및 탄산칼륨(1.28 g, 9.23 mmol)을 첨가하며, 실온에서 10분 동안 교반한 후, 오일욕으로 전이시켜 80 ℃로 승온시키고, 하룻밤 동안 반응시킨다. TLC로 반응 종료를 모니터링한 후, 상기 반응액을 물(20 mL)에 적가하고, 에틸아세테이트(20 mL)를 첨가하며, 유기상을 분리하고 다시 에틸아세테이트(20 mL)로 2회 추출하여 유기상을 병합시키며, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 감압 증류 농축하여 모래를 만든 후, 컬럼크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트 = 8:1- 3:1)로 분리 정제하여, 황색 고체의 중간체 화합물10을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.29 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89 - 7.78 (m, 1H), 7.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.56 (dt, J = 10.3, 5.2 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 13.4, 7.4 Hz, 2H), 4.63 (dd, J = 7.4, 4.6 Hz, 2H).
중간체 화합물11: 4-클로로-2-히드록실-5-니트로벤즈아미드(4-Chloro-2-hydroxy-5-nitrobenzamide)의 합성
Figure pct00129
4-클로로-2-메톡시-5-니트로벤즈아미드(4 g, 8.67 mmol)를 디클로로메탄(30 mL) 용액에 분산시키고, 실온에서 10분 동안 교반하며, 상기 반응액에 1M/L의 삼브롬화붕소 디클로로메탄 용액(52 mL,52 mmol)을 천천히 적가하고, 계속하여 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. TLC로 반응 종료를 모니터링한 후, 상기 반응액을 얼음물(100 mL)에 천천히 적가하고, 적가 완료 후, 계속하여 2시간 동안 교반하였으며, 흡인여과하여 회백색 고체의 중간체 화합물11을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.11 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.27 (s, 1H).
중간체 화합물12: 4-클로로-2-메틸-5-니트로벤조푸란-7-카르복사미드(4-Chloro-2-methyl-5-nitrobenzofuran-7-carboxamide)의 합성
Figure pct00130
4-클로로-2-히드록실-5-니트로벤즈아미드(2.4 g, 11.08 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 용액에 용해시키고, 실온에서 교반한 다음, 상기 반응액에 3-브로모프로핀(3-Bromopropyne)(1.04 mL, 13.3 mmol) 및 탄산칼륨(3.06 g, 22.16 mmol)을 첨가하며, 오일욕으로 전이시켜 80 ℃로 승온시키고, 하룻밤 동안 반응시킨다. TLC로 반응 종료를 모니터링한 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 물(50 mL)에 첨가하며 실온에서 교반한 후, 흡인여과하여 담황색 고체를 얻었으며 다음 반응에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.42 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
2-(프로파길옥시)-4-클로로-5-니트로벤즈아미드(0.7 g, 2.75 mmol)(2-(Propargyloxy)-4-chloro-5-nitrobenzamide)를 N,N-디에틸아닐린(N,N-diethylaniline)(10 mL) 용액에 용해시키고, 플루오르화세슘(0.63 g, 4.12 mmol)을 첨가하며, 실온에서 10분 동안 교반한 후, 오일욕으로 전이시켜 220 ℃로 승온시킨다. 4시간 동안 반응하여, TLC로 반응 종료를 모니터링한 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트(30 mL)를 첨가하여 반응액을 희석한 다음, 1 M의 희염산 용액으로 여러 번 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 감압 증류 농축하여 모래를 만든 후, 컬럼크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트 = 5:1 - 1:1)에 의해 담황색 고체의 중간체 화합물12를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.29 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 2.57 (s, 3H).
중간체 화합물13: 4-클로로-2-메틸-5-니트로벤조푸란-7-카르복사미드(4-Chloro-2-methyl-5-nitrobenzofuran-7-carboxamide)의 합성
Figure pct00131
4-클로로-2-히드록실-5-니트로벤즈아미드(2.4 g, 11.08 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 용액에 용해시키고, 실온에서 교반한 다음, 상기 반응액에 3-브로모-2-메틸프로펜(3-Bromo-2-methylpropene)(1.34 mL, 13.3 mmol) 및 탄산칼륨(3.06 g, 22.16 mmol)을 첨가하며, 오일욕으로 전이시켜 80 ℃로 승온시키고, 하룻밤 동안 반응시킨다. TLC로 반응 종료를 모니터링한 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 물(50 mL)에 첨가하며 실온에서 교반한 후, 흡인여과하여 담황색 고체를 얻었으며 다음 반응에 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.81 (s, 3H).
4-클로로-2 -((2-메틸알릴)옥시)-5-니트로벤즈아미드(0.7 g, 2.59 mmol)를 N,N-디에틸아닐린(10 mL) 용액에 용해시키고, 플루오르화세슘(0.59 g, 3.88 mmol)을 첨가하며, 실온에서 10분 동안 교반한 후, 오일욕으로 전이시켜 220 ℃로 승온시킨다. 4시간 동안 반응하여, TLC로 반응 종료를 모니터링한 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트(30 mL)를 첨가하여 반응액을 희석한 다음, 1 M의 희염산 용액으로 여러 번 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 감압 증류 농축하여 모래를 만든 후, 컬럼크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트 = 5:1 - 1:1)에 의해 담황색 고체의 중간체 화합물13을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 3.81 - 3.72 (m, 3H), 2.89 (s, 2H), 1.49 (d, J = 1.8 Hz, 6H).
실시예 1
Figure pct00132
Figure pct00133
단계 a: tert-부틸(4-((4-카르바모일-2-메톡시-6-니트로페닐)아미노)부틸)카르바메이트(tert-Butyl(4-((4-carbamoyl-2-methoxy-6-nitrophenyl)amino)butyl)carbamate)의 합성
4-클로로-3-메톡시-5-니트로벤즈아미드(1 g, 4.34 mmol)를 n-부탄올(10 mL) 용액에 용해시키고, 실온에서 교반한 다음, 상기 반응액에 N-(tert-부톡시카르보닐)-1,4-디아미노부탄(N-(tert-Butoxycarbonyl)-1,4-diaminobutane)(1.1 mL, 5.64 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.15 mL, 13.0 mmol)을 첨가하며, 밀봉된 튜브에서 110 ℃로 승온시키고, 12시간 동안 반응시키며 다음날 흡인여과하고, 적당량의 에틸아세테이트로 세척하여 tert-부틸(4-((4-카르바모일-2-메톡시-6-니트로페닐)아미노)부틸)카르바메이트(화합물1A)를 얻었으며, 담황색 고체이고, 수율은 89%이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 - 8.17 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 3H), 3.46 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.49 (s, 4H), 1.37 - 1.32 (m, 9H).
단계 b: 4-((4-아미노부틸)아미노)-3-메톡시-5-니트로벤즈아미드 염산염의 합성
화합물1A(2 g, 5.23 mmol)를 에틸아세테이트(20 mL) 용액에 분산시키고, 얼음욕에 넣고 10분 동안 교반하며, 상기 용액에 새로 제조된 HCl 가스를 포화될 때까지 통과시킨다. 계속하여 얼음욕에서 10분 동안 반응시킨 후, 얼음욕을 제거하고 실온에서 2시간 동안 반응시킨다. TLC로 반응 종료를 모니터링한 후, 감압 증류하여 에틸아세테이트를 제거하고, 잔류물에 디에틸에테르(15 mL)를 첨가하며 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 흡인여과하여 4-((4-아미노부틸)아미노)-3-메톡시-5-니트로벤즈아미드 염산염(화합물1B)을 얻었으며, 적갈색 고체이고, 수율은 93%이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (dd, J = 3.9, 2.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.57 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.89 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.78 (s, 2H), 1.61 - 1.51 (m, 4H).
단계 c: 4-((4-((4-카르바모일-2-메톡시-6-니트로페닐)아미노)부틸)아미노)-2,2-디메틸-5-니트로-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복사미드（4-((4-((4-carbamoyl-2-methoxy-6-nitrophenyl)amino)butyl)amino)-2,2-dimethyl-5-nitro-2,3-dihydrobenzofuran- 7-carboxamide）의 합성
화합물4-((4-아미노부틸)아미노)-3-메톡시-5-니트로벤즈아미드 염산염(1 g, 3.14 mmol)을 n-부탄올(10 mL) 용액에 용해시키고, 실온에서 교반한 다음, 상기 반응액에 4-클로로-2,2-디메틸-5-니트로-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복사미드(1.02 g, 3.76 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.56 mL, 9.41 mmol)을 첨가하며, 밀봉된 튜브에서 110 ℃로 승온시키고, 12시간 동안 반응시켜 다음날 흡인여과하고, 적당량의 에틸아세테이트로 세척하여 4-((4-((4-카르바모일-2-메톡시-6-니트로페닐)아미노)부틸)아미노)-2,2-디메틸-5-니트로-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복사미드(화합물1C)를 얻었으며, 적갈색 고체이고, 수율은 81%이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.53 (s, 4H), 3.31 (s, 2H), 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 1.50 (s, 6H).
단계 d: 5-아미노-4-((4-((2-아미노-4-카르바모일-6-메톡시페닐)아미노)부틸)아미노)-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복사미드(5-Amino-4-((4-((2-amino-4-carbamoyl-6-methoxyphenyl)amino)butyl)amino)-2,2-dimethyl-2,3- dihydrobenzofuran-7-carboxamide)의 합성
화합물1C(1 g, 1.94 mmol)를 메탄올(30 mL) 용액에 분산시키고, 상기 반응액에 각각 디티온산나트륨(3.37 g, 19.36 mmol) 및 암모니아수(2 mL)를 첨가하며, 실온에서 10분 동안 교반한 후, 오일욕으로 전이시켜 60 ℃로 승온시키고, 4시간 동안 반응시킨다. TLC로 반응 종료를 모니터링한 후, 흡인여과하고, 메탄올로 필터 케이크를 세척하며, 여액을 병합하여 수집하고, 감압 증류 농축하여 모래를 만든 후, 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올 = 30:1 - 7:1)로 분리 정제하여, 5-아미노-4-((4-((2-아미노-4-카르바모일-6-메톡시페닐)아미노)부틸)아미노)-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복사미드(화합물1D)를 얻었으며, 담황색 고체이고, 수율은 63%이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (s, 1H), 6.97 (d, J = 15.0 Hz, 4H), 6.85 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.94 (s, 2H), 1.49 (s, 4H), 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
단계 e: 1-(4-(5-카르바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부틸)-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복사미도)-7,7-디메틸-7,8-디히드로-1H-벤조푸라노[4,5-d]이미다졸-5-카르복사미드의 합성
화합물1D(0.55 g, 1.2 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 용액에 용해시키고, 0.4M의 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐이소티오시아네이트의 디옥산 용액(4 mL, 1.6 mmol)을 첨가하며, 얼음욕에서 10분 동안 교반한 후, 다른 0.4M의 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐이소티오시아네이트의 디옥산 용액(1 mL, 0.4 mmol)을 첨가하고, 얼음욕에서 15분 동안 교반한 후, 마지막 0.4M의 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐이소티오시아네이트의 디옥산 용액(1 mL, 0.4 mmol)을 첨가하며, 계속하여 얼음욕에서 반시간 동안 반응시킨 후, 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.58 mg, 3.01 mmol) 및 트리에틸아민(1 mL, 7.23 mmol)을 첨가하고, 계속하여 얼음욕에서 10분 동안 교반한 후, 실온으로 전이시켜 하룻밤 동안 반응시킨다. TLC로 반응 종료를 모니터링한 후, 반응액을 물(20 mL)에 천천히 적가하여 백색의 불용물을 석출한 후, 흡인여과하고 필터 케이크를 수집하여 건조시키며, 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올 = 20:1 - 5:1)로 분리 정제하여 1-(4-(5-카르바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부틸)-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복사미도)-7,7-디메틸-7,8-디히드로-1H-벤조푸라노[4,5-d]이미다졸-5-카르복사미드(실시예 화합물1)를 얻었으며, 회백색 고체이고, 수율은 78 %이다. ESI-MS (m/z): 779.37[M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 12.66 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.36 (s, 3H), 6.59 (s, 2H), 4.57 (s, 4H), 4.39 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 2.09 (s, 6H), 1.89 (s, 2H), 1.77 (s, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.30 (s, 6H)
실시예 2
Figure pct00134
작동 과정과 반응 조건은 실시예1과 동일하고, 상이한 것은 단계 c에서 원료가 4-클로로-2-메틸-5-니트로벤조푸란-7-카르복사미드, 담황색 고체인 것이며, 수율은 68 %이다. ESI-MS (m/z): 763.34[M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 12.70 (s, 1H), 7.98 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.82 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.56 (s, 4H), 4.39 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.10 (d, J = 10.4 Hz, 6H), 1.88 (s, 4H), 1.30 (d, J = 8.0 Hz, 6H).
실시예 3
Figure pct00135
Figure pct00136
단계 a: (E)tert-부틸-(4-((7-카르바모일-2-메틸-5-니트로벤조푸란-4-일)아미노)부트-2-엔-1-일)카르바메이트((E) tert-butyl-(4-((7-carbamoyl-2-methyl-5-nitrobenzofuran-4-yl)amino)but-2-en-1-yl)carbamate)의 합성
화합물4-클로로-2-메틸-5-니트로벤조푸란-7-카르복사미드(1 g, 3.93 mmol)를 n-부탄올(10 mL) 용액에 용해시키고, 실온에서 교반한 다음, 상기 반응액에 (E)tert-부틸-(4-아미노부트-2-엔-1-일)카르바메이트((E)Tert-butyl-(4-aminobutyl-2-ene-1-yl)carbamate)(0.88 g, 4.71 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.06 mL, 11.78 mmol)을 첨가하며, 밀봉된 튜브에서 110 ℃로 승온시키고, 12시간 동안 반응시켜 다음날 흡인여과하고, 적당량의 에틸아세테이트로 세척하여 (E)tert-부틸-(4-((7-카르바모일-2-메틸-5-니트로벤조푸란-4-일)아미노)부트-2-엔-1-일)카르바메이트(화합물3A)를 얻었으며, 적갈색 고체이고, 수율은 69%이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.08 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.63 (d, J = 52.0 Hz, 2H), 7.04 (s, 2H), 5.83 - 5.62 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
단계 b: (E)-4-((4-아미노부트-2-엔-1-일)아미노)-2-메틸-5-니트로벤조푸란-7-카르복사미드((E)-4-((4-Aminobut-2-en-1-yl)amino)-2-methyl-5-nitrobenzofuran-7-carboxamide) 염산염의 합성
화합물1A(1.6 g, 3.93 mmol)를 에틸아세테이트(20 mL) 용액에 분산시키고, 얼음욕에 넣고 10분 동안 교반하며, 상기 용액에 새로 제조된 HCl 가스를 포화될 때까지 통과시킨다. 계속하여 얼음욕에서 10분 동안 반응시킨 후, 얼음욕을 제거하고 실온에서 2시간 동안 반응시킨다. TLC로 반응 종료를 모니터링한 후, 감압 증류하여 에틸아세테이트를 제거하고, 잔류물에 디에틸에테르(15 mL)를 첨가하며, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 흡인여과하여 E)-4-((4-아미노부트-2-엔-1-일)아미노)-2-메틸-5-니트로벤조푸란-7-카르복사미드 염산염(화합물1B)을 얻었으며, 적갈색 고체이고, 수율은 93%이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.13 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.95 (s, 3H), 7.66 (d, J = 53.1 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.09 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.82 - 5.64 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.49 (s, 3H).
단계 c: (E)-4-((4-((4-카르바모일-2-메톡시-6-니트로페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)아미노)-2-메틸-5-니트로벤조푸란-7-카르복사미드((E)-4-((4-((4-carbamoyl-2-methoxy-6-nitrophenyl)amino)but-2-en-1-yl)amino)-2-methyl-5-nitro benzofuran-7-carboxamide)의 합성
화합물3B(1 g, 2.93 mmol)를 n-부탄올(10 mL) 용액에 용해시키고, 실온에서 교반한 다음, 상기 반응액에 4-클로로-3-메톡시-5-니트로벤즈아미드(0.812 g, 3.52 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.54 mL, 8.8 mmol)을 첨가하며, 밀봉된 튜브에서 110 ℃로 승온시키고, 12시간 동안 반응시켜 다음날 흡인여과하고, 적당량의 에틸아세테이트로 세척하여 (E)-4-((4-((4-카르바모일-2-메톡시-6-니트로페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)아미노)-2-메틸-5-니트로벤조푸란-7-카르복사미드(화합물3C)를 얻었으며, 적갈색 고체이고, 수율은 69%이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.06 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.76 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.81 - 5.73 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
단계 d: (E)-5-아미노-4-((4-((2-아미노-4-카르바모일-6-메톡시페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)아미노)-2-메틸벤조푸란-7-카르복사미드((E)-5-Amino-4-((4-((2-amino-4-carbamoyl-6-methoxyphenyl)amino)but-2-en-1-yl)amino)-2 -methylbenzofuran-7-carboxamide)의 합성
화합물3C(1 g, 2.01 mmol)를 메탄올(30 mL) 용액에 분산시키고, 상기 반응액에 각각 디티온산나트륨(3.49 g, 20.06 mmol) 및 암모니아수(2 mL)를 첨가하며, 실온에서 10분 동안 교반한 후, 오일욕으로 전이시켜 60 ℃로 승온시킨다, 4시간 동안 반응시킨다. TLC로 반응 종료를 모니터링한 후, 흡인여과하고, 메탄올로 필터 케이크를 세척하며, 여액을 병합하여 수집하고, 감압 증류 농축하여 모래를 만든 후, 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올 = 30:1 - 7:1)로 분리 정제하여 (E)-5-아미노-4-((4-((2-아미노-4-카르바모일-6-메톡시페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)아미노)-2-메틸벤조푸란-7-카르복사미드(화합물3D)를 얻었으며, 담황색 고체이고, 수율은 62%이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.62 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.08 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.37 (s, 1H), 2.38 (s, 3H).
단계 e: (E)-1-(4-(5-카르바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복사미도)-7-메틸-1H-벤조푸라노[4,5-d]이미다졸-5-카르복사미드((E)-1-(4-(5-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7-methoxy-1H-benzene[d]imidazol-1-yl)but-2-en-1-yl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyRazol-5-carboxamido)-7-methyl -1H-benzofuro[4,5-d]imidazole-5-carboxamide)의 합성
작동 과정과 반응 조건은 실시예1의 단계 e와 동일하고, 상이한 것은 원료가 화합물3D, 담황색 고체인 것이며, 수율은 70 %이다. ESI-MS (m/z): 761.32[M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 12.82 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.52 (s, 4H), 3.60 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.11 (d, J = 13.0 Hz, 6H), 1.26 (s, 6H).
실시예 4
Figure pct00137
작동 과정과 반응 조건은 실시예3과 동일하고, 상이한 원료는 1-알릴-3-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐이소티오시아네이트이며, 담황색 고체이고, 수율은 66 %이다. ESI-MS (m/z): 785.4[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.84 (d, J = 37.3 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.66 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.04 - 5.89 (m, 3H), 5.85 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 5.17 (dd, J = 25.3, 4.2 Hz, 4H), 5.01 (dd, J = 10.5, 1.4 Hz, 4H), 4.88 (s, 4H), 3.61 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
실시예 5
Figure pct00138
작동 과정과 반응 조건은 실시예3과 동일하고, 상이한 원료는 1-(시클로프로필메틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐이소티오시아네이트이며, 담황색 고체이고, 수율은 55 %이다. ESI-MS (m/z):813.5[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.84 (d, J = 37.5 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.85 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.44 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.37 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.31 (dd, J = 15.0, 6.7 Hz, 2H), 0.38 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 0.30 (dd, J = 13.9, 4.1 Hz, 4H).
실시예 6
Figure pct00139
작동 과정과 반응 조건은 실시예3과 동일하고, 상이한 원료는 3-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-카르보닐이소티오시아네이트이며, 회백색 고체이고, 수율은 72 %이다. ESI-MS (m/z): 867.3[M-H]-; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.93 (s, 1H), 12.83 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.60 (dd, J = 17.8, 8.8 Hz, 2H), 5.56 - 5.48 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.89 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
실시예 7
Figure pct00140
작동 과정과 반응 조건은 실시예3과 동일하고, 상이한 원료는 1-프로파길-3-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐이소티오시아네이트이며, 회백색 고체이고, 수율은 71 %이다. ESI-MS (m/z):782.4[M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.92 (d, J = 27.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.43 (d, J = 21.7 Hz, 4H), 4.99 (d, J = 36.9 Hz, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.27 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
실시예 8
Figure pct00141
Figure pct00142
단계 a: (E)-4-((4-((2-(3 -((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-카르바모일-6-니트로페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)아미노)-2-메틸-5-니트로벤조푸란-7-카르복사미드((E)-4-((4-((2-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)propoxy)-4-carbamoyl-6-nitrophenyl)amino ) but-2-en-1-yl)amino)-2-methyl-5-nitrobenzofuran-7-carboxamide)의 합성
화합물3B(1 g, 2.93 mmol)를 n-부탄올(10 mL) 용액에 용해시키고, 실온에서 교반한 다음, 상기 반응액에 3-(3 -((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-클로로-5-니트로벤즈아미드(1.37 g, 3.52 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.46 mL, 8.8 mmol)을 첨가하며, 밀봉된 튜브에서 110 ℃로 승온시키고, 12시간 동안 반응시켜 다음날 흡인여과하고, 적당량의 에틸아세테이트로 세척하여 (E)-4-((4-((2-(3 -((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-카르바모일-6-니트로페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)아미노)-2-메틸-5-니트로벤조푸란-7-카르복사미드(화합물8A)를 얻었으며, 적갈색 고체이고, 수율은 66%이다. MS (ESI) m/z = 657[M+H]+이다.
단계 b: (E)-5-아미노-4-((4-((2-아미노-6-(3 -((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-카르바모일페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)아미노)-2-메틸벤조푸란-7-카르복사미드((E)-5-Amino-4-((4-((2-amino-6-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)propoxy)-4-carbamoyl phenyl)amino)but-2-en-1-yl)amino)-2-methylbenzofuran-7-carboxamide)의 합성
화합물8A(1 g, 1.52 mmol)를 메탄올(30 mL) 용액에 분산시키고, 상기 반응액에 각각 디티온산나트륨(2.65g, 15.2 mmol) 및 암모니아수(2 mL)를 첨가하며, 실온에서 10분 동안 교반한 후, 오일욕으로 전이시켜 60 ℃로 승온시키고, 4시간 동안 반응시킨다. TLC로 반응 종료를 모니터링한 후, 흡인여과하고, 메탄올로 필터 케이크를 세척하며, 여액을 병합하여 수집하고, 감압 증류 농축하여 모래를 만든 후, 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올 = 30:1 - 7:1)로 분리 정제하여, (E)-5-아미노-4-((4-((2-아미노-6-(3 -((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-카르바모일페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)아미노)-2-메틸벤조푸란-7-카르복사미드((E)-5-Amino-4-((4-((2-amino-6-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)propoxy)-4-carbamoylphenyl)amino)but-2-en-1-yl)amino)-2-methylbenzofuran-7-carboxamide)(화합물8B)를 얻었으며, 담황색 고체이고, 수율은 61%이다. MS (ESI) m/z = 597[M+H]+이다.
단계 c: ((E)-1-(4-(7-(3 -((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-5-카르바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복사미도) -1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복사미도)-7-메틸-1H-벤조푸라노[4,5-d]이미다졸-5-카르복사미드(((E)-1-(4-(7-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)propoxy)-5-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-Methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)but-2-en-1-yl)-2-(1-ethyl-3-Methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7-methyl-1H-benzofuro[4,5-d]imidazole-5-carboxamide)의 합성
작동 과정과 반응 조건은 실시예1의 단계 e와 동일하고, 상이한 원료는 화합물8B이며, 담황색 고체이고, 수율은 58%이다. MS (ESI) m/z = 919[M+H]+
단계 d: (E)-1-(4-(5-카르바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복사미도)-7-(3-히드록실프로폭시)-1H-벤조[d]이미다조피페라진-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복사미도)-7-메틸-1H-벤조푸라노[4,5-d]이미다졸-5-카르복사미드((E)-1-(4-(5-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7-(3-hydroxypropoxy))-1H-benzo[d]imidazopiperazin-1-yl)but-2-en-1-yl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7-methyl-1H-benzofuro[4,5-d]imidazole-5-carboxamide)의 합성
화합물8C(0.5 g, 0.54 mmol)를 4M HCL의 디옥산(5 mL) 용액에 분산시키고, 실온에서 30분 동안 교반시키며, TLC로 반응 종료를 모니터링한 후, 감압 증류하여 용매를 제거하고, 디에틸에테르(5 mL)를 첨가하며 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 흡인여과하고, 필터 케이크를 수집하고 건조시켜 (E)-1-(4-(5-카르바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복사미도)-7-(3-히드록실프로폭시)-1H-벤조[d]이미다조피페라진-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복사미도)-7-메틸-1H-벤조푸라노[4,5-d]이미다졸-5-카르복사미드(실시예 화합물8)를 얻었으며, 회백색 고체이고, 수율은 89 %이다. ESI-MS (m/z): 805.4[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.02 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.86 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.61 - 4.46 (m, 6H), 3.89 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.58 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.59 - 1.54 (m, 2H), 1.33 - 1.28 (m, 6H).
실시예 9
Figure pct00143
작동 과정과 반응 조건은 실시예8과 동일하고, 상이한 원료는 1-알릴-3-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐이소티오시아네이트이며, 회백색 고체이고, 수율은 88%이다. ESI-MS (m/z):829.5[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.02 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.67 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.02 - 5.93 (m, 2H), 5.85 (s, 2H), 5.19 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 5.12 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 5.06 - 4.98 (m, 5H), 4.90 (d, J = 10.4 Hz, 5H), 3.89 (s, 2H), 3.80 (s, 1H), 3.38 (d, J = 8.6 Hz, 5H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.59 - 1.52 (m, 2H).
실시예 10
Figure pct00144
작동 과정과 반응 조건은 실시예8과 동일하고, 상이한 원료는 1-프로파길-3-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐이소티오시아네이트이며, 회백색 고체이고, 수율은 84%이다. ESI-MS (m/z):825.4[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.09 - 7.97 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.66 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.86 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.57 (s, 1H), 3.37 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.55 - 1.51 (m, 2H).
실시예 11
Figure pct00145
작동 과정과 반응 조건은 실시예8과 동일하고, 상이한 원료는 3-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-카르보닐이소티오시아네이트이며, 회백색 고체이고, 수율은 84 %이다. ESI-MS (m/z): 911.3[M-H]-; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.85 (d, J = 41.7 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 5.63 - 5.46 (m, 4H), 4.99 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.58 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.58 - 1.48 (m, 2H).
실시예12
Figure pct00146
작동 과정과 반응 조건은 실시예8과 동일하고, 상이한 원료는 1-(시클로프로필메틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐이소티오시아네이트이며, 회백색 고체이고, 수율은 82 %이다. ESI-MS (m/z):855.4[M-H]-; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.83 (d, J = 33.7 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.51 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.64 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.52 (d, J = 21.5 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.86 (s, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 1.30 (dd, J = 12.2, 7.3 Hz, 2H), 0.39 (s, 4H), 0.31 (dd, J = 9.6, 4.3 Hz, 4H).
실시예 13
Figure pct00147
작동 과정과 반응 조건은 실시예3과 동일하고, 상이한 것은 단계 c에서 원료가 4-클로로-2-메틸-5-니트로벤조푸란-7-카르복사미드인 것이며, 회백색 고체이고, 수율은 61 %이다. ESI-MS (m/z): 785.4[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.91 (s, 2H), 7.91 (s, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.53 (s, 2H), 6.56 (d, J = 3.3 Hz, 4H), 5.92 (s, 2H), 4.95 (s, 4H), 4.56 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 2.21 (s, 6H), 2.15 (s, 6H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 7H).
실시예 14
Figure pct00148
작동 과정과 반응 조건은 실시예8과 동일하고, 상이한 원료는 1-(2-플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐이소티오시아네이트이며, 회백색 고체이고, 수율은 76 %이다. ESI-MS (m/z):839.4[M-H]-; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.01 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.66 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.85 (dd, J = 13.3, 9.0 Hz, 10H), 4.70 - 4.63 (m, 2H), 3.39 - 3.34 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.13 (d, J = 12.2 Hz, 6H), 1.53 (s, 2H).
실시예 15
Figure pct00149
작동 과정과 반응 조건은 실시예2와 동일하고, 상이한 원료는 1-(4-클로로-3-니트로벤조일)피페리딘-4-카르복사미드(1-(4-Chloro-3-nitrobenzoyl)piperidine-4-carboxamide)이며, 백색 고체이고, 수율은 78%이다. ESI-MS (m/z):842.5[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.52 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.04 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 21.4 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.88 - 4.73 (m, 2H), 4.62 - 4.43(m, 4H), 2.90(s, 4H), 2.38(d, J = 16.7 Hz, 3H), 2.14(t, J = 11.7 Hz, 6H), 1.91(s, 1H), 1.73(s, 2H), 1.56 - 1.42(m, 2H), 1.23(d, J = 10.5 Hz, 6H).
실시예 16
Figure pct00150
작동 과정과 반응 조건은 실시예3과 동일하고, 상이한 것은 단계 c에서 원료가 4-클로로-3-니트로-5-(옥세탄-3-일옥시)벤즈아미드인 것이며, 회백색 고체이고, 수율은 69%이다. ESI-MS (m/z):803.5[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (d, J = 16.9 Hz, 2H), 8.06 - 7.85 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.00 (t, J = 21.9 Hz, 4H), 4.77 - 4.63 (m, 2H), 4.53 (dq, J = 14.6, 7.3 Hz, 4H), 4.44 - 4.31 (m, 2H), 3.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.24 - 2.06 (m, 6H), 1.31 - 1.24 (m, 6H).
실시예 17
Figure pct00151
작동 과정과 반응 조건은 실시예16과 동일하고, 상이한 원료는 3-메틸-1-((프로프-2-인-1-일)-1H-피라졸-5-카르보닐이소티오시아네이트(3-Methyl-1-(prop-2-yn-1-yl)-1H-pyrazole-5-carbonyl isothiocyanate)이며, 담황색 고체이고, 수율은 82 %이다. ESI-MS (m/z): 823.5[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.90 (s, 2H), 7.93 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 29.6 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.40 (d, J = 20.5 Hz, 4H), 5.01 (d, J = 14.1 Hz, 5H), 4.67 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.18 - 2.10 (m, 6H).
실시예 18
Figure pct00152
작동 과정과 반응 조건은 실시예16과 동일하고, 상이한 원료는 1-알릴-3-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐이소티오시아네이트이며, 담황색 고체이고, 수율은 78 %이다. ESI-MS (m/z): 849.5[M+Na]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.87 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 19.0 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.93 (d, J = 20.1 Hz, 4H), 5.18 (d, J = 18.0 Hz, 4H), 5.02 (d, J = 15.5 Hz, 5H), 4.91 (dd, J = 25.2, 14.8 Hz, 4H), 4.69 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.13 (d, J = 9.7 Hz, 6H).
실시예 19
Figure pct00153
작동 과정과 반응 조건은 실시예2와 동일하고, 상이한 원료는 4-클로로-3-(3-모르폴리노프로폭시)-5-니트로벤즈아미드(4-Chloro-3-(3-morpholinopropoxy)-5-nitrobenzamide)이며, 백색 고체이고, 수율은 78 %이다. ESI-MS (m/z): 874.3450[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (d, J = 29.2 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.59 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.80 (d, J = 22.4 Hz, 2H), 4.96 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.56 (p, J = 7.8, 7.3 Hz, 4H), 3.71 (s, 4H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 3.07 (dt, J = 13.3, 5.9 Hz, 4H), 2.26 (s, 2H), 2.15 (d, J = 5.1 Hz, 9H), 1.31 (q, J = 6.5 Hz, 8H).
실시예 20
Figure pct00154
작동 과정과 반응 조건은 실시예19와 동일하고, 상이한 원료는 3-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-카르보닐이소티오시아네이트이며, 백색 고체이고, 수율은 78%이다. ESI-MS (m/z): 982.3543[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (d, J = 32.4 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.83 - 6.72 (m, 1H), 6.62 (s, 2H), 5.99(s, 2H), 5.65 - 5.51(m, 4H), 5.00(s, 2H), 4.91(s, 2H), 4.12(s, 2H), 3.75(s, 4H), 3.12 - 3.06(m, 4H), 2.39 - 1.92(m, 11H), 1.77(s, 2H).
실시예 21
Figure pct00155
작동 과정과 반응 조건은 실시예2와 동일하고, 상이한 원료는 4-클로로-3-(3-메톡시프로폭시)-5-니트로벤즈아미드이며, 백색 고체이고, 수율은 78 %이다. ESI-MS (m/z):819.5[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (d, J = 34.2 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.47 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.91 (dd, J = 43.4, 19.8 Hz, 4H), 4.54 (dq, J = 14.8, 7.7, 7.0 Hz, 4H), 3.80 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.20 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.13 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 1.71 - 1.53 (m, 2H), 1.29 (q, J = 9.7, 8.1 Hz, 6H).
실시예 22
Figure pct00156
작동 과정과 반응 조건은 실시예8과 동일하고, 상이한 원료는 1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐이소티오시아네이트(1-(2,2-Difluoroethyl)-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl isothiocyanate)이며, 담황색 고체이고, 수율은 78%이다.
실시예 23: 화합물이 인간 말초 혈액 단핵 세포주(PBMC) 세포에 의해 생성된 I형 인터페론 경로(ISG)의 활성화에 미치는 영향
본 실험은 화합물이 인간 말초 혈액 단핵 세포주(PBMC) 세포(AllCells, Cat#: PB005F)를 자극하여 생성된 I형 인터페론 IFNβ의 변화를 검출하여 STING 작용제의 기능을 평가하였다. 사용하기 전에 저온으로 보존된 PBMCs를 하룻밤 동안 RPMI1640 배지에서 해동해 재생시켰다. 시험 화합물을 DMSO에 용해시켜 10mM 농도의 모액을 조제하였다. 테스트 전에 화합물을 작업 농도의 100배(작업 농도는 각각 30, 10, 3.33, 1.11, 0.370, 0.123, 0.0412, 0.0137 uM)로 희석하였다. PBMCs를 수집하고 5x10^5/ml의 세포 농도로 조정하였다. LPS를 10ng/ml의 최종 농도로 PBMC에 첨가하였다. 96웰 세포 배양 플레이트에 웰당 200ul PBMCs(웰당 1x10^5개의 세포)를 첨가하였다. 다음, 2 ul의 희석된 화합물을 각 웰에 첨가하였다(이중 웰로, 각 웰에서 DMSO의 최종 농도는 1%임). 다음 세포와 화합물을 피펫으로 조심스럽게 혼합하였다. 음성 대조군의 경우 2ul DMSO(최종 농도 1%)를 첨가하였다. 세포를 37 ℃ 인큐베이터에서 하룻밤 동안 배양하였다. 세포 배양 상청액을 수집하여 I형 인터페론 IFNβ의 농도를 검출하였다. 고체상 항체 R&D-MAB8144-100 및 검출 항체 R&D-MAB8143-100 (Biotinylated)의 ELISA 키트에 의해 IFNβ의 농도를 측정하였으며, 표준 곡선에 따라 IP10 농도로 환산하고, GRaphPad 5.0피팅제 검량선으로 EC50값을 계산하였다. 본 발명의 실시예의 화합물은 인간 PBMCs 세포로부터 IFNβ의 방출을 강력하게 자극할 수 있고, EC50값은 10μM보다 작으며, 실험 결과는 표 1에 표시되었다.
세포 실험 결과
실시예 EC50(μM)
1 0.3615
2 0.1033
3 0.004919
실험 결과, 본 발명에서 제조된 화합물은 STING에 대해 활성화 효과가 있으며, STING 활성화 또는 STING 활성과 관련된 질환의 약물 제조에 사용될 수 있음을 알 수 있다.
실시예 24: 화합물이 인간 THP1-Dual 세포 중 I형 인터페론 경로(ISG)의 활성화에 미치는 영향
본 실험은 화합물이 인간 말초 혈액 단핵 세포주 THP1-Dual 세포에서 IFN-β의 생성을 자극하는 기능을 검출하여 이의 STING 활성화 기능을 평가하였다. 실험에서 THP1-Dual 세포는 InvivoGen에서 구입하였다. 화합물을 DMSO로 10mM 화합물로 용해시켰다. 96웰 세포 배양 플레이트의 각 웰에 DMSO/생리식염수로 희석된 20μL의 화합물을 100μM 농도로 첨가하고, 양성 대조군 ADU-S100의 농도는 100μM이다. 약을 첨가하지 않은 대조군에는 1% DMSO를 함유한 20 μl 생리 식염수를 첨가하였다. 각각 3개의 중복 웰을 설정하였다. THP1-Dual 세포를 통계하고, 세포 농도를 1Х106/ml로 조정하며, 각 웰에 180 μl의 세포를 첨가하여 배양하였다. 따라서 각 테스트 웰의 최종 부피는 200μl이고, DMSO의 함량은 0.1%이며, 화합물의 테스트 농도는 10μM이다. 양성대조군 ADU-S100의 최종 농도는 10μM이며24시간 동안 배양하였고; 다른 블랭크 대조군에는 200μl의 배지를 첨가하였다. 24시간 후 각 웰에서 20μl의 배양액을 취하여 새로운 바닥 투광 96 웰 플레이트에 놓고, 루시퍼라제 검출 시약 QUANTI-Luc?? 50 μl를 첨가한 후, 즉시 형광값을 측정하였다. (NatuRe .2018Dec; 564(7736):439-443)에 보고된 compound 3(WO2019069275)에 보고된 화합물 1을 양성 참조 화합물로 사용하였다. 데이터는 화합물LUM과 블랭크 대조군 LUM의 비율로 설명하였다. 실험 결과는 표 2에 표시되었다.
Figure pct00157
Figure pct00158
세포 실험 결과
실시예 배수 변화 (대조군 대비)
2 53.15
3 62.82
5 66.65
6 86.31
9 148.64
10 13.14
16 147.24
17 4.30
18 175.49
19 90.48
20 159.71
ADU-S100 49.93
GSK 화합물 3 70.83
GSK 화합물 1 80.54
실험 결과, STING에 대한 본 발명에서 제조된 화합물의 활성화 효과는 양성 대조(ADU-S100, GSK compound 3, GSK compound 1)에 비해 더 양호하거나 상당하며, 특히 화합물16, 18, 20은 양성 대조군 ADU-S100에 비해 STING에 대한 활성화 효과가 양성 대조군의 2-3배 이상이며, GSK compound 3에 비해 STING에 대한 활성화 효과가 양성 대조군의 2배 이상이므로, 본 발명의 화합물은 STING 활성화 또는 STING 활성과 관련된 질환의 약물 제조에 사용될 수 있음을 알 수 있다.
실시예 25: CT26결장암 피하 이종 이식 모델에서 본 발명의 화합물의 약효 연구
1. 실험 방법
본 실험에서는 4-6주령의 Balb/C 암컷 마우스를 사용하였고, 각 마우스의 겨드랑이에 CT26 세포(2.5*105)를 피하주사하였다. 마우스의 종양 성장 상황을 관찰하였으며, 종양 부피가 50-100 mm3으로 성장하였을 때 본 발명의 화합물 19와 음성 대조군을 투여한 그룹을 나누기 시작하여 1일, 4일 및 7일째에 본 발명의 화합물 19와 음성 대조군을 투여하였으며, 화합물19의 각 투여 용량은 각각 0.1 mg/kg 및 0.3 mg/kg이다. 실험 결과는 도 1에 도시된 바와 같이 종양 부피(Tumor volume) 성장 곡선의 형태로 평가되었다.
2. 실험 결과
Balb/C 균주의 CT26결장암 종양 모델에서, 음성 대조군에 비해, 본 발명의 화합물19는 현저한 항종양 효과를 나타냈다.
실시예 26: EMT6유방암 원위치 이종 이식 모델에서 본 발명의 화합물의 약효 연구
1. 실험 방법
본 실험에서는 4-6주령의 Balb/C 암컷 마우스를 사용하였고, 각 마우스의 겨드랑이에 EMT6 세포(2.5*105)를 피하주사하였다. 마우스의 종양 성장 상황을 관찰하였으며, 종양 부피가 50-100 mm3으로 성장하였을 때 그룹을 나누기 시작하여 1일, 4일 및 9일째에 본 발명의 화합물 19와 음성 대조군을 투여하였다. 본 발명의 화합물19의 각 투여 용량은 1 mg/kg이다. 실험 결과는 도 2에 도시된 바와 같이 종양 부피(Tumor volume) 성장 곡선의 형태로 평가되었다.
2. 실험 결과
Balb/C 균주의 EMT6유방암 원위치 이종 이식 모델에서, 음성 대조군에 비해, 본 발명의 화합물19는 현저한 항종양 효과를 나타냈다.

Claims (16)

  1. 일반식 (I)을 갖는 헤테로시클릭 아미드계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    Figure pct00159
    [식 I]
    상기 식에서,
    A 고리는
    Figure pct00160
    로부터 선택되고; B 고리는
    Figure pct00161
    로부터 선택되며; C는 0~4개의 Ri로 치환된 포화 또는 불포화 4~6원 탄소 고리 또는 헤테로 고리로부터 선택되고;
    R4, R4'는 각각 수소, C1~C6알킬, 할로겐으로부터 선택되며;
    R5, R5'는 각각 수소, C1~C6알킬, C3~C6시클로알킬, C3~C6알키닐, C3~C6알케닐, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택되고;
    R6, R7은 각각 수소, C1~C6알킬, 니트로, 할로겐, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택되거나, R6, R7 및 R6, R7에 연결된 원자는 포화 또는 불포화 4~6원 탄소 고리 또는 헤테로 고리로 고리화되며;
    R6', R7'은 각각 수소, C1~C6알킬, 니트로, 할로겐, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택되거나, R6', R7' 및 R6', R7'에 연결된 원자는 포화 또는 불포화 4~6원 탄소 고리 또는 헤테로 고리로 고리화되고;
    R1, R2, R3, R2', R3'은 각각 수소, -ORd, -NRdRe, 할로겐, CN, C(O)ORd, C1~C6알킬, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬, -SO2NH2, -C(O)NRaRb로부터 선택되며;
    Ra, Rb, Rd, Re는 각각 수소, C1~C6알킬로부터 선택되고;
    RB는 수소, 할로겐, 0~4개의 Rh로 치환된 C1~C6알킬, -ORf, -NRfRg, -C(O)Rf, -CO2Rf, -C(O)NRfRg, -NRfC(O)Rg, -NRfC(O)R로부터 선택되거나; RB, R1 및 RB, R1에 연결된 원자는 포화 또는 불포화 4~6원 탄소 고리 또는 헤테로 고리로 고리화되며; Rf, Rg는 각각 수소, 0~4개의 Rh로 치환된 C1~C6알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 시클로알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
    Rh는 할로겐, -ORj, -NRjRk, -C(O)Rj, -CO2Rk, -C(O)NRjRk, -NRjC(O)Rk, -NRjC(O)Rk, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 시클로알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
    Ri는 할로겐, 히드록실, 아미노, C1~C6알킬, C1~C6알콕시, C1~C6알킬아미노, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬, 시아노로부터 선택되고;
    Rj, Rk는 각각 수소, C1~C6알킬로부터 선택되며;
    L은 0~4개의 Rn으로 치환된 C4~C6 알킬렌, 0~4개의 Rn으로 치환된 C4~C6 알케닐렌, 0~4개의 Rn으로 치환된 C4~C6 알키닐렌으로부터 선택되고; 상기 C4~C6 알킬렌, C4~C6 알케닐렌, C4~C6 알키닐렌 중의 탄소 원자는 -O-, -S-, -NRm-로 치환될 수 있으며;
    Rm은 수소, C1~C6알킬로부터 선택되고;
    Rn은 할로겐, 히드록실, 아미노, C1~C6알킬, C1~C6알콕시, C1~C6알킬아미노, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택되는 일반식 (I)을 갖는 헤테로시클릭 아미드계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 일반식 (I)을 갖는 헤테로시클릭 아미드계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    Figure pct00162
    [식 I]
    상기 식에서,
    A 고리는
    Figure pct00163
    로부터 선택되고; B 고리는
    Figure pct00164
    로부터 선택되며; C는 0~4개의 Ri로 치환된 포화 또는 불포화 4~6원 탄소 고리 또는 헤테로 고리로부터 선택되고;
    R4, R4'는 각각 수소, C1~C6알킬, 할로겐으로부터 선택되며;
    R5, R5'는 각각 독립적으로 수소, C1~C6알킬, C3~C6시클로알킬, C3~C6알키닐, C3~C6알케닐, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬, -(CH2)s-L3으로부터 선택되고; s는 1, 2 또는 3이며, L3은 C3~C6시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R6, R7은 각각 수소, C1~C6알킬, 니트로, 할로겐, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택되거나, R6, R7 및 R6, R7에 연결된 원자는 포화 또는 불포화 4~6원 탄소 고리 또는 헤테로 고리로 고리화되며;
    R6', R7'은 각각 수소, C1~C6알킬, 니트로, 할로겐, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택되거나, R6', R7' 및 R6', R7'에 연결된 원자는 포화 또는 불포화 4~6원 탄소 고리 또는 헤테로 고리로 고리화되고;
    R1, R2, R3, R2', R3'은 각각 수소, -ORd, -NRdRe, 할로겐, CN, C(O)ORd, C1~C6알킬, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬, -SO2NH2, -C(O)NRaRb, -L1-L2-C(O)NRaRb로부터 선택되며;
    Ra, Rb, Rd, Re는 각각 수소, C1~C6알킬로부터 선택되고;
    L1은 -(CH2)t -, -C(O)-, -SO2-, -C(O)-로부터 선택되며; t는 0, 1, 2 또는 3이고;
    L2는 C1~C6알킬, C2~C6알키닐, C2~C6알케닐, C3~C6시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴로부터 선택되며;
    RB는 수소, 할로겐, 0~4개의 Rh로 치환된 C1~C6알킬, -ORf, -NRfRg, -C(O)Rf, -CO2Rf, -C(O)NRfRg로부터 선택되거나; RB, R1 및 RB, R1에 연결된 원자는 포화 또는 불포화 4~6원 탄소 고리 또는 헤테로 고리로 고리화되고;
    Rf, Rg는 각각 수소, 0~4개의 Rh로 치환된 C1~C6알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 시클로알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
    Rh는 할로겐, -ORj, -NRjRk, -C(O)Rj, -CO2Rk, -C(O)NRjRk, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 시클로알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
    Ri는 할로겐, 히드록실, 아미노, C1~C6알킬, C1~C6알콕시, C1~C6알킬아미노, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬, 시아노로부터 선택되고;
    Rj, Rk는 각각 수소, C1~C6알킬로부터 선택되며;
    L은 0~4개의 Rn으로 치환된 C4~C6 알킬렌, 0~4개의 Rn으로 치환된 C4~C6 알케닐렌, 0~4개의 Rn으로 치환된 C4~C6 알키닐렌으로부터 선택되고; 상기 C4~C6 알킬렌, C4~C6 알케닐렌, C4~C6 알키닐렌 중의 탄소 원자는 -O-, -S-, -NRm-로 치환될 수 있으며;
    Rm은 수소, C1~C6알킬로부터 선택되고;
    Rn은 할로겐, 히드록실, 아미노, C1~C6알킬, C1~C6알콕시, C1~C6알킬아미노, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택되는 일반식 (I)을 갖는 헤테로시클릭 아미드계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A 고리와 B 고리는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로
    Figure pct00165
    ,
    Figure pct00166
    ,
    Figure pct00167
    이며, 각 Rt는 독립적으로 C1~C6알킬, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬, C1~C6알콕시로부터 선택되며; p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R5의 정의는 제1항에 서술된 바와 같은 것을 특징으로 하는 식 I의 헤테로시클릭 아미드계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A 고리와 B 고리는 동일하고, 각각 독립적으로
    Figure pct00168
    이며, R5는 수소, C1~C6알킬, C3~C6알케닐, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 식 I의 헤테로시클릭 아미드계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기
    Figure pct00169
    부분은
    Figure pct00170
    ,
    Figure pct00171
    ,
    Figure pct00172
    ,
    Figure pct00173
    ,
    Figure pct00174
    ,
    Figure pct00175
    로부터 선택되고,
    y는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    각 Rx는 독립적으로 할로겐, 히드록실, 아미노, C1~C6알킬, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택되며,
    각 Rt는 독립적으로 C1~C6알킬, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬, C1~C6알콕시로부터 선택되고,
    R5, R2'의 정의는 제1항에 서술된 바와 같은 것을 특징으로 하는 식 I의 헤테로시클릭 아미드계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pct00176
    부분은
    Figure pct00177
    ,
    Figure pct00178
    ,
    Figure pct00179
    ,
    Figure pct00180
    ,
    Figure pct00181
    ,
    Figure pct00182
    ,
    Figure pct00183
    ,
    Figure pct00184
    로부터 선택되고,
    y는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    각 Rx는 독립적으로 할로겐, 히드록실, 아미노, C1~C6알킬, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택되며;
    각 Rt는 독립적으로 C1~C6알킬, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬, C1~C6알콕시로부터 선택되고;
    R5는 수소, C1~C6알킬, C3~C6알케닐, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택되며;
    R2는 독립적으로 수소, -SO2NH2, -C(O)NRaRb로부터 선택되고;
    Ra, Rb는 각각 독립적으로 수소, C1~C6알킬로부터 선택되며;
    RB는 수소, -ORf로부터 선택되고;
    Rf는 수소, 0~4개의 Rh로 치환된 C1~C6알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 시클로알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
    Rh는 할로겐, -ORj, -NRjRk, -C(O)Rj, -CO2Rk, -C(O)NRjRk, -NRjC(O)Rk, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 시클로알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
    Ri는 할로겐, 히드록실, 아미노, C1~C6알킬로부터 선택되며;
    Rj, Rk는 각각 독립적으로 수소, C1~C6알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 식 I의 헤테로시클릭 아미드계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    RB는 수소, -ORf로부터 선택되고;
    Rf는 수소, 0~4개의 Rh로 치환된 C1~C6알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 시클로알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
    Rh는 할로겐, -ORj, -NRjRk, -C(O)Rj, -CO2Rk, -C(O)NRjRk, -NRjC(O)Rk, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 시클로알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
    Ri는 할로겐, 히드록실, 아미노, C1~C6알킬로부터 선택되며;
    Rj, Rk는 각각 독립적으로 수소, C1~C6알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 식 I의 헤테로시클릭 아미드계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    RB는 H, 메톡시,
    Figure pct00185
    ,
    Figure pct00186
    ,
    Figure pct00187
    ,
    Figure pct00188
    ,
    Figure pct00189
    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 식 I의 헤테로시클릭 아미드계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R4, R4'는 각각 수소이고;
    R5, R5'는 각각 수소, C1~C6알킬, C3~C6시클로알킬, C3~C6알키닐, C3~C6알케닐, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택되며;
    R6, R7은 각각 수소, C1~C6알킬로부터 선택되고, R6, R7 및 R6, R7에 연결된 원자는 포화 또는 불포화 4~6원 탄소 고리 또는 헤테로 고리로 고리화되며;
    R6', R7'은 각각 수소, C1~C6알킬로부터 선택되고, R6', R7' 및 R6', R7'에 연결된 원자는 포화 또는 불포화 4~6원 탄소 고리 또는 헤테로 고리로 고리화되며;
    R1, R3, R3'는 각각 수소, C1~C6알킬, -ORd로부터 선택되고;
    R2, R2'는 각각 수소, -SO2NH2, -C(O)NRaRb로부터 선택되며;
    Ra, Rb는 각각 수소, C1~C6알킬로부터 선택되고;
    Rd는 수소, C1~C6알킬 , C3~C6시클로알킬, C3~C6알키닐, C3~C6알케닐, 할로겐으로 치환된 C1~C6알킬로부터 선택되며;
    RB는 수소, 0~4개의 Rh로 치환된 C1~C6알킬, -ORf로부터 선택되고;
    Rf는 수소, 0~4개의 Rh로 치환된 C1~C6알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 시클로알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
    Rh는 할로겐, -ORj, -NRjRk, -C(O)Rj, -CO2Rk, -C(O)NRjRk, -NRjC(O)Rk, -NRjC(O)Rk, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 시클로알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
    Ri는 할로겐, 히드록실, 아미노, C1~C6알킬로부터 선택되며;
    Rj, Rk는 각각 수소, C1~C6알킬로부터 선택되고;
    L은 C4~C6알케닐렌, C4~C6알킬렌으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 헤테로시클릭 아미드계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R6, R7은 각각 독립적으로 수소, C1~C6알킬로부터 선택되고;
    R6', R7'은 각각 독립적으로 수소, C1~C6알킬로부터 선택되며;
    R1, R3, R3'은 각각 독립적으로 수소, C1~C6알킬로부터 선택되고;
    R2, R2'는 각각 독립적으로 수소, -SO2NH2, -C(O)NH2로부터 선택되며;
    RB는 수소, -ORf로부터 선택되고;
    Rf는 수소, 0~4개의 Rh로 치환된 C1~C6알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 시클로알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
    Rh는 할로겐, -ORj, -NRjRk, -C(O)Rj, -CO2Rk, -C(O)NRjRk, -NRjC(O)Rk, -NRjC(O)Rk, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 시클로알킬, 0~4개의 Ri로 치환된 3~6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
    Ri는 할로겐, 히드록실, 아미노, C1~C6알킬로부터 선택되며;
    Rj, Rk는 각각 독립적으로 수소, C1~C6알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 헤테로시클릭 아미드계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 일반식 (I)을 갖는 헤테로시클릭 아미드계 화합물은
    Figure pct00190

    Figure pct00191

    Figure pct00192

    Figure pct00193

    Figure pct00194

    Figure pct00195
    및
    Figure pct00196
    중 어느 하나인 헤테로시클릭 아미드계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 약학 조성물로서,
    치료 유효량의 하나 이상의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 일반식 (I)을 갖는 헤테로시클릭 아미드계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  13. 약학 조성물로서,
    치료 유효량의 하나 이상의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 일반식 (I)을 갖는 헤테로시클릭 아미드계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  14. 제1항에 따른 일반식 (I)을 갖는 헤테로시클릭 아미드계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법으로서,
    Figure pct00197

    (i) 불활성 용매에서 알칼리 존재 하에, 원료 1a와 모노-Boc-보호 디아민
    Figure pct00198
    이 친핵성 치환 반응하여 화합물 1b를 생성하는 단계;
    (ii) 불활성 용매에서 산 존재 하에, 화합물 1b에서 Boc 보호가 제거되어 중간체 1c를 생성하는 단계;
    (iii) 불활성 용매에서 알칼리 존재 하에, 중간체 1c와
    Figure pct00199
    이 치환 반응하여 중간체 1d를 생성하는 단계;
    (iv) 불활성 용매에서 환원제 존재 하에, 중간체 1d가 화합물 1e를 생성하는 단계; 및
    (v) 불활성 용매에서 촉매제 존재 하에, 화합물 1e와
    Figure pct00200
    또는
    Figure pct00201
    가 반응하여 표적 화합물 I를 획득하는 단계;를 포함하고;
    식에서 A, B, L, R1, R2, R3, R4, RB , R2', R3', R4'의 정의는 상술한 바와 같은 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 면역 보조제 또는 STING 활성화 약물의 제조에서 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 일반식 (I)을 갖는 헤테로시클릭 아미드계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  16. STING 활성과 관련된 질환 치료 약물의 제조에서 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 일반식 (I)을 갖는 헤테로시클릭 아미드계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도로서,
    상기 STING 활성과 관련된 질환은 염증성 질환, 자가면역성 질환, 감염성 질환, 암, 전암성 증후군과 관련된 질환 중 하나 이상인 일반식 (I)을 갖는 헤테로시클릭 아미드계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.


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