KR20210005668A - Hpk1 억제제, 그의 제조 방법 및 응용 - Google Patents

Hpk1 억제제, 그의 제조 방법 및 응용 Download PDF

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Abstract

본 발명에서는 화학식이 X인 화합물과 같은 HPK-1 억제제를 제공한다. 또한 HPK-1 억제제로 구성된 약제학적 조성물과 HPK-1의 사용 방법, 실례를 들어 암치료를 위해 사용되는 방법을 제공한다. 또한 그러한 HPK-1 억제제와 새로운 합성 중간체를 제조하는 방법도 제공한다.
Figure pct00298

Description

HPK1 억제제, 그의 제조 방법 및 응용
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2018년 4월 25일자 출원 번호 201810381425.X, 2018년 8월 20일자 출원 번호 201810945948.2, 2018년 8월 20일자 출원 번호 201810946081.2인 중국 특허들에 우선 순위를 부여하며 각 특허에 포함된 내용은 참조로 본 특허에 모두 포함된다.
기술 분야
본 발명은 의학 기술 분야에 속하며, 특히 HPK1 억제제 및 그 제조 방법과 관련된다.
조혈 전구 키나제 1(HPK1)은성장 인자 신호, MAPK 신호, 사이토카인 신호, 세포 자멸 신호, 항원 수용체 신호 등 많은 신호 캐스케이드에 관여한다. HPK1은 JNK/SAPK 신호 경로의 핵심 기능적인 활성화 요소이다. 활성화되면 C-Jun N-말단 키나제 (JNK)의 MAPK 신호 경로를 선택적으로 활성화한다.
HPK1은 면역요법의 가능한 대상으로서 임파구 항원 수용체에 의해 활성화되어 AP-1을 억제하며 AP-1은 세포 증식을 촉진하고 분화를 억제하며 종양 형성과 진행 중에 종양 세포 침투를 촉진한다. HPK1 대립 형질의 표적화된 파괴는 TCR 관여에 대응하여 Th1 사이토카인 생성의 증가로 T 세포를 교란한다.
S Sawasdikosol(새로운 암 면역 요법 대상으로서의 HPK1, Immunol Res，54 (2012), pp.262-265)은 HPK1(-/-) T세포가 일배체형에 부합된 자연 상태의 상대보다 더 빠르게 증식하며 프로스타글란딘 E2(PGE 2) 매개 억제에 내성이 있다고 보고했다. 가장 두드러진 것은 HPK1(-/-) T 세포의 입양 전달을 받은 생쥐가 폐종양 성장에 내성을 갖게 된 것이다. 또한, 수지상 세포(DC)로부터 HPK1이 제거되면 우수한 항원 표시 능력을 갖게 되어, HPK1(-/-) DC가 암 백신으로 사용될 때 더 강력한 항암 면역 반응을 이끌어낼 수 있다. 바람직하게는 소분자 억제제로 HPK1 키나제 활동을 차단하면 두 세포 유형의 우수한 항암 활동이 활성화되어 항암 잠재력이 상승적으로 증폭된다. HPK1이 주요 장기에 표현되지 않는 점을 고려하면 HPK1 키나제 활동의 억제제가 심각한 부작용을 일으킬 가능성은 적다.
특허 US2016158360A1에서는 면역 반응을 강화하고 암을 치료하기 위한 조성물과 방법을 공개한다. 조성물은 PD-1 축 길항제 및 HPK1 길항제를 포함한다. HPK1 길항제에는 HPK1의 세린/트레오닌 키나제 활동을 억제하는 화합물이 포함되어 있다.
HPK1은 질병, 특히 암 치료에 핵심적인 역할을 하고 있으며, HPK1 소분자 억제제의 발견은 항암 약물 연구의 중요한 방향이 되었다.
도 1은 본 공개의 대표 화합물이 시험한 Car-T 세포의 세포 독성을 높이는 데 효과적이라는 것을 보여주는 막대 그래프이다. 도 1에서 “con(콘)"은 대조군을 나타낸다. PRJ1-58은 화합물 A1, PRJ1-108은 화합물 A3, PRJ1-211은 화합물 A31, PRJ1-165은 화합물 A32, PRJ1-215은 화합물 A52, PRJ1-217은 화합물 A53, PRJ1-223은 화합물 A54, PRJ1-168은 화합물 A19, PRJ1-176은 화합물 A42, PRJ1-167은 화합물 A59, PRJ1-225은 화합물 A48, PRJ1-191은 화합물 A23, PRJ1-197은 화합물 A28에 해당한다.
설명
한 측면에서 본 공개는 HPK1 억제제 및 그 제조 방법을 제공한다. 한 측면에서 본 공개는 암의 예방 및/또는 치료를 위해 HPK1 억제제를 사용하는 것이다. 다른 측면에서 본 공개는 암 면역 치료에서 HPK1 억제제 사용을 제공한다. 일부 실시예에서 본 공개는 암 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조 시 HPK1 억제제의 사용을 제공한다.
화학식 X
일부 실시예에서 본 발명은 화학식 X의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염을 제공한다.
Figure pct00001
여기서: A는 N 또는 CH;
Ar는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며 바람직하게는 O, S 및 N에서 독립적으로 선택된 1 내지 4(1, 2, 3 또는 4)개 고리의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴;
L은 화학식 J1-J2-J3의 링커이며, 여기서 L이 O-O, O-N, S-S, N-S, O-S, 또는 N-N를 포함하지 않고 J1, J2, 및 J3 중 최소한 하나가 SO, SO2, 또는 C=O인 경우 J1, J2, 및 J3 각각은 독립적으로 Null, O, S, SO, SO2, C=O, NH, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬렌; 및
Cy1은 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며 바람직하게는 선택적으로 치환된 페닐 또는 O, S 및 N에서 독립적으로 선택된 1 내지 4(1, 2, 3 또는 4)개 고리 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴이다.
일반적으로 화학식 X의 A는 CH이다. 그러나 일부 실시예에서 화학식 X의 A는 N일 수 있다.
화학식 X의 Ar는 일반적으로 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴이다. 5 또는 6원 헤테로아릴은 해당되는 경우 일반적으로 O, S 및 N에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개(1, 2, 3 또는 4) 고리 헤테로원자, 더 바람직하게는 1 내지 3개 고리 헤테로원자를 포함한다. 예를 들어 일부 실시예에서 Ar는 선택적으로 치환된 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트라이아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐이다. 해당되는 경우, Ar의 인접한 두 치환기는 선택적으로 치환된 시클로알킬, 헤테로시크릴, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있다는 것을 알아야 한다. 또한 화학식 X의 피리딘 또는 피라진 코어에 연결하는 데 5 또는 6 원 헤테로아릴의 연결 점의 어느 하나를 사용할 수도 있다는 것을 알아야 한다. 예를 들어, 본 공개에 표시된 것처럼, 2-티아졸릴,
Figure pct00002
, 및 5-티아졸릴,
Figure pct00003
모두 적합하다. 그 중 티아졸릴 고리는 본 공개에서 설명된 대로 1 또는 2개의 치환기로 추가로 치환할 수 있다. 다른 5 또는 6 원 헤테로아릴도 유사하다. 일부 실시예에서 Ar는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -O-R100, -NR101R102, -C(=O)-R103, -NR101-C(=O)-R103, -NR101-SO2-R104, -SO2-R104, -NR101-POR105R106, -POR105R106, -SR107, 할로겐, 및 -CN에서 독립적으로 선택된 하나 이상(즉, 원자가가 허용하는 데 따라 1 내지 3개)의 치환기로 선택적으로 치환된 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트라이아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐이다.
여기서 각 R100은 수소, 산소 보호기, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된다;
각 R101 또는 R102는 수소, 질소 보호기, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된다;
각 R103은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -O-R100, 및 -NR101R102에서 독립적으로 선택된다;
각 R104은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -O-R100, 및 -NR101R102에서 독립적으로 선택된다;
각 R105 또는 R106은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -O-R100, 및 -NR101R102에서 독립적으로 선택된다;
각 R107은 수소, 티올 보호기, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된다;
여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 다음에서 독립적으로 선택된 하나 이상(즉, 원자가가 허용하는 데 따라 1 내지 5개)의 치환기로 선택적으로 치환된다: 1) 할로겐(즉, F), 옥소, -OH 또는 보호 OH에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 선택적으로 치환된 C1-7 알킬(즉, C1-4 알킬), 선택적으로 치환된 C1-4 알콕시, -NH2 또는 보호 NH2, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 4-8 원 헤테로시크릴; 2) 할로겐; 3) -OH 또는 보호 OH; 4) 선택적으로 치환된 C1-4 알콕시; 5) -NH2 또는 보호 NH2; 6) -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬)(여기서 알킬은 선택적으로 치환됨); 7) 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬; 8) 선택적으로 치환된 페닐; 9) 선택적으로 치환된 5-또는 6 원 헤테로아릴; 및 10) 선택적으로 치환된 4-8 원 헤테로시크릴. 본 공개에서 사용되는 바와 같이 -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬)과 같은 기의 경우 두 C0-4 알킬이 독립적으로 선택되며 동일하거나 다를 수 있다.
일반적으로 화학식 X의 Ar는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며 이것은 예를 들어 여기서 설명한 바와 같이 적어도 하나 이상의 치환기로 치환된다. 일부 실시예에서 화학식 X의 Ar는 하나의 치환기로 치환된 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트라이아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐이다. 예를 들어, Ar가 하나의 치환기로 치환된 5-티아졸릴일 때 화학식 X는 화학식 X-1,
Figure pct00004
로 되며 여기서 R1은 하나의 치환기이다. 한 치환기는 사용가능한 위치에 연결될 수 있다. 그러나 일부 선호하는 실시예에서 하나의 치환기는 화학식 X의 피리닌 또는 피라진 코어에 직교하지 않는 위치에 연결된다. 예를 들어, 화학식 X-1에서 하나의 치환기에 대해 선호하는 위치는 티아졸릴의 2 번째 위치이다:
Figure pct00005
. 일부 실시예에서, 하나의 치환기는 선택적으로 치환된 헤테로사이클일 수 있다(즉, 선택적으로 치환된 4 내지 8 원 헤테로시크릴). 일부 실시예에서 하나의 치환기는 각각 할로겐(즉, F), 옥소, -OH 또는 보호 OH에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 선택적으로 치환된 C1-7 알킬(즉, C1-4 알킬), 선택적으로 치환된 C1-4 알콕시, -NH2 또는 보호 NH2, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 4 내지 8 원 헤테로시크릴일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시예에서 하나의 치환기는 메틸 또는 이소프로필 등의 C1-7 알킬(즉, C1-4 알킬)일 수 있다. 일부 실시예에서 하나의 치환기는 선택적으로 치환된 시클로알킬(즉, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 등의 C3-6 시클로 알킬)일 수 있다. 일부 실시예에서 하나의 치환기는 -O-R100일 수 있다. 여기서 R100은 본 공개에서 정의된다. 예를 들어, 하나의 치환기는 -OPh일 수 있다. 일부 실시예에서 하나의 치환기는 -SO2-R104 또는 -SR107일 수 있으며 여기서 R104 및 R107은 본 공개에서 정의된다. 예를 들어 일부 실시예에서 하나의 치환기는 -SO2-Me 또는 SMe일 수 있다.
일부 실시예에서 하나의 치환기는 S 및 N이 선택적으로 산화된 S, O 및 N에서 독립적으로 선택된, 1 내지 4(1, 2, 3 또는 4)개 고리 헤테로원자, 더 바람직하게는 1 내지 3개 고리 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 4 내지 10 원 헤테로사이클 고리이다. 일부 실시예에서 4 내지 10 원 헤테로사이클 고리는 각각 다음에 의한 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다: 1) S와 N이 선택적으로 산화된 S, O, N에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 고리 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로시크릴 고리; 2) 할로겐(즉, F), 옥소, -OH 또는 보호 OH에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 선택적으로 치환된 C1-7 알킬(즉, C1-4 알킬), 선택적으로 치환된 C1-4 알콕시, -NH2 또는 보호 NH2, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 4 내지 8 원 헤테로시크릴; 3) 선택적으로 치환된 시클로알킬(즉, C3-6 시클로알킬); 4) 할로겐(즉, F); 5) 옥소; 또는 6) 해당되는 경우 질소 보호기.
일부 선호하는 실시예에서 하나의 치환기는 S 및 N이 선택적으로 산화된 S, O 및 N에서 독립적으로 선택된, 1 또는 2개 고리 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5 또는 6 원 헤테로사이클 고리이다. 일부 실시예에서 5 또는 6 원 헤테로사이클 고리는 각각 다음에 의한 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다: 1) S와 N이 선택적으로 산화된 S, O, N에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 고리의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5 또는 6 원 헤테로시크릴 고리; 2) 할로겐(즉, F), 옥소, -OH 또는 보호 OH에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 선택적으로 치환된 C1-7 알킬(즉, C1-4 알킬), 선택적으로 치환된 C1-4 알콕시, -NH2 또는 보호 NH2, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 4 내지 8 원 헤테로시크릴; 3) 선택적으로 치환된 시클로알킬(즉, C3-6 시클로알킬); 4) 할로겐(즉, F); 5) 옥소; 또는 6)해당되는 경우 질소 보호기. 일부 실시예에서 5 또는 6원 헤테로시크릴 고리는 각각 다음에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 선택적으로 치환된다: 1) 할로겐; 2) 1 내지 3개 불소로 선택적으로 치환된 C1-7 알킬(즉, C1-4 알킬); 3) S, O, N에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 고리 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로시크릴 고리, 여기서 S와 N은 선택적으로 산화되며 각각 할로겐 및 1 내지 3개 불소로 선택적으로 치환된 C1-7 알킬(즉, C1-4 알킬)에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 실시예에서 선택적으로 치환된 5 또는 6 원 헤테로사이클 고리는 다음에서 선택된 고리이다:
Figure pct00006
.
이것은 선택적으로 치환된다(즉, 본 공개에서 설명한 바와 같이). 예를 들어 각각 할로겐(즉, F), 1 내지 3개 불소로 선택적으로 치환된 C1-7 알킬(즉, C1-4 알킬)에서 선택적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다. 일부 실시예에서 5 또는 6 원 헤테로사이클 고리는 다음에서 선택된 고리이다:
Figure pct00007
.
이것은 선택적으로 치환된다(즉, 본 공개에서 설명한 바와 같이). 예를 들어 각각 할로겐(즉, F), 1 내지 3개 불소로 선택적으로 치환된 C1-7 알킬(즉, C1-4 알킬)에서 선택적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다. 5 또는 6 원 헤테로사이클 고리는 탄소 또는 질소 연결점과 같은 연결점을 통해 화학식 X의 Ar에 연결될 수 있다. 예를 들어 일부 실시예에서 Ar의 예시로 2-피페리디딜-5-티아졸릴을 사용하여 화학식 X의 화합물을 다음 화학식 X-2에 의해 표시할 수 있다:
Figure pct00008
, 여기서 피페리디닐은 본 공개에서 설명한 것과 같이 예를 들어 질소 원자를 포함하여 고리에서 하나 이상의 메틸기로 추가로 치환될 수 있다. 본 공개에서 설명한 5 또는 6 원 헤테로사이클 고리와 같은 Ar의 다른 치환기도 유사하게 설명된다.
일부 실시예에서 화학식 X의 Ar는 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트라이아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐이며 이들은 두 개의 치환기로 치환된다. 이 중 하나의 치환기는 위에서 설명한 해당 치환기 중 어느 하나이며 다른 치환기는 할로겐, C1-7 알킬(즉, C1-4 알킬), NH2 및 보호 NH2에서 선택된다. 바람직하게는 화학식 X의 피리딘 또는 피라진 코어에 수직인 치환기는 존재하는 경우 할로겐, C1-7 알킬(즉, C1-4 알킬), NH2 및 보호 NH2에서 선택된다. 예를 들어 5-티아졸릴이 둘 다 화학식 X-1B,
Figure pct00009
의 수소가 아닌 두 치환기 R0 및 R1로 치환된다고 할 때 R0은 할로겐(즉, F, Cl), C1-7 알킬(즉, C1-4 알킬), NH2 및 보호 NH2이고 R1은 여기서 설명한 치환기(즉, 위에서 설명한 한 치환기)일 것이 바람직하다. 일부 실시예에서 화학식 X의 Ar는 하나 또는 두개의 치환기로 치환된 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트라이아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐이다. 여기서 한 치환기는
Figure pct00010
에서 선택되며 다른 치환기는 존재하는 경우 할로겐(즉, F, Cl), 메틸, 에틸, NH2 또는 보호 NH2에서 선택된다.
일부 실시예에서 화학식 X(화학식 X-1, X-2 등과 같이 본 공개에서 설명한 부분식의 어느 하나를 포함)의 Ar는 다음과 같다:
Figure pct00011
여기서 R1은
Figure pct00012
에서 선택되며 R0은
Figure pct00013
에서 R1이 N, S 또는 O 연결점을 가진 모이어티가 아니라면 수소, 메틸, 에틸, NH2 또는 보호 NH2에서 선택된다.
화학식 J1-J2-J3의 다양한 링커는 L로 표시할 수 있다. 일부 실시예에서 L이 O-O, O-N, S-S, N-S, O-S, 또는 N-N 결합을 포함하지 않고 J1, J2, 및 J3중 최소한 하나가 SO, SO2, 또는 C=O인 경우 J1, J2, 및 J3 각각은 독립적으로 Null, O, S, SO, SO2, C=O, NH, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬렌이다. 예를 들어 일부 실시예에서 J1, J2 및 J3의 어느 하나가 Null일 수 있다. 일부 실시예에서 J1, J2, 및 J3 중 두 개가 Null일 수 있다. 일부 실시예에서 J1, J2, 및 J3 중 어느 하나는 O일 수 있다. 일부 실시예에서 J1, J2, 및 J3 중 어느 것도 S, NH, SO, SO2, 또는 C=O이 아니다. 일부 실시예에서 J1, J2, 및 J3 중 어느 하나는 SO, SO2, 또는 C=O이다. 일부 실시예에서 J1, J2, 및 J3 중 어느 하나는 NH이다. 일부 실시예에서 J1, J2, 및 J3 중 어느 하나는 C1-4 알킬렌일 수 있다. 바람직하게는 화학식 X의 L은 -O-(C1-4 알킬렌), -S-(C1-4 알킬렌), 또는 C1-4 알킬렌이며 여기서 각 C1-4 알킬렌은 예를 들어 F, 메틸 또는 불소 치환 메틸에서 선택된 1 내지 3개 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 실시예에서 L은 -O-(C1-4 알킬렌)이며 여기서 C1-4 알킬렌은 치환되지 않는다. 바람직하게는 L은 탄소 원자를 통해 Cy1에 연결된다. 예를 들어 일부 선호하는 실시예에서 L은 -O-CH2-이며 여기서 CH2은 Cy1에 직접 연결된다. 설명을 위해 일부 실시예에서 화학식 X의 화합물은 다음 화학식 X-3을 갖는 것으로 특징지을 수 있다:
Figure pct00014
, 여기서 변수 A, Ar, 및 Cy1는 다음에서 정의되고 지정된다.
화학식 X에서 Cy1는 일반적으로 5 또는 6 원 아릴 또는 헤테로아릴이며 바람직하게는 6 원 아릴 또는 헤테로아릴이다. 화학식 X의 Cy1이 5 또는 6 원 헤테로아릴일 경우 일반적으로 N, S 및 O에서 독립적으로 선택된 1 내지 4(즉, 1, 2, 3 또는 4)개 고리 헤테로원자, 더 바람직하게는 1 내지 3개 고리 헤테로원자를 가진다. 예를 들어 일부 실시예에서 Cy1는 예를 들어 각각 할로겐(즉, F)에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리디닐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, CN, OH, 선택적으로 치환된 알콕실, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알콕실, 선택적으로 치환된 아닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로시크릴이며 여기서 해당되는 경우, 두 개의 인접한 치환기는 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있다. 일부 실시예에서 Cy1은 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐 또는 피리디닐이며 여기서 한 치환기는 선택적으로 치환된 알킨, 바람직하게는 링커 L의 메타이며 화학식은 - C≡C-R10이다. 여기서 R10은 H, 선택적으로 치환된 C1-5 알킬, 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬, 또는
Figure pct00015
이며 R11과 R12는 각각 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴에서 선택되거나 또는 R11과 R12가 함께 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 선택적으로 대체된 헤테로시클릴을 형성한다.
일부 선호하는 실시예에서 Cy1는 알킨으로 치환된 페닐 또는 피리디닐일 수 있다. 예를 들어 일부 실시예에서 Cy1는 선택적으로 치환된 알킨인 하나의 치환기로 치환된 페닐 또는 피리디닐일 수 있다. 일부 실시예에서 Cy1은 두 개의 치환기로 치환된 페닐 또는 피리디닐이며 여기서 한 치환기는 선택적으로 치환된 알키닐이고 다른 한 치환기(해당되는 경우 바람직하게는 알킨에 대한 메타 또는 파라)는 할로겐(즉, F 또는 Cl), 각각 할로겐, -OH, NH2,(즉, CF3, CH2OH, CH2NH2 등), -CN, -OH에서 독립적으로 선택된 하나 이상(바람직하게는 1 내지 3개)의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-7 알킬(즉, C1-4 알킬), 1 내지 3개 불소로 선택적으로 치환된 C1-4 알콕실, 각각 F 및 C1-7 알킬(즉, C1-4 알킬)에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 각각 F 및 C1-7 알킬(즉, C1-4 알킬)에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알콕실에서 선택된다.
해당되는 경우 링커 L에 대한 위치 변수는 바람직하게는 치환되지 않는다. 명백히 하기 위해 본 공개에서 설명한 바와 같이 Cy1이 5 원 헤테로아릴인 경우 링커 L에 대해 직교 또는 메타 위치는 있지만 파라 위치는 없다.
일부 구체적인 실시예에서 Cy1는 화학식이
Figure pct00016
인 선택적으로 치환된 알킨인, 링커 L에 대한 위치 메타로 치환된 페닐 또는 피리디닐일 수 있다. 여기서 R11 및 R12은 각각 할로겐, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH3, -CH2CH3, -CH＝CH2,
Figure pct00017
(-CH(CH3)2),
Figure pct00018
(-CH(CH3)2),
Figure pct00019
에서 독립적으로 선택된다. 일부 구체적인 실시예에서 Cy1는 화학식
Figure pct00020
을 가지는 선택적으로 치환된 알킨과의 링커 L에 대한 메타 위치에서 치환된 페닐 또는 피리디닐이며 여기서 R11 및 R12은 모두 메틸이다. 일부 실시예에서 Cy1는 화학식
Figure pct00021
을 가지는 선택적으로 치환된 알킨에 대한 링커 L의 메타 위치에서 치환된 페닐 또는 피리디닐이다. 여기서
Figure pct00022
는
Figure pct00023
이며 바람직하게는
Figure pct00024
이다.
화학식 Y 또는 Z
일부 실시예에서 화학식 X의 화합물은 다음 화학식 Y 또는 Z를 갖는 것으로 특징지을 수 있다:
Figure pct00025
여기서 A, Ar, L은 화학식 X에서 정의되고 지정된다.
고리 B는 아릴 또는 헤테로아릴이며 바람직하게는 페닐 또는 O, S 및 N에서 독립적으로 선택된 1 내지 4(1, 2, 3 또는 4)개 고리의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 원 헤테로아릴이다.
n은 원자가가 허용하는 한 0, 1, 2, 또는 3이고,
각 RA는 할로겐(즉, F), 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, CN, OH, 선택적으로 치환된 알콕실, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알콕실, 선택적으로 치환된 아닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로시크릴이며 여기서 해당되는 경우, 두 개의 인접한 RA는 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있다.
RB 및 RC는 각각 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시크릴, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되거나 또는 RB 및 RC는 함께 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로시크릴을 형성한다,
여기서 화학식 Z의 RD는 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-5알킬, 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 4 내지 7 원 헤테로시크릴이다.
여기서 화학식 Y 또는 Z의 삼중 결합은 링커 L에 대한 메타이다. 본 공개에서 사용되는 것처럼, 혼돈을 피하기 위해 고리 B가 5 원 고리인 경우, 링커 L에 직교하지 않는 한, 화학식 Y의 삼중 결합은 링커 L에 대한 메타이다.
일부 구체적인 실시예에서 화학식 Y 또는 Z의 고리 B는 다음에서 선택된다:
Figure pct00026
.
본 공개에서 설명한 아릴 또는 헤테로아릴의 가능한 연결점 중 하나가 화학식 Y 또는 Z의 링커 L 및 알킨 모이어티에 연결하는 데 사용된다는 것을 알아야 한다. 피리딘을 예시로 하여 설명하면 피리딘을 고리 B로 하는 화학식 Y는 다음의 화학식 중 하나로 될 수 있다:
Figure pct00027
고리 B와 같은 다른 아릴 또는 헤테로아릴도 이와 유사하게 이해해야 한다.
일부 실시예에서 화학식 Y 또는 Z의 고리 B도 5,5 두고리식 또는 5, 6 두고리식 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시예에서 화학식 Y의 RB 및 RC 는 할로겐, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH3, -CH2CH3, -CH＝CH2,
Figure pct00028
에서 독립적으로 선택될 수 있다. 또는
Figure pct00029
는
Figure pct00030
이다.
일부 실시예에서 화학식 Y의 RB 및 RC 는 각각 메틸일 수 있다. 일부 실시예에서 화학식 Y의
Figure pct00031
는
Figure pct00032
, 바람직하게는
Figure pct00033
일 수 있다.
일부 실시예에서 화학식 Z의 RD는 할로겐, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH3, -CH2CH3, -CH＝CH2,
Figure pct00034
(-CH(CH3)2),
Figure pct00035
(-CH2CH(CH3)2),
Figure pct00036
일 수 있다.
일부 실시예에서 n은 0, 다시 말해서 고리 B는 더 이상 치환되지 않는다.
일부 실시예에서 n은 1, RA는 할로겐(즉, F 또는 Cl), 각각 할로겐, -OH, Nh2,(즉, 2,(즉, CF3, CH2OH, CH2NH2 등), -CN, -OH에서 독립적으로 선택된 하나 이상(바람직하게는 1 내지 3개)의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-7 알킬(즉, C1-4 알킬), 1 내지 3개 불소로 선택적으로 치환된 C1-4 알콕실, 각각 F 및 C1-7 알킬(즉, C1-4 알킬)에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬 및 각각 F 및 C1-7 알킬(즉, C1-4 알킬)에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알콕실이다.
일부 실시예에서 화학식 Y 또는 Z의 L은 -O-CH2-이며 CH2는 고리 B와 직접 연결된다.
일부 실시예에서 본 공개는 또한 A1 내지 A85까지의 화합물 중 어느 하나에서 선택된 화합물 또는 약제약적으로 허용되는 그것의 염을 제공한다. 예제 섹션(예제 1 내지 23)의 일부 화합물은 두 숫자와 연관되어 있다. 예를 들어, 예제 1에서 화합물 A1를 화합물 8로도 표시한다. 명확하게 말하면 화합물 A1 내지 A85는 이런 숫자 중의 하나가 A1 내지 A85중 어느 하나인 한, 2개 숫자와 연관된 화합물을 포함한다.
화학식 I 또는 II
한 측면에서 본 발명은 다음과 같은 화학식(I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00037
여기서 A는 C 또는 N, B는 C 또는 N이다.
Ar는 5 원 헤테로아닐, 6원 헤테로아닐 또는 페닐이다. 여기서 5 원 헤테로아닐은 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴 또는 티아졸릴에서 선택되고 6 원 헤테로아닐은 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐에서 선택된다. 여기서 5 원 헤테로아닐, 6 원 헤테로아닐 또는 페닐은 -SO2, -SO2N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)SO2(C0-10 알킬), -CON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)CO(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)COO(C0-10 알킬), -OCON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), 할로겐, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, C1-10 선형/분지형 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OC0-10 알킬, C3-10 시클로알킬, -O 헤테로시크릴, -N 헤테로시크릴, -N 헤테로알킬, -O 헤테로알킬 또는 -S 헤테로알킬에서 선택된 기로 선택적으로 치환된다. 여기서 알킬 모이어티는 다음 기 중 하나 이상으로 선택적으로 치환될 수 있다: -SO2, -SO2N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)SO2(C0-10 알킬), -CON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)CO(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)COO(C0-10 알킬), -OCON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), 할로겐, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OC0-10 알킬, C3-10 시클로알킬, -O 헤테로시크릴, -N 헤테로알킬, -O 헤테로알킬 또는 -S 헤테로알킬.
바람직하게는 5 원 헤테로알킬, 6 원 헤테로알킬 또는 페닐에서 적어도 하나의 H는 다음에서 선택된 기로 치환된다: -SO2, -SO2NH2, -NHSO2, -CONH(C0-10 알킬), 할로겐, -CN, -OCF3, -O 헤테로시크릴, -N 헤테로시크릴, C1-10 선형/분지형 알킬, -OC0-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 또는 -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬). 더 바람직하게는 5 원 헤테로알킬, 6 원 헤테로알킬 또는 페닐에서 적어도 하나의 H는 -O 헤테로시크릴 또는 -N 헤테로시크릴로 치환된다.
일부 선호하는 실시예에서 Ar는 티아졸릴, 셀레노티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 피리디닐이다.
일부 선호하는 실시예에서 Ar는
Figure pct00038
Figure pct00039
이다.
Q는 O 또는 S, x 및 z는 0 내지 6의 정수, y는 0 또는 1이다.
바람직하게는 x 및 z는 0, 1 또는 2와 같은 0 내지 2의 정수이다.
일부 선호하는 실시예에서 화합물은 다음 화학식 (II)으로 표시된다:
Figure pct00040
바람직하게는 화합물은 다음의 화학식을 가진다:
Figure pct00041
.
R0은 다음에서 독립적으로 선택된다: -H, C1-10 선형/분지형 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OC0-10 알킬 또는 C3-10 시클로알킬.
바람직하게는 R0은 C1-5 선형/분지형 알킬 또는-N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬)에서 선택된다.
일부 선호하는 실시예에서 R0은 -CH3, -CH2CH3 또는 -NH2이다.
R1은 다음에서 선택된다: -H, -O 헤테로시크릴, -N 헤테로시크릴, C1-10 선형/분지형 알킬, C3-10 시클로알킬, -OC0-10 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -SO2 (C0-10 알킬), -O(C0-10 알킬), -O-페닐, -S(C0-10 알킬), -N 헤테로알킬, -O 헤테로알킬 또는 -S 헤테로알킬. 여기서 C 또는 헤테로원자에서 H는 C1-3 선형 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -CF3에서 선택된 하나의 기로 선택적으로 치환된다.
바람직하게는 R1은 다음에서 선택된다: -O 헤테로시크릴, -N 헤테로시크릴, -SO2 (C0-3 알킬), -O-페닐, -S(C0-4 알킬), C3-6 시클로알킬, C3-5 선형/분지형 알킬. 여기서 C 또는 헤테로원자의 H는 -CH3, -NH2 또는 -CF3으로 선택적으로 치환된다.
일부 선호하는 실시예에서 R1은 다음에서 선택된다:
Figure pct00042
R2는 다음에서 선택된다: -H, 할로겐, -NO2, -CN, C1-5 선형/분지형 알킬, C3-10 시클로알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F 또는 -OC0-10 알킬.
바람직하게는 R2는 다음에서 선택된다: -NO2, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OCF3, 또는 -OC0-10 알킬.
일부 선호하는 실시예에서 R2는 -NH2 또는 -NO2이다.
B가 N일 때 R3은 존재하지 않으며 B가 C일 때 R3은 다음에서 선택된다: -H, 할로겐, -OC0-10 알킬, C1-10 선형/분지형 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬) 또는 C3-10 시클로알킬.
바람직하게는 R3은 다음에서 선택된다: -H, 할로겐, -OC0-10 알킬 또는 C1-10 선형/분지형 알킬.
일부 선호하는 실시예에서 R3은 -H, -F 또는 -OCH3이다.
R4는 다음에서 선택된다: -H, 할로겐, -OC0-10 알킬, -CN, C3-10 시클로알킬, -C≡C-R10, C1-10 선형/분지형 알킬, -N(C0-10 alkyl)(C0-10 알킬), -O 헤테로시크릴 또는 -N 헤테로시크릴.
바람직하게는 R4는 다음에서 선택된다: -H, 할로겐, -OC0-10 알킬, -CN, C3-10 시클로알킬, -C≡C-R10.
일부 선호하는 실시예에서 R4는 다음에서 선택된다: -H, -F, -Cl, -OCH3, -CN,
Figure pct00043
또는 -C≡C-R10.
R10은 다음에서 선택된다: H, C1-5 선형/분지형 알킬, C3-10 시클로알킬 또는
Figure pct00044
.
R11, R12는 다음에서 독립적으로 선택된다: -H, -CF3, -CHF2H, -CH2F, C1-10 선형/분지형 알킬, -CH＝C(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -C≡C(C0-10 알킬), C3-10 시클로 알킬, 5원 헤테로알킬 또는 6원 헤테로알킬, 또는 R11 및 R12 는 연결된 원자(들)와 함께 O 또는 S를 포함하는 C3-8 시클로알킬, C3-8 헤테로시크릴 , C4-9 융합 시클로알킬, C3-7 락톤 또는 C3-7 환형 케톤을 형성한다. 여기서 C의 H는 알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
바람직하게는, R11, R12는 다음에서 독립적으로 선택된다: -H, -CF3, -CHF2H, -CH2F, C1-10 선형/분지형 알킬, -CH＝C(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), C3-10 시클로 알킬, 또는 6원 헤테로알킬; 또는 R11 및 R12 는 연결된 원자(들)와 함께 C3-8 시클로알킬, C4-9 융합 시클로알킬, C3-7 락톤 또는 C4-7 환형 케톤을 형성한다. 여기서 C의 H는 알킬 또는 F로 선택적으로 치환된다.
바람직하게는, R11, R12는 다음에서 독립적으로 선택된다: -H, -CF3, -CHF2H, -CH2F, C1-5 선형/분지형 알킬, -CH＝C(C0-10 알킬), C3-10 시클로 알킬, 또는 6원 헤테로알킬; 또는 R11 및 R12 는 연결된 원자(들)와 함께 C3-6 시클로알킬, C4-9 융합 시클로알킬, C3-6 락톤 또는 C4-7 환형 케톤을 형성한다. 여기서 C의 H는 알킬 또는 F로 선택적으로 치환된다.
일부 선호하는 실시예에서 R11, R12는 다음에서 독립적으로 선택된다: -H, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH3, -CH2CH3, -CH＝CH2,
Figure pct00045
(-CH(CH3)2),
Figure pct00046
(-CH2CH(CH3)2),
Figure pct00047
, 또는 R11 및 R12 는 연결된 원자(들)와 함께 다음을 형성한다:
Figure pct00048
.
R5, R6, R7은 다음에서 독립적으로 선택된다: -H, 할로겐, -CN, -OC0-10 알킬, C1-10 선형/분지형 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), C3-10 시클로알킬, -C≡C-R10, -O 헤테로시크릴 또는 -N 헤테로시크릴. 또는 R6 및 R7 은 연결된 원자(들)와 함께 O 또는 S를 포함하는 C3-8 시클로알킬, C3-8 헤테로시크릴, -N 헤테로아릴, -O 헤테로아릴, -S 헤테로아릴 또는 페닐을 형성한다. 여기서 C의 H는 다음의 기 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다: -SO2, -SO2N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)SO2(C0-10 알킬), -CON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)CO(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)COO(C0-10 알킬), -OCON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), 할로겐, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, C1-10 선형/분지형 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OC0-10 알킬, C3-10 시클로알킬, -O 헤테로시크릴, -N 헤테로시크릴, -N 헤테로아릴, -O 헤테로아릴 또는 -S 헤테로아릴.
바람직하게는 R5, R6, R7은 다음에서 독립적으로 선택된다: -H, 할로겐, C3-6 시클로알킬, -OC0-5 알킬, C1-5 선형/분지형 알킬, O 또는 N을 포함하는 C1-5 선형/분지형 알킬. 또는 R6 및 R7은 연결된 원자(들)와 함께 O 또는 S를 포함하는 C3-8 시클로알킬, C3-8 헤테로시크릴을 형성한다. 여기서 C의 H는 F로 선택적으로 치환된다:
바람직하게는 R5, R6, R7은 다음에서 독립적으로 선택된다: -H, 할로겐, -OC0-3 알킬, C1-3 선형/분지형 알킬, O 또는 N을 포함하는 C1-3 선형/분지형 알킬. 또는 R6 및 R7은 연결된 원자(들)와 함께 O를 포함하는 C3-8 시클로알킬, C3-8 헤테로시크릴을 형성한다. 여기서 C의 H는 F로 선택적으로 치환된다.
일부 선호하는 실시예에서 R5, R6, R7은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2NH2, -CN 또는 -OCH3에서 독립적으로 선택되거나 R6 및 R7은 연결된 원자(들)와 함께 O를 포함하는 5원 시클로알킬을 형성한다.
R8, R9는 다음에서 독립적으로 선택된다: -H, 할로겐 또는 C1-10 선형/분지형 알킬.
바람직하게는, R8, R9는 다음에서 독립적으로 선택된다: -H 또는 C1-10 선형/분지형 알킬.
일부 선호하는 실시예에서 R8, R9는 다음에서 독립적으로 선택된다: -H 또는 C1-3 선형/분지형 알킬.
일부 선호하는 실시예에서 R8, R9는 -H 또는 -CH3에서 독립적으로 선택된다.
화학식 V
한 측면에서 본 공개는 다음과 같은 화학식(I)의 화합물이다:
Figure pct00049
여기서, A’ 는 C 또는 N. B1, B2, B3, B4 또는 B5는 C 또는 N에서 독립적으로 선택된다.
바람직하게는, B1, B2, B3, B4 또는 B5은 C이며, 또는 B1, B2, B3, B4 또는 B5 중 적어도 하나는 N이다.
바람직하게는 B2이 C이면 B1, B3, B4 또는 B5중 적어도 하나는 N이다. 일부 실시예에서 B2 는 C, B1는 N이거나 B2은 C, B3는 N이거나, B2은 C, B4는 N이거나, B2은 C, B5는 N이다. 일부 실시예에서, B2은 C, B3 및 B4는 N, 또는 B3 및 B5는 N이다.
Q’는 O 또는 S, x’ 및 z’는 0 내지 6의 정수, y’는 0 또는 1이다.
바람직하게는 x’ 및 z’는 0, 1 또는 2와 같은 0 내지 2의 정수이다.
Ar는 5원 헤테로아닐, 6원 헤테로아닐 또는 페닐이다. 여기서 5원 헤테로아닐은 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴 또는 티아졸릴에서 선택되고 6원 헤테로아닐은 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐에서 선택된다. 여기서 5원 헤테로아닐, 6원 헤테로아닐 또는 페닐의 H는 -SO2, -SO2N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)SO2(C0-10 알킬), -CON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)CO(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)COO(C0-10 알킬), -OCON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), 할로겐, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, C1-10 선형/분지형 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OC0-10 알킬, C3-10 시클로알킬, -O 헤테로시크릴, -N 헤테로시크릴, -N 헤테로알킬, -O 헤테로알킬 또는 -S 헤테로알킬에서 선택된 기로 치환될 수 있다. 여기서 알킬 모이어티는 다음 기 중 하나 이상으로 선택적으로 치환될 수 있다: -SO2, -SO2N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)SO2(C0-10 알킬), -CON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)CO(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)COO(C0-10 알킬), -OCON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), 할로겐, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OC0-10 알킬, C3-10 시클로알킬, -O 헤테로시크릴, -N 헤테로알킬, -O 헤테로알킬 또는 -S 헤테로알킬.
바람직하게는 5원 헤테로알킬, 6원 헤테로알킬 또는 페닐에서 적어도 하나의 H는 다음에서 선택된 기로 치환된다: -SO2, -SO2NH2, -NHSO2, -CONH(C0-10 알킬), 할로겐, -CN, -OCF3, -O 헤테로시크릴, -N 헤테로시크릴, C1-10 선형/분지형 알킬, -OC0-10 알킬, C3-10 시클로알킬, 또는 -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬). 더 바람직하게는 5원 헤테로알킬, 6원 헤테로알킬 또는 페닐에서 적어도 하나의 H는 -O 헤테로시크릴 또는 -N 헤테로시크릴로 치환된다.
일부 선호하는 실시예에서 Ar’는 티아졸릴, 셀레노티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 피리디닐이다.
일부 선호하는 실시예에서 Ar’는
Figure pct00050
Figure pct00051
이다.
바람직하게는 화합물은 다음에서 선택된 화학식을 가진다:
Figure pct00052
바람직하게는 화합물은 다음의 화학식을 가진다:
Figure pct00053
,
바람직하게는 화합물은 다음의 화학식을 가진다:
Figure pct00054
.
R0’은 다음에서 선택된다: -H, C1-10 선형/분지형 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OC0-10 알킬 또는 C3-10 시클로알킬.
바람직하게는 R0’은 다음에서 선택된다: C1-5 선형/분지형 알킬 또는-N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬).
일부 선호하는 실시예에서 R0는 -CH3, -CH2CH3 또는 -NH2이다.
R1’은 다음에서 선택된다: -H, -O 헤테로시크릴, -N 헤테로시크릴, C1-10 선형/분지형 알킬, C3-10 시클로알킬, -OC0-10 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -SO2 (C0-10 알킬), -O(C0-10 알킬), -O-페닐, -S(C0-10 알킬), -N 헤테로알킬, -O 헤테로알킬 또는 -S 헤테로알킬. 여기서 C 또는 헤테로원자에서 H는 C1-3 선형 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -CF3에서 선택된 하나의 기로 선택적으로 치환된다.
바람직하게는 R1’은 다음에서 선택된다: -O 헤테로시크릴, -N 헤테로시크릴, -SO2 (C0-3 알킬), -O-페닐, -S(C0-4 알킬), C3-6 시클로알킬, C3-5 선형/분지형 알킬, 여기서 C 또는 헤테로원자의 H는 -CH3, -NH2 또는 -CF3으로 선택적으로 치환된다.
일부 선호하는 실시예에서 R1’은 다음에서 선택된다:
Figure pct00055
R0’이 R1’과 인접한 경우 R0’과 R1’은 연결된 원자(들)와 함께 C3-8 시클로알킬, O 또는 S를 포함하는 C3-8 헤테로시크릴, -N 헤테로아릴, -O 헤테로아릴, -S 헤테로아릴 또는 페닐을 형성한다.
R2’은 다음에서 선택된다: -H, 할로겐, -NO2, -CN, C1-5 선형/분지형 알킬, C3-10 시클로알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F 또는 -OC0-10 알킬.
바람직하게는 R2’은 다음에서 선택된다: -NO2, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OCF3, 또는 -OC0-10 알킬.
일부 선호하는 실시예에서 R2’는 -NH2 또는 -NO2이다.
B1, B2, B3, B4 또는 B5가 N일 때, R3’, R4’, R5’, R6’ 또는 R7’은 존재하지 않으며 B1, B2, B3, B4 또는 B5가 C일 때, R3’, R4’, R5’, R6’ 또는 R7’은 다음에서 독립적으로 선택된다: -H, 할로겐, -CN, -OC0-10 알킬, C1-10 선형/분지형 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), C3-10 시클로알킬, -C≡C-R10, -O 헤테로시크릴 또는 -N 헤테로시크릴. 또는 R5 및 R4, R4 및 R3, R3 및 R7, 또는 R7 및 R6 은 연결된 원자(들)와 함께 O 또는 S를 포함하는 C3-8 시클로알킬, C3-8 헤테로시크릴, , -N 헤테로아릴, -O 헤테로아릴, -S 헤테로아릴 또는 페닐을 형성한다. 여기서 C의 H는 다음의 기 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다: -SO2, -SO2N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)SO2(C0-10 알킬), -CON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)CO(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)COO(C0-10 알킬), -OCON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), 할로겐, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, C1-10 선형/분지형 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OC0-10 알킬, C3-10 시클로알킬, -O 헤테로시크릴, -N 헤테로시크릴, -N 헤테로아릴, -O 헤테로아릴 또는 -S 헤테로아릴.
바람직하게는 R3’은 다음에서 선택된다: -H, 할로겐, -OC0-10 알킬, C1-10 선형/분지형 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), C3-10 시클로알킬.
바람직하게는 R3’은 다음에서 선택된다: -H, 할로겐, -OC0-10 알킬 또는 C1-10 선형/분지형 알킬.
일부 선호하는 실시예에서 R3’은 -H, -F 또는 -OCH3이다.
R4’은 다음에서 선택된다: -H, 할로겐, -OC0-10 알킬, -CN, C3-10 시클로알킬, -C≡C-R10’, C1-10 선형/분지형 알킬, -N(C0-10 alkyl)(C0-10 알킬), -O 헤테로시크릴 또는 -N 헤테로시크릴.
바람직하게는 R4’은 다음에서 선택된다: -H, 할로겐, -OC0-10 알킬, -CN, C3-10 시클로알킬, -C≡C-R10’.
일부 선호하는 실시예에서 R4’는 다음에서 선택된다: -H, -F, -Cl, -OCH3, -CN,
Figure pct00056
또는 -C≡C-R10’.
R5’, R6’, R7’은 다음에서 독립적으로 선택된다: -H, 할로겐, -CN, -OC0-10 알킬, C1-10 선형/분지형 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), C3-10 시클로알킬, -C≡C-R10, -O 헤테로시크릴 또는 -N 헤테로시크릴. 또는 R6 및 R7 은 연결된 원자(들)와 함께 O 또는 S를 포함하는 C3-8 시클로알킬, C3-8 헤테로시크릴을 형성한다. 여기서 C의 H는 F로 선택적으로 치환된다:
바람직하게는 R5’, R6’, R7’은 다음에서 독립적으로 선택된다: -H, 할로겐, -OC0-3 알킬, C1-3 선형/분지형 알킬, O 또는 N을 포함하는 C1-3 선형/분지형 알킬. 또는 R6 및 R7은 연결된 원자(들)와 함께 O 또는 S를 포함하는 C3-8 시클로알킬, C3-8 헤테로시크릴을 형성한다. 여기서 C의 H는 F로 선택적으로 치환된다.
일부 선호하는 실시예에서 R5’, R6’, R7’은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2NH2, -CN 또는 -OCH3에서 독립적으로 선택되거나 R6’ 및 R7’은 연결된 원자(들)와 함께 O를 포함하는 5원 시클로알킬을 형성한다.
R10’은 다음에서 선택된다: H, C1-5 선형/분지형 알킬, C3-10 시클로알킬 또는
Figure pct00057
.
바람직하게는, R11’, R12’는 다음에서 독립적으로 선택된다: -H, -CF3, -CHF2H, -CH2F, C1-10 선형/분지형 알킬, -CH＝C(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), C3-10 시클로알킬 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴. 또는 R11’ 및 R12’ 은 연결된 원자(들)과 함께 C3-8 시클로알킬, O 또는 S를 포함하는 C3-8헤테로시크릴, C4-9 융합 시클로알킬, C5-10 스피로 시클로알킬 , C4-9 브리지형 시클로알킬 , C3-7 락탐, C3-7 락톤 또는 C3-7 환형 케톤을 형성한다. 여기서 C의 H는 -SO2, -SO2N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)SO2(C0-10 알킬), -CON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)CO(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)COO(C0-10 알킬), -OCON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), 할로겐, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, C1-10 선형/분지형 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OC0-10 알킬, C3-10 시클로알킬, -O 헤테로시크릴, -N 헤테로시크릴, -N 헤테로아릴, -O 헤테로아릴 또는 -S 헤테로아릴에서 선택된 기로 선택적으로 치환된다. 여기서 알킬 모이어티는 다음 기 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다: -SO2, -SO2N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)SO2(C0-10 알킬), -CON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)CO(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)COO(C0-10 알킬), -OCON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), 할로겐, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OC0-10 알킬, C3-10 시클로알킬, -O 헤테로시크릴, -N 헤테로알킬, -O 헤테로알킬 또는 -S 헤테로알킬.
바람직하게는, R11’, R12’는 다음에서 독립적으로 선택된다: -H, -CF3, -CHF2H, -CH2F, C1-10 선형/분지형 알킬, -CH＝C(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), C3-10 시클로알킬 또는 6원 헤테로아릴. 또는 R11’ 및 R12’ 은 연결된 원자(들)과 함께 C3-8 시클로알킬, C4-9 융합 시클로알킬, C5-10 스피로 시클로알킬, C4-9 브리지형 시클로알킬 , C3-7 락탐, C3-7 락톤 또는 C3-7 환형 케톤을 형성한다. 여기서 C의 H는 -SO2, -SO2N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)SO2(C0-10 알킬), -CON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)CO(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)COO(C0-10 알킬), -OCON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), 할로겐, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, C1-10 선형/분지형 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OC0-10 알킬, C3-10 시클로알킬, -O 헤테로시크릴, -N 헤테로시크릴, -N 헤테로아릴, -O 헤테로아릴 또는 -S 헤테로아릴에서 선택된 기로 선택적으로 치환된다. 여기서 알킬 모이어티는 다음 기 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다: -SO2, -SO2N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)SO2(C0-10 알킬), -CON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)CO(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)COO(C0-10 알킬), -OCON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), 할로겐, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OC0-10 알킬, C3-10 시클로알킬, -O 헤테로시크릴, -N 헤테로알킬, -O 헤테로알킬 또는 -S 헤테로알킬.
바람직하게는, R11’, R12’는 다음에서 독립적으로 선택된다: -H, -CF3, -CHF2H, -CH2F, C1-5 선형/분지형 알킬, -CH＝CH(C0-10 알킬), C3-10 시클로알킬 또는 6원 헤테로알킬. 또는 R11’ and R12’ 은 연결된 원자(들)과 함께 C3-6 시클로알킬, C4-6 융합 시클로알킬 , C5-8 스피로 시클로알킬 , C4-8 브리지형 시클로알킬 , C3-7 락탐, C3-7 락톤 또는 C3-7 환형 케톤을 형성한다. 여기서 C의 H는 -SO2, -SO2N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)SO2(C0-10 알킬), -CON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)CO(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)COO(C0-10 알킬), -OCON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), 할로겐, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, C1-10 선형/분지형 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OC0-10 알킬, C3-10 시클로알킬, -O 헤테로시크릴, -N 헤테로시크릴, -N 헤테로아릴, -O 헤테로아릴 또는 -S 헤테로아릴에서 선택된 기로 선택적으로 치환된다. 여기서 알킬 모이어티는 다음 기 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다: -SO2, -SO2N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)SO2(C0-10 알킬), -CON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)CO(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)COO(C0-10 알킬), -OCON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), 할로겐, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OC0-10 알킬, C3-10 시클로알킬, -O 헤테로시크릴, -N 헤테로알킬, -O 헤테로알킬 또는 -S 헤테로알킬.
일부 선호하는 실시예에서 R11’, R12’는 다음에서 독립적으로 선택된다:
-H, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH3, -CH2CH3, -CH＝CH2,
Figure pct00058
(-CH(CH3)2),
Figure pct00059
CH2CH(CH3)2),
Figure pct00060
, 또는 R11’ 및 R12’는 연결된 원자(들)와 함께 다음을 형성한다:
Figure pct00061
R8’, R9’는 다음에서 독립적으로 선택된다: -H, 할로겐 또는 C1-10 선형/분지형 알킬.
바람직하게는 R8’, R9’는 다음에서 독립적으로 선택된다: -H 또는 C1-10 선형/분지형 알킬.
일부 선호하는 실시예에서 R8’, R9’는 다음에서 독립적으로 선택된다: -H 또는 C1-3 선형/분지형 알킬.
일부 선호하는 실시예에서 R8’, R9’는 -H 또는 -CH3에서 독립적으로 선택된다.
하나의 실시예에서 본 공개는 모범 실시예 섹션의 실시예 15에서 구체적으로 묘사한 화합물 중 하나에서 선택된 화합물을 제공한다.
또한 본 공개의 화합물(즉, 화학식 I, II, V, X, Y 또는 Z, 또는 A1 내지 A85의 하나의 화합물, 또는 모범 실시예 섹션의 실시예 15에서 구체적으로 묘사한 어느 하나의 화합물)에는 약제학적으로 허용되는 그것의 염. 입체 이성질체, 에스테르, 전구약물, 용매화물 또는 중수소화된 화합물이 포함된다.
약제학적으로 허용되는 염에는 산 부가염 및 염기 부가염이 포함된다.
산 부가염에는 무기산 염과 유기산 염이 포함된다. 무기산염은 염산, 질산, 인산, 황산, 하이드로브롬산, 브롬화수소산 및 요오드화 수소산 및 포스폰산의 염을 포함하지만 이에 국한되지는 않는다. 유기산염은 지방족 모노카르복시산, 지방족 디카르복실산, 페닐 알칸산, 하이드록시알케인산, 알칸디오익산, 설폰산의 염을 포함하며 이에 국한되지는 않는다. 보다 구체적으로는 산 부가염은 다음 중 하나 이상을 포함한다: 황산염, 피로황산염, 황산수소염, 아황산염, 중아황산염, 질산염, 모노수소 인산염, 이수소화 인산염, 메타인산, 피로인산염 , 염산염, 브롬화수소산염, 요오드산염, 아세트산염, 프로피온산염, 옥토에이트, 아이소뷰티르산염, 수산염, 말론산염, 호박산염, 수베르산염, 세바스산염, 푸마르산염, 말레인산염, 아먼드염, 안식향산염, 염소벤조산염, 벤조산염, 토실레이트, 페닐 아세트산, 구연산염, 젖산, 말레인산염, 타르타르산염, 메탄설폰산염, 및 아르기닌염, 글루코스산염, 갈락튜론산염. 산 부가염은 기술에서 잘 알려진 방법으로 조제할 수 있다.
염 부가염에는 알칼리 금속과 알칼리 토금속의 수산화물 또는 유기 암모늄 염이 포함된다. 알칼리 금속과 알칼리 토금속 염은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염을 포함하지만 이에 국한되지는 않는다. 아민염의 예로는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로케인, 콜린, 다이에탄놀아민, 에틸렌디아민 (에탄-1,2-디아민), N-메틸 글루코사민 및 프로카인 염을 포함하지만 이에 국한되지는 않는다. 염 부가염은 기술에서 잘 알려진 방법으로 조제할 수 있다.
입체 이성질체에는 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 기하 이성질체가 포함된다. 본 공개는 라세미 혼합물, 스케일믹 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 포함하여 가능한 모든 이성질체를 포함하도록 의도되었다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S) 이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나 기존 기법을 사용하여 해결할 수 있다. 화합물에 이중 결합이 포함된 경우 치환기는 E 또는 Z 배열을 가질 수 있다. 화합물에 치환되지 않은 시클로알킬이 들어 있는 경우 시클로알킬 치환기는 시스 또는 트랜스 배열을 가질 수 있다. 모든 호변이성 형태도 포함되도록 의도되었다.
"용매화물"은 본 발명에서 공개한 화합물과 하나 이상의 용제 분자와의 물리적 결합을 나타낸다. 물리적 결합에는 정전기적 흡착, 공유 결합 및 수소 결합이 포함된다. 어떤 경우에 용매화물은 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정 고체의 결정 격자에 통합될 때 분리될 수 있다. "용매화물"은 용액 단계와 분리 가능한 용매화물을 포함하며, 대표적인 용매화물에는 에탄올산염, 메탄올산염 등이 있다. "수화물"은 하나 이상의 용매 분자가 H2O인 용매제이다.
전구약물은 체내의 화학적 변화 또는 효소 변환을 통해 여기에 설명된 활성 화합물을 방출하는, 화학적으로 변형된 버전의 약리학적으로 활성인 화합물을 의미한다. 더 구체적으로는 화학적 또는 효소적 변환에 순응할 수 있는 기능성 모이어티들을 약리학적으로 활성인 성분들에 부착하여 약물 표적화를 개선한다.
합성 방법
본 공개의 화합물은 본 신청서를 고려하여 기술에 정통한 전문가들이 제조할 수 있습니다. 대표적인 합성 절차는 사례 섹션에 설명되어 있다.
예를 들어, 일부 실시예에서 화학식 X의 화합물은 방안 1에 표시된 방법으로 제조할 수 있다. 일부 실시예에서 방법은 S-1의 화합물을 결합하는 것으로 구성될 수 있다. 여기서 G1은 할로와 같은 이탈기 또는 토실레이트, 메실레이트, 트리플레이트 등과 같은 S-2의 화합물과의 산소 이탈기이며 G2은 금속 이온(Zn, Mg 등, 다시 말하면 Ar-G2은 유기아연 또는 유기마그네슘 시약), 붕소 산 또는 에스테르 잔여물(즉, -B(OH)2 또는
Figure pct00062
등, 다시 말하면 Ar-G2는 붕소 원자가 Ar에 직접 부착된 유기붕소 시약), 주석(-SnBu3, 등, 다시 말하면 Ar-G2은 유기주석 시약), 또는 기타 적합한 커플링 파트너이다. 교차 결합은 일반적으로 팔라듐 촉매를 사용하여 수행하여 S-3의 화합물을 산출하며 이로부터 니트로기가 감소하여 화학식 X의 화합물을 제공할 수 있다. 일부 실시예에서는 커플링 파트너 S-1과 S-2의 역할이 변경될 수 있다. 예를 들어 일부 실시예에서 S-1의 화합물은 금속 이온(Zn, Mg, 등), 붕소산 또는 에스테르 잔기(즉, -B(OH)2, 또는
Figure pct00063
등), 주석 (-SnBu3, 등), 또는 다른 적합한 커플링 파트너로 G1을 포함하는 반면 S-2의 화합물은 G2을 포함하는 데 G2은 할로와 같은 이탈기, 또는 토실레이트, 메실레이트, 트리플레이트 등과 같은 산소 이탈기이다. 교차 결합 반응 및 환원에 대한 대표적인 조건은 예제 섹션에서 설명했다. 방안 1의 변수 A, Ar, 및 Cy1는 다음에서 정의되고 지정된다.
Figure pct00064
일부 실시예에서 화학식 X의 화합물은 방안 2에 표시된 다음의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어 일부 실시예에서 방법은 S-4의 화합물의 결합을 포함할 수 있다. 여기서 G10 및 G11은 Boc와 같은 각각 독립인 수소 또는 질소 보호기, G3은 금속 이온(Zn, Mg, 등), 붕소산 또는 에스테르 잔기(즉, -B(OH)2, 또는
Figure pct00065
등), 주석 (-SnBu3, 등), 또는 S-5의 화합물과 적합한 다른 커플링 파트너, G4는 할로와 같은 이탈기, 또는 토실레이트, 메실레이트, 트리플레이트 등과 같은 산소 이탈기이다. 마찬가지로, 커플링 파트너 S-4와 S-5의 역할도 변경될 수 있다. 예를 들어 일부 실시예에서 화합물 S-5의 G4는 금속 이온(Zn, Mg, 등), 붕소산 또는 에스테르 잔기(즉, -B(OH)2, 또는
Figure pct00066
등), 주석 (-SnBu3, 등), 또는 다른 적합한 커플링 파트너이고 화합물 S-4에서 G3은 이탈기이다. 교차 결합은 일반적으로 팔라듐 촉매를 사용하여 수행하여 S-6의 화합물을 제공하며 이로부터 탈보호가 발생하여 화학식 X의 화합물을 제공할 수 있다. 교차 결합 및 탈보호의 대표적인 조건은 예시 섹션에 나와 있다. 방안 2의 변수 A, Ar, L 및 Cy1는 다음에서 정의되고 지정된다.
Figure pct00067
화학식 Y의 화합물도 유사한 방법으로 합성할 수 있다. 예를 들어 방안 3에서 보여준 바와 같이 일부 실시예에서 G6이 테트라하이드로피라닐(THP)과 같은 수소 또는 산소 보호기, G5가 할로와 같은 이탈기, 또는 토실레이트, 메실레이트, 트리플레이트 등과 같은 산소 이탈기인 Y-1의 화합물은 팔라듐 촉매에 의해 G7이 금속 이온(Zn, Mg, 등), 붕소산 또는 에스테르 잔기(즉, B(OH)2, 또는
Figure pct00068
등), 주석 (-SnBu3, 등), 또는 다른 적합한 커플링 파트너인 Y-2의 화합물과 결합하여 Y-3의 화합물을 만들 수 있으며 G6이 산소 보호기일 때 니트로기의 환원 및 탈보호를 일으켜 화학식 Y의 화합물을 제공한다. 마찬가지로, 커플링 파트너 Y-1 및 Y-2의 역할도 변경될 수 있다. 예를 들어 일부 실시예에서 Y-1의 G5는 금속 이온(Zn, Mg, 등), 붕소산 또는 에스테르 잔기(즉, -B(OH)2, 또는
Figure pct00069
등), 주석 (-SnBu3, 등), 또는 다른 적합한 커플링 파트너이고 Y-2에서 G7은 할로와 같은 이탈기, 또는 토실레이트, 메실레이트, 트리플레이트 등과 같은 산소 이탈기이다. 교차 결합 반응, 환원 및 탈보호에 대한 대표적인 조건은 예제 섹션에서 설명했다. 방안 3의 변수 A, Ar, L, 고리 B, RA, RB, RC 및 n은 다음에서 정의되고 지정된다.
Figure pct00070
일부 실시예에서 화학식 X의 화합물은 방안 4에 표시된 방법으로 제조할 수 있다. 일부 실시예에서 G12 및 G13이 Boc와 같이 각각 독립적인 수소 또는 질소 보호기, G6이 테트라하이드로피라닐(THP)와 같은 수소 또는 산소 보호기, G8은 금속 이온(Zn, Mg, 등), 붕소산 또는 에스테르 잔기(즉, -B(OH)2, 또는
Figure pct00071
등), 주석 (-SnBu3, 등), 또는 다른 적합한 커플링 파트너인 Y-4의 화합물은 팔라듐 촉매에 의해 G9가 이탈기인 Y-5의 화합물과 결합하여 Y-6의 화합물을 만들고 탈보호를 통해 화학식 Y의 화합물을 제공할 수 있다. 유사하게 일부 실시예에서 Y-5는 금속 이온(Zn, Mg, 등), 붕소산 또는 에스테르 잔기(즉, -B(OH)2, 또는
Figure pct00072
등), 주석 (-SnBu3, 등), 또는 다른 적합한 커플링 파트너로서 G9의 커플링 파트너일 수 있으며 Y-4는 G8로서 이탈기와 커플링 파트너이다. 교차 결합 반응 및 탈보호의 대표적인 조건은 예제 섹션에 나와 있다. 방안 4의 변수 A, Ar, L, 고리 B, RA, RB, RC 및 n은 다음에서 정의되고 지정된다.
Figure pct00073
일부 실시예에서 화학식 Y의 Cy1 단위는 합성 절차의 후기에 도입될 수 있다. 예를 들어 방안 5에서 보여주는 바와 같이 일부 실시예에서 G20이 NO2, NH2 또는 보호 NH2인 Z-1의 화합물이 적절한 Cy1 분자와 반응하여 선택적인 환원 및/또는 탈보호 후에 화학식 X의 화합물을 형성할 수 있다. 예를 들어 일부 실시예에서 L10은 OH이고 Cy1-OH와의 미츠노부 반응으로 중간체를 제공하며 중간체는 선택적인 환원 및/또는 탈보호 이후 화학식 X의 화합물로 전환될 수 있다. 방안 5의 변수 A, Ar, L 및 Cy1는 다음에서 정의되고 지정된다.
Figure pct00074
본 공개의 관점에서 기술에 정통한 기술자들에게 명백한 바와 같이 일부 실시예에서 Ar 또는 Cy1에서 치환기는 본 방안들에서 보여주듯이 서로 다른 단계에서 도입될 수 있다. 예를 들어 화학식 Y의 알키닐 단위는 합성의 후기에 도입될 수 있다. 방안 6에서 보여주는 바와 같이 일부 실시예에서 G20이 NO2, NH2 또는 보호 NH2이고 G21이 할로와 같은 이탈기, 또는 토실레이트, 메실레이트, 트리플레이트 등과 같은 산소 이탈기인 Z-2의 화합물은 Z-3의 분자와 결합하여 Z-4의 화합물을 생성할 수 있다. 일반적으로 이러한 결합 반응에서 팔라듐 및/또는 구리 촉매를 사용할 수 있다. 예시 섹션에 표준 조건이 나와 있다. Z-4는 탈보호되거나 환원된 다음 탈보호되어 화학식 Y의 화합물을 생성할 수 있다. 방안 6에서 변수 A, G6, Ar, L, 고리 B, RA, RB, RC, 및 n은 다음에서 정의되고 지정된다.
Figure pct00075
화학식 Z의 화합물은 화학식 Y의 화합물과 유사하게 합성할 수 있다. 기술에 정통한 기술자에게는 명백한 바와 같이 특정 작용기가 원치 않는 반응을 진행하지 않도록 하기 위해 기존의 보호기가 필요할 수 있다. 다양한 작용기에 적합한 보호기뿐만 아니라 특정 작용기의 보호 및 탈보호에 적합한 조건도 기술 분야에서 잘 알려져 있다. 예를 들어 "유기 합성에서 보호기(Protective Groups in Organic Synthesis)" 4판, P. G. M. Wuts; T. W. Greene, John Wiley, 2007와 여기에 인용한 참고 문헌들에 많은 보호기에 대해 서술되어 있다. 여기에서 설명한 반응에 사용하는 시약은 일반적으로 알려진 화합물이거나 알려진 절차 또는 명백한 변정으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 대부분의 시약은 Aldrich Chemical Co. (미국 위스콘신주 밀워키), Sigma (미국 미주리주 세인트루이스)와 같은 상업적 공급업체에서 구입할 수 있다. 나머지 시약들은 Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, 1-15 권 (John Wiley and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, 1-5 권 및 보충(Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, 1-40 권 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (Wiley, 7th Edition), 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (Wiley-VCH, 1999)와 같은 표준 참고 문헌에 기술된 절차 또는 그의 명백한 변경에 의해 제조할 수 있다.
한 측면에서 본 공개는 화학식 (I)의 화합물 제조 방법을 제공하여 방법의 단계는 다음과 같다:
(1)
Figure pct00076
이
Figure pct00077
와 반응하여 R13이 할로겐 또는
Figure pct00078
, R14가 - OH 또는 -F인
Figure pct00079
생성.
(2)
Figure pct00080
이 Ar-R15와 반응하여 R15가 -Br 또는 -SnBu3인
Figure pct00081
생성.
바람직하게는 단계 (1)에서 R13은 -Br이다.
바람직하게는 단계 (2)에서 R13은 -Br 또는
Figure pct00082
이며 R13이 -Br이고 R15가-SnBu3이며 R13이
Figure pct00083
인 경우 R15는 -Br이다.
한 측면에서 본 발명은 다음과 같은 화학식 (III)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00084
（III）, 여기서 R15는 -Br 또는 -SnBu3이고 R0 및 R1의 정의는 위에서 설명한 바와 같다.
한 측면에서 본 발명은 다음과 같은 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00085
여기서 R13는 할로겐 또는
Figure pct00086
이고 R2 및 R9의 정의는 위에서 설명한 바와 같다. 바람직하게는 R13은 -Br이다.
한 측면에서 본 공개는 화학식 (V)의 화합물 제조 방법을 제공하여 방법의 단계는 다음과 같다:
(1)
Figure pct00087
이
Figure pct00088
와 반응하여 R13’이 할로겐 또는
Figure pct00089
R14’가 -OH 또는 -F인
Figure pct00090
생성.
(2)
Figure pct00091
이 Ar'-R15'와 반응하여 R15’가 -Br 또는 -SnBu3인
Figure pct00092
생성.
바람직하게는 단계 (1)에서 R13’은 -Br이다.
바람직하게는 단계 (2)에서 R13’은 -Br 또는
Figure pct00093
이며 R13’이 -Br이고 R15’가-SnBu3이며 R13’이
Figure pct00094
인 경우 R15’는 -Br이다.
한 측면에서 본 발명은 또한 다음과 같은 화학식(VI)의 화합물을 제공한다.
Figure pct00095
여기서, A’ 는 C 또는 N. B1, B2, B3, B4 또는 B5는 C 또는 N에서 독립적으로 선택된다.
Q’는 O 또는 S, x’ 및 z’는 0 내지 6의 정수, y’는 0 또는 1이다.
R2’은 다음에서 선택된다: -H, 할로겐, -NO2, -CN, C1-5 선형/분지형 알킬, C3-10 시클로알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F 또는 -OC0-10 알킬.
B1, B2, B3, B4 또는 B5가 N일 때, R3’, R4’, R5’, R6’ 또는 R7’은 존재하지 않으며 B1, B2, B3, B4 또는 B5가 C일 때, R3’은 다음에서 선택된다: -H, 할로겐, -OC0-10 알킬, C1-10 선형/분지형 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), C3-10 시클로알킬.
R4’은 다음에서 선택된다: -H, 할로겐, -OC0-10 알킬, -CN, C3-10 시클로알킬, -C≡C-R10’, C1-10 선형/분지형 알킬, -N(C0-10 alkyl)(C0-10 알킬), -O 헤테로시크릴 또는 -N 헤테로시크릴.
R5’, R6’, R7’은 다음에서 독립적으로 선택된다: -H, 할로겐, -CN, -OC0-10 알킬, C1-10 선형/분지형 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), C3-10 시클로알킬, -C≡C-R10’, -O 헤테로시크릴 또는 -N 헤테로시크릴.
R8’, R9’는 다음에서 독립적으로 선택된다: -H, 할로겐 또는 C1-10 선형/분지형 알킬.
R13’은 할로겐 또는
Figure pct00096
;
R10’은 다음에서 선택된다: H, C1-5 선형/분지형 알킬, C3-10 시클로알킬 또는
Figure pct00097
, 바람직하게는, R11’, R12’ 는 다음에서 독립적으로 선택된다: -H, -CF3, C1-10 선형/분지형 알킬, -CH＝C(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), C3-10 시클로알킬 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴. 또는 R11’ 및 R12’ 는 연결된 원자(들)와 함께 C3-8 시클로알킬을 생성한다.
약제학적 조성물 및 사용법
예제에서 보여준 바와 같이, 본 공개의 대표적인 화합물은 HPK1 활동을 억제하는 것으로 나타났다. 여기에 제시된 구조와 활동 관계는 또한 피리딘 또는 피라진 코어를 가지고 있고 다양한 Ar, Cy1, L을 가지고 있는 화합물이 HPK1 억제제로 유용하다는 것을 보여준다. 한 측면에서, 본 공개는 본 공개의 화학물을 구성하는 약제약적 조성물(즉, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 V, 화학식 X, 화학식 Y, 화학식 Z, 그의 부속 화학식, 또는 A1 내지 A85의 화합물, 또는 약제약적으로 허용되는 그것의 염)과 운반체, 희석제, 바인더, 윤활제 및 보습제 중에서 선택한 약제약적으로 허용되는 부형제를 제공한다. 바람직하게는 약제학적 조성물은 본 치료를위해 효과적인 본 공개의 화합물(즉, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 V, 화학식 X, 화학식 Y, 화학식 Z, 그의 부속 화학식, 또는 A1 내지 A85의 화합물, 또는 약제약적으로 허용되는 그것의 염)의 양을 구성한다. 일부 실시예에서 이러한 약제학적 조성물은 HPK1과 관련된 질병을 치료하는 데 유용하다. 본 공개의 화합물(즉, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 V, 화학식 X, 화학식 Y, 화학식 Z, 그의 부속 화학식, 또는 A1 내지 A85의 화합물, 또는 약제약적으로 허용되는 그것의 염)은 HPK1에 야기된 암이나 장애 치료에 유용한 약제학적 조성물에 포함될 수 있다.
본 공개의 화합물(즉, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 V, 화학식 X, 화학식 Y, 화학식 Z, 그의 부속 화학식, 또는 A1 내지 A85의 화합물, 또는 약제약적으로 허용되는 그것의 염)은 시럽, 현탁액, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 수용액, 크림, 연고, 로션, 젤, 유화제의 형태로 HPK1에 야기된 암이나 장애 치료에 유용한 약제학적 조성물로 제조될 수 있다.
바람직하게는 약제학적 조성물은 단위 투여 형태이다. 단위 투여 형태는 본 공개의 화합물(즉, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 V, 화학식 X, 화학식 Y, 화학식 Z, 그의 부속 화학식, 또는 A1 내지 A85의 화합물, 또는 약제약적으로 허용되는 그것의 염)을 일정량 함유한 포장된 제제일 수 있으며, 캡슐, 태블릿, 또는 바이알 또는 앰풀에 포장된 파우더가 될 수 있다. 단위 투여 형태의 활성 성분의 양은 활성 성분의 특정 용도와 효능에 따라 0.1mg에서 1000mg까지 달라질 수 있다. 원하는 경우 조성물에는 다른 적절한 치료제도 포함될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 운반체는 현재 공개된 화합물의 특정 투여 방법에 따라 달라진다. 따라서 본 발명의 약제학적 조성물은 다양한 제형으로 제조된다.
본 공개의 화합물(즉, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 V, 화학식 X, 화학식 Y, 화학식 Z, 그의 부속 화학식, 또는 A1 내지 A85의 화합물, 또는 약제약적으로 허용되는 그것의 염)을, 또는 다른 적절한 화합물과 조합하여 흡입을 통해 복용하는 에어로졸(다시 말하면 “원자화”할 수 있음)로 만들 수 있다. 에어로졸은 디클로로디플루오로헥산, 프로판, 질소 등으로 구성된 그룹에서 선택한 분사제에 넣을 수 있다.
정맥 내 경로, 근육 내 경로, 피내 경로 및 피하 경로와 같은 비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 항산화제, 완충제, 정균제 및 등장성 용액을 포함할 수 있는 수성 또는 비수성의 등장성 멸균 주사 뿐만 아니라 현탁용제, 가용화제, 증점제, 안정제, 방부제를 포함할 수 있는 수성 또는 비수성의 멸균 현탁액을 포함한다. 일부 실시예에서 본 공개의 화합물(즉, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 V, 화학식 X, 화학식 Y, 화학식 Z, 그의 부속 화학식, 또는 A1 내지 A85의 화합물, 또는 약제약적으로 허용되는 그것의 염)은 정맥 주입, 구강 주입, 국소 내 주입, 복강 내 주입, 정맥 내 및 척구 강내 주입에 의해 복용할 수 있다. 조성물은 앰플 또는 바이알과 같은 1회 투약용 또는 다중 투약용으로 밀봉된 용기로 제출할 수 있다. 위에서 설명한 멸균 분말, 과립 및 정제를 사용하여 주입을 위한 용액과 현탁액을 제조할 수 있다.
효과적인 양은 질병 치료 대상에 투여할 때 이러한 치료에 효과를 보기에 충분한 양의 화합물을 포함하여 원하는 생물학적, 임상적 또는 의료적 반응을 이끌어내는 데 효과적일 수 있는 양을 말한다. 효과적인 양은 화합물 유형, 치료 대상의 질병, 중증도, 연령, 체중 등에 따라 달라진다.
한 측면에서, 본 공개는 암의 예방 및/또는 치료를 위해 본 공개의 화학물을 구성하는 조성물(즉, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 V, 화학식 X, 화학식 Y, 화학식 Z, 그의 부속 화학식, 또는 A1 내지 A85의 화합물, 또는 약제약적으로 허용되는 그것의 염, 그의 입체 이성질체, 에스테르, 전구약물, 용매화물 또는 중수소화된 화합물)의 사용을 제공한다.
한 측면에서, 본 공개는 암의 예방 및/또는 치료 약제의 제작을 위해 본 공개의 화학물을 구성하는 조성물(즉, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 V, 화학식 X, 화학식 Y, 화학식 Z, 그의 부속 화학식, 또는 A1 내지 A85의 화합물, 또는 약제약적으로 허용되는 그것의 염, 그의 입체 이성질체, 에스테르, 전구약물, 용매화물 또는 중수소화된 화합물)의 사용을 제공한다.
한 측면에서, 본 공개는 암의 면역 치료에서 본 공개의 화학물을 구성하는 조성물(즉, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 V, 화학식 X, 화학식 Y, 화학식 Z, 그의 부속 화학식, 또는 A1 내지 A85의 화합물, 또는 약제약적으로 허용되는 그것의 염, 그의 입체 이성질체, 에스테르, 전구약물, 용매화물 또는 중수소화된 화합물)을 PD-1, PD-L1, CTLA-4, TIM- 3, TLR4, TLR7, TLR8, TLR9, TGF-β 및 그의 수용체, LAG3 길항제 또는 STING 작용제와 결합한 사용을 제공한다.
본공개의 암은 다음 중에서 선택된 암종일 수 있다: 림프종, 모세포종, 수모세포종, 망막아종, 육종, 지방육종, 윤활세포육종, 신경내분비종양, 유암종, 가스트리노마, 섬세포암종, 중피종, 신경초종, 청신경종양, 수막종, 선암종, 흑색종, 백혈병 또는 림프 악성종양, 편평세포암,편평상피세포암, 폐암, 소세포폐암 (SCLC), 비소세포성폐암 (NSCLC), 폐샘암종, 폐편평암종, 복막종, 간세포암, 위암, 위장암, 췌장암, 신경교종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간세포암, 유방암, 전이성 유방암, 대장암, 직장암, 대장직장암, 자궁내막 또는 자궁암, 침샘암, 신장암, 전립선암, 외음부암, 갑상선 암, 항문암, 음경암, 메르켈세포암, 식도암, 담도계 종양, 두경부암, 및 혈액 악성 종양.
한 측면에서, 본 공개는 암 면역 치료에서 CAR-T 면역 요법과 결합한 본 공개의 화학물을 구성하는 조성물(즉, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 V, 화학식 X, 화학식 Y, 화학식 Z, 그의 부속 화학식, 또는 A1 내지 A85의 화합물, 또는 약제약적으로 허용되는 그것의 염, 그의 입체 이성질체, 에스테르, 전구약물, 용매화물 또는 중수소화된 화합물)의 사용을 제공한다.
CAR-T 면역 요법은 현재 악성종양의 치료방법 중 하나인 키메라 항원 수용체 T 세포 면역요법을 말하며, 기본 원리는 환자 자신의 면역세포를 이용하여 암세포를 제거하는 것으로 세포 요법에 속한다. CAR-T는 기존의 치료제와 달리 널리 퍼진 암을 근절할 수 있는 잠재력을 가지고 있으며 면역학적 기억의 형태로 장기적 보호를 제공한다.
일부 실시예에서 본 공개는 HPK1 활동을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시예에서, 이 방법은 본 공개의 화합물(즉, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 V, 화학식 X, 화학식 Y, 화학식 Z, 그의 부속 화학식, 또는 A1 내지 A85의 화합물, 또는 약제약적으로 허용되는 그것의 염) 또는 여기에 설명된 약제학적 조성물을 필요로 하는 피험 대상자에 대한 투여를 구성한다. 일부 실시예에서 피험 대상자는 암에 걸린 것을 특징으로 한다. 일부 실시예에서 피험 대상자는 암, 전이, 염증 및/또는 자기 면역 질환과 같은 이상 HPK1 활동과 관련된 질병 또는 장애를 가지고 있다.
일부 실시예에서 본 공개는 HPK1의 이상 활동과 관련된 질병 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시예에서, 이 방법은 본 공개의 화합물(즉, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 V, 화학식 X, 화학식 Y, 화학식 Z, 그의 부속 화학식, 또는 A1 내지 A85의 화합물, 또는 약제약적으로 허용되는 그것의 염) 또는 여기에 설명된 약제학적 조성물을 필요로 하는 피험 대상자에 대한 투여를 구성한다. 일부 실시예에서 질병 또는 장애는 암, 암 전이, 염증 및 자기 면역 질환이다.
일부 구체적인 실시예에서 본 공개는 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시예에서, 이 방법은 본 공개의 화합물(즉, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 V, 화학식 X, 화학식 Y, 화학식 Z, 그의 부속 화학식, 또는 A1 내지 A85의 화합물, 또는 약제약적으로 허용되는 그것의 염) 또는 여기에 설명된 약제학적 조성물을 필요로 하는 피험 대상자에 대한 투여를 구성한다. 일부 실시예에서 암은 유방암, 결장암, 혈액성 악성 종양, 폐암(예를 들면 비소세포성폐암), 흑색종, 난소암, 췌장암 및/또는 신장암(즉, 신세포암)이다. 일부 실시예에서 방법은 또한 하나 이상의 보충적인 항암치료 피험 대상자에 대한 투여를 추가로 포함한다. 일부 실시예에서 하나 이상의 보충적인 항암 차료는 CAR-T 세포 치료이다. 일부 실시예에서 하나 이상의 보충적인 항암 치료는 암 면역치료와 관련되는 소분자 기반, 단백질 기반(즉, PD-1, PD-L1, 또는 CTLA-4 항체) 또는 세포 기반일 수 있는 암 면역 요법과 관련된 PD-1, PD-L1, CTLA-4, TIM- 3, TLR4, TLR7, TLR8, TLR9, TGF-β 및 그의 수용체, LAG3 길항제 또는 STING 작용제를 포함하는 면역 치료이다.
일부 구현예에서 본 공개는 또한 면역 세포(즉, T 세포)의 세포독성 강화, 탈진 억제, 및/또는 비장 및/또는 종양의 침윤 강화 방법, 면역 세포(즉, Car-T 세포와 같은 T -세포)를 받는 피험 대상자에게 효과적인 양의 본 공개 화합물(즉, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 V, 화학식 X, 화학식 Y, 화학식 Z, 그의 부속 화학식, 또는 A1 내지 A85의 화합물, 또는 약제약적으로 허용되는 그것의 염), 또는 여기서 설명한 약제학적 조성물을 투여하는 것으로 구성되는 방법을 포함한다. 일부 실시예에서 면역 세포는 T 세포(즉, a CD4+ 또는 CD8+ T 세포, CAR-T 세포, NK T 세포, 알파 베타 T 세포 또는 감마 델타 T 세포) 또는 NK 세포이다. 일부 실시예에서 피험 대상자는 림프종, 만성림프성 백혈병 (CLL), B 세포형 임파구성백혈병(B-ALL), 급성 림프아세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종 (NHL), 두경부 대세포성 림프종 (DLCL), 다발성 골수종, 신세포암 (RCC), 신경모세포종, 대장직장암, 유방암, 난소암, 흑색종, 육종, 전립선암, 폐암, 식도암, 간세포암, 췌장암, 성상세포종, 중피종, 두경부암, 및/또는 수모세포종 등의 암으로 고통받는다.
일부 실시예에서 본 공개는 또한 본 공개의 효과적인 화합물(즉, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 V, 화학식 X, 화학식 Y, 화학식 Z, 그의 부속 화학식, 또는 A1 내지 A85의 화합물, 또는 약제약적으로 허용되는 그것의 염) 또는 CAR-T 세포 치료와 함께 여기에 설명한 약제학적 조성물을 피험 대상자에게 투여하는 방법을 필요로 하는 피험 대상자의 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시예에서 암은 림프종, 만성림프성 백혈병 (CLL), B 세포형 임파구성백혈병(B-ALL), 급성 림프아세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종 (NHL), 두경부 대세포성 림프종 (DLCL), 다발성 골수종, 신세포암 (RCC), 신경모세포종, 대장직장암, 유방암, 난소암, 흑색종, 육종, 전립선암, 폐암, 식도암, 간세포암, 췌장암, 성상세포종, 중피종, 두경부암, 및/또는 수모세포종이다. 일부 실시예에서 본 공개의 화합물 또는 약제학적 조성물은 Car-T 세포의 비장 및/또는 종양의 세포 독성, 탈진 억제 및/또는 침윤 강화에 효과적인 양으로 투여한다.
일부 실시예에서 본 공개는 또한 CAR-T 세포 치료와 함께 사용할 후보 약제를 식별하는 방법을 제공한다. 일부 실시예에서 방법은 다음을 포함함다: a) 시험 약제 및 CAR-T세포를 종양 세포로 배양, 여기서 종양 세포는 CAR-T 세포와 결합하고 세포독성을 유도할 수 있는 항원으로 구성된다; b) 시험 약제가 존재하는 조건에서 CAR-T세포의 세포 독성 측정, 및 선택적으로, c) 조절제에 비해 CAR-T 세포의 세포독성을 향상시키는 후보 약제 식별. 시험 약제, CAR-T 세포 및 종양 세포를 배양하기 위한 조건에는 기술에서 알려진 조건이 포함되며, 여기에 몇 가지 조건이 예시되어 있다. 세포독성은 또한 기술에서 알려진 다른 방법을 통해서도 측정될 수 있다. 본 발명의 선별 방법은 종양 세포 유형 또는 특정 CAR-T 세포 모집단에만 국한되지 않는다. 일부 실시예에서 시험 약제는 HPK-1 키나제 억제제로 간주된다. 일부 실시예에서 시험 약제는 HPK-1 키나제 억제 시험제로 간주되지 않는다. 도 1과 관련 예에서 볼 수 있듯이 이 방법은 본 공개의 몇 가지 화합물을 테스트된 Car-T 세포의 세포 독성을 향상시키는 데 효과적인 것으로 식별했다.
정의
모든 모이어티와 그 조합에 대해 적절한 원자가가 유지된다는 것을 이해해야 한다.
또한, 여기서의 다양한 모이어티에 대한 구체적인 실시예는 동일한 식별자를 가진 또 다른 구체적인 실시예와 동일하거나 다를 수 있다는 것을 이해해야 한다.
해당하는 경우 화학식 I, II, III, IV, V, VI, X, Y 및 Z, 또는 그 부분식의 화합물의 변수에 적합한 그룹은 독립적으로 선택된다. 화학식 I, II 등은 일부 경우에 화학식 (I), 화학식 (II) 등으로 표현될 수도 있다. 본 발명에서 기술된 실시예는 결합할 수 있다. 이런 결합은 본 발명의 범위를 고려하며 범위 내에 있다.
여기서 사용되는 "본 공개의 화합물(들)" 또는 "본 발명의 화합물(들)"라는 용어는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 V, 화학식 X, 화학식 Y, 화학식 Z, 그의 모든 부분식에 따라 설명한 화합물, 또는 화합물 A1 내지 A85의 모든 화합물, 또는 실시예 15에서 표시한 구체적인 화합물(모범 실시예 섹션 참조), 동위원소 표지의 화합물(들)(수소 원자 중 하나가 자연적으로 존재하는 풍부성 이상의 중수소 원자로 치환된 중수소화 유사체 등), 가능한 그의 이성질체(부분 이성질체, 광학 이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함), 그의 호변체, 형태 이성질체, 및/또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염(즉, HCl 염과 같은 산 부가염 또는 Na 염과 같은 염기 부가염)을 의미한다. 본 공개의 화합물의 수화물 및 용매화물은 각각 물 또는 용제와 관련된 본 공개의 조성물로 간주된다.
본 공개의 화합물은 자연에서 가장 풍부한 것으로 발견된 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자 질량 또는 질량수를 가진 원자를 하나 이상 포함하는 동위원소 표지 형태 또는 동위원소 농축 형태로 존재한다. 동위원소는 방사성 동위원소 또는 비방사성 동위원소일 수 있다. 수소, 탄소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드와 같은 원자의 동위원소는 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 및 125I을 포함하며 그에 국한되지 않는다. 이러한 원자 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 포함하는 화합물은 본 발명의 범위 내에 속한다.
여기서 사용되는 화합물의 "투여", 화합물을 "투여하기" 또는 그의 다른 변종은 치료가 필요한 개인에게 화합물 또는 화합물의 전구약물을 제공하는 것을 의미한다.
여기서 사용되는 용어 "피험 대상자"(대안으로 본 문서에서 "환자"라 함)는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 된 동물, 바람직하게는 포유류, 더 바람직하게는 인간을 말한다. 일부 실시예에서 피험 대상자는 개, 고양이, 말 또는 원숭이와 같은 척추동물이 될 수 있다.
산소 보호기와 질소 보호기는 선행 기술에서 잘 알려져 있으며 “Protective Groups in Organic Synthesis”, 4th ed. P. G. M. Wuts; T. W. Greene, John Wiley, 2007 및 그의 참고 문헌에서 구체적으로 설명한 것을 포함한다. 전형적인 산소 보호기는 메틸, 알릴, 벤질과 같은 알킬 에테르 또는 치환된 알킬 에테르, 치환된 벤질, 트리메틸 실릴(TMS), 트리에틸 실릴(TES), 리이소프로필실릴(TIPS), t-부틸디메틸실릴(TBDMS), 등과 같은 실릴 에테르, 테트라하이드로피라닐(THP)과 같은 아세탈 또는 케탈, 포름산염, 아세트산염, 로로아세트산염, 디클로로아세트산염, 트리클로로아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 메톡시아세테이트 등과 같은 에스테르, 탄산염, 메탄설폰산염(메실레이트), 벤질술폰산염 및 토실레이트(Ts) 등과 같은 술폰산염을 포함하며 이에 국한되지 않는다. 전형적인 질소 보호기는 메틸, 알릴, 벤질과 같은 알킬 또는 치환된 알킬, 치환된 벤질, 아크릴과 같은 아미드, Boc와 같은 카르밤산염, 메탄설폰산염(메실레이트), 벤질술폰산염 및 토실레이트(Ts) 등과 같은 술폰산염을 포함하며 이에 국한되지 않는다.
용어 "이탈기"는 합성 유기 화학 분야의 기술에서 통상적인 의미가 제공되었으며 구핵 원자에 의해 대체될 수 있는 원자 또는 기를 의미한다. Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502)에서 예시를 참조할 수 있다. 적절한 이탈기의 예로는 할로겐(F, Cl, Br 또는 I(요오드) 등), 알칸술포닐옥시,아렌술포닐옥시 등을 포함하며 이에 국한되지 않는다.
선택적으로 치환된 알킬기, 선택적으로 치환된 알케닐기, 선택적으로 치환된 알키닐기, 선택적으로 치환된 시클로알킬기, 선택적으로 치환된 헤테로시크릴기, 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 헤테로아릴기와 같이 "선택적으로 치환된" 기는 치환되지 않거나 차환되는 각 기를 나타낸다. 일반적으로 용어 “치환된”은 기(즉, 탄소 또는 질소 원자)에 존재하는 적어도 하나의 수소가 허용되는 치환기, 예를 들어 치환에 의해 자연적으로 전위, 환화, 제거 또는 기타 반응과 같은 변형을 겪지 않는 안정한 화합물을 생성하는 치환기로 대체된다는 것을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, "치환된" 기는 기의 하나 이상의 치환 가능한 위치에 치환기를 가지며 주어진 구조에서 둘 이상의 위치가 치환될 때, 치환기는 각 위치에서 동일하거나 다를 수 있다. 치환된 경우 일반적으로 여기서 선택적으로 치환된 기는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기는 해당되는 경우에 따라 탄소 원자 치환기, 질소 원자 치환기, 산소 원자 치환기 또는 황 원자 치환기일 수 있다. 두 개의 선택적인 치환기가 연결하여 선택적으로 치환된 시클로알킬, 헤테로시크릴, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있다. 치환은 사용 가능한 탄소, 산소 또는 질소 원자에서 발생할 수 있으며 스피로사이클을 형성할 수 있다. 이환 고리 구조 또는 다환 고리 구조가 두 기에 연결되는 것으로 설정된 경우 각 연결 지점을 고리의 사용가능한 위치에서 독립적으로 선택할 수 있다. 일반적으로 본 문서의 치환에서 안정적 방향족 시스템에 있는 경우 이러한 결합 또는 연결 중 일부가 허용될 수 있다는 점을 제외하고 O-O, O-N, S-S, S-N (SO2-N 결합 제외), 헤테로원자-할로겐, 헤테로원자-CN 결합, 또는 -C(O)-S 결합 또는 3개 이상의 연속 헤테로원자 결합은 발생하지 않으며 이 때 O-SO2-O, O-SO2-N, 및 N-SO2-N은 예외이다.
달리 명시하지 않는 한 본 문서에서 설명한 실시예에서 “선택적으로 치환된” 비 방향족 기는 F, Cl, -OH, 옥소 (해당되는 경우), C1-7 알킬(즉, C1-4 알킬), C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, 페닐, O, S, 및 N에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 고리 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, O, S, 및 N에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 고리 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 헤테로시크릴에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며 여기서 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알콕시 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시크릴은 F, -OH, 옥소 (해당되는 경우), C1-7 알킬(즉, C1-4 알킬) 및 C1-4 알콕시에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 달리 명시하지 않는 한 본 문서에서 설명한 실시예에서 “선택적으로 치환된” 방향족 기(아릴기 및 헤테로아릴기 포함)는 F, Cl, -OH, -CN, C1-7 알킬(즉, C1-4 알킬), C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, 페닐, O, S, 및 N에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 고리 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, O, S, 및 N에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 고리 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 헤테로시크릴에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며 여기서 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알콕시 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시크릴은 F, -OH, 옥소 (해당되는 경우), C1-7 알킬(즉, C1-4 알킬) 및 C1-4 알콕시에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
반대의 경우를 명시하지 않는 한 치환기 및/또는 변수의 조합은 화학적으로 허용되어 안정적인 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다. "안정적인" 화합물은 제조 및 분리될 수 있고 구조와 특성이 본 공개에서 설명한 목적을 위해 화합물을 사용(즉, 피험 대상자에 대한 치료학적 복용)할 수 있을 만큼 충분한 기간 동안 유지되거나 본질적으로 변하지 않는 화합물이다.
여기서 사용되는 용어 C0-10 알킬에서 C0 알킬은 H를 의미하며 따라서 C0-10 알킬은 H, C1 알킬, C2 알킬, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬, C6 알킬, C7 알킬, C8 알킬, C9 알킬, C10 알킬을 포함한다.
C1-10 선형/분지형 알킬은 메틸, 에틸, C3 선형/분지형 알킬, C4 선형/분지형 알킬, C5 선형/분지형 알킬, C6 선형/분지형 알킬, C7 선형/분지형 알킬, C8 선형/분지형 알킬, C9 선형/분지형 알킬, C10 선형/분지형 알킬을 포함한다.
C3-10 분지형 알킬은 이소프로필, 이소부틸, 테트라부틸, 이소펜틸을 포함한다.
C3-10 시클로알킬은 C3 시클로알킬, C4 시클로알킬, C5 시클로알킬, C6 시클로알킬, C7 시클로알킬, C8 시클로알킬, C9 시클로알킬, C10 시클로알킬을 포함한다.
C3-8 시클로알킬은 C3 시클로알킬, C4 시클로알킬, C5 시클로알킬, C6 시클로알킬, C7 시클로알킬, C8 시클로알킬을 포함한다.
C4-8 시클로알킬은 C4 시클로알킬, C5 시클로알킬, C6 시클로알킬, C7 시클로알킬, C8 시클로알킬을 포함한다.
C4-6 시클로알킬은 C4 시클로알킬, C5 시클로알킬, C6 시클로알킬을 포함한다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬, 요오드를 포함한다.
헤테로사이클은 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 또는 황원자인 3 내지 10 고리 원자, 바람직하게는 5 내지 10 고리 원자를 포함하는 비방향족 포화 단환 고리 또는 다환 고리 시스템을 말한다. 바람직하게는 헤테로사이클은 5 또는 6 고리 원자를 포함한다.
헤테로알킬은 하나 이상의 탄소 원자(및 결합된 수소 원자)가 각각 동일한 또는 다른 헤테로원자 또는 헤테로원자기로 교체되는 알킬을 가리킨다. 헤테로원자는 N, O, S를 포함하며 이에 국한되지 않는다.
헤테로아릴은 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 또는 황원자인 5 내지 14 고리 원자, 바람직하게는 5 내지 10 고리 원자를 포함하는 방향족 단환 고리 또는 다환 고리 시스템을 말한다. 바람직하게는 헤테로아릴은 5 또는 6 고리 원자를 포함한다. 헤테로아릴은 피라지닐, 푸릴, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 2,3-나프티리디닐, 이미다조[1,2-a]피리딘, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 플루오레닐, 아자인돌, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 이미다졸릴, 티에노피리디닐, 퀴나 졸린, 티에노피리미디닐, 피롤로피리디닐, 이미다조피리디닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴을 포함하며 이에 국한되지 않는다.
모범 실시예
실시예 1. 화학식 (I)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염. 입체 이성질체, 에스테르, 전구약물, 용매화물 또는 중수소화된 화합물,
Figure pct00098
여기서,
A는 C 또는 N, B는 C 또는 N이다.
Ar는 5원 헤테로아닐, 6원 헤테로아닐 또는 페닐이다. 여기서 5원 헤테로아닐은 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴 또는 티아졸릴에서 선택되고 6원 헤테로아닐은 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐을 포함한다.여기서 5원 헤테로아닐, 6원 헤테로아닐 또는 페닐의 H는 -SO2, -SO2N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)SO2(C0-10 알킬), -CON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)CO(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)COO(C0-10 알킬), -OCON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), 할로겐, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, C1-10 선형/분지형 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OC0-10 알킬, C3-10 시클로알킬, -O 헤테로시크릴, -N 헤테로시크릴, -N 헤테로알킬, -O 헤테로알킬 또는 -S 헤테로알킬에서 선택된 기로 치환된다. 여기서 알킬 모이어티는 다음 기 중 하나 이상으로 선택적으로 치환될 수 있다: -SO2, -SO2N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)SO2(C0-10 알킬), -CON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)CO(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)COO(C0-10 알킬), -OCON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), 할로겐, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OC0-10 알킬, C3-10 시클로알킬, -O 헤테로시크릴, -N 헤테로알킬, -O 헤테로알킬 또는 -S 헤테로알킬;
R2은 다음에서 선택된다: -H, 할로겐, -NO2, -CN, C1-5 선형/분지형 알킬, C3-10 시클로알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F 또는 -OC0-10 알킬;
B가 N일 때 R3은 존재하지 않으며 B가 C일 때 R3은 다음에서 선택된다: -H, 할로겐, -OC0-10 알킬, C1-10 선형/분지형 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬) 또는 C3-10 시클로알킬;
R4은 다음에서 선택된다: -H, 할로겐, -OC0-10 알킬, -CN, C3-10 시클로알킬, -C≡C-R10’, C1-10 선형/분지형 알킬, -N(C0-10 alkyl)(C0-10 알킬), -O 헤테로시크릴 또는 -N 헤테로시크릴;
R5, R6, R7은 다음에서 독립적으로 선택된다: -H, 할로겐, -CN, -OC0-10 알킬, C1-10 선형/분지형 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), C3-10 시클로알킬, -C≡C-R10, -O 헤테로시크릴 또는 -N 헤테로시크릴. 또는 R6 및 R7 은 연결된 원자(들)와 함께 O 또는 S를 포함하는 C3-8 시클로알킬, C3-8 헤테로시크릴, -N 헤테로아릴, -O 헤테로아릴, -S 헤테로아릴 또는 페닐을 형성한다. 여기서 C의 H는 다음의 기 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다: -SO2, -SO2N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)SO2(C0-10 알킬), -CON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)CO(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)COO(C0-10 알킬), -OCON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), 할로겐, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, C1-10 선형/분지형 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OC0-10 알킬, C3-10 시클로알킬, -O 헤테로시크릴, -N 헤테로시크릴, -N 헤테로아릴, -O 헤테로아릴 또는 -S 헤테로아릴;
R8, R9는 다음에서 독립적으로 선택된다: -H, 할로겐 또는 C1-10 선형/분지형 알킬;
R10은 다음에서 선택된다: H, C1-5 선형/분지형 알킬, C3-10 시클로알킬 또는
Figure pct00099
R11, R12는 다음에서 독립적으로 선택된다: -H, -CF3, -CHF2H, -CH2F, C1-10 선형/분지형 알킬, -CH＝C(C0-10 알킬)C0-10 알킬), -C≡C(C0-10 알킬), C3-10 시클로 알킬, 5원 헤테로알킬 또는 6원 헤테로알킬, 또는 R11 및 R12는 연결된 원자(들)와 함께 O 또는 S를 포함하는 C3-8 시클로알킬, C3-8 헤테로시크릴 , C4-9 융합 시클로알킬, C3-7 락톤 또는 C3-7 환형 케톤을 형성한다. 여기서 C의 H는 알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된다;
Q는 O 또는 S, x 및 z는 0 내지 6의 정수, y는 0 또는 1이다.
실시예 2. 화합물 구조가 화학식 (II)인 실시예 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염. 입체 이성질체, 에스테르, 전구약물, 용매화물 또는 중수소화된 화합물,
Figure pct00100
실시예 3. 실시예 2의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염. 입체 이성질체, 에스테르, 전구약물, 용매화물 또는 중수소화된 화합물, 여기서 Ar는 티아졸릴, 셀레노티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 피리디닐이고 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 피리디닐의 적어도 하나의 H가 -SO2NH2, - NHSO2, -CONH(C0-10 알킬), 할로겐, -CN, -OCF3, -O 헤테로시크릴, -N 헤테로시크릴, C1-10 선형/분지형 알킬, -OC0-10 알킬, C3-10 시클로알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N 헤테로아릴, -O 헤테로아릴 또는 -S 헤테로아릴에서 선택된다;
R2은 다음에서 선택된다: -NO2, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OCF3, 또는 -OC0-10 알킬;
B가 N일 때 R3은 존재하지 않으며 B가 C일 때 R3은 다음에서 선택된다: -H, 할로겐, -OC0-10 알킬 또는 C1-10 선형/분지형 알킬;
R4은 다음에서 선택된다: -H, 할로겐, -OC0-10 알킬, -CN, C3-10 시클로알킬, -C≡C-R10’;
R5, R6, R7은 다음에서 독립적으로 선택된다: -H, 할로겐, C3-6 시클로알킬, -OC0-5 알킬, C1-5 선형/분지형 알킬, O 또는 N을 포함하는 C1-5 선형/분지형 알킬. 또는 R6 및 R7은 연결된 원자(들)와 함께 O 또는 S를 포함하는 C3-8 시클로알킬, C3-8 헤테로시크릴을 형성한다. 여기서 C의 H는 F로 선택적으로 치환된다;
R8, R9는 다음에서 독립적으로 선택된다: -H 또는 C1-10 선형/분지형 알킬;
R11, R12는 다음에서 독립적으로 선택된다: -H, -CF3, -CHF2H, -CH2F, C1-10 선형/분지형 알킬, -CH＝C(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), C3-10 시클로 알킬, 또는 6원 헤테로알킬; 또는 R11 및 R12 는 연결된 원자(들)와 함께 C3-8 시클로알킬, C4-7 융합 시클로알킬, C3-7락톤 또는 C4-7 환형 케톤을 형성한다. 여기서 C의 H는 알킬 또는 F로 선택적으로 치환된다.
실시예 4. 실시예 1 내지 3의 어느 하나의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염. 입체 이성질체, 에스테르, 전구약물, 용매화물 또는 중수소화된 화합물, 여기서 Ar의 H는 -O 헤테로시크릴 또는 -N 헤테로시크릴로 선택적으로 치환된다.
실시예 5. 실시예 2의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염. 입체 이성질체, 에스테르, 전구약물, 용매화물 또는 중수소화된 화합물, 여기서 Ar는
Figure pct00101
Figure pct00102
이고 R0은 다음에서 선택된다: -H, C1-10 선형/분지형 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OC0-10 알킬 또는 C3-10 시클로알킬; R1는 다음에서 선택된다: -H, -O 헤테로시크릴, -N 헤테로시크릴, C1-10 선형/분지형 알킬, C3-10 시클로알킬, -OC0-10 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -SO2 (C0-10 알킬), -O(C0-10 알킬), -O-페닐, -S(C0-10 알킬), -N 헤테로알킬, -O 헤테로알킬 또는 -S 헤테로알킬. 여기서 C 또는 헤테로원자에서 H는 C1-3 선형 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -CF3에서 선택된 하나의 기로 선택적으로 치환된다.
실시예 6. 실시예 5의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염. 입체 이성질체, 에스테르, 전구약물, 용매화물 또는 중수소화된 화합물, 여기서 R0은 다음에서 선택된다: C1-5 선형/분지형 알킬 또는-N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬);
R1은 다음에서 선택된다: -O 헤테로시크릴, -N 헤테로시크릴, -SO2 (C0-3 알킬), -O-페닐, -S(C0-4 알킬), C3-6 시클로알킬, C3-5 선형/분지형 알킬, 여기서 C 또는 헤테로원자의 H는 -NH2 or -CF3, -CF2H, -O 헤테로시크릴, -N 헤테로시크릴, C3-5 선형/분지형 알킬, C3-7 시클로알킬로 선택적으로 치환된다;
R2은 -NH2 또는 -NO2이다;
B가 N인 경우, R3은 존재하지 않으며 B가 C인 경우, R3은 -H, -F 또는 -OCH3이다;
R4은 다음에서 선택된다: -H, -F, -Cl, -OCH3, -CN,
Figure pct00103
또는 -C≡C-R10;
R5, R6, R7은 다음에서 독립적으로 선택된다: -H, 할로겐, -OC0-3 알킬, C1-3 선형/분지형 알킬, O 또는 N을 포함하는 C1-3 선형/분지형 알킬. 또는 R6 및 R7은 연결된 원자(들)와 함께 O를 포함하는 C3-8 시클로알킬, C3-8 헤테로시크릴을 형성한다. 여기서 C의 H는 F로 선택적으로 치환된다;
R8, R9는 다음에서 독립적으로 선택된다: -H 또는 C1-3 선형/분지형 알킬;
R11, R12는 다음에서 독립적으로 선택된다: -H, -CF3, -CHF2H, -CH2F, C1-5 선형/분지형 알킬, -CH＝C(C0-10 알킬), C3-10 시클로 알킬, 또는 6원 헤테로알킬; 또는 R11 및 R12 는 연결된 원자(들)와 함께 C3-6 시클로알킬, C4-9 융합 시클로알킬, C3-6 락톤 또는 C4-7 환형 케톤을 형성한다. 여기서 C의 H는 알킬 또는 F로 선택적으로 치환된다.
실시예 7. 실시예 5의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염. 입체 이성질체, 에스테르, 전구약물, 용매화물 또는 중수소화된 화합물, 여기서 R0 은 -CH3, -CH2CH3 또는 -NH2이다;
R1은 다음에서 선택된다:
Figure pct00104
;
R5, R6, R7은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2NH2, -CN 또는 -OCH3에서 독립적으로 선택되거나 R6 및 R7은 연결된 원자(들)와 함께 O를 포함하는 5원 시클로알킬을 형성한다;
R8, R9는 -H 또는 -CH3에서 독립적으로 선택된다.
R11, R12는 다음에서 독립적으로 선택된다: -H, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH3, -CH2CH3, -CH＝CH2,
Figure pct00105
(-CH(CH3)2),
Figure pct00106
(-CH2CH(CH3)2),
Figure pct00107
Figure pct00108
, 또는 R11 및 R12는 연결된 원자(들)와 함께
Figure pct00109
을 형성한다.
실시예 8. 실시예 2의 화합물을 제조하는 방법, 제조 단계는 다음과 같다:
(1)
Figure pct00110
을
Figure pct00111
과 반응시켜
Figure pct00112
생성;
(2)
Figure pct00113
을 Ar-R15과 반응시켜
Figure pct00114
생성;
여기서, R13은 할로겐 또는
Figure pct00115
, R14는 -OH 또는 -F, R15는 -Br 또는 -SnBu3.
실시예 9. 화학식 (V)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염. 입체 이성질체, 에스테르, 전구약물, 용매화물 또는 중수소화된 화합물,
Figure pct00116
여기서,
A’는 C 또는 N. B1, B2, B3, B4 또는 B5는 C 또는 N에서 독립적으로 선택된다;
Ar’는 5원 헤테로아닐, 6원 헤테로아닐 또는 페닐이다. 여기서 5원 헤테로아닐은 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴 또는 티아졸릴에서 선택되고 6원 헤테로아닐은 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐을 포함한다.여기서 5원 헤테로아닐, 6원 헤테로아닐 또는 페닐의 H는 -SO2, -SO2N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)SO2(C0-10 알킬), -CON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)CO(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)COO(C0-10 알킬), -OCON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), 할로겐, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, C1-10 선형/분지형 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OC0-10 알킬, C3-10 시클로알킬, -O 헤테로시크릴, -N 헤테로시크릴, -N 헤테로알킬, -O 헤테로알킬 또는 -S 헤테로알킬에서 선택된 기로 치환된다. 여기서 알킬 모이어티는 다음 기 중 하나 이상으로 선택적으로 치환될 수 있다: -SO2, -SO2N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)SO2(C0-10 알킬), -CON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)CO(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)COO(C0-10 알킬), -OCON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), 할로겐, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OC0-10 알킬, C3-10 시클로알킬, -O 헤테로시크릴, -N 헤테로알킬, -O 헤테로알킬 또는 -S 헤테로알킬;
R2’은 다음에서 선택된다: -H, 할로겐, -NO2, -CN, C1-5 선형/분지형 알킬, C3-10 시클로알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F 또는 -OC0-10 알킬;
B1, B2, B3, B4 또는 B5가 N일 때, R3’, R4’, R5’, R6’ 또는 R7’은 존재하지 않으며 B1, B2, B3, B4 또는 B5가 C일 때, R3’, R4’, R5’, R6’ 또는 R7’은 다음에서 독립적으로 선택된다: -H, 할로겐, -CN, -OC0-10 알킬, C1-10 선형/분지형 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), C3-10 시클로알킬, -C≡C-R10, -O 헤테로시크릴 또는 -N 헤테로시크릴. 또는 R5 및 R4, R4 및 R3, R3 및 R7, 또는 R7 및 R6 은 연결된 원자(들)와 함께 O 또는 S를 포함하는 C3-8 시클로알킬, C3-8 헤테로시크릴, , -N 헤테로아릴, -O 헤테로아릴, -S 헤테로아릴 또는 페닐을 형성한다. 여기서 C의 H는 다음의 기 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다: -SO2, -SO2N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)SO2(C0-10 알킬), -CON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)CO(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)COO(C0-10 알킬), -OCON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), 할로겐, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, C1-10 선형/분지형 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OC0-10 알킬, C3-10 시클로알킬, -O 헤테로시크릴, -N 헤테로시크릴, -N 헤테로아릴, -O 헤테로아릴 또는 -S 헤테로아릴;
R8’, R9’는 다음에서 독립적으로 선택된다: -H, 할로겐 또는 C1-10 선형/분지형 알킬;
R10’은 다음에서 선택된다: H, C1-5 선형/분지형 알킬, C3-10 시클로알킬 또는
Figure pct00117
.
R11’, R12’는 다음에서 독립적으로 선택된다: -H, -CF3, -CHF2H, -CH2F, C1-10 선형/분지형 알킬, -CH＝C(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), C3-10 시클로알킬 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴. 또는 R11’ 및 R12’ 은 연결된 원자(들)과 함께 C3-8 시클로알킬, O 또는 S를 포함하는 C3-8헤테로시크릴, C4-9 융합 시클로알킬, C5-10 스피로 시클로알킬 , C4-9 브리지형 시클로알킬 , C3-7 락탐, C3-7 락톤 또는 C3-7 환형 케톤을 형성한다. 여기서 C의 H는 -SO2, -SO2N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)SO2(C0-10 알킬), -CON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)CO(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)COO(C0-10 알킬), -OCON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), 할로겐, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, C1-10 선형/분지형 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OC0-10 알킬, C3-10 시클로알킬, -O 헤테로시크릴, -N 헤테로시크릴, -N 헤테로아릴, -O 헤테로아릴 또는 -S 헤테로아릴에서 선택된 기로 선택적으로 치환된다. 여기서 알킬 모이어티는 다음 기 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다: -SO2, -SO2N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)SO2(C0-10 알킬), -CON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)CO(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)COO(C0-10 알킬), -OCON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), 할로겐, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OC0-10 알킬, C3-10 시클로알킬, -O 헤테로시크릴, -N 헤테로알킬, -O 헤테로알킬 또는 -S 헤테로알킬;
Q’는 O 또는 S, x’ 및 z’는 0 내지 6의 정수, y’는 0 또는 1이다.
실시예 10. 실시예 9의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염. 입체 이성질체, 에스테르, 전구약물, 용매화물 또는 중수소화된 화합물, 여기서 B1, B2, B3, B4 또는 B5은 C, 또는 B1, B2, B3, B4 또는 B5의 적어도 하나는 N; Ar’는 티아졸릴, 셀레노티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 피리디닐,티아졸릴, 셀레노티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 피리디닐의 적어도 하나의 H는 -SO2NH2, -NHSO2, -CONH(C0-10 알킬), -O 헤테로시크릴, -N 헤테로시크릴, C1-10 선형/분지형 알킬, -OC0-10 알킬, C3-10 시클로알킬, or -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N 헤테로아릴, -O 헤테로아릴 또는 -S 헤테로아릴에서 선택한 하나의 기로 선택적으로 치환된다;
R2’은 다음에서 선택된다: -NO2, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OCF3, 또는 -OC0-10 알킬;
R3’은 다음에서 선택된다: -H, 할로겐, -OC0-10 알킬, C1-10 선형/분지형 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), C3-10 시클로알킬;
R4’은 다음에서 선택된다: -H, 할로겐, -OC0-10 알킬, -CN, C3-10 시클로알킬, -C≡C-R10’, C1-10 선형/분지형 알킬, -N(C0-10 alkyl)(C0-10 알킬), -O 헤테로시크릴 또는 -N 헤테로시크릴;
R5’, R6’, R7’은 다음에서 독립적으로 선택된다: -H, 할로겐, -CN, -OC0-10 알킬, C1-10 선형/분지형 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), C3-10 시클로알킬, -C≡C-R10, -O 헤테로시크릴 또는 -N 헤테로시크릴. 또는 R6 및 R7 은 연결된 원자(들)와 함께 O 또는 S를 포함하는 C3-8 시클로알킬, C3-8 헤테로시크릴을 형성한다. 여기서 C의 H는 F로 선택적으로 치환된다;
R8’, R9’는 다음에서 독립적으로 선택된다: -H 또는 C1-10 선형/분지형 알킬;
R11’, R12’는 다음에서 독립적으로 선택된다: -H, -CF3, -CHF2H, -CH2F, C1-10 선형/분지형 알킬, -CH＝C(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), C3-10 시클로알킬 또는 6원 헤테로아릴. 또는 R11’ 및 R12’ 은 연결된 원자(들)과 함께 C3-8 시클로알킬, C4-9 융합 시클로알킬, C5-10 스피로 시클로알킬, C4-9 브리지형 시클로알킬 , C3-7 락탐, C3-7 락톤 또는 C3-7 환형 케톤을 형성한다. 여기서 C의 H는 -SO2, -SO2N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)SO2(C0-10 알킬), -CON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)CO(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)COO(C0-10 알킬), -OCON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), 할로겐, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, C1-10 선형/분지형 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OC0-10 알킬, C3-10 시클로알킬, -O 헤테로시크릴, -N 헤테로시크릴, -N 헤테로아릴, -O 헤테로아릴 또는 -S 헤테로아릴에서 선택된 기로 선택적으로 치환된다. 여기서 알킬 모이어티는 다음 기 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다: -SO2, -SO2N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)SO2(C0-10 알킬), -CON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)CO(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)COO(C0-10 알킬), -OCON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), 할로겐, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OC0-10 알킬, C3-10 시클로알킬, -O 헤테로시크릴, -N 헤테로알킬, -O 헤테로알킬 또는 -S 헤테로알킬;
x’ 및 z’는 0, 1 또는 2와 같은 0 내지 2의 정수이다.
실시예 11. 실시예 9 또는 10의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염. 입체 이성질체, 에스테르, 전구약물, 용매화물 또는 중수소화된 화합물, 여기서 Ar’의 적어도 하나의 H는 -O 헤테로시크릴 또는 -N 헤테로시크릴에서 선택된 하나의 기로 선택적으로 치환되며 R3’는 다음에서 선택된다: -H, 할로겐, -OC0-10 알킬, C1-10 선형/분지형 알킬; R4’는 다음에서 선택된다: -H, 할로겐, -OC0-10 알킬, -CN, C3-10 시클로알킬, -C≡C-R10’.
실시예 12. 실시예 9의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염. 입체 이성질체, 에스테르, 전구약물, 용매화물 또는 중수소화된 화합물, 여기서 Ar’는
Figure pct00118
Figure pct00119
이고 R0’은 다음에서 선택된다: -H, C1-10 선형/분지형 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OC0-10 알킬 또는 C3-10 시클로알킬; R1’는 다음에서 선택된다: -H, -O 헤테로시크릴, -N 헤테로시크릴, C1-10 선형/분지형 알킬, C3-10 시클로알킬, -OC0-10 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -SO2 (C0-10 알킬), -O(C0-10 알킬), -O-페닐, -S(C0-10 알킬), -N 헤테로아릴, -O 헤테로아릴 또는 -S 헤테로아릴. 여기서 C 또는 헤테로원자의 H는 C1-3 선형 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -CF3에서 선택된 하나의 기로 선택적으로 치환된다; R0’이 R1’와 인접한 경우, R0’ 및 R1’ 은 연결된 원자(들)과 함께 C3-8 시클로알킬, O 또는 S를 포함하는 C3-8 헤테로시크릴, -N 헤테로아릴, -O 헤테로아릴, -S 헤테로아릴 또는 페닐을 생성한다.
실시예 13. 실시예 9 내지 12의 어느 하나의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염. 입체 이성질체, 에스테르, 전구약물, 용매화물 또는 중수소화된 화합물, 여기서 R0’은 다음에서 선택된다: C1-5 선형/분지형 알킬 또는-N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬);
R1’은 다음에서 선택된다: -O 헤테로시크릴, -N 헤테로시크릴, -SO2 (C0-3 알킬), -O-페닐, -S(C0-4 알킬), C3-6 시클로알킬, C3-5 선형/분지형 알킬, 여기서 C 또는 헤테로원자의 H는 C3-5 선형/분지형 알킬, -NH2, -CF2H, -CF3, C3-7 시클로알킬, -O 헤테로시크릴, -N 헤테로시크릴로 선택적으로 치환된다;
R2은 -NH2 또는 -NO2이다;
R3’은 -H, -F 또는 -OCH3이다;
R4’는 다음에서 선택된다: -H, -F, -Cl, -OCH3, -CN,
Figure pct00120
또는 -C≡C-R10’;.
R5’, R6’, R7’은 다음에서 독립적으로 선택된다: -H, 할로겐, -OC0-3 알킬, C1-3 선형/분지형 알킬, N을 포함하는 C1-3 선형/분지형 알킬, 또는 R6’ 및 R7’ 은 그에 연결된 원자(들)과 함께 C3-8 시클로알킬, O 또는 S를 포함하는 C3-8 헤테로시크릴을 생성하며 여기서 C의 H는 F로 선택적으로 치환된다;
R8’, R9’는 다음에서 독립적으로 선택된다: -H 또는 C1-3 선형/분지형 알킬;
R11’, R12’는 다음에서 독립적으로 선택된다: -H, -CF3, -CHF2H, -CH2F, C1-5 선형/분지형 알킬, -CH＝CH(C0-10 알킬), C3-10 시클로알킬 또는 6원 헤테로알킬. 또는 R11’ 및 R12’ 은 연결된 원자(들)과 함께 C3-6 시클로알킬, C4-6 융합 시클로알킬 , C5-8 스피로 시클로알킬 , C4-8 브리지형 시클로알킬 , C3-7 락탐, C3-7 락톤 또는 C3-7 환형 케톤을 형성한다. 여기서 C의 H는 -SO2, -SO2N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)SO2(C0-10 알킬), -CON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)CO(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)COO(C0-10 알킬), -OCON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), 할로겐, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, C1-10 선형/분지형 알킬, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OC0-10 알킬, C3-10 시클로알킬, -O 헤테로시크릴, -N 헤테로시크릴, -N 헤테로아릴, -O 헤테로아릴 또는 -S 헤테로아릴에서 선택된 기로 선택적으로 치환된다. 여기서 알킬 모이어티는 다음 기 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다: -SO2, -SO2N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)SO2(C0-10 알킬), -CON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)CO(C0-10 알킬), -N(C0-10 알킬)COO(C0-10 알킬), -OCON(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), 할로겐, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -N(C0-10 알킬)(C0-10 알킬), -OC0-10 알킬, C3-10 시클로알킬, -O 헤테로시크릴, -N 헤테로알킬, -O 헤테로알킬 또는 -S 헤테로알킬.
실시예 14. 실시예 12의 화합물, 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체 이성질체, 에스테르, 전구약물, 용매화물 또는 중수소화된 화합물, 여기서 R0’은 -CH3, -CH2CH3 또는 -NH2이다;
R1’ 는 다음에서 선택된다:
Figure pct00121
;
R5’, R6’, R7’은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2NH2, -CN 또는 -OCH3에서 독립적으로 선택되거나 R6 및 R7’은 연결된 원자(들)와 함께 O를 포함하는 5 원 시클로알킬을 형성한다;
R8’, R9’는 -H 또는 -CH3에서 독립적으로 선택된다.
R11’, R12’는 다음에서 독립적으로 선택된다: -H, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH3, -CH2CH3, -CH＝CH2,
Figure pct00122
Figure pct00123
,또는 R11’ 및 R12’는 연결된 원자(들)와 함께 다음 기를 형성한다:
Figure pct00124
실시예 15. 실시예 9의 화합물, 약제학적으로 허용되는 염, 입체 이성질체, 에스테르, 전구약물, 용매화물 또는 중수소화된 화합물, 여기서 화합물은 다음에서 선택된다:
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
.
실시예 16. 실시예 9의 화합물을 제조하는 방법. 제조 단계는 다음과 같다:
(1)
Figure pct00134
을
Figure pct00135
과 반응시켜
Figure pct00136
생성한다.
(2)
Figure pct00137
을 Ar'-R15' 과 반응시켜
Figure pct00138
생성한다.
여기서 R13’는 할로겐 또는
Figure pct00139
, R14’는 -OH 또는 할로겐, R15’는 할로겐 또는 -SnBu3이다.
실시예 17. 실시예 1 내지 9의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염. 입체 이성질체, 에스테르, 전구약물, 용매화물 또는 중수소화된 화합물을 포함하며 약제학적으로 허용되는 첨가제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
실시예 18. 암 예방 및/또는 치료를 위해 실시예 1 내지 9의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염. 입체 이성질체, 에스테르, 전구약물, 용매화물 또는 중수소화된 화합물 사용.
실시예 19. 암 예방 및/또는 치료를 위한 약제 제조에서 실시예 1 내지 9의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염. 입체 이성질체, 에스테르, 전구약물, 용매화물 또는 중수소화된 화합물 사용.
실시예 20. 암 면역 치료에서 PD-1, PD-L1, CTLA-4, TIM- 3, TLR4, TLR7, TLR8, TLR9, TGF-β 및 그의 수용체, LAG3 길항제 또는 STING 작용제와 함께 실시예 1 내지 9의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염. 입체 이성질체, 에스테르, 전구약물, 용매화물 또는 중수소화된 화합물 사용.
실시예 21. 암 면역 치료에서 CAR-T 면역 요법과 함께 실시예 1 내지 9의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염. 입체 이성질체, 에스테르, 전구약물, 용매화물 또는 중수소화된 화합물 사용.
실시예 22. 암이 다음 암종을 포함하는 그룹에서 선택된 실시예 18 내지 21의 어느 하나의 사용: 림프종, 모세포종, 수모세포종, 망막아종, 육종, 지방육종, 윤활세포육종, 신경내분비종양, 유암종, 가스트리노마, 섬세포암종, 중피종, 신경초종, 청신경종양, 수막종, 선암종, 흑색종, 백혈병 또는 림프 악성종양, 편평세포암,편평상피세포암, 폐암, 소세포폐암 (SCLC), 비소세포성폐암 (NSCLC), 폐샘암종, 폐편평암종, 복막종, 간세포암, 위암, 위장암, 췌장암, 신경교종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간세포암, 유방암, 전이성 유방암, 대장암, 직장암, 대장직장암, 자궁내막 또는 자궁암, 침샘암, 신장암, 전립선암, 외음부암, 갑상선 암, 항문암, 음경암, 메르켈세포암, 식도암, 담도계 종양, 두경부암, 및 혈액 악성 종양.
상세한 설명
본 발명의 실시예에서 기술적 해결방안은 아래에서 명확하고 완전하게 설명된다. 설명한 실시예가 본 발명의 부분적인 실시예일 뿐 전부는 아니라는 것은 명백하다. 그 밖에 창조적인 노력이 없이 본 발명의 실시예를 바탕으로 해당 발명 분야에 통상적인 지식을 가진 기술자가 습득한 모든 실시예는 본 발명의 범위에 속한다.
예시
선호하는 실시예의 다양한 출발물질, 중간물 및 화합물은 침전, 여과, 결정화, 증발, 증류, 크로마토그래피 등의 전통적인 기법을 사용하여 적절한 장소에서 격리 및 정화된다. 이러한 화합물의 특징 창출은 용해점, 질량 스펙트럼, 핵 자기 공명 및 기타 다양한 분광 분석과 같은 전통적인 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 본 발명에서 서술한 제품의 합성을 위한 단계의 모범적인 실시예는 보다 상세한 구조로 설명한다.
LC MS에 대한 일반적인 크로마토그래피 조건은 다음과 같다:
계기: Agilent 1200-6100
컬럼: HALO C-18, 4.6*50 mm, 2.7 μm
이동성 위상: ACN (0.1% FA) - 물 (0.1% FA)
변화도: 1.0 분에 5% ACN 에서 95% ACN 변화, 1.0 분동안 유지, 총 2.5분
흐름 속도: 1.8 mL/분.
HPLC에 대한 일반적인 크로마토그래피 조건은 다음과 같다:
Shimadzu LC-2010
컬럼: Gemini, 4.6*150 mm, 5 μm
이동성 위상: ACN (0.05% TFA) - 물 (0.05% TFA)
변화도: 7.5분에 0% ACN 에서 60% ACN으로 변화, 0.5분에 60% ACN 에서 100% ACN으로 변화, 2.0분간 유지, 총 10분
흐름 속도: 1.2 mL/분
예시 1 화합물 8(A1)의 제조
화합물의 합성 경로는 다음과 같다:
Figure pct00140
화합물 2: 화합물 4-아미노티오카르보닐테트라히드로피리딘-1(2H)-카르복시산 테트라부틸 에스터(25.0 g, 102.4 mmol) 및 클로로아세트알데히드(40% 수용액, 30.0 g, 153.6 mmol)을 아세톤 300 mL가 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 넣고 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 상온으로 식히고 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/초산 에틸, 5/1, v/v)로 분리하여 9.0 g의 노란 유성 액체를 얻었다. 수율: 32.9%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 (s, 9H), 1.73 (ddd, J = 25.0, 12.1, 4.3 Hz, 2H), 2.09 (dt, J = 15.5, 4.7 Hz, 2H), 2.86 (dd, J = 25.4, 13.1 Hz, 2H), 3.13-3.21 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 17.4, 10.1 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 3.3 Hz, 1H).
LCMS: Rt = 0.45 분, 계산된 MS: 268.1, 추출한 MS: 212.9 [M+H-56]+.
Figure pct00141
화합물 3: 화합물 2(9.0 g, 33.6 mmol)를 100 mL의 1,4-디옥산이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 넣고 100 mL의 4N 디옥산 염산염 용액을 첨가하여 상온에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 낮은 압력 조건에서 농축하였다. 여기에 200 mL 디에틸 에테르를 첨가하여 혼합물을 흡입관으로 여과한 후 여과 케이크를 100mL의 디에틸 에테르로 씻고 추가적인 정제 없이 건조하여 5.2g의 회색 고형물을 얻었다. 수율: 75.9%.
LCMS: Rt = 0.45 분, 계산된 MS: 168.1, 추출한 MS: 169.0 [M+H]+.
Figure pct00142
화합물 4: 250mL 용적의 둥근 바닥 플라스크에서 화합물 3(5.2 g, 25.6 mmol)을 80mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고 트리에틸아민(2.6 g, 25.6 mmol), 37% 포름알데히드 수용액(3.1 g, 38.4 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로수화물(8.1 g, 38.4 mmol)을 첨가하여 상온에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 낮아진 압력 상태에서 농축하고 1N 수산화나트륨 용액(50 mL)로 희석하고 디클로로메탄 (100 mL × 3)으로 추출한 다음 복합 추출물을 염화나트륨 포화 용액(100 mL)으로 씻어서 무수 Na2SO4으로 건조시키고 낮은 압력 조건에서 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올, 6/1, v/v)로 분리하여 3.6 g의 노란 유성 액체를 얻었다. 수율: 77.3%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.81-1.90 (m, 2H), 2.21-2.67 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.98-3.08 (m, 3H), 7.71 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.4 Hz, 1H).
LCMS: Rt = 0.42 분, 계산된 MS: 182.1, 추출한 MS: 183.0 [M+H]+.
Figure pct00143
화합물 5: 250 mL 용적의 삼구 플라스크에서 화합물 4(3.6 g, 19.7 mmol)를 60mL의 테트라히드로푸란에 용해하여 -78℃까지 냉각시키고 질소가 있는 조건에서 n-부틸리튬(테트라히드로푸란에서 2.4 M, 8.2 mL , 19.7 mmol)을 첨가하여 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음 트리뷰틸틴클로라이드(6.4 g, 19.7 mmol)를 방울로 첨가하고 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 포화 염화암모늄(50 mL)을 첨가하여 반응을 종료하고 EtOAc(100 mL × 3)으로 추출한 다음 복합 추출물을 포화 염화나트륨 용액(100 mL)로 씻어서 무수 Na2SO4로 건조시키고 추가적인 정제 없이 낮아진 압력 상태에서 농축하여 7.8g의 노란색 유성 액체를 얻었다.
LCMS: Rt = 1.55 분, 계산된 MS: 472.2, 추출한 MS: 473.0 [M+H]+.
Figure pct00144
화합물 7: 화합물 5(764 mg, 1.62 mmol), 6 (500 mg, 1.62 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐다이클로라이드(112 mg, 0.16 mmol) 및 요오드화 구리(91 mg, 0.48 mmol)를 질소로 보호된 15mL의 디옥산이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 상온으로 냉각시켜 농축하고 컬럼 크로마토그래피(용리액: 염화 메틸렌/메탄올, 6/1, v/v)로 분리하여 250 mg의 노란색 고형물을 얻었다. 수율: 37.7%.
LCMS: Rt = 1.04 분, 계산된 MS: 411.1, 추출한 MS: 411.7 [M+H]+.
Figure pct00145
화합물 8: 화합물 7(250 mg, 0.61 mmol), 환원된 철분 (170 mg, 3.04 mmol) 및 염화암모늄(163 mg, 3.04 mmol)을 10mL의 에탄올과 2mL의 물이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 종료된 후에 상온으로 냉각하고 농축한 다음 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: Gemini-C18 150 x 21.2 mm, 5 μm, 유동 상: ACN-H2O (0.1% TFA), 변화도: 0 -20% ACN)로 분리하고 냉동건조하여 115mg의 흰색 고형물을 얻었다. 수율: 37.7%.1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 1.93-2.04 (m, 2H), 2.35 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.09-3.15 (m, 2H), 3.36-3.39 (m, 1H), 3.53-3.60 (m, 2H), 5.65 (s, 2H), 7.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.12 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 8.75 (d, J = 6.7 Hz, 2H).
LCMS: Rt = 0.34 분, 계산된 MS: 381.1, 추출한 MS: 381.9 [M+H]+.
예시 2 화합물 19(A2)의 제조
화합물의 합성 경로는 다음과 같다:
Figure pct00146
화합물 9: 화합물 3-브로모-5-하이드록시피리딘 (10 g, 57.8 mmol)을 온도가 0℃인 100mL의 농축된 유황산이 들어 있는 삼구 플라스크에 넣은 다음 65%의 농축된 질산(11.1 g, 114.94 mmol)을 0℃에서 저으면서 첨가하고 방안 온도에서 14시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 종료된 후에 반응액을 200mL의 빙수에 붓고 초산 에틸(500 mL×2)로 추출하였으며 복합 추출물을 포화염화나트륨 수용액(300 mL)으로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조시키고 낮아진 압력 상태에서 농축하여 11g의 노란색 고형물을 얻었다. 수율: 87.4%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 7.85 (d , J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d , J = 2.0 Hz, 1H), 12.09 (s, 1H).
LCMS: Rt = 1.43 분, 계산된 MS: 217.9, 219.9, 추출한 MS: 218.7, 220.8 [M+H]+
Figure pct00147
화합물 10: 화합물 9 (4.4 g, 20 mmol), 벤질 알코올 (2.6 g, 24 mmol), 트리페닐포스핀(6.4 g, 24 mmol)을 질소로 보호된 100mL의 무수 테트라하이드로푸란이 들어 있는 삼구 플라스크에 넣고 0℃에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(4.85 g, 24 mmol)을 첨가하여 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 종료된 후에 낮아진 압력 상태에서 농축하였다. 100mL의 물을 넣고 초산 에틸(100 mL × 2)로 추출한 다음 복합 추출물을 포화 염화나트륨 수용액(100 mL)으로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조하고 낮아진 압력 상태에서 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/초산 에틸, 10/1, v/v)로 정제하여 3.2g의 흰색 고형물을 얻었다. 수율: 49%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 5.41 (s, 2H), 7.37-7.45 (m, 5H), 8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
LCMS: Rt = 1.73 분, 계산된 MS: 308.0, 310.0, 추출한 MS: 308.8, 310.8 [M+H]+
Figure pct00148
화합물 11: 화합물 10 (3 g, 9.7 mmol), 피나콜 붕산염 (4.9 g, 19.4 mmol), 초산칼륨 (2.9 g, 29.1 mmol), [1,1’-비스(디페닐포스핀) 페로센] 팔라듐 다이클로라이드 디클로로메탄 복합물(1.6 g, 1.94 mmol)을 질소로 보호된 100mL의 디옥산이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 상온으로 냉각시켜 낮아진 압력 상태에서 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄 / 메탄올, 50/1-20/1, v/v)로 정제하여 5g의 빨간색 고형물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 1.35 (s, 12H), 5.42 (s, 2H), 7.36-7.43 (m, 5H), 8.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
LCMS: Rt = 1.51 분, 계산된 MS: 356.2, 추출한 MS: 274.8 [M+H-82]+
Figure pct00149
화합물 13: 화합물 12 (10 g, 32.4 mmol), 2-브로모티아졸 (5.8 g, 35.6 mmol), 탄산나트륨 (10.2 g, 97.2 mmol), [1,1’-비스(디페닐포스핀) 페로센] 팔라듐 다이클로라이드 디클로로메탄 복합물 (2.6 g, 3.2 mmol)를 질소로 보호된 200mL의 디옥산과 50mL의 물이 들어 있는 500mL 용적의 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 종료된 후에 상온으로 냉각시켜 낮아진 압력 상태에서 농축하였다. 200mL의 물을 넣고 초산 에틸(300 mL × 2)로 추출한 다음 복합 추출물을 포화 염화나트륨 수용액(200 mL)으로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조하고 낮아진 압력 상태에서 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/초산 에틸, 5/1, v/v)로 정제하여 7.8g의 노란색 유성 액체를 얻었다. 수율: 90.1%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.50 (s, 9H), 2.70-2.73 (m, 2H), 3.66 (t, J = 5.2 Hz, 2H ), 4.13-4.14 (m,2H), 6.59 (s, 1H), 7.24 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 3.6 Hz, 1H).
LCMS: Rt = 1.62 분, 계산된 MS: 266.1, 추출한 MS: 266.9 [M+H]+
Figure pct00150
화합물 14: 화합물 13(7.8 g, 29.2 mmol), 10% 탄소상 팔라듐 촉매(10 g), 초산(10 ml)을 300mL의 메탄올/100mL의 테트라히드로푸란을 포함하는 1L 반응기에 순차적으로 첨가하여 0.4 MPa 의 수소 기체속에서 50℃에서 48시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 종료된 후에 여과하고 여과된 액체를 낮아진 압력 상태에서 농축하였다. 100mL의 물을 넣고 초산 에틸(200 mL × 2)로 추출한 다음 복합 추출물을 포화 염화나트륨 수용액(100 mL)으로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조하고 낮아진 압력 상태에서 농축하여 6.5g의 노란색 유성 액체를 얻었다. 수율: 82.7%.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm：1.46 (s, 9H), 1.69-1.79 (m, 2H), 2.08-2.11 (m, 2H), 2.88 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 3.12-3.20 (m, 1H), 4.18 (br. s, 2H), 7.21 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H).
LCMS: Rt = 1.58 분, 계산된 MS: 268.1, 추출한 MS: 212.9 [M+H-56]+
Figure pct00151
화합물 15: 화합물14 (4 g, 15 mmol), N-브로모숙신이미드(5.3 g, 30 mmol)을 100mL의 아세토니트릴이 들어 있는 250mL 용적의 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 포화 티오황산나트륨 수용액(30 mL)을 첨가하여 반응을 종료하고 EtOAc(100 mL × 2)로 추출한 다음 복합 추출물을 포화 염화나트륨 수용액(100 mL)으로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조하여 낮아진 압력 상태에서 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(용리액: 초산 에틸/석유 에테르, 1:10, v/v)로 정제하여 1.5g의 노란색 유성 액체를 얻었다. 수율: 39.5%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.47 (s, 9H), 1.65-1.75 (m, 2H), 2.04-2.08 (m, 2H), 2.87 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.06-3.14 (m, 1H), 4.19 (br. s, 2H), 7.57 (s, 1H).
LCMS: Rt = 1.79 분, 계산된 MS: 346.0, 348.0, 추출한 MS: 290.7, 292.7 [M+H-56]+
Figure pct00152
화합물 16: 화합물 15 (1.5 g, 8.6 mmol), 화합물 5 (4 g (조제), 8.6 mmol), 탄산나트륨(1.3 g, 12.9 mmol), [1,1’-비스(디페닐포스핀) 페로센] 팔라듐 다이클로라이드 디클로로메탄 복합물 (708 mg, 0.86 mmol)를 질소로 보호된 100mL의 디옥산과 20mL의 물이 들어 있는 250mL 용적의 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 50℃에서 14시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 종료된 후에 낮아진 압력 상태에서 농축하였다. 100mL의 물을 넣고 디클로로메탄(200 mL × 3)로 추출한 다음 복합 추출물을 포화 염화나트륨 수용액(100 mL)으로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조하고 낮아진 압력 상태에서 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(용리액: 초산 에틸/석유 에테르, 1/3, v/v)로 정제하여 750mg의 노란색 고형물을 얻었다. 수율: 34.9%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 1.42 (s, 9H), 1.55-1.61 (m, 2H), 2.07-2.10 (m, 2H), 2.94 (br. s, 2H), 4.01-4.06 (m, 3H), 5.47 (s, 2H), 7.36-7.49 (m, 5H), 8.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.45 (s,1H).
LCMS: Rt = 1.86 분, 계산된 MS: 496.2, 추출한 MS: 440.7 [M+H-56]+
Figure pct00153
화합물 17: 화합물 16(750 mg, 1.5 mmol)를 10 mL의 디클로로메탄이 들어 있는 100mL 용적의 둥근 바닥 플라스크에 넣고 2 mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하여 상온에서 14시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 낮은 압력 조건에서 농축하였다. pH>7인 20mL의 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고 디클로로메탄(100 mL × 4)로 추출한 다음 복합 추출물을 포화 염화나트륨 수용액(50 mL)으로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조하고 낮아진 압력 상태에서 농축하여 580mg의 노란색 고형물을 얻었다. 수율: 97.0%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 1.70-7.76 (m, 2H), 2.05-2.08 (m, 2H), 2.68-2.77 (m, 3H), 3.10-3.13 (m, 2H), 5.48 (s, 1H), 7.38-7.49 (m, 5H), 8.28 (s, 1H), 8.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H).
LCMS: Rt = 1.33 분, 계산된 MS: 396.1, 추출한 MS: 396.8 [M+H]+
Figure pct00154
화합물 18: 화합물 17(580 mg, 1.46 mmol), 30% 포름 알데히드 수용액(732 mg, 7.3 mmol), 나트륨트리아세톡시보로수화물(465 mg, 2.2 mmol), 초산(4 mL)을 20mL의 테트라히드로푸란이 들어 있는 100mL 용적의 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 상온에서 14시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 종료된 후 낮아진 압력 상태에서 농축하였다. 20mL의 물을 넣고 디클로로메탄(50 mL × 3)으로 추출한 다음 복합 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조하고 낮아진 압력 상태에서 농축하여 600mg의 노란색 고형물을 얻었다. 수율: 100%.
LCMS: Rt = 1.33 분, 계산된 MS: 410.1, 추출한 MS: 410.8 [M+H]+
Figure pct00155
화합물 19: 화합물 18(600 mg, 1.46 mmol), 철분(408 mg, 7.3 mmol) 및 염화암모늄(390 mg, 7.3 mmol)을 20mL의 에탄올과 4mL의 물이 들어 있는 100mL 용적의 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 종료된 후에 여과하여 여과액을 낮아진 압력 상태에서 농축하였다. 20mL의 물을 넣고 디클로로메탄(50 mL × 3)으로 추출한 다음 복합 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조하고 낮아진 압력 상태에서 농축한 다음 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: Gemini-C18 150 x 21.2 mm, 5 μm, 유동 상: ACN-H2O (0.1% TFA), 변화도: 10 -40% ACN)로 분리하고 냉동건조하여 186mg의 노란색의 끈적한 물질을 얻었다. 수율: 33.5%.1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 2.06-2.16 (m, 2H), 2.41-2.45 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.21 (td, J = 13.0, 2.4 Hz, 2H ), 3.39-3.46 (m, 1H), 3.66-3.69 (m, 2H), 5.42 (s,2H), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.72 (br. s, 2H), 8.04 (s, 1H). LCMS: Rt = 1.14 분, 계산된 MS: 380.2, 추출한 MS: 380.8 [M+H]+.
예시 3 화합물 26(A3)의 제조
화합물의 합성 경로는 다음과 같다:
Figure pct00156
화합물 22: 화합물 20(1 g, 4.3 mmol), 21(2.15 g, 12.8 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐다이클로라이드(302 mg, 0.43 mmol) 및 요오드화 구리(244 mg, 1.28 mmol)를 10mL의 디옥산 및 2mL의 트리에틸아민이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 상온의 질소 기체에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 종료된 후에 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/초산 에틸, 20/1, v/v)로 정제하여 1g의 노란색 유성 액체를 얻었다. 수율: 83.7%.
LCMS: Rt = 1.67 분, 계산된 MS: 274.2, 추출한 MS: 296.9 [M+Na]+.
Figure pct00157
화합물 24: 화합물 22(1.0 g, 3.65 mmol), 23(795 mg, 3.65 mmol) 및 트리페닐포스핀(1.24 g, 4.74 mmol)을 질소로 보호된 30mL의 테트라히드로프란이 들어 있는 삼구 플라스크에 넣고 디이소프로필 아조디카르복실레이트(960 mg, 4.74 mmol)를 저으면서 첨가한 다음 상온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 물(50 mL)을 첨가하여 반응을 종료하고 EtOAc(50 mL × 3)로 추출한 다음 복합 추출물을 포화 염화나트륨 수용액(50 mL)으로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조하고 낮아진 압력 상태에서 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/초산 에틸, 10/1, v/v)로 정제하여 1.5g의 흰색 고형물을 얻었다. 수율: 74.0%.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47-1.69 (m, 11H), 1.71-1.84 (m, 1H), 3.52-3.58 (m, 1H), 3.98-4.02 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 5.4, 3.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 7.33-7.51 (m, 4H), 7.68 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
LCMS: Rt = 1.92 분, 계산된 MS: 474.1, 476.1, 추출한 MS: 496.6, 498.6 [M+Na]+.
Figure pct00158
화합물 25: 화합물 24(1.3 g, 2.7 mmol), 5(1.3 g, 2.7 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 다이클로라이드(190 mg, 0.27 mmol) 및 요오드화 구리(154 mg, 0.81 mmol)를 질소로 보호된 30mL의 디옥산이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 상온으로 냉각시켜 농축하고 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올, 5/1, v/v)로 정제하여 700 mg의 노란색 끈적 물질을 얻었다. 수율:
LCMS: Rt = 1.47 분, 계산된 MS: 576.2, 추출한 MS: 576.8 [M+H]+.
Figure pct00159
화합물 26: 화합물 25(600 mg, 1.04 mmol), 아연 분말(677 mg, 10.4 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(30 mg)을 10mL의 빙초산이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 상온에서 24시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후 여과하여 여과액을 농축한 다음 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: Gemini-C18 150 x 21.2 mm, 5 μm, 유동 상: ACN-H2O (0.1% TFA), 변화도: 15 -30% ACN)로 분리하고 냉동건조하여 79.4mg의 흰색 고형물을 얻었다. 수율: 16.3%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.47 (s, 6H), 1.68-1.74 (m, 2H), 1.98-2.05 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.82-2.95 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 5.47 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 7.34-7.42 (m, 3H), 7.54 (dd, J = 3.8, 1.9 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H).
LCMS: Rt = 1.13 분, 계산된 MS: 462.2, 추출한 MS: 462.6 [M+H]+.
예시 4 화합물 30(A4)의 제조
화합물의 합성 경로는 다음과 같다:
Figure pct00160
화합물 28: 화합물 9(1.0 g, 4.6 mmol), 27(560 mg, 4.6 mmol) 및 트리페닐포스핀(1.45 g, 5.5 mmol)을 질소로 보호된 40mL의 테트라히드로프란이 들어 있는 삼구 플라스크에 넣고 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.12 g, 5.5 mmol)를 저으면서 첨가한 다음 상온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 물(50 mL)을 첨가하여 반응을 종료하고 EtOAc(50 mL × 3)로 추출한 다음 복합 추출물을 포화 염화나트륨 수용액(50 mL)으로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조하고 낮아진 압력 상태에서 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/초산 에틸, 1/2, v/v)로 정제하여 1.4g의 흰색 고형물(산화트리페닐포스핀을 포함하는 조제)을 얻었다.
LCMS: Rt = 1.38 분, 계산된 MS: 323.1, 324.1, 추출한 MS: 323.7, 325.7 [M+H]+.
Figure pct00161
화합물 29: 화합물 28(500 mg, 1.55 mmol), 5(730 mg, 1.55 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 다이클로라이드(109 mg, 0.16 mmol) 및 요오드화 구리(89 mg, 0.47 mmol)를 질소로 보호된 10mL의 디옥산이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 상온으로 냉각시켜 농축하고 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올, 3/1, v/v)로 정제하여 320 mg의 연한 노란색 고형물을 얻었다. 수율: 48.4%. LCMS: Rt = 1.13 분, 계산된 MS: 425.1, 추출한 MS: 425.7 [M+H]+.
Figure pct00162
화합물 30: 화합물 29(320 mg, 0.75 mmol), 환원된 철분(211 mg, 3.76 mmol) 및 염화암모늄(201 mg, 3.76 mmol)을 10mL의 에탄올과 2mL의 물이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 종료된 후에 상온으로 냉각하고 농축한 다음 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: Gemini-C18 150 x 21.2 mm, 5 μm, 유동 상: ACN-H2O (0.1% TFA), 변화도: 5 -25% ACN)로 분리하고 냉동건조하여 61mg의 노란색 고형물을 얻었다. 수율: 20.0%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.67 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.86-1.95 (m, 2H), 2.26 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.78-2.82 (m, 3H), 3.06-3.14 (m, 2H), 3.25-3.31 (m, 1H), 3.54 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 6.09-6.11 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.90 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 9.72 (s, 1H). LCMS: Rt = 0.92 분, 계산된 MS: 395.2, 추출한 MS: 395.7 [M+H]+.
예시 5 화합물 33(A5)의 제조
화합물의 합성 경로는 다음과 같다:
Figure pct00163
화합물 31: 화합물 9(1.0 g, 4.6 mmol), 61(580 mg, 4.6 mmol) 및 트리페닐포스핀(1.45 g, 5.5 mmol)을 질소로 보호된 40mL의 테트라히드로프란이 들어 있는 삼구 플라스크에 넣고 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.12 g, 5.5 mmol)를 저으면서 첨가한 다음 상온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 물(50 mL)을 첨가하여 반응을 종료하고 EtOAc(50 mL × 3)로 추출한 다음 복합 추출물을 포화 염화나트륨 수용액(50 mL)으로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조하고 낮아진 압력 상태에서 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/초산 에틸, 3/1, v/v)로 정제하여 1.3g의 노란색 고형물을 얻었다. 수율: 86.7%.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.23 (s, 2H), 7.06-7.20 (m, 2H), 7.33-7.52 (m, 2H), 7.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H). LCMS: Rt = 1.71 분, 계산된 MS: 326.1, 328.1, 추출한 MS: 326.7, 328.7 [M+H]+.
Figure pct00164
화합물 32: 화합물 31(500 mg, 1.55 mmol), 5(730 mg, 1.55 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 다이클로라이드(109 mg, 0.16 mmol) 및 요오드화 구리(89 mg, 0.47 mmol)를 질소로 보호된 10mL의 디옥산이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 상온으로 냉각시켜 농축하고 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올, 10/1, v/v)로 정제하여 280 mg의 연한 노란색 고형물을 얻었다. 수율: 41.9%. LCMS: Rt = 1.31 분, 계산된 MS: 428.1, 추출한 MS: 428.6 [M+H]+.
Figure pct00165
화합물 33: 화합물 32(280 mg, 0.65 mmol), 환원된 철분 (183 mg, 3.27 mmol) 및 염화암모늄(175 mg, 3.27 mmol)을 10mL의 에탄올과 2mL의 물이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 종료된 후에 상온으로 냉각하고 농축한 다음 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: Gemini-C18 150 x 21.2 mm, 5 μm, 유동 상: ACN-H2O (0.1% TFA), 변화도: 9 -20% ACN)로 분리하고 냉동건조하여 108mg의 연한 노란색 고형물을 얻었다. 수율: 41.5%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.89-1.97 (m, 2H), 2.29 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.80-2.83 (m, 3H), 3.07-3.16 (m, 2H), 3.28-3.34 (m, 1H), 3.56 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.27 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 9.67 (s, 1H). LCMS: Rt = 1.17 분, 계산된 MS: 398.2, 추출한 MS: 398.8 [M+H]+.
예시 6 화합물 40(A6)의 제조
화합물의 합성 경로는 다음과 같다:
Figure pct00166
화합물 35: 화합물 41(3 g, 21.9 mmol)을 60% 수소화 나트륨(1 g, 26.3 mmol) 및 100mL의 테트라히드로프란이 들어 있는 삼구 플라스크에 넣고 30분동안 질소 기체속에서 교반한 다음 화합물 34(3.1 g, 21.9 mmol)을 첨가하고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 포화 염화 암모늄(50 mL)을 첨가하여 반응을 종료하고 EtOAc(50 mL × 3)로 추출한 다음 복합 추출물을 포화 염화나트륨 수용액(50 mL)으로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조하고 낮아진 압력 상태에서 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/초산 에틸, 1/1, v/v)로 정제하여 2.4g의 노란색 고형물을 얻었다. 수율: 42.5%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.75 (s, 6H), 7.10 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.5, 4.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 2H), 7.98 (dd, J = 4.6, 1.1 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 2H). LCMS: Rt = 1.10 분, 계산된 MS: 259.1, 추출한 MS: 260.1 [M+H]+.
Figure pct00167
화합물 36: 화합물 35(2.4 g, 9.3 mmol), 환원 철분(2.6 g, 46.3 mmol) 및 염화암모늄(2.5 g, 46.3 mmol)을 50mL의 에탄올과 10mL의 물이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후 상온으로 냉각시키고 여과하여 여과액을 물(50mL)로 희석하고 초산 에틸 (100 mL ×3)로 추출한 다음 복합 추출물을 포화 염화 나트륨 수용액(50mL)로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조시키고 낮아진 압력 상태에서 농축하여 1.3g의 흰색 고형물을 얻었다. 수율: 61.3%.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.75 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 6.28-6.43 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 4.1, 2.4 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2H). LCMS: Rt = 0.39 분, 계산된 MS: 229.1, 추출한 MS: 229.9 [M+H]+.
Figure pct00168
화합물 37: 화합물 36(1.2 g, 5.2 mmol)을 20mL의 아세토니트릴이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 넣고 0℃의 NBS980 mg, 5.5 mmol)를 첨가하여 상온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 여과하고 여과액을 EtOAc(150 mL)로 희석한 다음 포화 중탄산나트륨 수용액(50 mL × 3) 및 포화 염화 나트륨 수용액(50mL)으로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조하고 낮아진 압력 상태에서 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/초산 에틸, 1/2, v/v)로 정제하여 1.1g의 흰색 고형물을 얻었다. 수율: 69.2%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.68 (s, 6H), 6.04 (s, 2H), 6.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2H). LCMS: Rt = 1.15 분, 계산된 MS: 307.0, 309.0, 추출한 MS: 307.9, 309.9 [M+H]+.
Figure pct00169
화합물 38: 화합물 37(0.5 g, 1.6 mmol), 디-터트-부틸 디카보네이트(1.7 g, 4.9 mmol), 트리에틸아민(823 mg, 8.2 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(20 mg, 0.16 mmol)를 20mL의 디클로로메탄이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 상온에서 24시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 종료된 후에 낮아진 압력 상태에서 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/초산 에틸, 1/1, v/v)로 정제하여 600mg의 흰색 고형물을 얻었다. 수율: 69.2%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.47 (s, 18H), 1.81 (s, 6H), 6.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 6.1 Hz, 2H). LCMS: Rt = 1.15 분, 계산된 MS: 507.0, 509.0, 추출한 MS: 507.7, 509.7 [M+H]+.
Figure pct00170
화합물 39: 화합물 38(610 mg, 1.2 mmol), 7(625 mg, 1.32 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 다이클로라이드(84 mg, 0.12 mmol) 및 요오드화 구리(69 mg, 0.36 mmol)를 질소로 보호된 15mL의 디옥산이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 상온으로 냉각시켜 농축하고 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올, 5/1, v/v)로 정제하여 330 mg의 노란색 끈적 물질을 얻었다. 수율: 45%. LCMS: Rt = 1.32 분, 계산된 MS: 609.3, 추출한 MS: 609.6 [M+H]+.
Figure pct00171
화합물 40: 화합물 39(400 mg, 0.66 mmol) 및 트리플루오로아세트산(3 mL)을 15mL의 디클로로메탄이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 상온에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후 농축한 다음 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: Gemini-C18 150 x 21.2 mm, 5 μm, 유동 상: ACN-H2O (0.1% TFA), 변화도: 0 -20% ACN)로 분리하고 냉동건조하여 160mg의 흰색 고형물을 얻었다. 수율: 54.5%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.97 (s, 6H), 1.99-2.10 (m, 2H), 2.36 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 3.15-3.21 (m, 2H), 3.38-3.42 (m, 1H), 3.65 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.85 (s, 2H). LCMS: Rt = 0.95 분, 계산된 MS: 409.2, 추출한 MS: 409.9 [M+H]+.
예시 7 화합물 46(A7)의 제조
화합물의 합성 경로는 다음과 같다:
Figure pct00172
Figure pct00173
화합물 41: 화합물 9(2 g, 9.14 mmol), 4-피리딘메탄올(1.5 g, 13.7 mmol), 트리페닐포스핀(3.6 g, 18.3 mmol)을 질소로 보호된 100mL의 무수 테트라하이드로푸란이 들어 있는 삼구 플라스크에 넣고 0℃에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(3.7 g, 18.3 mmol)을 첨가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 종료된 후에 낮아진 압력 상태에서 농축하였다. 100mL의 물을 넣고 초산 에틸(100 mL × 2)로 추출한 다음 복합 추출물을 포화 염화나트륨 수용액(100 mL)으로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조하고 낮아진 압력 상태에서 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/초산 에틸, 10/1-3/1, v/v)로 정제하여 2.5g의 노란색 고형물(80% 순도에는 산화트리페닐포스핀이 포함됨)을 얻었다. 수율: 71.4%. LCMS: Rt = 1.21 분, 계산된 MS: 309.0, 311.0, 추출한 MS: 309.7, 311.7 [M+H]+
Figure pct00174
화합물 43: 250 mL 용적의 삼구 플라스크에서 화합물 42(1 g, 3.73 mmol)를 30mL의 무수 테트라히드로푸란에 용해하여 -78℃까지 냉각시키고 질소가 있는 조건에서 n-부틸리튬(테트라히드로푸란에서 2.4 M, 1.5 mL , 3.73 mmol)을 첨가하여 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음 트리뷰틸틴클로라이드(1.33 g, 4.1 mmol)를 방울로 첨가하고 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 포화 염화암모늄(50 mL)을 첨가하여 반응을 종료하고 EtOAc(100 mL × 3)으로 추출한 다음 복합 추출물을 염화나트륨 포화 용액(100 mL)로 씻어서 무수 Na2SO4로 건조시키고 추가적인 정제 없이 낮아진 압력 상태에서 농축하여 7.8g의 노란색 유성 액체를 얻었다. 67.3%.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 9H), 1.11-1.15 (m, 5H), 1.26-1.38 (m, 8H), 1.49 (s, 9H), 1.51-1.61 (m, 5H), 1.78 (dq, J = 12.4, 4.0 Hz, 2H), 2.12-2.15 (m, 2H), 2.91 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.19-3.27 (m, 1H), 4.11-4.20 (m, 2H), 7.64 (s, 1H).
Figure pct00175
화합물 44: 화합물 43(1.1 g, 1.97 mmol), 화합물 2(600 mg, 1.97 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐다이클로라이드(278 mg, 0.39 mmol), 테트라부틸암모늄 플루오라이드(150 mg, 0.59 mmol)를 질소로 보호된 50mL의 디옥산이 들어 있는 100mL 용적의 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 50℃에서 14시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 상온으로 냉각시켜 추가적인 정제 없이 낮아진 압력 상태에서 농축하여 2.5g의 원유를 얻었다. LCMS: Rt = 1.35 분, 계산된 MS: 497.2, 추출한 MS: 497.8 [M+H]+
Figure pct00176
화합물 45: 화합물 44(2.5 g, 조제), 철분(1.2 g, 20.1 mmol) 및 염화암모늄(1.1 g, 20.1 mmol)을 40mL의 에탄올/10mL의 물이 들어 있는 100mL 용적의 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 종료된 후에 여과하여 여과액을 낮아진 압력 상태에서 농축하였다. 50mL의 물을 넣고 초산 에틸(100 mL × 3)로 추출한 다음 복합 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조하고 낮아진 압력 상태에서 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/초산 에틸, 3/1 - 메탄올은 디클로로메탄에 0% ~ 10% 들어 있다, v/v)로 정제하여 340mg의 노란색 고형물을 얻었다. 두 단계의 총 수율: 37.0%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 1.42 (s, 9H), 1.58-1.60 (m, 2H), 2.01-2.05 (m, 2H), 3.18-3.21 (m, 2H), 3.99-4.06 (m, 3H), 5.29 (s, 3H), 6.20 (s, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.57 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 2H). LCMS: Rt = 1.31 분, 계산된 MS: 467.2, 추출한 MS: 467.8 [M+H]+
Figure pct00177
화합물 46: 화합물 45(340 mg, 0.73 mmol)를 10 mL의 디클로로메탄이 들어 있는 100mL 용적의 둥근 바닥 플라스크에 넣고 2 mL의 트리플루오로아세트산을 저으면서 첨가한 다음 상온에서 14시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 낮은 압력 조건에서 농축한 다음 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: Gemini-C18 150 x 21.2 mm, 5 μm, 유동 상: ACN-H2O (0.1% TFA), 변화도: 0 -20% ACN)로 분리하고 냉동건조하여 13.4mg의 노란색 고형물을 얻었다. 수율: 5.0%.1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 2.04-2.14 (m, 2H), 2.36-2.39 (m, 2H), 3.21 (t, J = 11.6 Hz, 2H ), 3.46-3.53 (m, 3H), 5.72 (s, 2H), 7.82 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.18 (br. s, 2H), 8.88 (s, 2H). LCMS: Rt = 0.96 분, 계산된 MS: 367.1, 추출한 MS: 367.8 [M+H]+.
예시 8 화합물 49(A8)의 제조
화합물의 합성 경로는 다음과 같다:
Figure pct00178
화합물 47: 5-브로모-2-니트로피리딘-3-ol(1.00 g, 4.59 mmol), (2-클로로피리딘-4-yl) 메탄올(0.66 g, 4.59 mmol) 및 산화트리페닐포스핀(1.45 g, 5.51 mmol)을 40mL의 무수 테트라하이드로퓨란이 들어 있는 삼구 플라스크에 넣고 얼음통에서 교반한 다음 질소를 3번 펌프하고 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.11 g, 5.51 mmol)을 방울로 첨가하여 혼합액을 만든 다음 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후 낮아진 압력 상태에서 농축하였다. 100mL의 물을 넣고 초산 에틸(100 mL × 2)로 추출한 다음 복합 추출물을 포화 염화나트륨 수용액(100 mL)으로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조하고 낮아진 압력 상태에서 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/초산 에틸, 10/1, v/v)로 정제하여 1.4g의 흰색 고형물을 얻었다. 수율: 89% LCMS: Rt = 1.63 분, 계산된 MS: 342.9, 344.9, 추출한 MS: 343.6, 345.6 [M+H]+.
Figure pct00179
화합물 48: 화합물 47(0.45 g, 1.31 mmol), 2-(1-피페리딘-4-yl)-5(트리부틸스태닐)티아졸 (0.62 g, 1.31 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 다이클로라이드(0.25 g, 0.26 mmol) 및 요오드화물(0.075 g, 0.39 mmol)를 질소로 보호된 20mL의 디옥산이 들어 있는 플라스크에 순차적으로 첨가하고 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 여과하여 여과액을 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올, 5/1, v/v)로 정제하여 0.23의 연한 흰색 고형물을 얻었다. 수율: 39%. LCMS: Rt = 1.34 분, 계산된 MS: 445.1, 추출한 MS: 445.7 [M+H]+.
Figure pct00180
화합물 49: 화합물 48(150 mg, 0.34 mmol)을 에탄올(5mL)와 물(1mL)의 혼합 용매에 첨가하고 상온에서 교반한 다음 염화 암모늄(54 mg, 1.02 mol)과 철분(57 mg, 1.02 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응은 상온에서 5시간 동안 진행하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 농축하고 30mL의 메탄올을 첨가하여 교반하고 규조토로 여과한 다음 여과액을 농축하여 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: Gemini-C18 150 x 21.2 mm, 5 μm, 유동 상: ACN-H2O (0.1% TFA), 변화도: 5 -20% ACN)로 분리하고 냉동건조하여 15mg의 노란색 고형물을 얻었다. 수율: 11%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 1.72-1.80 (m, 2H), 2.05 (d, J = 12 Hz, 2H), 2.21 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 3.00-2.92 (m, 3H), 5.30 (s, 2H), 6.29 (s, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H). LCMS: Rt = 1.14 분, 계산된 MS: 415.1, 추출한 MS: 415.7[M+H]+.
예시 9 화합물 52(A9)의 제조
화합물의 합성 경로는 다음과 같다:
Figure pct00181
화합물 50: 5-브로모-2-니트로피리딘-3-ol(3.00 g, 13.8 mmol), (2-클로로피리딘-4-yl) 메탄올(1.91 g, 13.8 mmol) 및 산화트리페닐포스핀(4.35 g, 16.6 mmol)을 100mL의 무수 테트라하이드로퓨란이 들어 있는 삼구 플라스크에 넣고 얼음통에서 교반한 다음 질소를 3번 펌프하고 디이소프로필 아조디카르복실레이트(3.35 g, 16.6 mmol)을 방울로 첨가하여 혼합액을 만든 다음 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후 낮아진 압력 상태에서 농축하였다. 100mL의 물을 넣고 디클로로메탄(200 mL × 2)로 추출한 다음 복합 추출물을 포화 염화나트륨 수용액(200 mL)으로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조하고 낮아진 압력 상태에서 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/초산 에틸, 10/1, v/v)로 정제하여 1.4g의 노란색 고형물을 얻었다. 수율: 30%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 3.76 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
Figure pct00182
화합물 51: 화합물 50(1.40 g, 4.14 mmol), 2-(1-피페리딘-4-yl)-5(트리부틸스태닐)티아졸(1.95 g, 4.14 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 다이클로라이드(0.40 g, 0.41 mmol) 및 요오드화물(0.24 g, 1.24 mmol)를 질소로 보호된 20mL의 디옥산이 들어 있는 플라스크에 순차적으로 첨가하고 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 상온으로 냉각시켜 여과하고 여과액을 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올, 30/1, v/v)로 정제하여 0.70g의 흰색 고형물을 얻었다. 수율: 38%. LCMS: Rt = 1.37 분, 계산된 MS: 440.2, 추출한 MS: 440.9 [M+H]+.
Figure pct00183
화합물 52: 화합물 51(200 mg, 0.45 mmol)을 에탄올(5mL)와 물(1mL)의 혼합 용매에 첨가하고 상온에서 교반한 다음 염화 암모늄(72 mg, 1.35 mol)과 철분(76 mg, 1.35 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응은 상온에서 5시간 동안 진행하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 농축하고 30mL의 메탄올을 첨가하여 교반하고 규조토로 여과한 다음 여과액을 농축하여 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: Gemini-C18 150 x 21.2 mm, 5 μm, 유동 상: ACN-H2O (0.1% TFA), 변화도: 15 -30% ACN)로 분리하고 냉동건조하여 70mg의 노란색 고형물을 얻었다. 수율: 38%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 1.70-1.80 (m, 2H), 2.04 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 2H), 2.90-2.98 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37(s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.19 (s, 1H). LCMS: Rt = 1.20 분, 계산된 MS: 410.2, 추출한 MS: 410.9 [M+H]+.
예시 10 화합물 60(A10)의 제조
화합물의 합성 경로는 다음과 같다:
Figure pct00184
화합물 55: 화합물 53(2 g, 10.7 mmol), 54(2.7 g, 16.0 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 다이클로라이드(751 mg, 1.07 mmol) 및 요오드화 구리(611 mg, 3.21 mmol)를 질소로 보호된 15mL의 DMF 및 5mL의 트리에틸아민이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 종료된 후에 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/초산 에틸, 3/1, v/v)로 정제하여 2.3g의 노란색 유성 액체를 얻었다. 수율: 78.1%.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.53-1.65 (m, 10H), 1.71-1.96 (m, 2H), 3.22 (s, 1H), 3.51-3.56 (m, 1H), 3.95-4.01 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 5.15 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H). LCMS: Rt = 1.67 분, 계산된 MS: 275.2, 추출한 MS: 275.9 [M+H]+.
Figure pct00185
화합물 57: 화합물 55(1.3 g, 4.6 mmol), 56(1 g, 4.6 mmol) 및 트리페닐포스핀(1.45 g, 5.5 mmol)을 질소로 보호된 30mL의 테트라히드로프란이 들어 있는 삼구 플라스크에 넣고 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.1 g, 5.5 mmol)를 저으면서 첨가한 다음 상온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 물(50 mL)을 첨가하여 반응을 종료하고 EtOAc(50 mL × 3)로 추출한 다음 복합 추출물을 포화 염화나트륨 수용액(50 mL)으로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조하고 낮아진 압력 상태에서 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/초산 에틸, 1/1, v/v)로 정제하여 1.3g의 흰색 고형물(산화트리페닐포스핀을 포함하는 조제)을 얻었다. LCMS: Rt = 1.70 분, 계산된 MS: 475.1, 477.1, 추출한 MS: 475.5/477.5 [M+H]+.
Figure pct00186
화합물 58: 화합물 57(1.3 g, 2.7 mmol), 5(1.3 g, 2.7 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 다이클로라이드(190 mg, 0.27 mmol) 및 요오드화 구리(154 mg, 0.81 mmol)를 질소로 보호된 30mL의 디옥산이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 상온으로 냉각시켜 농축하고 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올, 5/1, v/v)로 정제하여 370 mg의 노란색 끈적 물질을 얻었다(조제). LCMS: Rt = 1.41 분, 계산된 MS: 577.2, 추출한 MS: 577.9 [M+H]+.
Figure pct00187
화합물 59: 화합물 58(370 mg, 조제), 철분(291 mg, 5.2 mmol) 및 염화암모늄(281 mg, 5.2 mmol)을 10mL의 에탄올과 2mL의 물이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후 여과하여 여과액을 물(10mL)로 희석하고 초산 에틸 (30 mL ×3)로 추출한 다음 복합 추출물을 포화 염화 나트륨 수용액(10mL)로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조시키고 낮아진 압력 상태에서 농축하여 200mg의 갈색 고형물을 얻었다. 조제는 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용된다. LCMS: Rt = 1.25 분, 계산된 MS: 547.3, 추출한 MS: 547.9 [M+H]+.
Figure pct00188
화합물 60: 50mL의 둥근 바닥 플라스크에서, 화합물 59(200mg, 조제)를 15 mL의 디클로로메탄에 용해하고 4N의 염화수소산 디옥신 용액(3mL)을 첨가하여 상온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 낮은 압력 조건에서 농축한 다음 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: Gemini-C18 150 x 21.2 mm, 5 μm, 유동 상: ACN-H2O (0.1% TFA), 변화도: 0 -40% ACN)로 분리하고 냉동건조하여 25mg의 흰색 고형물을 얻었다. 4 단계의 총 수율: 1.2%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.48 (s, 6H), 1.69-1.78 (m, 2H), 2.01-2.14 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.87-2.97 (m, 3H), 5.28 (s, 2H), 6.24 (s, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.54 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H). LCMS: Rt = 1.07 분, 계산된 MS: 463.2, 추출한 MS: 463.6 [M+H]+.
예시 11 화합물 66(A12)의 제조
화합물의 합성 경로는 다음과 같다:
Figure pct00189
화합물 63: 화합물 62(2 g, 12.19 mmol), N-메틸피페라진(3.66 g, 36.58 mmol)을 100mL 용적의 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 종료된 후에 상온으로 냉각하고 물(50mL)로 희석하고 초산 에틸(100 mL × 2)로 추출한 다음 복합 추출물을 포화 염화나트륨 수용액(50 mL)으로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조하여 낮아진 압력 상태에서 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(용리액: 메탄올/디클로로메탄, 1:10, v/v)로 정제하여 1.8 g의 노란색 유성 액체를 얻었다. 수율: 81.8%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.22 (s, 3H), 2.41 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.37-3.39 (m, 4H), 6.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 3.6 Hz, 1H). LCMS: Rt = 0.39 분, 계산된 MS: 183.1, 추출한 MS: 183.9 [M+H]+
Figure pct00190
화합물 64: 250 mL 용적의 삼구 플라스크에서 화합물 63(900 mg, 4.91 mmol)를 40mL의 무수 테트라히드로푸란에 용해하여 -78℃까지 냉각시키고 질소가 있는 조건에서 n-부틸리튬(헥산 용액에서 2.4 M, 2.1 mL , 4.91 mmol)을 첨가하여 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음 트리뷰틸틴클로라이드(6.4 g, 19.7 mmol)를 방울로 첨가하고 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 포화 염화암모늄(50 mL)을 첨가하여 반응을 종료하고 EtOAc(100 mL × 3)으로 추출한 다음 복합 추출물을 염화나트륨 포화 용액(100 mL)로 씻어서 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(용리액: 메탄올 / 디클로로메탄, 1/10, v/v)로 정제하여 950mg의 노란색 유성 액체를 얻었다. 수율: 40.8%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 9H), 1.04 (t, J = 8.0 Hz, 5H), 1.25-1.34 (m, 7H), 1.48-1.59 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.39-2.42 (m, 4H), 3.37-3.40 (m, 4H), 7.06 (s, 1H). LCMS: Rt = 1.59 분, 계산된 MS: 473.2, 추출한 MS: 473.8 [M+H]+
Figure pct00191
화합물 65: 화합물 64(900 mg, 1.90 mmol), 화합물 41(600 mg, 1.90 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐다이클로라이드(268 mg, 0.38 mmol), 테트라부틸암모늄 플루오라이드(148 mg, 0.52 mmol)를 질소로 보호된 30mL의 디옥산이 들어 있는 100mL 용적의 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 상온으로 냉각시켜 낮아진 압력 상태에서 농축하였다. 100mL의 물을 넣고 초산 에틸(100 mL × 3)로 추출한 다음 복합 추출물을 포화 염화나트륨 수용액(100 mL)으로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조하고 낮아진 압력 상태에서 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(용리액: 메탄올/디클로로메탄, 1/5, v/v)로 정제하여 250mg의 노란색 고형물을 얻었다. 수율: 31.9%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 2.42-2.47 (m, 5H), 3.33 (s, 3H), 3.54 (t, J = 4.8 Hz, 3H), 5.52 (s, 2H), 7.46 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.2 Hz, 2H). LCMS: Rt = 1.06 분, 계산된 MS: 412.1, 추출한 MS: 412.8 [M+H]+
Figure pct00192
화합물 66: 화합물 65(250 mg, 0.61 mmol), 철분(338 mg, 6.06 mmol), 염화암모늄(324 mg, 6.06 mmol)을 에탄올/물(50 mL, 4/1, v/v)이 들어 있는 100mL 용적의 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 50oC에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후 여과하여 여과액을 낮아진 압력 상태에서 농축한 다음 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: Gemini-C18 150 x 21.2 mm, 5 μm, 유동 상: ACN-H2O (0.1% TFA), 변화도: 0 -20% ACN)로 분리하고 냉동건조하여 39.5mg의 흰색 고형물을 얻었다. 수율: 17%.1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 2.38 (s, 3H), 2.60 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.52 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 5.32 (s, 2H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.60-7.63 (m, 3H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 2H). LCMS: Rt = 0.39 분, 계산된 MS: 382.2, 추출한 MS: 382.9 [M+H]+.
예시 12 화합물 72(A13)의 제조
화합물의 합성 경로는 다음과 같다:
Figure pct00193
Figure pct00194
화합물 68: 화합물 67(3 g, 23.23 mmol), 로슨 시약(4.7 g, 11.61 mmol)을 질소로 보호된 50mL의 무수 테트라히드로푸란이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 종료된 후에 포화 티오황산나트륨 수용액(100 mL)을 첨가하여 반응을 종료하고 EtOAc(200 mL × 2)로 추출한 다음 복합 추출물을 포화 염화나트륨 수용액(50 mL)으로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조하여 낮아진 압력 상태에서 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올, 10/1, v/v)로 정제하여 2 g의 흰색 고형물을 얻었다. 수율: 59.3%. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.55-1.59 (m, 2H), 1.70-1.81 (m, 2H), 2.68-2.76 (m, 1H), 3.30-3.34 (m, 2H), 3.86-3.90 (m, 2H), 9.10 (s, 1H), 9.40 (s, 1H). LCMS: Rt = 1.01 분, 계산된 MS: 145.2, 추출한 MS: 145.9 [M+H]+
Figure pct00195
화합물 69: 화합물 68(1.4 g, 9.64 mmol), 클로로아세트알데히드(40% 수용액, 3.8 g, 19.28 mmol)을 20mL의 아세톤이 들어 있는 100mL 용적의 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 종료된 후에 물(50mL)로 희석하고 초산 에틸(100 mL × 2)로 추출한 다음 복합 추출물을 포화 염화나트륨 수용액(50 mL)으로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조하여 낮아진 압력 상태에서 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(용리액: 메탄올/디클로로메탄, 1/10, v/v)로 정제하여 1.1 g의 갈색 유성 액체를 얻었다. 수율: 68.8%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.68-1.78 (m, 2H), 1.96-1.99 (m, 2H), 3.27-3.35 (m, 1H), 3.45-3.49 (m, 2H), 3.90-3.94 (m, 2H), 7.66 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H). LCMS: Rt = 1.31 분, 계산된 MS: 169.2, 추출한 MS: 169.9 [M+H]+
Figure pct00196
화합물 70: 250 mL 용적의 삼구 플라스크에서 화합물 69(700 mg, 4.14 mmol)를 40mL의 무수 테트라히드로푸란에 용해하여 -78℃까지 냉각시키고 질소가 있는 조건에서 n-부틸리튬(헥산 용액에서 2.4 M, 21.8 mL , 1.14 mmol)을 첨가하여 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음 트리뷰틸틴클로라이드(1.62 g, 4.96 mmol)를 방울로 첨가하고 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 포화 염화암모늄(50 mL)을 첨가하여 반응을 종료하고 EtOAc(100 mL × 3)으로 추출한 다음 복합 추출물을 염화나트륨 포화 용액(100 mL)로 씻어서 무수 Na2SO4로 건조시키고 낮아진 압력 상태에서 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(용리액: 메탄올 / 디클로로메탄, 1/10, v/v)로 정제하여 600mg의 노란색 유성 액체를 얻었다. 수율: 31.6%. LCMS: Rt = 2.82 분, 계산된 MS: 459.2, 추출한 MS: 459.6 [M+H]+
Figure pct00197
화합물 71: 화합물 70(350 mg, 0.76 mmol), 화합물 41(237 mg, 0.76 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(177 mg, 0.15 mmol), 테트라부틸암모늄 플루오라이드(60 mg, 0.23 mmol)를 질소로 보호된 30mL의 N-메틸피롤리돈이 들어 있는 100mL 용적의 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 상온으로 냉각시켜 낮아진 압력 상태에서 농축하였다. 100mL의 물을 넣고 초산 에틸(100 mL × 3)로 추출한 다음 복합 추출물을 포화 염화나트륨 수용액(100 mL)으로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조하고 낮아진 압력 상태에서 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(용리액: 메탄올/디클로로메탄, 1/5, v/v)로 정제하여 900mg의 노란색 고형물(많은 양의 N-메틸피롤리돈을 포함하는 조제)을 얻었다. LCMS: Rt = 1.36 분, 계산된 MS: 398.1, 추출한 MS: 398.9 [M+H]+
Figure pct00198
화합물 72: 화합물 71(900 mg, 조제), 철분(420 mg, 7.53 mmol) 및 염화암모늄(402 mg, 7.53 mmol)을 에탄올/물(50 mL, 4/1, v/ v)이 들어 있는 100mL 용적의 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 종료된 후에 여과하여 여과액을 낮아진 압력 상태에서 농축하고 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: Gemini-C18 150 x 21.2 mm, 5 μm, 유동 상: ACN-H2O (0.1% TFA), 변화도: 0 -40% ACN)로 분리하고 냉동건조하여 8mg의 노란색 고형물을 얻었다. 4 단계의 총 수율: 0.8%.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.93-2.00 (m, 2H), 2.07-2.10 (m, 2H), 3.23-3.29 (m, 1H), 3.58 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 4.09-4.12 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.70 (d, J = 4.8 Hz, 2H). LCMS: Rt = 0.96 분, 계산된 MS: 368.5, 추출한 MS: 369.1 [M+H]+.
예시 13 화합물 75(A11)의 제조
화합물의 합성 경로는 다음과 같다:
Figure pct00199
화합물 73: 5-브로모-2-니트로피리딘-3-ol(1.00 g, 4.59 mmol), (2-클로로피리딘-4-yl) 메탄올(0.62 g, 4.59 mmol) 및 산화트리페닐포스핀(1.45 g, 5.51 mmol)을 40mL의 무수 테트라하이드로퓨란이 들어 있는 삼구 플라스크에 넣고 얼음통에서 교반한 다음 질소를 3번 펌프하고 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.11 g, 5.51 mmol)을 방울로 첨가하여 혼합액을 만든 다음 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후 낮아진 압력 상태에서 농축하였다. 100mL의 물을 넣고 디클로로메탄(100 mL × 2)로 추출한 다음 복합 추출물을 포화 염화나트륨 수용액(100 mL)으로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조하고 낮아진 압력 상태에서 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/초산 에틸, 5/1, v/v)로 정제하여 0.55g의 노란색 고형물을 얻었다. 수율: 36%. LCMS: Rt = 1.59 분, 계산된 MS: 334.0, 336.0, 추출한 MS: 334.7, 336.7 [M+H]+.
Figure pct00200
화합물 74: 화합물 73(0.55 g, 1.64 mmol), 2-(1-피페리딘-4-yl)-5(트리부틸스테닐)티아졸(0.77 g, 1.64 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 클로라이드(0.318 g, 0.33 mmol), 요오드화물(0.063 g, 0.33 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.64 g, 2.46 mmol)를 질소로 보호된 10mL의 디옥산이 들어 있는 플라스크에 순차적으로 첨가하고 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 상온으로 냉각시켜 여과하고 여과액을 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올, 10/1, v/v)로 정제하여 0.5 g의 빨간색 유성 액체를 얻었다. 수율: 70%. LCMS: Rt = 1.32 분, 계산된 MS: 436.1, 추출한 MS: 436.8 [M+H]+.
Figure pct00201
화합물 75: 화합물 74(300 mg, 0.69 mmol)을 에탄올(5mL)와 물(1mL)의 혼합 용매에 첨가하고 상온에서 교반한 다음 염화 암모늄(74 mg, 1.38 mol)과 철분(77 mg, 1.38 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응은 상온에서 5시간 동안 진행하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 농축하고 30mL의 메탄올을 첨가하여 교반하고 규조토로 여과한 다음 여과액을 농축하여 제조용 크로마토그래피로 분리하여 13 mg의 흰색 고형물을 얻었다. 수율: 4.6%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.71-1.79 (m, 2H), 2.04 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 2.16 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.90-2.96 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 6.36 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H). LCMS: Rt =1.14 분, 계산된 MS: 406.2, 추출한 MS: 406.9 [M+H]+.
예시 14 화합물 85(A40)의 제조
화합물의 합성 경로는 다음과 같다:
Figure pct00202
화합물 78: 화합물 77(5 g, 71.4 mmol)을 질소로 보호된 100mL의 테트라히드로푸란이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 넣고 에티닐마그네슘 브로마이드(285 mL, 142.8 mmol, 테트라히드로푸란에 0.5 M)를 0℃에서 방울로 추가하고 0℃에서 15시간 동안 교반하였다. TLC 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 물(200mL)을 첨가하여 반응을 종료하고 에테르(100 mL × 3)로 추출한 다음 복합 추출물을 포화 염화나트륨 수용액(100mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 낮아진 압력 상태에서 농축하여 노란색의 유성 액체를 얻었다. 이 조제는 다음 단계에서 직접 사용되였다.
Figure pct00203
화합물 79: 화합물 78(4.8 g, 50.0 mmol), 4-메틸벤젠술폰산 피리디움염(50 mg)을 50mL의 테트라히드로푸란이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 넣고 질소로 보호된 3,4-디하이드로피란( 4.2 g, 50.0 mmol)을 추가한 다음 상온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/초산 에틸, 50/1, v/v)로 정제하여 2.9g의 노란색 유성 액체를 얻었다. 조제는 다음 단계에서 직접 사용되였다.
Figure pct00204
화합물 81: 화합물 79(1 g, 5.55 mmol), 80(1.1 g, 4.63 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 다이클로라이드(323 mg, 0.46 mmol) 및 요오드화 구리(263 mg, 1.38 mmol)를 질소로 보호된 10mL의 디옥산 및 2mL의 트리에틸아민이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 상온에서 6시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 종료된 후에 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/초산 에틸, 10/1, v/v)로 정제하여 1.1g의 노란색 유성 액체를 얻었다. 수율: 82.1%. LCMS: Rt = 1.67 분, 계산된 MS: 286.2, 추출한 MS: 308.9 [M+Na]+.
Figure pct00205
화합물 82: 화합물 81(1.0 g, 3.5 mmol), 9(762 mg, 3.5 mmol) 및 트리페닐포스핀(1.1 g, 4.2 mmol)을 질소로 보호된 20mL의 테트라히드로프란이 들어 있는 삼구 플라스크에 넣고 디이소프로필 아조디카르복실레이트(849 mg, 4.2 mmol)를 저으면서 첨가한 다음 상온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 물(50 mL)을 첨가하여 반응을 종료하고 EtOAc(50 mL × 3)로 추출한 다음 복합 추출물을 포화 염화나트륨 수용액(50 mL)으로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조하고 낮아진 압력 상태에서 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/초산 에틸, 10/1, v/v)로 정제하여 1.0g의 노란색 끈적 물질을 얻었다. 수율: 58.6%. LCMS: Rt = 1.90 분, 계산된 MS: 486.1, 488.1, 추출한 MS: 508.7, 510.8 [M+Na]+.
Figure pct00206
화합물 83: 화합물 82(950 mg, 1.95 mmol), 5(923 mg, 1.95 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 다이클로라이드(137 mg, 0.195 mmol) 및 요오드화 구리(111 mg, 0.585 mmol)를 질소로 보호된 15mL의 디옥산이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 상온으로 냉각시켜 농축하고 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올, 8/1, v/v)로 정제하여 260 mg의 연한 노란색 고형물을 얻었다. 조제는 다음 단계에서 직접 사용된다. LCMS: Rt = 1.58 분, 계산된 MS: 588.2, 추출한 MS: 588.9 [M+H]+.
Figure pct00207
화합물 84: 화합물 83(260 mg, 조제), 환원된 철분(124 mg, 2.2 mmol) 및 염화암모늄(119 mg, 2.2 mmol)을 5 mL의 에탄올과 1 mL의 물이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 여과하고 여과액을 농축하여 230 mg의 노란색 고형물을 얻었다. 조제는 다음 단계에서 직접 사용된다. LCMS: Rt = 1.37 분, 계산된 MS: 558.3, 추출한 MS: 558.9 [M+H]+.
Figure pct00208
화합물 85: 화합물 84(230 mg, 조제)를 질소로 보호된 5 mL의 테트라히드로푸란이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 넣고 4N 염산 디옥신 솔루션(1 mL)을 첨가한 다음 상온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 농축한 다음 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: Gemini-C18 150 x 21.2 mm, 5 μm, 유동 상: ACN-H2O (0.05% NH3), 변화도: 40 -90% ACN)로 분리하고 냉동건조하여 79.2 mg의 노란색고형물을 얻었다. 3 단계의 총 수율: 8.6%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.67-1.82 (m, 4H), 1.99-2.04 (m, 4H), 2.19-2.25 (m, 5H), 2.33-2.41 (m, 2H), 2.81- 2.94 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 5.89 (s, 1H), 6.08 (s, 2H), 7.36-7.43 (m, 3H), 7.54-7.58 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.88 (s, 1H). LCMS: Rt = 1.22 분, 계산된 MS: 474.2, 추출한 MS: 474.9 [M+H]+.
예시 15 화합물 90(A41)의 제조
화합물의 합성 경로는 다음과 같다:
Figure pct00209
화합물 88: 화합물 86(500 mg, 1.05 mmol), 87(528 mg, 1.26 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐다이클로라이드(74 mg, 0.105 mmol) 및 요오드화 구리(60 mg, 0.315 mmol)를 질소로 보호된 10mL의 디옥산이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 상온으로 냉각시켜 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/초산 에틸, 3/1, v/v)로 분리하여 320 mg의 흰색 고형물을 얻었다. 수율: 58.1%.
Figure pct00210
화합물 89: 화합물 88(320 mg, 0.61 mmol), 환원된 철분(172 mg, 3.1 mmol) 및 염화 암모늄(167 mg, 3.1 mmol)을 5 mL의 에탄올 및 1 mL의 물이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/초산 에틸, 1/2, v/v)로 정제하여 240 mg의 노란색 고형물을 얻었다. 수율: 80.3%.
LCMS: Rt = 1.71 분, 계산된 MS: 491.2, 추출한 MS: 491.9 [M+H]+.
Figure pct00211
화합물 90: 화합물 89(240 mg, 0.49 mmol)를 질소로 보호된 4 mL의 테트라히드로푸란이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 넣고 4N 염산 디옥신 용액(1 mL)을 첨가한 다음 상온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 농축한 다음 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: Gemini-C18 150 x 21.2 mm, 5 μm, 유동 상: ACN-H2O (0.05% NH3), 변화도: 40 -70% ACN)로 분리하고 냉동건조하여 56.8 mg의 흰색 고형물을 얻었다. 수율: 28.4%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.47 (s, 6H), 3.22-3.33 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.47 (s, 1H), 6.08 (s, 2H), 7.34-7.42 (m, 3H), 7.54 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.86 (s, 1H). LCMS: Rt = 1.43 분, 계산된 MS: 407.2, 추출한 MS: 407.9 [M+H]+.
예시 16 화합물 94(A38)의 제조
화합물의 합성 경로는 다음과 같다:
Figure pct00212
화합물 93: 화합물 91(300 mg, 0.56 mmol), 92(139 mg, 1.12 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 다이클로라이드(39 mg, 0.056 mmol) 및 요오드화 구리(32 mg, 0.17 mmol)를 질소로 보호된 5 mL의 디옥산 및 1 mL의 트리에틸아민이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 상온에서 6시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올, 8/1, v/v)로 정제하여 110 mg의 노란색 끈적 물질을 얻었다. 수율: 70%. LCMS: Rt = 1.32 분, 계산된 MS: 532.2, 추출한 MS: 532.8 [M+H]+.
Figure pct00213
화합물 94: 화합물 93(110 mg, 조제), 환원된 철분 (58 mg, 1.03 mmol) 및 염화암모늄(55 mg, 1.03 mmol)을 5 mL의 에탄올과 1 mL의 물이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 상온으로 냉각하고 농축한 다음 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: Gemini-C18 150 x 21.2 mm, 5 μm, 유동 상: ACN-H2O (0.1% TFA), 변화도: 5 -30% ACN)로 분리하고 냉동건조하여 16 mg의 흰색 고형물을 얻었다. 2 단계의 총 수율: 5.7%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.23-1.30 (m, 1H), 1.49-1.68 (m, 8H), 1.85-1.88 (m, 2H), 2.09-2.32 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 3.24-3.30 (m, 1H), 3.44-3.61 (m, 4H), 4.63 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.52-7.61 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.37 (s, 2H). LCMS: Rt = 1.02 분, 계산된 MS: 502.2, 추출한 MS: 503.1 [M+H]+.
예시 17 화합물 104(A39)의 제조
화합물의 합성 경로는 다음과 같다:
Figure pct00214
화합물 98: 화합물 96(1.5 g, 8.0 mmol), 97(1.2 g, 12.0 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 다이클로라이드(562 mg, 0.8 mmol) 및 요오드화 구리(457 mg, 2.4 mmol)를 질소로 보호된 20 mL의 디옥산 및 4 mL의 트리에틸아민이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/초산 에틸, 1/1, v/v)로 분리하여 1.5 g의 갈색 유성 액체를 얻었다. 수율: 91.2%.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.27 (s, 9H), 4.75 (s, 2H), 7.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H). LCMS: Rt = 1.51 분, 계산된 MS: 205.1, 추출한 MS: 206.0 [M+H]+.
Figure pct00215
화합물 100: 화합물 98(1.5 g, 7.3 mmol), 99(1.4 g, 6.6 mmol) 및 트리페닐포스핀(2.0 g, 7.9 mmol)을 질소로 보호된 30mL의 테트라히드로프란이 들어 있는 삼구 플라스크에 넣고 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.6 g, 7.9 mmol)를 저으면서 첨가한 다음 상온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 물(50 mL)을 첨가하여 반응을 종료하고 EtOAc(50 mL × 3)로 추출한 다음 복합 추출물을 포화 염화나트륨 수용액(50 mL)으로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조하고 낮아진 압력 상태에서 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/초산 에틸, 2/1, v/v)로 정제하여 1.2 g의 회색 고형물을 얻었다. 수율: 45.5%.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.30 (s, 9H), 5.25 (s, 2H), 7.34 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H). LCMS: Rt = 1.70 분, 계산된 MS: 405.0, 407.0, 추출한 MS: 405.7, 407.7 [M+H]+.
Figure pct00216
화합물 102: 화합물 100(0.8 g, 2.0 mmol), 101(932 mg, 2.0 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 다이클로라이드(140 mg, 0.2 mmol) 및 요오드화 구리(114 mg, 0.6 mmol)를 질소로 보호된 15mL의 디옥산이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 상온으로 냉각시켜 농축하고 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올, 5/1, v/v)로 정제하여 160 mg의 노란색 끈적 물질(조제)을 얻었다. LCMS: Rt = 1.46 분, 계산된 MS: 507.2, 추출한 MS: 507.9 [M+H]+.
Figure pct00217
화합물 103: 화합물 102(160 mg, 조제), 환원된 철분(88 mg, 1.6 mmol) 및 염화암모늄(85 mg, 1.6 mmol)을 5 mL의 에탄올과 1 mL의 물이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 여과하고 여과액을 농축하여 140 mg의 노란색 고형물을 얻었다. 조제는 다음 단계에서 직접 사용된다. LCMS: Rt = 1.29 분, 계산된 MS: 477.2, 추출한 MS: 477.9 [M+H]+.
Figure pct00218
화합물 104: 화합물 103(140 mg, 조제) 및 탄산칼륨(122 mg, 0.88 mmol)을 질소로 보호된 300 mL의 메탄올이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고 상온에서 밤새 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후 농축한 다음 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: Gemini-C18 150 x 21.2 mm, 5 μm, 유동 상: ACN-H2O (0.1% TFA), 변화도: 0 -30% ACN)로 분리하고 냉동건조하여 12 mg의 회색 고형물을 얻었다. 2 단계의 총 수율: 1.5%.1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 2.05-2.16 (m, 2H), 2.37 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 3.11 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.36 (s, 1H), 3.54 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.84 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H). LCMS: Rt = 1.13 분, 계산된 MS: 405.2, 추출한 MS: 405.9 [M+H]+.
예시 18 화합물 113(A34)의 제조
화합물의 합성 경로는 다음과 같다:
Figure pct00219
화합물 114: 화합물 106(3 g, 27.2 mmol), p-톨루엔술폰산(50 mg)을 50mL의 테트라히드로푸란이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 넣고 질소로 보호된 3,4-디하이드로피란( 3 g, 27.2 mmol)을 추가한 다음 상온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/초산 에틸, 50/1, v/v)로 정제하여 1.5 g의 노란색 유성 액체를 얻었다. 조제는 다음 단계에서 직접 사용되였다.
Figure pct00220
화합물 108: 화합물 114(1.3 g, 6.7 mmol), 107(1.5 g, 6.7 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 다이클로라이드(470 mg, 0.67 mmol) 및 요오드화 구리(383 mg, 2.01 mmol)를 질소로 보호된 20 mL의 디옥산 및 4 mL의 트리에틸아민이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 종료된 후에 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/초산 에틸, 10/1, v/v)로 정제하여 1.3 g의 노란색 유성 액체를 얻었다. 수율: 64.2%. LCMS: Rt = 1.83 분, 계산된 MS: 300.2, 추출한 MS: 323.1 [M+Na]+.
Figure pct00221
화합물 110: 화합물 108(1.3 g, 4.3 mmol), 109(940 mg, 4.3 mmol) 및 트리페닐포스핀(1.35 g, 5.16 mmol)을 질소로 보호된 30mL의 테트라히드로프란이 들어 있는 삼구 플라스크에 넣고 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.04 g, 5.16 mmol)를 저으면서 첨가한 다음 상온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 물(50 mL)을 첨가하여 반응을 종료하고 EtOAc(50 mL × 3)로 추출한 다음 복합 추출물을 포화 염화나트륨 수용액(50 mL)으로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조하고 낮아진 압력 상태에서 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/초산 에틸, 10/1, v/v)로 정제하여 900 mg의 노란색 끈적 물질을 얻었다. 수율: 41.9%. LCMS: Rt = 1.99 분, 계산된 MS: 500.1, 502.1, 추출한 MS: 522.8, 524.8 [M+Na]+.
Figure pct00222
화합물 111: 화합물 110(0.5 g, 1.0 mmol), 5(472 mg, 1.0 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 다이클로라이드(70 mg, 0.1 mmol) 및 요오드화 구리(57 mg, 0.3 mmol)를 질소로 보호된 15mL의 디옥산이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 상온으로 냉각시켜 농축하고 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올, 5/1, v/v)로 정제하여 320 mg의 연한 노란색 고형물(조제)을 얻었다. LCMS: Rt = 1.55 분, 계산된 MS: 602.3, 추출한 MS: 602.9 [M+H]+.
Figure pct00223
화합물 112: 화합물 111(320 mg, 조제), 환원된 철분(149 mg, 2.65 mmol) 및 염화암모늄(140 mg, 2.65 mmol)을 5 mL의 에탄올과 1 mL의 물이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 여과하고 여과액을 농축하여 260 mg의 노란색 고형물을 얻었다. 조제는 다음 단계에서 직접 사용된다. LCMS: Rt = 1.37 분, 계산된 MS: 572.3, 추출한 MS: 572.9 [M+H]+.
Figure pct00224
화합물 113: 화합물 112(260 mg, 조제)를 질소로 보호된 5 mL의 테트라히드로푸란이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 넣고 4N 염산 디옥신 솔루션(1 mL)을 첨가한 다음 상온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 농축한 다음 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: Gemini-C18 150 x 21.2 mm, 5 μm, 유동 상: ACN-H2O (0.05% NH4OH), 변화도: 30 -90% ACN)로 분리하고 냉동건조하여 50.1 mg의 흰색 고형물을 얻었다. 3 단계의 총 수율: 10.2%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.68-1.76 (m, 6H), 1.84-1.91 (m, 4H), 1.98-2.04 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.81-2.93 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 5.34 (s, 1H), 6.09 (s, 2H), 7.35-7.42 (m, 3H), 7.52-7.54 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.87 (s, 1H). LCMS: Rt = 1.15 분, 계산된 MS: 488.2, 추출한 MS: 488.6 [M+H]+.
예시 19 화합물 118(A35)의 제조
화합물의 합성 경로는 다음과 같다:
Figure pct00225
화합물 116: 화합물 115(2 g, 20.17 mmol)를 50mL의 무수 테트라히드로푸란이 들어 있는 삼구 플라스크에 첨가하여 -78℃까지 냉각시키고 질소로 보호된 조건에서 n-부틸리튬(헥산 용액에서 2.4 M, 8.4 mL , 20.17 mmol)을 첨가하여 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음 트리뷰틸틴클로라이드(7.2 g, 22.19 mmol)를 방울로 첨가하고 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 포화 염화암모늄(50 mL)을 첨가하여 반응을 종료하고 EtOAc(100 mL × 3)으로 추출한 다음 복합 추출물을 포화 염화나트륨 용액(100 mL)로 씻어서 무수 Na2SO4로 건조시키고 추가적인 정제 없이 낮아진 압력 상태에서 농축하여 7.8 g의 노란색 유성 액체를 얻었다. 수율: 99.2%.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 9H), 1.09-1.13 (m, 5H), 1.29-1.36 (m, 8H), 1.52-1.58 (m, 5H), 2.77 (s, 3H), 7.57 (s, 1H).
Figure pct00226
화합물 117: 화합물 116(1.5 g, 3.87 mmol), 화합물 41(1 g, 3.22 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐다이클로라이드(450 mg, 0.65 mmol), 요오드화 구리(180 mg, 0.97) 메틸)을 질소로 보호된 50mL의 디옥산이 들어 있는 100mL 용적의 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 상온으로 냉각시키고 여과하여 여과액을 낮아진 압력 상태에서 농축하였다. 100mL의 물을 넣고 디클로로메탄(100 mL × 3)으로 추출한 다음 복합 추출물을 포화 염화나트륨 수용액(100 mL)으로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조하고 낮아진 압력 상태에서 농축한 후 중압 급속 제조용 크로마토그래피(용리액: 메탄올/디클로로메탄, 1/10, v/v)로 분리하여 830 mg의 노란색 고형물을 얻었다. 수율: 78.2%. LCMS: Rt = 1.31 분, 계산된 MS: 328.1, 추출한 MS: 328.8 [M+H]+
Figure pct00227
화합물 118: 화합물 117(730 mg, 2.22 mmol), 철분(1.24 g, 22.23 mmol) 및 염화암모늄(1.19 mg, 22.23 mmol)을 에탄올/물(50 mL, 4/1, v/ v)이 들어 있는 100mL 용적의 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 여과하여 여과액을 낮아진 압력 상태에서 농축한 다음 중압 급속 제조용 크로마토그래피(용리액: 메탄올/디클로로메탄, 1/10, v/v)로 분리하고 냉동건조하여 125 mg의 노란색 고형물을 얻었다. 수율: 18.8%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 2.64 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 6.20 (s, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.57 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.0 Hz, 2H). LCMS: Rt = 0.78 분, 계산된 MS: 298.1, 추출한 MS: 299.0 [M+H]+.
예시 20 화합물 124(A36)의 제조
화합물의 합성 경로는 다음과 같다:
Figure pct00228
화합물 120: 화합물 119(10 g, 0.11 mol), 로슨 시약(24 g, 0.06 mol)을 질소로 보호된 150mL의 무수 테트라히드로푸란이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 종료하고 EtOAc(400 mL × 2)로 추출한 다음 복합 추출물을 포화 염화나트륨 수용액(100 mL)으로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조하여 낮아진 압력 상태에서 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(용리액: 초산 에틸/석유 에테르, 1/3, v/v)로 정제하여 5 g의 노란색 고형물을 얻었다. 수율: 42.4%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.84-2.97 (m, 1H) , 6.95 (s, 1H), 7.73 (s, 1H)。LCMS: Rt = 0.82 분, 계산된 MS: 103.0, 추출한 MS: 104.2 [M+H]+
Figure pct00229
화합물 121: 화합물 120(2.5 g, 24 mmol), 클로로아세트알데히드(5.7 g, 72 mmol)를 45 mL의 아세톤이 들어 있는 100 mL 용적의 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 낮아진 압력 상태에서 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(용리액: 초산 에틸/석유 에테르, 1/2, v/v)로 정제하여 0.6 g의 노란색 고형물을 얻었다. 수율: 19.5%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 3.30-3.44 (m, 1H), 7.21 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H). LCMS: Rt = 1.19 분, 계산된 MS: 127.0, 추출한 MS: 128.2 [M+H]+
Figure pct00230
화합물 122: 100 mL 용적의 삼구 플라스크에서 화합물 121(600 mg, 4.72 mmol)를 25 mL의 무수 테트라히드로푸란에 용해하여 -78℃까지 냉각시키고 질소로 보호된 조건에서 n-부틸리튬(헥산 용액에서 2.4 M, 2.2 mL , 5.2 mmol)을 첨가하여 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음 트리뷰틸틴 클로라이드(1.61 g, 5.00 mmol)를 방울로 첨가하고 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 포화 염화암모늄(20 mL)을 첨가하여 반응을 종료하고 EtOAc(100 mL × 2)로 추출한 다음 복합 추출물을 포화 염화나트륨 용액(50 mL)으로 씻어서 무수 Na2SO4로 건조시키고 낮아진 압력 상태에서 농축하여 1.5 g의 노란색 고형물을 얻었다. 수율: 76.1%. LCMS: Rt = 1.94 분, 계산된 MS: 417.2, 추출한 MS: 418.0 [M+H]+
Figure pct00231
화합물 123: 화합물 122(800 mg, 1.93 mmol), 41 (400 mg, 1.29 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐다이클로라이드(180 mg, 0.26 mmol) 및 요오드화 구리(73 mg, 0.39 mmol)를 질소로 보호된 25 mL의 디옥산이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 상온으로 냉각시켜 농축하고 중압 급속 제조용 크로마토그래피(용리액: 메탄올/디클로로메탄, 1/20, v/v)로 분리하여 160 mg의 회색 고형물을 얻었다. 수율: 34.8%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.34-3.41 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 7.44-7.57 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.55-8.97 (m, 2H). LCMS: Rt = 1.45 분, 계산된 MS: 356.1, 추출한 MS: 356.8 [M+H]+
Figure pct00232
화합물 124: 화합물 123(160 mg, 0.45 mmol), 철분(126 mg, 2.25 mmol) 및 염화암모늄(120 mg, 2.25 mmol)을 에탄올/물(25 mL, 4/1, v/ v)이 들어 있는 100mL 용적의 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 여과하여 여과액을 낮아진 압력 상태에서 농축한 다음 중압 급속 제조용 크로마토그래피(용리액: 메탄올/디클로로메탄, 1/20, v/v)로 분리하여 60 mg의 노란색 고형물을 얻었다. 수율: 41.9%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.21-3.30 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.20 (s, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.57 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.60 (d, J = 3.6 Hz, 2H). LCMS: Rt = 0.99 분, 계산된 MS: 326.1, 추출한 MS: 327.1 [M+H]+.
예시 21 화합물 130(A37)의 제조
화합물의 합성 경로는 다음과 같다:
Figure pct00233
화합물 126: 화합물 125(6.5 g, 51.4 mmol), 로슨 시약(10.3 g, 25.6 mmol)을 질소로 보호된 150mL의 무수 테트라히드로푸란이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고 50℃에서 14시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 종료하고 EtOAc(200 mL × 2)로 추출한 다음 복합 추출물을 포화 염화나트륨 수용액(100 mL)으로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조하여 낮아진 압력 상태에서 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/초산 에틸, 10:1-5:1, v/v)로 정제하여 2.9 g의 흰색 고형물을 얻었다. 수율: 39.7%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.11-1.28 (m, 4H), 1.44-1.50 (m, 2H), 1.62-1.74 (m, 5H), 9.01 (s, 1H), 9.27 (s, 1H). LCMS: Rt = 1.44 분, 계산된 MS: 143.1, 추출한 MS: 144.0 [M+H]+
Figure pct00234
화합물 127: 화합물 126(2.9 g, 20.24 mmol), 클로로아세트알데히드(3.2 g, 40.49 mmol), 아세트산(4 mL)을 50mL의 아세톤이 들어 있는 250mL 용적의 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고 50℃에서 14시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 종료된 후에 낮아진 압력 상태에서 농축하고 물(50mL)로 희석하고 초산 에틸(100 mL × 2)로 추출한 다음 복합 추출물을 포화 염화나트륨 수용액(50 mL)으로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조하여 낮아진 압력 상태에서 다시 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(용리액: 초산 에틸/석유 에테르, 1/3, v/v)로 정제하여 2.4 g의 노란색 유성 액체를 얻었다. 수율: 75%.1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.25-1.61 (m, 6H), 1.85-1.88 (m, 2H), 2.15-2.18 (m, 2H), 3.00-3.07 (m, 1H), 7.20 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H). LCMS: Rt = 1.67 분, 계산된 MS: 167.1, 추출한 MS: 168.0[M+H]+
Figure pct00235
화합물 128: 250 mL 용적의 삼구 플라스크에서 화합물 127(2.3 g, 13.75 mmol)를 100 mL의 무수 테트라히드로푸란에 용해하여 -78℃까지 냉각시키고 질소로 보호된 조건에서 n-부틸리튬(헥산 용액에서 2.4 M, 5.7 mL , 13.75 mmol)을 첨가하여 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음 트리뷰틸틴 클로라이드(4.9 g, 15.13 mmol)를 방울로 첨가하고 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 포화 염화암모늄(50 mL)을 첨가하여 반응을 종료하고 EtOAc(100 mL × 3)로 추출한 다음 복합 추출물을 포화 염화나트륨 용액(100 mL)으로 씻어서 무수 Na2SO4로 건조시키고 낮아진 압력 상태에서 농축하여 6.2 g의 노란색 유성 액체를 얻었다. 수율: 98.4%.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.89-0.93 (m, 9H), 1.10-1.14 (m, 4H), 1.27-1.38 (m, 12H), 1.53-1.59 (m, 8H), 1.85-1.88 (m, 2H), 2.16-2.19 (m, 2H), 3.03-3.11 (m, 1H), 7.61 (s, 1H).
Figure pct00236
화합물 129: 화합물 128(1.7 g, 3.87 mmol), 화합물 41(1 g, 3.22 mmol), [1,1’-비스(디페닐포스핀) 페로센] 팔라듐 다이클로라이드 디클로로메탄 복합물(450 mg, 0.64 mmol), 요오드화 구리(184 mg, 0.97 mmol)를 질소로 보호된 50mL의 디옥산이 들어 있는 100mL 용적의 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 상온으로 냉각시켜 낮아진 압력 상태에서 농축하였다. 100mL의 물을 넣고 초산 에틸(100 mL × 3)로 추출한 다음 복합 추출물을 포화 염화나트륨 수용액(100 mL)으로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조하고 낮아진 압력 상태에서 농축한 후 중압 급속 제조용 크로마토그래피(용리액: 메탄올/디클로로메탄, 1/50-1/10, v/v)로 분리하여 580 mg의 노란색 고형물을 얻었다. 수율: 56.6%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.25-1.28 (m, 2H), 1.38-1.54 (m, 4H), 1.79-1.82 (m, 2H), 2.09-2.12 (m, 2H), 3.05-3.10 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 7.47 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.66 (br. s, 2H). LCMS: Rt = 1.62 분, 계산된 MS: 396.1, 추출한 MS: 396.9 [M+H]+.
Figure pct00237
화합물 130: 화합물 129(530 mg, 1.34 mmol), 철분(746 mg, 13.37 mmol) 및 염화암모늄(715 mg, 13.37 mmol)을 에탄올/물(50 mL, 4/1, v/ v)이 들어 있는 100mL 용적의 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 여과하여 여과액을 낮아진 압력 상태에서 농축한 다음 중압 급속 제조용 크로마토그래피(용리액: 메탄올/디클로로메탄, 1/10, v/v)로 분리하고 냉동건조하여 290 mg의 노란색 고형물을 얻었다. 수율: 17%.1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1.32-1.39 (m, 2H), 1.44-1.62 (m, 2H), 1.88-1.91 (m, 2H), 2.12-2.15 (m, 2H), 2.98-3.03 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.62 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.78 (s, 2H), 8.59 (br. s, 2H). LCMS: Rt = 1.35 분, 계산된 MS: 366.2, 추출한 MS: 366.9 [M+H]+.
예시 22 화합물 138(A43)의 제조
화합물의 합성 경로는 다음과 같다:
Figure pct00238
화합물 133: 화합물 131(10 g, 49.26 mmol), 화합물 132(12 g, 54.19 mmol), 탄산나트륨 (15.7 g, 147.79 mmol), [1,1’-비스(디페닐포스핀) 페로센] 팔라듐 다이클로라이드 디클로로메탄 복합물 (4.0 g, 9.86 mmol)를 질소로 보호된 300 mL의 디옥산과 60 mL의 물이 들어 있는 500 mL 용적의 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 종료된 후에 상온으로 냉각시켜 낮아진 압력 상태에서 농축하였다. 200mL의 물을 넣고 초산 에틸(300 mL × 2)로 추출한 다음 복합 추출물을 포화 염화나트륨 수용액(200 mL)으로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조하고 낮아진 압력 상태에서 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(용리액: 메탄올/디클로로메탄, 1/100, v/v)로 정제하여 7.8 g의 갈란색 고형물을 얻었다. 수율: 72.2%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 2.30 (s, 3H), 2.57-2.60 (m, 4H), 3.09 (br. s, 2H), 6.59 (s, 1H), 8.21-8.29 (m, 2H), 8.77 (s, 3H). LCMS: Rt = 0.54 분, 계산된 MS: 219.1, 추출한 MS: 220.0 [M+H]+
Figure pct00239
화합물 134: 화합물 133(7.8 g, 35.6 mmol), 10% 탄소상 팔라듐 촉매(7 g), 초산(4 ml)을 300mL의 메탄올 및 100mL의 테트라히드로푸란을 포함하는 1L 반응기에 순차적으로 첨가하여 0.4 MPa 의 수소 기체속에서 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 여과하고 여과액을 낮아진 압력 상태에서 농축하였다. 100mL의 물을 넣고 초산 에틸(200 mL × 2)로 추출한 다음 복합 추출물을 포화 염화나트륨 수용액(100 mL)으로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조하고 낮아진 압력 상태에서 농축하여 7 g의 노란색 유성 액체를 얻었다. 수율: 97.1%. LCMS: Rt = 0.30 분, 계산된 MS: 191.1, 추출한 MS: 192.0 [M+H]+
Figure pct00240
화합물 135: 500 mL 용적의 삼구 플라스크에서 화합물 134(7 g, 36.60 mmol)를 80mL의 브롬화수소산 용액에 용해하여 -10℃까지 냉각시키고 질소가 있는 조건에서 아질산 나트륨(3.8 g, 54.89 mmol)을 첨가하여 -10℃에서 1시간 동안 교반한 다음 브롬화나트륨 용액(5.7 g, 54.89 mmol)를 방울로 첨가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 탄산나트륨 으로 혼합물 pH를 7이상으로 조정하고 디클로로메탄(200 mL × 2)으로 추출한 다음 복합 추출물을 염화나트륨 포화 용액(100 mL)로 씻어서 무수 Na2SO4로 건조시키고 낮아진 압력 상태에서 농축한 후 중압 급속 제조용 크로마토그래피(용리액: 메탄올/디클로로메탄, 1/10-1/5, v/v)로 분리하여 700 mg의 노란색 고형물을 얻었다. 수율: 7.4%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.83-1.91 (m, 2H), 2.00-2.03 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.87-2.92 (m, 1H), 3.01- 3.07 (m, 2H), 3.46-3.48 (m, 2H), 7.65 (s, 2H), 8.33 (s, 1H). LCMS: Rt = 1.10 분, 계산된 MS: 254.0, 256.0, 추출한 MS: 254.9, 256.8 [M+H]+
Figure pct00241
화합물 136: 250 mL 용적의 삼구 플라스크에서 화합물 135(440 mg, 1.7 mmol)를 100 mL의 무수 테트라히드로푸란에 용해하여 -78℃까지 냉각시키고 질소 조건에서 n-부틸리튬(헥산 용액에서 2.4 M, 0.86 mL)을 첨가하여 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음 트리뷰틸틴 클로라이드(673 mg, 2.1 mmol)를 방울로 첨가하고 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 포화 염화암모늄(50 mL)을 첨가하여 반응을 종료하고 EtOAc(100 mL × 3)로 추출한 다음 복합 추출물을 포화 염화나트륨 용액(100 mL)으로 씻어서 무수 Na2SO4로 건조시키고 낮아진 압력 상태에서 농축하여 800 mg의 노란색 유성 액체를 얻었다. 수율: 98.2%. LCMS: Rt = 1.18 분, 계산된 MS: 466.2, 추출한 MS: 467.2 [M+H]+
Figure pct00242
화합물 137: 화합물 136(800 mg, 1.72 mmol), 41(300 mg, 0.97 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 다이클로라이드(136 mg, 0.19 mmol), 요오드화 구리(56 mg, 0.29 mmol)를 질소로 보호된 50mL의 디옥산이 들어 있는 100mL 용적의 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 상온으로 냉각시켜 낮아진 압력 상태에서 농축하였다. 100mL의 물을 넣고 디클로로메탄(100 mL × 3)으로 추출한 다음 복합 추출물을 포화 염화나트륨 수용액(20 mL)으로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조하고 낮아진 압력 상태에서 농축한 후 중압 급속 제조용 크로마토그래피(용리액: 메탄올/디클로로메탄, 1/10-1/1, v/v)로 분리하여 120 mg의 노란색 고형물을 얻었다. 수율: 30.5%. LCMS: Rt = 1.15 분, 계산된 MS: 405.2, 추출한 MS: 405.9 [M+H]+
Figure pct00243
화합물 138: 화합물 137(120 mg, 0.30 mmol), 철분(165 mg, 2.96 mmol) 및 염화암모늄(158 mg, 2.96 mmol)을 40 mL의 에탄올과 10 mL의 물이 들어 있는 100mL 용적의 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 여과하여 여과액을 낮아진 압력 상태에서 농축한 다음 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: Gemini-C18 150 x 21.2 mm, 5 μm, 유동 상: ACN-H2O (0.1% TFA), 변화도: 0 -20% ACN)로 분리하고 냉동건조하여 30 mg의 노란색 유성 액체를 얻었다. 수율: 27%.1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1.98-2.08 (m, 2H), 2.16-2.19 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.97-3.03 (m, 1H), 3.16-3.22 (m, 2H), 3.62-3.65 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 7.63 (d, J =4.4 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.78 (s ,2H), 8.19 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.59 (s, 2H). LCMS: Rt = 0.40 분, 계산된 MS: 375.2, 추출한 MS: 375.9 [M+H]+.
예시 23 화합물 143(A42)의 제조
화합물의 합성 경로는 다음과 같다:
Figure pct00244
화합물 141: 화합물 139(2.0 g, 4.2 mmol), 140(2.81 g, 5.04 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 다이클로라이드(295 mg, 0.42 mmol) 및 요오드화 구리(240 mg, 1.26 mmol)를 질소로 보호된 40mL의 디옥산이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 상온으로 냉각시켜 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/초산 에틸, 1/1, v/v)로 분리하여 2.6 g의 연한 갈색 고형물을 얻었다. 수율: 92.8%. LCMS: Rt = 2.06 분, 계산된 MS: 662.3, 추출한 MS: 685.1 [M+Na]+.
Figure pct00245
화합물 142: 화합물 141(2.5 g, 3.77 mmol), 환원된 철분(1.05 g, 18.9 mmol) 및 염화 암모늄(1.02 g, 18.9 mmol)을 40 mL의 에탄올 및 10 mL의 물이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하고 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료된 후에 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/초산 에틸, 1/2, v/v)로 정제하여 1.7 g의 흰색 고형물을 얻었다. 수율: 71.6%. LCMS: Rt = 1.82 분, 계산된 MS: 632.3, 추출한 MS: 632.8 [M+H]+.
Figure pct00246
화합물 143: 화합물 142(1.0 g, 1.58 mmol)을 30 mL의 테트라히드로푸란이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 넣고 질소 보호된 상태에서 4N 염산 디옥사인 용액(10 mL)을 첨가하여 상온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링을 실시하면서 반응이 완료되면 물(50 mL)로 희석하고 초산 에틸(30 mL ×3)로 추출한 다음 2N 수산화 나트륨 수용액으로 희석한 용액의 pH를 10으로 조정하고 다량 침전시켜 여과하고 여과 케이크를 물로 씻고 진공속에서 건조하여 530 mg의 흰색 고형물을 얻었다. 수율: 75.9%.1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1.58 (s, 6H), 1.71-1.80 (m, 2H), 2.11 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 5.22 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.38-7.41 (m, 2H), 7.48-7.51 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.79 (s, 1H). LCMS: Rt = 1.20 분, 계산된 MS: 448.2, 추출한 MS: 448.9 [M+H]+.
예시 24 화합물 A14의 제조
Figure pct00247
1 단계: 화합물 B2: DMF(200 mL)에 용해된 화합물 B1(6.0 g, 37.04 mmol) 용액에 트리메틸 오르소아세테이트(14.2 g, 118.53 mmol)를 첨가하여 110oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 물(150 mL)을 첨가하여 EtOAc(100 mL × 3)으로 추출하였다. 유기물질 층을 소금물(50 mL)로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조시켜 진공 속에서 농축하여 조생성물을 생성하고 실리카 겔 크로마토그래피(용리 변화도: 석유 에테르/초산 에틸, 3/1, v/v)로 정제한 다음 순수 분획물을 증발 건조하여 노란 색 유성 화합물 B2(4.3 g)을 생성하였다. 수율: 53.7%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.93 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 7.87 (s, 1H), 12.68 (s, 1H).
LCMS: Rt = 1.29 분, 계산된 MS: 217.0, 219.0, 추출한 MS: 217.9, 219.9 [M+H]+.
2 단계: 화합물 B4: DMF(70 mL)에 용해된 수산화 나트륨(550 mg, 13.76 mmol) 혼합물에 화합물 B2(2.5 g, 11.47 mmol)을 첨가하고 0oC에서 1시간 동안 교반한 다음 화합물 B3(3.3 g, 17.2 mmol)을 첨가하고 80oC에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(200 mL)를 첨가하여 반응을 종료하고 EtOAc(200 mL × 3)로 추출한 다음 유기물질 층을 소금물(100 mL)로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조시켜 진공 속에서 농축하여 조생성물을 생성한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(용리 변화도: DCM/MeOH, 10/1, v/v)로 정제하고 순수 분획물을 증발 건조시켜 갈색 유성 화합물 B4(1.24 g) 를 생성하였다. 수율: 34.3%.
LCMS: Rt = 1.15 분, 계산된 MS: 314.1, 316.1, 추출한 MS: 314.9, 316.9[M+H]+
3 단계: 화합물 B6: 화합물 B4400 mg, 1.27 mmol), 화합물 5312 mg, 1.27 mmol), 크롤로(2-디시클로헥실포스피노-2’,4’,6’-트리이소프로필-1,1’-비페닐)
[2-(2’-아미노-1,1’-비페닐)]-팔라듐(II) (102 mg, 0.13 mml), 2-디시클로헥실포스피노-2’,4’,6’-트리아이소프로필비페닐119 mg, 0.25 mmol), 탄산 칼륨(351 mg, 2.54 mmol)을 에타놀 혼합물(25 mL ) 및 물(5mL)에 첨가하고 Mw를 가진 질소 기체속에서 135oC에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 낮아진 압력 상태에서 농축하고 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리 변화도: DCM/MeOH, 4/1, v/v)로 정제하고 순수 분획물을 증발 건조시켜 노란색 고형 화합물 B6(180 mg)을 생성하였다. 수율: 32.5%.
LCMS: Rt = 1.07 분, 계산된 MS: 436.2, 추출한 MS: 437.0 [M+H]+
4 단계: 화합물 A14: 디클로로메탄(5 mL)에 용해된 화합물 B1(260 mg, 0.6 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(1 mL, 9.0 mmol)을 첨가하여 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 낮아진 압력 상태에서 농축하고 포화된 중탄산나트륨 용액으로 pH=8로 조정한 다음 진공속에서 농축하여 조생성물을 생성하고 극성이 감소하는 물(0.1% FA 포함)과 ACN의 혼합물을 용리제(0-15%)로 사용하여 조제용 HPLC(Gemini-C18 컬럼, 5μ 실리카, 21 mm의 반지름, 150 mm의 길이)로 정제한 다음 목적하는 화합물에 남아 있는 분획물을 증발 건조시켜 노란색 점성 화합물 A14(26.1 mg)를 생성하였다. 수율: 8.8%.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 2.17-2.20 (m, 2H), 2.28-2.39 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.21 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.43-4.49 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.26 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 8.90 (d, J = 3.2 Hz, 2H).
LCMS: Rt = 0.55 분, 계산된 MS: 380.2, 추출한 MS: 381.0[M+H]+.
예시 25 화합물 A16의 제조
Figure pct00248
1 단계: 화합물 C3: DMF(300 mL)에 용해된 화합물 C1(20 g, 91.33 mmol) 및 화합물 C2(17 g, 109.59 mmol) 용액에 K2CO(30 g, 91.33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50oC에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시켜 낮아진 압력 상태에서 농축하였다. 잔여물을 물(200 mL)로 희석하고 EtOAc(300 mL × 3)으로 추출하였다. 유기물질 층을 소금물(100 mL)로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조시켜 진공 속에서 농축하여 조생성물을 생성한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(용리 변화도: 헥산/EtOAc 50/1-10/1, v/v)으로 정제하였다. 순수 분획물을 증발 건조시켜 노란색 고형 화합물 C3(29 g)을 생성하였다. 수율: 93.5%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 3.77 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.43 (s, 1H).
LCMS: Rt = 1.71 분, 계산된 MS: 338.0, 340.0, 추출한 MS: 360.9, 362,7 [M+Na]+.
2 단계: 화합물 C5: 1,4-디옥산(50 mL)에 용해된 화합물 C3(3.9 g, 11.6 mmol), 화합물 C4(5.5 g, 11.6 mmol) 및 요오드화 구리(663 mg, 3.48 mmol) 용액에 비스(트리페닐포스핀)염화팔라듐(II)(814 mg, 1.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 기체 속에서 90oC로 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고 낮아진 압력 상태에서 농축하여 조생성물을 생성하고 실리카 겔 크로마토그래피(용리 변화도: DCM/MeOH, 10/1, v/v)로 정제하였다. 순수 분획물을 증발 건조시켜 연노란색 고형 화합물 C5(2.1 g)을 생성하였다. 수율: 41.4%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.28-1.40 (m, 2H), 1.96-2.07 (m, 2H), 2.22 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 3.05-3.17 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.19 (s, 1H).
LCMS: Rt = 1.18 분, 계산된 MS: 440.2, 추출한 MS: 441.1 [M+H]+.
3 단계: 화합물 C6: DCM(50 mL)에 용해된 화합물 C5(2.1 g, 4.8 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 속에서 농축하였다. 잔여물을 에테르에서 갈아서 여과하여 침전물을 모으고 에테르로 씻은 다음 공기 건조하여 노란색 고형 화합물C6(1.4 g)을 생성하였다. 수율: 66.7%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 1.95 (dd, J = 24.5, 11.7 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.12 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.38 (s, 2H), 9.61 (s, 1H).
LCMS: Rt = 1.09 분, 계산된 MS: 320.1, 추출한 MS: 320.8 [M+H]+.
4 단계: 화합물 C8: THF(30 mL)에 용해된 화합물 C6(1 g, 3.1 mmol), 화합물 C7(877 mg, 3.75 mmol) 및 트리페닐포스핀(983 mg, 3.75 mmol) 용액에 0oC에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(758 mg, 3.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 기체 속에서 60oC로 16시간 동안 교반하였다. 잔여물에 물(50 mL)를 첨가하여 반응을 종료하고 EtOAc(100 mL × 3)으로 추출하였다. 유기물질 층을 소금물(100 mL)로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조시켜 진공 속에서 농축하여 조생성물을 생성한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(용리 변화도: DCM/MeOH, 10/1-6/1, v/v)로 정제하였다. 순수 분획물을 증발 건조시켜 노란색 고형 화합물 C8 (370 mg, 조제)을 생성하였다.
LCMS: Rt = 1.28 분, 계산된 MS: 536.0, 추출한 MS: 537.0[M+H]+.
5 단계: 화합물 C10: DMF (5 mL)에 용해된 화합물 C8(370 mg, 0.69 mmol), 화합물 C9(203 mg, 2.1 mmol), 비스(트리페닐포스핀)염화팔라듐(II)(48 mg, 0.069 mmol) 및 요오드화 구리(40 mg, 0.21 mmol) 용액에 TEA(1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 상온의 N2 기체에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 낮아진 압력 상태에서 농축하여 조생성물을 생성하고 실리카 겔 크로마토그래피(용리 변화도: DCM/MeOH, 8/1, v/v)로 정제하였다. 순수 분획물을 증발 건조시켜 노란색 점성 화합물 C10 (140 mg, 조제)을 생성하였다.
LCMS: Rt = 1.39 분, 계산된 MS: 506.2, 추출한 MS: 506.9 [M+H]+.
6 단계: 화합물 A16: EtOH(5 mL)에 용해된 화합물 C10(140 mg, 0.28 mmol) 및 염화 암모늄(75 mg, 1.4 mmol) 용액에 철분(77 mg, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70oC에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고 낮아진 압력 상태에서 농축하여 조생성물을 생성하고 극성이 감소하는 물(0.1% FA 포함)과 MeCN의 혼합물을 용리제(10-40%)로 사용하여 조제용 HPLC(Gemini-C18 컬럼, 5μ 실리카, 21 mm의 반지름, 150 mm의 길이)로 정제하였다. 목적하는 화합물에 남아 있는 분획물을 증발 건조시켜 황백색의 고형 화합물 A16(50 mg, FA 염 형태)을 생성하였다. 3개 단계의 전체적인 수율: 3.2%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.58-1.79 (m, 4H), 2.03 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.12 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.87-2.98 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.08 (s, 2H), 7.34-7.42 (m, 3H), 7.54-7.55 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.88 (s, 1H). LCMS: Rt = 1.16 분, 계산된 MS: 476.2, 추출한 MS: 476.8 [M+H]+.
예시 26 화합물 A65의 제조
Figure pct00249
1 단계: 화합물 D3: THF(40 mL)에 용해된 화합물 D2(7.6 g, 77 mmol) 용액에 에틸마그네슘 브로마이드(30.8 mL, 92 mmol, THF 중 3.0 M)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 기체 속에서 -5oC로 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음 THF(15 mL)에 들어 있는 화합물 D1 (5 g, 51 mmol) 용액을 천천히 첨가하였다. 반응물을 N2 기체 속에서 -5oC로 2시간 동안 교반하였다. 잔여물에 물(50 mL)를 첨가하여 반응을 종료하고 EtOAc(100 mL × 2)으로 추출하였다. 유기물질 층을 소금물(50 mL)로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조시켜 진공 속에서 농축하여 밤색 유성 화합물 D3(5.5 g)을 생성하였다. 수율: 55.0%. LCMS: Rt = 1.36 분, 계산된 MS: 196.1, 추출한 MS: 197.0 [M+H]+.
2 단계: 화합물 D4: 메탄올(100 mL)에 용해된 화합물 D3 (5.5 g, 28 mmol), 탄산 칼륨(3.87 g, 28 mmol) 용액을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 물(50 mL)로 희석한 다음 EtOAc(100 mL × 2)로 추출하였다. 유기물질 층을 소금물(50 mL)로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조시켜 진공 속에서 농축하여 조생성물을 생성한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(용리 변화도: 석유 에테르/EtOAc, 3/1, v/v)로 정제하였다. 순수 분획물을 증발 건조시켜 무색의 유성 화합물 D4(2 g)을 생성하였다. 수율: 57.4%. LCMS: Rt = 0.50 분, 계산된 MS: 124.1, 추출한 MS: 125.1 [M+H]+.
3 단계: 화합물 D6: 1,4-디옥산(15 mL) 및 TEA (5 mL)에 용해된 화합물 C4(2 g, 16 mmol), 화합물 C5(3.7 g, 16 mmol) 및 요오드화 구리(0.92 g, 4.8 mmol) 용액에 비스(트리페닐포스핀)염화팔라듐(II)(1.12 g, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 기체 속에서 25oC로 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 낮아진 압력 상태에서 농축하고 물(100 mL)로 희석한 다음 EA(100 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 소금물(100 mL)로 씻고 농축하여 실리카 겔 크로마토그래피(용리 변화도: EA/PE, 1/5, v/v)로 정제하였다. 순수 분획물을 증발 건조시켜 노란색 고형 화합물 D6 (2.8 g)을 생성하였다. 수율: 75.6%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.04-2.10 (m, 3H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.49-2.64 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 7.28-7.36 (m, 3H), 7.43 (s, 1H). LCMS: Rt = 1.29 분, 계산된 MS: 230.1, 추출한 MS: 252.9 [M+Na]+.
예시 3에서 설명한 절차와 유사한 절차를 따라 화합물 D6을 흰색의 고형 화합물 A65로 전환하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.65-1.78 (m, 2H), 1.85-2.09 (m, 7H), 2.18 (s, 3H), 2.21-2.47 (m, 3H), 2.76-2.83 (m, 2H), 2.86-2.97 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 6.08 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 7.31-7.47 (m, 3H), 7.72-7.80 (m, 2H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H). LCMS: Rt = 1.03 분, 계산된 MS: 502.2, 추출한 MS: 502.8 [M+H]+.
예시 27 화합물 A32의 제조
Figure pct00250
1 단계: 화합물 E3: DMF(70 mL)에 용해된 화합물 E1 (3 g, 20.5 mmol) 용액에 NaH(1.23 g, 30.75 mmol)를 첨가하고 상온에서 0.5시간 동안 교반한 다음 화합물 E2(4.36 g, 22.6 mmol)을 첨가하고 50oC에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(100 mL)를 첨가하여 반응을 종료하고 EtOAc(100 mL × 3)로 추출한 다음 유기물질 층을 소금물(300 mL)로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조시켜 진공 속에서 농축하여 조생성물을 생성한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(용리 변화도: DCM/MeOH, 10/1, v/v)로 정제하고 순수 분획물을 증발 건조시켜 노란색 유성 화합물 E3(0.9 g) 를 생성하였다. 수율: 44.1%.
LCMS: Rt = 1.09 분, 계산된 MS: 243.0, 245.0, 추출한 MS: 243.9, 245.9 [M+H]+.
2 단계: 화합물 E6: DMF(20 mL)에 용해된 화합물 E4(1 g, 2.1 mmol), 화합물 5(587 mg, 2.31 mmol), 비스(트리페닐포스핀)염화팔라듐(II)(140 mg, 0.2 mmol), 탄산 칼륨(314 mg, 3.2 mmol)을 첨가하고 질소 대기 조건에서 90oC에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 낮아진 압력 상태에서 농축하고 잔여물을 물(50 mL)에 첨가한 다음 EtOAc(50 mL × 3)로 추출하였다. 유기물질 층을 소금물(100 mL)로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조시켜 진공 속에서 농축하여 조생성물을 생성한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(용리 변화도: DCM/MeOH, 3/1, v/v)로 정제하고 순수한 물질을 증발 건조시켜 노란색 유성 화합물 E6(490 mg) 를 생성하였다. 수율: 53.0%. LCMS: Rt = 1.69 분, 계산된 MS: 440.18, 추출한 MS: 462.9 [M+Na]+.
화합물 E7: 화합물 E3(220 mg, 0.9 mmol), 화합물 E6(400 mg, 0.9 mmol), XPhos Pd G2 (70 mg, 0.09 mmol), XPhos (43 mg, 0.09 mmol), 탄산 칼륨(230 mg, 1.8 mmol)을 1,4-디옥사인(20 mL)과 물(5 mL)에 첨가하고 질소 대기 조건에서 80oC에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 낮아진 압력 상태에서 농축하고 잔여물을 물(30 mL)에 첨가하여 EtOAc(30 mL × 3)으로 추출하고 무수 Na2SO4으로 건조시켜 진공 속에서 농축하여 조생성물을 생성한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(용리 변화도: DCM/MeOH, 10/1, v/v)로 정제하고 순수한 조각을 증발 건조시켜 노란색 고형 화합물 E7(280 mg)을 생성하였다. 수율: 55.5%. LCMS: Rt = 1.50 분, 계산된 MS: 559.3, 추출한 MS: 560.2 [M+H]+.
그런 다음 본 공개에서 설명한 절차와 유사한 환원 및 탈보호 절차에 따라 화합물 E7을 화합물 A32로 변환하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.46 (s, 6H), 1.90-2.07 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.85 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.04- 4.10 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.47 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 7.33-7.42 (m, 3H), 7.52 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.10 (s, 1H). LCMS: Rt = 1.19 분, 계산된 MS: 445.2, 추출한 MS: 445.9 [M+H]+.
예시 28 화합물 A66의 제조
Figure pct00251
화합물 F3: THF(50 mL)에 용해된 화합물 F1(15 g, 66 mmol) 용액에 0oC에서 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(37.2 g, 99 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 기체 속에서 0oC로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(50 mL)를 첨가하여 반응을 종료하고 EtOAc(200 mL × 2)으로 추출하였다. 유기 상을 소금물(100 mL)로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조한 다음 농축하여 잔여물(7.5 g)을 생성하였다. 잔여물을 에탄올(200 mL)에 용해시켜 화합물 F2(7.5 g, 99 mmol)에 추가하였다. 혼합물을 80oC에서 1시간 동안 교반하였다. 다음 혼합물을 상온으로 냉각시키고 낮아진 압력 상태에서 농축하여 조생성물을 생성하고 실리카 겔 크로마토그래피(용리 변화도: EA/PE, 1/1, v/v)로 정제하였다. 순수 분획물을 증발 건조시켜 연노란색 고형 화합물 F3(10 g)을 생성하였다. 수율: 53.5%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.48 (s, 9H), 1.53-1.60 (m, 2H), 1.90-1.96 (m, 2H), 2.77-2.85 (m, 3H), 4.17 (s, 2H), 6.78 (s, 1H). LCMS: Rt = 1.20 분, 계산된 MS: 283.1, 추출한 MS: 283.9 [M+H]+.
화합물 F4: 아세토니트릴(200 mL)에 용해된 화합물 F3(10 g, 35 mmol), 아이소아밀 나이트라이트(8.2 g, 7 mmol) 및 브롬화 제일구리(7.6 g, 53 mmol)를 상온의 N2 조건에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 낮아진 압력 상태에서 농축하여 잔여물을 생성하였다. 잔여물을 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(100 mL × 2)로 추출한 다음 유기 상을 소금물(50 mL)로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조시켜 진공 속에서 농축하여 조생성물을 생성한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(용리 변화도: EA/PE, 1/5, v/v)로 정제하였다. 순수 분획물을 증발 건조시켜 흰색 고형 화합물 F4(4.5 g)을 생성하였다. 수율: 36.8%. LCMS: Rt = 1.55 분, 계산된 MS: 346.0, 348.0, 추출한 MS: 368.7, 370,7 [M+Na]+.
화합물 F5: TFA(20 mL) 및 DCM (100 mL)에 용해된 화합물 F4(4.5 g, 13 mmol) 용액을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 속에서 농축하여 잔여물을 생성하고 생성된 잔여물을 디에틸 에테르(200 mL)에서 갈아서 생성된 고형물을 여과하여 진공속에서 건조시켜 회색의 고형 화합물 F5 (3.2 g)을 생성하였다. 수율: 68.3%. LCMS: Rt = 0.64 분, 계산된 MS: 246.0, 248.0, 추출한 MS: 246.8, 248.8 [M+H]+.
화합물 F6: 메타놀(100 mL)에 용해된 화합물 F5(3 g, 8.3 mmol), 트리에틸아민(2.5 g, 25 mmol) 및 30% 폼알데하이드 수용액(8.3 g, 83 mmol)을 N2 하에서 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 소디움 시아노보로하이드라이드(1g, 16.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하고 낮아진 압력 상태에서 농축하여 잔여물을 생성하였다. 잔여물을 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(100 mL × 2)로 추출한 다음 유기 상을 소금물(50 mL)로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조시켜 진공 속에서 농축하여 조생성물을 생성한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(용리 변화도: EA/PE, 1/1, v/v)로 정제하였다. 순수 분획물을 증발 건조시켜 흰색 고형 화합물 F6(1.6 g)을 생성하였다. 수율: 74.1%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.71-1.82 (m, 2H), 1.95-2.10 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.76-2.84 (m, 1H), 2.91-2.97 (m, 2H), 7.30 (d, J = 0.8 Hz, 1H). LCMS: Rt = 0.97 분, 계산된 MS: 260.0, 262.0, 추출한 MS: 260.8, 262.8 [M+H]+.
화합물 F8: 1,4-디옥산(25 mL) 및 물(5 mL)에 용해된 화합물 F6(890 mg, 3.41 mmol), 화합물 7(1.8 g, 4.09 mmol) 및 탄산 칼륨(722 mg, 6.82 mmol) 용액에 비스(트리페닐포스핀)염화팔라듐(II)(477 mg, 0.68 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 기체 속에서 90oC로 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고 낮아진 압력 상태에서 농축하여 잔여물을 생성하였다. 잔여물을 물(100 mL)로 희석하고 EtOAc(100 mL x 3)로 추출한 다음 유기 상을 소금물(100 mL)로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조시켜 진공 속에서 농축하여 조생성물을 생성한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(용리 변화도: EA/PE, 1/2, v/v)로 정제하였다. 순수 분획물을 증발 건조시켜 회색 고형 화합물 F8(500 mg)을 생성하였다. 수율: 25.5%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.52-1.60 (m, 4H), 1.61 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.94-2.06 (m, 6H), 2.18-2.26 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.93-3.01 (m, 1H), 3.02-3.10 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.96-4.06 (m, 1H), 5.12-5.17 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.71 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H). LCMS: Rt = 1.34 분, 계산된 MS: 576.2, 추출한 MS: 576.8 [M+H]+.
그런 다음 본 공개에서 설명한 절차와 유사한 환원 및 탈보호 절차에 따라 화합물 F8을 화합물 A66로 변환하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.47 (s, 6H), 1.61-1.73 (m, 2H), 1.92-1.99 (m, 2H), 2.07-2.15 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.82-2.93 (m, 3H), 5.24 (s, 2H), 5.45 (s, 1H), 6.34 (s, 2H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51-7.56 (m, 3H), 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H). LCMS: Rt = 1.02 분, 계산된 MS: 462.2, 추출한 MS: 462.8 [M+H]+.
예시 29 화합물 A62의 제조
Figure pct00252
화합물 G3: 1,4-디옥사인(120 mL)에 용해된 화합물 G1(3 g, 16.8 mmol), 화합물 G2(4.5 g, 20.2 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.96 g, 1.7 mmol) 용액에 초산 칼륨(3.3 g, 33.6 mmol)을 첨가하고 반응물을 질소 대기 조건에서 100oC의 온도로 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 낮아진 압력 상태에서 농축하였다. 잔여물을 물(100 mL)로 희석하고 EtOAc(100 mL × 3)으로 추출하였다. 유기물질 층을 소금물(100 mL)로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조시켜 진공 속에서 농축하여 조생성물을 생성한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(용리 변화도: DCM/MeOH, 8/1, v/v)로 정제하였다. 순수 분획물을 증발 건조시켜 갈색의 유성 화합물 G3(1.6 g)을 생성하였다. 수율: 40.8%. LCMS: Rt = 0.64 분, 계산된 MS: 194.1, 추출한 MS: 194.9 [M+H]+.
화합물 G4: 메탄올(60 mL)에 용해된 화합물 G3(1.6 g, 8.2 mmol) 용액에 10% Pd/C(2 g)를 첨가한 혼합물을 수소 기체(0.4 MPa)속에서 60oC에서 48시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 진공 속에서 농축하여 다음 단계를 위한 추가적인 정제 없이 목적한 노란색의 유성 물질(800 mg, 조제)을 생성하였다. LCMS: Rt = 0.83 분, 계산된 MS: 196.1, 추출한 MS: 197.1 [M+H]+.
화합물 G5: 테트라히드로푸란(30 mL)에 용해된 화합물 G4(700 mg, 3.57 mmol) 용액에 피리디늄 트리브로마이드(1.26 g, 3.93 mmol)를 첨가하여 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(50 mL × 3)으로 추출하였다. 유기물질 층을 소금물(50 mL)로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조시켜 진공 속에서 농축하여 조생성물을 생성한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(용리 변화도: DCM/MeOH, 10/1, v/v)로 정제하였다. 순수 분획물을 증발 건조시켜 노란색 고형 화합물 G5(460 mg)을 생성하였다. 수율: 47%. LCMS: Rt = 1.13 분, 계산된 MS: 274.0, 276.0, 추출한 MS: 274.9, 276.9 [M+H]+.
화합물 G7: 1,4-디옥사인(20 mL)에 용해된 화합물 G5(0.4 g, 1.46 mmol), 화합물 G6(704 mg, 1.6 mmol), 탄산 칼륨(300 mg, 2.2 mmol)의 혼합물에 비스(트리페닐포스핀)염화팔라듐(II)(105 mg, 0.15 mmol)을 첨가하고 혼합물을 질소 대기 조건에서 90oC의 온도로 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고 물(30 mL)로 희석하고 EtOAc(30 mL × 3)으로 추출하였다. 유기물질 층을 소금물(50 mL)로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조시켜 진공 속에서 농축하여 조생성물을 생성한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(용리 변화도: DCM/MeOH, 5/1, v/v)로 정제하였다. 순수 분획물을 증발 건조시켜 연노란색 고형 화합물 G7(160 mg)을 생성하였다. 수율: 18.5%. LCMS: Rt = 1.44 분, 계산된 MS: 590.3, 추출한 MS: 590.8 [M+H]+.
그런 다음 본 공개에서 설명한 절차와 유사한 환원 및 탈보호 절차에 따라 화합물 G7을 화합물 A62로 변환하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.47 (s, 6H), 1.66-1.74 (m, 2H), 1.98-2.08 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.84-2.90 (m, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.06 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.51 (br. s, 2H), 7.59 (s, 1H). LCMS: Rt = 1.14 분, 계산된 MS: 476.2, 추출한 MS: 477.2 [M+H]+.
예시 30 화합물 A28의 제조
Figure pct00253
화합물 H2: MeOH(70 mL)에 용해된 화합물 H1(25 g, 143.6 mmol) 용액을 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 낮아진 압력 조건에서 용제를 상온에서 완전히 제거하고 잔여물을 증류(50 mbar, 65℃)하여 맑은 무색 액체 화합물 H2 (10.3 g)을 생성하였다. 수율: 70.3%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.89-0.96 (m, 4H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.76 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.12 (s, 1H).
화합물 H4: 0℃의 에테르 (3.0 M, 21 mL, 63.2 mmol)에 용해된 MeMgBr를 THF(40 mL)으로 희석하였다. THF(20 mL)에 용해된 화합물 H2(5 g, 49.0 mmol) 용액을 캐뉼라를 통해 방울로 첨가하고 THF(10 mL)로 씻어 냈다. 반응물을 N2 기체 속에서 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 별로의 플라스크에서 -78℃의 THF(40 mL)에 용해된 화합물 H3 (6.1 g, 56.8 mmol) 용액을 헥산 중 n-BuLi(2.4 M, 22 mL, 54.9 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음 10분 이상 캐뉼라를 통하 방울 주입으로 첨가하여 마그네슘 1-에톡시 시클로 프로파놀레이트 브로마이드 현탁액을 제조하였다. 생성된 맑은 무색의 용액을 40℃에서 16시간 동안 교반한 다음 NH4Cl 포화 수용액(100 mL)에 부었다. 상이 분리되었으며 수성층을 에테르(100 mL × 3)로 추출하였다. 복합 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 낮아진 압력 상태에서 농축하여 조생성물을 생성한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(용리 변화도: 석유 에테르/EtOAc, 10/1, v/v)로 정제하였다. 순수 분획물을 증발 건조시켜 맑은 무색의 액체 화합물 H4(5 g)을 생성하였다. 수율: 66.1%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.16 (s, 9H), 0.96-1.04 (m, 2H), 1.04-1.12 (m, 2H), 2.91 (s, 1H).
화합물 H5: THF(25 mL)에 용해된 화합물 H4(2.0 g, 13.0 mmol) 및 PPTS(35 mg) 용액에 3,4-다이하이드로-2H-피란(1.4 g, 16.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온의 N2 기체에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 속에서 농축하여 조생성물을 생성하고 실리카 겔 크로마토그래피(용리 변화도: 석유 에테르/EtOAc, 5/1, v/v)로 정제하였다. 순수 분획물을 증발 건조시켜 노란색 유성 화합물 H5(2.5 g)을 생성하였다. 수율: 80.8%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.16 (s, 9H), 0.94-1.12 (m, 3H), 1.21- 1.31 (m, 1H), 1.47-1.65 (m, 4H), 1.68-1.86 (m, 2H), 3.49-3.61 (m, 1H), 3.89 (t, J = 9.9 Hz, 1H).
화합물 H6: MeOH(20 mL)에 용해된 화합물 H5(2.5 g, 10.5 mmol) 용액에 K2CO3(146 mg, 1.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온의 N2 기체에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 속에서 농축하여 조생성물을 생성하고 실리카 겔 크로마토그래피(용리 변화도: 석유 에테르/EtOAc, 5/1, v/v)로 정제하였다. 순수 분획물을 증발 건조시켜 노란색 유성 화합물 H6(1.5 g)을 생성하였다. 수율: 85.7%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.99-1.10 (m, 3H), 1.25-1.32 (m, 1H), 1.45-1.67 (m, 4H), 1.71-1.82 (m, 2H), 2.39 (s, 1H), 3.54- 3.58 (m, 1H), 3.86-3.91 (m, 1H), 5.00-5.04 (m, 1H).
화합물 H8: 1,4-디옥산(20 mL)에 용해된 화합물 H6(1.4 g, 8.4 mmol), 화합물 H7(1.9 g, 8.4 mmol), 비스(트리페닐포스핀)염화팔라듐(II)(590 mg, 0.84 mmol) 및 요오드화 구리(480 mg, 2.52 mmol) 용액에 TEA(4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 상온의 N2 기체에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 낮아진 압력 상태에서 농축하여 조생성물을 생성하고 실리카 겔 크로마토그래피(용리 변화도: 석유 에테르/EtOAc, 8/1, v/v)로 정제하였다. 순수 분획물을 증발 건조시켜 노란색 유성 화합물 H8(1.9 g)을 생성하였다. 수율: 83.3%. LCMS: Rt = 1.59 분, 계산된 MS: 272.1, 추출한 MS: 294.9 [M+Na]+.
그런 다음 본 공개에서 설명한 절차와 유사한 절차에 따른 일련의 변환을 통해 화합물 H8을 화합물 A28로 변환하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 0.96 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 1.64-1.75 (m, 2H), 1.97-2.05 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.79-2.92 (m, 3H), 5.18 (s, 2H), 6.05 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 7.30-7.39 (m, 3H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.84 (s, 1H). LCMS: Rt = 1.13 분, 계산된 MS: 460.2, 추출한 MS: 460.8 [M+H]+.
예시 31 화합물 A68의 제조
Figure pct00254
화합물 I2: 피리딘(200 mL)에 용해된 화합물 I1(20 g, 222 mmol) 용액에 0oC의 토실 염화물(106 g, 555 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 낮아진 압력 상태에서 농축하여 조생성물을 생성하고 실리카 겔 크로마토그래피(용리 변화도: 석유 에테르/EtOAc, 3/1, v/v)로 정제하였다. 순수 분획물을 증발 건조시켜 노란색 유성 화합물 I2(41 g)을 생성하였다. 수율: 46.4%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.98-2.20 (m, 1H), 2.33 (s, 6H), 3.92 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 7.37 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 7.77 (d, J = 4.6 Hz, 4H). LCMS: Rt = 1.64 분, 계산된 MS: 398.1, 추출한 MS: 398.7 [M+H]+.
화합물 I4: THF(150 mL)에 용해된 화합물 I3(20 g, 161.3 mmol) 용액에 N2기체 하에서 n-BuLi (67.2 mL, 161.3 mmol, 헥산 내에서 2.4 M)을 -78oC에서 방울로 첨가하였다. 혼합물을 -30oC에서 2시간 동안 교반하였다. THF(150 mL)에 용해된 화합물 I2(32.1 g, 80.6 mmol) 용액을 -78oC에서 방울로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 염화암모늄(200 mL)을 첨가하여 반응을 종료하고 EtOAc(200 mL × 3)으로 추출하였다. 유기물질 층을 무수 Na2SO4으로 건조시키고 진공 속에서 농축하여 조생성물을 생성한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(용리 변화도: 석유 에테르/EtOAc, 5/1, v/v)로 정제하였다. 순수 분획물을 증발 건조시켜 노란색 유성 화합물 I4(10 g)을 생성하였다. 수율: 69.7%.
화합물 I5: DCM(30 mL)에 용해된 화합물 I4(10 g, 56.2 mmol) 용액에 농축된 HCl (30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(30 mL)으로 희석하고 유기물질 층을 분리하여 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
화합물 I7: 에티닐마그네슘 브로마이드(321 mL, 160.5 mmol, THF에 0.5 M)이 들어 있는 500 mL 용적의 둥근 바닥 플라스크에 DCM (60 mL)에 용해된 화합물 I5를 -5oC에서 방울로 첨가하였다. 혼합물을 -5oC에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 속에서 농축하여 조생성물을 생성하고 실리카 겔 크로마토그래피(용리 변화도: 석유 에테르/EtOAc, 3/1, v/v)로 정제하였다. 순수 분획물을 증발 건조시켜 노란색 유성 화합물 I7(640 mg)을 생성하였다. 2개 단계의 전체적인 수율: 10.3%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.82-1.90 (m, 2H), 2.08-2.25 (m, 2H), 2.50 (s, 1H), 2.57-2.64 (m, 2H).
화합물 I9: THF(20 mL)에 용해된 화합물 I7(640 mg, 5.8 mmol) 및 PPTS(70 mg) 용액에 3,4-다이하이드로-2H-피란(978 mg, 11.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온의 N2 기체에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(30 mL)으로 희석하고 포화 NaHCO3 수용액(30 mL), 물(30 mL) 및 소금물(30 mL)로 씻었다. 유기물질 층을 무수 Na2SO4으로 건조시키고 진공 속에서 농축하여 노란색 유성 화합물 I9(900 mg, 조제)을 생성하였다. 생성물은 추가 정제 없이 직접 사용되었다.
화합물 I11: 1,4-디옥산(15 mL)에 용해된 화합물 9(900 mg, 4.6 mmol), 화합물 I10(1.1 g, 4.6 mmol), 비스(트리페닐포스핀)염화팔라듐(II)(323 mg, 0.46 mmol) 및 요오드화 구리(263 mg, 1.38 mmol) 용액에 TEA(3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 상온의 N2 기체에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 낮아진 압력 상태에서 농축하여 조생성물을 생성하고 실리카 겔 크로마토그래피(용리 변화도: 석유 에테르/EtOAc, 8/1, v/v)로 정제하였다. 순수 분획물을 증발 건조시켜 노란색 유성 화합물 I11(1.3 g)을 생성하였다. 수율: 93.5%. LCMS: Rt = 1.71 분, 계산된 MS: 300.2, 추출한 MS: 323.1 [M+Na]+.
그런 다음 본 공개에서 설명한 절차와 유사한 절차에 따른 일련의 변환을 통해 화합물 I11을 화합물 A68로 변환하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.66-1.86 (m, 4H), 1.96-2.04 (m, 4H), 2.11-2.17 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.53-2.58 (m, 2H), 2.80-2.92 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 5.85 (s, 1H), 6.08 (s, 2H), 7.35-7.43 (m, 3H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.77 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H). LCMS: Rt = 1.09 분, 계산된 MS: 488.2, 추출한 MS: 488.8 [M+H]+.
예시 32 화합물 A74의 제조
Figure pct00255
화합물 J2: 에티닐마그네슘 브로마이드(THF에 0.5 M , 20 mmol, 40 mL)를 질소 기체 하에서 0oC로 냉각시켰다. 그런 다음 화합물 J1(1.5 g, 20 mmol)을 천천히 첨가하고 반응액을 0oC에서 1시간 동안 교반하였다. 교반 완료 후 반응물에 NH4Cl 수용액을 첨가하여 반응을 종료하고 Et2O(20 mL × 2)으로 추출하였다. 유기물질 층을 조합하고 황산 나트륨으로 건조시키고 농축하여 갈색 유성 화합물 J2(2.4 g, 조제)을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.51 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 2.51 (s, 1H), 4.28 (dd, J = 48.0, 9.0 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 48.0, 9.0 Hz, 1H).
화합물 J4: 화합물 J2(2.4 g, 24 mmol)과 화합물 J3(3.6 g, 15 mmol)을 10 mL 1,4-디옥신 및 2 mL 트리에틸아민에 용해하였다. 그런 다음 디클로로비스(트리페닐-포스핀)팔라듐(II) (2.5 g, 3.6 mmol), 요오드화 구리(1.4 g, 7.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 질소 기체하에서 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 교반이 완료된 후 반응물을 실리카-겔 컬럼(DCM/MeOH, 20/1, v/v)으로 정제하여 오랜지색의 유성 화합물 J4 1.7 g을 생성하였다. 2 단계에서 수율은 40%이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.46 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 4.24-4.40 (m, 2H), 4.49 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 5.26 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 7.25-7.38 (m, 4H). LCMS: Rt = 1.30 분, 계산된 MS: 208.1, 추출한 MS: 190.9 [M-H2O+H]+.
화합물 J5: 화합물 J4(1.7 g, 8.2 mmol)을 20 mL DCM 및 트리에틸 아민(2.5 g, 25 mmol)에 용해하였다. 그런 다음 0oC에서 염화메탄설포닐(1.5 g, 13 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0oC에서 1시간동안 교반하였다. 반응물을 TLC으로 모니터링하였으며 20 mL NaHCO3 수용액을 첨가하여 반응을 종료하고 초산 에틸(15 mL × 2)로 추출하였다. 유기물질 층을 조합하고 황산 나트륨으로 건조시키고 농축하여 노란색 유성 화합물 J5 2.2g(조재)을 생성하였다.
화합물 J7: 화합물 J5(2.2 g, 조제) 및 탄산 칼륨(1.9 g, 14 mmol)을 20 mL N,N-디메틸포름아마이드에 용해하였다. 그런 다음 화합물 J6 (1.8 g, 8.4 mmol)을 첨가하고 반응물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 교반을 완료한 후 반응물을 실리카-겔 컬럼(DCM/MeOH, 100/1, v/v)으로 정제하여 오랜지색 유성 화합물 J7 1.3 g을 생성하였다. 두 단계 전체에서 수율은 39%이다. LCMS: Rt = 1.62 분, 계산된 MS: 408.0, 410.0, 추출한 MS: 430.6, 432,7 [M+Na]+.
그런 다음 본 공개에서 설명한 절차와 유사한 절차에 따른 일련의 변환을 통해 화합물 J7을 화합물 A74로 변환하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.46 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.65-1.77 (m, 2H), 1.96-2.04 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.79-2.94 (m, 3H), 4.32 (dd, J = 48.0, 9.0 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 48.0, 9.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.94 (s, 1H), 6.08 (s, 2H), 7.33-7.44 (m, 3H), 7.54-7.58 (m, 2H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H). LCMS: Rt = 1.13 분, 계산된 MS: 480.2, 추출한 MS: 480.8 [M+H]+.
예시 33 화합물 A77의 제조
Figure pct00256
화합물 K2: 테트라히드로푸란 (20 mL) 및 물(20 mL)에 용해된 화합물 K1( 3.8 g, 13.67 mmol) 용액에 수산화리튬(1.7 g, 41.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 염산 용액(2N)으로 혼합물의 pH를 2로 조정하고 초산 에틸(50 mL × 3)로 추출하였다. 복합 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 속에서 농축하여 흰색 고형 화합물 K2 (3.6 g)을 생성하였다. 수율: 100%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
화합물 K4: 아세토니트릴(20 mL)에 용해된 화합물 K2(2 g, 7.58 mmol) 용액에 화합물 K3(3 g, 18.94 mmol) 및 수산화 칼륨 수용액(25%, 34.09 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50oC에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 염산(2N)으로 혼합물의 pH를 2로 조정하고 초산 에틸(50 mL × 3)로 추출하였다. 복합 유기물질 층을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 속에서 농축하여 조생성물을 생성한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(용리 변화도: 디클로로메탄/메탄올, 10/1, v/v)로 정제하여 화합물 K4 (3.2 g, 조제)을 생성하였다. LCMS: Rt = 1.49 분, 계산된 MS: 313.9, 추출한 MS: 312.6 [M-H]-.
화합물 K5: 무수 테트라히드로푸란(20 mL)에 용해된 화합물 K4( 3.2 g, 조제) 용액에 0oC에서 BH3-THF (THF 내 1M , 23 mL, 23 mmol)을 첨가하였다.
혼합물을 N2 기체 속에서 70oC로 14시간 동안 교반하였다. 혼합물에 MeOH(10 mL)를 첨가하여 반응을 종료하고 진공 속에서 농축하여 화합물 K5(2.9 g, 조제)을 생성하였다. 생성물은 추가 정제 없이 직접 사용되었다.
그런 다음 화합물 K5을 중간체로 사용하여 본 발명에서 설명한 절차와 유사한 절차로 화합물 A77을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.46 (s, 6H), 1.68-1.77 (m, 2H), 2.01-2.11 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.86-2.97 (m, 3H), 5.18 (s, 2H), 6.07 (s, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H). LCMS: Rt = 1.25 분, 계산된 MS: 528.2, 추출한 MS: 528.8 [M+H]+.
예시 34 화합물 A78의 제조
Figure pct00257
화합물 L3: 1,4-디옥산(100 mL)에 용해된 화합물 L1(5.0 g, 22.7 mmol), 화합물 L2(4.6 g, 6.8 mmol), 비스(트리페닐포스핀)염화팔라듐(II)(3.16 g, 4.5 mmol) 및 요오드화 구리(1.3 g, 6.8 mmol) 용액에 트리에틸아민(20 mL)를 첨가하고 혼합물을 N2 기체 속에서 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(150 mL)를 첨가하고 EtOAc(150 mL × 3)으로 추출하였다. 유기물질 층을 소금물(100 mL)로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조시켜 진공 속에서 농축하여 조생성물을 생성한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(용리 변화도: 석유 에테르/초산 에틸, 6/1, v/v)로 정제하였다. 순수 분획물을 증발 건조시켜 갈색의 고형 화합물 L3(6.7 g)을 생성하였다. 수율: 96.5%.
화합물 L5: 염화티오닐(40 mL)에 용해된 화합물 L4(2.5 g, 12.5 mmol) 용액을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 속에서 농축하여 조생성물을 생성하고 헥산(30 mL)를 첨가하여 교반하고 여과하여 노란색 고형 화합물 L (2.6 g)을 생성하였다. 수율: 90.2%.
화합물 L6: THF(120 mL)에 용해된 화합물 L3(2.4 g, 9.1 mmol)의 용액에 0oC 의 수소화 나트륨(1.1 g, 27.3 mmol)을 첨가하고 반응물을 상온에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음 화합물 L5(2.6 g，9.1 mmol)을 첨가하고 50oC에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(100 mL)를 첨가하여 반응을 종료하고 초산 에틸(100 mL × 3)로 추출한 다음 유기물질 층을 소금물(250 mL)로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조시키고 진공 속에서 농축하여 조생성물을 생성한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(용리 변화도: 석유 에테르/초산 에틸, 3/1, v/v)로 정제하였다. 순수 분획물을 증발 건조시켜 노란색 고형 화합물 L6 (630 mg)을 생성하였다. 수율: 15.6%.
LCMS: Rt = 1.84 분, 계산된 MS: 444.1, 446.1, 추출한 MS: 466.7, 468,7 [M+Na]+.
화합물 L7: DCM(20 mL)에 용해된 화합물 L6(400 mg, 0.9 mmol), 다이테르뷰틸 디 카보네테인(490 mg, 2.25 mmol), 에틸디이소프로필아민(290 mg, 2.25 mmol) 용액에 4-디메틸아미노피리딘(110 mg, 0.9 mmol)를 첨가하고 반응물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(20 mL)를 첨가하고 DCM(20 mL × 3)로 추출한 다음 유기물질 층을 소금물(50 mL)로 씻고 무수 Na2SO4으로 건조시키고 진공 속에서 농축하여 조생성물을 생성한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(용리 변화도: 석유 에테르/초산 에틸, 5/1, v/v)로 정제하였다. 순수 분획물을 증발 건조시켜 노란색 유성 화합물 L7 (510 mg)을 생성하였다. 수율: 87.9%.
LCMS: Rt = 2.24 분, 계산된 MS: 644.2, 646.2, 추출한 MS: 666.6, 668,6 [M+Na]+.
화합물 L9: 1,4-디옥산(20 mL)에 용해된 화합물 L7(500 mg, 0.78 mmol), 화합물 L8(870 mg, 1.56 mmol), 비스(트리페닐포스핀)염화팔라듐(II)(110 mg, 0.16 mmol) 및 TBAF(THF 내 1M , 0.78 mL, 0.78 mmol) 용액에 트리에틸아민(240 mg, 2.4 mmol)을 첨가하고 반응물을 질소 기체 하에서 80oC에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 낮아진 압력 상태에서 농축하고 잔여물을 물(30 mL)에 첨가한 다음 초산 에틸(30 mL × 3)로 추출하였다. 유기물질 층을 무수 Na2SO4으로 건조시키고 진공 속에서 농축하여 조생성물을 생성한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(용리 변화도: 석유 에테르/초산 에틸, 3/1, v/v)로 정제하였다. 순수 분획물을 증발 건조시켜 노란색 점성 화합물 L9 (440 mg)을 생성하였다. 수율: 66.%.
화합물 A78: TFA(10 mL)에 용해된 화합물 L9(430 mg, 0.52mmol) 용액에 HCl 용액(2 mL, 1,4-디옥신 내 4N)을 첨가하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 낮아진 압력 상태에서 농축하고 1N 수산화나트륨으로 pH=9로 조정하고 초산 에틸(20 mL × 3)으로 추출하고 무수 Na2SO4으로 건조시킨 다음 진공 속에서 농축하여 조생성물을 생성하고 실리카 겔 크로마토그래피(용리 변화도: DCM/MeOH, 2/1, v/v)로 정제하였다. 목적한 화합물을 포함하는 분획물을 증발 건조시켜 흰색 고형 화합물 A78(58 mg)을 생성하였다. 수율: 23.0%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.46 (s, 6H), 1.89-1.99 (m, 2H), 2.17-2.20 (m, 2H), 2.97-3.04 (m, 2H), 3.30-3.31 (m, 3H), 4.99 (s, 2H), 5.48 (s, 1H), 6.32 (s, 2H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06-7.09 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.01 (br. s, 2H).
LCMS: Rt = 1.17 분, 계산된 MS: 448.2, 추출한 MS: 448.8 [M+H]+.
예시 35 화합물 A82의 제조
Figure pct00258
화합물 M2: 무수 테트라히드로푸란(20 mL)에 용해된 화합물 M1(5 g, 17.18mmol) 용액에 0oC에서 BH3-THF(103 mL, 103 mmol, THF 중 1M)를 첨가하였다. 혼합물을 70oC에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물에 MeOH(30 mL)를 첨가하여 반응을 종료하고 진공 속에서 농축하여 노란색 유성 화합물 M2(6.6 g, 조제)을 생성하였다. 생성물은 추가 정제 없이 직접 사용되었다. LCMS: Rt = 0.85 분, 계산된 MS: 263.0, 추출한 MS: 263.8[M+H]+.
화합물 M3: MeOH(100 mL)에 용해된 화합물 M2(6.6 g, 조제) 용액에 폼알데하이드(7 g, 85.90 mmol, 30% 수용액) 및 아세트산(2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음 나트륨트리아세톡시보로수화물(7.3 g, 34.36 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 속에서 농축하여 잔여물을 생성하였다. 잔여물을 물(50 mL)로 희석하고 디클로로메탄(100 mL × 3)으로 추출하였다. 복합 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 속에서 농축하여 조생성물을 생성하였다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피(용리 변화도: 디클로로메탄/메탄올, 10/1, v/v)로 정제하여 노란색 유성 화합물M3(3.8 g)을 생성하였다. 두 단계의 전체적인 수율: 74%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.24 (s, 6H), 3.38 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.60-7.62 (m, 1H). LCMS: Rt = 0.89 분, 계산된 MS: 291.0, 추출한 MS: 291.8 [M+H]+.
화합물 M5: 1,4-디옥산(40 mL)에 용해된 화합물 M3(3.7 g, 6.87 mmol), 화합물 M4(3.2 g, 10.3 mmol), 비스(트리페닐포스핀)염화팔라듐(II)(692 mg, 0.69 mmol) 및 요오드화 구리(727 mg, 2.06 mmol) 용액에 트리에틸아민 (8 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 상온의 N2 기체에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 낮아진 압력 상태에서 농축시켜 얻어진 조생성물을 플래시 크로마토그래피(용리 변화도: 석유 디클로로메탄/메탄올, 10/1, v/v)로 정제하여 갈색 유성 화합물M5(2.3 g)을 생성하였다. LCMS: Rt = 1.10 분, 계산된 MS: 331.2, 추출한 MS: 331.9 [M+H]+.
화합물 M7: 테트라히드로푸란 (50 mL)에 용해된 화합물 M5(1 g, 3.02 mmol), 화합물 M6(793 mg, 3.62 mmol) 및 트리페닐포스핀(950 mg, 3.62 mmol) 용액에 0oC에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(732 mg, 3.62 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 기체 속에서 0oC로 16시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(30 mL)를 첨가하여 반응을 종료하고 초산 에틸(50 mL × 2)로 추출하였다. 복합 유기물질 층을 소금물(30 mL)로 씻고 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 속에서 농축하여 생성한 조생성물을 플래시 크로마토그래피(용리 변화도: 디클로로메탄/메탄올, 10/1, v/v)로 정제하여 노란색 유성 화합물 7(1.1 g)을 생성하였다. LCMS: Rt = 1.29 분, 계산된 MS: 531.1, 533.1, 추출한 MS: 531.7, 533.7 [M+H]+.
화합물 M9: 1,4-디옥산(20 mL)에 용해된 화합물 M7(1 g, 1.88 mmol) 용액에 비스(피나콜라토)디보론(954 mg, 3.76 mmol), 초산칼륨 (553 mg, 5.63 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)염화팔라듐(II)(264 mg, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 기체 속에서 80oC로 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고 진공 속에서 농축하여 조생성물(2.1 g)을 생성하였다. 생성물은 추가 정제 없이 직접 사용되었다. LCMS: Rt = 1.34 분, 계산된 MS: 497.2, 추출한 MS:497.8 [M+H]+.
그런 다음 본 공개에서 설명한 절차와 유사한 절차에 따라 화합물 M9를 화합물 A82로 변환하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.47 (s, 6H), 1.68-1.78 (m, 2H), 1.96-1.99 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 3.20-3.28 (m, 1H), 3.44-3.50 (m, 2H), 3.64 (br. s, 2H), 3.91-3.95 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.48 (s, 1H), 6.11 (s, 2H), 7.34 -7.35 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H). LCMS: Rt = 1.06 분, 계산된 MS: 506.2, 추출한 MS: 506.8 [M+H]+.
본 공개에서 설명한 일반 합성 방안과 위의 예시 1 내지 35에서 설명한 절차와 유사한 절차에 따라 다음 화합물을 조제하고 묘사하였다:
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
예시 36. 화합물 A85의 합성
Figure pct00274
화합물 N3: 1,4-디옥산(25 mL)에 용해된 화합물 N1(1.0 g, 3.2mmol) 용액에 화합물 N2(1.22 g, 3.9mmol), 초산칼륨 (470 mg, 4.8 mmol) 및 1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 디클로로메탄 복합물(234 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 기체 속에서 80oC로 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고 여과한 다음 진공 조건에서 농축하여 갈색의 점성 화합물N3(920 mg, 조제)를 생성하고 이 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: Rt = 1.14 분, 계산된 MS: 275.1, 추출한 MS: 276.1 [M+H]+.
화합물 N6: 톨투엔(40 mL)에 용해된 화합물 N4(5 g, 29.2 mmol), TEA(4.42 g, 43.8 mmol)용액에 화합물 N5(7.24 g, 58.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 기체 속에서 110oC로 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 진공 조건에서 농축하여 조생성물을 생성하고 플래시 실리카 크로마토그래피(용리 변화도: PE/EA, 1/1, v/v)로 정제하였다. 순수 분획물을 증발 건조시켜 노란색 유성 화합물 N6 (4.1 g)을 생성하였다. 수율: 65.0%. LCMS: Rt = 1.30 분, 계산된 MS: 215.0, 217.0, 추출한 MS: 215.8, 217.8 [M+H]+.
화합물 N8: THF(60 mL)에 용해된 화합물 N6(3 g, 13.9 mmol) 용액에 0oC에서 NaH(1.1 g, 27.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0oC에서 10분간 교반하고 화합물 N7(3.4 g, 27.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온의 N2 기체에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(50 mL)를 첨가하여 반응을 종료하고 초산 에틸(50 mL × 3)로 추출하였다. 유기물질 층을 무수 Na2SO4으로 건조시키고 진공 속에서 농축하여 조생성물을 생성한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(용리 변화도: 석유 에테르/EtOAc, 1/1, v/v)로 정제하였다. 순수 분획물을 증발 건조시켜 노란색 고형 화합물 N8 (1.8 g)을 생성하였다. 수율: 50.3%. LCMS: Rt = 1.27 분, 계산된 MS: 255.0, 257.0, 추출한 MS: 255.8, 257.8 [M+H]+.
화합물 N9: DME(25 mL) 및 물(5 mL)에 용해된 화합물 N8 (630 mg, 2.5 mmol) 용액에 화합물 N3(750 mg, 2.73 mmol), 비스(트리페닐포스핀)염화팔라듐(II) (175 mg, 0.25 mmol) 및 탄산 나트륨(400 mg, 3.75 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 기체 속에서 80oC로 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고 물(30 mL)로 희석한 다음 디클로로메탄(30 mL × 3)으로 추출하였다. 복합 유기물질 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 속에서 농축하여 조생성물을 생성한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(용리 변화도: 디클로로메탄/메탄올, 8/1, v/v)로 정제하여 노란색 점성 화합물 N9(370 mg, 조제)를 생성하였다. 36.4%. LCMS: Rt = 1.11 분, 계산된 MS: 406.1, 추출한 MS: 406.8 [M+H]+.
화합물 A85: 에탄올(15 mL) 및 물(5 mL)에 용해된 화합물 N9(370 mg, 0.91 mmol) 용액에 염화암모늄(243 mg, 4.55 mmol) 및 철분(255 mg, 4.55 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60oC에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 낮아진 압력 상태에서 농축시켜 얻어진 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리 변화도: 디클로로메탄/메탄올, 8/1, v/v)로 정제하여 흰색 고형 화합물A85(90 mg)을 생성하였다. 수율: 26.3%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 3.80 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.10 (s, 2H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.58-7.62 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 8.60-8.61 (m, 2H). LCMS: Rt = 0.90 분, 계산된 MS: 376.2, 추출한 MS: 376.8 [M+H]+.
예시 37 HPK1 ADP-Glo 효소 검사
효소 검사에 사용되는 버퍼는 5 mM MOPS (pH = 7.2), 2.5 mM β-인산글리세롤, 0.4 mM EDTA, 1 mM EGTA, 0.05 mM DTT, 5 mM MgCl2을 포함한다. 화합물을 농축 상태에서 100% DMSO에 용해하여 10 mM을 얻었다. 시험에서 초기 농도는 5 uM였고 10개의 데이터 지점을 3중 변화도로 희석하고 각 지점에서 측정을 2번 반복하였다. HPK1 단백질을 Thermo (Cat. No. PV6355) 에서 구입하고 희석하여 10 nM 농도의 2X 저장용 용액을 얻었다(효소 검사의 최종 농도는 5 nM였다) 시험용 화합물이 들어 있는 플레이트의 각 벽에 2.5 ㎕의 2X HPK1 단백질을 첨가하여 1000 rpm에서 30초간 원심분리 한 후 25℃에서 15분간 배양하였다. MBP 단백질은 Millipore (Cat. No. 13-110)에서 구입하였고 ATP는 Sigma (Cat. No. A7699-5G)에서 구입하였으며 이 두 단백질을 각각 4uM 및 80uM의 농도에서 2X 작업 용액으로 조제하였다. 2X MBP와 ATP의 2.5 ㎕ 혼합물을 첨가하고 1000 rpm에서 30초간 원심분리한 후 25℃에서 90분간 배양하였다. 그런 다음 5 ul의 ADP-GloTM (Promega, Cat. No. V9102)를 검사 플레이트에 첨가하고 1000 rpm으로 30분간, 25℃에서 60분간 배양하였다. 마지막으로 10 ul의 키나제 검사 시약(Promega, Cat. No. V9102)을 검사 플레이트에 첨가하고 1000 rpm에서 30초간, 25℃에서 60분간 원심분리하여 형광 세기를 결정하였다. 결과에 기초하여 화합물의 IC50를 계산하였다. IC50 결과를 다음 표에 표시하였다:
표 1. 37 HPK1 ADP-Glo 효소 검사
Figure pct00275
Figure pct00276
예시 38. Jurkat E6-1 pSLP-76(Ser376) HTRF 실험
Jurkat E6-1 세포를 ATCC(Cat. No. TIB-152TM)에서 구입하여 0.5% FBS를 포함하는 RPMI 1640으로 밤새 배양한 다음 20 ㎕(107 세포들/mL) 세포를 실험용 플레이트에 추가하였다. 그런 다음 시험 화합물을 3배 변화도로 희석하여 10개의 상이한 농도로 준비하고 각각 5 ㎕을 실험용 플레이트에 첨가하고 5% CO2을 포함하는 37℃의 배양기에서 4시간 동안 배양하였다. 그런 다음 5 ul의 6X 항인체 CD3 항체(Biolegend, Cat. No. 300432)를 첨가하여 5% CO2을 포함하는 37℃의 배양기에서 20분간 배양하였다. 마지막으로 Cisbio Phospho-SLP-76 및 SLP-76 HTRF 검사 키트를 사용하여 Phospho-SLP-76 및 SLP-76 결과를 결정하였다 (품목: 각각 63ADK076PEH 및 63ADK077PEH). 결과에 기초하여 화합물의 IC50를 계산하였다. IC50 결과를 다음 표에 표시하였다:
표 2 Jurkat E6-1 pSLP-76(Ser376) HTRF 실험
Figure pct00277
Figure pct00278
예시 39. CAR-T 세포의 세포독성을 향상시키는 후보 화합물 선별
다음 프로토콜을 따라 다양한 화합물에서 CAR-T 셀의 세포독성을 향상시키는 능력을 평가하였다: 온도가 37℃이고 5% CO2을 포함하는 가습 배양기에서 48시간 동안 100nM의 화합물로 CAR-T 셀을 배양한다. 화합물과 CAR-T의 조합물을 종양 세포로 미리 코팅된 플레이트로 옮기고 온도가 37℃이고 5% CO2을 포함하는 배양기에서 12시간 동안 배양한다. 10× 용해 용액을 첨가하여 종양 세포를 용해하고 37℃에서 30분 동안 배양한다. 플레이트를 500rpm에서 3분간 원심분리한다. 모든 벽의 50μl의 상청액을 96 벽 플레이트 밑판으로 옮긴다. 각 벽에 50μl의 기질 혼합물을 넣고 37℃에서 30분간 배양한다. 플레이트에 빛을 차단하고 37℃에서 30분간 배양한다.각 벽에 정지액 50μl를 첨가한다. 거품이 생기지 않도록 하고 정지액을 첨가한 후 1시간 이내에 490nm 또는 492nm에서 흡광도를 기록한다. (실험-이펙터 자발적-타겟 자발적) / (타겟 최대 -타겟 자발적)으로 세포 독성 %를 계산한다. 결과를 도 1에 보여주었다.
마지막으로 위의 실시예들은 현재 발명의 기술적 해결책의 예시일 뿐이며 제한하려는 의도는 아님을 유의해야 한다. 비록 본 발명이 전술한 실시예를 통해 상세히 기술되었지만, 기술분야에 능숙한 사람들은 전술한 실시예에 기술된 기술적 해결책이 수정될 수도 있고, 또는 기술적 특징의 일부 또는 전부를 동등하게 대체될 수도 있으며 수정 또는 대체는 본 발명의 실시예의 기술적 해결책에서 벗어나지 않는다는 것을 이해할 것이다.

Claims (46)

  1. 하기 화학식 X의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염:
    Figure pct00279

    여기서:
    A는 N 또는 CH이고;
    Ar는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며 바람직하게는 O, S 및 N에서 독립적으로 선택된 1 내지 4(1, 2, 3 또는 4)개 고리의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴이고;
    L은 화학식 J1-J2-J3의 링커이며, 여기서 L이 O-O, O-N, S-S, N-S, O-S, 또는 N-N 결합을 포함하지 않고 J1, J2, 및 J3 중 최소한 하나가 SO, SO2, 또는 C=O인 경우 J1, J2, 및 J3 각각은 독립적으로 Null, O, S, SO, SO2, C=O, NH, 선택적으로 치환된 C1-4알킬렌이고;
    Cy1은 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며 바람직하게는 선택적으로 치환된 페닐, 또는 O, S 및 N에서 독립적으로 선택된 1 내지 4(즉 1, 2, 3 또는 4)개 고리의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴이다.
  2. 제1항에 있어서,
    A는 CH인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Ar는 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염.
  4. 제3항에 있어서,
    Ar는 선택적으로 치환된 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트라이아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐이며, 여기서 해당되는 경우, 두 개의 인접한 치환기가 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염.
  5. 제4항에 있어서,
    티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트라이아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -O-R100, -NR101R102, -C(=O)-R103, -NR101-C(=O)-R103, -NR101-SO2-R104, -SO2-R104, -NR101-POR105R106, -POR105R106, -SR107, 할로겐, 및 -CN에서 독립적으로 선택된 하나 이상(즉 원자가가 허용하는 데 따라 1 내지 3개)의 치환기로 선택적으로 치환되고,
    여기서 각 R100은 수소, 산소 보호기, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고;
    각 R101 또는 R102는 수소, 질소 보호기, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고;
    각 R103은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -O-R100, 및 -NR101R102에서 독립적으로 선택되고;
    각 R104는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -O-R100, 및 -NR101R102에서 독립적으로 선택되고;
    각 R105 또는 R106은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -O-R100, 및 -NR101R102에서 독립적으로 선택되고;
    각 R107은 수소, 티올 보호기, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고;
    여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1) 할로겐(즉, F), 옥소, -OH 또는 보호 OH에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-7 알킬(즉 C1-4 알킬), 선택적으로 치환된 C1-4 알콕시, -NH2 또는 보호 NH2, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 4 내지 8 원 헤테로시크릴, 2) 할로겐, 3) -OH 또는 보호 OH; 4) 선택적으로 치환된 C1-4 알콕시; 5) -NH2 또는 보호 NH2; 6) -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬)(여기서 알킬은 선택적으로 치환됨), 7) 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 8) 선택적으로 치환된 페닐, 9) 선택적으로 치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴, 및 10) 선택적으로 치환된 4 내지 8 원 헤테로시크릴에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상(즉 원자가가 허용하는 데 따라 1 내지 5개)의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염.
  6. 제5항에 있어서,
    티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트라이아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐은 다음 중 하나의 치환기로 치환되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염: 1) 선택적으로 치환된 헤테로사이클(즉 선택적으로 치환된 4 내지 8 원 헤테로시크릴); 2) 할로겐(즉, F), 옥소, -OH 또는 보호 OH에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-7 알킬(즉, C1-4 알킬), 선택적으로 치환된 C1-4 알콕시, -NH2 또는 보호 NH2, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 4 내지 8 원 헤테로시크릴; 3) 선택적으로 치환된 시클로알킬(즉, C3-6 시클로알킬); 4) -O-R100; 5) -SO2-R104; 또는 6) -SR107.
  7. 제5항에 있어서,
    티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트라이아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐은 하나의 치환기로 치환되되, 이 치환기는 S, O, 및 N에서 독립적으로 선택된 1 내지 4(1, 2, 3, 또는 4)개 고리의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 4 내지 10 원 헤테로시크릴 고리이고, 여기서 S와 N은 선택적으로 산화되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염.
  8. 제7항에 있어서,
    티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트라이아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐은 하나의 치환기로 치환되되, 이 치환기는 S, O, 및 N에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 고리의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5 또는 6 원 헤테로시크릴 고리이고, 여기서 S와 N은 선택적으로 산화되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염.
  9. 제8항에 있어서,
    티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트라이아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐은 하나의 치환기로 치환되되, 이 치환기는 S, O, N에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 고리의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 원 헤테로시크릴 고리이고, 여기서 S와 N은 선택적으로 산화되며 선택적으로 1 내지 5개의 치환기로 치환되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염: 1) S와 N이 선택적으로 산화된 S, O, N에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 고리의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5 또는 6 원 헤테로시크릴 고리; 2) 할로겐(즉 F), 옥소, -OH 또는 보호되는 OH에서 각각 독립적으로 선택한 1 내지 3개 치환기로 선택적으로 치환된 C1-7 알킬(즉 C1-4 알킬), 선택적으로 치환된 C1-4 알콕시, -NH2 또는 보호되는 NH2, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 8 또는 6 원 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 4 내지 8 원 헤테로시크릴; 3) 선택적으로 치환된 시클로알킬(즉 C3-6 시클로알킬); 4) 할로겐(즉 F); 5) 옥소; 또는 6) 해당되는 경우 질소 보호기.
  10. 제9항에 있어서,
    티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트라이아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐은 하나의 치환기로 치환되되, 이 치환기는 S, O, N에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 고리의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 원 헤테로시크릴 고리이고, 여기서 S와 N은 선택적으로 산화되며 5 또는 6 원 헤테로시크릴 고리는 각각 다음에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염: 1) 할로겐; 2) 1 내지 3개 불소로 선택적으로 치환된 C1-7 알킬(즉 C1-4 알킬); 3) S, O, N에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 고리의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 원 헤테로시크릴 고리, 여기서 S와 N은 선택적으로 산화되며 각각 할로겐 및 1 내지 3개 불소로 선택적으로 치환된 C1-7 알킬(즉 C1-4 알킬)에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환됨.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    선택적으로 치환된 5 또는 6 원 헤테로시크릴 고리는, 다음에서 선택되는, 선택적으로 치환되는 고리인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염:
    Figure pct00280
    .
  12. 제11항에 있어서,
    선택적으로 치환된 5 또는 6 원 헤테로시크릴 고리는, 다음에서 선택되는, 선택적으로 치환되는 고리인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염:
    Figure pct00281
    .
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    선택적으로 치환된 5 또는 6 원 헤테로시크릴 고리는 할로겐(즉, F) 및 1 내지 3개 불소로 선택적으로 치환된 C1-7 알킬(즉, C1-4 알킬)에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염.
  14. 제5항에 있어서,
    티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트라이아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐은 두 개의 치환기로 치환되며 이 중 하나의 치환기는 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의되고 다른 치환기는 할로겐, C1-7 알킬(즉, C1-4 알킬), NH2 및 보호 NH2에서 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염.
  15. 제5항에 있어서,
    티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트라이아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐은 하나 또는 두 개의 치환기로 치환되되, 여기서 한 치환기는
    Figure pct00282

    에서 선택되며 다른 치환기는 존재하는 경우 할로겐(즉, F, Cl), 메틸, 에틸, NH2 또는 보호 NH2에서 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염.
  16. 제5항에 있어서,
    Ar는
    Figure pct00283
    이며 R1는
    Figure pct00284
    에서 선택되며 R0은
    Figure pct00285
    에서 R1이 N, S 또는 O 연결점을 가진 부분이 아니라면 수소, 메틸, 에틸, NH2 또는 보호 NH2에서 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    L은 -O-(C1-4 알킬렌), -S-(C1-4 알킬렌), 또는 C1-4 알킬렌이며 각 C1-4 알킬렌은 F, 메틸 또는 불소 치환 메틸에서 선택된 1 내지 3개 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염.
  18. 제17항에 있어서,
    L은 -O-(C1-4 알킬렌)이며 C1-4 알킬렌은 치환되지 않는, 화합물.
  19. 제18항에 있어서,
    L은 -O-CH2-이며 CH2은 Cy1에 직접 연결되는, 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    Cy1는 할로겐(즉, F)에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리디닐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, CN, OH, 선택적으로 치환된 알콕실, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알콕실, 선택적으로 치환된 아닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로시크릴이며 해당되는 경우, 두 개의 인접한 치환기는 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염.
  21. 제20항에 있어서,
    Cy1는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐 또는 피리디닐이며, 그 중 한 치환기는 선택적으로 치환된 알킨, 바람직하게는 알킨은 링커 L의 메타이며 화학식은 - C≡C-R10이고, R10은 H, 선택적으로 치환된 C1-5 알킬, 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬, 또는
    Figure pct00286
    이며, R11과 R12는 각각 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고, 즉 R11과 R12는 함께 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염.
  22. 제21항에 있어서,
    Cy1은 하나의 치환기로 치환된 페닐 또는 피리디닐이며 이 치환기는 선택적으로 치환된 알키닐인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염.
  23. 제21항에 있어서,
    Cy1은 두 개의 치환기로 치환된 페닐 또는 피리디닐이며, 그 중 한 치환기는 선택적으로 치환된 알키닐이고 다른 한 치환기는 할로겐(즉, F 또는 Cl), 각각 할로겐, -OH, NH2,(즉, CF3, CH2OH, CH2NH2 등), -CN, -OH에서 독립적으로 선택된 하나 이상(바람직하게는 1 내지 3개)의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-7 알킬(즉, C1-4 알킬), 1 내지 3개 불소로 선택적으로 치환된 C1-4 알콕실, 각각 F 및 C1-7 알킬(즉, C1-4 알킬)에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 각각 F 및 C1-7 알킬(즉, C1-4 알킬)에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알콕실에서 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염.
  24. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    해당되는 경우 링커 L에 대한 위치 파라는 치환되지 않는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염.
  25. 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    페닐 또는 피리디닐은 화학식이
    Figure pct00287
    인 선택적으로 치환된 알킨인, 링커 L에 대한 위치 메타에서 치환되며 R11 및 R12은 각각 할로겐, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH3, -CH2CH3, -CH＝CH2,
    Figure pct00288
    (-CH(CH3)2),
    Figure pct00289
    CH2CH(CH3)2),
    Figure pct00290
    Figure pct00291
    에서 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염.
  26. 제25항에 있어서,
    R11 및 R12은 각각 메틸인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염.
  27. 제25항에 있어서,
    Figure pct00292
    는
    Figure pct00293
    인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염.
  28. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    다음의 화학식 Y로 특징지어지는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염:
    Figure pct00294

    여기서
    고리 B는 아릴 또는 헤테로아릴이며 바람직하게는 페닐 또는 O, S 및 N에서 독립적으로 선택된 1 내지 4(1, 2, 3 또는 4)개 고리의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 원 헤테로아릴이고;
    n은 원자가가 허용하는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    각 RA는 할로겐(즉, F), 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, CN, OH, 선택적으로 치환된 알콕실, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알콕실, 선택적으로 치환된 아닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로시크릴이며 여기서 해당되는 경우, 두 개의 인접한 RA는 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고;
    RB 및 RC는 각각 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시크릴, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되거나 또는 RB 및 RC는 함께 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로시크릴을 형성하고;
    여기서 화학식 Y의 삼중 결합은 링커 L의 메타이다.
  29. 제28항에 있어서,
    화학식 Y의 고리 B는 다음에서 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염:
    Figure pct00295
    .
  30. 제28항에 있어서,
    화학식 Y의 고리 B는 5, 5 - 두고리식 또는 5, 6 - 두고리식 헤테로아릴 고리인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    RB 및 RC는 각각 메틸인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염.
  32. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00296
    는
    Figure pct00297
    인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염.
  33. 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    n은 0인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염.
  34. 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    n은 1, RA는 할로겐(즉, F 또는 Cl), 각각 할로겐, -OH, NH2,(즉, CF3, CH2OH, CH2NH 등), -CN, -OH에서 독립적으로 선택된 하나 이상(바람직하게는 1 내지 3개)의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-7 알킬(즉, C1-4 알킬), 1 내지 3개 불소로 선택적으로 치환된 C1-4 알콕실, 각각 F 및 C1-7 알킬(즉, C1-4 알킬)에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬 및 각각 F 및 C1-7 알킬(즉, C1-4 알킬)에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알콕실인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염.
  35. 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    L은 -O-CH2-이며 CH2은 직접 고리 B와 연결되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염
  36. 화합물 A1 내지 A85에서 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 및 선택적으로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  38. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 또는 제37항의 약제학적 조성물을 필요로 하는 피험 대상자에 대한 투여를 포함하여 HPK1 활동을 억제하는 방법.
  39. 치료를 위해 효과적인 양의 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 화합물의 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 또는 제37항의 약제학적 조성물을 필요로 하는 피험 대상자에 대한 투여를 포함하여 HPK1 이상 활동과 관련된 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
  40. 제39항에 있어서,
    질병 또는 장애는 암, 암 전이, 염증 및 자기 면역 질환인, 방법.
  41. 치료를 위해 효과적인 양의 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 또는 제37항의 약제학적 조성물을 필요로 하는 피험 대상자에 대한 투여를 포함하여 암을 치료하는 방법.
  42. 제41항에 있어서,
    암은 유방암, 결장암, 혈액성 악성 종양, 폐암(즉, 비소세포성폐암), 흑색종, 난소암, 췌장암 및/또는 신장암(즉, 신세포암)인, 방법.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서,
    하나 이상의 보충적인 항암치료 피험 대상자에 대한 투여를 추가로 포함하는, 방법.
  44. 제43항에 있어서,
    하나 이상의 보충적인 항암 차료는 CAR-T 세포 치료인, 방법.
  45. 다음을 포함하는, CAR-T 세포 치료와 함께 사용할 후보 약제를 식별하는 방법:
    a) 시험 약제 및 CAR-T세포를 CAR-T 세포와 결합하고 세포독성을 유도할 수 있는 항원으로 구성된 종양 세포로 배양,
    b) 시험 약제가 존재하는 조건에서 CAR-T세포의 세포 독성 측정, 및 선택적으로
    c) 조절제에 비해 CAR-T 세포의 세포독성을 향상시키는 후보 약제 식별.
  46. 제45항에 있어서,
    시험 약제는 HPK-1 키나제 억제제로 간주되는, 방법.
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