CN113712966A - 一种化合物在预防和治疗动物肿瘤中的应用 - Google Patents

一种化合物在预防和治疗动物肿瘤中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN113712966A
CN113712966A CN202010456817.5A CN202010456817A CN113712966A CN 113712966 A CN113712966 A CN 113712966A CN 202010456817 A CN202010456817 A CN 202010456817A CN 113712966 A CN113712966 A CN 113712966A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cancer
tumor
animal
compound
tumors
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202010456817.5A
Other languages
English (en)
Inventor
林星雨
李丹妮
康迪
陆婷婷
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gegewu Zhuhai Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Gegewu Zhuhai Biotechnology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gegewu Zhuhai Biotechnology Co ltd filed Critical Gegewu Zhuhai Biotechnology Co ltd
Priority to CN202010456817.5A priority Critical patent/CN113712966A/zh
Publication of CN113712966A publication Critical patent/CN113712966A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Abstract

本发明公开了一种化合物在预防和/或治疗动物肿瘤中的应用。该化合物为4‑(3‑{2‑氨基‑5‑[2‑(1‑甲基‑哌啶‑4‑基)‑噻唑‑5‑基]‑吡啶‑3‑基氧基甲基}‑苯基)‑2‑甲基丁‑3‑炔‑2‑醇，其具有如下式Ⅰ的结构。该化合物可提高NK细胞的杀伤能力，提高动物肿瘤内部NK细胞的浸润，有效抑制肿瘤生长，改善动物生存情况，延长动物生存期，其可用于治疗动物肿瘤(例如乳腺癌、结肠癌)，在兽用抗肿瘤药物领域可具有较佳的商业价值和应用前景。
Figure DDA0002509520000000011

Description

一种化合物在预防和治疗动物肿瘤中的应用
技术领域
本发明涉及化学医药技术领域，具体涉及一种化合物(4-(3-{2-氨基-5-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-噻唑-5-基]-吡啶-3-基氧基甲基}-苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇)在预防和/或治疗动物肿瘤中的应用。
背景技术
随着我国经济发展，人们可基本满足温饱需求，精神方面的需求日益提高，且人口老龄化进入快速提升阶段，宠物产业快速发展，宠物数量剧增，目前国内宠物数量已上亿只，且养宠比例仍有较大上升空间，对宠物服务(特别是宠物医疗)的需求日益增加。
据统计，肿瘤已经成为兽医临床上动物危害最为严重的疾病之一，特别是宠物动物的肿瘤疾病，如发现不及时，治疗不理想，往往不仅给动物主人带来经济损失，还给动物主人带来巨大的精神损伤。动物肿瘤不但类型众多、发病部位广泛，生物学特性也各异，在临床表现出的症状也是五花八门，全身组织器官几乎都可以出现肿瘤病症。肿瘤疾病在动物疾病中占的比例过大，但在疾病的诊断和治疗过程中存在很多误区，针对动物肿瘤的治疗药物较少，导致肿瘤疾病的发现不及时，治疗效果不理想，进而影响宠物健康，甚至是生命安全。
目前现有技术中关于动物肿瘤疾病的治疗药物报道非常少，而需求很大。
发明内容
为克服现有技术的不足，本发明提供一种化合物：4-(3-{2-氨基-5-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-噻唑-5-基]-吡啶-3-基氧基甲基}-苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇(其具有如下式Ⅰ的结构)或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物或氘代化合物在制备预防和/或治疗动物肿瘤的药物中的应用
Figure BDA0002509519980000021
在本发明中，除非另外指出，否则本文中所述的“动物”为非人类动物，特别是脊椎动物，具体如哺乳动物(例如猪、牛、羊、马、驴、狗、猫、兔、鼠、狐、貉、貂、骆驼)、鱼类、鸟类(例如鸡、鸭、鹅、鸽子、鹌鹑、鹦鹉等)、两栖类动物、爬行类动物，特别是哺乳动物。特别是，本发明上述动物为家养动物，即由人类饲养驯化，且可以人为控制其繁殖的动物，用于例如食用、劳役、毛皮、宠物、实验等功能，例如经济动物、宠物、实验动物等。
在本发明的一个实施方式中，在上述应用中，动物为经济动物，如猪、牛、羊、马、驴、狐、貉、貂、骆驼等。
在本发明的一个实施方式中，在上述应用中，动物为宠物，如狗、猫、兔、鼠(如豚鼠、仓鼠、沙鼠、龙猫、松鼠等)等，特别是狗和猫。
在本发明的一个实施方式中，在上述应用中，动物为实验动物，如猴、狗、兔、鼠(如大鼠、小鼠、豚鼠等)等。
在本发明的一个实施方式中，上述肿瘤为恶性肿瘤，其中，恶性肿瘤的实例包括，但不限于，恶性上皮肿瘤、肉瘤、白血病、混合型肿瘤等。
具体地，上述恶性上皮肿瘤可以选自：肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌、胃癌、胃食管腺癌、食管癌、小肠癌、大肠癌、贲门癌、子宫内膜癌、卵巢癌、输卵管癌、外阴癌、睾丸癌、前列腺癌、阴茎癌、肾癌、膀胱癌、肛门癌、胆囊癌、胆管癌、皮肤癌、鼻咽癌、喉癌、甲状腺癌、舌癌、颅脑肿瘤、心脏肿瘤、脊椎肿瘤等。
在本发明的一个实施例中，肿瘤为乳腺癌。
在本发明另一个实施例中，肿瘤为结肠癌。
具体地，上述药物还可以包含药学上可接受的辅料，特别是兽医领域可接受的辅料。
在本发明的一个实施方式中，上述药物中，式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物或氘代化合物为唯一的活性成分。
在本发明的另一个实施方案中，上述药物中，式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物或氘代化合物与一种或多种其它用于治疗肿瘤的活性成分联用，其中，式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物或氘代化合物与该活性成分可配制用于同时、单独或顺序给药(simultaneous,separate orsequential administration)。
上述其它用于治疗肿瘤的活性成分可为现有技术中任何已知抗肿瘤活性成分，如抗肿瘤烷化剂、抗肿瘤抗代谢药、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药、抗肿瘤铂络合物、抗肿瘤抗体、抗肿瘤激素等。
具体地，上述药物的制剂形式可以是任何可药用的剂型，如，口服或胃肠外制剂，例如片剂(包括糖衣片剂、膜包衣片剂、舌下片剂、口腔崩解片、口腔片剂等等)、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊、微胶囊)、锭剂、糖浆剂、液体、乳剂、混悬剂、控制释放制剂(例如，瞬时释放制剂、缓释制剂、缓释微囊)、气雾剂、膜剂(例如，口服崩解膜剂、口腔粘膜-粘附膜剂)、注射剂(例如，皮下注射、静脉注射、肌内注射、腹膜内注射)、静脉滴注剂，透皮吸收制剂、洗剂、粘附制剂、栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂)、鼻制剂、肺制剂(吸入剂)、眼睛滴剂等等。
具体地，上述药物通过口服、喷雾吸入、直肠用药、鼻腔用药、颊部用药、局部用药、非肠道给药，例如，皮下、静脉、肌内、鞘内、心室内、胸骨内、颅内或腹膜内注射或输入的途径向体内施加药物，或借助外植储器用药。
具体地，本发明上述药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。
具体地，上述酸加成盐包括但不限于来自无机酸诸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸和膦酸的盐，以及来自有机酸如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香酸和脂肪族和芳香族磺酸的盐。因此，这些盐包括但不限于硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苦杏仁酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、酞酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和甲磺酸盐，还包含氨基酸的盐例如精氨酸盐、葡糖酸盐、半乳糖醛酸盐等。上述酸加成盐可以通过以常规方式使游离碱形式与足够量的所需酸接触形成盐的方式制备。可通过使盐形式与碱接触重新生成游离碱形式，并且以常规方式分离该游离碱。
具体地，上述碱加成盐与金属或者胺形成，诸如碱金属和碱土金属的氢氧化物，或者与有机胺形成。用作阳离子的金属的例子包括但不限于钠、钾、镁、和钙。适当的胺的例子包括但不限于N,N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺(乙烷-1,2-二胺)、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因。碱加成盐可通过以常规方式使游离酸形式与足够量的所需碱接触形成盐的方式制备。可通过使盐形式与酸接触重新生成游离酸形式，并且以常规方式分离游离酸。
具体地，本发明上述立体异构体包括对映体、非对映体和几何异构体的形式存在。本发明的一些化合物具有环烷基，其可在超过一个碳原子上被取代，在这种情况下，其所有的几何形式，包括顺式和反式，及其混合物，都处在本发明的范围内。
具体地，本发明上述溶剂化物是指本发明的化合物与一种或多种溶剂分子的物理结合。该物理结合包括各种程度的离子和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，溶剂化物可被分离出来，例如当一个或多个溶剂分子掺入到结晶固体的晶格中。“溶剂化物”包括溶液相的和可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是其中一个或多个溶剂分子为H2O的溶剂化物。
具体地，本发明上述前药指适于对患者给药的无过分毒性、刺激性和变态反应等的并且对其应用目的有效的式Ⅰ化合物形式，包括缩醛、酯和两性离子形式。前药在体内转化(例如通过在血液中水解)得到上式的母体化合物。
本发明还提供一种治疗动物肿瘤的方法，其包括向由此需要的受试者给与治疗有效量的式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物或氘代化合物或本发明上述药物的步骤。
具体地，上述给与治疗有效量的式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物或氘代化合物或本发明上述药物的步骤可单独进行，也可与其他治疗手段(如手术、放疗、化疗等)联合应用。
具体地，上述方法中，动物和肿瘤具有本发明上述定义。
具体地，上述式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物或氘代化合物或本发明上述药物的治疗有效量取决于诸多因素，包括受试者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断，等。
本发明发明人通过实验发现，式Ⅰ的化合物可提高NK细胞的杀伤能力，提高动物肿瘤内部NK细胞的浸润，有效抑制肿瘤生长，改善动物生存情况，延长动物生存期，其可用于治疗动物肿瘤(例如乳腺癌、结肠癌)，在兽用抗肿瘤药物领域可具有较佳的商业价值和应用前景。
附图说明
图1所示为4T-1小鼠模型的肿瘤体积检测结果。
图2所示为4T-1小鼠模型的肿瘤体积和存活率检测结果。
图3所示为相同剂量的活性化合物与对照化合物对小鼠肿瘤体积的影响实验结果。
图4所示为活性化合物对肿瘤组织的浸润性淋巴细胞的影响实验结果。
图5所示为NK体外杀伤实验结果。
图6所示为CT-26小鼠模型的肿瘤体积和存活率检测结果。
图7所示为小鼠体内NK细胞活化实验结果。
具体实施方式
除非另有定义，本发明中所使用的所有科学和技术术语具有与本发明涉及技术领域的技术人员通常理解的相同的含义。
在本发明中，除非另外指出，否则本文中所述的“动物”为非人类动物，特别是脊椎动物，具体如哺乳动物(例如猪、牛、羊、马、驴、狗、猫、兔、鼠、狐、貉、貂、骆驼)、鱼类、鸟类(例如鸡、鸭、鹅、鸽子、鹌鹑、鹦鹉等)、两栖类动物、爬行类动物。特别是，本发明上述动物为家养动物，即由人类饲养驯化，且可以人为控制其繁殖的动物，用于例如食用、劳役、毛皮、宠物、实验等功能，例如经济动物、宠物、实验动物等。其中，“经济动物”是指为肉用、乳用、皮毛、役用或其他经济目的而饲养的动物，如家畜、家禽等，“家畜”是指由人类饲养使之繁殖而利用，有利于农业生产的畜类；“家禽”是指人工豢养的鸟类动物，主要为了获取其肉、卵和羽毛，也有作为其他用处；“宠物”是指出于精神目的(例如玩赏和伴侣目的)而非经济目的而饲养的动物；“实验动物”是指为科学应用目的而饲养的动物。
本发明中，术语“肿瘤(tumor)”是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物(neogrowth)，其分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类，其中，恶性肿瘤可包括癌和肉瘤，癌是指来源于上皮组织的恶性肿瘤，也称为恶性上皮肿瘤，其常见类型包括：鳞状细胞癌(常发生在身体原有鳞状上皮覆盖的部位，如皮肤、口腔粘膜、舌、喉头、食管、尿道、膀胱、子宫颈、阴道等处)、基底细胞癌、移形上皮癌(多发生与膀胱或尿道与肾盂等处的移形上皮)、腺上皮癌(包括腺癌(较多见于胃肠、胆囊、子宫体等)、粘液癌(常见于胃肠)、实性癌(多发生于乳腺，少数可发生于胃及甲状腺等))；肉瘤是指间叶组织(包括纤维结缔组织、脂肪、肌肉、脉管、骨和软骨组织等)发生的恶性肿瘤；白血病是血液系统的恶性肿瘤。
术语“有效量”是指可在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症的剂量。
术语“受试者”可以指接受本发明的方法以治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症的动物。
术语“治疗”包括在疾病或病症发作之后，根除、移除、逆转、缓解、改变或控制该疾病或病症。
术语“预防”指在疾病或病症发作之前，通过治疗以避免、最小化或令该疾病或病症难于发作或发展的能力。
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
本实施例中所施用的活性化合物为4-(3-{2-氨基-5-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-噻唑-5-基]-吡啶-3-基氧基甲基}-苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇，其具有如下结构：
Figure BDA0002509519980000081
对照化合物为1-(2-(3-((2-氨基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基氧基)甲基)苯基)乙炔基)环丙醇，其具有如下结构：
Figure BDA0002509519980000082
上述活性化合物I和对照化合物II的制备方法参见WO2019206049A1。
1、活性化合物对4T-1小鼠模型的作用
步骤如下：
(1)用含有10％FBS 1640培养4T-1细胞系；
(2)PBS收集细胞，台盼蓝染色，血球技术板计数，细胞浓度为1×107/ml；
(3)每只小鼠左下腹部靠乳腺处皮下注射100μl细胞悬液；
(4)用游标卡尺测量小鼠肿瘤体积大小，待小鼠肿瘤体积在100mm3左右时，分组；
(5)每组分别口服灌胃给药，剂量如图1和2所示。
用游标卡尺测量移植瘤体的长径(L)、短径(W)1次，取每例各小鼠肿瘤长短径平均值，按公式V＝1/2(L×W2)计算移植瘤平均体积，并绘制肿瘤生长变化曲线。肿瘤体积大于2500mm3认为死亡，检测小鼠存活率。
小鼠肿瘤体积和存活率的检测结果分别如图1和2所示，图3所示为相同剂量(10mg/kg)的活性化合物与对照化合物对小鼠肿瘤体积的影响，其均表明该活性化合物可有效抑制4T-1肿瘤的生长，延长小鼠的生存期。
2、活性化合物对小鼠浸润淋巴细胞的影响
给药21天后，分离小鼠肿瘤组织的浸润性淋巴细胞(TIL)，进行流式分析。
小鼠浸润淋巴细胞的分离步骤如下：
(1)用手术刀片将肿瘤组织切碎；
(2)加入胶原酶和DNAase消化15min；
(3)消化后的肿瘤在100μm的滤网上研磨并过滤至离心管中；
(4)1500rpm，4℃离心5min；
(5)全血及组织稀释液洗涤一次；
(6)用5ml稀释液重悬细胞沉淀；
(7)移液管吸取5ml的淋巴细胞分离液于15ml离心管中，小心吸取单细胞悬液沿壁缓慢加入至分离液上；
(8)900g，离心30min，加速减速brake设置为0；
(9)拿出离心管，小心吸取第二层乳白色淋巴细胞放在另外一个干净的离心管中；
(10)向离心管中加入10ml细胞洗涤液；
(11)250g，离心10min；
(12)弃去上清，用PBS缓冲液洗涤一次，重复步骤(11)离心；
(13)弃上清，底部沉淀即为肿瘤浸润的淋巴细胞。
所施用的活性化合物对肿瘤组织的浸润性淋巴细胞的影响实验结果如图4所示。结果表明，化合物可以降低表达PD-1、Tim-3和LAG-3的CD4 T细胞比例，增加表达CD107a的CD8 T细胞比例，从而说明该化合物可以挽救衰竭T细胞，增强T细胞杀伤作用。
3、NK体外杀伤实验
通过浓度200nM的活性化合物以及DMSO分别处理NK-92细胞24小时后，不同效靶比与K562孵育4小时，通过CytoTox 96Non-RadioactiveCytotoxicity Assay(货号G1780)490nm检测吸光度值。检测步骤如下：
(1)准备好细胞状态良好的效应细胞以及靶细胞；
(2)细胞计数后按照一定的比例将细胞加入到U型96孔板中，设置5个复孔；
(3)37℃孵育4h，提前45min加入溶液体积1/10的细胞裂解液；
(4)2000rpm，离心10min；
(5)每个孔吸取50μL转移至一个新的平底96孔板中，然后在每个孔中加入50μL的CytoTox
Figure BDA0002509519980000101
Reagent，室温避光孵育30min；
(6)每个孔加入50μL终止液，结束反应，使用酶标仪在490nm波长处检测吸光值，按照说明书公式计算细胞杀伤效率。
实验结果如图5所示，其表明所施用的活性化合物提高了NK-92细胞的体外杀伤能力。
4、活性化合物对CT-26小鼠模型的作用
实验步骤如下：
(1)使用含有10％FBS的DMEM培养CT-26细胞至对数期；
(2)用PBS缓冲液洗涤细胞一次；台盼蓝染色，血球技术板计数，调整细胞浓度为2×106个/ml；
(3)每只BALB/c小鼠皮下注射CT-26结肠癌细胞100μl，一共注射30只，在相同的条件下饲养；
(4)每3天观察小鼠的肿瘤生长情况；
(5)约7天后用游标卡尺测量肿瘤体积大小约为100mm3，此时对小鼠进行随机分为2组；
(6)每组分别灌胃施用活性化合物和对照，剂量为10mg/kg体重/天。
用游标卡尺测量移植瘤体的长径(L)、短径(W)1次，取每例各小鼠肿瘤长短径平均值，按公式V＝1/2(L×W2)计算移植瘤平均体积，并绘制肿瘤生长变化曲线。肿瘤体积大于2500mm3认为死亡，检测小鼠存活率。
肿瘤体积和存活率的检测结果分别如图6A和6B所示，其表明活性化合物可抑制CT-26小鼠肿瘤生长，延长CT-26小鼠肿瘤生存期。
5、小鼠体内NK细胞活化
小鼠体内病毒感染时，会引起NK细胞的激活，Poly(I:C)注射类似病毒感染。同时向每只WT和HPK1-/-小鼠腹腔注射200ug Poly(I:C)，18h后NK细胞活化，利用磁珠分选出NK细胞用于后续功能实验。
活性化合物灌胃组肿瘤体积为300mm3左右时，分离肿瘤组织的浸润性淋巴细胞(TIL)，进行流式分析。
结果如图7所示，在蒸馏水对照组中，NK细胞肿瘤内浸润占比为21％，而经过活性化合物灌胃的小鼠肿瘤内浸润性的NK细胞占比提高至40％左右，表明活性化合物提高了肿瘤内部NK细胞的浸润。
6、统计分析
以上实验结果统计分析使用的软件为GraphPad Prism 7.0。RNAseq利用R语言分析展示，肿瘤的生长速度分析采用的是two-way ANOVA，肿瘤的生存曲线分析使用的是Log-rank(Mantel-Cox)test，其他实验统计分析均采用的是student’s t检验。每次实验至少经过3次的独立生物学重复。统计学差异*代表p<0.05，**代表p<0.01，***代表p<0.001，****代表p<0.0001。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。
本发明中描述的前述实施例和方法可以基于本领域技术人员的能力、经验和偏好而有所不同。
本发明中仅按一定顺序列出方法的步骤并不构成对方法步骤顺序的任何限制。

Claims (10)

1.式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物或氘代化合物在制备预防和/或治疗动物肿瘤的药物中的应用
Figure FDA0002509519970000011
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述动物为哺乳动物。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述动物为家养动物。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述动物为经济动物、宠物或实验动物；
优选地，所述经济动物选自：猪、牛、羊、马、驴、狐、貉、貂、骆驼；
优选地，所述宠物选自：狗、猫、兔、鼠；
优选地，所述实验动物选自：猴、狗、兔、鼠。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为恶性肿瘤；
优选地，所述恶性肿瘤选自：恶性上皮肿瘤、肉瘤、白血病、混合型肿瘤。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述恶性上皮肿瘤选自：肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌、胃癌、胃食管腺癌、食管癌、小肠癌、大肠癌、贲门癌、子宫内膜癌、卵巢癌、输卵管癌、外阴癌、睾丸癌、前列腺癌、阴茎癌、肾癌、膀胱癌、肛门癌、胆囊癌、胆管癌、皮肤癌、鼻咽癌、喉癌、甲状腺癌、舌癌、颅脑肿瘤、心脏肿瘤、脊椎肿瘤。
7.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为乳腺癌或结肠癌。
8.如权利要求1-7任一项所述的应用，其特征在于，所述药物还包含药学上可接受的辅料。
9.如权利要求1-7任一项所述的应用，其特征在于，所述药物中，所述式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物或氘代化合物为唯一的活性成分；或，
所述式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物或氘代化合物与一种或多种其它用于治疗肿瘤的活性成分联用。
10.如权利要求1-7任一项所述的应用，其特征在于，所述药物为口服制剂或肠道外制剂。
CN202010456817.5A 2020-05-26 2020-05-26 一种化合物在预防和治疗动物肿瘤中的应用 Pending CN113712966A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010456817.5A CN113712966A (zh) 2020-05-26 2020-05-26 一种化合物在预防和治疗动物肿瘤中的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010456817.5A CN113712966A (zh) 2020-05-26 2020-05-26 一种化合物在预防和治疗动物肿瘤中的应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113712966A true CN113712966A (zh) 2021-11-30

Family

ID=78672028

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010456817.5A Pending CN113712966A (zh) 2020-05-26 2020-05-26 一种化合物在预防和治疗动物肿瘤中的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113712966A (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110396087A (zh) * 2018-04-25 2019-11-01 珠海宇繁生物科技有限责任公司 Hpk1激酶抑制剂、制备方法及其应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110396087A (zh) * 2018-04-25 2019-11-01 珠海宇繁生物科技有限责任公司 Hpk1激酶抑制剂、制备方法及其应用
CN110396088A (zh) * 2018-04-25 2019-11-01 珠海宇繁生物科技有限责任公司 Hpk1激酶抑制剂、制备方法及其应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Jepson Exotic animal medicine: a quick reference guide
WO2021254118A1 (zh) Hpk1激酶抑制剂在预防和/或治疗动物的病原体感染中的应用
CN101589026A (zh) 治疗脑神经胶质瘤的方法
EP1397105B1 (en) Compositions for inhibiting angiogenesis
US4332814A (en) Treatment of diarrhoea
CN102065865A (zh) 多发性骨髓瘤治疗
Hu et al. Growth and cardiovascular development are repressed by florfenicol exposure in early chicken embryos
JP6908287B2 (ja) 脳腫瘍の処置のための治療剤としての２−アミノピリミジン誘導体
US9901602B2 (en) Ejaculum of animals as medicinal material and uses thereof in medicaments for treatment of diseases such as tumors, depression, etc
JP7442662B2 (ja) 動物の病原体感染症の予防及び／又は治療における化合物の使用
CN113712966A (zh) 一种化合物在预防和治疗动物肿瘤中的应用
JP2018501294A (ja) タウリンのコロナウイルス属及び／又はロタウイルス属のウィルスにより引き起こされる疾患の予防及び／又は治療における応用
D’Agostino Insectivores (insectivora, macroscelidea, scandentia)
EP1776956B1 (en) Preventive and/or therapeutic agent for calcipenia
Kubiak Corn Snakes
US20040048808A1 (en) Methods for inhibiting angiogenesis
CN106554385B (zh) 多肽类化合物及其在畜禽方面的应用
RU2709535C1 (ru) Способ профилактики и лечения паразитарных болезней сельскохозяйственных животных и птиц
RU2549496C1 (ru) Гомеопатическое лекарственное средство, оказывающее стресспротективное и ростостимулирующее действие, регулирующее обмен веществ у молодняка сельскохозяйственных животных и птицы
CN111671756A (zh) TGF-βSmad信号通路抑制剂作为制备治疗肝囊型包虫病药物的应用
WO2021012138A1 (zh) 二氨基胍衍生物及其饲用组合物在制备兽医用药物中的应用
CN110721174B (zh) 一种用于防治鱼类粘孢子虫病的药物
RU2527329C2 (ru) Способ получения комплексного иммунометаболического препарата с антиинфекционной активностью
WO2022143984A1 (zh) 一种用于治疗癌症的药物组合物及其制备方法和用途
CN102358730A (zh) 一种小分子mek蛋白激酶抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20211130

RJ01 Rejection of invention patent application after publication