CN102065865A - 多发性骨髓瘤治疗 - Google Patents

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Abstract

提供了通过使用化合物PM00104治疗癌症，特别是治疗多发性骨髓瘤的方法。

Description

多发性骨髓瘤治疗
本发明涉及通过使用化合物PM00104治疗癌症，并且特别是涉及有效治疗多发性骨髓瘤。
发明背景
多发性骨髓瘤表现为来源于单一克隆的浆细胞的恶性增殖。术语多发性骨髓瘤和骨髓瘤交换使用。
浆细胞产生抗体，即通过血流移动帮助机体去除有害物质的蛋白。每种浆细胞通过产生大量的一种抗体而仅对一种特定物质作出反应。这些抗体发现并对抗那一种物质。因为机体具有多种浆细胞，所以机体可以对很多物质作出反应。当癌症涉及浆细胞时，机体持续产生越来越多的这些细胞。不需要的浆细胞即所有异常的和所有完全同样的浆细胞被称为骨髓瘤细胞。骨髓瘤细胞倾向聚集于骨髓中和骨的坚硬的外部部分中。有时候，它们聚集于仅一块骨中并形成单一团块或肿瘤，称为浆细胞瘤。然而，在多数情况下，骨髓瘤细胞聚集于很多块骨中，通常形成很多肿瘤并导致其他问题。当这种情况发生时，该疾病被称为多发性骨髓瘤(MM)。
因为患有MM的人具有异常大量的相同浆细胞，所以他们也具有过多的一种抗体。所述肿瘤，其产物和宿主对其的反应导致骨痛或骨折、肾衰竭、感染易感性、贫血症、高血钙症和偶尔凝固异常、神经病学症状以及高粘血症的血管表现的很多器官功能障碍和症状。
MM是西方世界中第二最常诊断的血液学恶性肿瘤，仅在美国年发病率为约15000新病例，并且考虑所有肿瘤时，MM是第十四位的癌症死亡原因。不幸的是，目前MM被视为无法治愈的疾病并且MM患者的总体存活基本保持在3-4年的平均水平不变，尽管在过去的约30年间为改善该疾病的基于细胞毒性化学治疗的疗法的活性进行了大量努力。重要的是，MM诊断的平均年龄小于65岁并且超过1/3的MM患者在诊断时小于55岁。对于该可观比例的相对年轻的MM患者，即使没有其他并存疾病，MM的诊断也意味着他们的总体存活将显著短于年龄匹配的非MM患者的平均预期寿命的概率很高。
最近，在MM的治疗策略中有一系列的重要进展，即两类新的抗癌剂的抗MM活性的证实：沙立度胺(thalidomide)(及其免疫调节衍生物，例如来那度胺(lenalidomide)(Dimopoulos M et al.N.Engl.J.Med.2007，357，2123-2132；Weber DM et al.N.Engl.J.Med.2007，357，2133-2142))和蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米(bortezomib)(Richardson PG et al.N.Engl.J.Med.2005，352，2487-2498)。尽管已经证实这些种类试剂在对常规或高剂量的基于细胞毒性化学治疗方案为复发的/难治愈的MM患者的环境中是有作用的，但相当比例的MM患者对于那些新试剂具有重新的抗性，同时最初的反应者(即使达到持久完全缓和的那些患者)可能最终复发。因此，迫切需要开发新种类的抗MM剂，以进一步改善MM患者的结果，并且对于该目前难以治愈的瘤希望实现高治愈率。
关于MM的更多的信息可见于医学文献，例如“Handbook Cancer.Principles&Practice of Oncology(癌症手册.肿瘤学原理与实践)”，7th ed(第七版).Philadelphia，Pa：Lippincott Williams&Wilkins，2005。
PM00104是与Jorumycin和Renieramycins以及与番红菌素(safracin)和番红霉素(saframycin)化合物相关的生物碱。Jorumycin是分离自太平洋裸鳃亚目(nudibranch)烟囱盘海蛞蝓(Jorunna funebris)的皮肤和粘液的天然化合物(Fontana A.，et al.，Tetrahedron(2000)，56，7305-8)。此外，Renieramycins家族被公开分离自海绵动物和被囊动物(James M.F.et al.J.Am.Chem.Soc.(1982)，104，265-269；Oku N.，et al.Journal Natural Products(2003)，66，1136-9)。番红菌素和番红霉素化合物公开于Manzanares I.，et al.Curr.Med.Chem.Anti-Cancer Agents(2001)，1，257-276以及WO 00/18233和WO 01/87894中。
PM00104表现出针对实体和非实体肿瘤细胞系的显著的体外活性以及在小鼠的数个异种移植的人细胞系如乳腺癌系和前列腺癌系中的显著的体内活性。对PM00104作用机制的初步探索提示细胞周期改变、DNA结合性质和转录抑制。PM00104的更多细节参见WO 01/87894。该化合物显示为以下化学结构：
Figure BPA00001278146800031
此外，对于PM00104的药物组合物以及给药剂量和进度，请阅读人参见WO 2007/052076和WO 2008/135792，通过具体引用将其并入本文。
本发明的目的是通过使用PM00104提供新的改进形式的MM治疗。
本发明的另一目的是提供PM00104在癌症治疗中的新用途。
发明概述
我们首次证实PM00104具有针对多发性骨髓瘤(MM)的抗肿瘤活性，并因此证实其可成功用于该疾病的治疗。
因此，本发明涉及使用PM00104治疗MM的药物组合物、试剂盒、方法，以及PM00104在制备用于治疗MM的药物中的用途。
根据本发明的一方面，对于治疗MM，我们提供了用治疗有效量的PM00104或其药学可接受的盐治疗需要治疗的患者。
在相关实施方案中，本发明还提供PM00104或其药学可接受的盐在制备用于治疗MM的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供PM00104或其药学可接受的盐在治疗MM中的用途。
在另一方面，本发明还涉及用于治疗MM的包含PM00104或其药学可接受的盐和药学可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
本发明还提供治疗受MM侵袭的任何哺乳动物，尤其是人的方法，所述方法包括给予受侵袭的个体治疗有效量的PM00104或其药学可接受的盐。
在本发明的另一方面，提供了用于给予PM00104的医疗试剂盒，其包含按照本文所示的治疗用途和方法给予PM00104的印刷说明，和包含PM00104或其药学可接受的盐和药学可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
附图简述
图1.PM00104抑制多发性骨髓瘤细胞的活力同时保护正常造血祖细胞。将9个MM细胞系与不同浓度的PM00104孵育24小时(图1A)、48小时(图1B)和72小时(图1C)，并通过MTT检测分析细胞活力。未处理的对照样品的平均增殖值作为100％。数据表示为实验的四平行样的平均值±标准差，该实验至少重复2次。
图2.用PM00104(1-50nM)将获自6名MM患者的新鲜分离的骨髓细胞离体处理18小时。孵育期后，用Annexin V-FITC和针对浆细胞表面抗原(CD38、CD56和CD45)的三种单克隆抗体的组合对细胞进行染色，所述抗原允许分析骨髓瘤群体中的凋亡诱导。结果以相对于未处理样品中有活力细胞百分比的Annexin V阳性细胞的百分比给出。
图3.PM00104克服了IL-6、IGF-I的保护作用和对于患者BMSC的粘附。在存在或不存在IL-6(图3A)、IGF-I(图3B)或来源于MM患者的BMSC(图3C)情况下，用所示浓度的PM00104将MM1S细胞处理48小时。通过在48小时培养的最后8小时中测量BrdU摄取，测定DNA合成。此外，将BMSC与不同剂量的PM00104培养48小时，并通过MTT检测分析细胞毒性(图3D)。数据表示为四平行样的平均值±标准差。
图4.体内抗骨髓瘤作用。所示天数的MM1S(图4A)和OPM-1浆细胞瘤(图4C)的体积和治疗的MM1S(图4B)和OPM-1(图4D)小鼠的存活的发展。
图5.PM00104增强常规抗骨髓瘤剂和新抗骨髓瘤剂的抗骨髓瘤作用。用最适度以下浓度的PM00104(Zalypsis，Z)和其他抗骨髓瘤剂以双重联合(图5A)和三重联合(图5B)处理MM1S细胞，所述其他抗骨髓瘤剂例如地塞米松(Dex)、美法仑(Mel)、阿霉素(Dox)、硼替佐米(Bort)和来那度胺(Len)。通过MTT检测分析细胞活力。
发明详细描述
尽管在MM的治疗策略中有最近的进展，但仍需要鉴定具有抗MM活性的新的治疗剂，特别是对于复发或对于常规疗法和/或新的疗法没有良好反应的患者。
我们发现PM00104在体外和体内检测中都展现出强烈的抗MM活性。在体外研究中，PM00104有效作用于MM细胞系以及患者细胞，并且其对于大部分细胞系的IC50值处于低纳摩尔或皮摩尔范围内，这指示出超过MM治疗中使用的所有其他药物的优越性。此外，PM00104与数种这些目前的MM治疗协同作用，从而支持该药物与那些其他公认的药物联合使用的可能性。有趣的是，PM00104对于诸如MM1R和RPMI-LR5的细胞系也是同样有效的，选择所述细胞系是由于其对于常规抗MM治疗的抗性，这表明该药物可用于克服药物抗性，所述药物抗性是被治疗的MM患者中常见的情况。除体外结果之外，体内动物研究证实了PM00104的抗MM活性。药物似乎是良好耐受的并且显著影响小鼠中MM1S和OPM-1的异种移植的浆细胞瘤的生长。
如本文所用的术语“治疗(treating)”，除非另外指出，表示逆转、缓解、抑制疾病的进程，减轻疾病的症状或病理学基础，或预防该术语所应用的病症或疾病状况或该病症或疾病状况的一种或多种症状。如本文所用的术语“治疗(treatment)”，除非另外指出，是指治疗(treating)的行为，“治疗(treating)”如上文所定义。
如上文所提及，PM00104是与海洋化合物Jorumycin和Renieramycins以及与番红菌素和番红霉素化合物相关的生物碱，其具有以下结构：
Figure BPA00001278146800051
本文的术语“PM00104”意图涵盖给予患者后能够提供(直接地或间接地)如本文所述的化合物的任何药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药或任何其他化合物。可以通过本领域已知的方法制备盐、溶剂化物、水合物和前药。
通过常规化学方法可以从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成药学可接受的盐。通常，例如，通过使游离的酸或碱形式的这些化合物与化学计算量的适当的碱或酸在水中或有机溶剂中或两者的混合物中进行反应，制备这些盐。通常，优选诸如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈的非水性介质。酸加成盐的实例包括无机酸加成盐，例如，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，和有机酸加成盐，例如，例如醋酸盐、三氟醋酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。碱加成盐的实例包括无机盐例如，例如钠盐、钾盐、钙盐和铵盐，和有机碱盐，例如，例如乙二胺、乙醇胺、N，N-二烯基乙醇胺、三乙醇胺和碱性氨基酸盐。
作为PM00104的前药的任何化合物都在本发明的范围和本质内。术语“前药”以其最宽泛的意义使用，并且包括体内转变为PM00104的那些衍生物。所述前药可以在生物条件下水解、氧化或以其他方式反应来提供PM00104。前药的实例包括但不限于，PM00104的衍生物和代谢物，其包括生物可水解的部分，例如生物可水解的酰胺、生物可水解的酯、生物可水解的氨基甲酸酯、生物可水解的碳酸盐、生物可水解的酰脲和生物可水解的磷酸盐类似物。通常可以使用公知的方法制备前药，例如Burger“Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed.(医学化学和药物发现第六版)(Donald J.Abraham ed.，2001，Wiley)和“Design and Applications of Prodrugs(前药的设计和应用)”(H.Bundgaard ed.，1985，Harwood Academic Publishers)所述的那些方法。
此外，本文涉及的任何药物可以是作为游离化合物或溶剂化物(例如水合物)的结晶形式并且意图两种形式都在本发明的范围内。溶剂化的方法在本领域内通常是已知的。
可以按照WO 01/87894中公开的合成过程制备用于本发明用途的PM00104，WO 01/87894通过引用并入本文。
可以使用的PM00104的药物组合物包括溶液、悬液、乳状液、冻干的组合物等，伴有用于静脉内给药的合适的赋形剂。优选地，可以作为无菌冻干产品的形式提供和保存PM00104，所述无菌冻干产品在制剂中包含对于治疗用途足够的PM00104和赋形剂。特别是，优选包含蔗糖和缓冲至适当pH的磷酸盐的制剂。WO 2007/052076中给出更多关于PM00104制剂的指导，在此通过引用将其全文并入。
PM00104或其药物组合物的给药或包含该化合物的药物组合物的给药优选通过静脉内输注进行。可以使用高达72小时的输注时间，更优选为1-24小时，最优选为约1、约3或约24小时。允许进行治疗而不用整夜停留在医院的短的输注时间是特别理想的。然而，如果需要，输注可以为约24小时，甚至更长。
优选地，以周期进行PM00104给药。在优选的给药方法中，通常在每个周期的第一天给予患者PM00104的静脉内输注，然后允许患者在该周期的剩余时间内恢复。每个周期的优选持续时间通常为3或4周；按照需要可以给予多个周期。按照需要，根据个体患者的状况和对治疗的耐受度，推迟给药和/或减少剂量和调整进度。对于PM00104给药和剂量的更多指导，参见例如WO 2008/135792，在此通过具体引用将其并入。其他关于PM00104给药和剂量的指导可见于Journal of Clinical Oncology，2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I.Vol 25，No.18S(6月20日增刊)，2007：2517和Eur.J.Cancer，2008，Vol 6(supl 12)，page 57Abstract No.179，在此通过具体引用将其并入。
尽管上文给出关于剂量的指导，但可以根据具体制剂、应用模式和具体地点、被治疗的患者和肿瘤来改变化合物的正确剂量。应当考虑诸如年龄、体重、性别、饮食、给药时间、排泄率、患者的状况、药物联合、反应敏感度和疾病的严重程度的其他因素。按照需要，根据个体患者的状况和对于治疗的耐受度，推迟给药和/或减少剂量和调整进度。
根据肿瘤类型和疾病的发展阶段，本发明治疗方法的抗癌作用包括但不限于，抑制肿瘤生长、延迟肿瘤生长、肿瘤衰退、肿瘤皱缩、治疗中断时肿瘤再生长的时间增加、减慢疾病进展和防止转移。预期的是，当将本发明的治疗方法给予具有需要该治疗的患者时，所述治疗方法会产生如同通过以下所测量的作用，例如抗癌作用的程度、反应率、疾病进展时间或存活率。本发明的治疗方法特别适于人类患者，特别是对于先前的化学治疗复发的或难治愈的那些患者。也展望了一线疗法。
在一方面，本发明提供治疗受MM侵袭的任何哺乳动物，尤其是人的方法，所述方法包括给予受侵袭的个体治疗有效量的PM00104或其药学可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及用于给予PM00104的医疗试剂盒，其包含在MM的治疗中用于给予PM00104的印刷说明，和包含PM00104或其药学可接受的盐和药学可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
在另一方面，本发明还提供了用于治疗MM的包含PM00104或其药学可接受的盐和药学可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
在另一方面，本发明还提供了PM00104或其药学可接受的盐在制备治疗MM的药物中的用途。
在其他方面，本发明提供用于治疗MM的PM00104或其药学可接受的盐。
PM00104或其药学可接受的盐可以与其他药物一起使用，在MM的治疗中提供联合治疗。所述其它药物可以构成同一组合物的一部分，或以单独的组合物提供，用于在相同时间或不同时间给药。优选地，所述其它药物是抗骨髓瘤剂，包括但不限于，地塞米松、美法仑、阿霉素、硼替佐米、来那度胺、泼尼松、卡莫司汀、依托泊甙、顺铂、长春新碱、环磷酰胺和沙立度胺。特别优选的是PM00104或其药学可接受的盐与地塞米松、美法仑、阿霉素、硼替佐米、来那度胺、泼尼松、卡莫司汀、依托泊甙、顺铂、长春新碱、环磷酰胺和沙立度胺的联合，并且更优选的是与地塞米松、美法仑、阿霉素、硼替佐米和来那度胺的联合。本发明还包括基于使用三种药物即PM00104或其药学可接受的盐加上两种其他药物的有效的联合疗法。特别优选的是与地塞米松和选自美法仑、阿霉素和来那度胺的第三种药物的三重联合。
如本说明书通篇使用的术语“联合”意图包括将在同一或单独的药物制剂中的提及的治疗剂在相同时间或不同时间给予患有MM的患者。如果在不同时间给予治疗剂，应当在时间上足够接近地给予所述治疗剂，从而提供待发生的增强或协同反应。
以下实施例进一步阐述本发明。所述实施例不应解释为对本发明范围的限制。
为了提供更简明的描述，本文给出的某些数量表达未用术语“约”限定。应当理解到，无论是否明确地使用了术语“约”，本文给出的每个数量意指实际给出的值，并且还意指可基于本领域内的普通技术合理推断的该给出值的近似值，包括由于该给出值的实验和/或测量条件而导致的相等值和近似值。此外，除非另外说明，在值是以范围给出的情况下，上限值和下限值特别考虑为优选值。
发明实施例
实施例1.PM00104针对MM细胞的抗增殖/细胞毒性作用。
通过使用包含以下9种MM细胞系的细胞系组评价MM中PM00104的抗肿瘤活性：MM1S、MM1R、MM144、RPMI8226、RPMI-LR5、U266、U266-LR7、OPM-1和OPM-2。这些细胞系在补充了抗生素(100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素)和10％胎牛血清(FBS)的具有L-谷氨酰胺的RPMI 1640培养基中、在37℃、在潮湿的环境中、在5％CO2-95％空气的存在下生长。
用浓度渐增的PM00104(0.1-50nM)将细胞系处理24小时、48小时和72小时，并且通过使用3-(4，5-二甲基噻唑-2基)-2，5-二苯基溴化四唑(MTT)比色检测分析活力。简而言之，将MM细胞系以每孔50,000细胞/200μg/mL培养基的密度接种在48孔板中，并用确定的药物剂量和时间处理所述细胞系。处理结束前2小时，加入MTT溶液(PBS中5mg/mL)并且四唑盐被代谢活跃的细胞还原为有色的甲臜晶体。通过与10％SDS-HCl溶液孵育过夜溶解这些晶体后，在570nm测量吸光度，用630nm校正。结果表示为实验的四平行样的平均值±标准差，该实验至少重复2次。
如图1A-C所示，所有细胞系对于药物非常敏感，48小时的IC50范围从某些细胞系(MM1S、MM1R和MM144)中的皮摩尔浓度至较不敏感细胞系(RPMI8226、RPMI-LR5、U266、U266-LR7、OPM-1和OPM-2)中的低的纳摩尔(1-2nM)。对PM00104的敏感度与细胞系对常规抗骨髓瘤剂的抗性模式无关，所述常规抗骨髓瘤剂例如地塞米松(除MM1S和MM144外，所有细胞系对地塞米松有抗性)或美法仑(RPMI-LR5和U266-LR7对美法仑有抗性)。
此外，在分离自从6名患有MM的患者获得的骨髓(BM)样品的细胞中进一步离体研究了PM00104的作用。用氯化铵溶解样品，目的是去除红细胞，并且将白细胞保持在含有抗生素(100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素)和20％FBS的RPMI-1640中。然后，将BM细胞与不同浓度的PM00104(1-50nM)在6孔板中于37℃孵育18小时。为了区分骨髓瘤浆细胞(PC)和其他BM细胞，实施了多参数技术，其中将细胞在室温下、在暗处、与5μl Annexin-V-FITC(Bender MedSystems，Burlingame，CA)以及针对骨髓瘤相关抗原的单克隆抗体(抗CD56-PE、抗CD45-APC和抗CD38-perCP/Cy5(BD Biosciences))的组合孵育15分钟。在FACScalibur流式细胞仪(BD Biosciences)上获取了总共50000个细胞，并且用“Paint-a-Gate”程序分析。基于以下不同群体中的Annexin-V阳性分析凋亡：肿瘤PC以及正常残余淋巴细胞和粒细胞-单核细胞。相对于对照样品(未处理)中的Annexin V阴性细胞(有活力的细胞)计算PM00104处理后的Annexin V阳性细胞的百分比。
分析的6个样品中的4个对低浓度的PM00104非常敏感，包括2个诊断时获得的样品(患者1和6)，1个复发时获得的样品(患者3)，并且剩余的1个是继发于复发的MM的浆细胞白血病(患者5)。对应于继发浆细胞白血病(患者4)的另一样品具有中等敏感度(图2)。
实施例2.PM00104废除BM微环境导致的存活优势和药物抗性
BM微环境的存在，在MM的粘附中或在诸如IL-6或IGF-I的几种细胞因子的产生中给予对于MM的保护。为了测试PM00104是否能抑制BM微环境的这种保护作用，将MM1S细胞与IL-6(1nM)或IGF-I(10nM)孵育或与BM基质细胞(BMSC)共培养48小时，然后用浓度渐增的PM00104进行处理。将BMSC接种在96孔培养皿(50000个细胞/孔)中，并允许在48小时内达到融合。然后，30000个骨髓瘤细胞接种于含有10％血清的RPMI 1640中。然后通过溴脱氧尿苷(BrdU)摄取检测MM细胞的增殖(Maiso P et al.Br.J.Haematol.2008，141，470-482)。在最后8小时添加BrdU，并按照生产商使用说明，使用商业试剂盒(Roche Biochemicals)测量BrdU摄取。
尽管存在所有这些模型赋予的对于MM细胞的增殖优势，但PM00104仍完全废除了可溶细胞因子IL-6和IGF-I(图3A和3B)的作用，并且在很大程度上抑制了由于浆细胞对BMSC的粘附导致的保护作用(图3C)。相反，BMSC对PM00104的细胞毒性作用有非常大的抗性(图3D)。
实施例3.PM00104的体内抗MM功效
在CB17-SCID小鼠中异种移植的人浆细胞瘤模型中研究了PM00104的体内功效。使用非常敏感的细胞系MM1S和较不敏感的1个细胞系OPM-1进行这些实验。用每种细胞系皮下注射两个30只小鼠的队列，并且将小鼠随机分为3组，所述3组静脉内(iv)接受单独介质、0.8mg/kg的PM00104或1mg/Kg PM00104，每周一次，3个剂量。
将100μL RPMI-1640培养基和100μL Matrigel(Becton Dickinson)中的3×106MM1S或OPM1细胞皮下接种至CB17-SCID小鼠(The Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME，USA)右侧腹。当肿瘤可触及时，小鼠接受PM00104或单独介质。静脉内给予PM00104的治疗，剂量为0.8mg/kg和1mg/kg，每周一次，3个剂量。对照组接受单独的介质(用于注射的无菌水加盐溶液)。
每天进行肿瘤直径的测径器测量，并且按照椭圆的体积，使用以下公式估计肿瘤体积：V＝4/3π×(a/2)×(b/2)2，其中“a”和“b”分别对应于最长直径和最短直径。当动物的肿瘤达到2cm时，无痛处死动物。使用单向方差分析和Bonferroni事后检验评估治疗组和对照组之间肿瘤体积的差异。从治疗开始的之日起估计存活，并且通过使用对数秩检验的Kaplan-Meier曲线评估统计学差异。使用SPSS-15.0软件进行统计学分析(SPSS Inc.Chicago，IL，USA)，并将统计学差异定义为p＜0.05。
如图4A和4C所示，PM00104的两个剂量都减小浆细胞瘤的生长，具有统计学显著差异。对于MM1S浆细胞瘤，治疗15天后，对于接受介质、0.8mg/kg和1mg/kg的队列，肿瘤体积分别为1207±645、420±242和176±78mm3(平均值±标准差)(对于全局比较和对于每个治疗与对照的比较，p＜0.001)。在较不敏感并较快速生长的OPM-1细胞系中，结果是相似的，对于相同组的小鼠，治疗14天后的肿瘤体积为4091±903、1879±731和1042±596mm3(平均值±标准差)(对于所有比较p＜0.001)。肿瘤生长的这种延迟与治疗小鼠相比于对照的存活增加相关(图4B和4D)。在这种意义上，在MM1S中，对于介质对照、PM001040.8mg/kg和PM00104 1mg/kg，中位数±标准误存活分别为29±3.9、52±4.8和59±5.5天(图4B)；而OPM-1浆细胞瘤中相同组的存活为：14±0、21±0.8和23±1.1天(图4D)。用对数秩检验评估差异，对于两种异种移植物中的两个剂量，都得到了与介质对照相比的统计学显著差异(p＜0.001)。
有趣的是，PM00104治疗未伴随明显的系统毒性，并且对于最高PM00104剂量，仅观察到轻微的体重丢失(与对照相比约10％的体重)。
实施例4.PM00104增强常规抗MM剂的功效
因为包括MM在内的大部分癌症的治疗是基于具有不同作用机制的药物的联合，所以我们研究了PM00104与MM治疗中通常所用的药物的联合作用。
将MM1S细胞如实施例1中所述处理72小时，该处理使用最适以下剂量的PM00104与诸如地塞米松、美法仑、阿霉素、硼替佐米和来那度胺的其他抗骨髓瘤剂的双重联合以及三重联合。如实施例1中所述，通过MTT检测分析细胞活力。使用Calcusyn软件确定联合的功效(Biosoft，Ferguson，MO)，该软件是基于Chou Talalay法，其计算联合指数(CI)，伴有以下解释：CI＞1：拮抗作用，CI＝1：加成作用和CI＜1协同作用。
PM00104明显增强MM1S细胞中诸如地塞米松，美法仑和阿霉素的常规抗骨髓瘤剂的作用(图5A)。还测试了PM00104与最近被包括进对于MM患者的治疗资源中的两种新试剂硼替佐米和来那度胺的联合，该联合具有有前途的加成/协同结果，其中与来那度胺的联合是特别明显的(图5A)。使用Chou和Talalay法对这些数据进行的分析表明，PM00104与地塞米松(CI＝0.78)、美法仑(CI＝0.48)、阿霉素(CI＝0.64)和来那度胺(CI＝0.55)协同作用。
这些双重联合的有前途的结果促进了MM1S细胞系中协同作用最强的化合物的三重联合的研究。如图5B中所能观察到的，PM00104+地塞米松+美法仑、阿霉素或来那度胺中任意的三重联合，显著提高各自双重联合的功效。

Claims (11)

1.治疗受多发性骨髓瘤侵袭的任何哺乳动物、尤其是人的方法，所述方法包括给予受侵袭的个体治疗有效量的PM00104或其药学可接受的盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述患者是人类患者。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述患者对于先前的化学治疗是复发的或难治愈的。
4.如权利要求1-3的任一项所述的方法，其中PM00104或其药学可接受的盐与另一种药物或多种药物联合使用，以提供联合治疗。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述另一种药物或多种药物是抗骨髓瘤剂。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述抗骨髓瘤剂选自地塞米松、美法仑、阿霉素、硼替佐米、来那度胺、泼尼松、卡莫司汀、依托泊甙、顺铂、长春新碱、环磷酰胺和沙立度胺。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述抗骨髓瘤剂选自地塞米松、美法仑、阿霉素、硼替佐米和来那度胺。
8.PM00104或其药学可接受的盐在制备用于前述权利要求任一项所述方法的药物中的用途。
9.用于权利要求1-7中任一项所述的方法中的药物组合物，其包含PM00104或其药学可接受的盐和药学可接受的载体或赋形剂。
10.用于权利要求1-7的任一项所述的方法中的PM00104或其药学可接受的盐。
11.给予PM00104的医疗试剂盒，其包含用于在权利要求1-7中任一项所述的方法中给予PM00104的印刷说明和包含PM00104或其药学可接受的盐和药学可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
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