JP7307732B2 - 口腔癌治療用の医薬の製造ためのジンセノサイドｍ１の使用 - Google Patents

口腔癌治療用の医薬の製造ためのジンセノサイドｍ１の使用 Download PDF

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Description

関連出願
本願は、２０１８年４月１７日出願の米国仮出願６２／６５８，７３２の利益を主張し、その内容は全て、参照により本明細書に組み込まれる。
技術分野
本発明は、口腔癌、特に口腔扁平上皮癌（ＯＳＣＣ）を治療するための、ジンセノサイドＭ１の新規な使用に関する。
台湾行政院の保健省からの最近の報告によると、口腔癌は経済的に生産的な年齢のかなりの数の患者に影響を及ぼし、台湾では平均年齢５８．３歳の約２３００人の男性が毎年口腔癌で死亡している。口腔癌はまた、世界中でよく見られる悪性腫瘍であり、口腔癌の発生率は毎年増加し続けている（Ｍｕｒｕｇａｎ ｅｔ ａｌ．、２０１２）。口腔癌の通常の治療法には、手術、化学療法、および放射線療法といった、１つまたは複数の治療法が含まれる。残念ながら、臨床管理の進歩にもかかわらず、生存率は依然として低いままである（ＰｅｔｔｉおよびＳｃｕｌｌｙ，２００７；Ｔｓａｎｔｏｕｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００７）。さらに、いくつかの抗癌治療は、有毒な副作用（例えば、正常な歯肉上皮細胞への毒性損傷）があり、抗癌治療を受けた患者は、通常、生活の質が低くなり、生命を脅かす合併症にさえ苦しんでいる。これにより、特に副作用の少なく、口腔癌患者の予後を改善するための新しく効果的な治療法を発見および開発することの重要性が強く強調される。
高麗人参（ｇｉｎｓｅｎｇ）の主要な活性成分であるジンセノサイド（ｇｉｎｓｅｎｏｓｉｄｅ）は、さまざまな薬理活性、例えば抗腫瘍、抗疲労、抗アレルギーおよび抗酸化活性、を有することが知られている。ジンセノサイドは、４つの環に配置された１７個の炭素原子を有するゴナンステロイド核で構成される基本構造を有している。ジンセノサイドは体内で金属化されており、最近の多くの研究では、天然に存在するジンセノサイドよりも、ジンセノサイド代謝物が、体内に容易に吸収され、活性成分として作用することが示されている。その中でも、ジンセノサイドＭ１は、ヒト腸内細菌によるジペノシド経路を介したプロトパナキサジオール型ジンセノサイドの代謝物の１つとして知られている。これまで、口腔癌の治療におけるジンセノサイドＭ１の効果を報告した先行技術文献はない。
本発明において、予想外にも、ジンセノサイドＭ１が、口腔癌細胞の増殖、コロニー形成および移動を阻害し、口腔癌動物における腫瘍の増殖を減少させるのに有効であることが見出された。特に、ジンセノサイドＭ１は、口腔癌細胞に対して選択的毒性があり、それにより、正常な歯肉上皮細胞に対する毒性を低くしながら、口腔癌の治療に有効な量で投与できることが見出された。したがって、本発明は、ジンセノサイドＭ１を、抗癌剤および／または癌転移阻害剤として投与することにより、副作用の少ない、対象における口腔癌の治療のための新しいアプローチを提供する。
特に、本発明は、対象を治療するのに有効な量のジンセノサイドＭ１を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における、口腔癌の治療方法、を提供する。
具体的には、本発明の治療方法は、口腔癌細胞の増殖または移動を阻害するのに有効である。本発明の治療方法はまた、口腔癌を有する対象における腫瘍の増殖を低下させるのに有効である。
いくつかの実施形態では、本発明の治療方法は、口腔癌細胞に対して選択的に毒性のある量でジンセノサイドＭ１を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、口腔癌細胞は、口腔扁平上皮癌（ＯＳＣＣ）である。
いくつかの実施形態では、ジンセノサイドＭ１は、非経口または経腸経路により投与される。
本発明はまた、必要とする対象の口腔癌を治療するための医薬の製造における、ジンセノサイドＭ１の使用を提供する。本発明はさらに、ジンセノサイドＭ１を含む、必要とする対象における口腔癌の治療用の組成物を提供する。
本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、以下の説明に記載されている。本発明の他の特徴または利点は、以下のいくつかの実施形態の詳細な説明から、および添付の特許請求の範囲から明らかになるであろう。
上記の概要、ならびに以下の本発明の詳細な説明は、添付の図面と併せて読むことで、より理解がなされる。本発明を説明する目的で、現在の好ましい実施形態が図面に示されている。しかしながら、本発明は、示された正確な配置および手段に限定されるものではないことが理解されるものである。図面中：
図１Ａ～１Ｂは、ジンセノサイドＭ１が、ヒト口腔癌細胞の生存率を阻害したことを示している。ヒト口腔癌細胞株ＳＡＳ細胞（図１Ａ）またはＯＥＣＭ－１細胞（図１Ｂ）を、ジンセノサイドＭ１（５～２０μｇ／ｍｌ）、ジンセノサイドＲｈ２（５～２０μｇ／ｍｌ）、またはビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）とともに、２４時間インキュベートした。生細胞数は、トリパンブルー排除法でカウントした。データは、平均値±ＳＤ；ｎ＝３、で表した。＊、＊＊、および＊＊＊は、ビヒクル－対照の細胞と比較して、それぞれ、ｐ＜０．０５、ｐ＜０．０１、およびｐ＜０．００１、のレベルで有意差があることを示す。（ダネットの多重比較検定による一元配置分散分析）。 図２は、ジンセノサイドＭ１が、ジンセノサイドＲｈ２よりも、正常なヒト歯肉上皮細胞に対して毒性が低いことを示している。ヒトの正常ヒト歯肉上皮細胞株ＳＧ細胞を、ジンセノサイドＭ１（５～２０μｇ／ｍｌ）、ジンセノサイドＲｈ２（５～２０μｇ／ｍｌ）、またはビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）とともに、２４時間インキュベートした。生細胞数は、トリパンブルー排除法でカウントした。データは、平均値±ＳＤ；ｎ＝３、で表した。＊＊および＊＊＊は、ビヒクル－対照の細胞と比較して、それぞれ、ｐ＜０．０１、およびｐ＜０．００１、のレベルで有意差があることを示す。（ダネットの多重比較検定による一元配置分散分析）。 図３Ａ～３Ｄは、ジンセノサイドＭ１が、ヒト口腔癌細胞においてアポトーシスを誘導したことを示している。ヒト口腔癌細胞株ＯＥＣＭ－１細胞を、ジンセノサイドＭ１（１０～２０μｇ／ｍｌ）、５０μＭのシスタプラチン（ＣＤＤＰ）、またはビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）とともに、２４時間インキュベートした。（図３Ａ）アポトーシスのＤＮＡ切断は、フローサイトメトリーを使用して、ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼｄＵＴＰニックエンドラベリング（ＴＵＮＥＬ）アッセイにより分析した。（図３Ｂ）細胞周期分布は、フローサイトメトリーを使用して、ＰＩ染色により求めた。（図３Ｃ）アポトーシスレベルは、フローサイトメトリーを使用して、ＰＩ／アネキシンＶ二重染色アッセイにより測定した。（図３Ｄ）カスパーゼ９およびカスパーゼ３の活性化レベルは、ウエスタンブロッティングを使用して、プロ・カスパーゼ９およびプロ・カスパーゼ３の分解を検出することにより測定した。フローサイトメトリーとウエスタンブロッティングの結果は、３つの異なる実験の代表であり、ヒストグラムは、これら３つの実験の平均値±ＳＤとして表した定量を示している。＊＊および＊＊＊は、ビヒクル－対照の細胞と比較して、それぞれ、ｐ＜０．０１、およびｐ＜０．００１、のレベルで有意差があることを示す。（ダネットの多重比較検定による一元配置分散分析）。 図４Ａ～４Ｂは、ジンセノサイドＭ１が、ヒト口腔癌細胞のコロニー形成能力を低下させたことを示している。ヒト口腔癌細胞株ＳＡＳ細胞（図４Ａ）またはＯＥＣＭ－１細胞（図４Ｂ）を、ジンセノサイドＭ１（５～２０μｇ／ｍｌ）、またはビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）とともに、１０日間インキュベートした。細胞を４％氷冷パラホルムアルデヒドで固定し、０．１％クリスタルバイオレットで染色し、コロニーをカウントした。データは、平均値±ＳＤ；ｎ＝４、で表した。＊および＊＊＊は、ビヒクル－対照の細胞と比較して、それぞれ、ｐ＜０．０５、およびｐ＜０．００１、のレベルで有意差があることを示す。（ダネットの多重比較検定による一元配置分散分析）。 図５Ａ～５Ｂは、ジンセノサイドＭ１がヒト口腔癌細胞の移動能力を低下させたことを示している。ヒト口腔癌細胞株ＳＡＳ細胞（図５Ａ）またはＯＥＣＭ－１細胞（図５Ｂ）を、細胞が１００％コンフルエントに達して単層を形成するまで、６ｃｍディッシュで培養した。透明なゾーンを、無菌の２００μｌピペットチップを使用して引っ掻くことで作成した。細胞を、ジンセノサイドＭ１（５～１０μｇ／ｍｌ）または（０．１％ＤＭＳＯ）とともに、２４時間（ＳＡＳ細胞）または１８時間（ＯＥＣＭ－１細胞）、インキュベートした。移動距離を測定し、ビヒクル－対照の細胞と比較した。データは、平均値±ＳＤ；ｎ＝３、で表した。＊＊＊は、ビヒクル－対照の細胞と比較して、ｐ＜０．００１のレベルで有意差があることを示す。（ダネットの多重比較検定による一元配置分散分析）。 図６Ａ～６Ｃは、ジンセノサイドＭ１の経口投与が、マウス中のヒト口腔癌の増殖を低下させたことを示す。腫瘍サイズが約４０～６０ｍｍ３のヒト口腔癌細胞株ＳＡＳ細胞異種移植マウスに、ジンセノサイドＭ１（３０～９０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを、毎日５日間連続して、経口投与した。（図６Ａ）腫瘍体積は、腫瘍の長さ（Ｌ）と幅（Ｗ）を測定し、腫瘍体積（ｍｍ３）＝（Ｌ×Ｗ２）／２、の計算によって求めた。（図６Ｂ）マウスを屠殺した後に、腫瘍の重量を測定した。（図６Ｃ）マウスの体重を記録した。データは、平均値±ＳＤ；ｎ＝６、で表した。＊＊および＊＊＊は、ビヒクル－対照マウスと比較して、それぞれ、ｐ＜０．０１、およびｐ＜０．００１、のレベルで有意差があることを示す。（ダネットの多重比較検定による一元配置分散分析）。 図７Ａ～７Ｃは、ジンセノサイドＭ１の皮下（ＳＣ）注射が、マウス中のヒト口腔癌の増殖を低下させたことを示す。腫瘍サイズが約４０～６０ｍｍ３のヒト口腔癌細胞株ＳＡＳ細胞異種移植マウスに、ジンセノサイドＭ１（２０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを、毎日５日間連続して、皮下注射した。（図７Ａ）腫瘍体積は、腫瘍の長さ（Ｌ）および幅（Ｗ）を測定し、腫瘍体積（ｍｍ３）＝（Ｌ×Ｗ２）／２、の計算によって求めた。（図７Ｂ）マウスを屠殺した後に、腫瘍の重量を測定した。（図７Ｃ）マウスの体重を記録した。データは、平均値±ＳＤ；ｎ＝６、で表した。＊＊は、ビヒクル－対照マウスと比較して、ｐ＜０．０１のレベルで有意差があることを示す。（ダネットの多重比較検定による一元配置分散分析）。
特に断りのない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語は全て、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。本明細書において、以下の用語は、特に断りがない限り、それらに規定する意味を有する。
本明細書において、冠詞「ａ」および「ａｎ」は、冠詞の文法上の対象の１つまたは複数（すなわち、少なくとも１つ）を表すために使用される。例として、「１つの要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの（ｏｎｅ）要素または１つよりも多い要素を意味する。
「含む」または「含むこと」という用語（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）は、一般に、含む／含むこと（ｉｎｃｌｕｄｅ）という意味で使用され、１つまたは複数の特徴、成分または構成要素の存在を許容することを意味する。「含む」または「含むこと」という用語は、「からなる」または「からなること」という用語を包含する。
アポトーシスは、抗がん剤を介した細胞死の重要なメカニズムの１つである。それは、２つの主要な経路：ミトコンドリア（内因性）経路、およびデスレセプター（外因性）経路、によって誘導される。ミトコンドリア経路は、ミトコンドリアからサイトゾルへの、シトクロムｃおよびアポトーシス誘導因子などのアポトーシス促進因子の放出によって、活性化される。ミトコンドリアの外膜透過性は、シトクロムｃの放出およびカスパーゼの活性化の中心的なレギュレーターであるＢｃｌ－２ファミリータンパク質によって調節されている（ＭａｒｔｉｎｏｕおよびＹｏｕｌｅ、２０１１）。ミトコンドリアから放出された後、シトクロムｃは、ｄＡＴＰとアポトーシスプロテアーゼ活性化因子－１に結合でき、その結果、カスパーゼ－９およびカスパーゼ－３を活性化する。活性化したカスパーゼ－３は、ＤＮＡ修復酵素であるポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を含むさまざまな基質を切断し、それにより、不可避的な細胞死をもたらす（ＧｒｅｅｎおよびＲｅｅｄ、１９９８）。デスレセプター経路は、カスパーゼ－８の活性化を誘発する腫瘍壊死因子レセプターファミリーのＦａｓおよび他のものが関与する（Ｔｈｏｒｂｕｒｎ、２００４）。カスパーゼ－８は、カスパーゼ－３を直接活性化し、Ｂｉｄを切断し、これによりミトコンドリア経路が誘発される（Ｙｉｎ、２０００）。活性酸素種（ＲＯＳ）の生成は、一般的に、抗がん剤治療を受けた細胞のアポトーシスの過程で観察されている（ＭｅｓｈｋｉｎｉおよびＹａｚｄａｎｐａｒａｓｔ、２０１２）。ＲＯＳレベルの上昇は、ＤＮＡ損傷をもたらす可能性があり、これらの損傷した細胞は、その後、ＤＮＡ修復を促進するために細胞周期停止を受けるか、過度に損傷した細胞を排除するためにアポトーシスを誘導する（ＮｏｒｂｕｒｙおよびＺｈｉｖｏｔｏｖｓｋｙ、２００４）。ＤＮＡ損傷は、サイクリン依存性キナーゼ（Ｃｄｋｓ）の阻害物質であるｐ２１ＷＡＦ１／ＣＩＰ１の発現を直接刺激することにより、Ｇ１／ＳおよびＧ２／Ｍ移行の両方を阻害して、ｐ５３依存性アポトーシスを活性化し得る（ＶｏｕｓｄｅｎおよびＬｕ、２００２）。ＤＮＡ損傷はまた、プロテインキナーゼＡＴＭおよびＡＴＲを活性化し、その後、プロテインキナーゼＣｈｋ１およびＣｈｋ２の活性化を誘発し、次いで、通常Ｃｄｃ２を活性化するホスファターゼであるＣｄｃ２５を不活性化することによって、Ｃｄｃ２を阻害し得る（ＣａｎｔｏｎおよびＳｃｏｔｔ、２０１０）。
本発明では、予想外にも、ジンセノサイドＭ１が口腔癌細胞の増殖および移動を阻害できることが見出された。また、本発明において、ジンセノサイドＭ１が、口腔癌を有する動物モデルにおいて、腫瘍の増殖を低下させるのに有効であることも実証されている。具体的には、ジンセノサイドＭ１は、口腔癌細胞のアポトーシスを誘導し、移動活性を低下させながら、生存能力とコロニー形成を阻害するのに有効である。これらの結果は、ジンセノサイドＭ１が口腔癌を予防および緩和できることを示している。より具体的には、ジンセノサイドＭ１は、口腔癌細胞に対して選択的に毒性があり、それにより、正常細胞、例えば正常な歯肉上皮細胞に対する毒性をより低くして、口腔癌細胞を殺傷するのに有効な量で投与することができる。
したがって、本発明は、対象を治療するのに有効な量のジンセノサイドＭ１を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における、口腔癌の治療方法、を提供する。本発明はまた、必要とする対象の口腔癌を治療する医薬の製造における、ジンセノサイドＭ１の使用、を提供する。本発明はさらに、ジンセノサイドＭ１を含む、必要とする対象の口腔癌の治療用の組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、治療方法は、口腔癌細胞の増殖を阻害するのに有効である。具体的には、治療方法は、口腔癌細胞の、生存能力およびコロニー形成を阻害すること、および／または、アポトーシスを誘導することにおいて有効である。
いくつかの実施形態では、治療方法は、口腔癌細胞の移動を阻害することにおいて有効である。
ジンセノサイドＭ１（２０－Ｏ－β－Ｄ－グルコピラノシル－２０（Ｓ）－プロトパナキサジオール）は、当技術分野で知られているサポニン代謝物の１つである。ジンセノサイドＭ１の化学構造は、次のとおりである：
Figure 0007307732000001
ジンセノサイドＭ１は、ヒトの腸内細菌によるジペノシド経路を介したプロトパナキサジオール型ジンセノサイドの代謝物の１つとして知られている。ジンセノサイドＭ１は、摂取後、血中または尿中に見ることができる。ジンセノサイドＭ１は、台湾特許出願第０９４１１６００５号（Ｉ２８０９８２）および米国特許第７，９３２，０５７号などの当技術分野で公知の方法による菌発酵により、高麗人参植物から製造することができ、その内容は全て参照により本明細書に組み込まれる。特定の実施形態では、ジンセノサイドＭ１を製造するための高麗人参植物として、ウコギ（Ａｒａｌｉａｃｅａｅ）科、トチバニンジン（Ｐａｎａｘ）属、例えば、高麗人参（オタネニンジン；Ｐ．ｇｉｎｓｅｎｇ）、およびヒマラヤニンジン（Ｐ．ｐｓｅｕｄｏ－ｇｉｎｓｅｎｇ）（別名Ｓａｎｑｉ）が挙げられる。一般に、ジンセノサイドＭ１の製造方法は、（ａ）高麗人参植物材料（例えば、葉または茎）の粉末を得る工程；（ｂ）高麗人参植物材料を発酵させるために菌を供給する工程（ここで、発酵温度は２０～５０℃の範囲であり、発酵湿度は７０～１００％の範囲であり、ｐＨ値は４．０～６．０の範囲であり、発酵期間は５～１５日の範囲である）；（ｃ）発酵産物の抽出および収集の工程；および、（ｄ）発酵産物から、２０－Ｏ－β－Ｄ－グルコピラノシル－２０（Ｓ）－プロトパナキサジオールを単離する工程、を含む。
本発明においてジンセノサイドＭ１が「単離された」または「精製された」と記載される場合、それは完全に単離または精製されたものではなく、ある程度、単離または精製されたものとして理解される。例えば、精製されたジンセノサイドＭ１は、天然に存在する形態と比較してより精製されたものを表す。一実施形態では、精製されたジンセノサイドＭ１を含む製剤は、製剤総量の、５０％より多い量、６０％より多い量、７０％より多い量、８０％より多い量、９０％より多い量、または１００％（ｗ／ｗ）の量のジンセノサイドＭ１を含んでもよい。本明細書において特定の数を用いて比率または用量を示す場合、その数は、通常、その数よりも１０％多い範囲および少ない範囲、より具体的には、５％多い範囲および少ない範囲の数を含むと理解すべきである。
本明細書において、「個体」または「対象」との用語には、ヒト、および、ペット動物（イヌ、ネコなど）、家畜（ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）、または実験動物（ラット、マウス、モルモットなど）などの、ヒト以外の動物、が含まれる。
本明細書において、「治療する」との用語は、疾患、疾患の症状または病状、疾患の進行を患った対象、または疾患を発症するリスクのある対象に、疾患、疾患の症状または病状、疾患によって引き起こされる障害、または疾患の発症または進行を、治療、治癒、軽減、緩和、変化、療養、寛解、改善、または作用する目的で、１つ以上の活性薬剤を含む組成物を、適用または投与することを意味する。
本明細書において、「副作用」との用語は、抗癌治療によって誘発される悪影響を意味する。特に、口腔癌の治療の場合、結果として生じる副作用としては、例えば、正常な歯肉上皮細胞への毒性損傷が挙げられる。
本明細書において、「治療有効量」との用語は、治療する対象に治療効果を与える活性成分の量を意味する。例えば、癌を治療するための成分の有効量は、癌細胞の増殖または移動を阻害することができるような成分の量である。具体的には、そのような量は、標的とする癌細胞の数を、そのような成分による処置がない場合の標的とする癌細胞の数と比較して、１０％以上、例えば２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％、減少させるのに有効である。好ましくは、そのような量は、標的とする癌細胞に対して選択的に毒性がある。いくつかの実施形態では、成分は、正常な細胞よりも標的とする癌細胞に対して選択的に毒性をより与える量で投与される。例えば、所定の例では、成分は、標的とする癌細胞の数を、その成分による処置がない標的とする癌細胞の数と比較した場合に、５０％以上（例えば、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％）減少させるのに有効な量であって、一方、正常な細胞への毒性が少なく、例えば、正常な細胞の数の減少が、その成分による処置がない正常な細胞の数と比較した場合において、５０％未満（例えば、４０％、３０％、２０％、１０％、またはそれ未満）である量で、投与することができる。
治療有効量は、投与経路および頻度、体重および医薬を投与する個体の種、ならびに投与の目的などの様々な理由に応じて変化し得る。当業者は、本明細書の開示、確立された方法、および自身の経験に基づいて、各場合に投与量を決めることができる。例えば、特定の実施形態では、本発明で使用されるジンセノサイドＭ１の経口投与量は、１日１０～１，０００ｍｇ／ｋｇである。いくつかの例では、本発明で使用されるジンセノサイドＭ１の経口投与量は、１日１００～３００ｍｇ／ｋｇ、１日５０～１５０ｍｇ／ｋｇ、１日２５～１００ｍｇ／ｋｇ、１日１０～５０ｍｇ／ｋｇ、または１日５～３０ｍｇ／ｋｇ、である。さらに、本発明のいくつかの実施形態では、ジンセノサイドＭ１は、特定の期間、例えば、少なくとも１５日間、１ヶ月、または２ヶ月、またはそれ以上の毎日の投与で、定期的に投与される。
本発明によれば、ジンセノサイドＭ１は、口腔癌を治療するための活性成分として使用することができる。一実施形態では、治療上有効な量の活性成分は、薬学的に許容される担体とともに、送達および吸収を目的とした適切な形態の医薬組成物に製剤化することができる。投与方法に応じて、本発明の医薬組成物は、好ましくは、約０．１重量％～約１００重量％の活性成分を含み、ここで、重量パーセントは、組成物全体の重量に基づいて計算される。
本明細書において、「薬学的に許容される」とは、担体が、組成物において活性成分と共存し、好ましくは、前記活性成分を安定化でき、治療を受ける個体に安全であることを意味する。前記担体は、活性成分に対する、希釈剤、ビヒクル、賦形剤、またはマトリックスであってもよい。適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルボース、マンノース、デンプン、アラビアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガントガム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロース、が挙げられる。組成物は、さらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油などの滑沢剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピルなどの保存剤；甘味料；および香料、を含んでもよい。本発明の組成物は、患者への投与後、活性成分の、急速、持続または遅延の放出作用を与えることが可能である。
本発明によれば、前記組成物の形態は、錠剤、ピル剤、粉末、飴（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）、包装（ｐａｃｋｅｔｓ）、トローチ、エリキシル剤、懸濁液、ローション、溶液、シロップ、ソフトおよびハードゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射液、および包装粉末、であってもよい。
本発明の組成物は、経口、非経口（筋肉内、静脈内、皮下、および腹腔内など）、経皮、坐剤、および鼻腔内の方法などの、生理学的に許容される経路を介して送達することができる。非経口投与に関しては、血液と等張する溶液を作るのに十分な塩またはグルコースなどの他の物質を含んでいてもよい、滅菌水溶液の形態で使用することが好ましい。水溶液は、必要に応じて、適宜（好ましくはｐＨ値３～９に）緩衝化されていてもよい。無菌条件下での適切な非経口組成物の製造は、当業者に周知の標準的な薬学技術により行うことができ、創造的な労力の追加は必要ではない。
本発明によれば、ジンセノサイドＭ１またはジンセノサイドＭ１を活性成分として含む組成物は、口腔癌を有する個体、あるいは口腔癌のリスクのある個体の治療において、使用することができる。具体的には、ジンセノサイドＭ１またはジンセノサイドＭ１を活性成分として含む組成物は、病気の発生を予防し、または症状を改善し、または症状の悪化を遅らせるために、口腔癌細胞の増殖または移動を阻害するのに有効な量で、口腔癌を有する個体または口腔癌に罹患するリスクのある個体に投与することができる。口腔癌の１つの特定の例は、口腔扁平上皮癌（ＯＳＣＣ）である。いくつかの好ましい実施形態では、本発明によるジンセノサイドＭ１またはジンセノサイドＭ１を含む組成物は、口腔癌細胞に対して選択的に毒性があるが、正常細胞に対しては毒性が少ない量で、投与される。
以下、本発明をさらに実施例によって説明するが、これらは、説明する目的で提供されるものであり、これによって限定されるものではない。当業者は、本開示に照らして、開示する具体的な実施形態において多くの変更を行うことができ、また、本発明の意図および範囲から逸脱することなく、同様または類似の結果が得られることを理解する。
ジンセノサイドＭ１、２０－Ｏ－β－Ｄ－グルコピラノシル－２０（Ｓ）－プロトパナキサジオールは、台湾特許出願第０９４１１６００５号（Ｉ２８０９８２）および米国特許第７，９３２，０５７号に記載されているものなど、当技術分野で公知の方法により製造した。
本研究では、ジンセノサイドＭ１の有効性および関連するメカニズムを、イン・ビトロおよびイン・ビボで調べた。ジンセノサイドＭ１が、ジンセノサイドＲｈ２と同様の効力で、用量依存的に、ヒトＯＳＣＣ ＳＡＳ細胞、およびＯＥＣＭ－１細胞の生存率を阻害することが示された。注目すべきことに、ジンセノサイドＭ１は、ジンセノサイドＲｈ２よりも、正常なヒト歯肉上皮細胞株ＳＧに対する毒性が低かった。ジンセノサイドＭ１の作用機序に関するさらなる洞察を得るために、アポトーシスの特徴をターゲットとする４つのアッセイ、すなわち、（１）ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼｄＵＴＰニックエンドラベリング（ＴＵＮＥＬ）アッセイによってアッセイされたアポトーシスＤＮＡ切断、（２）ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）核染色の後、フローサイトメトリーによってアッセイされる細胞周期、（３）ＰＩ／アネキシンＶ二重染色アッセイ、および、（４）カスパーゼ活性、を実施した。ジンセノサイドＭ１が、ＯＥＣＭ－１細胞およびＳＡＳ細胞において、アポトーシスＤＮＡ切断、Ｇ１期停止、ＰＩ／アネキシンＶ二重染色陽性、およびカスパーゼ３／９活性、を有意に増加させることが示された。さらに、ジンセノサイドＭ１が、用量依存的に、ＳＡＳ細胞およびＯＥＣＭ－１細胞のコロニー形成と移動能を阻害することが示された。さらに、ジンセノサイドＭ１の経口投与または皮下注射は、ＳＡＳ異種移植マウスの腫瘍の増殖を有意に減少させた。これらの結果は、ジンセノサイドＭ１が、潜在的にＯＳＣＣに対する治療剤に開発できることを示している。
実施例１：ジンセノサイドＭ１は、ヒト口腔癌細胞の生存率を阻害した
２ｍｌの培養培地で６ｃｍディッシュあたり５×１０５個のヒト口腔癌細胞ＳＡＳを播種し、５％ＣＯ２インキュベーターにおいて３７℃で一晩、培養した。細胞を、ジンセノサイドＭ１（５～２０μｇ／ｍｌ）、ジンセノサイドＲｈ２（５～２０μｇ／ｍｌ）、またはビヒクルとともに、２４時間インキュベートした。各群には、最終濃度０．１％のＤＭＳＯが含まれている。その後、トリパンブルー排除法により細胞数をカウントした。ジンセノサイドＭ１およびジンセノサイドＲｈ２は、用量依存的にヒト口腔癌ＳＡＳ細胞（図１Ａ）およびヒト口腔癌ＯＥＣＭ－１細胞（図１Ｂ）の細胞数を阻害することが分かった。これらの結果は、ジンセノサイドＭ１およびジンセノサイドＲｈ２の両方がヒト口腔癌細胞の生存率を阻害したこと；ただし、ジンセノサイドＭ１とジンセノサイドＲｈ２の間に有意差はなかったこと、を示している。データは、平均値±ＳＤ；ｎ＝３、として表した。＊、＊＊および＊＊＊は、ビヒクル－対照の細胞と比較して、それぞれ、ｐ＜０．０５、ｐ＜０．０１およびｐ＜０．００１のレベルで有意差があることを示す。（ダネットの多重比較検定による一元配置分散分析）。
実施例２：ジンセノサイドＭ１は、ジンセノサイドＲｈ２よりも、正常なヒト歯肉上皮細胞に対する毒性が低いことを示した
２ｍｌの培養培地で６ｃｍディッシュあたり５×１０５個の正常なヒト歯肉上皮細胞株ＳＧを播種し、５％ＣＯ２インキュベーターにおいて３７℃で一晩、培養した。細胞を、ジンセノサイドＭ１（５～２０μｇ／ｍｌ）、ジンセノサイドＲｈ２（５～２０μｇ／ｍｌ）、またはビヒクルとともに、２４時間インキュベートした。各群には、最終濃度０．１％のＤＭＳＯが含まれている。その後、トリパンブルー排除法により細胞数をカウントした。ジンセノサイドＭ１は、ジンセノサイドＲｈ２よりもＳＧ細胞に対する毒性が低いことが分かった（図２）。２０μｇ／ｍｌのジンセノサイドＲｈ２はＳＧ細胞を完全に殺したが、２０μｇ／ｍｌのジンセノサイドＭ１は、対照の細胞と比較して５０％の細胞数しか減少させなかった（すなわち、正常な細胞の５０％以上が生存していた）（図２）。データは、平均値±ＳＤ；ｎ＝３、として表した。＊＊および＊＊＊は、ビヒクル－対照の細胞と比較して、それぞれ、ｐ＜０．０１およびｐ＜０．００１のレベルで有意差があることを示す。（ダネットの多重比較検定による一元配置分散分析）。
実施例３：ジンセノサイドＭ１は、ヒト口腔癌細胞においてアポトーシスを誘導した
ジンセノサイドＭ１の作用機序に関するさらなる洞察を得るために、アポトーシスの特徴をターゲットとする３つのアッセイ、すなわち、（１）ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼｄＵＴＰニックエンドラベリング（ＴＵＮＥＬ）アッセイによってアッセイされるアポトーシスＤＮＡ切断、（２）ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）核染色後のフローサイトメトリーによってアッセイされる細胞周期、（３）ＰＩ／アネキシンＶ二重染色アッセイ、および、（４）カスパーゼ活性、を実施した。２ｍｌの培養培地で６ｃｍディッシュあたり１×１０６個のヒト口腔癌細胞ＯＥＣＭ－１を播種し、５％ＣＯ２インキュベーターにおいて３７℃で一晩、培養した。細胞を、ジンセノサイドＭ１（１０～２０μｇ／ｍｌ）、５０μＭのシスタプラチン（ＣＤＤＰ）、またはビヒクルとともに、２４時間インキュベートした。各群には、最終濃度０．１％のＤＭＳＯが含まれている。その後、３つのアッセイを実施した。２０μｇ／ｍｌのジンセノサイドＭ１および５０μＭのＣＤＤＰは、ＯＥＣＭ－１細胞においてアポトーシスＤＮＡ切断を有意に誘導したが、１０μｇ／ｍｌのジンセノサイドＭ１はそうでないことが分かった（図３Ａ）。さらに、ジンセノサイドＭ１がＯＥＣＭ－１細胞の細胞周期分布に及ぼす影響を確認したところ、ジンセノサイドＭ１およびＣＤＤＰの処理後に、Ｇ１期の細胞が濃度依存的に増加する一方、それに伴い、Ｓ期およびＧ２／Ｍ期の細胞の割合が、対照の細胞と比較して減少することが分かり、ジンセノサイドＭ１およびＣＤＤＰがＧ１期で細胞周期停止を誘導したことを示した（図３Ｂ）。ｓｕｂ－Ｇ１期の細胞は、ジンセノサイドＭ１およびＣＤＤＰによる処置後に増加した（図３Ｂ）。さらに、２０μｇ／ｍｌのジンセノサイドＭ１および５０μＭのＣＤＤＰは、ＰＩ／アネキシンＶ二重陽性染色によるＯＥＣＭ－１細胞の割合を有意に増加させたが、１０μｇ／ｍｌのジンセノサイドＭ１はそうでないことが分かった（図３Ｃ）。これらの結果は、ジンセノサイドＭ１が、濃度２０μｇ／ｍｌでヒト口腔癌細胞ＯＥＣＭ－１アポトーシスを有意に誘導したことを示している。ジンセノサイドＭ１が、カスパーゼ３およびカスパーゼ９の前駆体の減少を用量依存的に誘導し、カスパーゼ３およびカスパーゼ９がジンセノサイドＭ１により作用を受けることが示されたことから、ヒト口腔癌ＳＡＳ細胞においてジンセノサイドＭ１のアポトーシス誘導活性が確認された（図３Ｄ）。データは、平均値±ＳＤ；ｎ＝３、として表した。＊＊および＊＊＊は、ビヒクル－対照の細胞と比較して、それぞれ、ｐ＜０．０１およびｐ＜０．００１のレベルで有意差があることを示す。（ダネットの多重比較検定による一元配置分散分析）。
実施例４：ジンセノサイドＭ１は、ヒト口腔癌細胞のコロニー形成能を低下させた
３ｍｌの培養培地に６ｃｍディッシュあたり１５０個のヒト口腔癌細胞ＳＡＳまたはＯＥＣＭ－１を播種し、５％ＣＯ２インキュベーターにおいて３７℃で一晩、培養した。細胞をジンセノサイドＭ１（５～２０μｇ／ｍｌ）、またはビヒクルとともに、１０日間インキュベートした。５日目に、細胞を同じ濃度のジンセノサイドＭ１を含む新鮮な培地に交換した。細胞を４％氷冷パラホルムアルデヒドで３７℃で１５分間固定し、０．１％クリスタルバイオレットにより室温で１０分間染色した。コロニーをカウントしたところ、ジンセノサイドＭ１は、用量依存的にＳＡＳ細胞（図４Ａ）およびＯＥＣＭ－１細胞（図４Ｂ）のコロニー形成能を阻害することが分かった。データは、平均値±ＳＤ；ｎ＝４、として表した。＊および＊＊＊は、ビヒクル－対照の細胞と比較して、それぞれ、ｐ＜０．０５およびｐ＜０．００１のレベルで有意差があることを示す。（ダネットの多重比較検定による一元配置分散分析）。
実施例５：ジンセノサイドＭ１は、ヒト口腔癌細胞の移動能力を低下させた
細胞移動能は、創傷治癒アッセイによって測定された。２ｍｌの培養培地で６ｃｍディッシュあたり５×１０６個のヒト口腔癌ＳＡＳ細胞またはＯＥＣＭ－１細胞を播種し、５％ＣＯ２インキュベーターにおいて３７℃で一晩、細胞が１００％コンフルエンスに達して単層を形成するまで、培養した。無菌の２００μｌピペットチップを使用して、培養皿に引っ掻いた透明なゾーンを作成し、ベースラインとして位相差顕微鏡で創傷を撮影した。細胞をジンセノサイドＭ１（５～１０μｇ／ｍｌ）またはビヒクルとともに、２４時間（ＳＡＳ細胞）または１８時間（ＯＥＣＭ－１細胞）、インキュベートし、その後、創傷を再度撮影した。ジンセノサイドＭ１は、５または１０μｇ／ｍｌにおいて、ヒト口腔癌細胞ＳＡＳ（図５Ａ）およびＯＥＣＭ－１細胞（図５Ｂ）の移動能を有意に阻害することが分かった。データは、平均値±ＳＤ；ｎ＝３、として表した。＊＊＊は、ビヒクル－対照の細胞と比較して、ｐ＜０．００１のレベルで有意差があることを示す。（ダネットの多重比較検定による一元配置分散分析）。
実施例６：ジンセノサイドＭ１は、マウスにおいてヒト口腔癌の増殖を低下させた
ジンセノサイドＭ１のイン・ビボでの抗癌活性を評価するために、ヒト口腔癌異種移植片を使用した。６週齢の雄の先天性無胸腺ＢＡＬＢ／ｃヌード（ｎｕ／ｎｕ）マウスを、ＢｉｏＬＡＳＣＯ Ｔａｉｗａｎ Ｃｏ．、Ｌｔｄ（Ｉｌａｎ、Ｔａｉｗａｎ）から購入し、温度（２３±３℃）および相対湿度（５０±５％）が制御された部屋に収容した。動物実験は、国立イラン大学の施設内動物管理使用委員会の承認（承認番号：Ｎｏ．１０６－１３）を得て、実験動物の管理と使用に関するＮＩＨガイドに従って行った。異種移植マウスは、ヌードマウスの背部に２×１０６個のヒト口腔癌細胞ＳＡＳ（７５μｌのＰＢＳ＋７５μｌのマトリゲル中）の皮下（ＳＣ）注射により確立された。腫瘍が約４０～６０ｍｍ３のサイズに達した後、マウスをランダムに６つの群（各６匹）：（１）経口ビヒクル対照；（２）経口３０ｍｇ／ｋｇジンセノサイドＭ１；（３）経口６０ｍｇ／ｋｇジンセノサイドＭ１；（４）経口９０ｍｇ／ｋｇジンセノサイドＭ１；（５）ＳＣビヒクル対照；（６）ＳＣ２０ｍｇ／ｋｇジンセノサイドＭ１、に分けた。マウスに、５日連続で毎日、ビヒクルまたはジンセノサイドＭ１のいずれかを経口投与またはＳＣ注射した。マウスを、ジンセノサイドＭ１またはビヒクルの最後の投与を受けた２４時間後に屠殺した。腫瘍体積（ＴＶ）を、腫瘍の長さ（Ｌ）および幅（Ｗ）の測定により求めた。ｎ日目のＴＶ（ＴＶｎ）は、ＴＶ（ｍｍ３）＝（Ｌ×Ｗ２）／２として、算出した。０日目に対するｎ日目の相対腫瘍体積（ＲＴＶｎ）を、次の式によって表した：ＲＴＶｎ＝ＴＶｎ／ＴＶ０。ジンセノサイドＭ１の９０ｍｇ／ｋｇの経口投与は、ビヒクル対照群と比較して、腫瘍サイズを有意に減少させたが、ジンセノサイドＭ１の３０および６０ｍｇ／ｋｇの経口投与は、腫瘍サイズ（図６Ａ）および腫瘍重量（図６Ｂ）を有意には減少させないことが分かった。ジンセノサイドＭ１の経口投与は、マウスの体重に有意な影響を与えなかった（図６Ｃ）。データは、平均値±ＳＤ；ｎ＝６、として表した。＊＊および＊＊＊は、ビヒクル－対照のマウスと比較して、それぞれ、ｐ＜０．０１およびｐ＜０．００１のレベルで有意差があることを示す。（ダネットの多重比較検定による一元配置分散分析）。
さらに、２０ｍｇ／ｋｇのジンセノサイドＭ１のＳＣ注射も、ビヒクル対照群と比較して、腫瘍サイズ（図７Ａ）および腫瘍重量（図７Ｂ）を有意に減少させた。ジンセノサイドＭ１のＳＣ注射は、マウスの体重に有意な影響を与えなかった（図７Ｃ）。データは、平均値±ＳＤ；ｎ＝６、として表した。＊＊は、ビヒクル－対照のマウスと比較して、ｐ＜０．０１のレベルで有意差があることを示す。（ダネットの多重比較検定による一元配置分散分析）。
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Claims (8)

  1. 治療有効量のジンセノサイドＭ１および薬学的に許容される担体を含む、口腔癌の治療のための、医薬組成物であって、
    口腔癌細胞が、口腔扁平上皮癌（ＯＳＣＣ）細胞であり、ジンセノサイドＭ１の治療有効量が、該口腔癌細胞に対して選択的に毒性のある量である、医薬組成物。
  2. 口腔癌細胞の増殖または移動を阻害するのに有効である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. ジンセノサイドＭ１の治療有効量が、正常な細胞の数の減少が、ジンセノサイドＭ１による処置がない正常な細胞の数と比較した場合に５０％未満となる量である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. 非経口または経腸経路投与用の、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  5. 処置を必要とする対象の口腔癌を治療する医薬を製造するための、ジンセノサイドＭ１の使用であって、
    口腔癌細胞が、口腔扁平上皮癌（ＯＳＣＣ）細胞であり、医薬中のジンセノサイドＭ１の量が、該口腔癌細胞に対して選択的に毒性のある量である、ジンセノサイドＭ１の使用。
  6. 医薬が、口腔癌細胞の増殖または移動を阻害するのに有効である、請求項５に記載の使用。
  7. ジンセノサイドＭ１の量が、正常な細胞の数の減少が、ジンセノサイドＭ１による処置がない正常な細胞の数と比較した場合に５０％未満となる量である、請求項５または６に記載の使用。
  8. 医薬が、非経口または経腸経路投与用である、請求項５～７のいずれか１項に記載の使用。
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