BR112020021862A2 - inibidores hpk1, método de preparação e a sua aplicação - Google Patents

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Abstract

Fornecidos aqui são os inibidores HPK-1, como um composto da Fórmula X. Também são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem os inibidores HPK-1, métodos de utilização dos inibidores HPK-1, por exemplo, para o tratamento do cancro. Também são fornecidos métodos de preparação de tais inibidores HPK-1 e novos intermediários sintéticos. Fórmula X

Description

INIBIDORES HPK1, MÉTODO DE PREPARAÇÃO E A SUA APLICAÇÃO
REFERÊNCIA CRUZADA RELATIVA ÀS APLICAÇÕES ASSOCIADAS
[001] Esta aplicação reivindica prioridade para a Aplicação Chinesa Nos. 201810381425.X, apresentada a 25 de abril de 2018, 201810945948.2, apresentada a 20 de agosto de 2018, e 201810946081.2, apresentada a 20 de agosto de 2018, cujo conteúdo é incorporado aqui por referência na sua totalidade. Campo técnico
[002] A invenção pertence ao campo técnico da ciência médica, e está particularmente relacionada com os inibidores HPK1 e o seu método de preparação. Antecedentes
[003] A quinase progenitora hematopoética 1 (HPK1) está envolvida em muitas cascatas de sinalização, incluindo sinalização do fator de crescimento, sinalização MAPK, sinalização de citocinas, sinalização apoptótica e sinalização do recetor de antígeno. HPK1 é um fator chave de ativação funcional da via de sinalização JNK/SAPK. Quando ativada, ativa seletivamente a via de sinalização MAPK de C- Jun N-terminal quinase (JNK).
[004] HPK1, como possível alvo de imunoterapia, que é ativada por recetores de antígenos linfocitários e inibe AP- 1, enquanto AP-1 promove a proliferação celular, inibe a diferenciação e promove a invasão de células tumorais durante a formação e progressão do tumor. A interrupção orientada dos alelos HPK1 confere às células T uma produção elevada de citocinas Th1 em resposta ao envolvimento de TCR.
[005] Sawasdikosol (HPK1 como um novo alvo para a imunoterapia do cancro, Imunol Res, 54 (2012), pp. 262-265)
relatou que as células T HPK1 (-/-) proliferam mais rapidamente do que a contrapartida do tipo selvagem haplótipo e são resistentes à supressão mediada pela prostaglandina E2 (PGE 2). Mais notoriamente, os ratos que receberam transferência adotiva de células T HPK1 (-/-) tornaram-se resistentes ao crescimento do tumor pulmonar. Além disso, a perda de HPK1 das células dendríticas (DCs) confere-lhes uma capacidade superior de apresentação de antigénios, permitindo que as DCs de HPK1 (-/-) produzam uma resposta imunitária anti-tumoral mais potente quando utilizadas como vacina contra o cancro. É provável que o bloqueio da atividade da quinase HPK1 com um pequeno inibidor de moléculas possa ativar a atividade anti-tumoral superior de ambos os tipos de células, resultando numa amplificação sinérgica do potencial anti-tumoral. Dado que a HPK1 não é expressa em nenhum órgão importante, é menos provável que um inibidor da atividade de quinase HPK1 cause quaisquer efeitos secundários graves.
[006] A patente US2016158360A1 descreve composições e métodos para melhorar uma resposta imunológica e tratamento de cancro. As composições compreendem antagonistas de eixo PD-1 e antagonistas de HPK1. Os antagonistas de HPK1 incluem compostos que inibem a atividade da quinase de serina/treonina de HPK1.
[007] A HPK1 desempenha um papel fundamental no tratamento de doenças, especialmente o cancro, e a descoberta dos inibidores de pequenas moléculas HPK1 tornou-se uma direção importante para a investigação de medicamentos anti- tumor. Breve Descrição dos Desenhos
[008] A Figura 1 apresenta gráficos de barras que mostram que os compostos representativos da divulgação atual são eficazes na melhoria da citotoxicidade das células Car-T testadas. Na Figura 1, “con” refere-se ao grupo de controlo. PRJ1-58 corresponde ao composto A1, PRJ1-108 corresponde ao composto A3, PRJ1-211 corresponde ao composto A31, PRJ1-165 corresponde ao composto A32, PRJ1-215 corresponde ao composto A52, PRJ1-217 corresponde ao composto A53, PRJ1-223 corresponde ao composto A54, PRJ1-168 corresponde ao composto A19, PRJ1-176 corresponde ao composto A42, PRJ1-167 corresponde ao composto A59, PRJ1-225 corresponde ao composto A48, PRJ1-191 corresponde ao composto A23, PRJ1-197 corresponde ao composto A28. Descrição
[009] Num aspeto, a presente divulgação fornece inibidores HPK1 e o seu método de preparação. Num aspeto, descrito aqui está uma utilização de inibidores HPK1 para a prevenção e/ou tratamento do cancro. Noutro aspeto, a presente divulgação fornece uma utilização de inibidores HPK1 na imunoterapia do cancro. Em algumas formas de realização, a presente divulgação fornece uma utilização de inibidores HPK1 na preparação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento do cancro. Fórmula X
[010] Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um composto de Fórmula X, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Fórmula X
[011] Em que: A é N ou CH;
[012] Ar é um arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído; preferencialmente, um heteroarilo de 5 ou 6 membros com 1 a 4 (1, 2, 3, ou 4) heteroátomos de anel selecionados independentemente de O, S, e N;
[013] L é um ligante da fórmula J1-J2-J3, em que cada um de J1, J2 e J3 é independentemente nulo, O, S, SO, SO2, C=O, NH, alquileno C1-4 opcionalmente substituído, desde que L não contenha O-O, O-N, S-S, N-S, O-S ou N-N, e no máximo um de J1, J2 e J3 seja SO, SO2 ou C=O; e
[014] Cy1 é um arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído; preferencialmente, um fenilo opcionalmente substituído ou heteroarilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 1 a 4 (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) heteroátomos de anel selecionados independentemente de O, S, e N.
[015] Normalmente, A na Fórmula X é CH. No entanto, em algumas formas de realização, A na Fórmula X também pode ser N.
[016] Ar na Fórmula X é normalmente um fenilo opcionalmente substituído ou um heteroarilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído. O heteroarilo de 5 ou 6 membros, conforme aplicável, normalmente contém 1 a 4 (1, 2, 3 ou 4) heteroátomos de anel, mais preferencialmente, 1 a 3 heteroátomos de anel, selecionados independentemente de O, S, e N. Por exemplo, em algumas formas de realização, Ar é um tiazolil, oxazolil, isotiazolil, isoxazolil, pirazolil, imidazolil, tiadiazolil, oxadiazolil, triazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, ou piridazinil opcionalmente substituído.
Deve ser entendido que, conforme aplicável, dois substituintes adjacentes do Ar podem formar um anel de cicloalquilo, heterocíclilo, arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído.
Também deve ser entendido que qualquer um dos pontos de fixação do heteroarilo de 5 ou 6 membros pode ser utilizado para fixar ao núcleo da piridina ou pirazina na Fórmula X.
Por exemplo, como mostrado aqui, tanto o 2-tiazolil, , como o 5-tiazolil, , são adequados, em que o anel de tiazolil pode ser ainda substituído por 1 ou 2 substituintes, como descrito aqui.
Outros heteroarilos com 5 ou 6 membros devem ser entendidos de forma semelhante.
Em algumas formas de realização, Ar é tiazolil, oxazolil, isotiazolil, isoxazolil, pirazolil, imidazolil, tiadiazolil, oxadiazolil, triazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ou piridazinil, que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes (por exemplo, 1 a 3 como valência) selecionados independentemente de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -O-R100, -NR101R102, -C(=O)-R103, -NR101-C(=O)-R103, -NR101-SO2-R104, -SO2-R104, -NR101-POR105R106, -POR105R106, -SR107, halogénio, e -CN, em que cada R100 é selecionado independentemente de hidrogénio, um grupo protetor do oxigénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocíclilo, arilo e heteroarilo; cada R101 ou R102 é selecionado independentemente de hidrogénio, um grupo protetor de nitrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocíclilo, arilo e heteroarilo; cada R103 é selecionado independentemente de hidrogénio,
alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocíclilo, arilo, heteroarilo, -O-R100, e -NR101R102; cada R104 é selecionado independentemente de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocíclilo, arilo, heteroarilo, -O-R100, e -NR101R102; cada R105 ou R106 é selecionado independentemente de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocíclilo, arilo, heteroarilo, -O-R100, e -NR101R102; cada R107 é selecionado independentemente de hidrogénio, um grupo protetor do tiol, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocíclilo, arilo e heteroarilo; em que cada um de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocíclilo, arilo e heteroarilo é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais (por exemplo, 1 a 5 como a valência permite) substituintes, cada um independentemente selecionados de 1) C1-7 alquilo (por exemplo, C1-4 alquilo) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes, cada um independentemente selecionados de halogéneo (por exemplo, F), oxo, -OH ou OH protegido, opcionalmente substituído por C1-4 alcoxi, -NH2 ou NH2 protegido, -N(C0-4 alquilo)(C0-4 alquilo), opcionalmente substituído por C3-6 cicloalquilo, fenilo opcionalmente substituído, heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, e opcionalmente substituído por heterocíclilo de 4 a 8 membros; 2) halogénio; 3) -OH ou OH protegido; 4) C1-4 alcoxi opcionalmente substituído; 5) -NH2 ou NH2 protegido; 6) -N(C0-4 alquilo)(C0-4 alquilo), em que o alquilo é opcionalmente substituído; 7) C3-6 cicloalquilo opcionalmente substituído; 8) fenilo opcionalmente substituído; 9) heteroarilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído; e 10) heterocíclilo de 4 a 8 membros opcionalmente substituído. Como utilizado aqui, para grupos como -N(C0-4 alquilo)(C0-4 alquilo), os dois C0-4 alquilo são selecionados independentemente e podem ser os mesmos ou diferentes.
[017] Normalmente, Ar na fórmula X é um arilo ou heteroarilo substituído, que é substituído por pelo menos um substituinte, por exemplo, como descrito aqui. Em algumas formas de realização, Ar na Fórmula X é tiazolil, oxazolil, iso tiazolil, isoxazolil, pirazolil, imidazolil, tiadiazolil, oxadiazolil, triazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, ou piridazinil, que é substituído por um substituinte. Para ilustrar, quando o Ar é 5-tiazolil substituído por um substituinte, a Fórmula X pode ter uma Fórmula X-1, em que R1 é o único substituinte. O único substituinte pode ser fixado em qualquer posição disponível. No entanto, em algumas formas de realização preferidas, o único substituinte está fixado a uma posição não ortogonal ao núcleo da pirinina ou pirazina na Fórmula X. Por exemplo, na Fórmula X-1, a posição preferida para o único substituinte é a posição em 2 do tiazolil: Em algumas formas de realização, o único substituinte pode ser um heterociclo opcionalmente substituído (por exemplo, heterocíclilo de 4 a 8 membros opcionalmente substituído). Em algumas formas de realização, o substituinte pode ser um
C1-7 alquilo (por exemplo, C1-4 alquilo), opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes, cada um independentemente selecionados de halogéneo (por exemplo, F), oxo, -OH ou OH protegido, opcionalmente substituído por C1-4 alcoxi, -NH2 ou NH2 protegido, -N(C0-4 alquilo)(C0-4 alquilo), C3-6 cicloalquilo opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído e heterociclilo de 4 a 8 membros opcionalmente substituído. Por exemplo, em algumas formas de realização, o substituinte pode ser um C1-7 alquilo (por exemplo, C1-4 alquilo) como o metil ou o isopropilo. Em algumas formas de realização, o substituinte pode ser um cicloalquílo opcionalmente substituído (por exemplo, C3-6 cicloalquilo, como cicloproil, ciclobutil, ciclopentil, ou ciclohexil). Em algumas formas de realização, o único substituinte pode ser um -O-R100, em que R100 é definido aqui, por exemplo, o único substituinte pode ser -OPh. Em algumas formas de realização, o único substituinte pode ser -SO2-R104 ou -SR107, em que R104 e R107 são definidos aqui. Por exemplo, em algumas formas de realização, o único substituinte pode ser -SO2-Me ou SMe.
[018] Em algumas formas de realização, o substituinte é um anel heterocíclico de 4 a 10 membros opcionalmente substituído, contendo 1 a 4 (1, 2, 3, ou 4) heteroátomos de anel, mais preferencialmente, 1 a 3 heteroátomos de anel, selecionados independentemente de S, O, e N, em que o S e N são opcionalmente oxidados. Em algumas formas de realização, o anel heterocíclico de 4 a 10 membros pode ser opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes, cada um independentemente 1) um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, contendo 1 ou 2 heteroátomos de anel selecionado independentemente de S, O e N, em que o S e N são opcionalmente oxidados; 2) C1-7 alquilo (por exemplo, C1-4 alquilo) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes, cada um independentemente selecionados de halogéneo (por exemplo, F), oxo, -OH ou OH protegido, C1-4 alcoxi opcionalmente substituído, -NH2 ou NH2 protegido, - N(C0-4 alquilo)(C0-4 alquilo), C3-6 cicloalquilo opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, e heterocíclilo de 4 a 8 membros opcionalmente substituído; 3) cicloalquilo opcionalmente substituído (por exemplo, C3-6 cicloalquilo); 4) halogénio (por exemplo, F); 5) oxo; ou 6) um grupo protetor de nitrogénio, conforme aplicável.
[019] Em algumas formas de realização preferidas, o substituinte é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, contendo 1 ou 2 heteroátomos de anel selecionado independentemente de S, O e N, em que o S e N são opcionalmente oxidados. Em algumas formas de realização, o anel heterocíclico de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes, cada um independentemente 1) um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, contendo 1 ou 2 heteroátomos de anel selecionado independentemente de S, O e N, em que o S e N são opcionalmente oxidados; 2) C1-7 alquilo (por exemplo, C1-4 alquilo) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes, cada um independentemente selecionados de halogéneo (por exemplo, F), oxo, -OH ou OH protegido, C1-4 alcoxi opcionalmente substituído, -NH2 ou NH2 protegido, - N(C0-4 alquilo)(C0-4 alquilo), C3-6 cicloalquilo opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, e heterocíclilo de 4 a 8 membros opcionalmente substituído; 3) cicloalquilo opcionalmente substituído (por exemplo, C3-6 cicloalquilo); 4) halogénio (por exemplo, F); 5) oxo; ou 6) um grupo protetor de nitrogénio, conforme aplicável.
Em algumas formas de realização, o anel heterocíclico de 5 ou 6 membros éopcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes, cada um independentemente selecionados de 1) halogéneo; 2) C1-7 alquilo (por exemplo, C1-4 alquilo) opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores; e 3) anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, contendo 1 ou 2 heteroátomos de anel selecionados independentemente de S, O, e N, em que o S e N são opcionalmente oxidados, que é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes, cada um independentemente selecionados de halogéneo (por exemplo, F) e C1-7 alquilo (por exemplo, C1-4 alquilo) opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores.
Em algumas formas de realização, o anel heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído é um anel selecionado a partir de:
que é opcionalmente substituído (por exemplo, como descrito aqui), por exemplo, não substituído ou opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes, cada um independentemente selecionados de halogéneo (por exemplo, F) e C1-7 alquilo (por exemplo, C1-4 alquilo) opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores.
Em algumas formas de realização, o anel heterocíclico de 5 ou 6 membros é um anel selecionado a partir de:
que é opcionalmente substituído (por exemplo, como descrito aqui), por exemplo, não substituído ou opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes, cada um independentemente selecionados de halogéneo (por exemplo, F) e C1-7 alquilo (por exemplo, C1-4 alquilo) opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores.
O anel heterocíclico de 5 ou 6 membros pode ser fixado ao Ar na Fórmula X através de qualquer ponto de fixação, tal como um ponto de fixação de carbono ou nitrogénio.
Para ilustrar, utilizando 2- piperidinil-5-tiazolil como exemplo de Ar, em algumas formas de realização, o composto da Fórmula X pode ser representado pela Fórmula X-2:
em que o piperidinil pode ser ainda substituído, como aqui descrito, por exemplo, por um ou mais grupos de meti no anel, incluindo o átomo de nitrogénio.
Outros substitutos de Ar,
tais como o anel heterocíclico de 5 ou 6 membros aqui descrito, devem ser compreendidos de forma semelhante.
[020] Em algumas formas de realização, Ar na Fórmula X é tiazolil, oxazolil, isotiazolil, isoxazolil, pirazolil, imidazolil, tiadiazolil, oxadiazolil, triazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ou piridazinil, que é substituído por dois substitutos, sendo um deles qualquer um dos adequados descritos acima, e o outro substituto é selecionado a partir do halogéneo, C1-7 alquilo (por exemplo, C1-4 alquilo), NH2 e NH2 protegido. Preferencialmente, o orto substituto do núcleo da piridina ou pirazina na Fórmula X, caso exista, é selecionado a partir de halogéneo, 1-7 alquilo (por exemplo, C1-4 alquilo), NH2 e NH2 protegido. Utilizando o 5-tiazolil como exemplo, quando se diz que o 5-tiazolil é substituído por dois substitutos, ou seja, ambos R0 e R1 não são hidrogénio na Fórmula X-1B, então é preferível que R0 seja halogéneo (por exemplo, F, Cl), C1-7 alquilo (por exemplo, C1-4 alquilo), NH2 e NH2protegido e R1 é um substituto descrito aqui (por exemplo, o substituto discutido acima). Em algumas formas de realização, Ar na Fórmula X é tiazolil, oxazolil, isotiazolil, isoxazolil, pirazolil, imidazolil, tiadiazolil, oxadiazolil, triazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ou piridazinil, que é substituído por um ou dois substitutos, em que um substituto é selecionado a partir de e o outro substituto, quando existe, é selecionado a partir de halogéneo (por exemplo, F, Cl), metilo, etilo, NH2 ou NH2 protegido.
[021] Em algumas formas de realização, Ar na Fórmula X (incluindo qualquer uma das sub-fórmulas aqui descritas, como a Fórmula X-1, X-2, etc.) é: em que R1 é selecionado a partir de, e R0 é selecionado a partir de hidrogénio, halogéneo (por exemplo, F, Cl), metilo, etilo,
NH2ou NH2 protegido, desde que em R1 não seja uma fração com um ponto de fixação N, S, ou O.
[022] Vários ligantes da fórmula J1-J2-J3 podem ser utilizados em L. Em algumas formas de realização, cada um de J1, J2, e J3 podem ser independentemente nulos, O, S, SO, SO2, C=O, NH, C1-4 alquileno opcionalmente substituído, desde que L não contenha uma ligação O-O, O-N, S-S, N-S, O-S, ou N-N, e no máximo um 1, J2, e J3 e SO, SO2, ou C=O. Por exemplo, em algumas formas de realização um de J1, J2, e J3 podem ser nulos. Em algumas formas de realização, dois de J1, J2, e J3 podem ser nulos. Em algumas formas de realização, um de J1, J2, e J3 pode ser O. Em algumas formas de realização, nenhum de J1, J2, e J3 é S, NH, SO, SO2, ou C=O. Em algumas formas de realização, um de J1, J2, e J3 é SO, SO2, ou C=O. Em algumas formas de realização, um de J1, J2, e J3 é NH. Em algumas formas de realização, um de 1, J2, e J3 pode ser C1-4 alquileno. Preferencialmente, L na Fórmula X é um ligante de –O-(C1-4 alquileno), –S-(C1-4 alquileno), ou C1-4 alquileno, onde cada um dos C1-4 alquilenos são opcionalmente substituídos, por exemplo, por 1-3 substitutos selecionados de F, metilo ou flúor substituído por metilo. Em algumas formas de realização, L é –O-(C1-4 alquileno), em que o C1-4 alquileno não é substituído. Preferencialmente, L é ligado a Cy1 através de um átomo de carbono. Por exemplo, em algumas formas de realização preferidas, L é –O-CH2-, em que CH2 está diretamente ligado a Cy1. Para ilustrar, em algumas formas de realização, os compostos da Fórmula X podem ser caracterizados como tendo a Fórmula X-3:
onde as variáveis A, Ar e Cy1 são definidas e preferidas aqui.
[023] Cy1 na Fórmula X é tipicamente um arilo ou heteroarilo com 5 ou 6 membros, preferencialmente um arilo ou heteroarilo com 6 membros. Quando Cy1 na Fórmula X é um heteroarilo de 5 ou 6 membros, normalmente tem 1-4 (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) anéis de heteroátomos, preferencialmente 1-3 anéis de heteroátomos, selecionados independentemente a partir de N, S, e O. Por exemplo, em algumas formas de realização, Cy1 é um fenilo ou piridinil opcionalmente substituído, por exemplo, opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes, cada um independentemente selecionados de halogéneo (por exemplo F), alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, CN, OH, alcoxilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalcoxilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heterociclilo opcionalmente substituído, onde quando aplicável, dois substitutos adjacentes podem formar um anel opcionalmente substituído de cicloalquilo, heterocicilo, arilo ou heteroarilo. Em algumas formas de realização, Cy1 é um fenilo ou piridinil substituído por 1 ou 2 substitutos, sendo que um dos substitutos é um alquino opcionalmente substituído; preferencialmente, o alquino é "meta" ao ligante L, e tem uma fórmula de -C≡C-R10, em que R10 é selecionado a partir de H, C1-5 alquilo opcionalmente substituído, C3-10 cicloalquilo opcionalmente substituído, ou , em que R11 e R12 são selecionados independentemente de hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterocicilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído, ou R11 e R12 em conjunto formam um cicloalquilo opcionalmente substituído ou um heterocicilo opcionalmente substituído
[024] Em algumas formas de realização preferidas, o Cy1 pode ser um fenilo ou piridinil substituído por um alquino. Por exemplo, em algumas formas de realização, o Cy1 pode ser um fenilo ou piridinil substituído por um substituto, que é um alquino opcionalmente substituído. Em algumas formas de realização, Cy1 é um fenilo ou piridinil substituído por dois substitutos, em que um dos substitutos é um alquino opcionalmente substituído e o outro (preferencialmente, "meta" ou "para" ao alquino, conforme o caso) é selecionado a partir de halogéneo (por exemplo, F ou Cl), C1-7 alquilo (por exemplo, C1-4 alquilo) opcionalmente substituído por um ou mais substitutos (preferencialmente 1 a 3) cada um selecionado independentemente a partir de halogéneo, -OH, e NH2, (por exemplo., CF3, CH2OH, CH2NH2, etc.), -CN, -OH, C1-4 alcoxilo opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores, C3-6 cicloalquilo opcionalmente substituído por 1 ou 2 substitutos, cada um selecionado independentemente a partir de F e C1-7 alquilo (por exemplo, C1-4 alquilo), e C3-6 cicloalcoxilo opcionalmente substituído por 1 ou 2 substitutos, cada um selecionado independentemente a partir de F e C1-7 alquilo (por exemplo, C1-4 alquilo).
[025] Preferencialmente, a posição "para" para ligante L, conforme o caso, não é substituída. Para esclarecer, como utilizado aqui, quando Cy1 é um heteroarilo de 5 membros, haverá uma posição "orto" ou "meta", mas nenhuma posição "para" para o ligante L.
[026] Em algumas formas de realização específicas, Cy1 pode ser um fenilo ou piridinil, substituído numa posição "meta" para o ligante L por um alquino opcionalmente substituído com a fórmula em que R11 e R12 são cada um selecionados independentemente a partir de hidrogénio, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH3, -CH2CH3, -CH＝CH2, Em algumas formas de realização específicas, Cy1 pode ser um fenilo ou piridinil, substituído numa posição "meta" para o ligante L por um alquino opcionalmente substituído com a fórmula , em que R11 e R12 são ambos metil. Em algumas formas de realização, Cy1 pode ser um fenilo ou piridinil, substituído numa posição "meta" para o ligante L, um alquino opcionalmente substituído com a fórmula , em que
Ou preferencialmente, ou Fórmula Y ou Z
[027] Em algumas formas de realização, o composto da Fórmula X pode ser caracterizado como tendo uma Fórmula Y ou Z: Fórmula Y Fórmula Z em que A, Ar, L são definidos e preferidos como na Fórmula X, anel B é um arilo ou heteroarilo; preferencialmente, um fenilo ou heteroarilo de 5 ou 6 membros, contendo 1 a 4 (1, 2, 3, ou 4) heteroátomos de anel selecionados independentemente de O, S, e N; n é 0, 1, 2, ou 3, conforme a valência permite, cada RA é selecionado independentemente de halogénio (por exemplo, F), alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, CN, OH, alcoxilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalcoxilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heterocíclilo opcionalmente substituído, em que, conforme aplicável, dois RA adjacentes podem formar um anel de cicloalquilo, heterocíclilo, arilo, ou heteroarilo opcionalmente substituído, RB e RC são cada um selecionado independentemente de hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterocíclilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído, ou RB e RC juntos formam um cicloalquilo opcionalmente substituído ou um heterocíclilo opcionalmente substituído, em que RD na Fórmula Z é hidrogénio, C1-5 alquilo opcionalmente substituído, C3-10 cicloalquilo opcionalmente substituído ou heterociclilo de 4-7 membros opcionalmente substituído, em que a ligação tripla na fórmula Y ou Z é "meta" para o ligante L. Para evitar confusão, como aqui utilizado, quando o anel B é um anel de 5 membros, a ligação tripla na fórmula Y é "meta" para o ligante L, desde que não seja "orto" para o ligante L.
[028] Em algumas formas de realização específicas, o anel B na Fórmula Y ou Z pode ser selecionado a partir de:
[029] Deve compreender-se que qualquer um dos pontos de ligação disponíveis do anel de arilo ou heteroarilo aqui descritos podem ser utilizados para se ligar ao ligante L e a fração de alquilo na Fórmula Y ou Z. Utilizando a piridina como exemplo para ilustrar, a Fórmula Y com uma piridina como anel B pode ter qualquer uma das seguintes fórmulas:
[030] Outros arilos ou heteroarilos como anel B devem ser compreendidos de forma semelhante.
[031] Em algumas formas de realização, o anel B na Fórmula Y ou Z também pode ser um anel de 5,5 bicíclico ou 5,6 bicíclico de heteroarilo.
[032] Em algumas formas de realização específicas, RB e RC na Fórmula Y podem ser selecionados independentemente a partir de hidrogénio, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH3, -CH2CH3, -CH ＝CH2
[033] Em algumas formas de realização específicas, RB eC na Fórmula Y podem cada um ser metilo. Em algumas formas de realização, na Fórmula Y pode ser ou, preferencialmente,
[034] Em algumas formas de realização, RD na Fórmula Z pode ser hidrogénio, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH3, -CH2CH3, -CH＝ CH2,
[035] Em algumas formas de realização, n é 0, ou seja, o anel B já não é substituído.
[036] Em algumas formas de realização, n é 1 e RA pode ser halogéneo (por exemplo, F ou Cl), C1-7 alquilo (por exemplo, C1-4 alquilo) opcionalmente substituído por um ou mais (preferencialmente 1 a 3) substitutos, cada um deles selecionado independentemente a partir de halogéneo, -OH, e NH2, (por exemplo, CF3, CH2OH, CH2NH2, etc.), -CN, -OH, C1-4 alcoxilo opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores, C3-6 cicloalquilo opcionalmente substituído por 1 ou 2 substitutos cada um independentemente selecionado a partir de F e C1-7 alquilo (por exemplo, C1-4 alquilo), e C3-6 cicloalcoxilo opcionalmente substituído por 1 ou 2 substitutos cada um independentemente selecionado a partir de F e C1-7 alquilo (por exemplo, C1-4 alquilo).
[037] Em algumas formas de realização, L na fórmula Y ou Z é –O-CH2-, com o CH2 diretamente ligado ao anel B.
[038] Em algumas formas de realização, a presente divulgação também fornece um composto selecionado de qualquer um dos compostos A1 a A85, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Alguns compostos na secção Exemplos (Exemplos 1-23) estão associados a dois números; por exemplo, o Exemplo 1 mostra o composto A1 também como composto 8. Para maior clareza, os compostos A1 a A85 incluem os compostos associados a dois números, desde que um dos números seja um de A1 a A85. Fórmula I ou II
[039] Num aspeto, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I): em que, A é C ou N; B é C ou N. Ar é um heteroarilo com cinco membros, heteroarilo com seis membros ou fenil, em que o heteroarilo com cinco membros é selecionado entre furanil, tienil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, oxazolil ou tiazolil; o heteroaril com seis membros é selecionado de piridil, piridazinil, pirimidinil ou pirazinil; onde o heteroaril de cinco membros, heteroaril de seis membros ou fenil pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de -SO2, -SO2N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)SO2(C0-10 alquilo), -CON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)CO(C0-10 alquilo), - N(C0-10 alquilo)COO(C0-10 alquilo), -OCON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), halogéneo, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, C1-10 alquilo linear/ramificado, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -OC0-10 alquilo, C3-10 cicloalquilo, -O heterociclilo, -N heterociclilo, -N heteroarilo, -O heteroarilo ou -S heteroarilo, onde o grupo alquilo pode ser substituído opcionalmente por um ou mais dos seguintes grupos: -SO2, - SO2N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)SO2(C0-10 alquilo), -CON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)CO(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)COO(C0-10 alquilo), -OCON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), halogéneo, -CN, -OCH2F, - OCHF2, -OCF3, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -OC0-10 alquilo, C3-10 cicloalquilo, -O heterociclilo, -N heteroarilo, -O heteroarilo ou -S heteroarilo;
[040] De preferência, pelo menos um H no heteroarilo de cinco membros, heteroarilo de seis membros ou fenil é substituído por um grupo selecionado a partir dos seguintes: -SO2, -SO2NH2, -NHSO2, -CONH(C0-10 alquilo), halogéneo, -CN, - OCF3, -O heterociclilo, -N heterociclilo, C1-10 alquilo linear/ramificado, -OC0-10 alquilo, C3-10 cicloalquilo ou-N(C0- 10 alquilo)(C0-10 alquilo). Mais preferencialmente, pelo menos um H no heteroarilo de cinco membros, heteroarilo de seis membros ou fenilo é substituído por um -O heterociclilo ou -N heterociclilo.
[041] Em algumas formas de realização preferidas, Ar é tiazolilo, selenotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo ou piridilo.
[042] Em algumas formas de realização preferidas, Ar é
[043] Q é O ou S; x e z são números inteiros de 0-6; y é 0 ou 1.
[044] De preferência, x e z são números inteiros de 0- 2, como 0, 1 ou 2.
[045] Em algumas formas de realização preferidas, o composto é a fórmula (II):
[046] Preferencialmente, o composto pode ter as seguintes fórmulas:
[047] R0 é selecionado independentemente a partir de: - H, C1-10 alquilo linear/ramificado, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -OC0-10 alquilo ou C3-10 cicloalquilo.
[048] Preferencialmente, R0 é selecionado a partir de C1- 5 alquilo linear/ramificado ou -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo).
[049] Em algumas formas de realização preferidas, R0 é - CH3, -CH2CH3 ou -NH2.
[050] R1 é selecionado a partir de: -H, -O heterociclilo, -N heterociclilo, C1-10 alquilo linear/ramificado, C3-10 cicloalquilo, -OC0-10 alquilo, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -SO2 (C0-10 alquilo), -O(C0-10 alquilo), -O-fenilo, -S(C0-10 alquilo), -N heteroarilo, -O heteroarilo ou -S heteroarilo, em que o H no C ou átomo hetero é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de C1-3 alquilo linear, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -CF3.
[051] Preferencialmente, R1 é selecionado a partir de: - O heterociclilo, -N heterociclilo, -SO2 (C0-3 alquilo), -O- fenilo, -S(C0-4 alquilo), C3-6 cicloalquilo, C3-5 alquilo linear/ramificado, em que o H no átomo C ou hetero é opcionalmente substituído com -CH3, -NH2 ou -CF3.
[052] Em algumas formas de realização preferidas, R1 é selecionado a partir de:
[053] R2 é selecionado a partir de: -H, halogéneo, -NO2, -CN, C1-5 alquilo linear/ramificado, C3-10 cicloalquilo, -N(C0- 10 alquilo)(C0-10 alquilo), -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F ou -OC0- 10 alquilo.
[054] Preferencialmente, R2 é selecionado a partir de: - NO2, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -OCF3, ou -OC0-10 alquilo.
[055] Em algumas formas de realização preferidas, R2 é - NH2 ou -NO2.
[056] Quando B é N, R3 não existe; quando B é C, R3 é selecionado a partir de: -H, halogéneo, -OC0-10 alquilo, C1-10 alquilo linear/ramificado, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo) ou C3-10 cicloalquilo.
[057] Preferencialmente, R3 é selecionado a partir de: - H, halogéneo, -OC0-10 alquilo ou C1-10 alquilo linear/ramificado.
[058] Em algumas formas de realização preferidas, R3 é - H, -F ou -OCH3.
[059] R4 é selecionado a partir de: -H, halogéneo, -OC0- 10 alquilo, -CN, C3-10 cicloalquilo, -C≡C-R10, C1-10 alquilo linear/ramificado, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -O heterociclilo ou -N heterociclilo.
[060] Preferencialmente, R4 é selecionado a partir de: - H, halogéneo, -OC0-10 alquilo, -CN, C3-10 cicloalquilo, -C≡C- R10.
[061] Em algumas formas de realização preferidas, R4 é selecionado de: -H, -F, -Cl, -OCH3, -CN, ou -C≡C-R10.
[062] R10 é selecionado a partir de: H, C1-5 alquilo linear/ramificado, C3-10 cicloalquilo ou .
[063] R11, R12 são selecionados independentemente a partir de: -H, -CF3, -CHF2H, -CH2F, C1-10 alquilo linear/ramificado, -CH＝C(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -C≡C(C0-10 alquilo), C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de cinco membros ou heteroarilo de seis membros, ou R11 e R12 juntamente com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) estão ligados formam um C3-8 cicloaquilo, C3-8 heterociclilo contendo O ou S, C4-9 cicloalquilo fundido , C3- 7 lactama, C3-7 lactona ou C3-7 cetona ciclica, em que o H no C é opcionalmente substituído por alquilo ou halogéneo.
[064] Preferencialmente, R11, R12 são selecionados de forma independente a partir de: -H, -CF3, -CHF2H, -CH2F, C1- 10 alquilo linear/ramificado, -CH＝C(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de seis membros, ou R11 e R12 juntamente com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) estão ligados formam um C3-8 cicloaquilo, C4-7 cicloalquilo fundido , C3-7 lactama, C3-7 lactona ou C3-7 cetona cíclica, em que o H no C é opcionalmente substituído por alquilo ou F.
[065] Preferencialmente, R11, R12 são selecionados de forma independente a partir de: -H, -CF3, -CHF2H, -CH2F, C1-5 alquilo linear/ramificado, -CH＝CH(C0-10 alquilo), C3-10 cicloalquilo ou heteroarilo de seis membros, ou R11 e R12 juntamente com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) estão ligados formam um C3-6 cicloaquilo, C4-6 cicloalquilo fundido , C3-7 lactama, C3-7 lactona ou C3-7 cetona cíclica, em que o H no C é opcionalmente substituído por alquilo ou F. Em algumas formas de realização preferidas, R11, R12 são selecionados de forma independente a partir de: -H, -CF3, - CHF2, -CH2F, -CH3, -CH2CH3, -CH＝CH2, ou R11 e R12 em conjunto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) estão ligado(s):
[066] R5, R6 e R7 são selecionados independentemente a partir de: -H, halogéneo, -CN, -OC0-10 alquilo, C1-10 alquilo linear/ramificado, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), C3-10 cicloalquilo, -C≡C-R10, -O heterociclilo ou -N heterociclilo, ou R6 e R7 juntamente com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) estão ligados formam um C3-8 cicloalquílico, C3-8 heterociclilo contendo O ou S, -N heteroarilo, -O heteroarilo, -S heteroarilo ou fenilo, em que o H no C é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos seguintes: -SO2, - SO2N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)SO2(C0-10 alquilo), -CON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)CO(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)COO(C0-10 alquilo), -OCON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), halogéneo, -CN, -OCH2F, - OCHF2, -OCF3, C1-10 alquilo linear/ramificado, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -OC0-10 alquilo, C3-10 cicloalquilo, - O heterociclilo, -N heterociclilo, -N heteroarilo, -O heteroarilo ou -S heteroarilo.
[067] Preferencialmente, R5, R6, R7 são selecionados independentemente a partir de: -H, halogéneo, C3-6 cicloalquilo, -OC0-5 alquilo, C1-5 alquilo linear/ramificado, C1-5 alquilo linear/ramificado contendo O ou N, ou R6 e R7 juntamente com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) eles estão ligados formam um C3-8 cicloalquilo, C3-8 heterociclilo contendo O ou S, em que o H no C é opcionalmente substituído por F.
[068] Preferencialmente, R5, R6, R7 são selecionados independentemente a partir de: -H, halogéneo, OC0-3 alquilo, -C1-3 alquilo linear/ramificado, C1-3 alquilo linear/ramificado contendo N, ou R6 e R7 juntamente com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) eles estão ligados formam um C3-8 cicloalquilo, C3-8 heterociclilo contendo O, em que o H no C é opcionalmente substituído por F.
[069] Em algumas formas de realização preferidas, R5, R6, R7 são selecionados independentemente de -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2NH2, -CN ou -OCH3, ou R6 e R7 juntamente com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) estão ligados formam um cicloalquilo de cinco membros contendo O.
[070] R8, R9 são selecionados independentemente a partir de: -H, halogéneo ou C1-10 alquilo linear/ramificado.
[071] Preferencialmente, R8, R9 são selecionados de forma independente a partir de: -H, halogéneo ou C1-10 alquilo linear/ramificado.
[072] Em algumas formas de realização preferidas, R8, R9 são selecionados de forma independente a partir de: -H, halogéneo ou C1-3 alquilo linear/ramificado.
[073] Em algumas formas de realização preferidas, R8, R9 são selecionados de forma independente a partir de -H ou - CH3. Fórmula V Num aspeto, a presente divulgação aqui é um composto da fórmula (V):
em que, A’ é C ou N; B1, B2, B3, B4 ou B5 são selecionados independentemente de C ou N.
[074] De preferência, B1, B2, B3, B4 ou B5 é C, ou pelo menos um de B1, B2, B3, B4 ou B5 é N.
[075] De preferência, quando B2 é C, pelo menos um de B1, B3, B4 ou B5 é N. Em algumas formas de realização, B2 é C, B1 é N, ou B2 é C, B3 é N, ou B2 é C, B4 é N, ou B2 é C, B5 é N. Numa forma de realização, B2 é C, B3 e B4 são N, ou B3 e B5 são N.
[076] Q’ é O ou S; x’ e z’ são números inteiros de 0-6; y’ é 0 ou 1.
[077] De preferência, x’ e z’ são números inteiros de 0- 2, tais como 0, 1 ou 2.
[078] Ar’ é heteroaril com cinco membros, heteroaril com seis membros ou fenil, em que o heteroaril com cinco membros é selecionado entre furanil, tienil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, oxazolil ou tiazolil; o heteroaril com seis membros é selecionado de piridil, piridazinil, pirimidinil ou pirazinil; onde o H no heteroaril de cinco membros, heteroaril de seis membros ou fenil pode ser substituído por um grupo selecionado de -SO2, -SO2N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)SO2(C0-10 alquilo), -CON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)CO(C0-10 alquilo), - N(C0-10 alquilo)COO(C0-10 alquilo), -OCON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), halogéneo, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, C1-10 alquilo linear/ramificado, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -OC0-10 alquilo, C3-10 cicloalquilo, -O heterociclilo, -N heterociclilo, -N heteroarilo, -O heteroarilo ou -S heteroarilo, onde o grupo alquilo pode ser substituído opcionalmente por um ou mais dos seguintes grupos: -SO2, -
SO2N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)SO2(C0-10 alquilo), -CON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)CO(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)COO(C0-10 alquilo), -OCON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), halogéneo, -CN, -OCH2F, - OCHF2, -OCF3, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -OC0-10 alquilo, C3-10 cicloalquilo, -O heterociclilo, -N heteroarilo, -O heteroarilo ou -S heteroarilo;
[079] De preferência, pelo menos um H no heteroarilo de cinco membros, heteroarilo de seis membros ou fenil é substituído por um grupo selecionado de: -SO2, -SO2NH2, - NHSO2, -CONH(C0-10 alquilo), halogéneo, -CN, -OCF3, -O heterociclilo, -N heterociclilo, C1-10 alquilo linear/ramificado, -OC0-10 alquilo, C3-10 cicloalquilo ou-N(C0- 10 alquilo)(C0-10 alquilo). Mais preferencialmente, pelo menos um H no heteroarilo de cinco membros, heteroarilo de seis membros ou fenil é substituído por -O heterociclilo ou -N heterociclilo
[080] Em algumas formas de realização preferidas, Ar’ é tiazolilo, selenotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo ou piridilo.
[081] Em algumas formas de realização preferidas, Ar’ é
[082] Preferencialmente, o composto tem uma fórmula selecionada entre as seguintes:
[083] Preferencialmente, o composto tem a seguinte fórmula:
[084] Preferencialmente, o composto tem uma das seguintes fórmulas:
[085] R0’ é selecionado a partir de: -H, C1-10 alquilo linear/ramificado, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -OC0-10 alquilo ou C3-10 cicloalquilo.
[086] Preferencialmente, R0’ é selecionado a partir de: C1-5 alquilo linear/ramificado ou -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo).
[087] Em algumas formas de realização preferidas, R0’ é -CH3, -CH2CH3 ou -NH2.
[088] R1’ é selecionado a partir de: -H, -O heterociclilo, -N heterociclilo, C1-10 alquilo linear/ramificado, C3-10 cicloalquilo, -OC0-10 alquilo, -N(C0- 10 alquilo)(C0-10 alquilo), -SO2 (C0-10 alquilo), -O(C0-10 alquilo), -O-fenilo, -S(C0-10 alquilo), -N heteroarilo, -O heteroarilo ou -S heteroarilo, em que o H no C ou átomo hetero é opcionamente substituído por um grupo selecionado de C1-3 alquilo linear, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -CF3.
[089] Preferencialmente, R1’ é selecionado a partir de: -O heterociclilo, -N heterociclilo, -SO2 (C0-3 alquilo), -O- fenilo, -S (C0-4 alquilo), C3-6 cicloalquilo, C3-5 alquilo linear/ramificado, em que o H no átomo C ou hetero é opcionalmente substituído com -CH3, -NH2 ou -CF3.
[090] Em algumas formas de realização preferidas, R1’ é selecionado a partir de:
[091] Quando R0’ é adjacente a R1’, R0’ e R1’ juntamente com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) estão ligados formam um C3- 8 cicloalquilo, C3-8 heterociclilo contendo O ou S, -N heteroarilo, -O heteroarilo, -S heteroarilo ou fenilo.
[092] R2’ é selecionado a partir de: -H, halogéneo, -NO2, -CN, C1-5 alquilo linear/ramificado, C3-10 cicloalquilo, -N(C0- 10 alquilo)(C0-10 alquilo), -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F ou -OC0- 10 alquilo.
[093] Preferencialmente, R2’ é selecionado a partir de: -NO2, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -OCF3, ou -OC0-10 alquilo.
[094] Em algumas formas de realização preferidas, R2’ é -NH2 ou -NO2.
[095] Quando B1, B2, B3, B4 ou B5 é N, R3’, R4’, R5’, R6’ ou R7’ não existe; Quando B1, B2, B3, B4 ou B5 é C, R3’, R4’, R5’, R6’ ou R7’ é selecionado a partir de: -H, halogéneo, - CN, -OC0-10 alquilo, C1-10 alquilo linear/ramificado, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), C3-10 cicloalquilo, -C≡C-R10, -O heterocíclilo ou -N heterocíclilo, ou R5 e R4, R4 e R3, R3 e R7, ou R7 e R6 juntamente com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) estão ligados formam um C3-8 cicloalquílico, C3-8 heterocíclilo contendo O ou S, -N heteroarilo, -O heteroarilo, -S heteroarilo ou fenilo, em que o H no C é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos seguintes: -SO2, - SO2N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)SO2(C0-10 alquilo), -CON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)CO(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)COO(C0-10 alquilo), -OCON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), halogéneo, -CN, -OCH2F, - OCHF2, -OCF3, C1-10 alquilo linear/ramificado, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -OC0-10 alquilo, C3-10 cicloalquilo, -
O heterociclilo, -N heterociclilo, -N heteroarilo, -O heteroarilo ou -S heteroarilo.
[096] Preferencialmente, R3’ é selecionado a partir de: -H, halogéneo, -OC0-10 alquilo, C1-10 alquilo linear/ramificado, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), C3-10 cicloalquilo.
[097] Preferencialmente, R3’ é selecionado a partir de: -H, halogéneo, -OC0-10 alquilo ou C1-10 alquilo linear/ramificado.
[098] Em algumas formas de realização preferidas, R3’ é -H, -F ou -OCH3.
[099] R4’ é selecionado a partir de: -H, halogéneo, -OC0- 10 alquilo, -CN, C3-10 cicloalquilo, -C≡C-R10, C1-10 alquilo linear/remificado, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -O heterociclilo ou -N heterociclilo.
[100] Preferencialmente, R4’ é selecionado a partir de: -H, halogéneo, -OC0-10 alquilo, -CN, C3-10 cicloalquilo, -C≡C- R10’.
[101] Em algumas formas de realização preferidas, R4’ é selecionado de: -H, -F, -Cl, -OCH3, -CN, ou -C≡C-R10’.
[102] R5’, R6’, R7’ são selecionados independentemente a partir de, H, halogéneo, -CN, -OC0-10 alquilo, C1-10 alquilo linear/ramificado, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), C3-10 cicloalquilo, -C≡C-R10’, -O heterociclilo ou -N heterociclilo, ou R6’ e R7’ juntamente com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) estão ligados formam um C3-8 cicloalquílico, C3-8 heterociclilo contendo O ou S, em que o H no C é opcionalmente substituído por F.
[103] Preferencialmente, R5’, R6’, R7’ são selecionados independentemente a partir de, -H, halogéneo, OC0-3 alquilo,
-C1-3 alquilo linear/ramificado, C1-3 alquilo linear/ramificado contendo ou N, ou R6’ e R7 juntamente com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) eles estão ligados formam um C3-8 cicloalquilo, C3-8 heterociclilo contendo O ou S, em que o H no C é opcionalmente substituído por F.
[104] Em algumas formas de realização preferidas, R5’, R6’, R7’ são selecionados independentemente de -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2NH2, -CN ou -OCH3, ou R6’ e R7’ juntamente com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) estão ligados formam um cicloalquilo de cinco membros contendo O.
[105] R10’ é selecionado a partir de: H, C1-5 alquilo linear/ramificado, C3-10 cicloalquilo ou .
[106] Preferencialmente, R11’, R12’ são selecionados de forma independente a partir de: -H, -CF3, -CHF2H, -CH2F, C1- 10 alquilo linear/ramificado, -CH＝CH(C0-10 alquilo)(C0-10 aquilo), C3-10 cicloalquilo de heteroarilo de cinco membros ou heteroarilo de seis membros, ou R11’ e R12’ em conjunto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) estão ligado(s) formam um C3-8 cicloalquilo, C3-8 heterocíclilo contendo O ou S, C4-9 cicloalquilo fundido , C5-10 espiro cicloalquilo , C4-9 cicloalquilo em ponte , C3-7 lactama, C3-7 lactona ou C3-7 cetona cíclica, pelo facto de H em C ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir de -SO2, -SO2N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)SO2(C0-10 alquilo), - CON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)CO(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)COO(C0-10 alquilo), -OCON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), halogénio, -CN, -OCH2F, -OCHF2, - OCF3, C1-10 alquilo linear/ramificado, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -OC0-10 alquilo, C3-10 cicloalquilo -O heterocíclilo, -N heterocíclilo -N heteroarilo, -O heteroarilo ou -S heteroarilo, pelo facto de a fração de alquilo poder ser substituída opcionalmente por um ou mais dos grupos seguintes: -SO2, -SO2N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)SO2(C0-10 alquilo), -CON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)CO(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)COO(C0-10 alquilo), -OCON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), halogéneo, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -OC0-10 alquilo, C3-10 cicloalquilo, -O heterociclilo, -N heteroarilo, -O heteroarilo ou -S heteroarilo;
[107] Preferencialmente, R11’, R12’ são selecionados de forma independente a partir de: -H, -CF3, -CHF2H, -CH2F, C1- 10 linear/alquílo ramificado, -CH＝C(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), C3-10 cicloalquilo ou heteroarilo de cinco ou seis membros, ou R11’ e R12’ em conjunto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) estão ligado(s) formam um C3-8 cicloalquilo, C4-9 cicloalquilo fundido, 5-10 espiro cicloalquilo , C4-9 cicloalquilo em ponte , C3-7 lactama, C3-7 lactona ou C3-7 cetona cíclica, pelo facto de H em C ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir de -SO2, -SO2N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)SO2(C0-10 alquilo), - CON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)CO(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)COO(C0-10 alquilo), -OCON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), halogéneo, -CN, -OCH2F, -OCHF2, - OCF3, C1-10 linear/alquílo ramificado, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -OC0-10 alquilo, C3-10 cicloalquilo -O heterociclilo, -N heterociclilo -N heteroarilo, -O heteroarilo ou -S heteroarilo, pelo facto de a fração de alquilo poder ser substituída opcionalmente por um ou mais dos grupos seguintes: -SO2, -SO2N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)SO2(C0-10 alquilo), -CON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo),
-N(C0-10 alquilo)CO(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)COO(C0-10 alquilo), -OCON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), halogéneo, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -OC0-10 alquilo, C3-10 cicloalquilo, -O heterociclilo, -N heteroarilo, -O heteroarilo ou -S heteroarilo;
[108] Preferencialmente, R11’, R12’ são selecionados de forma independente a partir de: -H, -CF3, -CHF2H, -CH2F, C1-5 linear/alquílo ramificado, -CH＝CH(C0-10 alquilo), C3-10 cicloalquilo ou heteroarilo de cinco ou seis membros, ou R11’ e R12’ em conjunto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) estão ligado(s) formam um C3-6 cicloalquilo, C4-6 cicloalquilo fundido , C5-8 espiro cicloalquilo , C4-8 cicloalquilo em ponte , C3-7 lactama, C3-7 lactona ou C3-7 cetona cíclica, pelo facto de H em C ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir de -SO2, -SO2N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)SO2(C0-10 alquilo), -CON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)CO(C0-10 alquilo), - N(C0-10 alquilo)COO(C0-10 alquilo), -OCON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), halogéneo, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, C1-10 linear/alquílo ramificado, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), - OC0-10 alquilo, C3-10 cicloalquilo -O heterociclilo, -N heterociclilo -N heteroarilo, -O heteroarilo ou -S heteroarilo, pelo facto de a fração de alquilo poder ser substituída opcionalmente por um ou mais dos grupos seguintes: -SO2, -SO2N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)SO2(C0-10 alquilo), -CON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)CO(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)COO(C0-10 alquilo), -OCON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), halogéneo, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -OC0-10 alquilo, C3-10 cicloalquilo, -O heterociclilo, -N heteroarilo,
-O heteroarilo ou -S heteroarilo;
[109] Em algumas formas de realização preferidas, R11’, R12’ são selecionados de forma independente a partir de: ou R11’ e R12’ em conjunto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) estão ligado(s):
[110] R8’, R9’ são selecionados de forma independente a partir de: -H, halogéneo ou C1-10 alquilo linear/ramificado.
[111] Preferencialmente, R8’, R9’ são selecionados de forma independente a partir de: -H, halogéneo ou C1-10 alquilo linear/ramificado.
[112] Em algumas formas de realização preferidas, R8’, R9’ são selecionados de forma independente a partir de: -H, halogéneo ou C1-3 alquilo linear/ramificado.
[113] Em algumas formas de realização preferidas, R8’, R9’ são selecionados de forma independente a partir de -H ou -CH3.
[114] Numa forma de realização, a presente divulgação fornece um composto selecionado a partir de qualquer um dos compostos especificamente estabelecidos na Forma de
Realização 15, na secção Formas de Realização Exemplares.
[115] Os compostos da presente divulgação (por exemplo, Fórmulas I, II, V, X, Y ou Z, ou qualquer um dos compostos A1 a A85, ou qualquer um dos compostos especificamente estabelecidos na Forma de Realização 15 na secção Formas de Realização Exemplares) também incluem sal, estereoisómero, éster, pró-fármaco, solvato ou composto deuterado farmaceuticamente aceitável.
[116] Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácido e sais de adição de base.
[117] O sal de adição de ácido inclui sais de ácido inorgânico e sais de ácido orgânico. Os sais de ácido inorgânico incluem, mas não estão limitados a, sais de ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido hidrobrómico, ácido hidroiódico e ácido fosfónico. Os sais de ácido orgânico incluem, mas não estão limitados a, sais de ácido monocarboxílico alifático, ácido dicarboxílico alifático, ácido fenil alcanoico, ácido hidroxialcanoico, ácido alcanodioico e ácido sulfónico. Mais particularmente, o sal de adição de ácido inclui um ou mais dos seguintes: sulfatos, pirossulfatos, sulfatos de hidrogénio, sulfitos, bissulfitos, nitratos, fosfato de monohidrogénio, fosfato de di-hidrogénio, metafosfato, pirofosfato, cloridrato, bromidrato, iodato, acetato, propionato, octoato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, amígdalato, benzoato, clorobenzoato, benzoato, tosilato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartarato, metanossulfonato e sal de arginina, ácido glicurónico, ácido galacturónico. O sal de adição de ácido pode ser preparado através de métodos bem conhecidos na técnica.
[118] Os sais de adição de base incluem hidróxidos de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos ou sais de amónio orgânicos. Os sais de metais alcalinos e metais alcalino- terrosos incluem, mas não estão limitados a sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio. Exemplos de sais de amina incluem, mas não estão limitados a, N, N'- dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina (etano-1,2-diamina), N-metil glucosamina e sais de procaína. Os sais de adição de base podem ser preparados através de métodos bem conhecidos na técnica.
[119] Os estereoisómeros aqui incluem os enantiómeros, diastereómeros e isómeros geométricos. A presente divulgação destina-se a incluir todos esses isómeros possíveis, incluindo misturas racémicas, misturas escalémicas, formas oticamente puras e misturas intermédias. Podem ser preparados isómeros (R)- e (S)- oticamente ativos ao utilizar síntones quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos ao utilizar técnicas convencionais. Se o composto contiver uma ligação dupla, o substituto pode ser a configuração E ou Z. Se o composto contiver um cicloalquilo disssubstituído, o substituto do cicloalquílo pode ter uma configuração cis ou trans. Todas as formas tautoméricas também se destinam a ser incluídas.
[120] "Solvato" refere-se a uma associação física do composto aqui divulgada com uma ou mais moléculas de solvente. A associação física inclui adsorção eletrostática, ligação covalente e ligação de hidrogénio. Em alguns casos, o solvato pode ser isolado, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente estão incorporadas no cristal reticular do sólido cristalino. O "solvato" inclui fases de solução e solvatos isoláveis, os solvatos representativos incluem etanolatos, metanolatos, etc. O "hidrato" é um solvato em que uma ou mais moléculas de solvente são H2O.
[121] "Pré-fármaco" refere-se a versões quimicamente alteradas de um composto farmacologicamente ativo que passam por uma transformação química ou enzimática in vivo para libertar o composto ativo aqui descrito. Mais especificamente, as porções funcionais passíveis de transformação química ou enzimática estão ligadas a compostos farmacologicamente ativos para melhorar o direcionamento dos medicamentos. Método de Síntese
[122] Os compostos da presente divulgação podem ser preparados por peritos na técnica em vista desta aplicação. Os procedimentos sintéticos representativos estão descritos na secção Exemplos.
[123] Por exemplo, em algumas formas de realização, os compostos da Fórmula X podem ser preparados por um método como mostrado no Esquema 1. Em algumas formas de realização, o método pode incluir o acoplamento de um composto de S-1, em que G1 é um grupo lábil, como um "halo" ou um grupo lábil de oxigénio, como tosilato, mesilato, triflato, etc., com um composto de S-2, em que G2 é um íão metálico (Zn, Mg, etc., por exemplo, Ar-G2 é um reagente de organozinco ou de organomagnésio, etc.), ácido borónico ou resíduo de éster (por exemplo, -B(OH)2, ou , etc., por exemplo, Ar-G2 é um reagente de organoboro com o átomo de boro ligado diretamente ao Ar), estanho (como –SnBu3, isto é, Ar-G2 é um reagente organoestânico), ou outros parceiros de acoplamento adequados. O acoplamento cruzado é normalmente realizado com um catalisador de paládio para produzir um composto de S-3, que pode ser seguido pela redução do grupo nitro para fornecer um composto de Fórmula X. Em algumas formas de realização, o papel dos parceiros de acoplamento S-1 e S-2 pode mudar. Por exemplo, em algumas formas de realização, o composto de S-1 pode ter um G1 como ião metálico (Zn, Mg, etc.), ácido borónico ou resíduo de éster (por exemplo, - B(OH)2, ou , etc.), estanho (como –SnBu3), ou outros parceiros de acoplamento adequados, enquanto o composto de S-2 inclui um G2, que é um grupo lábil, como um "halo" ou um grupo lábil de oxigénio, como tosilato, mesilato, triflato, etc. As condições representativas para a reação de acoplamento cruzado e a redução são mostradas na secção Exemplos. As variáveis A, Ar, L, e Cy1 no esquema 1 são como definidas e preferidas aqui.
[124] Em algumas formas de realização, os compostos da Fórmula X também podem ser preparados seguindo um método mostrado no Esquema 2. Por exemplo, em algumas formas de realização, o método pode incluir o acoplamento de um composto de S-4, em que G10 e G11 são cada um independentemente hidrogénio ou um grupo protetor de nitrogénio, como Boc, e G3 é um ião metálico (Zn, Mg, etc.), ácido borónico ou resíduo de éster (por exemplo, -B(OH)2, ou , etc.), estanho (como –SnBu3), ou outros parceiros de acoplamento adequados,
com um composto de S-5, em que G4 é um grupo lábil, como um "halo" ou um grupo lábil de oxigénio, como tosilato, mesilato, triflato, etc. Da mesma forma, os papéis dos parceiros de acoplamento S-4 e S-5 podem mudar. Por exemplo, em algumas formas de realização, G4 no composto de S-5 pode ser um íão metálico (Zn, Mg, etc.), ácido borónico ou resíduo de éster (por exemplo, -B(OH)2, ou , etc.), estanho (como –SnBu3), ou outros parceiros de acoplamento adequados, enquanto G3 no composto de S-4 é um grupo lábil. O acoplamento cruzado é normalmente realizado com um catalisador de paládio para fornecer um composto de S-6, que pode ser seguido por desproteção para fornecer um composto de Fórmula X. As condições representativas para o acoplamento cruzado e desproteção são mostradas na secção Exemplos. As variáveis A, Ar, L, e Cy1 no esquema 2 são como definidas e preferidas aqui.
[125] Os compostos da Fórmula Y também podem ser sintetizados de forma semelhante. Por exemplo, como mostrado no Esquema 3, em algumas formas de realização, um composto de Y-1, em que G6 é hidrogénio ou um grupo de proteção de oxigénio, como o tetrahidropiranilo (THP), G5 é um grupo lábil, como um "halo" ou um grupo lábil de oxigénio, como o tosilato, mesilato, triflato, etc., pode ser acoplado a um composto de Y-2, em que G7 é um íão metálico (Zn, Mg, etc.), ácido borónico ou resíduo de éster (por exemplo, -B(OH)2, ou etc.), estanho (como –SnBu3), ou outros parceiros de acoplamento adequados, com um catalisador de paládio, para produzir um composto de Y-3, que pode ser seguido pela redução do grupo nitro e opcionalmente pela desproteção, por exemplo, quando G6 é um grupo de proteção de oxigénio, para fornecer um composto da Fórmula Y. Da mesma forma, os papéis dos parceiros de acoplamento Y-1 e Y-2 podem mudar. Por exemplo, em algumas formas de realização, G5 de Y-1 pode ser um íão metálico (Zn, Mg, etc.), ácido borónico ou resíduo de éster (por exemplo, -B(OH)2, ou , etc.), estanho (como –SnBu3), ou outros parceiros de acoplamento adequados, e G7 em Y-2 pode ser um grupo lábil, como um "halo" ou um grupo lábil de oxigénio, como tosilato, mesilato, triflato, etc. As condições representativas para a reação de acoplamento cruzado, a redução e a desproteção são mostradas na secção Exemplos. As variáveis A, Ar, L, anel B, RA, RB, RC e n no esquema 3 são como definidas e preferidas aqui.
[126] Em algumas formas de realização, os compostos da Fórmula Y também podem ser preparados em conformidade com um método do esquema 4. Em algumas formas de realização, um composto de Y-4, onde G12 e G13 são cada um independentemente hidrogénio ou um grupo de proteção de nitrogénio, como Boc, G6 é hidrogenio ou um grupo de proteção de oxigénio, como o tetrahidropiranilo (THP), e G8 é um ião metálico (Zn, Mg, etc.), ácido borónico ou resíduo de éster (por exemplo, - B(OH)2, ou , etc.), estanho (como –SnBu3), ou outros parceiros de acoplamento adequados, podem ser acoplados com um composto de Y-5, em que G9 é um grupo lábil, como um "halo" ou um grupo lábil de oxigénio, como tosilato, mesilato, triflato, etc., com um catalisador de paládio, para produzir um composto de Y-6, que pode ser seguido pela desproteção para fornecer um composto de Fórmula Y.
Da mesma forma, em algumas formas de realização, Y-5 pode ser um parceiro de acoplamento com G9 como um ião metálico (Zn, Mg, etc.), ácido borónico ou resíduo de éster (por exemplo, - B(OH)2, ou , etc.), estanho (como –SnBu3), ou outro parceiro de acoplamento adequado, enquanto Y-4 é um parceiro de acoplamento com um grupo de saída como G8. As condições representativas para a reação de acoplamento cruzado e a desproteção são mostradas na secção Exemplos.
As variáveis A, Ar, L, anel B, RA, RB, RC e n no esquema 4 são como definidas e preferidas aqui.
[127] Em algumas formas de realização, a unidade Cy1 na Fórmula Y pode ser introduzida numa fase posterior de uma sequência sintética. Por exemplo, como é mostrado no Esquema 5, em algumas formas de realização, um composto de Z-1, em que G20 é NO2, NH2 ou NH2 protegido, pode reagir com uma molécula Cy1 adequada, que pode formar um composto de Fórmula X após redução opcional e/ou desproteção. Por exemplo, em algumas formas de realização, L10 é OH, e uma reação Mitsunobu com Cy1-OH pode fornecer um intermediário, que pode ser convertido num composto da Fórmula X após a redução opcional e/ou desproteção. As variáveis A, Ar, L, e Cy1 no esquema 5 são como definidas e preferidas aqui.
[128] Como será aparente para os peritos na técnica tendo em conta a presente divulgação, em algumas formas de realização, os substitutos no Ar ou Cy1 podem ser introduzidos numa fase diferente, conforme mostrado nos esquemas aqui apresentados. Por exemplo, a unidade alcinilo na fórmula Y pode ser introduzida numa fase posterior da síntese. Conforme mostrado no esquema 6, em algumas formas de realização, um composto de Z-2, em que G20 é NO2, NH2 ou NH2 protegido, e G21 é um grupo lábil, como um "halo" ou um grupo lábil de oxigénio, como tosilato, mesilato, triflato, etc., pode acoplar-se com uma molécula de Z-3 para fornecer um composto de Z-4. Normalmente, esta reação de acoplamento pode ser mediada por paládio e/ou catálise de cobre. As condições exemplares são mostradas na secção de exemplos. Z- 4 pode então ser desprotegido ou reduzido e depois desprotegido para fornecer um composto de Fórmula Y. As variáveis A, G6, Ar, L, anel B, RA, RB, RC, e n no esquema 6 são como definidas e preferidas aqui.
[129] Os compostos da Fórmula Z podem ser sintetizados de forma semelhante aos compostos da Fórmula Y. Como será evidente para os peritos na técnica, os grupos de proteção convencional podem ser necessários para evitar que certos grupos funcionais sofram reações indesejáveis. Os grupos de proteção adequados para vários grupos funcionais, bem como condições adequadas para proteger e desproteger grupos funcionais específicos são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, numerosos grupos protetores são descritos em "Grupos de Proteção em Síntese Orgânica",4ª ed. P. G. M. Wuts; T. W. Greene, John Wiley, 2007, e referências aí citadas. Os reagentes para as reações aqui descritas são compostos geralmente conhecidos ou podem ser preparados por procedimentos conhecidos ou por modificações óbvias dos mesmos. Por exemplo, muitos dos reagentes estão disponíveis em fornecedores comerciais, como a Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EUA), Sigma (St. Louis, Missouri, EUA). Outros podem ser preparados por procedimentos, ou modificações óbvias dos mesmos, descritos em textos de referência padrão, como Fieser e Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 e Suplementares (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (Wiley, 7th Edition), e Larock's Comprehensive Organic Transformations (Wiley-VCH, 1999).
[130] Num aspeto, a presente divulgação fornece um método de preparação de um composto de fórmula (I), as passos do método são as seguintes: (1) reação com para formar, em que R13 é halogéneo ou , R14 é -OH ou -F.
(2) reação com Ar R15 para formar em que R15 é -Br ou -SnBu3.
[131] Preferencialmente, no passo (1), o R13 é -Br.
[132] Preferencialmente, no passo (2), R13 é -Br ou , quando R13 é -Br, R15 é -SnBu3, e quando R13 é , R15 é - Br.
[133] Num aspeto, a presente invenção fornece um composto de fórmula (Ⅲ):
, em que R15 é -Br ou -SnBu3, as definições de R0 e R1 são as descritas acima.
[134] Num aspeto, a presente invenção fornece um composto de fórmula (IV): em que R13 é halogéneo ou , as definições de R2 a R9 são as descritas acima. Preferido, o R13 é -Br.
[135] Num aspeto, a presente divulgação fornece um método de preparação de um composto de fórmula (V), as passos do método são as seguintes: (1) Reação com para formar, em que R13’ é halogéneo ou , R14’ é -OH ou -F.
(2) reação com Ar' R15' para formar, em que R15’ é -Br ou -SnBu3.
[136] Preferencialmente, no passo (1), o R13’ é -Br.
[137] Preferencialmente, no passo (2), R13’ é -Br ou , quando R13’ é -Br, R15’ é -SnBu3, e quando R13’ é , R15’
é -Br.
[138] Num aspeto, a presente invenção fornece também um composto de fórmula (VI):
[139] em que, A’ é C ou N; B1, B2, B3, B4 ou B5 são selecionados independentemente de C ou N.
[140] Q’ é O ou S; x’ e z’ são números inteiros de 0-6; y’ é 0 ou 1.
[141] R2’ é selecionado a partir de: -H, halogéneo, -NO2, -CN, C1-5 alquilo linear/ramificado, C3-10 cicloalquilo, -N(C0- 10 alquilo)(C0-10 alquilo), -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F ou -OC0- 10 alquilo.
[142] Quando B1, B2, B3, B4 ou B5 é N, R3’, R4’, R5’, R6’ ou R7’ não existe; Quando B1, B2, B3, B4 ou B5 é C, R3’ é selecionado de: -H, halogéneo, -OC0-10 alquilo, C1-10 alquilo linear/ramificado, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), C3-10 cicloalquilo.
[143] R4’ é selecionado a partir de: -H, halogéneo, -OC0- 10 alquilo, -CN, C3-10 cicloalquilo, -C≡C-R10, C1-10 alquilo linear/remificado, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -O heterociclilo ou -N heterociclilo.
[144] R5’, R6’, R7’ são selecionados independentemente a partir de, -H, halogéno, -CN, -OC0-10 alquilo, C1-10 alquilo linear/ramificado, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo) ou C3-10 cicloalquilo, -C≡C-R10’, -O heterociclilo ou -N heterociclilo.
[145] R8’, R9’ são selecionados independentemente a partir de: -H, halogéneo ou C1-10 alquilo linear/ramificado.
[146] R13’ é de halogéneo ou ;
[147] R10’ é selecionado a partir de: H, C1-5 linear/alquilo ramificado, C3-10 cicloalquilo ou , Preferido, R11’, R12’ são selecionados independentemente de: -H, -CF3, C1-10 linear/alquilo ramificado, -CH＝C(C0- 10alquilo)(C0-10 alquilo), C3-10 cicloalquilo heteroarilo com cinco ou seis membros, ou R11’ e R12’ juntamente com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) estão ligados formam um C3-8 cicloalquilo. Composição farmacêutica e métodos de utilização
[148] Conforme mostrado nos Exemplos, os compostos representativos da divulgação atual são mostrados para inibir a atividade do HPK1. A estrutura e a relação de atividade aqui apresentada também mostra que compostos com um núcleo em piridina ou pirazina e com vários inibidores de Ar, Cy1 e L são úteis como inibidores de HPK1. Num aspeto, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente divulgação (por exemplo, Fórmula I, Fórmula II, Fórmula V, Fórmula X, Fórmula Y, Fórmula Z, qualquer uma das suas subfórmulas, ou qualquer um dos compostos A1 a A85, ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos), e um excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado entre: veículo, diluente, aglutinante, lubrificante e agente hidratante. Preferencialmente, a composição farmacêutica compreende uma quantidade terapêutica eficaz de um composto da presente divulgação (por exemplo, Fórmula I, Fórmula II, Fórmula V, Fórmula X, Fórmula Y, Fórmula Z, qualquer uma das suas subfórmulas, ou qualquer um dos compostos A1 a A85, ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos). Em algumas formas de realização, estas composições farmacêuticas são úteis para o tratamento de doenças associadas ao HPK1. O composto da presente divulgação (por exemplo, Fórmula I, Fórmula II, Fórmula V, Fórmula X, Fórmula Y, Fórmula Z, qualquer uma das suas subfórmulas, ou qualquer um dos compostos A1 a A85, ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos) pode ser incorporado em composições farmacêuticas que são úteis para o cancro ou distúrbio causado pelo HPK1.
[149] O composto da presente divulgação (por exemplo, Fórmula I, Fórmula II, Fórmula V, Fórmula X, Fórmula Y, Fórmula Z, qualquer uma das suas subfórmulas, ou qualquer um dos compostos A1 a A85, ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos) pode ser preparado em composições farmacêuticas na forma de xaropes, suspensões, pós, grânulos, comprimidos, cápsulas, soluções aquosas, cremes, pomadas, loções, géis, emulsões, etc.
[150] Preferencialmente, a composição farmacêutica é a forma de dosagem unitária. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada contendo uma quantidade fixa do composto da divulgação presente (por exemplo, Fórmula I, Fórmula II, Fórmula V, Fórmula X, Fórmula Y, Fórmula Z, qualquer uma das suas subfórmulas, ou qualquer um dos compostos A1 a A85, ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos), que pode ser uma cápsula, um comprimido ou um pó embalado em frasco ou ampola. A quantidade de princípio ativo numa forma de dosagem unitária pode variar de 0,1 mg a 1000 mg, dependendo da aplicação específica e da potência do princípio ativo. A composição também pode conter outros agentes terapêuticos adequados, se desejado.
[151] O veículo farmaceuticamente aceitável depende do método particular de administração do composto divulgado no presente. Portanto, as composições farmacêuticas do presente são preparadas em várias formas de dosagem.
[152] O composto da presente divulgação (por exemplo, Fórmula I, Fórmula II, Fórmula V, Fórmula X, Fórmula Y, Fórmula Z, qualquer uma das suas subfórmulas, ou qualquer um dos compostos A1 a A85, ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos), ou em combinação com outros componentes adequados, podem ser formulados como aerossóis (por exemplo, podem ser "atomizados"), que são administrados por inalação. O aerossol pode ser colocado num propulsor selecionado do grupo composto por diclorodifluorohexano, propano, nitrogénio, etc.
[153] A composição farmacêutica adequada para administração parenteral, como vias intravenosas, intramusculares, intradérmicas e subcutâneas, inclui injeções estéreis isotónicas aquosas ou não aquosas, que podem conter antioxidantes, tampões, agentes bacteriostáticos e solutos isotónicos; assim como suspensões estéreis aquosas ou não aquosas, que podem conter agentes de suspensão, solubilizantes, espessantes, estabilizantes e conservantes. Em algumas formas de realização, o composto da presente revelação (por exemplo, Fórmula I, Fórmula II, Fórmula V, Fórmula X, Fórmula Y, Fórmula Z, qualquer uma das suas subfórmulas, ou qualquer um dos compostos A1 a A85, ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos) pode ser administrado por infusão intravenosa, por via oral, tópica, intraperitoneal, intravesical e intratecal. As composições podem ser apresentadas em recipientes selados em dose unitária ou em doses múltiplas, como ampolas ou frascos. As soluções e suspensões para injeção podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimidos, como descrito acima.
[154] A quantidade efetiva refere-se a uma quantidade que pode ser eficaz para obter a resposta biológica, clínica ou médica desejada, incluindo a quantidade de um composto que, quando administrado a um sujeito para tratar uma doença, é suficiente para efetuar esse tratamento. A quantidade efetiva variará dependendo do composto, da doença e sua gravidade e da idade, peso, etc., do sujeito a ser tratado.
[155] Num aspeto, a presente divulgação fornece a utilização de uma composição que compreende um composto da presente divulgação (por exemplo, Fórmula I, Fórmula II, Fórmula V, Fórmula X, Fórmula Y, Fórmula Z, qualquer uma das suas subfórmulas, ou qualquer um dos compostos A1 a A85, ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, estereoisómero, éster, pró-fármaco, solvente ou composto deuterado dos mesmos) para a prevenção e/ou tratamento do cancro.
[156] Num aspeto, a presente divulgação fornece a utilização de uma composição que compreende um composto da presente divulgação (por exemplo, Fórmula I, Fórmula II, Fórmula V, Fórmula X, Fórmula Y, Fórmula Z, qualquer uma das suas subfórmulas, ou qualquer um dos compostos A1 a A85, ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, estereoisómero, éster, pró-fármaco, solvente ou composto deuterado dos mesmos) para fabricar um medicamento para a prevenção e/ou tratamento do cancro.
[157] Num aspeto, a presente divulgação fornece a utilização de uma composição que compreende um composto da presente divulgação (por exemplo, Fórmula I, Fórmula II, Fórmula V, Fórmula X, Fórmula Y, Fórmula Z, qualquer uma das suas subfórmulas, ou qualquer um dos compostos A1 a A85, ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, estereoisómero, éster, pró-fármaco, solvente ou composto deuterado), em combinação com PD-1, PD-L1, CTLA-4, TIM- 3, TLR4, TLR7, TLR8, TLR9, TGF-β e o seu recetor, antagonista LAG3 ou agonistas STING, numa imunoterapia contra o cancro.
[158] O cancro da presente revelação pode ser um carcinoma selecionado: linfoma, blastoma, medulloblastoma, retinoblastoma, sarcoma, lipossarcoma, sarcoma sinovial, tumores neuroendócrinos, tumores carcinoides, gastrinoma, cancro de células ilhotas, mesotelioma, schwannoma, neuroma acústico, meningioma, adenocarcinoma, melanoma, leucemia ou malignidades linfoides, cancro de células escamosas, cancro de células escamosas epiteliais, cancro do pulmão, cancro do pulmão de pequenas células (SCLC), cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC), adenocarcinoma do pulmão, carcinoma escamoso do pulmão, cancro do peritoneu, cancro hepatocelular, cancro gástrico ou estomacal, cancro gastrointestinal, cancro pancreático, glioblastoma, cancro cervical, cancro do ovário, cancro do fígado, cancro da bexiga, hepatoma, cancro da mama, cancro da mama metastático, cancro do cólon, cancro retal, cancro colorretal, carcinoma endometrial ou uterino, carcinoma das glândulas salivares, cancro renal ou renal, cancro da próstata, cancro vulval, cancro da tiroide, carcinoma anal, cancro do pénis, cancro de células Merkel, cancro do esófago, tumores do trato biliar, cancro da cabeça e do pescoço e malignidades hematológicas.
[159] Num aspeto, a presente divulgação fornece a utilização de uma composição que compreende um composto da presente divulgação (por exemplo, Fórmula I, Fórmula II, Fórmula V, Fórmula X, Fórmula Y, Fórmula Z, qualquer uma das suas subfórmulas, ou qualquer um dos compostos A1 a A85, ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, estereoisómero, éster, pró-fármaco, solvente ou composto deuterado dos mesmos), em combinação com a imunoterapia CAR- T, em imunoterapia do cancro.
[160] A imunoterapia CAR-T refere-se à imunoterapia celular quimérica do recetor de antígeno T, que é um dos métodos de tratamento de tumores malignos atualmente, e o princípio básico é utilizar as células imunitárias do próprio paciente para remover células cancerígenas, pertencentes a uma terapia celular. Ao contrário dos medicamentos tradicionais, o CAR-T tem potencial para erradicar o cancro generalizado e oferece proteção a longo prazo sob a forma de memória imunológica.
[161] Em algumas formas de realização, a presente revelação fornece um método de inibição da atividade de HPK1. Em algumas formas de realização, o método consiste em administrar a um sujeito que necessita deste um composto da presente divulgação (por exemplo, Fórmula I, Fórmula II, Fórmula V, Fórmula X, Fórmula Y, Fórmula Z, qualquer uma das suas subfórmulas, ou qualquer um dos compostos A1 a A85, ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos), ou uma composição farmacêutica aqui descrita. Em algumas formas de realização, o sujeito é caracterizado como tendo cancro. Em algumas formas de realização, o sujeito tem uma doença ou distúrbio associado à atividade aberrante do HPK1, como cancro, metástase, inflamação e/ou uma doença autoimune.
[162] Em algumas formas de realização, a presente divulgação fornece um método de tratamento de uma doença ou perturbação associada à atividade aberrante de HPK1. Em algumas formas de realização, o método consiste em administrar a um sujeito que necessita deste um composto da presente divulgação (por exemplo, Fórmula I, Fórmula II, Fórmula V, Fórmula X, Fórmula Y, Fórmula Z, qualquer uma das suas subfórmulas, ou qualquer um dos compostos A1 a A85, ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos), ou uma composição farmacêutica aqui descrita. Em algumas formas de realização, a doença ou perturbação é cancro, metástase, inflamação e uma doença autoimune.
[163] Em algumas formas de realização, a presente revelação fornece um método de tratamento do cancro. Em algumas formas de realização, o método consiste em administrar a um sujeito que necessita deste um composto da presente divulgação (por exemplo, Fórmula I, Fórmula II, Fórmula V, Fórmula X, Fórmula Y, Fórmula Z, qualquer uma das suas subfórmulas, ou qualquer um dos compostos A1 a A85, ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos), ou uma composição farmacêutica aqui descrita. Em algumas formas de realização, o cancro é cancro da mama, cancro colorretal, malignidade hematológica, cancro do pulmão (por exemplo, cancro do pulmão (por exemplo, cancro do pulmão de células não pequenas), melanoma, cancro do ovário, cancro pancreático e/ou cancro do rim (por exemplo, carcinoma de células renais). Em algumas formas de realização, o método inclui ainda a administração ao sujeito de uma ou mais terapias anticancerígenas adicionais. Em algumas formas de realização, a única ou mais terapia anticancerígena adicional é uma terapia celular CAR-T. Em algumas formas de realização, uma ou mais terapias anticancerígenas adicionais podem ser uma terapia imunocancerígena, incluindo PD-1, PD- L1, CTLA-4, TIM-3, TLR4, TLR7, TLR8, TLR9, TGF-β e o seu recetor, antagonista LAG3 ou agonistas STING, imunoterapia oncológica relacionada, que pode ser à base de pequenas moléculas, à base de proteínas (por exemplo, anticorpos PD- 1, PD-L1, ou CTLA-4) ou à base de células.
[164] Em algumas formas de realização, a presente divulgação também fornece um método para melhorar a citotoxicidade, inibindo a exaustão e/ou aumentando a infiltração no baço e/ou tumores de uma célula imune (por exemplo, uma célula T), o método que compreende a administração a um sujeito que recebe a célula imune (por exemplo, uma célula T, como uma célula Car-T), uma quantidade eficaz de um composto da presente divulgação (por exemplo, Fórmula I, Fórmula II, Fórmula V, Fórmula X, Fórmula Y, Fórmula Z, qualquer uma das suas subfórmulas, ou qualquer um dos compostos A1 a A85, ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos), ou uma composição farmacêutica aqui descrita. Em algumas formas de realização, a célula imune é uma célula T (por exemplo, uma célula T CD4+ ou CD8+, célula CAR-T, célula NK T, célula alfa beta T ou célula gama-delta T) ou célula NK. Em algumas formas de realização, o sujeito sofre de cancro, onde o cancro é linfoma, leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia linfocítica aguda de células B (B- ALL), leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, linfoma não-Hodgkin (NHL), linfoma difuso de células grandes
(DLCL), mieloma múltiplo, carcinoma de células renais (CCR), neuroblastoma, cancro colorretal, cancro da mama, cancro do ovário, melanoma, sarcoma, cancro da próstata, cancro do pulmão, cancro esofágico, carcinoma hepatocelular, cancro pancreático, astrocitoma, mesotelioma, cancro da cabeça e pescoço, e/ou meduloblastoma.
[165] Em algumas formas de realização, a presente divulgação também fornece um método de tratamento do cancro num sujeito que dele necessita, o método que consiste em administrar ao sujeito uma quantidade efetiva de um composto da presente divulgação (por exemplo, Fórmula I, Fórmula II, Fórmula V, Fórmula X, Fórmula Y, Fórmula Z, qualquer uma das suas subfórmulas, ou qualquer um dos compostos A1 a A85, ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos), ou uma composição farmacêutica descrita aqui, em combinação com uma terapia celular CAR-T. Em algumas formas de realização, o cancro é linfoma, leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia linfocítica aguda de células B (B-ALL), leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, linfoma não- Hodgkin (NHL), linfoma difuso de células grandes (DLCL), mieloma múltiplo, carcinoma de células renais (CCR), neuroblastoma, cancro colorretal, cancro da mama, cancro do ovário, melanoma, sarcoma, cancro da próstata, cancro do pulmão, cancro esofágico, carcinoma hepatocelular, câncer pancreático, astrocitoma, mesotelioma, cancro da cabeça e pescoço, e/ou meduloblastoma. Em algumas formas de realização, o composto da presente divulgação ou da composição farmacêutica é administrado em quantidade eficaz para aumentar a citotoxicidade, inibir a exaustão e/ou aumentar a infiltração no baço e/ou tumores da célula Car-
T.
[166] Em algumas formas de realização, a presente divulgação também fornece um método de identificação de um agente candidato para utilização em combinação com uma terapia celular CAR-T. Em algumas formas de realização, o método compreende: a) Incubar um agente de teste e células CAR-T com uma célula tumoral, onde a célula tumoral compreende um antígeno que pode ligar-se e induzir a citotoxicidade das células CAR-T; b) Medir a citotoxicidade das células CAR-T na presença do agente de teste, e opcionalmente; c) Identificar um agente candidato que melhore a citotoxicidade das células CAR-T em comparação com um controlo. As condições para incubação do agente de teste, células CAR-T e células tumorais incluem qualquer uma das conhecidas na arte, com algumas condições aqui exemplificadas. A citotoxicidade também pode ser medida através de qualquer um dos métodos conhecidos na arte. Os métodos de rastreio aqui também não se limitam aos tipos de células tumorais ou quaisquer populações específicas de células CAR-T. Em algumas formas de realização, o agente de teste não é sujeito a pré-rastreio num ensaio de inibição da quinase HPK-1. Em algumas formas de realização, o agente de teste não é sujeito a pré-rastreio num ensaio de inibição da quinase HPK-1. Como mostrado na Figura 1 e nos exemplos relevantes, os métodos identificaram alguns dos compostos da presente divulgação como eficazes no aumento da citotoxicidade das células Car-T testadas. Definições
[167] É para ser entendido que as valências adequadas são mantidas para todas as frações e combinações das mesmas.
[168] É também para ser entendido que uma forma de realização específica de uma fração variável pode ser a mesma ou diferente de outra forma de realização específica que tenha o mesmo identificador.
[169] Grupos adequados para as variáveis nos compostos das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, X, Y e Z ou suas sub- fórmulas, conforme o caso, são selecionados independentemente. Deve-se notar que a Fórmula I, II, etc. pode em alguns casos ser expressa como Fórmula (I), Fórmula (II), etc. As formas de realização descritas da presente invenção podem ser combinadas. Tal combinação está contemplada e dentro do âmbito da presente invenção.
[170] Como utilizado aqui, o termo "composto(s) da presente divulgação" ou "composto(s) da presente invenção" refere-se a qualquer um dos compostos descritos aqui de acordo com a Fórmula I, Fórmula II, Fórmula V, Fórmula X, Fórmula Y, Fórmula Z, qualquer sub-fórmula, ou qualquer um dos Compostos A1 a A85, ou qualquer um dos compostos específicos mostrados na Forma de Realização 15 (consulte a secção de Formas de Realização Exemplares), composto(s) isotopicamente rotulado(s) (como um análogo deuterado no qual um dos átomos de hidrogénio é substituído por um átomo de deutério com abundância acima de sua abundância natural), possíveis estereoisómeros do mesmo (incluindo diastereoisómeros, enantiómeros e misturas racémicas), tautómeros do mesmo, isómeros conformacionais do mesmo e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo (por exemplo, sal de adição ácido, como sal HCl ou sal de adição base, como sal Na). Hidratos e solvatos dos compostos da presente divulgação são considerados composições da presente divulgação, em que o(s) composto(s) está(ão) associado(s) com água ou solvente, respetivamente.
[171] Compostos da presente divulgação podem existir em forma isotópica ou enriquecida contendo um ou mais átomos com uma massa atómica ou número de massa diferente da massa atómica ou número de massa mais abundantemente encontrado na natureza. Os isótopos podem ser isótopos radioativos ou não radioativos. Isótopos de átomos como hidrogénio, carbono, fósforo, enxofre, flúor, cloro e iodo incluem, mas não estão limitados a 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 32P, 35S, 18F, 36Cl, e 125I. Compostos que contêm outros isótopos destes e/ou de outros átomos estão dentro do âmbito desta invenção.
[172] Conforme utilizado aqui, a frase "administração" de um composto, "administrar" um composto, ou outras variantes do mesmo, significa fornecer o composto ou um pró- fármaco do composto ao indivíduo que necessita de tratamento.
[173] O termo "sujeito" (alternativamente referido aqui como "paciente"), tal como aqui utilizado, refere-se a um animal, de preferência um mamífero, de maior preferência um humano, que tenha sido objeto de tratamento, observação ou experimento. Em algumas formas de realização, o sujeito pode ser um vertebrado, como um cão, um gato, um cavalo ou um macaco.
[174] Os grupos protetores do oxigénio e grupos protetores do nitrogénio são bem conhecidos na arte e incluem os descritos em detalhe em “Protective Groups in Organic Synthesis”, 4a ed. P. G. M. Wuts; T. W. Greene, John Wiley, 2007, aqui incorporado por referência. Os grupos de exemplo de proteção do oxigénio incluem, mas não estão limitados a, éteres alquílicos ou éteres alquílicos substituídos, tais como metil, alilo, benzilo, benzilo, benzilos substituídos, éteres silílicos, tais como trimetilsilílicos (TMS), trietilsilílico (TES), triisopropilsilílico (TIPS), t- butildimetilsilílico (TBDMS), etc, acetais ou cetais, tais como tetrahidropiranil (THP), ésteres como formato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, etc., carbonatos, sulfonatos como metanossulfonato (mesilato), benzilsulfonato, e tosilato (Ts), etc. Os grupos de exemplo de proteção de nitrogénio incluem, mas não estão limitados a, alquilos ou alquilos substituídos, como metil, alilo, benzilo, benzilos substituídos, amidas, como actil, carbamatos, como Boc, sulfonatos, como metanossulfonato (mesilato), benzilsulfonato e tosilato (Ts).
[175] O termo "grupo lábil" tem o seu significado comum na arte da química orgânica sintética e refere-se a um átomo ou grupo capaz de ser deslocado por um nucleófilo. Consulte, por exemplo, Smith, March Advanced Organic Chemistry 6a Ed. (501-502). Exemplos de grupos lábeis adequados incluem, mas não estão limitados a, halogéneo (como F, Cl, Br, ou I (iodo)), alcanosulfoniloxi, arenosulfoniloxi, etc.
[176] Um grupo "opcionalmente substituído", tal como um alquilo opcionalmente substituído, um alcenilo opcionalmente substituído, um alcinilo opcionalmente substituído, um cicloalquilo opcionalmente substituído, um heterociclilo opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído e um grupo heteroaril opcionalmente substituído, refere-se ao respetivo grupo não-substituído ou substituído. Em geral, o termo "substituído", significa que pelo menos um hidrogénio presente num grupo (por exemplo, um átomo de carbono ou nitrogénio) é substituído por um substituto admissível, por exemplo, um substituto que, após a substituição, resulta num composto estável, por exemplo, um composto que não passa espontaneamente por transformações, tais como rearranjo, ciclização, eliminação ou outra reação. Salvo indicação em contrário, um grupo "substituído" tem um substituto em uma ou mais posições substituíveis do grupo, e quando mais de uma posição em qualquer estrutura é substituída, o substituto pode ser o mesmo ou diferente em cada posição. Tipicamente, quando substituídos, os grupos opcionalmente substituídos aqui podem ser substituídos por 1 a 5 substitutos. Os substitutos podem ser um substituto do átomo de carbono, um substituto do átomo de nitrogénio, um substituto do átomo de oxigénio ou um substituto do átomo de enxofre, conforme o caso. Dois dos substitutos opcionais podem unir-se para formar um anel opcionalmente substituído de cicloalquilo, heterocíclico, aril ou heteroaril. A substituição pode ocorrer em qualquer átomo de carbono, oxigénio ou nitrogénio disponível e pode formar um espirociclo. Quando uma estrutura de anel bicíclico ou policíclico é designada como ligada a dois grupos, cada ponto de fixação pode ser selecionado independentemente de quaisquer posições disponíveis em qualquer um dos anéis. Normalmente, a substituição aqui não resulta numa ligação O-O, O-N, S-S, S-N (exceto ligação SO2- N), ligação heteroátomo-halogéneo, heteroátomo-CN ou ligação -C(O)-S ou três ou mais heteroátomos consecutivos, com exceção de O-SO2-O, O-SO2-N, e N-SO2-N, exceto que algumas dessas ligações ou conexões podem ser permitidas se num sistema aromático estável.
[177] Em qualquer uma das formas de realização aqui descritas, salvo indicação em contrário, o grupo não aromático "opcionalmente substituído" pode ser não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados independentemente de F, Cl, -OH, oxo (conforme aplicável), C1-7 alquilo (por exemplo, C1-4 alquilo), C1-4 alcoxi, C3-6 cicloalquilo, C3-6 cicloalcoxi, fenilo, 5 ou 6 heteroaril membros contendo 1 ou 2 heteroatómos de anel selecionados independentemente de O, S, e N, 4-7 heterociclilo membros contendo 1 ou 2 heteroatómos de anel selecionados independentemente de O, S, e N, onde cada um de alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalcoxi fenilo, heteroaril, e heterociclico, é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes selecionados independentemente de F, -OH, oxo (conforme aplicável), C1-7 alquilo (por exemplo, C1-4 alquilo) e C1-4 alcoxi.
Em qualquer das formas de realização aqui descritas, salvo indicação em contrário, o grupo aromático "opcionalmente substituído" (incluindo grupos de aril e heteroaril) pode ser não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 substitutos independentemente selecionados de F, Cl, -OH, -CN, C1-7 alquilo (por exemplo, C1-4 alquilo), C1-4 alcoxi, C3-6 cicloalquilo, C3-6 cicloalcoxi, fenilo, 5 ou 6 heteroaril membros contendo 1 ou 2 heteroátomos de anel selecionados independentemente de O, S, e N, 4-7 heterociclico membros contendo 1 ou 2 heteroátomos de anel selecionados independentemente de O, S, e N, onde cada um de alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, fenilo, heteroaril, e heterociclico, é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes selecionados independentemente de F, -OH, oxo (conforme aplicável), C1-7 alquilo (por exemplo, C1-4 alquilo) e C1-4 alcoxi.
[178] Salvo indicação expressa em contrário, as combinações de substituintes e/ou variáveis só são permitidas se tais combinações forem quimicamente permitidas e resultarem num composto estável. Um composto "estável" é um composto que pode ser preparado e isolado e cuja estrutura e propriedades permanecem ou podem ser causadas para permanecer essencialmente inalteradas durante um período de tempo suficiente para permitir a utilização do composto para os fins aqui descritos (por exemplo, administração terapêutica a um sujeito).
[179] Como utilizado aqui, no termo C0-10 alquilo, C0 alquilo significa H, e portanto, C0-10 alquilo inclui H, C1 alquilo, C2 alquilo, C3 alquilo, C4 alquilo, C5 alquilo, C6 alquilo, C7 alquilo, C8 alquilo, C9 alquilo, C10 alquilo.
[180] O C1-10 alquilo linear/ramificado inclui metilo, etilo, C3 alquilo linear/ramificado, C4 alquilo linear/ramificado, C5 alquilo linear/ramificado, C6 alquilo linear/ramificado, C7 alquilo linear/ramificado, C8 alquilo linear/ramificado, C9 alquilo linear/ramificado, C10 alquilo linear/ramificado.
[181] O C3-10 alquilo ramificado inclui isopropilo, isobutilo, tert-butilo, isopentilo.
[182] O C3-10 cicloalquilo inclui C3 cicloalquilo, C4 cicloalquilo, C5 cicloalquilo, C6 cicloalquilo, C7 cicloalquilo, C8 cicloalquilo, C9 cicloalquilo, C10 cicloalquilo.
[183] O C3-8 cicloalquilo inclui C3 cicloalquilo, C4 cicloalquilo, C5 cicloalquilo, C6 cicloalquilo, C7 cicloalquilo, C8 cicloalquilo.
[184] O C4-8 cicloalquilo inclui C4 cicloalquilo, C5 cicloalquilo, C6 cicloalquilo, C7 cicloalquilo, C8 cicloalquilo.
[185] O C4-6 cicloalquilo inclui C4 cicloalquilo, C5 cicloalquilo, C6 cicloalquilo.
[186] O halogéneo inclui flúor, cloro, bromo e iodo.
[187] O heterociclo refere-se a um sistema de anel monocíclico ou policíclico saturado não aromático contendo 3 a 10 átomos de anel, de preferência contendo 5 a 10 átomos de anel, em que um ou mais átomos de anel são átomos de nitrogénio, oxigénio ou enxofre. De preferência, o heterociclo contém 5 ou 6 átomos de anel.
[188] O heteroalquilo refere-se a um alquilo em que um ou mais átomos de carbono (e quaisquer átomos de hidrogénio associados) são cada um independentemente substituídos pelo mesmo ou diferente grupo heteroátomo ou heteroátomo. Os heteroátomos incluem, mas não estão limitados a N, O, S.
[189] O heteroaril refere-se a um sistema de anel monocíclico ou policíclico aromático contendo 5 a 14 átomos de anel, de preferência contendo 5 a 10 átomos de anel, em que um ou mais átomos de anel são átomos de nitrogénio, oxigénio ou enxofre. De preferência, o heteroaril contém 5 ou 6 átomos de anel. O heteroaril inclui, mas não está limitado ao pirazinil, furil, tienil, piridilo, pirimidinil, isoxazolil, isotiazolil, oxazolil, tiazolil, pirazolil, pirrolil, pirazolil, triazolil, pirazinil, piridazinil, quinoxalinil, 2,3-naftiridinil, imidazo[1,2-a]piridina, imidazo[2,1-b]tiazolil, fluorenil, azaindole, benzimidazolil, benzotienil, quinolil, imidazolil, tienopiridinil, quinazolina, tienopirimidinil, pirrolopiridinil, imidazopiridinil, isoquinolinil, 1,2,4-
triazinil, benzotiazolil. Formas de realização exemplificativas
[190] Forma de realização 1. Um composto de fórmula (I), sal farmaceuticamente aceitável, estereoisómero, éster, pró- fármaco, solvato e composto deuterado do mesmo, em que, A é C ou N; B é C ou N; Ar é heteroaril com cinco membros, heteroaril com seis membros ou fenil, em que o heteroaril com cinco membros é selecionado entre furanil, tienil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, oxazolil ou tiazolil; o heteroaril com seis membros compreende piridil, piridazinil, pirimidinil ou pirazinil; onde o H no heteroaril de cinco membros, heteroaril de seis membros ou fenil é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de -SO2, -SO2N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)SO2(C0-10 alquilo), - CON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)CO(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)COO(C0-10 alquilo), -OCON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), halogéneo, -CN, -OCH2F, -OCHF2, - OCF3, C1-10 alquilo linear/remificado, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -OC0-10 alquilo, C3-10 cicloalquilo, -O heterociclilo, -N heterociclilo, -N heteroarilo, -O heteroarilo ou -S heteroarilo, onde o grupo alquilo pode ser substituído opcionalmente por um ou mais dos seguintes grupos: -SO2, -SO2N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)SO2(C0-10 alquilo), -CON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo),
-N(C0-10 alquilo)CO(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)COO(C0-10 alquilo), -OCON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), halogéneo, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -OC0-
10 alquilo, C3-10 cicloalquilo, -O heterocíclilo, -N heteroarilo, -O heteroarilo ou -S heteroarilo; R2 é selecionado a partir de: -H, halogéneo, -NO2, -CN, C1-5 alquilo linear/ramificado, C3-10 cicloalquilo, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F ou -OC0-10 alquilo; Quando B é N, R3 não existe; quando B é C, R3 é selecionado a partir de: -H, halogéno, -OC0-10 alquilo, C1-10 alquilo linear/ramificado, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo) ou C3-10 cicloalquilo; R4 é selecionado a partir de: -H, halogéneo, -OC0-10 alquilo, -CN, C3-10 cicloalquilo, -C≡C-R10, C1-10 alquilo linear/remificado, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -O heterociclilo ou -N heterociclilo; R5, R6 e R7 são selecionados independentemente a partir de: -H, halogéneo, -CN, -OC0-10 alquilo, C1-10 alquilo linear/ramificado, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), C3-10 cicloalquilo, -C≡C-R10, -O heterociclilo ou -N heterociclilo, ou R6 e R7 juntamente com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) estão ligados formam um C3-8 cicloalquílico, C3-8 heterociclilo contendo O ou S, -N heteroarilo, -O heteroarilo, -S heteroarilo ou fenilo, em que o H no C é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos seguintes: -SO2, - SO2N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)SO2(C0-10 alquilo), -CON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)CO(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)COO(C0-10 alquilo), -OCON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), halogéneo, -CN, -OCH2F, -
OCHF2, -OCF3, C1-10 alquilo linear/ramificado, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -OC0-10 alquilo, C3-10 cicloalquilo, - O heterociclilo, -N heterociclilo, -N heteroarilo, -O heteroarilo ou -S heteroarilo; R8, R9 são selecionados de forma independente a partir das seguintes opções: -H, halogéneo ou C1-10 alquilo linear/ramificado; R10 é selecionado a partir de: H, C1-5 alquilo linear/ramificado, C3-10 cicloalquilo ou ; R11, R12 são selecionados independentemente a partir de: -H, -CF3, -CHF2H, -CH2F, C1-10 alquilo linear/ramificado, -CH ＝C(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -C≡C(C0-10 alquilo), C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de cinco membros ou heteroarilo de seis membros, ou R11 e R12 juntamente com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) estão ligados formam um C3-8 cicloaquilo, C3-8 heterociclilo contendo O ou S, C4-9 ciclialquilo fundido , C3- 7 lactama, C3-7 lactona ou C3-7 cetona ciclica, em que o H no C é opcionalmente substituído por alquilo ou halogéneo; Q é O ou S; x e z são números inteiros de 0-6; y é 0 ou
1.
[191] Forma de realização 2. O composto da forma de realização 1, sal farmaceuticamente aceitável, estereoisómero, éster, pró-fármaco, solvato e composto deuterado do mesmo, em que a estrutura do composto é a fórmula (II),
[192] Forma de realização 3. O composto da forma de realização 2, sal farmaceuticamente aceitável, estereoisómero, éster, pró-fármaco, solvente e deuterado, em que Ar é tiazolilo, selenotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo ou piridilo, em que pelo menos um H no tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo ou piridilo é substituído por um grupo selecionado de SO2NH2, - NHSO2, -CONH(C0-10 alquilo), halogéneo, -CN, -OCF3, -O heterociclilo, -N heterociclilo, C1-10 alquilo linear/ramificado, -OC0-10 alquilo, C3-10 cicloalquilo, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N heteroarilo, -O heteroarilo ou -S heteroarilo; R2 é selecionado a partir de: -NO2, -N(C0-10 alquilo)(C0-
10 alquilo), -OCF3 ou -OC0-10 alquilo; Quando B é N, R3 não existe; quando B é C, R3 é selecionado a partir de: -H, halogéneo, -OC0-10 alquilo ou C1-10 alquilo linear/ramificado; R4 é selecionado a partir de: -H, halogéneo, -OC0-10 alquilo, -CN, C3-10 cicloalquilo, -C≡C-R10; R5, R6 e R7 são selecionados independentemente a partir de: -H, halogéneo, C3-6 cicloalquilo, -OC0-5 alquilo, C1-5 alquilo linear/ramificado, C1-5 alquilo linear/ramificado contendo O ou N, ou R6 e R7 juntamente com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) eles estão ligados formam um C3-8 cicloalquilo, C3-8 heterociclilo contendo O ou S, em que o H no C é opcionalmente substituído por F; R8, R9 são selecionados de forma independente a partir das seguintes opções: -H ou C1-10 alquilo linear/ramificado; R11, R12 são selecionados independentemente a partir de: -H, -CF3, -CHF2H, -CH2F, C1-10 alquilo linear/ramificado, -CH ＝C(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), C3-10 cicloalquilo,
heteroarilo de seis membros, ou R11 e R12 juntamente com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) estão ligados formam um C3-8 cicloaquilo, C4-7 cicloalquilo fundido , C3-7 lactama, C3-7 lactona ou C3-7 cetona cíclica, em que o H no C é opcionalmente substituído por alquilo ou F.
[193] Forma de realização 4. O composto de qualquer uma das formas de realização 1-3, sal farmaceuticamente aceitável, estereoisómero, éster, pró-fármaco, solvato e composto deuterado do mesmo, em que pelo menos um H no Ar é substituído opcionalmente por -O heterociclilo ou -N heterociclilo.
[194] Forma de realização 5. O composto da forma de realização 2, sal farmaceuticamente aceitável, estereoisómero, éster, pró-fármaco, solvente e composto deuterado do mesmo, em que Ar é R0 é selecionado de: -H, C1-10 alquilo linear/ramificado, - N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -OC0-10 alquilo ou C3-10 cicloalquilo; R1 é selecionado de: -H, -O heterociclilo, -N heterociclilo, C1-10 alquilo linear/ramificado, C3-10 cicloalquilo, -OC0-10 alquilo, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -SO2 (C0-10 alquilo), -O(C0-10 alquilo), -O-fenilo, -S(C0-10 alquilo), -N heteroarilo, -O heteroarilo ou -S heteroarilo, em que o H no C ou átomo hetero é opcionamente substituido por um grupo selecionado de C1-3 lalquilo inear, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -CF3.
[195] Forma de realização 6. O composto da forma de realização 5, sal farmaceuticamente aceitável, estereoisómero, éster, pró-fármaco, solvente e composto deuterado do mesmo, em que R0 é selecionado de: C1-5 alquilo linear/ramificado ou -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo); R1 é selecionado a partir de: -O heterociclilo, -N heterociclilo, -SO2 (C0-3 alquilo), -O-fenilo, -S(C0-4 alquilo), C3-6 cicloalquilo, C3-5 alquilo linear/ramificado, em que o H no átomo C ou hetero é opcionalmente substituído com -NH2 ou -CF3, -CF2H, -O heterociclilo, -N heterociclilo, C3-5 alquilo linear/ramificado, C3-7 cicloalquilo; R2 é -NH2 ou -NO2; Quando B é N, R3 não existe; quando B é C, R3 é -H, -F ou -OCH3; O R4 é selecionado a partir dos seguintes: -H, -F, -Cl, -OCH3, -CN, ou -C≡C-R10; R5, R6 e R7 são selecionados independentemente a partir de: -H, halogéneo, OC0-3 alquilo, -C1-3 alquilo linear/ramificado, C1-3 alquilo linear/ramificado contendo N, ou R6 e R7 juntamente com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) eles estão ligados formam um C3-8 cicloalquilo, C3-8 heterociclilo contendo O, em que o H no C é opcionalmente substituído por F; R8, R9 são selecionados de forma independente a partir das seguintes opções: -H ou C1-3 alquilo linear/ramificado; R11, R12 são selecionados independentemente a partir de: -H, -CF3, -CHF2H, -CH2F, C1-5 alquilo linear/ramificado, -CH＝ CH(C0-10 alquilo), C3-10 cicloalquilo ou heteroarilo de seis membros, ou R11 e R12 juntamente com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) estão ligados formam um C3-6 cicloaquilo, C4-6 cicloalquilo fundido , C3-7 lactama, C3-7 lactona ou C3-7 cetona cíclica, em que o H no C é opcionalmente substituído por alquilo ou F.
[196] Forma de realização 7. O composto da forma de realização 6, sal farmaceuticamente aceitável, estereoisómero, éster, pró-fármaco, solvente e composto deuterado do mesmo, em que R0 é -CH3, -CH2CH3 ou -NH2; O R1 é selecionado a partir dos seguintes: R5, R6, R7 são selecionados independentemente de -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2NH2, -CN ou -OCH3, ou R6 e R7 juntamente com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) estão ligados formam um cicloalquilo de cinco membros contendo O; R8, R9 são selecionados independentemente de -H ou -CH3; R11, R12 são selecionados independentemente a partir de: -H, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH3, ou R11 e R12 juntamente com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) estão ligados formam
[197] Forma de realização 8. Um método de preparação do composto da forma de realização 2, as passos do método são as seguintes: (1) reação com para formar (2) reação reage Ar R15 para formar em que R13 é halogéneo ou , R14 é -OH ou -F, R15 é -Br ou -SnBu3.
[198] Forma de realização 9. Um composto de fórmula (V), sal farmaceuticamente aceitável, estereoisómero, éster, pró- fármaco, solvato e composto deuterado do mesmo, em que, A’ é C ou N; B1, B2, B3, B4 ou B5 são selecionados independentemente de C ou N; Ar’ é heteroaril com cinco membros, heteroaril com seis membros ou fenil, em que o heteroaril com cinco membros é selecionado entre furanil, tienil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, oxazolil ou tiazolil; o heteroaril com seis membros compreende piridil, piridazinil, pirimidinil ou pirazinil; onde o H no heteroaril de cinco membros, heteroaril de seis membros ou fenil é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de -SO2, -SO2N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)SO2(C0-10 alquilo), - CON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)CO(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)COO(C0-10 alquilo), -OCON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), halogéneo, -CN, -OCH2F, -OCHF2, - OCF3, C1-10 alquilo linear/remificado, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -OC0-10 alquilo, C3-10 cicloalquilo, -O heterociclilo, -N heterociclilo, -N heteroarilo, -O heteroarilo ou -S heteroarilo, onde o grupo alquilo pode ser substituído opcionalmente por um ou mais dos seguintes grupos: -SO2, -SO2N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)SO2(C0-10 alquilo), -CON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)CO(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)COO(C0-10 alquilo), -OCON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), halogéneo, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -OC0-
10 alquilo, C3-10 cicloalquilo, -O heterocíclilo, -N heteroarilo, -O heteroarilo ou -S heteroarilo; R2’ é selecionado a partir de: -H, halogéneo, -NO2, -CN, C1-5 alquilo linear/ramificado, C3-10 cicloalquilo, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F ou -OC0-10 alquilo; Quando B1, B2, B3, B4 ou B5 é N, R3’, R4’, R5’, R6’ ou R7’ não existe; Quando B1, B2, B3, B4 ou B5 é C, R3’, R4’, R5’, R6’ ou R7’ é selecionado a partir de: -H, halogéneo, -CN, -OC0-10 alquilo, C1-10 alquilo linear/ramificado, -N(C0-10 alquilo)(C0-
10 alquilo), C3-10 cicloalquilo, -C≡C-R10, -O heterocíclilo ou -N heterocíclilo, ou R5 e R4, R4 e R3, R3 e R7, ou R7 e R6 juntamente com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) estão ligados formam um C3-8 cicloalquílico, C3-8 heterocíclilo contendo O ou S, -N heteroarilo, -O heteroarilo, -S heteroarilo ou fenilo, em que o H no C é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos seguintes: -SO2, -SO2N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)SO2(C0-10 alquilo), -CON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)CO(C0-10 alquilo), - N(C0-10 alquilo)COO(C0-10 alquilo), -OCON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), halogéneo, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, C1-10 alquilo linear/ramificado, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -OC0-10 alquilo, C3-10 cicloalquilo, -O heterociclilo, -N heterociclilo, -N heteroarilo, -O heteroarilo ou -S heteroarilo; R8’, R9’ são selecionados de forma independente a partir de: -H, halogéneo ou C1-10 alquilo linear/ramificado; R10’ é selecionado a partir de: H, C1-5 alquilo linear/ramificado, C3-10 cicloalquilo ou , R11’, R12’ são selecionados independentemente a partir de: -H, -CF3, -CHF2H, -CH2F, C1-10 alquilo linear/ramificado, -CH＝CH(C0-10 alquilo)(C0-10 aquilo), C3-10 cicloalquilo de heteroarilo de cinco membros ou heteroarilo de seis membros, ou R11’ e R12’ em conjunto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) estão ligado(s) formam um C3-8 cicloalquilo, C3-8 heterocíclilo contendo O ou S, C4-9 cicloalquilo fundido , C5-10 espiro cicloalquilo , C4-9 cicloalquilo em ponte , C3-7 lactama, C3-7 lactona ou C3-7 cetona cíclica, pelo facto de H em C ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir de -SO2, -SO2N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)SO2(C0-10 alquilo), -CON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)CO(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)COO(C0-10 alquilo), -OCON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), halogénio, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, C1-10 alquilo linear/ramificado, -N(C0- 10 alquilo)(C0-10 alquilo), -OC0-10 alquilo, C3-10 cicloalquilo -O heterocíclilo, -N heterocíclilo -N heteroarilo, -O heteroarilo ou -S heteroarilo, pelo facto de a fração de alquilo poder ser substituída opcionalmente por um ou mais dos grupos seguintes: -SO2, -SO2N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)SO2(C0-10 alquilo), -CON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)CO(C0-10 alquilo), - N(C0-10 alquilo)COO(C0-10 alquilo), -OCON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), halogéneo, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -OC0-10 alquilo, C3-10 cicloalquilo, -O heterocíclilo, -N heteroarilo, -O heteroarilo ou -S heteroarilo; Q’ é O ou S; x’ e z’ são números inteiros de 0-6; y’ é 0 ou 1.
[199] Forma de realização 10. O composto da forma de realização 9, sal farmaceuticamente aceitável, estereoisómero, éster, pró-fármaco, solvato e deuterado, em que B1, B2, B3, B4 ou B5 são C, ou pelo menos um de B1, B2, B3, B4 ou B5 é N; Ar’ é tiazolilo, selenotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo ou piridilo, pelo menos um H no tiazolilo, selenotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo ou piridilo é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de -SO2NH2, -NHSO2, -CONH(C0-10 alquilo), -O heterociclilo, -N heterociclilo, C1-10 alquilo linear/ramificado, -OC0-10 alquilo, C3-10 cicloalquilo, ou - N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N heteroarilo, -O heteroarilo ou -S heteroarilo; R2’ é selecionado a partir de: -NO2, -N(C0-10 alquilo)(C0-
10 alquilo), -OCF3 ou -OC0-10 alquilo; R3’ é selecionado a partir de: -H, halogéneo, -OC0-10 alquilo, C1-10 alquilo linear/ramificado, -N(C0-10 alquilo)(C0-
10 alquilo), C3-10 cicloalquilo; R4’ é selecionado a partir de: -H, halogéneo, -OC0-10 alquilo, -CN, C3-10 cicloalquilo, -C≡C-R10’, C1-10 alquilo linear/remificado, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -O heterociclilo ou -N heterociclilo; R5’, R6’, R7’ são selecionados independentemente a partir de, H, halogéneo, -CN, -OC0-10 alquilo, C1-10 alquilo linear/ramificado, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), C3-10 cicloalquilo, -C≡C-R10’, -O heterociclilo ou -N heterociclilo, ou R6’ e R7’ juntamente com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) estão ligados formam um C3-8 cicloalquílico, C3-8 heterociclilo contendo O ou S, em que o H no C é opcionalmente substituído por F; R8’, R9’ são selecionados independentemente a partir de: -H ou C1-10 alquilo linear/ramificado; R11’, R12’ são selecionados independentemente a partir de: -H, -CF3, -CHF2H, -CH2F, C1-10 linear/alquílo ramificado, -CH＝C(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), C3-10 cicloalquilo ou heteroarilo de cinco ou seis membros, ou R11’ e R12’ em conjunto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) estão ligado(s) formam um C3-8 cicloalquilo, C4-9 cicloalquilo fundido , C5-10 espiro cicloalquilo , C4-9 cicloalquilo em ponte , C3-7 lactama, C3-7 lactona ou C3-7 cetona cíclica, pelo facto de H em C ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir de -SO2, -SO2N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)SO2(C0-10 alquilo), -CON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)CO(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)COO(C0-10 alquilo), -OCON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), halogéneo, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, C1-10 linear/alquílo ramificado, -N(C0- 10 alquilo)(C0-10 alquilo), -OC0-10 alquilo, C3-10 cicloalquilo -O heterociclilo, -N heterociclilo -N heteroarilo, -O heteroarilo ou -S heteroarilo, pelo facto de a fração de alquilo poder ser substituída opcionalmente por um ou mais dos grupos seguintes: -SO2, -SO2N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)SO2(C0-10 alquilo), -CON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)CO(C0-10 alquilo), - N(C0-10 alquilo)COO(C0-10 alquilo), -OCON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), halogéneo, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -OC0-10 alquilo, C3-10 cicloalquilo, -O heterocíclilo, -N heteroarilo, -O heteroarilo ou -S heteroarilo; x’ e z’ são números inteiros de 0-2, tais como 0, 1 ou
2.
[200] Forma de realização 11. O composto da forma de realização 9 ou 10, sal farmaceuticamente aceitável, estereoisómero, éster, pró-fármaco, solvente e composto deuterado do mesmo, em que pelo menos um H no Ar’ é opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir de -O heterociclilo ou -N heterociclilo; R3’ é selecionado a partir de: -H, halogéneo, -OC0-10 alquilo, C1-10 alquilo linear/ramificado; R4’ é selecionado a partir de: -H, halogéneo, -OC0-10 alquilo, -CN, C3-10 cicloalquilo, -C≡C-R10’.
[201] Forma de realização 12. O composto da forma de realização 9, sal farmaceuticamente aceitável, estereoisómero, éster, pró-fármaco, solvente e composto deuterado do mesmo, em que Ar’ is R0’ é selecionado a partir de: -H, C1-10 alquilo linear/ramificado, -N(C0-10 alquilo) (C0-10 alquilo ), -OC0-10 alquilo ou C3-10 cicloalquilo R1’ é selecionado a partir de: -H, -O heterociclilo, -N heterociclilo, C1-10 alquilo linear/ramificado, C3-10 cicloalquilo, -OC0-10 alquilo, -N(C0- 10 alquilo)(C0-10 alquilo), -SO2 (C0-10 alquilo), -O(C0-10 alquilo), -O-fenilo, -S(C0-10 alquilo), -N heteroarilo, -O heteroarilo ou -S heteroarilo, em que o H no C ou átomo hetero é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de C1-3 alquilo linear, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -CF3; Quando R0’ é adjacente a R1’, R0’ e R1’juntamente com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) estão ligados formam um C3-8 cicloalquilo, C3-8 heterociclilo contendo O ou S, -N heteroarilo, -O heteroarilo, -S heteroarilo ou fenilo.
[202] Forma de realização 13. O composto de qualquer uma das formas de realização 9-12, sal farmaceuticamente aceitável, estereoisómero, éster, pró-fármaco, solvente e composto deuterado do mesmo, de onde 0’ é selecionado a partir de: C1-5 alquilo linear/ramificado ou -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo); R1’ é selecionado a partir de: -O heterociclilo, -N heterociclilo, -SO2 (C0-3 alquilo), -O-fenilo, -S(C0-4 alquilo), C3-6 cicloalquilo, C3-5 alquilo linear/ramificado, em que o H no átomo C ou hetero é opcionalmente substituído com C3-5 alquilo linear/ramificado, -NH2, -CF2H, -CF3, C3-7 cicloalquilo, -O heterociclilo, -N heterociclilo; R2’ é -NH2 ou -NO2; R3’ é -H, -F ou -OCH3; R4’ é selecionado a partir dos seguintes: -H, -F, -Cl, - OCH3, -CN, ou -C≡C-R10’; R5’, R6’, R7’ são selecionados independentemente a partir de, -H, halogéneo, -OC0-3 alquilo, C1-3 alquilo linear/ramificado, C1-3 alquilo linear/ramificado contendo alquilo ou N, ou R6’ e R7’ juntamente com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) estão ligados formam um C3-8 cicloalquilo C3-8 heterociclilo contendo O ou S, em que o H no C é opcionalmente substituído por F; R8’, R9’ são selecionados independentemente a partir de: -H ou C1-3 alquilo linear/ramificado; R11’, R12’ são selecionados independentemente a partir de: -H, -CF3, -CHF2H, -CH2F, C1-5 linear/alquílo ramificado, - CH＝CH(C0-10 alquilo), C3-10 cicloalquilo ou heteroarilo de cinco ou seis membros, ou R11’ e R12’ em conjunto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) estão ligado(s) formam um C3-6 cicloalquilo, C4-6 cicloalquilo fundido , C5-8 espiro cicloalquilo , C4-8 cicloalquilo em ponte , C3-7 lactama, C3-7 lactona ou C3-7 cetona cíclica, pelo facto de H em C ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir de -SO2, -SO2N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)SO2(C0-10 alquilo), -CON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)CO(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)COO(C0-10 alquilo), -OCON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), halogéneo, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, C1-10 linear/alquílo ramificado, -N(C0- 10 alquilo)(C0-10 alquilo), -OC0-10 alquilo, C3-10 cicloalquilo -O heterociclilo, -N heterociclilo -N heteroarilo, -O heteroarilo ou -S heteroarilo, pelo facto de a fração de alquilo poder ser substituída opcionalmente por um ou mais dos grupos seguintes: -SO2, -SO2N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)SO2(C0-10 alquilo), -CON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -N(C0-10 alquilo)CO(C0-10 alquilo), - N(C0-10 alquilo)COO(C0-10 alquilo), -OCON(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), halogéneo, -CN, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -N(C0-10 alquilo)(C0-10 alquilo), -OC0-10 alquilo, C3-10 cicloalquilo, - O heterociclilo, -N heteroarilo, -O heteroarilo ou -S heteroarilo;
[203] Forma de realização 14. O composto da forma de realização 12, sal farmaceuticamente aceitável, estereoisómero, éster, pró-fármaco, solvente e composto deuterado do mesmo, em que R0’ é -CH3, -CH2CH3 ou -NH2; R1’ é selecionado a partir dos seguintes: R5’, R6’, R7’ são selecionados independentemente de -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2NH2, -CN ou -OCH3, ou R6’ e R7’ juntamente com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) estão ligados formam um cicloalquilo de cinco membros contendo O; R8’, R9’ são selecionados independentemente a partir de -H ou -CH3;
R11’, R12’ são selecionados independentemente a partir de: -H, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH3, -CH2CH3, -CH＝CH2, ou R11’ e R12’ em conjunto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) estão ligado(s):
[204] Forma de realização 15. O composto da forma de realização 9, sal farmaceuticamente aceitável, estereoisómero, éster, pró-fármaco, solvato e composto deuterado do mesmo, em que o composto é selecionado de:
[205] Forma de realização 16. Um método de preparação do composto da forma de realização 9, as passos do método são as seguintes: (1) reação com para formar, (2) reação com Ar' R15' para formar, em que R13’ é halogéneo ou , R14’ é -OH ou halogéneo, R15’ é halogéneo ou -SnBu3.
[206] Forma de realização 17. Uma composição farmacêutica, compreendendo um composto da forma de realização 1 ou 9, sal farmaceuticamente aceitável, estereoisómero, éster, pró-fármaco, solvente ou composto deuterado e ainda um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[207] Forma de realização 18. Utilização do composto da forma de realização 1 ou 9, sal farmaceuticamente aceitável, estereoisómero, éster, pró-fármaco, solvato e composto deuterado para a prevenção e/ou tratamento do cancro.
[208] Forma de realização 19. Utilização do composto da forma de realização 1 ou 9, sal farmaceuticamente aceitável, estereoisómero, éster, pró-fármaco, solvato e composto deuterado no fabrico de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento do cancro.
[209] Forma de realização 20. Utilização do composto da forma de realização 1 ou 9, sal farmaceuticamente aceitável, estereoisómero, éster, pró-fármaco, solvato e composto deuterado em combinação com PD-1, PD-L1, CTLA-4, TIM- 3, TLR4, TLR7, TLR8, TLR9, TGF-β e o seu recetor, antagonista LAG3 ou agonistas STING, numa imunoterapia contra o cancro.
[210] Forma de realização 21. Utilização do composto da forma de realização 1 ou 9, sal farmaceuticamente aceitável, estereoisómero, éster, pró-fármaco, solvato e composto deuterado em combinação com a imunoterapia CAR-T, em imunoterapia do cancro.
[211] Forma de realização 22. A utilização de qualquer uma das formas de realização 18-21 em que o cancro é selecionado a partir de um grupo compreendido por um carcinoma: linfoma, blastoma, medulloblastoma, retinoblastoma, sarcoma, lipossarcoma, sarcoma sinovial, tumores neuroendócrinos, tumores carcinoides, gastrinoma,
cancro de células ilhotas, mesotelioma, schwannoma, neuroma acústico, meningioma, adenocarcinoma, melanoma, leucemia ou malignidades linfoides, cancro de células escamosas, cancro de células escamosas epiteliais, cancro do pulmão, cancro do pulmão de pequenas células (SCLC), cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC), adenocarcinoma do pulmão, carcinoma escamoso do pulmão, cancro do peritoneu, cancro hepatocelular, cancro gástrico ou estomacal, cancro gastrointestinal, cancro pancreático, glioblastoma, cancro cervical, cancro do ovário, cancro do fígado, cancro da bexiga, hepatoma, cancro da mama, cancro da mama metastático, cancro do cólon, cancro retal, cancro colorretal, carcinoma endometrial ou uterino, carcinoma das glândulas salivares, cancro renal ou renal, cancro da próstata, cancro vulval, cancro da tiroide, carcinoma anal, cancro do pénis, cancro de células Merkel, cancro do esófago, tumores do trato biliar, cancro da cabeça e do pescoço e malignidades hematológicas. Descrição detalhada
[212] As soluções técnicas nas formas de realização da presente invenção serão descritas de forma clara e completa a seguir. É óbvio que as formas de realização descritas são apenas formas de realização parciais da presente invenção, e não todas. Todas as outras formas de realização obtidas por uma pessoa de competências comuns na arte com base nas formas de realização da presente invenção sem esforços criativos estão dentro do âmbito da presente invenção.
EXEMPLOS
[213] Os vários materiais de partida, intermédios e compostos das formas de realização preferidas podem ser isolados e purificados onde seja adequado, utilizando técnicas convencionais como precipitação, filtração, cristalização, evaporação, destilação e cromatografia. A caracterização destes compostos pode ser feita utilizando métodos convencionais, como por exemplo ponto de fusão, espectro de massa, ressonância magnética nuclear e várias outras análises espectroscópicas. Exemplos de formas de realização das passos para a realização da síntese dos produtos aqui descritos são descritos com mais detalhes infra.
[214] Uma condição de cromatografia típica de LC MS é a seguinte: Instrumento: Agilent 1200-6100 Coluna: HALO C-18, 4,6*50 mm, 2,7 μm Fase móvel: ACN (0,1% FA) - Água (0,1% FA) Gradiente: 5% ACN a 95% ACN em 1,0 min., manter 1,0 min., total 2,5 min. Taxa de fluxo: 1,8 mL/min. Uma condição de cromatografia típica de HPLC é a seguinte: Shimadzu LC-2010 Coluna: Gemini, 4,6*150 mm, 5 μm Fase móvel: ACN (0,05% TFA) - Água (0,05% TFA) Gradiente: 0% ACN to 60% ACN em 7,5 min., 60% ACN a 100% ACN a 0,5 min., manter 2,0 min., total 10 min. Taxa de fluxo: 1,2 mL/min. Exemplo 1 Preparação do composto 8 (A1)
[215] A via sintética do composto é a seguinte:
[216] Composto 2: O composto 4- aminotiocarboniltetrahidridina-1(2H)-carboxílico terc- butilo-éster (25,0 g, 102,4 mmol) e cloroacetaldeído (40% solução aquosa, 30,0 g, 153,6 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de fundo redondo contendo 300 mL de acetona, agitado a 50 °C durante 16 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, arrefecido à temperatura ambiente, concentrado e depois separado por cromatografia em coluna (eluente: éter de petróleo/acetato etílico, 5/1, v/v), obteve 9,0 g de um líquido oleoso amarelo, para produzir: 32,9%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,47 (s, 9H), 1,73 (ddd, J = 25,0; 12,1; 4,3 Hz; 2H), 2,09 (dt, J = 15,5; 4,7 Hz, 2H), 2,86 (dd, J = 25,4; 13,1 Hz, 2H), 3,13–3,21 (m, 1H), 4,14 (dd, J = 17,4; 10,1 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 3,3 Hz, 1H).
[217] LCMS: Rt = 0,45 min., MS Calcd.: 268,1; MS encontrado: 212,9 [M+H-56]+.
[218] Composto 3: O composto 2 (9,0 g, 33,6 mmol) foi adicionado a um frasco de fundo redondo contendo 100 mL de 1,4-dioxano e 100 mL de uma solução de 4N de cloridrato de dioxano foi adicionado e agitado à temperatura ambiente durante 5 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, concentrou-se sob pressão reduzida. Depois de adicionar 200 mL de éter dietílico, a mistura foi filtrada com sucção, e o bolo de filtração foi enxaguado com 100 mL de éter dietílico e seco sem mais purificação, obtendo-se 5,2 g de um sólido cinzento, para produzir: 75,9%.
[219] LCMS: Rt = 0,45 min., MS Calcd.: 168,1; MS encontrado: 169,0 [M+H]+.
[220] Composto 4: Num frasco de 250 mL de fundo redondo, o composto 3 (5,2 g, 25,6 mmol) foi dissolvido em 80 mL de tetraidrofurano, trietilamina (2,6 g, 25,6 mmol), formaldeído aquoso 37% (3,1 g, 38,4 mmol) e triacetoxiboro- hidrato de sódio (8,1 g, 38,4 mmol) foi adicionado, agitado à temperatura ambiente durante 16 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, foi concentrado sob pressão reduzida, diluído com solução de hidróxido de sódio 1N (50 mL), extraído com diclorometano (100 mL × 3), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (100 mL), seco com Na2SO4, anidro, concentrado sob pressão reduzida, e depois separado por cromatografia em coluna (eluente: diclorometano/metanol, 6/1, v/v), obtido 3,6 g de um líquido oleoso amarelo, para produzir: 77,3%. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,81–1,90 (m, 2H), 2,21–2,67 (m, 4H), 2,34
(s, 3H), 2,98–3,08 (m, 3H), 7,71 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 3,4 Hz, 1H).
[221] LCMS: Rt = 0,42 min., MS Calcd.: 182,1; MS encontrado: 183,0 [M+H]+.
[222] Composto 5: Num frasco de 250 mL de três gargalos, o Composto 4 (3,6 g, 19,7 mmol) foi dissolvido em 60 mL de tetraidrofurano, arrefecido a -78 ℃, e n-butil-lítio (2,4 M em tetraidrofurano, 8,2 mL, 19,7 mmol) foi adicionado sob nitrogénio, agitado a -78 ℃ durante 1 h, depois cloreto de tributilestanho (6,4 g, 19,7 mmol) foi adicionado gota a gota, agitado a -78 ℃ durante 1 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, foi arrefecido com cloreto de amónio saturado (50 mL), extraído com EtOAc (100 mL × 3), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (100 mL), seco com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida sem mais purificação, obteve 7,8 g de um líquido oleoso amarelo.
[223] LCMS: Rt = 1,55 min., MS Calcd.: 472,2; MS encontrado: 473,0 [M+H]+.
[224] Composto 7: Os compostos 5 (764 mg, 1,62 mmol), 6 (500 mg, 1,62 mmol), bis(trifenilfosfina) dicloreto de paládio (112 mg, 0,16 mmol) e iodeto cuproso (91 mg, 0,48 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de fundo redondo contendo 15 mL de dioxano, protegido com nitrogénio,
e agitado a 90 ℃ durante 6 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, arrefecido à temperatura ambiente, concentrado e separado por cromatografia em coluna (eluente: cloreto de metileno/metanol, 6/1, v/v), obteve 250 mg de um sólido amarelo, para produzir: 37,7%.
[225] LCMS: Rt = 1,04 min., MS Calcd.: 411,1; MS encontrado: 411,7 [M+H]+.
[226] Composto 8: O composto 7 (250 mg, 0,61 mmol), pó de ferro reduzido (170 mg, 3,04 mmol) e cloreto de amónio (163 mg, 3,04 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de fundo redondo contendo 10 mL de etanol e 2 mL de água, agitado a 70 ℃ durante 3 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, arrefecido à temperatura ambiente, concentrado e, em seguida, separado por cromatografia líquida de alto desempenho (coluna: Gemini-C18 150 x 21,2 mm, 5 μm, fase móvel: ACN-H2O (0,1% TFA), gradiente: 0 -20% de ACN), liofilizado, obteve 115 mg de um sólido branco, para produzir: 37,7%.1 H RMN (400 MHz, D2O) δ ppm 1,93-2,04 (m, 2H), 2,35 (d, J = 14,7 Hz, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,09-3,15 (m, 2H), 3,36-3,39 (m, 1H), 3,53-3,60 (m, 2H), 5,65 (s, 2H), 7,54 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,12 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 8,75 (d, J = 6,7 Hz, 2H).
[227] LCMS: Rt = 0,34 min., MS Calcd.: 381,1; MS encontrado: 381,9 [M+H]+. Exemplo 2 Preparação do composto 19 (A2)
[228] A via sintética do composto é a seguinte:
[229] Composto 9: O composto 3-bromo-5-hidroxipiridina (10 g, 57,8 mmol) foi adicionado a um frasco de três gargalos contendo 100 mL de ácido sulfúrico concentrado a 0 ℃, e 65% de ácido nítrico concentrado (11,1 g, 114,94 mmol) foi adicionado com agitação a 0 ℃, agitado à temperatura ambiente durante 14 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, a solução de reação foi vertida em 200 mL de água gelada, extraída com acetato de etilo (500 mL×2), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (300 mL), seco com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida, obtendo-se 11 g de um sólido amarelo, para produzir: 87,4%.1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,17 (d , J = 2,0 Hz, 1H), 12,09 (s, 1H).
[230] LCMS: Rt = 1,43 min., MS Calcd.: 217,9, 219,9, MS Encontrou: 218,7, 220,8 [M+H]+.
[231] Composto 10: O composto 9 (4,4 g, 20 mmol), álcool benzílico (2,6 g, 24 mmol), trifenilfosfina (6,4 g, 24 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de três gargalos contendo 100 ml de tetraidrofurano anidro, protegido com nitrogénio, azodicarboxilato de diisopropilo (4,85 g, 24 mmol) foi adicionado a 0 ℃ e agitado a 0 ℃ durante 4 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, concentrou-se sob pressão reduzida. Foram adicionados 100 mL de água, extraída com acetato de etilo (100 mL × 2), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (100 mL), secos com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida, e depois purificados por cromatografia em coluna (eluente: éter de petróleo/acetato de etilo, 10/1, v/v), obtido 3,2 g de um sólido branco, para produzir: 49%.1 H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ ppm 5,41 (s, 2H), 7,37-7,45 (m, 5H), 8,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
[232] LCMS: Rt = 1,73 min., MS Calcd.: 308,0, 310,0, MS Encontrou: 308,8, 310,8 [M+H]+.
[233] Composto 11: O composto 10 (3 g, 9,7 mmol), pinacol borato (4,9 g, 19,4 mmol), acetato de potássio (2,9 g, 29,1 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfina) ferroceno] dicloreto de paládio complexo diclorometano (1,6 g, 1,94 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de 250 mL de fundo redondo contendo 100 mL de dioxano, protegido com nitrogénio, e agitado a 80 ℃ durante 12 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, arrefecido à temperatura ambiente,
concentrado sob pressão reduzida, e depois purificado por cromatografia em coluna (eluente: diclorometano/metanol, 50/1-20/1, v/v), obteve 5 g de um sólido vermelho. 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,35 (s, 12H), 5,42 (s, 2H), 7,36-7,43 (m, 5H), 8,09 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
[234] LCMS: Rt = 1,51 min., MS Calcd.: 356,2; MS encontrado: 274,8 [M+H-82]+.
[235] Composto 13: O composto 12 (10 g, 32,4 mmol), 2- bromotíazol (5,8 g, 35,6 mmol), carbonato de sódio (10,2 g, 97,2 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfina) ferroceno] dicloreto de paládio complexo diclorometano (2.6 g, 3,2 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de 500 mL de fundo redondo contendo 200 mL de dioxano e 50 mL de água, protegido com nitrogénio, e agitado a 90 ℃ durante 3 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, arrefecido à temperatura ambiente, concentrado sob pressão reduzida. Foram adicionados 200 mL de água, extraída com acetato de etilo (300 mL × 2), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (200 mL), secos com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida, e depois purificados por cromatografia em coluna (eluente: éter de petróleo/acetato de etilo, 5/1, v/v), obtidos 7,8 g de um líquido oleoso amarelo, para produzir: 90,1%. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1,50 (s, 9H), 2,70-2,73 (m, 2H), 3,66 (t, J = 5,2 Hz, 2H ), 4,13-4,14 (m,2H), 6,59 (s, 1H), 7,24 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 3,6 Hz, 1H).
[236] LCMS: Rt = 1,62 min., MS Calcd.: 266,1; MS encontrado: 266,9 [M+H]+.
[237] Composto 14: Composto 13 (7,8 g, 29,2 mmol), 10% de paládio sobre carbono (10 g), ácido acético (10 mL) foi adicionado sequencialmente a um reator de 1 L contendo 300 mL de metanol/100 mL de tetraidrofurano, agitado a 50 ℃ durante 48 h numa atmosfera de hidrogénio de 0,4 MPa. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, e filtrado, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Foram adicionados 100 mL de água, extraída com acetato de etilo (200 mL × 2), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (100 mL), seco com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida, e obtido 6,5 g de um líquido oleoso amarelo, para produzir: 82,7%.1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ ppm: 1,46 (s, 9H), 1,69-1,79 (m, 2H), 2,08-2,11 (m, 2H), 2,88 (t, J = 12,2 Hz, 2H), 3,12-3,20 (m, 1H), 4,18 (br.s, 2H), 7,21 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 3,2 Hz, 1H).
[238] LCMS: Rt = 1,58 min., MS Calcd.: 268,1; MS encontrado: 212,9 [M+H-56]+.
[239] Composto 15: Composto 14 (4 g, 15 mmol), N- bromossuccinimida (5,3 g, 30 mmol) foi adicionado sequencialmente a um frasco de 250 mL de fundo redondo contendo 100 mL de acetonitrilo e agitado a 50 ℃ durante 4 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, foi arrefecida com solução saturada de tiossulfato de sódio (30 mL), extraído com EtOAc (100 mL × 2), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (100 mL), secos com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida, e depois purificado por cromatografia em coluna (eluente: acetato de etilo/éter de petróleo, 1:10, v/v), obtido 1,5 g de um líquido oleoso amarelo, para produzir: 39,5%. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1,47 (s, 9H), 1,65- 1,75 (m, 2H), 2,04-2,08 (m, 2H), 2,87 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 3,06-3,14 (m, 1H), 4,19 (br.s, 2H), 7,57 (s, 1H).
[240] LCMS: Rt = 1,79 min., MS Calcd.: 346,0, 348,0, MS Encontrou: 290,7, 292,7 [M+H-56]+.
[241] Composto 16: Composto 15 (1,5 g, 8,6 mmol), composto 5 (4 g (crude), 8,6 mmol), carbonato de sódio (1,3 g, 12,9 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfina) ferroceno] dicloreto de paládio complexo diclorometano (708 mg, 0,86 mmol) foi adicionado sequencialmente a um frasco de 250 mL de fundo redondo contendo 100 mL de dioxano e 20 mL de água, protegido com nitrogénio, e agitado a 50 ℃ durante 14 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, concentrou-se sob pressão reduzida. Foram adicionados 100 mL de água, extraída com diclorometano (200 mL × 3), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (100 mL), secos com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida, e depois purificado por cromatografia em coluna (eluente: acetato de etilo/éter de petróleo, 1/3, v/v), obtendo-se 750 mg de um sólido amarelo, para produzir: 34,9%.1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,42 (s, 9H), 1,55-
1,61 (m, 2H), 2,07-2,10 (m, 2H), 2,94 (br.s, 2H), 4,01-4,06 (m, 3H), 5,47 (s, 2H), 7,36-7,49 (m, 5H), 8,26 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,45 (s,1H).
[242] LCMS: Rt = 1,86 min., MS Calcd.: 496,2; MS encontrado: 440,7 [M+H-56]+.
[243] Composto 17: O composto 16 (750 mg, 1,5 mmol) foi adicionado a um frasco de fundo redondo de 100 mL contendo 10 mL de diclorometano, e foram adicionados 2 mL de ácido trifluoroacético, agitado à temperatura ambiente durante 14 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, concentrou-se sob pressão reduzida. Foram adicionados 20 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio, pH>7, extraído com diclorometano (100 mL ×4), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (50 mL), seco com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida, e obteve-se 580 mg de um sólido amarelo, para produzir: 97,0%.1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,70-7,76 (m, 2H), 2,05-2,08 (m, 2H), 2,68-2,77 (m, 3H), 3,10-3,13 (m, 2H), 5,48 (s, 1H), 7,38-7,49 (m, 5H), 8,28 (s, 1H), 8,43 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H).
[244] LCMS: Rt = 1,33 min., MS Calcd.: 396,1; MS encontrado: 396,8 [M+H]+.
[245] Composto 18: O composto 17 (580 mg, 1,46 mmol), 30% de formaldeído aquoso (732 mg, 7,3 mmol), triacetoxiboro-
hidrato de sódio (465 mg, 2,2 mmol), ácido acético (4 mL) foi adicionado sequencialmente a um frasco de fundo redondo de 100 mL contendo 20 mL de tetraidrofurano, agitado à temperatura ambiente durante 14 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, concentrou-se sob pressão reduzida. Foram adicionados 20 mL de água, extraída com diclorometano (50 mL ×3), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado, seco com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida, e obteve-se 600 mg de um sólido amarelo, para produzir: 100%.
[246] LCMS: Rt = 1,33 min., MS Calcd.: 410,1; MS encontrado: 410,8 [M+H]+.
[247] Composto 19: O composto 18 (600 mg, 1,46 mmol), pó de ferro (408 mg, 7,3 mmol) e cloreto de amónio (390 mg, 7,3 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de fundo redondo de 100 mL contendo 20 mL de etanol e 4 mL de água, agitado a 70 ℃ durante 2 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, filtrado, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Foram adicionados 20 mL de água, extraída com diclorometano (50 mL ×3), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado, seco com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida, e depois separado por cromatografia líquida de alto desempenho (coluna: Gemini-C18 150 x 21,2 mm, 5 μm, fase móvel: ACN-H2O (0,1% TFA), gradiente: 10 -40% de ACN), liofilizado, obteve 186 mg de uma substância viscosa amarela, para produzir: 33,5%.1 H RMN (400 MHz, CD3OD): δ ppm 2,06- 2,16 (m, 2H), 2,41-2,45 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,21 (td, J
= 13,0, 2,4 Hz, 2H ), 3,39-3,46 (m, 1H), 3,66-3,69 (m, 2H), 5,42 (s,2H), 7,40-7,47 (m, 3H), 7,55-7,57 (m, 2H), 7,72 (br.s, 2H), 8,04 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,14 min., MS Calcd.: 380,2; MS encontrado: 380,8 [M+H]+. Exemplo 3 Preparação do composto 26 (A3)
[248] A via sintética do composto é a seguinte:
[249] Composto 22: O composto 20 (1 g, 4,3 mmol), 21 (2,15 g, 12,8 mmol), bis(trifenilfosfina) dicloreto de paládio (302 mg, 0,43 mmol) e iodeto cuproso (244 mg, 1,28 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de fundo redondo contendo 10 mL de dioxano e 2 mL de trietilamina, e mexidos à temperatura ambiente sob nitrogénio durante 16 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, foi concentrado e depois purificado por cromatografia em coluna (eluente: éter de petróleo/acetato de etilo, 20/1, v/v), obteve 1 g de um líquido oleoso amarelo, para produzir: 83,7%.
[250] LCMS: Rt = 1,67 min., MS Calcd.: 274,2 MS Encontrou: 296,9 [M+Na]+.
[251] Composto 24: Os compostos 22 (1,0 g, 3,65 mmol), 23 (795 mg, 3,65 mmol) e trifenilfosfina (1,24 g, 4,74 mmol)
foram adicionados sequencialmente a um frasco de três gargalos contendo 30 mL de tetraidrofurano, protegido com nitrogénio, foi adicionado azodicarboxilato de diisopropilo (960 mg, 4,74 mmol) com agitação e agitado à temperatura ambiente durante 3 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, foi arrefecido com água (50 mL), extraído com EtOAc (50 mL × 3), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (50 mL), seco com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida, e depois purificado por cromatografia em coluna (eluente: éter de petróleo/acetato de etilo, 10/1, v/v), obteve-se 1,5 g de um sólido branco, para produzir: 74,0%.1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,47-1,69 (m, 11H), 1,71-1,84 (m, 1H), 3,52- 3,58 (m, 1H), 3,98-4,02 (m, 1H), 5,15 (dd, J = 5,4, 3,2 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 7,33-7,51 (m, 4H), 7,68 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
[252] LCMS: Rt = 1,92 min., MS Calcd.: 474,1, 476,1 MS Encontrou: 496,6, 498,6 [M+Na]+.
[253] Composto 25: Os compostos 24 (1,3 g, 2,7 mmol), 5 (1,3 g, 2,7 mmol), bis(trifenilfosfina) dicloreto de paládio (190 mg, 0,27 mmol) e iodeto cuproso (154 mg, 0,81 mmol) ) foram adicionados sequencialmente a um frasco de fundo redondo contendo 30 mL de dioxano, protegido com nitrogénio, e agitado a 90 ℃ durante 6 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, arrefecido à temperatura ambiente, concentrado, e depois purificado por cromatografia em coluna (eluente: diclorometano/metanol, 5/1, v/v), obteve 700 mg de uma substância pegajosa amarela (crude).
[254] LCMS: Rt = 1,47 min., MS Calcd.: 576,2; MS encontrado: 576,8 [M+H]+.
[255] Composto 26: O composto 25 (600 mg, 1,04 mmol), pó de zinco (677 mg, 10,4 mmol) e ácido p-toluenossulfónico (30 mg) foram adicionados sequencialmente a um frasco de fundo redondo contendo 10 mL de ácido acético glacial e agitados à temperatura ambiente durante 24 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, foi filtrado, o filtrado foi concentrado e depois separado por cromatografia líquida de alto desempenho (coluna: Gemini-C18 150 x 21,2 mm, 5 μm, fase móvel: ACN-H2O (0,1% TFA), gradiente: 15 -30% de ACN), liofilizado, obteve 79,4 mg de um sólido branco, para produzir: 16,3%.1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,47 (s, 6H), 1,68-1,74 (m, 2H), 1,98-2,05 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,82-2,95 (m, 3H), 5,22 (s, 2H), 5,47 (s, 1H), 6,07 (s, 2H), 7,34-7,42 (m, 3H), 7,54 (dd, J = 3,8, 1,9 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H).
[256] LCMS: Rt = 1,13 min., MS Calcd.: 462,2; MS encontrado: 462,6 [M+H]+. Exemplo 4 Preparação do composto 30 (A4)
[257] A via sintética do composto é a seguinte:
[258] Composto 28: Os compostos 9 (1,0 g, 4,6 mmol), 27 (560 mg, 4,6 mmol) e trifenilfosfina (1,45 g, 5,5 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de três gargalos contendo 40 mL de tetraidrofurano, protegido com nitrogénio, foi adicionado azodicarboxilato de diisopropilo (1,12 g, 5,5 mmol) com agitação e agitado à temperatura ambiente durante 3 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, foi arrefecido com água (50 mL), extraído com EtOAc (50 mL × 3), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (50 mL), seco com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida, e depois purificado por cromatografia em coluna (eluente: éter de petróleo/acetato de etilo, 1/2, v/v), obtido 1,4 g de um sólido branco (crude contendo óxido de trifenilfosfina).
[259] LCMS: Rt = 1,38 min., MS Calcd.: 323,1, 324,1 MS Encontrou: 323,7, 325,7 [M+H]+.
[260] Composto 29: Os compostos 28 (500 mg, 1,55 mmol), 5 (730 mg, 1,55 mmol), bis(trifenilfosfina) dicloreto de paládio (109 mg, 0,16 mmol) e iodeto cuproso (89 mg, 0,47 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de fundo redondo contendo 10 mL de dioxano, protegido com nitrogénio, e agitado a 90 ℃ durante 6 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, arrefecido à temperatura ambiente, concentrado, e depois purificado por cromatografia em coluna (eluente: diclorometano/metanol, 3/1, v/v), obteve 320 mg de um sólido amarelo claro, para produzir: 48,4%. LCMS: Rt = 1,13 min., MS Calcd.: 425,1; MS encontrado: 425,7 [M+H]+.
[261] Composto 30: O composto 29 (320 mg, 0,75 mmol), pó de ferro reduzido (211 mg, 3,76 mmol) e cloreto de amónio (201 mg, 3,76 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de fundo redondo contendo 10 mL de etanol e 2 mL de água, e agitados a 70 ℃ durante 3 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, arrefecido à temperatura ambiente, concentrado e, em seguida, separado por cromatografia líquida de alto desempenho (coluna: Gemini-C18 150 x 21,2 mm, 5 μm, fase móvel: ACN-H2O (0,1% TFA), gradiente: 5 -25% da ACN), liofilizado, obteve 61 mg de um sólido amarelo, para produzir: 20,0%.1 H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1,67 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,86-1,95 (m, 2H), 2,26 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 2,78-2,82 (m, 3H), 3,06-3,14 (m, 2H), 3,25-3,31 (m, 1H), 3,54 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 6,09-6,11 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,90 (s, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,80 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 9,72 (s, 1H). LCMS: Rt = 0,92 min., MS Calcd.: 395,2; MS encontrado: 395,7 [M+H]+. Exemplo 5 Preparação do composto 33 (A5)
[262] A via sintética do composto é a seguinte:
[263] Composto 31: Os compostos 9 (1,0 g, 4,6 mmol), 61 (580 mg, 4,6 mmol) e trifenilfosfina (1,45 g, 5,5 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de três gargalos contendo 40 mL de tetraidrofurano, protegido com nitrogénio, foi adicionado azodicarboxilato de diisopropilo (1,12 g, 5,5 mmol) com agitação, e agitado à temperatura ambiente durante 3 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, foi arrefecido com água (50 mL), extraído com EtOAc (50 mL × 3), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (50 mL), seco com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida, e depois purificado por cromatografia em coluna (eluente: éter de petróleo/acetato de etilo, 3/1, v/v), obteve-se 1,3 g de um sólido amarelo, para produzir: 86,7%.1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5,23 (s, 2H), 7,06-7,20 (m, 2H), 7,33-7,52 (m, 2H), 7,71 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H). LCMS: Rt = 1,71 min., MS Calcd.: 326,1, 328,1; MS Encontrou: 326,7, 328,7 [M+H]+.
[264] Composto 32: Os compostos 31 (500 mg, 1,55 mmol), 5 (730 mg, 1,55 mmol), bis(trifenilfosfina) dicloreto de paládio (109 mg, 0,16 mmol) e iodeto cuproso (89 mg, 0,47 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de fundo redondo contendo 10 mL de dioxano, protegido com nitrogénio, e agitado a 90 ℃ durante 6 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, arrefecido à temperatura ambiente, concentrado, e depois purificado por cromatografia em coluna (eluente: diclorometano/metanol, 10/1, v/v), obteve 280 mg de um sólido amarelo claro, para produzir: 41,9%. LCMS: Rt = 1,31 min., MS Calcd.: 428,1; MS encontrado: 428,6 [M+H]+.
[265] Composto 33: O composto 32 (280 mg, 0,65 mmol), pó de ferro reduzido (183 mg, 3,27 mmol) e cloreto de amónio (175 mg, 3,27 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de fundo redondo contendo 10 mL de etanol e 2 mL de água, agitado a 70 ℃ durante 3 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, arrefecido à temperatura ambiente, concentrado e, em seguida, separado por cromatografia líquida de alto desempenho (coluna: Gemini-C18 150 x 21,2 mm, 5 μm, fase móvel: ACN-H2O (0,1% TFA), gradiente: 9 -20% de ACN), liofilizado, obteve 108 mg de um sólido amarelo claro, para produzir: 41,5%.1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,89-1,97 (m, 2H), 2,29 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 2,80-2,83 (m, 3H), 3,07-3,16 (m, 2H), 3,28-3,34 (m, 1H), 3,56 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 7,27 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,62 (dd, J = 8,3, 5,7 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 9,67 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,17 min., MS Calcd.: 398,2; MS encontrado: 398,8 [M+H]+. Exemplo 6 Preparação do composto 40 (A6)
[266] A via sintética do composto é a seguinte:
[267] Composto 35: O composto 41 (3 g, 21,9 mmol) foi adicionado a um frasco de três gargalos contendo 60% de hidreto de sódio (1 g, 26,3 mmol) e 100 mL de tetraidrofurano, agitado sob nitrogénio por 30 min, e então adicionado o Composto 34 (3,1 g, 21,9 mmol), agitado à temperatura ambiente por 3 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, foi arrefecido com cloreto de amónio saturado (50 mL), extraído com EtOAc (50 mL × 3), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (50 mL), seco com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida, e depois purificado por cromatografia em coluna (eluente: éter de petróleo/acetato de etilo, 1/1, v/v), obtido 2,4 g de um sólido amarelo claro, para produzir: 42,5%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,75 (s, 6H), 7,10 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,5, 4,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 4,7, 1,7 Hz, 2H), 7,98 (dd, J = 4,6, 1,1 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 2H). LCMS: Rt = 1,10 min., MS Calcd.: 259,1 MS Encontrou: 260,1 [M+H]+.
[268] Composto 36: O composto 35 (2,4 g, 9,3 mmol), pó de ferro reduzido (2,6 g, 46,3 mmol) e cloreto de amónio (2,5 g, 46,3 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de fundo redondo contendo 50 mL de etanol e 10 mL de água, agitado a 70 ℃ durante 4 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, arrefecido à temperatura ambiente, filtrado, o filtrado foi diluído com água (50 mL), extraído com acetato de etilo (100 mL ×3), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (50 mL), seco com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida, e obteve-se 1,3 g de um sólido branco, para produzir: 61,3%.1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,75 (s, 3H), 4,79 (s, 2H), 6,28-6,43 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 2H), 7,66 (dd, J = 4,1, 2,4 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 2H). LCMS: Rt = 0,39 min., MS Calcd.: 229,1 MS Encontrou: 229,9 [M+H]+.
[269] Composto 37: O composto 36 (1,2 g, 5,2 mmol) foi adicionado a um frasco de fundo redondo contendo 20 mL de acetonitrilo, depois adicionado NBS(980 mg, 5,5 mmol)a 0 ℃, agitado à temperatura ambiente durante 2 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, filtrado, o filtrado foi diluído com EtOAc (150 mL), e lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio (50 mL × 3) e cloreto de sódio aquoso saturado (50 mL), seco com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida, e depois purificado por cromatografia em coluna (eluente: éter de petróleo/acetato de etilo, 1/2, v/v), obteve-se 1,1 g de um sólido branco, para produzir: 69,2%.1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,68 (s, 6H), 6,04 (s, 2H), 6,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 2H). LCMS: Rt = 1,15 min., MS Calcd.: 307,0, 309,0 MS Encontrou: 307,9, 309,9 [M+H]+.
[270] Composto 38: O composto 37 (0,5 g, 1,6 mmol), di- tert-butildicarbonato (1,7 g, 4,9 mmol), trietilamina (823 mg, 8,2 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (20 mg, 0,16 mmol)
foram adicionados sequencialmente a um frasco de fundo redondo contendo 20 mL de diclorometano e agitado à temperatura ambiente durante 24 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, concentrado sob pressão reduzida, e depois purificado por cromatografia em coluna (eluente: éter de petróleo/acetato de etilo, 1/1, v/v), obteve 600 mg de um sólido branco, para produzir: 69,2%.1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,47 (s, 18H), 1,81 (s, 6H), 6,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,14 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 6,1 Hz, 2H). LCMS: Rt = 1,15 min., MS Calcd.: 507,0, 509,0 MS Encontrou: 507,7, 509,7 [M+H]+.
[271] Composto 39: O composto 38 (610 mg, 1,2 mmol), 7 (625 mg, 1,32 mmol), bis(trifenilfosfina) dicloreto de paládio (84 mg, 0,12 mmol) e iodeto cuproso (69 mg, 0,36 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de fundo redondo contendo 15 mL de dioxano, protegido com nitrogénio, e agitado a 90 ℃ durante 6 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, arrefecido à temperatura ambiente, concentrado, e depois purificado por cromatografia em coluna (eluente: diclorometano/metanol, 5/1, v/v), obteve 330 mg de uma substância pegajosa amarela, para produzir: 45%. LCMS: Rt = 1,32 min., MS Calcd.: 609,3; MS encontrado: 609,6 [M+H]+.
[272] Composto 40: O composto 39 (400 mg, 0,66 mmol) e ácido trifluoroacético (3 mL) foram adicionados sequencialmente a um frasco de fundo redondo contendo 15 mL de diclorometano e agitados à temperatura ambiente durante 5 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, foi concentrado e depois separado por cromatografia líquida de alto desempenho (coluna: Gemini-C18 150 x 21,2 mm, 5 μm, fase móvel: ACN-H2O (0,1% TFA), gradiente: 0 -20% de ACN), liofilizado, obteve 160 mg de um sólido branco, para produzir: 54,5%.1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,97 (s, 6H), 1,99-2,10 (m, 2H), 2,36 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 2,93 (s, 3H), 3,15-3,21 (m, 2H), 3,38-3,42 (m, 1H), 3,65 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,07 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 8,85 (s, 2H). LCMS: Rt = 0,95 min., MS Calcd.: 409,2; MS encontrado: 409,9 [M+H]+. Exemplo 7 Preparação do composto 46 (A7)
[273] A via sintética do composto é a seguinte:
[274] Composto 41: O composto 9 (2 g, 9,14 mmol), 4- piridinemetanol (1,5 g, 13,7 mmol), trifenilfosfina (3,6 g, 18,3 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de três gargalos contendo 100 mL de tetraidrofurano anidro,
protegido com nitrogénio, foi adicionado azodicarboxilato de diisopropilo (3,7 g, 18,3 mmol) a 0 ℃, agitado à temperatura ambiente durante 2 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, concentrou-se sob pressão reduzida. Foram adicionados 100 mL de água, extraída com acetato de etilo (100 mL × 2), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (100 mL), secos com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida, e depois purificados por cromatografia em coluna (eluente: éter de petróleo/acetato de etilo, 10/1-3/1, v/v), obtidos 2,5 g de um sólido amarelo (80% de pureza contém óxido de trifenilfosfina), para produzir: 71,4%. LCMS: Rt = 1,21 min., MS Calcd.: 309,0, 311,0, MS Encontrou: 309,7, 311,7 [M+H]+.
[275] Composto 43: Num frasco de 250 mL de três gargalos, o Composto 42 (1 g, 3,73 mmol) foi dissolvido em 30 mL de tetraidrofurano anidro, arrefecido a -78 ℃, e n-butil-lítio (2,4 M em tetraidrofurano, 1,5 mL, 3,73 mmol) foi adicionado sob nitrogénio, agitado a -78 ℃ durante 1 h, depois cloreto de tributilestanho (1,33 g, 4,1 mmol) foi adicionado gota a gota, agitado a -78 ℃ durante 1 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, foi arrefecido com cloreto de amónio saturado (50 mL), extraído com EtOAc (100 mL × 3), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (100 mL), seco com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida, e depois purificado por cromatografia em coluna (eluente: acetato de etilo/éter de petróleo, 1/10, v/v), obtido 1,4 g de um líquido oleoso amarelo, para produzir: 67,3%.1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 9H), 1,11–1,15 (m, 5H), 1,26–1,38 (m, 8H), 1,49 (s, 9H), 1,51–1,61 (m, 5H), 1,78 (dq, J = 12,4, 4,0 Hz, 2H), 2,12–2,15 (m, 2H), 2,91 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 3,19–3,27 (m, 1H), 4,11–4,20 (m, 2H), 7,64 (s, 1H).
[276] Composto 44: O composto 43 (1,1 g, 1,97 mmol), composto 2 (600 mg, 1,97 mmol), bis(trifenilfosfina) dicloreto de paládio (278 mg, 0,39 mmol), fluoreto de tetrabutilamónio (150 mg, 0,59 mmol) foi adicionado sequencialmente a um frasco de fundo redondo de 100 mL contendo 50 mL de dioxano, protegido com nitrogénio, e agitado a 50 ℃ durante 14 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, arrefecido à temperatura ambiente, concentrado sob pressão reduzida sem purificação adicional, e obteve 2,5 g de material bruto. LCMS: Rt = 1,35 min., MS Calcd.: 497,2; MS encontrado: 497,8 [M+H]+.
[277] Composto 45: Composto 44 (2,5 g de crude), pó de ferro (1,2 g, 20,1 mmol), cloreto de amónio (1,1 g, 20,1 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de fundo redondo de 100 mL contendo 40 mL de etanol/10 mL de água, e agitados a 50 ℃ durante 2 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, filtrado, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Foram adicionados 50 mL de água, extraída com acetato de etilo (100 mL × 3), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado, seco com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida, e depois purificado por cromatografia em coluna (eluente: éter de petróleo/acetato de etilo, 3/1-metanol é 0%-10% em diclorometano, v/v), obtido 340 mg de um sólido amarelo, produção total em duas passos: 37,0%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,42 (s, 9H), 1,58–1,60 (m, 2H), 2,01– 2,05 (m, 2H), 3,18–3,21 (m, 2H), 3,99–4,06 (m, 3H), 5,29 (s, 3H), 6,20 (s, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,57 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,8 Hz, 2H). LCMS: Rt = 1,31 min., MS Calcd.: 467,2; MS encontrado: 467,8 [M+H]+.
[278] Composto 46: O composto 45 (340 mg, 0,73 mmol) foi adicionado a um frasco de fundo redondo de 100 mL contendo 10 mL de diclorometano, e 2 mL de ácido trifluoroacético foi adicionado com agitação e agitado à temperatura ambiente durante 14 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, concentrado sob pressão reduzida e depois separado por cromatografia líquida de alto desempenho (coluna: Gemini-C18 150 x 21,2 mm, 5 μm, fase móvel: ACN-H2O (0,1% TFA), gradiente: 0 -20% da ACN), liofilizado, obteve 13,4 mg de um sólido amarelo, para produzir: 5,0%.1 H RMN (400 MHz, CD3OD): δ ppm 2,04–2,14 (m, 2H), 2,36–2.39 (m, 2H), 3,21 (t, J = 11,6 Hz, 2H ), 3,46–3.53 (m, 3H), 5,72 (s, 2H), 7,82 (s, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,18 (br.s, 2H), 8,88 (s, 2H). LCMS: Rt = 0,96 min., MS Calcd.: 367,1; MS encontrado: 367,8 [M+H]+. Exemplo 8 Preparação do composto 49 (A8)
[279] A via sintética do composto é a seguinte:
[280] Composto 47: 5-Bromo-2-nitropiridina-3-ol (1,00 g, 4,59 mmol), (2-cloropiridina-4-yl) metanol (0,66 g, 4,59 mmol) e trifenilfosfina (1,45 g, 5,51 mmol) foi adicionado sequencialmente a um frasco de três gargalos contendo 40 mL de tetraidrofurano anidro, agitado em banho de gelo, e o nitrogénio foi bombeado três vezes, o azodicarboxilato de diisopropilo (1,11 g, 5,51 mmol) foi adicionado gota a gota à solução misturada, depois disso, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, concentrou-se sob pressão reduzida. Foram adicionados 100 mL de água, extraída com acetato de etilo (100 mL × 2), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (100 mL), secos com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida, e depois purificados por cromatografia em coluna (eluente: éter de petróleo/acetato de etilo, 10/1, v/v), obtido 1,4 g de um sólido branco, para produzir: 89% LCMS: Rt = 1,63 min., MS Calcd.: 342,9, 344,9, MS Encontrou: 343,6, 345,6 [M+H]+.
[281] Composto 48: Compostos 47 (0,45 g, 1,31 mmol), 2- (1-piperidina-4-il)-5(tributilstannyl)tiazol (0,62 g, 1,31 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio (0,25 g, 0,26 mmol) e iodeto (0,075 g, 0,39 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de uma garrafa de um gargalo contendo 20 mL de dioxano, protegidos com nitrogénio e aquecidos a 90 ℃ durante 3 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, filtrado, o filtrado foi concentrado, e depois purificado por cromatografia em coluna (eluente: diclorometano/metanol, 5/1, v/v), obteve-se 0,23 g de um solúvel branco, para produzir: 39%. LCMS: Rt = 1,34 min., MS Calcd.: 445,1; MS encontrado: 445,7 [M+H]+.
[282] Composto 49: Adicionou-se 48 (150 mg, 0,34 mmol) de composto a uma mistura de etanol (5 mL) e água (1 mL), agitada à temperatura ambiente, adicionou-se cloreto de amónio (54 mg, 1,02 mol) e ferro em pó (57 mg, 1,02 mmol) sequencialmente. A reação foi realizada durante 5 h à temperatura ambiente. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, foi concentrado, adicionado 30 mL de metanol e agitado, filtrado através de diatomáceas terrosas e o filtrado foi concentrado, depois separado por cromatografia líquida de alto desempenho (coluna: Gemini-C18 150 x 21,2 mm, 5 μm, fase móvel: ACN-H2O (0,1% TFA), gradiente: 5 -20% da ACN), liofilizado, obteve 15 mg de um sólido amarelo, para produzir: 11%.1 H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ ppm 1,72–1,80 (m, 2H), 2,05 (d, J = 12 Hz, 2H), 2,21 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 3,00–2,92 (m, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,29 (s, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,57 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,22 (s, 1H),
8,43 (d, J = 5,2 Hz, 1H). LCMS: Rt = 1,14 min., MS Calcd.: 415,1; MS encontrado: 415,7[M+H]+. Exemplo 9 Preparação do composto 52 (A9)
[283] A via sintética do composto é a seguinte:
[284] Composto 50: 5-Bromo-2-nitropiridina-3-ol (3,00 g, 13,8 mmol), (2-cloropiridina-4-yl) metanol (1,91 g, 13,8 mmol) e trifenilfosfina (4,35 g, 16,6 mmol) foi adicionado sequencialmente a um frasco de três gargalos contendo 100 mL de tetraidrofurano anidro, agitado em banho de gelo, e o nitrogénio foi bombeado três vezes, o azodicarboxilato de diisopropilo (3,35 g, 16,6 mmol) foi adicionado gota a gota à solução misturada, depois disso, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, concentrou-se sob pressão reduzida. Foram adicionados 100 mL de água, extraída com diclorometano (200 mL × 2), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (200 mL), secos com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida, e depois purificados por cromatografia em coluna (eluente: éter de petróleo/acetato etílico, 10/1, v/v), obtido 1,4 g de um sólido amarelo, para produzir: 30%. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ ppm 3,76 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz,
2H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,29 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
[285] Composto 51: Compostos 50 (1,40 g, 4,14 mmol), 2- (1-piperidina-4-il)-5(tributilstannyl)tiazol (1,95 g, 4,14 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio (0,40 g, 0,41 mmol) e iodeto (0,24 g, 1,24 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de uma garrafa de um gargalo contendo 20 mL de dioxano, protegidos com nitrogénio e aquecidos a 90 ℃ durante 3 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, arrefecido à temperatura ambiente, filtrado, o filtrado foi concentrado, e depois purificado por cromatografia em coluna (eluente: diclorometano/metanol, 30/1, v/v), obteve-se 0,70 g de um solúvel branco, para produzir: 38%. LCMS: Rt = 1,37 min., MS Calcd.: 440,2; MS encontrado: 440,9 [M+H]+.
[286] Composto 52: Adicionou-se 51 (200 mg, 0,45 mmol) de composto a uma mistura de etanol (5 mL) e água (1 mL), agitada à temperatura ambiente, adicionou-se cloreto de amónio (72 mg, 1,35 mol) e ferro em pó (76 mg, 1,35 mmol) sequencialmente. A reação foi realizada durante 5 h à temperatura ambiente. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, foi concentrado, adicionado 30 mL de metanol e agitado, filtrado através de diatomáceas terrosas e o filtrado foi concentrado, depois separado por cromatografia líquida de alto desempenho (coluna: Gemini-C18 150 x 21,2 mm, 5 μm, fase móvel: ACN-H2O (0,1% TFA), gradiente: 15 -30% da ACN), liofilizado, obteve 70 mg de um sólido amarelo, para produzir: 38%. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ ppm 1,70–1,80 (m, 2H), 2,04 (d, J = 17,2 Hz, 2H), 2,27 (s, 2H), 2,90–2,98 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37(s, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,19 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,20 min., MS Calcd.: 410,2; MS encontrado: 410,9 [M+H]+. Exemplo 10 Preparação do composto 60 (A10)
[287] A via sintética do composto é a seguinte:
[288] Composto 55: Os compostos 53 (2 g, 10,7 mmol), 54 (2,7 g, 16,0 mmol), bis(trifenilfosfina) dicloreto de paládio (751 mg, 1,07 mmol) e iodeto cuproso (611 mg, 3,21 mmol) ) foram adicionados sequencialmente a um frasco de fundo redondo contendo 15 mL de DMF e 5 mL de trietilamina, protegidos com nitrogénio, e agitados a 70 ℃ durante 16 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, foi concentrado e depois purificado por cromatografia em coluna (eluente: éter de petróleo/acetato de etilo, 3/1, v/v), obteve 2,3 g de um líquido oleoso amarelo, para produzir: 78,1%.1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,53-1,65 (m, 10H),
1,71-1,96 (m, 2H), 3,22 (s, 1H), 3,51-3,56 (m, 1H), 3,95- 4,01 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 5,15 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H). LCMS: Rt = 1,67 min., MS Calcd.: 275,2; MS encontrado: 275,9 [M+H]+.
[289] Composto 57: Os compostos 55 (1,3 g, 4,6 mmol), 56 (1 g, 4,6 mmol) e trifenilfosfina (1,45 g, 5,5 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de três gargalos contendo 30 mL de tetraidrofurano, protegido com nitrogénio, foi adicionado azodicarboxilato de diisopropilo (1,1 g, 5,5 mmol) com agitação, e agitado à temperatura ambiente durante 3 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, foi arrefecido com água (50 mL), extraído com EtOAc (50 mL × 3), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (50 mL), seco com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida, e depois purificado por cromatografia em coluna (eluente: éter de petróleo/acetato de etilo, 1/1, v/v), obteve-se uma substância pegajosa castanha escura de 1,3 g (crude contendo óxido de trifenilfosfina). LCMS: Rt = 1,70 min., MS Calcd.: 475,1/477,1, MS Encontrou: 475,5/477,5 [M+H]+.
[290] Composto 58: Os compostos 57 (1,3 g, bruto), 5 (1,3 g, 2,7 mmol), bis(trifenilfosfina) dicloreto de paládio (190 mg, 0,27 mmol) e iodeto cuproso (154 mg, 0,81 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de fundo redondo contendo 30 mL de dioxano, protegidos com nitrogénio, e agitados a 90 ℃ durante 6 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, arrefecido à temperatura ambiente, concentrado e separado por cromatografia em coluna (eluente: diclorometano/metanol, 5/1, v/v), obteve 370 mg de uma substância pegajosa amarela (crude). LCMS: Rt = 1,41 min., MS Calcd.: 577,2; MS encontrado: 577,9 [M+H]+.
[291] Composto 59: O composto 58 (370 mg, crude), pó de ferro (291 mg, 5,2 mmol) e cloreto de amónio (281 mg, 5,2 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de fundo redondo contendo 10 mL de etanol e 2 mL de água, agitado a 70 ℃ durante 4 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, foi filtrado, o filtrado foi diluído com água (10 mL), extraído com acetato de etilo (30 mL ×3), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (10 mL), seco com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida, e obtido 200 mg de um sólido castanho. O crude foi utilizado diretamente no passo seguinte sem mais purificação. LCMS: Rt = 1,25 min., MS Calcd.: 547,3; MS encontrado: 547,9 [M+H]+.
[292] Composto 60: Num frasco de fundo redondo de 50 mL, o composto 59 (200 mg crude) foi dissolvido em 15 mL de tetraidrofurano, e a solução de ácido clorídrico dioxano 4N
(3 mL) foi adicionada e agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, concentrado sob pressão reduzida e depois separado por cromatografia líquida de alto desempenho (coluna: Gemini-C18 150 x 21,2 mm, 5 μm, fase móvel: ACN-H2O (0,1% TFA), gradiente: 0 -40% de ACN), liofilizado, obteve 25 mg de um sólido branco, para produzir um total em quatro passos: 1,2%.1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,48 (s, 6H), 1,69-1,78 (m, 2H), 2,01-2,14 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,87-2,97 (m, 3H),
5.28 (s, 2H), 6,24 (s, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,54 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,0 Hz, 1H). LCMS: Rt = 1,07 min., MS Calcd.: 463,2; MS encontrado: 463,6 [M+H]+. Exemplo 11 Preparação do composto 66 (A12)
[293] A via sintética do composto é a seguinte:
[294] Composto 63: O composto 62 (2 g, 12,19 mmol), N- metilpiperazina (3,66 g, 36,58 mmol) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 100 mL e agitado a 140 ℃ durante 1 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, arrefecido à temperatura ambiente, diluído com água (50 mL), extraído com acetato de etilo (100 mL ×2), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (50 mL), seco com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida, e depois purificado por cromatografia em coluna (eluente: metanol/diclorometano, 1/10, v/v), obtido 1,8 g de um líquido oleoso amarelo, para produzir: 81,8%.1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2,22 (s, 3H), 2,41 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 3,37-3,39 (m, 4H), 6,84 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 3,6 Hz, 1H). LCMS: Rt = 0,39 min., MS Calcd.: 183,1; MS encontrado: 183,9 [M+H]+.
[295] Composto 64: Num frasco de 250 mL de três gargalos, o Composto 63 (900 mg, 4,91 mmol) foi dissolvido em 40 mL de tetraidrofurano anidro, arrefecido a -78 ℃, e n-butil-lítio (2,4 M em solução de hexano, 2,1 mL , 4,91 mmol) foi adicionado sob nitrogénio, agitado a -78 ℃ durante 1 h, depois cloreto de tributilestanho (6,4 g, 19,7 mmol) foi adicionado gota a gota, agitado a -78 ℃ durante 1 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, foi arrefecido com cloreto de amónio saturado (50 mL), extraído com EtOAc (100 mL × 3), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (100 mL), seco com Na2SO4 anidro, concentrado sob redução e depois purificado por cromatografia em coluna (eluente: metanol/diclorometano, 1/10, v/v), obteve 950 mg de um líquido oleoso amarelo, para produzir: 40,8%.1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 9H), 1,04 (t, J = 8,0 Hz, 5H), 1,25-1,34 (m, 7H), 1,48-1,59 (m, 6H), 2,22 (s, 3H), 2,39-2,42 (m, 4H), 3,37-3,40 (m, 4H), 7,06 (s, 1H).
LCMS: Rt = 1,59 min., MS Calcd.: 473,2; MS encontrado: 473,8 [M+H]+.
[296] Composto 65: O composto 64 (900 mg, 1,90 mmol), composto 41 (600 mg, 1,90 mmol), bis(trifenilfosfina) dicloreto de paládio (268 mg, 0,38 mmol), fluoreto de tetrabutilamónio (148 mg, 0,52 mmol) foi adicionado sequencialmente a um frasco de fundo redondo de 100 mL contendo 30 mL de dioxano, protegido com nitrogénio, e agitado a 90 ℃ durante 4 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, arrefecido à temperatura ambiente, concentrado sob pressão reduzida. Foram adicionados 100 mL de água, extraída com acetato de etilo (100 mL × 3), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (100 mL), secos com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida, e depois purificados por cromatografia em coluna (eluente: metanol/diclorometano, 1/5, v/v), obtidos 250 mg de um sólido amarelo, para produzir: 31,9%.1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2,42-2,47 (m, 5H), 3,33 (s, 3H), 3,54 (t, J = 4,8 Hz, 3H), 5,52 (s, 2H), 7,46 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,64 (d, J = 5,2 Hz, 2H). LCMS: Rt = 1,06 min., MS Calcd.: 412,1; MS encontrado: 412,8 [M+H]+.
[297] Composto 66: O composto 65 (250 mg, 0,61 mmol), pó de ferro (338 mg, 6,06 mmol), cloreto de amónio (324 mg,
6,06 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de fundo redondo de 100 mL contendo etanol/água (50 mL, 4/1, v/v), agitado a 50℃ durante 2 horas. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, filtrado, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e depois separado por cromatografia líquida de alto desempenho (coluna: Gemini-C18 150 x 21,2 mm, 5 μm, fase móvel: ACN-H2O (0,1% TFA), gradiente: 0 -20% de ACN), liofilizado, obteve 39,5 mg de um sólido branco, para produzir: 17%.1 H RMN (400 MHz, CD3OD): δ ppm 2,38 (s, 3H), 2,60 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,52 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 5,32 (s, 2H), 7,30 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,60- 7,63 (m, 3H), 8,58 (d, J = 4,8 Hz, 2H). LCMS: Rt = 0,39 min., MS Calcd.: 382,2; MS encontrado: 382,9 [M+H]+. Exemplo 12 Preparação do composto 72 (A13)
[298] A via sintética do composto é a seguinte:
[299] Composto 68: O composto 67 (3 g, 23,23 mmol), reagente de Lawson (4,7 g, 11,61 mmol) foi adicionado a um frasco de fundo redondo contendo 50 mL de tetraidrofurano anidro, protegido com nitrogénio, e agitado a 60 ℃ durante 14 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, foi feito com solução saturada de bicarbonato de sódio (100 mL), extraído com EtOAc (200 mL × 2), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (50 mL), secos com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida, e depois purificado por cromatografia em coluna (eluente: diclorometano/metanol, 10/1, v/v), obtendo-se 2 g de um sólido branco, para produzir: 59,3%. 1HRMN(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,55-1,59 (m, 2H), 1,70-1,81 (m, 2H), 2,68- 2,76 (m, 1H), 3,30-3,34 (m, 2H), 3,86-3,90 (m, 2H), 9,10 (s, 1H), 9,40 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,01 min., MS Calcd.: 145,2; MS encontrado: 145,9 [M+H]+.
[300] Composto 69: O composto 68 (1,4 g, 9,64 mmol), cloroacetaldeído (solução aquosa a 40%, 3,8 g, 19,28 mmol) foram adicionados num frasco de fundo redondo de 100 mL contendo 20 mL de acetona e agitados a 60 ℃ durante 14 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, foi diluído com água (50 mL), extraído com acetato de etilo (100 mL ×2), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (50 mL), seco com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida, e depois purificado por cromatografia em coluna (eluente: metanol/diclorometano, 1/10, v/v), obtido 1,1 g de um líquido oleoso castanho, para produzir: 68,8%.1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,68–1,78 (m, 2H), 1,96–1,99 (m, 2H), 3,27–3,35 (m, 1H), 3,45–3,49 (m, 2H), 3,90–3,94 (m, 2H), 7,66 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 3,2 Hz, 1H). LCMS: Rt = 1,31 min., MS Calcd.: 169,2; MS encontrado: 169,9 [M+H]+.
[301] Composto 70: Num frasco de 250 mL de três gargalos,
o Composto 69 (700 mg, 4,14 mmol) foi dissolvido em 40 mL de tetraidrofurano anidro, arrefecido a -78 ℃, e n-butil-lítio (2,4 M em solução de hexano, 21,8 mL, 1,14 mmol) foi adicionado sob nitrogénio, agitado a -78 ℃ durante 1 h, depois cloreto de tributilestanho (1,62 g, 4,96 mmol) foi adicionado gota a gota, agitado a -78 ℃ durante 1 hora. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, foi arrefecido com cloreto de amónio saturado (50 mL), extraído com EtOAc (100 mL × 3), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (100 mL), seco com Na2SO4 anidro, concentrado sob redução pressurizada e depois purificado por cromatografia em coluna (eluente: metanol/diclorometano, 1/10, v/v), obteve 600 mg de um líquido oleoso amarelo, para produzir: 31,6%. LCMS: Rt = 2,82 min., MS Calcd.: 459,2; MS encontrado: 459,6 [M+H]+.
[302] Composto 71: O composto 70 (350 mg, 0,76 mmol), composto 41 (237 mg, 0,76 mmol), tetra(trifenilfosfina) paládio (177 mg, 0,15 mmol), fluoreto de tetrabutilamónio (60 mg, 0,23 mmol) foi adicionado sequencialmente a um frasco de fundo redondo de 100 mL contendo 30 mL de N- metilopirrolidona, protegido com nitrogénio, e agitado a 50 ℃ durante 4 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, arrefecido à temperatura ambiente, concentrado sob pressão reduzida. Foram adicionados 100 mL de água, extraída com acetato de etila (100 mL × 3), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado
(100 mL), secos com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida, e depois purificados por cromatografia em coluna (eluente: metanol/diclorometano, 1/5, v/v), obtidos 900 mg de um líquido oleoso amarelo (crude que contém uma grande quantidade de N-metilopirrolidona). LCMS: Rt = 1,36 min., MS Calcd.: 398,1; MS encontrado: 398,9 [M+H]+.
[303] Composto 72: O composto 71 (900 mg, crude), pó de ferro (420 mg, 7,53 mmol), cloreto de amónio (402 mg, 7,53 mmol) foi adicionado sequencialmente a um frasco de fundo redondo de 100 mL contendo etanol/água (50 mL, 4/1, v/v), agitado a 50 ºC durante 2 horas. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, filtrado, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e depois separado por cromatografia líquida de alto desempenho (coluna: Gemini-C18 150 x 21,2 mm, 5 μm, fase móvel: ACN-H2O (0,1% TFA), gradiente: 0 -40% de ACN), liofilizado, obteve 8 mg de um sólido amarelo, para produzir um total em duas passos: 0,8%.1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1,93–2,00 (m, 2H), 2,07–2,10 (m, 2H), 3,23–3,29 (m, 1H), 3,58 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 4,09– 4,12 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,38 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,70 (d, J = 4,8 Hz, 2H). LCMS: Rt = 0,96 min., MS Calcd.: 368,5; MS encontrado: 369,1 [M+H]+. Exemplo 13 Preparação do composto 75 (A11)
[304] A via sintética do composto é a seguinte:
[305] Composto 73: 5-Bromo-2-nitropiridina-3-ol (1,00 g, 4,59 mmol), (2-cloropiridina-4-yl) metanol (0,62 g, 4,59 mmol) e trifenilfosfina (1,45 g, 5,51 mmol) foi adicionado sequencialmente a um frasco de três gargalos contendo 40 mL de tetraidrofurano anidro, agitado em banho de gelo, e o nitrogénio foi bombeado três vezes, o azodicarboxilato de diisopropilo (1,11 g, 5,51 mmol) foi adicionado gota a gota à solução misturada, depois disso, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, concentrou-se sob pressão reduzida. Foram adicionados 100 mL de água, extraída com diclorometano (100 mL × 2), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (100 mL), secos com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida, e depois purificados por cromatografia em coluna (eluente: éter de petróleo/acetato etílico, 5/1, v/v), obtido 0,55 g de um sólido amarelo, para produzir: 36%. LCMS: Rt = 1,59 min., MS Calcd.: 334,0, 336,0, MS Encontrou: 334,7, 336,7 [M+H]+.
[306] Composto 74: Compostos 73 (0,55 g, 1,64 mmol), 2- (1-piperidina-4-il)-5(tributilstannyl)tiazol (0,77 g, 1,64 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio (0,318 g, 0,33 mmol), iodeto (0,063 g, 0,33 mmol) e fluoreto de tetrabutilamónio (0,64 g, 2,46 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de uma garrafa de um gargalo contendo 10 mL de dioxano, protegidos com nitrogénio e aquecidos a 90 ℃ durante 3 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, arrefecido à temperatura ambiente, filtrado, o filtrado foi concentrado, e depois purificado por cromatografia em coluna (eluente: diclorometano/metanol, 10/1, v/v), obteve-se 0,5 g de um líquido oleoso vermelho, para produzir: 70%. LCMS: Rt = 1,32 min., MS Calcd.: 436,1; MS encontrado: 436,8 [M+H]+.
[307] Composto 75: Adicionou-se 74 (300 mg, 0,69 mmol) de composto a uma mistura de etanol (5 mL) e água (1 mL), agitada à temperatura ambiente, adicionou-se cloreto de amónio (74 mg, 1,38 mol) e ferro em pó (77 mg, 1,38 mmol) sequencialmente. A reação foi realizada durante 5 h à temperatura ambiente. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, foi concentrado, adicionado 30 mL de metanol e agitado, filtrado através de diatomáceas terrosas e o filtrado foi concentrado, depois separado por cromatografia preparativa e obteve 13 mg de sólido branco, para produzir: 4,6%.1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,71– 1,79 (m, 2H), 2,04 (d, J = 15,2 Hz, 2H), 2,16 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,90–2,96 (m, 3H), 5,34 (s, 2H), 6,36 (s, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,87 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,77 (d, J =
4,8 Hz, 1H). LCMS: Rt =1,14 min., MS Calcd.:406,2, MS encontrado: 406,9 [M+H]+. Exemplo 14 Preparação do composto 85 (A40)
[308] A via sintética do composto é a seguinte:
[309] Composto 78: O composto 77 (5 g, 71,4 mmol) foi adicionado a um frasco de fundo redondo contendo 100 mL de tetraidrofurano, brometo de etinilmagnésio (285 mL, 142,8 mmol, 0,5 M em tetraidrofurano) foi adicionado gota a gota a 0 ℃, protegido com nitrogénio, agitado a 0 ℃ durante 16 horas. A monitorização de TLC, após a conclusão da reação, extinta com água (200 mL), extraída com éter (100 mL × 3), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (100 mL), secos com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida, e obtido 4,8 g de um líquido oleoso amarelo, o crude foi utilizado diretamente na próxima passo.
[310] Composto 79: O composto 78 (4,8 g, 50,0 mmol), sal de piridínio do ácido 4-metilbenzenossulfonato (50 mg foi adicionado a um frasco de fundo redondo contendo 50 mL de tetrahidrofurano, em seguida, foi adicionado de 3,4- dihidropirano (4,2 g, 50,0 mmol), protegido com azoto, agitado à temperatura ambiente durante 16 horas. A monitorização do TLC, após a conclusão da reação, foi concentrado e depois purificado por cromatografia em coluna (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 50/1, v/v), obteve 2,9 g de um líquido oleoso amarelo, o crude foi utilizado diretamente na próxima passo:
[311] Composto 81: Os compostos 79 (1 g, 5,55 mmol), 80 (1,1 g, 4,63 mmol), bis(trifenilfosfina) dicloreto de paládio (323 mg, 0,46 mmol) e iodeto cuproso (263 mg, 1,38 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de fundo redondo contendo 10 mL de dioxano e 2 mL de trietilamina, protegidos com nitrogénio, e agitados à temperatura ambiente durante 6 horas. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, foi concentrado e separado por cromatografia em coluna (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 10/1, v/v), obteve 1,1 g de um líquido oleoso amarelo, para produzir: 82,1%. LCMS: Rt = 1,67 min., MS Calcd.: 286,2; MS encontrado: 308,9 [M+Na]+.
[312] Composto 82: Os compostos 81 (1,0 g, 3,5 mmol), 9 (762 mg, 3,5 mmol) e trifenilfosfina (1,1 g, 4,2 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de três gargalos contendo 20 mL de tetraidrofurano, protegido com nitrogénio, foi adicionado azodicarboxilato de diisopropilo (849 mg, 4,2 mmol) com agitação, e agitado à temperatura ambiente durante 3 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, foi arrefecido com água (50 mL), extraído com EtOAc (50 mL × 3), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (50 mL), seco com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida, e depois purificado por cromatografia em coluna (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 10/1, v/v), obteve-se 1,0 g de um a substância pegajosa amarela, para produzir: 58,6%. LCMS: Rt = 1,90 min., MS Calcd.: 486,1, 488,1, MS Encontrou: 508,7, 510,8 [M+Na]+.
[313] Composto 83: Os compostos 82 (950 mg, 1,95 mmol), 5 (923 mg, 1,95 mmol), bis(trifenilfosfina) dicloreto de paládio (137 mg, 0,195 mmol) e iodeto cuproso (111 mg, 0,585 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de fundo redondo contendo 15 mL de dioxano, protegido com nitrogénio, e agitado a 90 ℃ durante 6 horas. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, arrefecido à temperatura ambiente, concentrado, e depois purificado por cromatografia em coluna (eluente: diclorometano/metanol, 8/1, v/v), obteve 260 mg de um sólido amarelo. O crude foi utilizado diretamente na passo seguinte. LCMS: Rt = 1,58 min., MS Calcd.: 588,2; MS encontrado: 588,9 [M+H]+.
[314] Composto 84: O composto 83 (260 mg, crude), pó de ferro reduzido (124 mg, 2,2 mmol) e cloreto de amónio (119 mg, 2,2 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de fundo redondo contendo 5 mL de etanol e 1 mL de água, agitado a 70 ℃ durante 3 h. A monitorização de LCMS, após a conclusão da reação, filtrado, o filtrado foi concentrado e, em seguida, obtido 230 mg de um sólido amarelo. O crude foi utilizado diretamente na passo seguinte. LCMS: Rt = 1,37 min., MS Calcd.: 558,3; MS encontrado: 558,9 [M+H]+.
[315] Composto 85: O composto 84 (230 mg, crude) foi adicionado a um frasco de fundo redondo contendo 5 mL de tetrahidrofurano, protegido com nitrogénio, adicionada a solução de ácido clorídrico dioxano 4N (1 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 3 horas. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, foi concentrado e separado por cromatografia líquida de alto desempenho (coluna: Gemini-C18 150 x 21,2 mm, 5 μm, fase móvel: ACN-H2O (0,05% NH3), gradiente: 40 -90% de ACN), liofilizado, obteve 79,2 mg de um sólido amarelo, para produzir um total em três passos: 8,6%.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,67–1,82 (m, 4H), 1,99–2,04 (m, 4H), 2,19–2,25 (m, 5H), 2,33–2,41 (m, 2H), 2,81– 2,94 (m, 3H), 5,23 (s, 2H), 5,89 (s, 1H), 6,08 (s, 2H), 7,36–7,43 (m, 3H), 7,54–7,58 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,88 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,22 min., MS Calcd.: 474,2; MS encontrado: 474,9 [M+H]+. Exemplo 15 Preparação do composto 90 (A41)
[316] A via sintética do composto é a seguinte:
[317] Composto 88: Os compostos 86 (500 mg, 1,05 mmol), 87 (528 mg, 1,26 mmol), bis(trifenilfosfina) dicloreto de paládio (74 mg, 0,105 mmol) e iodeto cuproso (60 mg, 0,315 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de fundo redondo contendo 10 mL de dioxano, protegido com nitrogénio, e agitado a 90 ℃ durante 6 horas. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, arrefecido à temperatura ambiente, concentrado e separado por cromatografia em coluna (eluente: éter de petróleo/acetato etílico, 3/1, v/v), obteve 320 mg de um sólido branco, para produzir: 58,1%.
[318] Composto 89: O composto 88 (320 mg, 0,61 mmol), pó de ferro reduzido (172 mg, 3,1 mmol) e cloreto de amónio
(167 mg, 3,1 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de fundo redondo contendo 5 mL de etanol e 1 mL de água, agitado a 70 ℃ durante 3 horas. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação e depois purificado por cromatografia em coluna (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 1/2, v/v), obteve 240 mg de um sólido amarelo, para produzir: 80,3%.
[319] LCMS: Rt = 1,71 min., MS Calcd.: 491,2; MS encontrado: 491,9 [M+H]+.
[320] Composto 90: O composto 89 (240 mg, 0,49 mmol) foi adicionado a um frasco de fundo redondo contendo 4 mL de tetrahidrofurano, protegido com nitrogénio, adicionada a solução de ácido clorídrico dioxano 4N (1 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 3 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, foi concentrado e depois separado por cromatografia líquida de alto desempenho (coluna: Gemini-C18 150 x 21,2 mm, 5 μm, fase móvel: ACN-H2O (0,05% NH3), gradiente: 40 -70% de ACN), liofilizado, obteve 56,8 mg de um sólido branco, para produzir: 28,4%.1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,47 (s, 6H), 3,22–3,33 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,47 (s, 1H), 6,08 (s, 2H), 7,34–7,42 (m, 3H), 7,54 (s, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,86 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,43 min., MS Calcd.: 407,2; MS encontrado: 407,9 [M+H]+. Exemplo 16 Preparação do composto 94 (A38)
[321] A via sintética do composto é a seguinte:
[322] Composto 93: Os compostos 91 (300 mg, 0,56 mmol), 92 (139 mg, 1,12 mmol), bis(trifenilfosfina) dicloreto de paládio (39 mg, 0,056 mmol) e iodeto cuproso (32 mg, 0,17 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de fundo redondo contendo 5 mL de DMF e 1 mL de trietilamina, protegidos com nitrogénio, e agitados à temperatura ambiente durante 6 horas. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, concentrado, e depois purificado por cromatografia em coluna (eluente: diclorometano/metanol, 8/1, v/v), obteve 110 mg de uma substância pegajosa amarela, para produzir: 70%. LCMS: Rt = 1,32 min., MS Calcd.: 532,2; MS encontrado: 532,8 [M+H]+.
[323] Composto 94: O composto 93 (110 mg, crude), pó de ferro reduzido (58 mg, 1,03 mmol) e cloreto de amónio (55 mg, 1,03 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de fundo redondo contendo 5 mL de etanol e 1 mL de água, agitado a 70 ℃ durante 3 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, arrefecido à temperatura ambiente e, em seguida, separado por cromatografia líquida de alto desempenho (coluna: Gemini-C18 150 x 21,2 mm, 5 μm, fase móvel: ACN-H2O (0,1% TFA), gradiente: 5 -30% de ACN), liofilizado, obteve 16 mg de um sólido branco, para produzir um total em duas passos: 5,7%.1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,23–1,30 (m, 1H), 1,49–1,68 (m, 8H), 1,85–1,88 (m, 2H), 2,09–2,32 (m, 4H), 3,04 (s, 3H), 3,24–3,30 (m, 1H), 3,44– 3,61 (m, 4H), 4,63 (s, 2H), 5,82 (s, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,52– 7,61 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,37 (s, 2H). LCMS: Rt = 1,02 min., MS Calcd.: 502,2; MS encontrado: 503,1 [M+H]+. Exemplo 17 Preparação do composto 104 (A39)
[324] A via sintética do composto é a seguinte:
[325] Composto 98: Os compostos 96 (1,5 g, 8,0 mmol), 97 (1,2 g, 12,0 mmol), bis(trifenilfosfina) dicloreto de paládio (562 mg, 0,8 mmol) e iodeto cuproso (457 mg, 2,4 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de fundo redondo contendo 20 mL de dioxano e 4 mL de trietilamina,
protegidos com nitrogénio, e agitados a 50 ℃ durante 6 horas. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, foi concentrado e separado por cromatografia em coluna (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 1/1, v/v), obteve 1,5 g de um líquido oleoso castanho, para produzir: 91,2%.1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0,27 (s, 9H), 4,75 (s, 2H), 7,25 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H). LCMS: Rt = 1,51 min., MS Calcd.: 205,1; MS encontrado: 206,0 [M+H]+.
[326] Composto 100: Os compostos 98 (1,5 g, 7,3 mmol), 99 (1,4 g, 6,6 mmol) e trifenilfosfina (2,0 g, 7,9 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de três gargalos contendo 30 mL de tetraidrofurano, protegido com nitrogénio, foi adicionado azodicarboxilato de diisopropilo (1,6 g, 7,9 mmol) com agitação e agitado à temperatura ambiente durante 3 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, foi arrefecido com água (50 mL), extraído com EtOAc (50 mL × 3), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (50 mL), seco com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida, e depois purificado por cromatografia em coluna (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 2/1, v/v), obteve-se 1,2 g de um sólido cinzento, para produzir: 45,5%.1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0,30 (s, 9H), 5,25 (s, 2H), 7,34 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,65 (d, J = 5,0 Hz, 1H). LCMS: Rt = 1,70 min., MS Calcd.: 405,0,
407,0, MS Encontrou: 405,7, 407,7 [M+H]+.
[327] Composto 102: Os compostos 100 (0,8 g, 2,0 mmol), 101 (932 mg, 2,0 mmol), bis(trifenilfosfina) dicloreto de paládio (140 mg, 0,2 mmol) e iodeto cuproso (114 mg, 0,6 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de fundo redondo contendo 15 mL de dioxano, protegido com nitrogénio, e agitado a 90 ℃ durante 6 horas. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, arrefecido à temperatura ambiente, concentrado, e depois purificado por cromatografia em coluna (eluente: diclorometano/metanol, 5/1, v/v), obteve 160 mg de uma substância pegajosa amarela (crude). LCMS: Rt = 1,46 min., MS Calcd.: 507,2; MS encontrado: 507,9 [M+H]+.
[328] Composto 103: O composto 102 (160 mg, crude), pó de ferro reduzido (88 mg, 1,6 mmol) e cloreto de amónio (85 mg, 1,6 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de fundo redondo contendo 5 mL de etanol e 1 mL de água, agitado a 70 ℃ durante 3 horas. A monitorização de LCMS, após a conclusão da reação, filtrado, o filtrado foi concentrado e, em seguida, obtido 140 mg de um sólido amarelo. O crude foi utilizado diretamente na passo seguinte. LCMS: Rt = 1,29 min., MS Calcd.: 477,2; MS encontrado: 477,9 [M+H]+.
[329] Composto 104: O composto 103 (140 mg, crude) e carbonato de potássio (122 mg, 0,88 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de fundo redondo contendo 300 mL de metanol, protegido com nitrogénio, agitado à temperatura ambiente durante a noite. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, foi concentrado e depois separado por cromatografia líquida de alto desempenho (coluna: Gemini-C18 150 x 21,2 mm, 5 μm, fase móvel: ACN-H2O (0,1% TFA), gradiente: 0 -30% de ACN), liofilizado, obteve 12 mg de um sólido cinzento, para produzir um total em duas passos: 1,5%.1 H RMN (400 MHz, CD3OD): δ ppm 2,05–2,16 (m, 2H), 2,37 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 2,86 (s, 3H), 3,11 (t, J = 11,7 Hz, 2H), 3,36 (s, 1H), 3,54 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,84 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,61 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,1 Hz, 1H). LCMS: Rt = 1,13 min., MS Calcd.: 405,2; MS encontrado: 405,9 [M+H]+. Exemplo 18 Preparação do composto 113 (A34)
[330] A via sintética do composto é a seguinte:
[331] Composto 114: O composto 106 (3 g, 27,2 mmol) de ácido p-toluenossulfónico (50 mg) foi adicionado a um frasco de fundo redondo contendo 50 mL de tetrahidrofurano, em seguida, foi adicionado de 3,4-dihidropirano ( 3 g, 27,2 mmol), protegido com azoto, agitado à temperatura ambiente durante 16 h. A monitorização do TLC, após a conclusão da reação, foi concentrado e depois purificado por cromatografia em coluna (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 50/1, v/v), obteve 1,5 g de um líquido oleoso amarelo, o crude foi utilizado diretamente na próxima passo.
[332] Composto 108: Os compostos 114 (1,3 g, 6,7 mmol), 107 (1,5 g, 6,7 mmol), bis(trifenilfosfina) dicloreto de paládio (470 mg, 0,67 mmol) e iodeto cuproso (383 mg, 2,01 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de fundo redondo contendo 20 mL de dioxano e 4 mL de trietilamina, protegidos com nitrogénio, e agitados à temperatura ambiente durante 16 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, foi concentrado e separado por cromatografia em coluna (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 10/1, v/v), obteve 1,3 g de um líquido oleoso amarelo, para produzir: 64,2%. LCMS: Rt = 1,83 min., MS Calcd.: 300,2; MS encontrado: 323,1 [M+Na]+.
[333] Composto 110: Os compostos 108 (1,3 g, 4,3 mmol), 109 (940 mg, 4,3 mmol) e trifenilfosfina (1,35 g, 5,16 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de três gargalos contendo 30 mL de tetraidrofurano, protegido com nitrogénio, foi adicionado azodicarboxilato de diisopropilo (1,04 g, 5,16 mmol) com agitação, e agitado à temperatura ambiente durante 3 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, foi arrefecido com água (50 mL), extraído com EtOAc (50 mL × 3), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (50 mL), seco com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida, e depois purificado por cromatografia em coluna (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 10/1, v/v), obteve-se 900 mg de um a substância pegajosa amarela, para produzir: 41,9%. LCMS: Rt = 1,99 min., MS Calcd.: 500,1, 502,1, MS Encontrou: 522,8, 524,8 [M+Na]+.
[334] Composto 111: Os compostos 110 (0,5 g, 1,0 mmol), 5 (472 mg, 1,0 mmol), bis(trifenilfosfina) dicloreto de paládio (70 mg, 0,1 mmol) e iodeto cuproso (57 mg, 0,3 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de fundo redondo contendo 15 mL de dioxano, protegido com nitrogénio, e agitado a 90 ℃ durante 6 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, arrefecido à temperatura ambiente, concentrado, e depois purificado por cromatografia em coluna (eluente: diclorometano/metanol, 5/1, v/v), obteve 320 mg de um sólido amarelo (crude). LCMS: Rt = 1,55 min., MS Calcd.: 602,3; MS encontrado: 602,9 [M+H]+.
[335] Composto 112: O composto 111 (320 mg, crude), pó de ferro reduzido (149 mg, 2,65 mmol) e cloreto de amónio (140 mg, 2,65 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de fundo redondo contendo 5 mL de etanol e 1 mL de água, agitado a 70 ℃ durante 3 h. A monitorização de LCMS, após a conclusão da reação, filtrado, o filtrado foi concentrado e, em seguida, obtido 260 mg de um sólido amarelo. O crude foi utilizado diretamente na passo seguinte. LCMS: Rt = 1,37 min., MS Calcd.: 572,3; MS encontrado: 572,9 [M+H]+.
[336] Composto 113: O composto 112 (260 mg, crude) foi adicionado a um frasco de fundo redondo contendo 5 mL de tetrahidrofurano, protegido com nitrogénio, adicionada a solução de ácido clorídrico dioxano 4N (1 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 3 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, foi concentrado e depois separado por cromatografia líquida de alto desempenho (coluna: Gemini-C18 150 x 21,2 mm, 5 μm, fase móvel: ACN-H2O (0,05% NH4OH), gradiente: 30 -90% de ACN), liofilizado, obteve 50,1 mg de um sólido branco, para produzir um total em três passos: 10,2%. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,68–1,76 (m, 6H), 1,84–1,91 (m, 4H), 1,98–2,04 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,81–2,93 (m, 3H), 5,22 (s, 2H), 5,34 (s, 1H), 6,09 (s, 2H), 7,35–7,42 (m, 3H), 7,52–7,54 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,87 (s,
1H). LCMS: Rt = 1,15 min., MS Calcd.: 488,2; MS encontrado: 488,6 [M+H]+. Exemplo 19 Preparação do composto 118 (A35)
[337] A via sintética do composto é a seguinte:
[338] Composto 116: O composto 115 (2 g, 20,17 mmol) foi adicionado a um frasco de três gargalos contendo 50 mL de tetrahidrofurano anidro, arrefecido a -78 ℃, e n-butilítio (2,4 M em solução de hexano, 8,4 mL, 20,17 mmol) foi adicionado com a proteção de nitrogénio, agitado a -78 ℃ durante 1 h, em seguida, o cloreto de tributilestanho (7,2 g, 22,19 mmol) foi adicionado gota a gota, agitado a -78 ℃ durante 1 h. A monitorização do TLC, após a conclusão da reação, foi arrefecido com cloreto de amónio saturado (50 ml), extraído com EtOAc (100 mL × 3), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (100 ml), seco com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida sem mais purificação, obteve 7,8 g de um líquido oleoso amarelo, para produzir: 99,2%.1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 9H), 1,09–1,13 (m, 5H), 1,29–1,36 (m, 8H), 1,52–1,58 (m, 5H), 2,77 (s, 3H), 7,57 (s, 1H).
[339] Composto 117: O composto 116 (1,5 g, 3,87 mmol), composto 41 (1 g, 3,22 mmol), bis(trifenilfosfina) dicloreto de paládio (450 mg, 0,65 mmol), iodeto cuproso (180 mg , 0,97) metilo) foi adicionado sequencialmente a um frasco de fundo redondo de 100 mL contendo 50 mL de dioxano, protegido com nitrogénio, e agitado a 90 ℃ durante 3 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, arrefecido à temperatura ambiente, filtrado, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Foram adicionados 100 mL de água, extraída com diclorometano (100 mL × 3), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (100 mL), secos com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida, e depois separado por cromatografia preparativa rápida de pressão média (eluente: metanol/diclorometano, 1/10, v/v), obtidos 830 mg de um sólido amarelo, para produzir: 78,2%. LCMS: Rt = 1,31 min., MS Calcd.: 328,1; MS encontrado: 328,8 [M+H]+.
[340] Composto 118: O composto 117 (730 mg, 2,22 mmol), pó de ferro (1,24 g, 22,23 mmol), cloreto de amónio (1,19 mg, 22,23 mmol) foi adicionado sequencialmente a um frasco de fundo redondo de 100 mL contendo etanol/água (50 mL, 4/1, v/v), agitado a 70 ºC durante 2 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, filtrado, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida., e depois separado por cromatografia preparativa rápida de pressão média (eluente: metanol/diclorometano, 1/10, v/v), liofilizado, obteve-se 125 mg de um sólido amarelo, para produzir: 18,8%.1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2,64 (s, 3H), 5,29 (s, 2H), 6,20 (s, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,57 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,0 Hz, 2H). LCMS: Rt = 0,78 min., MS Calcd.: 298,1; MS encontrado: 299,0 [M+H]+. Exemplo 20 Preparação do composto 124 (A36)
[341] A via sintética do composto é a seguinte:
[342] Composto 120: O composto 119 (10 g, 0,11 mol), reagente de Lawson (24 g, 0,06 mol) foi adicionado a um frasco de fundo redondo contendo 150 mL de tetraidrofurano anidro, protegido com nitrogénio, e agitado a 70 ℃ durante 16 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, foi arrefecida com solução saturada de bicarbonato de sódio, extraído com EtOAc (400 mL × 2), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (100 mL), secos com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida, e depois purificado por cromatografia em coluna (eluente: acetato de etila/éter de petróleo, 1/3, v/v), obtido 5 g de um sólido amarelo, para produzir: 42,4%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,84–2,97 (m, 1H) ,
6,95 (s, 1H), 7,73 (s, 1H). LCMS: Rt = 0,82 min., MS Calcd.: 103,0; MS encontrado: 104,2 [M+H]+.
[343] Composto 121: O composto 120 (2,5 g, 24 mmol), cloroacetaldeído (5,7 g, 72 mmol) foi adicionado num frasco de fundo redondo de 100 mL contendo 45 mL de acetona e agitados a 60 ℃ durante 16 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, concentrado sob pressão reduzida, e depois purificado por cromatografia em coluna (eluente: acetato de etila/éter de petróleo, 1/2, v/v), obteve 0,6 g de um sólido amarelo, para produzir: 19,5%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1,44 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 3,30–3,44 (m, 1H), 7,21 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 3,2 Hz, 1H). LCMS: Rt = 1,19 min., MS Calcd.: 127,0; MS encontrado: 128,2 [M+H]+.
[344] Composto 122: Num frasco de 100 mL de três gargalos, o Composto 121 (600 mg, 4,72 mmol) foi dissolvido em 25 mL de tetraidrofurano anidro, arrefecido a -78 ℃, e n-butil-lítio (2,4 M em solução de hexano, 2,2 mL, 5,2 mmol) foi adicionado sob proteção de nitrogénio, agitado a -78 ℃ durante 1 h, depois cloreto de tributilestanho (1,61 g, 5,00 mmol) foi adicionado gota a gota, agitado a -78 ℃ durante 1 hora. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, foi arrefecido com cloreto de amónio saturado (20 mL), extraído com EtOAc (100 mL × 2), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (50 mL), seco com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida,
obteve 1,5 g de um sólido amarelo, para produzir: 76,1%. LCMS: Rt = 1,94 min., MS Calcd.: 417,2; MS encontrado: 418,0 [M+H]+.
[345] Composto 123: Os compostos 122 (800 mg, 1,93 mmol), 41 (400 mg, 1,29 mmol), bis(trifenilfosfina) dicloreto de paládio (180 mg, 0,26 mmol) e iodeto cuproso (73 mg, 0,39 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de fundo redondo contendo 25 mL de dioxano, protegido com nitrogénio, e agitado a 90 ℃ durante 6 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, arrefecido à temperatura ambiente, concentrado e separado por cromatografia preparativa rápida de pressão média (eluente: metanol/diclorometano, 1/20, v/v), obteve 160 mg de um sólido cinzento, para produzir: 34,8%.1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 3,34–3,41 (m, 1H), 5,55 (s, 2H), 7,44–7,57 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,55–8,97 (m, 2H). LCMS: Rt = 1,45 min., MS Calcd.: 356,1; MS encontrado: 356,8 [M+H]+.
[346] Composto 124: O composto 123 (160 mg, 0,45 mmol), pó de ferro (126 mg, 2,25 mmol), cloreto de amónio (120 mg, 2,25 mmol) foi adicionado sequencialmente a um frasco de fundo redondo de 100 mL contendo etanol/água (25 mL, 4/1, v/v), agitado a 70 ºC durante 2 horas. A monitorização do
LCMS, após a conclusão da reação, filtrado, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida., e depois separado por cromatografia preparativa rápida de pressão média (eluente: metanol/diclorometano, 1/20, v/v), obteve-se 60 mg de um sólido amarelo, para produzir: 41,9%.1 H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ ppm 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 3,21–3,30 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,20 (s, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,57 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,60 (d, J = 3,6 Hz, 2H). LCMS: Rt = 0,99 min., MS Calcd.: 326,1; MS encontrado: 327,1 [M+H]+. Exemplo 21 Preparação do composto 130 (A37)
[347] A via sintética do composto é a seguinte:
[348] Composto 126: O composto 125 (6,5 g, 51,4 mmol), reagente de Lawson (10,3 g, 25,6 mmol) foi adicionado a um frasco de fundo redondo contendo 150 mL de tetraidrofurano anidro, protegido com nitrogénio, e agitado a 50 ℃ durante 14 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, foi arrefecida com solução saturada de bicarbonato de sódio, extraído com EtOAc (200 mL × 2), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (100 mL), secos com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida, e depois purificado por cromatografia em coluna (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 10:1/-5:1, v/v), obtido 2,9 g de um sólido branco, para produzir: 39,7%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,11–1,28 (m, 4H), 1,44–1,50 (m, 2H), 1,62– 1,74 (m, 5H), 9,01 (s, 1H), 9,27 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,44 min., MS Calcd.: 143,1; MS encontrado: 144,0 [M+H]+.
[349] Composto 127: O composto 126 (2,9 g, 20,24 mmol), cloroacetaldeído (3,2 g, 40,49 mmol) ácido acético (4 mL) foi adicionado num frasco de fundo redondo de 250 mL contendo 50 mL de acetona e agitados a 50 ℃ durante 14 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, concentrado sob pressão reduzida, diluído com água (50 mL), extraído com acetato de etila (100 mL ×2), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (50 mL), seco com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida, e depois purificado por cromatografia em coluna (eluente: acetato de etila/éter de petróleo, 1/3, v/v), obtido 2,4 g de um líquido oleoso amarelo, para produzir: 75%.1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1,25–1,61 (m, 6H), 1,85– 1,88 (m, 2H), 2,15–2,18 (m, 2H), 3,00–3,07 (m, 1H), 7,20 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 3,2 Hz, 1H). LCMS: Rt = 1,67 min., MS Calcd.: 167,1; MS encontrado: 168,0[M+H]+.
[350] Composto 128: Num frasco de 250 mL de três gargalos, o Composto 127 (2,3 g, 13,75 mmol) foi dissolvido em 100 mL de tetraidrofurano anidro, arrefecido a -78 ℃, e n-butil-lítio (2,4 M em solução de hexano, 5,7 mL, 13,75 mmol) foi adicionado sob proteção de nitrogénio, agitado a -78 ℃ durante 1 h, depois cloreto de tributilestanho (4,9 g, 15,13 mmol) foi adicionado gota a gota, agitado a -78 ℃ durante 1 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, foi arrefecido com cloreto de amónio saturado (50 mL), extraído com EtOAc (100 mL × 3), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (100 mL), seco com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida, obteve 6,2 g de um líquido oleoso amarelo, para produzir: 98,4%.1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0,89–0,93 (m, 9H), 1,10–1,14 (m, 4H), 1,27–1,38 (m, 12H), 1,53–1,59 (m, 8H), 1,85–1,88 (m, 2H), 2,16–2,19 (m, 2H), 3,03–3,11 (m, 1H), 7,61 (s, 1H).
[351] Composto 129: O composto 128 (1,7 g, 3,87 mmol), composto 41 (1 g, 3,22), [1,1'-bis(difenilfosfina) ferroceno] dicloreto de paládio complexo diclorometano (450 mg, 0,64 mmol), iodeto cuproso (184 mg, 0,97 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de fundo redondo de 100 mL contendo 50 mL de dioxano, protegido com nitrogénio, e agitado a 90 ℃ durante 4 horas. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, arrefecido à temperatura ambiente, concentrado sob pressão reduzida. Foram adicionados 100 mL de água, extraída com acetato de etila (100 mL × 3), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (100 mL), secos com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida, e depois separado por cromatografia preparativa rápida de pressão média (eluente: metanol/diclorometano, 1/50-1/10, v/v), obtidos 580 mg de um sólido amarelo, para produzir: 56,6%.1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,25–1,28 (m, 2H), 1,38–1,54 (m, 4H), 1,79–1,82 (m, 2H), 2,09–2,12 (m, 2H), 3,05–3,10 (m, 1H), 5,55 (s, 2H), 7,47 (s, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,66 (br.s, 2H). LCMS: Rt = 1,62 min., MS Calcd.: 396,1; MS encontrado: 396.9 [M+H]+.
[352] Composto 130: O composto 129 (530 mg, 1,34 mmol), pó de ferro (746 mg, 13,37 mmol), cloreto de amónio (715 mg, 13,37 mmol) foi adicionado sequencialmente a um frasco de fundo redondo de 100 mL contendo etanol/água (50 mL, 4/1, v/v), agitado a 70 ºC durante 2 horas. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, filtrado, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida., e depois separado por cromatografia preparativa rápida de pressão média (eluente: metanol/diclorometano, 1/10, v/v), liofilizado, obteve-se 290 mg de um sólido amarelo, para produzir: 17%.1 H RMN (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1,32–1,39 (m, 2H), 1,44–1,62 (m, 2H), 1,88–1,91 (m, 2H), 2,12–2,15 (m, 2H), 2,98–3,03 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,62 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,78 (s, 2H), 8,59 (br.s, 2H). LCMS: Rt = 1,35 min., MS Calcd.: 366,2; MS encontrado: 366,9 [M+H]+. Exemplo 22 Preparação do composto 138 (A43)
[353] A via sintética do composto é a seguinte:
[354] Composto 133: Composto 131 (10 g, 49,26 mmol), composto 132 (12 g, 54,19 mmol), carbonato de sódio (15,7 g, 147,79 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfina) ferroceno] dicloreto de paládio complexo diclorometano (4,0 g, 9,86 mmol) foi adicionado sequencialmente a um frasco de 500 mL de fundo redondo contendo 300 mL de dioxano e 60 mL de água, protegido com nitrogénio, e agitado a 90 ℃ durante 3 h.
A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, arrefecido à temperatura ambiente, concentrado sob pressão reduzida.
Foram adicionados 200 mL de água, extraída com acetato de etila (300 mL × 2), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (200 mL), secos com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida e, depois, separado por cromatografia em coluna (eluente: metanol/diclorometano, 1/100, v/v), obtidos 7,8 g de um sólido castanho, para produzir: 72,2%. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2,30 (s, 3H), 2,57–2,60 (m, 4H), 3,09 (br.s, 2H), 6,59 (s, 1H), 8,21–
8,29 (m, 2H), 8,77 (s, 3H). LCMS: Rt = 0,54 min., MS Calcd.: 219,1; MS encontrado: 220,0 [M+H]+.
[355] Composto 134: Composto 133 (7,8 g, 35,6 mmol), 10% de paládio sobre carbono (7 g), ácido acético (4 ml) foi adicionado sequencialmente a um reator de 1 L contendo 300 mL de metanol e 100 mL de tetraidrofurano, agitado a 40 ℃ durante 16 h numa atmosfera de hidrogénio de 0,4 MPa. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, filtrado, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Foram adicionados 100 mL de água, extraída com acetato de etilo (200 mL × 2), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (100 mL), seco com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida, e obtido 7 g de um líquido oleoso amarelo, para produzir: 97,1%. LCMS: Rt = 0,30 min., MS Calcd.: 191,1; MS encontrado: 192,0 [M+H]+.
[356] Composto 135: Num frasco de 500 mL de três gargalos, o composto 134 (7 g, 36,60 mmol) foi dissolvido em 80 mL de solução de ácido hidrobrómico, arrefecido a -10 ℃, e a solução de nitrito de sódio (3,8 g, 54,89 mmol) foi adicionada sob azoto, agitada a -10 ℃ durante 1 h, depois a solução de brometo de sódio (5,7 g, 54,89 mmol) foi adicionada gota a gota, agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, a mistura foi ajustada para pH> 7 com carbonato de sódio, extraído com diclorometano (200 mL × 2),e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (100 mL), secos com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida e depois separados por um preparativo de cromatografia rápido de pressão média (eluente: metanol/diclorometano, 1/10-1/5, v/v), obtidos 700 mg de um sólido amarelo, para produzir: 7,4%.1 H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ ppm 1,83–1,91 (m, 2H), 2,00–2,03 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,87–2,92 (m, 1H), 3,01– 3,07 (m, 2H), 3,46–3,48 (m, 2H), 7,65 (s, 2H), 8,33 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,10 min., MS Calcd.: 254,0, 256,0, MS Encontrou: 254,9, 256,8 [M+H]+.
[357] Composto 136: Num frasco de 250 mL de três gargalos, o Composto 135 (440 mg, 1,7 mmol) foi dissolvido em 100 mL de tetraidrofurano anidro, arrefecido a -78 ℃, e n-butil-lítio (2,4 M em solução de hexano, 0,86 mL) foi adicionado sob nitrogénio, agitado a -78 ℃ durante 1 h, depois cloreto de tributilestanho (673 mg, 2,1 mmol) foi adicionado gota a gota, agitado a -78 ℃ durante 1 h. A monitorização do TLC, após a conclusão da reação, foi arrefecido com cloreto de amónio saturado (50 mL), extraído com EtOAc (100 mL × 3), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (100 mL), seco com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida, obteve 800 mg de um líquido oleoso amarelo, para produzir: 98,2%. LCMS: Rt = 1,18 min., MS Calcd.: 466,2; MS encontrado: 467,2 [M+H]+.
[358] Composto 137: Os compostos 136 (800 mg, 1,72 mmol), 41 (300 mg, 0,97 mmol), bis(trifenilfosfina) dicloreto de paládio (136 mg, 0,19 mmol) e iodeto cuproso (56 mg, 0,29 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de 100 mL de fundo redondo contendo 50 mL de dioxano, protegido com nitrogénio, e agitado a 60 ℃ durante 6 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, arrefecido à temperatura ambiente, concentrado sob pressão reduzida. Foram adicionados 100 mL de água, extraída com diclorometano (100 mL × 3), e os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado (20 mL), secos com Na2SO4 anidro, concentrado sob pressão reduzida e depois separados por um preparativo de cromatografia rápido de pressão média (eluente: metanol/diclorometano, 1/10-1/1, v/v), obtidos 120 mg de um sólido amarelo, para produzir: 30,5%. LCMS: Rt = 1,15 min., MS Calcd.: 405,2; MS encontrado: 405,9 [M+H]+.
[359] Composto 138: O composto 137 (120 mg, 0,30 mmol), pó de ferro (165 mg, 2,96 mmol), cloreto de amónio (158 mg, 2,96 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de fundo redondo de 100 mL contendo 40 mL de etanol e 10 mL de água, agitado a 50 ℃ durante 2 h. A monitorização do LCMS,
após a conclusão da reação, filtrado, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e depois separado por cromatografia líquida de alto desempenho (coluna: Gemini-C18 150 x 21,2 mm, 5 μm, fase móvel: ACN-H2O (0,1% TFA), gradiente: 0 -20% da ACN), liofilizado, obteve 30 mg de um líquido oleoso amarelo, para produzir: 27%.1 H RMN (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1,98–2,08 (m, 2H), 2,16–2,19 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,97–3,03 (m, 1H), 3,16–3,22 (m, 2H), 3,62–3,65 (m, 2H), 5,39 (s, 2H), 7,63 (d, J =4,4 Hz, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,78 (s ,2H), 8,19 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,59 (s, 2H). LCMS: Rt = 0,40 min., MS Calcd.: 375,2; MS encontrado: 375,9 [M+H]+. Exemplo 23 Preparação do composto 143 (A42)
[360] A via sintética do composto é a seguinte:
[361] Composto 141: Os compostos 139 (2,0 g, 4,2 mmol), 140 (2,81 g, 5,04 mmol), bis(trifenilfosfina) dicloreto de paládio (295 mg, 0,42 mmol) e iodeto cuproso (240 mg, 1,26 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de fundo redondo contendo 40 mL de dioxano, protegido com nitrogénio, e agitado a 90 ℃ durante 6 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, arrefecido à temperatura ambiente, concentrado e separado por cromatografia em coluna (eluente: éter de petróleo/acetato etílico, 1/1, v/v), obteve 2,6 g de um sólido castanho claro, para produzir: 92,8%. LCMS: Rt = 2,06 min., MS Calcd.: 662,3; MS encontrado: 685,1 [M+Na]+.
[362] Composto 142: O composto 141 (2,5 g, 3,77 mmol), pó de ferro reduzido (1,05 g, 18,9 mmol) e cloreto de amónio (1,02 g, 18,9 mmol) foram adicionados sequencialmente a um frasco de fundo redondo contendo 40 mL de etanol e 10 mL de água, agitado a 70 ℃ durante 3 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação e purificado por cromatografia em coluna (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 1/2, v/v), obteve 1,7 g de um sólido branco, para produzir: 71,6%. LCMS: Rt = 1,82 min., MS Calcd.: 632,3; MS encontrado: 632,8 [M+H]+.
[363] Composto 143: O composto 142 (1,0 g, 1,58 mmol) foi adicionado a um frasco de fundo redondo contendo 30 mL de tetrahidrofurano, e adicionada a solução de ácido clorídrico dioxano 4N (10 mL), protegida com nitrogénio e agitado à temperatura ambiente durante 3 h. A monitorização do LCMS, após a conclusão da reação, diluído com água (50 mL), extraído com acetato de etila (30 mL × 3), a fase aquosa foi ajustada para pH 10 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N e uma grande quantidade de precipitado foi precipitada, filtrada, o bolo de filtração foi lavado com água e seco em vácuo, obtendo-se 530 mg de sólido branco, para produzir: 75,9%.1 H RMN (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1,58 (s, 6H), 1,71–1,80 (m, 2H), 2,11 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 3,15 (d, J = 12,0 Hz, 3H), 5,22 (s, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,38–7,41 (m, 2H), 7,48–7,51 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,79 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,20 min., MS Calcd.: 448,2; MS encontrado: 448,9 [M+H]+. Exemplo 24 Preparação do composto A14
[364] Passo 1: Composto B2: A uma solução do composto B1 (6,0 g, 37,04 mmol) em DMF (200 mL) foi adicionado ortoacetato de trimetilo (14,2 g, 118,53 mmol), agitado durante 16 horas a 110℃. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e adicionada a água (150 mL), extraída com EtOAc (100 mL × 3). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo para permitir a obtenção do produto de crude, que foi purificado por cromatografia em gel de sílica (gradiente de eluição: éter de petróleo/acetato de etila, 3/1, v/v), as frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto B2 (4,3 g) como um óleo amarelo, para produzir: 53,7%.
[365] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,93 (s, 3H), 3,74
(s, 3H), 7,87 (s, 1H), 12,68 (s, 1H).
[366] LCMS: Rt = 1,29 min., MS Calcd.: 217,0, 219,0, MS Encontrou: 217,9, 219,9 [M+H]+.
[367] Passo 2: Composto B4: A uma mistura de hidreto de sódio (550 mg, 13,76 mmol) em DMF (70 mL) foi adicionado o composto B2 (2,5 g, 11,47 mmol), agitado durante 1 h a 0℃, depois adicionado o composto B3 (3,3 g, 17,2 mmol), agitado durante 16 horas a 80℃. A mistura foi arrefecida com água (200 mL) e extraída com EtOAc (200 mL x 3), as camadas orgânicas foram lavada com salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para proporcionar produto de crude, que foi purificado por cromatografia em gel de sílica (gradiente de eluição: DCM/MeOH, 10/1, v/v), as frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto B4 (1,24 g) como um óleo castanho, para produzir: 34,3%.
[368] LCMS: Rt = 1,15 min., MS Calcd.: 314,1, 316,1, MS Encontrou: 314,9, 316,9[M+H]+.
[369] Passo 3: Composto B6: O composto B4 foi adicionado (400 mg, 1,27 mmol), composto 5(312 mg, 1,27 mmol), Cloro(2- diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil) [2- (2'-amino-1,1'-bifenil)]-paládio(II) (102 mg, 0,13 mml), 2- Diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenil(119 mg, 0,25 mmol), carbonato de potássio(351 mg, 2,54 mmol) numa mistura de etanol (25 mL ) e água (5mL), agitada durante 0,5 h a 135℃ sob uma atmosfera de nitrogênio com MW. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (gradiente de eluição: DCM/MeOH, 4/1, v/v), as frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto B6 (180 mg)
como um sólido amarelo, para produzir: 32,5%.
[370] LCMS: Rt = 1,07 min., MS Calcd.: 436,2; MS encontrado: 437,0 [M+H]+.
[371] Passo 4: Composto A14: A uma solução do composto B6 (260 mg, 0,6 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado a ácido trifluoroacético (1 mL, 9,0 mmol), agitado durante 16 horas a rt. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, pH ajustado = 8 com saturado de solução de bicarbonato de sódio, então concentrado sob vácuo para permitir o produto bruto, que foi purificado por um preparativo HPLC (coluna Gemini-C18, 5µ sílica, 21 mm de diâmetro, 150 mm de comprimento), utilizando misturas polares decrescentes de água (contendo 0,1% FA) e ACN como eluentes (0-15%), as frações contendo o composto desejado foram evaporadas para secar para permitir o composto A14 (26,1 mg) como uma goma amarela, para produzir: 8,8%.
[372] 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ ppm 2,17–2,20 (m, 2H), 2,28–2,39 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,21 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 3,70 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,43–4,49 (m, 1H), 5,96 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,26 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 8,90 (d, J = 3,2 Hz, 2H).
[373] LCMS: Rt = 0,55 min., MS Calcd.: 380,2; MS encontrado: 381,0[M+H]+. Exemplo 25 Preparação do composto A16
[374] Passo 1: Composto C3: A uma solução do composto C1 (20 g, 91,33 mmol) e ao composto C2 (17 g, 109,59 mmol) em DMF (300 mL) foi adicionada a K2CO3 (30 g, 91,33 mmol). A mistura foi agitada a 50℃ durante 14 horas. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (200 mL), extraído com EtOAc (300 mL × 3). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo para permitir a obtenção do produto de crude, que foi purificado por cromatografia em gel de sílica (gradiente de eluição: Hexano/EtOAc 50/1-10/1, v/v). As frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto C3 (29 g) como um sólido amarelo, para produzir: 93,5%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3,77 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,43 (s, 1H).
[375] LCMS: Rt = 1,71 min., MS Calcd.: 338,0, 340,0, MS Encontrou: 360,9, 362,7 [M+Na]+.
[376] Passo 2: Composto C5: A uma solução de composto C3 (3,9 g, 11,6 mmol), composto 4 (5,5 g, 11,6 mmol) e iodeto cuproso (663 mg, 3,48 mmol) em 1,4-dioxano (50 mL) foi adicionado cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (814 mg, 1,16 mmol). A mistura foi agitada a 90℃ sob N2 durante 6 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi concentrada sob uma pressão reduzida para permitir o produto de crude, que foi purificado por cromatografia de sílica gel (gradiente de eluição: DCM/MeOH, 10/1, v/v). As frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto C5 (2,1 g) como um sólido amarelo claro, para produzir: 41,4%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1,28–1,40 (m, 2H), 1,96–2,07 (m, 2H), 2,22 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 3,05–3,17 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,19 (s, 1H).
[377] LCMS: Rt = 1,18 min., MS Calcd.: 440,2; MS encontrado: 441,1 [M+H]+.
[378] Passo 3: Composto C6: A uma solução de composto C5 (2,1 g, 4,8 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (10 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi triturado com éter e o precipitado foi recolhido por filtração, lavado com éter, depois seco ao ar para permitir a produção do composto C6 (1,4 g) como um sólido amarelo, para produzir: 66,7%. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ ppm 1,95 (dd, J = 24,5, 11,7 Hz, 2H), 2,31 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 2,83 (s, 3H), 3,12 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 3,37 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,38 (s, 2H), 9,61 (s, 1H).
[379] LCMS: Rt = 1,09 min., MS Calcd.: 320,1; MS encontrado: 320,8 [M+H]+.
[380] Passo 4: Composto C8: Para uma solução de composto C6 (1 g, 3,1 mmol), composto C7 (877 mg, 3,75 mmol) e trifenilfosfina (983 mg, 3,75 mmol) em THF (30 mL) e DMF (15 mL) foi adicionado azodicarboxilato de diisopropilo (758 mg, 3,75 mmol) a 0℃. A mistura foi agitada a 60℃ sob N2 durante 16 horas. A mistura foi arrefecida com água (50 mL), extraída com EtOAc (100 mL × 3). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo para permitir a obtenção do produto de crude, que foi purificado por cromatografia em gel de sílica (gradiente de eluição: DCM/MeOH, 10/1-6/1, v/v). As frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto C8 (370 mg, crude) como um sólido amarelo.
[381] LCMS: Rt = 1,28 min., MS Calcd.: 536,0; MS encontrado: 537,0[M+H]+.
[382] Passo 5: Composto C10: A uma solução de composto C8 (370 mg, 0,69 mmol), composto C9 (203 mg, 2,1 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (48 mg, 0,069 mmol) e iodeto cuproso (40 mg, 0,21 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado TEA (1 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para se obter um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em gel de sílica (gradiente de eluição: DCM/MeOH, 8/1, v/v). As frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto C10 (140 mg, crude) como uma goma amarela.
[383] LCMS: Rt = 1,39 min., MS Calcd.: 506,2; MS encontrado: 506,9 [M+H]+.
[384] Passo 6: Composto A16: Para uma solução de composto C10 (140 mg, 0,28 mmol) e cloreto de amónio (75 mg, 1,4 mmol) em EtOH (5 mL) e água (1 mL) era pó de ferro (77 mg, 1,4 mmol). A mistura foi agitada a 70℃ durante 3 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para permitir a obtenção do produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativo (coluna Gemini-C18, 5µ sílica, 21 mm de diâmetro, 150 mm de comprimento), utilizando misturas polares decrescentes de água (contendo 0,1% FA) e MeCN como eluentes (10-40%). Frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para permitir o composto A16 (50 mg, forma de sal FA) como um sólido esbranquiçado. O rendimento geral em 3 passos: 3,2%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,58–1,79 (m, 4H), 2,03 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 2,12 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,87–2,98 (m, 3H), 5,22 (s, 2H), 6,08 (s, 2H), 7,34–7,42 (m, 3H), 7,54–7,55 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,88 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,16 min., MS Calcd.: 476,2; MS encontrado: 476,8 [M+H]+. Exemplo 26 Preparação do composto A65
[385] Passo 1: Composto D3: A uma solução de composto D2 (7,6 g, 77 mmol) em THF (40 mL) foi adicionado brometo de etinilmagnésio (30,8 mL, 92 mmol, 3,0 M em THF). A mistura foi agitada a -5℃ sob N2 durante 0,5 horas. Em seguida, uma solução de composto D1 (5 g, 51 mmol) em THF (15 mL) foi adicionada lentamente. A reação foi agitada a -5℃ sob N2 durante 2 horas. A mistura foi arrefecida com água (50 mL), extraída com EtOAc (100 mL × 2). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo para permitir a obtenção do composto D3 (5,5 g, crude) como um óleo castanho, produção. 55,0%.
LCMS: Rt = 1,36 min., MS Calcd.: 196,1; MS encontrado: 197.0 [M+H]+.
[386] Passo 2: Composto D4: Uma solução de composto D3 (5,5 g, 28 mmol), carbonato de potássio (3,87, 28 mmol) em metanol (100 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi concentrada e diluída com água (50 mL) e, em seguida, extraído com EtOAc (100 mL × 2). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo para permitir a obtenção do produto de crude, que foi purificado por cromatografia em gel de sílica (gradiente de eluição: éter de petróleo/EtOAc, 3/1, v/v). As frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto D4 (2 g) como um óleo sem cor, para produzir: 57,4%. LCMS: Rt = 0,50 min., MS Calcd.: 124,1; MS encontrado: 125,1 [M+H]+.
[387] Passo 3: Composto D6: A uma solução de composto D4 (2 g, 16 mmol), composto D5 (3,7 g, 16 mmol) e iodeto cuproso (0,92 g, 4,8 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) e TEA (5 mL) foi adicionado cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (1,12 g, 1,6 mmol). A mistura foi agitada a 25℃ sob N2 durante 3 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com água (100 mL) e, em seguida, extraído com EA (100 mL × 3). A fase orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca, concentrada e purificada por cromatografia em gel de sílica (gradiente de eluição: EA/PE, 1/5, v/v). As frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto D6 (2,8 g) como um sólido amarelo, para produzir: 75,6%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 2,04–2,10 (m, 3H), 2,30–2,40 (m, 1H), 2,49–2,64 (m, 2H), 4,67 (s, 2H), 7,28–7,36 (m, 3H), 7,43 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,29 min., MS Calcd.: 230,1; MS encontrado:
252,9 [M+Na]+.
[388] Seguindo procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 3, o composto D6 foi convertido em composto A65 como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,65– 1,78 (m, 2H), 1,85–2,09 (m, 7H), 2,18 (s, 3H), 2,21–2,47 (m, 3H), 2,76–2,83 (m, 2H), 2,86–2,97 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 6,08 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 7,31–7,47 (m, 3H), 7,72–7,80 (m, 2H), 7,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,03 min., MS Calcd.: 502,2; MS encontrado: 502,8 [M+H]+. Exemplo 27 Preparação do composto A32
[389] Passo 1: Composto E3: A uma solução de composto E1 (3 g, 20,5 mmol) em DMF (70 mL) foi adicionado NaH (1,23 g, 30,75 mmol), agitado durante 0,5 h à temperatura ambiente, depois adicionou o composto E2 (4,36 g, 22,6 mmol), agitado durante 16 horas a 50℃. A mistura foi arrefecida com água (100 mL) e extraída com EtOAc (100 mL x 3), as camadas orgânicas foram lavada com salmoura (300 mL), seca sobre
Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para proporcionar produto de crude, que foi purificado por cromatografia em gel de sílica (gradiente de eluição: DCM/MeOH, 10/1, v/v), as frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto E3 (0,9 g) como um óleo amarelo, para produzir: 44,1%.
[390] LCMS: Rt = 1,09 min., MS Calcd.: 243,0, 245,0, MS Encontrou: 243,9, 245,9 [M+H]+.
[391] Passo 2: Composto E6: Adicionado composto E4 (1 g, 2,1 mmol), composto 5 (587 mg, 2,31 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (140 mg, 0,2 mmol), acetato de potássio (314 mg, 3,2 mmol) em DMF (20 mL), agitado durante 4 horas a 90℃ sob atmosfera de nitrogénio. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi adicionado em água (50 mL), extraído com EtOAc (50 mL × 3). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo para permitir a obtenção do produto de crude, que foi purificado por cromatografia em gel de sílica (gradiente de eluição: DCM/MeOH, 3/1, v/v), as frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto E6 (490 mg) como um óleo amarelo, para produzir: 53,0%. LCMS: Rt = 1,69 min., MS Calcd.: 440,18; MS encontrado: 462,9 [M+Na]+.
[392] Composto E7: Adicionado composto E3 (220 mg, 0,9 mmol), composto E6 (400 mg, 0,9 mmol), XPhos Pd G2 (70 mg, 0,09 mmol), XPhos (43 mg, 0,09 mmol), carbonato de potássio (230 mg, 1,8 mmol) numa mistura de 1,4-dioxano (20 mL) e água (5 mL), agitada por 6 horas a 80℃ sob atmosfera de nitrogénio. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida,o resíduo foi adicionado a água (30 mL), extraído com EtOAc
(30 mL × 3), seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob vácuo para permitir o produto de crude, que foi purificado por cromatografia em gel de sílica (gradiente de eluição: DCM/MeOH, 10/1, v/v), as frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto E7 (280 mg) como um sólido amarelo, para produzir: 55,5%. LCMS: Rt = 1,50 min., MS Calcd.: 559,3; MS encontrado: 560,2 [M+H]+.
[393] O composto E7 foi então convertido em composto A32, após um procedimento de redução e desproteção semelhantes aos aqui descritos. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,46 (s, 6H), 1,90–2,07 (m, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,85 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,04– 4,10 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,47 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 7,33–7,42 (m, 3H), 7,52 (s, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,10 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,19 min., MS Calcd.: 445,2; MS encontrado: 445,9 [M+H]+. Exemplo 28 Preparação do composto A66
[394] Composto F3: A uma solução do composto F1 (15 g, 66 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado tribrometo de feniltrimetilamónio (37,2 g, 99 mmol) a 0℃. A mistura foi agitada a 0℃ sob N2 durante 1 hora. A mistura foi arrefecida com água (50 mL) e extraída com EtOAc (200 mL × 2). A fase orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, concentrada para dar o resíduo (7,5 g). O resíduo foi dissolvido em etanol (200 mL) foi adicionado o composto F2 (7,5 g, 99 mmol). A mistura foi agitada a 80℃ durante 3 h. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para se obter o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de sílica gel (gradiente de eluição: EA/PE, 1/1, v/v). As frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto F3 (10 g) como um sólido amarelo claro, para produzir: 53,5%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1,48 (s, 9H), 1,53–1,60 (m, 2H), 1,90–1,96 (m, 2H), 2,77–2,85 (m, 3H), 4,17 (s, 2H), 6,78 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,20 min., MS Calcd.: 283,1; MS encontrado: 283,9 [M+H]+.
[395] Composto F4: Uma solução de composto F3 (10 g, 35 mmol), nitrito isoamílico (8,2 g, 7 mmol) e brometo cuproso (7,6 g, 53 mmol) em acetonitrilo (200 mL) foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante 16 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o resíduo. O resíduo foi diluído com água (50 mL) e extraído com EtOAc (100 mL × 2). A fase orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para proporcionar produto de crude, que foi purificado por cromatografia em gel de sílica (gradiente de eluição: EA/PE, 1/5, v/v). As frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto F4 (4,5 g) como um sólido branco, para produzir: 36,8%. LCMS: Rt = 1,55 min., MS Calcd.: 346,0, 348,0, MS Encontrou: 368,7, 370,7 [M+Na]+.
[396] Composto F5: Uma solução de composto F4 (4,5 g, 13 mmol) em TFA (20 mL) e DCM (100 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo para permitir a produção de resíduos, que foi triturada com éter dietílico (200 mL), o sólido resultante foi filtrado e seco sob vácuo para permitir a produção do composto F5 (3,2 g) como um sólido cinzento, para produzir: 68,3%. LCMS: Rt = 0,64 min., MS Calcd.: 246,0, 248,0, MS Encontrou: 246,8, 248,8 [M+H]+.
[397] Composto F6: Uma solução de composto F5 (3 g, 8,3 mmol), trietilamina (2,5 g, 25 mmol) e uma solução aquosa de formaldeído a 30% (8,3 g, 83 mmol) em metanol (100 mL) foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante 1 h. A isto foi adicionado cianoborohidreto de sódio (1g, 16,6 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o resíduo. O resíduo foi diluído com água (50 mL) e extraído com EtOAc (100 mL × 2). A fase orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para proporcionar produto de crude, que foi purificado por cromatografia em gel de sílica (gradiente de eluição: EA/PE, 1/1, v/v). As frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto F6 (1,6 g) como um sólido branco, para produzir: 74,1%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1,71–1,82 (m, 2H), 1,95–2,10 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,76–2,84 (m, 1H), 2,91–2,97 (m, 2H), 7,30 (d, J = 0,8 Hz, 1H). LCMS: Rt = 0,97 min., MS Calcd.: 260,0, 262,0, MS Encontrou: 260,8, 262,8 [M+H]+.
[398] Composto F8: A uma solução de composto F6 (890 mg, 3,41 mmol), composto 7 (1,8 g, 4,09 mmol) e carbonato de potássio (722 mg, 6,82 mmol) em 1,4-dioxano (25 mL) e TEA (5 mL) foi adicionado cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (477 mg, 0,68 mmol). A mistura foi agitada a 90 ºC sob N2 durante 2 horas. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o resíduo. O resíduo foi diluído com água (100 mL) e extraído com EtOAc (100 mL x 3). A fase orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para proporcionar produto de crude, que foi purificado por cromatografia em gel de sílica (gradiente de eluição: EA/PE, 1/2, v/v). As frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto F8 (500 mg) como um sólido cinzento, para produzir: 25,5%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1,52-1,60 (m, 4H), 1,61 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,94-2,06 (m, 6H), 2,18-2,26 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,93-3,01 (m, 1H), 3,02-3,10 (m, 2H), 3,50- 3,60 (m, 1H), 3,96-4,06 (m, 1H), 5,12-5,17 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 7,36-7,40 (m, 1H), 7,42-7,45 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,71 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H). LCMS: Rt = 1,34 min., MS Calcd.: 576,2; MS encontrado: 576,8 [M+H]+.
[399] O composto F8 foi então convertido em composto A66, após redução e desproteção semelhantes aos procedimentos aqui descritos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,47 (s, 6H), 1,61-1,73 (m, 2H), 1,92-1,99 (m, 2H), 2,07-2,15 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,82-2,93 (m, 3H), 5,24 (s, 2H), 5,45 (s, 1H), 6,34 (s, 2H), 7,34 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,51-7,56 (m, 3H), 8,06 (d, J = 1,6 Hz, 1H). LCMS: Rt = 1,02 min., MS Calcd.: 462,2; MS encontrado: 462,8 [M+H]+. Exemplo 29 Preparação do composto A62
[400] Composto G3: A uma solução de composto G1 (3 g, 16,8 mmol), composto G2 (4,5 g, 20,2 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paládio (0) (1,96 g, 1,7 mmol) em 1,4-dioxano (120 mL) foi adicionado acetato de potássio (3,3 g, 33,6 mmol) e a reação foi agitada a 100 ºC durante 16 horas sob atmosfera nitrogenada. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (100 mL), extraído com EtOAc (100 mL × 3). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo para permitir a obtenção do produto de crude, que foi purificado por cromatografia em gel de sílica (gradiente de eluição: DCM/MeOH, 8/1, v/v). As frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto G3 (1,6 g) como um óleo castanho, para produzir: 40,8%. LCMS: Rt = 0,64 min., MS Calcd.: 194,1; MS encontrado: 194,9 [M+H]+.
[401] Composto G4: A uma solução de composto G3 (1,6 g, 8,2 mmol) em metanol (60 mL) foi adicionado 10% Pd/C (2 g) e a mistura foi agitada a 60 ºC durante 48 horas sob atmosfera de hidrogénio (0,4 MPa). A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer o produto desejado (800 mg, crude) como um óleo amarelo, sem mais purificação para o próximo passo. LCMS: Rt = 0,83 min., MS Calcd.: 196,1; MS encontrado: 197,1 [M+H]+.
[402] Composto G5: A uma solução de composto G4 (700 mg, 3,57 mmol, crude) em tetraidrofurano (30 mL) foi adicionado tribromida de piridínio (1,26 g, 3,93 mmol), agitado durante 4 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL × 3). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo para permitir a obtenção do produto de crude, que foi purificado por cromatografia em gel de sílica (gradiente de eluição: DCM/MeOH, 10/1, v/v). As frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto G5 (460 mg) como um sólido amarelo, para produzir: 47%. LCMS: Rt = 1,13 min., MS Calcd.: 274,0, 276,0, MS Encontrou: 274,9, 276,9 [M+H]+.
[403] Composto G7: A uma mistura de composto G5 (0,4 g, 1,46 mmol), composto G6 (704 mg, 1,6 mmol), carbonato de potássio (300 mg, 2,2 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foi adicionado cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (105 mg, 0,15 mmol) e a mistura foi agitada durante 2 horas a 90 ºC sob N2. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (30 mL × 3). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo para permitir a obtenção do produto de crude, que foi purificado por cromatografia em gel de sílica (gradiente de eluição: DCM/MeOH, 5/1, v/v). As frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto G7 (160 mg) como um sólido amarelo claro, para produzir: 18,5%. LCMS: Rt = 1,44 min.,
MS Calcd.: 590,3; MS encontrado: 590,8 [M+H]+.
[404] O composto G7 foi então convertido em composto A62, após um procedimento de redução e desproteção semelhantes aos aqui descritos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,47 (s, 6H), 1,66–1,74 (m, 2H), 1,98–2,08 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,84–2,90 (m, 3H), 5,20 (s, 2H), 6,06 (s, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,33–7,39 (m, 2H), 7,51 (br.s, 2H), 7,59 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,14 min., MS Calcd.: 476,2; MS encontrado: 477,2 [M+H]+. Exemplo 30 Preparação do composto A28
[405] Composto H2: Uma solução de composto H1 (25 g, 143,6 mmol) em MeOH (70 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente foi cuidadosamente removido sob pressão reduzida à temperatura ambiente, e o resíduo foi destilado (50 mbar, 65 °C) para fornecer o composto H2 (10,3 g) como um líquido transparente e incolor, para produzir: 70,3%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0,89– 0,96 (m, 4H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,76 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,12 (s, 1H).
[406] Composto H4: MeMgBr em éter (3,0 M, 21 mL, 63,2 mmol) a 0°C foi diluído com THF (40 mL). Uma solução de composto H2 (5 g, 49,0 mmol) em THF (20 mL) foi adicionada gota a gota através de cânula, seguida de lavagem com THF (10 mL). A mistura foi agitada a 0°C sob atmosfera de N2 durante 1 hora. Num frasco separado, uma solução de composto H3 (6,1 g, 56,8 mmol) em THF (40 mL) a -78 °C foi tratada com n-BuLi em hexano (2,4 M, 22 mL, 54,9 mmol). A mistura foi agitada a -78 °C durante 10 min., depois adicionada gota a gota através de cânula durante 10 min. à suspensão preparada de brometo de 1-etoxi-ciclo-propanolato de magnésio. A solução transparente e incolor resultante foi agitada a 40°C durante 16 horas, depois vertida em NH4Cl aquoso saturado (100 mL). As fases foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com éter (100 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para permitir a obtenção do produto de crude, que foi purificado por cromatografia em gel de sílica (gradiente de eluição: éter de petróleo/EtOAc, 10/1, v/v). As frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto H4 (5 g) como um sólido transparente e incolor, para produzir: 66,1%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0,16 (s, 9H), 0,96–1,04 (m, 2H), 1,04–1,12 (m, 2H), 2,91 (s, 1H).
[407] Composto H5: A uma solução de composto H4 (2,0 g, 13,0 mmol) e PPTS (35 mg) em THF (25 mL) foi adicionado 3,4- di-idro-2H-pirano (1,4 g, 16,5 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo para permitir a obtenção do produto de crude, que foi purificado por cromatografia em gel de sílica (gradiente de eluição: éter de petróleo/EtOAc, 5/1, v/v). As frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto H5 (2,5 g) como um sólido amarelo, para produzir: 80,8%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0,16 (s, 9H), 0,94–1,12 (m, 3H), 1,21– 1,31 (m, 1H), 1,47–1,65 (m, 4H), 1,68–1,86 (m, 2H), 3,49–3,61 (m, 1H), 3,89 (t, J = 9,9 Hz, 1H).
[408] Composto H6: A uma solução do composto H5 (2,5 g, 10,5 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionada K2CO3 (146 mg, 1,05 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante 3 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo para permitir a obtenção do produto de crude, que foi purificado por cromatografia em gel de sílica (gradiente de eluição: éter de petróleo/EtOAc, 5/1, v/v). As frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto H6 (1,5 g) como um sólido amarelo, para produzir: 85,7%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0,99–1,10 (m, 3H), 1,25–1,32 (m, 1H), 1,45–1,67 (m, 4H), 1,71–1,82 (m, 2H), 2,39 (s, 1H), 3,54– 3,58 (m, 1H), 3,86–3,91 (m, 1H), 5,00–5,04 (m, 1H).
[409] Composto H8: A uma solução de composto H6 (1,4 g, 8,4 mmol), composto H7 (1,9 g, 8,4 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (590 mg, 0,84 mmol) e iodeto cuproso (480 mg, 2,52 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foi adicionado TEA (4 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para se obter um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em gel de sílica (gradiente de eluição: éter de petróleo/EtOAc, 8/1, v/v). As frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto H8 (1,9 g) como um sólido amarelo, para produzir: 83,3%. LCMS:
Rt = 1,59 min., MS Calcd.: 272,1; MS encontrado: 294,9 [M+Na]+.
[410] O composto H8 foi então convertido em composto A28 através de uma série de transformações sob procedimentos semelhantes aos aqui descritos. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0,96 (d, J = 5,9 Hz, 4H), 1,64–1,75 (m, 2H), 1,97–2,05 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,79–2,92 (m, 3H), 5,18 (s, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,29 (s, 1H), 7,30–7,39 (m, 3H), 7,48–7,51 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,84 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,13 min., MS Calcd.: 460,2; MS encontrado: 460,8 [M+H]+. Exemplo 31 Preparação do composto A68
[411] Composto I2: A uma solução de composto I1 (20 g, 222 mmol) em piridina (200 mL) foi adicionado cloreto de tosilo (106 g, 555 mmol) a 0ºC. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para se obter um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em gel de sílica (gradiente de eluição: éter de petróleo/EtOAc, 3/1, v/v). As frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto I2 (41 g) como um sólido amarelo, para produzir: 46,4%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0,93 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,98–2,20 (m, 1H), 2,33 (s, 6H), 3,92 (d, J = 4,0 Hz, 4H), 7,37 (d, J = 4,8 Hz, 4H), 7,77 (d, J = 4,6 Hz, 4H). LCMS: Rt = 1,64 min., MS Calcd.: 398,1; MS encontrado: 398,7 [M+H]+.
[412] Composto I4: A uma solução de composto I3 (20 g, 161,3 mmol) em THF (150 mL) foi adicionado n-BuLi (67,2 mL, 161,3 mmol, 2,4 M em hexano) gota a gota a -78 ºC sob N2. A mistura foi agitada a -30 ºC durante 2 horas. Em seguida, foi adicionado composto I2 (32,1 g, 80,6 mmol) em THF (150 mL) no sentido descendente a -78 ºC. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi arrefecida com cloreto de amónio saturado (200 mL), extraído com EtOAc (200 mL × 3). As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo para permitir a obtenção do produto de crude, que foi purificado por cromatografia em gel de sílica (gradiente de eluição: éter de petróleo/EtOAc, 5/1, v/v). As frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto I4 (10 g) como um sólido amarelo, para produzir: 69,7%.
[413] Composto I5: A uma solução de composto I4 (10 g, 56,2 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionado HCl concentrado (30 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura foi diluída com DCM (30 mL), a camada orgânica foi separada e utilizada para o passo seguinte sem qualquer outra purificação.
[414] Composto I7: Num frasco de 500 mL de fundo redondo foi colocado brometo de magnésio etinil (321 mL, 160,5 mmol, 0,5 M em THF) foi adicionada uma solução de composto I5 em
DCM (60 mL) gota a gota a -5 ºC. A mistura foi agitada a -5 ºC durante 3 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo para permitir a obtenção do produto de crude, que foi purificado por cromatografia em gel de sílica (gradiente de eluição: éter de petróleo/EtOAc, 3/1, v/v). As frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto I7 (640 mg) como um óleo amarelo, para produzir: O rendimento geral em 2 passos: 10,3%. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ ppm 1,12 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,82–1,90 (m, 2H), 2,08–2,25 (m, 2H), 2,50 (s, 1H), 2,57–2,64 (m, 2H).
[415] Composto I9: A uma solução de composto I7 (640 mg, 5,8 mmol) e PPTS (70 mg) em THF (20 mL) foi adicionado 3,4- di-idro-2H-pirano (978 mg, 11,6 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas. A mistura foi diluída com DCM (30 mL), lavada com solução saturada aquosa de NaHCO3 (30 mL), água (30 mL) e salmoura (30 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para permitir o composto I9 (900 mg, crude) como um óleo amarelo. O produto foi utilizado diretamente sem qualquer outra purificação.
[416] Composto I11: A uma solução de composto 9 (900 mg, 4,6 mmol), composto I10 (1,1 g, 4,6 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (323 mg, 0,46 mmol) e iodeto cuproso (263 mg, 1,38 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) foi adicionado TEA (3 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante 6 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para se obter um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em gel de sílica (gradiente de eluição: éter de petróleo/EtOAc, 8/1, v/v). As frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto I11
(1,3 g) como um sólido amarelo, para produzir: 93,5%. LCMS: Rt = 1,71 min., MS Calcd.: 300,2; MS encontrado: 323,1 [M+Na]+.
[417] O composto I11 foi então convertido em composto A68 através de uma série de transformações sob procedimentos semelhantes aos aqui descritos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,09 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,66–1,86 (m, 4H), 1,96–2,04 (m, 4H), 2,11–2,17 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,53–2,58 (m, 2H), 2,80–2,92 (m, 3H), 5,23 (s, 2H), 5,85 (s, 1H), 6,08 (s, 2H), 7,35–7,43 (m, 3H), 7,53–7,58 (m, 2H), 7,77 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,09 min., MS Calcd.: 488,2; MS encontrado: 488,8 [M+H]+. Exemplo 32 Preparação do composto A74
[418] Composto J2: O brometo de magnésio etinil (0,5 M em THF, 20 mmol, 40 mL) foi arrefecido até 0ºC sob nitrogénio. Em seguida, o composto J1 (1,5 g, 20 mmol) foi adicionado lentamente e a reação foi agitada a 0 ºC durante 1 h. Após a conclusão, a reação foi arrefecida com solução aquosa de NH4Cl e extraída com Et2O (20 mL × 2). A camada orgânica foi combinada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada para a obtenção do composto J2 (2,4 g, crude)
como um óleo castanho. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1,51 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 2,51 (s, 1H), 4,28 (dd, J = 48,0, 9,0 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 48,0, 9,0 Hz, 1H).
[419] Composto J4: O composto J2 (2,4 g, 24 mmol) e o composto J3 (3,6 g, 15 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de 1,4-dioxano e 2 mL de trietilamina. Em seguida, foram adicionados diclorobis(trifenil-fosfina)paládio(II) (2,5 g, 3,6 mmol), iodeto cuproso (1,4 g, 7,2 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h sob nitrogénio. Após a conclusão, a reação foi purificada na coluna de gel de sílica (DCM/MeOH, 20/1, v/v) para permitir o composto J4 como um óleo laranja, 1,7 g, 40% de rendimento em duas passos. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,46 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 4,24–4,40 (m, 2H), 4,49 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 5,26 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 7,25–7,38 (m, 4H). LCMS: Rt = 1,30 min., MS Calcd.: 208,1; MS encontrado: 190,9 [M- H2O+H]+.
[420] Composto J5: O composto J4 (1,7 g, 8,2 mmol) foi dissolvido em 20 mL de DCM e trietilamina (2,5 g, 25 mmol). Depois adicionou-se cloreto de metanossulfonil (1,5 g, 13 mmol) a 0ºC. A reação foi agitada a 0ºC durante 1 h A reação foi monitorizada por TLC, arrefecida com solução aquosa de NaHCO3 de 20 mL e extraída com acetato de etila (15 mL × 2). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio e concentradas para permitir o composto J5 como um óleo amarelo, 2,2 g (crude).
[421] Composto J7: O composto J5 (2,2 g, crude) e carbonato de potássio (1,9 g, 14 mmol) foi dissolvido em 20 mL de N,N-dimetilformamida. Depois foi adicionado o composto J6 (1,8 g, 8,4 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Após a conclusão, a reação foi purificada na coluna de gel de sílica (DCM/MeOH, 100/1, v/v) para permitir o composto J7 como um óleo laranja, 1,3 g, 39% de rendimento em duas passos. LCMS: Rt = 1,62 min., MS Calcd.: 408,0, 410,0, MS Encontrou: 430,6, 432,7 [M+Na]+.
[422] O composto J7 foi então convertido em composto A74 através de uma série de transformações sob procedimentos semelhantes aos aqui descritos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,46 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 1,65–1,77 (m, 2H), 1,96–2,04 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,79–2,94 (m, 3H), 4,32 (dd, J = 48,0, 9,0 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 48,0, 9,0 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,94 (s, 1H), 6,08 (s, 2H), 7,33–7,44 (m, 3H), 7,54–7,58 (m, 2H), 7,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,13 min., MS Calcd.: 480,2; MS encontrado: 480,8 [M+H]+. Exemplo 33 Preparação do composto A77
[423] Composto K2: A uma solução de composto K1 (3,8 g, 13,67 mmol) em tetraidrofurano (20 mL) e água (20 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (1,7 g, 41,00 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi ajustada para pH = 2 com solução de ácido clorídrico (2N), extraído com acetato de etila (50 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para proporcionar o composto K2 (3,6 g) como um sólido branco, para produzir: 100%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
[424] Composto K4: A uma solução de composto K2 (2 g, 7,58 mmol) em acetonitrilo (20 mL) foi adicionado o composto K3 (3 g, 18,94 mmol) e a solução aquosa de hidróxido de potássio (25%, 34,09 mmol). A mistura foi agitada a 50 ºC durante 5 horas. A mistura foi diluída com água (20 mL) e ajustada para pH = 2 com ácido clorídrico (2N), extraído com acetato de etila (50 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para permitir o produto de crude, que foi purificado por cromatografia em gel de sílica (gradiente de eluição: diclorometano/metanol, 10/1, v/v) para permitir o composto K4 (3,2 g, crude). LCMS: Rt = 1,49 min., MS Calcd.: 313,9; MS encontrado: 312,6 [M-H]-.
[425] Composto K5: A uma solução de composto K4 (3,2 g, crude) em tetraidrofurano anidro (20 mL) foi adicionado BH3- THF (1M em THF, 23 mL, 23 mmol) a 0 ºC.
[426] A mistura foi agitada a 70 ºC sob N2 durante 6 horas. A mistura foi arrefecida com MeOH (10 mL) e concentrada em vácuo para o composto K5 (2,9 g, crude). O produto foi utilizado diretamente sem qualquer outra purificação.
[427] O composto K5 foi então utilizado como intermediário para a síntese do composto A77, através de procedimentos semelhantes aqui descritos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,46 (s, 6H), 1,68–1,77 (m, 2H), 2,01–2,11 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,86–2,97 (m, 3H), 5,18 (s, 2H), 6,07 (s, 2H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 73,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,25 min., MS Calcd.: 528,2; MS encontrado: 528,8 [M+H]+. Exemplo 34 Preparação do composto A78
[428] Composto L3: A uma solução de composto L1 (5,0 g, 22,7 mmol), composto L2 (4,6 g, 6,8 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (3,16 g, 4,5 mmol) e iodeto cuproso (1,3 g, 6,8 mmol) em 1,4-dioxano (100 mL) foi adicionado trietilamina (20 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas sob N2. A mistura foi adicionada à água (150 mL), extraída com EtOAc (150 mL × 3). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo para permitir a obtenção do produto de crude, que foi purificado por cromatografia em gel de sílica (gradiente de eluição: éter de petróleo/acetato de etila, 6/1, v/v). As frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto L3 (6,7 g) como um sólido castanho, para produzir: 96,5%.
[429] Composto L5: Uma mistura de composto L4 (2,5 g, 12,5 mmol) em cloreto de tionilo (40 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo para permitir o produto de crude, que foi adicionado em hexano (30 mL), agitado e filtrado para permitir o composto L5 (2,6 g) como um sólido amarelo, para produzir: 90,2%.
[430] Composto L6: A uma solução de composto L3 (2,4 g, 9,1 mmol) em THF (120 mL) foi adicionado hidreto de sódio (1,1 g, 27,3 mmol) a 0ºC e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. E, em seguida, foi adicionado o composto L5 (2,6 g, 9.1 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 50ºC durante 6 horas. A mistura foi diluída com água (100 mL) e extraída com acetato de etila (100 mL × 3). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (250 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo para proporcionar produto de crude, que foi purificado por cromatografia em gel de sílica (gradiente de eluição: éter de petróleo/acetato de etila, 3/1, v/v). As frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto L6 (630 mg) como um sólido amarelo, para produzir: 15,6%.
[431] LCMS: Rt = 1,84 min., MS Calcd.: 444,1, 446,1, MS Encontrou: 466,7, 468,7 [M+Na]+.
[432] Composto L7: Uma solução de composto L6 (400 mg, 0,9 mmol), dicarbonato de di-terc-butila (490 mg, 2,25 mmol),
etildiisopropilamina (290 mg, 2,25 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionada 4-dimetilaminopiridina (110 mg, 0,9 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi adicionada a água (20 mL) e extraída com DCM (20 mL × 3). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo para proporcionar produto de crude, que foi purificado por cromatografia em gel de sílica (gradiente de eluição: éter de petróleo/acetato de etila, 5/1, v/v). As frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto L7 (510 mg) como um óleo amarelo, para produzir: 87,9%.
[433] LCMS: Rt = 2,24 min., MS Calcd.: 644,2, 646,2, MS Encontrou: 666,6, 668,6 [M+Na]+.
[434] Composto L9: Para uma solução de composto L7 (500 mg, 0,78 mmol), composto L8 (870 mg, 1,56 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (110 mg, 0,16 mmol), TBAF (1M em THF, 0,78 mL, 0,78 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foi adicionado trietilamina (240 mg, 2,4 mmol) e a reação foi agitada a 80ºC durante 3 horas sob atmosfera de nitrogénio. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi adicionado em água (30 mL), extraído com acetato de etila (30 mL × 3). As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo para permitir a obtenção do produto de crude, que foi purificado por cromatografia em gel de sílica (gradiente de eluição: éter de petróleo/acetato de etila, 3/1, v/v). As frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto L9 (440 mg) como uma goma amarela, para produzir: 66%.
[435] Composto A78: A uma solução de composto L9 (430 mg, 0,52mmol) em THF (10 mL) foi adicionada solução de HCl
(2 mL, 4 N em 1,4-dioxano) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, pH ajustado = 9 com 1N hidróxido de sódio, extraído com acetato de etila (20 mL × 3), seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob vácuo para permitir o produto de crude, que foi purificado por cromatografia em gel de sílica (gradiente de eluição: DCM/MeOH, 2/1, v/v). Frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para permitir o composto A78 (58 mg) como um sólido branco, para produzir: 23,0%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,46 (s, 6H), 1,89–1,99 (m, 2H), 2,17–2,20 (m, 2H), 2,97–3,04 (m, 2H), 3,30–3,31 (m, 3H), 4,99 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 6,32 (s, 2H), 6,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06–7,09 (m, 2H), 7,30 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,01 (br.s, 2H).
[436] LCMS: Rt = 1,17 min., MS Calcd.: 448,2; MS encontrado: 448,8 [M+H]+. Exemplo 35 Preparação do composto A82
[437] Composto M2: Para uma solução de composto M1 (5 g,
17,18 mmol) em anidro tetraidrofurano (20 mL) foi adicionado BH3-THF (103 mL, 103 mmol, 1M em THF) a 0ºC. A mistura foi agitada a 70ºC durante 16 horas. A mistura foi saciada com MeOH (30 mL) e concentrada em vácuo para permitir o composto M2 (6,6 g, crude) como óleo amarelo. O produto foi utilizado diretamente sem qualquer outra purificação. LCMS: Rt = 0,85 min., MS Calcd.: 263,0; MS encontrado: 263,8[M+H]+.
[438] Composto M3: A uma solução de composto M2 (6,6 g, crude) em MeOH (100 mL) foi adicionado formaldeído (7 g, 85,90 mmol, solução aquosa a 30%) e ácido acético (2 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. E, depois, triacetoxiboro-hidrato de sódio (7,3 g, 34,36 mmol) foi adicionado à mistura de reação. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada em vácuo para se obter um resíduo. O resíduo foi diluído com água (50 mL), extraído com diclorometano (100 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo, para permitir a obtenção de produto crude. O produto crude foi purificado por cromatografia flash (gradiente de eluição: diclorometano/metanol, 10/1, v/v) para permitir o composto M3 (3,8 g) como óleo amarelo. O rendimento geral em 2 passos: 74%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2,24 (s, 6H), 3,38 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,60–7,62 (m, 1H). LCMS: Rt = 0,89 min., MS Calcd.: 291,0; MS encontrado: 291,8 [M+H]+.
[439] Composto M5: A uma solução de composto M3 (3,7 g, 6,87 mmol), composto M4 (3,2 g, 10,3 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (692 mg, 0,69 mmol) e iodeto cuproso (727 mg, 2,06 mmol) em 1,4-dioxano (40 mL) foi adicionado trietilamina (8 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para se obter um produto crude, que foi purificado por cromatografia flash (gradiente de eluição: diclorometano/metanol de petróleo, 10/1, v/v) para se obter o composto M5 (2,3 g) como um óleo castanho. LCMS: Rt = 1,10 min., MS Calcd.: 331,2; MS encontrado: 331,9 [M+H]+.
[440] Composto M7: Para uma solução de composto M5 (1 g, 3,02 mmol), composto M6 (793 mg, 3,62 mmol) e trifenilfosfina (950 mg, 3,62 mmol) em tetraidrofurano (50 mL) foi adicionado azodicarboxilato de diisopropilo (732 mg, 3,62 mmol) a 0ºC. A mistura foi agitada a 0ºC sob N2 durante 16 horas. A mistura foi arrefecida com água (30 mL), extraída com acetato de etila (50 mL × 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para permitir o produto crude, que foi purificado por cromatografia flash (gradiente de eluição: diclorometano/metanol, 10/1, v/v) para permitir o composto 7 (1,1 g) como um óleo amarelo. LCMS: Rt = 1,29 min., MS Calcd.: 531,1, 533,1, MS Encontrou: 531,7, 533,7 [M+H]+.
[441] Composto M9: A uma solução de composto M7 (1 g, 1,88 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foi adicionado bis(pinacolato)diboro(954 mg, 3,76 mmol), acetato de potássio (553 mg, 5,63 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (264 mg, 0,38 mmol). A mistura foi agitada a 80ºC sob N2 durante 12 horas. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo para obter produto crude (2,1 g). O produto foi utilizado diretamente sem qualquer outra purificação. LCMS: Rt = 1,34 min., MS Calcd.: 497,2, MS Encontrou:497,8 [M+H]+.
[442] O composto M9 foi então convertido para o composto A82 usando processos semelhantes aos aqui descritos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,47 (s, 6H), 1,68–1,78 (m, 2H), 1,96–1,99 (m, 2H), 2,29 (s, 6H), 3,20–3,28 (m, 1H), 3,44– 3,50 (m, 2H), 3,64 (br.s, 2H), 3,91–3,95 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 6,11 (s, 2H), 7,34 –7,35 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,06 min., MS Calcd.: 506,2; MS encontrado: 506,8 [M+H]+.
[443] Seguindo os esquemas sintéticos gerais aqui descritos e procedimentos semelhantes descritos nos Exemplos 1-35, os seguintes compostos foram preparados e caracterizados: Código do Estrutura do composto Caracterização composto A15 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ ppm 2,01–2,10 (m, 2H), 2,37 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 3,19 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 3,47–3,50 (m, 1H), 3,66 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 5,84 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,21 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 8,87 (d, J = 2,8 Hz, 2H). LCMS: Rt = 1,15 min., MS Calcd.: 396,2; MS encontrado: 397,1 [M+H]+.
A17 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1,58 (s, 6H), 2,74 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,40 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,77 (s, 1H).
LCMS: Rt = 1,34 min., MS Calcd.: 411,1; MS encontrado: 411,8 [M+H]+.
A18 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,47 (s, 6H), 5,20 (s, 2H), 5,49 (s, 1H), 6,10 (s, 2H), 7,32–7,42 (m, 6H), 7,49– 7,53 (m, 5H), 7,70 (s, 1H).
LCMS: Rt = 1,51 min., MS Calcd.: 457,1; MS encontrado: 457,8 [M+H]+.
A19 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,47 (s, 6H), 1,68–1,76 (m, 2H), 1,99–2,02 (m, 4H), 2,82–2,94 (m, 3H), 5,24 (s, 2H), 5,49 (s, 1H), 6,06 (s, 2H), 7,28 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,42–7,46 (m, 2H), 7,69 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,90 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,28 min., MS Calcd.: 480,2; MS encontrado: 480,8 [M+H]+.
A20 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
δ ppm 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,32 (d, J = 3,2 Hz, 3H), 1,47 (s, 6H), 1,62–1,79 (m, 2H), 3,05–3,07 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 6,08 (s, 2H), 7,34–7,42 (m, 3H), 7,54 (s, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,86 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,48 min., MS Calcd.: 421,2; MS encontrado: 421,8 [M+H]+.
A21 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,47 (s, 6H), 3,23–3,30 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 5,49 (s, 1H), 6,05 (s, 2H), 7,28 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 7,43–7,46 (m, 2H), 7,69 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,89 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,49 min., MS Calcd.: 425,2; MS encontrado: 425,9 [M+H]+.
A22 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,05 (d, J = 3,2 Hz, 3H), 1,47 (s, 6H), 2,14–2,24 (m, 5H), 2,72–2,82 (m, 2H), 3,10–3,15 (m, 1H), 3,65–3,72 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,34–7,38 (m, 3H), 7,53–7,55 (m, 2H), 7,60 (s,
1H). LCMS: Rt = 1,12 min., MS Calcd.: 477,2; MS encontrado: 477,8 [M+H]+.
A23 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,47 (s, 6H), 1,68–1,78 (m, 2H), 1,96–1,99 (m, 2H), 3,20–3,28 (m, 1H), 3,47 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 5,47 (s, 1H), 6,09 (s, 2H), 7,34–7,43 (m, 3H), 7,54 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,90 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,29 min., MS Calcd.: 449,2; MS encontrado: 449,8 [M+H]+.
A24 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,47 (s, 6H), 1,87–1,94 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,50 (br.s, 2H), 2,63–2,65 (m, 2H), 3,54 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,65–3,67 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 5,49 (s, 1H), 5,86 (s, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,40 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53–7,54 (m, 2H), 7,58 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,23 min., MS Calcd.: 477,2; MS encontrado: 477,9 [M+H]+.
A25 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
δ 1,46 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,41–2,47 (m, 4H), 3,38–3,43 (m, 4H), 5,19 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 5,91 (s, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,31–7,41 (m, 3H), 7,50–7,55 (m, 2H), 7,56 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,20 min., MS Calcd.: 463,2; MS encontrado: 463,8 [M+H]+.
A26 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1,21 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,58 (s, 6H), 2,37 (s, 3H), 2,47 (s, 2H), 2,90 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 3,80 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 5,20 (s, 2H), 7,26–7,29 (m, 2H), 7,37–7,44 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,60 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,03 min., MS Calcd.: 491,2; MS encontrado: 491,8 [M+H]+.
A27 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1,58 (s, 6H), 1,89–1,94 (m, 2H), 2,08–2,12 (m, 2H), 2,56 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 2,97–3,06 (m, 1H), 3,09–3,16 (m, 4H), 5,22 (s, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,39–7,41 (m, 2H), 7,46–7,53 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,79 (s,
1H). LCMS: Rt = 1,27 min., MS Calcd.: 530,2; MS encontrado: 530,8 [M+H]+.
A29 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1,46 (s, 6H), 1,59 (s, 6H), 3,32 (s, 4H), 5,19 (s, 2H), 5,47 (s, 1H), 5,88 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,31–7,41 (m, 3H), 7,50–7,55 (m, 2H), 7,57 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,34 min., MS Calcd.: 448,2; MS encontrado: 448,8 [M+H]+.
A30 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,24–1,29 (m, 2H), 1,35– 1,53 (m, 9H), 1,67–1,70 (m, 1H), 1,77–1,80 (m, 2H), 2,04– 2,08 (m, 2H), 2,93–2,98 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,47 (s, 1H), 6,07 (s, 2H), 7,35 (br.s, 2H), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,86 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,48 min., MS Calcd.: 447,2; MS encontrado: 447,9 [M+H]+.
A31 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,47 (s, 6H), 1,52–1,61 (m, 2H), 1,94–1,97 (m, 2H), 2,59 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,99–3,02 (m, 3H), 5,24 (s, 2H), 5,50 (s, 1H), 6,05 (s,
2H), 7,26–7,30 (m, 1H), 7,35– 7,50 (m, 2H), 7,69 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,90 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,05 min., MS Calcd.: 466,2; MS encontrado: 466,8 [M+H]+.
A33 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1,57 (s, 3H), 2,17–2,36 (m, 4H), 3,03 (s, 3H), 3,25– 3,32 (m, 1H), 3,45–3,55 (m, 4H), 4,53 (s, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,46– 7,50 (m, 1H), 7,54– 7,60 (m, 3H), 7,63 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,39 (s, 1H).
LCMS: Rt = 1,15 min., MS Calcd.: 516,2; MS encontrado: 516,8 [M+H]+.
A44 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,49 (s, 6H), 1,67–1,76 (m, 2H), 2,01 (t, J = 9,7 Hz, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,82–2,97 (m, 3H), 5,26 (s, 2H), 5,57 (s, 1H), 6,17 (s, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,71 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,14 min., MS Calcd.: 463,2; MS encontrado: 463,9 [M+H]+.
A45 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
δ ppm 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,49 (s, 6H), 3,21–3,32 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 5,58 (s, 1H), 6,17 (s, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,72 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,34 min., MS Calcd.: 408,2; MS encontrado: 408,9 [M+H]+.
A46 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0,96–0,98 (m, 4H), 1,69– 1,75 (m, 2H), 1,96–2,00 (m, 2H), 3,21–3,28 (m, 1H), 3,44– 3,50 (m, 2H), 3,92–3,95 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,08 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 7,26–7,30 (m, 1H), 7,43–7,47 (m, 4H), 7,71 (dd, J = 7,2; 2,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,32 min., MS Calcd.: 465,2; MS encontrado: 465,8 [M+H]+.
A47 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0,96–0,99 (m, 4H), 1,90– 2,02 (m, 4H), 3,46–3,51 (m, 2H), 3,96–3,99 (m, 2H), 3,34– 3,42 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,67 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 7,34–7,42 (m, 3H), 7,52–7,54
(m, 2H), 7,78 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,27 min., MS Calcd.: 430,2; MS encontrado: 430,9 [M+H]+.
A48 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0,97 (dt, J = 4,8; 2,8 Hz, 4H), 1,67–1,77 (m, 2H), 1,98–2,03 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,81–2,84 (m, 2H), 2,86– 2,91 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 6,07 (s, 2H), 6,32 (s, 1H), 7,25–7,30 (m, 1H), 7,42–7,47 (m, 2H), 7,71 (dd, J = 7,0; 2,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,18 min., MS Calcd.: 478,2; MS encontrado: 478,8 [M+H]+.
A49 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,40–1,43 (m, 3H), 1,47 (s, 6H), 1,54–1,57 (m, 1H), 1,76–1,77 (m, 1H), 1,94–1,96 (m, 1H), 2,64–2,70 (m, 1H), 2,98–3,00 (m, 1H), 3,87–3,90 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 6,08 (s, 2H), 7,34– 7,35 (m, 2H), 7,36–7,40 (m, 1H), 7,53–7,54 (m, 2H), 7,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,87 (s,
1H). LCMS: Rt = 1,17 min., MS Calcd.: 448,2; MS encontrado: 448,8 [M+H]+.
A50 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0,96–1,00 (m, 4H), 1,68– 1,78 (m, 2H), 1,96–1,99 (m, 2H), 3,20–3,28 (m, 1H), 3,47 (dt, J = 11,6; 1,6 Hz, 1H), 3,91–3,95 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,10 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 7,34–7,42 (m, 3H), 7,52– 7,55 (m, 2H), 7,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,31 min., MS Calcd.: 447,2; MS encontrado: 447,8 [M+H]+.
A51 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0,95–0,99 (m, 4H), 1,90– 2,03 (m, 4H), 3,48 (td, J = 11,6; 2,8 Hz, 2H), 3,96–3,99 (m, 2H), 4,35–4,42 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,66 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 7,26–7,30 (m, 1H), 7,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,43–7,47 (m, 1H), 7,70 (dd, J = 7,2; 2,0 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,84 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,26 min., MS Calcd.: 448,2; MS encontrado: 448,9 [M+H]+.
A52 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0,98 (dt, J = 4,8; 2,7 Hz, 4H), 1,51–1,61 (m, 2H), 1,93–1,96 (m, 2H), 2,58 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 2,99–3,04 (m, 3H), 5,22 (s, 2H), 6,09 (s, 2H), 6,35 (s, 1H), 7,34–7,42 (m, 3H), 7,52–7,55 (m, 2H), 7,77 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,30 min., MS Calcd.: 446,2; MS encontrado: 446,9 [M+H]+.
A53 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0,98 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 1,53–1,61 (m, 2H), 1,94– 1,96 (m, 2H), 2,51–2,65 (m, 2H), 2,79–3,15 (m, 3H), 5,23 (s, 2H), 6,06 (s, 2H), 6,35 (s, 1H), 7,25–7,30 (m, 1H), 7,42–7,48 (m, 2H), 7,71 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,90 (s, 1H).
LCMS: Rt = 1,12 min., MS Calcd.: 464,2; MS encontrado: 464,7 [M+H]+.
A54 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0,93–1,01 (m, 4H), 2,01– 2,04 (m, 2H), 2,12–2,14 (m, 2H), 2,89–2,91 (m, 2H), 3,26– 3,29 (m, 2H), 4,36 (br.s, 1H),
5,18 (s, 2H), 5,68 (s, 2H), 7,34–7,41 (m, 3H), 7,51–7,53 (m, 2H), 7,80–7,81 (m, 2H), 8,09–8,11 (m, 1H), 8,32 (s, 2H). LCMS: Rt = 1,04 min., MS Calcd.: 429,2; MS encontrado: 429,9 [M+H]+.
A55 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1,45 (s, 6H), 1,65–1,76 (m, 2H), 1,98–2,04 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,79–2,93 (m, 3H), 5,25 (s, 2H), 5,51 (s, 1H), 6,07 (s, 2H), 7,38–7,42 (m, 2H), 7,50–7,54 (m, 1H), 7,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,25 min., MS Calcd.: 496,2; MS encontrado: 496,8 [M+H]+.
A56 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,46 (s, 6H), 1,68–1,79 (m, 3H), 2,13 (br.s, 1H), 2,74–2,77 (m, 1H), 2,90–2,93 (m, 1H), 3,10–3,13 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,29 (br.s, 2H), 3,40–3,43 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 6,13 (s, 2H), 7,33–7,42 (m, 3H), 7,53–7,55 (m, 2H), 7,77–7,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,31 (s, 2H).
LCMS: Rt = 1,16 min., MS Calcd.: 448,2; MS encontrado: 448,8 [M+H]+.
A57 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,47 (s, 6H), 1,67–1,76 (m, 2H), 1,99–2,02 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,82–2,94 (m, 3H), 5,23 (s, 2H), 5,54 (s, 1H), 6,18 (s, 2H), 7,19 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,88 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,16 min., MS Calcd.: 480,2; MS encontrado: 480,8 [M+H]+.
A58 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,47 (s, 6H), 1,81 (br.s, 4H), 2,15 (br.s, 2H), 2,30 (br.s, 3H), 2,57 (s, 1H), 3,00 (br.s, 2H), 5,24 (s, 1H), 6,10 (s, 2H), 7,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,34–7,40 (m, 2H), 7,55–7,57 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H). LCMS: Rt = 1,28 min., MS Calcd.: 456,3; MS encontrado: 457,2 [M+H]+.
A59 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
δ ppm 1,45 (s, 6H), 1,67–1,75 (m, 2H), 1,98–2,03 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,81–2,93 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 5,43 (s, 1H), 6,03 (s, 2H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,88 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,12 min., MS Calcd.: 492,2; MS encontrado: 492,9 [M+H]+.
A60 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,46 (s, 6H), 1,69–1,73 (m, 2H), 2,00–2,03 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,81–2,93 (m, 3H), 5,19 (s, 2H), 5,46 (s, 1H), 6,02 (s, 2H), 7,23–7,29 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,52 (s, 1H) ,7,78 (s, 1H), 7,89 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,16 min., MS Calcd.: 476,2; MS encontrado: 476,9 [M+H]+.
A61 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,59–1,67 (m, 1H), 1,69– 1,92 (m, 5H), 1,95– 2,05 (m, 3H), 2,14 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 2,21–2,26 (m, 4H), 2,41 (dt, J = 6,6; 4,0 Hz, 1H),
2,78 (td, J = 13,0; 6,0 Hz, 1H), 2,88–2,96 (m, 3H), 5,23 (s, 2H), 6,10 (s, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,42–7,46 (m, 2H), 7,58–7,60 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,20 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,15 min., MS Calcd.: 516,2; MS encontrado: 516,8 [M+H]+.
A63 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,05 (d, J = 3,2 Hz, 3H), 1,47 (s, 6H), 2,14-2,25 (m, 5H), 2,72–2,82 (m, 2H), 3,09–3,15 (m, 1H), 3,65–3,72 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,34–7,38 (m, 3H), 7,53-7,54 (m, 2H), 7,60 (s, 1H). LCMS: Rt = 0,31 min., MS Calcd.: 477,2; MS encontrado: 477,9 [M+H]+.
A64 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,51 (s, 3H), 1,67–1,75 (m, 2H), 1,97–2,02 (m, 4H), 2,18 (m, 3H), 2,81–2,88 (m, 2H), 2,88–2,92 (m, 1H), 5,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,43 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,96–6,03 (m, 1H), 6,09 (s, 2H) ,7,35–
7,43 (m, 2H), 7,57 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,87 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,19 min., MS Calcd.: 474,2; MS encontrado: 474,8 [M+H]+.
A67 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,46 (s, 6H), 3,22–3,29 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 5,46 (s, 1H), 6,07 (s, 2H), 7,37–7,43 (m, 2H), 7,49–7,53 (m, 2H), 7,79 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H).
LCMS: Rt = 1,20 min., MS Calcd.: 436,2; MS encontrado: 436,8 [M+H]+.
A69 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1,58 (s, 6H), 1,63–1,68 (m, 2H), 1,98–2,01 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,67–2,69 (m, 1H), 2,83 –2,95 (m, 9H), 3,10 (t, J = 12,0 Hz, 2H) , 4,02 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 5,20 (s, 2H), 7,26 –7,27 (m, 2H), 7,39– 7,40 (m, 2H), 7,48–7,50 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,59 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H).
LCMS: Rt = 1,21 min., MS Calcd.: 546,3; MS encontrado:
546,9 [M+H]+.
A70 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,33 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,47 (s, 6H), 3,23–3,30 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 5,50 (br.s, 1H), 6,10 (s, 2H), 7,36–7,40 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,78 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,26 min., MS Calcd.: 436,2; MS encontrado: 437,1 [M+H]+.
A71 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1,45 (s, 6H), 1,65–1,76 (m, 2H), 1,98–2,09 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,81–2,96 (m, 3H), 5,16 (s, 2H), 5,47 (s, 1H), 6,09 (s, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,30–7,38 (m, 3H), 7,76 (s, 1H), 7,88 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,16 min., MS Calcd.: 476,2; MS encontrado: 476,9 [M+H]+.
A72 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,47 (s, 6H), 1,94–2,02 (m, 1H), 2,28–2,37 (m, 4H), 2,48–2,54 (m, 1H), 2,64–2,68 (m, 2H), 2,82–2,86 (m, 1H), 3,67–3,71 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 6,08 (s,
2H), 7,34–7,42 (m, 3H), 7,54– 7,55 (m, 2H), 7,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,13 min., MS Calcd.: 448,2; MS encontrado: 448,8 [M+H]+.
A73 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,46 (s, 6H), 1,93–2,05 (m, 6H), 2,21 (s, 3H), 2,86 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,04– 4,12 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 5,64 (s, 2H), 7,26–7,30 (m, 1H), 7,39–7,42 (m, 1H), 7,43–7,44 (m, 1H), 7,67–7,69 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,83 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,13 min., MS Calcd.: 463,2; MS encontrado: 463,7 [M+H]+.
A75 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,48 (s, 6H), 1,61–1,76 (m, 2H), 1,98–2,03 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,81–2,93 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,59 (br.s, 1H), 6,10 (s, 2H), 7,29–7,36 (m, 2H), 7,57–7,64 (m, 2H), 7,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,33 min., MS Calcd.: 480,2; MS encontrado: 480,8 [M+H]+.
A76 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,48 (s, 6H), 1,67–1,77 (m, 2H), 1,99–2,04 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,82–2,95 (m, 3H), 5,31 (s, 2H), 5,58 (s, 1H), 6,04 (s, 2H), 7,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,58–7,60 (m, 1H), 7,79–7,84 (m, 3H), 7,87 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,29 min., MS Calcd.: 530,2; MS encontrado: 530,8 [M+H]+.
A79 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,47 (s, 6H), 1,81–1,85 (m, 2H), 1,99–2,01 (m, 2H), 2,63–2,69 (m, 2H), 3,08–3,11 (m, 2H), 4,16–4,23 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,66 (s, 2H), 7,33–7,36 (m, 2H), 7,38–7,42 (m, 1H), 7,53–7,54 (m, 2H), 7,76 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,15 min., MS Calcd.: 431,2; MS encontrado: 431,9 [M+H]+.
A80 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,47 (s, 6H), 1,90–2,02 (m, 4H), 3,48 (dt, J = 11,6; 2,4 Hz, 2H), 3,96–3,99 (m, 2H), 4,34–4,42 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 5,67
(s, 2H), 7,34–7,36 (m, 2H), 7,38–7,42 (m, 1H), 7,53–7,55 (m, 2H), 7,78 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,24 min., MS Calcd.: 432,2; MS encontrado: 432,9 [M+H]+.
A81 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,47 (s, 6H), 1,68–1,78 (m, 2H), 1,98 (dd, J = 12,8; 2,0 Hz, 2H), 2,79 (br.s, 2H), 3,20–3,28 (m, 1H), 3,47 (td, J = 11,5; 1,9 Hz, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,92–3,95 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 5,46 (s, 1H), 6,09 (s, 2H), 7,35–7,37 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H).
LCMS: Rt = 1,04 min., MS Calcd.: 478,2; MS encontrado: 478,8 [M+H]+.
A83 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,47 (s, 6H), 1,67–1,76 (m, 2H), 1,99–2,05 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,83 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 3,85 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 5,47 (s, 2H), 6,11 (s, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,55
(s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,89 (s, 1H). LCMS: Rt = 0,89 min., MS Calcd.: 491,2; MS encontrado: 491,8 [M+H]+.
A84 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,46 (s, 6H), 1,68–1,78 (m, 2H), 1,97 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,21–3,27 (m, 1H), 3,47 (t, J = 10,7 Hz, 2H), 3,90– 3,95 (m, 4H), 5,27 (s, 2H), 5,47 (s, 1H), 6,11 (s, 2H), 7,38–7,43 (m, 2H), 7,50 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,80 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H). LCMS: Rt = 1,01 min., MS Calcd.: 478,2; MS encontrado: 478,8 [M+H]+.
Exemplo 36. Síntese do Composto A85
[444] Composto N3: A uma solução de composto N1 (1,0 g, 3,2 mmol) em 1,4-dioxano (25 mL) foi adicionado o composto N2 (1,22 g, 3,9 mmol), acetato de potássio (470 mg, 4,8 mmol)
e 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio(II)diclorometano (234 mg, 0,32 mmol). A mistura foi agitada a 80ºC sob N2 durante 4 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada e concentrada sob vácuo para permitir a utilização do composto N3 (920 mg, crude) como goma castanha, que foi utilizada para a passo seguinte sem mais purificação. LCMS: Rt = 1,14 min., MS Calcd.: 275,1; MS encontrado: 276,1 [M+H]+.
[445] Composto N6: A uma solução de composto N4 (5 g, 29,2 mmol) TEA (4,42 g, 43,8 mmol) em tolueno (40 mL) foi adicionado composto N5 ( (7,24 g, 58,4 mmol). A mistura foi agitada a 110ºC sob N2 durante 16 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo para permitir o produto de crude, que foi purificado por cromatografia flash sílica (gradiente de eluição: PE/EA, 1/1, v/v). As frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto N6 (4,1 g) como um sólido cinzento, para produzir: 65,0%. LCMS: Rt = 1,30 min., MS Calcd.: 215,0, 217,0, MS Encontrou: 215,8, 217,8 [M+H]+.
[446] Composto N8: A uma solução do composto N6 (3 g, 13,9 mmol) em THF (60 mL) foi adicionado NaH (1,1 g, 27,8 mmol) a 0oC. A mistura foi agitada a 0oC durante 10 minutos. A este composto foi adicionado N7 (3,4 g, 27,8 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante 3 horas. A mistura foi arrefecida com água (50 mL), extraída com acetato de etila (50 mL × 3). As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo para permitir a obtenção do produto de crude, que foi purificado por cromatografia em gel de sílica (gradiente de eluição: éter de petróleo/EtOAc, 1/1, v/v). As frações puras foram evaporadas até à secura para se obter o composto N8 (1,8 g) como um sólido amarelo, para produzir: 50,3%. LCMS: Rt = 1,27 min., MS Calcd.: 255,0, 257,0, MS Encontrou: 255,8, 257,8 [M+H]+.
[447] Composto N9: A uma solução de composto N8 (630 mg, 2,5 mmol) em DME (25 mL) e água (5 mL) foi adicionado o composto N3 (750 mg, 2,73 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (175 mg, 0,25 mmol) e carbonato de sódio (400 mg, 3,75 mmol). A mistura foi agitada a 80 ºC sob N2 durante 2 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com água (30 mL) e extraída com diclorometano (30 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para permitir o produto de crude, que foi purificado por cromatografia em gel de sílica (gradiente de eluição: diclorometano/metano, 8/1, v/v) para se obter o composto N9 (370 mg) como uma goma amarela, para produzir. 36,4%. LCMS: Rt = 1,11 min., MS Calcd.: 406,1; MS encontrado: 406,8 [M+H]+.
[448] Composto A85: A uma solução de composto N9 (370 mg, 0,91 mmol) em etanol (15 mL) e água (5 mL) foi adicionado cloreto de amónio (243 mg, 4,55 mmol) e pó de ferro (255 mg, 4,55 mmol). A mistura foi agitada a 60ºC durante 2 horas. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para permitir o produto de crude, que foi purificado por cromatografia em gel de sílica (gradiente de eluição: diclorometano/metano, 8/1, v/v) para se obter o composto A85 (90 mg) como um sólido branco, para produzir: 26,3%.1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3,80 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,01 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 6,10 (s, 2H),
7,28–7,30 (m, 1H), 7,43–7,46 (m, 2H), 7,52–7,54 (m, 1H), 7,58–7,62 (m, 3H), 7,93 (s, 1H), 8,60–8,61 (m, 2H). LCMS: Rt = 0,90 min., MS Calcd.: 376,2; MS encontrado: 376,8 [M+H]+. Exemplo 37 Ensaio enzimático HPK1 ADP-Glo
[449] O tampão utilizado no ensaio enzimático contém 5 mM MOPS (pH = 7,2), 2,5 mM β-Fosfato de glicerol, 0,4 mM EDTA, 1 mM EGTA, 0,05 mM DTT, 5 mM MgCl2. O composto foi dissolvido em 100% DMSO à concentração de 10 mM. A concentração inicial do teste foi de 5 uM e foram diluídos dez pontos de dados por um gradiente triplo e cada ponto foi medido repetidamente duas vezes. A proteína HPK1 foi comprada à Thermo (Cat. N.º PV6355) e diluído a 2X solução de reserva na concentração de 10 nM (a concentração final do ensaio enzimático foi de 5 nM). 2,5 μl da proteína 2X HPK1 foi adicionado a cada poço da placa contendo o composto de teste, centrifugado a 1000 rpm durante 30 segundos, e depois incubado a 25 ℃ durante 15 minutos. A proteína MBP foi comprada à Millipore (Cat. N.º 13-110) e o ATP foi comprado à Sigma (Cat. N.º A7699-5G) e os dois foram formulados em 2X soluções de trabalho em concentrações de 4uM e 80uM. Foi adicionada uma mistura 2,5 μl de 2X MBP e ATP, centrifugada a 1000 rpm durante 30 segundos e depois incubada a 25 °C durante 90 minutos. Depois foram acrescentados 5 ul de ADP- GloTM (Promega, Cat. N.º V9102) para a placa de ensaio e incubada a 1000 rpm durante 30 minutos a 25 ℃ durante 60 minutos. Finalmente, 10 ul do reagente do ensaio de quinase (Promega, Cat. N.º V9102) foram adicionados à placa de ensaio, centrifugados a 1000 rpm durante 30 segundos a 25 ℃ durante 60 minutos e a intensidade de fluorescência foi determinada. Com base nos resultados, o IC50 do composto foi calculado.
Os resultados do IC50 são apresentados na tabela a seguir: Tabela 1. Ensaio enzimático HPK1 ADP-Glo Código do Código do IC50 IC50 composto composto A1 IC50<100 nM A44 IC50<100 nM 100 100 A2 A45 nM<IC50<1000 nM nM<IC50<1000 nM A3 IC50<100 nM A46 IC50<100 nM 100 A4 A47 IC50<100 nM nM<IC50<1000 nM 100 A5 A48 IC50<100 nM nM<IC50<1000 nM A6 IC50>1000 nM A49 IC50<100 nM A7 IC50<100 nM A50 IC50<100 nM A8 IC50<100 nM A51 IC50<100 nM A9 IC50>1000 nM A52 IC50<100 nM A10 IC50<100 nM A53 IC50<100 nM 100 A11 A54 IC50<100 nM nM<IC50<1000 nM A12 IC50<100 nM A55 IC50<100 nM A13 IC50<100 nM A56 IC50<100 nM 100 A14 A57 IC50<100 nM nM<IC50<1000 nM 100 100 A15 A58 nM<IC50<1000 nM nM<IC50<1000 nM A16 IC50<100 nM A59 IC50<100 nM A17 IC50<100 nM A60 IC50<100 nM A18 100 A61 100 nM<IC50<1000 nM nM<IC50<1000 nM 100 A19 IC50<100 nM A62 nM<IC50<1000 nM A20 IC50<100 nM A63 IC50<100 nM A21 IC50<100 nM A64 IC50<100 nM A22 IC50<100 nM A65 IC50<100 nM A23 IC50<100 nM A66 IC50<100 nM A24 IC50<100 nM A67 IC50<100 nM A25 IC50<100 nM A68 IC50<100 nM A26 IC50<100 nM A69 IC50<100 nM A27 IC50<100 nM A70 IC50<100 nM A28 IC50<100 nM A71 IC50<100 nM 100 A29 A72 IC50<100 nM nM<IC50<1000 nM 100 A30 A73 IC50<100 nM nM<IC50<1000 nM A31 IC50<100 nM A74 IC50<100 nM A32 IC50<100 nM A75 IC50<100 nM A33 IC50>1000 nM A76 IC50<100 nM A34 IC50<100 nM A77 IC50<100 nM 100 100 A35 A78 nM<IC50<1000 nM nM<IC50<1000 nM A36 IC50<100 nM A79 IC50<100 nM A37 IC50<100 nM A80 IC50<100 nM A38 IC50>1000 nM A81 IC50<100 nM A39 IC50<100 nM A82 IC50<100 nM A40 IC50<100 nM A83 IC50<100 nM A41 IC50<100 nM A84 IC50<100 nM A42 IC50<100 nM A85 IC50 >1000 nM
A43 nM<IC50<1000 nM Exemplo 38. Experiência HTRF Jurkat E6-1 pSLP-76(Ser376)
[450] As células Jurkat E6-1 foram compradas à ATCC (Cat. N.º TIB-152TM) e cultivadas durante a noite com RPMI 1640 contendo 0,5% de FBS; depois, foram adicionadas células de 20 μL (107 células/mL) às placas experimentais. Em seguida, os compostos de teste foram diluídos por um gradiente triplo e foram preparadas 10 concentrações diferentes e 5 μl de cada foram adicionados à placa experimental e incubados durante 4 horas numa incubadora a 37 ℃ contendo 5% de CO2. Depois 5 ul de 6X anticorpos anti-humanos CD3 (Biolegend, Cat. N.º 300432) foram adicionados e incubados durante 20 minutos na incubadora a 37 ℃ contendo 5% de CO2. Por fim, os resultados do Phospho-SLP-76 e SLP-76 foram determinados utilizando os kits de ensaio Cisbio Phospho-SLP-76 e SLP-76 HTRF (itens: 63ADK076PEH e 63ADK077PEH, respetivamente). Com base nos resultados, o IC50 do composto foi calculado. Os resultados do IC50 são apresentados na tabela a seguir: Tabela 2 Experiência HTRF Jurkat E6-1 pSLP-76(Ser376) Número Número do IC50 do IC50 composto composto 1000 nM<IC50<50000 1000 nM<IC50<50000 A2 A36 nM nM A1 IC50<1000 nM A37 IC50<1000 nM A3 IC50<1000 nM A39 IC50<1000 nM 1000 nM<IC50<50000 A4 A40 IC50<1000 nM nM A5 1000 nM<IC50<50000 A41 1000 nM<IC50<50000 nM nM A7 IC50<1000 nM A42 IC50<1000 nM 1000 nM<IC50<50000 1000 nM<IC50<50000 A8 A43 nM nM 1000 nM<IC50<50000 A10 IC50<1000 nM A44 nM 1000 nM<IC50<50000 1000 nM<IC50<50000 A11 A45 nM nM A12 IC50<1000 nM A46 IC50<1000 nM A13 IC50<1000 nM A47 IC50<1000 nM 1000 nM<IC50<50000 A17 A48 IC50<1000 nM nM 1000 nM<IC50<50000 A20 A49 IC50<1000 nM nM A19 IC50<1000 nM A50 IC50<1000 nM A21 IC50<1000 nM A51 IC50<1000 nM A22 IC50<1000 nM A52 IC50<1000 nM A23 IC50<1000 nM A53 IC50<1000 nM A24 IC50<1000 nM A54 IC50<1000 nM A25 IC50<1000 nM A55 IC50<1000 nM A26 IC50<1000 nM A56 IC50<1000 nM 1000 nM< A27 A71 IC50<1000 nM IC50<50000 nM A28 IC50<1000 nM A57 IC50<1000 nM A31 IC50<1000 nM A59 IC50<1000 nM A32 IC50<1000 nM A60 IC50<1000 nM A34 IC50<1000 nM A63 IC50<1000 nM 1000 nM<IC50<50000 A35 A64 IC50<1000 nM nM
Exemplo 39. Triagem de compostos candidatos que melhoram a citotoxicidade das células CAR-T.
[451] O protocolo a seguir foi seguido para avaliar a capacidade de vários compostos de aumentar a citotoxicidade das células CAR-T: Incubar a célula CAR-T com 100nM de compostos durante 48 horas numa incubadora humidificada a 37℃ e 5% CO2. Transferir combinações de composto e CAR-T para uma placa previamente revestida com células tumorais e incubar durante 12 horas a 37 ℃ e 5% CO2. Fazer a lise das células tumorais ao adicionar 10× de solução de Lise e incubá-las durante 30 minutos a 37 ℃. Placa centrífuga a 500 rpm durante 3 minutos. Transferir 50µl de sobrenadante de todos os poços para uma placa fresca de fundo plano de 96 poços. Adicionar 50µl de mistura de substrato a cada poço e incubar durante 30 minutos a 37℃. Proteger a placa da luz e incubar durante 30 minutos a 37℃. Adicionar 50µl de solução Stop a cada poço. Evitar bolhas e registar a absorção a 490 nm ou 492 nm dentro de 1 hora após adicionar a solução Stop. Calcular a % de citotoxicidade com(Efetor Experimental- Espontâneo-Alvo Espontâneo)/(Alvo Máximo-Alvo Espontâneo. Os resultados são apresentados na Figura 1.
[452] Por fim, deve ter-se em conta que as formas de realização acima são meramente ilustrativas das soluções técnicas da presente invenção e não pretendem ser limitadoras. Embora a presente invenção tenha sido descrita em detalhe com referência às formas de realização anteriores, os peritos na técnica compreenderão que as soluções técnicas descritas nas formas de realização anteriores podem ser alteradas ou algumas ou todas as características técnicas podem ser substituídas de forma equivalente; e as alterações ou substituições não se desviam das soluções técnicas das formas de realização da presente invenção.

Claims (46)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de Fórmula X, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que: Fórmula X em que: A é N ou CH; Ar é um arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído; preferencialmente, um heteroarilo de 5 ou 6 membros com 1 a 4 (1, 2, 3, ou 4) heteroátomos de anel selecionados independentemente de O, S, e N; L é um ligante da fórmula J1-J2-J3, em que cada um de J1, J2 e J3 é independentemente nulo, O, S, SO, SO2, C=O, NH, alquileno C1-4 opcionalmente substituído, desde que L não contenha O-O, O-N, S-S, N-S, O-S ou N-N, e no máximo um de J1, J2 e J3 seja SO, SO2 ou C=O; e Cy1 é um arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído; preferencialmente um fenilo opcionalmente substituído ou heteroarilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 1 a 4 (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) heteroátomos) de anel selecionados independentemente de O, S, e N.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que A é CH.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADO pelo fato de que Ar é um fenilo opcionalmente substituído ou um heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADO pelo fato de que Ar é um tiazolil, oxazolil, isotiazolil, isoxazolil, pirazolil, imidazolil, tiadiazolil, oxadiazolil, triazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, ou piridazinil, em que, conforme aplicável, dois substituintes adjacentes podem formar um anel de cicloalquilo, heterociclilo, arilo, ou heteroarilo opcionalmente substituído.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o tiazolil, oxazolil, isotiazolil, isoxazolil, pirazolil, imidazolil, tiadiazolil, oxadiazolil, triazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, ou piridazinil é opcionalmente substituído por um ou mais substitutos (por exemplo, 1 a 3 como valência) selecionados independentemente de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -O-R100, -NR101R102, -C(=O)-R103, -NR101- C(=O)-R103, -NR101-SO2-R104, -SO2-R104, -NR101-POR105R106, - POR105R106, -SR107, halogénio, e -CN, em que cada R100 é selecionado independentemente de hidrogénio, um grupo protetor do oxigénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocíclilo, arilo e heteroarilo; cada R101 ou R102 é selecionado independentemente de hidrogénio, um grupo protetor de nitrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocíclilo, arilo e heteroarilo; cada R103 é selecionado independentemente de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocíclilo, arilo, heteroarilo, -O-R100, e -NR101R102;
cada R104 é selecionado independentemente de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocíclilo, arilo, heteroarilo, -O-R100, e -NR101R102; cada R105 ou R106 é selecionado independentemente de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocíclilo, arilo, heteroarilo, -O-R100, e -NR101R102; cada R107 é selecionado independentemente de hidrogénio, um grupo protetor do tiol, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocíclilo, arilo e heteroarilo; em que cada um de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocíclilo, arilo e heteroarilo é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais (por exemplo, 1 a 5 como a valência permite) substituintes, cada um independentemente selecionados de 1) C1-7 alquilo (por exemplo, C1-4 alquilo) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes, cada um independentemente selecionados de halogéneo (por exemplo, F), oxo, -OH ou OH protegido, opcionalmente substituído por C1-4 alcoxi, -NH2 ou NH2 protegido, -N(C0-4 alquilo)(C0-4 alquilo), opcionalmente substituído por C3-6 cicloalquilo, fenilo opcionalmente substituído, heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, e opcionalmente substituído por heterocíclilo de 4 a 8 membros; 2) halogénio; 3) -OH ou OH protegido; 4) C1-4 alcoxi opcionalmente substituído; 5) -NH2 ou NH2 protegido; 6) -N(C0-4 alquilo)(C0-4 alquilo), em que o alquilo é opcionalmente substituído; 7) C3-6 cicloalquilo opcionalmente substituído; 8) fenilo opcionalmente substituído; 9) heteroarilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído; e 10) heterocíclilo de 4 a 8 membros opcionalmente substituído.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o tiazolil, oxazolil, isotiazolil, isoxazolil, pirazolil, imidazolil, tiadiazolil, oxadiazolil, triazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, ou piridazinil é substituído por um substituinte, que é 1) um heterociclo opcionalmente substituído (por exemplo, hetericíclilo de 4 a 8 membros opcionalmente substituído); 2) C1-7 alquilo (por exemplo, C1-4 alquilo) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes, cada um independentemente selecionados de halogéneo (por exemplo, F), oxo, -OH ou OH protegido, C1-4 alcoxi opcionalmente substituído, -NH2 ou NH2 protegido, - N(C0-4 alquilo)(C0-4 alquilo), C3-6 cicloalquilo opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, e heterocíclilo de 4 a 8 membros opcionalmente substituído; 3) cicloalquilo opcionalmente substituído (por exemplo, C3-6 cicloalquilo); 4) -O-R100; 5) -SO2-R104; ou 6) -SR107.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o tiazolil, oxazolil, isotiazolil, isoxazolil, pirazolil, imidazolil, tiadiazolil, oxadiazolil, triazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, ou piridazinil é substituído por um substituinte, que é um anel heterocíclico de 4 a 10 membros opcionalmente substituído contendo 1 a 4 (1, 2, 3, ou 4) heteroátomos de anel selecionados independentemente de S, O, e N, em que o S e N são opcionalmente oxidados.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o tiazolil, oxazolil, isotiazolil, isoxazolil, pirazolil, imidazolil, tiadiazolil, oxadiazolil, triazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, ou piridazinil é substituído por um substituinte, que é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 1 ou 2 heteroátomos) de anel selecionados independentemente de S, O, e N, em que o S e N são opcionalmente oxidados.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o tiazolil, oxazolil, isotiazolil, isoxazolil, pirazolil, imidazolil, tiadiazolil, oxadiazolil, triazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, ou piridazinil é substituído por um substituinte, que é um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros, contendo 1 ou 2 heteroátomos) de anel independentemente selecionados de S, O, e N, em que o S e N são opcionalmente oxidados, opcionalmente substituídos por 1 a 5 substitutos, cada um independentemente 1) um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, contendo 1 ou 2 heteroátomos de anel selecionados independentemente de S, O, e N, em que o S e N são opcionalmente oxidados; 2) C1-7 alquilo (por exemplo, C1-4 alquilo) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes, cada um independentemente selecionados de halogéneo (por exemplo, F), oxo, -OH ou OH protegido, C1-4 alcoxi opcionalmente substituído, -NH2 ou NH2 protegido, -N(C0-4 alquilo)(C0-4 alquilo), C3-6 cicloalquilo opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, e heterocíclilo de 4 a 8 membros opcionalmente substituído; 3) cicloalquilo opcionalmente substituído (por exemplo, C3-6 cicloalquilo);
4) halogénio (por exemplo, F); 5) oxo; ou 6) um grupo protetor de nitrogénio, conforme aplicável.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o tiazolil, oxazolil, isotiazolil, isoxazolil, pirazolil, imidazolil, tiadiazolil, oxadiazolil, triazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, ou piridazinil é substituído por um substituinte, que é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, contendo 1 ou 2 heteroátomos de anel selecionados independentemente de S, O e N, em que o S e N são opcionalmente oxidados, em que o anel heterocíclico de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes, cada um independentemente selecionados de 1) halogénio; 2) C1-7 alquilo (por exemplo, C1-4 alquilo) opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores; e 3) anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, contendo 1 ou 2 heteroátomos de anel selecionados independentemente de S, O, e N, em que o S e N são opcionalmente oxidados, que é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes, cada um independentemente selecionados de halogéneo (por exemplo, F) e C1-7 alquilo (por exemplo, C1-4 alquilo) opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o anel heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído é um anel selecionado a partir de:
, que é opcionalmente substituído.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o anel heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído é um anel selecionado a partir de: , que é opcionalmente substituído.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o anel heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes, cada um independentemente selecionados de halogéneo (por exemplo, F) e C1-7 alquilo (por exemplo, C1-4 alquilo) opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o tiazolil, oxazolil, isotiazolil, isoxazolil,
pirazolil, imidazolil, tiadiazolil, oxadiazolil, triazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, ou piridazinil é substituído por dois substituintes, em que um substituinte é definido em qualquer uma das reivindicações 6 a 13, e o outro substituinte é selecionado a partir do halogénio, C1-7 alquilo (por exemplo, C1-4 alquilo), NH2 e NH2 protegido.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o tiazolil, oxazolil, isotiazolil, isoxazolil, pirazolil, imidazolil, tiadiazolil, oxadiazolil, triazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, ou piridazinil é substituído por um ou dois substituinte, em que um substituinte é selecionado de e o outro substituinte, quando existente, é selecionado de halogénio (por exemplo, F, Cl), metilo, etilo, NH2, ou NH2 protegido.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que Ar é em que R1 é selecionado de e R0 é selecionado de hidrogénio, metilo, etilo, NH2, ou NH2 protegido, desde que em , R1 não seja uma fração com um ponto de ligação N, S, ou O.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, CARACTERIZADO pelo fato de que L é - O-(C1-4 alquileno), -S-(C1-4 alquileno), ou C1-4 alquileno, em que cada um dos C1-4 alquileno é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de F, metil ou flúor substituído por metil.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que L é -O-(C1-4 alquileno), em que o C1-4 alquileno é não substituído.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que L é -O-CH2-, em que o CH2 está diretamente ligado a Cy1.
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que Cy1 é um fenilo ou piridinil opcionalmente substituído, por exemplo, opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes, cada um independentemente selecionados de halogéneo (por exemplo, F), alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, CN, OH, alcoxilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalcoxilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heterocíclilo opcionalmente substituído, em que quando aplicável, dois substituintes adjacentes podem formar um anel cicloalquilo, heterocíclilo, arilo, ou heteroarilo opcionalmente substituído.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que Cy1 é um fenilo ou piridinil substituído por 1 ou 2 substituintes, em que um dos substituintes é um alquino opcionalmente substituído; preferencialmente, o alquino é meta para o ligante L, e tem uma fórmula de -C≡C-R10, em que R10 é selecionado de H, opcionalmente substituído por C1-5 alquilo, C3-10 cicloalquilo opcionalmente substituído, ou , em que R11 e R12 são cada um selecionados independentemente de hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterocíclilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, e heteroarilo opcionalmente substituído, ou R11 e R12 juntos formam um cicloalquilo opcionalmente substituído ou um heterocíclilo opcionalmente substituído
22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que Cy1 é um fenilo ou piridinil substituído por um substituinte, que é um alquino opcionalmente substituído.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 21, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que Cy1 é um fenilo ou piridinil substituído por dois substituintes, em que um dos substituintes é um alquino opcionalmente substituído e o outro é selecionado de halogénio (por exemplo, F ou Cl), C1-7 alquilo (por exemplo, C1-4 alquilo) opcionalmente substituído por um ou mais (preferencialmente 1 a 3) substituintes, cada um independentemente selecionado de halogénio, -OH, e NH2, (por exemplo, CF3, CH2OH, CH2NH2, etc.), -CN, -OH, C1-4 alcoxilo opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores, C3-6 cicloalquilo opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes, cada um independentemente selecionado de F e C1-7 alquilo (por exemplo, C1-4 alquilo), e C3-6 cicloalcoxilo opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes, cada um independentemente selecionado de F e C1-7 alquilo (por exemplo, C1-4 alquilo).
24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 23, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que a posição para o ligante L, conforme aplicável, é não substituído.
25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 24, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o fenilo ou piridinil é substituído numa meta posição para o ligante L, um alquino opcionalmente formula , em que R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de hidrogénio, - CF3, -CHF2, -CH2F, -CH3, -CH2CH3, -CH＝CH2,
26. Composto, de acordo com a reivindicação 25, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R11 e R12 são cada um metil.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 25, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que
28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que tem uma Fórmula Y: Fórmula Y em que anel B é um arilo ou heteroarilo; preferencialmente, um fenilo ou heteroarilo de 5 ou 6 membros, contendo 1 a 4 (1, 2, 3, ou 4) heteroátomos de anel selecionados independentemente de O, S, e N; n é 0, 1, 2, ou 3, conforme a valência permite,
cada RA é selecionado independentemente de halogénio (por exemplo, F), alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, CN, OH, alcoxilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalcoxilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heterocíclilo opcionalmente substituído, em que, conforme aplicável, dois RA adjacentes podem formar um anel de cicloalquilo, heterocíclilo, arilo, ou heteroarilo opcionalmente substituído, RB e RC são cada um selecionado independentemente de hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterocíclilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído, ou RB e RC juntos formam um cicloalquilo opcionalmente substituído ou um heterocíclilo opcionalmente substituído, em que a ligação tripla na Fórmula Y é meta para o ligante L.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 28, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o anel B na Fórmula Y é selecionado a partir de: .
30. Composto, de acordo com a reivindicação 28, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o anel B na Fórmula Y é um anel de heteroarilo bicíclico de 5,5 ou 5,6.
31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 30, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que RB e RC são cada um metil.
32. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 30, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que
33. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 32, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que n é 0.
34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 32, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que n é 1, e RA é halogénio (por exemplo, F ou Cl), C1-7 alquilo (por exemplo, C1-4 alquilo) opcionalmente substituído por um ou mais (preferencialmente 1 a 3) substituintes, cada um deles selecionado independentemente de halogénio, -OH, e NH2, (por exemplo, CF3, CH2OH, CH2NH2, etc.), -CN, -OH, C1-4 alcoxilo opcionalmente substituído por 1 a 3 flúores, C3-6 cicloalquilo opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes, cada um independentemente selecionado de F e C1-7 alquilo (por exemplo, C1-4 alquilo), e C3-6 cicloalcoxilo opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes, cada um independentemente selecionado de F e C1-7 alquilo (por exemplo, C1-4 alquilo).
35. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 34, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que L é -O-CH2-, com o CH2 diretamente ligado ao anel B.
36. Composto CARACTERIZADO pelo fato de ser selecionado do Composto A1 a A85, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
37. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que inclui o composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 36 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e opcionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável.
38. Método de inibição da atividade de HPK1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração a um sujeito necessitado do composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 36 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 37.
39. Método de tratamento de uma doença ou perturbação associado a uma atividade aberrante de HPK1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração a um sujeito que dela necessita de uma quantidade terapêutica eficaz do composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 36 ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, ou a composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 37.
40. Método, de acordo com a reivindicação 39, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou perturbação é cancro, metástase, inflamação e uma doença autoimune.
41. Método de tratamento do cancro, CARACTERIZADO pelo fato de que consiste em administrar a um sujeito que dele necessita uma quantidade terapêutica eficaz do composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 36 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica conforme definida na reivindicação
37.
42. Método, de acordo com a reivindicação 41, CARACTERIZADO pelo fato de que o cancro é cancro da mama, cancro colorretal, malignidade hematológica, cancro do pulmão (por exemplo, cancro do pulmão de células não pequenas), melanoma, cancro do ovário, cancro pancreático e/ou cancro do rim (por exemplo, carcinoma de células renais).
43. Método, de acordo com a reivindicação 41 ou 42, CARACTERIZADO pelo fato de que inclui ainda a administração ao sujeito de uma ou mais terapias anticancerígenas adicionais.
44. Método, de acordo com a reivindicação 43, CARACTERIZADO pelo fato de que uma ou mais terapias anticancerígenas adicionais são uma terapia celular CAR-T.
45. Método de identificação de um agente candidato para utilização em combinação com uma terapia celular CAR- T, o método CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: a) Incubação de um agente de teste e células CAR-T com uma célula tumoral, na qual a célula tumoral compreende um antígeno que pode ligar-se e induzir a citotoxicidade das células CAR-T, b) Medição da citotoxicidade das células CAR-T na presença do agente de teste, e opcionalmente c) Identificação de um agente candidato que melhore a citotoxicidade das células CAR-T em comparação a um controlo.
46. Método, de acordo com a reivindicação 45, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente de teste é sujeito a pré-rastreio como um inibidor da quinase HPK-1.
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