PT94673A - Processo para a preparacao de novas tienodiazepinas com actividade antagonista de paf e de composicoes farmac}euticas que as cont}em - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de invenção de BOEHRINGER INGELHEIM KG, alemã, industrial e comercial, com sede em D-6507 Ingelheim/Rheinr República Federal Alemã, (invento res: Dr. Karl-Heinz Weber, Dr. Werner Stransky, Dr. Gerhard Wal-ther, Dr. Ulrike Kúfner-Múhl, Dr. Hubert Heuer, Dr. Franz Birke, Dr. Gojko Muacevic e Dr. Wolf-Die-trich Bechtel, residentes na Alemanha Ocidental), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVAS TIENO-DIAZEPINAS COM ACTIVIDADE ANTAGONISTA DE PAF E DE COMPOSIÇÕES FAR MACEUTICAS QUE AS CONTÊM".

DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a novas diazepinas, ao processo para a sua preparação, assim como à sua utilização como medicamentos com actividade antagonista contra PAF.

Nos anos passados - especialmente a par tir de 1984 - sintetizaram-se inúmeros compostos que são designados como antagonistas contra PAF. 0 termo "antagonista contra PAF" encontra-se entretanto definido e descrito pormenorizadamente na literatura.

Uma classe de substâncias, as chamadas tienodiazepinas de fórmula geral I 1 1 verificou-se ser compostos especialmente activos. Muito embora possam possuir modelos de substituição muito variados e grupos funcionais muito diferentes, quase todos os antagonistas de PAF conhecidos com o tipo de estrutura mencionado possuem um grupo fenilo ou um grupo orto-clorofenilo na posição 4 ou na posição 6 (R^) do anel central de 1,4-diazepina. Tanto o anel de fenilo não substituído como também os radicais fenilo conhecidos substituídos de outra maneira - como, por exemplo, substituídos por metilo ou por metóxi - possuem uma intensidade de acção menor. Surpreendentemente, descobriu-se agora um elemento estrutural que, como substituinte R^ na posição 4 ou 6 de um antagonista de PAF com um agrupamento 1,4-di-azepina colocado centralmente, melhora decididamente a intensidade da acção do antagonista de PAF. 0 novo substituinte R4 corresponde â fórmula geral

R R

R '5 3 R '4

em que S significa uma ligação simples, um radical alquilo ramificado ou não ramificado com um até oito - de preferência, um até quatro - átomos de carbono, eventualmente substituído por halogênio e/ou hidroxi, alcenilo ramificado ou não rami ficado com dois até oito átomos de carbono - preferivelmente, com dois até quatro átomos de carbono - eventualmente substituído por halogênio e/ou hidroxi, alcinilo ramificado ou não ramificado com dois a oito átomos de carbono - de preferência, com dois a quatro átomos de carbono - eventual mente substituído por halogênio e/ou hidroxi; W representa um anel aromático eventualmente substituído com 2

seis até dez átomos de carbono, que eventualmente pode conter um ou vários hétero-átomos escolhidos do grupo constituído por azoto, oxigénio ou enxofre; um anel carbocíclico com três a sete átomos de carbono even tualmente substituído, que pode também conter uma ligação dupla; significa alquilo ramificado ou não ramificado, eventualmen te substituído por halogénio ou hidroxi, com um até oito -preferivelmente, com um até quatro átomos de carbono; alce-nilo ramificado ou não ramificado, com dois até oito átomos de carbono - preferivelmente, com dois a quatro átomos de carbono - eventualmente substituído por halogénio e/ou hi-dróxi; alcinilo ramificado ou não ramificado com dois até oito átomos de carbono - de preferência, com dois a quatro átomos de carbono - eventualmente substituído por halogéneo e/ou hidroxi; um radical de fórmula - (F) 0-1

E (F) 0-1 em que E = O, S, N-Rg, 0 0 0 II II II c=o, c-o, C-N , N - - c t 1 \ R11 R11 em que Rg é como se definiu anteriormente, de preferência, hidrogénio, alquilo em C-^-C^ ou

0 O

II II C-C^ - Cg-Alquilo ou C-H, e é como se definiu anteriormente, de preferência, hidrogénio ou alquilo em C^-C^;

OOO

II II II

S, S, S-NRq, em que RQ é como se definiu anteriormente; e F VI IV -7 1? 0 0 significa um grupo alquilo ramificado ou não ramificado eventualmente substituído com um até oito, de preferência, com um a quatro átomos de carbono; um grupo alcenilo eventualmente substituído com dois até oito, de preferência, com dois até quatro átomos de carbono; um grupo alcinilo even- 3 tualmente substituído com dois até oito, de preferência, com dois a quatro átomos de carbono; significa um anel aromático com seis a dez átomos de carbono eventualmente substituído, o qual pode conter um ou mais hétero-átomos escolhidos do grupo constituído por azoto, oxigénio ou enxofre, um anel carbocíclico com três até sete átomos de carbono eventualmente substituído, que pode também conter uma ligação dupla, uma amida ou imida cíclica que pode ser pentagonal, hexagonal ou heptagonal, em que, eventualmente, um átomo de carbono pode ser substituído por um outro hétero-átomo - como, por exemplo, azoto, oxigénio ou enxofre - e que eventualmente pode ser condensado com um ou mais grupos arilo; significa alquilo ramificado ou não ramificado, eventualmen te substituído por halogénio ou hidroxi, com um até oito, de preferência, com um até quatro átomos de carbono; alceni lo ramificado ou não ramificado, com dois a oito átomos de carbono, de preferência, com dois a quatro átomos de carbono, eventualmente substituído por halogénio e/ou hidróxi; alcinilo ramificado ou não ramificado com dois até oito áto mos de carbono, de preferência, com dois a quatro átomos de carbono, eventualmente substituído por halogénio e/ou hidro xi; um radical de fórmula - (D 0-1 - E - <F»0-1 - em que 0 0 0 II II II E = 0, S, N-Rg, c=o, c-o, C-N , N - C 1 \ Rn R11 em que Rg é como se definiu anteriormente, mas, de preferên cia, hidrogénio, alquilo em C-^-C^ ou 0 0

II II C-C^ - Cg-Alquilo ou C-H, e é como se definiu acima, mas, de preferência, hidrogé nio ou alquilo em C^-C4; 4

0 0 0 II II II S, S, S-NR9, em que Rg ê como se definiu anteriormente; ii ii y a 0 0 F significa um grupo alquilo ramificado ou não ramificado eventualmente substituído com um a oito, de preferência, com um a quatro átomos de carbono; um grupo alcenilo eventualmente substituído com dois até oito átomos de carbono, de preferência, dois a quatro átomos de carbono; um grupo alei nilo eventualmente substituído com dois a oito átomos de carbono, de preferência, dois a quatro átomos de carbono; significa um anel aromático com seis até dez átomos de carbono eventualmente substituído, o qual pode conter eventual mente um ou mais hétero-átomos escolhidos do grupo formado por azoto, oxigénio ou enxofre; um anel carbocíclico eventualmente substituído com três até sete átomos de carbono, o qual pode conter também uma ligação dupla, em que W, V e/ou P podem ser mono-substituídos ou poli-substituído por Z; uma amida ou imida cíclica que pode ser pentagonal, hexa gonal ou heptagonal, na qual, eventualmente, um átomo de carbono pode ser substituído por um outro hétero-ãtomo, como, por exemplo, azoto, oxigénio ou enxofre e que, eventual mente, pode ser condensado com um ou vários radicais arilo; significa hidrogénio, halogénio, hidroxi, nitro, ciano, tri fluormetilo, alquilo ramificado ou não ramificado eventualmente substituído por halogénio ou hidroxi, com um até oito, de preferência, um a quatro átomos de carbono; alcoxi ramificado eventualmente substituído, com um a oito átomos de carbono, de preferência, com um até quatro átomos de carbono; um radical de uma das fórmulas - (F’)0.x - E' - <*)„_! - H, (F1)0_x -N02, 11 R-

OH

V 5 12

- (ρ·)0_1 - C - (C1 - Cg)-Alquilo O de preferência, alquilo em em que F' significa um grupo alquilo ramificado ou não rand ficado, com um até quatro átomos de carbono, de preferência, com um ou dois átomos de carbono e 0 fl E' = 0, S, N-Rg, C = 0, N - C -, R11

0 fl C - N \

R 11 em que, no caso de oc >1, todos os símbolos Z podem ser iguais, parcialmente iguais ou diferentes K = 0, 1, L = 0, 1, 2, M = 0, 1, N = 0, 1 e = 1, 2, 3, 4, 5 e E tem as significações mencionadas para T, em que a soma K+L+M+Né diferente de 0 e -®K - WL - TM - - PN - Z«

J globalmente não pode significar um radical fenilo nem um ra dical fenilo que é substituído por halogênio, CH^, CF^ e NC>2 nem um radical piridilo nem um radical tienilo, São assim objecto da presente invenção antagonistas de PAF com uma estrutura de 1,4-diazepino que possui na posição 4 ou na posição 6 os substituintes R^ aci ma referidos.

As novas hetrazepinas correspondem à fórmula geral

Rr 6

na qual significa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ramifica do ou não ramificado, com um até quatro átomos de carbono, de preferência metilo, que pode ser eventualmente substituí do por hidroxi ou halogéneo; um grupo ciclopropilo, um grupo ciclobutilo, um grupo ciclopentilo; um grupo alcoxi rami ficado ou não ramificado com um a quatro átomos de carbono, de preferência, metoxi; halogénio, de preferência, cloro ou bromo; significa o radical de fórmula -G-R em que, para n >0, significa hidrogénio, halogénio, hidroxi, um grupo de fórmu la geral

J em que Rg e R^, que podem ser iguais ou diferentes, signifi^ cam hidrogénio, fenilo, fenilo substituído, um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo, ramificado ou não ramificado, com um até dez átomos de carbono, de preferência, com um a quatro átomos de carbono, que eventualmente pode ser substituí^ do por halogénio, hidroxi, fenilo, fenilo substituído ou por um heterociclo acoplado por meio de um átomo de C, em que as cadeias de carbono podem ser interrompidas por azoto (e também NH), oxigénio ou enxofre; um grupo alquilcarboni-lo ramificado ou não ramificado, com um até seis átomos de carbono (eventualmente substituído por hidroxi ou halogénio, de preferência, cloro, ou substituído por um grupo amino eventualmente mono-substituído ou di-substituído por um gru po alquilo ramificado ou não ramificado com um até seis ãto mos de carbono, em que o grupo alquilo pode ser substituído por halogénio ou hidroxi); um grupo arilcarbonilo eventualmente substituído, de preferência, fenilcarbonilo; um grupo aril-sulfonilo eventualmente substituído, de preferência, fenil-sulfonilo ou tolil-sulfonilo; um grupo alquil-sulfoni lo com um até quatro átomos de carbono; um radical ciclo-a_l 7 quilo em Cg até eventualmente substituído; um radical ci clo-alcenilo em Cc-C_ eventualmente substituído, ou 5 7

Rg ou significam um anel heterocíclico pentagonal, hexa-gonal ou heptagonal ligado através de um átomo de carbono, saturado ou não saturado, eventualmente mono-substituído ou poli-substituído por um ou mais grupos alquilo ramificados ou não ramificados, com até quatro átomos de carbono ou Rg e R^ formam, em conjunto com o átomo de carbono, um anel pentagonal, hexagonal ou heptagonal, saturado ou não satura do, eventualmente mono-substituído ou poli-substituído por grupos alquilo ramificados ou não ramificados, com um até quatro átomos de carbono, o qual, como outros hétero-átomos, pode conter azoto, oxigénio ou enxofre, em que cada um dos outros átomos de carbono pode ser eventualmente substituído por um grupo alquilo ramificado ou não ramificado com um até quatro átomos de carbono, de preferência, metilo; R significa um grupo aril-sulfoniloxi, de preferência, tolil--sulfoniloxi ou fenil-sulfoniloxi, eventualmente mono-substituído ou poli-substituído por grupos alquilo e/ou alcoxi ramificados ou não ramificados, com um até quatro átomos de carbono, R significa um grupo alquil-sulfoniloxi ramificado ou não ra-mifiçado com um até quatro átomos de carbono, significa um grupo aril-carboniloxi, de preferência, fenil--carboniloxi, eventualmente mono-substituído ou poli-substi. tuído por grupos alquilo e/ou alcoxi ramificados ou não ramificados com um até quatro átomos de carbono, um grupo al-quil-carboniloxi ramificado ou não ramificado, com um até doze átomos de carbono, de preferência, com um até oito ãto mos de carbono, em que a cadeia de alquilo pode ser interrompida por azoto, oxigénio ou enxofre; R& significa

em que Rg significa um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo 8 ramificado ou não ramificado, com um até quatro átomos de carbono, eventualmente substituído por halogénio, ou um gru po arilo eventualmente mono-substituído ou poli-substituído por grupos alquilo e/ou alcoxi ramificados ou não ramificados, com um a quatro átomos de carbono; R'n significa hidrogénio ou um grupo alquilo ramificado ou não ramificado, com um a quatro átomos de carbono, R significa um grupo de férmula cl

em que Rg e R1Q, que podem ser iguais ou diferentes, significam hidrogénio, um grupo alquilo ramificado ou não ramifi cado, com um até dez átomos de carbono, de preferência, com um a quatro átomos de carbono, um radical ciclo-alquilo em C^-C^ eventualmente substituído, um radical ciclo-alcenilo em Cc-C_ eventualmente substituído ou 5 7

Rg e R^o' em conjunto com o átomo de azoto, significam um anel pentagonal, hexagonal ou heptagonal eventualmente mono -substituído ou poli-substituído por grupos alquilo ramificados ou não ramificados com um até quatro átomos de carbono, que pode conter, como outros hétero-átomos, azoto, oxigénio ou enxofre, em que cada um dos outros átomos de azoto pode ser substituído por um grupo alquilo com um até quatro átomos de carbono, de preferência, metilo;

Ra significa um grupo alcoxi ramificado ou não ramificado com um até quatro átomos de carbono; ou um grupo ariloxi, de preferência, feniloxi ou feniloxi substituído;

Ra significa um grupo heterocíclico não aromático pentagonal, hexagonal ou heptagonal acoplado por intermédio de um átomo de carbono; R significa um radical imido, um radical benzimidazoílo, um

Cl grupo amida ou imida cíclico, que pode ser pentagonal, hexa gonal ou heptagonal e em que, eventualmente, um átomo de carbono pode ser substituído por outro hétero-átomo, como, por exemplo, azoto, oxigénio ou enxofre e que, eventualmente, pode ser condensado com um ou mais radicais arilo; 9 ... · * R no caso de n ser maior do que 0, significa hidrogénio, halo génio, -CH=0, -CN, -COOH; R significa um grupo alcoxi-carbonilo com um até dez átomos

Ci de carbono, de preferência, um a quatro átomos de carbono, que pode ser eventualmente substituído por hidroxi ou halo-génio, de preferência, cloro, ou substituído por um grupo amino que, eventualmente, pode ser mono-substituído ou di--substituído por um grupo alquilo ramificado ou não ramificado, com um a seis átomos de carbono, em que o grupo alqui lo pode ainda ser substituído por halogéneo ou hidroxi;

Re significa um grupo feniloxi-carbonilo eventualmente substi-tuído; R significa um radical de fórmula geral

R 11

N 0 nc -

R 12 em que R^ e que podem ser iguais ou diferentes, signi^ ficam hidrogénio, fenilo, fenilo substituído, um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo ramificado ou não ramificado, com um a dez átomos de carbono, de preferência, com um até quatro átomos de carbono,|que eventualmente pode ser substi tuído por halogénio, hidroxi, nitro, amino, um grupo amino eventualmente mono-substituído ou di-substituído por um gru po alquilo ramificado ou não ramificado com um até seis áto mos de carbono, em que o grupo alquilo pode ser substituído por halogéneo ou hidroxi, morfolino, piperazino, N-alquil--piperazino ou, no caso de R^ = hidrogénio ou alquilo e Y = C-R^ ou Y for um átomo de azoto e X for C-alquilo, R^ pode ser substituí^ do por um grupo éster ou por um grupo de amida de ácido de fórmula geral R' 11 0 II N - C - R' 12 em que R,11 e R'12 Podem ter as mesmas significações que 10 «F**

,.,. ,,“Λ,

Rn e R^2f n»it° embora com excepção de uma amida de ácido}-; R.^ ou R12 significam um anel heterocíclico pentagonal, he-xagonal ou heptagonal ligado por intermédio de um átomo de carbono, saturado ou não saturado, eventualmente mono-subs-tituído ou poli-substituído por alquilo ramificado ou não ramificado com um até quatro átomos de carbono; R^ ou R^2 significam um radical ciclo-alquilo em Cg até eventualmente substituído ou um radical ciclo-alcenilo em Cg até Cj eventualmente substituído ou

R a

Rn e R^2' em conjunto com ° átomo de azoto, significam um anel pentagonal, hexagonal ou heptagonal saturado ou não sa turado, eventualmente mono-substituído ou poli-substituído por grupo alquilo ramificados ou não ramificados com um até quatro átomos de carbono, que, como outros hétero-átomos, pode conter azoto, oxigénio ou enxofre, em que cada outro átomo de azoto pode ser substituído por um grupo alquilo ra mificado ou não ramificado com um até quatro átomos de carbono, de preferência, metilo; significa um radical de fórmula geral R'

em que B significa oxigénio, enxofre, NH ou N-(alquilo em C^-Cg), D significa o radical (CReRf)n' em 3ue n poúe ser um número compreendido entre 0 e 3, R* significa hidrogénio, alquilo eventualmente substituído por vim grupo hidroxi ou amino com um a seis átomos de carbo no, alcoxi-carbonilo em C^ até C^, dialquilaminocarbonilo e Rb, Rc, R^, Re e R^ significam hidrogénio, alquilo com 1 até 6 átomos de carbono eventualmente substituído por um grupo hidroxi ou amino; R significa fenilo ou fenilo substituído; cl * G significa um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo ramificado • ou não ramificado com n átomos de carbono, em que G pode 11 eventualmente ser adicionalmente substituído por um grupo arilo ou adicionalmente por R ; cl n significa um dos números inteiros 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10/ em que, no caso de G significar o radical alce-nilo ou alcinilo, é n >1 e, de preferência/ possui a signjL ficação 2/ 3 e 4; significa hidrogénio, fenilo, fenilo substituído ou um grupo alquilo de cadeia ramificada ou não ramificada com um até quatro átomos de carbono, de preferência, metilo; ou R2 e em conjunto significam um radical de fórmula geral

em que A significa um anel pentagonal, hexagonal ou heptagonal uma vez não saturado, condensado, em que, no caso de m = 0 e = hidrogénio, um átomo de carbono pode ser substituído por C=0, ou A significa um radical condensado de uma das fórmulas

em que

Rq significa um grupo alquilo ramificado ou não ramificado, com um até dezoito átomos de carbono, de preferência, com um a quatro átomos de carbono, um grupo alcenilo ou alcinilo ramificado ou não ramificado com dois até dezoito átomos de carbono, de preferência, com dois a quatro átomos de car bono; um grupo alquil-carbonilo ou alquiltiocarbonilo com um até dezoito átomos de carbono, de preferência com um a quatro átomos de carbono na cadeia de alquilo ou um grupo arilcarbonil ou ariltiocarbonilo; um grupo ciclo-alquilo ou ciclo-alquilcarbonilo em até Cg eventualmente substituído; um grupo alcenilcarbonilo ou alcinilcarbonilo com dois até dezoito átomos de carbono, de preferência, com dois a 12 quatro átomos de carbono; um grupo alcoxi-carbonilo com um até dezoito átomos de carbono, de preferência, com um até quatro átomos de carbono; um grupo fenalquilo, fenil-aceni-lo ou fenalcinilo eventualmente substituído, com um até seis átomos de carbono, de preferência, com dois até quatro átomos de carbono na cadeia hidrocarbonada; um grupo alcoxi--carbonil-alquilo com até dezoito átomos de carbono, de pre ferência, com até oito átomos de carbono e, de maneira espe cialmente preferida, com até quatro átomos de carbono; um grupo alquilcarbonil-alquilo com até dezoito átomos de carbono, de preferência, com atê oito átomos de carbono e, de maneira especialmente preferida, com até quatro átomos de carbono; um grupo alquilcarbonilamino-alquil-carbonilo com até dezõito átomos de carbono, de preferência, com até dez átomos de carbono; ou um grupo aminocarbonilalquilo com até dezóito átomos de carbono, de preferência com até quatro átomos de carbono na cadeia de alquilo ou hidrogénio;

Rq significa um radical de fórmula Ri3Ri4NCO“ (CH2) 0-3-, 13111 ra” dical heterocíclico pentagonal ou hexagonal ligado por meio de -(CH2)q_3, um radical ciclo-alquilo em C3-C6 acoplado por intermédio de -(CH2)-q_3, -C0- (CH2) q_3-' -CO-CH=CH2-, de preferencia ciclopropilo; I significa um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo ramificado ou não ramificado, com m átomos de carbono; m significa um dos números inteiros 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; significa hidrogénio, hidroxi, amino, formilo, carboxi, cia no, alquilóxi-carbonilo ramificado ou não ramificado, com um até dezóito átomos de carbono, de preferência, com um até oito átomos de carbono, em que a cadeia do grupo alquilo pode eventualmente ser substituída por hidroxi, amino, nitro ou halogénio, um grupo ariloxi-carbonilo eventualmente substituído; R^ significa um radical de fórmula geral

em que R^3 e R.^, 3ue P°ãem ser iguais ou diferentes, signi 13 ficam hidrogénio, fenilo, fenilo substituído, um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo, ramificado ou não ramificado, com um a dezéito átomos de carbono, de preferência, com um a seis átomos de carbono e, de maneira especialmente preferida, com um a quatro átomos de carbono que, eventualmente, pode ser substituído por halogénio, hidroxi, nitro, amino, amino substituído, ciclo-alquilo em C3-Cg, de preferência, ciclopropilo, alcoxi, de preferência, metoxi ou, no caso de R13 = hidrogénio ou alquilo, por uma função éster ou por uma amida de ácido de fórmula geral

0 II N-C em que R'13 e R'14 podem ter as mesmas significações que R13 e R147 no entanto com excepção de amida de ácido, R^3 ou R^ significam um anel heterocíclico pentagonal, he-xagonal ou heptagonal acoplado por intermédio de um átomo de carbono, saturado ou não saturado, eventualmente mono--substituído ou poli-substituído por alquilo ramificado ou não ramificado, com um a quatro átomos de carbono, um radical ciclo-alquilo em C3 até eventualmente substituído, um radical ciclo-alcenilo eventualmente substituído; ou R13 e R14' em con3unto com ° átomo de azoto, significam um anel pentagonal, hexagonal ou heptagonal, saturado ou não saturado, eventualmente mono-substituído ou poli-substituído por grupos alquilo ramificados ou não ramificados com um até quatro átomos de carbono, o qual, como outros hétero--átomos, pode conter azoto, oxigénio ou enxofre, em que cada caso um dos outros átomos de azoto pode ser substituído por um grupo alquilo ramificado ou não ramificado com um até quatro átomos de carbono, de preferência metilo; significa um radical de fórmula geral

14

em que B significa oxigénio, enxofre, NH ou N-(alquilo em C^-Cg); D significa o radical (CRgR^)n, em que n pode ser 0 até 3; R' significa hidrogénio, alquilo eventualmente substituído por um grupo hidroxi ou amino, com um até seis átomos de carbono, alcóxi-carbonilo em até C^, dialquilaminocarbo-nilo;

Rb' V ^d' Re e Rf sÍ9n;*-ficam hidrogénio, alquilo com até seis átomos de carbono eventualmente substituído por um gru po hidroxi ou amino, ou fenilo; significa um radical de fórmula

R 15

N

R 16 em que R^,- = hidrogénio e R^g = hidrogénio, alquilcarbonilo ou alcoxi-carbonilo com um até dezõito átomos de carbono, de preferência, com um a seis átomos de carbono, aminocarbo nilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo com um até dezoito átomos de carbono, de preferência um até seis átomos de carbono na cadeia do radical alquilo; significa hidrogénio, fenilo, fenilo substituído; significa halogénio ou um grupo de fórmula

R 15 .N -

R 16 em que R^ e R^g, 3ue P°dem ser iguais ou diferentes, signi ficam hidrogénio, fenilo, fenilo substituído, um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo de cadeia ramificada ou não ramificada, com um a dezõito átomos de carbono, de preferência, com um até seis átomos de carbono, que, eventualmente, pode ser substituído por halogénio, hidroxi, ciclo-alquilo em C^-Cg ou um heterociclo acoplado por meio de um átomo de carbono, em que a cadeia de átomos de carbono pode ser interrompida por azoto, oxigénio ou enxofre; um grupo alquilcarbonilo de cadeia ramificada ou não ramifi cada com um a seis átomos de carbono, eventualmente substituído por hidroxi ou halogénio, de preferência, cloro, ou 15

substituído por um grupo amino, eventualmente mono-substi-tuído ou di-substituído por um grupo alquilo de cadeia rami ficada ou não ramificada com um até seis átomos de carbono, em que o grupo alquilo pode ser substituído por halogénio ou hidroxi; um grupo arilcarbonilo eventualmente substituído, de preferência, fenilcarbonilo; um grupo aril-sulfonilo eventualmen te substituído, de preferência, fenil-sulfonilo ou tolil--sulfonilo; um grupo alquil-sulfonilo com um até quatro áto mos de carbono ou ou significam um anel heterocíclico pentagonal, he-xagonal ou heptagonal ligado por intermédio de um átomo de carbono, eventualmente mono-substituído ou poli-substituído por alquilo de cadeia ramificada ou não ramificada, com um até quatro átomos de carbono, saturado ou não saturado; R^g ou R^g significam um radical ciclo-alquilo em até eventualmente substituído, um radical ciclo-alcenilo em até Cj eventualmente substituído, ou R15 e R16 ^oritiain' conjuntamente com o átomo de azoto, um anel pentagonal, hexagonal ou heptagonal saturado ou não sa turado, eventualmente mono-substituído ou poli-substituído por grupos alquilo de cadeia ramificada ou não ramificada com um até quatro átomos de carbono, o qual pode conter, co mo outros hétero-átomos, azoto, oxigénio ou enxofre, em que cada um dos outros átomos de azoto pode ser eventualmente substituído por um grupo alquilo de cadeia ramificada ou não ramificada, com um até quatro átomos de carbono, de pre ferência, metilo; significa um grupo aril-sulfoniloxi, de preferência, tolil--sulfoniloxi ou fenil-sulfoniloxi, eventualmente mono-substituído ou poli-substituído por grupos alquilo e/ou alcoxi de cadeia ramificada ou não ramificada, com um até quatro átomos de carbono; significa um grupo alquil-sulfoniloxi de cadeia ramificada ou não ramificada com um até quatro átomos de carbono; significa um grupo arilcarboniloxi, de preferência, tolil-carboniloxi ou fenilcarboniloxi, eventualmente mono-substituído ou poli-substituído por grupos alquilo e/ou alcoxi de cadeia ramificada ou não ramificada, com um até quatro átomos de carbono; R^ significa um grupo alquilcarboniloxi de cadeia ramificada ou não ramificada com um até dezoito átomos de carbono, de preferência, com um até oito átomos de carbono, em que a ca deia do grupo alquilo pode ser interrompida por azoto, oxigénio ou enxofre; significa um grupo de uma das fórmulas gerais R17 ^ ^ N - C - 0- , R17^ ‘ N - C R18 ^ 1. II 0 R18 0 em que R^ significa hidrogénio e R^g significa um grupo al^ quilo, alcenilo ou alcinilo com dois até quatro átomos de carbono, eventualmente substituído por halogénio; um grupo arilo eventualmente mono-substituído ou poli-substituído por grupos alquilo e/ou alcoxi de cadeia ramificada ou não ramificada, com um até quatro átomos de carbono, R^g significa hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia rami ficada ou não ramificada com um a quatro átomos de carbono; R^ significa um radical imido, uma amida ou imida cíclica, que pode ser pentagonal, hexagonal ou heptagonal, na qual, even tualmente, um átomo de carbono pode ser substituído por outro hétero-átomo - como, por exemplo, azoto, oxigénio ou en xofre - e que, eventualmente, pode ser condensado com um ou mais radicais arilo, ou um radical benzimidazolilo; R^ significa um radical alquiloxi ou alquiltio de cadeia ramificada ou não ramificada, com um a dezoito átomos de carbono, de preferência, com um até quatro átomos de carbono; um radical feniloxi ou feniltio eventualmente substituído; um anel heterocíclico pentagonal ou hexagonal, saturado ou não saturado, acoplado por intermédio de um átomo de oxigénio ou de enxofre; R4 significa um radical de fórmula geral Z« -SK - WL - TM - VN - DM - PN - em que S significa uma ligação simples, um radical alquilo de ca- 17

deia ramificada ou não ramificada, com um até oito átomos de carbono, de preferência, com um até quatro átomos de carbono, eventualmente substituído por halogénio e/ou hi droxi, alcenilo de cadeia ramificada ou não ramificada, com dois a oito átomos de carbono, de preferência, com dois a quatro átomos de carbono, eventualmente substituí do por halogénio e/ou hidróxi; alcinilo de cadeia ramifJÍ cada ou não ramificada, com dois a oito átomos de carbono - de preferência, com dois a quatro átomos de carbono, eventualmente substituído por halogénio e/ou hidroxi; W significa um anel aromático eventualmente substituído, com seis até dez átomos de carbono, que, eventualmente, pode conter um ou mais hétero-ãtomos escolhidos do grupo formado por azoto, oxigénio ou enxofre; um anel carbocí-clico eventualmente substituído, com três a sete átomos de carbono, que pode também conter uma ligação dupla; T significa uma ligação simples; um grupo alquilo de cadeia ramificada ou não ramificada, eventualmente substituído por halogéneo ou hidróxi, com um até oito átomos de carbono, de preferência com um a quatro átomos de carbono; alcenilo de cadeia ramificada ou não ramificada, com dois a oito átomos de carbono, de preferência, com dois a qua tro átomos de carbono, eventualmente substituído por halogénio e/ou hidroxi; alcenilo de cadeia ramificada ou não ramificada, com dois a oito átomos de carbono - de preferência com dois a quatro átomos de carbono - eventu almente substituído por halogénio ou hidroxi; um radical de fórmula - <F>o-l - E - <F>0-1 - em que * 0 0 0 11 11 11

E = 0, S, N-R,, C=0, C-0, C-N , N - C

I I

Rn Rn em que é como se definiu anteriormente, mas de preferência, significa hidrogénio, alquilo em C^-C^ ou 0 0 ii ii C-C^ - Cg-Alquilo ou C-H, 18

e R^ é como se definiu anteriormente, de preferência, hidrogénio ou alquilo em C^-C4?

0 0 0 II II II significa S, S, S-NRQ/ em que RQ é como se definiu ante- n ti ^ y 0 0 riormente,

I F significa um grupo alquilo de cadeia ramificada ou não ramificada, eventualmente substituído, com vim até oito átomos de carbono, de preferência com um a quatro átomos de carbono, um grupo alcenilo eventualmente substituído com dois até oito átomos de carbono, de preferência, com dois a quatro átomos de carbono, um grupo alcinilo eventualmente substituído, com dois até oito átomos de carbo no, de preferência, com dois a quatro átomos de carbono;

J V significa um anel aromático eventualmente substituído, seis até dez átomos de carbono, o qual pode eventualmente conter vun ou mais hitero-átomos do grupo formado por azoto, oxigénio ou enxofre, um anel carbocíclico eventualmente substituído, com três até sete átomos de carbono, o qual pode também conter uma ligação dupla, uma amida ou imida cíclica que pode ser pentagonal, hexagonal ou heptagonal e em que, eventualmente, um átomo de carbono pode ser substituído por um outro hétero-átomo, como,por exemplo, azoto, oxigénio ou enxofre e que, eventualmente pode ser condensado com um ou mais radicais arilo; U significa alquilo de cadeia ramificada ou não ramificada, eventualmente substituído por halogénio ou hidroxi, com um a oito átomos de carbono, de preferência, com vim a quatro átomos de carbono; alcenilo de cadeia ramificada ou não ramificada, com dois até oito átomos de carbono, de preferência, dois até quatro átomos de carbono, eventualmente substituído por halogénio e/ou hidréxi; alcini_ lo de cadeia ramificada ou não ramificada, com dois até oito átomos de carbono, de preferência, com dois a quatro átomos de carbono, eventualmente substituído por halogénio e/ou hidroxi; um radical de fórmula - <*)„_! - E - (?)„_! - 19

de carbono, de preferência, com um a quatro átomos de carbo no; um grupo alcenilo eventualmente substituído, com dois a oito átomos de carbono, de preferência, dois a quatro átomos de carbono; um grupo alcinilo eventualmente substituído, com dois até oito, de preferência, com dois até quatro átomos de carbono; P significa um anel aromático eventualmente substituído, com seis até dez átomos de carbono, o qual, eventualmente, pode conter um ou mais hétero-ãtomos escolhidos do grupo formado por azoto, oxigénio ou enxofre; um anel carbocíclico eventualmente substituído, com três até sete átomos de carbono, o qual pode conter também uma liga ção dupla; em que W, V e/ou P podem ser mono-substituídos ou poli--substituídos por Z; uma amida ou imida cíclica, que pode ser pentagonal, he-xagonal ou heptagonal e em que, eventualmente, um átomo de carbono pode ser substituído por um outro hétero-áto-mo, como, por exemplo, azoto, oxigénio ou enxofre e que, eventualmente, pode ser condensado com um ou mais radicais arilo; 20

Z significa hidrogénio, halogénio, hidroxi, nitro, ciano, trifluormetilo, alquilo de cadeia ramificada ou não rami ficada eventualmente substituído por halogénio ou hidroxi, com um a oito átomos de carbono, de preferência, com um a quatro átomos de carbono; alcoxi ramificado eventualmente substituído, com um até oito átomos de carbono, de preferência, com um a quatro átomos de carbono; um ra dical de uma das fórmulas - <?·)„_! - E' - IP'),,.! - H, <?·>„_! -N02,

R

- (FMq.í - N '-(F,)o-rc- 11

N R„

R

OH 12

(F,)o-i " S (F* q_2. “ c “ (ci " Cg)-Alquilo 0 de preferência, alquilo em C^C^, em que F1 significa um grupo alquilo de cadeia ramificada ou não ramificada, com um até quatro átomos de carbono, de preferência, com um ou dois átomos de carbono ou F" significa também F e E* significa E ou

E' = 0, S, N-Rg, C 0 0 If II N - C -, c - N 1 / R11 R11 em que, no caso deoc > l, todos os símbolos Z podem ser iguais, parcialmente iguais ou diferentes, K = 0, 1, L = 0, 1, 2, M = 0, 1, N = 0, 1 2 ef = 1, 2, 3, 4, 5eE tem as mesmas significações que se indicaram para T, em que a soma K+L+M+Né diferente de 0 e 21 -S„ - WT - Τ„ - V„ - U„ " P„ -

K

M

N

M

'N ζ * globalmente não pode significar um radical fenilo nem um radical fenilo que é substituído por halogénio, CH^, CF^ e NO2 nem um radical piridilo nem tienilo; significa hidrogénio, CF^/ hidroxi, alquilo de cadeia ramificada ou não ramificada, com um até seis átomos de carbono, de preferência, com um a quatro átomos de carbono, de manei ra especialmente preferida metilo, sendo o grupo alquilo eventualmente substituído por hidroxi, halogénio, alquilo em C^-C^-sulfoniloxi, de preferência, metil-sulfoniloxi, ^R15 -N ^

R 16 em que e R^g podem ter as significações acima mencionadas ou R13 -C-KT 0 ^ R14 em que R^ e R·^ podem possuir as significações anteriormen te mencionadas; alquil-carboniloxi com um a quatro átomos de carbono, em que a cadeia de alquilo é ramificada ou não ramificada; al-coxi-carbonilo com um a quatro átomos de carbono, em que a cadeia de alquilo é ramificada ou não ramificada; carboxi--alquilo com um a quatro átomos de carbono, em que a cadeia de alquilo é ramificada ou não ramificada; alcoxi-carbonil-alquilo com um até quatro átomos de carbono nos radicais a_l quilo de cadeia ramificada ou não ramificada; X/Y independentemente um do outro, significam C-R^ ou N, mas os dois não significam simultaneamente C-R^, em que R^, de pre ferência, é hidrogénio ou metilo, ou Y significa o grupo C-COOR', em que R' significa alquilo ou hidrogénio e X significa azoto, eventualmente sob a forma dos seus racematos, dos seus enan tiómeros, dos seus diastereómeros e das suas misturas, assim como, eventualmente, os seus sais de adição de ácido fisio- 22 «ΛίββΒ·ί

logicamente aceitáveis. São preferidos os compostos de fórmula geral I em que e significam um radical como se definiu para a fórmula geral 1 e em que significa etilo, trifluormetilo, metoxi, etoxi ou halogénio, sendo especialmente preferido cloro ou bromo; e muito especialmente preferido metilo; R significa hidrogénio, cloro, bromo, iodo, hidroxi, alcoxi--carbonilo em C^-C4, fenilo, fenilo substituído; ciclo-al-quilo em C^-C^; em que, em R^, de preferência, S significa uma ligação simples (K = 0), alquilo em C-^-C^ de cadeia ramificada ou não ramificada, alcenilo em C2~ -C^ de cadeia ramificada ou não ramificada, alcinilo em C2~C^ de cadeia ramificada ou não ramificada; W significa um anel de fenilo, um anel de piridina ou um anel de tiofeno eventualmente mono-substituído ou poli- -substituído de maneira igual ou diferente por halogénio, um grupo hidroxi, um radical ciclopropilo, um radical al^ quilo em C^-Cum radical alcoxi em C^-C^; T significa uma cadeia de alquilo com até seis átomos de carbono, de preferência etilo; uma cadeia de alcenilo com dois a quatro átomos de carbono, de preferência, vi- nilo; uma cadeia de alcinilo com dois a quatro átomos de carbono, de preferência C=C, que, eventualmente, podem ser interrompidas por um hétero-ãtomo tal como oxigénio, enxofre ou azoto, ou CH0-N-, -N-CH0- 2 | | 2 C^-C^-Alquilo C^-C^-Alquilo ch2-n-ch2- C1-C^-Alquilo ou um radical de fórmula -C - N-

" I ® C^-C^-Alquilo V significa um grupo fenilo, um grupo tienilo, um grupo ci 23

clo-alquilo em Cg-Cg ou um fenilo substituído; U significa de preferência uma ligação simples (M = 0) ou se p significar um grupo fenilo; P significa um grupo fenilo, mas, de preferência p = zero; Z significa hidrogénio, alquilo em C^-C^ ou alcoxi em C^--C^ de cadeia ramificada ou não ramificada, trifluormeti lo, halogénio - de preferência cloro ou bromo, CN, N02, ciano, COH, COOH, COO-alquilo em C-^-C^, C0NH2, CON-(alquilo em ci~c^2' cicl°ProPÍl°' amino, alquilamino em C1_C4/ ^ialquilamino com Ci-C4 em caãa radical alquilo, hidroximetilo, S02*-alquilo em C^-C^, SC^-hidroxialquilo em C^-C^, hidroxi, SH, S-alquilo em C^-C em que, no caso de oC >1, todos os radicais Z podem ser iguais, parcialmente iguais ou diferentes, K = 0, 1, de preferência, 0, L = 0, 1, 2, de preferência, 1, M = 0, 1, de preferência, 1, N = 0, 1, de preferência 1, mas P^ é de preferência 0 e OC = 1, 2, 3, em que a soma K+L+M+Né diferente de 0 e - - WT - T. - V.T - U„ - P.T - 7,

K L Μ N Μ N cC globalmente não significa um radical fenilo, um radical fenilo que é substituído por halogénio, CH^, CF^ e N02, nem o radical piridilo nem o radical tienilo;

Rg significa hidrogénio, hidroxi, metilo ou trifluormetilo; X,Y independentemente um do outro, significam C-R-^ ou N, mas não significam simultaneamente C-R^, de preferência, significam ambos N ou X = C-R^ (R^ = H, metilo) e Y = N; G é como se definiu anteriormente; n significa um dos números inteiros 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, de preferência, 0, 1 ou 2, assim como eventualmente os seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis. São especialmente preferidos os compostos de fórmula geral 1 em que R2 e R^ formam um radical de fórmula geral 24 - · ii iW-Λ »*>*«* - · ii iW-Λ »*>*«*

R, em que A significa um anel pentagonal ou hexagonal condensa do e uma vez não saturado, ou um radical de uma das fórmulas gerais

em que Rq = hidrogénio, alquilo em C-^-C^, ciclo-alquilo em até Cg, ciclo-alquilo em até Cg-carbonilo; significa um grupo alquilo não ramificado com m átomos de carbono; m significa um dos números 0, 1, 2, 3, 4? X/Y significam, independentemente um do outro, C-R^ ou N, mas ambos não significam C-R^, de preferência significam ambos N ou X significa C-R^ (R^ = H, metilo) e Y significa N; ou Y significa C-COOR', em que R' significa hidrogénio ou alquilo inferior e X significa azoto; R^ significa hidrogénio, hidroximetilo, clorometilo, trifluor-metilo, ciclopropilo, etilo, metoxi, etoxi, cloro ou bromo, de preferência, metilo;

R significa hidrogénio, hidroxi, amino, amino-carbonilo, car-boxi, ciano, alquiloxi-carbonilo com um até seis átomos de carbono, uma amida de ácido de fórmula geral R13R14NCO, em que R^3 e R^4 significam um radical alquilo em até ou R13 e R14' em conjun^° com ° átomo de azoto, significam um heterociclo hexagonal eventualmente substituído, que pode conter como outro hétero-ãtomo oxigénio, enxofre ou azoto, em que, em R^, de maneira especialmente preferida, S significa uma ligação simples (K = O) , vim grupo metileno ou um grupo etileno; W significa um anel de fenilo, um anel de tiofeno que, 25

eventualmente, pode ser mono-substituído ou poli-substi-tuído de maneira igual ou diferente por halogénio, vim grupo hidroxi, um radical alquilo em C^-C^, um radical alcoxi em C^-C4# um radical ciclopropilo; T significa uma cadeia de alquilo com até quatro átomos de carbono, uma cadeia de alcenilo com dois até quatro átomos de carbono, uma cadeia de alcinilo com dois a quatro átomos de carbono que, eventualmente, podem ser interrom pidas por um hétero-átomo, como oxigénio ou enxofre; ou CH0-N-, -N-CH0 2 | | 2 C^-C4-Alquilo C^-C^-Alquilo CH„-N-CH0- z | z C^-C^-Alquilo ou o radical de fórmula -C - N- M | ® Ci-C4“Alquilo; V significa um grupo fenilo; um grupo fenilo substituído, um grupo ciclo-alquilo em C^-Cg ou um grupo tienilo; U significa, de preferência, uma ligação simples (M = 0) ou -C^CE^-, se p-significar um grupo fenilo; p significa um grupo fenilo; de preferência, p = zero; Z significa hidrogénio, alquilo em C^-C4 ou alcoxi em C^--C^ de cadeia ramificada ou não ramificada, trifluormeti^ lo, halogénio - de preferência cloro ou bromo - CN, N02* ciano, COH, C00H, COO-alquilo em C^-C4, CONI^, CON-(alquilo em ci~c^2' cicl°ProPÍl°f amino, alquilamino em C-^-C^, dialquilamino em C^-C4, hidroximetilo, SC^-alqui-lo em C^-C4, hidroximetilo, S02-alquilo em C-^-C^, So2-hl droxi-alquilo em C^-C4, hidroxi, SH, S-alquilo em C^-C4, e K = 0, 1, de preferência, 0, L = 0, 1, de preferência, 1, M = 0, 1, de preferência, 1, N = 0, 1, de preferência 1, mas P^, de preferência, representa 0 e oC = 1, 2 ou 3; em que a soma K+L+M+Né diferente de 0 e 26

R,. pode significar hidrogénio, hidroxi, metilo ou trif luormetâ. lo. São muito especialmente preferidos os compostos de fórmula geral I em que R4 possui um dos seguin tes radicais: cis-4-[(trifluormetil-fenil)-vinil]-fenilo, trans-4-[(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-fenilo, trans-4-[(4-clorofenil)-aminocarbonil]-fenilo, 4-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etinil]-fenilo, 4-[(4-clorofenil)-N-metilamino-carbonil]-fenilo, 4-[(4-clorofenil)-tiometileno]-fenilo, 4-[(4-clorofenil)-aminometileno]-fenilo, 4-[(4-clorofenil)-metilenoxi]-fenilo, 4-[(4-clorofenil)-oximetileno]-fenilo, 4-[2-(4-metil-fenil)-etil]-fenilo, 4-[2-(4-isobutil-fenil)-etil]-fenilo, 4-[2-(fenil)-etil]-fenilo, 4-benzil-fenilo, 3- benzil-fenilo, 4- [2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil]-fenilo, 4-isobutil-fenilo, 4-[2-(4-fenetil-fenil)-etil]-fenilo, 4- [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-fenilo, 4-metoxi-carbonil-fenilo, 4-hidroxi-metil-fenilo, 4-carboxi-fenilo, 4-[ (4-clorofenil)-aminocarbonil]-fenilo, 4-morfolino-carbonil-fenilo, bifenilo, 4-(4-fenil-butil)-fenilo, 4-[(N-fenil-N-acetilamino)-metil]-fenilo, 4-[(N-4-clorofenil-N-metilamino)-metil]-fenilo, 4- [2-(4-clorofenil)-etil]-fenilo, 4- [2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-fenilo, 4-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-fenilo, 4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil]-fenilo, 4-[2-(4-isobutil-fenil)-etil]-fenilo, 4-metoxi-carbonil-fenilo, 27

4-hidroxi-metil-fenilo, 4-carboxi-fenilo, 4-[(4-clorofenil)-N-metil-aminocarbonil]-fenilo, 4-[2-(4-ciclopropil-fenil)-N-propilamino-carbonil]-fenilo, 4-t(3-trifluormetil-fenil)-N-etilamino-metileno]-fenilo, 4-[(3-trifluormetil-fenil)-N-butilamino-etileno]-fenilo, 4-(N-etil-N-benzilamino)-fenilo, 4-[(4-ciclopropil-fenil)-N-butilamino-metileno]-fenilo, 4-[2-(tien-2-il)-etil]-fenilo, 4-[2-(ciclofenil)-etil]-fenilo.

As hetrazepinas de acordo com a presente invenção podem possuir um átomo de C com um centro de assime tria e podem também, de acordo com os modelos de substituição, possuir vários centros assimétricos e, portanto, podem existir em várias formas estereoquímicas.

Os compostos, que eventualmente se obtêm na síntese sob a forma de misturas õpticas, podem separar--se por formação de diastereómeros e, subsequentemente, por meio de processos em si conhecidos, como, por exemplo, cristalização, por processos de separação cromatográficos ou enzimáticos nos seus isõmeros ópticos individuais. São objecto da presente invenção os isó meros individuais, as suas misturas, assim como os corresponden tes sais de adição de ácido fisiologicamente apropriados deriva dos de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Preferem-se, por exemplo, sais com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúri co, ácido fosfórico, ácido metano-sulfõnico, ácido etano-sulfó-nico, ácido tolueno-sulfónico, ácido benzeno-sulfónico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido mãlico, ácido tartárico, ácido cítrico ou ácido benzóico.

Sempre que não se apresentem significações individuais pormenorizadamente diferentes, as definições gerais devem ser tomadas nos sentidos que se indicam em seguida. "Alquilo" significa, em geral, um radical hidrocarbonado não ramificado ou ramificado com um até de-] zóito átomos de carbono, o qual pode ser substituído eventual-1 mente por um átomo de halogénio ou vários átomos de halogénio - 28 que podem ser iguais ou diferentes uns dos outros, em que os ra dicais alquilo inferior são considerados, de preferência, radicais hidrocarbonados ramificados ou não ramificados com um até cerca de quatro átomos de carbono.

Como grupos alquilo (também quando são componentes de outros radicais), preferem-se, quando não se for nece outra indicação diferente, metilo, etilo, propilo, isopro-pilo, n-propilo, n-butilo, isobutilo e butilo terciário. Dos ra dicais alquilo de cadeia comprida, preferem-se n-hexadecanilo e n-octadecanilo. "Alcenilo" significa, em geral, um radi^ cal hidrocarbonado de cadeia linear ou ramificada, com dois até dezoito átomos de carbono e com uma ou mais, de preferência, ccm uma ou duas ligações duplas, que pode ser eventualmente substituído por um átomo de halogénio ou por vários átomos de halogé-neo, de preferência flúor, os quais podem ser iguais ou diferen tes uns dos outros. Prefere-se um radical alcenilo inferior com dois até cerca de quatro átomos de carbono e uma ou duas ligações duplas. Como exemplos, podem mencionar-se os radicais vinji lo, alilo, propenilo, isopropenilo, pentenilo e isopentenilo. "Alcinilo" significa, em geral, tua radi^ cal hidrocarbonado de cadeia linear ou ramificada com dois até dezoito átomos de carbono e com uma ou mais, de preferência, com uma ou duas ligações duplas que, eventualmente, pode ser substi tuído.

Prefere-se um radical alcinilo inferior com dois até quatro átomos de carbono e uma ou duas ligações triplas que, eventualmente, pode ser substituído por um átomo de halogénio ou por vários átomos de halogénio, que podem ser iguais ou diferentes uns dos outros. Como exemplos, podem men-cionar-se os radicais etinilo, propargilo e 2-butinilo. "Ciclo-alquilo" significa, em geral, um radical hidrocarbonado cíclico, saturado ou não saturado, com três até nove átomos de carbono que, eventualmente, pode ser substituído por um ou por vários átomos de halogénio, um grupo hidroxi, um grupo metilo, que podem ser iguais ou diferentes uns dos outros. Preferem-se os hidrocarbonetos cíclicos com três a seis átomos de carbono. Como exemplos, podem mencionar-se ci- 29 clopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclo-he xilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptilo, ciclo-heptenilo, ciclo-he£ tadienilo e ciclo-octilo, ciclo-octenilo, ciclo-octadienilo, ci^ clononinilo. "Arilo" significa, em geral, um radical aromático com seis até dez átomos de carbono - mesmo em associa ções em que o grupo aromático pode ser substituído por um ou mais grupos alquilo inferior, grupo ou grupos alcoxi, grupo ou grupos nitro, grupo ou grupos amino e/ou um ou mais átomos de halogénio - iguais ou diferentes uns dos outros. Os radicais arilo preferidos são fenilo, naftilo e bifenilo. É especialmente preferido o radical fenilo que pode ser eventualmente substi tuído.

Um grupo fenilo substituído pode possuir, por exemplo, um ou mais dos seguintes substituintes: alquilo em C^-Cg, alcoxi em C^-Cg, halogénio, amino, alquilamino, dialquilamino, CF^/ ciclo-alquilo em C^-Cg, ciano, N02, COH, COOH, COO-alquilo em C^-C^, ciclopropilo, hidroxi, SH, S-alqui-lo em , hidroxi-metilo, A título de exemplo, podem mencionar-se os seguintes grupos fenilo substituído: 3- clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 4- fluorfenilo, 2-clorofenilo, 2-bromofenilo, 3-fluorfenilo, 2,3-diclorofenilo, 2-metil-fenilo, 4-metilfenilo, 3-etilfenilo, 4-propilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-butilfenilo, 4-têrcio-bu-til-fenil, 4-isobutilfenilo, 4-pentilfenilo, 2,4-dimetil-fenilo, 2-trifluormetil-fenilo, 3-trifluormetilfenilo, 4-trifluormetil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3-etoxi-fenilo, 2-pro poxi-fenilo, 4-butoxi-fenilo, 2,4-dimetoxi-fenilo e 3,4,5-trime toxi-fenilo. "Aralquilo" significa, em geral, um radical arilo ligado por intermédio de uma cadeia de alquileno, com sete até catorze átomos de carbono, em que o grupo aromático pode ser mono-substituído ou poli-substituído por um grupo ou vários grupos alquilo inferior, grupo ou grupos alcoxi, grupo ou grupos alcoxi-carbonilo, grupo ou grupos hidroxi, grupo ou grupos ciano, grupo ou grupos nitro, grupo ou grupos amino e/ou um ou vários átomos de halogénio - iguais ou diferentes 30

çasmaurs uns dos outros. Preferem-se os radicais aralquilo com até seis átomos de carbono na parte alifática e seis até dez átomos de carbono na parte aromática. Como radicais aralquilo preferidos, podem mencionar-se os radicais benzilo, naftil-metilo, fenetilo e fenil-propilo. "Alcoxi" significa, em geral, um radical hidrocarbonado de cadeia linear ou ramificada ligada por meio de um átomo de oxigénio, com um até dezóito átomos de carbono, Preferem-se os radicais alcoxi inferior com um até cerca de seis átomos de carbono. São especialmente preferidos os radjL cais alcoxi com um a quatro átomos de carbono. Como exemplos, podem mencionar-se os grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, tercio-butoxi, pentoxi, benzopentoxi, hexoxi, iso-hexoxi, heptoxi, iso-heptoxi, octoxi ou iso-octoxi. A indicação do número dos átomos de car bono refere-se, sempre que não se indique algo de diferente, ao comprimento da cadeia de alquilo, alcenilo ou alcinilo sem a função carbonilo. São especialmente preferidos os anéis A hexagonais condensados, em que a cadeia lateral -G-R se en-contra na posição 3 ou na posição 4 de hetrazepina ou os anéis A pentagonais condensados em que a cadeia lateral -I-R^ se encontra substituída na posição 8 ou na posição 9 da hetrazepina. São exemplos de anéis e de radicais hê-tero-arilo pentagonais, hexagonais ou heptagonais heterocícli-cos saturados ou não saturados eventualmente substituídos os se guintes grupos: pirrol, pirrolina, pirrolidino, 2-metil-pirroli dino, 3-metil-pirrolidino, piperidino - eventualmente mono-sub£ tituído ou poli-substituído por alquilo em C-^-C^ - piperazino, N-metil-piperazino, N-etil-piperazino, N-n-propil-piperazino, N-benzil-piperazino, morfolino, tiomorfolino, imidazol, imidazo lino, imidazolidino, triazol, pirazol, pirazolino, pirazolidino, triazino, 1,2,3,4-tetrazino, 1,2,3,5-tetrazino, 1,2,4,5-tetrazi no - podendo os mencionados heterociclos ser substituídos por alquilo com um até quatro átomos de carbono, de preferência, me tilo. \ Como radicais heterocíclicos que podem ú ser acoplados através de um átomo de carbono, mencionam-se, por 31 exemplo, tiofeno, 2-metil-tiofeno, furano, tetra-hidrofurano, 2-metil-tetra-hidrofurano, 2-hidroxi-metil-furano, alfa-pirano, gama-pirano, 1,3-dioxolano, 1,2-oxatiolano, 1,2-oxatiepano, te-tra-hidro-pirano, tiolano, 1,3-ditiano, 1,3-ditiolano, 1,3-di-tioleno, em que o heterociclo pode ser substituído por alquilo em alcoxi em C-^-C^ ou halogênio.

Como exemplos de heterociclos, no quadro da definição anteriormente indicada, menciona-se em geral um anel pentagonal ou hexagonal, que pode conter, como hétero--átomos, átomos de oxigénio, enxofre e/ou azoto, como, por exem pio, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, quinoli lo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalilo, tiazolilo, benzotia zolilo, isotiazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, pirazolilo e indolilo. 0 heterociclo pode ser substituído por halogênio, hidroxi e/ou alquilo ramificado ou não ramificado, com um até quatro átomos de carbono ou alcoxi ramificado ou não ramificado com um até quatro átomos de carbono.

Como se sabe, no caso do PAF (factor ac tivador de plaquetas), trata-se do fosfolípido acetil-gliceril--éter-fosforil-colina (AGEPC), que se sabe ser um potente mediador de lípidos, que é libertado pelas células animais e huma nas prô-inflamatórias. Entre essas células, encontram-se princi palmente granulócitos basófilos e neutréfilos, macréfagos (do sangue e tecidos), assim como trombõcitos que participam nas re acções de inflamação.

De acordo com ensaios farmacológicos, o PAF possui actividade de bronco-constrição, de diminuição da pressão do sangue, de provocação da agregação dos trombõcitos, assim como actividade pró-inflamatória.

Estas actividades detectãveis experimen talmente do PAF apontam directa ou indirectamente para possíveis funções deste mediador na anafilaxia, na patofisiologia da asma brõnquica e, em geral, na inflamação. São necessários antagonistas de PAF para, por um lado, esclarecer outras funções patofisiolõgicas dejs te mediador em animais e em seres humanos e, por outro lado, tratar estados patológicos e doenças em que o PAF participa. 32

São exemplos de indicações para utiliza ção de um antagonista de PAF os processos de inflamação do canal tráqueo-bronguico (bronquite aguda e crónica, asma bronqui-ca) ou dos rins (glomeronefrite), das articulações (doenças reu máticas), estados anafilãticos, alergias e inflamações no foro das mucosas e da pele (por exemplo, psoríase), assim como estados de choque provocados por sepsia, endotoxinas ou queimaduras, Outras indicações importantes para um antagonista de PAF são le sões e inflamações do foro da mucosa do estômago e dos intestinos, como, por exemplo, gastrite, em geral Ulcus pepticum, e no entanto de maneira muito especial no caso de Ulcus ventriculi e Ulcus duodeni.

Além disso, os compostos de acordo com a presente invenção são apropriados para o tratamento das seguintes indicações: doenças obstrutivas dos pulmões como, por exemplo, hiper-reactividade brõnquica, doenças inflamatórias dos canais pulmonares, como, por exemplo, bronquite crónica; doenças cardíacas e circulatórias, por exemplo, politrauma, ana filaxe, aterosclerose, doenças inflamatórias do intestino, EPH--gestose (hipertensão de edema-proteinuria), doenças da circula ção extracorporal, doenças isquémicas, doenças inflamatórias e imunológicas, imunomodulação em transplantes de tecidos estranhos e imunomodulação na leucemia, alargamento de metástases, por exemplo, neoplasias brônquicas, doenças do sistema nervoso central (ZNS), como, por exemplo, enxaqueca, agarofobia (desordem do pânico); os compostos de acordo com a presente invenção mostraram ainda ser agentes citoprotectores e organoprotectores, por exemplo, adequados para neuroprotecção, por exemplo, na cir rose do fígado, DIC (coagulação intravasal disseminada); acções secundárias da terapia com medicamentos, por exemplo, re acções circulatórias anafilactóides, incidentes com agentes de contraste, acções secundárias na terapia de tumores; incompatibilidade em transfusões de sangue; insuficiência fulmi nante do fígado (intoxicação com CCl^), intoxicação com amanito falõides (envenenamento por fungos de folhas tuberculosas); sin tomas de doenças provocadas por parasitas (por exemplo, doenças provocadas por vermes); doenças de auto-imunidade. São ainda de interesse as seguintes in- 33 dicações: função imune na Sida, Diabetis, Diabetis juvenile, ri nopatias diabéticas, choque politraumãtico, choque homorrágico, sistema nervoso central: isquemias, esclerose múltipla, enxaque ca, colites ulcerosas, doença de Crohn, psoríase, elevada pressão pulmonar, assim como insuficiência cardíaca isquémica; os antagonistas de PAF de fórmula geral I são apropriados para o tratamento do teor de gás no sangue patológico, como, por exemplo, acidose respiratória ou alcalose metabólica. Em combinação com anticolinérgicos, os antagonistas de PAF são empregados para melhorar os valores dos teores de gás no sangue no caso de envenenamento com ésteres de ácido fosfórico. Sabe-se que os an tagonistas de PAF, sozinhos ou em combinação com compostos que actuam imunossupressivamente (por exemplo, ciclosporinas), podem ser empregados no tratamento de doenças auto-imunes e em transplantações.

Além disso, os antagonistas de PAF podem empregar-se em combinação com agentes anti-histamínicos. Re lativamente â definição dos anti-histamínicos, veja-se o pedido de Patente de Invenção Europeia 345 731. Sabe-se ainda que os antagonistas de PAF podem empregar-se em combinação com agentes 2 -miméticos, para o tratamento da asma brônquica. São também vantajosas as combinações de antagonistas de PAF com TNF.

Interessa também a interacção associada de PAF com hormona dos tecidos (hormonas autocõides), linfoqui-nas e outros mediadores.

As novas hetrazepinas são antagonistas de PAF muito fortes e ultrapassam os outros antagonistas de PAF diazepinóides conhecidos relativamente aos seguintes critérios: - existe uma dissociação total entre o antagonismo de PAF e os efeitos compartilhados pelo receptor de benzodiazepina; - possuem uma maior afinidade de ligação para o receptor de PAF em relação a plaquetas humanas lavadas e apresentam uma inibição mais intensa da agregação das plaquetas provocadas por PAF; além disso, evitam ainda de uma maneira excelente a bronco-constrição provocada por PAF (30 ng/kg x minuto) depois de administração por via oral e parentérica em cobaias em com- 34 binação com uma muito longa duração de actividade (maior do que quinze horas depois de administração por via oral em co· baias). A seguinte tabela contém os valores da inibição da agregação de plaquetas provocada por PAF de alguns compostos escolhidos:

Exemplo Agregação de trombócitos provocada por PAF [pmol] 1 2 3 4 5 0,017 0,07 0,3 0,8 0,1 Método de ensaio

De doadores do sexo masculino e do sexo feminino com idades de dezóito a trinta e cinco anos que, duran te vários dias antes da recolha do sangue, não tinham tomado quaisquer medicamentos (aspirina nem outros inibidores da infla mação não esteroidais), colheram-se respectivamente 200 ml de sangue de uma veia não estancada, com o auxílio de uma seringa com ponta de plástico, para um balão que continha solução de citrato de sódio a 3,8%. A proporção de solução de citrato de sódio: sangue foi igual a 1 : 9. O sangue contendo citrato foi centrifugado em tubos de plástico a 150 x g (= 1.200 rotações por minuto), â temperatura ambiente durante vinte minutos (centrífuga de mesa Heraeus Christ 124). A medição da agregação dos trombócitos realizou-se in vitro de acordo com o método de Born e Cross (1963), em que ao TRP se adicionou um agente provocador de agre gação (PAF) sob agitação contínua. Para a medição, em cuvetes de plástico que continham respectivamente uma pequena barra metálica (agitação 1 000 rotações por minuto), adicionou-se 0.8 ml de TRP e 0,2 ml de solução de Tyrode (ver adiante).

Adicionou-se a substância a ensaiar dois a três minutos antes de se provocar a agregação, num volume de 35

10 microlitros. Como dissolvente, serviram ou DMSO e água ou uma solução diluída de HC1. Cuvetes de controlo continham o cor respondente volume deste dissolvente. Depois de se registar a absorção inicial (2-3 minutos), provocou-se a agregação. Num _o volume de 10 microlitros, realizou-se a adição de PAF (5 x 10 M; Bachem Feinchemikalien) na cuvete. A solução de Tyrode modificada tinha a seguinte composição : 136,9 mM de NaCl; 2,68 mM de KC1; 0,5 mM de MgC^; 1,8 mM de CaC^; 0,42 mM de NaE^PO^; 5,55 mM de gluccí se e 11,9 mM de NaHCO^·

J

Para fazer a avaliação dos efeitos das substâncias, utilizou-se o máximo da primeira onda de agregação. Realizou-se simultaneamente a absorção máxima provocada pelo agente de agregação (= agregação máxima = 100%) numa amostra em paralelo (num segundo canal do agregõmetro) para cada mistura de ensaio e utilizou-se como o valor de 100%. O valor de agrega ção atingido mediante a acção da substância de ensaio foi indicado como valor de controlo (mistura). Com o auxílio deste processo, traçaram-se as curvas da actividade em função da concentração com um número de amostras repetidas de n = 4 e calcularam-se os valores de KI^ (concentração a que se verifica uma inibição de 50% da agregação).

J A preparação dos compostos de acordo com a presente invenção pode realizar-se por processos de analo gia de acordo com o estado da técnica.

De maneira semelhante ã descrita nas me mórias descritivas da Patente de Invenção Europeia 194 416 e dos Pedidos de Patente de Invenção Europeia 230 942 e 254 245, realizou-se a síntese de acordo com os processos reaccionais. A partir da diazepinotiona corresponden temente substituída de fórmula geral

H

36

na qual R2, R3, R^ e R,. são como se definiu acima, obtêm-se os compostos de acordo com a presente invenção de fórmula geral I, usando um processo caracterizado pelo facto de A) no caso de X e Y significarem azoto,

a) se fazer reagir com uma hidrazida de ácido de fórmula geral III r1-conhnh2 (III) b) ou ainda se transformar com hidrazina num composto de fórmula geral

H

e, em seguida, se fazer reagir com um halogeneto de ãci^ do de formula geral R^-CO-Hal ou com um orto-éster de fórmula geral r1-c(or,)3 na qual R' significa um grupo alquilo inferior, ou B) no caso de X significar C-H ou C-alquilo e Y significar azo to a) com um amino-alcino de fórmula geral r'1-c=c-ch2-nh2 na qual R'^ significa hidrogénio ou um grupo alquilo in ferior, ou mas b) com um oC -amino-aldeído-alquil-acetal ou com um oC-ami-nocetona-alquil-cetal de fórmula geral h2nch2-cr1(or,)2 na qual R^ significa hidrogénio ou um grupo alquilo com um até quatro átomos de carbono e R1 significa um grupo alquilo inferior, 37 e, em seguida, caso assim se pretenda, se fazer reagir os compostos obtidos em que = hidrogénio na presença de uma base com um agente halogenante, como, por exemplo, com cloro ou bromo, de maneira a obter-se um composto de fórmula geral Ia, em que R^ significa halogé-nio, como, por exemplo, cloro ou bromo; e, em seguida, caso assim se pretenda, se transformar o composto de halogénio num composto de fórmula geral Ia com R^ = alcoxi com um até quatro átomos de carbono por reacção com o correspondente alcoolato; e, em seguida, eventualmente, se separarem os compostos assim obtidos nos seus derivados opticamente activos procedendo de acordo com um processo de separação em si conhecido e eventualmente se transformarem os compostos assim obtidos nos seus sais de adição de ácido farmaceu ticamente aceitáveis. A reacção da tiona de fórmula II com uma hidrazida de ácido de fórmula III de acordo com a variante de processo a) realiza-se no seio de um dissolvente orgânico inerte como, por exemplo, dioxano, dimetil-formamida, tetra-hi-drofurano, ou de um hidrocarboneto apropriado, por exemplo, ben zeno ou tolueno, a temperaturas compreendidas entre a temperatu ra ambiente e o ponto de ebulição da mistura reaccional. 0 isolamento do produto final realiza-se de acordo com métodos conhe eidos como, por exemplo, por cristalização. A reacção da tiona de fórmula II com hjL drazina de acordo com a variante de processo b) realiza-se no seio de um dissolvente orgânico inerte, como, por exemplo, te-tra-hidrofurano, dioxano, hidrocarbonetos halogenados, como, por exemplo, cloreto de metileno, hidrocarbonetos apropriados, a temperaturas compreendidas entre a temperatura ambiente e o pon to de ebulição da mistura reaccional.

As hidrazino-l,4-diazepinas assim obtidas podem isolar-se de acordo com os processos tradicionais, mas também podem ser utilizadas directamente nas operações de prepa ração subsequentes. A reacção subsequente com um halogeneto de ácido ou com um orto-éster realiza-se no seio de um dissol- 38 vente orgânico inerte, como, por exemplo, hidrocarbonetos halo-genados, ésteres cíclicos ou alifáticos, mas também pode realizar-se directamente com as substâncias puras. 0 isolamento do produto final de fórmula Ia realiza-se de acordo com métodos co nhecidos, por exemplo, por cristalização. Outros pormenores do processo de preparação são indicados no esquema reaccional adiante referido, assim como nos Exemplos.

De acordo com os processos reivindicados, podem preparar-se, de preferência, os compostos que na cadeia lateral possuem R2 = G_Ra ou R2^R3 = e como radial para R& e contêm hidrogénio, um radical alquilo, um ácido carboxllico ou um éster de ácido carboxílico, carboxamida, um grupo hidroxi, um radical éter ou tioéter, uma amina, um grupo alquil-sulfonilo ou aril-sulfonilo.

Outros radicais reivindicados podem, por exemplo, ser vantajosamente obtidos por sequências reaccio-nais em analogia com as descritas nos processos publicados nos pedidos de Patente de Invenção Europeia 230 942 e 254 245, cujo conteúdo é considerado como incluído na presente memória descri tiva. O substituinte R^ reivindicado de acordo com a presente invenção é inserido na molécula como derivado de cianometil-cetona na operação de síntese de Gewald (7 - 8).

Este derivado pode obter-se por cianome tilação dos correspondentes ésteres de ácidos carboxílicos - em especial, ésteres de metilo dos ácidos carboxílicos - em presen ça de hidreto de sódio.

Os compostos de fórmula geral

H

na qual R2, R3 e R4 são como se definiu anteriormente são produ ] tos de partida valiosos para a preparação de hetrazepinas com .1 actividade antagonista de PAF e são reivindicados como tal. 39

40

NcH/H3C-CN

41

J Η

Ο

CF.

42

Os Exemplos seguintes servem para escla recer a invenção, sem lhe limitarem o âmbito. EXEMPLO 1 6-[4-(4-Trifluormetil-fenetil)-fenil]-8,9-di-hidro-l-metil-4H, 7H-ciclopenta[4,5]-tieno[3,2-f]-[l,2,4]-triazolo[4,3-a](1,4)--diazepina (14)

Suspendem-se 20 gramas (42,7 milimoles)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDCl^; 250 MHz): do composto de hidrazino (13) no seio de 200 ml de etanol. Depois de se adicionarem 20 ml de éster de trietilo do ácido orto -acético, agita-se a solução a refluxo durante uma hora. Em seguida, elimina-se o álcool por destilação em vácuo e cromatogra fa-se o resíduo restante numa coluna contendo Si02. Para a elui ção, utiliza-se uma mistura de cloreto de metileno/etanol (96 : 4). Concentra-se até à secura a fracção principal e re-cristaliza-se o resíduo em isopropanol. Obtêm-se 6 gramas (28% da teoria) do composto indicado em título, com o ponto de fusão igual a 245 - 246QC, S = 7,49, 7,18 (4H, m, arilo-H); 7,39, 7,09 (4H, 2d, J = 9 Hz, arilo-H); 5,51, 4,14 (2H, AB-sistema, JAB = 13 Hz, CH2-7-anel);

2,02 (4H, m, CH2CH2-3). Obtém-se o composto de partida 13 proce dendo da seguinte maneira: Em 300 ml de tetra-hidrofurano, colocam -se 20 gramas (43 milimoles) da diazepino-tiona 12. Depois de 43 CT-iixutnft

íg££SS5SRHR5SS5s®nsH» se adicionarem 2,4 ml de hidrato de hidrazina, agita-se a solução assim obtida durante uma hora à temperatura ambiente. Depois de se eliminar o dissolvente por destilação, obtêm-se 18 gramas (90% da teoria) do composto de hidrazino 13, que pode ser processado sob a forma de produto bruto.

Obtém-se a diazepino-tiona 12 por meio da seguinte reacção:

Agitam-se 20 gramas (44 milimoles) da diazepinona 11 com 7,5 gramas de hidrogenocarbonato de sódio e 10,8 gramas de pentassulfureto de fósforo no seio de 370 ml de éter dietilenoglicol-dimetílico durante três horas a 65 - 70QC. Despeja-se a solução reaccional sob agitação em gelo e separa--se por filtração sob sucção o precipitado assim obtido depois de uma hora. Dissolve-se este precipitado em cloreto de metile-no, seca-se com sulfato de sódio e destila-se o dissolvente depois de se eliminar cuidadosamente o agente de secagem em vácuo. Suspende-se o resíduo assim obtido em éter isopropílico e separam-se por filtração sob sucção os cristais formados. Obtêm-se 20 gramas do composto 12 (97% da teoria), com o ponto de fusão igual a 155 - 165QC.

Sintetiza-se o composto 11 procedendo da seguinte maneira:

Introduzem-se 42 gramas (89 milimoles) do composto de aminobenzoílo 10 com 250 gramas de S1O2 em 1,5 litros de tolueno e aquece-se â ebulição com refluxo, sob inten sa agitação, durante três horas, reunindo a água obtida num di£ positivo especial. Depois de se separar por decantação o tolueno, aquece-se à ebulição com metanol o resíduo obtido por três vezes. Reunem-se as fracções metanõlicas e evaporam-se até à se cura em vácuo. 0 resíduo assim obtido cristaliza depois da adição de éter isopropílico. Obtêm-se 26 gramas (64% da teoria) da diazepinona 11, com o ponto de fusão igual a 223QC.

Obtém-se o composto 10 acima empregado procedendo de acordo com a seguinte maneira de proceder:

Dissolvem-se 43 gramas (91 milimoles) do composto de bromo-acetilo 9 em 800 ml de acetato de etilo.

Na mistura reaccional, introduz-se uma intensa corrente de amoníaco durante duas horas e agita-se ã temperatura ambiente du- 44

rante mais doze horas. Em seguida, lava-se a suspensão com água por três vezes, separa-se a fase orgânica, seca-se com sulfato de sódio e, depois de se separar o agente desidratante, evapora -se seguidamente em vácuo. Obtêm-se 35 gramas do composto de aminobenzoílo 10 (92% da teoria).

Obtém-se o composto 9 procedendo da seguinte maneira:

Suspendem-se 60 gramas (141 milimoles) da aminocetona 8 em 450 ml de dioxano. Adicionam-se 12 ml de pi ridina e, ã temperatura ambiente, adicionam-se gota a gota lentamente 13 ml de brometo de bromo-acetilo. Em seguida, agita-se à temperatura ambiente durante uma hora. Piltra-se a suspensão através de diatomite e evapora-se o filtrado até à secura em vá cuo. Obtém-se um resíduo oleoso que se cromatografa numa coluna de SÍO2 (cloreto de metileno). Depois de se evaporar o dissolvente da fracção principal, obtêm-se 43 gramas do composto 9 sob a forma de cristais amarelos (55% da teoria) com o ponto de fusão igual a 145 - 147°C.

Prepara-se o composto 8 acima empregado procedendo da seguinte maneira:

Suspendem-se ou dissolvem-se 155 gramas (488 milimoles) do composto 7,46 gramas de ciclopentanona e 17,4 gramas de enxofre em 270 ml de dimetil-formamida. Seguidamente, adicionam-se 38 ml de trietilamina e agita-se durante três horas a 60QC, Depois de se arrefecer, dilui-se a mistura reaccio-nal com acetato de etilo e lava-se a fase orgânica com água por duas vezes. Depois de se evaporar o dissolvente em vácuo, adiciona-se o resíduo a uma coluna de SiC^ e elui-se o produto pre tendido com cloreto de metileno. Faz-se cristalizar o resíduo por adição de éter isopropílico/éter de petróleo. Obtêm-se 64 gramas da aminocetona 8 pretendida (32% da teoria) com o ponto de fusão igual a 140 - 150QC.

Sintetiza-se a cianocetona 7 procedendo da seguinte maneira:

Dissolvem-se 33 gramas (0,1 mole) do ês ter 6 em 100 ml de tolueno. Adicionam-se 4,8 gramas de uma dispersão de hidreto de sódio a 55% e, seguidamente, 6,9 ml de ace tonitrilo e aquece-se a mistura reaccional â ebulição com reflu 45 xo durante seis horas. Depois de se arrefecer, acidula-se a pH 5 a 6 com ácido clorídrico diluído. Extrai-se a suspensão com cloreto de metileno por três vezes, secam-se os extractos orgânicos e evaporam-se à secura em vácuo. Cromatografa-se o resíduo numa coluna de Si02 utilizando cloreto de metileno como agente eluente. Evapora-se o dissolvente da fracção principal e cristaliza-se o resíduo.

Rendimento : 15,5 gramas (46% da teoria); ponto de fusão: 1052C.

Pode preparar-se o éster 6 acima empregado procedendo da seguinte maneira:

Hidrogenam-se 37 gramas (0,12 mole) da olefina 5 no seio de 600 ml de tetra-hidrofurano, usando níquel de Raney como catalisador, a 20QC e 5 bar. Depois de se separar o catalisador por filtração sob sucção, evapora-se o tetra-hidrofurano e obtêm-se 33,5 gramas do composto 6 sob a forma de cristais brancos (90% da teoria), com o ponto de fusão igual a 88 - 905C.

Pode preparar-se a olefina 5 acima utilizada por reacção de olefinização de Wittig:

Sob uma atmosfera de azoto, adicionam--se 8,7 gramas de dispersão de hidreto de sódio a 55% a 100 ml de sulfóxido de dimetilo absoluto e agita-se a 80QC durante qua renta e cinco minutos. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, adiciona-se gota a gota uma suspensão de 98 gramas (0,2 mole) do sal de fosfõnio 4 e depois agita-se a mistura re-accional durante dez minutos. Seguidamente, adicionam-se gota a gota 34,8 gramas de trifluormetil-benzaldeído e agita-se â temperatura ambiente durante duas horas. Seguidamente, dilui-se a mistura reaccional com 400 ml de acetato de etilo e lava-se com água por duas vezes. Seca-se a fase orgânica e cromatografa-se o resíduo (coluna contendo Si02; agente eluente : cloreto de me tileno). Evapora-se o dissolvente da fracção principal em vácuo e recristaliza-se o resíduo em éter isopropílico. Obtêm-se 37,5 gramas (61% da teoria) do derivado de estilbeno 5 sob a forma de cristais com o ponto de fusão igual a 157 - 158QC.

Pode obter-se o sal de fosfõnio 4 proce dendo de acordo com a seguinte maneira:

Aquecem-se a refluxo durante seis horas 46 13,3 gramas (58 milimoles) do composto 3 juntamente com 15,1 gramas de trifenil-fosfina em 130 ml de benzeno. Separaram-se por filtração sob sucção os cristais que precipitam durante a reacção e secam-se. Obtêm-se 27,4 gramas (96% da teoria) de bro meto de fosfónio 4 sob a forma de cristais com o ponto de fusão igual a 258 - 2602C. O brometo de alquilo empregado como material de partida para a preparação do sal de fosfónio empregado na olefinização de Wittig pode preparar-se procedendo da seguinte maneira:

Adicionam-se 11,5 gramas (70 milimoles) de 4-hidroximetil-benzoato de metilo a 120 ml de cloreto de me-tileno e depois juntam-se 47,3 ml de tribrometo de fósforo. Agi ta-se a mistura reaccional â temperatura ambiente durante uma hora e, sob arrefecimento com banho de gelo, adiciona-se cuidadosamente uma solução semiconcentrada de amoníaco em água, até se obter um valor de pH compreendido entre 8 e 9. Separa-se a fase orgânica, seca-se e separa-se o dissolvente por destilação. Obtêm-se 13,4 gramas (84% da teoria) do brometo pretendido 3. EXEMPLO 2 6-[4-(4-Clorofenetil)-fenil]-8,9-di-hidro-l-metil-4H,7H-ciclo penta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]-triazolo[4,3-a][l,4]diazepina

Obtém-se o composto indicado em epígrafe procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1,

Na olefinização de Wittig, utiliza-se p-clorobenzaldeído em vez de 4-trifluormetil-benzaldeído.

Obtém-se a correspondente aminocetona sob a forma de óleo amarelo. O composto indicado em título funde a 198 - 199QC: 47

Cl

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDCly 250 MHz) : S- 7,37, 7,08 (4H, 2d, J = 8 Hz, arilo-H, anel A); 7,18, 7,00 (4H, 2d, J = 9 Hz, arilo-H, anel B); 5,51, 4,13 (2H, 2d, largo, sistema AB, CH2-7-anel); 2,98 (2H, m, CH2-4); 2,69 (3H, s, CH^); 2,40 - 2,05 (4H, m, CH2-CH2-3). EXEMPLO 3 6- [4-(4-Metoxifenetil)-fenilj-8,9-di-hidro-l-metil-4H,7H-ciclo-penta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]-triazolo[4,3-a][1,4]diazepina

Obtém-se este composto, preparado de ma neira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, sob a forma de cristais incolores com o ponto de fusão igual a 185 - 188QC:

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDCl^; 250 MHz) :

48 4,13 (2Η, sistema AB, JAg = 12 Hz); 3,76 (3H, s, OCH-j) ; 2,96 (2H, m, CH2-H); 2,88 (4H, m, CH2CH2); 2,69 (3H, s, CH3-triazol); 2,45 - 2,07 (4H, m, CH2CH2“3). EXEMPLO 4 6-[4-(3,4,5-Trimetoxi-fenetil)-fenil]-8,9-di-hidro-l-metil-4H, 7H-ciclopenta[4,53tieno[3,2-f][l,2,4]-triazolo[4,3-a][l,4]dia-zepina

Prepara-se este composto procedendo de maneira análoga, passando pela aminocetona que funde a 180 -- 182QC.

&= 7,39, 7,19 (4H, 2d, J = 8 Hz, arilo-H); 6,93 (2H, s, largo, NH2); 6,38 (2H, s, arilo-H); 3,82, 3,81 (9H, 2s, 3-OCH3); 2,92 (4H, m, CH2CH2); 2,67 (2H, m, CH2-4); 2,11 (4H, m, CH2CH2-3). O composto é obtido sob a forma de cri£ tais com o ponto de fusão de 175 - Í77QC.

49

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDCl^; 250 MHz) : S= 7,40, 7,16 (4H, 2d, J = 9 Hz, arilo-H); 6,36 (2H, s, arilo--H); 5,52, 4,14 (2H, sistema AB, JAB = 13 Hz, CH2-7-anel); 3,82, 3,81 (9H, 2s, 3-OCH3); 2,98 (2H, m, CH2-4); 2,90 (4H, m, CH2~ CH2); 2,70 (3H, s, CH3-triazol); 2,43 - 2,09 (4H, m, CH2CH2»3). EXEMPLO 5 6- [4- (Isopropil-fenetil) -fenil] -8,9-di-hidro-l-metil-4H,7H-ci-clopenta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina

Também se sintetiza este composto proce dendo de maneira análoga â que se descreveu no Exemplo 1. A ami nocetona funde a 141 - 142QC.

(ch(ch3)2

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDCl3; 250 MHz) : £ = 7,43 - 7,00 (8H, m, arilo-H); 6,88 (2H, s, largo, NH2); 2,93 (4H, m, CH2CH2); 2,88 (1H, sep., J = 6 Hz, CH); 2,67 (2H, m, CH2-4); 2,14 (4H, m, CH2CH2-3) ; 1,24 (6H, d, J = 6 Hz, (CH^--C) . O produto final funde a 198 - 200QC. 50

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protõnica (DMS0-d6; 250 MHz) : $ = 7,37, 7,24 (4H, 2d, J = 8 Hz, arilo-H, anel A); 7,09 (4H, s, arilo-H, anel B); 5,25, 4,14 (2H, 2d, sistema AB, JAB = 13 Hz, CH2-7-anel); 2,90 (4H, m, CH2CH2); 2,82 (1H, p, J = 6 Hz, CH); 2,61 (3H, s, CH3-triazol); 2,33 - 1,90 (4H, m, CH2CH2-3); 1,17 (6H, d, J = 6 Hz, (CH3)2-C). (para a colocação do anel B veja-se a Figura do Exemplo 2). EXEMPLO 6 6-(4-Carbometoxi-fenil)-8,9-di-hidro-l-metil-4H,7H-ciclopenta-[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepina

Obtim-se este éster a partir de terefta lato de dimetilo passando pela aminocetona que funde a 178 -- 1802C e que possui o seguinte espectro de ressonância nuclear protõnica :

nh2 cooch3 51

(CDC13; 250 MHz) : £ = 8,07, 7,50 (4H, 2d, J = 8 Hz, arilo-H) ; 6,72 (2H, s, largo, NH2)? 3,94 (3H, s, OCH3); 2,64 (2H, m, CH2~ -H); 2,20 - 1,90 (4H, m, CH2-CH2-3). O composto indicado em título funde a

J

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDC13; 250 MHz) : 5= 8,03, 7,57 (4H, 2d, J = 9 Hz, arilo-H); 5,57, 4,18 (2H, sis tema AB, = 12 Hz, CH2-7-anel) ; 3,93 (3H, s, OCH3) ; 2,98 (2H, m, CH2H); 2,71 (3H, s, CH3-triazol); 2,42 - 2,01 (4H, m, CH2--CH2-3). EXEMPLO 7 6-(4-Hidroximetil-fenil)-8,9-di-hidro-l-metil-4H,7H-ciclopenta-[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepina

Suspendem-se 1,9 gramas (5 milimoles) do éster de ácido carboxílico acima referido em 30 ml de tetra--hidrofurano, adiciona-se 0,19 grama de alumínio-hidreto de lí-tio e agita-se à temperatura ambiente durante uma hora. Sob arrefecimento, adicionam-se 10 ml de solução saturada de tartara-to de aménio, separa-se a fase orgânica, destila-se o dissolven te e aquece-se à ebulição o resíduo com uma pequena quantidade de acetato de etilo. Separam-se por filtração sob sucção os cris tais formados, lavam-se com acetato de etilo e secam-se. Obtém-• -se 0,8 grama do composto indicado em título com o ponto de fu-\ são igual a 183 - 185QC. - 52 -

CH2OH

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protõnica (DMS0-d6; 250 MHz) : b= 7,44, 7,35 (4H, 2d, J = 9 Hz, arilo-H); 5,30 (1H, t, J = 6 Hz, OH); 5,25, 4,17 (2H, sistema AB, = 13 Hz, CH2“7-anel); 4,55 (2H, d, J = 6 Hz, OCH2); 2,95 (2H, m, CH2~4)? 2,62 (3H, s, CH3-triazol); 2,34 - 1,96 (4H, m, CH2CH2-3). EXEMPLO 8 6-(4-Carboxifenil)-8,9-di-hidro-l-metil-4H,7H-ciclopenta[4,5]-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepina

Agitam-se à temperatura ambiente 3,0 gramas (7,9 milimoles) do éster preparado de acordo com o Exemplo 6 com 30 ml de uma lixívia alcoólica 2 normal de hidróxido de potássio durante uma hora. Evapora-se a solução reaccional em vácuo, toma-se o resíduo em 5 a 10 ml de água e acidula-se com ácido clorídrico 2 N (pH 6,5 - 7). Separam-se por filtração sob sucção os cristais que se formam e secam-se a 60QC sob vácuo, Obtim-se 2,5 gramas do composto indicado em título, que se decompõe a partir de 205QC. h S -

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protônica (DMS0-d6; 250 MHz) : h= 1,99, 1,59 (4H, 2d, J = 9 Hz, arilo-H) ; 5,34, 4,25 (2H, sis temas AB, J^g = 12 Hz, CH2-7-anel); 2,95 (2H, m, CH2-4); 2,63 (3H, s, CH3-triazol); 2,37 - 1,86 (4H, m, CH2CH2-3); COOH forte mente alargado e não visível. EXEMPLO 9 6-(4-Cloranilinil-carbonil)-fenil-8,9-di-hidro-l-metil-4H,7H--ciclopenta[4,53tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina

Suspendem-se 1,82 gramas (5 milimoles) do ácido preparado de acordo com o Exemplo 8 em 20 - 25 ml de dimetil-formamida absoluta e mistura-se com 0,64 grama de p-clo ro-anilina e 0,7 grama de hidroxi-benzotriazol. Sob agitação e arrefecimento em banho de gelo, adiciona-se 1 grama de diciclo--hexil-carbodiimida e agita-se a mistura reaccional durante qua renta e oito horas a 0 - 5QC. Separa-se por filtração sob sucção a ureia formada e concentra-se o filtrado em vácuo até â se cura. Dissolve-se o resíduo em cloreto de metileno, sacode-se a solução com solução de hidrogenocarbonato de sódio, separa-se a fase orgânica, seca-se e evapora-se até à secura. A partir de acetato de etilo, obtêm-se cristais com o ponto de fusão igual a 312QC e com o rendimento de 1,8 gramas.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protônica (CDC13; 250 54 „ ..· ..· *·- »Λ »5«Λ.ΐΤΛ.'*-* 'XU4,t-^..4Í*w·· ···'*·- - - ΜΗζ) : 8 = 1,91, 1,14, 1,51, 7,30 (8Η, 4d, J = 8 Hz, arilo-H); 5,40, 4,13 (2H, 2d, sistema AB, JAB = 13 Nz, CH2»7-anel); 2,98 (2H, m, CH2-4); 2,63 (3H, s, CH^triazol) ? 2,38 - 2,03 (4H, m, CH2CH2--3)? 9,30 (1H, s, NH). EXEMPLO 10 6-U-Morfolinil-carbonil-fenil)-8,9-di~hidro-l-metil-4H/7H-ci-clopenta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepina

Suspendem-se 1,2 gramas (3,3 milimoles) do ácido carboxílico proveniente do Exemplo 8 em 15 ml de clore to de metileno e, em seguida, mistura-se com 0,55 grama de car-bonil-diimidazol e agita-se â temperatura ambiente durante trin ta minutos. Em seguida, adiciona-se 0,3 grama de morfolina, agi ta-se à temperatura ambiente durante uma hora e sacode-se com solução de hidrogenocarbonato de sódio para se eliminar o ácido carboxílico que não reagiu. Separa-se a fase orgânica, evapora--se até â secura e cromatografa-se o resíduo assim obtido numa coluna de Si02 (agente eluente : cloreto de metileno/metanol, 93 : 7). Obtém-se 0,6 grama do composto indicado em título.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDCl^; 250 MHz) : 8= 7,57, 7,43 (4H, 2d, J = 9 Hz, arilo-H); 5,55, 4,18 (2H, sis tema AB, JAB = 12 Hz, CH2-7-anel); 3,92 - 3,20 (8H, m, morfoli- 55 na-H); 2,99 (2H, m, CH2-4); 2,71 (3H, s, CH3-triazol); 2,44 2,12 (4H, m, CH2CH2~3). EXEMPLO 11 2-Etil-4-[4-(3,4,5-trimetoxi-fenetil)-fenil]-9-metil-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina A partir de trimetoxi-benzaldeído e do sal de fosfónio empregado no Exemplo 1, obtém-se a 4-(3,4,5-tri metóxi-fenetil)-ciano-acetofenona, que se faz reagir com aldeído butírico e com enxofre de acordo com o método de Gewald, de maneira a obter-se o correspondente aminotiofeno (ponto de fusão : 128 - 138QC). A subsequente reacção com brometo de bromo-acetilo e a seguinte aminação com amoníaco, assim como o fechamento do anel, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, originam a correspondente diazepinona (pon to de fusão : 150 - 1529C). 0 correspondente tratamento da diazepinona com P2S5 e' em se9uiãa/ com hidrazina e orto-acetato de trietilo, originam o composto indicado em título com o ponto de fusão de 145 - 147QC.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDCl^; 250 MHz) : $= 7,52, 7,20 (4H, 2d, J = 8 Hz, arilo-H) ; 6,66 (1H, s, tiofe-no-H); 6,36 (2H, s, arilo-H); 4,80 (2H, s, largo, CH2-7-anel); 56

3,82, 3,81 (9Η, 2s, 3-OCH3); 2,92 (4H, m, CH2CH2); 2,88 (2H, gu, J = 6 Hz, ÇH2-CH3); 2,70 (3H, s, CH3-triazol); 1,36 (3H, t, J = 6 Hz, CH2-CH3). EXEMPLO 12 4-[4-(3,4,5-Trimetoxi-fenetil)-fenil]-9-metil-6H-tieno[3,2-f]-[l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina A partir de 4-(3,4,5-trimetoxi-fenetil)-

-ciano-acetofenona e de mercapto-acetaldeldo, obtém-se a corres pondente aminocetona com o ponto de fusão igual a 110 - 112QC. Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 11, prepara-se, a partir deste, o composto indicado em título, que se obtém sob a forma de cristais com ponto de fusão igual a 260 - 261QC ττ Λ

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDC13; 250 MHz) :

6 = 7,51, 7,19 (4H, 2d, J 8 Hz, arilo-H); 7,26, 7,00 (2H, 2d, J = 6 Hz, tiofeno-H); 6,36 (2H, s, arilo-H); 4,88 (2H, s, largo,

2,73 (3H, s, CH3~triazol). EXEMPLO 13 6-[4-(3,4,5-Trimetoxi-fenetil)-fenil]-8,9-di-hidro-l-metil-8-(4--morfolinil-carbonil)-4H,7H-ciclopenta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]-triazolo[4,3-a][1,4]diazepina 57

A partir de 4-(3,4,5-trimetoxi-fenetil)--ciano-acetofenona e de ciclopentanona-3-carboxilato de metilo, obtém-se, em presença de enxofre e de trietilamina, a aminoceto na correspondente com o ponto de fusão igual a 165 - 166QC.

Faz-se reagir este derivado de aminotio

OCH 3 feno de maneira análoga aos processos de síntese descritos e ob tém-se por fim o éster de ácido tieno-triazolo-diazepino-carbo-xílico : w n

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDCl^; 250 MHz) : 8 = 7,41, 7,18 (4H, 2d, J = 8 Hz, arilo-H); 6,36 (2H, s, arilo-

azol); 2,57 (2H, m, CH2-2). Saponifica-se o éster, a partir do qual se obtém o correspondente ácido carboxílico. Mediante posterior reacção deste ácido carboxílico com morfolina, obtém-se o composto indicado em título : 3

OCH OCH 3

OCH 3

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protônica (CDC13; 250 MHz) : $= 7,41, 7,20 (4H, 2d, J = 8 Hz, arilo-H); 6,37 (2H, s, arilo--H); 5,51, 4,13 2H, sistema AB, J^B = 13 Hz, CH2-7-anel); 3,82,

(3H, s, CH^-triazol); 2,56 (2H, m, CH2“2). EXEMPLO 14 6- [4- (4-Clorofenoxinietil) -fenil] -8,9-di-hidro-l-metil-4H,7H-ci-clopenta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepina

Dissolvem-se 58 gramas (0,253 mole) de p-bromometil-benzoato de metilo em 300 ml de tetra-hidrofurano absoluto. A esta solução adiciona-se gota a gota o fenolato pre parado a partir de 32,5 gramas de p-clorofenol e 11 gramas de dispersão de hidreto de sódio a 55% em 300 ml de tetra-hidrofurano e aquece-se ã ebulição com refluxo durante cinco horas. Filtram-se os componentes reaccionais sólidos (filtração sob sucção), evapora-se o filtrado até à secura, divide-se o resíduo entre água e cloreto de metileno e isolam-se a partir da fase orgânica 60 gramas de cristais com o ponto de fusão igual a 82 -85QC. A partir deste composto intermediário e em analogia com os processos anteriormente descritos, mediante reacção com acetonitrilo e com hidreto de sódio, pode preparar- 59

de ressonância magnética nuclear protónica : (CDC13; 250 MHz) : £ = 7,53, 7,40, 7,22, 6,88 (8H, 4d, J = 9 Hz, arilo-H); 5,06 (2H, s, OCH2); 4,40 (2H, s, CH2-7-anel); 2,84 (2H, m, CH2-4); 2,17 (4H, m, CH2CH2“3). A partir desta diazepinona, pode finalmente obter-se o composto indicado em título :

Cl

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protõnica (CDCl^; 250 MHz) : 6 = 7,51/ 7,41, 7,20, 6,88 (8H, 4d, J = 9 Hz, arilo-H); 5,53, 4,15 (2H, sistema AB, = 13 Hz, CH2-7-anel); 5,07 (2H, s, OCH2); 2,98 (2H, m, CH2-4); 2,69 (2H, s, CH3-triazol); 2,24 (4H, m, CH2CH2“3). EXEMPLO 15 6-[4-(4-Fenil)-fenil]-8,9-di-hidro-l-metil-4H,7H-ciclopenta-[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepina A partir do éster de etilo do ácido di· fenil-carboxílico, obtém-se a correspondente aminocetona com o ponto de fusão igual a 188 - 189QC :

nh2

Espectro de Ressonância MHz) :

(CDC13; 250 S= 7,17 - 7,24 (9H, m, arilo-H); 6,97 (2H, s, NH2) ; 2,67 (2H, m, CH2-4); 2,15 (4H, m, CH2CH2-3). A diazepinona sintetizada a partir desta aminocetona por meio do processo de síntese usual funde a 285QC. A partir da diazepinona, pode preparar-se o composto indicado em título, que se isola sob a forma de cristais com o ponto de fusão igual a 253 - 2552C :

tona por meio do método de síntese usual, a partir da qual se prepara a correspondente aminocetona com o ponto de fusão igual a 135 - 138QC :

62

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDCl^; 250 MHz) :

A partir desta aminocetona, pode prepa- rar-se o composto indicado em título procedendo de maneira análoga à que se descreveu anteriormente:

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDC13; 250 MHz) : S= 7,46 - 7,02 (9H, m, arilo-H); 5,50, 4,12 (2H, sistema AB,

EXEMPLO 17 6-[4-(3,4,5-Trimetoxi-fenetil)-fenil]-8,9-di-hidro-l-hidroxime-til-4H,7H-ciclopenta[4,5j tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a]-[l,4]diazepina A partir da aminocetona caracterizada no Exemplo 4, com o ponto de fusão igual a 180 - 182QC, prepara -se a correspondente diazepinona (cristais obtidos a partir de isopropanol com o ponto de fusão igual a 198 - 199QC) .

Fazem-se reagir 5 gramas (10 milimoles) deste composto com P2S5 no seio âe diglime e obtem-se 5,1 gra-• mas da correspondente tiona com o ponto de fusão igual a 178 - 63

1806C.

Suspendem-se 5,3 gramas (10 milimoles) da tiona assim obtida em 60 ml de dioxano e misturam-se com 1 grama de hidrazida do ácido glicõlico. Agita-se depois durante três horas à temperatura ambiente, elimina-se o dissolvente por evaporação em vácuo, retoma-se o resíduo em cloreto de metileno, lava-se a fase orgânica com água, seca-se e obtêm-se, depois de se eliminar o dissolvente, cristais com o ponto de fusão igual a 168 - 171QC :

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protônica (CDCl^; 250 MHz) : S = 7,39, 7,15 (4H, 2d, J = Hz, arilo-H); 6,36 (2H, s, arilo-H); 5,43, 4,13 (2H, sistema AB, JAB = 13 Hz, CH2-7-anel); 5,37 (1H, s, largo, OH); 4,84 (2H, sistema AB, JAB = 15 Hz, CH2-0); 3,80, 3,81 (9H, 2s, 3 OCH3); 2,95 (2H, m, CH2-4); 2,88 (4H, m, CH2" CH2); 2,20 (4H, m, CH2CH2-3). EXEMPLO 18 6-[4-(3,4,5-Trimetoxi-fenetil)-fenil]-8,9-di-hidro-l-trifluor-metil-4H,7H-ciclopenta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triazol[4,3-a]-[1,4]diazepina A tiona que se descreveu no Exemplo 17, com o ponto de fusão igual a 178 - 180QC, origina, depois de re acção com hidrato de hidrazina no seio de tetra-hidrofurano, o correspondente composto de hidrazina que possui o ponto de fusão 64 de 180 - 1820C.

Agitam-se 4,9 gramas do referido compo_s to de hidrazino com 2,3 gramas de anidrido do ácido triflúor--acético e 1,5 ml de trietilamina no seio de 80 ml de cloreto de metileno, durante duas horas ã temperatura ambiente. Lava-se a solução vermelha assim obtida com água e evapora-se até â secura. Mistura-se o resíduo com 150 ml de tolueno e com 35 gramas de SiC>2 e aquece-se à ebulição sob refluxo durante Três horas, colectando-se num dispositivo especial a água que se separa. Em seguida, decanta-se o tolueno e extrai-se o composto bru to indicado em título com metanol. Depois de purificação por cromatografia, obtém-se o composto de trifluormetilo pretendido, que pode ser identificado por meio do seguinte espectro de ressonância magnética nuclear protõnica :

J

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protõnica (CDCl^; 250 MHz) : b = 7,40, 7,16 (4H, 2d, J = 9 Hz, arilo-H); 6,36 (2H, s, arilo -H) ; 5,52, 4,14 (2H, sistema AB, = 13 Hz, CH2-7-anel); 3,82

EXEMPLO 19 cis-6-|4-[2-(4-Trifluorometil-fenil)-vinil]-fenilJ-8,9-di-hidro--l-metil-4H,7H-ciclopenta[4,5]tieno[3,2—f] [1,2,4]triazolo[4,3-* -a][l,4]diazepina 65

)

Separa-se o derivado de estilbeno 5 (veja-se esquema reaccional) obtido de acordo com a via reaccio nal descrita no Exemplo 1 nos seus dois isómeros cis/trans por cristalização em éter di-isopropílico.

Obtém-se o correspondente derivado de trans-estilbeno 5 sob a forma de cristais incolores com o ponto de fusão igual a 155 - 157QC (fracção A).

Obtém-se a correspondente olefina cis por evaporação da lixívia-mãe (fracção B) e faz-se reagir de ma neira análoga ao processo reaccional descrito no Exemplo 1.

Em seguida, indicam-se pura e simplesmente os números das operações reaccionais e os respectivos ren dimentos:

J a) Preparação da cianocetona (que corresponde â passagem do composto da fase 6 para 7 no esquema reaccional)

Dissolvem-se 30,5 gramas (0,1 mole) da olefina cis (fracção B) em 100 ml de tolueno e mistura-se com 4,5 gramas de dispersão de hidreto de sódio (a 55%) e com 12,8 ml de acetonitrilo. Depois de se realizar a reac-ção procedendo de maneira análoga â que se descreveu no Exemplo 1, obtêm-se 17,0 gramas (55% da teoria) da correspondente cianocetona com o ponto de fusão igual a 95 - 100Q C. b) Preparação da aminocetona (que corresponde à passagem do composto da fase 7 para 8 no esquema reaccional)

Misturam-se 17,0 gramas (50 milimoles) da cianocetona não saturada preparada de acordo com a variante de processo a) fase 7 com 4,2 gramas de ciclopentanona 66 e 2,0 gramas de enxofre em dimetil-formamida e adicionam-se 4,2 ml de trietilamina em 54 ml de etanol e agita-se a 60QC durante sete horas. Dilui-se em seguida a mistura reaccio-nal - diferentemente do que se descreveu no Exemplo 1 - com 1,2-dicloro-etano e lava-se com água por duas vezes. Concen tra-se a fase orgânica até à secura em vácuo e cromatografa -se numa coluna cheia com SiC^ e com diclorometano como agente eluente. Obtêm-se 13,9 gramas (62% da teoria) da ami. nocetona não saturada (da fase 8) sob a forma de cristais amarelos com o ponto de fusão igual a 130 - 132QC. c) Preparação da bromo-acetilamida (que corresponde ã passagem do composto da fase 8 para 9)

Dissolvem-se 13,0 gramas (30 milimoles) da aminocetona preparada de acordo com a fase de processo b) em 150 ml de diclorometano e mistura-se com 2,6 ml de pjl ridina. Em seguida, adicionam-se gota a gota 2,9 ml de brometo de bromo-acetilo. Depois de realizada a reacção - analogamente ao Exemplo 1 - obtêm-se 15,0 gramas (89% da teoria) do correspondente derivado de estilbeno (da fase 9) sob a forma de cristais amarelos (em éter de petróleo) com o ponto de fusão igual a 95 - 100QC. d) Preparação do derivado de amino (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 9 para 10)

Dissolvem-se 15,0 gramas (28 milimoles) do composto de bromo-acetilo preparado de acordo com a fase de processo c) em 300 ml de acetato de etilo e trata-se com amoníaco gasoso de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1. Depois de realizada a reacção de acordo com o Exemplo 1, obtem-se 13,5 gramas do correspondente composto de amino da fase 10, sob a forma de produto bruto, que se utiliza imediatamente na fase seguinte da reacção. e) Preparação da diazepinona (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 10 para 11 no esquema reac-cional)

Ciclizam-se 13,5 gramas do composto de amino preparado de acordo com a fase d) do processo reaccio nal no seio de 200 ml de tolueno em presença de 75 gramas de gel de sílica. A realização da reacção de acordo com o 67 «JCMSSXTT.í

Exemplo 1 origina 12,0 gramas (94% da teoria) da correspondente diazepinona que constitui o produto intermediário 11. f) Preparação do derivado de diazepino-diona não saturado (que corresponde à passagem do produto intermediário de fase 11 para 12 no esquema reaccional)

Dissolvem-se 6,0 gramas (13,2 milimoles) do derivado de diazepinona preparado de acordo com a fase e) do processo em 52 ml de. piridina e mistura-se com 4,4 gramas de pentassulfureto de fósforo. Aquece-se a mistura reaccional a 60QC durante o intervalo de tempo de duas horas. Em seguida, dilui-se a mistura com água e extrai-se com diclorometano. Depois de se eliminar o agente de extrac ção em vácuo, obtêm-se 3,5 gramas (56% da teoria) do corres pondente derivado de diazepinotiona com o ponto de fusão igual a 178 - 180QC. g) Preparação do composto de hidrazona do tipo 13 (que corresponde á passagem do produto intermediário da fase 12 para 13 do esquema reaccional)

Colocam-se 3,5 gramas (7,4 milimoles) da diazepinotiona preparada de acordo com a fase de processo f) em 30 ml de tetra-hidrofurano e mistura-se com 0,4 ml de hidrato de hidrazina. Depois de realizada a reacção de acordo com o Exemplo 1, obtêm-se 2,5 gramas (72% da teoria) da correspondente hidrazona do tipo 13 sob a forma de cristais com o ponto de fusão igual a 170QC (decomposição). h) Preparação do composto indicado em título (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 13 para 14 do esquema reaccional)

Suspendem-se 2,5 gramas (5,3 milimoles) da hidrazona preparada de acordo com a fase de processo g) em 30 ml de etanol e faz-se reagir com 2 ml de éster de tri etilo do ácido orto-acético para se obter o composto indica do em título. Depois do processamento de acordo com o Exemplo 1, obtêm-se 1,5 gramas (57% da teoria) do composto indi cado em título sob a forma de cristais com o ponto de fusão igual a 192 - 195QC. 68 “·«***·· ·» EXEMPLO 20 trans-6-|4-[2-(4-Trifluormetil-fenil)-vinil]-fenil^-S,9-di-hi-dro-l-metil-4H,7H-ciclopenta[4,5]tieno[3,2-£][1,2,4]triazolo-[4,3-a] [l,4]diazepina

A fracção A do l-metõxi-carbonil-4-[2--(4-trifluormetil-fenil)-vinil]-benzeno (5) do Exemplo 19 é sub metida â reacção de obtenção da configuração trans relativamente â substituição da olefina. Em seguida, realizam-se as seguin tes reacções com o derivado de estilbeno 5 em analogia com o processo descrito no Exemplo 19 ; a) Preparação da cianocetona (que corresponde â passagem do produto intermediário da fase 6 para 7 do esquema reaccio-nal)

Dissolvem-se 22,5 gramas (73 milimoles) da olefina trans (fracção A) em 75 ml de tolueno e misturam -se com 3,3 gramas de dispersão de hidreto de sódio (a 55%) e com 9,5 ml de acetonitrilo. Depois de realizada a reacção de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 19, obtem--se 19,0 gramas (83% da teoria) da correspondente cianoceto na com o ponto de fusão igual a 146QC. b) Preparação da aminocetona (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 7 para a fase 8 do esquema re accional)

Misturam-se 12,4 gramas (39 milimoles) da cianocetona do tipo 7 preparada de acordo com a fase de processo a) com 3,0 gramas de ciclopentanona e com 1,4 gramas de enxofre no seio de dimetil-formamida, assim como com 3 ml de trietilamina em 39 ml de etanol e agita-se a 60QC durante sete horas. Dilui-se em seguida a mistura reaccional 69

- de maneira diferente do Exemplo 1 - com 1,2-dicloro-etano e lava-se duas vezes com água. Concentra-se a fase orgânica até â secura em vácuo e cromatografa-se numa coluna com S1O2 usando diclorometano como agente eluente. Obtêm-se 9,5 gramas (58% da teoria) da aminocetona não saturada (do tipo 8) sob a forma de cristais amarelos com o ponto de fusão igual a 197 - 199QC. c) Preparação de bromo-acetilamida (que corresponde â passagem do produto intermediário da fase 8 para a fase 9)

Dissolvem-se 9,0 gramas (22 milimoles) da aminocetona preparada de acordo com a fase de processo b) em 100 ml de diclorometano e trata-se com 1,8 ml de pir_i dina. Em seguida, adicionam-se gota a gota 2,0 ml de brometo de bromo-acetilo. Depois da posterior realização da rea£ ção - procedendo de maneira análoga â que se descreveu no Exemplo 19 - obtêm-se 11,0 gramas (95% da teoria) do corre£ pondente derivado de estilbeno (do tipo 9) sob a forma de cristais amarelos com ponto de fusão igual a 200QC. d) Preparação do derivado de amino (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 9 para 10)

Dissolvem-se 11,0 gramas (20 milimoles) do composto de bromo-acetilo preparado de acordo com a fase c) em 200 ml de acetato de etilo e trata-se a solução com amoníaco gasoso de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1. Depois de realizada a reacção procedendo de acor do com o Exemplo 1, obtêm-se 9,0 gramas (93% da teoria) do correspondente composto de amino não saturado, do tipo 10, sob a forma de cristais com o ponto de fusão igual a 187 -190QC. e) Preparação da diazepinona (que corresponde â passagem do produto intermediário da fase 10 para a fase 11 no esquema reaccional)

Ciclizam-se 9,0 gramas do composto de amino preparado de acordo com a fase de processo d) em 300 ml de tolueno em presença de 50 gramas de gel de sílica. A realização da reacção de acordo com o Exemplo 1 origina 8,0 gramas (92% da teoria) da correspondente diazepinona do tipo 11. 70 f) Preparação do derivado de diazepinotiona (que corresponde â passagem do produto intermediário da fase 11 para a fase 12 no esquema reaccional)

Dissolvem-se 6,0 gramas (13,2 milimoles) do derivado de diazepinona preparado de acordo com a fase de processo e) em 52 ml de piridina e trata-se com 4,4 gramas de pentassulfureto de fósforo. Aquece-se a mistura reac cional a 60QC durante um intervalo de tempo de duas horas. Em seguida, dilui-se a mistura com água e extrai-se com di-clorometano. Depois de se eliminar o agente de extracção por evaporação em vácuo, obtêm-se 1,6 gramas (26% da teoria) do correspondente derivado de diazepinotiona com o ponto de fusão igual a 265QC. g) Preparação do composto de hidrazono do tipo 13 (que corresponde â passagem do produto intermediário da fase 12 para a fase 13 no esquema reaccional)

Colocam-se 1,6 gramas (3,4 milimoles) da diazepinotiona preparada de acordo com a fase de processo f) em 15 ml de tetra-hidrofurano e trata-se com 0,2 ml de hidrato de hidrazina. Depois de realizada a reacção de acordo com o Exemplo 1, obtêm-se 1,3 gramas (82% da teoria) da correspondente hidrazona de tipo 13 sob a forma de cristais com o ponto de fusão igual a 255QC. h) Preparação do composto indicado em título (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 13 para a fase 14 no esquema reaccional)

Suspendem-se 1,3 gramas (2,8 milimoles) da hidrazona preparada de acordo com a fase de processo g) em 10 ml de etanol e transformam-se no composto indicado em título por reacção com 1 ml de éster de trietilo do ácido orto-acético. Depois do processamento da mistura reaccional de acordo com o Exemplo 1, obtêm-se 1,1 gramas (80% da teoria) sob a forma de cristais com o ponto de fusão igual a 299 - 301QC. EXEMPLO 21 A síntese do derivado, de estilbeno 5 71

realiza-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1 e a separação dos isómeros cis/trans realiza-se proce dendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 19. Para a posterior síntese de acordo com o presente Exemplo, emprega--se - tal como no Exemplo 20 - o correspondente derivado de trans-estilbeno 5 a) Preparação do derivado de dibromometano do tipo 6.

Colocam-se 22,0 gramas (72 milimoles) do derivado de trans-estilbeno 5 em 200ml de clorofórmio.

Em seguida, adicionam-se gota a gota 2,55 ml de bromo. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante duas horas e, em seguida, mistura-se com éter di-isopropíljL co. Separa-se por filtração sob sucção o produto cristalino resultante da bromação que cristaliza e seca-se. Isolam-se 20,2 gramas (87% da teoria) do correspondente composto de dibromo do tipo 6 com o ponto de fusão igual a 205QC. b) Preparação do l-metoxi-carbonil-4-[2-(4-trifluormetil-fe-nil) -etinil]-benzeno

Dissolvem-se 20,2 gramas (43 milimoles) do composto de dibromo preparado de acordo com a fase de processo a) em 170 ml de n-butanol e trata-se com 52 gramas de hidróxido de potássio e 5 ml de água e aquece-se sob agi tação até ã temperatura de refluxo durante um intervalo de tempo de três horas. Em seguida, dilui-se a mistura reaccional com 300 ml de água. Em seguida, separa-se a fase orgânica e concentra-se até à secura em vácuo. Retoma-se o re 72 csaassics

síduo assim obtido em água e acidula-se a solução com ácido clorídrico, condições em que se separa o produto da reacção sob forma cristalina. Isolam-se 12 gramas (96% da teoria) do correspondente alcino sob a forna de cristais incolores com o ponto de fusão igual a 278 - 285SC. c) Preparação de l-etóxi-carbonil-4-[2-(4-trifluormetil-fenil)--etinil]-benzeno por reesterificação.

J

Aquecem-se até ã temperatura de refluxo sob agitação 31,0 gramas (106 milimoles) do derivado de me-toxicarbonil-benzeno preparado de acordo com a fase de processo b) durante oito horas no seio de uma mistura constituída por 150 ml de etanol e 1,2 ml de ácido sulfúrico concentrado. Isola-se o ácido carboxílico obtido nesta reacção - insolúvel na mistura reaccional - e faz-se reagir novamen te. Em seguida, separa-se o dissolvente por destilação em vácuo, retoma-se o resíduo assim obtido com diclorometano, lava-se por duas vezes com água e seca-se com sulfato de só dio. Em seguida, elimina-se o dissolvente por evaporação em vácuo. Isolam-se 26,0 gramas (76% da teoria) do composto in dicado em título, sob a forma de cristais com o ponto de fu são de 65 - 68°C. d) Preparação da cianocetona (que corresponde ã passagem do produto intermediário da fase 6 para a fase 7 no esquema re accional)

J

Dissolvem-se 26,0 gramas (81 milimoles) do éster preparado de acordo com a fase de processo c) em 90 ml de tolueno e trata-se com 3,8 gramas de dispersão de hidreto de sódio (a 55%) e 11 ml de acetonitrilo. Depois de realizada a reacção de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, obtêm-se 14,0 gramas (55% da teoria) da correspondente cianocetona com o ponto de fusão igual a 110 -120°C. e) Preparação da aminocetona (que corresponde ã passagem do produto intermediário da fase 7 para a fase 8 no esquema re accional)

Misturam-se 14,0 gramas (45 milimoles) da cianocetona preparada de acordo com a fase de processo d), 4,0 gramas de ciclopentanona e 1,85 gramas de enxofre 73 f)

J

J g) h)

em dimetil-formamida e trata-se com 4 ml de trietilamina em 51 ml de etanol e agita-se a 60QC durante o intervalo de tempo de sete horas. A mistura reaccional é feita reagir de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1. Obtêm-se 7,3 gramas (40% da teoria) da aminocetona (de tipo 8) sob a forma de cristais amarelos com ponto de fusão igual a 195 -200QC. Preparação da bromo-acetilamida (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 8 para a fase 9) Dissolvem-se 7,0 gramas (17 milimoles) da aminocetona preparada de acordo com a fase de processo e) em 80 ml de diclorometano e juntam-se 1,4 ml de piridina. Em seguida, adicionam-se gota a gota 1,6 ml de brometo de bromo-acetilo. Depois da realização posterior da reacção -de maneira análoga â que se descreveu no Exemplo 1 - obtêm--se 8,0 gramas (88% da teoria) da correspondente bromo-acetilamida sob a forma de cristais amarelos com o ponto de fu são igual a 205 - 207QC. Preparação do derivado de amino (que corresponde â passagem do produto intermediário da fase 9 para a fase 10) Dissolvem-se 8,0 gramas (15 milimoles) da bromo-acetilamida preparada de acordo com a fase de processo f) em 150 ml de acetato de etilo e trata-se de maneira análoga ã que se descreveu no Exemplo 1 com amoníaco gasoso. Depois de realizada a reacção de acordo com o Exemplo 1, obtêm-se 6,5 gramas (92% da teoria) do correspondente composto de amino não saturado sob a forma de cristais com ponto de fusão igual a 215 - 220QC. Preparação da diazepinona (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 10 para a fase 11 no esquema reaccional) Ciclizam-se 6,5 gramas (13,8 milimoles) do composto de amino preparado de acordo com a fase de processo g) em 200 ml de tolueno em presença de 35 gramas de gel de sílica. A realização da reacção de acordo com o Exem pio 1 origina a formação de 3,0 gramas (48% da teoria) da correspondente diazepinona sob a forma de cristais com o ponto de fusão igual a 275QC. 74

passagem do produto intermediário da fase 11 para a fase 12 no esquema reaccional)

J

Dissolvem-se 3,0 gramas (6,6 milimoles) do derivado de diazepinona preparado de acordo com a fase de processo h) em 30 ml de piridina e mistura-se com 2,2 gramas de pentassulfureto de fósforo. Aquece-se a mistura reaccional a 60QC durante um intervalo de tempo de duas horas. Em seguida, dilui-se a mistura com água e extrai-se com diclorometano. Depois de se eliminar o agente de extrac ção por destilação em vácuo, obtém-se 1,0 grama (32% da teo ria) do correspondente derivado de diazepinotiona com o pon to de fusão igual a 255QC (decomposição). j) Preparação do composto de hidrazona (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 12 para a fase 13 no esquema reaccional)

Coloca-se 1,0 grama (2,0 milimoles) da diazepinotiona preparada de acordo com a fase de processo i) em 10 ml de tetra-hidrofurano e trata-se com 0,1 grama de hidrato de hidrazina. Depois de realizada a reacção de acordo com o Exemplo 1, obtém-se 1,0 grama (100% da teoria) da correspondente hidrazona de tipo 13 sob a forma de cristais com ponto de fusão igual a 255QC.

J k) Preparação do composto indicado em título (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 13 para a fase 14 no esquema reaccional)

Suspende-se 1,0 grama (2,0 milimoles) da hidrazona preparada de acordo com a fase de processo j) em 10 ml de etanol e faz-se reagir com 1 ml de éster de tri etilo do ácido orto-acético, de maneira a obter-se o compo£3 to indicado em título. Depois de processamento de acordo com o Exemplo 1, obtém-se 0,8 grama (76% da teoria) da 6—^4— -[2-(4-trifluormetil-fenil)-etinil]-fenil}-8,9-di-hidro-l--metil-4H,7H-ciclopenta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo-dia zepina sob a forma de cristais com o ponto de fusão igual a 308 - 310QC. 75 EXEMPLO 22 6-[4-(4-Cloro-N-metil-anibino)-carbonil-fenil]-8,9-di-hidro-l--metil-4H,7H-ciclopenta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-al-[l,4]diazepina

0=C

No seio de 10 ml de dimetil-formamida, agita-se à temperatura ambiente durante dois dias 0,9 grama (2,£ milimoles) do ácido carboxílico preparado de acordo com o Exemplo 8 juntamente com 350 mg de 4-cloro-N-metil-anilina, 350 mg de hidrato de 1-hidroxi-lH-benzotriazol e 500 mg de Ν,Ν'-dici-clo-hexil-carbodiimida. Em seguida, filtra-se a suspensão resu_l tante em gel de sílica com capacidade de absorção e concentra--se o filtrado por evaporação do dissolvente em vácuo. Cromato-grafa-se o resíduo assim obtido numa coluna cheia com dióxido de silício, usando uma mistura de diclorometano e 4% de metanol como agente eluente. Obtém-se 0,4 grama (33% da teoria do composto indicado em título sob a forma de cristais com ponto de fusão igual a 288QC. EXEMPLO 23 6-[4-(4-Clorofenil-tiometil)-fenil]-8,9-di-hidro-l-metil-4H,7H--ciclopenta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepina 76

-r -raweiuuu

a) Dissolvem-se 1,75 gramas (5 milimoles) do álcool preparado de acordo com o Exemplo 7, na primeira fase da reacção, em 350 ml de diclorometano e mistura-se com 1,5 ml de cloreto de tionilo e agita-se ã temperatura ambiente durante uma ho ra. Em seguida, neutraliza-se a mistura reaccional com solu ção aquosa de amoníaco. Depois de se separar e secar a fase orgânica, elimina-se o dissolvente por evaporação em vácuo. Obtêm-se 1,80 gramas (98% da teoria) do correspondente composto de cloro sob a forma de cristais com o ponto de fusão > 300QC. b) Colocam-se em 20 ml de tetra-hidrofurano 100 mg de uma dispersão de hidreto de sódio a 50% e 310 mg de p-clorotiofe-nol e agita-se à temperatura ambiente durante dez minutos. Depois da adição de 800 mg (2,2 milimoles) do cloreto prepa rado de acordo com a fase de reacção a), aquece-se a mistura reaccional durante um intervalo de tempo de cinco horas até à temperatura de refluxo, sob agitação. Em seguida, separa-se por destilação em vácuo o dissolvente. Cromatografa -se o resíduo assim obtido em gel de sílica, usando como agente eluente uma mistura de diclorometano e 4% de metanol. Obtêm-se 450 mg (43% da teoria) do composto indicado em título sob a forma de cristais com o ponto de fusão igual a 153 - 165QC. EXEMPLO 24 6-[4-(4-Cloro-anilino)-fenil]-8,9-di-hidro-l-metil-4H,7H-ciclo-penta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina - 77 -

X/' s /=\>W ci-0“n' a) Transformar-se o álcool preparado de acordo com o Exemplo 7 no correspondente cloreto procedendo de acordo com o Exemplo 23, fase de processo a). b) Dissolvem-se 960 mg (2,6 milimoles) do cloreto em 20 ml de dioxano (1,4-dioxa-ciclo-hexano), mistura-se com 650 mg de p-cloro-anilina e aquece-se à temperatura de refluxo durante uma hora, sob agitação.

Depois de se adicionarem 10 ml de dime-til-formamida, aquece-se a mistura reaccional durante mais quatro horas à temperatura de refluxo. Em seguida, elimina--se o dissolvente por destilação em vácuo. Distribui-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Extrai-se a fase orgânica e, depois de se secar com sulfato de magnésio e se separar por filtração o agente de secagem, concentra-se até à secura em vácuo. Filtra-se o resíduo assim obtido através de uma coluna cheia com dióxido de silício de maneira a ser absorvido e usa-se como eluente uma mistura de diclorometa-no e 4% de metanol. Obtêm-se 300 mg (25% da teoria) do composto indicado em título sob a forma de cristais com o ponto de fusão igual a 195 - 200°C. EXEMPLO 25

6-[4-(4-Clorofenil-metilenoxi)-fenil]-8,9-di-hidro-l-metil-4H,· 7H-ciclopenta[4,5]tieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diaze-pina /Γ~\

Cl 78

a) Preparação do p-clorobenzoato de etilo

Aquecem-se até à temperatura de refluxo 83 gramas (0,6 mole) de ácido 4-hidroxi-benzóico no seio de 400 ml de etanol. Ã temperatura de ebulição, introduz-se na solução reaccional uma corrente de cloreto de hidrogénio du rante um intervalo de tempo de 2,5 horas.

J

Depois de se arrefecer a mistura reaccional, elimina-se o álcool em vácuo e dissolve-se em segui da o resíduo em éter dietílico. Lava-se a solução com água por duas vezes e seca-se com sulfato de magnésio. Depois de se separar o agente de secagem e se eliminar o dissolvente por evaporação em vácuo, obtêm-se 100 gramas (100% da teoria) do p-clorobenzoato de etilo sob a forma de cristais com ponto de fusão igual a 103 - 105QC. b) Preparação do 4-[(p-clorofenil)-metilenoxi]-benzoato de eti lo

J

Colocam-se 52,1 gramas (0,3 mole) do és^ ter preparado de acordo com a fase de processo a) em 300 ml de dimetil-formamida e, sob arrefecimento com gelo, mistura -se com 13,8 gramas de uma dispersão de hidreto de sódio a 55%. Agita-se durante dez minutos e, em seguida, adiciona-se uma solução de 50,2 gramas de cloreto de p-clorobenzilo em 120 ml de dimetil-formamida à mistura reaccional e aquece--se esta a 1505C sob agitação durante um intervalo de tempo de quatro horas. Em seguida, deixa-se arrefecer a mistura reaccional até â temperatura ambiente e dilui-se com 600 ml de acetato de etilo. Separa-se a fase orgânica e lava-se com água duas vezes, seca-se e, depois de se filtrar o agen te de secagem, concentra-se até à secura em vácuo. Cromato-grafa-se o resíduo que assim se obtém com diclorometano em gel de sílica. Obtêm-se 62 gramas (68% da teoria) do 4-[(p--clorofenil)-metilenõxi]-benzoato de etilo sob a forma de cristais incolores com o ponto de fusão de 65 - 68QC. c) Preparação da cianocetona (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 6 para a fase 7 no esquema re accional)

Dissolvem-se 62 gramas (213 milimoles) do éster preparado de acordo com a fase de processo b) em 79

200 ml de tolueno e mistura-se com 9/7 gramas de dispersão de hidreto de sódio (a 55%), assim como com 13,9 ml de ace-tonitrilo. Depois da realização da reacção de maneira análo ga à que se descreveu no Exemplo 1, obtêm-se 30,0 gramas (49% da teoria) da correspondente cianocetona com o ponto de fusão igual a 129 - 136QC. d) Preparação da aminocetona (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 7 para a fase 8 no esquema re accional)

No seio de dimetil-formamida/ misturam--se 30/0 gramas (105 milimoles) da cianocetona preparada de acordo com a fase de processo c) com 8,0 gramas de ciclopen tanona e 3,8 gramas de enxofre, assim como com 8,0 ml de trietilamina em 105 ml de etanol e, em seguida - de acordo com o Exemplo 1 - agita-se a 60QC durante sete horas, depois do que se dilui a mistura reaccional com 500 ml de di-clorometano. Depois da recristalização numa mistura de éter dietílico e de éter di-isopropílico, obtêm-se 16,0 gramas (40% da teoria) da aminocetona sob a forma de cristais amarelos com o ponto de fusão igual a 147 - 149QC. e) Preparação da bromo-acetilamida (que corresponde ã passagem do produto intermediário dafase 8 para a fase 9)

Dissolvem-se 12,3 gramas (32 milimoles) da aminocetona preparada de acordo com a fase de processo d) em 100 ml de diclorometano e mistura-se com 2,5 ml de pi^ ridina. Em seguida, adicionam-se gota a gota 2,7 ml de brometo de bromo-acetilo. Depois da posterior realização da re acção e do processamento - de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1 - obtêm-se 13,0 gramas do correspondente composto de bromo-acetilo sob a forma de cristais amarelos com o ponto de fusão igual a 183 - 185QC. f) Preparação do derivado de diazepinona

Dissolvem-se 9,0 gramas (18 milimoles) do composto de bromo-acetilo preparado de acordo com a fase de processo e) numa mistura constituída por 100 ml de diclo rometano e 100 ml de metanol e - procedendo de maneira análoga â que se descreveu no Exemplo 1 - trata-se durante uma hora com amoníaco gasoso. Deixa-se reagir a mistura reaccio 80

nal ã temperatura ambiente sob agitação durante cinco dias. Em seguida, concentra-se a mistura reaccional até à secura em vácuo. Depois da cromatografia repetida várias vezes do resíduo com uma mistura de diclorometano e 2% de metanol em gel de sílica, obtêm-se 300 mg (4% da teoria) da correspondente diazepinona. g) Preparação da diazepinotiona (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 11 para a fase 12 do esquema reaccional)

J

Dissolvem-se 300 mg (0,7 milimole) da diazepinona preparada de acordo com a fase de processo f) em 7 ml de éter dietilenoglicol-dimetílico e faz-se reagir com 130 mg de hidrogenocarbonato de sódio e 180 mg de penta ssulfureto de fósforo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, de maneira a obter-se o correspondente deriva do de diazepinotiona. Obtém-se 0,3 grama (98% da teoria) de produto da reacção sob a forma de cristais. h) Preparação do composto de hidrazono (correspondente à passa gem do produto intermediário da fase 12 para a fase 13 no esquema reaccional)

J

Misturam-se 300 mg (0,7 milimole) da diazepinotiona preparada de acordo com a fase de processo g) em 10 ml de tetra-hidrofurano com 0,1 ml de hidrato de hidrazina. Depois de realizada a reacção de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, obtêm-se 250 mg (84% da teoria) da correspondente hidrazona sob a forma de cristais com o ponto de fusão igual a 172QC. i) Preparação do composto indicado em título (que corresponde ã passagem do produto intermediário da fase 13 para a fase 14 no esquema reaccional)

Suspendem-se 250 mg (0,57 milimole) da hidrazona preparada de acordo com a fase de processo h) em 10 ml de etanol e fazem-se reagir com 0,5 ml de éster de trietilo do ácido orto-acético, de maneira a obter-se o com posto indicado em epígrafe. Depois do processamento de acor do com o Exemplo 1, obtêm-se 100 mg (40% da teoria) do composto indicado em título sob a forma de cristais com o ponto de fusão igual a 184 - 186QC. 81 EXEMPLO 26 6-[4-(4-Metil-fenetil)-fenil]-8,9-di-hidro-l-metil-4H,7H-ciclo-penta[4,5]tieno[3f2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina

A realização da síntese para a preparação do composto indicado em título realiza-se em analogia com o processo que se descreveu no Exemplo 1 ou no Exemplo 19, com a diferença de, na olefinização de Wittig (no esquema reaccio-nal, passagem do produto intermediário da fase 4 para a fase 5) se ter empregado p-tolil-aldeído em vez de p-trifluormetil-ben-zaldeído. a) Olefinização de Wittig (que corresponde à passagem do produ to intermediário da fase 4 para a fase 5 no esquema reaccio nal)

Sob atmosfera de gás inerte, colocam-se 12,5 gramas de uma dispersão de hidreto de sódio (a 55%) em 150 ml de sulfóxido de dimetilo absoluto e, de acordo com o Exemplo 1, mistura-se com 140,8 gramas (0,29 mole) do correspondente sal de fosfõnio (suspenso em 290 ml de sulfóxi-do de dimetilo) e, em seguida, mistura-se com 34,8 gramas (0,29 mole) de p-tolil-aldeído. O processamento da mistura reaccional de acordo com o Exemplo 1 origina 62 gramas (85% da teoria) da correspondente olefina. b) Redução da olefina (correspondendo à passagem do produto in termediário da fase 5 para a fase 6 no esquema reaccional)

Procedendo de maneira análoga â que se descreveu no Exemplo 1, hidrogenam-se 62 gramas (0,24 mole) da olefina preparada de acordo com a fase de processo a) no seio de 1 litro de tetra-hidrofurano na presença de níquel de Raney, como catalisador, à temperatura de 2QQC e à pres- 82

"" *T são de hidrogénio igual a 5 bar, durante um intervalo de tempo de quatro horas. Obtêm-se 48,5 gramas (78% da teoria) do derivado de 1,2-difenil-etano sob a forma de cristais com ponto de fusão igual a 75QC. c) Preparação da cianocetona (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 6 para a fase 7 no esquema re accional)

Dissolvem-se 48,5 gramas (0,19 mole) do derivado de difenil-etano preparado de acordo com a fase de processo b) em 180 ml de tolueno e mistura-se com 8,7 gramas de dispersão de hidreto de sódio (a 55%) e com 25 ml de acetonitrilo. Depois de se realizar a reacção de maneira análoga â que se descreveu no Exemplo 1, obtêm-se 48,0 gramas (96% da teoria) da correspondente cianocetona sob a for ma de cristais com o ponto de fusão igual a ff5 - 90QC. d) Preparação da aminocetona (que corresponde â passagem do produto intermediário da fase 7 para a fase 8 no esquema re accional)

Misturam-se 48,0 gramas (182 milimoles) da cianocetona do tipo 7 preparada de acordo com a operação do processo c) com 14,0 gramas de ciclopentanona e 6,6 gramas de enxofre no seio de dimetil-formamida, assim como com 14 ml de trietilamina em 175 ml de etanol e agita-se a mistura reaccional a 60QC durante um intervalo de tempo de sete horas. Em seguida, dilui-se a mistura reaccional - em analogia com o procedimento que se descreveu no Exemplo 19 - com 1,2-dicloroetano e lava-se por duas vezes com água. Concentra-se a fase orgânica até ã secura em vácuo e croma-tografa-se numa coluna cheia com dióxido de silício usando diclorometano como agente eluente. Depois de se recristali-zar em éter di-isopropílico, obtêm-se 17,0 gramas (26% da teoria) da aminocetona (de tipo 8) sob a forma de cristais amarelos com o ponto de fusão igual a 135 - 140QC. e) Preparação da bromo-acetilamida (que corresponde â passagem do produto intermediário da fase 8 para a fase 9)

Dissolvem-se 18,0 gramas (50 milimoles) da aminocetona preparada de acordo com a fase de processo d) em 200 ml de diclorometano e mistura-se com 4,0 ml de pi 83 •.‘•Λ.*»—, · ***· '·’· ridina. Em seguida, adicionam-se gota a gota 4,4 ml de brometo de bromo-acetilo. Depois da posterior realização da re acção - procedendo de maneira análoga â que se descreveu no Exemplo 1 - e de recristalização em éter di-isopropílico, obtem-se 17,9 gramas (75% da teoria) da correspondente bro-mo-acetilamida sob a forma de cristais amarelos com o ponto de fusão igual a 142 - 145QC. f) Preparação do derivado de amina (que corresponde â passagem do produto intermediário da fase 9 para a fase 10)

Dissolvem-se 17,9 gramas (37 milimoles) do composto de bromo-acetilo preparado de acordo com a fase de processo e) em 300 ml de acetato de etilo e trata-se pro cedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1 com amoníaco gasoso. Depois da posterior realização da reac ção de acordo com o Exemplo 1, obtêm-se 12,0 gramas (77% da teoria) do correspondente composto de amino do tipo 10 sob a forma de cristais com o ponto de fusão igual a 160 - 162QC. g) Preparação do derivado de diazepinona (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 10 para a fase 11 do esquema reaccional)

No seio de 250 ml de tolueno, ciclizam--se 12,0 gramas (28,6 milimoles) do composto de amino prepa rado de acordo com a operação do processo f) em presença de 60 gramas de gel de sílica. A posterior realização da reac-ção e o processamento da mistura reaccional de acordo com o Exemplo 1 originam 6,5 gramas (57% da teoria) da correspondente diazepinona de tipo 11 sob a forma de cristais com ponto de fusão igual a 232QC. h) Preparação do derivado de diazepinotiona (correspondendo ã passagem do produto intermediário da fase 11 para a fase 12 no esquema reaccional)

Dissolvem-se 6,5 gramas (16 milimoles) do derivado de diazepinona preparado de acordo com a fase g) do processo em 65 ml de piridina e mistura-se com 5,5 gramas de pentassulfureto de fósforo. Aquece-se a mistura reaccional a 60QC durante um intervalo de tempo de duas horas. Em seguida, dilui-se a mistura reaccional com água e extrai-se com diclorometano. Depois de se eliminar o dissojL 84

vente de extracção por destilação em vácuo, obtêm-se 4,0 gramas (59% da teoria) do correspondente derivado de diaze-pinotiona com o ponto de fusão igual a 212 - 215QC. i) Preparação do composto de hidrazono do tipo 13 (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 12 para a fase 13 no esquema reaccional)

Colocam-se 4,0 gramas (9,6 milimoles) da diazepinotiona preparada de acordo com a fase h) do processo em 40 ml de tetra-hidrofurano e mistura-se com 0,5 ml de hidrato de hidrazina. Depois de realizada a reacção de acordo com o Exemplo 1, obtêm-se 2,6 gramas (65% da teoria) da correspondente hidrazona de tipo 13 sob a forma de cristais com o ponto de fusão igual a 218QC. j) Preparação do composto indicado em título (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 13 para a fase 14 no esquema reaccional)

Suspendem-se 2,6 gramas (6,3 milimoles) da hidrazona preparada de acordo com a operação i) do processo em 30 ml de etanol e fazem-se reagir com 2 ml de éster de trietilo do ácido orto-acético de maneira a obter-se o composto indicado em título. Obtêm-se 2,2 gramas (80% da teoria) sob a forma de cristais com o ponto de fusão igual a 203QC. EXEMPLO 27 6- [4-(4-Isobutil-fenetil)-fenil]-8,9-di-hidro-l-metil-4H,7H-ci-clopenta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina

- 85 -

J A realização da síntese para a preparação do composto indicado em título realiza-se essencialmente procedendo de maneira análoga ao processo que se descreveu no Exemplo 1 e no Exemplo 19. a) Preparação do p-isobutil-benzaldeído

Num autoclave, coloca-se uma mistura constituída por 117,4 gramas (0,87 mole) de isobutil-benze-no e 180 ml de benzeno. Em seguida, satura-se a solução sob uma pressão de cloreto de hidrogénio de cerca de 2 a 3 bar com cloreto de hidrogénio. Em seguida, comprime-se monóxido de carbono até se atingir a pressão de 35 bar. Depois de uma descida inicial da pressão, regula-se de novo a pressão de maneira a ficar compreendida dentro do intervalo de 35 a 39 bar com monóxido de carbono, durante um intervalo de tem po de quatro horas. Depois de se expandir, adiciona-se gota a gota a mistura reaccional a uma mistura constituída por 1,1 quilogramas de gelo e 10 ml de ácido clorídrico concentrado. Em seguida, separa-se a fase orgânica e lava-se com água e, em seguida, com solução saturada de hidrogenocarbo-nato de sódio. Depois de se secar e concentrar a solução, destila-se o resíduo assim obtido em vácuo produzido por trompa de água e obtem-se 55 gramas (39% da teoria) do p--isobutil-benzaldeído com o ponto de ebulição igual a 132 -140QC sob 40 milibares. b) Olefinização de Wittig (correspondendo à passagem do produto intermediário da fase 4 para a fase 5 no esquema reaccio nal)

Sob atmosfera de gás inerte, em 150 ml de sulfóxido de dimetilo, colocam-se 12,5 gramas de uma di£ persão de hidreto de sódio (a 55%) e mistura-se, como se descreveu no Exemplo 1, com 140,8 gramas (0,29 mole) do cor respondente sal de fosfõnio - suspensos em 290 ml de sulfóxido de dimetilo - e, em seguida, com 47,0 gramas (0,29 mole) de 4-isobutil-benzaldeído. O processamento de acordo com a maneira de proceder que se descreveu no Exemplo 1 ori^ gina 68 gramas (80% da teoria) de correspondente olefina. c) Redução da olefina (que corresponde ã passagem do produto intermediário da fase 5 para a fase 6 no esquèma reaccional) 86 «passe;

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, hidrogenam-se 68 gramas (0,23 mole) da olefina preparada de acordo com a operação b) do processo no seio de 1 litro de tetra-hidrofurano na presença de níquel de Raney como catalisador, sob uma pressão de 5 bar de hidrogénio, a 20QC e durante cinco horas. Obtêm-se 58,0 gramas (85% da teoria) do correspondente derivado de 1,2-di fenil-etano sob a forma de óleo. d) Preparação da cianocetona (correspondendo â passagem do pro duto intermediário da fase 6 para a fase 7 no esquema reac-cional)

Dissolvem-se 58,0 gramas (196 milimolesj do derivado de 1,2-difenil-etano preparado de acordo com a operação c) do processo em 185 ml de tolueno e mistura-se com 8,9 gramas de uma dispersão de hidreto de sódio a 55% e 25,4 ml de acetonitrilo. Depois de realizada a reacção, pro cedendo de maneira análoga ã que se descreveu no Exemplo 1, obtêm-se 83,0 gramas (83% da teoria) da correspondente cianocetona sob a forma de óleo. e) Preparação da aminocetona (que corresponde â passagem do produto intermediário da fase 7 para o produto intermediário da fase 8 no esquema reaccional) :

No seio de dimetil-formamida, misturam--se 48,0 gramas (162 milimoles) da cianocetona do tipo 7 preparada de acordo com a operação d) do processo com 12,4 gramas de ciclopentanona e com 5,8 gramas de enxofre, assim como com 12,4 ml de trietilamina em 160 ml de etanol e agi-ta-se a 60QC durante sete horas. Dilui-se em seguida a mistura reaccional - de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 19 - com 1,2-dicloro-etano e lava-se com água por duas vezes. Concentra-se a fase orgânica até â secura em vá cuo e cromatografa-se numa coluna cheia com diõxido de silí cio utilizando diclorometano como agente eluente. Depois de se recristalizar em éter di-isopropílico, obtêm-se 17,5 gra mas (27% da teoria) da aminocetona (de tipo 8) sob a forma de cristais amarelos com o ponto de fusão igual a 108 - 110o C. f) Preparação da bromo-acetilamida (que corresponde à passagem 87

do composto intermediário da fase 8 para o composto interme diário da fase 9)

Dissolvem-se 17,0 gramas (42 milimoles) da aminocetona preparada de acordo com a operação e) do pro cesso em 150 ml de diclorometano e mistura-se com 3,4 ml de piridina. Em seguida, adicionam-se gota a gota 3,3 ml de brometo de bromo-acetilo. Depois da posterior realização da reacção - de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 19 - obtêm-se 18,5 gramas (84% da teoria) da correspondente bromo-acetilamida sob a forma de óleo.

J g) Preparação do derivado de amino (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 9 para o produto intermediário da fase 10)

Dissolvem-se 18,5 gramas (35 milimoles) do composto de bromo-acetilo preparado de acordo com a operação f) do processo em 150 ml de acetato de etilo e trata--se com amoníaco gasoso demaneira análoga â que se descreveu no Exemplo 1. Depois da realização da reacção de acordo com o Exemplo 1, obtêm-se 16,0 gramas (98% da teoria) do correspondente composto de amino do tipo 10 sob a forma de cristais com o ponto de fusão igual a 133 - 135QC. h) Preparação do derivado de diazepinona (que corresponde ã passagem do produto intermediário da fase 10 para o produto intermediário da fase 11 no esquema reaccional)

J

Ciclizam-se 16,0 gramas (35 milimoles) do composto de amino preparado de acordo com a operação g) do processo no seio de 200 ml de tolueno em presença de 80 gramas de gel de sílica. A posterior realização da reacção e o processamento da mistura reaccional de acordo com o Exem pio 1 originam 10,0 gramas (65% da teoria) da correspondente diazepinona do tipo 11 sob a forma de cristais com o pon to de fusão igual a 218QC. i) Preparação do derivado de diazepinotiona (que corresponde â passagem do produto intermediário da fase 11 para o produto intermediário da fase 12 no esquema reaccional)

Dissolvem-se 9,0 gramas (20 milimoles) do derivado de diazepinona preparado de acordo com a operação h) do processo em 165 ml de éter dietilenoglicol-dimetí_ 88

lico e mistura-se com 3,5 gramas de hidrogenocarbonato de sódio, assim como com 5,5 gramas de pentassulfureto de fósforo. Trata-se a mistura reaccional como se descreveu no Exemplo 1. Depois do processamento e de recristalização em éter dietílico, obtêm-se 5,2 gramas (56% da teoria) do correspondente derivado de diazepinotiona sob a forma de cristais com o ponto de fusão de 218QC. j) Preparação do composto de hidrazono do tipo 13 (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 12 para o produto intermediário da fase 13 no esquema reaccional)

Colocam-se 5,2 gramas (11,0 milimoles) da diazepinotiona preparada de acordo com a operação i) do processo em 40 ml de tetra-hidrofurano e misturam-se com 0,7 ml de hidrato de hidrazina. Depois de realizada a reac-ção de acordo com o processo descrito no Exemplo 1 e a recristalização em éter dietílico, obtêm-se 4,8 gramas (93% da teoria) da correspondente hidrazona de tipo 13 sob a for ma de cristais com o ponto de fusão igual a 198 - 200QC (decomposição). k) Preparação do composto indicado em título (que corresponde à passagem do composto intermediário da fase 13 para o composto da fase 14 no esquema reaccional) :

Suspendem-se 4,8 gramas (10,0 milimoles) da hidrazona preparada de acordo com a operação j) do processo em 30 ml de etanol e fazem-se reagir com 3 ml do éster de trietilo do ácido orto-acético de maneira a obter-se o composto indicado em título. Depois de recristalização em acetato de etilo, obtêm-se 4,4 gramas (87% da teoria) do composto indicado em título sob a forma de cristais com pon to de fusão igual a 210QC. EXEMPLO 28 6-(4-Fenetil-fenil)-8,9-di-hidro-l-metil-4H,7H-ciclopenta[4,5]-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina - 89 -

J A realização da síntese para a preparação do composto indicado em título realiza-se de maneira análoga ao processo que se descreveu no Exemplo 1 ou no Exemplo 19, com a excepção de, na operação de olefinização de Wittig (no esquema reaccional, passagem do produto intermediário da fase 4 para o produto intermediário da fase 5), se ter empregado ben-zaldeído em vez de p-trifluormetil-benzaldeído. a) Olefinização de Wittig (que corresponde à passagem do composto intermediário da fase 4 para o composto intermediário da fase 5 no esquema reaccional)

J

Sob uma atmosfera de gás inerte, colo-cam-se 8,7 gramas de uma dispersão de hidreto de sódio (a 55%) em 100 ml de sulfóxido de dimetilo absoluto e, procedendo como se descreveu no Exemplo 1, mistura-se com 98 gra mas (0,2 mole) do correspondente sal de fosfónio - suspenso em 200 ml de sulfóxido de dimetilo - e, em seguida, com 21,5 gramas de benzaldeído. O processamento da mistura reaccional de acordo com o processo descrito no Exemplo 1 ori gina 30,2 gramas (48% da teoria) da correspondente olefina sob a forma de óleo. b) Redução da olefina (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 5 para o produto intermediário da fase 6 no esquema reaccional)

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, hidrogenam-se 30,2 gramas (0,13 mole) da olefina preparada de acordo com a operação a) do pro cesso no seio de 700 ml de tetra-hidrofurano em presença de níquel de Raney como catalisador, ã temperatura de 20QC e sob uma pressão de hidrogénio de 5 bar durante 3,5 horas. Obtêm-se 30,5 gramas (100% da teoria) do derivado de 1,2-di. 90

fenil-etano sob a forma de óleo. c) Preparação da cianocetona (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 6 para o produto intermediário da fase 7 no esquema reaccional)

Dissolvem-se 30,5 gramas (125 milimoles) do derivado de difenil-etano preparado de acordo com a operação b) do processo em 120 ml de tolueno e mistura-se com 5,7 gramas de dispersão de hidreto de sódio (a 55%) e com 16,4 ml de acetonitrilo. Depois de realizada a reacção -procedendo de maneira análoga ã que se descreveu no Exemplo 1 - obtêm-se 19,0 gramas (61% da teoria) da correspondente cianocetona sob a forma de cristais com ponto de fusão de 80 - 83QC. d) Preparação da aminocetona (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 7 para o produto intermediário da fase 8 no esquema reaccional)

No seio de dimetilformamida, misturam--se 19,0 gramas (76 milimoles) da cianocetona preparada de acordo com a operação c) do processo do tipo 7 com 5,8 gramas de ciclopentanona e 2,8 gramas de enxofre, assim como com 5,8 ml de trietilamina em 76 ml de etanol e agita-se a 60QC durante sete horas. Dilui-se em seguida a mistura reac cional - em analogia como se descreveu no Exemplo 19 - com 1,2-dicloro-etano e lava-se com água por duas vezes. Concen tra-se a fase orgânica até â secura em vácuo e cromatografa -se numa coluna cheia com dióxido de silício utilizando di-clorometano como agente eluente. Depois de recristalização em éter di-isopropílico, obtêm-se 9,2 gramas (35% da teoria) da aminocetona (de tipo 8) sob a forma de cristais amarelos com o ponto de fusão igual a 118 - 121QC. e) Preparação da bromo-acetilamida (que corresponde â passagem do produto intermediário da fase 8 para o produto intermediário da fase 9)

Dissolvem-se 9,5 gramas (27 milimoles) da aminocetona preparada de acordo com a operação d) do pro cesso em 85 ml de diclorometano e adicionam-se 2,2 ml de pi ridina. Em seguida, adicionam-se gota a gota 2,3 ml de brometo de bromo-acetilo. Depois de realizada a reacção - pro- 91 cedendo analogamente ao processo descrito no Exemplo 19 - e recristalização em éter dietílico, obtêm-se 12,0 gramas (94% da teoria) da correspondente bromo-acetilamida sob a forma de cristais amarelos com o ponto de fusão igual a 108QC. f) Preparação do derivado de amino (que corresponde ã passagem do composto intermediário da fase 9 para o composto interme diário da fase 10)

Dissolvem-se 12,0 gramas (26 milimoles) do composto de bromo-acetilo preparado de acordo com e) em 150 ml de acetato de etilo e trata-se com amoníaco gasoso procedendo de maneira análoga ã que se descreveu no Exemplo 1. Depois de realizada a reacção de acordo com o Exemplo 1, obtêm-se 9,5 gramas (92% da teoria) do correspondente composto de amino do tipo 10, que se cicliza na fase seguinte do esquema reaccional sem se realizarem quaisquer operações de purificação. g) Preparação do derivado de diazepinona (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 10 para o produto intermediário da fase 11 no esquema reaccional)

Ciclizam-se 9,5 gramas (24 milimoles) do composto de amino preparado de acordo com a operação f) do processo no seio de 200 ml de tolueno em presença de 50 gramas de gel de sílica. A posterior realização da reacção e o processamento da mistura reaccional de acordo com o Exemplo 1 originam, depois de recristalização em éter dietí lico, 5,2 gramas (57% da teoria) da correspondente diazepinona de tipo 11 sob a forma de cristais com ponto de fusão igual a 192 - 195°C. h) Preparação do derivado de diazepinotiona (que corresponde à passagem do composto intermediário da fase 11 para o compojí to intermediário da fase 12 no esquema reaccional)

Dissolvem-se 3,9 gramas (10 milimoles) do derivado de diazepinona preparado de acordo com a operação g) do processo em 80 ml de éter dietilenoglicol-etílico e mistura-se com 1,7 gramas de hidrogenocarbonato de sódio, assim como com 2,5 gramas de pentassulfurato de fósforo. Trata-se a mistura reaccional como se descreveu no Exemplo 92 1

1. Depois do processamento, obtêm-se 3,7 gramas (91% da teo ria) do correspondente derivado de diazepinotiona sob a for ma de cristais com o ponto de fusão igual a 225QC. i) Preparação do composto de hidrazona de tipo 13 (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 12 para o produto intermediário da fase 13 no esquema reaccional)

J

Colocam-se 3,7 gramas (92 milimoles) da diazepinotiona preparada de acordo com a operação h) do pro cesso em 60 ml de tetra-hidrofurano e misturam-se com 0,5 ml de hidrato de hidrazina. Depois de realizada a reacção de acordo com o Exemplo 1 e depois de se misturar a solução reaccional com 800 ml de éter dietílico, obtêm-se 2,4 gramas (65% da teoria) da correspondente hidrazona de tipo 13 sob a forma de cristais com ponto de fusão igual a 175QC. j) Preparação do composto indicado em título (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 13 para o produ to da fase 14 no esquema reaccional)

Suspendem-se 2,4 gramas (6,0 milimoles) da hidrazona preparada de acordo com a operação i) do processo em 30 ml de etanol e faz-se reagir com 2 ml de éster de trietilo do ácido orto-acético de maneira a obter-se o composto indicado em título. Depois da recristalização em éter dietílico, obtêm-se 1,2 gramas (47% da teoria) sob a forma de cristais com o ponto de fusão igual a 198QC.

J EXEMPLO 29 6-(4-Benzil-fenil)-8,9-di-hidro-l-metil-4H,7H-ciclopenta[4,5]— tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepina

93

a) Preparação do ácido 4-benzoil-benzõico

Colocam-se 50,0 gramas (260 milimoles) de 4-metil-benzofenona em 260 ml de ácido acético glacial e aquece-se a 100QC. Em seguida, adiciona-se lentamente uma solução de 70 gramas de óxido de crómio-VI numa mistura constituída por 160 ml de água, 260 ml de ácido acético gla ciai e 50 ml de ácido sulfúrico concentrado.

Em seguida, aquece-se a mistura reaccio nal sob agitação até ã temperatura de refluxo durante um in tervalo de tempo de uma hora. Em seguida, despeja-se lentamente a mistura reaccional em 4 litros de água com gelo, condições em que o ácido precipita sob a forma de cristais. Obtêm-se 40 gramas (69% da teoria) de ácido 4-benzoil-benzõico sob a forma de cristais incolores com o ponto de fusão igual a 188QC. b) Preparação do ácido 4-benzil-benzóico

Dissolvem-se 34,0 gramas (150 milimoles] do ácido 4-benzoil-benzóico em 400 ml de tetra-hidrofurano e hidrogena-se em presença de 7,0 gramas de paládio sobre carvão (10% de teor de Pd) a 20QC e sob uma pressão de hidrogénio igual a 5 bar, durante um intervalo de tempo de três horas. Depois de se deixar expandir, separa-se o catalisador por filtração e elimina-se o dissolvente por evaporação em vácuo. Obtêm-se 30,0 gramas (94% da teoria) do áci do 4-benzil-benzóico sob a forma de cristais incolores. c) Preparação do 4-benzil-benzoato de etilo

Dissolvem-se 35,0 gramas (165 milimoles] do ácido 4-benzil-benzõico em 100 ml de etanol e mistura-se com 2 ml de ácido sulfúrico concentrado e aquece-se à tempe ratura de refluxo, sob agitação, durante um intervalo de tempo de cinco horas. Depois de se eliminar o etanol por destilação em vácuo, retoma-se o resíduo em diclorometano e lava-se sucessivamente com água e com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Separa-se a fase orgânica, seca-se e concentra-se até à secura. Cromatografa-se o resíduo que assim se obtém numa coluna cheia com diõxido de silício usando diclorometano como agente eluente. As fracções do eluído que contém as manchas principais unitárias no cro 94

matograma em camada fina são reunidas e evapora-se o agente de eluição. Obtêm-se desta forma 35,7 gramas (90% da teoria) de éster sob a forma de óleo.

As operações seguintes do processo realizam-se procedendo em analogia com o processo descrito no Exemplo 1 ou no Exemplo 19. d) Preparação da cianocetona (que corresponde â passagem do produto intermediário da fase 6 para o produto intermediário 7 no esquema reaccional)

Dissolvem-se 35,7 gramas (148 milimoles' do éster do ácido benzóico preparado de acordo com a operação c) do processo em 140 ml de tolueno e misturam-se com 6,7 gramas de dispersão de hidreto de sódio (a 55%) e 19,2 ml de acetonitrilo. Depois de realizada a reacção - procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1 -obtêm-se 25,0 gramas (72% da teoria) da correspondente cianocetona sob a forma de cristais com o ponto de fusão igual a 102 - 104QC. e) Preparação da aminocetona (que corresponde ã passagem do produto intermediário da fase 7 para o produto intermediário da fase 8 no esquema reaccional)

No seio de dimetil-formamida, misturam--se 23,5 gramas (100 milimoles) da cianocetona preparada de acordo com a operação d) do processo com 7,7 gramas de ci-clopentanona e 3,6 gramas de enxofre, assim como com 7,7 ml de trietilamina em 100 ml de etanol e agita-se a 60©C duran te sete horas. Em seguida, dilui-se a mistura reaccional -em analogia como se descreveu no Exemplo 19 - com 1,2-diclo ro-etano e lava-se com água por duas vezes. Concentra-se a fase orgânica até à secura em vácuo e cromatografa-se numa coluna cheia com diõxido de silício utilizando diclorometa-no como agente eluente. Obtêm-se 12,5 gramas (38% da teoriai da aminocetona sob a forma de cristais com o ponto de fusão igual a 115 - 120QC. f) Preparação da bromo-acetilamida (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 8 para o produto intermediário da fase 9)

Dissolvem-se 10,0 gramas (30 milimoles) 95 da aminocetona preparada de acordo com a operação e) do pro cesso em 100 ml de diclorometano e misturam-se com 2,4 ml de piridina. Em seguida, adicionam-se gota a gota 2,6 ml de brometo de bromo-acetilo. Depois da posterior realização da reacção e do processamento - procedendo de maneira análoga a que se descreveu no Exemplo 1 - obtêm-se 10,5 gramas (75% da teoria) da correspondente bromo-acetilamida sob a forma de cristais com o ponto de fusão igual a 113 - 115QC. g) Preparação do derivado de amino (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 9 para o produto intermediário da fase 10)

Em 200 ml de acetato de etilo dissolvem -se 10,5 gramas (23 milimoles) do composto de bromo-acetilo preparado de acordo com a operação f) do processo e trata--se com amoníaco gasoso procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 19. Depois da posterior realização da reacção e do processamento de acordo com o Exemplo 1, ob têm-se 7,0 gramas (78% da teoria) do correspondente composto de amino sob a forma de cristais com o ponto de fusão igual a 118 - 121QC. h) Preparação do derivado de diazepinona (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 10 para o produto intermediário da fase 11 no esquema reaccional)

Ciclizam-se 7,0 gramas (18 milimoles) do composto de amino preparado de acordo com a operação g) do processo no seio de 150 ml de tolueno em presença de 35 gramas de gel de sílica. A posterior realização da reacção e o processamento de acordo com o Exemplo 1 originam 5,5 gramas (82% da teoria) da correspondente diazepinona de tipo 11 sob a forma de cristais com ponto de fusão igual a 246QC. i) Preparação do derivado de diazepinotiona (que corresponde â passagem do composto intermediário da fase 11 para o composs to intermediário da fase 12 no esquema reaccional)

Dissolvem-se 5,5 gramas (4,7 milimoles) do derivado de diazepinona preparado de acordo com a operação h) do processo em 120 ml de éter dietilenoglicol-dimetí^ lico e mistura-se com 3,6 gramas de pentassulfureto de fós- 96 foro, assim como com 2,5 gramas de hidrogenocarbonato de s6 dio. Trata-se a mistura reaccional como se descreveu no Exem pio 1. Depois de processamento, obtêm-se 5,5 gramas (96% da teoria) do correspondente derivado de diazepinotiona sob a forma de cristais. j) Preparação do composto de hidrazono do tipo 13 (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 12 para o produto intermediário da fase 13 no esquema reaccional)

Colocam-se 5,5 gramas (14,0 milimoles) da diazepinotiona preparada de acordo com a operação i) do processo em 90 ml de tetra-hidrofurano e mistura-se com 0,8 ml de hidrato de hidrazina. Depois de realizada a reacção de acordo com o Exemplo 1, obtêm-se 4,5 gramas (82% da teoria) da hidrazona correspondente de tipo 13 sob a forma de cristais com o ponto de fusão igual a 205QC. k) Preparação do composto indicado em titulo (que corresponde à passagem do composto intermediário da fase 13 para o produto final da fase 14 no esquema reaccional)

Suspendem-se 4,5 gramas (12,0 milimoles) da hidrazona preparada de acordo com a operação j) do processo em 50 ml de etanol e faz-se reagir com 3 ml de éster de trietilo do ácido orto-acético a fim de se obter o composto indicado em titulo. Obtêm-se 3,3 gramas (69% da teoria) de composto indicado em título sob a forma cristalina, com o ponto de fusão igual a 204 - 206QC. EXEMPLO 30 6-(3-Benzil-fenil)-8,9-di-hidro-l-metil-4H,7H-ciclopenta[4,5]- tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepina

97

CS 0 processo de preparação do composto in dicado em título realiza-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 29. No entanto, em vez de ácido 4-ben-zoil-benzóico, emprega-se ácido 3-benzoil-benz5ico. a) Preparação de ácido 3-benzil-benzóico

J

Dissolvem-se 40,0 gramas (176 milimoles) de 3-carbóxi-benzofenona em 400 ml de tetra-hidrofurano e hidrogena-se em presença de 8,0 gramas de paládio sobre car bono (10% de Pd) durante um intervalo de tempo de três horas a 20QC e sob pressão de hidrogénio de 5 bar. Depois de se expandir, separa-se o catalisador por filtração e elimina-se o dissolvente em vácuo. Obtêm-se 37,0 gramas (98% da teoria) do ácido 3-benzil-benzóico sob a forma de cristais incolores com o ponto de fusão de 107 - 108QC. b) Preparação do 3-benzil-benzoato de etilo

J

15¾¾¾ - «gjBtnaa* >***^

Dissolvem-se 37,0 gramas (174 milimoles] do ácido 3-benzil-benzóico em 100 ml de etanol e mistura-se com 2 ml de ácido sulfúrico concentrado e aquece-se até â temperatura de refluxo, sob agitação, durante um intervalo de tempo de cinco horas. Depois de se destilar o etanol em vácuo, retoma-se o resíduo assim obtido em diclorometano e lava-se sucessivamente com água e com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Separa-se a fase orgânica, seca-se e concentra-se até ã secura. Cromatografa-se o resíduo assim obtido numa coluna cheia com diõxido de silício e utilizando diclorometano como agente eluente. Reunem-se as fracções do eluído que apresentam uma mancha principal única no cromatograma em camada fina e elimina-se o agente de eluição. Obtêm-se 23,7 gramas (57% da teoria) de éster sob a forma de óleo amarelo.

As fases seguintes do processo realizam -se de novo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1 ou no Exemplo 19. c) Preparação da cianocetona (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 6 para o produto intermediário da fase 7 no esquema reaccional)

Dissolvem-se 23,5 gramas (0,1 mole) do éster do ácido benzóico preparado de acordo com a operação 98 b) do processo em 90 ml de tolueno e mistura-se com 4,5 gra mas de dispersão de hidreto de sódio (a 55%) e 13 ml de ace tonitrilo. Depois da realização da reacção de acordo com um processo análogo ao que se descreveu no Exemplo 1, obtêm-se 14,0 gramas (61% da teoria) do correspondente cianocetona sob a forma de cristais com o ponto de fusão igual a 102 -104QC. d) Preparação da aminocetona (que corresponde â passagem do produto intermediário da fase 7 para o produto intermediário da fase 8 no esquema reaccional)

Misturam-se 14,0 gramas (60 milimoles) da cianocetona preparada de acordo com a operação c) do pro cesso com 4,6 gramas de ciclopentanona e 2,2 gramas de enxo fre no seio de dimetil-formamida, assim como com 4,6 ml de trietilamina em 60 ml de etanol e agita-se a 60QC durante sete horas. Em seguida, dilui-se a mistura reaccional com 1,2-dicloroetano - em analogia com o processo do Exemplo 19 - e lava-se com água por duas vezes. Concentra-se a fase or gânica até â secura em vácuo e cromatografa-se numa coluna cheia com diôxido de silício utilizando diclorometano como agente eluente. Obtem-se 9,3 gramas (47% da teoria) da aminocetona sob a forma de cristais com o ponto de fusão igual a 140 - 142QC. e) Preparação da bromo-acetilamida (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 8 para o produto intermediário da fase 9)

Dissolvem-se 9,0 gramas (27 milimoles) da aminocetona preparada de acordo com a operação d) do pro cesso em 100 ml de diclorometano e trata-se com 2,2 ml de piridina. Em seguida, adicionam-se gota a gota 2,1 ml de brometo de bromo-acetilo. Depois da posterior realização da reacção - procedendo de maneira análoga â que se descreveu no Exemplo 1 - e de recristalização em éter di-isopropílico, obtêm-se 10,0 gramas (82% da teoria) da correspondente bromo-acetilamida sob a forma de óleo. f) Preparação do derivado de amino (que corresponde ã passagem do produto intermediário da fase 9 para o produto intermediário da fase 10) 99 __ __..... ^

Dissolvem-se 10,0 gramas (22 milimoles) do composto de bromo-acetilo preparado de acordo com a operação e) do processo em 150 ml de acetato de etilo e trata--se com amoníaco gasoso procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1. Depois da posterior realização da reacção de acordo com o Exemplo 1, obtêm-se 7,0 gramas (81% da teoria) do correspondente composto de amino do tipo 10 sob a forma de óleo, que se cicliza em seguida na operação seguinte do processo reaccional. g) Preparação do derivado de diazepinona (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 10 para o produto intermediário da fase 11 no esquema reaccional)

No seio de 150 ml de tolueno, ciclizam--se 7,0 gramas (18 milimoles) do composto de amino preparado de acordo com a operação f) do processo em presença de 40 gramas de gel de sílica. A subsequente realização da reacção e o processamento de acordo com o Exemplo 1 originam, depois de recristalização em éter, 6,3 gramas (94% da teoria) da correspondente diazepinona de tipo 11 sob a forma de cristais com ponto de fusão igual a 210 - 212QC. h) Preparação do derivado de diazepinotiona (que corresponde à passagem do composto intermediário da fase 11 para o compo:s to intermediário da fase 12 no esquema reaccional)

Dissolvem-se 6,3 gramas (17 milimoles) do derivado de dizepinona preparado de acordo com a operação g) do processo em 138 ml de éter dietilenoglicol-metíli co e mistura-se com 4,1 gramas de pentassulfureto de fósforo, assim como com 2,9 gramas de hidrogenocarbonato de sódio. Trata-se a mistura reaccional - como se descreveu no Exemplo 1 - e realiza-se o processamento da mistura reaccio nal. Obtêm-se 6,3 gramas (96% da teoria) do correspondente derivado de diazepinotiona sob a forma de cristais. i) Preparação do composto de hidrazono do tipo 13 (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 12 para o produto intermediário da fase 13 no esquema reaccional)

Colocam-se 6,3 gramas (16,2 milimoles) da diazepinotiona preparada de acordo com a operação h) do processo em 60 ml de tetra-hidrofurano e misturam-se com 0,£ 100

ml de hidrato de hidrazina. Depois de realizada a reacção de acordo com o Exemplo 1, obtêm-se 4,6 gramas (73% da teoria) do correspondente composto de hidrazono do tipo 13 sob a forma de cristais com o ponto de fusão igual a 190 - 192Q C. j) Preparação do composto indicado em título (que corresponde â passagem do produto intermediário da fase 13 para o produ to final da fase 14 de acordo com o esquema reaccional)

Em 30 ml de etano suspendem-se 4,6 gramas (12,0 milimoles) da hidrazona preparada de acordo com a operação i) do processo e faz-se reagir com 3 ml do éster de trietilo do ácido orto-acético de maneira a obter-se o composto indicado em título. Obtêm-se 4,4 gramas (90% da teoria) sob a forma de cristais com o ponto de fusão igual a 213 - 215QC. EXEMPLO 31 6-(4-Isobutil-fenil)-8,9-di-hidro"l-metil-4H,7H-ciclopenta[4,53-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina

A preparação de 4-isobutil-benzaldeído realiza-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 27. a) Preparação do ácido 4-isobutil-benzéico

Colocam-se 70,0 gramas (430 milimoles) de 4-isobutil-benzaldeído em 1 litro de lixívia 2N de hidró xido de sódio e, depois de se adicionarem 45,3 gramas de permanganato de potássio, agita-se à temperatura ambiente durante dois dias. Submete-se a filtração sob sucção a sus- 101 pensão de cor escura resultante, através de uma almofada de gel de sílica/carvão. Depois de se acidular o filtrado com ácido clorídrico, obtêm-se 34 gramas (44% da teoria) do ác_i do 4-isobutil-benzõico sob a forma de cristais incolores com o ponto de fusão igual a 133 - 140QC. b) Preparação do 4-isobutil-benzoato de etilo

Dissolvem-se 34,0 gramas (190 milimoles) do ácido 4-isobutil-benzõico em 100 ml de etanol e mistura--se com 2 ml de ácido sulfúrico concentrado e, sob agitação, aquece-se a mistura reaccional até à temperatura de refluxo durante um intervalo de tempo de cinco horas. Depois de se destilar o etanol em vácuo, retoma-se o resíduo assim obtido em diclorometano e lava-se sucessivamente com água e com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Separa-se a fase orgânica, seca-se e concentra-se até â secura. Croma tografa-se o resíduo assim obtido numa coluna cheia com dió xido de silício usando diclorometano como agente eluente. Reunem-se as fracções do eluído que possuem uma mancha prin cipal unitária no cromatograma em camada fina e elimina-se o agente eluente. Obtêm-se 27,0 gramas (69% da teoria) do éster com a forma de óleo.

As fases seguintes do processo realizam -se de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1 ou no Exemplo 19. c) Preparação da cianocetona (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 6 para o produto intermediário da fase 7 no esquema reaccional)

Dissolvem-se 27,0 gramas (131 milimoles) do éster do ácido benzõico preparado de acordo com a operação b) do processo em 125 ml de tolueno e misturam-se com 6,0 gramas de dispersão de hidreto de sódio (a 55%) e com 17 ml de acetonitrilo, Depois de realizada a reacção procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, obtêm-se 21,0 gramas (80% da teoria) da correspondente cianocetona . d) Preparação da aminocetona (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 7 para o produto intermediário da fase 8 no esquema reaccional) 102

Misturam-se 21,0 gramas (104 milimoles) da cianocetona preparada de acordo com a operação c) do pro cesso com 8,0 gramas de ciclopentanona e 3,7 gramas de enxo fre no seio de dimetil-formamida, assim como com 8 ml de trietilamina em 100 ml de etanol e agita-se a 60QC durante sete horas. Em seguida, dilui-se a mistura reaccional - em analogia com o Exemplo 19 - com 1,2-dicloro-etano e lava-se com água por duas vezes. Concentra-se a fase orgânica por destilação em vácuo e cromatografa em coluna cheia com Si02, usando diclorometano como agente eluente. Depois de se re-cristalizar em éter di-isopropílico, obtêm-se 6,3 gramas (20% da teoria) da aminocetona (de tipo 8) sob a forma de cristais com o ponto de fusão igual a 1263C. e) Preparação da bromo-acetilamida (que corresponde â passagem do produto intermediário da fase 8 para o produto intermediário. da fase 9)

Dissolvem-se 6,0 gramas (20 milimoles) da aminocetona preparada de acordo com a d) em 70 ml de diclorometano e mistura-se com 1,6 ml de piridina. Em seguida, adicionam-se gota a gota 1,6 ml de brometo de bromo-acetilo. Depois da posterior realização da reacção - procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1 - e recris-talização em éter di-isopropílico, obtem-se 7,8 gramas (93% da teoria) da correspondente bromo-acetilamida sob a forma de cristais. f) Preparação do derivado de amina (que corresponde ã passagem do produto intermediário da fase 9 para o produto intermediário da fase 10)

Dissolvem-se 7,8 gramas (37 milimoles) do composto de bromo-acetilo preparado de acordo com a operação e) do processo em 100 ml de acetato de etilo e trata--se com amoníaco gasoso procedendo de maneira análoga â que se descreveu no Exemplo 1. Depois da posterior realização da reacção de acordo com o Exemplo 1, obtêm-se 6,5 gramas (98% da teoria) do correspondente composto de amino sob a forma de óleo espumoso (espuma). g) Preparação do derivado de diazepinona (que corresponde â passagem do produto intermediário da fase 10 para o produto 103

intermediário da fase 11 no esquema reaccional)

No seio de 200 ml de tolueno, ciclizam--se 6,5 gramas (18 milimoles) do composto de amino preparado de acordo com a operação f) do processo em presença de 40 gramas de gel de sílica. A posterior realização da reac-ção e o processamento da mistura reaccional de acordo com o descrito no Exemplo 1 originam 5,5 gramas (92% da teoria) da correspondente diazepinona do tipo 11 sob a forma de óleo espumoso.

J h) Preparação do derivado de diazepinotiona (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 11 para o produto intermediário da fase 12 no esquema reaccional)

Dissolvem-se 5,5 gramas (16 milimoles) do derivado de diazepinona preparado na operação g) do processo em 65 ml de piridina e misturam-se com 5,5 gramas de pentassulfureto de fósforo. Aquece-se a mistura reaccional a 60QC durante iam intervalo de tempo de duas horas. Em seguida, dilui-se a mistura reaccional com água e extrai-se com diclorometano. Depois de se eliminar o dissolvente de extracção por destilação em vácuo, obtêm-se 2,1 gramas (36% da teoria) do correspondente derivado de diazepinotiona sob a forma de cristais com o ponto de fusão igual a 195 - 200QC.

J i) Preparação do composto de hidrazono do tipo 13 (que corresponde â passagem do produto intermediário da fase 12 para o produto intermediário da fase 13 no esquema reaccional)

Colocam-se 2,1 gramas (6,0 milimoles) da diazepinotiona preparada de acordo com a operação h) do processo em 20 ml de tetra-hidrofurano e mistura-se com 0,4 ml de hidrato de hidrazina. Depois de realizada a reacção de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, obtêm-se, depois de se recristalizar em éter dietílico, 1,3 gramas da correspondente hidrazona do tipo 13 sob a forma de cristais. j) Preparação do composto indicado em título (que corresponde ã passagem do produto intermediário da fase 13 para o produ to final da fase 14 no esquema reaccional)

Suspendem-se 1,3 gramas (3,8 milimoles) da hidrazona preparada de acordo com a operação i) do processo em 20 ml de etanol isento de água e faz-se reagir com 104

1 ml do éster de trietilo do ácido orto-acético para se obter o composto indicado em título. Obtém-se 1,0 grama (70% da teoria) sob a forma de cristais incolores com o ponto de fusão de 190 - 1920C. EXEMPLO 32 6-|4-[(4-Fenetil)-fenetil]-fenetil^-8,9-di-hidro-l-metil-4H,7H--ciclopenta[4,53tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina

a) Preparação do 4-[2-(4-dietoxi-fenil)-etenil]-benzoato de me tilo (olefinização de Wittig 1.) e transformação no aldeído livre

Sob uma atmosfera de gás inerte, colo-cam-se 12,5 gramas de uma dispersão de hidreto de sódio a 55% em 150 ml de sulfóxido de dimetilo absoluto e mistura--se com 140,8 gramas (287 milimoles) do sal de fosfónio de£ crito no Exemplo 1 - suspenso em 300 ml de sulfóxido de dimetilo - e, em seguida, com 57,7 gramas (290 milimoles) de dimetoxi-metano-benzaldeído. A realização da reacção e o processamen to da mistura reaccional realizam-se em analogia com o Exem pio 1. Dissolve-se em seguida em metanol o dietil-acetal assim obtido e transforma-se no aldeído livre por reacção com ácido clorídrico diluído. Para o processamento da mistu - 105 - ra reaccional, elimina-se o dissolvente do meio reaccional em vácuo; retoma-se o resíduo assim obtido com diclorometa-no e lava-se com água. Depois de se secar a fase orgânica, se filtrar o agente de secagem e se destilar o dissolvente em vácuo, separa-se a mistura dos dois isõmeros de estilbe-no nos seus isõmeros individuais por cristalização em éter di-isopropílico.

Obtêm-se em primeiro lugar 35 gramas do correspondente isómero cis sob a forma de cristais incolores. Depois de se concentrar a lixívia-mãe, obtêm-se 24 gra mas do isómero trans sob a forma de cristais com o ponto de fusão igual, a 145 - 148QC.

Preparação do 1-[2-(4-metoxi-carbonil-fenil)-etil]-4-fenil--etenil-benzeno (2ã reacção de olefinização de Wittig) 0 aldeído obtido de acordo com a operação a) do processo (isómero trans) é submetido a uma outra reacção de olefinização de Wittig procedendo de maneira anã Ioga à que se descreveu no Exemplo 1 :

Sob uma atmosfera de gás inerte de pro-tecção, colocam-se 5,7 gramas de uma dispersão de hidreto de sódio a 55% em 75 ml de sulfóxido de dimetilo, mistura--se com 61,9 gramas (143 milimoles) do sal de fõsfonio descrito no Exemplo 1 - suspenso em 150 ml de sulfóxido de dimetilo - assim como com 38,0 gramas (143 milimoles) do aldeído preparado de acordo com a operação a) do processo. De pois de realizada a reacção e do processamento da mistura reaccional de acordo com o Exemplo 1, obtêm-se 19 gramas (39% da teoria) do derivado de benzeno indicado em título s<$b a forma de cristais amarelos com o ponto de fusão igual a 110QC, que depois se faz reagir de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 19.

Redução da diolefina

No seio de 250 ml de tetra-hidrofurano e em presença de níquel de Raney como catalisador, hidroge-nam-se 19 gramas (55 milimoles) da diolefina preparada de acordo com a operação b) do processo, â temperatura de 20QC e sob pressão de hidrogénio igual a 5 bar, durante duas horas, Obtêm-se 18,7 gramas (78% da teoria) do derivado de 106

1,4-difenil-benzeno sob a forma de cristais incolores com o ponto de fusão igual a 97 - 100QC. d) Preparação de cianocetona (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 6 para o produto intermediário da fase 7 no esquema reaccional)

J

Dissolvem-se 18,7 gramas (54 milimoles) do derivado de difenil-etano preparado de acordo com a operação c) do processo em 100 ml de tolueno e mistura-se com 2,4 gramas de dispersão de hidreto de sódio (a 55%) e com 7 ml de acetonitrilo. Depois de realizada a reacção procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, obtêm-se 9,0 gramas (47% da teoria) da correspondente cianoce tona sob a forma de cristais com o ponto de fusão de 128 -1308C. e) Preparação da aminocetona (que corresponde ã passagem do produto intermediário da fase 7 para o produto intermediário da fase 8 no esquema reaccional)

J

No seio de 50 ml de etanol, misturam-se 9,0 (25 milimoles) da cianocetona de tipo 7 preparada de acordo com a operação d) do processo com 2,0 gramas de ci-clopentanona e 0,9 grama de enxofre em dimetil-formamida, assim como com 2 ml de trietilamina e agita-se a mistura re accional a 608C durante sete horas. Em seguida, dilui-se a mistura reaccional - em analogia com o Exemplo 19 - com 1,_2 -dicloro-etano e lava-se com água por duas vezes. Concentra -se a fase orgânica em vácuo e cromatografa-se numa coluna cheia com diõxido de silício usando diclorometano como agen te eluente. Depois de recristalização em éter di-isopropíli co, obtêm-se 3,5 gramas (30% da teoria) da aminocetona (de tipo 8) sob a forma de cristais com o ponto de fusão igual a 115 - 120OC. f) Preparação da bromo-acetilamida (que corresponde â passagem do produto intermediário da fase 8 para o produto intermediário da fase 9)

Dissolvem-se 4,6 gramas (10 milimoles) da aminocetona preparada de acordo com a operação e) do pro cesso em 50 ml de diclorometano e misturam-se com 0,8 ml de piridina. Em seguida, adiciona-se gota a gota 0,87 ml de 107 «pr-antartaia

brometo de bromo-acetilo. Depois da posterior realização da reacção - procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 19 - e de recristalização em éter di-isopropíli-co, obtêm-se 5,0 gramas (86% da teoria) da correspondente bromo-acetilamida sob a forma de cristais amarelos com o ponto de fusão igual a 112 - 116QC. g) Preparação do derivado de amino (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 9 para o produto intermediário da fase 10)

J

Dissolvem-se 5,0 gramas (96 milimoles) do composto de bromo-acetilo preparado de acordo com a operação f) do processo em 100 ml de acetato de etilo e trata--se com amoníaco gasoso procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1. Depois de realizada a reacção de acordo com o Exemplo 1, obtêm-se 4,4 gramas (99% da teoria) do correspondente composto de amino do tipo 10, que se ci-cliza na fase seguinte do processo reaccional. h) Preparação do derivado de diazepinona (que corresponde â passagem do produto intermediário da fase 10 para o produto intermediário da fase 11 no esquema reaccional)

J

No seio de 150 ml de tolueno, ciclizam--se 4,4 gramas (8 milimoles) do composto de amino preparado de acordo com a operação g) do processo, em presença de 25 gramas de gel de sílica. A posterior realização da reacção e processamento da mistura reaccional de acordo com o Exemplo 1 originam 3,4 gramas (80% da teoria) da correspondente diazepinona de tipo 11 sob a forma de cristais com o ponto de fusão igual a 210 - 215QC. i) Preparação do derivado de diazepinotiona (que corresponde ã passagem do produto intermediário da fase 11 para o produto intermediário da fase 12 no esquema reaccional)

Dissolvem-se 3,4 gramas (7 milimoles) do derivado de diazepinona preparado de acordo com a operação h) do processo em 27 ml de piridina e mistura-se com 2,3 gramas de pentassulfureto de fósforo. Aquece-se a mistu ra reaccional a 609C durante um intervalo de tempo de duas horas. Em seguida, dilui-se a mistura reaccional com água e extrai-se com diclorometano. Depois de se eliminar o dissol^ 108

vente de extracção por destilação em vácuo, obtêm-se 2,6 gramas (74% da teoria) do correspondente derivado de diaze-pinotiona sob a forma de cristais com o ponto de fusão iguaj. a 190QC. j) Preparação do composto de hidrazono do tipo 13 (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 12 para o produto intermediário da fase 13 no esquema reaccional)

J

Colocam-se 2,6 gramas (5 milimoles) da diazepinotiona preparada de acordo com a operação i) do pro cesso em 30 ml de tetra-hidrofurano e mistura-se com 0,3 ml de hidrato de hidrazina. Por realização da reacção proceden do de acordo com o que se descreveu no Exemplo 1, obtem-se 2,5 gramas (97% da teoria) da correspondente hidrazona de tipo 13. k) Preparação do composto indicado em título (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 13 ao produto final da fase 14 no esquema reaccional)

Suspendem-se 2,5 gramas (5 milimoles) da hidrazona preparada de acordo com a operação j) do processo em 20 ml de etanol e fazem-se reagir com 2 ml do éster de etilo do ácido orto-acético de maneira a obter-se o composto indicado em título. Obtém-se 0,4 grama (15% da teoria) sob a forma de cristais com o ponto de fusão igual a 228QC.

J EXEMPLO 33

4-Metil-6-(3,4,5-trimetoxi-fenetil)-fenil-8,9-di-hidro-l-metil--4H,7H-ciclopenta[4,5]tieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a3[1,4]— diazepina N_N

109

0 material de partida para a preparação do composto indicado em título é a aminocetona sintetizada como produto intermediário no Exemplo 4. a) Acilação da aminocetona (operação análoga ã passagem do pro duto intermediário da fase 8 para o produto intermediário da fase 9 no esquema reaccional)

J

Colocam-se 16,1 gramas (37 milimoles) da aminocetona preparada de acordo com o Exemplo 4 com 3,3 gramas de piridina em 200 ml de dioxano (1,4-dioxa-ciclo-he xano) e adicionam-se gota a gota 3,9 ml de cloreto do ácido 2-cloro-propiónico. Depois, agita-se à temperatura ambiente durante duas horas e filtra-se a mistura reaccional através de terra de diatomácias. Depois de se concentrar o filtrado, cromatografa-se o resíduo numa coluna cheia com gel de síli ca (cromatografia rápida), com uma mistura de diclorometano e 2% de metanol como agente eluente. Depois de se concentrar o eluído até à secura e se recristalizar em éter di--isopropílico, obtêm-se 18,4 gramas (95% da teoria) da correspondente amida do ácido propiónico sob a forma de cristais amarelos com o ponto de fusão igual a 138 - 140QC. b) Troca do átomo de halogénio (reacção de Finkelstein)

J

Dissolvem-se 18,4 gramas (35 milimoles) da amida de ácido preparada de acordo com a operação a) do processo em 290 ml de acetona e mistura-se com 10,5 gramas de iodeto de sódio e aquece-se ã temperatura de refluxo durante um intervalo de tempo de duas horas. Depois de se separar por destilação o dissolvente, distribui-se o resíduo entre diclorometano e água, separa-se a fase orgânica e seca-se e, depois de se separar por filtração o agente de secagem, concentra-se até â secura em vácuo. Depois de se tri turar o resíduo com éter dietílico, obtêm-se 14,2 gramas (66% da teoria) do correspondente derivado de iodo sob a forma de cristais com o ponto de fusão igual a 165 - 1679C. c) Preparação do composto de amino (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 9 para o produto intermediário da fase 10)

Dissolvem-se 3,9 gramas (37 milimoles) do composto de iodo preparado de acordo com a operação b) 110 do processo em 50 ml de acetato de etilo e trata-se com amo níaco gasoso durante um intervalo de tempo de duas horas e, em seguida, agita-se à temperatura ambiente durante oito dias. Depois de se separar o dissolvente por destilação em vácuo, obtêm-se 4,0 gramas do correspondente composto de amino como produto bruto, que se cicliza na subsequente fase do processo reaccional sem ser submetido a qualquer outra fase de purificação. d) Preparação do derivado de metil-diazepinona (ciclização que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 10 para o produto intermediário da fase 11 no esquema reaccional)

Aquecem-se 4,0 gramas (cerca de 6 mili-moles) do produto bruto resultante da operação c) do proces^ so em 100 ml de tolueno, em presença de 20 gramas de gel de sílica com um separador de água, durante um intervalo de tempo de duas horas. Depois da decantação do tolueno, extrai -se o produto reaccional por aquecimento à ebulição por três vezes do gel de sílica com metanol. Depois de se destilar o dissolvente de extracção em vácuo, tritura-se o resíduo sólido com acetato de etilo, depois do que se obtêm 1,8 gramas (62% da teoria) do correspondente derivado de diazepino na sob a forma de cristais amarelos acastanhados com o ponto de fusão igual a 265QC.

As reacçóes posteriores para a preparação do composto indicado em título realizam-se procedendo de ma neira análoga à que se descreveu no Exemplo 19. e) Preparação do derivado de diazepinotiona (que corresponde â passagem do composto intermediário da fase 11 para o compos^ to intermediário da fase 12 no esquema reaccional)

Dissolve-se 1,0 grama (2 milimoles) do derivado de metil-diazepinona preparado de acordo com a ope ração d) do processo em 15 ml de piridina e mistura-se com 0,5 grama de pentassulfureto de fósforo. Aquece-se a mistura reaccional a 60©C durante um intervalo de tempo de duas horas. Em seguida, dilui-se a mistura reaccional com água e extrai-se com diclorometano. Depois de se eliminar o dissol^ vente de extracção em vácuo, obtém-se 0,5 grama (48% de teo 111

ria) do correspondente derivado de diazepinotiona sob a for ma de óleo vermelho acastanhado, f) Preparação do composto indicado em título (que corresponde â passagem do produto intermediário da fase 12 para o produ to da fase 13 do esquema reaccional)

Coloca-se 0,5 grama (1 milimole) da dia zepinotiona preparada de acordo com a operação e) do proces^ so em 5 ml de tetra-hidrofurano e mistura-se com 0,1 ml de hidrato de hidrazina e agita-se à temperatura ambiente durante um intervalo de tempo de uma hora. Depois de se concentrar a mistura reaccional em vácuo, retoma-se o resíduo em 10 ml de etanol e mistura-se com 0,4 grama de éster de trietilo do ácido orto-acêtico e aquece-se à temperatura de refluxo durante o intervalo de tempo de três horas. Depois de se eliminar o dissolvente por destilação em vácuo, obtém -se 0,1 grama (19% da teoria) do composto indicado em título, sob a forma de espuma. EXEMPLO 34 6-(4-Trifluormetil-fenetil)-fenil-1,ll-dimetil-2,3,4,5-tetra-hi-dro-8H-pirido[41,3':4,5]tieno[3,2-f]triazolo[4,3-a][1,4]diazepi-

a) Preparação da aminocetona (do tipo 8) :

Colocam-se 5,0 gramas (44 milimoles) de N-metil-piderin-4-ona, 13,9 gramas (44 milimoles) de l-(p- 112

J -cianometil-carbonil-fenil)-2-(p-trifluormetil-fenil)-etano, 1,4 gramas (44 milimoles) de enxofre e 8,9 gramas (88 mili-moles) de trietilamina em 200 ml de etanol e agita-se à tem peratura de 60QC durante um intervalo de tempo de cinco horas. Em seguida, concentra-se a solução reaccional por destilação do dissolvente em vácuo e retoma-se o resíduo com diclorometano, lava-se com água por duas vezes, seca-se com sulfato de sódio e filtra-se através de gel de sílica/car-vão activado. Concentra-se o filtrado e filtra-se com absor ção o resíduo assim obtido através de gel de sílica com uma mistura de diclorometano e cerca de 2 a 4% de metanol. O eluído é concentrado e o resíduo triturado com éter dietíli co. Obtêm-se 8,4 gramas (43% da teoria) da aminocetona sob a forma de cristais de cor bege amarelada. b) Preparação do composto de bromo-acetilo (que corresponde â passagem do produto intermediário da fase 8 para o produto intermediário da fase 9 no esquema reaccional)

J

Dissolvem-se 2,0 gramas (4 milimoles) da aminocetona obtida de acordo com a operação a) do proce£ so em 45 ml de tolueno e misturam-se com 4,0 gramas (20 milimoles) de brometo de bromo-acetilo e aquece-se à temperatura de refluxo durante o intervalo de tempo de duas horas. Em seguida, arrefece-se a solução reaccional. Lavam-se os cristais formados com tolueno e submetem a filtração sob sucção até â secura (ponto de fusão ; 175 - 177õC). Emprega -se o produto da reacção sem ser submetido a qualquer opera ção posterior de purificação da fase seguinte do processo reaccional. c) Preparação do composto de amino (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 9 para o produto intermedi. ário da fase 10 no esquema reaccional)

Em 200 ml de acetato de etilo, coloca--se toda a quantidade de bromo-acetilamida obtida na operação b) do processo. Nesta solução, introduz-se uma corrente de amoníaco gasoso durante um intervalo de tempo de quatro horas. Agita-se depois a mistura reaccional à temperatura ambiente durante mais três horas. Em seguida, lava-se a solução reaccional com água por duas vezes e seca-se a fase 113 orgânica e, depois de se eliminar o agente desidratante, con centra-se ã secura em vácuo. Obtêm-se 1,6 gramas do composto de amino sob a forma de resíduo espumoso castanho. d) Preparação do derivado de diazepinona (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 10 para o produto intermediário da fase 11 no esquema reaccional)

Aquecem-se à temperatura de refluxo 1,6 gramas do composto de amino preparado de acordo com a opera ção c) do processo em 10 ml de tolueno, em presença de 18 gramas de gel de sílica durante um intervalo de tempo de seis horas, com separador de água. Em seguida, decanta-se o tolueno e extrai-se o gel de sílica três vezes com metanol. Filtram-se sob sucção os extractos depois de reunidos através de gel de sílica/carvão activado e concentra-se o filtrado em vácuo.

Filtra-se com absorção o resíduo assim obtido em gel de sílica com uma mistura de diclorometano e cerca de 2 a 6% de metanol. Obtém-se 0,9 grama do derivado de diazepinona sob a forma de espuma castanha. e) Preparação da diazepinotiona (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 11 para o produto intermediário da fase 12 no esquema reaccional)

Dissolvem-se 2,4 gramas (5 milimoles) da diazepinona preparada de acordo com a operação d) do pro cesso em 20 ml de piridina e misturam-se com 1,7 gramas de pentassulfureto de fósforo. A realização da reacção e do processamento de maneira análoga à que se descreveu no Exem pio 19 origina 0,8 grama (32% da teoria) do derivado de dia zepinotiona sob a forma de óleo espumoso. f) Preparação do composto indicado em título por passagem atra vés de hidrazona (correspondendo à passagem do produto intermediário da fase 12 passando pelo produto intermediário da fase 13 com obtenção do produto da fase 14 no esquema re accional)

Dissolve-se 0,8 grama (1,6 milimoles) da diazepinotiona preparada de acordo com a operação e) do pro cesso em 10 ml de tetra-hidrofurano e mistura-se com 0,1 ml de hidrato de hidrazina. A realização da reacção e o process 114

sarnento da mistura reaccional de acordo com o processo que se descreveu no Exemplo 1 originam 0,8 grama da correspondente hidrazona, que, em seguida, se dissolve em 10 ml de etanol e se faz reagir com 1,0 de éster de trietilo do ácido orto-acético de maneira a obter-se o composto indicado em título. Para realizar o processamento da mistura reaccio nal, evapora-se a solução até à secura e retoma-se o resíduc assim obtido numa mistura constituída por 20 ml de água e 3 ml de ácido clorídrico 2 normal. Lava-se a mistura com di-clorometano.

Em seguida, alcaliniza-se ligeiramente a fase aquosa. Extrai-se com diclorometano o composto em títu lo que precipitou a um valor de pH compreendido entre cerca de 7 e 8. Secam-se os extractos orgânicos depois de reunidos, filtram-se através de gel de sílica/carvão activado e concentra-se até à secura em vácuo. Obtém-se desta forma 0,5 grama (60% da teoria) do composto indicado em título, sob a forma de espuma. EXEMPLO 35 6-(4-Tienil-etil-fenil)-8,9-di-hidro-l-metil-4H,7H-ciclopenta--[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina

J

A realização da síntese para a preparação do composto indicado em título realiza-se em analogia com o processo descrito no Exemplo 1 e no Exemplo 19, com a diferença • de na reacção de olefinização de Wittig (no esquema reaccional, 115

a passagem do produto intermediário da fase 4 para o produto in termediãrio da fase 5, se empregar tiofeno-2-aldeído em vez de p-trifluormetil-benzaldeido. a) Olefinização de Wittig (que corresponde à passagem do produ to intermediário da fase 4 para o produto intermediário da fase 5 no esquema reaccional) :

Sob atmosfera de gás inerte, colocam-se

J 12.5 gramas de dispersão de hidreto de sódio (a 55%) em 150 ml de sulfóxido de dimetilo absoluto e, de acordo com o Exen. pio 1, mistura-se com 140,8 gramas (287 milimoles) do corres pondente sal de fosfónio - suspenso em 300 ml de sulfóxido de dimetilo - e depois com 27,3 ml (300 milimoles) de tiofe no-2-aldeído. O processamento de acordo com o Exemplo 1 ori gina 16,7 gramas (23% da teoria) da correspondente olefina com a configuração trans (para a separação dos isõmeros, ve ja-se o Exemplo 19). b) Redução da olefina (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 5 para o produto intermediário da fase 6 no esquema reaccional)

J

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, hidrogenam-se 13 gramas (53 milimoles) da trans-olefina preparada de acordo com a operação a) do processo no seio de 200 ml de tetra-hidrofurano, em presença de 2,6 gramas de paládio sobre carvão (10% de teor de pd) como catalisador, a 20QC e 5 bar de pressão de hidrogénio, durante um intervalo de tempo de 2,5 horas. Obtêm-se 12,0 gramas (92% da teoria) de produto hidrogenado sob a forma de óleo. c) Preparação da cianocetona (que corresponde â passagem do produto intermediário da fase 6 para o produto intermediário da fase 7 no esquema reaccional)

Dissolvem-se 13,9 gramas (56,4 milimoles' do derivado de difenil-etano preparado de acordo com a operação b) do processo em 56 ml de tolueno e mistura-se com 2.5 gramas de dispersão de hidreto de sódio (a 55%) e 7,3 ml de acetonitrilo. Depois de realizada a reacção procedendo de maneira análoga â que se descreveu no Exemplo 1, ob-tim-se 8,3 gramas (58% da teoria) da correspondente cianoce 116 tona com o ponto de fusão igual a 97 - 105SC. d) Preparação da aminocetona (que corresponde â passagem do produto intermediário da fase 7 para o produto intermediário da fase 8 de acordo com o esquema reaccional)

Misturam-se 18,4 gramas (72 milimoles) da cianocetona preparada de acordo com a operação c) do pro cesso com 5,7 gramas de ciclopentanona e 2,6 gramas de enxo fre em dimetil-formamida, assim como com 5,7 ml de trietil-amina em 140 ml de etanol e agita-se a 60QC durante sete ho ras. Em seguida, dilui-se a mistura reaccional - procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 19 - com 1,2-dicloro-etano e lava-se duas vezes com água. Concentra--se a fase orgânica em vácuo e cromatografa-se numa coluna cheia com dióxido de silício usando diclorometano como agen te eluente. Depois de recristalização em éter di-isopropíli co, obtêm-se 6,5 gramas (26% da teoria) da aminocetona (do tipo 8) sob a forma de cristais com ponto de fusão igual a 110 - 113SC. e) Preparação da bromo-acetilamida (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 8 para o produto intermediário da fase 9 no esquema reaccional)

Dissolvem-se 6,5 gramas (18 milimoles) da aminocetona preparada de acordo com a operação d) do pro cesso em 90 ml de diclorometano e adicionam-se 1,5 ml de pi ridina. Em seguida, adicionam-se gota a gota 1,6 ml de brometo de bromo-acetilo. Depois da posterior realização da re acção - procedendo de maneira análoga â que se descreveu no Exemplo 19 - e de recristalização em éter di-isopropílico, obtêm-se 7,0 gramas (80% da teoria) da correspondente bromo -acetilamida sob a forma de óleo. f) Preparação do derivado de amino (que corresponde ã passagem do produto intermediário da fase 9 para o produto intermediário da fase 10 no esquema reaccional)

Dissolvem-se 7,0 gramas (15 milimoles) do composto de bromo-acetilo preparado de acordo com a operação e) do processo em 140 ml de acetato de etilo e trata--se com amoníaco gasoso procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1. Depois de realizada a reacção de 117

acordo com o Exemplo 1, obtêm-se 6,0 gramas (99% da teoria) do correspondente composto de amino do tipo 10, que se ci-cliza na fase seguinte do processo reaccional sem ser subme tido a qualquer fase de purificação. g) Preparação do derivado de diazepinona (que corresponde â passagem do produto intermediário da fase 10 para o produto intermediário da fase 11 no esquema reaccional)

Ciclizam-se 6,0 gramas (15 milimoles) do composto de amino preparado de acordo com a operação f) do processo em 100 ml de tolueno, em presença de 30 gramas de gel de sílica. A posterior realização da reacção e o pro cessarnento da mistura reaccional de acordo com o Exemplo 1 originam 3,7 gramas (63% da teoria) da correspondente diaze pinona do tipo 11 sob a forma de cristais com o ponto de fu são igual a 200 - 202QC. h) Preparação do derivado de diazepinotiona (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 11 para o produto intermediário da fase 12 no esquema reaccional)

Misturam-se 3,7 gramas (9,4 milimoles) do derivado de diazepinona preparado de acordo com a operação g) do processo no seio de 80 ml de éter dietilenoglicol_ -dimetílico com 5,5 gramas de pentassulfureto de fósforo, assim como com 1,7 gramas de hidrogenocarbonato de sódio. Trata-se e processa-se a mistura reaccional como se descreveu no Exemplo 1. Depois de se eliminar o dissolvente de ex tracção em vácuo, obtêm-se 3,8 gramas (99% da teoria) do correspondente derivado de diazepinotiona sob a forma de cristais com o ponto de fusão igual a 217QC (decomposição). i) Preparação do composto de hidrazono do tipo 13 (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 12 para o produto intermediário da fase 13 no esquema reaccional)

Em 60 ml de tetra-hidrofurano colocam-se 3,8 gramas (9 milimoles) da diazepinotiona preparada de acor do com a operação h) do processo e mistura-se com 0,6 ml de hidrato de hidrazina. Depois da realização da reacção de acordo com o processo descrito no Exemplo 1 e de recristali zação em éter dietílico, obtêm-se 2,6 gramas (69% da teoria) da correspondente hidrazona de tipo 13, sob a forma de cri£ 118 tais com o ponto de fusão igual a 200QC (decomposição). j) Preparação do composto indicado em título (que corresponde à passagem do produto intermediário da fase 13 para o produ to final da fase 14 no esquema reaccional)

Suspendem-se 2,6 gramas (6,3 milimoles) da hidrazona preparada de acordo com a operação i) do processo em 30 ml de etanol e faz-se reagir com 2 ml do éster de trietilo do ácido orto-acético para se obter o composto indicado em título. Depois de recristalização em acetato de etilo, obtêm-se 1,5 gramas (54% da teoria) do composto indi_ cado em título sob a forma de cristais com o ponto de fusão igual a 200QC. EXEMPLO 36

6-[4-(4-Cloro-N-metilamino)-metil-fenil]-8,9-di-hidro-l-metil--4H,7H-ciclopenta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]-diazepina a) Procedendo como se descreveu no Exemplo 23, transforma-se o álcool preparado de acordo com o Exemplo 7 no correspondente cloreto. b) Dissolve-se 0,96 grama (2,6 milimoles) do cloreto obtido de acordo com a operação a) do processo em 30 ml de dioxano (1,4-dioxa-ciclo-hexano) e mistura-se com 0,8 grama de 4--cloro-N-metil-anilina e aquece-se à temperatura de refluxo durante o intervalo de tempo de cinco horas. Depois de se separar por destilação o dissolvente do meio reaccional em vácuo, retoma-se o resíduo numa mistura de água e de aceta- 119 to de etilo, separa-se a fase orgânica, seca-se e depois de se separar por filtração o agente de secagem, concentra-se em vácuo. 0 resíduo que assim se obtém é purificado por neio de cromatografia rápida numa coluna cheia de gel de sílica em que se utiliza como agente eluente uma mistura de diclo-rometano e 4% de metanol. Procedendo desta maneira, obtêm--se 280 mg (23% da teoria) do composto indicado em título sob a forma de espuma. EXEMPLO 37 6-[4-(2-Ciclo-hexil-etil)-fenil]-8,9-di-hidro-l-metil-4H,7H-ci-clopenta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a3 [1,4]diazepina

Prepara-se o composto indicado em titu- |

I lo procedendo de maneira analoga a que se descreveu no Exemplo 1, com a diferença de, em vez de p-trifluormetil-benzaldeído, se ter empregado ciclo-hexano-aldeído na olefinazação de Wittig. 0 composto indicado em título é obtido sob a forma de cristais com o ponto de fusão igual a 198 - 200QC.

Procedendo de maneira análoga aos proces sos acima descritos, podem preparar-se os seguintes compostos : 120

6-4-(N-Benzil-N-metil-aminometil)-fenil-8,9-di-hidro-l-metil--4H,7H-ciclopenta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]-diazepina

Ponto de fusão : 175 - 178QC.

-di-hidro-l-metil-4H,7H-ciclopenta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]tria-zolo[4,3-a][1,4]diazepina

121

6-[4-(3-Trifluormetil-fenil-N-etil-aminometileno)-fenil]8,9-di--hidro-l-metil-4H,7H-ciclopenta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo [4,3-a][l,4]diazepina Ponto de fusão : 114 - 116QC.

3 6- 4-[(3-Trifluormetil-fenil)-N-butil-aminometileno]-fenil -8,9--di-hidro-l-metil-4H,7H-ciclopenta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]tria-zolo[4,3-a][l,4]diazepina Ponto de fusão : 147 - 148QC.

6- [4-(3,4-Diclorofenil-N-etil-aminometileno)-fenil]-8,9-di-hi-dro-l-metil-4H,7H-ciclopenta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo-[4,3-a][l,4]diazepina Ponto de fusão : 107 - 110QC. 6-[4-(N-Benzil-N-etilamino)-fenil]-8,9-di-hidro-l-metil-4H,7H--ciclopenta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina ] 6-[4-(4-Ciclopropil-fenil)-N-butilamino-metileno]-fenil-8,9-di- ^ -hidro-l-metil-4H,7H-ciclopenta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo- 122 [4,3-a] [l,4]diazepina.

Os novos compostos de fórmula geral Ia podem ser administrados a animais de sangue quente por via tõpi ca, oral, parentérica, transdérmica ou por inalação.

Os compostos são componentes activos nas formas de composições farmacêuticas usuais, por exemplo, sob a forma de formulações que consistem essencialmente numa substância veicular farmacêutica inerte e numa dose eficaz da substância activa, como, por exemplo, comprimidos, drageias, cápsulas, hóstias, põs, soluções, suspensões, aerossóis para inalação, pomadas, emulsões, xaropes, supositórios, etc..

Uma dose activa dos compostos de acordo com a presente invenção, no caso de administração por via oral, fica geralmente compreendida entre 1 e 50, de preferência, entre 2 e 20 mg por dose; na utilização por via intravenosa ou intramuscular, entre 0,01 e 50, de preferência, entre 0,1 e 10 mg por dose. Para a inalação, podem empregar-se soluções que contêm 0,01 a 1,0, de preferência, entre 0,1 e 0,5% de substância activa.

Os Exemplos seguintes servem para escla recer melhor a presente invenção : 1. Comprimidos

Os comprimidos contêm os seguintes componentes :

Substância activa de acordo com a fórmula 1 0,020 partes Ácido esteárico 0,010 partes

Dextrose 1,890 partes TOTAL 1,920 partes

Preparação

As substâncias são misturadas de acordo com a maneira de proceder conhecida e a mistura é transformada em comprimidos, dos quais cada um pesa 1,92 gramas e contém 20 miligramas de substância activa. 2. Pomadas A pomada ê constituída pelos seguintes componentes 123

Substância activa de acordo com a fórmula 1 50 mg

Pomada de Neribas (substância comercial

Scherax) até perfazer 10 gramas

Preparação

Tritura-se a substância activa com 0,5 grama de base para pomada e mistura-se intimamente a parte restante da pomada de base em quantidades parciais de 1,0 grama ca da uma. Obtém-se uma pomada que contém 0,5% em peso. A distribuição da substância activa na base de pomada é controlada opti camente com microscópio.

J 3. Creme

Composição:

Substância activa de acordo com a fórmula 1 50 mg

Pomada Neribas (designação comercial

Scherax) até perfazer 10 gramas

Preparação

J

Tritura-se a substância activa com 0,5 grama da base de creme e incorpora-se a parte restante da pomada de base em quantidades parciais de 1,0 grama adicionadas sucessivamente. Obtém-se um creme com 0,5% em peso. A distribuição da substância activa na pomada de base é controlada optica-mente com um microscópio. 4. Soluções para Ampolas Composição:

Substância activa de acordo com a fórmula 1 1,0 mg

Cloreto de sódio 45,0 mg

Agua para injecções até perfazer 5,0 ml

Preparação

Dissolve-se a substância activa em água ao pH próprio ou, eventualmente, a um pH compreendido entre 5,5 e 6,5 e adiciona-se o cloreto de sódio até tornar a solução iso tónica. Filtra-se a solução assim obtida de maneira a ficar 124 i isenta de pirogénios e embala-se o filtrado em condições assépticas em ampolas, que, em seguida, são esterilizadas e fechadas. As ampolas contêm 1 mg, 5 mg e 10 mg de substância activa. 5. Supositórios

Cada supositório contém :

Substância de acordo com a fórmula 1 1,0 partes

Manteiga de cacau (ponto de fusão : 36 - 37QC) 1.200,0 partes

Cera de carnaúba 5,0 partes

Preparação

Fundem-se conjuntamente a manteiga de cacau e a cera de carnaúba. Ã temperatura de 45QC, adiciona-se a substância activa e agita-se até se obter uma dispersão completa.

Despeja-se a mistura em formas com o ta manho correspondente e embalam-se convenientemente os supositórios. 6. Soluções para Inalação Composição: a) Substância activa de acordo com a fórmula 1 500 mg Sal de sódio de EDTA 50 mg Cloreto de benzalcónio 25 mg Cloreto de sódio 850 mg Agua destilada até perfazer 100 ml

Preparação

Toma-se 96% da quantidade de água e dijs solvem-se nela sucessivamente o sal de sódio de EDTA, o cloreto de benzalcónio, o cloreto de sódio e a substância activa até fi^ car transparente e adiciona-se a água restante. Embala-se a solução em frascos conta-gotas de 20 ml. Uma dose (20 gotas, 1 ml) contém 5 mg de substância activa. 125 500 mg 820 mg 100 ml b) Substância activa de acordo com a fórmula 1 Cloreto de sódio Ãgua destilada até perfazer

Preparagão

Faz-se uma toma de 96% da quantidade da ãgua e dissolve-se nela sucessivamente a substância activa e o cloreto de sódio, junta-se a ãgua restante e embala-se a solução em recipientes de uma única dose (4 ml). A solução contém 20 mg de substância activa. 126

Claims (4)

1. na qual significa hidrogénio, um grupo alquilo ramificado ou não ramificado com 1 a 4 átomos de carbono, de preferência, metilo que eventualmente pode ser substituído por hidroxi ou halogé nio, um grupo ciclopropilo, um grupo ciclobutilo, um grupo ciclopentilo, um grupo alcoxi ramificado ou não ramificado com 1 a 4 átomos de carbono, de preferência, metoxi, ou halo gênio, de preferência, cloro ou bromo; R0 significa o radical de fórmula -G-R0 em que no caso de ser n 0 R& significa hidrogénio, halogénio, hidroxi, um grupo de fórmula

   em que Rg e R^, que podem ser iguais ou diferentes, significam hidrogénio, fenilo, fenilo substituído, um grupo alquilo, alce nilo ou alcinilo ramificado ou não ramificado com 1-10 ãto mos de carbono, preferivelmente com 1-4 átomos de carbono, 127 que eventualmente podem ser substituídos por halogénio, hidroxi, fenilo, fenilo substituído ou heterociclo ligado por meio de um átomo de C, em que a cadeia de átomos de carbono pode ser interrompida por azoto (ou também NH), oxigénio ou enxofre, um grupo alquilcarbonilo com 1-6 átomos de carbo no (eventualmente substituído por hidroxi ou halogénio, de preferência cloro, ou substituído por um grupo amino eventu almente monossubstituído ou dissubstituído por um grupo alquilo ramificado ou não ramificado com 1 a 6 átomos de carbono em que o grupo alquilo pode ser substituído por halogé nio ou hidroxi), um grupo arilcarbonilo eventualmente substituído de preferência fenilcarbonilo, um grupo arilsulfoni lo eventualmente substituído, de preferência fenilsulfonilo ou tolilsulfonilo, um grupo alquilsulfonilo com 1 a 4 átomos de carbono, um radical cicloalquilo em Cg a eventual, mente substituído, um radical cicloalcenilo em C.--C., eventu almente substituído ou Rg ou R^ significam um anel heterocí^ clico pentagonal, hexagonal ou heptagonal saturado ou não saturado, eventualmente monossubstituído ou polisubstituído por alquilo ramificado ou não ramificado com 1 a 4 átomos de carbono, ligado por meio de um átomo de carbono, ou Rg e Ry em conjunto com o átomo de azoto formam um anel pen tagonal, hexagonal ou heptagonal, saturado ou não saturado, eventualmente monossubstituído ou polissubstituído por grupos alquilo ramificados ou não ramificados com 1 a 4 átomos de carbono o qual pode conter como outros heteroátomos azoto, oxigénio ou enxofre, em que cada outro átomo de azoto pode eventualmente ser substituído por um grupo alquilo ramificado ou não ramificado com 1 a 4 átomos de carbono, pre ferivelmente, metilo; Ra significa um grupo arilsulfoniloxi, de preferência, tolilsul doniloxi ou fenilsulfoniloxi eventualmente monossubstituído ou polissubstituído por grupos alquilo e/ou alcoxi ramifica dos ou não ramificados com 1 a 4 átomos de carbono; Ra significa um grupo alquil-sulfoniloxi ramificado ou não ramificado com 1 a 4 átomos de carbono; Ra significa um grupo arilcarboniloxi, preferivelmente fenil-carboniloxi eventualmente monossubstituído ou polissubsti- 128

   tuído por grupos alquilo e/ou alcoxi ramificados ou não ramificados com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilcarbo niloxi ramificado ou não ramificado com 1 a 12, preferivelmente com 1 a 8 átomos de carbono, em que a cadeia de alqui^ lo pode ser interrompida por azoto, oxigénio ou enxofre; significa um radical de uma das fórmulas

   em que Rg significa um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo ramificado ou não ramificado com 1 a 4 átomos de carbono eventual_ mente substituído por halogénio, um grupo arilo eventualmen te monossubstituído ou polissubstituído por grupos alquilo e/ou alcoxi ramificados ou não ramificados com 1 a 4 átomos de carbono e Rg significa hidrogénio ou um grupo alquilo ramificado ou não ramificado com 1 a 4 átomos de carbono, significa um grupo de fórmula R 9 R 10 O II N - S- II 0 em que Rg e R1q que podem ser iguais ou diferentes, significam hidrogénio, um grupo alquilo ramificado ou não ramificado com 1 a 10 átomos de carbono preferivelmente com 1 a 4 átomos de carbono, um radical cicloalquilo em Cg - C? eventualmente substituído, um radical cicloalcenilo em Cg - C^ eventualmente substituído, ou Rg e R em conjunto com o átomo de azoto formam um anel pentagonal, hexagonal ou heptagonal eventualmente monossubjs tituído ou polissubstituído por grupos alquilo ramificados ou não ramificados com 1 a 4 átomos de carbono que, como ou tros heteroátomos pode conter azoto, azoto ou enxofre em que cada outro átomo de azoto é substituído por um grupo ajL 129 <aea»es

   R. R. R. J J R R. C R. quilo com 1 a 4 átomos de carbono, de preferência, metilo; significa um grupo alcoxi ramificado ou não ramificado com 1 a 4 átomos de carbono; um grupo ariloxi, preferivelmente feniloxi ou feniloxi substituído; significa um grupo heterocíclico pentagonal, hexagonal ou heptagonal não aromático acoplado por um átomo de C; significa um radical imido, um radical benzimidazoílo, uma amida ou imida cíclica que pode ser pentagonal, hexagonal ou heptagonal e em que eventualmente um átomo de carbono po de ser substituído por um outro heteroátomo como, por exemplo, azoto, oxigénio ou enxofre e que pode ser condensado eventualmente com um ou mais radicais arilo; no caso de n ser maior ou igual a zero, significa hidrogénio, halogénio, -CH=0, -CN ou -COOH; significa um grupo alquiloxicarbonilo com 1 - 10, de preferência, 1-4 átomos de carbono, eventualmente substituído por hidroxi ou halogénio, de preferência, cloro ou substituído por um grupo amino que eventualmente pode ser monos-substituído ou dissubstituído por um grupo alquilo ramifica do ou não ramificado com 1 a 6 átomos de carbono, em que o grupo alquilo pode igualmente ser substituído por halogénio ou hidroxi; significa um radical feniloxicarbonilo substituído; significa um radical de fórmula geral

   em que Rn e R.^/ 3ue P°dem ser iguais ou diferentes, significam hidrogénio, fenilo, fenilo substituído, um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo com 1 a 10 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, de preferência, com 1 a 4 átomos de carbono que eventualmente pode ser substituído por halogénio, nitro, amino, um grupo amino eventualmente monossubsti tuído ou dissubstituído por um grupo alquilo de cadeia rami ficada ou não ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, em que os grupos alquilo podem ser substituídos por halogénio 130

   •Tf:

   ou hidroxi, morfolina, piperazina, N-alquil-piperazina, ou no caso de = hidrogénio ou alquilo e Y = C-R^ ou Y = azoto e X = C-alquilo, então R^2 pode ser substituído por um grupo éster ou uma amida de ácido de fórmula geral R',. 0 11^ II ^ N - C *'12" em que R'n e R'^2 P0^eItl ter a niesma significação R^ e R^2 muito embora com excepção da amida de ácido, J R^^ ou R22 s:*-9n^^:*-cain um an®l heterocíclico pentagonal, he-xagonal, hexagonal ou heptagonal, saturado ou não saturado ligado por intermédio de um átomo de carbono, eventualmente monossubstituído ou dissubstituído por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ramificado ou não ramificado, J Rn e R significam um radical cicloalquilo em a even tualmente substituído, um radical cicloalcenilo em C,- a eventualmente substituído ou R^^ e R^/ em conjunto com ° átomo de azoto, formam um anel pentagonal, hexagonal ou hejD tagonal saturado ou não saturado, eventualmente monossubsti tuído ou polissubstituído por grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono de cadeia ramificada ou não ramificada que pode conter como outros heteroátomos átomos de azoto, oxigê nio ou enxofre, em que cada um dos outros átomos de azoto pode ser substituído por um grupo alquilo ramificado ou não ramificado com 1 a 4 átomos de carbono, de preferência, me-tilo; R& significa um radical das fórmulas gerais

   R'

   N-R' N-R' H ’ em que 131

   B significa oxigénio, NH ou N-(alquilo em Cg), D significa o radical de fórmula (CReRf)n em que n pode ser 0 até 3, R' significa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbo cl *“ no eventualmente substituído por um grupo hidroxi ou amino, alcoxicarbonilo em a C^, dialquilaminocarbonilo, e R^, Rc, R^, Rq e R^ significam hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono eventualmente substituído por um grupo hidroxi ou amino ou fenilo; R significa fenilo ou fenilo substituído; G significa um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo de cadeia ramificada ou não ramificada com n átomos de carbono, em que G eventualmente pode ser adicionalmente substituído por um radical arilo ou adicionalmente por R&; n significa um dos números 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, em que no entanto no caso de G significar um radical alcenjl lo ou alcinilo, n>l e, de preferência, possui as significa çóes 2, 3 e 4; R^ significa hidrogénio, fenilo, fenilo substituído ou um grupo alquilo ramificado ou não ramificado com 1 até 4 átomos de carbono, de preferência, metilo; ou R„ e R_ em conjunto significam um radical de fórmula geral em que ¾ I m

   A significa um anel pentagonal, hexagonal ou heptagonal uma vez não saturado condensado, em que no caso de m = 0 e R^ = hidrogénio um átomo de carbono pode ser substituído por C=0, ou A significa um anel condensado da fórmula

   em que Rq significa um grupo alquilo ramificado ou não rami ficado com 1 a 18, de preferência, com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcenilo ou alcinilo ramificado ou não rami- 132

   R, m R, Rl ficado com 2 a 18, de preferência, com 2 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilcarbonilo ou alquiltiocarbonilo com 1 a 18, de preferência, com 1 a 4 átomos de carbono na cadeia de alquilo ou um grupo arilcarbonilo ou ariltiocarbonilo, um grupo cicloalquilo em a Cg eventualmente substituído ou cicloalquilcarbonilo, um grupo alcenil-carbonilo ou alei. nil-carbonilo com 2 até 18, de preferência, com 2 até 4 ãto mos de carbono, um grupo alcoxicarbonilo com 1 até 18, de preferência, com 1 até 4 átomos de carbono, um grupo fenal-quilo, fenil-alcenilo ou fenalcinilo eventualmente substituído com 1 até 6, de preferência, 2 até 4 átomos de carbono na cadeia de átomos de carbono, um grupo alcoxicarbonil-alquilo com até 18, de preferência, com até 8 átomos de car bono e, de maneira especialmente preferida, com até 4 átomos de carbono, um grupo alquilçarbonilalquilo com até 18 átomos de carbono, de preferência, com até 8 átomos de carbono e, de maneira especialmente preferida com até 4 átomos de carbono, um grupo alquilearbonilaminoalquilearbonilo com até 18 átomos de carbono, de preferência, com até 10 átomos de carbono ou um grupo aminocarbonilalquilo com até 18 átomos de carbono, de preferência, com até 4 átomos de carbono na cadeia de alquilo ou hidrogénio, significa um radical de fórmula Ri3Ri4NCO“ 0-3' 1X1(1 ra^i cal pentagonal ou hexagonal heterocíclico acoplado por meio de -(CE^Jq^-' um radical cicloalquilo em C^-Cg acoplado por intermédio de -(CH2)-q_2, -CO-(Cl^)q_3-/ -CO-CH=CH2~, de preferência, ciclopropilo; significa um radical alquilo, alcenilo ou alcinilo com n átomos de carbono ramificado ou não ramificado; significa 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; significa hidrogénio, hidroxi, amino, formilo, carboxi, cia no, alquiloxicarbonilo ramificado ou não ramificado com 1 até 18, de preferência, com até 8 átomos de carbono, em que a cadeia de alquilo pode eventualmente ser substituída por hidroxi, amino, nitro ou halogénio, um grupo ariloxicarboni lo eventualmente substituído; significa um radical da fórmula geral 133

   em que e R·^ ^ue P0<^em ser iguais ou diferentes, hidrogénio, fenilo, fenilo substituído, um grupo alquilo, alceni lo ou alcinilo ramificado ou não ramificado com 1 até 18 átomos de carbono, de preferência, com 1 até 6 átomos de carbono e, de maneira muito especialmente preferida, com 1 até 4 átomos de carbono que eventualmente é substituído por halogénio, hidroxi, nitro, amino, amino substituído, ciclo-alquilo em C^-Cg, alcoxi, de preferência, metoxi ou, no caso de = hidrogénio ou alquilo, por uma função éster ou por uma amida de ácido da férmula geral R*13 R*14 0 em que R'.^ e R1·^ têm as mesmas significações que R^3 e R^^, muito embora com excepção de uma amida de ácido, R^^ ou R^4 significam um anel heterocíclico pentagonal, he-xagonal ou heptagonal acoplado por intermédio de um átomo de carbono, saturado ou não saturado, eventualmente monos-substituído ou polissubstituído por alquilo ramificado ou não ramificado com até quatro átomos de carbono, um radical cicloalquilo em C3 até eventualmente substituído, um radical cicloalcenilo eventualmente substituído; ou R13 e R14 em con3unto com o átomo de azoto significam um anel pentagonal, hexagonal ou heptagonal saturado ou não sa turado eventualmente monossubstituído ou polissubstituído por grupos alquilo ramificados ou não ramificados com 1 até 4 átomos de carbono, o qual pode conter azoto, oxigénio ou enxofre como outros heteroãtomos em que cada outro átomo de azoto pode ser substituído por um grupo alquilo ramificado ou não ramificado com 1 a 4 átomos de carbono, de preferência, metilo; significa um radical da fórmula geral 134 em que J J R,

   .....

   N-R' N-R' '‘H a B significa oxigénio, enxofre, NH ou N-(alquilo em C.-Cr), 1 Ό D significa o radical (CR RJ em que n pode ser 0 até 3, 6 X Π R' significa hidrogénio, alquilo com 1 até 6 átomos de car Cl — bono eventualmente substituído por um grupo hidroxi ou ami-no, alcoxicarbonilo em C até CA, dialquilaminocarbonilo, R . e R^ significam hidrogénio, alquilo com 1 até 6 átomos de carbono eventualmente substituído por um grupo hi droxi ou amino ou fenilo, significa um grupo de férmula em que Rt R. b R 15 16 N - R^2 = hidrogénio, R^g = hidrogénio, alquilcarbonilo ou alco xicarbonilo com 1 até 18, de preferência, com 1 até 6 átomos de carbono, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo com 1 até 18 - de preferência, com 1 até 6 átomos de carbono - na cadeia de alquilo; significa hidrogénio, fenilo ou fenilo substituído; significa halogénio, um grupo de férmula R 15 .N - em que R^5 e R^ que podem ser iguais ou diferentes, significam hidrogénio, fenilo, fenilo substituído, um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo de cadeia ramificada ou não ramificada com 1 até 18 átomos de carbono, de preferência, com 1 até 6 átomos de carbono que eventualmente pode ser substituído por halogénio, hidroxi, cicloalquilo em C3-Cg ou um heterociclo acoplado por meio de um átomo de C, em 135 que a cadeia de átomos de carbono pode ser interrompida por azoto, oxigénio ou enxofre, um grupo alquilcarbonilo ramifi cado ou não ramificado com 1-6 átomos de carbono, eventualmente substituído por hidroxi ou halogênio, de preferencia, cloro ou substituído por um grupo amino eventualmente monossubstituído ou dissubstituído por um grupo alquilo ramificado ou não ramificado com 1 até 6 átomos de carbono em que o grupo alquilo pode ser substituído por halogênio ou hidroxi, um grupo arilcarbonilo eventualmente substituído, de preferência, fenilcarbonilo, um grupo aril-sulfonilo eventualmen te substituído, de preferência, fenil-sulfonilo ou tolil--sulfonilo, um grupo alquil-sulfonilo com 1 até 4 átomos de carbono, ou R^j. ou significam um anel heterocíclico pentagonal, he-xagonal ou heptagonal, saturado ou não saturado, ligado por intermédio de um átomo de carbono, eventualmente monossubstituído ou polissubstituído por alquilo ramificado ou não ramificado com 1 até 4 átomos de carbono, ou R15 ou R16 significam um radical cicloalquilo em C3 até C? eventualmente substituído ou um radical cicloalcenilo em até Cnj eventualmente substituído ou R15 e R16 ^ormam' em conjunto com o átomo de azoto, um anel pentagonal, hexagonal ou heptagonal, saturado ou não satura do, eventualmente monossubstituído ou polissubstituído por grupos alquilo com 1 a 3 átomos de carbono na cadeia ramifi cada ou não ramificada que pode conter como outros hetero-ãtomos de azoto, oxigénio ou enxofre, em que cada outro áto mo de azoto pode eventualmente ser substituído por um grupo alquilo ramificado ou não ramificado com 1 até 4 átomos de carbono, de preferência, metilo; significa um grupo aril-sulfoniloxi, de preferência, tolil--sulfoniloxi ou fenil-sulfoniloxi, eventualmente monossubstituído ou polissubstituído por grupos alquilo e/ou alcoxi ramificados ou não ramificados com 1 a 4 átomos de carbono; significa um grupo alquil-sulfoniloxi ramificado ou não ramificado com 1 a 4 átomos de carbono; significa um grupo aril-carboniloxi, de preferência, tolil- 136

   ^^^SffiSSSBBsaSEsiB; carboniloxi ou fenil-carboniloxi, eventualmente monossubstjl tuído ou polissubstituído por grupos alquilo e/ou alcoxi ra mifiçados ou não ramificados com 1 até 4 átomos de carbono? significa um grupo alquil-carboniloxi ramificado ou não ramificado com 1 até 18, de preferência, com 1 até 8 átomos de carbono, em que a cadeia de alquilo pode ser interrompida por azoto, oxigénio ou enxofre; significa um dos grupos de fórmulas R 17« R 18 1 0 1 0 1 3 f R17^ ^ N - C 11 II 0 R18 0 R 19 em que R^ significa hidrogénio e R^g significa um grupo al quilo, alcenilo ou alcinilo com 2 até 4 átomos de carbono, eventualmente substituído por halogénio, um grupo arilo even tualmente monossubstituído ou polissubstituído por grupos alquilo e/ou alcoxi ramificados ou não ramificados com 1 até 4 átomos de carbono e R19 significa hidrogénio ou um grupo alquilo ramificado ou não ramificado com 1 até 4 átomos de carbono? significa um radical imido, uma amida ou imida cíclica que pode ser pentagonal, hexago-nal ou heptagonal e em que eventualmente vim átomo de carbono pode ser substituído por um outro heteroãtomo como, por exemplo, azoto, oxigénio ou enxofre e que eventualmente pode estar anelizada por meio de vim ou mais radicais arilo, um radical benzimidazolilo; significa vim radical alquiloxi ou alquitio ramificado ou não ramificado com 1 até 18, de preferência, 1 até 4 átomos de carbono, um radical feniloxi ou feniltio eventualmente substituído, vim anel heterocíclico pentagonal ou hexagonal saturado ou não saturado acoplado através de oxigénio ou de enxofre? significa um radical de fórmula geral -S-W-T-V-U-P-Z em que S significa uma ligação simples, alquilo ramificado ou não 137 ramificado com 1 até 8, de preferência, com 1 até 4 átomos de carbono, eventualmente substituído por halogénio e/ou h_i droxi, alcenilo ramificado ou não ramificado com 2 até 8 átomos de carbono, de preferência, com 2 até 4 átomos de carbono, eventualmente substituído por halogénio e/ou hidro xi, alcinilo ramificado ou não ramificado com 2 até 8 átomos de carbono, de preferência, com 2 até 4 átomos de carbo no, eventualmente substituído por halogénio e/ou hidroxi; X significa um anel aromático eventualmente substituído com 6 até 10 átomos de carbono que eventualmente pode conter um ou mais heteroátomos do grupo formado por azoto, oxigénio ou enxofre, um anel carbocíclico, eventualmente substituído, com 3 a 7 átomos de carbono que pode conter também uma ligação dupla; T significa alquilo ramificado ou não ramificado, eventualmente substituído por halogénio ou hidroxi com 1 até 8 átomos de carbono, de preferência, com 1 até 4 átomos de carbo no; alcenilo ramificado ou não ramificado, com 2 até 8, de preferência, com 2 até 4 átomos de carbono, eventualmente substituído por halogénio e/ou hidroxi; alcinilo ramificado ou não ramificado com 2 até 8 átomos de carbono, de preferência, com 2 até 4 átomos de carbono - eventualmente substituído por halogénio e/ou hidroxi; um radical das fórmulas «Vi - E - (F)0-1 0 0 0 II II II = 0, s, N-R9, c=o. c-o, C-N, ✓ N - C '11 R 11 em que Rg é como se definiu acima, de preferência, hidrogénio, alquilo em C^-C^, ou O O II II Alquilo em (C1-Cg) C ou C-H, em que R^ é como se definiu anteriormente, de preferência, hidrogénio ou alquilo em C^-C^; 0 0 0 II II II S, S, S-NRg, em que R^ é como se definiu anteriormente; 0 0 F significa um grupo alquilo ramificado ou não ramificado 138 eventualmente substituído com 1 até 8 átomos de carbono, de preferência, 1 até 4 átomos de carbono, um grupo alcenilo com 2 até 8 átomos de carbono, de preferência, com 2 até 4 átomos de carbono, um grupo alcinilo eventualmente substituído com 2 até 8 átomos de carbono, de preferência, 2 até 4 átomos de carbono; V significa um anel aromático eventualmente substituído, ccm 6 a 10 átomos de carbono e que eventualmente pode conter um ou mais heteroátomos do grupo formado pelo azoto, oxigénio ou enxofre; um anel carbocíclico eventualmente substituído com 3 até 7 átomos de carbono que também pode conter uma li gação dupla, uma amida ou uma imida cíclica que pode ser pentagonal, he-xagonal ou heptagonal e que pode ser substituído eventualmente num átomo de carbono por um outro heteroátomo - como, por exemplo, azoto, oxigénio ou enxofre e que eventualmente pode estar condensado com um ou mais radicais arilo; U significa um radical alquilo ramificado ou não ramificado eventualmente substituído por halogéneo ou hidroxi, com 1 até 8 átomos de azoto, de preferência, 1 até 4 átomos de azoto, alcenilo ramificado ou não ramificado com 2 até 8 átomos de carbono, de preferência, com 2 até 4 átomos de carbono - eventualmente substituído por halogénio e/ou hidroxi; um radical da fórmula - «o.! - E - (F)0_1 - 0 0 0 VI II II E = o, s, n-rq, c=o, c-o, c-n, n-c, l í Eull em que Rg é como se definiu anteriormente, de preferência, hidrogénio, alquilo em ou 0 0 II II C Alquilo em - Cg ou C-H, e Rn é como se definiu anteriormente, de preferência, hidrogénio ou alquilo em - C4; 0 0 0 II II II S, S, S-NRq, em que RQ é como se definiu anteriormente; II II “ y 0 0 139 F significa um grupo alquilo ramificado ou não ramificado, eventualmente substituído com 1 até 8 átomos de carbono, de preferência, 1 até 4 átomos de carbono, um grupo alcenilo com 2 até 8 átomos de carbono, de preferência, 2 até 4 átomos de carbono, um grupo alcinilo eventualmente substituído de preferência, 2 até 4 átomos de carbono; P significa um anel aromático, eventualmente substituído, com 6 a 10 átomos de carbono, que eventualmente pode conter um ou mais heteroátomos do grupo formado por azoto, oxigénio ou enxofre, um anel carbocíclico eventualmente substituído com 3 a 7 átomos de carbono que também pode conter uma ligação dupla, podendo W, V e/ou P ser monossubstituído ou polissubstituído por Z, uma amida ou imida cíclica que pode ser pentagonal, hexago-nal ou heptagonal e em que eventualmente um outro átomo de carbono pode ser substituído por um outro heteroãtomo como, por exemplo, azoto, oxigénio ou enxofre e que eventualmente pode ser anelizado com um ou mais radicais arilo; Z significa hidrogénio, halogénio, hidroxi, nitro, ciano, trifluormetilo, alquilo ramificado ou não ramificado eventu almente substituído por halogénio ou hidroxi com 1 até 8 átomos de carbono, de preferência, com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi ramificado eventualmente substituído com 1 até 8 átomos de carbono, de preferência, com 1 até 4 átomos de carbono, um radical da fórmula - (F·) 0_1 - E' - (P')0-1 - H, (F')^ - N02, - (F') 0-1 ^R6 /Rll ' -(F'>0-rc-; x λ7 O R-19 OH ' - {F,)o-i " <r ' - (F1 ) 0-1 C - Alquilo em (C, - CQ) li lo O de preferência alquilo em C^-C^, em que F1 representa um grupo alquilo ramificado ou não ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, de preferência, 1 ou 140 2 átomos de carbono e

   em que, no caso de oc yl, todos os Z são iguais, parcialmen-iguais ou diferentes K = 0, 1, L = 0, 1,
2. 2, M = 0, 1, N = 0, 1 e cC = 1, 2, 3, 4, 5 e E tem as significações indicadas sob T e em que a soma K+L+M+N é diferente de zero e -S-W-T-V-U-P-Z globalmente não pode significar um radical fenilo, um radical fenilo que está substituído por halogénio, CH^, CF^ e NC^/ um radical piridilo ou um radical tienilo, Rp. significa hidrogénio, hidroxi, alquilo ramificado ou não ra mifiçado com 1 até 6, de preferência, 1 até 4 átomos de car bono e especialmente preferido metilo, sendo o grupo alquilo eventualmente substituído por hidroxi, halogénio, alquilo em até C^-sulfoniloxi, de preferencia, metil-sulfoni- loxi, R- ^ 15

   em que R^^ e R^g podem possuir as significações anteriormen te mencionadas; alquilcarboniloxi com 1 a 4 átomos de carbono nas cadeias de alquilo ramificadas ou não ramificadas, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na cadeia de alquilo ramificada ou não ramificada, carboxialquilo com 1 a 4 átomos de carbo no na cadeia de alquilo ramificada ou não ramificada, alco-xicarbonilalquilo com 1 a 4 átomos de carbono nos radicais alquilo ramificados ou não ramificados, e X/Y independentemente um do outro, significam C-R1 ou N, mas os dois não significam simultaneamente C-R^, sendo R^ preferivelmente hidrogénio ou metilo, 141

   ou Y significa o grupo de fórmula C-COOR', em que R1 significa alquilo ou hidrogénio e X significa azoto; eventualmente sob a forma dos seus racematos, dos seus enan tiõmeros, dos seus diastereómeros e das suas misturas, assim como eventualmente dos seus sais de adição de ácido fisiolo gicamente aceitáveis, caracterizado por se transformar um composto da fórmula geral

   na qual R2> R^, R^ e Rg são como se definiu anteriormente, no caso de X e Y significarem azoto, a) com uma hidrazida de ácido da fórmula geral r1-conhnh2 III b) ou mas também com hidrazina, de modo a obter-se um composto da fórmula geral H

   e, em seguida, se fazer reagir com um halogeneto de ácido da fórmula geral R1-CO-Hal ou com um ortoêster da fórmula geral R^-C(OR')3 142

   na qual R' significa um grupo alquilo inferior, ou no caso de X significar C-H, C-Alquilo e Y significar azoto, se fazer reagir o correspondente composto a) com um aminoalcino da fórmula geral R'1-C=C-CH2-NH2 na qual R'^ significa hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, ou com b) um oC-aminoaldeído-alquilacetal ou com uma oC-aminoceto-na-alquilcetal da fórmula geral H2NCH2-CR1(OR1)2 na qual R^ significa hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e R' significa um grupo alquilo inferior e, em seguida, caso assim se pretenda, se fazer reagir os compostos obtidos em que R^ = hidrogénio, em presença de uma base, com um agente de halogenação, como por exem pio, com cloro ou com bromo, de maneira a obter-se um com posto da fórmula geral Ia com halogénio, como por exem pio, cloro ou bromo; em seguida, caso assim se pretenda, se transformar o com posto de halogénio num composto da fórmula geral Ia com R^ = alcoxi com 1 até 4 átomos de carbono por reacção ccm o correspondente alcoolato; e, em seguida, eventualmente se separar os compostos assim obtidos nos seus compostos opticamente activos por meio de qualquer processo corren temente utilizado na separação de compostos opticamente activos; e eventualmente se transformar os compostos assim obtidos nos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. - 2â - Processo para a preparação de compostos 143 Cf?

   da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1, que na cadeia lateral -G-R ou -I -R^ possuem uma amida de ácido, carac-terizado por se fazer reagir um composto da fórmula geral I, na qual ou significam o radical da fórmula COOH, com uma ami na da fórmula HNR^R^ ou HNR^gR·]^ em presença de sulfonil-dii-midazol ou de carbonildiimidazol.
3. - 3§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter uma nova tienodiazepina da fórmula geral I, em que R2 e R^ significam um radical como já se definiu anteriormente para a fórmula geral I e em que R^ significa etilo, trifluormetilo, metoxi, etoxi ou halogênio, de modo especialmente preferido, cloro ou bromo; e de modo especialmente preferido metilo; R significa hidrogénio, cloro, bromo, iodo, hidroxi, alcoxi cl em C^-C^-carbonilo, fenilo, fenilo substituído; cicloalqui- lo em C0-Cr; ó b em que, de preferência, significa S que representa uma ligação simples (K = 0), alquilo em C^--C^ ramificado ou não ramificado, alcenilo em C2-C4 ramificado ou não ramificado, alcinilo em C2-C4 ramificado ou não ramificado, W que representa um anel de fenilo, um anel de piridina, um anel de tiofeno - eventualmente monossubstituído ou polis-substituído por substituintes iguais ou diferentes uns dos outros escolhidos de halogénio, um grupo hidroxi, um radical ciclopropilo, um radical alquilo em C-^-C^ ou um radical alcoxi em C^-C^; T que representa uma cadeia de alquilo com até 6 átomos, de preferência, etilo; uma cadeia de alcenilo com 2 a 4 átomos de preferência vinilo; uma cadeia de alcinilo com 2 a 4 ãto mos, de preferência, C=C que eventualmente pode ser interrcm pida por um heteroãtomo - como oxigénio, enxofre ou azoto 144

   ou CH0-N, -N-CH9 2 I I Alquilo em C^-C^ Alquilo em C1-C4 ch2-n-ch2- Alquilo em C^-C4 ou o radical -C - N- II I 0 Alquilo em C^-C4 ; V que representa um grupo fenilo, um grupo tienilo ou um grupo cicloalquilo em C3-Cg, um grupo fenilo; J U que representa de preferência uma ligação simples (M = 0) ou -CH2“CH2- se P significar um grupo fenilo; P que representa um grupo fenilo; de preferência P = zero; Z que representa hidrogénio, alquilo em C^-C4 ou alcoxi em CrC4 ramificados ou não ramificados, trifluormetilo, halo-génio, de preferência, cloro ou bromo, CN, NC>2, ciano, COH, C00H, COO-alquilo em C^-C4, C0NH2, CON(alquilo em ci~c^2' ciclopropilo, amino, alquilamino em C^-C4, di-alquilo em C^-C4-amino, hidroximetilo, SC>2-alquilo em C^-C4, S02-hidro xialquilo em C^-C4, hidroxi, SH, S-alquilo em C^-C4, em que, quandoo( >1, todos os símbolos Z podem ser iguais, parcialmente iguais ou diferentes, K = 0, 1, de preferência, 0, L = 0, 1, 2, de preferência, 1 J M = 0, 1, de preferência 1 N = 0, 1, de preferência 1, mas P pode significar de preferência 0 e of pode significar de preferência 1, 2, 3, em que a soma K+L+M+Né diferente deOe -S-W-T-V-U-P-Z globalmente não significa um radical fenilo, um radical fenilo que é substituído por halogénio, CH3, CF3 e NC>2, um ra dical piridilo ou um radical tienilo, R5 significa hidrogénio, hidróxi, metilo ou trifluormetilo; X/Y independentemente um do outro, significam C-R^ ou N, mas não ambos significam simultaneamente C-R^, de preferência, significam ambos N ou X = C-R-j^ (R1 = H, metilo) e Y - N, G é como se definiu anteriormente e • n pode significar um dos números 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 145 10, de preferência, 0, 1 ou 2, assim como eventualmente os seus sais de adição de ácido fi_ siologicamente aceitáveis. - 4a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, como produto final, se obter uma nova tie nodiazepina da fórmula geral I, em que e R^ formam um radical da fórmula geral ^

   em que a significa um anel pentagonal ou hexagonal simplesmente não saturado condensado ou um radical das fórmulas gerais

   em que Rq = hidrogénio, alquilo em C^-C4, cicloalquilo em C3-C6, ciclo alquilo em até Cg-carbonilo; I significa um grupo alquilo não ramificado com m átomos de carbono, m é igual a 0, 1, 2, 3 ou
4. 4; X/Y independentemente um do outro, significam C-R^ ou N, mas não significam ambos C-R^, de preferência, significam ambos N ou X significa C-R1 e Y significa N(R1 - H, metilo) ou Y significa C-COOR', em que R" significa hidrogénio ou alquilo inferior e X significa azoto; R^ significa hidrogénio, hidroximetilo, clorometilo, trifluor-metilo, ciclopropilo, etilo, metoxi, etoxi, cloro ou bromo, de preferência, metilo; R^ significa hidrogénio, hidroxi, amino, aminocarbonilo, carbo xi, ciano, alquiloxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono, 146

   uma amida de ácido da fórmula R^R^NCO, em que R13 e R14 significam um radical alquilo em até C4 ou R^3 e R^4, em conjunto com o átomo de azoto formam um heterociclo hexago-nal eventualmente substituído que, como outro heteroátomo, pode conter oxigénio, enxofre ou azoto, em que em R4 se prefere especialmente que S signifique uma ligação simples (K = 0), um grupo metileno ou um grupo etileno; J W signifique um anel de fenilo, um anel de tiofeno, que pode ser eventualmente monossubstituído ou polissubstituído de maneira igual ou diferente por halogénio, um grupo hidro xi, um radical alquilo em C^-C4, um radical alcoxi em C^-C4 um radical ciclopropilo, T signifique uma cadeia de alquilo com até 4 átomos, uma ca deia de alcenilo com 2 a 4 átomos, uma cadeia de alcinilo com 2 a 4 átomos, que eventualmente é interrompida por um heteroátomo como oxigénio ou enxofre; ou CH9-N, -n-ch9 I I Alquilo em C^-C4 Alquilo em C^-C4 ch2-n-ch2- Alquilo em C^-C4 ou o radical -C - N- II J 0 Alquilo em C^-C4 V signifique um grupo fenilo? um grupo fenilo substituído, um grupo cicloalquilo C^-Cg, um grupo tienilo; U signifique de preferência uma ligação simples (M = 0) ou -CH2-CH2- se P significar um grupo fenilo; P signifique um grupo fenilo mas de preferência P = zero; Z signifique hidrogénio, alquilo em C1~C4 ou alcoxi em C^--C4 ramificado ou não ramificado, trifluormetilo, halogénio, de preferência, cloro ou bromo, CN, N02, ciano, COH, COOH, COOalquilo em C^-C^, C0NH2, CON(alquilo em C^-C^)2, ciclopropilo, amino, alquilamino em C^-C^, di-(alquilo em C^-C^)--amino, hidroximetilo, S02-alquilo em C^-C^, S02~hidroxial-quilo em C-^-C^, hidroxi, SH, S-alquilo em C-^-C^, e K = 0, 1, depreferência 0, 147 L = Ο, 1, de preferência 1, M = 0, 1, de preferência 1, N = 0, 1, de preferência, 1 mas P de preferência é 0 e oC = 1, 2, 3, em que a soma K + L + M + Né diferente de 0 e Rg pode significar hidrogénio, hidroxi, metilo ou trifluormeti^ lo assim como eventualmente os seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis. - 5i - Processo para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de doenças que são provoca das por PAF formado endogenamente, caracterizado por se incorpo rar pelo menos um composto da fórmula geral I, quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, na substância veicular e/ou auxiliar farmaceuticamente aceitável e se conferir â mistura a forma de apresentação pretendida. A requerente reivindica as prioridades dos pedidos alemães apresentados em 12 de Julho de 1989 e em 7 de Abril de 1990, sob os n°s P 39 22 944.0 e P 40 11 345.0, re£ pectivamente. Lisboa, 12 de Julho de 1990,.

   148