UA123946C2 - Ацетамідтієнотриазолодіазепіни й шляхи їх застосування - Google Patents
Ацетамідтієнотриазолодіазепіни й шляхи їх застосування Download PDFInfo
- Publication number
- UA123946C2 UA123946C2 UAA201803875A UAA201803875A UA123946C2 UA 123946 C2 UA123946 C2 UA 123946C2 UA A201803875 A UAA201803875 A UA A201803875A UA A201803875 A UAA201803875 A UA A201803875A UA 123946 C2 UA123946 C2 UA 123946C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- optionally substituted
- certain embodiments
- alkyl
- unsubstituted
- heteroaryl
- Prior art date
Links
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 314
- 102000001805 Bromodomains Human genes 0.000 claims abstract description 212
- 108091005575 Bromodomain-containing proteins Proteins 0.000 claims abstract description 148
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 114
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 105
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 95
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 89
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 76
- 108050009021 Bromodomains Proteins 0.000 claims abstract description 64
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 63
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 37
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 28
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims abstract description 7
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 301
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 204
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 162
- -1 C-1-4-aryl Chemical group 0.000 claims description 137
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 113
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 112
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 97
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 97
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 92
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 91
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 62
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 62
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 61
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 59
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 54
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 53
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 47
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 43
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 claims description 37
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 36
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 24
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 23
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 21
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 21
- 125000006708 (C5-C14) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 19
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 13
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 11
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 11
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 9
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 8
- 206010060999 Benign neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- VEYYWZRYIYDQJM-ZETCQYMHSA-N N(2)-acetyl-L-lysine Chemical group CC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCCC[NH3+] VEYYWZRYIYDQJM-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 7
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 6
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 6
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 claims description 6
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 claims description 5
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 claims description 5
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 5
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 claims description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 3
- 101150054846 TAE1 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 102000006467 TATA-Box Binding Protein Human genes 0.000 claims description 3
- 108010044281 TATA-Box Binding Protein Proteins 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 102100033641 Bromodomain-containing protein 2 Human genes 0.000 claims description 2
- 101710126816 Bromodomain-containing protein 2 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100033642 Bromodomain-containing protein 3 Human genes 0.000 claims description 2
- 101710126814 Bromodomain-containing protein 3 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100029895 Bromodomain-containing protein 4 Human genes 0.000 claims description 2
- 101710126815 Bromodomain-containing protein 4 Proteins 0.000 claims description 2
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims 2
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 claims 2
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 claims 1
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 claims 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims 1
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 claims 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 abstract description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 abstract 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 abstract 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 70
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 53
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 47
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 46
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 40
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 40
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 34
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 27
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 21
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 20
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 17
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 17
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 17
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 14
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 12
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 11
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 11
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 11
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 11
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 10
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 10
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 10
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 10
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 10
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 10
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 9
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 9
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 9
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 8
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 7
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 7
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 7
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 7
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 6
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 6
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 6
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 6
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 6
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 6
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 5
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 5
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 5
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 5
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 5
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 5
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 4
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 4
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 3
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 3
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 3
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 3
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 3
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N almasilate Chemical compound O.[Mg+2].[Al+3].[Al+3].O[Si](O)=O.O[Si](O)=O HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 3
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 3
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 3
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N bisphenol A Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 229940125763 bromodomain inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 3
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 3
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 208000025750 heavy chain disease Diseases 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RLCKHJSFHOZMDR-UHFFFAOYSA-N (3R, 7R, 11R)-1-Phytanoid acid Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)CC(O)=O RLCKHJSFHOZMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005904 1,2,3,4-tetrahydro-1,6-naphthyridinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical class NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLCKHJSFHOZMDR-PWCSWUJKSA-N 3,7R,11R,15-tetramethyl-hexadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCC[C@@H](C)CCC[C@@H](C)CCCC(C)CC(O)=O RLCKHJSFHOZMDR-PWCSWUJKSA-N 0.000 description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSFQEZBRFPAFEX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 MSFQEZBRFPAFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 4-oxopentanoate Chemical compound CC(=O)CCC([O-])=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDXXYJRQFQZYNL-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-1-ylmethyl carbamate Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2=C1C(COC(=O)N)=CC=C2 GDXXYJRQFQZYNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 206010002941 Apallic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010073360 Appendix cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010003101 Arnold-Chiari Malformation Diseases 0.000 description 2
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- 206010003840 Autonomic nervous system imbalance Diseases 0.000 description 2
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000034577 Benign intracranial hypertension Diseases 0.000 description 2
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108091052242 Bromo- and Extra-Terminal domain (BET) family Proteins 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 description 2
- 235000003255 Carthamus tinctorius Nutrition 0.000 description 2
- 244000020518 Carthamus tinctorius Species 0.000 description 2
- 208000015321 Chiari malformation Diseases 0.000 description 2
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 2
- 208000030939 Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 2
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 208000004986 Diffuse Cerebral Sclerosis of Schilder Diseases 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical class NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N Geraniol Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCO GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010055 Globoid Cell Leukodystrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 2
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010048643 Hypereosinophilic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 208000018127 Idiopathic intracranial hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010021750 Infantile Spasms Diseases 0.000 description 2
- 206010022158 Injury to brachial plexus due to birth trauma Diseases 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000028226 Krabbe disease Diseases 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 244000165082 Lavanda vera Species 0.000 description 2
- 235000010663 Lavandula angustifolia Nutrition 0.000 description 2
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 2
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 2
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 2
- 208000005767 Megalencephaly Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002983 Mobius syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 2
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 2
- 206010028570 Myelopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 2
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 2
- 208000010316 Myotonia congenita Diseases 0.000 description 2
- DTERQYGMUDWYAZ-ZETCQYMHSA-N N(6)-acetyl-L-lysine Chemical compound CC(=O)NCCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O DTERQYGMUDWYAZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 2
- 208000008457 Neurologic Manifestations Diseases 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000027190 Peripheral T-cell lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037534 Progressive hemifacial atrophy Diseases 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000005587 Refsum Disease Diseases 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000003696 Sotos syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 2
- 206010042265 Sturge-Weber Syndrome Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000031672 T-Cell Peripheral Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000006791 West syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000030597 adult Refsum disease Diseases 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005377 alkyl thioxy group Chemical group 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 2
- 208000021780 appendiceal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000005165 aryl thioxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 206010005159 blepharospasm Diseases 0.000 description 2
- 230000000744 blepharospasm Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 201000006431 brachial plexus neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 2
- NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 description 2
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 201000005795 chronic inflammatory demyelinating polyneuritis Diseases 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002980 facial hemiatrophy Diseases 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005378 heteroarylthioxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N inositol Chemical compound OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 239000001102 lavandula vera Substances 0.000 description 2
- 235000018219 lavender Nutrition 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 208000020968 mature T-cell and NK-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 2
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005893 naphthalimidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 2
- 238000013188 needle biopsy Methods 0.000 description 2
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 239000012740 non-selective inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000005026 persistent vegetative state Diseases 0.000 description 2
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000005545 phthalimidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 2
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 2
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 208000001381 pseudotumor cerebri Diseases 0.000 description 2
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 208000009174 transverse myelitis Diseases 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 2
- 230000004862 vasculogenesis Effects 0.000 description 2
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUKYRKPPQMHVGV-UHFFFAOYSA-N (1,1,1-trichloro-2-methylpropan-2-yl)carbamic acid Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(C)(C)NC(O)=O OUKYRKPPQMHVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFEZEFZASMKNBJ-UHFFFAOYSA-N (1,1-dibromo-2-methylpropan-2-yl)carbamic acid Chemical compound BrC(Br)C(C)(C)NC(O)=O RFEZEFZASMKNBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWFVVFCJMSNFBP-UHFFFAOYSA-N (1-cyano-2-methylpropan-2-yl)carbamic acid Chemical compound N#CCC(C)(C)NC(O)=O CWFVVFCJMSNFBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWRWMSMIGCIQLO-UHFFFAOYSA-N (1-methylcyclobutyl)carbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1(C)CCC1 MWRWMSMIGCIQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZIUEGFGVMDZLJ-UHFFFAOYSA-N (1-methylcyclohexyl)carbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1(C)CCCCC1 SZIUEGFGVMDZLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFGNJOKCNDHFHB-UHFFFAOYSA-N (2,4,6-trimethylphenyl)methylcarbamic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(CNC(O)=O)C(C)=C1 NFGNJOKCNDHFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWFMCAZZUXHMRM-UHFFFAOYSA-N (2,4,6-tritert-butylphenyl)carbamic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C)C)=C(NC(O)=O)C(C(C)(C)C)=C1 GWFMCAZZUXHMRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APICFKHKVGFBJS-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)methylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl APICFKHKVGFBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMIODTBPFKLUMF-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl)methyl hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OCC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O PMIODTBPFKLUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGMWFHXKDRHEB-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl)methylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NCC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O BWGMWFHXKDRHEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTESKPLFUKCHOF-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)methyl hydrogen carbonate Chemical compound COC1=CC=C(COC(O)=O)C=C1OC ZTESKPLFUKCHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKQMHWYSBWUBE-UHFFFAOYSA-N (3-nitropyridin-2-yl) thiohypochlorite Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1SCl WTKQMHWYSBWUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWOKSNNHYRGYIA-UHFFFAOYSA-N (4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)methyl carbamate Chemical compound COC1=CC(COC(N)=O)=C([N+]([O-])=O)C=C1OC AWOKSNNHYRGYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARMLPWLSNRQUPV-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)methylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NCC1=CC=C(Br)C=C1 ARMLPWLSNRQUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SODPIMGUZLOIPE-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 SODPIMGUZLOIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNFPPIGMQPXPSN-UHFFFAOYSA-N (4-cyanophenyl)methylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NCC1=CC=C(C#N)C=C1 XNFPPIGMQPXPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZQQOMNJUUJCPB-UHFFFAOYSA-N (4-decoxyphenyl)methylcarbamic acid Chemical compound CCCCCCCCCCOC1=CC=C(CNC(O)=O)C=C1 XZQQOMNJUUJCPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGDWQQIXRCQCLZ-UHFFFAOYSA-N (4-ethoxynaphthalen-1-yl) hydrogen carbonate Chemical compound C1=CC=C2C(OCC)=CC=C(OC(O)=O)C2=C1 ZGDWQQIXRCQCLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZFLPRPFCHEBPQ-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methyl hydrogen carbonate Chemical compound COC1=CC=C(COC(O)=O)C=C1 HZFLPRPFCHEBPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVLVVLDGZLLRBJ-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methylcarbamic acid Chemical compound COC1=CC=C(CNC(O)=O)C=C1 HVLVVLDGZLLRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSQOGASVZHDGKF-UHFFFAOYSA-N (4-methylsulfanylphenyl)carbamic acid Chemical compound CSC1=CC=C(NC(O)=O)C=C1 OSQOGASVZHDGKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPBOSUGVPBRYCA-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FPBOSUGVPBRYCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RASLWNGTMHFPIQ-AATRIKPKSA-N (e)-3-(2-nitrophenyl)prop-2-enamide Chemical compound NC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O RASLWNGTMHFPIQ-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- ZOJKRWXDNYZASL-NSCUHMNNSA-N (e)-4-methoxybut-2-enoic acid Chemical compound COC\C=C\C(O)=O ZOJKRWXDNYZASL-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinoline Chemical compound N1CCCC2CCCCC21 POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJUAOCARXAKPKI-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazol-5-ylmethylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NCC1=CC=C2ON=CC2=C1 SJUAOCARXAKPKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTOUUUZOYKYHEP-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(2-ethylhexyl)-5-methyl-1,3-diazinan-5-amine Chemical compound CCCCC(CC)CN1CN(CC(CC)CCCC)CC(C)(N)C1 DTOUUUZOYKYHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVHYECHFPMHRKQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-1,3,5-triazinan-2-one Chemical class CN1CNCN(C)C1=O KVHYECHFPMHRKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYTZRYEBVHVLE-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxol-2-one Chemical compound O=C1OC=CO1 VAYTZRYEBVHVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJANNOJSTOGZHK-UHFFFAOYSA-N 1-adamantyl carbamate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(OC(=O)N)C3 FJANNOJSTOGZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 1-anthracen-9-yl-2,2,2-trifluoroethanone Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)C(F)(F)F)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDECXXBYBNYSDK-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylethylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC(C)C1CC1 SDECXXBYBNYSDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical class OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical class NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- PXVUDLXXKGSXHH-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(S(N)(=O)=O)C(OC)=C1 PXVUDLXXKGSXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YECJUZIGFPJWGQ-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(N)(=O)=O)C(C)=C1 YECJUZIGFPJWGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-M 2,4,6-trimethylbenzoate Chemical compound CC1=CC(C)=C(C([O-])=O)C(C)=C1 FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- YJRISODHEYGPEL-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxy-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC(C)=CC(OC)=C1S(N)(=O)=O YJRISODHEYGPEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YURLCYGZYWDCHL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichloro-4-methylphenoxy)acetic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1 YURLCYGZYWDCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGIMXKDCVCTHGW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCCO WGIMXKDCVCTHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVCVYHFEWYAJCP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitrophenoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DVCVYHFEWYAJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLJSAZNRAKTZKO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitrophenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O MLJSAZNRAKTZKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFPFJLHJCSKVTR-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethoxyphenyl)propan-2-ylcarbamic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(C)(C)NC(O)=O)=C1 KFPFJLHJCSKVTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPVFQDMANSFAHW-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-ditert-butylphenyl)propan-2-ylcarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C)C)=CC(C(C)(C)NC(O)=O)=C1 VPVFQDMANSFAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMQZJAHOCRPUQX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)sulfonylethylcarbamic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)CCNC(O)=O)C=C1 UMQZJAHOCRPUQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMBJBXWOIJYFPG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenyldiazenylphenyl)propan-2-ylcarbamic acid Chemical compound C1=CC(C(C)(NC(O)=O)C)=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 LMBJBXWOIJYFPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHIQLKNCQZCWTD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylphenyl)propan-2-ylcarbamic acid Chemical compound C1=CC(C(C)(NC(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 MHIQLKNCQZCWTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYYAMZMDZWXHHA-UHFFFAOYSA-N 2-(dibromomethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(Br)Br TYYAMZMDZWXHHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTRFZKJEMAVUIK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-dichloro-4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC(Cl)=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1 XTRFZKJEMAVUIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHHKMWMIKILKQW-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C=O SHHKMWMIKILKQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-M 2-iodobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1I CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UYCIUCIKUGYNBR-UHFFFAOYSA-N 2-iodoethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCCI UYCIUCIKUGYNBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPUAWADEOBHDIP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(2-nitrophenoxy)propanamide Chemical compound NC(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O LPUAWADEOBHDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBEJXZIQPCOKSK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(2-phenyldiazenylphenoxy)propanamide Chemical compound NC(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 OBEJXZIQPCOKSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLSIHOIRFVMUTJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-3-yn-2-ylcarbamic acid Chemical compound C#CC(C)(C)NC(O)=O CLSIHOIRFVMUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWHHNSIZTDYRCL-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-yl 2-phenoxyacetate Chemical compound CCC(C)(C)OC(=O)COC1=CC=CC=C1 JWHHNSIZTDYRCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUQKXXDHDKEBEY-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-yl carbamate Chemical compound CCC(C)(C)OC(N)=O AUQKXXDHDKEBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRUZQRBVNRKLJG-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbamate Chemical compound CC(C)COC(N)=O BRUZQRBVNRKLJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSNHGLDULDKABS-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylethylcarbamic acid Chemical compound CSCCNC(O)=O DSNHGLDULDKABS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXTODZAWAAKENF-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylethyl carbamate Chemical compound CS(=O)(=O)CCOC(N)=O IXTODZAWAAKENF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- KLGQWSOYKYFBTR-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O KLGQWSOYKYFBTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUAUTBNKPSNTFM-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MUAUTBNKPSNTFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZFMXWMPAYHNDR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropan-2-ylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC(C)(C)C1=CC=CC=C1 XZFMXWMPAYHNDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- MICOECIXCRJAHC-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylpropan-2-ylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC(C)(C)C1=CC=NC=C1 MICOECIXCRJAHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWYTUBPAXJYCTH-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethyl carbamate Chemical compound C[Si](C)(C)CCOC(N)=O QWYTUBPAXJYCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPVOTFQILZVCFP-UHFFFAOYSA-N 2-trityloxyacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 GPVOTFQILZVCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PPIXDIXXOMMDEI-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitro-3h-pyridin-4-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1C=NC=C([N+]([O-])=O)C1=O PPIXDIXXOMMDEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KADQHJDUFKAUEB-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitrophenyl)propanamide Chemical compound NC(=O)CCC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O KADQHJDUFKAUEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEHZEBOCZWCVMK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxyphenyl)propanamide Chemical compound NC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 OEHZEBOCZWCVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOAPXJVOENPMJK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-nitrophenyl)prop-2-enylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NCC=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SOAPXJVOENPMJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBLAMKHIFZBBSS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OCCC(C)C UBLAMKHIFZBBSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADQOGCINABPRT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methylphenol Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1Cl WADQOGCINABPRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVODFYVXDPJZFJ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-nitrobutanamide Chemical compound [O-][N+](=O)C(C)(C)CC(N)=O UVODFYVXDPJZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- VYIBCOSBNVFEIW-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanamide Chemical class NC(=O)CCC1=CC=CC=C1 VYIBCOSBNVFEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBARRNXCKBFUEN-UHFFFAOYSA-N 4,5-diphenyl-5h-1,3-oxazol-2-one Chemical compound N=1C(=O)OC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 UBARRNXCKBFUEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDRAHSMAGKWWFZ-UHFFFAOYSA-N 4-(methylsulfanylmethoxy)butanoic acid Chemical compound CSCOCCCC(O)=O NDRAHSMAGKWWFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAGMYTXJRVPMGW-UHFFFAOYSA-N 4-azidobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCN=[N+]=[N-] WAGMYTXJRVPMGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYOXIERJKILWCG-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanamide Chemical compound NC(=O)CCCCl XYOXIERJKILWCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UHAAUDAFKLCPEA-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2,3,5,6-tetramethylbenzenesulfonamide Chemical compound COC1=C(C)C(C)=C(S(N)(=O)=O)C(C)=C1C UHAAUDAFKLCPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVZNHBVRNJINRI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC(C)=C(S(N)(=O)=O)C(C)=C1C RVZNHBVRNJINRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJJLGMUSGUYZQP-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2,6-dimethylbenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC(C)=C(S(N)(=O)=O)C(C)=C1 ZJJLGMUSGUYZQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHKJLJHJTQRHSA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-4-nitropentanoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C(C)(C)CCC(O)=O KHKJLJHJTQRHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUQVCHRDAGWYMG-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 LUQVCHRDAGWYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-M 4-phenylbenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)[O-])=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OJFZXRZZXBFEAP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,6-dimethylcyclohexa-2,4-dien-1-ol Chemical compound ClC=1C(C(C=CC1)(C)O)C OJFZXRZZXBFEAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N)C3=CC=CC=C3C2=C1 ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024643 ATP-binding cassette sub-family D member 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010000591 Acrochordon Diseases 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 208000036832 Adenocarcinoma of ovary Diseases 0.000 description 1
- 206010001197 Adenocarcinoma of the cervix Diseases 0.000 description 1
- 208000034246 Adenocarcinoma of the cervix uteri Diseases 0.000 description 1
- 208000036764 Adenocarcinoma of the esophagus Diseases 0.000 description 1
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 201000011452 Adrenoleukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 240000006054 Agastache cana Species 0.000 description 1
- 208000006888 Agnosia Diseases 0.000 description 1
- 241001047040 Agnosia Species 0.000 description 1
- 201000002882 Agraphia Diseases 0.000 description 1
- 208000011403 Alexander disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000023434 Alpers-Huttenlocher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000012791 Alpha-heavy chain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 208000031277 Amaurotic familial idiocy Diseases 0.000 description 1
- 206010060937 Amniotic cavity infection Diseases 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 206010002027 Amyotrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 208000000058 Anaplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 1
- 102000008076 Angiogenic Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010074415 Angiogenic Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100022014 Angiopoietin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 241000272814 Anser sp. Species 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 1
- 206010003062 Apraxia Diseases 0.000 description 1
- 101100460150 Arabidopsis thaliana NEN2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100287730 Arabidopsis thaliana UMK2 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 208000022316 Arachnoid cyst Diseases 0.000 description 1
- 240000005528 Arctium lappa Species 0.000 description 1
- 235000003130 Arctium lappa Nutrition 0.000 description 1
- 235000008078 Arctium minus Nutrition 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000022211 Arteriovenous Malformations Diseases 0.000 description 1
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 description 1
- 208000036640 Asperger disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006062 Asperger syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 102000007371 Ataxin-3 Human genes 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000029862 Barrett adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021537 Beetroot Nutrition 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000006373 Bell palsy Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000017581 Berycidae Species 0.000 description 1
- 206010004485 Berylliosis Diseases 0.000 description 1
- 102100022548 Beta-hexosaminidase subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 229930185605 Bisphenol Natural products 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000004940 Bloch-Sulzberger syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000004020 Brain Abscess Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 240000002791 Brassica napus Species 0.000 description 1
- 235000004977 Brassica sinapistrum Nutrition 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000004936 Bromus mango Nutrition 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- LVDKZNITIUWNER-UHFFFAOYSA-N Bronopol Chemical compound OCC(Br)(CO)[N+]([O-])=O LVDKZNITIUWNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010068597 Bulbospinal muscular atrophy congenital Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004085 CLL/SLL Diseases 0.000 description 1
- IYKWPVNCPDXWDC-UHFFFAOYSA-N COC1=CC(CNC(O)=O)=CC(OC)=C1 Chemical compound COC1=CC(CNC(O)=O)=CC(OC)=C1 IYKWPVNCPDXWDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100321927 Caenorhabditis elegans aak-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000017399 Caesalpinia tinctoria Nutrition 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001736 Calcium glycerylphosphate Substances 0.000 description 1
- 240000001548 Camellia japonica Species 0.000 description 1
- 208000022526 Canavan disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 235000005747 Carum carvi Nutrition 0.000 description 1
- 240000000467 Carum carvi Species 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 description 1
- 235000009024 Ceanothus sanguineus Nutrition 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101000654316 Centruroides limpidus Beta-toxin Cll2 Proteins 0.000 description 1
- 208000023442 Cephalocele Diseases 0.000 description 1
- 206010065559 Cerebral arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010008096 Cerebral atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010693 Charcot-Marie-Tooth Disease Diseases 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008617 Cholecystitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 201000005262 Chondroma Diseases 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000206575 Chondrus crispus Species 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008158 Chorioamnionitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000023355 Chronic beryllium disease Diseases 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 208000029323 Congenital myotonia Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 235000010919 Copernicia prunifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000180278 Copernicia prunifera Species 0.000 description 1
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 240000009226 Corylus americana Species 0.000 description 1
- 235000001543 Corylus americana Nutrition 0.000 description 1
- 235000007466 Corylus avellana Nutrition 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- 208000009283 Craniosynostoses Diseases 0.000 description 1
- 206010049889 Craniosynostosis Diseases 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 244000019459 Cynara cardunculus Species 0.000 description 1
- 235000019106 Cynara scolymus Nutrition 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-M D-glycerate Chemical compound OC[C@@H](O)C([O-])=O RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-M 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 206010011841 Dacryoadenitis acquired Diseases 0.000 description 1
- 201000003863 Dandy-Walker Syndrome Diseases 0.000 description 1
- XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N Decamethylcyclopentasiloxane Chemical compound C[Si]1(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O1 XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 201000003066 Diffuse Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271571 Dromaius novaehollandiae Species 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QZKRHPLGUJDVAR-UHFFFAOYSA-K EDTA trisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O QZKRHPLGUJDVAR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009051 Embryonal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010049020 Encephalitis periaxialis diffusa Diseases 0.000 description 1
- 208000002403 Encephalocele Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011275 Epicondylitis Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPVVYTCTZKCSOJ-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol distearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FPVVYTCTZKCSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000004281 Eucalyptus maculata Species 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024720 Fabry Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010063006 Facial spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010016228 Fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002091 Febrile Seizures Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024412 Friedreich ataxia Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 1
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 description 1
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 1
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 1
- 239000005792 Geraniol Substances 0.000 description 1
- GLZPCOQZEFWAFX-YFHOEESVSA-N Geraniol Natural products CC(C)=CCC\C(C)=C/CO GLZPCOQZEFWAFX-YFHOEESVSA-N 0.000 description 1
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000004095 Hemifacial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 206010063491 Herpes zoster oticus Diseases 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000950 Hippophae rhamnoides Species 0.000 description 1
- 235000003145 Hippophae rhamnoides Nutrition 0.000 description 1
- 102000017286 Histone H2A Human genes 0.000 description 1
- 108050005231 Histone H2A Proteins 0.000 description 1
- 101710103773 Histone H2B Proteins 0.000 description 1
- 101710195172 Histone H2B 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100021639 Histone H2B type 1-K Human genes 0.000 description 1
- 102100033572 Histone H2B type 2-E Human genes 0.000 description 1
- 102100039869 Histone H2B type F-S Human genes 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000753291 Homo sapiens Angiopoietin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000871966 Homo sapiens Histone H2B type 2-E Proteins 0.000 description 1
- 101001035372 Homo sapiens Histone H2B type F-S Proteins 0.000 description 1
- 101001010513 Homo sapiens Leukocyte elastase inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 101000628535 Homo sapiens Metalloreductase STEAP2 Proteins 0.000 description 1
- 101001074548 Homo sapiens Regulating synaptic membrane exocytosis protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000709250 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase SIK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000890887 Homo sapiens Trace amine-associated receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000844519 Homo sapiens Transient receptor potential cation channel subfamily M member 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000753253 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase receptor Tie-1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 235000010650 Hyssopus officinalis Nutrition 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000007866 Immunoproliferative Small Intestinal Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000007031 Incontinentia pigmenti Diseases 0.000 description 1
- 208000035899 Infantile spasms syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N Inositol-hexakisphosphate Chemical compound OP(O)(=O)O[C@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H]1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000018650 Intervertebral disc disease Diseases 0.000 description 1
- 201000008450 Intracranial aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010022773 Intracranial pressure increased Diseases 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073098 Invasive papillary breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000209 Isaacs syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000009164 Islet Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008645 Joubert syndrome Diseases 0.000 description 1
- 240000007049 Juglans regia Species 0.000 description 1
- 235000009496 Juglans regia Nutrition 0.000 description 1
- 241000721662 Juniperus Species 0.000 description 1
- 206010048804 Kearns-Sayre syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000027747 Kennedy disease Diseases 0.000 description 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006541 Klippel-Feil syndrome Diseases 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000005802 Landau-Kleffner Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000218652 Larix Species 0.000 description 1
- 235000005590 Larix decidua Nutrition 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000008197 Laryngitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019501 Lemon oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000006792 Lennox-Gastaut syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 1
- 241000408747 Lepomis gibbosus Species 0.000 description 1
- 240000003553 Leptospermum scoparium Species 0.000 description 1
- 208000009625 Lesch-Nyhan syndrome Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030635 Leukocyte elastase inhibitor Human genes 0.000 description 1
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 1
- 206010048911 Lissencephaly Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015459 Lycium barbarum Nutrition 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 235000018330 Macadamia integrifolia Nutrition 0.000 description 1
- 235000003800 Macadamia tetraphylla Nutrition 0.000 description 1
- 240000000912 Macadamia tetraphylla Species 0.000 description 1
- 208000002569 Machado-Joseph Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010050183 Macrocephaly Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000000982 Malva neglecta Species 0.000 description 1
- 235000000060 Malva neglecta Nutrition 0.000 description 1
- 235000014826 Mangifera indica Nutrition 0.000 description 1
- 240000007228 Mangifera indica Species 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101100345727 Medicago sativa MMK2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000009018 Medullary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002571 Melkersson-Rosenthal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010049137 Member 1 Subfamily D ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008948 Menkes Kinky Hair Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000012583 Menkes disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 201000011442 Metachromatic leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 102100026711 Metalloreductase STEAP2 Human genes 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002169 Mitochondrial myopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010027802 Moebius II syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000034167 Moebius syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010190 Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance Diseases 0.000 description 1
- 206010069681 Monomelic amyotrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009433 Moyamoya Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012799 Mu-heavy chain disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002678 Mucopolysaccharidoses Diseases 0.000 description 1
- 101100452374 Mus musculus Ikbke gene Proteins 0.000 description 1
- 208000002231 Muscle Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- 206010028424 Myasthenic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 208000036572 Myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010028885 Necrotising fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 208000034179 Neoplasms, Glandular and Epithelial Diseases 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 1
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 1
- 206010072359 Neuromyotonia Diseases 0.000 description 1
- 208000002537 Neuronal Ceroid-Lipofuscinoses Diseases 0.000 description 1
- 208000033755 Neutrophilic Chronic Leukemia Diseases 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014060 Niemann-Pick disease Diseases 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010047956 Nucleosomes Proteins 0.000 description 1
- 208000020265 O'Sullivan-McLeod syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010068106 Occipital neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 206010053854 Opsoclonus myoclonus Diseases 0.000 description 1
- 208000005225 Opsoclonus-Myoclonus Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010069350 Osmotic demyelination syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000008753 Papaver somniferum Nutrition 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010034038 Parotitis Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 208000012202 Pervasive developmental disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N Phytic acid Natural products OP(O)(=O)OC1C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007048 Polymyalgia Rheumatica Diseases 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010036172 Porencephaly Diseases 0.000 description 1
- 206010071366 Post-traumatic neck syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000030464 Postaxial acrofacial dysostosis Diseases 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000010366 Postpoliomyelitis syndrome Diseases 0.000 description 1
- HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M Potassium gluconate Chemical compound [K+].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M 0.000 description 1
- 201000010769 Prader-Willi syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000032319 Primary lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010057846 Primitive neuroectodermal tumour Diseases 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000032831 Ramsay Hunt syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010071141 Rasmussen encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004160 Rasmussen subacute encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 102100036266 Regulating synaptic membrane exocytosis protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000007981 Reye syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000014220 Rhus chinensis Nutrition 0.000 description 1
- 240000003152 Rhus chinensis Species 0.000 description 1
- 244000178231 Rosmarinus officinalis Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 101100141526 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) RKM2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007893 Salpingitis Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021235 Schilder disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000729 Schizencephaly Diseases 0.000 description 1
- 101100022232 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) mak2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000006938 Schwannomatosis Diseases 0.000 description 1
- 241000555745 Sciuridae Species 0.000 description 1
- 206010039744 Scrotal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010039796 Seborrhoeic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 241001114003 Seira Species 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 102100034377 Serine/threonine-protein kinase SIK2 Human genes 0.000 description 1
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 244000044822 Simmondsia californica Species 0.000 description 1
- 235000004433 Simmondsia californica Nutrition 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 206010064387 Sotos' syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010041415 Spastic paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000029033 Spinal Cord disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003954 Spinal Muscular Atrophies of Childhood Diseases 0.000 description 1
- 206010072005 Spinal pain Diseases 0.000 description 1
- 208000036834 Spinocerebellar ataxia type 3 Diseases 0.000 description 1
- 235000009184 Spondias indica Nutrition 0.000 description 1
- 235000005658 Spondias pinnata Nutrition 0.000 description 1
- 244000025012 Spondias pinnata Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- 208000037065 Subacute sclerosing leukoencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010042297 Subacute sclerosing panencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000033809 Suppuration Diseases 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 208000027522 Sydenham chorea Diseases 0.000 description 1
- 206010042928 Syringomyelia Diseases 0.000 description 1
- 201000008736 Systemic mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 201000011648 T-cell childhood lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020982 T-lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101150100326 TMK2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000003608 TRPM6 Human genes 0.000 description 1
- 241000388430 Tara Species 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000022292 Tay-Sachs disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 description 1
- 208000035317 Total hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 244000044283 Toxicodendron succedaneum Species 0.000 description 1
- 102100040114 Trace amine-associated receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 241000893966 Trichophyton verrucosum Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010044696 Tropical spastic paresis Diseases 0.000 description 1
- 208000026911 Tuberous sclerosis complex Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 102100022007 Tyrosine-protein kinase receptor Tie-1 Human genes 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046298 Upper motor neurone lesion Diseases 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000036826 VIIth nerve paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 1
- 206010063661 Vascular encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010047124 Vasculitis necrotising Diseases 0.000 description 1
- 235000007769 Vetiveria zizanioides Nutrition 0.000 description 1
- 244000284012 Vetiveria zizanioides Species 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 235000018936 Vitellaria paradoxa Nutrition 0.000 description 1
- 241001135917 Vitellaria paradoxa Species 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000035562 Wallenberg syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021567 Whiplash injury Diseases 0.000 description 1
- 206010049644 Williams syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 208000006269 X-Linked Bulbo-Spinal Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 201000004525 Zellweger Syndrome Diseases 0.000 description 1
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 1
- LXKLUWFIBVXFGX-QPJJXVBHSA-N [(e)-3-phenylprop-2-enyl] carbamate Chemical compound NC(=O)OC\C=C\C1=CC=CC=C1 LXKLUWFIBVXFGX-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- ILZHMKAXBGEIIA-UHFFFAOYSA-N [2,4-bis(methylsulfanyl)phenyl]carbamic acid Chemical compound CSC1=CC=C(NC(O)=O)C(SC)=C1 ILZHMKAXBGEIIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSXGGUVGOHDUPF-UHFFFAOYSA-N [4-(carbamoyloxymethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 XSXGGUVGOHDUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].[Ca] Chemical compound [Na].[Na].[Ca] RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCPWJFKTWGFEHH-UHFFFAOYSA-N acetoacetamide Chemical compound CC(=O)CC(N)=O GCPWJFKTWGFEHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005646 acetylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000002552 acute disseminated encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 150000007824 aliphatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 208000025751 alpha chain disease Diseases 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011916 alternating hemiplegia Diseases 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940024545 aluminum hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002255 anal canal Anatomy 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 206010002320 anencephaly Diseases 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010002449 angioimmunoblastic T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000252 angiomatosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- FKFZOFZWJNHJDE-UHFFFAOYSA-N anthracene-9-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)N)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 FKFZOFZWJNHJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 description 1
- BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N arachidyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003074 arachnoiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005744 arteriovenous malformation Effects 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000010479 artichoke oil Substances 0.000 description 1
- 235000016520 artichoke thistle Nutrition 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005200 aryloxy carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000031375 autosomal dominant myotonia congenita Diseases 0.000 description 1
- 239000008163 avocado oil Substances 0.000 description 1
- 235000021302 avocado oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940067597 azelate Drugs 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 239000010480 babassu oil Substances 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YSEGTGYADYGXPR-UHFFFAOYSA-N benzhydrylcarbamic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(NC(=O)O)C1=CC=CC=C1 YSEGTGYADYGXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- KPTBMJCUUHWSFA-UHFFFAOYSA-N benzyl(chloro)carbamic acid Chemical compound OC(=O)N(Cl)CC1=CC=CC=C1 KPTBMJCUUHWSFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- UXXXZMDJQLPQPH-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl) carbonate Chemical compound CC(C)COC(=O)OCC(C)C UXXXZMDJQLPQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N bis(4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N bis(prop-2-enyl) carbonate Chemical compound C=CCOC(=O)OCC=C JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUVESQYEHERMD-UHFFFAOYSA-N bis[(4-nitrophenyl)methyl] carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JZUVESQYEHERMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094199 black currant oil Drugs 0.000 description 1
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003461 brachial plexus Anatomy 0.000 description 1
- 208000021138 brain aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000135 breast papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003168 bronopol Drugs 0.000 description 1
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002283 calcium glubionate Drugs 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 1
- UHHRFSOMMCWGSO-UHFFFAOYSA-L calcium glycerophosphate Chemical compound [Ca+2].OCC(CO)OP([O-])([O-])=O UHHRFSOMMCWGSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940095618 calcium glycerophosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019299 calcium glycerylphosphate Nutrition 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940078480 calcium levulinate Drugs 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- OKRXSXDSNLJCRS-NLOQLBMISA-L calcium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate;(2r,3r,4r,5r)-2,3,5,6-tetrahydroxy-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyhexanoate;hydrate Chemical compound O.[Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O OKRXSXDSNLJCRS-NLOQLBMISA-L 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000010495 camellia oil Substances 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000000828 canola oil Substances 0.000 description 1
- 235000019519 canola oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 208000009885 central pontine myelinolysis Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 201000006662 cervical adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 description 1
- 229960000800 cetrimonium bromide Drugs 0.000 description 1
- 235000019480 chamomile oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000010628 chamomile oil Substances 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000010575 cherry hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical class NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000023738 chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010903 chronic neutrophilic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 101150116749 chuk gene Proteins 0.000 description 1
- 239000010630 cinnamon oil Substances 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000001926 citrus aurantium l. subsp. bergamia wright et arn. oil Substances 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 239000010635 coffee oil Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000018597 common camellia Nutrition 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 201000010918 connective tissue cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 210000000877 corpus callosum Anatomy 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-M crotonate Chemical compound C\C=C\C([O-])=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-M 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- LWABFMLTBBNLTA-UHFFFAOYSA-N cyclobutyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1CCC1 LWABFMLTBBNLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- NNGAQKAUYDTUQR-UHFFFAOYSA-N cyclohexanimine Chemical compound N=C1CCCCC1 NNGAQKAUYDTUQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- AUELWJRRASQDKI-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1CCCCC1 AUELWJRRASQDKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940086555 cyclomethicone Drugs 0.000 description 1
- 125000004090 cyclononenyl group Chemical group C1(=CCCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- JMFVWNKPLURQMI-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1CCCC1 JMFVWNKPLURQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- UWYRVVJXSNXVAI-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1CC1 UWYRVVJXSNXVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 208000002445 cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 201000004400 dacryoadenitis Diseases 0.000 description 1
- 125000005892 decahydro-1,8-naphthyridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004652 decahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000005508 decahydronaphthalenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005891 decahydronaphthyridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000009803 desquamative interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229940111685 dibasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N dibenzyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000017055 digestive system neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000005240 diheteroarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SMVRDGHCVNAOIN-UHFFFAOYSA-L disodium;1-dodecoxydodecane;sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC SMVRDGHCVNAOIN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005411 dithiolanyl group Chemical group S1SC(CC1)* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 206010058319 dysgraphia Diseases 0.000 description 1
- 206010013932 dyslexia Diseases 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 208000010227 enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010932 epithelial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000028653 esophageal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000006517 essential tremor Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940084434 fungoid Drugs 0.000 description 1
- JDFMACVFWGNZER-UHFFFAOYSA-N furan-2-ylmethylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NCC1=CC=CO1 JDFMACVFWGNZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 201000006585 gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 201000011349 geniculate herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 229940113087 geraniol Drugs 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000037313 granulation tissue formation Effects 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008169 grapeseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000008675 hereditary spastic paraplegia Diseases 0.000 description 1
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004867 hexetidine Drugs 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000009624 holoprosencephaly Diseases 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 208000003906 hydrocephalus Diseases 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HSNUXDIQZKIQRR-UHFFFAOYSA-N hydroxy-imino-bis(phenylmethoxy)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(N)OCC1=CC=CC=C1 HSNUXDIQZKIQRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWMUDOFWQWBHFI-UHFFFAOYSA-N hydroxy-imino-diphenoxy-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N)OC1=CC=CC=C1 QWMUDOFWQWBHFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIGIWEGXTTUCIQ-UHFFFAOYSA-N hydroxy-imino-diphenyl-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N)C1=CC=CC=C1 RIGIWEGXTTUCIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003026 hypopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- ZCTXEAQXZGPWFG-UHFFFAOYSA-N imidurea Chemical compound O=C1NC(=O)N(CO)C1NC(=O)NCNC(=O)NC1C(=O)NC(=O)N1CO ZCTXEAQXZGPWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113174 imidurea Drugs 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 201000005851 intracranial arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000009941 intracranial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000000111 isothermal titration calorimetry Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000022013 kidney Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000022442 klumpke paralysis Diseases 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- 206010023497 kuru Diseases 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004962 larynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004343 lateral medullary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000010501 lemon oil Substances 0.000 description 1
- 206010024217 lentigo Diseases 0.000 description 1
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 1
- 208000036546 leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 229940058352 levulinate Drugs 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 208000014817 lissencephaly spectrum disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001078 lithium Drugs 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 201000003265 lymphadenitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037829 lymphangioendotheliosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011649 lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005158 lymphoid interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 201000007919 lymphoplasmacytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000002583 male contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 208000030163 medullary breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010658 metastatic prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N methanimine Chemical compound N=C WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-M methoxyacetate Chemical compound COCC([O-])=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- NYEBKUUITGFJAK-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylmethanethioic s-acid Chemical compound CSC(O)=S NYEBKUUITGFJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001531 micro-dissection Methods 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000004141 microcephaly Diseases 0.000 description 1
- 206010063344 microscopic polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000011540 mitochondrial DNA depletion syndrome 4a Diseases 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 229940111688 monobasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 201000005328 monoclonal gammopathy of uncertain significance Diseases 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026114 mu chain disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022669 mucinous neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010028093 mucopolysaccharidosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 206010065579 multifocal motor neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 201000002077 muscle cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000001627 myristica fragrans houtt. fruit oil Substances 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- YFMDQGBZHKBTQR-UHFFFAOYSA-N n-(2-phosphaniumylethyl)carbamate Chemical compound [O-]C(=O)NCC[PH3+] YFMDQGBZHKBTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBOAVDSSZWDGTH-UHFFFAOYSA-N n-(4-butylphenyl)-1-(4-ethoxyphenyl)methanimine Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1N=CC1=CC=C(OCC)C=C1 DBOAVDSSZWDGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N n-Propyl carbamate Chemical compound CCCOC(N)=O YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- DYFFAVRFJWYYQO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C1=CC=CC=C1 DYFFAVRFJWYYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 201000007970 necrotizing fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000009494 neurilemmomatosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002120 neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000017511 neuron migration Effects 0.000 description 1
- 201000008051 neuronal ceroid lipofuscinosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 210000001623 nucleosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000005069 octynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000031237 olivopontocerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010030306 omphalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000005963 oophoritis Diseases 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 201000005443 oral cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002740 oral squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 201000005737 orchitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013371 ovarian adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 201000006588 ovary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000005882 oxadiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005880 oxathiolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003585 oxepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 208000005877 painful neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000003346 palm kernel oil Substances 0.000 description 1
- 235000019865 palm kernel oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000021090 palsy Diseases 0.000 description 1
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000022102 pancreatic neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 208000012111 paraneoplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029308 periodic paralysis Diseases 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBIATYBWQSJYDC-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[(2-nitrophenyl)methyl]carbamate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1CNC(=O)OC1=CC=CC=C1 ZBIATYBWQSJYDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFXFWNLKXAIQRM-UHFFFAOYSA-N phenyl n-benzylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)NCC1=CC=CC=C1 FFXFWNLKXAIQRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N phenylglyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 235000002949 phytic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000467 phytic acid Substances 0.000 description 1
- 229940068041 phytic acid Drugs 0.000 description 1
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-M pimelate(1-) Chemical compound OC(=O)CCCCCC([O-])=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004123 pineal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001161 piper cubeba l. fruit oil Substances 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920000155 polyglutamine Polymers 0.000 description 1
- 108010040003 polyglutamine Proteins 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000259 polyoxyethylene lauryl ether Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 208000037955 postinfectious encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010235 potassium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004300 potassium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229940103091 potassium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004224 potassium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013926 potassium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003189 potassium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940096992 potassium oleate Drugs 0.000 description 1
- 229940093916 potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L potassium sulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])=O BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019252 potassium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- MLICVSDCCDDWMD-KVVVOXFISA-M potassium;(z)-octadec-9-enoate Chemical compound [K+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O MLICVSDCCDDWMD-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000007271 pre-malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010036807 progressive multifocal leukoencephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- OCAAZRFBJBEVPS-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC=C OCAAZRFBJBEVPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229940093625 propylene glycol monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 239000001944 prunus armeniaca kernel oil Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020236 pumpkin seed Nutrition 0.000 description 1
- 239000008171 pumpkin seed oil Substances 0.000 description 1
- 210000004915 pus Anatomy 0.000 description 1
- IIRGGKVAUUIFEO-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NCC1=CC=NC=C1 IIRGGKVAUUIFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- QVYNGEMFPFQXEZ-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ylcarbamic acid Chemical compound C1=CN=C2C(NC(=O)O)=CC=CC2=C1 QVYNGEMFPFQXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- YBKWIGSMABMNJZ-UHFFFAOYSA-N s-(2,3,4,5,6-pentachlorophenyl)thiohydroxylamine Chemical compound NSC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl YBKWIGSMABMNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKRAORYZUBVGQ-UHFFFAOYSA-N s-(2,4-dinitrophenyl)thiohydroxylamine Chemical compound NSC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O RTKRAORYZUBVGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOVVSIULYJABJF-UHFFFAOYSA-N s-(2-nitrophenyl)thiohydroxylamine Chemical compound NSC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O LOVVSIULYJABJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDEZGPKAMAVGBE-UHFFFAOYSA-N s-(3-nitropyridin-2-yl)thiohydroxylamine Chemical compound NSC1=NC=CC=C1[N+]([O-])=O BDEZGPKAMAVGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAXSYWBYJZACTA-UHFFFAOYSA-N s-(4-methoxy-2-nitrophenyl)thiohydroxylamine Chemical compound COC1=CC=C(SN)C([N+]([O-])=O)=C1 DAXSYWBYJZACTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAGSSGQAJNNDLU-UHFFFAOYSA-N s-phenylthiohydroxylamine Chemical compound NSC1=CC=CC=C1 MAGSSGQAJNNDLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIDYQAYNSQSDQY-UHFFFAOYSA-N s-tritylthiohydroxylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(SN)C1=CC=CC=C1 PIDYQAYNSQSDQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 239000010671 sandalwood oil Substances 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 201000008407 sebaceous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000003385 seborrheic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 201000005574 senile angioma Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000002477 septooptic dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940057910 shea butter Drugs 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000195 skin tag Diseases 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 229960003339 sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 1
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- HJHVQCXHVMGZNC-JCJNLNMISA-M sodium;(2z)-2-[(3r,4s,5s,8s,9s,10s,11r,13r,14s,16s)-16-acetyloxy-3,11-dihydroxy-4,8,10,14-tetramethyl-2,3,4,5,6,7,9,11,12,13,15,16-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylidene]-6-methylhept-5-enoate Chemical compound [Na+].O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C([O-])=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C HJHVQCXHVMGZNC-JCJNLNMISA-M 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000004960 subcellular localization Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 201000010965 sweat gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000010677 tea tree oil Substances 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M tert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC([O-])=O XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000005888 tetrahydroindolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000005247 tetrazinyl group Chemical group N1=NN=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 208000012720 thalamic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005305 thiadiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005458 thianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001583 thiepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003777 thiepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N tiglic acid Chemical compound C\C=C(/C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005881 triazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonimidic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C(F)(F)F KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005066 trisodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 208000006961 tropical spastic paraparesis Diseases 0.000 description 1
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 208000032471 type 1 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046901 vaginal discharge Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000010679 vetiver oil Substances 0.000 description 1
- LVLANIHJQRZTPY-UHFFFAOYSA-N vinyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC=C LVLANIHJQRZTPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 208000006542 von Hippel-Lindau disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002003 vulvitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010484 vulvovaginitis Diseases 0.000 description 1
- 235000020234 walnut Nutrition 0.000 description 1
- 239000008170 walnut oil Substances 0.000 description 1
- 239000010497 wheat germ oil Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
- A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Description
Споріднені заявки
Дана заявка просить пріоритет згідно зі статтею 35 0.5.0. 5 119(е) за попередньою заявкою на патент США з реєстраційним номером США 62/217544, поданою 11 вересня 2015 року, яка включена в даний документ за допомогою посилання.
Рівень техніки
Бромодоменвмісні білки представляють значний біологічний інтерес як компоненти комплексів факторів транскрипції й детермінанти епігенетичної пам'яті. Наприклад, представники сімейства білків, що містять бромодомен і екстратермінальний домен (ВЕТ), (наприклад, бромодоменвмісний білок 2 (ВКО2), бромодоменвмісний білок 3 (ВКОЗ), бромодоменвмісний білок 4 (ВКО4) і сім'яникоспецифічний бромодоменвмісний білок (ВКОТ)) характеризуються загальною доменною структурою, що представляє собою два бромодомена на аміно-кінці, які демонструють високі рівні консервативності послідовності, і більш дивергентний домен рекрутування на карбоксильному кінці (Ріїрракороціоз еї аї!., Маїиге 2010, 468, 1067-1073). Повідомлялося, що ВКО2 і ВКОЗ зв'язуються з гістонами уздовж активно транскрибованих генів і можуть бути залучені в забезпечення транскрипційної елонгації (І егоу еї а!., Мої. СеїІ. 2008, 30, 51-60). Також повідомлялося, що ВКО4 або ВКОЗ можуть зливатися з ядерним білком у сім'янику (МОТ) з утворенням нових злитих онкогенів ВЕО4-МОТ або ВКОЗ-
МИТ при високо злоякісній формі епітеліального новоутворення (Егепсі еї аїІ., Сапсег Кев., 2003, 63, 304-307; Егепсн еї аї., у. Сііп. Опсої. 2004, 22, 4135-4139). Дані свідчать про те, що злиті білки
ВАО-МОТ вносять вклад у карциногенез (Егепсіп еї аЇ., Опсодепе 2008, 27, 2237-2242). ВВОТ експресується винятково в сім'яниках і яєчнику. Повідомлялося, що всі представники сімейства
ВЕТ мають певну функцію в аспектах контролю або виконання клітинного циклу й, як було показано, зберігаються в комплексі із хромосомами в ході поділу клітини, що свідчить про їхні ролі в підтримці епігенетичної пам'яті. Крім того, деякі віруси використовують білки ВЕТ для прив'язки їх геномів до хроматину клітини-хазяїна в ході процесу вірусної реплікації (Уои еї аї.,
Се! 2004, 117, 349-360). Очевидно, ВКО4 утягується в рекрутинг комплексу рТЕБ-Б до індуцибельних генів, що приводить до фосфорилювання РНК-полімерази й підвищеного транскрипційного виходу (Нагдгеаме5 еї аї., Се 2009, 138, 129-1453. У людей ВКО2, ВКОЗ, веО4 і ВКОТ характеризуються подібними розташуваннями генів, організаціями доменів і деякими функціональними властивостями (Ми еї аї., у. Віої. Спет. 2007, 282, 13141-13145).
Короткий опис винаходу
Останнім часом були описані сполуки, які є засобами, що зв'язують бромодомен, наприклад, у міжнародних публікаціях згідно РСТ УМО 2012/075383, УМО 2011/054553, МО 2011/054841, МО 2011/054844, МО 2011/054845, УМО 2011/054846, МО 2011/054848, МО 2011/143669 і УМО 2011/161031. Більше того, у публікації заявки на патент Японії УР 2008/156311 розкрите похідне бензімідазола, яке є засобом, який зв'язує бромодомен ВКО2, і воно, як було виявлено, придатне в лікуванні вірусних інфекцій і інгібуванні реплікації вірусу. У міжнародній публікації згідно РСТ УМО 2009/084693 розкритий ряд похідних тієнотриазолодіазепіна, які інгібують зв'язування ацетильованого гістона й бромодоменвмісного білка, які придатні в якості протиракових засобів. У міжнародній публікації згідно РСТ УМУО 2011/054843 висунуте припущення, що сполуки, які інгібують зв'язування бромодомена 3 його когнатними ацетильованими білками, можуть бути придатні в лікуванні аутоїмунних і запальних захворювань. Однак, зберігається необхідність у додаткових ефективних і безпечних засобах, які зв'язують бромодомен.
У даному винаході передбачені сполуки формули (І). У певних варіантах здійснення сполуками формули (І) є тієнотриазолодіазепіни, які містять ацетамідну групу. Сполуки, описані в даному документі, можуть бути засобами, що зв'язують фактори транскрипції, такі як бромодоменвмісні білки (наприклад, білки ВЕТ), і можуть бути придатні в чоловічій контрацепції й у лікуванні й/або попередженні широкого ряду захворювань (наприклад, захворювань, асоційованих із бромодоменами, захворювань, асоційованих з активністю (наприклад, аберантною активністю) бромодоменів, захворювань, асоційованих із бромодоменвмісними білками, і захворювань, асоційованих з активністю (наприклад, аберантною активністю) бромодоменвмісних білків). Захворювання, які можна лікувати й/або попереджати за допомогою способів за даним винаходом, включають без обмеження проліферативні захворювання (наприклад, форми раку, доброякісні новоутворення, патологічний ангіогенез, запальні захворювання й аутоїмунні захворювання), серцево-судинні захворювання, вірусні інфекції, фіброзні захворювання, неврологічні захворювання, метаболічні захворювання, ендокринні захворювання й променеву хворобу. Також у даному винаході передбачені фармацевтичні композиції, набори, способи й шляхи застосування, які включають або передбачають 60 застосування сполуки, описаної в даному документі.
В одному аспекті даного винаходу передбачені сполуки формули (1): ання
М п, 8-х м
АЇ й ік дя (ВО) (), і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, гідрати, поліморфи, співкристали, таутомери, стереоізомери, мічені ізотопом похідні й проліки.
У ще одному аспекті даного винаходу передбачені фармацевтичні композиції, які містять сполуку, описану в даному документі (наприклад, сполуку формули (І)), і необов'язково фармацевтично прийнятний наповнювач. У певних варіантах здійснення фармацевтичні композиції, описані в даному документі, містять терапевтично або профілактично ефективну кількість сполуки, описаної в даному документі. Фармацевтична композиція може бути придатна для лікування й/або попередження захворювання у суб'єкта, який цього потребує.
Фармацевтична композиція також може бути придатна в інгібуванні реплікації вірусу, у знищенні вірусу, в інгібуванні активності бромодоменвмісного білка, в інгібуванні активності бромодомена, в інгібуванні зв'язування бромодомена бромодоменвмісного білка з ацетильованим лізиновим залишком гістона або іншого білка, у модулюванні (наприклад, інгібуванні) транскрипційної елонгації у модулюванні (наприклад, пригніченні або інгібуванні) експресії (наприклад, транскрипції) гена, яка регулюється бромодоменвмісним білком, в індукуванні апоптоза й/або індукуванні блокування С1 у суб'єкта або в клітині.
У певних варіантах здійснення захворювання, описане в даному документі, асоційоване з активністю (наприклад, аберантною активністю, підвищеною активністю) бромодоменвмісного білка. У певних варіантах здійснення захворювання асоційоване з функцією (наприклад, порушенням функції) бромодоменвмісного білка. У певних варіантах здійснення захворювання асоційоване з активністю (наприклад, аберантною активністю, підвищеною активністю) бромодомена. У певних варіантах здійснення захворювання асоційоване з функцією (наприклад, порушенням функції) бромодомена.
У певних варіантах здійснення захворюванням є проліферативне захворювання (наприклад, рак, доброякісний новоутворення, патологічний ангіогенез, запальне захворювання або аутоїмунне захворювання), серцево-судинне захворювання, вірусна інфекція, фіброзне захворювання, неврологічне захворювання, метаболічне захворювання, ендокринне захворювання або променева хвороба.
Інший аспект даного винаходу відноситься до способів лікування захворювання у суб'єкта, який цього потребує.
В іншому аспекті даного винаходу передбачені способи попередження захворювання у суб'єкта, який цього потребує.
Інший аспект даного винаходу відноситься до способів зниження ризику розвитку захворювання у суб'єкта, який цього потребує.
Інший аспект даного винаходу відноситься до способів інгібування реплікації вірусу (наприклад, вірусу імунодефіциту людини (НІМ), вірусу папіломи людини (НРУ), вірусу гепатиту
С (НСМ), вірусу простого герпеса (НБЗМ), вірусу Ебола й вірусу грипу).
Інший аспект даного винаходу відноситься до способів знищення вірусу (наприклад, вірусу імунодефіциту людини (НІМ), вірусу папіломи людини (НРУ), вірусу гепатиту С (НСМУ), вірусу простого герпеса (Н5М), вірусу Ебола й вірусу грипу).
В іншому аспекті даного винаходу передбачені способи інгібування активності бромодоменвмісного білка в суб'єкта або в клітині. У певних варіантах здійснення активність бромодоменвмісного білка є аберантну або небажану активність (наприклад, підвищену активність) бромодоменвмісного білка. У певних варіантах здійснення активність бромодоменвмісного білка селективно інгібується (наприклад, у порівнянні з активністю кінази, яка відрізняється від бромодоменвмісного білка) за допомогою способів.
У ще одному аспекті даного винаходу передбачені способи інгібування активності бромодомена в суб'єкта або в біологічному зразку. У певних варіантах здійснення активність
БО бромодомена, яка підлягає інгібуванню, є аберантною або небажаною активністю (наприклад, підвищеною активністю) бромодомена.
У ще одному аспекті даного винаходу передбачені способи інгібування зв'язування бромодомена з ацетильованим лізиновим залишком другого білка (наприклад, гістона) у суб'єкта або в біологічному зразку. У певних варіантах здійснення другим білком є білок, який містить щонайменше один ацетильований лізиновий залишок.
У ще одному аспекті даного винаходу передбачені способи модулювання експресії (наприклад, транскрипції) гена, яка регулюється бромодоменвмісним білком, у суб'єкта або в біологічному зразку. У певних варіантах здійснення способами модулювання експресії (наприклад, транскрипції) гена є способи пригнічення або інгібування експресії (наприклад, транскрипції) гена. Спосіб може приводити до знижених рівнів продукту гена (наприклад, РНК, білка) у клітині.
У ще одному аспекті даного винаходу передбачені способи модулювання (наприклад, інгібування) транскрипційної елонгації в клітині в суб'єкта або в біологічному зразку.
Інший аспект даного винаходу відноситься до способів індукування апоптоза (наприклад, апоптоза ракової клітини) у клітині в суб'єкта або в біологічному зразку.
Інший аспект даного винаходу відноситься до способів індукування блокування с1 у клітині в суб'єкта або в біологічному зразку.
Способи за даним винаходом передбачають уведення суб'єктові ефективної кількості сполуки або фармацевтичної композиції, описаних у даному документі. Способи за даним винаходом передбачають приведення в контакт біологічного зразка (наприклад, клітини) з ефективною кількістю сполуки або фармацевтичної композиції, описаних у даному документі.
Способи за даним винаходом передбачають приведення в контакт вірусу з ефективною кількістю сполуки або фармацевтичної композиції, описаних у даному документі. У певних варіантах здійснення ефективною кількістю є терапевтично ефективна кількість. У певних варіантах здійснення ефективною кількістю є профілактично ефективна кількість. У певних варіантах здійснення способи за даним винаходом додатково передбачають уведення суб'єктові додаткового фармацевтичного засобу в комбінації із сполукою або фармацевтичною композицією, описаними в даному документі. У певних варіантах здійснення способи за даним винаходом додатково передбачають приведення в контакт біологічного зразка (наприклад, клітини) з додатковим фармацевтичним засобом у комбінації із сполукою або фармацевтичною композицією, описаними в даному документі. У певних варіантах здійснення способи за даним винаходом додатково передбачають приведення в контакт вірусу 3 додатковим фармацевтичним засобом у комбінації із сполукою або фармацевтичною композицією, описаними в даному документі. У певних варіантах здійснення комбінація фармацевтичного засобу й сполуки або фармацевтичної композиції, описаних у даному документі, є синергічною.
Інший аспект даного винаходу відноситься до способів скринінга бібліотеки сполук для ідентифікації сполуки, застосовної в способі за даним винаходом.
Інший аспект даного винаходу відноситься до наборів, які містять контейнер із сполукою або фармацевтичною композицією, описаними в даному документі. Набори, описані в даному документі, можуть містити одну дозу або кілька доз сполуки або фармацевтичної композиції, описаних у даному документі. Передбачені набори можуть бути придатні в способі за даним винаходом. У певних варіантах здійснення набір додатково містить інструкція із застосування набору.
У ще одному аспекті даного винаходу передбачені сполуки й фармацевтичні композиції, описані в даному документі, для застосування в способі за даним винаходом.
У даній заявці згадуються різні видані патенти, опубліковані заявки на патенти, журнальні статті й інші публікації, усі з яких включені в даний документ за допомогою посилання. У даному документі викладені подробиці одного або декількох варіантів здійснення даного винаходу. Інші ознаки, цілі й переваги даного винаходу стануть зрозумілими з докладного опису, графічних матеріалів, прикладів і формули винаходу.
Визначення
Хімічні терміни
Нижче більш докладно описуються визначення конкретних функціональних груп і хімічних термінів. Хімічні елементи визначені згідно з Періодичною таблицею елементів, версії СА5,
НапароокК ої Спетівігу апа РПувзісв, 75 Ей., внутрішня сторона обкладинки, і конкретні функціональні групи в цілому визначаються, як описано в ній. Крім того, загальні принципи органічної хімії, а також конкретні функціональні фрагменти й реакційна здатність описуються в
Огдапіс Спетівігу, Тпотав 5оїтеїЇ, Опімегейу Зсіепсе Воок5, Зайзаїйо, 1999; тій апа Магсп
Магсн5 Адмапсей Огдапіс Спетівігу, 5? Едйоп, Чдопп УМіеу б 5оп5, Іпс., Мем/ МогїКк, 2001; І агоск,
СотргеНнепвзіме Огдапіс Тгапотогтайоп5, МСН Рибії5пегв, Іпс., Мем/ ХогК, 1989; і Саітиївпегв5, Зоте 60 Модегп Меїподз ої Огдапіс Зупіпевзів, ЗНУ Едіп, Сатбгідде Опімегзйу Ргез5, Сатбгідде, 1987.
Сполуки, описані в даному документі, можуть містити один або кілька центрів асиметрії й, таким чином, можуть існувати в різних стереоїзомерних формах, наприклад, енантіомери й/або діастереомери. Наприклад, сполуки, описані в даному документі, можуть бути у формі окремого енантіомера, діастереомера або геометричного ізомеру або можуть бути у формі суміші стереоізомерів, у тому числі рацемічні суміші й суміші, збагачені одним або більше стереоїзомером. Ізомери можуть бути виділені із сумішей за допомогою способів, відомих фахівцям у даній області, у тому числі хіральною рідинною хроматографією високого тиску (НРІ С) і утворенням і кристалізацією хіральних солей; або кращі ізомери можна одержати за допомогою асиметричного синтезу. Див., наприклад, ЧУасдиез еї аї., Епапійтег5, Касетаїгез апа
Везоїшіоп5 (УМПеу Іпіегесієпсе, Мем/ МоК, 1981); УМіеп еї аї., Темапедтоп 33:2725 (1977); Еііеї,
Е.С. іегеоспетівігу ої Сагбоп Сотроийпавз (Мсагам/-пій, ММ, 1962); і УМіеп, 5.Н. Табіе5 ої
Везоїміпд Адепів апа Оріїса! Незоішіопв р. 268 (Е.Г. Ейеї, Ед., Опім. ої Моїте Юате Ргезв, Моїге
Оате, ІМ 1972). Даний винахід додатково охоплює сполуки у вигляді окремих ізомерів, що практично не містять інших ізомерів, і, у якості альтернативи, у вигляді сумішей різних ізомерів.
У формулі лл» є одинарним зв'язком, де стереохімія фрагментів, безпосередньо приєднаних до неї, не визначена, --- відсутній або є одинарний зв'язок, і -- або --- є одинарний або подвійний зв'язок.
Якщо не зазначене інше, мають на увазі, що структури, зображені в даному документі, також включають сполуки, які відрізняються тільки наявністю одного або декількох ізотопно збагачених атомів. Наприклад, сполуки, що мають представлені структури, за винятком заміни водню дейтерієм або тритієм, заміни ""Е на "ЗЕ або заміни 72С на "3С або "С, перебувають у межах обсягу даного винаходу. Такі сполуки придатні, наприклад, у якості аналітичних інструментів або зондів у біологічних аналізах.
Якщо вказується діапазон значень, то передбачається, що він охоплює кожне значення й піддіапазон у даному діапазоні. Наприклад, передбачається, що "С:-валкіл" охоплює Сі, С», Сз,
Са, Св, Св, С1-в, С1-5, 1-4, 1-3, С1-2, Сб2-в, Сбо-в, 2-4, 2-3, Сз-6, Сз-5, (53-4, 4-6, Са-5 і Св-валкіл.
Термін "аліфатичний" відноситься до алкільної, алкенільної, алкинільної і карбоциклічної груп. Аналогічно термін "гетероаліфатичний" відноситься до гетероалкільної, гетероалкенільної, гетероалкинільної і гетероциклічної груп.
Зо Термін "алкіл" відноситься до радикала насиченої вуглеводневої групи із прямим або розгалуженим ланцюгом, який містить від 17 до 10 атомів вуглецю ("С.і-оалкіл"). У деяких варіантах здійснення алкільна група містить від 1 до 9 атомів вуглецю ("С:-залкіл"). У деяких варіантах здійснення алкільна група містить від 1 до 8 атомів вуглецю ("С:-валкіл"). У деяких варіантах здійснення алкільна група містить від 1 до 7 атомів вуглецю ("С:-7алкіл"). У деяких варіантах здійснення алкільна група містить від 1 до 6 атомів вуглецю ("С:-валкіл"). У деяких варіантах здійснення алкільна група містить від 1 до 5 атомів вуглецю ("С:-залкіл"). У деяких варіантах здійснення алкільна група містить від 1 до 4 атомів вуглецю ("С:-4залкіл"). У деяких варіантах здійснення алкільна група містить від 1 до З атомів вуглецю ("С:-залкіл"). У деяких варіантах здійснення алкільна група містить від 1 до 2 атомів вуглецю ("С:-галкіл"). У деяких варіантах здійснення алкільна група містить 1 атом вуглецю ("С:алкіл"). У деяких варіантах здійснення алкільна група містить від 2 до б атомів вуглецю ("Сг-валкіл"). Приклади С-- валкільних груп включають метил (Сі), етил (Сг), пропіл (Сз) (наприклад, н-пропіл, ізопропіл), бутил (Са) (наприклад, н-бутил, трет-бутил, втор-бутил, ізобутил), пентил (С5) (наприклад, н- пентил, З-пентаніл, аміл, неопентил, 2-бутаніл, третинний аміл) і гексил (Свє) (наприклад, н- гексил). Додаткові приклади алкільних груп включають н-гептил (С7), н-октил (Св) і т.п. Якщо не зазначене інше, у кожному випадку алкільна група є незалежно незаміщеною ("незаміщений алкіл")у або заміщеною ("заміщений алкіл") одним або декількома замісниками (наприклад, галогеном, таким як Е). У певних варіантах здійснення алкільною групою є незаміщений Сч- тоалкіл (такий як незаміщений С:-валкіл, наприклад, -СНз (Ме), незаміщений етил (Е)Ю, незаміщений пропіл (Рг, наприклад, незаміщений н-пропіл (п-Рг), незаміщений ізопропіл (І-Рк)), незаміщений бутил (Ви, наприклад, незаміщений н-бутил (п-Ви), незаміщений трет-бутил (трет-
Ви або 1-Ви), незаміщений втор-бутил (втор-Ви), незаміщений ізобутил (і-Ви)). У певних варіантах здійснення алкільна група є заміщеним С:-оалкілом (таким як заміщений С(.-валкіл, наприклад, -СЕз, Вп).
Термін "галогеналкіл" є заміщеною алкільною групою, де один або кілька атомів водню незалежно замінені на атом галогену, наприклад, фтору, брому, хлору або йоду. У деяких варіантах здійснення галогеналкільний фрагмент містить від 17 до 8 атомів вуглецю ("Сч- вгалогеналкіл"). У деяких варіантах здійснення галогеналкільний фрагмент містить від 1 до 6 атомів вуглецю ("Сі-вгалогеналкіл"). У деяких варіантах здійснення галогеналкільний фрагмент 60 містить від 1 до 4 атомів вуглецю ("С:і-галогеналкіл"). У деяких варіантах здійснення галогеналкільний фрагмент містить від 1 до З атомів вуглецю ("С:-згалогеналкіл"). У деяких варіантах здійснення галогеналкільний фрагмент містить від 17 до 2 атомів вуглецю ("Сч- ггалогеналкіл"). Приклади галогеналкільних груп включають -СНЕ», -СНоЕ, -СЕз, -СНоСЕ», -Се2СЕз, -СЕР2Се2СЕ», -2СіІз, -СЕСІ», -СЕ»СІ і т.п.
Термін "гетероалкіл" відноситься до алкільної групи, яка додатково містить щонайменше один гетероатом (наприклад, 1, 2, З або 4 гетероатома), обраний з кисню, азоту або сірки, усередині (тобто вставлений між сусідніми атомами вуглецю) основного ланцюга й/або розміщений в одному або декількох положеннях на його кінці. У певних варіантах здійснення гетероалкільна група відноситься до насиченої групи, яка містить від 1 до 10 атомів вуглецю й 1 або декілька гетероатомів в основному ланцюзі ("гетероС:-оалкіл"). У деяких варіантах здійснення гетероалкільна група є насиченою групою, яка містить від 1 до 9 атомів вуглецю й 1 або декілька гетероатомів в основному ланцюзі ("гетероСі-галкіл"). У деяких варіантах здійснення гетероалкільна група є насиченою групою, яка містить від 1 до 8 атомів вуглецю й 1 або декілька гетероатомів в основному ланцюзі ("гетероСі-валкіл"). У деяких варіантах здійснення гетероалкільна група є насиченою групою, яка містить від 1 до 7 атомів вуглецю й 1 або декілька гетероатомів в основному ланцюзі ("гетероС.і-алкіл"). У деяких варіантах здійснення гетероалкільна група є насиченою групою, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю й 1 або декілька гетероатомів в основному ланцюзі ("гетероСі-алкіл"). У деяких варіантах здійснення гетероалкільна група є насиченою групою, яка містить від 1 до 5 атомів вуглецю й 1 або 2 гетероатома в основному ланцюзі ("гетероС:-валкіл"). У деяких варіантах здійснення гетероалкільна група є насиченою групою, яка містить від 1 до 4 атомів вуглецю й 1 або 2 гетероатома в основному ланцюзі ("гетероС:і-лалкіл"). У деяких варіантах здійснення гетероалкільна група є насиченою групою, яка містить від 1 до З атомів вуглецю й 1 гетероатом в основному ланцюзі ("гетеросС-залкіл"). У деяких варіантах здійснення гетероалкільна група є насиченою групою, яка містить від 1 до 2 атомів вуглецю й 1 гетероатом в основному ланцюзі
Стетерос-галкіл"). У деяких варіантах здійснення гетероалкільна група є насиченою групою, яка містить 1 атом вуглецю й 1 гетероатом ("тетероС:іалкіл"). У деяких варіантах здійснення гетероалкільна група є насиченою групою, яка містить від 2 до б атомів вуглецю й 1 або 2 гетероатома в основному ланцюзі ("тетероСе2валкіл"). Якщо не зазначене інше, у кожному
Зо випадку гетероалкільна група є незалежно незаміщеною ("незаміщений гетероалкіл") або заміщеною ("заміщений гетероалкіл") одним або декількома замісниками. У певних варіантах здійснення гетероалкільна група є незаміщеним гетероС:і-оалкілом. У певних варіантах здійснення гетероалкільна група є заміщеним гетеросі-іосалкілом.
Термін "алкеніл" відноситься до радикала вуглеводневої групи із прямим або розгалуженим ланцюгом, який містить від 2 до 10 атомів вуглецю й один або декілька вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків (наприклад, 1, 2, З або 4 подвійні зв'язки). У деяких варіантах здійснення алкенільна група містить від 2 до 9 атомів вуглецю ("Сгооалкеніл"). У деяких варіантах здійснення алкенільна група містить від 2 до 8 атомів вуглецю ("Сговалкеніл"). У деяких варіантах здійснення алкенільна група містить від 2 до 7 атомів вуглецю ("Сг-7алкеніл").. У деяких варіантах здійснення алкенільна група містить від 2 до 6 атомів вуглецю ("Сг-валкеніл").
У деяких варіантах здійснення алкенільна група містить від 2 до 5 атомів вуглецю ("С»- валкеніл"). У деяких варіантах здійснення алкенільна група містить від 2 до 4 атомів вуглецю ("Сглалкеніл"). У деяких варіантах здійснення алкенільна група містить від 2 до З атомів вуглецю ("Сгзалкеніл"). У деяких варіантах здійснення алкенільна група містить 2 атома вуглецю ("Сгалкеніл"). Один або декілька вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків можуть бути внутрішніми (як, наприклад, в 2-бутенілі) або кінцевими (як, наприклад, в 1-бутенілі). Приклади
Сг-алкенільних груп включають етеніл (Сг), 1-пропеніл (Сз), 2-пропеніл (Сз), 1-бутеніл (Са), 2- бутеніл (Са), бутадієніл (Сл) і т.п. Приклади Сгвалкенільних груп включають вищезгадані С»- 4алкенільні групи, а також пентеніл (Св), пентадієніл (Сх), гексеніл (Св) і т.п. Додаткові приклади алкеніла включають гептеніл (С7), октеніл (Св), октатриеніл (Св) і т.п. Якщо не зазначене інше, у кожному випадку алкенільна група є незалежно незаміщеною ("незаміщений алкеніл") або заміщеною ("заміщений алкеніл") одним або декількома замісниками. У певних варіантах здійснення алкенільна група є незаміщеним Сг-салкенілом. У певних варіантах здійснення алкенільна група є заміщеним Сг-іосалкенілом. В алкенільній групі подвійний зв'язок С-С, для . г. чити с. якої стереохімія не зазначена (наприклад, -СНАСНСН» або ), може бути подвійним зв'язком в (Е)- або (7)-конфігурації.
Термін "гетероалкеніл" відноситься до алкенільної групи, яка додатково містить щонайменше один гетероатом (наприклад, 1, 2, З або 4 гетероатома), обраний з кисню, азоту або сірки, усередині (тобто вставлений між сусідніми атомами вуглецю) основного ланцюга бо й/"або розміщений в одному або декількох положеннях на його кінці У певних варіантах здійснення гетероалкенільна група відноситься до групи, яка містить від 2 до 10 атомів вуглецю, щонайменше один подвійний зв'язок і 1 або декілька гетероатомів в основному ланцюзі (СтетероС»г-ісалкеніл"). У деяких варіантах здійснення гетероалкенільна група містить від 2 до 9 атомів вуглецю, щонайменше один подвійний зв'язок і 1 або декілька гетероатомів в основному ланцюзі ("гетероСг-залкеніл"). У деяких варіантах здійснення гетероалкенільна група містить від 2 до 8 атомів вуглецю, щонайменше один подвійний зв'язок і 1 або декілька гетероатомів в основному ланцюзі ("тетероСг-валкеніл"). У деяких варіантах здійснення гетероалкенільна група містить від 2 до 7 атомів вугледю, щонайменше один подвійний зв'язок і 1 або декілька гетероатомів в основному ланцюзі ("гетероС2о-7алкеніл"). У деяких варіантах здійснення гетероалкенільна група містить від 2 до 6 атомів вуглецю, щонайменше один подвійний зв'язок і 1 або декілька гетероатомів в основному ланцюзі ("гетероСго-валкеніл"). У деяких варіантах здійснення гетероалкенільна група містить від 2 до 5 атомів вуглецю, щонайменше один подвійний зв'язок і 1 або 2 гетероатома в основному ланцюзі ("гетероСговалкеніл"). У деяких варіантах здійснення гетероалкенільна група містить від 2 до 4 атомів вуглецю, щонайменше один подвійний зв'язок і 1 або 2 гетероатома в основному ланцюзі ("гетероСг-алкеніл").. У деяких варіантах здійснення гетероалкенільна група містить від 2 до З атомів вуглецю, щонайменше один подвійний зв'язок і 1 гетероатом в основному ланцюзі ("гетероСг2-залкеніл"). У деяких варіантах здійснення гетероалкенільна група містить від 2 до 6 атомів вуглецю, щонайменше один подвійний зв'язок і 1 або 2 гетероатома в основному ланцюзі ("гетероС»- валкеніл"). Якщо не зазначене інше, у кожному випадку гетероалкенільна група є незалежно незаміщеною ("незаміщений гетероалкеніл") або заміщеною ("заміщений гетероалкеніл") одним або декількома замісниками. У певних варіантах здійснення гетероалкенільна група є незаміщеним гетероСг-іоалкенілом. У певних варіантах здійснення гетероалкенільна група є заміщеним гетероСг-іоалкенілом.
Термін "алкиніл" відноситься до радикала вуглеводневої групи із прямим або розгалуженим ланцюгом, який містить від 2 до 10 атомів вуглецю й один або декілька вуглець-вуглецевих потрійних зв'язків (наприклад, 1, 2, З або 4 потрійні зв'язки) ("Сго-оалкиніл"). У деяких варіантах здійснення алкинільна група містить від 2 до 9 атомів вуглецю ("Сгосалкиніл"). У деяких варіантах здійснення алкинільна група містить від 2 до 8 атомів вуглецю ("Сгвалкиніл").. У деяких варіантах здійснення алкинільна група містить від 2 до 7 атомів вуглецю ("С2-7алкиніл").
У деяких варіантах здійснення алкинільна група містить від 2 до 6 атомів вуглецю ("С»- валкиніл"). У деяких варіантах здійснення алкинільна група містить від 2 до 5 атомів вуглецю ("Сговалкиніл"). У деяких варіантах здійснення алкинільна група містить від 2 до 4 атомів вуглецю ("Сг--алкиніл"). У деяких варіантах здійснення алкинільна група містить від 2 до З атомів вуглецю ("Сг-залкиніл"). У деяких варіантах здійснення алкинільна група містить 2 атома вуглецю ("Сгалкиніл"). Один або декілька вуглець-вуглецевих потрійних зв'язків можуть бути внутрішніми (як, наприклад, в 2-бутинілі) або кінцевими (як, наприклад, в 1-бутинілі). Приклади
Сг-алкинільних груп включають без обмеження етиніл (Сг), 1-пропиніл (Сз), 2-пропиніл (Сз), 1- бутиніл (Са), 2-бутиніл (Сл) і т.п. Приклади Сговалкенільних груп включають вищезгадані С»- 4алкинільні групи, а також пентиніл (Св), гексиніл (Св) і т.п. Додаткові приклади алкиніла включають гептиніл (С7), октиніл (Св) і т.п. Якщо не зазначене інше, у кожному випадку алкинільна група є незалежно незаміщеною ("незаміщений алкиніл") або заміщеною ("заміщений алкиніл") одним або декількома замісниками. У певних варіантах здійснення алкинільна група є незаміщеним Сг-оалкинілом. У певних варіантах здійснення алкинільна група є заміщеним Сг-ісалкинілом.
Термін "гетероалкиніл" відноситься до алкинільної групи, яка додатково містить щонайменше один гетероатом (наприклад, 1, 2, З або 4 гетероатома), обраний з кисню, азоту або сірки, усередині (тобто вставлений між сусідніми атомами вуглецю) основного ланцюга й/або розміщений в одному або декількох положеннях на його кінці. У певних варіантах здійснення гетероалкинільна група відноситься до групи, яка містить від 2 до 10 атомів вуглецю, щонайменше один потрійний зв'язок і 1 або декілька гетероатомів в основному ланцюзі ("тетероСг-ісалкиніл"). У деяких варіантах здійснення гетероалкинільна група містить від 2 до 9 атомів вуглецю, щонайменше один потрійний зв'язок і 1 або декілька гетероатомів в основному ланцюзі ("гетероСг-залкиніл"). У деяких варіантах здійснення гетероалкинільна група містить від 2 до 8 атомів вуглецю, щонайменше один потрійний зв'язок і 1 або декілька гетероатомів в основному ланцюзі ("тетероСг-валкиніл"). У деяких варіантах здійснення гетероалкинільна група містить від 2 до 7 атомів вуглецю, щонайменше один потрійний зв'язок і 1 або декілька гетероатомів в основному ланцюзі ("гетероС2о-7алкиніл"). У деяких варіантах здійснення гетероалкинільна група містить від 2 до 6 атомів вуглецю, щонайменше один потрійний зв'язок і бо 1 або декілька гетероатомів в основному ланцюзі ("гетероСг-валкиніл"). У деяких варіантах здійснення гетероалкинільна група містить від 2 до 5 атомів вуглецю, щонайменше один потрійний зв'язок і 1 або 2 гетероатома в основному ланцюзі ("гетероСгозалкиніл"). У деяких варіантах здійснення гетероалкинільна група містить від 2 до 4 атомів вуглецю, щонайменше один потрійний зв'язок і 1 або 2 гетероатома в основному ланцюзі ("гетероСг2-алкиніл").. У деяких варіантах здійснення гетероалкинільна група містить від 2 до З атомів вуглецю, щонайменше один потрійний зв'язок і 1 гетероатом в основному ланцюзі ("гетероСг-залкиніл"). У деяких варіантах здійснення гетероалкинільна група містить від 2 до 6 атомів вуглецю, щонайменше один потрійний зв'язок і 1 або 2 гетероатома в основному ланцюзі ("гетероСо- валкиніл"). Якщо не зазначене інше, у кожному випадку гетероалкинільна група є незалежно незаміщеною ("незаміщений гетероалкиніл") або заміщеною ("заміщений гетероалкиніл") одним або декількома замісниками. У певних варіантах здійснення гетероалкинільна група є незаміщеним гетероСг-оалкинілом. У певних варіантах здійснення гетероалкинільна група є заміщеним гетероСг-ісалкинілом.
Термін "карбоцикліл" або "карбоциклічний" відноситься до радикала неароматичної циклічної вуглеводневої групи, яка містить від З до 14 атомів вуглецю в кільці ("Сз- закарбоцикліл") і нуль гетероатомів у неароматичній кільцевій системі. У деяких варіантах здійснення карбоциклільна група містить від З до 10 атомів вуглецю в кільці ("Сз-окарбоцикліл").
У деяких варіантах здійснення карбоциклільна група містить від З до 8 атомів вуглецю в кільці ("Сзвкарбоцикліл"). У деяких варіантах здійснення карбоциклільна група містить від З до 7 атомів вуглецю в кільці ("Сз-7/карбоцикліл"). У деяких варіантах здійснення карбоциклільна група містить від З до 6 атомів вуглецю в кільці ("Сзєкарбоцикліл"). У деяких варіантах здійснення карбоциклільна група містить від 4 до 6 атомів вуглецю в кільці ("С«вєкарбоцикліл"). У деяких варіантах здійснення карбоциклільна група містить від 5 до б атомів вуглецю в кільці ("С5- вкарбоцикліл"). У деяких варіантах здійснення карбоциклільна група містить від 5 до 10 атомів вуглецю в кільці ("Св-окарбоцикліл"). Ілюстративні Сз-єкарбоциклільні групи включають без обмеження циклопропіл (Сз), циклопропеніл (Сз), циклобутил (Са), циклобутеніл (Са), циклопентил (Св), циклопентеніл (Св), циклогексил (Св), циклогексеніл (Св), циклогексадієніл (Св) і т.п. Ілюстративні Сз-якарбоциклільні групи включають без обмеження вищезгадані Сз- вкарбоциклільні групи, а також циклогептил (С7), циклогептеніл (С7), циклогептадієніл (С),
Зо циклогептатриеніл (С7), циклооктил (Св), циклооктеніл (Св), біцикло(2.2.1|)гептаніл (С), біцикло|2.2.2|октаніл (Св) і т.п. Ілюстративні Сз-окарбоциклільні групи включають без обмеження вищезгадані Сз-зкарбоциклільні групи, а також циклононіл (Се), циклононеніл (Со), циклодецил (Сто), циклодеценіл (Со), октагідро-1 Н-інденіл (Се), декагідронафталеніл (Со), спіро(4.5|деканіл (Со) і т.п. Як показано в прикладах вище, у певних варіантах здійснення карбоциклільна група є моноциклічною ("моноциклічний карбоцикліл") або поліциклічною (наприклад, містить злиту, місткову або спіро кільцеву систему, таку як біциклічна система ("біциклічний карбоцикліл") або трициклічна система ("трициклічний карбоцикліл")) ії може бути насиченою або може містити один або декілька вуглець-вуглецевих подвійних або потрійних зв'язків. "Карбоцикліл" також передбачає кільцеві системи, де карбоциклільне кільце, зазначене вище, є злитим з однією або декількома арильними або гетероарильними групами, де точка приєднання перебуває на карбоциклільному кільці, і в таких випадках число атомів вуглецю так само означає число атомів вуглецю в карбоциклічній кільцевій системі. Якщо не зазначене інше, у кожному випадку карбоциклільна група є незалежно незаміщеною ("незаміщений карбоцикліл") або заміщеною ("заміщений карбоцикліл") одним або декількома замісниками. У певних варіантах здійснення карбоциклільна група є незаміщеним Сз-«карбоциклілом. У певних варіантах здійснення карбоциклільна група є заміщеним Сз-«карбоциклілом.
У деяких варіантах здійснення "карбоцикліл" є моноциклічною насиченою карбоциклільною групою, яка містить від З до 14 атомів вуглецю в кільці ("Сз-«циклоалкіл"). У деяких варіантах здійснення циклоалкільна група містить від З до 10 атомів вуглецю в кільці ("Сз-оциклоалкіл"). У деяких варіантах здійснення циклоалкільна група містить від З до 8 атомів вуглецю в кільці ("Сз- вциклоалкіл"). У деяких варіантах здійснення циклоалкільна група містить від З до 6 атомів вуглецю в кільці ("Сз«циклоалкіл"). У деяких варіантах здійснення циклоалкільна група містить від 4 до б атомів вуглецю в кільці ("Слєциклоалкіл"). У деяких варіантах здійснення циклоалкільна група містить від 5 до 6 атомів вуглецю в кільці ("С5єциклоалкіл"). У деяких варіантах здійснення циклоалкільна група містить від 5 до 10 атомів вуглецю в кільці ("С5- тоциклоалкіл"). Приклади Св5єциклоалкільних груп включають циклопентил (С5) і циклогексил (С5). Приклади Сз-єциклоалкільних груп включають вищезгадані С5єциклоалкільні групи, а також циклопропіл (Сз) і циклобутил (Са). Приклади Сз--циклоалкільних груп включають вищезгадані
Сз-вциклоалкільні групи, а також циклогептил (С7) і циклооктил (Св). Якщо не зазначене інше, у бо кожному випадку циклоалкільна група є незалежно незаміщеною ("незаміщений циклоалкіл")
або заміщеною ("заміщений циклоалкіл") одним або декількома замісниками. У певних варіантах здійснення циклоалкільна група є незаміщеним Сз-і4циклоалкілом. У певних варіантах здійснення циклоалкільна група є заміщеним Сз-«циклоалкілом.
Термін "гетероцикліл" або "гетероциклічний" відноситься до радикала 3-14-членної неароматичної кільцевої системи, яка містить атоми вуглецю в кільці й 1-4 гетероатома в кільці, де кожний гетероатом незалежно обраний з азоту, кисню й сірки ("3-14-членний гетероцикліл").
У гетероциклільних групах, які містять один або кілька атомів азоту, точкою приєднання може бути атом вуглецю або азоту, як дозволяє валентність. Гетероциклільна група може бути моноциклічною ("моноциклічний гетероцикліл") або поліциклічною (наприклад, злитою, містковою або спіро кільцевою системою, такою як біциклічна система ("біциклічний гетероцикліл") або трициклічна система ("трициклічний гетероцикліл")) і може бути насиченою або може містити один або декілька вуглець-вуглецевих подвійних або потрійних зв'язків.
Гетероциклільні поліциклічні кільцеві системи можуть містити один або декілька гетероатомів в одному або обох кільцях. "Гетероцикліл" також передбачає кільцеві системи, де гетероциклільне кільце, визначене вище, є злитим з однією або декількома карбоциклільними групами, де точка приєднання перебуває на карбоциклільному або на гетероциклільному кільці, або кільцеві системи, де гетероциклільне кільце, зазначене вище, є злитим з однією або декількома арильними або гетероарильними групами, де точка приєднання перебуває на гетероциклільному кільці, і в таких випадках число членів кільця так само означає число членів кільця в гетероциклільній кільцевій системі. Якщо не зазначене інше, у кожному випадку гетероцикліл є незалежно незаміщеним ("незаміщений гетероцикліл") або заміщеним ("заміщений гетероцикліл") одним або декількома замісниками. У певних варіантах здійснення гетероциклільна група є незаміщеним 3-14-ч-ленним гетероциклілом. У певних варіантах здійснення гетероциклільна група є заміщеним 3-14-членним гетероциклілом.
У деяких варіантах здійснення гетероциклільна група є 5-10-ч-ленною неароматичною кільцевою системою, яка містить атоми вуглецю в кільці й 1-4 гетероатома в кільці, де кожний гетероатом незалежно обраний з азоту, кисню й сірки ("5-10-членний гетероцикліл"). У деяких варіантах здійснення гетероциклільна група є 5-8--ленною неароматичною кільцевою системою, яка містить атоми вуглецю в кільці й 1-4 гетероатома в кільці, де кожний гетероатом
Зо незалежно обраний з азоту, кисню й сірки ("5-8--ленний гетероцикліл"). У деяких варіантах здійснення гетероциклільна група є 5-6--ленною неароматичною кільцевою системою, яка містить атоми вуглецю в кільці й 1-4 гетероатома в кільці, де кожний гетероатом незалежно обраний з азоту, кисню й сірки ("5-6-ч-ленний гетероцикліл"). У деяких варіантах здійснення 5-6- членний гетероцикліл містить 1-3 гетероатома в кільці, обраних з азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах здійснення 5-6--ленний гетероцикліл містить 1-2 гетероатома в кільці, обраних з азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах здійснення 5-б--ленний гетероцикліл містить 1 гетероатом у кільці, обраний з азоту, кисню й сірки.
Ілюстративні З-ч-ленні гетероциклільні групи, які містять 1 гетероатом, включають без обмеження азирдиніл, оксираніл і тиїраніл. Ілюстративні 4-членні гетероциклільні групи, які містять 1 гетероатом, включають без обмеження азетидиніл, оксетаніл і тієтаніл. Ілюстративні
Б-членні гетероциклільні групи, які містять 1 гетероатом, включають без обмеження тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідротіофеніл, дигідротіофеніл, піролідиніл, дигідропіроліл і піроліл-2,5-діон. Ілюстративні 5-членні гетероциклільні групи, які містять 2 гетероатома, включають без обмеження диоксоланіл, оксатіоланіл і дитіоланіл. Ілюстративні 5- членні гетероциклільні групи, які містять З гетероатома, включають без обмеження триазолініл, оксадіазолініл і тіадіазолініл. Ілюстративні б-ч-ленні гетероциклільні групи, які містять 1 гетероатом, включають без обмеження піперідиніл, тетрагідропіраніл, дигідропірідиніл і тіаніл.
Ілюстративні б-членні гетероциклільні групи, які містять 2 гетероатома, включають без обмеження піперазиніл, морфолініл, дитіаніл і диоксаніл. Ілюстративні б-членні гетероциклільні групи, які містять З гетероатома, включають без обмеження триазиніл. Ілюстративні 7-членні гетероциклільні групи, які містять 1 гетероатом, включають без обмеження азепаніл, оксепаніл і тієпаніл. Ілюстративні 8-членні гетероциклільні групи, які містять 1 гетероатом, включають без обмеження азоканіл, оксеканіл і тіоканіл. Ілюстративні біциклічні гетероциклільні групи включають без обмеження |індолініл, ізоіндолініл, дигідробензофураніл, дигідробензотієніл, тетрагідробензотієніл, тетрагідробензофураніл, тетрагідроіндоліл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, декагідрохінолініл, декагідроізохінолініл, октагідрохроменіл, октагідроіїзохроменіл, декагідронафтирідиніл, декагідро-1,8-нафтирідиніл, октагідропіроло!|З,2-
БІпірол, індолініл, фталімідил, нафталімідил, хроманіл, хроменіл, 1Н-бензоїе1|/1 4|діазепініл, 1,4,5,7-тетрагідропірано|3,4-Б| піроліл, 5,6-дигідро-АН-фурої|3,2-б|Іпіроліл, 6,7-дигідро-5|Н- бо фуро!ї3,2-Б|піраніл, 5,7-дигідро-4Н-тієно(|2,3-с|піраніл, 2,3-дигідро-1Н-піроло|2,3-б|пірідиніл, 2,3-
дигідрофурої|2,3-Б| пірідиніл, 4,5,6,7-тетрагідро-1Н-піроло|2,3-ВІпірідиніл, 4,5,6,7- тетрагідрофуроїЗ,2-с|пірідиніл, 4,5,6,7-тетрагідро тієної|З,2-бІпірідиніл, 1,2,3,4-тетрагідро-1,6- нафтирідиніл і т.п.
Термін "арил" відноситься до радикала моноциклічної або поліциклічної (наприклад, біциклічної або трициклічної) 4п2 ароматичної кільцевої системи (наприклад, яка містить 6, 10 або 14 п-електронів, розподілених у циклічній структурі), яка містить 6-14 атомів вуглецю в кільці й нуль гетероатомів, представлених в ароматичній кільцевій системі ("Св-4арил").. У деяких варіантах здійснення арильна група містить б атомів вуглецю в кільці ("Сварил"; наприклад, феніл). У деяких варіантах здійснення арильна група містить 10 атомів вуглецю в кільці ("Стоарил"; наприклад, нафтил, такий як 1-нафтил і 2-нафтил). У деяких варіантах здійснення арильна група містить 14 атомів вуглецю в кільці ("Сі4арил"; наприклад, антрацил). "Арил" також передбачає кільцеві системи, де арильне кільце, зазначене вище, є злитим з однією або більше карбоциклільними або гетероциклільними групами, де радикал або точка приєднання перебуває на арильному кільці, і в таких випадках число атомів вуглецю так само означає число атомів вуглецю в арильній кільцевій системі. Якщо не зазначене інше, у кожному випадку арильна група є незалежно незаміщеною ("незаміщений арил") або заміщеною ("заміщений арил") одним або декількома замісниками. У певних варіантах здійснення арильна група є незаміщеним Св-ігарилом. У певних варіантах здійснення арильна група є заміщеним Св- 1лаарилом. "Аралкіл" є підмножиною "алкілу" ії відноситься до алкільної групи, заміщеної арильною групою, де точка приєднання перебуває на алкільному фрагменті.
Термін "гетероарил" відноситься до радикала 5-14-членної моноциклічної або поліциклічної (наприклад, біциклічної, трициклічної) 4п42 ароматичної кільцевої системи (наприклад, яка містить 6, 10 або 14 п-електронів, розподілених у циклічній структурі), яка містить атоми вуглецю в кільці й 1-4 гетероатома в кільці, представлених в ароматичній кільцевій системі, де кожний гетероатом незалежно обраний з азоту, кисню й сірки ("5-14-членний гетероарил"). У гетероарильних групах, які містять один або кілька атомів азоту, точкою приєднання може бути атом вуглецю або азоту, як дозволяє валентність. Гетероарильні поліциклічні кільцеві системи можуть містити один або декілька гетероатомів в одному або обох кільцях. "Гетероарил" передбачає кільцеві системи, де гетероарильне кільце, зазначене вище, є злитим з однією або декількома карбоциклільними або гетероциклільними групами, де точка приєднання перебуває на гетероарильному кільці, і в таких випадках число членів кільця так само означає число членів кільця в гетероарильній кільцевій системі. "Гетероарил" також передбачає кільцеві системи, де гетероарильне кільце, зазначене вище, є злитим з однією або декількома арильними групами, де точка приєднання перебуває на арильному або на гетероарильному кільці, і в таких випадках число членів кільця означає число членів кільця в злитій поліциклічній (арильній/гетероарильній) кільцевій системі. У поліциклічних гетероарильних групах, де одне кільце не містить гетероатом (наприклад, індоліл, хінолініл, карбазоліл і т.п.), точка приєднання може бути на якому-небудь кільці, тобто на кільці, що містить гетероатом (наприклад, 2-індоліл), або на кільці, яке не містить гетероатом (наприклад, 5-індоліл).
У деяких варіантах здійснення гетероарильна група є 5-10-членною ароматичною кільцевою системою, яка містить атоми вуглецю в кільці й 1-4 гетероатома в кільці, представлених в ароматичній кільцевій системі, де кожний гетероатом незалежно обраний з азоту, кисню й сірки ("5-10-членний гетероарил"). У деяких варіантах здійснення гетероарильна група є 5-8--ленною ароматичною кільцевою системою, яка містить атоми вуглецю в кільці й 1-4 гетероатома в кільці, представлених в ароматичній кільцевій системі, де кожний гетероатом незалежно обраний з азоту, кисню й сірки (5-8--ленний гетероарил"). У деяких варіантах здійснення гетероарильна група є 5-6--ленною ароматичною кільцевою системою, яка містить атоми вуглецю в кільці й 1-4 гетероатома в кільці, представлених в ароматичній кільцевій системі, де кожний гетероатом незалежно обраний з азоту, кисню й сірки ("5-6-членний гетероарил"). У деяких варіантах здійснення 5-6-членний гетероарил містить 1-3 гетероатома в кільці, обраних з азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах здійснення 5-б-ч-ленний гетероарил містить 1-2 гетероатома в кільці, обраних з азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах здійснення 5-6--ленний гетероарил містить 1 гетероатом у кільці, обраний з азоту, кисню й сірки. Якщо не зазначене інше, у кожному випадку гетероарильна група є незалежно незаміщеною ("незаміщений гетероарил") або заміщеною ("заміщений гетероарил") одним або декількома замісниками. У певних варіантах здійснення гетероарильна група є незаміщеним 14--ленним гетероарилом. У певних варіантах здійснення гетероарильна група є заміщеним 14--ленним гетероарилом.
Ілюстративні 5--ленні гетероарильні групи, які містять 1 гетероатом, включають без бо обмеження піроліл, фураніл і тіофеніл. Ілюстративні 5-членні гетероарильні групи, які містять 2 гетероатома, включають без обмеження імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл і ізотіазоліл. Ілюстративні 5-членні гетероарильні групи, які містять З гетероатома, включають без обмеження триазоліл, оксадіазоліл і тіадіазоліл. Ілюстративні 5-членні гетероарильні групи, які містять 4 гетероатома, включають без обмеження тетразоліл. Ілюстративні б-членні гетероарильні групи, які містять 1 гетероатом, включають без обмеження пірідиніл. Ілюстративні б-членні гетероарильні групи, які містять 2 гетероатома, включають без обмеження піридазиніл, піримідиніл і піразиніл. Ілюстративні б-ч-ленні гетероарильні групи, які містять З або 4 гетероатома, включають без обмеження триазиніл і тетразиніл відповідно. Ілюстративні 7- членні гетероарильні групи, які містять 1 гетероатом, включають без обмеження азепиніл, оксепиніл і тієпиніл. Ілюстративні 5,6-біциклічні гетероарильні групи включають без обмеження індоліл, ізоіндоліл, індазоліл, бензотриазоліл, бензотіофеніл, ізобензотіофеніл, бензофураніл, бензоізофураніл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензоксадіазоліл, бензтіазоліл, бензізотіазоліл, бензтіадіазоліл, індолізиніл і пуриніл. Ілюстративні 6,6-біциклічні гетероарильні групи включають без обмеження нафтирідиніл, птерідиніл, хінолініл, ізохінолініл, цинолініл, хіноксалініл, фталазиніл і хіназолініл. Ілюстративні трициклічні гетероарильні групи включають без обмеження фенантрідиніл, дибензофураніл, карбазоліл, акрідиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл і феназиніл. "Гетероаралкіл" є підмножиною "алкілу" і відноситься до алкільної групи, заміщеної гетероарильною групою, де точка приєднання перебуває на алкільному фрагменті.
Додавання суфікса "-ен" до групи вказує на те, що група є двовалентним фрагментом, наприклад, алкілен є двовалентним фрагментом алкілу, алкенілен є двовалентним фрагментом алкеніла, алкинілен є двовалентним фрагментом алкиніла, гетероалкілен є двовалентним фрагментом гетероалкіла, гетероалкенілен є двовалентним фрагментом гетероалкеніла, гетероалкинілен є фрагментом гетероалкиніла, карбоциклілен є двовалентним фрагментом карбоцикліла, гетероциклілен є двовалентним фрагментом гетероцикліла, арилен є двовалентним фрагментом арила, і гетероарилен є двовалентним фрагментом гетероарила.
Група є необов'язково заміщеною, якщо явно не зазначене інше. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до заміщеного або незаміщеного. У певних варіантах здійснення алкільні, алкенільні, алкинільні, гетероалкільні, гетероалкенільні, гетероалкинільні,
Зо карбоциклільні, гетероциклільні, арильні й гетероарильні групи є необов'язково заміщеними. "Необов'язково заміщений" відноситься до групи, яка може бути заміщеною або незаміщеною (наприклад, "заміщений" або "незаміщений" алкіл, "заміщений" або "незаміщений" алкеніл, "заміщений" або "незаміщений" алкиніл, "заміщений" або "незаміщений" гетеросалкіл, "заміщений" або "незаміщений" гетероалкеніл, "заміщений" або "незаміщений" гетероалкиніл, "заміщений" або "незаміщений" карбоцикліл, "заміщений" або "незаміщений" гетероцикліл, "заміщений" або "незаміщений" арил або "заміщена" або "незаміщена" гетероарильна група). У цілому, термін "заміщений" означає, що щонайменше один водень, наявний у групі, заміщений припустимим замісником, наприклад, замісником, при заміщенні яким одержують стабільну сполуку, наприклад, сполуку, яка мимовільно не зазнає трансформації, як, наприклад, шляхом перегрупування, циклізації, відщіплення або іншої реакції. Якщо не зазначене зворотне, "заміщена" група містить замісник в одному або декількох положеннях групи, що заміщаються, і якщо більш ніж одне положення в якій-небудь даній структурі заміщене, то замісник у кожному положенні є або однаковим, або відмінним. Термін "заміщений" мають на увазі, включає заміщення всіма припустимими замісниками органічних сполук, і він включає будь-які із замісників, описаних у даному документі, які забезпечують утворення стабільної сполуки. Даний винахід охоплює всілякі такі комбінації для одержання стабільної сполуки. Для цілей даного винаходу гетероатоми, такі як азот, можуть мати водневі замісники й/або будь-який придатний замісник, описаний у даному документі, який відповідає валентності гетероатомів і забезпечує утворення стабільного фрагмента. Даний винахід жодним чином не обмежується ілюстративними замісниками, описаними в даному документі.
Ілюстративні замісники атома вуглецю включають без обмеження галоген, -СМ, -МО», -Мз, -5БОН, -503Н, -ОН, -О2а, -ОМ(ВБ)2, -М(ВБ)2, -М(ВБ)зХ, -М(Огес)Вев, -5Н, -5а, -55125, -б(50)вяа, -СО2Н, -СНО, -С(Ос)», -бО2Наа, -00(-0)К82а, -ОСбОгна, -С(-ОМ(В)», -ОС(ЕО)М(ВЬ)», -МАРЬС(-О) На, -МАРЬСО»ваа, -МАРЬО(-О)М(ВЬ)», -С(ЕМЕЬ)Ваа, -С(-МАО аа, -ос(-МЕь)Ннаа, -0ОС(-МАОНаа, -С(-МАеЬ)М(Вев)», -ОС(-МАРЬМ(АЕЬ)», -МАРЬС(-МАРМ(АВ) », -С(5О)МАРЬБОНая, -МАРЬБОНаа, -5О2М(НЕВ)», -5О»Наа, -5020Няа, -О502Наа, -5(-50)рКа8, -
О5Б(-О)Нга, -5і(К8а)з, -О5(К8а)з, -С(-5)М(ВРЬ)», -С(-50)5Б82а, -С(-5)5Б8а, -542(-5)5Ка2а, -56(-0)5188, -0С(-0)518а, -50б(-0)ОмКаа, -50(-50)К8а, -Р(-О)(Каа)», /-Р(І-ЄОХОКО)», -ОР(-О)(К22)2, -ОР(ЗО)(ОКес)», -Р(БО)(М(КЬ)2)2, -ОР(ЗОХМ(ВЬ)2)2, -МАРР(-О)(На2)», 60 -МеРІ-ОХОВес)2, -МАРІ-ОХМ(АЬ) 2)», -Р(ес)», -Р(ОКес)», -Р(Кес)ЗХ, -Р(ОКес)зи ХУ, -Р(БеС)4,
-Р(ОК с)х, -ОР(Кс)», -ОР(К)зЗ ХХ, -ОР(ОКес)», -ОР(ОКе)зХ, -ОР(Ке)х, -ОР(Осс)л, -В(Ке2)», -В(ОКсс)», -ВКаа(ОВА с), Сі-лоалкіл, Сілопергалогеналкіл, Сг-оалкеніл, Сг-оалкиніл, гетеросз- тсалкіл, гетероСг-оалкеніл, гетероСг-салкиніл, Сз-окарбоцикліл, 3-14-ч-ленний гетероцикліл, Св- 1і4-арил і 5-14-ч-ленний гетероарил, де кожний алкіл, алкеніл, алкиніл, гетероалкіл, гетероалкеніл, гетероалкиніл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил і гетероарил незалежно заміщено 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами КУ: де Х: є протиїоном; або два гемінальних атома водню при атомі вуглецю замінені групою 50, -5, «ММ(ВБ)»,
ММА О(-О)ваа, -ММАЬС(-О)О82а, -ММАЬБ(-О)282а, -МАЬ або -МОоес; у кожному випадку Ка незалежно обраний з Сі-ісалкілу, Сі-опергалогеналкіла, Сг-оалкеніла,
Сг-оалкиніла, гетеросС.-іоалкіла, гетероСг-салкеніла, гетероСго-салкиніла, Сз-окарбоцикліла, 3- 14-членного гетероцикліла, Свл4арила й 5-14-ч-ленного гетероарила, або дві групи Каа з'єднуються з утворенням 3-14-ч-ленного гетероцикліла або 5-14-членного гетероарильного кільця, де кожний алкіл, алкеніл, алкиніл, гетероалкіл, гетероалкеніл, гетероалкиніл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил і гетероарил незалежно заміщено 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами ди: у кожному випадку ЕР» незалежно обраний з водню, -ОН, -Ог2а, -М(Ве2)», -СМ, -С(хОо)ваа, -б(5О)М(Кее)», -6бО2Наа, -502Н8а, -С(-М)Оваа, -С(-МКеМ(Несе)», -5О»М(Не)», -5О»ІНсс, -50201Нсс, -БОМКаа, -С(-5)М(е)», -б(-50)5БКе, -6(-5)58Н, -Р(-О)(Ке)», -Р(ІХОХОКО», -Р(-ОХ(М(Кес)2)2, Сі-лоалкілу, Сі-опергалогеналкіла, Сг-оалкеніла, Сг-оалкиніла, гетерос-- тоалкілу, гетероСг-осалкеніла, гетероСг-салкиніла, Сз-локарбоцикліла, 3-14-членного гетероцикліла, Свл4арила й 5-14-членного гетероарила, або дві групи Р з'єднуються з утворенням 3-14-членного гетероцикліла або 5-14-членного гетероарильного кільця, де кожний алкіл, алкеніл, алкиніл, гетероалкіл, гетероалкеніл, гетероалкиніл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил і гетероарил незалежно заміщено 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами КУ9; де Х: є протиіоном; у кожному випадку Кс незалежно обраний з водню, Сі-іосалкілу, Сі-опергалогеналкіла, Со- тоалкеніла, Сг-оалкиніла, гетероС:і-оалкілу, гетероСг-іоалкеніла, гетероСго-оалкиніла, Сз- токарбоцикліла, 3-14-членного гетероцикліла, Свл4арила й 5-14-членного гетероарила, або дві групи БКес з'єднуються з утворенням 3-14--ленного гетероцикліла або 5-14-членного гетероарильного кільця, де кожний алкіл, алкеніл, алкиніл, гетероалкіл, гетероалкеніл,
Зо гетероалкиніл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил і гетероарил незалежно заміщено 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами ВК; у кожному випадку КК незалежно обраний з галогену, -СМ, -МО», -Мз, -5О02Н, -5ОЗН, -ОН, -Овее, -ОМ(К)», -М(КЙ)2, -М(ВИ)зх-, -М(Оее)ВАИ, -5Н, -58682, -5БКеє, -Сб(5О)Кеє, -СОН, -бОзвее, -О6(-0)Ке, -ОСбОгНеє, -С(-О)М(К)», -ОС(О)М(К)», -МАО(-О)Нее, -МАСО»рВее, -МКС(-ОМ(В)», -с(АМКДО ее, -ОоС(-МАВе», -ос(:МКтОве», -С(ЕМКОМ(ВА», -ос(МАОМ(АО», -МА"С(-МАОМ(АО», -МА"БО»вее, -502М(8И2, -50О2Нег, -5ОгОгее, -О5О»Ве, -8(5О)Кее, -5і(Бее)з, -О5(Кее)з3, -С(-5)М(КИ)», -С(50)51е2, -С(-5)518е, -504(-5)5Кее, -Р(:ОХОКе2)», -Р(І-ОХ(Ке2)», -ОР(ЗОХ(Ке2)2, -ОР(-ОТОе2)», Сі-валкілу, Сі-єпергалогеналкіла, Со- валкеніла, Со-валкиніла, гетероСі-валкілу, гетероСго-валкеніла, гетероСгвалкиніла, Сз. токарбоцикліла, 10-членного гетероцикліла, Св-оарила, 10-членного гетероарила, де кожний алкіл, алкеніл, алкиніл, гетероалкіл, гетероалкеніл, гетероалкиніл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил і гетероарил незалежно заміщено 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами К99, або два гемінальних замісника Кз можуть бути з'єднані з утворенням 50 або -5; де Х: є протиіоном; у кожному випадку Кее незалежно обраний з Сі-валкілу, Сієпергалогеналкіла, Сг-вєалкеніла,
Сг-валкиніла, гетероСі-валкілу, гетероСговалкеніла, гетероСг-валкиніла, Сз-окарбоцикліла, Св- тоарила, 3-10-членного гетероцикліла й 3-10-ч-ленного гетероарила, де кожний алкіл, алкеніл, алкиніл, гетероалкіл, гетероалкеніл, гетероалкиніл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил і гетероарил незалежно заміщено 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами К99; у кожному випадку ЕЕ" незалежно обраний з водню, Сі-валкілу, Сі-єпергалогеналкіла, Се.
БО валкеніла, Со-валкиніла, гетероСі-валкілу, гетероСго-валкеніла, гетероСгвалкиніла, Сз. токарбоцикліла, 3-10-членного гетероцикліла, Све-осарила й 5-10-членного гетероарила, або дві групи В' з'єднуються з утворенням 3-10--ленного гетероцикліла або 5-10-членного гетероарильного кільця, де кожний алкіл, алкеніл, алкиніл, гетероалкіл, гетероалкеніл, гетероалкиніл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил і гетероарил незалежно заміщено 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами Кзе9; і у кожному випадку Ке9 незалежно є галоген, -СМ, -МО», -Мз, -5О2Н, -5ОЗН, -ОН, -ОС..- валкіл, -ОМ(Сзі-валкіл)г, -М(Сі-валкіл)г», -М(С:-валкіл)з ХУ, -МН(Сі-валкіл)2Х", -МН»(Сз-валкіл) "Х, -МНаху, -М(ОС -валкіл)(С:-валкіл), -ОН) (С: -валкіл), -МН(ОН), -5Н, -5С.-валкіл, -55(С:-валкіл), -С(О)(Сівалкілу, -СО2Н, -СОз(Сівалкіл), -ОС(-О)(Сі-валкіл), -ОСО»(Сі-валкіл),ї -С(-О)МН», 60 -С(ЕО)М(С: валкіл)г, -ОС(О)МН(С:-валкіл), -МНО(-О)(Сі-валкіл), -М(С:-валкіл/(-О)(Сз-валкіл),
-МНООз(С:-валкіл), -МНОТ(хОМ(Сі валкіл)», -МНСТс-оОмМнН (С: валкіл), -МНСТхсомМнН», -С(ЕЕМН)О (С. валкіл), -ОоС(-МНУ (Сі валкіл), -ОС(-МН)ОС: валкіл, -СЕМНМ(Сі -валкіл)», -С(Е-МН)МН (Сі. валкіл), -С(1ЕМН)МН», -ОС(-МН)М(Сі-валкіл)», -ОС(МНМН (С. валкіл), -ОС(МНМН», -МНС(МНМ(С -валкіл)г, -МНС(-МН)МН», -МНЗОз(Сі-валкіл), -5О2М(Сз-валкіл)»г, -
ЗО2МНІ(Сі-валкіл), -50О2МН»г, -5О2С:-валкіл, -502ОС:-валкіл, -О50О»2Сі-валкіл, -5ОС|-валкіл, -5і(С:-валкіл)з, -О5і(Сі-валкіл)уз -С(-5)М(Сі-валкіл)», С(-5)МН(Сзі-валкіл), С(-5)МН», -С(-0)5(С.- валкіл), -С(-55)5Сівалкіл, -50(-5)5Сівалкіл, -Р(хО)(ОСі-валкіл)», -Р(О)(С:-валкіл)», -ОР(О)(Сі-валкіл)», -ОР(ОХОС;. валкіл)», Свалкіл, Сі-впергалогеналкіл, Сг-валкеніл, С»- валкиніл, гетеросС:-валкіл, гетероСг-валкеніл, гетероСг-валкиніл, Сз-окарбоцикліл, Св-оарил, 3-10- членний гетероцикліл, 5-10-ч-ленний гетероарил; або два гемінальних замісника К99 можуть бути з'єднані з утворенням -О або -5; де Х: є протиїоном.
Термін "галогеновий радикал" або "галоген" відноситься до фтору (фтор, -Е), хлору (хлор, -СІ), брому (бром, -Вг) або йоду (йод, -1Ї).
Термін "гідроксил" або "гідрокси" відноситься до групи -ОН. Термін "заміщений гідроксил" або "заміщений гідроксил" у широкому змісті відноситься до гідроксильної групи, де атом кисню, безпосередньо приєднаний до основної молекули, заміщений групою, відмінною від водню, і включає групи, обрані з -От8а, -ОМ(ВБ)», -00(-0)5883а, -ОС(5О)К, -ОСО»ваа, -ОС(О)М(В)», -ОС(МАЬ)Ваа, -ОС(МАРОВаа, -ОС(МА)М(АЬ)», -О5(50)28, -О502р2а, -Оо5(К22)з3, -ОР(е)», -ОР(К)зХ -ОР(ОКО)», -ОР(ОК ох -ОР(-ОХ(Кг2)», -ОР(ОХОКе)» і -ОР(ОХМ(ЕБ))», де ХУ, Вага, ВЕБ і ех визначені в даному документі.
Термін "аміно" відноситься до групи -МН»е2. Термін "заміщений аміно" у широкому змісті відноситься до однозаміщеного аміно, двозаміщеного аміно або тризаміщеного аміно. У певних варіантах здійснення "заміщений аміно" є однозаміщеною аміногрупою або двозаміщеною аміногрупою.
Термін "однозаміщений аміно" відноситься до аміногрупи, де атом азоту, безпосередньо приєднаний до основної молекули, заміщено одним воднем і однією групою, відмінною від водню, і включає групи, обрані з -МН(В, -МНСОС(-О0)т2а, -МНСОгВаа, -МНСТ(сОомМ(ВЬ)», -МНС(-МЕе) МА)», -МНБЗО»гНа, -МНР(ІОЮХОВ с)» і -МНР(ІОХМ(ВЬ)2)2, де а, ДБ і ес визначені в даному документі, і де ЕР» у групі -МН(Е») не є воднем.
Термін "двозаміщений аміно" відноситься до аміногрупи, де атом азоту, безпосередньо приєднаний до основної молекули, заміщено двома групами, відмінними від водню, і включає групи, обрані з -М(К2Б)», -МАЬС(-0)Наа, -МАРЬСО» аа, -МАРЬС(-О)М(ВЬ)», -МАРЬСІ- М) (ВВ) », -МАЬБО»ваа, -МАРІ-ОХЦОВес)» і -МАРЬРІ/-ОУМ(АЬ)2)2, де аа, ДДБЬ Її дес визначені в даному документі, за умови, що атом азоту, безпосередньо приєднаний до основної молекули, не заміщений воднем.
Термін "тризаміщений аміно" відноситься до аміногрупи, де атом азоту, безпосередньо приєднаний до основної молекули, заміщено трьома групами, і включає групи, обрані з -М(БРБ)з і-М(225)3"Х, де В» і Х: визначені в даному документі.
Термін "сульфоніл" відноситься до групи, обраної з -502М(В22)», -50218322 і -50201822, де 22 і
ВР» визначені в даному документі.
Термін "ацил" відноситься до групи, яка має загальну формулу -С(хО)ВХ, -С(5О)ОВХ, -6(-0)-0-С(-0)8Х, -с(50)58Х, -С(-ОМ(8Х)», -б(-5)8Х, -С(-5)5ЩВХ)» її -0(-5)5(8), -с(МАХ)АХ, -С(-МАХ)ОВХ, -С(-МАХ)БАХ Її -С(-МАХ)ОМ(АХ)», де КМ є водень; галоген; заміщений або незаміщений гідроксил; заміщений або незаміщений тіол; заміщений або незаміщений аміно; заміщений або незаміщений ацил, циклічна або ациклічна, заміщена або незаміщена, розгалужена або нерозгалужена аліфатична група; циклічнуа або ациклічна, заміщена або незаміщена, розгалужена або нерозгалужена гетероаліфатична група; циклічний або ациклічний, заміщений або незаміщений, розгалужений або нерозгалужений адлкіл; циклічний або ациклічний, заміщений або незаміщений, розгалужений або нерозгалужений алкеніл; заміщений або незаміщений алкиніл; заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, аліфатікокси, гетероаліфатікокси, алкілокси, гетероалкілокси, арилокси, гетероарилокси, аліфатіктіокси, гетероаліфатіктіокси, алкілтіокси, гетероалкілтіокси, арилтіокси, гетероарилтіокси, моно- або диаліфатікаміно, моно- або дигетероаліфатікаміно, моно- або диалкіламіно, моно- або дигетероалкіламіно, моно- або диариламіно або моно- або дигетероариламіно; або дві КХ! групи, узяті разом, утворюють 5-6-ч-ленне гетероциклічне кільце.
Ілюстративні ацильні групи включають альдегіди (-СНО), карбонові кислоти (-СО2Н), кетони, ацилгалогеніди, складні ефіри, аміди, іміни, карбонати, карбамати й сечовини. Ацильні замісники включають без обмеження будь-які із замісників, описаних у даному документі, які приводять до утворення стабільного фрагмента (наприклад, аліфатичну групу, алкіл, алкеніл, бо алкиніл, гетероаліфатичну групу, гетероциклічну групу, арил, гетероарил, ацил, оксо, іміно,
тіооксо, ціано, ізоціано, аміно, азидо, нітро, гідроксил, тіол, галоген, аліфатікаміно, гетероаліфатікаміно, алкіламіно, гетероалкіламіно, ариламіно, гетероариламіно, алкіларил, арилалкіл, аліфатікокси, гетероаліфатікокси, алкілокси, гетероалкілокси, арилокси, гетероарилокси, аліфатіктіокси, гетероаліфатіктіокси, алкілтіокси, гетероалкілтіокси, арилтіокси, гетероарилтіокси, ацилокси й т.п., кожний з яких може бути або може не бути додатково заміщеним).
Термін "карбоніл" відноситься до групи, де вуглець, безпосередньо приєднаний до основної молекули, є 5р--гібридизованим і заміщений атомом кисню, азоту або сірки, наприклад, до групи, обраної з кетонів (-С(-0)Наа), карбонових кислот (-СО2Н), альдегідів (-СНО), складних ефірів (-СбО2нНаа, -05(-0)5Н8а, -0(-5)58Н22), амідів (-С(-0О)М(В)», -05(-0)МАРЬБО»Наа, -С(5)М(КБ) 2) і імінів (-С(-МАБ)Наа, -0(- МАО Вага), -0(-МАе)М(АЬ)2), де Ка: і КРЬ визначені у даному документі.
Термін "оксо" відноситься до групи -О, а термін "тіооксо" відноситься до групи -5.
Атоми азоту можуть бути заміщеними або незаміщеними, як дозволяє валентність, і включають первинні, вторинні, третинні й четвертинні атоми азоту. Ілюстративні замісники атома азоту включають без обмеження водень, -ОН, -ОК8а, -М(Ке)», -СМ, -ФЩ(-ОФ)аа, -Фб(ЕО)М(В2с)», -СО28аа, -502На8, -С(ЕМЕЬ)Ваа, -С(-МАе)ОВаа, -С(еМАМ (Ве), -5О2М(ВеС)», -
ЗОН, -50201нсе, -5ОМга, -С(-5)М(Ке)», -С(-5О)5е, -б(-5)51К, -Р(хОХОКеО)», -Р(хОХ(Кг2) 2, -Р(-ОХ(М(К2)2)2, Сі-лоалкіл, Сілопергалогеналкіл, Сг-оалкеніл, Сг-оалкиніл, гетеросС|-салкіл, гетероСг-салкеніл, гетероСг-салкиніл, Сзлокарбоцикліл, 3-14-членний гетероцикліл, Св-і4арил і 5-14-членний гетероарил, або дві групи Кс, приєднані до атома М, з'єднуються з утворенням 3- 14-членного гетероцикліла або 5-14-членного гетероарильного кільця, де кожний алкіл, алкеніл, алкиніл, гетероалкіл, гетероалкеніл, гетероалкиніл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил і гетероарил незалежно заміщено 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами за, і де аа, ДеБ, Дег і ра визначені вище.
У певних варіантах здійснення замісником, що перебуває при атомі азоту, є захисна група азоту (також названа в даному документі "захисною групою аміно"). Захисні групи азоту включають без обмеження -ОН, -О1К28а, -М(Кее)», -Сб(-О)Каа, -С(-ОМ(е)», -СО2гНеа, -5О»гІДея, -С(-Мее)наа, -0(-МКе)Оваа, -С(-МКе)М(Нес)», -5О»М(Нес)», -БОгНє, -5Б5БОгОН, -БОКаа,
Зо -б(-53М(Ке)», -б(50)5Ке, -6б(-5)51, білоалкіл (наприклад, аралкіл, гетероаралкіл), С»- тоалкеніл, Сг-оалкиніл, гетеросС:-ісалкіл, гетероСг-салкеніл, гетероСг-салкиніл, Сз-окарбоцикліл, 3-14-ч-ленний гетероцикліл, Св-4арил і 5-14--ленні гетероарильні групи, де кожний алкіл, алкеніл, алкиніл, гетероалкіл, гетероалкеніл, гетероалкиніл, карбоцикліл, гетероцикліл, аралкіл, арил і гетероарил незалежно заміщено 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами Кч9, і де аа, ВЕБ, ЩНес і дей визначені в даному документі. Захисні групи азоту добре відомі з рівня техніки й включають такі, докладно описані в Ргоїесіїпд Сгоимирз іп Огдапіс Зупіпевзів, Т. МУ. Сгеепе апа Р. с. М. УуУшї5, ЗКУ еаййоп, Уопп Уміеу 5 5оп5, 1999, включеній в даний документ за допомогою посилання.
Наприклад, захисні групи азоту, такі як амідні групи (наприклад, -С(-0)К22), включають без обмеження формамід, ацетамід, хлорацетамід, трихлорацетамід, трифторацетамід, фенілацетамід, З-фенілпропанамід, піколінамід, З-піридилкарбоксамід, М- бензоїлфенілаланільне похідне, бензамід, п-фенілбензамід, о-нітрофенілацетамід, 0о- нітрофеноксиацетамід, ацетоацетамід, (М'-дитіобензилоксиациламіно)ацетамід, 3-(п- гідроксифеніл)пропанамід, 3-(о-нітрофеніл)пропанамід, 2-метил-2-(о-нітрофенокси)пропанамід, 2-метил-2-(о-фенілазофенокси)пропанамід, 4-хлорбутанамід, З-метил-З-нітробутанамід, о- нітроциннамід, М-ацетилметіонінове похідне, о-нітробензамід і о-(бензоїлоксиметил)бензамід.
Захисні групи азоту, такі як карбаматні групи (наприклад, -С(-0)ОК22), включають без обмеження метилкарбамат, етилкарбамат, 9-флуоренілметилкарбамат (ЕБтос), 9-(2- сульфо)флуоренілметилкарбамат, 9-(2,7-дибром) флуоренілметилкарбамат, 2,7-ди-трет-бутил-
І9-(10,10-диоксо-10,10,10,10-тетрагідротіоксантил)|метилкарбамат (08О-Ттос), д- метоксифенацилкарбамат (Рпепос), 2,2,2-трихлоретилкарбамат (Тгос), 2- триметилсилілетилкарбамат (Теос), 2-фенілетилкарбамат (п2), 1--1-адамантил)-1- метилетилкарбамат (Адрос), 1,1-диметил-2-галогенетилкарбамат, 1,1-диметил-2,2- диброметилкарбамат (08-І-ВОС), 1,1-диметил-2,2,2-трихлоретилкарбамат (ТСВОС), 1-метил-1- (4-біфеніліл) етилкарбамат (Врос), 1-(3,5-ди-трет-бутилфеніл)-1-метилетилкарбамат(і-Витеос), 2-(2- і 4-піридил)етилкарбамат (Руос), 2-(М,М-діциклогексилкарбоксамідо)етилкарбамат, трет- бутилкарбамат (ВОС або Вос), 1-адамантилкарбамат (Адос), вінілкарбамат (Мос), алілкарбамат (АІос), 1-ізопропілалілкарбамат (Ірасос), цинамілкарбамат (Сос), 4-нітроцинамілкарбамат (Мос), 8-хінолілкарбамат, М-гідроксипіперідинілкарбамат, алкілдитіокарбамат, бензилкарбамат (Сб), п-метоксибензилкарбамат (Мо7), п-нітробензилкарбамат, п-бромбензилкарбамат, - п- 60 хлорбензилкарбамат, 2,4-дихлорбензилкарбамат, 4-метилсульфонілбензилкарбамат (М57), 9-
антрилметилкарбамат, дифенілметилкарбамат, 2-метилтіоетилкарбамат, 2- метилсульфонілетилкарбамат, 2-(п-толуолсульфоніл) етилкарбамат, (2-(1,5- дитіаніл)|метилкарбамат (Отос), 4-метилтіофенілкарбамат (Мірс), 2,4- диметилтіофенілкарбамат (Втро), 2-фосфоніоетилкарбамат (Реос), 2- трифенілфосфоніоіїзопропілкарбамат (Ррос), 1,1-диметил-2-ціаноетилкарбамат, м-хлор-п- ацилоксибензилкарбамат, п-(дигідроксиборил)бензилкарбамат, 5- бензизоксазолілметилкарбамат, 2-(трифторметил)-6-хромонілметилкарбамат (Тсгос), -м- нітрофенілкарбамат, 3,5-диметоксибензилкарбамат, о-нітробензилкарбамат, 3,4-диметокси-6- нітробензилкарбамат, феніл(о-нітрофеніл)метилкарбамат, трет-амілкарбамат, 5- бензилтіокарбамат, п-ціанобензилкарбамат, циклобутилкарбамат, циклогексилкарбамат, циклопентилкарбамат, циклопропілметилкарбамат, п-децилоксибензилкарбамат, 2,2- диметоксиацилвінілкарбамат, 0-(М,М-диметилкарбоксамідо) бензилкарбамат, 1,1-диметил-3- (М.М-диметилкарбоксамідо) пропілкарбамат, 1,1-диметилпропинілкарбамат, ди(2- піридил)уметилкарбамат, 2-фуранілметилкарбамат, 2-йодетилкарбамат, ізоборнілкарбамат, ізобутилкарбамат, ізонікотинілкарбамат, п(п'-метоксифенілазо)бензилкарбамат, 1- метилциклобутилкарбамат, 1-метилциклогексилкарбамат, 1-метил-1- циклопропілметилкарбамат, 1-метил-1-(3,5-диметоксифеніл)етилкарбамат, 1-метил-1-(п- фенілазофеніл)етилкарбамат, 1-метил-1-фенілетилкарбамат, 1-метил-1-(4- піридил)етилкарбамат, фенілкарбамат, п-(фенілазо)бензилкарбамат, 2,4,6-три-трет- бутилфенілкарбамат, 4-(триметиламоній)бензилкарбамат і 2,4,6-триметилбензилкарбамат.
Захисні групи азоту, такі як сульфонамідні групи (наприклад, -5(-0)2Н22), включають без обмеження п-толуолсульфонамід (Т5), бензолсульфонамід, 2,3,6-триметил-4- метоксибензолсульфонамід (Міг), 2,4,6-триметоксибензолсульфонамід (МІБ), 2,6-диметил-4- метоксибензолсульфонамід (Ріпе), 2,3,5,6-тетраметил-4-метоксибензолсульфонамід (Міе), 4- метоксибензолсульфонамід (МБ5), 2,4,6-триметилбензолсульфонамід (Мі5), 2,6-диметокси-4- метилбензолсульфонамід (мав), 2,2,5,1,8-пентаметилхроман-6-сульфонамід (Рітс), метансульфонамід (М5), В-триметилсилілетансульфонамід (ЗЕ5), 9-антраценсульфонамід, 4- (48'-диметоксинафтилметил)бензолсульфонамід (ОММВ5), бензилсульфонамід, трифторметилсульфонамід і фенацилсульфонамід.
Зо Інші захисні групи азоту включають без обмеження фенотіазиніл-(10)-ацильне похідне, М'-п- толуолсульфоніламіноацильне похідне, М'-Феніламінотісацильне похідне, М- бензоїлфенілаланільне похідне, М-ацетилметіонінове похідне, 4,5-дифеніл-3-оксазолін-2-он, М- фталімід, М-дитіасукцинімід (015), М-2,3-дифенілмалеїмід, М-2,5-диметилпірол, М-1,1,4,4- тетраметилдисилілазациклопентановий адукт (ЗТАВАБ5БЕ),5-заміщений 1,3-диметил-1,3,5- триазациклогексан-2-он, 5-заміщений 1,3-дибензил-1,3,5-триазациклогексан-2-он, 1-заміщений
З,5-динітро-4-піридон, М-метиламін, М-аліламін, М-(2-«триметилсиліл)етокси|метиламін (ЗЕМ),
М-З-ацетоксипропіламін, М-(1-ізопропіл-4-нітро-2-оксо-3-піролін-З-іллуамін, солі четвертинного амонію, М-бензиламін, М-Ди(4-метоксифеніл)метиламін, М-5-дибензосубериламін, М- трифенілметиламін (То), М-К4-метоксифеніл)дифенілметиліамін (ММТ"), М-9- фенілфлуореніламін (РПЕ), М-2,7-дихлор-9-флуоренілметиленамін, М-ферроценілметиламіно (Ест), /М-2-піколіламіно-М'єоксид, / М-1,1-діметилтіометиленамін, М-бензиліденамін, /- М-п- метоксибензиліденамін, М-діфенілметиленамін, М-(2-піридил)мезітіл|метиленамін, -М-(М'М'- діметиламінометилен)амін, М,М'-ізопропілідендіамін, М-п-нітробензиліденамін, М- саліціліденамін, М-5-хлорсаліціліденамін, М-(5-хлор-2-гідроксифеніл) фенілметиленамін, М- циклогексиліденамін, М-(5,5-диметил-3-оксо-1-циклогексеніл)амін, М-боранове похідне, похідне
М-діфенілборінової кислоти, М-Іфеніл(пентаацілхром- або вольфрам)ациліамін, хелат М-міді, хелат М-цинку, М-нітроамін, М-нітрозоамін, М-оксид аміну, діфенілфосфінамід (Орр), діметилтіофосфінамід (Мр, діфенілтіофосфінамід (Рр)У, діалкілфосфорамідати, дібензилфосфорамідат, діфенілфосфорамідат, бензолсульфенамід, о-нітробензолсульфенамід (Мр), 2,4-дінітробензолсульфенамід, пентахлорбензолсульфенамід, 2-нітро-4- метоксибензолсульфенамід, тріфенілметилсульфенамід і З-нітропіридинсульфенамід (Мруз). В окремих варіантах здійснення захисна група азоту, описана в даному документі, є Вп, Вос, Сб7,
Етос, трифторацетил, трифенілметил, ацетил або Т5.
В окремих випадках здійснення замісник, який перебуває при атомі кисню, є захисною групою кисню (також відомою в даному документі як "захисна група гідроксилу"). Захисні групи кисню включають без обмеження -Наа, -М(ВЕБ)», -С(-0)582а, -С(-0)Наа, -СО2Наа, -С(-О)М(АВ) », -
С(-МА)Ваа, -С(-МА)ОВаа, -С(-МАЬ)М(АЬ)», -5(-03уН8а, -5О2Наа, -51(Наа)з, -Р(Вес)», -Р(Нес)зяХу, -
РІВ ес)2, -Р(ОВес)зХу, -Р(-О)(На2)», -РІ-Ю)(ОВ2с)» і -Р(-ОХМ(АЄБ) 2)», де Х, Веа, ДБ» і дес визначені в даному документі. Захисні групи кисню добре відомі з рівня техніки і включають такі, докладно описані в Ргоїесііпд Сгоимрз іп Огдапіс Зупіпевів, Т. МУ. сгеепе апа Р. с. М. Ууці5, Зга еайіоп, доп
Уміеу 5 5оп5, 1999, включеної в даний документ за допомогою посилання.
Ілюстративні захисні групи кисню включають без обмеження метил, метоксилметил (МОМ), метилтіометил (МТМ), трет-бутилтіометил, (фенілдіметилсіліл) метоксиметил (ЗМОМ), бензилоксиметил (ВОМ), п-метоксибензилоксиметил (РМВМ), (4-метоксифенокси)метил (р-
АОМ), гваяколметил (ЗИМ), трет-бутоксиметил, 4-пентенілоксиметил (РОМ), сілоксиметил, 2- метоксиетоксиметил (МЕМ), 2,2,2-трихлоретоксиметил, біс(2-хлоретокси)метил, 2- (триметилсиліл)оетоксиметил (ЗЕМОК), тетрагідропіраніл (ТНР), 3-бромтетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, 1-метоксициклогексил, 4-метокситетрагідропіраніл (МТНР), 4- метокситетрагідротіопіраніл, 4-метокситетрагідротіопіраніл-5, о-діоксид, 1-К2-хлор-4- метил)феніл|-4-метоксипіперідін-4-іл (СТМР), 1,4-діоксан-2-іл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофураніл, 2,3,3а, 4,5,6,7,7а-октагідро-7,8,8-триметил-4,7-метанобензофуран-г-іл, 1- етоксиетил, 1-(2-хлоретокси)етил, 1-метил-1-метоксиетил, 1-метил-1-бензилоксиетил, 1-метил- 1-бензилокси-2-фторетил, 2,2,2-трихлоретил, 2-тріметилсілілетил, 2-(фенілселеніл)етил, трет- бутил, аліл, п-хлорфеніл, п-метоксифеніл, 2,4-дінітрофеніл, бензил (Вп), п-метоксибензил, 3,4- діметоксибензил, о-нітробензил, п-нітробензил, п-галогенбензил, 2,б-діхлорбензил, -п- ціанобензил, п-фенілбензил, 2-піколіл, 4-піколіл, З-метил-2-піколіл-М-оксидо, діфенілметил, п, п'-дінітробензгідрил, 5-дібензосуберіл, трифенілметил, а-нафтилдіфенілметил, п- метоксифенілдіфенілметил, ді(п-метоксифеніл)/фенілметил, три(п-метоксифеніл)метил, 4-(2- бромфенацилоксифеніл)діфенілметил, 4,4'4"-трис(4,5-діхлорфталімідофеніл)метил, 4,44"- трис(левуліноїлоксифеніл) метил, 4,4"4"-трис(бензоілоксифеніл)метил, З-(імідазол-1-іл) біс(4",4"-діметоксифеніл)метил, 1,1-біс(4-метоксифеніл)-1-піренілметил, 9-антрил, 9(9- феніл)ксантеніл, 9(9-феніл-10-оксо)антрил, 1,3-бензодітіолан-2-іл, бензизотіазоліл-б, /9- діоксидо, триметилсиліл (ТМ5), триетилсиліл (ТЕ5), триізопропілсиліл (ТІРБ), діметилізопропілсиліл (ІРОМ5), діетилізопропілсиліл (ОБЇІРБ5), діметилтексілсиліл, трет- бутилдіметилсиліл (ТВОМ5), трет-бутилдіфенілсиліл (ТВОР5), трібензилсиліл, три-п-ксілілсиліл, тріфенілсиліл, діфенілметилсиліл (ОРМ5), трет-бутилметоксифенілсиліл (ТВМР5Б), форміат, бензоїлформіат, ацетат, хлорацетат, діхлорацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксиацетат, тріфенілметоксиацетат, феноксиацетат, п-хлорфеноксиацетат, 3-
Зо фенілпропіонат, 4-оксопентаноат (левулінат), 4,4-(етилендитіо)пентаноат (левуліноілдитіоацеталь), півалоат, адамантоат, кротонат, 4-метоксикротонат, бензоат, п- фенілбензоат, 2,4,6-тріметилбензоат (мезитоат), метилкарбонат, 9-флуоренілметилкарбонат (Гтос), етилкарбонат, 2,2,2-трихлоретилкарбонат (Тгос), 2-(триметилсиліл)етилкарбонат (ТМ5ЕС), 2-(фенілсульфоніл)етилкарбонат (Рзес), 2- (трифенілфосфоніо)етилкарбонат (Реос), ізобутилкарбонат, вінілкарбонат, алілкарбонат, трет-бутилкарбонат (ВОС або Вос), п- нітрофенілкарбонат, бензилкарбонат, п-метоксибензилкарбонат, 3,4-діметоксибензилкарбонат, о-нітробензилкарбонат, п-нітробензилкарбонат, 5-бензилтіокарбонат, 4-етокси-1- нафтілкарбонат, метилдитіокарбонат, 2-йодбензоат, 4-азидобутират, 4-нітро-4-метилпентаноат, о-(дібромметил)бензоат, 2-формілбензолсульфонат, 2-(метилтіометокси)етил, 4- (метилтіометокси)бутират, 2-(с(метилтіометоксиметил)бензоат, 2,6-дихлор-4- метилфеноксиацетат, 2,6-дихлор-4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксиацетат, 2,4-біс(1,1- діметилпропілу феноксиацетат, хлордіфенілацетат, ізобутират, моносукціноат, (Е)-2метил-2- бутеноат, о-(метоксиацил)бензоат, а-нафтоат, нітрат, алкіл-М,М,М,М'- тетраметилфосфородіамідат, алкіл-М-фенілкарбамат, борат, діметилфосфінотіоіїл, алкіл-2,4- динітрофенілсульфенат, сульфат, метансульфонат (мезилат), бензилсульфонат і тозилат (15).
В окремих варіантах здійснення захисною групою кисню, описаною в даному документі, є силіл,
ТВОРБ, ТВОМ5, ТІРБ5, ТЕ5, ТМ5, МОМ, ТНР, І-Ви, Вп, аліл, ацетил, півалоіїл або бензоїл.
В окремих випадках здійснення замісник, який перебуває при атомі сірки, є захисною групою сірки (також відомою як "захисна група тіолу"). Групи, які захищають сірку, включають без обмеження -Наа, -М(ВБ)», -0(-0)5Н8а, -0(-0)Н2а, -СОгна, -0(-0О)М(ВЬ)», -С(-МАБ)ВНаа, -
С(-МАОвВаа, -(-МАР)М(АеЬ)», -5(-0)Н8а, -5О2Наа, -51(822)з, -Р(Нес)», -Р(Нес)зХ, -Р(ОВес)», -
РОВУ, -Р(-О)(Н22)2, -Р(-ОХО Вес)» і -РІ-ОХМ(АБ)2)2, де аа, ВОБ і де визначені в даному документі. Захисні групи сірки добре відомі з рівня техніки і включають такі, докладно описані в
Ргоїесіїпд Стоимрз іп Огдапіс 5упіпевів, Т. МУ. Стеєпе апа Р. сх. М. М/цїв, Зга еайіоп, Чопп УМіеу
Зоп5, 1999, включеної в даний документ за допомогою посилання. В окремих випадках здійснення захисною групою сірки, описаною в даному документі, є ацетамідометил, 1-Ви, 3- нітро-2-піридин-сульфеніл, 2-піридин-сульфеніл або трифенілметил. "Протиїоном" або "аніонним протиїоном" є негативно заряджена група, пов'язана з позитивно зарядженою групою для підтримки електронної нейтральності. Аніонний протиїон бо може бути одновалентним (тобто містить один формальний негативний заряд). Аніонний протиїон може бути полівалентним (тобто містить більше одного формального негативного заряду), таким як двовалентний або тривалентний. Ілюстративні протиїони включають галогенідні іони (наприклад, Е", СГ, Вг, г), МОз, Сі, ОН, НгРОг, НСОз, НО», сульфонатні іони (наприклад, метансульфонат, трифторметансульфонат, п-толуолсульфонат, бензолсульфонат, 10-камфора сульфонат, нафтален-2-сульфонат, нафтален-1-сульфонова кислота-о-сульфонат, етан-1-сульфонова кислота-2-сульфонат і т.п.), карбоксилатні іони (наприклад, ацетат, пропаноат, бензоат, гліцерат, лактат, тартрат, гліколят, глюконат і т.п.), ВЕє- ; РЕг, РЕв, АвЕв, ЗБЕв, ВІЗ,5-(СЕз)2-СеНз|«І, В(СеЕв)г, ВРІИг, АКОС(СЕ:)з)« і карборанові аніони (наприклад, СВ Ні» або (НСВіМе5Вгє)). Ілюстративні протиїони, які можуть бути полівалентними, включають СОзе, НРО4-, РО, В.О, 5042, 52032, карбоксилатні аніони (наприклад, тартрат, цитрат, фумарат, малеат, малат, малонат, глюконат, сукцинат, глутарат, адипат, пімелат, суберат, азелат, себацінат, саліцилат, фталати, аспартат, глутамат і т.п.) і карборани.
Як використовується в даному документі, "відхідна група" (0) є відомим у даній області терміном, який відноситься до молекулярного фрагмента, який відходить із парою електронів при гетеролітичному розщепленні зв'язку, при цьому молекулярний фрагмент є аніоном або нейтральною молекулою. Як використовується в даному документі відхідна група, може бути атомом або групою, здатними замінятися нуклеофілом. Див., наприклад, тій, Магсп Адмапсей
Огдапіс Спетівігу бій єйд. (501-502). Ілюстративні відхідні групи, включають без обмеження галоген (наприклад, хлор, бром, йод) і активовані заміщені гідроксильні групи (наприклад, -
ОоФ(-0)5Наа, -00(-0)Наа, -000О2Наа, -00(-О)М(ВЕБ)», -00(-МА)Наа, -00(-МАОНаа, --
ОоС(-МАРМ(Вев)», -05(-0)Наа, -0502Н2а, -ОР(ІНес)», -ОР(Вес)з, -ОР(-О)2Наа, -ОР(-О)(В2а)», -
ОРІ-ЩХОВА с)», -ОР(-О)2М(АВ)» і -ОР(-О)(МА»)», де аа, ІДБЬ | ес визначені в даному документі).
Приклади придатних відхідних груп, включають без обмеження галогеніди (такі як хлорид, бромід або йодид), алкоксикарбонілокси, арилоксикарбонілокси, алкансульфонілокси, аренсульфонілокси, алкілкарбонілокси (наприклад, ацетокси), арилкарбонілокси, арилокси, метокси, М, О-диметилгідроксиламіно, піксил, галоформіати, -МО», солі триалкіламонію й ариліодонію. У певних варіантах здійснення відхідна група, є складним ефіром сульфонової кислоти. У певних варіантах здійснення складний ефір сульфонової кислоти має формулу -
Зо О5О02В8У!, де ВІ! обраний із групи, яка складається з необов'язково алкілу, необов'язково заміщеного алкеніла, необов'язково заміщеного гетероалкіла, необов'язково заміщеного арила, необов'язково заміщеного гетероарила, необов'язково заміщеного арилалкіла, і необов'язково заміщеного гетероарилалкіла. У певних варіантах здійснення Б'сС! є заміщеним або незаміщеним С.-Свалкілом. У певних варіантах здійснення БІС! є метилом. У певних варіантах
З5 здійснення БІС! є -СЕз. У певних варіантах здійснення КІС! є заміщеним або незаміщеним арилом. У певних варіантах здійснення Б'Є! є заміщеним або незаміщеним фенілом. У певних варіантах здійснення ВС! є вк ро
Є І ро о й : Фе с
Сну Вг або МО»
У контексті даного документа використання фрази "щонайменше в одному випадку" означає 1, 2, 3, 4 або більше випадків, але також охоплює діапазон, наприклад, від 1 до 4, від 1 до 3, від 1до2, від2 до 4, від 2 до З або від З до 4 випадків включно. "Відмінна від водню група" відноситься до будь-якої групи, яка визначається для конкретної змінної, що не є воднем.
Ці й інші ілюстративні замісники описані більш докладно в докладному описі, прикладах і формулі винаходу. Даний винахід жодним чином не обмежується наведеним вище ілюстративним переліком замісників.
Інші визначення
Використовуваний у даному документі термін "сіль" відноситься до всіляких солей і охоплює фармацевтично прийнятні солі.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" відноситься до таких солей, які з медичної точки зору підходять для застосування в контакті із тканинами людей і нижчих тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергійної реакції й т.п. і відповідають розумному відношенню користь/ризик. Фармацевтично прийнятні солі добре відомі з рівня техніки. Наприклад, Вегде еї аі. докладно описують фармацевтично прийнятні солі в У. Рпаптасешісаї! Зсіепсев5, 1977, 66, 1- 19, включеної в даний документ за допомогою посилання. Фармацевтично прийнятні солі сполук за даним винаходом включають солі, отримані з придатних неорганічних і органічних кислот і основ. Прикладами фармацевтично прийнятних нетоксичних кислотно-адитивних солей є солі, утворені між аміногрупою й неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота й перхлорна кислота, або органічними кислотами, такими як оцтова кислота, щавелева кислота, малеїнова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота або малонова кислота, або за допомогою інших способів, відомих з рівня техніки, таких як іонний обмін. Інші фармацевтично прийнятні солі включають адипатні, альгінатні, аскорбатні, аспартатні, бензолсульфонатні, бензоатні, бісульфатні, боратні, бутиратні, камфоратні, камфорсульфонатні, цитратні, циклопентанпропіонатні, диглюконатні, додецилсульфатні, етанесульфонатні, форміатні, фумаратні, глюкогептонатні, гліцерофосфатні, глюконатні, гемісульфатні, гептаноатні, гексаноатні, йодгідратні, гідрокси-етансульфонатні, лактобіонатні, лактатні, лауратні, лаурилсульфатні, малатні, малеатні, малонатні, метансульфонатні, 2-нафталенсульфонатні, нікотинатні, нітратні, олеатні, оксалатні, пальмітатні, памоатні, пектинатні, персульфатні, 3- фенілпропіонатні, фосфатні, пікратні, півалатні, пропіонатні, стеаратні, сукцинатні, сульфатні, тартратні, тіоціанатні, п-толуолсульфонатні, ундеканоатні, валеріанатні солі й т.п. Солі, отримані з придатних основ, включають солі лужних металів, лужноземельних металів, амонію й МУ(Сі-залкіл)47. Типові солі лужних або лужноземельних металів включають солі натрію, літію, калію, кальцію, магнію й т.п. Додаткові фармацевтично прийнятні солі включають, у відповідних випадках, солі нетоксичних катіонів амонію, четвертинного амонію й аміну, утворені з використанням протиіонів, таких як галогенід, гідроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нітрат, нижчий алкілсульфонат і арилсульфонат.
Термін "сольват" відноситься до форм сполуки або її солі, які асоційовані з розчинником, звичайно шляхом реакції сольволіза. Ця фізична асоціація може містити водневий зв'язок.
Традиційні розчинники включають воду, метанол, етанол, оцтову кислоту, ЮОМ5О, ТНЕ, діеєтиловий ефір і т.п. Сполуки, описані в даному документі, можуть бути отримані, наприклад, у кристалічній формі й можуть бути сольватовані. Придатні сольвати включають фармацевтично прийнятні сольвати й додатково включають як стехіометричні сольвати, так і нестехіометричні сольвати. У певних випадках сольват можна буде виділити, наприклад, якщо одна або кілька молекул розчинника включені в кристалічні грати кристалічної твердої речовини. "Сольват" охоплює сольвати як у рідкій фазі, так і виділювані. Типові сольвати включають гідрати, етанолати й метанолати.
Термін "гідрат" відноситься до сполуки, яка асоційована з водою. Як правило, число молекул води, які містяться в гідраті сполуки, характеризується певним відношенням до молекул сполуки в гідраті. Таким чином, гідрат сполуки може бути представлений, наприклад, загальною формулою Е-х НгО, де К є сполукою, а х є числом більше 0. Дана сполука може утворювати більше одного типу гідрату, у тому числі, наприклад, моногідрати (х дорівнює 1), нижчі гідрати (х дорівнює числу більше 0 і менше 1, наприклад, гемігідрати (К-0,5 Н2О)) і полігідрати (х дорівнює числу більше 1, наприклад, дигідрати (К.2 НгО) і гексагідрати (2-6 НгО)).
Термін "таутомери" або "таутомерний" відноситься до двох або більше взаємоперетворюваних сполук, одержуваних у результаті щонайменше одного формального перегрупування атома водню й щонайменше одної зміни валентності (наприклад, одинарного зв'язку на подвійний зв'язок, потрійного зв'язку на одинарний зв'язок або навпаки). Точне відношення таутомерів залежить від декількох факторів, у тому числі від температури, розчинника й рН. Таутомерні перетворення (тобто реакція, яка забезпечує таутомерну пару) може каталізуватися кислотою або основою. Ілюстративні таутомерні перетворення включають таутомерні перетворення кето-енол, амід-імід, лактам-лактім, енамін-імін і енамін-(інший енамін).
Також слід розуміти, що сполуки, які характеризуються однаковою молекулярною формулою, але відрізняються природою або послідовністю зв'язку своїх атомів або розташуванням своїх атомів у просторі, називаються "ізомерами". Ізомери, які відрізняються розташуванням своїх атомів у просторі, називаються "стереоізомерами".
Стереоїзомери, які не є дзеркальними відображеннями один одного, називаються "діастереомерами", а ті, які є незбіжними при накладенні дзеркальними відображеннями один одного, називаються "енантіомерами". Якщо сполука має центр асиметрії, наприклад, пов'язаний із чотирма різними групами, то можлива пара енантіомерів. Енантіомер може бути охарактерізований абсолютною конфігурацією свого центру асиметрії й описується правилами
В- ї З-послідовності Кана й Прелога, або тим, як молекула обертає площину поляризованого світла, і позначається як правообертальна або лівообертальна (тобто як (5) або (-)-ізомери відповідно). Хіральна сполука може існувати у вигляді окремого енантіомера або у вигляді їх бо суміші. Суміш, яка містить рівні частини енантіомерів, називається "рацемічною сумішшю".
Термін "поліморф" відноситься до кристалічної форми сполуки (або її солі, гідрату або сольвату). Усі поліморфи мають однаковий склад елементів. Різні кристалічні форми звичайно характеризуються різними паттернами дифракції рентгенівських променів, інфрачервоними спектрами, точками плавлення, щільністю, твердістю, формою кристалів, оптичними й електричними властивостями, стабільністю й розчинністю. Розчинник для рекристалізації, швидкість кристалізації, температура зберігання й інші фактори можуть приводити до переваги однієї кристалічної форми. Різні поліморфи сполуки можуть бути отримані шляхом кристалізації за різних умов.
Термін "співкристал" відноситься до кристалічної структури, яка складається щонайменше із двох компонентів. У певних варіантах здійснення співкристал містить сполуку за даним винаходом й один або декілька інших компонентів, у тому числі без обмеження атоми, іони, молекули або молекули розчинника. У певних варіантах здійснення співкристал містить сполуку за даним винаходом й одну або кілька молекул розчинника. У певних варіантах здійснення співкристал містить сполуку за даним винаходом й одну або декілька з кислот або основ. У певних варіантах здійснення співкристал містить сполуку за даним винаходом й один або кілька компонентів, споріднених зазначеній сполуці, у тому числі без обмеження ізомер, таутомер, сіль, сольват, гідрат, синтетичний попередник, синтетичне похідне, фрагмент або домішку зазначеної сполуки.
Термін "проліки" відноситься до сполук, які містять віддеплювані групи й під дією сольволіза або при фізіологічних умовах перетворюються в сполуки, описані в даному документі, які є фармацевтично активними іп мімо. Такі приклади включають без обмеження похідні холінового складного ефіру й т.п., М-алкілморфолінові складні ефіри й т.п. Інші похідні сполук, описаних у даному документі, проявляють активність як у своєї кислотній, так і в похідній від кислоти формах, але в чутливій до кислоти формі найчастіше мають переваги розчинності, тканинної сумісності або вповільненого вивільнення в організмі ссавця (див., Випіддага, Н., ЮОевідп ої
Ргодгидв, рр. 7-9, 21-24, ЕІвемієї, Атетегаат 1985). Проліки включають кислотні похідні, добре відомі фахівцям у даній області, такі як, наприклад, складні ефіри, отримані за допомогою реакції вихідної кислоти з придатним спиртом, або аміди, отримані за допомогою реакції вихідної кислотної сполуки із заміщеним або незаміщеним аміном, або кислотні ангідриди, або змішані ангідриди. Прості аліфатичні сполуки або ароматичні складні ефіри, аміди й ангідриди, отримані з кислотних груп у сполуках, описаних у даному документі, є конкретними проліками. У деяких випадках бажане одержання проліків типу подвійного складного ефіру, таких як складні (ацилокси)алкілові ефіри або складні ((алкоксикарбоніл)окси)алкілові ефіри. Складні С-
Свалкілові, Со-Свалкенілові, С2-Свалкинілові, арилові, С7-«Сігзаміщені оарилові й С».
Сігарилалкілові ефіри сполук, описаних у даному документі, можуть бути кращими.
Термін "мала молекула" позначає молекули, які або зустрічаються в природі, або створені штучним способом (наприклад, шляхом хімічного синтезу), які характеризуються відносно низькою молекулярною масою. Як правило, мала молекула є органічною сполукою (тобто вона містить вуглець). Мала молекула може містити кілька ввуглець-вуглецевих зв'язків, стереоцентрів і інших функціональних груп (наприклад, аміни, гідроксил, карбоніли й гетероциклічні кільця і т.д.). У певних варіантах здійснення молекулярна маса малої молекули становить не більше ніж приблизно 1000 г/моль, не більше ніж приблизно 900 г/моль, не більше ніж приблизно 800 г/моль, не більше ніж приблизно 700 г/моль, не більше ніж приблизно 600 г/моль, не більше ніж приблизно 500 г/моль, не більше ніж приблизно 400 г/моль, не більше ніж приблизно 300 г/моль, не більше ніж приблизно 200 г/моль або не більше ніж приблизно 100 г/моль. У певних варіантах здійснення молекулярна маса малої молекули становить щонайменше приблизно 100 г/моль, щонайменше приблизно 200 г/моль, щонайменше приблизно 300 г/моль, щонайменше приблизно 400 г/моль, щонайменше приблизно 500 г/моль, щонайменше приблизно 600 г/моль, щонайменше приблизно 700 г/моль, щонайменше приблизно 800 г/моль, або щонайменше приблизно 900 г/моль, або щонайменше приблизно 1000 г/моль. Також можливі комбінації вищезгаданих діапазонів (наприклад, щонайменше приблизно 200 г/моль і не більше ніж приблизно 500 г/моль). У певних варіантах здійснення мала молекула є терапевтично активним засобом, таким як лікарський засіб (наприклад, молекулою, схваленою Управлінням з контролю над харчовими продуктами й лікарськими засобами США згідно зі зводом федеральних нормативних актів (С.Е.К..)). Мала молекула також може бути в комплексі з одним або декількома атомами металу й/або іонами металу. У цьому випадку мала молекула також називається "малою металорганічною молекулою". Кращі малі молекули є біологічно активними в тому відношенні, що вони забезпечують біологічний ефект у тварин, переважно ссавців, більш переважно людей. Малі молекули включають без обмеження бо радіонукліди й візуалізуючі засоби. У певних варіантах здійснення мала молекула є лікарським засобом. Переважно, хоча не обов'язково, лікарським засобом є такий, який вже визнаний безпечним і ефективним для застосування людьми або тваринами відповідним урядовим відомством або регулювальним органом. Наприклад, лікарські засоби, схвалені для застосування людьми, приводяться ЕОА у статті 21 С.БЕ.К. 55 330.5, 331-361 і 440-460, включеній в даний документ за допомогою посилання; лікарські засоби для ветеринарного застосування приводяться ЕБВА у статті 21 С.Е.К. 55 500-589, включеній в даний документ за допомогою посилання. Усі перераховані лікарські засоби вважаються прийнятними для застосування відповідно до даного винаходу. "Білок", "пептид" або "поліпептид" передбачають полімер з амінокислотних залишків, з'єднаних разом пептидними зв'язками, і позначають білки, поліпептиди й пептиди будь-якого розміру, структури або функції. Як правило, довжина білка буде становити щонайменше три амінокислоти. Білок може відноситися до окремого білка або до групи білків. Білки, описані в даному документі, переважно містять тільки природні амінокислоти, проте в якості альтернативи можна використовувати відмінні від природних амінокислоти (тобто сполуки, які не зустрічаються в природі, але які можуть бути включені в поліпептидний ланцюг) і/або аналоги амінокислот, відомі з рівня техніки. Також одна або кілька амінокислот у білку можуть бути модифіковані, наприклад, шляхом додавання хімічної структурної одиниці, такої як вуглеводна група, гідроксильна група, фосфатна група, фарнезильна група, ізофарнезильна група, жирнокислотна група, лінкер для кон'югації або функціоналізації або інша модифікація. Білок також може бути однією молекулою або може бути багатомолекулярним комплексом. Білок може бути фрагментом білка, що зустрічається в природі, або пептиду. Білок може бути таким, що зустрічаються в природі, рекомбінантним, синтетичним або будь-якою комбінацією зазначеного.
Термін "ген" відноситься до фрагменту нуклеїнової кислоти, який експресує конкретний білок, у тому числі регуляторні послідовності перед (5'-некодуючі послідовності, ) і після (3'- некодуючі послідовності) кодуючої послідовності. "Нативний ген" відноситься до гена, який зустрічається в природі, зі своїми власними регуляторними послідовностями. "Химерний ген" або "химерна конструкція" відноситься до будь-якого гена або конструкції, але не до нативного гена, які містять регуляторну і кодуючу послідовності, які разом не зустрічаються в природі.
Зо Відповідно, химерний ген або химерна конструкція можуть містити регуляторні послідовності і кодуючі послідовності, які отримані з різних джерел, або регуляторні послідовності і кодуючі послідовності, отримані з того самого джерела, але розташовані в порядку, відмінному від того, що зустрічається в природі. "Ендогенний ген" відноситься до нативного гена у своєму природному місці розташування в геномі організму. "Чужорідний" ген відноситься до гена, що зазвичай не зустрічається в організмі хазяїна, але який уводиться в організм хазяїна шляхом перенесення генів. Чужорідні гени можуть включати нативні гени, вставлені в ненативний організм, або химерні гени. "Трансгеном" є ген, який був уведений у геном за допомогою процедури трансформації.
Термін "гістон" відноситься до сильнолужних білків, які перебувають у ядрах еукаріотичних клітин, які впаковують і впорядковують ДНК у структурні елементи, названі нуклеосомами. Вони є головними білюовими компонентами хроматину, які діють як котушки, на які навивається ДНК, і відіграють певну роль у регуляції генів. У певних варіантах здійснення гістоном є гістон Н1 (наприклад, гістон НІЕ, гістон НІНІ). У певних варіантах здійснення гістоном є гістон Н2А (наприклад, гістон Н2АБЕ, гістон Н2АТ, гістон Н2А2г). У певних варіантах здійснення гістоном є гістон Н2В (наприклад, гістон Н2ВЕ, гістон Н2ВІ, гістон Н2В2). У певних варіантах здійснення гістоном є гістон НЗ (наприклад, гістон НЗАТ, гістон НЗА2, гістон НЗАЗ). У певних варіантах здійснення гістоном є гістон НА (наприклад, гістон НА1, гістон Н44).
Термін "бромодомен" відноситься до білкового домену, який розпізнає ацетильовані лізинові залишки, такі як залишки на М-кінцевих хвостах гістонів. У певних варіантах здійснення бромодомен білка ВЕТ містить приблизно 110 амінокислот і має консервативну складку, яка містить лівосторонній пучок із чотирьох альфа-спіралей, зв'язаних різними петлевими областями, які взаємодіють із хроматином. У певних варіантах здійснення бромодоменом є
АЗНІЇ (ІЮО в Сепрапк: ді|8922081), АТАЮ2 (ІО в Сепбапк: 9ді|24497618), ВА22В (ІЮ в Сепрапк: чі|7304923), ВКО1 (ІО в Сепрапк: д9|Ц11321642), ВКО2(1) (ІО в Сепрапк: ді|ї4826806), ВКО2(2) (ІВ в Сепрапк: 94826806), ВКОЗ3(1) (0 в СепрапК: 9Ц11067749), ВКОЗ3(2) (ОО в Сепбапк: 9і|111067749), ВЕО4(1) (ІЮО в Сепбрапк: 9Ц19718731), ВКО4(2) (ІЮ в Сепрапк: 9Ц19718731), ВКОО (ОО в Сепбрапк: оі|57770383), ВКОТ(1) (0 в СепрапкК: 9і|46399198), ВЕРЕТ (ІО в Сепрапк: 9|51173720), СЕСВ2 (ІО в Сепрапк: ді|148612882), СВЕВВР (ІО в Сепрапк: 9і|(4758056), ЕРЗОО (ОО в СепрапКк: оі|50345997), БА/7 (ОО в Сепбрапк: ді|З38788274), ЗСМ512 (ІЮ в Сепрапк: 60 9(|10835101), КІА1240 (ІО в Сепрапк: 9ді|51460532), 1093349 (10 в Сепбрапк: ді|/134133279),
РВІ1(І) (ІО в Сепбвапк: ді|30794372), РВ1(2) (ІЮ в Сепрапк: ді|30794372), РВ1(3) (ІЮ в Сепрапк: 9і|30794372), РВ1(5) (ІЮО в Сепрапк: ді|30794372), РВ1(6) (ІО в Сепрапк: ді|30794372), РСАЕ (ІО в
СепрапКк: ді|(40805843), РНІР(2) (ОО в СепрапкКк: оді|34996489), 5МАКСА2 (0 в Сепбвапк: 9і|48255900), 5МАКСА4 (0 в СепрапкК: ді|21071056), 5РІ140 (0 в Сепрапк: оді|52487219), ТАЕ1(1) (0 в СепрапкК: 9і|20357585), ТАР1(2) (ОО в СепрапКк: оі|20357585), ТАЕ1Ц(1) (ІЮ в
Сепрапк: ді|24429572), ТАЕ1І (2) (ІЮ в Сепврапк: ді|24429572), ТІЕ1 (ІО в Сепрапк: ді|14971415),
ТАІМ28 (ІО в Сепбапк: ді|5032179) або М/ОКЗ(2) (ІЮО в Сепбапк: ді|16445436).
Термін "бСромодоменвмісний білок" або "бСромодоменний білок" відноситься до білка, або дикого типу, або мутантного, природного або синтетичного, усіченого або повного, або до його варіанта, який має мінімальну амінокислотну послідовність, достатню для функціонального бромодомена, здатного опосередковувати молекулярне розпізнавання ацетил-лізина ацетильованих лізинових залишків у другому білку (наприклад, гістоні), таких як на хвостах гістонів. Бромодоменвмісні білки включають, наприклад, злиті білки, які містять бромодомен і додаткову частину, яка має необхідну функціональність (наприклад, репортерну частину).
Терміни "композиція" і "склад" використовуються взаємозамінно. "Суб'єкт", для якого передбачається введення, відноситься до людини (тобто до чоловіка або жінки будь-якої вікової групи, наприклад, до педіатричного суб'єкта (наприклад, малюка, дитини або підлітка) або до дорослого суб'єкта (наприклад, дорослого молодого віку, дорослого середнього віку або дорослого літнього віку)), або до відмінної від людини тварини. У певних варіантах здійснення відмінною від людини твариною є ссавець (наприклад, примат (наприклад, яванський макак або макак-резус), комерційно важливий ссавець (наприклад, велика рогата худоба, свиня, кінь, вівця, коза, кішка або собака) або птах (наприклад, комерційно важливий птах, такий як курка, качка, гуска або індичка)). У певних варіантах здійснення відмінною від людини твариною є риба, рептилія або земноводне. Відмінна від людини тварина може бути самцем або самкою на будь-якій стадії розвитку. Відмінною від людини твариною може бути трансгенна тварина або тварина, створена методами генної інженерії.
Терміни "захворювання", "порушення" і "стан" використовуються в даному документі взаємозамінно.
Термін "біологічний зразок" відноситься до будь-якого зразка, у тому числі до зразків
Зо тканини (таких як тканеві зрізи й голкові біопсії тканини); зразків клітин (наприклад, цитологічні мазки (такі як Рар або мазки крові) або зразки клітин, отримані шляхом мікродисекції); зразків цілих організмів (таких як зразки дріжджів або бактерій) або фракцій, фрагментів або органел клітин (таких як отримані шляхом лізису клітин і поділу їх компонентів за допомогою центрифугування або іншим способом). Інші приклади біологічних зразків включають кров, сироватку крові, сечу, сім'яну рідину, фекальні маси, спинномозкову рідину, інтерстиціальну рідину, слиз, сльози, піт, гній, біоптат тканини (наприклад, отриманий шляхом хірургічної біопсії або голкової біопсії), аспірати із соска, молоко, піхвове виділення, слину, мазки (такі як буккальні мазки) або будь-який матеріал, який містить біомолекули, які отримані з першого біологічного зразка.
Терміни "уводити", "здійснювати введення" або "уведення" відносяться до імплантації, абсорбції, поглинання, ін'єкції, інгаляції або іншого введення сполуки, описаної в даному документі, або її композиції в організм суб'єкта або суб'єктові.
Терміни "стан", "захворювання" і "порушення" використовуються взаємозамінно.
Терміни "лікування", "лікувати" і "здійснення лікування" відносяться до запобігання, полегшення, уповільнення початку прояву або інгібування прогресування захворювання, описаного в даному документі. У деяких варіантах здійснення лікування можна застосовувати після розвитку або прояву одного або декількох ознак або симптомів захворювання. В інших варіантах здійснення лікування можна застосовувати за відсутності ознак або симптомів захворювання. Наприклад, лікування можна застосовувати стосовно сприйнятливого суб'єкта до прояву симптомів (наприклад, з урахуванням історії симптомів і/або з урахуванням впливу патогена). Лікування також можна продовжувати після усунення симптомів, наприклад, для вповільнення або попередження рецидиву. "Ефективна кількість" сполуки, описаної в даному документі, відноситься до кількості, достатньої для індукування необхідної біологічної відповіді, тобто лікування стану. Рядовому фахівцеві в даній області буде зрозуміло, що ефективна кількість сполуки, описаної в даному документі, може варіюватися залежно від таких факторів як необхідний біологічний кінцевий результат, фармакокінетика сполуки, стан, що підлягає лікуванню, шлях уведення, а також вік і стан здоров'я суб'єкта. Ефективна кількість охоплює терапевтичне й профілактичне лікування. "Терапевтично ефективною кількістю" сполуки, описаної в даному документі, є кількість, бо достатня для забезпечення терапевтичного ефекту при лікуванні стану або для вповільнення розвитку або мінімізації одного або декількох симптомів, асоційованих зі станом. Терапевтично ефективна кількість сполуки означає кількість терапевтичного засобу, окремо або в комбінації з іншими терапевтичними засобами, яка забезпечує терапевтичний ефект при лікуванні стану.
Термін "терапевтично ефективна кількість" може охоплювати кількість, яка поліпшує загальну терапію, зменшує або усуває симптоми, ознаки або причини стану й/або підсилює терапевтичну ефективність іншого терапевтичного засобу. У певних варіантах здійснення терапевтично ефективна кількість є ефективною для інгібування активності бромодоменвмісного білка. У певних варіантах здійснення терапевтично ефективна кількість є ефективною для лікування захворювання, описаного в даному документі. У певних варіантах здійснення терапевтично ефективна кількість є ефективною для інгібування активності бромодоменвмісного білка й для лікування захворювання, описаного в даному документі. "Профілактично ефективною кількістю" сполуки, описаної в даному документі, є кількість, достатня для попередження стану або одного або декількох симптомів, асоційованих зі станом, або для попередження його рецидиву. Профілактично ефективна кількість сполуки означає кількість терапевтичного засобу, окремо або в комбінації з іншими засобами, яка забезпечує профілактичний ефект при попередженні стану. Термін "профілактично ефективна кількість" може охоплювати кількість, яка поліпшує загальну профілактику або підсилює профілактичну ефективність іншого профілактичного засобу. У певних варіантах здійснення профілактично ефективна кількість є ефективною для інгібування активності бромодоменвмісного білка. У певних варіантах здійснення профілактично ефективна кількість є ефективною для попередження захворювання, описаного в даному документі. У певних варіантах здійснення профілактично ефективна кількість є ефективною для інгібування активності бромодоменвмісного білка й для попередження захворювання, описаного в даному документі.
Терміни "інгібування", "здійснення інгібування", "інгібувати" або "інгібітор" відносяться до здатності сполуки знижувати, сповільнювати, зупиняти або попереджати активність конкретного біологічного процесу (наприклад, активність бромодомена й/або бромодоменвмісного білка) у клітині в порівнянні із середовищем-носієм. У деяких варіантах здійснення дані терміни відносяться до зниження рівня ферментативної активності, наприклад, (активності бромодомена, бромодоменвмісного білка), до рівня, який статистично значимий нижче
Зо початкового рівня, яким може бути, наприклад, вихідний рівень ферментативної активності. У деяких варіантах здійснення дані терміни відносяться до зниження рівня ферментативної активності, наприклад, (активності бромодомена, бромодоменвмісного білка), до рівня, який становить менше 75 95, менше 50 95, менше 40 95, менше 30 95, менше 2595, менше 20 95, менше 10 95, менше 9 95, менше 8 95, менше 7 965, менше 6 95, менше 5 96, менше 4 95, менше
З 96, менше 2 95, менше 1 95, менше 0,5 95, менше 0,1 95, менше 0,01 95, менше 0,001 95 або менше 0,0001 95 початкового рівня, яким може бути, наприклад, вихідний рівень ферментативної активності.
Якщо сполука, фармацевтична композиція, спосіб, застосування або набір згадуються у відношенні "селективного", "специфічного" або "конкурентного" зв'язування першого білка або першого хроматину, то сполука, фармацевтична композиція, спосіб, застосування або набір забезпечують зв'язування першого білка або першого хроматину з більш високою афінністю зв'язування (наприклад, не менше ніж приблизно 2-кратною, не менше ніж приблизно 5- кратною, не менше ніж приблизно 10-кратною, не менше ніж приблизно 30-кратною, не менше ніж приблизно 100-кратною, не менше ніж приблизно 1000-кратною або не менше ніж приблизно 10000-кратною), ніж при зв'язуванні другого білка або другого хроматину, які відрізняються від першого білка й першого хроматину. Якщо сполука, фармацевтична композиція, спосіб, застосування або набір згадуються у відношенні "селективного", "специфічного" або "конкурентного" модулювання (наприклад, підвищення або інгібування) активності бромодоменвмісного білка, то сполука, фармацевтична композиція, спосіб, застосування або набір забезпечують модулювання активності бромодоменвмісного білка більшою мірою (наприклад, не менше ніж приблизно 2-кратною, не менше ніж приблизно 5- кратною, не менше ніж приблизно 10-кратною, не менше ніж приблизно 30-кратною, не менше ніж приблизно 100-кратною, не менше ніж приблизно 1000-кратною або не менше ніж приблизно 10000-кратною), ніж активність щонайменше одного білка, який відрізняється від бромодоменвмісного білка.
Термін "аберантна активність" відноситься до активності, яка відхиляється від нормальної активності. Термін "підвищена активність" відноситься до активності, що перевищує нормальну активність. "Проліферативне захворювання" відноситься до захворювання, яке виникає через бо аномальний ріст клітин або їх поширення за допомогою розмноження (УМаЇКег, Сатьгідде
Оісйопагу ої Віоіоду; Сатбгдде Опімегейу Рге55: Сатбгідде, ОК, 1990). Проліферативне захворювання може бути асоційоване з 1) патологічною проліферацією звичайно спочиваючих клітин; 2) патологічною міграцією клітин з їхнього природного місця розташування (наприклад, метастаз неопластичних клітин); 3) патологічною експресією протеолітичних ферментів, таких як матричні металопротеази (наприклад, коллагенази, желатинази й еластази); або 4) патологічним ангіогенезом, як при проліферативній ретинопатії й метастазуванні пухлини.
Ілюстративні проліферативні захворювання включають форми раку (тобто "злоякісні новоутворення"), доброякісні новоутворення, захворювання, асоційовані з ангіогенезом, запальні захворювання й аутоімунні захворювання.
Термін "ангіогенез" відноситься до фізіологічного процесу, за допомогою якого утворюються нові кровоносні судини з раніше існуючих судин. Ангіогенез відрізняється від васкулогенеза, який є утворенням ендотеліальних клітин де помо з мезодермальних клітин-попередників. Перші судини при розвитку зародка формуються за допомогою васкулогенеза, після чого за ріст більшої частини судин відповідає ангіогенез при нормальному або аномальному розвитку.
Ангіогенез є життєво важливим процесом у рості й розвитку, а також у загоєнні ран і формуванні грануляційної тканини. Однак ангіогенез також є фундаментальною стадією в переході пухлин від доброякісного стану в злоякісний, що веде до застосування інгібіторів ангіогенеза в лікуванні раку. Ангіогенез може хімічно стимулюватися ангіогенними білками, такими як фактори росту (наприклад, МЕС). "Патологічний ангіогенез" відноситься до аномального (наприклад, надлишкового або недостатнього) ангіогенезу, який доводить до захворювання й/або асоціюється із захворюванням.
Терміни "новоутворення" і "пухлина" використовуються взаємозамінно й відносяться до аномальної маси тканини, при цьому ріст маси перевершує ріст нормальної тканини й не координується з ним. Новоутворення або пухлина можуть бути "доброякісними" або "злоякісними" залежно від наступних характеристик: ступінь клітинного диференціювання (у тому числі морфологія й функціональність), швидкість росту, локальна інвазія й метастаз. "Доброякісне новоутворення", як правило, є високодиференційованим, характеризується більш повільним ростом, ніж злоякісне новоутворення, і залишається локалізованим на ділянці походження. Крім того, доброякісне новоутворення не має здатності інфільтрації, інвазії або
Зо метастазування у віддалені ділянки. Ілюстративні доброякісні новоутворення включають без обмеження ліпому, хондрому, форми аденоми, акрохордон, форми сенільної ангіоми, форми себорейного кератозу, лентіго й форми гіперплазії сальних залоз. У деяких випадках певні "доброякісні" пухлини можуть згодом приводити до виникнення злоякісних новоутворень, що може бути результатом додаткових генетичних змін у субпопуляції пухлинних неопластичних клітин, і ці пухлини називаються "передраковими новоутвореннями". Ілюстративним передраковим новоутворенням є тератома. На відміну від цього, "злоякісне новоутворення", як правило, є слабодиференційованим (анаплазія) і характеризується швидким ростом, супроводжуваним прогресуючою інфільтрацією, інвазією й руйнуванням навколишньої тканини.
Більше того, злоякісне новоутворення, як правило, має здатність метастазування у віддалені ділянки. Терміни "метастаз", "метастатичний" або "метастазувати" відносяться до поширення або міграції ракових клітин з первинної або вихідної пухлини в інший орган або тканину, ії, як правило, визначається присутністю "вторинної пухлини" або "вторинної клітинної маси" типу тканини первинної або вихідної пухлини, а не типом органа або тканини, у яких розташована вторинна (метастатична) пухлина. Наприклад, рак передміхурової залози, який мігрував у кістку, уважається метастазуючим раком передміхурової залози й включає ракові клітини раку передміхурової залози, що ростуть у кістковій тканині.
Термін "рак" відноситься до злоякісного новоутворення (5івдтап'5 Меаісаї! Оісіопагу, 25Щп ейд.; Непзуї єд.; М/Шіатве 8. М/їКіпе: Рійаде!їрпіа, 1990). Ілюстративні форми раку включають без обмеження нейрому слухового нерва; аденокарциному; рак надниркових залоз; рак анального каналу; ангіосаркому (наприклад, лімфангіосаркому, лімфангіоендотеліосаркому, гемангіосаркому); рак апендикса; доброякісну моноклональну гаммапатію; рак жовчного міхура (наприклад, холангіокарциному); рак сечового міхура; рак молочної залози (наприклад, аденокарциному молочної залози, папілярну карциному молочної залози, рак грудей, медулярну карциному молочної залози); рак головного мозку (наприклад, менінгіому, форми гліобластоми, гліому (наприклад, астроцитому, олігодендрогліому), медулобластому); рак бронхів; карциноїдну пухлину; рак шийки матки (наприклад, аденокарциному шийки матки); хоріокарциному; хордому; краніофарингіому; колоректальний рак (наприклад, рак товстої кишки, рак прямої кишки, колоректальну аденокарциному); рак сполучної тканини; епітеліальну карциному; епендимому; ендотеліосаркому (наприклад, саркому Капоши, множинну ідіопатичну бо геморагічну саркому); рак ендометрію (наприклад, рак матки, саркому матки); рак стравоходу
(наприклад, аденокарциному стравоходу, аденокарциному Барета); саркому Юінга; рак ока (наприклад, внутрішньоочну меланому, ретинобластому); сімейну гіпереозинофілію; рак жовчного міхура; рак шлунка (наприклад, аденокарциному шлунка); шлунково-кишкову стромальну пухлину (5І5Т); герміногенний рак; рак голови й шиї (наприклад, плоскоклітинний рак голови й шиї, рак ротової порожнини (наприклад, плоскоклітинну карциному ротової порожнини), рак горла (наприклад, рак гортані, рак глотки, рак носоглотки, рак ротоглотки)); гемопоетичні форми раку (наприклад, лейкоз, такий як гострий лімфоцитарний лейкоз (АГ) (наприклад, В-клітинний АГ, Т-клітинний АЇ/Ї), гострий мієлоцитарний лейкоз («АМІ) (наприклад, В-клітинний АМІ, Т-клітинний АМІ), хронічний мієлоцитарний лейкоз (СМ) (наприклад, В-клітинний СМ, Т-клітинний СМІ) і хронічний лімфоцитарний лейкоз (СІ) (наприклад, В-клітинний СІ, Т-клітинний СІ 13); лімфому, таку як лімфома Ходжкіна (НІ) (наприклад, В-клітинна НІ, Т-клітинна НІ) і неходжкінська лімфома (МНІ) (наприклад, В- клітинна МНІ., така як дифузійна крупноклітинна лімфома (ОСІ) (наприклад, дифузійна В- клітинна крупноклітинна лімфома), фолікулярна лімфома, хронічний лімфоцитарний лейкоз/мала лімфоцитарна лімфома (СІ /5І. І), лімфома із клітин мантійної зони (МС), форми
В-клітинної лімфоми із клітин маргінальної зони (наприклад, форми лімфоми асоційованої зі слизуватими оболонками лімфоїдної тканини (МАГ Т), В-клітинна лімфома із клітин маргінальної зони вузлового типу, селезінкова В-клітинна лімфома із клітин маргінальної зони), первинна медіастинальна В-клітинна лімфома, лімфома Беркита, лімфоплазмоцитарна лімфома (т.б.макроглобулінемія Вальденстрема), волосатоклітинний лейкоз (НСІ), імунобластна крупноклітинна лімфома, В-лімфобластна лімфома із клітин-попередників і первинна лімфома центральної нервової системи (СМ5); і Т-клітинна МНІ., така як Т-лімфобластна лімфома/лейкоз із клітин-попередників, лімфома периферичних Т-клітин (РТСІ) (наприклад, Т-клітинна лімфома шкіри (СТСІ) (наприклад, фунгоїдна гранулема, синдром Сезарі), ангіоїмунобластна Т-клітинна лімфома, позавузлова Т-клітинна лімфома з натуральних кілерів, Т-клітинна лімфома ентеропатичного типу, Т-лімфома типу підшкірного панікуліта й анапластична крупноклітинна лімфома); комбінацію одного або декількох лейкозу/лімфоми, описаних вище; і множинну мієлому (ММ), хвороба важких ланцюгів (наприклад, хвороба альфа-ланцюгів, хвороба гамма- ланцюгів, хвороба мю-ланцюгів); гемангіобластому; рак гіпофаринкса; запальні міофібробластні
Зо пухлини; імуноцитарний амілоїдоз; рак нирок (наприклад, нефробластому, також іменовану пухлиною Вілмса, нирково-клітинну карциному); рак печінки (наприклад, гепатоклітинний рак (НСС), злоякісну гепатому); рак легені (наприклад, бронхогенну карциному, дрібноклітинний рак легені (5СІ С), недрібноклітинний рак легенів (М5ЗСІС), аденокарциному легені); лейоміосаркому (ЇМ5); мастоцитоз (наприклад, системний мастоцито3з); рак м'яза; мієлодиспластичний синдром (МОБ); мезотеліому; мієлопроліреративне порушення (МРО) (наприклад, дійсну поліцитемію (РМ), есенційний тромбоцитоз (ЕТ), агногенну мієлоідну метаплазію (АММ), іменовану також мієлофіброзом (МЕ), хронічний ідіопатичний мієлофіброз, хронічний мієлоцитарний лейкоз (СМІ), хронічний нейтрофільний лейкоз (СМ), гіпереозинофільний синдром (НЕ5)), нейробластому; нейрофіброму (наприклад, нейрофіброматоз (МЕ) типу 1 або типу 2, шванноматоз); нейроендокринний рак (наприклад, гастроентеропанкреатичну нейроендокринну пухлину (СЗЕР-МЕТ), карциноїдну пухлину); остеосаркому (наприклад, рак кістки); рак яєчників (наприклад, цистаденокарциному, ембріональну карциному яєчників, аденокарциному яєчників); папілярну аденокарциному; рак підшлункової залози (наприклад, аденокарциному підшлункової залози, внутрішньопротокову папілярно-муцинозну пухлину (ІРММ), пухлини острівкових клітин); рак статевого члена (наприклад, Педжетовську форму раку статевого члена й мошонки); пінеалому, примітивну нейроектодермальну пухлину (РМТ); новоутворення плазматичних клітин; паранеопластичні синдроми; внутрішньонепітеліальні новоутворення; рак передміхурової залози (наприклад, аденокарциному передміхурової залози); рак прямої кишки; рабдоміосаркому; рак слинної залози; рак шкіри (наприклад, плоскоклітинну карциному (5СС), кератоакантому (КА), меланому, базально-клітинну карциному (ВСС)); рак тонкого кишечнику (наприклад, рак апендикса); саркому м'яких тканин (наприклад, злоякісну фіброзну гістіоцитому (МЕН), ліпосаркому, злоякісну пухлину оболонки периферичних нервів (МРМ5Т), хондросаркому, фібросаркому, міксосаркому); карциному сальної залози; рак тонкої кишки; карциному потової залози; синовіому; рак яєчка (наприклад, семіному, ембріональну карциному яєчка); рак щитовидної залози (наприклад, папілярну карциному щитовидної залози, папілярну тиреоїдну карциному (РТС), медулярний рак щитовидної залози); рак уретри; рак піхви й рак вульви (наприклад, Педжетовську форму раку вульви).
Термін "запальне захворювання" відноситься до захворювання, викликаного, яке виникає в бо результаті або, яке є результатом запалення. Термін "запальне захворювання" також може відноситися до некерованої запальної реакції, яка викликає надмірну відповідь макрофагів, гранулоцитів і/(або Т-лімфоцитів, що приводить до аномального ушкодження тканини й/або клітинної загибелі. Запальне захворювання може бути гострим або хронічним запальним станом і може виникати через інфекції або відмінні від інфекцій причини. Запальні захворювання включають без обмеження атеросклероз, артеріосклероз, аутоїмунні порушення, множинний склероз, системний червоний вовчак, ревматичну поліміалгію (РМК), подагричний артрит, дегенеративний артрит, тендиніт, бурсит, псоріаз, кістозний фіброз, артроостеїт, ревматоїдний артрит, запальний артрит, синдром Шегрена, гігантоклітинний артеріїт системний склероз, що прогресує (склеродермію), анкілозуючий спондиліт, поліміозит, дерматоміозит, пузирчатку, пемфігоїд, діабет (наприклад, І типу), міастенію гравіс, тиреоїдит Хашімото, хвороба Грейвса, хвороба Гудпасчера, змішане захворювання сполучної тканини, склерозуючий холангіт, запальне захворювання кишечнику, хвороба Крона, виразковий коліт, перніциозну анемію, запальні дерматози, звичайний інтерстиціальний пневмоніт (ШІР), асбестоз, силікоз, бронхоектаз, беріліоз, талькоз, пневмоконіоз, саркоїдоз, десквамативну інтерстиціальну пневмонію, лімфоїдну інтерстиціальну пневмонію, гігантоклітинну інтерстиціальну пневмонію, клітинну інтерстиціальну пневмонію, екзогенний алергійний альвеоліт, гранулематоз Вегенера й пов'язані з ним форми ангіїта (темпоральний артеріїт і вузликовий поліартеріїт), запальні дерматози, реакції гіперчутливості вповільненого типу (наприклад, дерматит при контакті із сумахом), пневмонію, запалення дихальних шляхів, синдром розладу дихання в дорослих (АКО5), енцефаліт, реакції гіперчутливості негайного типу, астму, сінну лихоманку, алергії, анафілактичний шок, ревматичну лихоманку, гломерулонефрит, пієлонефрит, целюліт, цистит, хронічний холецистит, ішемію (ішемічне ушкодження), реперфузійне ушкодження, відторгнення алотрансплантата, відторгнення типу "хазяїн проти трансплантата", апендицит, артеріїт, блефарит, бронхіоліт, бронхіт, цервіцит, холангіт, хоріоамніоніт, кон'юнктивіт, дакріоаденіт, дерматоміозит, ендокардит, ендометрит, ентерит, ентероколіт, епікондиліт, епз5дидиміт, фасциїіт, фіброзит, гастрит, гастроентерит, гінгівіт, ілеїт, ірит, ларингіт, мієліт, міокардит, нефрит, омфаліт, оофорит, орхіт, остит, отит, панкреатит, паротит, перикардит, фарингіт, плеврит, флебіт, пневмонію, проктит, простатит, риніт, сальпінгіт, синусит, стоматит, синовіт, тестит, тонзиліт, уретрит, цистит, увеїт, вагініт, васкуліт, вульвіт, вульвовагініт, ангіїт, хронічний
Зо бронхіт, остеомієліт, неврит зорового нерва, темпоральний артеріїт, поперечний мієліт, некротизуючий фасцит і некротизуючий ентероколіт. Очне запальне захворювання включає без обмеження постхірургічне запалення. "Аутоїмунне захворювання" відноситься до захворювання, яке виникає через невідповідну імунну відповідь організму суб'єкта на речовини й тканини, звичайно присутні в організмі. Інакше кажучи, імунна система помилково сприймає якусь частину організму за патоген і атакує свої власні клітини. Це може бути обмежене певними органами (наприклад, при аутоіїмунному тиреоідиті) або включати певну тканину в різних місцях (наприклад, хвороба Гудпасчера, яка може вражати базальну мембрану як у легені, так і в нирці). Лікування аутоімунних захворювань, як правило, полягає в імуносупресії, наприклад, за допомогою лікарських препаратів, які зменшують імунну відповідь. Ілюстративні аутоїмунні захворювання включають без обмеження гломерулонефрит, синдром Гудпасчера, некротизуючий васкуліт, лімфаденіт, вузликовий періартеріїт, системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, системний червоний вовчак, псоріаз, виразковий коліт, системний склероз, дерматоміозит/поліміозит, синдром антифосфоліпідних антитіл, склеродермію, звичайну пузирчатку, АМСА-асоційований васкуліт (наприклад, гранулематоз Вегенера, мікроскопічний поліангіїт), увеїт, синдром Шегрена, хвороба Крона, синдром Рейтера, анкілозуючий спондиліт, хвороба Лайма, Синдром Гійєна-Баре, тиреоідит Хашімото й кардіоміопатію.
Термін "неврологічне захворювання" відноситься до будь-якого захворювання нервової системи, у тому числі до захворювань, які стосуються центральної нервової системи (головний мозок, стовбур головного мозку й мозочок), периферичної нервової системи (у тому числі черепні нерви) і автономної нервової системи (частини якої розташовуються як у центральній, так і в периферичній нервовій системі). Нейродегенеративні захворювання відносяться до типу неврологічного захворювання, що характеризується втратою нервових клітин, у тому числі без обмеження хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, бічний аміотрофічний склероз, таупатії (у тому числі лобово-скронева деменція) і хвороба Гентінггона. Приклади неврологічних захворювань включають без обмеження головний біль, ступор і кому, деменцію, припадок, порушення сну, травму, інфекції, новоутворення, нейроофтальмологічні порушення, порушення руху, демієлінізуючі захворювання, порушення спинного мозку й порушення периферичних нервів, м'язових і нейром'язових сполук. Залежність і психічні захворювання, які включають без бо обмеження біполярний розлад і шизофренію, також включені у визначення неврологічних захворювань. Додаткові приклади неврологічних захворювань включають набуту епілептиформну афазію; гострий розсіяний енцефаломієліт; адренолейкодистрофію; агенез мозолистого тіла; агнозію; синдром Екарді; хворобу Александера; хворобу Альперса; альтернуючу геміплегію; хворобу Альцгеймера; бічний аміотрофічний склероз; аненцефалію; синдром Енгельмана; ангіоматоз; аноксію; афазію; апраксію арахноїдальні кісти; арахноїдит; мальформацію Арнольда-Кіарі; артеріовенозну мальформацію; синдром Аспергера; телеангіоектатичну атаксію; синдром порушення уваги з гіперактивністю; аутизм; вегетативну дисфункцію; хребетний біль; хворобу Баттена; хворобу Бехчета; параліч Белла; доброякісний есенційний блефароспазм; доброякісне вогнище; аміотрофію; доброякісну внутрішньочерепну гіпертензію; хворобу Бінсвангера; блефароспазм; синдром Блоха-Сульцбергера; ушкодження плечового сплетіння; абсцес головного мозку; ушкодження головного мозку; пухлини головного мозку (у тому числі мультиформну гліобластому); пухлину хребта: синдром Броун-Секара; хворобу Канавана; синдром зап'ястного каналу (СТ5); каузалгію; таламічний синдром; центральний понтинний мієліноліз; вади розвитку центральної нервової системи; мозкову аневризму; церебральний артеріосклероз; церебральну атрофію; церебральний гігантизм; церебральний параліч; хворобу Шарко-Марі-Тута; викликану хіміотерапією невропатію й нейропатичний біль; мальформацію Кіарі; хорею; хронічну запальну демієлінізуючу полінейропатію (СІОР); хронічний біль; хронічний регіонарний болючий синдром; синдром
Кофіна-Лоурі; кому, у тому числі стійкий вегетативний стан; уроджену лицьову диплегію; кортико-базальну дегенерацію; скроневий артеріїт; краніосиностоз; хворобу Крейтцифельда-
Якоба; кумулятивні травматичні розлади; синдром Кушинга; інклюзійну цитомегалію (СІВО); цитомегаловірусну інфекцію; синдром "танцюючих очей і танцюючих ніг"; синдром Денді-Уокера; хворобу Доусона; синдром де Морсьє; параліч Дежерін-Клюмпке; деменцію; дерматоміозит; діабетичну нейропатію; дифузійний склероз; вегетативну дистонію; дисграфію; дислексію; форми дистонії; епілептичну енцефалопатію раннього дитячого віку; синдром порожнього турецького сідла; енцефаліт; енцефалоцеле; енцефалотригемінальний ангіоматоз; епілепсію; параліч Ерба; есенційний тремор; хворобу Фабрі; синдром Фара; непритомність; сімейний спастичний параліч; фебрильні судороги; синдром Фішера; атаксію Фрідрейха; лобово-скроневу деменцію й інші "таупатії"; хворобу Гоше; синдром Герстманна; гігантоклітинний артеріїт;
Зо гігантоклітинну інклюзійну хворобу; глобоїдно-клітинну лейкодистрофію; синдром Гійєна-Баре; асоційовану з НТІМ-1 мієлопатію; хворобу Галервордена-Шпатца; травму голови; головний біль; геміфаціальний спазм; спадкоємну спастичну параплегію; спадкоємну поліневропатичну атаксію; синдром колінчатого вузла; лишай, що оперізує; синдром Хіраями; НіІмМм-асоційовані деменцію й нейропатію (див. також неврологічні прояви АІЮ5); голопрозенцефалію; хворобу
Гентінггона й інші хвороби поліглутамінових повторів; гідроаненцефалію; гідроцефалію; гіперсекрецію кортізола; гіпоксію; імуноопосередкований енцефаломієліт; міозит із включеними тільцями; синдром нетримання пігменту; інфантильну форму хвороби нагромадження фітанової кислоти; інфантильну форму хвороби Рефсума; інфантильні спазми; запальну міопатію; внутрішньочерепну кісту; внутрішньочерепну гіпертензію; синдром Жубера; синдром Кірнса-
Сейра; хворобу Кеннеді; синдром Кінсбурна; синдром Кліпеля-Фейля; хворобу Краббе; хворобу
Кугельберга-Веландера; куру; хворобу Лафора; міастенічний синдром Ламберта-Ігона; синдром
Ландау-Клефнера; бічний мозковий синдром (синдром Валенберга); порушення здатності до навчання; хворобу Лея; синдром Ленокса-Гасто; синдром Леша-Найхана; лейкодистрофію; деменцію з тільцями Леві; лісенцефалію; синдром "замкненого усередині"; хворобу Лу Геріга (також іменовану хворобою моторних нейронів або бічним аміотрофічним склерозом); хворобу поперекового диска; хворобу Лайма - неврологічні наслідки; хворобу Мачадо-Джозефа; макроенцефалію; макроцефалію; синдром Мелькерсона-Розенталя; хворобу Мен'єра; менінгіт; хворобу Менкеса; метахроматичну лейкодистрофію; мікроцефалію; мігрень; синдром Міллера-
Фішера; міні-інсульти; мітохондріальні міопатії; синдром Мебіуса; мономелічну аміотрофію; хворобу моторних нейронів; хворобу Моямоя; форми мукополісахаридоза; мультиінфарктну деменцію; багатофокальну моторну нейропатію; множинний склероз і інші демієлінізуючі захворювання; множинну системну атрофію з постуральною гіпотензією; м'язову дистрофію; міастенію гравіс; димієлінізуючий дифузійний склероз; міоклонічну енцефалопатію раннього дитячого віку; міоклонію; міопатію; уроджену міотонію; нарколепсію; нейрофіброматоз; злоякісний нейролептичний синдром; неврологічні прояви АІЮ5; неврологічні ускладнення вовчака; нейроміотонію; неврональний цероїдний ліпофусциноз; порушення міграції нейронів; хворобу Німана-Піка; синдром О'Салівана-МакЛеода; потиличну невралгію; приховану дизрафію спинного мозку; синдром Охтахара; олівопонтоцеребелярну атрофію; опсоклонус- міоклонус; неврит зорового нерва; ортостатичну гіпотензію; синдром перенапруги; парестезію; бо хворобу Паркінсона; уроджену параміотонію; паранеопластичні захворювання; пароксизмальні атаки; синдром Парі-Ромберга; хворобу Пеліцеуса-Мерцбахера; періодичні паралічі; периферичну нейропатію; хворобливу нейропатію й нейропатичний біль; стійкий вегетативний стан; первазивні розлади розвитку; світловий чхальний рефлекс; хворобу нагромадження фітанової кислоти; хворобу Піка; защемлення нерва; пухлини гіпофіза; поліміозит; поренцефалію; постполіомієлітний синдром; постгерпетичну невралгію (РНМ); постінфекційний енцефаломієліт; постуральну гіпотензію; синдром Прадера-Віллі; первинний бічний склероз; пріонні хвороби; прогресуючу геміфациальну атрофію; прогресивну мультифокальну лейкоенцефалопатію; прогресуючу склерозуючу поліодистрофію; прогресуючий над'ядерний параліч; доброякісну внутрішньочерепну гіпертензію; синдром Рамсея-Ханта (І типу й ЇЇ типу); енцефаліт Расмуссена; синдром рефлекторної симпатичної дистрофії; хвороба Рефсума; порушення в результаті повторюваних рухів; порушення в результаті тривалої напруги; синдром неспокійних ніг; мієлопатію, викликану ретровірусами; синдром Ретта; синдром Рейє; танець святого Вітта; хворобу Сандгофа; хворобу Шильдера; шизенцефалію; септо-оптичну дисплазію; синдром дитячого струсу;, оперізуючий герпес; синдром Шая-Дрейджера; синдром Шегрена; апное під час сну; синдром Сотоса; спастичність; розщеплення хребетних дуг; ушкодження спинного мозку; пухлини спинного мозку; спинальну м'язову атрофію; синдром м'язової скутості; інсульт; синдром Стерджа-Вебера; підгострий склерозуючий паненцефаліт; субарахноїдальний крововилив; субкортикальну артеріосклеротичну енцефалопатію; хорею Сіденгама; непритомність; сирінгомієлію; пізню дискінезію; хворобу Тея-Сакса; темпоральний артеріїт; приховану дизрафію спинного мозку; хворобу Томсена; компресійний синдром верхньої апертури грудної клітини; невралгію тройнічного нерва; параліч Тодда; синдром Туретта; транзиторну ішемічну атаку; губчаті енцефалопатії, що передаються; поперечний мієліт; травматичне ушкодження головного мозку; тремор; тригемінальну невралгію; тропічний спастичний парапарез; туберозний склероз; судинну деменцію (мультиінфарктну деменцію); васкуліт, у тому числі темпоральний артеріїт; хворобу фон Гіпеля-Ліндау (МН); синдром
Валенберга; хворобу Вердніга-Хофмана; синдром Весту; хлистову травму; синдром Вільямса; хворобу Вільсона й синдром Цельвегера.
Термін "метаболічне порушення" відноситься до будь-якого порушення, яке викликає зміну нормального метаболізму вуглеводів, ліпідів, білків, нуклеїнових кислот або їх комбінації.
Зо Метаболічне порушення асоціюється або з дефіцитом, або з надлишком у метаболічному шляху, що приводить до порушення балансу в метаболізмі нуклеїнових кислот, білків, ліпідів і/або вуглеводів. Фактори, які впливають на метаболізм, включають без обмеження ендокринну (гормональну) контролюючу систему (наприклад, інсуліновий шлях, ентероендокринні гормони, у тому числі СІ Р-1, РУМ або подібні), нервову контролюючу систему (наприклад, СІ Р-1 у головному мозку) або т.п. Приклади метаболічних порушень включають без обмеження діабет (наприклад, діабет І типу, діабет ІЇ типу, гестаційний діабет), гіперглікемію, гіперінсулінемію, інсулінову резистентність і ожиріння. "Кіназа" є типом ферменту, який переносить фосфатні групи від високоенергетичних донорних молекул, таких як АТР, на специфічні субстрати, що називається фосфорилюванням.
Кінази є частиною більшого сімейства фосфотранфераз. Одними з найбільших груп кіназ є протеїнкінази, які діють відносно активності певних білків і модифікують її. Кінази широко використовуються для передачі сигналів і контролю складних процесів у клітинах. Різні інші кінази діють на малі молекули, такі як ліпіди, вуглеводи, амінокислоти й нуклеотиди, або для передачі сигналів, або для примування їх для метаболічних шляхів. Найчастіше кінази називають за їхніми субстратами. У людей ідентифікували більше 500 різних протеїнкіназ. Ці ілюстративні протеїнкінази людини включають без обмеження ААКІ!, АВІ, АСК, АСТК2,
АСТР2В, АКТІ, АКТ2, АКТЗ, АЇ К, АЇ КІ, АЇ К2, АЇ Ка, АІ К7, АМРКат, АМРКаг, АМКАОЗ, АМРа,
АМРЬ, АВАЕ, АВАРЕрз, АННИ, АцшгА, АшгАре1, АигАрз2, АВ, АцВре1, Аг, АХІ, ВАВК'І, ВАВК2,
ВІКЕ, ВЕК, ВМРАТА, ВМРАТАреьї, ВМРАТАрз2, ВМРАТВ, ВМРА2, ВМХ, ВВАЕ, ВВАРрз, ВАК, вА5ОКІ, ВАБК2, ВТК, ВОВІ, ВОВАТ, СамкКта, Самкть, Самка, Самк19, СамкКга, Самка,
Самкга, Самкг9, Самка, Самкк!, Самкк2г, самі ск, СА5К, ССК4, СОвВК, С0О2, СОС,
СОоКктТо, СОоКт1, СОоК2, СОоКЗ, СОоКа, СОКарх, СОК5, СОКборх, СОКб, СОК7, СОК7ре, СОКВ,
СОКВврех, СОКУ, СОКІ1, СОКІ2, СОКІ 3, СОКІ 4, СОКІ 5, барв, СНЕО, СНКІ, СНК2, СНКаг ре,
СНКгрзг2, СКта, СКтаг2, СКтаре1, СКТтарз2, СКтарз3, СКтТа, СКте, СКТЯї, СКтд2г, СКтдгрзв,
СКтТ93, СКга1ї, СКга1-ї5, СКгаг, СІІК!І, СІІКТІ, СІК, СІК2, Сі Кагрз, СІ КЗ, СІ КЗре, СІ КА,
СОТ, СВІК, САК7, СК, СТК, СмаОр, СуаЕ, БАРКІ, САРК2, САРКЗ, ОСАМКІ 1, ОСАМКІ2,
ОСАМКІЗ3, 0ОВІ, рОоВ2, ІК, ОМРКІ, ОМРК2, ОВАКТ, ЮОВАК2, ОМАКТА, ЮУВКІВ, ОМВК, рувкзЗ, рУвВКка, ЕСЕВ, ЕрпАтТ, ЕрпАТО, ЕрпАг, ЕрпАЗ, ЕрпА4, ЕрпАБ5, ЕрпАб, ЕрпА?7, ЕрнАВ,
ЕрпВт, ЕрпвВ2, Ерп8в3, ЕрпВ4, Ерпвб, ЕК, ЕКк2, ЕКЗ, ЕїКкЗре1, ЕїКЗрз2, ЕїКкЗроьз, ЕКкЗрза, Етка, 60 ЕТК5, ЕїК7, РАК, ЕЕВ, Регрз, РЕ5, ЕСЕВІ, ГСЕВг2, гСЕВЗ, гСЕВ4, РО, БІ Т1, РІ ТІрз, РІ ТЗ,
ЕТ4, ЕМ5, ЕВК, Ризей, ЕМ, САК, ФСК, аСМ2, аСМ22, РАКА, СРАК5, СРАКб, СРАКбрз,
ОРАК7, Я5КЗА, Я5КЗВ, Назріп, НСК, НЕН2/ЕІ?В2, НЕНЗ/ЕГВ3, НЕВА/ЕІ?В4, НН4І98, НІРКІ,
НІРК2, НІРКЗ, НІРКА4, НРК, НЕЇ, НЕА!Ірз, НБЕВ, НОМК, ІСК, ІСЕТА, ІкКа, ІККБЬ, ІкКе, ІК, ІМ5А,
ІВАКТ, ІВАК2, ІВАКЗ, ІВАКА, ІНЕТ, ІНЕ2, ІВН, ІТК, ЗАКТ, ЗАК12, ЧАК2, ЧАК22, 9АКЗ, УЧАКЗа2,
УМКт, УМК2, УМКЗ, КОВ, КНОТ, КНБ2, КІБ, КІТ, Кзаср5, КОВІ, КЗА2, АТО, І АТ52, І СК,
ПМК, ГІМК2, ГІМКагрз, І КВ, І МАТ, І МАг, ГМАЗ, ГОК, ГГ ААКТ, І ААК2, І ТК, Г УМ, ІК, МАК,
МАР2КІ, МАР2КІТро, МАР2К2, МАР2К2ро, МАР2КЗ, МАР2КЯ., МАР2КО, МАР2Кб, МАРЕ2К?7,
МАРЗКІ, МАРЗК2, МАРЗКЗ, МАРЗК4., МАРЗК5, МАРЗКб, МАРЗК7, МАРЗКВ8, МАРКАРК2,
МАРКАРКЗ, МАРКАРК5, МАРКАРКреьї, МАВКІ, МАНК2, МАВНКЗ, МАВКА, МАВКрзо1,
МАРВКрз5ьо02, МААКрзозоз, МАНАКрзаь04, МАВКрьо5, МАВКроь07, МААКрьО8, МААКрз»ьо09, МАВКрз5»10,
МАРВКрь»ь11, МААКре»ь12, МАНКро»ь13, МАВКрь15, МАВКрь16, МААКр5»ь17, МАНКрз»18, МАВКрз5»19,
МАРВКрз20, МААКрз21, МАНКрз22, МАВКрз23, МАВКрзь24, МААКрз25, МАНКрз26б, МАВКрзаг7,
МАРКрз28, МАВКрзо29, МАВКрз»ьз30, МА5ТІ, МА5бТ2, МА5ТЗ, МА5Т4, МА5ТІ, МЕЇ К, МЕН, МЕТ,
МІ5ЗА2, МІК, МІ К2, МІ КЗ, МІ Ка, МІ КІ, ММК, ММКтТрх, ММК2, МОК, МО5, МРОКІ, МРЗОКІрз,
МАСКа, МАСКЬ, МАСКрзх, М5КІ, М5ОКІ12, М5К2, М5К22, М55К1, М5Т1, М5тТ2, М5ТЗ, М5ТЗрз5,
М5Т4, МО5К, ММОЗА, МУОЗВ, МУТІ, МОВІ, МОВО, МЕКТ, МЕКТО, МЕКІТІ, МЕК2, МЕКгреї1,
МЕК2грзь2, МЕК2рьЗ, МЕКЗ, МЕКЯ, МЕКарь, МЕК5, МЕКб, МЕК7, МЕКВ8, МЕКОУ, МІК, МІМІ, МІК,
МАВРІ, МАВР2, МиакКт!, МиакК2, Орзсп, Об5сп2, ОА, р3ва, рЗ8Б, рзівВа, р389, р7о56К, р7о5БбБКЬ, р7056Кре1, р7/056Крзг2, РАКТ, РАК2, РАКагрз, РАКЗ, РАКЯ, РАК5, РАКб, РАБК, РВК,
РСТАІВЕТ, РСТАІВЕ2, РСТАЇІВЕЗ, Радіта, Раді, РОКІ, РЕК, РЕТАІВЕТ, РЕТАЇІВЕ2, РНК,
РНКатре1, РНКатрз2, РНКатрз3, РНКО2, РІКЗН4, РІМІ, РІМ2, РІМ3З, РІМКТ, РІТБ5І ВЕ, РКАСа,
РКАСЬ, РКАСЯ, РКСа, РКСЬ, РКСа, РКСе, РКСЯ, РКСП, РКС, РКСірв, РКСІ, РКС, РКО,
РКО2, РКОЗ, РКО1, РКО2, РКМІ, РКМ2, РКМЗ, РКЕ, РІК, РІ Ктре1, РІ Ктре2, РІ К2, РІ КЗ,
РІ КА, РАКХ, РАКХрз5, РАКУ, РАР4, РЕАРАарзх, РАРК, РОКНІ, РЗКНІрзь, РУОКН2, РУК2, ОК, ОК,
ВАН, ВАРТрз, ВЕТ, ВНОК, ВІРКТ, ВІРК2, ВІРКЗ, АМАзеї, ВОСКІ, НОСКг, ВОМ, ВОНВІ, ОН,
ВО5, В5КІ, В5К12, 5ОК2, ЗК22, В5КЗ, В5КЗ32, 85К4, ВЗКЯ2, ВОКІ 1, ВЗКІ2, ВУК, АУКрв,
ЗАКр5, ЗВК, 5СМУ11, 5СМ12, 5СМІ2р5, 5СМІ3, БИК, 5ОКОБОрзх, 59КО069, 5аКО71, 5ОКОВ85, закт10, 59К196, 5акК2, БаК223, 59К269, 5дКк288, 5ОаКЗ, 59К307, заКкЗ84рз, 5ак396, 59К424, 5аК493, 50К494, 50К495, 50К496, 5ІК, 5КМІ СК, 5ІК, 5105, зтптМІ СК, 5МАК, 5РЕС, 5РЕС2,
Зо ЗАС, ЗАМ, 5АРКІ, 5АРК2, 5АРК2реь, 55т1К, 5ТІКЗ3, 5ІКЗЗре, 5ТІКЗ, 5ТІ1К5, 5ТІ Кб,
ЗТІ Кбре1, 5ТІ Кб-гтз, 5ИАТК1Т106, 5УК, ТАКІ, ТАОТ, ТАОг2, ТАОЗ, ТВСК, ТВКІ, ТЕС, ТЕБ5КІ,
ТЕБК2, ТаєБАт, Тара, ТІЕТ, ТІЕ2, ТІ КТ, ТІ КТро, ТІ К2, ТІ К2ре1, ТІ Кгрзе2, ТМКТ, Тгай, ТІ,
Тв, ТЗ, То, ТАКА, ТАКВ, ТАКС, Т55К5К41, 55542, Т55К3, Т55К4, Т55Креї, Т55Крзг, ТТВКІ,
ТТвК2, ТК, ТМ, ХК, ТиК2, ТУК22, ТМВОЗ, ТУВОЗре, ШІ КІ, 01 К2, 01 КЗ, 01 К4, МАСАМКІ,.,
МАК, МАК2, МАКЗ, МАКЗрз, М/ееї1, М/ее18, Мее1Врзо, Мееїре51, М/еетрз2, МУпКкт, М/пк2, М/пКЗ,
МУпк4, МАМКІТ, МАМК2, МАМКЗ, МЕ5, МЕ5рзь, КІ, 2АК, 2АР7ТО, 7СТ/НИК, 2С2/Т МІК, 2С3/МІМК, 2СА/МАК.
Короткий опис графічних матеріалів
Прикладені графічні матеріали, які становлять частину даного опису, ілюструють деякі варіанти здійснення даного винаходу й разом з описом призначені для пояснення принципів даного винаходу.
Фігури 1А і 18. Профілі середньої концентрації в цільній крові залежно від часу для сполук 501 (Фігура 1А) їі 502 (Фігура 18) після введення самцям мишей СО1 внутрішньовенної дози 5 мг/кг або пероральної дози 10 мг/кг (М-3).
Фігури 2А і 28. Профілі середньої концентрації в цільній крові залежно від часу для сполук 601, 602, 603, 604 і 605 після введення самцям мишей СО1 внутрішньовенної дози 1 мг/кг (Фігура 2А) або пероральної дози 5 мг/кг (Фігура 2В).
Докладний опис деяких варіантів здійснення
У даному винаході передбачені сполуки формули (І), які зв'язують бромодомени й/або бромодоменвмісні білки. Сполуки, описані в даному документі, можуть бути здатними зв'язуватися з кишенею бромодомена (наприклад, бромодомена бромодоменвмісного білка). У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, можуть зв'язуватися з кишенею бромодомена й порушувати взаємодію між єднальною кишенею бромодомена й ацетильованим лізиновим залишком другого білка (наприклад, гістона). У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, зв'язуються з кишенею бромодомена. Сполука, описана в даному документі, також може модулювати (наприклад, інгібувати) активність бромодомена й/або бромодоменвмісного білка. Також у даному винаході передбачені фармацевтичні композиції, способи, шляхи застосування й набори, придатні в модулюванні (наприклад, інгібуванні) активності бромодоменвмісного білка (наприклад, фактора бо транскрипції). Сполуки, фармацевтичні композиції, способи, шляхи застосування й набори можуть бути придатні в лікуванні й/або попередженні захворювань, асоційованих із бромодоменом, захворювань, асоційованих із бромодоменвмісним білком, захворювань, асоційованих з активністю (наприклад, аберантною активністю) бромодомена, і захворювань, асоційованих з активністю (наприклад, аберантною активністю) бромодоменвмісного білка.
Ілюстративні захворювання, які можна попереджати й/або лікувати за допомогою сполук, описаних у даному документі, включають проліферативні захворювання (наприклад, форми раку, доброякісні новоутворення, патологічний ангіогенез, запальні захворювання й аутоімунні захворювання), аутоїмунні захворювання, серцево-судинні захворювання, вірусні інфекції, фіброзні захворювання, неврологічні захворювання, метаболічні захворювання, ендокринні захворювання й променеву хворобу. Сполуки, фармацевтичні композиції, способи, шляхи застосування й набори також можуть бути придатні для чоловічої контрацепції й для попередження й/або лікування вірусної інфекції (наприклад, шляхом інгібування реплікації вірусу, шляхом знищення вірусу).
Було виявлено, що сполуки, описані в даному документі (наприклад, сполуки формули (1)), зв'язують бромодоменвмісні білки. У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, зв'язуються із бромодоменвмісним білком. Без заглиблення в яку-небудь конкретну теорію, припускають, що сполуки, описані в даному документі, зв'язуються з кишенею бромодомена бромодоменвмісного білка. У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, зв'язуються з єднальною кишенею бромодомена шляхом імітації контакту між ацетил-лізиновим залишком другого білка (наприклад, гістона) і єднальною кишенею. У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, зв'язуються з єднальною кишенею бромодомена. У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, ковалентно зв'язуються із бромодоменвмісним білком. У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, нековалентно зв'язуються із бромодоменвмісним білком. У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, зворотньо зв'язуються із бромодоменвмісним білком. У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, незворотньо зв'язуються із бромодоменвмісним білком. У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, інгібують активність (наприклад, аберантну активність, підвищену активність) бромодоменвмісного білка. У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі,
Зо інгібують активність (наприклад, аберантну активність, підвищену активність) бромодомена. У певних варіантах здійснення активність бромодомена полягає в здатності бромодомена зв'язуватися з ацетильованим лізиновим залишком (наприклад, ацетильованим лізиновим залишком на М-кінцевих хвостах гістонів), які можуть бути частиною іншого білка або пептиду. У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, специфічно зв'язуються із бромодоменвмісним білком (наприклад, зв'язуються із бромодоменвмісним білком з більш високою афінністю зв'язування, ніж з іншим бромодоменвмісним білком і/або з білком, який не є бромодоменвмісним білком). У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, специфічно зв'язуються із бромодоменом бромодоменвмісного білка (наприклад, зв'язуються із бромодоменом бромодоменвмісного білка з більш високою афінністю зв'язування, ніж з відмінним від бромодомена доменом бромодоменвмісного білка). У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, неспецифічно зв'язуються із бромодоменвмісним білком (наприклад, зв'язуються із бромодоменом бромодоменвмісного білка). У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, знижують транскрипційну елонгацію. У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, порушують субклітинну локалізацію бромодоменвмісного білка. У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, знижують зв'язування хроматину. У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, інгібують утворення хроматину шляхом зниження зв'язування білка (наприклад, гістона) із ДНК. У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, інгібують зв'язування пептиду Кас гістона Н4 із бромодоменом бромодоменвмісного білка. У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, утворюють один або декілька водневих зв'язків з еволюційно консервативним аспарагіном у бромодомені бромодоменвмісного білка. У певних варіантах здійснення аспарагін є Азп140 в
ВА) і Ахп429 в ВКО2(2). У певних варіантах здійснення бромодоменвмісний білок є ВЕО4 або ВАО2; і аспарагін є Азп140 в ВКО4Ц(1) і Азп429 в ВКО2(2). У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, конкурентно зв'язуються із хроматином у клітинному оточенні. Таким чином, передбачається, що сполуки, описані в даному документі, можуть бути придатні в лікуванні захворювання, асоційованого з активністю бромодоменвмісного білка (наприклад, проліферативного захворювання).
Сполуки, описані в даному документі, можуть зв'язуватися із бромодоменвмісними білками й бо можуть інгібувати активність бромодоменвмісних білків. У певних варіантах здійснення бромодоменвмісним білком є білок, який містить бромодомен і екстратермінальний домен (ВЕТ). У певних варіантах здійснення бромодоменвмісний білок є ВКО2. У певних варіантах здійснення бромодоменвмісний білок є ВКО2(1). У певних варіантах здійснення бромодоменвмісний білок є ВКО2(2). У певних варіантах здійснення бромодоменвмісний білок є
ВКОЗ. У певних варіантах здійснення бромодоменвмісний білок є ВКОЗ(1). У певних варіантах здійснення бромодоменвмісний білок є ВЕКО3(2). У певних варіантах здійснення бромодоменвмісний білок є ВКО4. У певних варіантах здійснення бромодоменвмісний білок є
ВАКО4(1). У певних варіантах здійснення бромодоменвмісний білок є ВКО4(2). У певних варіантах здійснення бромодоменвмісний білок є ВКОТ. У певних варіантах здійснення бромодоменвмісний білок є ВКОТ(1). У певних варіантах здійснення бромодоменвмісний білок є
ВЕОТ/(2). У певних варіантах здійснення бромодоменвмісним білком є білок, який представляє собою ТВР (ТАТА-бокс єднальний білок)-асоційований фактор (ТАБ). У певних варіантах здійснення бромодоменвмісний білок є ТАБї. У певних варіантах здійснення бромодоменвмісний білок є ТАН. У певних варіантах здійснення бромодоменвмісний білок є
СВЕВ-єднальним білком (СВР). У певних варіантах здійснення бромодоменвмісний білок є ЕТА- єднальним білком р3зо0 (ЕРЗОО).
Афінність зв'язування сполуки, описаної в даному документі, із бромодоменвмісним білком може бути обмірювана за допомогою значення константи дисоціації (Ка) адукта сполуки, описаної в даному документі, і бромодоменвмісного білка із застосуванням способів, відомих з рівня техніки (наприклад, ізотермічної титраційної калориметрії (ІТС)). У певних варіантах здійснення адукт містить сполуку, описану в даному документі, і бромодоменвмісний білок, які зв'язані (наприклад, ковалентно або нековалентно) один з одним. У певних варіантах здійснення значення Ка адукта становить не більше ніж приблизно 100 мкМ, не більше ніж приблизно 30 мкМ, не більше ніж приблизно 10 мкМ, не більше ніж приблизно З мкМ, не більше ніж приблизно 1 мкМ, не більше ніж приблизно 300 нМ, не більше ніж приблизно 100 нМ, не більше ніж приблизно 30 нМ, не більше ніж приблизно 10 нМ, не більше ніж приблизно З нМ або не більш чим приблизно 1 нМ. У певних варіантах здійснення значення Ка адукта становить щонайменше приблизно 1 нМ, щонайменше приблизно 10 нМ, щонайменше приблизно 100 нМ, щонайменше приблизно 1 мкМ, щонайменше приблизно 10 мкМ або щонайменше приблизно
Зо 100 мкМ. Комбінації вищевказаних діапазонів (наприклад, не більше ніж приблизно 10 мкМ і щонайменше приблизно 1 нМ) також перебувають у межах обсягу даного винаходу. Також можливі інші діапазони. У певних варіантах здійснення значення Ка адукта становить не більше ніж приблизно 10 мкМ. У певних варіантах здійснення значення Ка адукта становить не більше ніж приблизно 300 нМ. У певних варіантах здійснення значення Ка адукта становить не більше ніж приблизно 100 нт.
У певних варіантах здійснення активність бромодоменвмісних білків, описаних у даному документі, інгібується сполуками, описаними в даному документі. Інгібування активності бромодоменвмісного білка сполукою, описаною у даному документі, може бути обмірюване за допомогою значення напівмаксимальної інгібіторної концентрації (ІСво) сполуки, описаної в даному документі, у випадку коли сполука, описана в даному документі, або фармацевтичну композицію на його основі приводять у контакт із бромодоменвмісним білком. У певних варіантах здійснення значення ІСво одержують за допомогою аналізу конкурентного зв'язування.
У певних варіантах здійснення значення ІСсо одержують за допомогою способу, описаного в даному документі. У певних варіантах здійснення значення ІС5о сполуки, описаної в даному документі, становить не більше ніж приблизно 1 мМ, не більше ніж приблизно 300 мкМ, не більше ніж приблизно 100 мкМ, не більше ніж приблизно 30 мкМ, не більше ніж приблизно 10
МКМ, не більше ніж приблизно З мкМ, не більше ніж приблизно 1 мкМ, не більше ніж приблизно 300 НМ, не більше ніж приблизно 100 нМ, не більш чим приблизно 30 нМ, не більше ніж приблизно 10 НМ, не більше ніж приблизно З нМ або не більше ніж приблизно 1 нМ. У певних варіантах здійснення значення іСво сполуки, описаної в даному документі, становить щонайменше приблизно 1 нМ, щонайменше приблизно З нМ, щонайменше приблизно 10 нМ, щонайменше приблизно 30 нМ, щонайменше приблизно 100 нМ, щонайменше приблизно 300
НМ, щонайменше приблизно 1 мкМ, щонайменше приблизно З мкМ, щонайменше приблизно 10
МКМ, щонайменше приблизно 30 мкМ, щонайменше приблизно 100 мкМ, щонайменше приблизно 300 мкМ або щонайменше 1 мМ. Комбінації вищевказаних діапазонів (наприклад, не більше ніж приблизно 300 мкМ і щонайменше приблизно 1 мкМ) також перебувають у межах обсягу даного винаходу. Також можливі інші діапазони. У певних варіантах здійснення значення
ІСво сполуки, описаної в даному документі, становить не більше ніж приблизно 300 мкМ. У певних варіантах здійснення значення ІСво сполуки, описаної в даному документі, становить не більше ніж приблизно 30 мкМ. У певних варіантах здійснення значення ІСво сполуки, описаної в даному документі, становить не більше ніж приблизно 10 мкМ.
Сполуки, описані в даному документі, можуть селективно інгібувати активність бромодоменвмісного білка. У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, селективно інгібують активність бромодоменвмісного білка на відміну від іншого бромодоменвмісного білка. У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, селективно інгібують активність бромодоменвмісного білка на відміну від білка, який не є бромодоменвмісним білком. У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, селективно інгібують активність бромодоменвмісного білка на відміну від кінази (наприклад, кінази, описаної в даному документі). У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, селективно інгібують активність бромодоменвмісного білка на відміну від МР51 (ТТК), ЕКК5 (ВМКІ1, МАРК?), роїо-кінази (наприклад, роіо-кінази 1, роіо-кінази 2, роіо-кінази 3, роіо-кінази 4), АсКк1, Аск2, АБі, ОСАМКІ 1, АВІ1, мутанта АБі, ОСАМКІ 2, АВК»5Б,
ВАК, МКМК2, БСЕВ4, ТМКІ, РІКІ, 0 К2, РІКА, РАКОТ!, РАКО2, РАКОЗ, ВО5 1, АРОбКАб,
ТАОК', ТАОКЗ, ТМК2, Всг-АБІ, САК, согс, ТРА-Меї, Тівє2, МЕТ, ЕСЕНВЗ, Айгога, Ахі, Втх, ВТК, с-
КИ, СНК2, РІЗ, М5тТ2, р/056К, РОСЕВ, РКВ, РКС, ВНаї, ВОСК-Н, ВАвКт, ОК, ТКА, ТКкВ і/або
ТІКС. У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, селективно інгібують активність бромодоменвмісного білка на відміну від МАР-кінази. У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, селективно інгібують активність бромодоменвмісного білка на відміну від кінази мітотичного веретена. У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, селективно інгібують активність бромодоменвмісного білка на відміну від роіо-кінази. У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, селективно інгібують білок ВЕТ. У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, селективно інгібують ВКО2. У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, селективно інгібують ВКОЗ. У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, селективно інгібують ВКО4. У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, селективно інгібують ВКОТ. У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, селективно інгібують білок ТАЕ (наприклад, ТАЕ1 або ТАЕТІ), СВР і/або ЕРЗО0. У певних варіантах здійснення сполука, описана в даному документі, є неселективним інгібітором двох
Ко) або більше бромодоменвмісних білків. У певних варіантах здійснення сполука, описана в даному документі, є неселективним інгібітором бромодоменвмісного білка й білка, який не є бромодоменвмісним білком.
Селективність сполуки, описаної в даному документі, у відношенні інгібування активності бромодоменвмісного білка в порівнянні із другим білком (наприклад, кіназою), який відрізняється від бромодоменвмісного білка, може бути обмірювана за допомогою відношення значення ІСво сполуки, описаної в даному документі, у відношенні інгібування активності другого білка до значення ІСвзо сполуки, описаної в даному документі, у відношенні інгібування активності бромодоменвмісного білка. Селективність сполуки, описаної в даному документі, у відношенні бромодоменвмісного білка в порівнянні із другим білком також може бути обмірювана за допомогою відношення значення Ка адукта сполуки, описаної в даному документі, і другого білюка до значення Ка адукта сполуки, описаної в даному документі, і бромодоменвмісного білка. У певних варіантах здійснення селективність є щонайменше приблизно 1-кратною, щонайменше приблизно 3-кратною, щонайменше приблизно 5-кратною, щонайменше приблизно 10-кратною, щонайменше приблизно З30-кратною, щонайменше приблизно 100-кратною, щонайменше приблизно 300-кратною, щонайменше приблизно 1000- кратною, щонайменше приблизно 3000-кратною, щонайменше приблизно 10000-кратною, щонайменше приблизно 30000 або щонайменше приблизно 100000. У певних варіантах здійснення селективність є не більше ніж приблизно 100000-кратною, не більше ніж приблизно 10000-кратною, не більше ніж приблизно 1000-кратною, не більше ніж приблизно 100-кратною, не більше ніж приблизно 10-кратною або не більше ніж приблизно 1-кратною. Комбінації вищевказаних діапазонів (наприклад, щонайменше приблизно 2-кратна й не більше ніж приблизно 10000-кратна) також перебувають у межах обсягу даного винаходу. Також можливі інші діапазони. У певних варіантах здійснення селективність є щонайменше приблизно 3- кратною. У певних варіантах здійснення селективність є щонайменше приблизно 10-кратною. У певних варіантах здійснення селективність є щонайменше приблизно 50-кратною. У певних варіантах здійснення селективність є щонайменше приблизно 100-кратною. У певних варіантах здійснення селективність є щонайменше приблизно 1000-кратною.
З рівня техніки відомо, що бромодоменвмісний білок утягується в широкий спектр захворювань. Наприклад, ВКОЗ ії ВКО4 пов'язані із серединною МОТ/ВКОЗ-карциномою й бо серединною МОТ/ВКО4-карциномою відповідно. ВКОТ пов'язаний з утворенням сперматозоїдів,
а СВР пов'язаний з лейкозом змішаного походження (МІ). Таким чином, передбачається, що сполуки, описані в даному документі, придатні в лікуванні й/або попередженні захворювань, асоційованих із бромодоменвмісними білками, або в якості чоловічого контрацептиву.
Сполуки формули (І)
В одному аспекті даного винаходу передбачені сполуки формули (1): чт 2 вв-Є сд
М п,
М
857 шт
Ге в д2 (в;
Кк (Кс ще з . " (), . . або їх фармацевтично прийнятна сіль, стереоіїзомер, таутомер, сольват, гідрат, поліморф, співкристал або проліки, де
У характеризується формулою: во во г Е (во о ЩІ ям (а ІЗ (во и ть 1 -Ж к; ; ! 7 або ! де
В" є водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений ацил або група, яка захищає азот;
Ї/ є необов'язково заміщений алкілен;
І" є незаміщений розгалужений алкілен або заміщений алкілен;
Х" є галоген, -ОВІ, -58! або -М(КО2; кільце О є карбоциклічне або гетероциклічне кільце, де гетероциклічне кільце містить один гетероатом, і гетероатом є М; кільце С є біциклічне гетероциклічне або біциклічне гетероарильне кільце, де кільця містять рівно два загальні атоми;
Е є -0-, -5-, -М(БЕ)- або -СН(БЕ)-, де БЕ є необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; у кожному випадку КО незалежно є водень, галоген, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений гетероалкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкиніл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений ацил, -ОК, -5К, -М(К)2, -МО» або -СМ, або два Ко, приєднані до сусідніх атомів, з'єднані з утворенням необов'язково заміщеного карбоциклільного,
Зо необов'язково заміщеного гетероциклільного, необов'язково заміщеного арильного, необов'язково заміщеного гетероарильного кільця; 7 дорівнює 0, 1 або 2; і а дорівнює 0, 1, 2, З або 4;
А" є водень, галоген, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкиніл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений ацил, -ОВ, -58, -М(Е)2, -МО» або -СМ;
Ве є водень, галоген, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкиніл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений ацил, -ОВК, -58, -М(Е)2, -МО» або -СМ;
Х' є М або СЕ», де Ко є водень, галоген, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкиніл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений ацил, -ОВ, -58, -М(БЕ)2, -МО» або -СМ;
ВВ є водень, галоген, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкиніл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений ацил, -ОВ, -58, -М(Е)2, -МО» або -СМ;
кільце С є арил або гетероарил; у кожному випадку РУ незалежно є галоген, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкиніл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений ацил, необов'язково заміщений сульфоніл, -Ов, -5Е!, -М(ЕО)2, -МО» або -СМ; с дорівнює 0, 1, 2, З або 4; п дорівнює 0, 1, 2, З або 4;
В: є водень, галоген або необов'язково заміщений алкіл; і у кожному випадку Б! незалежно є водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкиніл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений ацил, необов'язково заміщений сульфоніл, група, яка захищає кисень, або група, яка захищає азот, або два КЕ! з'єднані з утворенням необов'язково заміщеного гетероциклічного або необов'язково заміщеного гетероарильного кільця.
У певних варіантах здійснення У характеризується формулою: во Е (во
М. Свою ле (вх Кевех ол , 2 або ,
У певних варіантах здійснення сполуки формули (І) не включають сполуки, розкриті в будь- якому з патенту США Мо 5712274, патенту США Мо 8044042, патенту США Мо 8476260, патенту
США Мо 8981083, заявки УМІРО Мо РСТ/О52014/023386, поданої 11 березня 2014 р., заявки
УМРО Ме РСТ/О52011/036647, поданої 16 травня 2011 р., заявки УЛРО Ме РСТ/О52011/036667, поданої 16 травня 2011 р., заявки МЛРО Ме РСТ/О52011/036672, поданої 16 травня 2011 р., заявки УМРО Мо РСТ/О52011/036701, поданої 16 травня 2011 р. заявки УМРО Мо
РСТЛР2008/073864, поданої 26 грудня 2008 р., заявки УММРО Мо РСТ/)Р1992/001198, поданої 18 вересня 1992 р., заявки МРО Мо РСТ/)Р1993/001329, поданої 16 вересня 1993 г, і заявки УМРО
Мо РСТ/)Р2006/310709, поданої 30 травня 2006 р.
Як у цілому визначено в даному документі, п дорівнює 0, 1, 2, З або 4. У певних варіантах здійснення п дорівнює 0. У певних варіантах здійснення п дорівнює 1. У певних варіантах здійснення п дорівнює 2. У певних варіантах здійснення п дорівнює 3. У певних варіантах здійснення п дорівнює 4. У певних варіантах здійснення п дорівнює 0, 1, 2 або 3. У певних варіантах здійснення п дорівнює 0, 1 або 2. У певних варіантах здійснення п дорівнює 0 або 1. У певних варіантах здійснення п дорівнює 1, 2, З або 4. У певних варіантах здійснення п дорівнює 2, З або 4. У певних варіантах здійснення п дорівнює З або 4. У певних варіантах здійснення п дорівнює 0, 2, З або 4.
Група У
Як у цілому визначено в даному документі, У характеризується формулою: ві А Е уро р у й Св» ре й Се есх
Ам.
І ; я І. ; 7 або Ех .
Як у цілому визначено в даному документі, КЕ" є водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений ацил або група, яка захищає азот. У певних варіантах здійснення В" є водень.
У певних варіантах здійснення КК" є необов'язково заміщений алкіл, наприклад, необов'язково заміщений С:і-валкіл, необов'язково заміщений Сі-галкіл, необов'язково заміщений Сг-залкіл, необов'язково заміщений Сз-залкіл, необов'язково заміщений Слвалкіл або необов'язково заміщений Св5валкіл. У певних варіантах здійснення К" є незаміщений алкіл, наприклад, незаміщений С.-валкіл, незаміщений С.-галкіл, незаміщений Сг-залкіл, незаміщений
Сз-залкіл, незаміщений Са-халкіл або незаміщений Свх.валкіл. У певних варіантах здійснення Б" є метил. У певних варіантах здійснення БК" є етил, пропіл або бутил. У певних варіантах здійснення К" є галогеналкіл, наприклад, -СНЕ», -СНСІ», -СНаСНЕ», -СНоСНОЇ». У певних
БО варіантах здійснення КК" є пергалогеналкіл, наприклад, -СЕз, -СЕоСЕз, -ССіІз. У певних варіантах здійснення БК" є гідроксиалкіл, наприклад, -СН2ОН, -СНо.СНоОН, -СН2ОВІ, -СН.СНгОВІ. У певних варіантах здійснення Є" є аміноалкіл, наприклад, -СН2МН», -СНа.СНМН», -СнаММег, -СНаСНоММег, -СНг.М(ВО)», -СН2СН2М(КО».
У певних варіантах здійснення К" є необов'язково заміщений ацил, наприклад, -СНО, -СОН або -С(«О)МН». У певних варіантах здійснення КК? є -С(-О)В, -С(5О)О, -С(О)МН(Р) або -С(хО)М(Е)». У певних варіантах здійснення В" є -С(5ОРІ, і В! є необов'язково заміщений алкіл, наприклад, -С(5О)Ме. У певних варіантах здійснення Б" є -С(О)ВІ, і В! є необов'язково заміщений алкеніл. У певних варіантах здійснення КЕ" є -С(ОВ, і В! є необов'язково заміщений карбоцикліл, гетероцикліл, арил або гетероарил. У певних варіантах здійснення КЕ" є -С(хО)ОБВІ, і В є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення Б? є -С(«О)ОВІ, і ВІ є необов'язково заміщений алкеніл. У певних варіантах здійснення БК" є -С(5О)ОБВ, і В є необов'язково заміщений карбоцикліл, гетероцикліл, арил або гетероарил. У певних варіантах здійснення В є -С(хОМ(ЕО2, і щонайменше один К!" є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення КЕ" є -С(О)МНЕВ), і В! є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення Б" є -С(5О)МНЕ, і БЕ! є необов'язково заміщений алкеніл. У певних варіантах здійснення КК" є -С(5О)МНЕ, і Е! є необов'язково заміщений карбоцикліл, гетероцикліл, арил або гетероарил. У певних варіантах здійснення КК" є захисна група азоту. У деяких варіантах здійснення ЕК" є Вп, Вос, Сб7, Етос, трифторацетил, трифенілметил, ацетил або 5.
У певних варіантах здійснення У характеризується формулою: в ! 4 рих
У певних варіантах здійснення У характеризується формулою:
Н 4 «Мах
У певних варіантах здійснення У характеризується формулою:
Н Н : Н Н Н
М. ОН и Ми. М дис ЯМ, ВГ виш: пн в мн м а Я в
У певних варіантах здійснення У характеризується формулою: 4 А А і Ме Ме В! Ме Ме А Е ВЕ
А І І І І т !
Аа мит ха У итх УА
А
Ге в еЕ г ЕЕ М х М. ух й х р р ой і тр - Е і: ОК з Ме з Ме з Ме Ме з
Ге ві Ге
І І І
М х М. ин М Ха рай -ЖХО р , а: : а
ЕЕ, Е або ЕЕ.
У певних варіантах здійснення У характеризується формулою:
А 4 А ві Ме КО Ме ВЕ Ме Ме ві Ме Ко Ме ВЕ ! ! і І І ! І І
М М
А он - тон он УК, У ТЕ У
А
ВЕ - да ї -
Е.М ОН. м он ай м Е й раль й о: ні Я НИ: тр з Ме з Ме з Ме Ме з Ме з ве В в ве 1 1 І
М. ин АМ Е М Е р Е
Ме , Ме Ме, Е або ЕЕ.
Зо У певних варіантах здійснення У характеризується формулою:
ай ОН тон У он рай Е аа. ай Е
Н но Бе Молчрувн Ж. г лоН ай Ж
У - - ї т , Ме , Ме Ме Ме Ме ,
Н Н Н Н лити УК ит тя
І Е
Ме , Ме Ме, Е або Е .
Як у цілому визначено в даному документі, 7 є незаміщений розгалужений алкілен або заміщений алкілен. У певних варіантах здійснення І" є незаміщений розгалужений алкілен. У деяких варіантах здійснення 1/7 є незаміщений розгалужений С:-ігалкілен. У деяких варіантах здійснення "7 є незаміщений розгалужений С.:-валкілен. У деяких варіантах здійснення 1/7 є незаміщений розгалужений С:і-валкілен. У деяких варіантах здійснення 17 є незаміщений розгалужений Сгвалкілен. У деяких варіантах здійснення 7 є незаміщений розгалужений Сз- валкілен. У деяких варіантах здійснення І!" є незаміщений розгалужений С«валкілен. У деяких варіантах здійснення 1" є незаміщений розгалужений Сз-валкілен. У деяких варіантах здійснення
І" є незаміщений розгалужений С.-залкілен. У деяких варіантах здійснення І" є незаміщений розгалужений Сгзалкілен. У деяких варіантах здійснення 7 є незаміщений розгалужений Сз- валкілен. У деяких варіантах здійснення 17 є незаміщений розгалужений С«залкілен. У деяких варіантах здійснення І 7" є незаміщений розгалужений С-залкілен. У деяких варіантах здійснення
І є незаміщений розгалужений Сг-залкілен. У деяких варіантах здійснення 1/7 є незаміщений розгалужений Сз-алкілен. У деяких варіантах здійснення 7 є незаміщений розгалужений Сч- залкілен. У деяких варіантах здійснення 17 є незаміщений розгалужений Сг-залкілен. У деяких варіантах здійснення І 7" є незаміщений розгалужений С -галкілен. У деяких варіантах здійснення
Її є незаміщений розгалужений С:алкілен. У деяких варіантах здійснення /" є незаміщений розгалужений Сгалкілен. У деяких варіантах здійснення 1/7 є незаміщений розгалужений
Сзалкілен. У деяких варіантах здійснення І" є незаміщений розгалужений Слалкілен. У деяких варіантах здійснення 17 є незаміщений розгалужений Сзалкілен. У деяких варіантах здійснення
І є незаміщений розгалужений Свалкілен.
У певних варіантах здійснення 7 є заміщений алкілен. Заміщений алкілен включає як розгалужені, так і нерозгалужені заміщені алкілени. У деяких варіантах здійснення /7 є заміщений С.і-ігалкілен. У деяких варіантах здійснення 7 є заміщений С:-валкілен. У деяких варіантах здійснення 1 є заміщений С.-валкілен. У деяких варіантах здійснення І" є заміщений
Сг-валкілен. У деяких варіантах здійснення 7 є заміщений Сзвалкілен. У деяких варіантах здійснення 7 є заміщений алкілен, де замісники обрані із групи, яка складається з алкілу, галогену, -ОН, -ОВ, -МНг, -МНЕ! і -М(2)2. У деяких варіантах здійснення 17 є заміщений алкілен, де замісники обрані із групи, яка складається з галогену, -ОН або -ОВ. У деяких варіантах здійснення 1" є заміщений алкілен, де замісник або замісники є галоген (наприклад, -Е, -СІ, -ВІ).
Як у цілому визначено в даному документі, Х" є галоген, -ОВ", -58/ або -М(Б)2. У певних варіантах здійснення Х" є галоген або -ОН. У деяких варіантах здійснення Х" є -Е або -ОН. У певних варіантах здійснення Х" є галоген. У деяких варіантах здійснення Х" є -Е. У деяких варіантах здійснення Х? є -СІ, -Вг або -І.
У певних варіантах здійснення Х" є -ОБКЇ, наприклад, -ОН. У певних варіантах здійснення Х" є -ОК, і Е! є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення Х? є -ОБІ, і ВІ! є незаміщений Сз-валкіл. У певних варіантах здійснення Х" є -ОКІ, і В! є необов'язково заміщений алкеніл. У певних варіантах здійснення Х" є -ОБВІ, і Е! є необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил. У певних варіантах здійснення Х? є -ОБ, і В' є незаміщений карбоцикліл, незаміщений гетероцикліл, незаміщений арил, незаміщений гетероарил. У певних варіантах здійснення Х? є -ОВ, і В/ є необов'язково заміщений ацил, наприклад, Х" є -ОС(5О)В, -ОС(О)ОВ! або -ОС(5О)М(Е)2. У певних варіантах здійснення Х" є -ОК, і В! є група, яка захищає кисень.
У певних варіантах здійснення Х" є -58/, наприклад, -5Н. У певних варіантах здійснення Х"
БО є -5НЇ, і Е! є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення Х" є -5К, і ВІ! є незаміщений С:-валкіл. У певних варіантах здійснення Х" є -5РВ, і В" є необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил,
необов'язково заміщений гетероарил. У певних варіантах здійснення Х? є -548, і В є незаміщений карбоцикліл, незаміщений гетероцикліл, незаміщений арил, незаміщений гетероарил. У певних варіантах здійснення Х" є -5Б), і В. є група, яка захищає сірку.
У певних варіантах здійснення Х? є -М(Е)2, наприклад, -МНг, -МНЕ". У певних варіантах здійснення Х" є -МН(Е)), і В! є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення Х" є -М(КО2, і щонайменше один БЕ є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення Х" є -МН(РО), і В! є незаміщений алкіл. У певних варіантах здійснення Х" є -М(Е)», і щонайменше один Б! є незаміщений алкіл. У певних варіантах здійснення Х? є -МНЕ, і В! є необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. У певних варіантах здійснення Х" є -МНЕ, ії В' є незаміщений карбоцикліл, незаміщений гетероцикліл, незаміщений арил або незаміщений гетероарил. У певних варіантах здійснення Х? є -МНЕ, і ЕЕ є необов'язково заміщений ацил, наприклад, Х" є -МНС(5О)В, -МНС(О)ОВ! або -МНОС(-О)МИВ. У певних варіантах здійснення Х" є -М(КО)2, і щонайменше один К!" є група, яка захищає азот. У певних варіантах здійснення Х" є -М(КО2, і обидва РЕ! з'єднані з утворенням необов'язково заміщеного гетероциклічного або необов'язково заміщеного гетероарильного кільця. У певних варіантах здійснення Х" є -М(ЕО2, і обидва ЕВ! з'єднані з утворенням незаміщеного гетероциклічного або незаміщеного гетероарильного кільця.
У певних варіантах здійснення У характеризується формулою: 3
Од р -
І .
У певних варіантах здійснення У характеризується формулою:
Н во
СЕ
У певних варіантах здійснення У характеризується формулою: що и
У певних варіантах здійснення У характеризується формулою: во
Н Го Н (я бів ак панни -- ами и во
І
/во М р М пси с наше: нії ТІ 1 кі 1 і І. ; І або К І .
У певних варіантах здійснення У характеризується формулою: во во
ПАТ, ин КУ ей ей во рани чи во
І
-во М
М чі ВО зи ОЧІ 1
Коо) і І ,; - І ,; Ех і або з і .
У певних варіантах здійснення У характеризується формулою: оновив; рани ранки М и
Н
М
МН
М М ечІ1 и еч1
І. або в І. .
У певних варіантах здійснення кільце О характеризується формулою: в ---(К7а
ВЕ; --то
АМЩООо рай вх з я з і з во
І во М во М
Ж (в Док» Долю
КЕ ; БК або Кт .
У певних варіантах здійснення кільце О характеризується формулою: во во р 7 7 во з во
І во М во во
К ; ч ; ту або Км .
У певних варіантах здійснення кільце О характеризується формулою: водо , аа ВШ: й
М
ХУ ХО
Б або .
У певних варіантах здійснення У характеризується формулою:
Ме
М. г С С
М М й ль й в ; Б або я .
Як у цілому визначено в даному документі, Ї" є необов'язково заміщений алкілен. У певних варіантах здійснення І" є необов'язково заміщений С:-галкілен. У деяких варіантах здійснення
І є необов'язково заміщений С.і-валкілен. У деяких варіантах здійснення Ї" є необов'язково заміщений С: -валкілен. У деяких варіантах здійснення І" є необов'язково заміщений С. -валкілен.
У деяких варіантах здійснення Ї" є необов'язково заміщений Сговалкілен. У деяких варіантах здійснення Г" є необов'язково заміщений Сзвалкілен. У певних варіантах здійснення Ї є незаміщений С.-1ігалкілен. У деяких варіантах здійснення І" є незаміщений С: -валкілен. У деяких варіантах здійснення Ї" є незаміщений С:-валкілен. У деяких варіантах здійснення Ї є незаміщений Сг-валкілен. У деяких варіантах здійснення І" є незаміщений Сз-єалкілен. У деяких варіантах здійснення ЇЇ" є незаміщений С:-валкілен. У деяких варіантах здійснення Ї є незаміщений Сг-валкілен. У деяких варіантах здійснення І" є незаміщений Сз-єалкілен. У деяких варіантах здійснення І" є заміщений алкілен, де замісники обрані із групи, яка складається з алкілу, галогену, -ОН, -ОК, -МН», -МНЕ: ї -М(КО)». У певних варіантах здійснення І" є -(СНг) а, де ад дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6.
Як у цілому визначено в даному документі, кільцем О є карбоциклічне або гетероциклічне кільце, де гетероциклічне кільце містить один гетероатом, і гетероатом є М. Кільце Ю може бути заміщено 0, 1, 2, З або 4 КО. У деяких варіантах здійснення два КО приєднані до того самого атома.
Як у цілому визначено в даному документі, 4 дорівнює 0, 1, 2, З або 4. У певних варіантах здійснення й дорівнює 0. У певних варіантах здійснення 4 дорівнює 1. У певних варіантах здійснення й дорівнює 2. У певних варіантах здійснення й дорівнює 3. У певних варіантах здійснення й дорівнює 4. У певних варіантах здійснення а дорівнює 0, 1, 2 або 3. У певних варіантах здійснення а дорівнює 0, 1 або 2. У певних варіантах здійснення а дорівнює 0 або 1. У певних варіантах здійснення 4 дорівнює 1, 2, З або 4. У певних варіантах здійснення а дорівнює 2, З або 4. У певних варіантах здійснення а дорівнює З або 4.
У певних варіантах здійснення кільцем О є карбоцикліл, наприклад, необов'язково заміщений Сз-єкарбоцикліл, необов'язково заміщений Сз.«-карбоцикліл, необов'язково заміщений
Са вкарбоцикліл або необов'язково заміщений Свеєкарбоцикліл. У певних варіантах здійснення кільцем Ю є незаміщений карбоцикліл, наприклад, незаміщений Сз-єкарбоцикліл. У деяких варіантах здійснення кільцем О є циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил.
У певних варіантах здійснення кільцем ОО є гетероцикліл з одним гетероатомом, і гетероатомом є азот. Кільцем ОО є необов'язково заміщений гетероцикліл, наприклад, необов'язково заміщений 3-б-ч-ленний гетероцикліл, необов'язково заміщений 3-4-ч-ленний гетероцикліл, необов'язково заміщений 4-5-ч-ленний гетероцикліл або необов'язково заміщений 5-6--ленний гетероцикліл. У певних варіантах здійснення кільцем О є незаміщений гетероцикліл, наприклад, незаміщений б-членний гетероцикліл, незаміщений 3-4-членний гетероцикліл, незаміщений 4-5-ч-ленний гетероцикліл або незаміщений 5-6--ленний гетероцикліл. У деяких варіантах здійснення кільцем ОО є піперидиніл, дигідропіридиніл, піролідиніл, азетидиніл, азепаніл, азоканіл або азирідиніл. У деяких варіантах здійснення кільцем О є піперідиніл або піролідиніл.
У певних варіантах здійснення У характеризується формулою:
Е "ро
ГТ (вом а 7
У певних варіантах здійснення У характеризується формулою:
СС
-ф«(«85)у альо
У певних варіантах здійснення У характеризується формулою: ве во
У
Коо) .
У певних варіантах здійснення У характеризується формулою: ве
Гл ве
У
У певних варіантах здійснення У характеризується формулою: ве
СІ або.
У певних варіантах здійснення У характеризується формулою: «ве гм я
У певних варіантах здійснення У характеризується формулою:
то рве Гтвн
М м. М. м.
І І І ВІ ди АЮ шк. шк шк й ох шо ; або .
Як у цілому визначено в даному документі, 7 дорівнює 0, 1 або 2. Якщо 7 дорівнює 0, то кільце, яке містить Е, є 5-ч-ленним кільцем. Якщо 7 дорівнює 1, то кільце, що містить Е, є 6- членним кільцем. Якщо 7 дорівнює 2, то кільце, яке містить 7, є 7-ч-ленним кільцем. Кільце, яке містить Е, може бути заміщене 0, 1, 2, З або 4 КО. У деяких варіантах здійснення два КО приєднані до того самого атома.
Як у цілому визначено в даному документі, Е є -0-, -5-, -М(ВЕ)- або -СН(БЕУ)-. У певних варіантах здійснення Е є -М(БУ)- або -СН(КУ)-. У деяких варіантах здійснення Е є -О-. У деяких варіантах здійснення Е є -5-. У деяких варіантах здійснення Е є -М(БЕ)-. У деяких варіантах здійснення Е є -СН(КУ)-.
Як у цілому визначено в даному документі, КБУ є необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил.
У певних варіантах здійснення БЕ є необов'язково заміщений карбоцикліл, наприклад, необов'язково заміщений Сзвєкарбоцикліл, необов'язково заміщений /Сз.акарбоцикліл, необов'язково заміщений С.5карбоцикліл або необов'язково заміщений Сввкарбоцикліл. У певних варіантах здійснення КЕ є незаміщений карбоцикліл, наприклад, незаміщений Сз- вкарбоцикліл. У деяких варіантах здійснення БЕ є необов'язково заміщений циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. У певних варіантах здійснення БЕ є необов'язково заміщений гетероцикліл, наприклад, необов'язково заміщений 3-6б-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений 3-4--ленний гетероцикліл, необов'язково заміщений 4-5-ч-ленний гетероцикліл або необов'язково заміщений 5-6-членний гетероцикліл. У певних варіантах здійснення РЕ є незаміщений гетероцикліл, наприклад, незаміщений 3-6б-членний гетероцикліл, незаміщений 3-4--ленний гетероцикліл, незаміщений 4-5-ч-ленний гетероцикліл або незаміщений 5-6-членний гетероцикліл. У деяких варіантах здійснення КЕ є необов'язково заміщений піперідиніл, дигідропіридиніл, піролідиніл, азетидиніл, азепаніл, азоканіл або азирідиніл. У деяких варіантах здійснення Ре є необов'язково заміщений піперідиніл, піролідиніл або морфолініл.
У певних варіантах здійснення КЕ є необов'язково заміщений арил, наприклад, необов'язково заміщений феніл. У певних варіантах здійснення БЕ є незаміщений арил, наприклад, незаміщений феніл. У певних варіантах здійснення КЕ є необов'язково заміщений гетероарил, наприклад, необов'язково заміщений 5-6--ленний гетероарил або необов'язково заміщений 9-10-членний біциклічний гетероарил. У певних варіантах здійснення БЕ є незаміщений гетероарил, наприклад, незаміщений 5-6-ч-ленний гетероарил або незаміщений 9- 10-членний біциклічний гетероарил. У деяких варіантах здійснення Ре є імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл і ізотіазоліл. У деяких варіантах здійснення КЕ є триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл або тетразоліл. У певних варіантах здійснення КЕ є б-членний гетероарил. У деяких варіантах здійснення КЕ є пірідиніл. У деяких варіантах здійснення КЕ є піридазиніл, пірімідиніл і піразиніл.
У певних варіантах здійснення У характеризується формулою: с ор
Кк
Ле )а
У певних варіантах здійснення У характеризується формулою: й й або .
Як у цілому визначено, кільцем С є біциклічне гетероциклічне або біциклічне гетероарильне кільце, де кільця містять рівно два загальні атоми. Кільце б є конденсованим біциклічним (наприклад, хінолін, декагідрохінолін), що містять два загальні атоми, на відміну від мостикового біциклічного (наприклад, 7-азабіцикло(|2.2.1|гептан), що містить більше 2 загальних атомів, або спіробіциклічного (наприклад, 3-азаспіро|5.5)ундекан), що містить один загальний атом.
У певних варіантах здійснення кільцем б є біциклічне гетероциклічне кільце, де кільця містять рівно два загальні атоми. У певних варіантах здійснення кільцем (з є біциклічне гетероарильне кільце, де кільця містять рівно два загальні атоми. У деяких варіантах здійснення кільцем б є 9-10-членний біциклічний гетероарил. У деяких варіантах здійснення кільце б містить два конденсовані б--ленних кільця. У деяких варіантах здійснення кільце с містить два конденсовані 5-ч-ленних кільця. У деяких варіантах здійснення кільце с містить 6- членне кільце, конденсоване з 5-членним кільцем. У деяких варіантах здійснення кільцем о є індолініл, ізоіндолініл, тетрагідроіндоліл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроїізохінолініл, декагідрохінолініл, декагідроізохінолініл, декагідронафтирідиніл, декагідро-1,8-нафтирідиніл, октагідропіроло|3,2-б|пірол, індолініл, фталімідил, нафталімідил, 1Н-бензо(е|1,4Ідіазепініл, 1,4,5,7-тетрагідропіраноїЇЗ,4-В|піроліл, 5,6-дигідро-4Н-фурої3,2-В|піроліл, 2,3-дигідро-1 Н- піроло|2,3-БІ|пірідиніл, 2,3-дигідрофурої|2,3-Б|пірідиніл, 4,5,6,7-тетрагідро-1Н-піроло|2,3-
БІпірідиніл, 4,5,6,7-тетрагідрофуроїЗ,2-с|Іпірідиніл, 4,5,6,7-тетрагідротієно|3,2-б|пірідиніл або 1,2,3,4-тетрагідро-1,6-нафтирідиніл.
У певних варіантах здійснення кільце о містить кільце с! і кільце С, і У характеризується формулою: с, (КО) с, ва де кільцем С! є моноциклічний гетероцикліл або гетероарил, кільцем (32 є карбоцикліл, гетероцикліл, арил або гетероарил; і -- є одинарним або подвійним зв'язком. У деяких варіантах здійснення --- є одинарним зв'язком. У деяких варіантах здійснення --- є подвійним зв'язком. Кільце С і кільце С? разом можуть бути заміщені 0, 1, 2, З або 4 БО.
У певних варіантах здійснення кільцем (С є гетероцикліл, наприклад, 3-6б-членний гетероцикліл, 3-4--ленний гетероцикліл, 4-5-ч-ленний гетероцикліл або 5-6б-ч-ленний гетероцикліл. У певних варіантах здійснення кільцем (С! є незаміщений гетероцикліл,
Зо наприклад, незаміщений 3-б--ленний гетероцикліл, незаміщений 3-4-членний гетероцикліл, незаміщений 4-5-членний гетероцикліл або незаміщений 5-6-членний гетероцикліл. У деяких варіантах здійснення кільцем (3 є піперідиніл, дигідропірідиніл, піролідиніл, азетидиніл, азепаніл, азоканіл або азирідиніл. У деяких варіантах здійснення кільцем с" є піперідиніл або піролідиніл. У деяких варіантах здійснення кільцем с' є піперазиніл або морфолініл.
У певних варіантах здійснення кільцем С! є гетероарил. У певних варіантах здійснення кільцем С! є моноциклічний гетероарил. У певних варіантах здійснення кільцем с! є 5-членний гетероарил. У деяких варіантах здійснення кільцем с' є піроліл, фураніл або тіофеніл. У деяких варіантах здійснення кільцем (3! є імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл і ізотіазоліл. У деяких варіантах здійснення кільцем с' є триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл або тетразоліл. У певних варіантах здійснення кільцем (3! є б-членний гетероарил. У деяких варіантах здійснення кільцем (з! є пірідиніл. У деяких варіантах здійснення кільцем с! є піридазиніл, піримідиніл і піразиніл.
У певних варіантах здійснення кільцем (32 є карбоцикліл, наприклад, Сз-єкарбоцикліл, Сз- акарбоцикліл, С-карбоцикліл або Соєкарбоцикліл. У певних варіантах здійснення кільцем 2 є незаміщений карбоцикліл, наприклад, незаміщений Сзекарбоцикліл. У деяких варіантах здійснення кільцем 02 є циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. У певних варіантах здійснення кільцем (32 є гетероцикліл, наприклад, 3-6--ленний гетероцикліл, 3-4- членний гетероцикліл, 4-5-членний гетероцикліл або 5-б--ленний гетероцикліл. У певних варіантах здійснення кільцем (2 є незаміщений гетероцикліл, наприклад, незаміщений 3-6- членний гетероцикліл, незаміщений 3-4--ленний гетероцикліл, незаміщений 4-5-ч-ленний гетероцикліл або незаміщений 5-6-членний гетероцикліл.
У певних варіантах здійснення кільцем 2 є арил, наприклад, феніл. У певних варіантах здійснення кільцем 02 є незаміщений арил, наприклад, незаміщений феніл. У певних варіантах здійснення кільцем 02 є гетероарил, наприклад, 5-6--ленний гетероарил. У певних варіантах здійснення кільцем (02 є незаміщений гетероарил, наприклад, незаміщений 5-6-членний гетероарил.
У певних варіантах здійснення У характеризується формулою: 2 «(Во сег) (ВО)
М
У Й або .
У певних варіантах здійснення У характеризується формулою: с? во с2 сег) во сег)
М "М
У УА й й ; ; або .
У певних варіантах здійснення У характеризується формулою:
С" ) до в? сег) ко Се")
М М и А - Й ; ; або .
У певних варіантах здійснення У характеризується формулою: во во во во
М-М І М мана Ху ко Же Же я ми и ми ,; ,; або .
У певних варіантах здійснення У характеризується формулою:
М-М М-М Мм-М М-М х х х х пот я ак тв
М-М М-М
ІОУ. ЩО аг Ме нак - р - ро або . ваг
Як у цілому визначено в даному документі, КК? є водень, галоген або необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення атом вуглецю, до якого приєднаний Ка, перебуває в (5)-конфігурації. У певних варіантах здійснення атом вуглецю, до якого приєднаний
В, перебуває в (К)-конфігурації. У певних варіантах здійснення КЗ є водень, і атом вуглецю, до якого приєднаний НК, перебуває в (5)-конфігурації. У певних варіантах здійснення КЗ є водень, і атом вуглецю, до якого приєднаний К-, перебуває в (К)-конфігурації. У певних варіантах здійснення К2 є водень. У певних варіантах здійснення К? є відмінною від водню групою. У певних варіантах здійснення К? є галоген. У певних варіантах здійснення НВ? є -Е. У певних варіантах здійснення Р: є -СІ, -Вг або -І.
У певних варіантах здійснення 2 є необов'язково заміщений алкіл, наприклад, необов'язково заміщений С:і-валкіл, необов'язково заміщений Сі-галкіл, необов'язково заміщений Сг-залкіл, необов'язково заміщений Сз-залкіл, необов'язково заміщений Свалкіл або необов'язково заміщений Св5валкіл. У певних варіантах здійснення К? є незаміщений алкіл, наприклад, незаміщений С.-валкіл, незаміщений С.-галкіл, незаміщений Сг-залкіл, незаміщений
Сз-лалкіл, незаміщений С.-залкіл або незаміщений Св.-валкіл. У певних варіантах здійснення КЗ? є
Зо метил. У певних варіантах здійснення К? є етил, пропіл або бутил. У певних варіантах здійснення К2 є галогеналкіл, наприклад, -СНЕ», -СНСІ», -СНа.СНЕ», -СН».СНСЇ». У певних варіантах здійснення К2 є пергалогеналкіл, наприклад, -СЕз, -СЕоСЕз, -ССіІзм У певних варіантах здійснення 2 є гідроксиалкіл, наприклад, -СН2ОН, -СНа.СНоОН, -СН2ОВІ, -СН.СНгОВІ. У певних варіантах здійснення Б: є аміноалкіл, наприклад, -СН2МН», -СНа.СНМН», -СнНаММег, -СНа.СНоММег, -СНгМ(А)2, -СН2СН2М()». ди І рАаг
Сполуки формули (І) містять групи ВЕ" і 2, Як у цілому визначено в даному документі, ВА" є водень, галоген, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкиніл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений ацил, -ОК -5К, -М(К)», -МО» або -СМ. У певних варіантах здійснення ВА" є -СН2ОВМ, де ЕМ є -СМ, -М(КОг2 або -СНаМ(НО)». У певних варіантах здійснення
Ве є -СН2ВМ, де ВМ є -СМ, -М(КО)2 або -СНгМ(ВО».
У певних варіантах здійснення К"" є водень. У певних варіантах здійснення ЕК" є відмінна від водню група. У певних варіантах здійснення БЕ" є галоген. У певних варіантах здійснення
А" є -РЕ. У певних варіантах здійснення Б" є -СІ, -Вг або -І. У певних варіантах здійснення Б"! є -МО». У певних варіантах здійснення БЕ" є -СМ.
У певних варіантах здійснення КА є необов'язково заміщений алкіл, наприклад, необов'язково заміщений С:і-валкіл, необов'язково заміщений Сі-галкіл, необов'язково заміщений Сг-залкіл, необов'язково заміщений Сз-залкіл, необов'язково заміщений Свалкіл або необов'язково заміщений Сз5валкіл. У певних варіантах здійснення БА" є незаміщений алкіл, наприклад, незаміщений С.-валкіл, незаміщений С.-галкіл, незаміщений Сг-залкіл, незаміщений
Сз-залкіл, незаміщений Са.халкіл або незаміщений Сзх-валкіл. У певних варіантах здійснення ВА є метил. У певних варіантах здійснення КА є етил, пропіл або бутил. У певних варіантах здійснення БА! є галогеналкіл, наприклад, -СНЕ», -СНСІ», -СНаСНЕ», -СН»СНОЇ». У певних варіантах здійснення БА є пергалогеналкіл, наприклад, -СЕз, -СЕ2СЕз, -ССіІз. У певних варіантах здійснення КА є гідроксиалкіл, наприклад, -СН»гОН, -СНоСН»ОН, -СНгОВІ, -СН».СН2ОВ. У певних варіантах здійснення Бл є аміноалкіл, наприклад, -СНе2МН», -ЄнН.нНоМН», -СНа.ММег, -СНа.СНагММег, -СНагМ(ВО2, -СН.СНаМ(АО».
У певних варіантах здійснення БА є необов'язково заміщений алкеніл, наприклад, необов'язково заміщений Сг-валкеніл. У певних варіантах здійснення БЕ"! є незаміщений алкеніл, наприклад, незаміщений Сг-валкеніл. У певних варіантах здійснення Р" є вініл, аліл або преніл.
У певних варіантах здійснення БА є необов'язково заміщений алкиніл, наприклад, необов'язково заміщений Сг-валкиніл. У певних варіантах здійснення ЕК"! є незаміщений алкиніл, наприклад, незаміщений Сг-валкиніл.
У певних варіантах здійснення КА" є необов'язково заміщений карбоцикліл, наприклад, необов'язково заміщений Сзєкарбоцикліл, необов'язково заміщений /Сз.акарбоцикліл, необов'язково заміщений С.5карбоцикліл або необов'язково заміщений Сввкарбоцикліл. У певних варіантах здійснення КА є незаміщений карбоцикліл, наприклад, незаміщений Сз- вєкарбоцикліл. У деяких варіантах здійснення Б" є циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. У певних варіантах здійснення КА" є необов'язково заміщений гетероцикліл, наприклад, необов'язково заміщений 3-6-ч-ленний гетероцикліл, необов'язково заміщений 3-4- членний гетероцикліл, необов'язково заміщений 4-5--ленний гетероцикліл або необов'язково заміщений 5-6б--ленний гетероцикліл. У певних варіантах здійснення КА є незаміщений гетероцикліл, наприклад, незаміщений 3-6-членний гетероцикліл, незаміщений 3-4-ч-ленний гетероцикліл, незаміщений 4-5-ч-ленний гетероцикліл або незаміщений 5-6--ленний гетероцикліл.
У певних варіантах здійснення КА є необов'язково заміщений арил, наприклад, необов'язково заміщений феніл. У певних варіантах здійснення КА є незаміщений арил, наприклад, незаміщений феніл. У певних варіантах здійснення Б" є необов'язково заміщений гетероарил, наприклад, необов'язково заміщений 5-6--ленний гетероарил або необов'язково заміщений 9-10--ленний біциклічний гетероарил. У певних варіантах здійснення ВКА є незаміщений гетероарил, наприклад, незаміщений 5-6-ч-ленний гетероарил або незаміщений 9- 10-ч-ленний біциклічний гетероарил. У певних варіантах здійснення БА є необов'язково заміщений аралкіл, наприклад, необов'язково заміщений бензил. У певних варіантах здійснення
ВА є необов'язково заміщений гетероаралкіл, наприклад, метил, заміщений необов'язково заміщеним 5-6-ч-ленним гетероарильним кільцем. У певних варіантах здійснення КА є незаміщений аралкіл, наприклад, незаміщений бензил. У певних варіантах здійснення КА є незаміщений гетероаралкіл, наприклад, метил, заміщений незаміщеним 5-6-ч-ленним 60 гетероарильним кільцем.
У певних варіантах здійснення КА" є необов'язково заміщений ацил, наприклад, -СНО, -СОН або -С(«О)МН». У певних варіантах здійснення КА! є -С(5О)НК, -С(5О)ОК, -С(«О)МН(Р) або -С(хОЖ(Р)». У певних варіантах здійснення КА" є -С(5О)В, і В! є необов'язково заміщений алкіл, наприклад, -С(:О)Ме. У певних варіантах здійснення БА" є -С(ОРІ, і В! є необов'язково Заміщений алкеніл. У певних варіантах здійснення КА є -С(5О)К, і В/ є необов'язково заміщений карбоцикліл, гетероцикліл, арил або гетероарил. У певних варіантах здійснення В"! є -С(хО)ОВ, і Б' є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення БА! є -С(«ФООВІ, і В! є необов'язково заміщений алкеніл. У певних варіантах здійснення БА є -С(ЕООК, і В! є необов'язково заміщений карбоцикліл, гетероцикліл, арил або гетероарил. У певних варіантах здійснення БА! є -С(5О)М(В)г2, і щонайменше один Б! є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення КА" є -С(5О)МНЕ і ЕЕ є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення КА" є -С(5О)МНЕ і ЕЕ є необов'язково заміщений алкеніл. У певних варіантах здійснення БА є -С(5О)МНЕ", і В! є необов'язково заміщений карбоцикліл, гетероцикліл, арил або гетероарил.
У певних варіантах здійснення КА! є -ОБВ', наприклад, -ОН. У певних варіантах здійснення
ВА є -ОБІ, і В/ є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення В" є -ОБІ., і В! є незаміщений С:і-алкіл. У певних варіантах здійснення КА" є -ОВ, і В/ є необов'язково заміщений алкеніл. У певних варіантах здійснення БА" є -ОБІ, і В! є необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил. У певних варіантах здійснення КА є -ОКВ, і В є незаміщений карбоцикліл, незаміщений гетероцикліл, незаміщений арил, незаміщений гетероарил. У певних варіантах здійснення КА" є -ОБКІ, і В! є необов'язково заміщений ацил, наприклад, ВА! є -ОС(ОНК, -ОС(-О)ОВ або -ОС(чОМ(К)». У певних варіантах здійснення КК"! є -ОКІ, і В! є захисна група кисню.
У певних варіантах здійснення КА" є -5Е, наприклад, -5Н. У певних варіантах здійснення
ВА є -5261, і В! є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення БА є -5В, і В є незаміщений С.-валкіл. У певних варіантах здійснення КЕ" є -5БВ., і В! є необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил. У певних варіантах здійснення БА є -525, і В/ є
Зо незаміщений карбоцикліл, незаміщений гетероцикліл, незаміщений арил, незаміщений гетероарил. У певних варіантах здійснення БА" є -5БЇ, і В/ є захисна група сірки.
У певних варіантах здійснення КА! є -М(Р)2, наприклад, -МН», -МНЕ!. У певних варіантах здійснення КА" є -МН(ЕО, і В! є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення
ВА є -М(КО2, і щонайменше один БК! є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення ЕК"! є -МН(Р,, і ЕК! є незаміщений алкіл. У певних варіантах здійснення КА є -М(Р», і щонайменше один Е" є незаміщений алкіл. У певних варіантах здійснення КА" є -МИБ, і В! є необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. У певних варіантах здійснення Б" є -МНЕЇ, і В! є незаміщений карбоцикліл, незаміщений гетероцикліл, незаміщений арил або незаміщений гетероарил. У певних варіантах здійснення БА" є -МНЕ, і ВБ' є необов'язково заміщений ацил, наприклад, БА" є -МНС(ОВ, -МНС(-О)ОВ! або -МНОС(-О)МНЕЇ. У певних варіантах здійснення БА" є -М(Б)2, і щонайменше один ЕК! є захисна група азоту. У певних варіантах здійснення КА є -М(КО2, і обидва К' з'єднуються з утворенням необов'язково заміщеного гетероциклічного або необов'язково заміщеного гетероарильного кільця. У певних варіантах здійснення КА" є -М(КОг2, і обидва Б! з'єднуються з утворенням незаміщеного гетероциклічного або незаміщеного гетероарильного кільця.
Як у цілому визначено в даному документі, Рг є водень, галоген, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкиніл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений ацил, -ОВ, -58, -М(Е)2, -МО» або -СМ.
У певних варіантах здійснення Р2 є водень. У певних варіантах здійснення Бе є відмінна від водню група. У певних варіантах здійснення Б2 є галоген. У певних варіантах здійснення
А"е є -РЕ. У певних варіантах здійснення Бе є -СІ, -Вг або -І. У певних варіантах здійснення 2 є -МО». У певних варіантах здійснення Кг є -СМ.
У певних варіантах здійснення 2 є необов'язково заміщений алкіл, наприклад, необов'язково заміщений С:і-валкіл, необов'язково заміщений Сі-галкіл, необов'язково заміщений Сг-залкіл, необов'язково заміщений Сз-залкіл, необов'язково заміщений Свалкіл або необов'язково заміщений Сз5валкіл. У певних варіантах здійснення 2 є незаміщений алкіл, 60 наприклад, незаміщений С.-валкіл, незаміщений С.-галкіл, незаміщений Сг-залкіл, незаміщений
Сз-залкіл, незаміщений Са.халкіл або незаміщений Сзх-валкіл. У певних варіантах здійснення 2 є метил. У певних варіантах здійснення Кг є етил, пропіл або бутил. У певних варіантах здійснення 2 є галогеналкіл, наприклад, -СНЕ», -СНСЇ», -СНа.СНЕ», -СН»СНОЇ». У певних варіантах здійснення БЛ2 є пергалогеналкіл, наприклад, -СЕз, -СЕ2СЕз, -ССіІз. У певних варіантах здійснення КЛ є гідроксиалкіл, наприклад, -СН»гОН, -СНоСН»ОН, -СНгОВІ, -СН».СН2ОВ. У певних варіантах здійснення БК є аміноалкіл, наприклад, -СНе2МН», -ЄнН.нНоМН», -СНа.ММег, -СНа.СНагММег, -СНагМ(ВО2, -СН.СНаМ(АО».
У певних варіантах здійснення Б/2 є необов'язково заміщений алкеніл, наприклад, необов'язково заміщений Сг-валкеніл. У певних варіантах здійснення К- є незаміщений алкеніл, наприклад, незаміщений Сг-валкеніл. У певних варіантах здійснення Р є вініл, аліл або преніл.
У певних варіантах здійснення Бл2 є необов'язково заміщений алкиніл, наприклад, необов'язково заміщений Сг-валкиніл. У певних варіантах здійснення К- є незаміщений алкиніл, наприклад, незаміщений Сг-валкиніл.
У певних варіантах здійснення Кл? є необов'язково заміщений карбоцикліл, наприклад, необов'язково заміщений Сзвєкарбоцикліл, необов'язково заміщений /Сз.акарбоцикліл, необов'язково заміщений С.5карбоцикліл або необов'язково заміщений Сввкарбоцикліл. У певних варіантах здійснення Кл? є незаміщений карбоцикліл, наприклад, незаміщений Сз- вєкарбоцикліл. У деяких варіантах здійснення Ре є циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. У певних варіантах здійснення Кг є необов'язково заміщений гетероцикліл, наприклад, необов'язково заміщений 3-6-ч-ленний гетероцикліл, необов'язково заміщений 3-4- членний гетероцикліл, необов'язково заміщений 4-5--ленний гетероцикліл або необов'язково заміщений 5-6б--ленний гетероцикліл. У певних варіантах здійснення Бл2 є незаміщений гетероцикліл, наприклад, незаміщений 3-6-членний гетероцикліл, незаміщений 3-4-ч-ленний гетероцикліл, незаміщений 4-5-ч-ленний гетероцикліл або незаміщений 5-6--ленний гетероцикліл.
У певних варіантах здійснення 2 є необов'язково заміщений арил, наприклад, необов'язково заміщений феніл. У певних варіантах здійснення К/2 є незаміщений арил, наприклад, незаміщений феніл. У певних варіантах здійснення Рг є необов'язково заміщений гетероарил, наприклад, необов'язково заміщений 5-6--ленний гетероарил або необов'язково
Зо заміщений 9-10--ленний біциклічний гетероарил. У певних варіантах здійснення КЛ? є незаміщений гетероарил, наприклад, незаміщений 5-6-ч-ленний гетероарил або незаміщений 9- 10-членний біциклічний гетероарил. У певних варіантах здійснення Кл є необов'язково заміщений аралкіл, наприклад, необов'язково заміщений бензил. У певних варіантах здійснення
Вл: є необов'язково заміщений гетероаралкіл, наприклад, метил, заміщений необов'язково заміщеним 5-6-ч-ленним гетероарильним кільцем. У певних варіантах здійснення Кл є незаміщений аралкіл, наприклад, незаміщений бензил. У певних варіантах здійснення КК? є незаміщений гетероаралкіл, наприклад, метил, заміщений незаміщеним 5-6-ч-ленним гетероарильним кільцем.
У певних варіантах здійснення Б/2 є необов'язково заміщений ацил, наприклад, -СНО, -СОН або -С(5О)МН». У певних варіантах здійснення Ве є -С(О)В, -С(5О)ОВ, -С(-О)МН(В) або -С(хОЖ(Е)». У певних варіантах здійснення 2 є -С(хО)ВІ, і В! є необов'язково заміщений алкіл, наприклад, -С(:О)Ме. У певних варіантах здійснення 2 є -С(О)РІ, і В! є необов'язково заміщений алкеніл. У певних варіантах здійснення КЛ? є -С(5О)В, і В! є необов'язково заміщений карбоцикліл, гетероцикліл, арил або гетероарил. У певних варіантах здійснення Кг є -С(5ФО)ОК, і К/ є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення Кг є -С(5О)ОК, і КЕ є необов'язково заміщений алкеніл. У певних варіантах здійснення К/Ле є -С(ЕООК, і В! є необов'язково заміщений карбоцикліл, гетероцикліл, арил або гетероарил. У певних варіантах здійснення Ле є -С(5О)М(В)г2, і щонайменше один Б! є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення КЛ є -С(-5О)МНЕ, і Б! є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення Бл? є -С(5О)МНЕ, і В' є необов'язково заміщений алкеніл. У певних варіантах здійснення Ле є -С(5О)МИВ, і В! є необов'язково заміщений карбоцикліл, гетероцикліл, арил або гетероарил.
У певних варіантах здійснення Кг є -ОБВ', наприклад, -ОН. У певних варіантах здійснення
Ве є -ОБІ, і В! є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення Рг є -ОБІ., і В! є незаміщений С:і-валкіл. У певних варіантах здійснення БЛ2 є -ОВ, і в є необов'язково заміщений алкеніл. У певних варіантах здійснення КЛ2 є -ОБІ, і В! є необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил. У певних варіантах здійснення КЛ? є -ОБВ', і В є незаміщений карбоцикліл, незаміщений гетероцикліл, незаміщений арил, незаміщений 60 гетероарил. У певних варіантах здійснення К/2 є -ОБІ, і ВК! є необов'язково заміщений ацил,
наприклад, 2 є -0ОС(О)В, -ОС(-О)ОВ! або -ОС(О)М(К)». У певних варіантах здійснення Кг є -ОКІ, і В! є захисна група сірки.
У певних варіантах здійснення Б2 є -5НВ/, наприклад, -5Н. У певних варіантах здійснення
Ве є -5Н1, і В! є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення 2 є -5ВІ, і В! є незаміщений С-валкіл. У певних варіантах здійснення Р- є -5БКЇ, і В! є необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил. У певних варіантах здійснення Бе є -524, і В/ є незаміщений карбоцикліл, незаміщений гетероцикліл, незаміщений арил, незаміщений гетероарил. У певних варіантах здійснення Кг є -5БНЇ, і В! є захисна група кисню.
У певних варіантах здійснення Кл є -М(КОг, наприклад, -МНг, -МИЕ. У певних варіантах здійснення КЛе є -МН(ЕО, і В! є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення
Ве є -М(КО2, і щонайменше один БК! є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення 2 є -МН(К), і КЕ! є незаміщений алкіл. У певних варіантах здійснення Кг є -М(КО», і щонайменше один Е" є незаміщений алкіл. У певних варіантах здійснення Кг є -МИКВ, і В! є необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. У певних варіантах здійснення Б? є -МИВ, і В є незаміщений карбоцикліл, незаміщений гетероцикліл, незаміщений арил або незаміщений гетероарил. У певних варіантах здійснення КЛ2 є -МАВ/, і В'/ є необов'язково заміщений ацил, наприклад, БЛ2 є -МНОС(-О)В, -МНОС(О)ОВ! або -МНОС(-О)МИВ. У певних варіантах здійснення Бе є -М(Б)2, і щонайменше один ЕК! є захисна група азоту. У певних варіантах здійснення КлЛ2 є -М(КО2, і обидва К' з'єднуються з утворенням необов'язково заміщеного гетероциклічного або необов'язково заміщеного гетероарильного кільця. У певних варіантах здійснення БЛ2 є -М(КО2, і обидва Б! з'єднуються з утворенням незаміщеного гетероциклічного або незаміщеного гетероарильного кільця.
У деяких варіантах здійснення КК" і ле є однаковими. У деяких варіантах здійснення ЕК" і
Ве є різними. У певних варіантах здійснення як БЕ", так і Бе є водень. У певних варіантах здійснення як Б", так і 2/2 є необов'язково заміщений галоген. У певних варіантах здійснення як В", так і 72 є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення як БЕ", так і 2 є необов'язково заміщений С:-вєалкіл. У певних варіантах здійснення як БА, так і КЛ? є незаміщений С.-валкіл. У певних варіантах здійснення як Р", так і Бе є метил. вВВіх!
Як у цілому визначено в даному документі, КЗ є водень, галоген, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкиніл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений ацил, -ОВ, -58, -М(РО)2, -МО» або -СМ. У певних варіантах здійснення КВ є -СН2ЕМ, де ЕМ є -СМ, -М(2О2 або -СНг2М(АО».
У певних варіантах здійснення Р є водень. У певних варіантах здійснення Р є відмінна від водню група. У певних варіантах здійснення ЕКЗ є галоген. У певних варіантах здійснення ЕВ є -БЕ. У певних варіантах здійснення ЕВ є -СІ, -Вг або -І. У певних варіантах здійснення 8 є -МО». У певних варіантах здійснення Р є -СМ.
У певних варіантах здійснення БК? є необов'язково заміщений алкіл, наприклад, необов'язково заміщений С:і-валкіл, необов'язково заміщений Сі-галкіл, необов'язково заміщений Сг-залкіл, необов'язково заміщений Сз-залкіл, необов'язково заміщений Свалкіл або необов'язково заміщений Сз5валкіл. У певних варіантах здійснення КУ є незаміщений алкіл, наприклад, незаміщений С.-валкіл, незаміщений С.-галкіл, незаміщений Сг-залкіл, незаміщений
Сз-залкіл, незаміщений Са-залкіл або незаміщений Сзх-валкіл. У певних варіантах здійснення К8 є метил. У певних варіантах здійснення КЗ є етил, пропіл або бутил. У певних варіантах здійснення РБ8 є галогеналкіл, наприклад, -СНЕ», -спсі», -СН»СНЕ», -СНеСНсіІ». У певних варіантах здійснення КЗ є пергалогеналкіл, наприклад, -СЕз, -СЕ»СЕз, -ССіз. У певних 5О варіантах здійснення БЕЗ є гідроксиалкіл, наприклад, -СНгОН, -СН.СНоОнН, -СНгОВІ, -СН».СН2ОВ. У певних варіантах здійснення КЗ є аміноалкіл, наприклад, -СНеМН», -ЄнН.нНоМН», -СНа.ММег, -СНа.СНагММег, -СНагМ(ВО2, -СН.СНаМ(АО».
У певних варіантах здійснення БЕЗ є необов'язково заміщений алкеніл, наприклад, необов'язково заміщений Сг-валкеніл. У певних варіантах здійснення ЕЗ є незаміщений алкеніл, наприклад, незаміщений Сг-валкеніл. У певних варіантах здійснення Р є вініл, аліл або преніл.
У певних варіантах здійснення Р є необов'язково заміщений алкиніл, наприклад, необов'язково заміщений Сговалкиніл. У певних варіантах здійснення Р? є незаміщений алкиніл, наприклад, незаміщений Сг-валкиніл.
У певних варіантах здійснення КЗ є необов'язково заміщений карбоцикліл, наприклад, 60 необов'язково заміщений Сзвєкарбоцикліл, необов'язково заміщений /Сз.акарбоцикліл,
необов'язково заміщений С.5карбоцикліл або необов'язково заміщений Сввкарбоцикліл. У певних варіантах здійснення КЗ є незаміщений карбоцикліл, наприклад, незаміщений Сз- вєкарбоцикліл. У деяких варіантах здійснення КЗ є циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. У певних варіантах здійснення КЗ є необов'язково заміщений гетероцикліл, наприклад, необов'язково заміщений 3-6-ч-ленний гетероцикліл, необов'язково заміщений 3-4- членний гетероцикліл, необов'язково заміщений 4-5--ленний гетероцикліл або необов'язково заміщений 5-6б-ч-ленний гетероцикліл. У певних варіантах здійснення КЗ є незаміщений гетероцикліл, наприклад, незаміщений 3-6-членний гетероцикліл, незаміщений 3-4-ч-ленний гетероцикліл, незаміщений 4-5-ч-ленний гетероцикліл або незаміщений 5-6--ленний гетероцикліл.
У певних варіантах здійснення КВ є необов'язково заміщений арил, наприклад, необов'язково заміщений феніл. У певних варіантах здійснення РБЗ є незаміщений арил, наприклад, незаміщений феніл. У певних варіантах здійснення КВ є необов'язково заміщений гетероарил, наприклад, необов'язково заміщений 5-6--ленний гетероарил або необов'язково заміщений 9-10-членний біциклічний гетероарил. У певних варіантах здійснення БВ є незаміщений гетероарил, наприклад, незаміщений 5-6-ч-ленний гетероарил або незаміщений 9- 10-ч-ленний біциклічний гетероарил. У певних варіантах здійснення БЕЗ є необов'язково заміщений аралкіл, наприклад, необов'язково заміщений бензил. У певних варіантах здійснення
ВВ є необов'язково заміщений гетероаралкіл, наприклад, метил, заміщений необов'язково заміщеним 5-б6--ленним гетероарильним кільцем. У певних варіантах здійснення БВ є незаміщений аралкіл, наприклад, незаміщений бензил. У певних варіантах здійснення КВ є незаміщений гетероаралкіл, наприклад, метил, заміщений незаміщеним 5-6-ч-ленним гетероарильним кільцем.
У певних варіантах здійснення КЗ є необов'язково заміщений ацил, наприклад, -СНО, -СФН або -С(«О)МН». У певних варіантах здійснення КВ є -С(5О)В, -С(5О)ОК, -С(«ОМН(К) або -С(«О)М(Е)». У певних варіантах здійснення ЕВ є -С(О)В, і В! є необов'язково заміщений алкіл, наприклад, -С(-О)Ме. У певних варіантах здійснення ЕВ є -С(5ОВІ, і Б! є необов'язково заміщений алкеніл. У певних варіантах здійснення РЕ? є -С(ОРІ, і В! є необов'язково заміщений карбоцикліл, гетероцикліл, арил або гетероарил. У певних варіантах здійснення КВ є -С(«О)ОБ., і В є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення КЗ є -С(-О)ОВ, і В! є необов'язково заміщений алкеніл. У певних варіантах здійснення КЗ є -С(хО)ОБІ, і В є необов'язково заміщений карбоцикліл, гетероцикліл, арил або гетероарил. У певних варіантах здійснення ЕВ є -С(«О)М(Р)2, і щонайменше один К/ є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення ЕК? є -С(О)МПНЇ, і В! є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах
З5 здійснення КЗ є -С(-О)МИК, і КК! є необов'язково заміщений алкеніл. У певних варіантах здійснення КЗ є -С(5О)МИК, і Б! є необов'язково заміщений карбоцикліл, гетероцикліл, арил або гетероарил.
У певних варіантах здійснення ЕВ є -ОБВ, наприклад, -ОН. У певних варіантах здійснення КВ є -ОБВ, і В! є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення ЕВ є -ОВ, і В! є незаміщений С.-валкіл. У певних варіантах здійснення РЕ є -ОБ/, і В" є необов'язково заміщений алкеніл. У певних варіантах здійснення ЕВ є -ОБІ, і Б! є необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил. У певних варіантах здійснення КЗ є -ОК, і ВЕ є незаміщений карбоцикліл, незаміщений гетероцикліл, незаміщений арил, незаміщений гетероарил. У певних варіантах здійснення БЗ є -ОВ, і В/ є необов'язково заміщений ацил, наприклад, ВВ є -ОС(ОВ, -ОС(:ООК! або -ОС(-О)М(К)». У певних варіантах здійснення КВ є -ОБ, і В є захисна група кисню.
У певних варіантах здійснення Р є -5Б8/, наприклад, -5Н. У певних варіантах здійснення КВ є -5БЇ, і В! є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення КЗ є -5Б, і В! є незаміщений С'-валкіл. У певних варіантах здійснення ЕВ є -5Б1, і В! є необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил. У певних варіантах здійснення БЕЗ є -54ч45, і В є незаміщений карбоцикліл, незаміщений гетероцикліл, незаміщений арил, незаміщений гетероарил. У певних варіантах здійснення КЗ є -5БЇ, і В/ є захисна група сірки.
У певних варіантах здійснення КВ є -М(КО)2, наприклад, -МН», -МАК. У певних варіантах здійснення ЕК? є -МН(Е), і ГЕ! є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення КВ є -М(КОг2, і щонайменше один К! є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення КК? є -МН(К)), і КЕ! є незаміщений алкіл. У певних варіантах здійснення КВ є -М(Р», і щонайменше один ЕК! є незаміщений алкіл. У певних варіантах здійснення КЗ є -МИК, і БЕ! є 60 необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. У певних варіантах здійснення КВ є -МАК ії В' є незаміщений карбоцикліл, незаміщений гетероцикліл, незаміщений арил або незаміщений гетероарил. У певних варіантах здійснення БУ є -МИВ, і В/ є необов'язково заміщений ацил, наприклад, БЕЗ є -МНС(О)В!, -МНОС(О)ОВ! або -МНОС(-О)МИВ. У певних варіантах здійснення КЗ є -М(К)2, і щонайменше один Б! є захисна група азоту. У певних варіантах здійснення КЗ є -М(Б/)2, і обидва Б/ з'єднуються з утворенням необов'язково заміщеного гетероциклічного або необов'язково заміщеного гетероарильного кільця. У певних варіантах здійснення БЕЗ є -М(БК)2, і обидва БК з'єднуються з утворенням незаміщеного гетероциклічного або незаміщеного гетероарильного кільця.
Як у цілому визначено в даному документі, Х' є М або СЕ», де КК? є водень, галоген, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкиніл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений ацил, -ОК, -5НЕ, -М(КО)2, -МО» або -СМ.
У певних варіантах здійснення Х' є М. У певних варіантах здійснення Х' є СЕ». У деяких варіантах здійснення Х' є СМе.
Як у цілому визначено в даному документі, Е? є водень, галоген, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкиніл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений ацил, -ОБ, -58, -М(Е)2, -МО» або -СМ. У певних варіантах здійснення КЕ? є -СН2ЕМ, де ЕМ є -СМ, -М(2О2 або -СНг2М(АО».
У певних варіантах здійснення Е» є водень. У певних варіантах здійснення Є: є відмінна від водню група. У певних варіантах здійснення К? є галоген. У певних варіантах здійснення ЕК? є -Е. У певних варіантах здійснення З є -СІ, -Вгабо -1І. У певних варіантах здійснення К? є -МО».
У певних варіантах здійснення ЕЕ є -СМ.
У певних варіантах здійснення Б» є необов'язково заміщений алкіл, наприклад, необов'язково заміщений С:і-валкіл, необов'язково заміщений Сі-галкіл, необов'язково заміщений Сг-залкіл, необов'язково заміщений Сз-залкіл, необов'язково заміщений Свалкіл або необов'язково заміщений Сво-єалкіл. У певних варіантах здійснення БК? є незаміщений алкіл,
Ко) наприклад, незаміщений С.-валкіл, незаміщений С.-галкіл, незаміщений Сг-залкіл, незаміщений
Сз-залкіл, незаміщений Са-халкіл або незаміщений Свх-валкіл. У певних варіантах здійснення Б» є метил. У певних варіантах здійснення Ко? є етил, пропіл або бутил. У певних варіантах здійснення К? є галогеналкіл, наприклад, -СНЕ», -спсі»?, -СН».СНЕ», -СНоСНсі». У певних варіантах здійснення КК? є пергалогеналкіл, наприклад, -СЕз, -СЕоСЕз, -ССіІзм У певних варіантах здійснення Но є гідроксиалкіл, наприклад, -СНгОН, -СН».СН»ОнН, -СНгОНІ, -СН.СН2ОНЇ. У певних варіантах здійснення Є: є аміноалкіл, наприклад, -СНаМН», -СНаСНеМН»5», -СНоММе», -СНаСН»ММег, -СНаМ(РД)2», -СН.СНоМ(ВІ)».
У певних варіантах здійснення БК? є необов'язково заміщений алкеніл, наприклад, необов'язково заміщений Сг-валкеніл. У певних варіантах здійснення РЕ: є незаміщений алкеніл, наприклад, незаміщений Сг-валкеніл. У певних варіантах здійснення Е? є вініл, аліл або преніл.
У певних варіантах здійснення Є» є необов'язково заміщений алкиніл, наприклад, необов'язково заміщений Сговалкиніл. У певних варіантах здійснення КЕ? є незаміщений алкиніл, наприклад, незаміщений Сг-валкиніл.
У певних варіантах здійснення КК? є необов'язково заміщений карбоцикліл, наприклад, необов'язково заміщений Сзвєкарбоцикліл, необов'язково заміщений /Сз.акарбоцикліл, необов'язково заміщений С.5карбоцикліл або необов'язково заміщений Сввкарбоцикліл. У певних варіантах здійснення Ко? є незаміщений карбоцикліл, наприклад, незаміщений Сз- вкарбоцикліл. У деяких варіантах здійснення К? є циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. У певних варіантах здійснення Б? є необов'язково заміщений гетероцикліл, наприклад, необов'язково заміщений 3-6-ч-ленний гетероцикліл, необов'язково заміщений 3-4- членний гетероцикліл, необов'язково заміщений 4-5--ленний гетероцикліл або необов'язково заміщений 5-6б-ч-ленний гетероцикліл. У певних варіантах здійснення Ко є незаміщений гетероцикліл, наприклад, незаміщений 3-6-членний гетероцикліл, незаміщений 3-4-ч-ленний гетероцикліл, незаміщений 4-5-ч-ленний гетероцикліл або незаміщений 5-6--ленний гетероцикліл.
У певних варіантах здійснення 5 є необов'язково заміщений арил, наприклад, необов'язково заміщений феніл. У певних варіантах здійснення К? є незаміщений арил, наприклад, незаміщений феніл. У певних варіантах здійснення Ко є необов'язково заміщений гетероарил, наприклад, необов'язково заміщений 5-6--ленний гетероарил або необов'язково бо заміщений 9-10-членний біциклічний гетероарил. У певних варіантах здійснення КК» є незаміщений гетероарил, наприклад, незаміщений 5-6-ч-ленний гетероарил або незаміщений 9- 10-ч-ленний біциклічний гетероарил. У певних варіантах здійснення К? є необов'язково заміщений аралкіл, наприклад, необов'язково заміщений бензил. У певних варіантах здійснення
В? є необов'язково заміщений гетероаралкіл, наприклад, метил, заміщений необов'язково заміщеним 5-6б--ленним гетероарильним кільцем. У певних варіантах здійснення Б? є незаміщений аралкіл, наприклад, незаміщений бензил. У певних варіантах здійснення НВ? є незаміщений гетероаралкіл, наприклад, метил, заміщений незаміщеним 5-6-ч-ленним гетероарильним кільцем.
У певних варіантах здійснення КК? є необов'язково заміщений ацил, наприклад, -СНО, -СФН або -С(«О)МН». У певних варіантах здійснення 5 є -С(5О)РК, -С(5О)ОК, -С(«ОМН(К) або -С(ОМ(Р)2». У певних варіантах здійснення 5 є -С(О)К, і В! є необов'язково заміщений алкіл, наприклад, -С(-О)Ме. У певних варіантах здійснення КЕ? є -С(5ОНІ, і Е! є необов'язково заміщений алкеніл. У певних варіантах здійснення ЕК? є -С(5О КІ, і В! є необов'язково заміщений карбоцикліл, гетероцикліл, арил або гетероарил. У певних варіантах здійснення Е5 є -С(хО)ОВІ, 15. і В' є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення Б? є -С(О)ОВ, і В! є необов'язково заміщений алкеніл. У певних варіантах здійснення КЗ є -С(-О)ОБВ, і В є необов'язково заміщений карбоцикліл, гетероцикліл, арил або гетероарил. У певних варіантах здійснення В? є -С(хОМ(Е)2, і щонайменше один В! є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення 5 є -С(О)МПЕ, і В! є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення КЗ є -С(О)МИВ, і В/ є необов'язково заміщений алкеніл. У певних варіантах здійснення Е5 є -С(О)МИЕ, і В! є необов'язково заміщений карбоцикліл, гетероцикліл, арил або гетероарил.
У певних варіантах здійснення ЕК: є -ОБКЇ, наприклад, -ОН. У певних варіантах здійснення Ко є -ОК, і Е! є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення К5 є -ОБІ, і В! є незаміщений Сз-валкіл. У певних варіантах здійснення Б є -ОК, і ВК! є необов'язково заміщений алкеніл. У певних варіантах здійснення Б? є -ОБ!, і В" є необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил. У певних варіантах здійснення БЕЗ є -ОБЇ, і В' є незаміщений карбоцикліл, незаміщений гетероцикліл, незаміщений арил, незаміщений гетероарил. У певних варіантах здійснення БЕЗ є -ОВ, і В/ є необов'язково заміщений ацил, наприклад, Б є -ОС(5О)В, -ОС(О)ОВ! або -ОС(-О)М(ВО)2. У певних варіантах здійснення БК? є -ОВ, і В є захисна група кисню.
У певних варіантах здійснення ЕК є -5В/, наприклад, -5Н. У певних варіантах здійснення Ко є -5НЇ, і Е! є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення 5 є -5Б, і ВІ! є незаміщений С-валкіл. У певних варіантах здійснення К5 є -5КЇ, і В! є необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил. У певних варіантах здійснення Ко є -5Б, і В є незаміщений карбоцикліл, незаміщений гетероцикліл, незаміщений арил, незаміщений гетероарил. У певних варіантах здійснення ЕК є -5БЇ, і В/ є захисна група сірки.
У певних варіантах здійснення Б» є -М(Б)2, наприклад, -МНг, -МАВ. У певних варіантах здійснення ЕЕ: є -МН(Е), і В! є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення 5 є -М(КО2, і щонайменше один БЕ є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення Ко є -МН(К)), і В" є незаміщений алкіл. У певних варіантах здійснення К5 є -М(К)», і щонайменше один ЕЕ! є незаміщений алкіл. У певних варіантах здійснення Б» є -МИРБ, і В. є необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. У певних варіантах здійснення КЕ? є -МАК ії В' є незаміщений карбоцикліл, незаміщений гетероцикліл, незаміщений арил або незаміщений гетероарил. У певних варіантах здійснення КК? є -МИВ, і В/ є необов'язково заміщений ацил, наприклад, Б? є -МНОС(-О)В, -МНС(-ООВ або -МНОС(-О)МИВ. У певних варіантах здійснення Б? є -М(Б)2, і щонайменше один Б! є захисна група азоту. У певних варіантах здійснення БЕЗ є -М(БК)2, і обидва Б з'єднуються з утворенням необов'язково заміщеного гетероциклічного або необов'язково заміщеного гетероарильного кільця. У певних варіантах здійснення БК? є -М(Б)2, і обидва Б/ з'єднуються з утворенням незаміщеного гетероциклічного або незаміщеного гетероарильного кільця.
У деяких варіантах здійснення Х' є СЕ», і КВ і 5 є однаковими. У деяких варіантах здійснення Х' є СЕ», і ЕВ і Е5 є різними. У певних варіантах здійснення Х' є СР», і як Р, так і 25 є водень. У певних варіантах здійснення Х' є СЕ», і як ЕР, так і 25 є необов'язково заміщений галоген. У певних варіантах здійснення Х' є СВ», і як КЕ", так і 5 є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення Х' є СР», і як ЕР, так і 25 є необов'язково заміщений С--
валкіл. У певних варіантах здійснення Х' є СР», і як ЕР, так і 25 є незаміщений С.-валкіл. У певних варіантах здійснення Х' є СР», і як Р8, так і 25 є метил.
КільцесС і КС
Як у цілому визначено в даному документі, кільце С є арил або гетероарил. Кільце С може бути заміщено 1, 2, З або 4 ЕС. Як у цілому визначено в даному документі, с дорівнює 0, 1, 2, З або 4. У певних варіантах здійснення с дорівнює 0. У певних варіантах здійснення с дорівнює 1.
У певних варіантах здійснення с дорівнює 2. У певних варіантах здійснення с дорівнює 3. У певних варіантах здійснення с дорівнює 4. У певних варіантах здійснення с дорівнює 0, 1, 2 або 3. У певних варіантах здійснення с дорівнює 0, 1 або 2. У певних варіантах здійснення с дорівнює 0 або 1. У певних варіантах здійснення с дорівнює 1, 2, З або 4. У певних варіантах здійснення с дорівнює 2, З або 4. У певних варіантах здійснення с дорівнює З або 4.
У певних варіантах здійснення кільце С є арил. У певних варіантах здійснення кільце С є моноциклічний арил. У певних варіантах здійснення кільце С є феніл. У певних варіантах здійснення кільце С є біциклічний арил. У певних варіантах здійснення кільце С є нафтил.
У певних варіантах здійснення кільце С є гетероарил. У певних варіантах здійснення кільце
С є моноциклічний гетероарил. У певних варіантах здійснення кільце С є 5-ч-ленний гетероарил.
У деяких варіантах здійснення кільце С є піроліл, фураніл або тіофеніл. У деяких варіантах здійснення кільце С є імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл і ізотіазоліл. У деяких варіантах здійснення кільце С є триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл або тетразоліл. У певних варіантах здійснення кільце С є б--ленний гетероарил. У деяких варіантах здійснення кільце С є пірідиніл. У деяких варіантах здійснення кільце С є піридазиніл, піримідиніл і піразиніл. У певних варіантах здійснення кільце С є біциклічний гетероарил. У певних варіантах здійснення кільце С є 9-10-членний біциклічний гетероарил. У деяких варіантах здійснення кільце С є індоліл, ізоїндоліл, індазоліл, бензотриазоліл, бензотіофеніл, ізобензотіофеніл, бензофураніл, бензоізофураніл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензоксадіазоліл, бензтіазоліл, бензізотіазоліл, бензтіадіазоліл, індолізиніл або пуриніл. У деяких варіантах здійснення кільце С є нафтирідиніл, птерідиніл, хінолініл, ізохінолініл, циннолініл, хіноксалініл, фталазиніл або хіназолініл.
У певних варіантах здійснення кільце С характеризується формулою: дк (е;
А Е зу і
Зо шк .
У певних варіантах здійснення кільце С характеризується формулою: я дк с
МК с во я / / р )с (во лу х -- ве / Ак с ово або щ--- .
У певних варіантах здійснення кільце С характеризується формулою: я и
КО
Во во або .
У певних варіантах здійснення кільце С характеризується формулою: р щі щі Ге; с
У-Ак (вс (У) МК є
М) / с / мед, с; пт ум або М
У певних варіантах здійснення кільце С характеризується формулою: ди (о;
АК зу І
СМ І
У певних варіантах здійснення кільце С характеризується формулою:
як то ве / в )с МД я с -- в шт ме--7 Му»
СМ , МС або лі й
У певних варіантах здійснення кільце С характеризується формулою: як я я «03
СМ, Мо або й
У певних варіантах здійснення кільце С характеризується формулою:
Ку я я як я яя я я
У СІ, Вг, Е, І, Ме, Е, іРг, (Ви,
ОМе, ОН, МН» або ММез
У певних варіантах здійснення кільце С характеризується формулою: 7
СІ.
У певних варіантах здійснення кільце С характеризується формулою: я я я я я як й й ) й в! ов! М(80»
ОВ". ЗВ, МК», о | о або в)
Як у цілому визначено в даному документі, БУ є галоген, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкиніл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений ацил, необов'язково заміщений сульфоніл, -ОВ/, -587, -М(ВО2, -МО» або -СМ.
У певних варіантах здійснення БО є галоген. У певних варіантах здійснення БУ є -Е. У певних варіантах здійснення В є -СІ, -Вг або -І. У певних варіантах здійснення БУ є -МО». У певних варіантах здійснення К- є -СМ.
У певних варіантах здійснення КО є необов'язково заміщений алкіл, наприклад, необов'язково заміщений С:і-валкіл, необов'язково заміщений Сі-галкіл, необов'язково заміщений Сг-залкіл, необов'язково заміщений Сз-залкіл, необов'язково заміщений Свалкіл або необов'язково заміщений Св-валкіл. У певних варіантах здійснення КО є незаміщений алкіл, наприклад, незаміщений С.-валкіл, незаміщений С.-галкіл, незаміщений Сг-залкіл, незаміщений
Сз-галкіл, незаміщений Сазалкіл або незаміщений Сз-валкіл. У певних варіантах здійснення В є метил. У певних варіантах здійснення БО є етил, пропіл або бутил. У певних варіантах здійснення КО є галогеналкіл, наприклад, -СНЕ», -спсі», -СН»СНЕ», -СНоСНсіІ». У певних варіантах здійснення БО є пергалогеналкіл, наприклад, -СЕз, -СЕ»СЕз, -ССіз. У певних варіантах здійснення БО є гідроксиалкіл, наприклад, -СН»гОН, -СН.СНо2ОнН, -СН2ОВІ, -СН».СН2ОВ. У певних варіантах здійснення БО є аміноалкіл, наприклад, -СНе2МН», -СнН.НаМН», -СНа.ММег, -СНа.СНгММег, -СНаМ(ВД», -СНа.СНоМ(А».
У певних варіантах здійснення КО є необов'язково заміщений алкеніл, наприклад, необов'язково заміщений Сг-єалкеніл. У певних варіантах здійснення Б: є незаміщений алкеніл, наприклад, незаміщений Сг-валкеніл. У певних варіантах здійснення Р: є вініл, аліл або преніл.
У певних варіантах здійснення Б: є необов'язково заміщений алкиніл, наприклад, необов'язково заміщений Сгвалкиніл. У певних варіантах здійснення КО є незаміщений алкиніл, наприклад, незаміщений Сг-валкиніл.
У певних варіантах здійснення КО є необов'язково заміщений карбоцикліл, наприклад, необов'язково заміщений Сзвєкарбоцикліл, необов'язково заміщений /Сз.акарбоцикліл, необов'язково заміщений С.5карбоцикліл або необов'язково заміщений Сввкарбоцикліл. У певних варіантах здійснення КО є незаміщений карбоцикліл, наприклад, незаміщений Сз- вкарбоцикліл. У деяких варіантах здійснення КО є циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. У певних варіантах здійснення КО є необов'язково заміщений гетероцикліл, наприклад, необов'язково заміщений 3-6-ч-ленний гетероцикліл, необов'язково заміщений 3-4- членний гетероцикліл, необов'язково заміщений 4-5--ленний гетероцикліл або необов'язково заміщений 5-6б--ленний гетероцикліл. У певних варіантах здійснення КО є незаміщений гетероцикліл, наприклад, незаміщений 3-6-членний гетероцикліл, незаміщений 3-4-ч-ленний гетероцикліл, незаміщений 4-5-ч-ленний гетероцикліл або незаміщений 5-6--ленний гетероцикліл.
У певних варіантах здійснення КС є необов'язково заміщений арил, наприклад, необов'язково заміщений феніл. У певних варіантах здійснення КО є незаміщений арил, наприклад, незаміщений феніл. У певних варіантах здійснення БУ є необов'язково заміщений гетероарил, наприклад, необов'язково заміщений 5-6б--ленний гетероарил або необов'язково заміщений 9-10-членний біциклічний гетероарил. У певних варіантах здійснення КО є незаміщений гетероарил, наприклад, незаміщений 5-6-ч-ленний гетероарил або незаміщений 9- 10-членний біциклічний гетероарил. У певних варіантах здійснення КО є необов'язково заміщений аралкіл, наприклад, необов'язково заміщений бензил. У певних варіантах здійснення
ВО є необов'язково заміщений гетероаралкіл, наприклад, метил, заміщений необов'язково заміщеним 5-б6--ленним гетероарильним кільцем. У певних варіантах здійснення БУ є незаміщений аралкіл, наприклад, незаміщений бензил. У певних варіантах здійснення БУ є
Зо незаміщений гетероаралкіл, наприклад, метил, заміщений незаміщеним 5-6-ч-ленним гетероарильним кільцем.
У певних варіантах здійснення КО є необов'язково заміщений ацил, наприклад, -СНО, -СОН або -С(«О)МН». У певних варіантах здійснення КУ є -С(О)НК, -С(О)ОН, -С(5О)МН(К) або -С(«О)М(К)». У певних варіантах здійснення КУ є -С(ОКІ, і КІ! є необов'язково заміщений алкіл, наприклад, -С(-О)Ме. У певних варіантах здійснення КУ є -С(О КІ, і ЕК! є необов'язково заміщений алкеніл. У певних варіантах здійснення КО є -С(5О)В, і В! є необов'язково заміщений карбоцикліл, гетероцикліл, арил або гетероарил. У певних варіантах здійснення К- є -СЕФОВРБІ, і В! є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення КУ є -С(5О)ОВ, і В! є необов'язково заміщений алкеніл. У певних варіантах здійснення БО є -С(«О)ОБІ, і ВІ! є необов'язково заміщений карбоцикліл, гетероцикліл, арил або гетероарил. У певних варіантах здійснення ВЗ є -С(хО)М(Е)2, і щонайменше один ЕВ" є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення КЕ є -С(О)МПЕ, і В! є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення БО є -С(5О)МИК! і Ві є необов'язково заміщений алкеніл. У певних варіантах здійснення КО є -С(5О)МАВ, і БЕ! є необов'язково заміщений карбоцикліл, гетероцикліл, арил або гетероарил.
У певних варіантах здійснення КО є необов'язково заміщений сульфоніл, наприклад, -5(-0)2ОН. У певних варіантах здійснення БО є -5(50)28, -5(50)2ОВ, -5(-0)2МНІ(В) або -5(-0)2М(В)». У певних варіантах здійснення БО є -5(-03)2ВІ, і К! є необов'язково заміщений алкіл, наприклад, -5(5О)2Ме. У певних варіантах здійснення КУ є -5(50)2ВІ, і В! є необов'язково заміщений карбоцикліл, гетероцикліл, арил або гетероарил. У певних варіантах здійснення В є -5(50)2ОВ, і В! є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення КО є -5(50)2ОВ, і В! є необов'язково заміщений арил. У певних варіантах здійснення БУ є -5(50)2М(В)2, і щонайменше один БК! є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення ВО є -5(50)2МНВІ, і В! є необов'язково заміщений карбоцикліл, гетероцикліл, арил або гетероарил.
У певних варіантах здійснення ЕК є -ОБКЇ, наприклад, -ОН. У певних варіантах здійснення КУ є -ОБНІ, і В! є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення КУ є -ОК, і В! є незаміщений С.-валкіл. У певних варіантах здійснення В: є -ОКІ, і ЕК! є необов'язково заміщений алкеніл. У певних варіантах здійснення КУ є -ОБІ, і Е! є необов'язково заміщений карбоцикліл, 60 необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил. У певних варіантах здійснення БУ є -ОК, і ВЕ є незаміщений карбоцикліл, незаміщений гетероцикліл, незаміщений арил, незаміщений гетероарил. У певних варіантах здійснення БО є -ОВ, і В' є необов'язково заміщений ацил, наприклад, БО є -ОС(5О)В, -ОС(ООВ! або -ОС(5О)М(В)2. У певних варіантах здійснення БО є -ОВ, і В! є захисна група кисню.
У певних варіантах здійснення Р є -5НВ/, наприклад, -5Н. У певних варіантах здійснення КУ є -5БЇ,, і В! є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення ВУ є -5В, і В! є незаміщений С-валкіл. У певних варіантах здійснення ВС є -5Б1, і В! є необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил. У певних варіантах здійснення КО є -558, і В є незаміщений карбоцикліл, незаміщений гетероцикліл, незаміщений арил, незаміщений гетероарил. У певних варіантах здійснення К- є -5БК, і Е" є захисна група сірки.
У певних варіантах здійснення БО є -М(Р)2, наприклад, -МН»г, -МИВ. У певних варіантах здійснення КУ є -МН(Р,, і В! є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення КУ є -М(КО2, і щонайменше один БЕ є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення ВС є -МН(РЕ)), і В! є незаміщений алкіл. У певних варіантах здійснення БЕЗ є -М(Е», і щонайменше один Б! є незаміщений алкіл. У певних варіантах здійснення БО є -МАР, і В! є необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. У певних варіантах здійснення В є -МАВі, і В! є незаміщений карбоцикліл, незаміщений гетероцикліл, незаміщений арил або незаміщений гетероарил. У певних варіантах здійснення БУ є -МИК, і ЕК є необов'язково заміщений ацил, наприклад, КУ є -МНОС(5О)В, -МНС(О)ОВ! або -МНОС(-О)МИВ!. У певних варіантах здійснення КО є -М(Б)», і щонайменше один К! є захисна група азоту. У певних варіантах здійснення КО є -М(К)», і обидва Б з'єднуються з утворенням необов'язково заміщеного гетероциклічного або необов'язково заміщеного гетероарильного кільця. У певних варіантах здійснення БУ є -М(Б)2, і обидва Б з'єднуються з утворенням незаміщеного гетероциклічного або незаміщеного гетероарильного кільця.
У певних варіантах здійснення КС, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є галоген. У певних варіантах здійснення ВО, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є -Е. У певних варіантах здійснення ЕС, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є -СІ, -Вг або -І. У певних варіантах здійснення Р, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є -МО». У певних варіантах здійснення ЕК, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є -СМ.
У певних варіантах здійснення БО, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є необов'язково заміщений алкіл, наприклад, необов'язково заміщений С:-валкіл, необов'язково заміщений С:-галкіл, необов'язково заміщений Сг-залкіл, необов'язково заміщений Сз-залкіл, необов'язково заміщений С«залкіл або необов'язково заміщений Сз-валкіл. У певних варіантах здійснення КО, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є незаміщений алкіл, наприклад, незаміщений С:-валкіл, незаміщений С:-галкіл, незаміщений Сгзалкіл, незаміщений Сз-лалкіл, незаміщений Слвалкіл або незаміщений Сввалкіл. У певних варіантах здійснення РК, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є метил. У певних варіантах здійснення В, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є етил, пропіл або бутил. У певних варіантах здійснення ВС, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є галогеналкіл, наприклад, -СНЕ», -спсі», -СНа.СНЕ», -СНоСнНсі». У певних варіантах здійснення КС, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є пергалогеналкіл, наприклад, -СЕз, -СЕоСЕз, -ССіІз. У певних варіантах здійснення РБС, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є гідроксиалкіл, наприклад, -СНгОН, -СнН.СН2гОН, -СНгОВ, -СНаСН2ОВ!. У певних варіантах здійснення БО, приєднаний у пара- положенні до діазепіну, є аміноалкіл, наприклад, -СНеаМН»?, -СНеСНеаМН», -СНоММег, -СнН.СнНоММег, -СНаМ(ВОД», -СНаСНоМ(А».
У певних варіантах здійснення БО, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є
БО необов'язково заміщений алкеніл, наприклад, необов'язково заміщений Сг-алкеніл. У певних варіантах здійснення КО, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є незаміщений алкеніл, наприклад, незаміщений Сгвалкеніл. У певних варіантах здійснення ВС, приєднаний у пара- положенні до діазепіну, є вініл, аліл або преніл. У певних варіантах здійснення Р, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є необов'язково заміщений алкиніл, наприклад, необов'язково заміщений Сгвалкиніл. У певних варіантах здійснення БО, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є незаміщений алкиніл, наприклад, незаміщений Сг-валкиніл.
У певних варіантах здійснення БО, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є необов'язково заміщений карбоцикліл, наприклад, необов'язково заміщений Сз-єкарбоцикліл, необов'язково заміщений Сз-акарбоцикліл, необов'язково заміщений Саі5карбоцикліл або 60 необов'язково заміщений Свєкарбоцикліл. У певних варіантах здійснення КС, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є незаміщений карбоцикліл, наприклад, незаміщений Сз- вкарбоцикліл. У деяких варіантах здійснення Р-, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. У певних варіантах здійснення В, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є необов'язково заміщений гетероцикліл, наприклад, необов'язково заміщений 3-б-ч-ленний гетероцикліл, необов'язково заміщений 3-4-ч-ленний гетероцикліл, необов'язково заміщений 4-5-ч-ленний гетероцикліл або необов'язково заміщений 5-6-ч-ленний гетероцикліл. У певних варіантах здійснення ВС, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є незаміщений гетероцикліл, наприклад, незаміщений 3-6-членний гетероцикліл, незаміщений 3-4--ленний гетероцикліл, незаміщений 4-5-ч-ленний гетероцикліл або незаміщений 5-6-членний гетероцикліл.
У певних варіантах здійснення БО, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є необов'язково заміщений арил, наприклад, необов'язково заміщений феніл. У певних варіантах здійснення БО, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є незаміщений арил, наприклад, незаміщений феніл. У певних варіантах здійснення БО, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є необов'язково заміщений гетероарил, наприклад, необов'язково заміщений 5-6- членний гетероарил або необов'язково заміщений 9-10-членний біциклічний гетероарил. У певних варіантах здійснення КУ, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є незаміщений гетероарил, наприклад, незаміщений 5-6--ленний гетероарил або незаміщений 9-10-членний біциклічний гетероарил. У певних варіантах здійснення ВС, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є необов'язково заміщений аралкіл, наприклад, необов'язково заміщений бензил. У певних варіантах здійснення КУ, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є необов'язково заміщений гетероаралкіл, наприклад, метил, заміщений необов'язково заміщеним 5-6--ленним гетероарильним кільцем. У певних варіантах здійснення КУ, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є незаміщений аралкіл, наприклад, незаміщений бензил. У певних варіантах здійснення БО, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є незаміщений гетероаралкіл, наприклад, метил, заміщений незаміщеним 5-6-ч-ленним гетероарильним кільцем.
У певних варіантах здійснення БО, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є необов'язково заміщений ацил, наприклад, -СНО, -СО2Н або -С(-О)МН». У певних варіантах здійснення В, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є -С(5О)В, -С(О)ОВ, -С(хОМН(КО)
Зо або -С(ЕОЖ(КО)». У певних варіантах здійснення ВС, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є -С(ОІ, і В! є необов'язково заміщений алкіл, наприклад, -С(-О)Ме. У певних варіантах здійснення БО, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є -С(5О)В, і В! є необов'язково заміщений алкеніл. У певних варіантах здійснення БУ, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є -С(5О)В, і БЕ є необов'язково заміщений карбоцикліл, гетероцикліл, арил або гетероарил. У певних варіантах здійснення КО, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є -С(ЕООК, і Е! є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення РБ-, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є -С(:О)ОБВІ, і Е! є необов'язково заміщений алкеніл. У певних варіантах здійснення БУ, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є -С(:О)ОБІ, і ВІ є необов'язково заміщений карбоцикліл, гетероцикліл, арил або гетероарил. У певних варіантах здійснення ВС, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є -С(О)М(Е)2, і щонайменше один В! є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення КО, приєднаний у пара- положенні до діазепіну, є -С(О)МНВ, і В! є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення КУ, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є -С(5О)МАН, і В! є необов'язково заміщений алкеніл. У певних варіантах здійснення БУ, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є -С(-О)МИР, і В! є необов'язково заміщений карбоцикліл, гетероцикліл, арил або гетероарил.
У певних варіантах здійснення КО, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є -ОБК, наприклад, -ОН. У певних варіантах здійснення КС, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є -ОБІ, і В є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення ЕС, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є -ОРВІ, і В! є незаміщений С.-валкіл. У певних варіантах здійснення
ВУ, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є -ОБІ, і В! є необов'язково заміщений алкеніл. У певних варіантах здійснення БО, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є -ОБ, і В! є необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил. У певних варіантах здійснення РВС, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є -ОКІ, і ЕК" є незаміщений карбоцикліл, незаміщений гетероцикліл, незаміщений арил, незаміщений гетероарил. У певних варіантах здійснення В, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є -ОБ, і В/ є необов'язково заміщений ацил, наприклад, КО, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є -ОС(5О)ВІ, -ОС(5О)ОВ! або -ОС(ОМ(К)». У певних варіантах здійснення КУ, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є 60 00 -ОК, і В є захисна група кисню.
У певних варіантах здійснення БО, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є необов'язково заміщений сульфоніл, наприклад, -5(-0)2ОН. У певних варіантах здійснення КЕ, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є -5(50)28ї, -5(50)2О8, -5(50)2МН(В) або -5(5О)2М(АО)». У певних варіантах здійснення КС, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є -5(20)2ВІ, і В! є необов'язково заміщений алкіл, наприклад, -5(-0)2Ме. У певних варіантах здійснення ВС, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є -5(50)2В, і В! є необов'язково заміщений карбоцикліл, гетероцикліл, арил або гетероарил. У певних варіантах здійснення В, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є -5(50)2ОВІ, і В! є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення КС, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є -5(5О0)2ОВІ, і В! є необов'язково заміщений арил. У певних варіантах здійснення КС, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є -5(50)2М(А)», і щонайменше один ЕК" є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення КО, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є -5(5О)2МНН, і ЕЕ є необов'язково заміщений карбоцикліл, гетероцикліл, арил або гетероарил.
У певних варіантах здійснення БО, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є -5Б., наприклад, -5Н. У певних варіантах здійснення ВС, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є -5В1Ї, і В! є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення ЕС, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є -5РВ, і В" є незаміщений С. -валкіл. У певних варіантах здійснення
ВО, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є -5Б, і В/ є необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил. У певних варіантах здійснення ВС, приєднаний у пара- положенні до діазепіну, є -5К, і Б! є незаміщений карбоцикліл, незаміщений гетероцикліл, незаміщений арил, незаміщений гетероарил. У певних варіантах здійснення РС, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є -5Е, і В! є захисна група сірки.
У певних варіантах здійснення КС, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є -М(Б)», наприклад, -МНг, -МАВЕ!. У певних варіантах здійснення РС, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є -МН(ЕХ, і В! є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення ВС, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є -М(2)2, і щонайменше один Б"! є необов'язково заміщений алкіл. У певних варіантах здійснення ВС, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є -МН(ЕЗ, і В! є незаміщений алкіл. У певних варіантах здійснення БО, приєднаний у пара-
Ко) положенні до діазепіну, є -М(К)2, і щонайменше один БК! є незаміщений алкіл. У певних варіантах здійснення БО, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є -МИБ, і В є необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. У певних варіантах здійснення В, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є -МИБК і вБ/ є незаміщений карбоцикліл, незаміщений гетероцикліл, незаміщений арил або незаміщений гетероарил. У певних варіантах здійснення КО, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є -МИАК і ЕЕ є необов'язково заміщений ацил, наприклад, ВС, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є -МНС(хОК, -МНО(-О)ОВ! або -МНОС(-О)МиИВ. У певних варіантах здійснення БО, приєднаний у пара- положенні до діазепіну, є -М(Б)2, і щонайменше один БК! є захисна група азоту. У певних варіантах здійснення КСО, приєднаний у пара-положенні до діазепіну, є -М(К)2, і обидва В! з'єднуються з утворенням необов'язково заміщеного гетероциклічного або необов'язково заміщеного гетероарильного кільця. У певних варіантах здійснення БО, приєднаний у пара- положенні до діазепіну, є -М(КО2, і обидва ЕК! з'єднуються з утворенням незаміщеного гетероциклічного або незаміщеного гетероарильного кільця.
У певних варіантах здійснення сполука формули (І) є сполукою, наведеною в таблиці 1.
Таблиця 1
Ілюстративні сполуки формули (І)
М--м но: М-М Н - Ин - ХУ ИКитон хе Ії ть ші 6) і) 8-х 8-х м а щ-
СІ СІ
501 502
Е
М-Мм но м-М Н -йї | хх М он -й | хх М хе і М 6) в) 8-х м 8-х и шт ш-
СІ СІ
503 504
Ки
М мит так 7 Е 85-х м шо
СІ
505
У певних варіантах здійснення сполука формули (І) є сполукою, наведеною в таблиці 2.
Таблиця 2
Ілюстративні сполуки формули (І)
М
/ С
ЗІ
-М Н -М Н -/ М м -М щини
М К: т М К т в) (е) 8-х м 8-х щЩ- ш-
СІ СІ
601 602 5А
Таблиця 2
Ілюстративні сполуки формули (І)
С
М--м М--М Н Що, -ф0 | К І -фй | К. М. ми пе пай о) в) 8-х 8-Х шо ше
СІ СІ боЗ 604
М-М іх я
М-М - м. плете о) 8-Х м шо
СІ
605
У певних варіантах здійснення сполука формули (І) є сполукою формули (І-А-1):
ХМ ов
Кк вв-ї | 4 я й
М у п (в) 8-х м
У и де (ВО) (І-А-1), або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер, таутомер, сольват, гідрат, поліморф, співкристал або проліки.
У певних варіантах здійснення сполука формули (І) є сполукою формули (1І-А-2):
ХМ ово
Кк п (в) 8-Х м ш- и де (ВО) (І-А-г), або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер, таутомер, сольват, гідрат, поліморф, співкристал або проліки.
У певних варіантах здійснення сполука формули (І) є сполукою формули (1-В-1):
М-М Н
А вв-ї Хе М. ура-х тей (6) 8-Х
А ш-
Кк ВА / Їх 4 с (Ко (1-В-1), або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер, таутомер, сольват, гідрат, поліморф, співкристал або проліки.
У певних варіантах здійснення сполука формули (І) є сполукою формули (1-В-2):
М-м Н
А вес Ауртит
М
(в) 8-Х
А ОО і; Тед. / Їх ьо с (Кс (І-В-2), або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер, таутомер, сольват, гідрат, поліморф, співкристал або проліки.
У певних варіантах здійснення сполука формули (І) є сполукою формули (1-В-3):
М-М Н 4 ме-0 Ж них тей в) 8-х и
У
Ме
Ме ко (І-В-3), або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер, таутомер, сольват, гідрат, поліморф, співкристал або проліки.
У певних варіантах здійснення сполука формули (І) є сполукою формули (1-В-4): ум Н 4
Мме-4 учи
М в) 8-х м ше
Ме
Ме во (8-4), або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер, таутомер, сольват, гідрат, поліморф, співкристал або проліки.
У певних варіантах здійснення сполука формули (І) є сполукою формули (І-С-1):
во ж шу вв- А Мр тей в) 8
А шЩ- і; ВА / -У в (-0-1), або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер, таутомер, сольват, гідрат, поліморф, співкристал або проліки.
У певних варіантах здійснення сполука формули (І) є сполукою формули (І-С-2): м'я
М-м Н у вв-й ак и
М
(Ф) 8-Х м
А що
Кк ВА / -У - (9) с (І-С-2), або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер, таутомер, сольват, гідрат, поліморф, співкристал або проліки.
У певних варіантах здійснення сполука формули (І) є сполукою формули (І-С-3):
М-к Н Гр» вв-ї | КЗ; М. ря т (в) 8-х
А що й; Ге / -У в (І-О-3), або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер, таутомер, сольват, гідрат, поліморф, співкристал або проліки.
У певних варіантах здійснення сполука формули (І) є сполукою формули (І-С-4):
М-М Н уд дн в ИЙ
М в) 8-х и
А шт
Кк Ге сд. / -У -- с (Ко (І-С-4), або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер, таутомер, сольват, гідрат, поліморф, співкристал або проліки.
У певних варіантах здійснення сполука формули (І) є сполукою формули (І-С-5):
М-м н г -зяем дв-ї о М. ри ей в) 8-х
А Що
Кк
А / -У (Во (І-С-5), або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер, таутомер, сольват, гідрат, поліморф, співкристал або проліки.
У певних варіантах здійснення сполука формули (І) є сполукою формули (І-С-6):
М-м н Се» вв- ак
М
(6) 8-х
А Що
Кк
ВА / -3 -(В9) с (І-С-6), або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер, таутомер, сольват, гідрат, поліморф, співкристал або проліки.
У певних варіантах здійснення сполука формули (І) є сполукою формули (І-С-7): «во
А
Ме-- о М. тр (в) 85-х сш
Ме
Ме во (І-С-7), або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер, таутомер, сольват, гідрат, поліморф, співкристал або проліки.
У певних варіантах здійснення сполука формули (І) є сполукою формули (І-С-8): «во я чи
Ме-« Ач
М
) 5-5 шо
Ме
Ме во (0-8), або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер, таутомер, сольват, гідрат, поліморф, співкристал або проліки.
У певних варіантах здійснення сполука формули (І) є сполукою формули (1-С-9):
М-м Н пед
Мме-« о три тр і) 8-х м шо
Ме
Ме во (І-С-9), або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер, таутомер, сольват, гідрат, поліморф, співкристал або проліки.
У певних варіантах здійснення сполука формули (І) є сполукою формули (І-С-10):
М-м Н едк; мети (в) 8-х м
ЩО
Ме
Ме
Б ве (І-С-10), або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер, таутомер, сольват, гідрат, поліморф, співкристал або проліки.
У певних варіантах здійснення сполука формули (І) є сполукою формули (І1-С-11): м--к но Лу ме-- шк М. и
Кз Г тей і) 8-х с
Ме
Ме ко (І-С-17), або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер, таутомер, сольват, гідрат, поліморф, співкристал або проліки.
У певних варіантах здійснення сполука формули (І) є сполукою формули (І-С-12):
М Н С -яем нак ФК () 8-х
У
Ме
Ме во (І-С-12), або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер, таутомер, сольват, гідрат, поліморф, співкристал або проліки.
У певних варіантах здійснення сполука формули (І) є сполукою формули (1-0-1):
ВЕ
М-М дв-ї | хх С р в) 8-х
А ОО і; ВА / Їх шь Ге; (Кв (І-0-7), або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер, таутомер, сольват, гідрат, поліморф, співкристал або проліки.
У певних варіантах здійснення сполука формули (І) є сполукою формули (1-0-2): вЕ
М-М вв-ї | СУ
М в) 8-х и
А шт і: Тед. / Їх
Шьа во
Б (КО (І-0-2), або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер, таутомер, сольват, гідрат, поліморф, співкристал або проліки.
У певних варіантах здійснення сполука формули (І) є сполукою формули (1-0-3): «ве мм гом вв МИ и й в) 85-х
А У
Кк ВА / Х
Ша Ге; (Ко (І-0-3), або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер, таутомер, сольват, гідрат, поліморф, співкристал або проліки.
У певних варіантах здійснення сполука формули (І) є сполукою формули (1-0-4): «Ве мм гом ве 1 іо
М в) 8-Х и
А щ-
Кк ВА / їх ша с (Кс (І-0-4), або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер, таутомер, сольват, гідрат, поліморф, співкристал або проліки.
У певних варіантах здійснення сполука формули (І) є сполукою формули (1-0-5): бо ве ч.І
Мме-4 | КУ М те ів) 8- м ш-
Ме
Ме во (0-5), або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер, таутомер, сольват, гідрат, поліморф, співкристал або проліки.
У певних варіантах здійснення сполука формули (І) є сполукою формули (1-0-6): ве ч.І
Мме-4 и
М і) 85-х а
Ме
Ме ве (І-0-6), або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер, таутомер, сольват, гідрат, поліморф, співкристал або проліки.
У певних варіантах здійснення сполука формули (І) є сполукою формули (1-0-7): «Ве ж щи
Ме- | Ко М ей (в) 8-х що
Ме
Ме во (-0-7), або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер, таутомер, сольват, гідрат, поліморф, співкристал або проліки.
У певних варіантах здійснення сполука формули (І) є сполукою формули (1-0-8): «ве ж ШИ () 8-х с
Ме
Ме во (1-О-8), або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер, таутомер, сольват, гідрат, поліморф, співкристал або проліки.
У певних варіантах здійснення сполука формули (І) є сполукою формули (1-Е-1):
М- б ви ге вом е КУ (); 8-х
А ел
Кк А / -У - ВЗ) с (І-Е-Т), або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер, таутомер, сольват, гідрат, поліморф, співкристал або проліки.
У певних варіантах здійснення сполука формули (І) є сполукою формули (1-Е-2):
М-М КУ а де
М
(в) 8-х м
А шо
Кк А / -У -(В8) с (І-Е-2), або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер, таутомер, сольват, гідрат, поліморф, співкристал або проліки.
У певних варіантах здійснення сполука формули (І) є сполукою формули (1-Е-3):
Хе
М
М-Мм в-ї | КЗ) Мо ей в) 85-х
А що і: ВА / -У - Во (І-Е-3), або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер, таутомер, сольват, гідрат, поліморф, співкристал або проліки.
У певних варіантах здійснення сполука формули (І) є сполукою формули (1-Е-4): 2
Хе
М
М-Мм вв-0 ХМ
М
(в) 8-х
А щ-
Кк А / -У -Ве (І-Е-4), або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер, таутомер, сольват, гідрат, поліморф, співкристал або проліки.
У певних варіантах здійснення сполука формули (І) є сполукою формули (1-Е-5):
М-- б р ро ех
Ме КЗ; тр в) 8-х ш-
Ме
Ме в (-Е-5), або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер, таутомер, сольват, гідрат, поліморф, співкристал або проліки.
У певних варіантах здійснення сполука формули (І) є сполукою формули (1-Е-6):
М-М г) р (Ка
Мме-« ак
М
(в) 8-х
Що
Ме
Ме во (І-Е-6), або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер, таутомер, сольват, гідрат, поліморф, співкристал або проліки.
У певних варіантах здійснення сполука формули (І) є сполукою формули (1-Е-7): 2
Хе
М
М--М
Мме-4 | Ко м. й (в); с шо
Ме
Ме
В (-Е-7), або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер, таутомер, сольват, гідрат, поліморф, співкристал або проліки.
У певних варіантах здійснення сполука формули (І) є сполукою формули (1-Е-8): 2
Хе
М
М-М ме--Є, ан (6) 8-х не
Ме
Ме о (І-Е-8), або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер, таутомер, сольват, гідрат, поліморф, співкристал або проліки.
У певних варіантах здійснення сполука формули (І) характеризується поліпшеною метаболічною стабільністю в порівнянні з відомим інгібітором бромодомена (наприклад, 901). У певних варіантах здійснення сполука формули (І) характеризується зниженою ліпофільністю в порівнянні з відомим інгібітором бромодомена (наприклад, 901). У певних варіантах здійснення сполука формули (І) характеризується поліпшеними фармакокінетичними параметрами в порівнянні з відомим інгібітором бромодомена (наприклад, 901). У деяких варіантах здійснення сполука характеризується більш високим значенням кліренсу. У деяких варіантах здійснення сполука характеризується більш низьким значенням кліренсу. У деяких варіантах здійснення сполука характеризується більш високим значенням обсягу розподілу (наприклад, стаціонарного обсягу розподілу). У деяких варіантах здійснення сполука характеризується більш низьким значенням обсягу розподілу (наприклад, стаціонарного обсягу розподілу). У деяких варіантах здійснення сполука характеризується більш тривалим періодом напіввиведення (наприклад, кінцевим ї/г). У деяких варіантах здійснення сполука характеризується більш низьким значенням періоду напіввиведення (наприклад, кінцевого і/г2).
У деяких варіантах здійснення сполука характеризується більш високим значенням інтегральної площі під кривою концентрація-час (наприклад, АШсСіая, АОСо-«). У деяких варіантах здійснення сполука характеризується більш низькою інтегральною площею під кривою концентрація-час (наприклад, АОСізе, АШОСо-«). У деяких варіантах здійснення сполука характеризується більш високим значенням часу до досягнення максимальної концентрації. У деяких варіантах здійснення сполука характеризується більш низьким значенням часу до досягнення максимальної концентрації. У деяких варіантах здійснення сполука характеризується більш високим значенням максимальної концентрації (наприклад, максимальною концентрацією в плазмі крові). У деяких варіантах здійснення сполука характеризується більш низьким значенням максимальної концентрації (наприклад, максимальною концентрацією в плазмі крові). У деяких варіантах здійснення сполука характеризується більш високою біодоступністю.
У деяких варіантах здійснення сполука характеризується більш низькою біодоступністю.
Фармацевтичні композиції й уведення
У даному винаході передбачені фармацевтичні композиції, які містять сполуку, описану в даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятні сіль, сольват, гідрат, поліморф, співкристал, таутомер, стереоізомер, мічене ізотопом похідне або проліки), і необов'язково фармацевтично прийнятний наповнювач. У певних варіантах здійснення фармацевтична композиція, описана в даному документі, містить сполуку формули
Зо ()) або її фармацевтично прийнятну сіль і необов'язково фармацевтично прийнятний наповнювач. У певних варіантах здійснення фармацевтична композиція, описана в даному документі, містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний наповнювач.
У певних варіантах здійснення сполука, описана в даному документі, забезпечена в ефективній кількості у фармацевтичній композиції. У певних варіантах здійснення ефективною кількістю є терапевтично ефективна кількість. У певних варіантах здійснення ефективною кількістю є профілактично ефективна кількість. У певних варіантах здійснення ефективною кількістю є кількість, ефективна для лікування й/або попередження захворювання (наприклад, захворювання, описаного в даному документі) у суб'єкта, який цього потребує. У певних варіантах здійснення ефективною кількістю є кількість, ефективна для лікування захворювання у суб'єкта, який цього потребує. У певних варіантах здійснення ефективною кількістю є кількість, ефективна для попередження захворювання у суб'єкта, який цього потребує. У певних варіантах здійснення ефективною кількістю є кількість ефективна для зниження ризику розвитку захворювання у суб'єкта, який цього потребує. У певних варіантах здійснення ефективною кількістю є кількість, ефективна для чоловічої контрацепції (наприклад, ефективна для інгібування утворення сперматозоїдів) у суб'єкта, який цього потребує. У певних варіантах здійснення ефективною кількістю є кількість, ефективна для інгібування реплікації вірусу. У певних варіантах здійснення ефективною кількістю є кількість, ефективна для знищення вірусу.
У певних варіантах здійснення ефективною кількістю є кількість, ефективна для інгібування активності (наприклад, аберантної активності, такої як підвищена активність) бромодоменвмісного білка в суб'єкта або в клітині. У певних варіантах здійснення ефективною кількістю є кількість, ефективна для інгібування активності (наприклад, аберантної активності, такої як підвищена активність) бромодомена в суб'єкта або в клітині. У певних варіантах здійснення ефективною кількістю є кількість, ефективна для інгібування зв'язування бромодомена бромодоменвмісного білка з ацетил-лізисюовим залишком другого білка (наприклад, гістона) у суб'єкта або в клітині У певних варіантах здійснення ефективною кількістю є кількість, ефективна для модулювання (наприклад, інгібування) транскрипційної елонгації в суб'єкта або в клітині У певних варіантах здійснення ефективною кількістю є кількість, ефективна для модулювання (наприклад, пригнічення або інгібування) експресії 60 (наприклад, транскрипції) гена, яка регулюється бромодоменвмісним білком, у суб'єкта або в клітині. У певних варіантах здійснення ефективною кількістю є кількість, ефективна для індукування апоптоза клітини. У певних варіантах здійснення ефективною кількістю є кількість, ефективна для індукування апоптоза в суб'єкта. У певних варіантах здійснення ефективною кількістю є кількість, ефективна для індукування блокування (31 у суб'єкта або в клітині.
Ефективна кількість сполуки може варіюватися від приблизно 0,001 мг/кг до приблизно 1000 мг/кг в одній або декількох дозах, що вводяться протягом одного або декількох днів (залежно від способу введення). У певних варіантах здійснення ефективна кількість із розрахунку на одну дозу варіюється від приблизно 0,001 мг/кг до приблизно 1000 мг/кг, від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 750 мг/кг, від приблизно 0,1 мг/кг до приблизно 500 мг/кг, від приблизно 1,0 мг/кг до приблизно 250 мг/кг і від приблизно 10,0 мг/кг до приблизно 150 мг/кг.
У певних варіантах здійснення ефективною кількістю є кількість, ефективна для інгібування активності бромодоменвмісного білка, активності бромодомена, зв'язування бромодомена бромодоменвмісного білка з ацетил-лізиновим залишком другого білка (наприклад, гістона), транскрипційної елонгації й/або експресії (наприклад, транскрипції) гена, яка регулюється бромодоменвмісним білком, для індукування або посилення апоптоза або для індукування або посилення блокування 51 щонайменше на приблизно 10 95, щонайменше на приблизно 20 95, щонайменше на приблизно 30 95, щонайменше на приблизно 40 95, щонайменше на приблизно 50956, щонайменше на приблизно 6095, щонайменше на приблизно 70 95, щонайменше на приблизно 8095, щонайменше на приблизно 9095, щонайменше на приблизно 9595 або щонайменше на приблизно 9895. У певних варіантах здійснення ефективною кількістю є кількість, ефективна для інгібування активності бромодоменвмісного білка, зв'язування бромодомена бромодоменвмісного білка з ацетил-лізиновим залишком другого білка (наприклад, гістона) і/або експресії (наприклад, транскрипції) гена, яка регулюється бромодоменвмісним білком, не більше ніж на приблизно 90 95, не більше ніж на приблизно 80 95, не більше ніж на приблизно 70 95, не більше ніж на приблизно 60 95, не більш чим на приблизно 50 95, не більше ніж на приблизно 40 95, не більше ніж на приблизно 30 95, не більше ніж на приблизно 20 95 або не більше ніж на приблизно 10 95. Комбінації діапазонів, описаних у даному документі (наприклад, щонайменше приблизно 20 95 і не більше ніж приблизно 50 95), також перебувають у межах обсягу даного винаходу. У певних варіантах здійснення активність
Зо бромодоменвмісного білка, зв'язування бромодомена бромодоменвмісного білка з ацетил- лізиюовим залишком другого білка (наприклад, гістона) і/або експресія (наприклад, транскрипція) гена, яка регулюється бромодоменвмісним білком, інгібуються в процентному значенні або діапазоні процентних значень, описаних у даному документі, за допомогою ефективної кількості сполуки, описаної в даному документі.
У певних варіантах здійснення ген, регульований бромодоменвмісним білком, є геном, регульованим білком, який містить бромодомен і екстратермінальний домен (ВЕТ). У певних варіантах здійснення ген, регульований бромодоменвмісним білком, є ВКО2. У певних варіантах здійснення ген, регульований бромодоменвмісним білком, є ВКЕО2(1). У певних варіантах здійснення ген, регульований бромодоменвмісним білком, є ВКЕО2(2). У певних варіантах здійснення ген, регульований бромодоменвмісним білком, є ВКОЗ. У певних варіантах здійснення ген, регульований бромодоменвмісним білком, є ВЕОЗ(1). У певних варіантах здійснення ген, регульований бромодоменвмісним білком, є ВЕОЗ3(2). У певних варіантах здійснення ген, регульований бромодоменвмісним білком, є ВКО4. У певних варіантах здійснення ген, регульований бромодоменвмісним білком, є ВЕО4(1). У певних варіантах здійснення ген, регульований бромодоменвмісним білком, є ВКО4(2). У певних варіантах здійснення ген, регульований бромодоменвмісним білком, є ВКОТ. У певних варіантах здійснення ген, регульований бромодоменвмісним білком, є ВКОТ(1). У певних варіантах здійснення ген, регульований бромодоменвмісним білком, є ВКОТ(2). У певних варіантах здійснення ген, регульований бромодоменвмісним білком, є геном, регульованим білком, який є ТВР (ТАТА-бокс єднальний білок)-асоційований фактор (ТАК). У певних варіантах здійснення ген, регульований бромодоменвмісним білком, є ТАЕ7. У певних варіантах здійснення ген, регульований бромодоменвмісним білком, є ТАБЕ1ТЇ. У певних варіантах здійснення ген, регульований бромодоменвмісним білком, є ген, регульований СКЕВ- єднальним білком (СВР). У певних варіантах здійснення ген, регульований бромодоменвмісним білком, є геном, регульованим ЕТА-єднальним білком р300 (ЕРЗО0).
Фармацевтичні композиції, описані в даному документі, можна одержати за допомогою будь- якого способу, відомого в області фармакології. У цілому такі способи одержання передбачають стадії об'єднання сполуки, описаної в даному документі (тобто "активного інгредієнта"), з носієм або наповнювачем і/або з одним або декількома іншими допоміжними інгредієнтами, а потім за необхідності й/або потреби формування й/або впакування продукту в необхідну одиницю з однією або декількома дозами.
Фармацевтичні композиції можуть бути отримані, упаковані й/або продаватися нерозфасованими, у вигляді однократної одиничної дози й/або у вигляді багатьох однократних одиничних доз. "Одинична доза" є дискретна кількість фармацевтичної композиції, яка містить попередньо визначену кількість активного інгредієнта. Кількість активного інгредієнта, як правило, дорівнює дозуванню активного інгредієнта, яке підлягає введенню суб'єктові, і/або придатної частини такого дозування, такої як, наприклад, одна друга або одна третя такого дозування.
Відносні кількості активного інгредієнта, фармацевтично прийнятного наповнювача й/або будь-яких додаткових інгредієнтів у фармацевтичній композиції, описаної в даному документі, будуть варіюватися залежно від особливостей, метричних даних і/або стану суб'єкта, що підлягає лікуванню, і додатково залежно від шляху, за допомогою якого будуть уводити композицію. Композиція може містити від 0,1 95 до 100 95 (вага/вага) активного інгредієнта.
Фармацевтично прийнятні наповнювачі, застосовувані у виготовленні передбачених фармацевтичних композицій, включають інертні розріджувачі, диспергуючі й/або гранулюючі речовини, поверхнево-активні речовини й/або емульгатори, розпушувачі, зв'язувальні речовини, консерванти, буферні речовини, що змазують речовини й/або масла. Наповнювачі, такі як масло какао й супозиторні воски, барвники, засоби для нанесення покриття, підсолоджувачі, ароматизатори й отдушки, також можуть бути присутніми у композиції.
Ілюстративні розріджувачі включають карбонат кальцію, карбонат натрію, фосфат кальцію, фосфат дикальцію, сульфат кальцію, гідрофосфат кальцію, фосфат натрію, лактозу, сахарозу, целюлозу, мікрокристалічну целюлозу, каолін, маніт, сорбіт, інозит, хлорид натрію, сухий крохмаль, кукурудзяний крохмаль, цукрову пудру і їх суміші.
Ілюстративні гранулюючі і/або диспергуючі речовини включають картопляний крохмаль, кукурудзяний крохмаль, тапіоковий крохмаль, крохмальгліколят натрію, глини, альгінову кислоту, гуарову камедь, цитрусову пульпу, агар, бентоніт, целюлозу й деревні продукти, натуральну губку, катіонообмінні смоли, карбонат кальцію, силікати, карбонат натрію, зшитий полімер вініла й піролідона (кросповідон), карбоксиметилкрохмаль натрію (крохмальгліколят
Зо натрію), карбоксиметилцелюлозу, зшиту карбоксиметилцелюлозу натрію (кроскармелозу), метилцелюлозу, прежелатинізований крохмаль (крохмаль 1500), мікрокристалічний крохмаль, не розчинний у воді крохмаль, карбоксиметилцелюлозу кальцію, алюмосилікат магнію (Уеедит), лаурилсульфат натрію, сполуки четвертинного амонію і їх суміші.
Ілюстративні поверхнево-активні речовини й/або емульгатори включають натуральні емульгатори (наприклад, аравійську камедь, агар, альгінову кислоту, альгінат натрію, трагакант, караген, холестерин, ксантанову камедь, пектин, желатин, яєчний жовток, казеїн, ланолін, холестерин, віск і лецитин), колоїдні глини (наприклад, бентоніт (алюмінію силікат) і Меедит (алюмосилікат магнію)), похідні довголанцюгових амінокислот, високомолекулярні спирти (наприклад, стеариловий спирт, цетиловий спирт, олеїловий спирт, триацетина моностеарат, етиленгліколя дистеарат, гліцерилмоностеарат і пропіленгліколя моностеарат, полівініловий спирт), карбомери (наприклад, карбоксиполіметилен, поліакрилову кислоту, полімер акрилової кислоти Й полімер карбоксивініла), карагінан, похідні целюлози (наприклад, карбоксиметилцелюлозу натрію, порошкову целюлозу, гідроксиметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, метилцелюлозу), складні ефіри сорбітана й жирної кислоти (наприклад, монолаурат поліоксиетиленсорбітана (ТуеепФ 20), поліоксиетиленсорбітан (ТмеепФ 60), моноолеат поліоксиетиленсорбітана (Тмеєепт?б 80), монопальмітат сорбітана (рапФф 40), моностеарат сорбітана (ЗрапФф 60), тристеарат сорбітана (ЗрапфФ 65), гліцерилмоноолеат, моноолеат сорбітана (брапФ 80), складні поліоксиетиленові ефіри (наприклад, моностеарат поліоксиетилена (Мугі? 45), поліоксиетиленова гідрогенізована рицинова олія, поліетоксильована рицинова олія, стеарат поліоксиметилена й 5оІшокК), складні ефіри сахарози й жирної кислоти, складні ефіри поліетиленгліколя й жирної кислоти (наприклад,
СтеторпогФ)), поліоксиетиленові ефіри (наприклад, поліоксиетиленлауриловий ефір (Вгікю 30)), полімер вініла й піролідона, монолаурат диетиленгліколя, триетаноламінолеат, олеат натрію, олеат калію, етилолеат, олеїнову кислоту, етиллаурат, лаурилсульфат натрію, Рійгопістф Е-68,
Роїохатег Р-188, цетримонія бромід, цетилпіридинія хлорид, бензалконія хлорид, докузат натрію й/або їх суміші.
Ілюстративні зв'язувальні речовини включають крохмаль (наприклад, кукурудзяний крохмаль і крохмальний клейстер), желатин, цукри (наприклад, сахарозу, глюкозу, декстрозу, декстрин, різновиди меласи, лактозу, лактит, маніт і т.д.), натуральні й синтетичні камеді 60 (наприклад, аравійську камедь, альгінат натрію, екстракт ірландського моху, камедь Рапучаг,
камедь гхаті рослинний клей з лушпайки, карбоксиметилцелюлозу, метилцелюлозу, етилцелюлозу, гідроксиетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу, ацетат целюлози, полімер вініла й піролідона, алюмосилікат магнію (МеедитФт)) і арабогалактан з модрини), альгінати, поліетиленоксид, поліетиленгліколь, неорганічні солі кальцію, кремнієву кислоту, поліметакрилати, воски, воду, спирт і/або їх суміші.
Ілюстративні консерванти включають антиоксиданти, хелатуючі речовини, протимікробні консерванти, протигрибкові консерванти, антипротозойні консерванти, спиртові консерванти, кислотні консерванти й інші консерванти. У певних варіантах здійснення консервантом є антиоксидант. В інших варіантах здійснення консервантом є хелатуюча речовина.
Ілюстративні антиоксиданти включають альфа-токоферол, аскорбінову кислоту, аскорбілпальмітат, бутильований гідроксианізол, бутильований гідрокситолуол, монотіогліцерол, метабісульфіт калію, пропіонову кислоту, пропілгалат, аскорбат натрію, бісульфіт натрію, метабісульфіт натрію й сульфіт натрію.
Ілюстративні хелатуючі речовини включають етилендиамінтетраоцтову кислоту (ЕОТА), а також її солі й гідрати (наприклад, едетат натрію, едетат динатрія, тринатрія едетат, едетат кальцію динатрія, едетат дикалія й т.п.), лимонну кислоту, а також її солі й гідрати (наприклад, моногідрат лимонної кислоти), фумарову кислоту, а також її солі й гідрати, яблучну кислоту, а також її солі й гідрати, фосфорну кислоту, а також її солі й гідрати, і винну кислоту, а також її солі й гідрати. Ілюстративні протимікробні консерванти включають бензалконія хлорид, бензетонія хлорид, бензиловий спирт, бронопол, цетримід, цетилпіридинія хлорид, хлоргексидин, хлорбутанол, хлоркрезол, хлорксиленол, крезол, етиловий спирт, гліцерин, гексетидин, імідсечовину, фенол, феноксиетанол, фенілетиловий спирт, нітрат фенілртуті, пропіленгліколь і тіомерсал.
Ілюстративні протигрибкові консерванти включають бутилпарабен, метилпарабен, етилпарабен, пропілларабен, бензойну кислоту, гідроксибензойну кислоту, бензоат калію, сорбат калію, бензоат натрію, пропіонат натрію й сорбінову кислоту.
Ілюстративні спиртові консерванти включають етанол, поліетиленгліколь, фенол, фенольні сполуки, бісфенол, хлорбутанол, гідроксибензоат і фенілетиловий спирт.
Ілюстративні кислотні консерванти включають вітамін А, вітамін С, вітамін Е, бета-каротин,
Зо лимонну кислоту, оцтову кислоту, дегідрооцтову кислоту, аскорбінову кислоту, сорбінову кислоту й фітинову кислоту.
Інші консерванти включають токоферол, ацетат токоферолу, мезилат детероксима, цетримід, бутильований гідроксианізол (ВНА), бутильований гідрокситолуол (ВНТ), етилендіамін, лаурилсульфат натрію (515), лаурилефірсульфат натрію (5ІЕ5), бісульфіт натрію, метабісульфіт натрію, сульфіт калію, метабісульфіт калію, СіІудапкю Рійи5, Рпепопірф), метилпарабен, Сегптаїке 115, Ссеппабрепф ІІ, МеоіопеФф), Каїйопф і ЕихуФ).
Ілюстративні буферні речовини включають цитратні буферні розчини, ацетатні буферні розчини, фосфатні буферні розчини, хлорид амонію, карбонат кальцію, хлорид кальцію, цитрат кальцію, глюбіонат кальцію, глюцептат кальцію, глюконат кальцію, ЮО-глюконову кислоту, гліцерофосфат кальцію, лактат кальцію, пропанову кислоту, левулинат кальцію, пентанову кислоту, двохосновний фосфат кальцію, фосфорну кислоту, трьеохосновний фосфат кальцію, гідрофосфат кальцію, ацетат калію, хлорид калію, глюконат калію, суміші на основі калію, двохосновний фосфат калію, одноосновний фосфат калію, суміші на основі фосфату калію, ацетат натрію, бікарбонат натрію, хлорид натрію, цитрат натрію, лактат натрію, двохосновний фосфат натрію, одноосоновний фосфат натрію, суміші на основі фосфату натрію, трометамін, гідроксид магнію, гідроксид алюмінію, альгінову кислоту, апірогенну воду, ізотонічний сольовий розчин, розчин Рінгера, етиловий спирт і їх суміші.
Ілюстративні змащувальні речовини включають стеарат магнію, стеарат кальцію, стеаринову кислоту, оксид кремнію, тальк, солод, беганат гліцерила, гідрогенезовані рослинні олії, поліетиленгліколь, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію, лейцин, лаурилсульфат магнію, лаурилсульфат натрію і їх суміші.
Ілюстративні натуральні масла включають масло мигдалю, абрикосових кісточок, авокадо, бабасу, бергамота, насіння чорної смородини, бурачника, ялівця, ромашки, каноли, кмину, карнауби, рицинову, коричну олію, масло какао, кокосове масло, жир печінки тріски, кавове, кукурудзяну олію, масло насіння бавовнику, ему, евкаліпта, ослинника дворічного, риб'ячий жир, масло насіння льону, гераніольну, гарбузову олію, масло насіння винограду, лісового горіха, гісопу, ізопропілміристат, жожоба, горіха лакового дерева, лавандинову, лавандову, лимонну олію, масло ліцеа кубеба, горіха макадамії, мальви, насіння манго, насіння жовтушника, норковий жир, масло мускатного горіха, маслинову, апельсинову олію, масло ісландського бо берикса, пальмову, пальмоядрову олію, олію кісточок персика, арахісу, насіння маку, насіння гарбуза, насіння ріпаку, рисових висівок, розмаринову, сафлорову, сандалову олію, масло сасанкви, пряностей, обліпихову, кунжутну олію, масло ши, кремнійорганічне, соєву, соняшникову олію, олію чайного дерева, артишоку, камелії, ветиверії, волоського горіха й проростків пшениці. Ілюстративні синтетичні масла включають без обмеження бутилстеарат, каприловий тригліцерид, каприновий тригліцерид, циклометикон, диетилсебацинат, диметикон 360, ізопропілміристат, мінеральне масло, октилдодеканол, олеїловий спирт, кремнійорганічне масло і їх суміші.
Рідкі лікарські форми для перорального й парентерального введення включають фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи й настійки. Крім активних інгредієнтів рідкі лікарські форми можуть містити інертні розріджувачі, широко використовувані в даній області, такі як, наприклад, вода або інші розчинники, солюбілізуючі речовини й емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, диметилформамід, масла (наприклад, масло насіння бавовни, земляного горіха, кукурудзяна олія, масло проростків, маслинова, рицинова (й кунжутна - олія), гліцерин, тетрагідрофурфуриловий спирт, полієтиленгліколі й складні ефіри сорбітана й жирної кислоти, а також їх суміші. Крім інертних розріджувачів пероральні композиції можуть містити допоміжні речовини, такі як змочувальні речовини, емульгуючі й суспендуючі речовини, підсолоджувачі, ароматизатори й отдушки. У певних варіантах здійснення для парентерального введення кон'югати, описані в даному документі, змішують із солюбілізуючими речовинами, такими як
Стеторіпог, спирти, масла, модифіковані масла, гліколі, полісорбати, циклодекстрини, полімери і їх суміші.
Ін'єкційні препарати, наприклад, стерильні ін'єкційні водні або масляні суспензії, можна компонувати відповідно до відомого рівня техніки із застосуванням придатних диспергуючих або змочувальних речовин і суспендуючих речовин. Стерильним ін'єкційним препаратом може бути стерильний ін'єкційний розчин, суспензія або емульсія в нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад, у вигляді розчину в 1,3-бутандіолі.
Прийнятними середовищами-носіями й розчинниками, які можна використовувати, є вода, розчин Рінгера, ЦО.5.Р., і ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, стерильні нелеткі масла
Зо широко використовують у якості розчинника або суспендуючого середовища. З цією метою може бути використане будь-яке м'яке нелетке масло, у тому числі синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, в одержанні ін'єкційних препаратів використовують жирні кислоти, такі як олеїнова кислота.
Ін'єкційні склади можуть бути стерилізовані, наприклад, шляхом фільтрації через утримуючий бактерії фільтр або шляхом включення засобів, що стерилізують, у формі стерильних твердих композицій, які можуть бути розчинені або дисперговані в стерильній воді або іншому стерильному ін'єкційному середовищі перед застосуванням.
Для продовження ефекту лікарського засобу найчастіше потрібно сповільнювати абсорбцію лікарського засобу з підшкірної або внутрішнм'язової ін'єкції. Цього можна досягти шляхом застосування рідкої суспензії кристалічного або аморфного матеріалу з поганою розчинністю у воді. Швидкість абсорбції лікарського засобу в такому випадку залежить від швидкості його розчинення, яка, у свою чергу, може залежати від розміру кристалів і форми кристалів. У якості альтернативи, уповільнена абсорбція форми лікарського засобу, що вводиться парентерально, може бути досягнута шляхом розчинення або суспендування лікарського засобу в масляному середовищі-носії.
Композиціями для ректального або вагінального введення, як правило, є супозиторії, які можуть бути отримані шляхом змішування кон'югатів, описаних у даному документі, 3 придатними неподразнюючими наповнювачами або носіями, такими як масло какао, поліетиленгліколь або супозиторний віск, які є твердими за температури навколишнього середовища, але рідкими за температури тіла й, тому, плавляться в прямій кишці або вагінальній порожнині й вивільняють активний інгредієнт.
Тверді лікарські форми для перорального введення включають капсули, таблетки, пігулки, порошки й гранули. У таких твердих лікарських формах активний інгредієнт змішують щонайменше з одним інертним фармацевтично прийнятним наповнювачем або носієм, таким як цитрат натрію або фосфат дикальція, і/або (а) заповнювачами або засобами для збільшення обсягу, такими як різновиди крохмалю, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт і кремнієва кислота, (Б) зв'язуючими, такими як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідинон, сахароза й аравійська камедь, (с) зволожувачами, такими як гліцерин, (а) розпушувачами, такими як агар, карбонат кальцію, картопляний або тапіоковий крохмаль, бо альгінова кислота, певні силікати й карбонат натрію, (ее) речовинами, що сповільнюють розчинення, такими як парафін, (І) речовинами, що прискорюють абсорбцію, такими як сполуки четвертинного амонію, (94) змочувальними речовинами, такими як, наприклад, цетиловий спирт і моностеарат гліцерину, (п) абсорбентами, такими як каолін і бентонітова глина, і (ї) змащувальними речовинами, такими як тальк, кальцію стеарат, магнію стеарат, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію і їх суміші. У випадку капсул, таблеток і пігулок лікарська форма може містити буферну речовину.
Тверді композиції подібного типу можуть використовуватися в якості заповнювачів у м'яких і твердих заповнюваних желатинових капсулах із застосуванням таких наповнювачів, як лактоза або молочний цукор, а також високомолекулярних поліеєтиленгліколей і т.п. Тверді лікарські форми, що представляють собою таблетки, драже, капсули, пігулки й гранули, можуть бути отримані з покриттями й оболонками, такими як кишковорозчинні покриття й інші покриття, добре відомі в області фармакології. Вони необов'язково можуть містити замутнювачі й можуть містити композицію, з якої вивільняється активний(активні) інгредієнт(інгредієнти) винятково або переважно в певній частині шлунково-кишкового тракту, необов'язково вповільненим способом.
Приклади інкапсулюючих композицій, які можна застосовувати, включають полімерні речовини й воски. Тверді композиції подібного типу можуть використовуватися в якості заповнювачів у м'яких і твердих заповнюваних желатинових капсулах із застосуванням таких наповнювачів, як лактоза або молочний цукор, а також високомолекулярних полієтиленгліколей і т.п.
Активний інгредієнт може перебувати в мікроінкапсульованій формі з одним або декількома наповнювачами, згаданими вище. Тверді лікарські форми, що представляють собою таблетки, драже, капсули, пігулки й гранули, можуть бути отримані з покриттями й оболонками, такими як кишковорозчинні покриття, що контролюють вивільнення покриття й інші покриття, добре відомі в області складання фармацевтичних препаратів. У таких твердих лікарських формах активний інгредієнт може бути змішаний щонайменше з одним інертним розріджувачем, таким як сахароза, лактоза або крохмаль. Такі лікарські форми можуть містити відповідно до звичайної практики додаткові речовини, відмінні від інертних розріджувачів, наприклад речовини, що змазують, призначені для одержання таблеток, і інші добавки, призначені для одержання таблеток, такі як стеарат магнію й мікрокристалічна целюлоза. У випадку капсул, таблеток і пігулок лікарські форми можуть містити буферні речовини. Вони необов'язково можуть містити
Зо замутнювачі й можуть містити композицію, з якої вивільняється активний(активні) інгредієнт(інгредієнти) винятково або переважно в певній частині шлунково-кишкового тракту, необов'язково вповільненим способом. Приклади інкапсулюючих засобів, які можна застосовувати, включають полімерні речовини й воски.
Лікарські форми для місцевого й/або трансдермального введення сполуки, описаної в даному документі, можуть включати мазі, пасти, креми, лосьони, гелі, порошки, розчини, аерозолі, інгаляційні препарати й/або пластирі. Як правило, активний інгредієнт змішують у стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм або наповнювачем і/або будь-якими необхідними консервантами й/або буферами, які можуть знадобитися. Крім того, цей винахід охоплює застосування трансдермальних пластирів, які часто мають додаткову перевагу у вигляді забезпечення контрольованої доставки активного інгредієнта в організм. Такі лікарські форми можуть бути отримані, наприклад, шляхом розчинення й/або диспергування активного інгредієнта у відповідному середовищі. У якості альтернативи або на додаток, швидкість можна контролювати шляхом забезпечення мембрани, що контролює швидкість, або шляхом диспергування активного інгредієнта в полімерній матриці й/або гелі.
Внутрішниккірні композиції можна вводити за допомогою обладнань, які обмежують глибину ефективного проникнення голки в шкіру. У якості альтернативи або на додаток, звичайні шприци можна використовувати в класичній пробі Манту при внутрішншкірному уведенні.
Придатним є обладнання безголкового упорскування, за допомогою якого рідкі склади доставляються в дерму за допомогою безголкового обладнання для ін'єкцій і/або за допомогою голки, якою проколюють роговий шар і яка забезпечує досягаючий дерми струмінь. Придатними є балістичні обладнання для доставки порошку/часток, у яких застосовується стиснений газ для прискорення проникнення сполуки в порошковій формі через зовнішні шари шкіри в дерму.
Склади, що підходять для місцевого введення, включають без обмеження рідкі й/або напіврідкі препарати, такі як лініменти, лосьони, емульсії типу олія-в-воді й/або вода-в-олії, такі як креми, мазі, і/або пасти, і/або розчини, і/або суспензії. Склади, що вводяться місцевим шляхом, можуть містити, наприклад, від приблизно 1 95 до приблизно 10 95 (вага/вага) активного інгредієнта, хоча концентрація активного інгредієнта може досягати межі розчинності активного інгредієнта в розчиннику. Склади для місцевого введення можуть додатково містити один або кілька додаткових інгредієнтів, описаних у даному документі.
Фармацевтична композиція, описана в даному документі, може бути отримана, упакована й/або продаватися у вигляді складу, що підходить для легеневого введення через ротову порожнину. Такий склад може містити сухі частки, які містять активний інгредієнт і які мають діаметр у діапазоні від приблизно 0,5 до приблизно 7 нанометрів або від приблизно 1 до приблизно б нанометрів. Такі композиції зручні у формі сухих порошків для введення із застосуванням обладнання, що містить резервуар для сухого порошку, у який може бути спрямований потік газу-витіснювача для диспергування порошку, і/або із застосуванням самохідного диспергуючого розчинник/порошок контейнера, такого як обладнання, що містить активний інгредієнт, розчинений і/або суспендований у низькокиплячому газі-витіснювачі, у герметичному контейнері. Такі порошки містять частки, при цьому щонайменше 98 95 часток за вагою мають діаметр більше 0,5 нанометра, і щонайменше 95 95 часток за кількістю мають діаметр менше 7 нанометрів. У якості альтернативи, щонайменше 95 95 часток за вагою мають діаметр більше 1 нанометра, і щонайменше 90 95 часток за кількістю мають діаметр менше 6 нанометрів. Композиції у вигляді сухого порошку можуть містити твердий тонкоподрібнений порошковий розріджувач, такий як цукор, і їх з метою зручності одержують у формі з одиничною дозою.
Низькокиплячі гази-витіснювачі, як правило, включають рідкі гази-витіснювачі із точкою кипіння нижче 65 "Е при атмосферному тиску. Як правило, газ-витіснювач може становити 50- 99,9 95 (вага/вага) композиції, а активний інгредієнт може становити 0,1-20 95 (вага/вага) композиції. Газ-витіснювач може додатково містити додаткові інгредієнти, такі як рідку неіонну й/або тверду аніонну поверхнево-активну речовину й/або твердий розріджувач (який може мати розмір часток того ж порядку, що й частки, що містять активний інгредієнт).
В описаних у даному документі фармацевтичних композиціях, складених для легеневої доставки, активний інгредієнт може забезпечуватися у формі крапель розчину й/або суспензії.
Такі склади можуть бути отримані, упаковані й/або продаватися у вигляді водних і/або розведених спиртових розчинів і/або суспензій, необов'язково стерильних, які містять активний інгредієнт, і їх можна зручно вводити із застосуванням будь-якого обладнання для розпилення й/або розбризкування. Такі склади можуть додатково містити один або декілька додаткових інгредієнтів, у тому числі без обмеження ароматизатор, такий як сахарин натрію, ефірна олія,
Зо буферна речовина, поверхнево-активна речовина й/або консервант, такий як метилгідроксибензоат. Краплі, одержувані цим шляхом уведення, можуть мати середній діаметр у діапазоні від приблизно 0,1 до приблизно 200 нанометрів.
Склади, описані в даному документі як придатні для легеневої доставки, придатні для інтраназальної доставки фармацевтичної композиції, описаної в даному документі. Іншим складом, який підходить для інтраназального введення, є грубозернистий порошок, який містить активний інгредієнт, і має середній розмір часток від приблизно 0,2 до 500 мікрометрів. Такий склад уводять шляхом швидкої інгаляції через носовий хід з контейнера з порошком, який тримають близько до ніздрів.
Склади для назального введення можуть містити, наприклад, від приблизно всього лише 0,1 95 (вага/вага) до не менше 100 95 (вага/вага) активного інгредієнта, і можуть містити один або кілька додаткових інгредієнтів, описаних у даному документі. Фармацевтична композиція, описана в даному документі, може бути отримана, упакована й/або продаватися у вигляді складу для букального введення. Такі склади, наприклад, можуть мати форму таблеток і/або пастилок, отриманих за допомогою традиційних способів, і можуть містити, наприклад, 0,1-20 95 (вага/вага) активного інгредієнта, при цьому залишок містить перорально розчинну й/або, що розпадається композицію й необов'язково один або кілька додаткових інгредієнтів, описаних у даному документі. У якості альтернативи, склади для букального введення можуть передбачати порошок і/або, розпорошувані й/або, розприскувані розчин і/або суспензію, що містять активний інгредієнт. Такі порошкові, розпорошувані й/або розприскувані склади при диспергуванні можуть характеризуватися середнім розміром часток і/або крапель в діапазоні від приблизно 0,1 до приблизно 200 нанометрів, і вони можуть додатково містити один або кілька додаткових інгредієнтів, описаних у даному документі.
Фармацевтична композиція, описана в даному документі, може бути отримана, упакована й/або продаватися у вигляді складу для очного введення. Такі склади, наприклад, можуть мати форму очних крапель, наприклад, можуть мати форму очних крапель, наприклад, 0,1-0,1/1,0 95 (вага/вага) розчину й/або суспензії активного інгредієнта у водному або масляному рідкому носії або наповнювачі. Такі краплі можуть додатково містити буферні речовини, солі й/або один або декілька інших додаткових інгредієнтів, описаних у даному документі. Інші придатні склади, що вводяться очним шляхом, включають склади, які містять активний інгредієнт у мікрокристалічній формі й/або у формі ліпосомального препарату. Вушні краплі й/або очні краплі також охоплюються обсягом даного винаходу.
Хоча описи фармацевтичних композицій, передбачених у даному документі, в основному спрямовані на фармацевтичні композиції, які підходять для введення людям, фахівцеві в даній області буде зрозуміло, що такі композиції звичайно підходять для введення тваринам усіх видів. Модифікація придатних для введення людям фармацевтичних композицій для того, щоб зробити дані композиції придатними для введення різним тваринам, добре зрозуміла, і рядовий ветеринарний фармаколог зможе розробити й/або виконати таку модифікацію за допомогою рутинного експерименту.
Сполуки, передбачені в даному документі, як правило, складають у дозованій одиничній формі для зручності введення й однорідності дозування. Однак слід розуміти, що загальне добове приймання композицій, описаних у даному документі, буде визначатися лікарем з медичної точки зору. Конкретний терапевтично ефективний рівень дози для будь-якого конкретного суб'єкта або організму буде залежати від ряду факторів, у тому числі від захворювання, що підлягає лікуванню, і тяжкості порушення; активності конкретного використовуваного активного інгредієнта; конкретної використовуваної композиції; віку, ваги тіла, загального стану здоров'я, статі й раціону суб'єкта; часу введення, шляху введення й швидкості виведення конкретного використовуваного активного інгредієнта; тривалості лікування; лікарських засобів, використовуваних у комбінації або разом з конкретним використовуваним активним інгредієнтом; і подібних факторів, добре відомих у медичних областях.
Сполуки й композиції, передбачені в даному документі, можна вводити будь-яким шляхом, у тому числі ентеральним (наприклад, пероральним), парентеральним, внутрішньовенним, внутрішньом'язовим, внутрішньоартеріальним, інтрамедулярним, інтратекальним, підшкірним, інтравентрикулярним, трансдермальним, внутрішньошкірним, ректальним, внутрішньовагінальним, внутрішньоочеревинним, місцевим (у вигляді порошків, мазей, кремів іМабо крапель), черезслизовим, назальним, букальним, під'язичним; за допомогою внутрішньотрахеального уливання, бронхіального уливання і/або інгаляції й/або у вигляді перорального розпилення, назального розпилення й/або аерозолю. Конкретними передбаченими шляхами є пероральне введення, внутрішньовенне введення (наприклад, системна внутрішньовенна ін'єкція), уведення в конкретну область за допомогою кровопостачання й/або лімфопостачання й/або безпосереднє введення в уражену ділянку. У цілому найбільш придатний шлях уведення буде залежати від ряду факторів, у тому числі від природи засобу (наприклад, від його стабільності в середовищі шлунково-кишкового тракту) мМабо від стану суб'єкта (наприклад, від того, чи здатний суб'єкт переносити пероральне введення). У певних варіантах здійснення сполука або фармацевтична композиція, описані в даному документі, підходять для місцевого введення в око суб'єкта.
Точна кількість сполуки, необхідна для досягнення ефективної кількості, буде варіювати від суб'єкта до суб'єкта залежно від, наприклад, виду, віку й загального стану суб'єкта, тяжкості побічних ефектів або порушення, особливостей конкретної сполуки, способу введення й т.п.
Необхідне дозування можна доставляти три рази на добу, два рази на добу, один раз на добу, через добу, кожні три доби, щотижня, через два тижні, кожні три тижні або кожні чотири тижні. У певних варіантах здійснення необхідне дозування можна доставляти за допомогою декількох уведень (наприклад, двох, трьох, чотирьох, п'яти, шести, семи, восьми, дев'яти, десяти, одинадцяти, дванадцяти, тринадцяти, чотирнадцяти або більше уведень). Ефективна кількість може бути включена в однократну дозу (наприклад, однократну пероральну дозу) або в багаторазові дози (наприклад, багаторазові пероральні дози). У певних варіантах здійснення, якщо багаторазові дози вводять суб'єктові або наносять на тканину або клітину, то будь-які дві дози з багаторазових доз включають різні або практично однакові кількості сполуки, описаної в даному документі. У певних варіантах здійснення, якщо багаторазові дози вводять суб'єктові або наносять на тканину або клітину, то частота введення багаторазових доз суб'єктові або нанесення багаторазових доз на тканину або клітину становить три дози на добу, дві дози на добу, одна доза на добу, одна доза через добу, одна доза кожні три доби, одна доза щотижня, одна доза кожні два тижні, одна доза кожні три тижні або одна доза кожні чотири тижні. У певних варіантах здійснення частота введення багаторазових доз суб'єктові або нанесення багаторазових доз на тканину або клітину становить одну дозу на добу. У певних варіантах здійснення частота введення багаторазових доз суб'єктові або нанесення багаторазових доз на тканину або клітину становить дві дози на добу. У певних варіантах здійснення частота введення багаторазових доз суб'єктові або нанесення багаторазових доз на тканину або клітину 60 становить три дози на добу. У певних варіантах здійснення, якщо багаторазові дози вводять суб'єктові або наносять на тканину або клітину, то тривалість між першою дозою й останньою дозою з багаторазових доз становить одну добу, дві доби, чотири доби, один тиждень, два тижні, три тижні, один місяць, два місяці, три місяці, чотири місяці, шість місяців, дев'ять місяців, один рік, два роки, три роки, чотири роки, п'ять років, сім років, десять років, п'ятнадцять років, двадцять років або все життя суб'єкта, тканини або клітини. У певних варіантах здійснення тривалість між першою дозою й останньою дозою з багаторазових доз становить три місяці, шість місяців або один рік. У певних варіантах здійснення тривалість між першою дозою й останньою дозою з багаторазових доз становить усе життя суб'єкта, тканини або клітини. У певних варіантах здійснення доза (наприклад, однократна доза або будь-яка доза з багаторазових доз), описана в даному документі, включає незалежно від 0,1 мкг до 1 мкг, від 0,001 мг до 0,01 мг, від 0,01 мг до 0,1 мг, від 0,1 мг до 1 мг, від 1 мг до З мг, від З мг до 10 мг, від 10 мг до 30 мг, від 30 мг до 100 мг, від 100 мг до 300 мг, від 300 мг до 1000 мг або від 1 г до 10 г включно сполуки, описаної в даному документі. У певних варіантах здійснення доза, описана в даному документі, включає незалежно від 1 мг до З мг включно сполуки, описаної в даному документі. У певних варіантах здійснення доза, описана в даному документі, включає незалежно від З мг до 10 мг включно сполуки, описаної в даному документі. У певних варіантах здійснення доза, описана в даному документі, включає незалежно від 10 мг до 30 мг включно сполуки, описаної в даному документі. У певних варіантах здійснення доза, описана в даному документі, включає незалежно від 30 мг до 100 мг включно сполуки, описаної в даному документі.
У певних варіантах здійснення ефективна кількість сполуки для введення один або кілька разів на добу дорослій людині вагою 70 кг може містити від приблизно 0,0001 мг до приблизно 3000 мг, від приблизно 0,0001 мг до приблизно 2000 мг, від приблизно 0,0001 мг до приблизно 1000 мг, від приблизно 0,001 мг до приблизно 1000 мг, від приблизно 0,01 мг до приблизно 1000 мг, від приблизно 0,1 мг до приблизно 1000 мг, від приблизно 1 мг до приблизно 1000 мг, від приблизно 1 мг до приблизно 100 мг, від приблизно 10 мг до приблизно 1000 мг або від приблизно 100 мг до приблизно 1000 мг сполуки на одиничну лікарську форму.
У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, можуть мати рівні дозування, достатні для доставки від приблизно 0,001 мг/кг до приблизно 100 мг/кг, від
Ко) приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 50 мг/кг, переважно від приблизно 0,1 мг/кг до приблизно 40 мг/кг, переважно від приблизно 0,5 мг/кг до приблизно 30 мг/кг, від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 10 мг/кг, від приблизно 0,1 мг/кг до приблизно 10 мг/кг і більш переважно від приблизно 1 мг/кг до приблизно 25 мг/кг ваги тіла суб'єкта на добу один або кілька разів на добу для одержання необхідного терапевтичного й/або профілактичного ефекту.
Слід розуміти, що діапазони доз, описані в даному документі, представляють рекомендацію із уведення передбачених фармацевтичних композицій дорослому. Кількість, що підлягає введенню, наприклад, дитині або підліткові, може бути визначена медичним працівником або фахівцем у даній області й може бути нижча або така ж, як уводиться дорослому.
Також слід розуміти, що сполука або композиція, описані в даному документі, можуть уводитися в комбінації з одним або декількома додатковими фармацевтичними засобами (наприклад, терапевтично й/або профілактично активними засобами). Сполуки або композиції можуть уводитися в комбінації з додатковими фармацевтичними засобами, які поліпшують їхню активність (наприклад, активність (наприклад, дієвість і/або ефективність) у лікуванні захворювання у суб'єкта, який цього потребує, у попередженні захворювання у суб'єкта, який цього потребує, у зниженні ризику розвитку захворювання у суб'єкта, який цього потребує, в інгібуванні реплікації вірусу, у знищенні вірусу, в інгібуванні активності бромодоменвмісного білка в суб'єкта або в клітині, в інгібуванні активності бромодомена в суб'єкта або в клітині, в інгібуванні зв'язування бромодомена бромодоменвмісного білка з ацетил-лізиновим залишком другого білка (наприклад, гістона) у суб'єкта або в клітині, у модулюванні (наприклад, інгібуванні) транскрипційної елонгації у модулюванні (наприклад, інгібуванні) експресії (наприклад, транскрипції) гена, яка регулюється бромодоменвмісним білком у суб'єкта або в клітині, в індукуванні апоптозу клітини, в індукуванні апоптозу в суб'єкта або в індукуванні блокування С1 у суб'єкта або в клітині), біодоступність і/або безпеку, знижують стійкість до лікарського засобу, знижують і/або модифікують їхній метаболізм, пригнічують їхнє виведення й/"або модифікують їхній розподіл в організмі суб'єкта. Також слід розуміти, що за допомогою використовуваної терапії може досягатися необхідний ефект у відношенні того ж порушення, мМабо з її допомогою можуть досягатися різні ефекти. У певних варіантах здійснення фармацевтична композиція, описана в даному документі, яка включає сполуку, описану в даному документі, і додатковий фармацевтичний засіб, демонструє синергічний ефект, який відсутній у фармацевтичної композиції яка включає одне із сполуки й додаткового фармацевтичного засобу, а не обидва.
Сполука або композиція можуть уводитися одночасно, до або після одного або декількох додаткових фармацевтичних засобів, які можуть бути придатні у вигляді, наприклад, комбінованих терапій. Фармацевтичні засоби включають терапевтично активні засоби.
Фармацевтичні засоби також включають профілактично активні засоби. Фармацевтичні засоби включають малі органічні молекули, такі як лікарські сполуки (наприклад, сполуки схвалені для застосування людиною або для ветеринарного застосування Управлінням по контролю над харчовими продуктами й лікарськими засобами США згідно зі зводом федеральних нормативних актів (СЕК)), пептиди, білки, вуглеводи, моносахариди, олігосахариди, полісахариди, нуклеопротеїни, мукопротеїни, ліпопротеїни, синтетичні поліпептиди або білки, малі молекули, пов'язані з білками, глікопротеїни, стероїди, нуклеїнові кислоти, ДНК, РНК, нуклеотиди, нуклеозиди, олінуклеотиди, антизначеннєві олінуклеотиди, ліпіди, гормони, вітаміни й клітини. У певних варіантах здійснення додатковий фармацевтичний засіб є фармацевтичним засобом, придатним для лікування й/(або попередження захворювання, описаного в даному документі. Кожний додатковий фармацевтичний засіб може вводитися при дозі й/або за тимчасовою схемою, обумовленими для цього фармацевтичного засобу. Додаткові фармацевтичні засоби також можуть уводитися разом один з одним і/або зі сполукою або композицією, описаними в даному документі, в однократній дозі або можуть уводитися окремо в різних дозах. Для конкретної комбінації, використовуваної в режимі, слід ураховувати сумісність сполуки, описаної в даному документі, Кк! додатковим(додатковими) фармацевтичним(фармацевтичними) засобом(засобами) і/або необхідний терапевтичний і/або профілактичний ефект, що досягається. У цілому передбачається, що додатковий(додаткові) фармацевтичний(фармацевтичні) засіб(засоби), використовуваний(використовувані) у комбінації, будуть використовуватися при рівнях, які не перевищують рівні, при яких вони використовуються окремо. У деяких варіантах здійснення рівні, використовувані в комбінації, будуть перевищувати рівні, застосовувані окремо.
Додаткові фармацевтичні засоби включають без обмеження антипроліферативні засоби, протиракові засоби, антиангіогенні засоби, протизапальні засоби, імуносупресанти,
Зо протибактеріальні засоби, противірусні засоби, серцево-судинні засоби, що знижують рівень холестерину засоби, протидіабетичні засоби, протіалергійні засоби, контрацептивні засоби й болезаспокійливі засоби. У певних варіантах здійснення додатковим фармацевтичним засобом є антипроліферативний засіб. У певних варіантах здійснення додатковим фармацевтичним засобом є протираковий засіб. У певних варіантах здійснення додатковим фармацевтичним засобом є протилейкозний засіб. У певних варіантах здійснення додатковим фармацевтичним засобом є АВІТКЕХАТЕ (метотрексат), АОЕ, Аагіатусіп КОЕ (доксорубіцина гідрохлорид), амбохлорин (хлорамбуцил), АККАМОМ (неларабін), АКЛЕККА (офатумумаб), ВОМ (босутиніб), ВОЗИ РЕХ (бусульфан), САМРАТН (алемтузумаб), СЕКОВІСІМЕ (даунорубіцина гідрохлорид), СГАРЕМ (циклофосфамід), СІ ОБАКЕХ (клофарабін), СІ ОГ АК (клофарабін), СМР,
СУТО5БАВН-О (цитарабіну, СУТОХАМ (циклофосфамід), ЕКУММАЛЕ (аспарагіназа Егу/іпіа спгузапіпйеті), ЕГОБАКА (флударабіна фосфат), БОЇЕХ (метотрексат) БОЇЕХ РЕБ5 (метотрексат), ОСА2УМА (обінутузумаб), СІ ЕЕМЕС (іматиніба мезилат), Нурег-СМАЮ, ІС О5ІС (понатиніба гідрохлорид), ІМВКОМІСА (ібрутиніб) ГЕОКЕКАМ |(хлорамбуцил), ГІМЕОГІІМ (хлорамбуцил), МАКОЇВО (ліпосома з вінкрістіном сульфатом), МЕТНОТКЕХАТЕ ІРЕ (метотрексат), МЕХАТЕ (метотрексат), МЕХАТЕ-АО) (метотрексат), мітоксантрона гідрохлорид,
МОИЗТАКСЕМ (мехлоретаміна гідрохлорид), МУ ЕКАМ (бусульфан), МЕО5ЗАК (циклофосфамід),
ОМСАБ5БРАК (пегаспаргаза), РИОКІМЕТНОЇ (меркаптопурин), РОИКІХАМ (меркаптопурин), рубидоміцин (даунорубіцина гідрохлорид), 5РЕМУСЕЇ (дазатиніб), ЗУМКІВО (омацетаксина мепесукцинат), ТАКАВІМЕ РЕЗ (цитарабін), ТАБІСМА (нілотиніб), ТКЕАМОА (бендамустина гідрохлорид), ТКІЗЕМОХ (триоксид миш'яку), МІМСАБАК РЕЗ (вінкрістіна сульфат), 2ОБЄІОЮ (іделалізиб) або їх комбінація. У певних варіантах здійснення додатковим фармацевтичним засобом є протилімфомний засіб. У певних варіантах здійснення додатковим фармацевтичним засобом є АВІТКЕХАТЕ (метотрексат), АВМО, АВМЕ, АВМЕ-РС, АОСЕТКІ5 (брентуксимаб ведотин), АОКІАМУСІМ РЕ (доксорубіцина гідрохлорид), АОКІАМУСІМ КОР (доксорубіцина гідрохлорид), АМВОСНІОКІМ (хлорамбуцил)у, АМВОСІОКІМ (хлорамбуцил) АККАМОМ (неларабін) ВЕАСОРР, ВЕСЕМИОМ (кармустин) ВЕГЕОБАО (беліностат) ВЕХХАК (тозитумомаб і мічений йодом ! 131 тозитумомаб), ВІСМО (кармустин), ВГЕМОХАМЕ (блеоміцин), САКМИВКІЗ (кармустин), СНОР, СІГАРЕМ (циклофосфамід), СОРР, СОРР-АВУ,
СМР, СУТОХАМ (циклофосфамід), ОЕРОСМУТ (ліпосомальний цитарабін), ОТІС-ОМЕ бо (дакарбазин), ЕРОСН, РОЇЕХ (метотрексат), БОЇЕХ РЕЗ (метотрексат), БОГОТУМ
(пралатрексат), НУРЕК-СМАЮО, ІСЕ, ІМВКОМІСА (ібрутиніб), ІМТКОМ А (рекомбінантний інтерферон альфа-20), ІЗТОБАХ (ромідепсин), ГЕШОКЕКАМ (хлорамбуцил), ГІМЕОГІ2ІМ (хлорамбуцил), ломустин, МАТШОГАМЕ (прокарбазина гідрохлорид), МЕТНОТКЕХАТЕ ІРЕ (метотрексат) МЕХАТЕ (метотрексат) МЕХАТЕ-АО (метотрексат), МОРР, МО27ОВІ. (плериксафор), МОБТАКСЕМ (мехлоретаміна гідрохлорид), МЕОБАК (циклофосфамід), ОЕРА,
ОМТАК (денілейкіна діфтитокс), ОРРА, К-СНОР, КЕМІІМІО (леналідомід), КІТОХАМ (ритуксимаб), 5ТАМЕРОКО М, ТКЕАМОА (бендамустина гідрохлорид), МАМР, МЕ ВАМ (вінбластина сульфат), МЕІ САОЕ (бортезоміб), МЕ! ЗАК (вінбалстина сульфат), МІМСАБАН РЕ (вінкрістіна сульфат), 2ЕМАГІМ (ібритумомаб тіуксетан), 2ОЇІМ2А (воріностат), 2МОБІО (іделалізиб) або їх комбінація. У певних варіантах здійснення додатковим фармацевтичним засобом є КЕМІ ІМІО (леналідомід), ВАСОСЕМ (децитабін), МІСА7А (азацитидін), СУТОЗАК-ИО (цитарабін), ІСАМУСІМ (ідарубіцин), СЕКОВІОСІМЕ (даунорубіцин), ГЕОКЕКАМ (хлорамбуцил),
МЕО5ЗАК (циклофосфамід), Р ОБАКА (флударабін), І ЕОЗТАТІМ (кладрибін) або їх комбінація.
У певних варіантах здійснення додатковим фармацевтичним засобом є АВІТКЕХАТЕ (метотрексат), АВКАХАМЕ (склад на основі стабілізованого альбуміном нанодисперсного паклітаксела), АС, АС-Т, АЮЕ, АЮОКІАМУСІМ РЕБ5 (доксорубіцина гідрохлорид), АЮРИСІЇ. (фторурацил), АРІМІТОК (еверолімус), АРІМІТОК БІЗРЕКА (еверолімус), АГОАКА (іміквімод),
АГІМТА (пеметрексед динатрія), АКЕОСІА (памідронат динатрія), АКІМІОЕХ (анастрозол),
АКОМАБІМ (ексеместан), АМАБЗТІМ (бевацизумаб), ВЕСЕМОМ |(кармустин), ВЕР, ВІСМО (кармустин), ВГЕМОХАМЕ (блеоміцин), САЕ, САМРТОЗАК (іринотекана гідрохлорид), САРОХ,
САРКЕІЇЗА (вандетаніб), САКВОРІАТІМ-ТАХОЇ, САКМИВКІ5 (кармустин), САБООЕХ (бікалутамід), СЕЕМИО |(ломустин), СЕКОВІСІМЕ |(даунорубіцина гідрохлорид), СЕКМАКІХ (рекомбінантна бівалентна вакцина проти НРМ), СГАРЕМ (циклофосфамід), СМЕ, СОМЕТКІО (кабозантиніб---малат), СОЗМЕСЕМ (дактиноміцин), СЖМРОЗ5 (іфосфамід) СУКАМ2А (рамуцирумаб), СУТОЗАК-) (цитарабін), СУТОХАМ (циклофосфамід), ОАСОСЕМ (децитабін),
РЕСАКЕЇІХ, ОХ (ліпосома з доксорубіцином гідрохлоридом), ВОХОКИОВІСІМ
НУОВОСНІОВІОЕ, 0ОХ-51 (ліпосома з доксорубіцином гідрохлоридом), ОТІС-СОМЕ (дакарбазин), ЕРООЕХ (фторурацил), ЕЇЇГЕМСЕ (епірубіцина гідрохлорид), ЕГОХАТІМ (оксаліплатин), ЕКВІТОХ (цетуксимаб), ЕКІМЕОСЕ (вісмодегіб), ЕТОРОРНОЗ (етопозида
Зо фосфат) ЕМАСЕТ (ліпосома з доксорубіцином гідрохлоридом), РЕАКЕБТОМ (тореміфен),
ЕАБЗГООЕХ (фулвестрант), РЕС, РЕМАКА (летрозол), РІ ШОКОРІЕХ (фторурацил), РОГ ЕХ (метотрексат), ЕБОЇЕХ РЕЗ (метотрексат), БОЇ РІКІ, РОЇ РІКІ-ВЕМАСІЛОМАВ, ОЇ РІВІ-
СЕТИХІМАВ, БОЇ РІВІМОХ, БОЇ РОХ, РО-ІМ, САКОАЗБІЇ (рекомбінантна чотиривалентна вакцина проти вірусу папіломи людини (НРМ)), СЕМСІТАВІМЕ-СІ5РІ АТІМ, СЕМСІТАВІМЕ-
ОХАПРІ АТІМ, СЕМА2АБЕ (гемцитабіна гідрохлорид), СІ ОТРЇІЕ (афатиніба дималеат), СІ ЕЕМЕС (іматиніба мезилат), СІІАОЕЇ |(імплант із кармустином), СГІАОЕЇ МАРЕК (імплант із кармустином), НЕКСЕРТІМ (трастузумаб), НМУСАМТІМ (топотекана гідрохлорид), ІРЕХ (іфосфамід), ІРОЗЕАМІСОМ (іфосфамід), ІМ МТА (акситиніб), ІМІТКОМ А (рекомбінантний інтерферон альфа-25), ІКМКЕ5ЗА (гефітиніб), ІХЕМРЕА (іксабепілон), УАКАРІ (руксолітиніба фосфат) УЕМТАМА (кабазітакселу КАОСМІА (адотрастузумаб емтанзин), КЕМТКОБА (пембролізумаб), КМУРКОЇІ5 (карфілзоміб) ГІРОБОХ (ліпосома з доксорубіцином гідрохлоридом), ГОРКОМ (лейпроліда ацетат), ГОРКОМ ОЕРОТ (лейпроліда ацетат), ГОРКОМ
РЕРОТ-3 МОМТН (лейпроліда ацетат) ГОРКОМ ОЕРОТ-4 МОМТН (лейпроліда ацетат),
ГОРВОМ ОЕРОТ-РЕЮО (лейпроліда ацетат) МЕСАСЕ )(мегестрола ацетат), МЕКІМІЗТ (траметиніб), МЕТНА2ОЇ АЗТОМЕ (темозоломід), МЕТНОТКЕХАТЕ І РЕ (метотрксат), МЕХАТЕ (метотрксат), МЕХАТЕ-АО (метотрксат), МІТОХАМТКОМЕ НУОРВОСНІОВІОЕ, МІТО2УТВЕХ (мітоміцин с), МО2ОВІЇ (плериксафор) МО5ТАКОСЕМ (мехлоретаміна гідрохлорид),
МИиИТАМУСІМ (мітоміцин с), МУ ОАЕ (азацитидін), МАМЕВІМЕ (вінорелбіна тартрат), МЕО5АВ (циклофосфамід), МЕХАМАК (сорафеніба тозилат), МОЇМАОЕХ |(тамоксифена цитрат),
МОМАГОЕХ (тамоксифена цитрат) ОРЕ, РАЮ, РАКАРІАТ |(карбоплатин), РАКАРІАТІМ (карбоплатин), РЕС-ІМТКОМ (пегінтреферон альфа-20), РЕМЕТАЕХЕО РІБОВІОМ, РЕВЮШЕТА (пертузумаб), РІ АТІМОЇ. (цисплатин), РІ АТІМОЇ -АС) (цисплатин), РОМАЇ У5Т (помалідомід), преднізон, РЕОЇГЕШКІМ (алдеслейкін/, РКОГІА (денозумаб), РКОМЕМОЕ (сіпулейцел-ї)),
ЕЕМИІМІО (леналідомід), КОВІСОМУСІМ (даунорубіцина гідрохлорид), 5РЕУСЕЇ. (дазатиніб),
ЗТІМАКСА (регорафеніб), ЗОТЕМТ (сунітиніба малат), ЗУ АТКОМ (пегінтреферон альфа-2Б),
ЗУЇ МАМТ (сілтуксимаб), ЗУМОМІЕ (талідомід), ТАС, ТАРІМ'АК (дабрафенідб), ТАКАВІМЕ РЕ5 (цитарабін), ТАЕСЕМА (ерлотиніба гідрохлорид), ТАБІСМА (нілотиніба), ТАХОЇ (паклітаксел),
ТАХОТЕКЕ |(доцетакселу) ТЕМОБАК (темозоломід), ТНАГОМІО (талідомід), ТОРОБАК (етопозид), ТОВІ5ЕЇГ. (темсиролімус), ТРЕ, ТВІБЕМОХ (триоксид миш'яку), ТУИКЕРВЗ (лапатиніба бо дитозилат), МЕСТІВІХ (панітумумаб), МЕІР, МЕГЇВАМ |(вінбластина сульфат), МЕ! САОЕ
(бортезоміб), МЕ! ЗАК (вінбластина сульфат), МЕРЕБІЮ (етопозид), МАВИМК (лейпроліда ацетат), МІСА2А (азацитидін), МІМСАБАК РЕЗ (вінкрістіна сульфат), МОТКІЕМТ (пазопаніба гідрохлорид), М/ЕГГСОМОМКІМ (лейковорин кальцію), ХАЇКОМІ (крізотиніб), ХЕГОБА (капецитабін), ХЕГОХ, ХОЕМА |(денозумаб), ХОРБІСБО (радію 223 дихлорид), ХТАМОЇ (ензалутамід), МЕКМОХУ (іпілімумаб), 2АІЇТЕАР (зівафліберцепт), 2ЕІЇ ВОКАЕ (вемурафеніб), 270 АБЕХ (гозереліна ацетат), ХОМЕТА (золендронова кислота), 2УКАПІА (церитиніб), 2МТІБА (абіратерона ацетат) або їх комбінація. У певних варіантах здійснення додатковим фармацевтичним засобом є противірусний засіб. У певних варіантах здійснення додатковим фармацевтичним засобом є засіб, що зв'язує бромодоменвмісний білок. У певних варіантах здійснення додатковий фармацевтичний засіб є засобом, що зв'язує бромодомен. У певних варіантах здійснення додатковий фармацевтичний засіб є засобом, що зв'язує бромодоменвмісний білок, або його інгібітор. У певних варіантах здійснення додатковий фармацевтичний засіб є засобом, що зв'язує бромодомен, або його інгібітор. У певних варіантах здійснення додатковий фармацевтичний засіб обраний із групи, яка складається з епігенетичних або транскрипційних модуляторів (наприклад, інгібіторів ДНК-метилтрансферази, інгібіторів гістондеацетилази (інгібіторів НОАС), інгібіторів лізинметилтрансферази), антимітотичних лікарських засобів (наприклад, таксанів і алкалоїдів барвінку), модуляторів рецепторів гормонів (наприклад, модуляторів естрогенових рецепторів і модуляторів андрогенових рецепторів), інгібіторів шляху передачі сигналу в клітині (наприклад, інгібіторів тирозинкінази), модуляторів стабільності білка (наприклад, інгібіторів протеасом), інгібіторів
Нероб, глюкокортикоїдів, повністю транс-ретиноєвих кислот і інших засобів, які сприяють диференціюванню. У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, або фармацевтичні композиції можна вводити в комбінації із протираковою терапією, у тому числі без обмеження хірургічним втручанням, променевою терапією, трансплантацією (наприклад, трансплантацією стовбурних клітин, трансплантацією кісткового мозку), імунотерапією, противірусним засобом. У певних варіантах здійснення додатковий фармацевтичний засіб є засобом, що зв'язує бромодоменвмісний білок. У певних варіантах здійснення додатковий фармацевтичний засіб є засобом, що зв'язує бромодомен. У певних варіантах здійснення додатковий фармацевтичний засіб є засобом, що зв'язує бромодоменвмісний білок, або його
Зо інгібітор. У певних варіантах здійснення додатковий фармацевтичний засіб є засобом, що зв'язує бромодомен, або його інгібітор. У певних варіантах здійснення додатковий фармацевтичний засіб обраний із групи, яка складається з епігенетичних або транскрипційних модуляторів (наприклад, інгібіторів ДНК-метилтрансферази, інгібіторів гістондеацетилази (інгібіторів НОАС), інгібіторів лізинметилтрансферази), антимітотичних лікарських засобів (наприклад, таксанів і алкалоїдів барвінку), модуляторів рецепторів гормонів (наприклад, модуляторів естрогенових рецепторів і модуляторів андрогенових рецепторів), інгібіторів шляху передачі сигналу в клітині (наприклад, інгібіторів тирозинкінази), модуляторів стабільності білка (наприклад, інгібіторів протеасом), інгібіторів Нер9О0, глюкокортикоїдів, повністю транс- ретиноєвих кислот і інших засобів, які сприяють диференціюванню. У певних варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, або фармацевтичні композиції можна вводити в комбінації із протираковою терапією, у тому числі без обмеження хірургічним втручанням, променевою терапією й хіміотерапією.
Також даний винахід охоплює набори (наприклад, фармацевтичні пакети). Передбачені набори можуть містити фармацевтичну композицію або сполуки, описані в даному документі, і контейнер (наприклад, флакон, ампулу, пляшку, шприц і/або впакування з дозатором або інший придатний контейнер). У деяких варіантах здійснення передбачені набори необов'язково додатково можуть включати другий контейнер, що містить фармацевтичний наповнювач для розведення або суспендування фармацевтичної композиції або сполуки, описаних у даному документі. У деяких варіантах здійснення описані в даному документі фармацевтична композиція або сполука, передбачені в першому контейнері й у другому контейнері, поєднують із утворенням однієї одиничної лікарської форми.
Таким чином, в одному аспекті передбачені набори, що включають перший контейнер, який містить сполуку, описану в даному документі, або її фармацевтично прийнятні сіль, сольват, гідрат, поліморф, співкристал, таутомер, стереоізомер, мічене ізотопом похідне або проліки, або фармацевтичну композицію на її основі. У певних варіантах здійснення набори придатні для лікування й/або попередження захворювання, описаного в даному документі, у суб'єкта, який цього потребує. У певних варіантах здійснення набори придатні для лікування захворювання, описаного в даному документі, у суб'єкта, який цього потребує. У певних варіантах здійснення набори придатні для попередження захворювання, описаного в даному документі, у суб'єкта, бо який цього потребує. У певних варіантах здійснення набори придатні для зниження ризику розвитку захворювання, описаного в даному документі, у суб'єкта, який цього потребує. У певних варіантах здійснення набори придатні для чоловічої контрацепції. У певних варіантах здійснення набори придатні для інгібування утворення сперматозоїдів. У певних варіантах здійснення набори придатні для інгібування реплікації вірусу. У певних варіантах здійснення набори придатні для знищення вірусу. У певних варіантах здійснення набори придатні для інгібування активності (наприклад, аберантної активності, такої як підвищена активність) бромодоменвмісного білка в суб'єкта або в клітині. У певних варіантах здійснення набори придатні для інгібування активності (наприклад, аберантної активності, такої як підвищена активність) бромодомена в суб'єкта або в клітині. У певних варіантах здійснення набори придатні для інгібування зв'язування бромодомена бромодоменвмісного білка з ацетил- лізиновим залишком другого білка (наприклад, гістона) у суб'єкта або в клітині. У певних варіантах здійснення набори придатні для модулювання (наприклад, інгібування) транскрипційної елонгації в суб'єкта або в клітині У певних варіантах здійснення набори придатні для модулювання (наприклад, пригнічення або інгібування) експресії (наприклад, транскрипції) гена, яка регулюється бромодоменвмісним білком, у суб'єкта або в клітині. У певних варіантах здійснення набори придатні для індукування апоптоза клітини. У певних варіантах здійснення набори придатні для індукування апоптоза в суб'єкта. У певних варіантах здійснення набори придатні для індукування блокування С1 у суб'єкта або в клітині.
У певних варіантах здійснення набори придатні для скринінга бібліотеки сполук для ідентифікації сполуки, яка застосовується в способі за даним винаходом.
У певних варіантах здійснення набір, описаний у даному документі, додатково включає інструкції із застосування набору, такі як інструкції із застосування набору в способі за даним винаходом (наприклад, інструкції із уведення сполуки або фармацевтичної композиції, описаних у даному документі, суб'єктові). Набір, описаний у даному документі, також може включати інформацію відповідно до вимог регулюючого відомства, такого як Управління по контролю над харчовими продуктами й лікарськими засобами США (ЕБА). У певних варіантах здійснення інформація, включена в набори, є інструкцією з медичного застосування препарату. У певних варіантах здійснення набори й інструкції передбачені для лікування й/або попередження захворювання, описаного в даному документі, у суб'єкта, який цього потребує. У певних
Зо варіантах здійснення набори й інструкції передбачені для лікування захворювання, описаного в даному документі, у суб'єкта, який цього потребує. У певних варіантах здійснення набори й інструкції передбачені для попередження захворювання, описаного в даному документі, у суб'єкта, який цього потребує. У певних варіантах здійснення набори й інструкції передбачені для зниження ризику розвитку захворювання, описаного в даному документі, у суб'єкта, який цього потребує. У певних варіантах здійснення набори й інструкції передбачені для чоловічої контрацепції. У певних варіантах здійснення набори й інструкції передбачені для інгібування реплікації вірусу. У певних варіантах здійснення набори й інструкції передбачені для знищення вірусу. У певних варіантах здійснення набори й інструкції передбачені для інгібування активності (наприклад, аберантної активності, такої як підвищена активність) бромодоменвмісного білка в суб'єкта або в клітині. У певних варіантах здійснення набори й інструкції передбачені для інгібування активності (наприклад, аберантної активності, такої як підвищена активність) бромодомена в суб'єкта або в клітині. У певних варіантах здійснення набори й інструкції передбачені для інгібування зв'язування бромодомена бромодоменвмісного білка з ацетил-лізиновим залишком другого білка (наприклад, гістона) у суб'єкта або в клітині. У певних варіантах здійснення набори й інструкції передбачені для модулювання (наприклад, інгібування) транскрипційної елонгації. У певних варіантах здійснення набори й інструкції передбачені для модулювання (наприклад, пригнічення або інгібування) експресії (наприклад, транскрипції) гена, яка регулюється бромодоменвмісним білком, у суб'єкта або в клітині. У певних варіантах здійснення набори й інструкції передбачені для індукування апоптоза клітини іп міго. У певних варіантах здійснення набори й інструкції передбачені для індукування апоптоза клітини в суб'єкта. У певних варіантах здійснення набори й інструкції передбачені для індукування блокування С1 у суб'єкта або в клітині. У певних варіантах здійснення набори й інструкції передбачені для скринінга бібліотеки сполук для ідентифікації сполуки, яка застосовується в способі за даним винаходом. Набір, описаний у даному документі, може включати один або декілька додаткових фармацевтичних засобів, описаних у даному документі, у вигляді окремої композиції.
Способи лікування й шляхи застосування
У даному винаході передбачені способи лікування широкого спектра захворювань, таких як захворювання, асоційовані із бромодоменами, захворювання, асоційовані з активністю бо (наприклад, аберантною активністю) бромодоменів, захворювання, асоційовані із бромодоменвмісними білками, і захворювання, асоційоване з активністю (наприклад, аберантною активністю) бромодоменвмісних білків. |Ілюстративні захворювання включають без обмеження проліферативні захворювання, серцево-судинні захворювання, вірусні інфекції, фіброзні захворювання, неврологічні захворювання, метаболічні захворювання, ендокринні захворювання й променеву хворобу. У даному винаході також передбачені способи чоловічої контрацепції У даному винаході також передбачені способи інгібування утворення сперматозоїдів. У даному винаході додатково передбачені способи інгібування активності (наприклад, аберантної активності, такої як підвищена активність) бромодомена або бромодоменвмісного білка, способи інгібування зв'язування бромодомена бромодоменвмісного білка з ацетил-лізиновим залишком другого білка (наприклад, гістона), способи модулювання (наприклад, інгібування) транскрипційної елонгації способи модулювання (наприклад, пригнічення або інгібування) експресії (наприклад, транскрипції) гена, яка регулюється бромодоменвмісним білком, способи індукування апоптоза й способи індукування блокування а.
Регуляція генів в основному забезпечується за рахунок оборотного, нековалентного складання макромолекул. Передача сигналу РНК-полімеразі вимагає більш упорядковані білкові комплекси, просторово регульовані факторами складання, здатними інтерпретувати стани посттрансляційної модифікації хроматину. Епігенетичні зчитувачі є структурно різними білками, і кожний з епігенетичних зчитувачів має один або декілька еволюційно консервативних ефекторних модулів, які розпізнають ковалентні модифікації білків (наприклад, гістонів) або
ДНК. є-М-ацетилування лізинових залишків (Кас) на гістонових хвостах асоційоване з відкритою структурою хроматину і його транскрипційною активацією. Контекстно-специфічне молекулярне розпізнавання ацетил-лізина в основному опосередковується бромодоменами.
Бромодоменвмісні білки представляють істотний біологічний інтерес як компоненти комплексів факторів транскрипції (наприклад, ТВР (ТАТА-бокс єднальний білок)-асоційований фактор 1 (ТАРІ), СКЕВ-єднальний білок (СВР або СКЕВВР), РЗО0/СВР-асоційований фактор (РСАБК) їі Ссп5) і детермінанти епігенетичної пам'яті. Існує 41 людський білок, який містить у цілому 57 різних бромодоменів. Незважаючи на більші варіації послідовності, усі бромодомени мають консервативну складку, яка містить лівосторонній пучок з чотирьох альфа-спіралей (а,
Зо СА, Ов і йс), зв'язаних різними петлевими областями (петлями ЛА і ВС), які визначають субстратну специфічність. Структури співкристалів з пепгидними субстратами показали, що ацетил-лізин розпізнається центральною гідрофобною порожниною й зв'язується водневим зв'язком з аспарагіновим залишком, наявним у більшості бромодоменів. Представники сімейства білків, які містять бромодомен і екстратермінальний домен (ВЕТ) (наприклад, ВКО2, вкоз, вВкКО4 ії ВКОТ) характеризуються загальною доменною структурою, яка представляє собою два бромодомена на М-кінці, які демонструють високі рівні консервативності послідовності, і більш дивергентний домен рекрутування на С-кінці.
Недавні дослідження переконливо обгрунтували націлювання на ВКО4 при раку. ВКЕО4 функціонує із забезпеченням просування клітинного циклу, а нокдаун у культивованих ліній ракових клітин забезпечує блокування 51. ВКО4 є важливим медіатором транскрипційної елонгації, функціонуючи з рекрутуванням комплексу позитивного фактора транскрипційної елонгації (Р-ТЕЕБ). Циклін-залежна кіназа-9, основний компонент Р-ТЕББ, є встановленою мішенню при хронічному лімфоцитарному лейкозі, і недавно її зв'язали з с-Мус-залежною транскрипцією. Бромодомени, наявні в ВКО4, рекрутують Р-ТЕРБЬ у мітотичні хромосоми, що приводить до підвищеної експресії генів, які забезпечують ріст. ВКО4 залишається пов'язаним із сайтами початку транскрипції генів, експресованих у ході М/51, але не виявляється в сайтах початку, які експресуються пізніше в клітинному циклі. Було показано, що нокдаун ВКО4 у проліферуючих клітинах приводить до блокування (С1 і апоптозу за рахунок рівнів, що знижуються, експресії генів, важливих для продовження мітозу й виживання.
Важливо відзначити, що ВКО4 недавно був ідентифікований як компонент рекурентної хромосомної транслокації 15:19) при агресивній формі плоскоклітинної карциноми людини.
Такі транслокації експресують тандемні М-кінцеві бромодомени в ВКО4 як химеру усередині однієї рамки зчитування з ядерним білком (МОТ) у сім'янику, що генетично визначає карциному середньої лінії МОТ (ММС). Функціональні дослідження на отриманих від пацієнта лініях клітин
ММС установили важливу роль онкобіль»а ВКО4-МОТ у підтримці характерної переваги проліферації й блокування диференціювання при цьому злоякісному новоутворенні. Примітно, що РЕНК-сайленсінг експресії гена ВЕО4-МОТ блокує проліферацію й забезпечує диференціювання плоских клітин з помітним збільшенням експресії цитокератина. Бромодомен також може пригнічувати Мус ії інші транскрипційні фактори, такі як рецептор інтерлейкіна 7
(7). Ці спостереження підкреслюють придатність і терапевтичний потенціал засобу, який зв'язує бромодоменвмісні білки, або його інгібітора.
В іншому аспекті даного винаходу передбачені способи інгібування активності бромодоменвмісного білка в суб'єкта.
В іншому аспекті даного винаходу передбачені способи інгібування активності бромодоменвмісного білка в біологічному зразку (наприклад, у клітині).
У певних варіантах здійснення бромодоменвмісним білююм є бромодоменвмісний білок, описаний у даному документі (наприклад, білок ВЕТ, такий як ВКО2, ВКОЗ, ВКО4 або ВКОТ). У певних варіантах здійснення активність бромодоменвмісного білка в суб'єкта або в біологічному зразку (наприклад, у клітині) інгібується за допомогою описаних способів. У певних варіантах здійснення активність бромодоменвмісного білка в суб'єкта або в біологічному зразку (наприклад, у клітині) інгібується за допомогою описаних способів щонайменше на приблизно 195, щонайменше на приблизно З 95, щонайменше на приблизно 1095, щонайменше на приблизно 2095, щонайменше на приблизно 3095, щонайменше на приблизно 40 965, щонайменше на приблизно 50 95, щонайменше на приблизно 60 95, щонайменше на приблизно 7095, щонайменше на приблизно 8095, щонайменше на приблизно 90 95, щонайменше на приблизно 95 95 або щонайменше на приблизно 98 95. У певних варіантах здійснення активність бромодоменвмісного білка в суб'єкта або в біологічному зразку (наприклад, у клітині) інгібується за допомогою описаних способів не більше ніж на приблизно 90 95, не більше ніж на приблизно 80 95, не більше ніж на приблизно 70 95, не більше ніж на приблизно 60 95, не більше ніж на приблизно 50 95, не більше ніж на приблизно 40 95, не більше ніж на приблизно 30 95, не більше ніж на приблизно 20 95, не більше ніж на приблизно 10 95, не більше ніж на приблизно З 95 або не більше ніж на приблизно 1 95. Комбінації вищевказаних діапазонів (наприклад, щонайменше приблизно 10 95 і не більше ніж приблизно 50 95) також перебувають у межах обсягу даного винаходу. Також можливі інші діапазони. У деяких варіантах здійснення активність бромодоменвмісного білка в суб'єкта або в біологічному зразку (наприклад, у клітині) селективно інгібується за допомогою описаних способів. У деяких варіантах здійснення активність бромодоменвмісного білка в суб'єкта або в біологічному зразку (наприклад, у клітині) селективно інгібується за допомогою описаних способів у порівнянні з активністю кінази
Зо (наприклад, МАР-кінази, кінази мітотичного веретена, ропІо-кінази). В інших варіантах здійснення активність бромодоменвмісного білка в суб'єкта або в біологічному зразку (наприклад, у клітині) неселективно інгібується за допомогою описаних способів. У певних варіантах здійснення рівень цитокіна й/або вивільнення гістаміна знижується за допомогою описаних способів.
У певних варіантах здійснення активністю бромодоменвмісного білка є аберантна активність бромодоменвмісного білка У певних варіантах здійснення активністю бромодоменвмісного білка є підвищена активність бромодоменвмісного білка. У певних варіантах здійснення активність бромодоменвмісного білка знижується за допомогою способу за даним винаходом.
У певних варіантах здійснення суб'єктом є тварина. Тварина може бути будь-якої статі й може перебувати в будь-якій стадії розвитку. У певних варіантах здійснення суб'єкт має чоловічу стать. У певних варіантах здійснення суб'єкт має жіночу стать. У певних варіантах здійснення суб'єктом, описаним у даному документі, є людина. У певних варіантах здійснення суб'єктом, описаним у даному документі, є чоловік. У певних варіантах здійснення суб'єктом, описаним у даному документі, є жінка. У певних варіантах здійснення суб'єктом є людина з діагнозом захворювання, описаного в даному документі. У певних варіантах здійснення суб'єктом є людина з діагнозом перевищуючого норму ризику розвитку захворювання, описаного в даному документі. У певних варіантах здійснення суб'єктом є людина, що приблизно має захворювання, описане в даному документі. У певних варіантах здійснення суб'єктом є відмінна від людини тварина. У певних варіантах здійснення суб'єктом є риба. У певних варіантах здійснення суб'єктом є ссавець. У певних варіантах здійснення суб'єктом є відмінний від людини ссавець. У певних варіантах здійснення суб'єктом є людина або відмінний від людини ссавець. У певних варіантах здійснення суб'єктом є свійська тварина, така як собака, кішка, корова, свиня, кінь, вівця або коза. У певних варіантах здійснення суб'єктом є тварина-компаньйон, така як собака або кішка. У певних варіантах здійснення суб'єктом є сільськогосподарська тварина, така як корова, свиня, кінь, вівця або коза. У певних варіантах здійснення суб'єктом є зоопаркова тварина. В іншому варіанті здійснення суб'єктом є лабораторна тварина, така як гризун (наприклад, миша, пацюк), собака, свиня або відмінний від людини примат. У певних варіантах здійснення твариною є створена методами генетичної інженерії тварина. У певних варіантах здійснення твариною є трансгенна тварина (наприклад, трансгенні миші й трансгенні свині).
У певних варіантах здійснення клітина, описана в даному документі, перебуває іп міго. У певних варіантах здійснення клітина перебуває ех мімо. У певних варіантах здійснення клітина перебуває іп мімо.
В іншому аспекті даного винаходу передбачені способи інгібування активності бромодомена в суб'єкта.
В іншому аспекті даного винаходу передбачені способи інгібування активності бромодомена в біологічному зразку (наприклад, у клітині).
У певних варіантах здійснення активністю бромодомена є аберантна активність бромодомена. У певних варіантах здійснення активністю бромодомена є підвищена активність бромодомена. У оппевних варіантах здійснення активність бромодомена знижується за допомогою способу за даним винаходом.
Інший аспект даного винаходу відноситься до способів інгібування зв'язування бромодомена бромодоменвмісного білка з ацетил-лізиновим залишком другого білка (наприклад, гістона) у суб'єкта.
Інший аспект даного винаходу відноситься до способів інгібування зв'язування бромодомена бромодоменвмісного білка з ацетил-лізиновим залишком другого білка (наприклад, гістона) у біологічному зразку (наприклад, у клітині).
У певних варіантах здійснення другий білок є білком з ацетил-лізиновим залишком. У певних варіантах здійснення другий білок не є бромодоменвмісним білком. У певних варіантах здійснення другий білок є гістоном. У певних варіантах здійснення гістон обраний із групи, яка складається з НІ, Н2А, Н2В, НЗ, Н4 і Н5. У певних варіантах здійснення зв'язування бромодомена бромодоменвмісного білка з ацетил-лізисовим залишком другого білка (наприклад, гістона) інгібується за допомогою описаних способів.
В іншому аспекті даного винаходу передбачені способи модулювання (наприклад, інгібування) транскрипційної елонгації. У певних варіантах здійснення транскрипційна елонгація модулюється (наприклад, інгібується) за допомогою описаних способів.
В іншому аспекті даного винаходу передбачені способи модулювання експресії (наприклад, транскрипції) гена, яка регулюється бромодоменвмісним білком, у суб'єкта.
В іншому аспекті даного винаходу передбачені способи модулювання експресії (наприклад,
Зо транскрипції) гена, яка регулюється бромодоменвмісним білком, у біологічному зразку (наприклад, у клітині).
У певних варіантах здійснення даного винаходу передбачені способи пригнічення або інгібування експресії (наприклад, транскрипції) гена, яка регулюється бромодоменвмісним білком, у суб'єкта або в біологічному зразку (наприклад, у клітині). Без заглиблення в яку-небудь конкретну теорію, сполуки й фармацевтичні композиції, описані в даному документі, можуть бути здатними перешкоджати зв'язуванню бромодоменвмісного білка із сайтом початку транскрипції гена. У певних варіантах здійснення сполуки й фармацевтичні композиції, описані в даному документі, перешкоджають розпізнаванню ацетил-лізина бромодоменом або бромодоменвмісним білком у ході експресії (наприклад, транскрипції) гена. У певних варіантах здійснення сполуки й фармацевтичні композиції, описані в даному документі, перешкоджають прикріпленню бромодоменвмісного білка до ацетильованого хроматину (наприклад, прикріпленню бромодомена бромодоменвмісного білка до ацетил-лізину в ацетильованому хроматині) у ході експресії (наприклад, транскрипції) гена. У певних варіантах здійснення експресія (наприклад, транскрипція) гена, яка регулюється бромодоменвмісним білком, у суб'єкта або в біологічному зразку (наприклад, у клітині) модулюється за допомогою описаних способів. У певних варіантах здійснення експресія (наприклад, транскрипція) гена, яка регулюється бромодоменвмісним білком, у суб'єкта або в біологічному зразку (наприклад, у клітині) пригнічується або інгібується за допомогою описаних способів. У певних варіантах здійснення ген, який регулюється бромодоменвмісним білком, є онкогеном.
Інший аспект даного винаходу відноситься до способів лікування захворювання у суб'єкта, який цього потребує, асоційованого із бромодоменвмісним білком. У певних варіантах здійснення захворювання асоційоване з активністю бромодоменвмісного білка. У певних варіантах здійснення захворювання асоційоване з аберантною активністю або підвищеною активністю бромодоменвмісного білка.
У певних варіантах здійснення захворювання асоційоване із бромодоменом (наприклад, бромодоменом бромодоменвмісного білка). У певних варіантах здійснення захворювання асоційоване з активністю бромодомена. У певних варіантах здійснення захворювання асоційоване з аберантною активністю або підвищеною активністю бромодомена. У певних варіантах здійснення захворювання асоційоване з функцією (наприклад, порушенням функції) 60 бромодомена.
У певних варіантах здійснення захворювання, описане в даному документі, обумовлюється активатором транскрипції. У певних варіантах здійснення активатор транскрипції є Мус. У певних варіантах здійснення захворювання асоційоване з перегрупуванням МОТ. У певних варіантах здійснення захворювання асоційоване з аберантною функцією Мус. У певних варіантах здійснення захворювання асоційоване з рецептором інтерлейкіна 7 (П-7К).
У певних варіантах здійснення захворювання є проліферативним захворюванням (наприклад, проліферативним захворюванням, описаним в даному документі). У певних варіантах здійснення захворюванням є рак (наприклад, рак, описаний у даному документі). У певних варіантах здійснення захворюванням є рак легені. У певних варіантах здійснення захворюванням є множинна мієлома. У певних варіантах здійснення захворюванням є нейробластома. У певних варіантах здійснення захворюванням є рак товстої кишки. У певних варіантах здійснення захворюванням є рак яєчка. У певних варіантах здійснення захворюванням є рак яєчника. У певних варіантах здійснення захворюванням є рак легені (наприклад, дрібноклітинний рак легені або недрібноклітинний рак легені). У певних варіантах здійснення захворюванням є серединна МиОТ-карцинома (наприклад, серединна МОТ/ВКОЗ- карцинома або серединна МИОТ/ВКО4-карцинома). У певних варіантах здійснення захворюванням є лейкоз. У певних варіантах здійснення захворюванням є лейкоз змішаного походження (МІГ). У певних варіантах здійснення захворюванням є гострий мієлоцитарний лейкоз (АМІ), біфенотипічний В мієломоноцитарний лейкоз або еритролейкоз. У певних варіантах здійснення захворювання обране із групи, яка складається з лімфоми Беркитта, рака молочної залози, рака товстої кишки, нейробластоми, мультиформної гліобластоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу й плоскоклітинної карциноми.
У певних варіантах здійснення захворюванням є доброякісне новоутворення (наприклад, доброякісне новоутворення, описане в даному документі).
У певних варіантах здійснення захворюванням є запальне захворювання (наприклад, запальне захворювання, описане в даному документі). У певних варіантах здійснення захворюванням є захворювання, яке включає запальну відповідь на інфекцію бактерії, вірусу, грибка, паразита й/або найпростішого. У певних варіантах здійснення захворювання обране із групи, яка складається з остеоартрита, гострої подагри, множинного склерозу, запального
Зо захворювання кишечнику (наприклад, хвороби Крона й виразкового коліту), нейрозапалення, астми, хронічної обструктивної хвороби дихальних шляхів, пневмонії, міозиту, екземи, дерматиту, акне, целюліта, оклюзійної хвороби, тромбозу, алопеції, нефриту, васкуліта, ретиніту, увеїта, склериту, склерозуючого холангіта, гіпофізита, тироідита, септичного шоку, синдрому системної запальної реакції (5ІК5), синдром токсичного шоку, гострого враження легені, АКОБ (синдрому гострої дихальної недостатності в дорослих), гострої ниркової недостатності, опіків, панкреатиту (наприклад, гострого панкреатиту), постхірургічних синдромів, саркоїдоза, реакцій Херксхеймера, енцефаліту, мієліту, менінгіту й малярії. У певних варіантах здійснення захворюванням є гострий або хронічний панкреатит. У певних варіантах здійснення захворюванням є опіки. У певних варіантах здійснення захворюванням є запальне захворювання кишечнику. У певних варіантах здійснення захворюванням є нейрозапалення. У певних варіантах здійснення захворюванням є сепсис або септичний синдром. У певних варіантах здійснення захворюванням є реакція "трансплантат проти хазяїна" (ЗМНО).
У певних варіантах здійснення захворюванням є аутоїмунне захворювання (наприклад, аутоїмунне захворювання, описане в даному документі). У певних варіантах здійснення захворюванням є ревматоїдний артрит. У певних варіантах здійснення захворюванням є псоріаз, системний червоний вовчак, вітиліго, бульозне захворювання шкіри.
У певних варіантах здійснення захворюванням є серцево-судинне захворювання. У певних варіантах здійснення захворюванням є атерогенез або атеросклероз. У певних варіантах здійснення захворюванням є оклюзія стента артерії, серцева недостатність (наприклад, застійна серцева недостатність), захворювання коронарної артерії, міокардит, перикардит, захворювання серцевого клапана, стеноз, рестеноз, стеноз стента, стенокардія, інфаркт міокарда, гострі коронарні синдроми, шунтування коронарної артерії, процедура штучного кровообігу, ендотоксикоз, ішемічно-реперфузійне ушкодження, цереброваскулярна ішемія (інсульт), ниркове реперфузійне ушкодження, емболія (наприклад, легенева, ниркова, печінкова, шлунково-кишкова емболія або емболія переферичних артерій кінцівок) або ішемія міокарда.
У певних варіантах здійснення захворюванням є вірусна інфекція. У певних варіантах здійснення захворюванням є інфекція, викликана ДНК-вірусом. У певних варіантах здійснення захворюванням є інфекція, викликана аздНК-вірусом. У певних варіантах здійснення бо захворюванням є інфекція, викликана 55ДНК-вірусом. У певних варіантах здійснення захворюванням є інфекція, викликана РНК-вірусом. У певних варіантах здійснення захворюванням є інфекція, викликана азРНК-вірусом. У певних варіантах здійснення захворюванням є інфекція, викликана (ж) 55РНК-вірусом. У певних варіантах здійснення захворюванням є інфекція, викликана (-) 55РНК-вірусом. У певних варіантах здійснення захворюванням є інфекція, викликана вірусом, який розмножуються за допомогою зворотної транскрипції (КТ). У певних варіантах здійснення захворюванням є інфекція, викликана 55РНК-
ВТ-вірусом. У певних варіантах здійснення захворюванням є інфекція, викликана 450МА-ВТ- вірусом. У певних варіантах здійснення захворюванням є інфекція, викликана вірусом імунодефіциту людини (НІМ). У певних варіантах здійснення захворюванням є інфекція, викликана вірусом синдрому набутого імундефіциту (АІЮ5). У певних варіантах здійснення захворюванням є інфекція, викликана вірусом папіломи людини (НРМ). У певних варіантах здійснення захворюванням є інфекція, викликана вірусом гепатиту С (НСМ). У певних варіантах здійснення захворюванням є інфекція, викликана вірусом герпеса (наприклад, вірусом простого герпеса (Н5М)). У певних варіантах здійснення захворюванням є інфекція, викликана вірусом
Ебола. У певних варіантах здійснення захворюванням є інфекція, викликана вірусом важкого гострого респіраторного синдрому (ЗАК5З). У певних варіантах здійснення захворюванням є інфекція, викликана вірусом грипу. У певних варіантах здійснення захворюванням є інфекція, викликана вірусом грипу. У певних варіантах здійснення захворюванням є інфекція, викликана вірусом грипу А. У певних варіантах здійснення захворюванням є грип людини (наприклад, грип людини, викликаний вірусом НІМІ, Н2М2, НЗМ2, НОМ, Н7М7, НІМ2, НОМ2, Н7М2, Н7М3 або
НІТОМ?7). У певних варіантах здійснення захворюванням є пташиний грип (наприклад, пгашиний грип, викликаний вірусом Н5МІ або Н7МУ9). У певних варіантах здійснення захворюванням є свинячий грип (наприклад, свинячий грип, викликаний вірусом НІМІ, НІМ2, Н2МІ1, НЗМІ1, НЗМ2,
Н2МІ3 або грипу С). У певних варіантах здійснення захворюванням є кінський грип (наприклад, кінський грип, викликаний вірусом Н7М7 або НЗМ8) У певних варіантах здійснення захворюванням є собачий грип (наприклад, собачий грип, викликаний вірусом НЗМ8). У певних варіантах здійснення захворюванням є інфекція, викликана вірусом грипу В. У певних варіантах здійснення захворюванням є інфекція, викликана вірусом грипу С. У певних варіантах здійснення захворюванням є лихоманка денге, геморагічна лихоманка денге (ОНЕ), синдром шоку денге (055), гепатит А, гепатит В, гепатит О, гепатит Е, гепатит Е, інфекція, викликана вірусом Коксаки А, інфекція, викликана вірусом Коксаки В, швидкоплинний вірусний гепатит, вірусний міокардит, інфекція, викликана вірусом парагрипу, інфекція викликана К5-вірусом (К5М) (наприклад, викликаний КОМ бронхіоліт, викликана К5М пневмонія, характерна для дитячого й віку немовлят, інфекція, викликана К5У, і викликана К5М пневмонія в пацієнтів із серцево-легеневими порушеннями), інфекція, викликана вірусом кору, інфекція, викликана вірусом везикулярного стоматиту, інфекція, викликана вірусом сказу, японський енцефаліт, інфекція, викликана вірусом Хунін, інфекція, викликана цетомегаловірусом людини, інфекція, викликана МагісеПоміги5, інфекція, викликана цитомегаловірусом, інфекція, викликана
МиготедаїПоміги5, інфекція, викликана Ргобозсіміги5, інфекція, викликана Козеоїоміги5, інфекція, викликана ІГутрпосгуріоміги5, інфекція, викликана Масаміги5, інфекція, викликана РеКсамігив, інфекція, викликана Кпадіпоміги5, інфекція, викликана Роїїоміги5, інфекція, викликана вірусом "марбургської хвороби", інфекція, викликана вірусом лихоманки Ласса, венесуельський енцефаліт коней, інфекція, викликана вірусом лихоманки долини Рифт, інфекція, викликана вірусом корейської геморагічної лихоманки, інфекція, викликана вірусом конго-кримської геморагічної лихоманки, енцефаліт, енцефаліт Сент-Луїс, хвороба Кьясанурського лісу, енцефаліт долини Муррея, кліщовий енцефаліт, енцефаліт Західного Ніла, жовта лихоманка, інфекція, викликана аденовірусом, інфекція, викликана поксивірусом, або вірусна інфекція в суб'єктів з імунними порушеннями.
У певних варіантах здійснення захворюванням є фіброзний стан. У певних варіантах здійснення захворювання обране із групи, яка складається з ниркового фіброзу, післяопераційного звуження судин, келоїдного утворення, цирозу печінки, біліарного цирозу й фіброзу серця. У певних варіантах здійснення захворюванням є склеродермія. У певних варіантах здійснення захворюванням є ідіопатичний легеневий фіброз.
У певних варіантах здійснення захворюванням є ендокринне захворювання. У певних варіантах здійснення захворюванням є хвороба Адісона.
У певних варіантах здійснення захворюванням є неврологічне захворювання (наприклад, хвороба Альцгеймера).
У певних варіантах здійснення захворюванням є метаболічне захворювання. У певних варіантах здійснення захворюванням є діабет. У певних варіантах здійснення захворюванням є бо діабет 1 типу. У певних варіантах здійснення захворюванням є діабет ІІ типу або гістаційний діабет. У певних варіантах здійснення захворюванням є ожиріння. У певних варіантах здійснення захворюванням є жирова дегенерація печінки (МАБН або інше), кахексія, гіперхолестеринемія або порушення ліпідного обміну через регуляцію аполіпопротеїна А! (АРОАТ).
У певних варіантах здійснення захворюванням є променева хвороба. У певних варіантах здійснення захворюванням є променеве ураження.
У певних варіантах здійснення захворюванням є гостре відторгнення трансплантованих органів або синдром мультиорганної дисфункції.
У ще одному аспекті даного винаходу передбачені способи попередження захворювання, описаного в даному документі, у суб'єкта, який цього потребує.
У даному винаході передбачені способи зниження ризику розвитку захворювання, описаного в даному документі, у суб'єкта, який цього потребує.
У даному винаході передбачені способи чоловічої контрацепції в суб'єкта чоловічої статі, який цього потребує.
У ще одному аспекті даного винаходу передбачені способи інгібування утворення сперматозоїдів у суб'єкта, який цього потребує.
Інший аспект даного винаходу відноситься до способів інгібування реплікації вірусу. У певних варіантах здійснення реплікація вірусу інгібується за допомогою описаних способів іп міго. У певних варіантах здійснення вірус, описаний у даному документі, перебуває ех мімо. У певних варіантах здійснення вірус перебуває іп мімо.
Інший аспект даного винаходу відноситься до способів знищення вірусу. У певних варіантах здійснення вірус знищують за допомогою описаних способів.
Інший аспект даного винаходу відноситься до способів інгібування взаємодії між бромодоменвмісним білком і регуляторним елементом імуноглобуліну (Ід) у суб'єкта.
Інший аспект даного винаходу відноситься до способів інгібування взаємодії між бромодоменвмісним білком і регуляторним елементом імуноглобуліну (Ід) у біологічному зразку (наприклад, у клітині).
Інший аспект даного винаходу відноситься до способів індукування апоптоза (наприклад, апоптоза ракової клітини) у клітині в суб'єкта.
Інший аспект даного винаходу відноситься до способів індукування апоптоза в клітині в біологічному зразку (наприклад, у клітині іп міго, раковій клітині).
Інший аспект даного винаходу відноситься до способів індукування блокування С1 у клітині в суб'єкта.
Інший аспект даного винаходу відноситься до способів індукування блокування с1 у клітині в біологічному зразку.
У певних варіантах здійснення способи за даним винаходом передбачають уведення суб'єктові, який цього потребує, ефективної кількості сполуки або фармацевтичної композиції, описаних у даному документі. У певних варіантах здійснення способи за даним винаходом передбачають уведення суб'єктові, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки або фармацевтичної композиції, описаних у даному документі. У певних варіантах здійснення способи за даним винаходом передбачають уведення суб'єктові, який цього потребує, профілактично ефективної кількості сполуки або фармацевтичної композиції, описаних у даному документі. У певних варіантах здійснення способи за даним винаходом передбачають приведення в контакт біологічного зразка (наприклад, клітини) з ефективною кількістю сполуки або фармацевтичної композиції, описаних у даному документі. У певних варіантах здійснення способи за даним винаходом передбачають приведення в контакт вірусу з ефективною кількістю сполуки або фармацевтичної композиції, описаних у даному документі.
В іншому аспекті даного винаходу передбачені сполуки, описані в даному документі, для застосування в способі за даним винаходом або для застосування у виготовленні лікарського препарату для застосування в способі або лікуванні, описаному в даному документі.
У ще одному аспекті даного винаходу передбачені фармацевтичні композиції, описані в даному документі, для застосування за даним винаходом або для застосування у виготовленні лікарського препарату для застосування в способі або лікуванні, описаному в даному документі.
Способи скринінга бібліотеки сполук
Інший аспект даного винаходу відноситься до способів скринінга бібліотеки сполук і їх фармацевтично прийнятних солей для ідентифікації сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, які придатні в способах за даним винаходом. У певних варіантах здійснення способи скринінга бібліотеки передбачають одержання щонайменше двох різних сполук, описаних у даному документі; і виконання щонайменше одного аналізу з використанням різних сполук,
описаних у даному документі У певних варіантах здійснення щонайменше один аналіз придатний в ідентифікації сполуки, яка застосовується в описаних способах.
Як правило, способи скринінга бібліотеки сполук передбачають щонайменше один аналіз. У певних варіантах здійснення аналіз виконують для виявлення однієї або більше характеристик, асоційованих з лікуванням і/або попередженням захворювання, описаного в даному документі, з інгібуванням активності бромодоменвмісного білка, з інгібуванням активності бромодомена, з інгібуванням зв'язування бромодомена з ацетил-лізиновим залишком другого білка (наприклад, гістона), з модулюванням (наприклад, інгібуванням) транскрипційної елонгації, з модулюванням (наприклад, інгібуванням) експресії (наприклад, транскрипції) гена, яка регулюється бромодоменвмісним білком, з індукуванням апоптоза й/або з індукуванням блокування с1.
Характеристиками можуть бути бажані характеристики (наприклад, захворювання, яке вдалося вилікувати, захворювання, яке вдалося попередити, ризик розвитку захворювання, який удалося знизити, реплікація вірусу, яку вдалося інгібувати, вірус, який удалося знищити, активність бромодоменвмісного білка, яку вдалося інгібувати, активність бромодомена, зв'язування бромодомена з ацетил-лізиновим залишком другого білка (наприклад, гістона), які вдалося інгібувати, транскрипційна елонгація, яку вдалося модулювати (наприклад, яку вдалося інгібувати), експресія (наприклад, транскрипція) гена, яка регулюється бромодоменвмісним білком, яку вдалося модулювати (наприклад, яку вдалося інгібувати), апоптоз, який удалося індукувати, або блокування С1, яке вдалося індукувати). Характеристиками можуть бути небажані характеристики (наприклад, захворювання, яке не вдалося вилікувати, захворювання, яке не вдалося попередити, ризик розвитку захворювання, який не вдалося знизити, реплікація вірусу, яку не вдалося інгібувати, вірус, який не вдалося знищити, активність бромодоменвмісного білка, яку не вдалося інгібувати, активність бромодомена, яку не вдалося інгібувати, зв'язування бромодомена з ацетил-лізиновим залишком другого білка (наприклад, гістона), яке не вдалося інгібувати, транскрипційна елонгація, яку не вдалося модулювати (наприклад, яку не вдалося інгібувати), експресія (наприклад, транскрипція) гена, яка регулюється бромодоменвмісним білком, яку не вдалося модулювати (наприклад, яку не вдалося інгібувати), апоптоз, який не вдалося індукувати, або блокування сС1, яке не вдалося індукувати). Аналіз може бути імуноаналізом, таким як сендвіч-аналіз, аналіз конкурентного зв'язування, одностадійний прямий тест, двостадійний тест або блот-аналіз. Стадії виконання щонайменше одного аналізу можуть бути здійснені автоматично або вручну. У певних варіантах здійснення аналіз передбачає (а) приведення в контакт бібліотеки сполук із бромодоменвмісним білком і (Б) виявлення зв'язування бібліотеки сполук із бромодоменвмісним білком. У певних варіантах здійснення аналіз передбачає виявлення специфічного зв'язування бібліотеки сполук із бромодоменвмісним білком. У певних варіантах здійснення аналіз передбачає виявлення специфічного зв'язування бібліотеки сполук із бромодоменом бромодоменвмісного білка. У певних варіантах здійснення виявлене зв'язування бібліотеки сполук із бромодоменвмісним білком придатне в ідентифікації сполуки, яка застосовується в способах за даним винаходом. У певних варіантах здійснення стадія виявлення зв'язування передбачає використання диференціальної скануючої флуориметрії (О5БЕ), ізотермічної титраційної калориметрії (ІТС) іабо гомогенного аналізу посилення люмінесценції при зближенні (АГ РНА). Стадія виконання щонайменше одного аналізу може бути здійснена в клітині (наприклад, у раковій клітині) іп міго, ех мімо або іп мімо. У певних варіантах здійснення стадію виконання щонайменше одного аналізу здійснюють у клітині (наприклад, у раковій клітині) іп міго. У певних варіантах здійснення аналіз передбачає (а) приведення в контакт бібліотеки сполук із клітиною й (Б) виявлення зниження проліферації клітин, підвищення клітинної загибелі й/(або підвищення диференціювання клітин.
У певних варіантах здійснення загибеллю клітин є апоптична загибель клітин. У певних варіантах здійснення диференціювання клітин ідентифікують шляхом виявлення підвищення експресії цитокератина. У певних варіантах здійснення стадія виконання щонайменше одного аналізу додатково передбачає виявлення зниження транскрипційної елонгації.
Приклади
Для кращого розуміння даного винаходу, описаного в даному документі, приводяться наступні приклади. Приклади, описані в даній заявці, служать винятково для ілюстрації сполук, фармацевтичних композицій і способів, передбачених у даному документі, і жодним чином не обмежують його обсяг.
Значення ІСз5о сполук визначали за допомогою аналізів АРНАЗСЕЕЕМІМО відносно білка
ВКОЯ4 і ВКОТ. Лінія клітин ММС797 є лінію ВКО4-залежної серединної МОТ-карциноми. ММС797 демонструвала високу залежність від інгібування ВКОЯ, і ІСво визначали за допомогою аналізу
АТРИТЕ.
Аналіз зв'язування ацетил-гістона. Аналізи виконували, як описано раніше, з незначними модифікаціями протоколу виробника (РегКкіпеітег, США). Усі реагенти розбавляли в 50 мМ
НЕРЕ5, 100 мМ Масі, 0,195 ВА, рН 7,4, доповненому 0,0595 СНАРБ, і забезпечували зрівноважування до кімнатної температури перед додаванням у планшети. Одержували 24- східчасте серійне розведення 1:2 лігандів у діапазоні 150-0 мкМ і переносили 4 мкл у малооб'ємні 384-ямкові планшети (РКОХІРІ АТЕТМ-384 Рів, Регкіпеї тег, США), а потім 4 мкл
НІ5-міченого білка (ВКО4/1, 250 нм, ВКО4/2 і СКЕВВР, 2000 нМ). Планшети запечатували й інкубували за кімнатної температури протягом 30 хвилин перед додаванням 4 мкл біотинільованого пептиду в еквімолярній концентрації до білка (пептид для ВКО4(1) і ВЕО4 (2) і
ВВОТ: НаКбасКвасКігасКібас, Н-ЗОКОК(АсОСОКк(АсСІ СОК(АсС)СбАК(АСЕНЕК: (біотин) -ОН; пептид для СКЕВВР: НЗ3КЗбас, біотин-КБАРАТаСУК(Ас)кРНАУАРИтТ-ОН (Сатрьгідде Незвагсп
Віоспетіса!І5, Великобританія)|Ї. Планшети запечатували й інкубували протягом додаткових 30 хвилин перед додаванням 4 мкл покритих стрептавідином донорних гранул (25 мкг/мл) і 4 мкл покритих нікелевим хелатом акцепторних гранул (25 мкг/мл) в умовах низької освітленості.
Планшети запечатували фольгою для захисту від світла, інкубували за кімнатної температури протягом 60 хвилин і зчитували на обладнанні для зчитування планшетів РНЕКАЗТАЕЄ ЕЗ (ВМО
Гаріесп, Німеччина) з використанням набору фільтрів АГРНАЗСКЕЄЕМ, довжина хвилі порушення 680/довжина хвилі випущення 570. Значення ІС5о обчислювали за допомогою Ргізт 5 (програмне забезпечення СКАРНРАЮ, США) після нормалізації за відповідними контролями
РМ5О і приводили в якості кінцевої концентрації сполуки в 20-мкл обсязі реакційної суміші.
Аналіз проліферації клітин. Клітини висівали в білі 384-ямкові мікротитровальні планшети (Мипс) з розрахунку 500 клітин на лунку в загальному обсязі середовища 50 мкл. Клітини 797,
ТТ її ТЕ1О вирощували в ОМЕМ, що містить 1 95 пеніциліну/стрептоміцину й 10 956 ЕВ5. Клітини
Рег403 вирощували в ОМЕМ, що містить 1 95 пеніциліну/стрептоміцину й 20 956 ЕВ5. Сполуки доставляли в мікротитровальні аналітичні планшети за допомогою роботизованого голкового механізму (РегКіпеітег "АМО5, оснащений інструментом з 100-нл голками М2Р зсіепійіс). Після інкубації протягом 48 год. при 37 "С клітини лізували й лунки оцінювали на предмет загального вмісту АТФ із використанням комерційного аналізу проліферації (Се! ТІТЕКОГО; Рготеда).
Вимірювання повторів аналізували відносно дози й оцінки ЇСбо обчислювали за допомогою
Зо логістичної регресії (ЗКАРНРАО РКІЗМ).
Таблиця Е1
ІСво ілюстративних сполук у відношенні ВЕОТ(1), ВКО4(1) ії ММС797
ІСоо ВВОТО) (НМ) ІСво ВВО4(1) (НМ) пит В ПО: Т ПОН ПОЛОН НО З 7504 | 77717692 11111115
Пи: ПО КОНЯ НО и т ли Я ПО ОО ПООООО
Пи: х ВИ ПО КОНЯ НО 604 Її 77771117 ово Ї 77771171
Фармакокінетичні параметри визначали шляхом уведення кандидатного інгібітору бромодомена самцям мишей СО1. Внутрішньовенні дози доставляли в кількості 5 мг/кг, а пероральні дози в кількості 10 мг/кг (М-3). Результати наведені в таблиці Е2 і таблиці ЕЗ для певних сполук, описаних у даному документі, і для відомого інгібітору 901. Період напіввиведення сполук у мишей визначали за допомогою фармакокінетичних аналізів середньої концентрації в цільній крові із часом після іЇМ ін'єкції 5 мг/кг самцям мишей СО1 (п-3) для ІМ ін'єкції й 10 мг/кг для перорального введення. Концентрацію сполуки в крові мишей контролювали протягом 24-годинного періоду часу для перевірки концентрації сполук у крові через 5 хв., 30 хв., 1 год., 2 год., 6 год., 12 год. і 24 год. шляхом відбору серій зразків крові.
Таблиця Е2
Середні фармакокінетичні параметри для ілюстративних сполук (ІМ уведення)
Сполуки С УБ5 Кінцевий А!йсіаві АСІМЕ МАТІМЕ
У (л/год./кг) (л/кг) Т/л» (год.) (год. нг/мл) (год. нг/мл) (год.) 0,897 2130 2130 0,861 2377 2394 0,718 2942 2961 0,882 бота 177711 -11- и 111-11-11 - бб2а 17771111 - 11211111 - 11 - 603 17771111 А Ї111Г111-11111-1ї11- обода 171-11-12 111-11-11 - обов | 7-11 - | 05 | Щщ- ЇЇ - ЇЇ - а Сполуки 601-605 уводили з розрахунку 1 мг/кг.
Таблиця ЕЗ
Середні фармакокінетичні параметри для ілюстративних сполук (пероральне введення)
Сполуки Ттах Стах Кінцевий Айсіаві АОСІМЕ Е
У (год.) (нг/мл) (год у (год."нг/мл) (год. нг/мл) (У) 0,250 1180 2040 2090 0,417 1260 2518 2571 0,500 1427 3098 3162 оба Її 7 - ї117- 1111-1111 1-14 бобра ЇЇ 111-11-11 - 12 боза 7-11 - 1120 обома | - 1-1 - ЇЇ - | - 17. ообова | - Її - Її - 1 - 1 - -ї- 16. а Сполуки 601-605 уводили з розрахунку 5 мг/кг.
Характеристика сполук
Таблиця Е1
Характеристика сполук
Характеристика за допомогою ЯМР і (С-М5
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0, 25 С) б 7,41 (а, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,32 (а, у-8,4 Гц, 2Н), 7,27 (а, 9У-8,8 Гц, 2Н), 6,64 (а, У-8,8 Гц, 2Н), 4,63 (да, 601 у-8,4, 5,6 Гц, 1Н), 3,57 (да, 9У-15,2, 8,68 Гц 1Н), 3,35 (да, 9У-15,2, 8,8
Гу 1), 3,25 (т, 2Н), 2,68 (5, ЗН),2,47 (т, 4Н), 2,25 (5, ЗН), 1,94 (2Н, т), 1,6 (2Н, т), 1,5 (ТН, т), 1,2 (2Н, т).
І С-М5 для СгоНзвСІп7025 МАНІ: 568,2 маса/заряд.
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0, 25 С) б 7,49 (Її, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,41 (а, 3-8,4 Гц, 2Н), 7,33 (а, У-8,4 Гц, 2Н), 4,65 (аа, 9У-8,4, 5,6 Гц, 1Н), 3,52 602 (аа, У-8,4, 5,2 Гц, 2Н), 3,40-3,25 (т, ЗН), 3,20-3,01 (т, 2Н), 2,68 (5,
ЗН), 2,33 (5, 4Н), 2,46-2,34 (т, 5Н), 2,00-1,4 (т, 16Н).
ЇС-М5 для Сз2НагСІп?О5 МАНІ: 608,3 маса/заряд.
Еквіваленти й обсяг
У формулі винаходу форми однини можуть означати один або декілька, якщо не зазначене зворотне або з контексту не очевидне інше. У формулі винаходу або описі, де включене "або" між одним або декількома представниками групи вважається, що відповідають вимогам, якщо один, декілька або всі із представників групи присутні в даному продукті або способі, використовуються в такий або інший спосіб відносяться до таких, якщо не зазначене зворотне або з контексту не очевидне інше. Даний винахід включає варіанти здійснення, у яких рівно один представник групи присутній в даному продукті або способі, використовується в такий або інший спосіб відноситься до таких. Даний винахід містить у собі варіанти здійснення, у яких декілька або всі із представників групи присутні в даному продукті або способі, використовуються в такий або інший спосіб відносяться до таких.
Більше того, даний винахід охоплює всі варіації, комбінації й перетворення, у яких одне або декілька з обмежень, елементів, умов і описових виразів із одного або декількох наведених пунктів формули винаходи вводяться в інший пункт формули винаходу. Наприклад, будь-який пункт формули винаходу, який є залежним від іншого пункту формули винаходу, може бути модифіковано із включенням одного або декількох обмежень, що перебувають у будь-якому іншому пункті формули винаходу, який є залежним від того ж незалежного пункту формули винаходу. Якщо елементи представлені у вигляді переліків, наприклад, у форматі груп
Маркуша, то кожна підгрупа елементів також розкривається, і будь-який елемент(елементи) може бути вилучений із цієї групи. Слід розуміти, що, у цілому, якщо даний винахід або аспекти даного винаходу згадується/згадуються як такий, що містить/містять конкретні елементи й/або ознаки, то певні варіанти здійснення даного винаходу або аспекти даного винаходу складаються або складаються головним чином з таких елементів і/або ознак. Для спрощення такі варіанти здійснення спеціально не викладаються іп паєс мегра у даному документі. Також слід зазначити, що терміни "містить" і "складається" передбачаються відкритими й допускають включення додаткових елементів або стадій. Якщо приводяться діапазони, то включаються граничні значення. Більше того, якщо не зазначене зворотне або інше не очевидно з контексту й розуміння рядового фахівця в даній області, значення, які виражаються у вигляді діапазонів, можуть приймати будь-яке конкретне значення або піддіапазон у зазначених діапазонах у різних варіантах здійснення даного винаходу до однієї десятої від одиниці нижньої межі діапазону, якщо в контексті чітко не зазначене інше.
У даній заявці згадуються різні видані патенти, опубліковані заявки на патенти, журнальні статті й інші публікації, усі з яких включені в даний документ за допомогою посилання. При
Зо виникненні протиріч між кожним із включених посилань і даним описом перевагу буде мати опис. Крім того, будь-який конкретний варіант здійснення даного винаходу, який попадає у рівень техніки, може бути явно виключений з будь-якого одного або декількох пунктів формули винаходу. Оскільки такі варіанти здійснення вважаються відомими рядовому фахівцеві в даній області, то вони можуть бути виключені, навіть якщо виключення явно не зазначене в даному документі. Будь-який конкретний варіант здійснення даного винаходу може бути виключений з будь-якого пункту формули винаходу з будь-якої причини, незалежно від того, чи пов'язане це з існуючим рівнем техніки.
Фахівцям у даній області будуть зрозумілі, або вони зможуть установити, використовуючи не більше ніж рутинні експерименти, багато еквівалентів конкретних варіантів здійснення, описаних у даному документі. Передбачається, що обсяг представлених варіантів здійснення, описаних у даному документі, не обмежується наведеним вище описом, а скоріше відповідає викладеному в прикладеній формулі винаходу. Рядовим фахівцям у даній області буде зрозуміло, що різні зміни й модифікації даного опису можуть бути виконані без відступу від ідеї або обсягу даного винаходу, обумовленого в наступній формулі винаходу.
Claims (70)
1. Сполука формули (І) ХМ еЕ2 ее М по, 8-х А Ме пов» (КО) (І) або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоіїзомер або таутомер, де У характеризується формулою:
М ее х ме ме Е Н т Н ле Н Ме ме Н ї Н Ме ї ; ння шк ами в не НЕ В М г ши Мт УК. ди ОН и пить щи - ше и |! У Я і: : Ло З і з ме Ме Ме Ме Ма Н о Н Н й Н е и зи ще І кан ди нан Ж г М а й в (в9) х : ї МК їх ІЙ з Її ЯМ 4 а
Ме. Ме Ме, Ко ж або іє; ор Кк де АВ" є водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений ацил або група, яка захищає азот; Ї/ є необов'язково заміщений алкілен; кільце О є карбоциклічним або гетероциклічним кільцем, де гетероциклічне кільце містить один гетероатом, і гетероатом є М; кільце б є біциклічним гетероциклічним або біциклічним гетероарильним кільцем, де кільця містять рівно два загальні атоми; у кожному випадку КО незалежно є водень, галоген, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений гетероалкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений ацил, -ОВІ, -5В, -М(ВО2, -МО» або -СМ, або два Ко, приєднані до сусідніх атомів, з'єднані з утворенням необов'язково заміщеного карбоциклільного, необов'язково заміщеного гетероциклільного, необов'язково заміщеного арильного, необов'язково заміщеного гетероарильного кільця; а дорівнює 0, 1, 2, З або 4; ВА" є водень, галоген, алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений ацил, -ОВІ, -58В, -М(АО»2, -МО» або -СМ; ВД": є водень, галоген, алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений ацил, -ОВІ, -58Ї, -М(В)2, -МО» або -СМ; Х' є М або СЕ», де К? є водень, галоген, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково Зо заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений ацил, -ОВІ/, -5В/, -М(ВО2, -МО» або -СМ; ВВ є водень, галоген, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений ацил, -ОНІ, -5В, -М(АО)г2, -МО» або -СМ; кільцем С є арил або гетероарил; у кожному випадку БО незалежно є галоген, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений ацил, необов'язково заміщений сульфоніл, -ов, -5В, -М(ВО2, -МО» або -СМ; с дорівнює 0, 1, 2, З або 4; п дорівнює 0, 1, 2, З або 4; В: є водень, галоген або необов'язково заміщений алкіл; і у кожному випадку В! незалежно є водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений ацил, необов'язково заміщений сульфоніл,
група, яка захищає кисень, група, що захищає сірку, або група, яка захищає азот, або два В! з'єднані з утворенням необов'язково заміщеного гетероциклічного або необов'язково заміщеного гетероарильного кільця, причому:
кожен необов'язковий замісник у атома вуглецю незалежно вибраний з наступних: галоген, -СМ, -МО», -Мз, -5О2Н, -5ОЗзН, -ОН, -Ов28, -ОМ(ВБ)», -М(ВБ)», -М(В)з ХУ, -М(Огес)Веь, -5Н, -51628, -55А, -6(50)Ма, -СО2Н, -СНО, -С(О с)», -бО2Ннаа, -ОС(-0)2а, -ОСОгНаа, -С(О)М(ВВ) », -ОС(ЕО)М(ВЬ)», -МАРЬС(-О) На, -МАРЬСО»ваа, -МАРЬО(-О)М(ВЬ)», -С(ЕМЕЬ)Ваа, -С(-МАО аа, -ОС(-МАЬ)Ваа, -ОС(-МАРОВаа, -С(-МАЕРМ(ВеЬ)», -ОС(-МАР)М(ВЕЬ)», -МАРЬС(-МАМ(ВЕВ)»,
-С(5О)МАРЬБОНая, -МАРЬБОНаа, -5О2М(НЕВ)», -5О»Наа, -5020Няа, -О502Наа, -5(-50)рКа8, - О5Б(-О)Нга, -5і(К8а)з, -О5(К8а)з, -С(-5)М(ВРЬ)», -С(-50)5Б82а, -С(-5)5Б8а, -542(-5)5Ка2а, -56(-0)5188, -0С(-0)518а, -50б(-0)ОмКаа, -50(-50)К8а, -Р(-О)(Каа)», /-Р(І-ЄОХОКО)», -ОР(-О)(К22)2, -ОР(ЗО)(ОКес)», -Р(БО)(М(КЬ)2)2, -ОР(ЗОХМ(ВЬ)2)2, -МАРР(-О)(На2)», -МеРІ-ОХОВес)2, -МАРІ-ОХМ(АЬ) 2)», -Р(ес)», -Р(ОКес)», -Р(Кес)ЗХ, -Р(ОКес)зи ХУ, -Р(БеС)4,
-Р(ОКес), -ОР(Н)», -ОР(КО)Х, -ОР(ОКО)», -ОР(ОКЗХ, -ОР(К)х, -ОР(О)я, -В(Ке)», -В(ОКс)», -вВКа(ОНес), Сі-оалкіл, Сі-опергалогеналкіл, Сг-осалкеніл, Сг-оалкініл, гетерос- тосалкіл, гетероСг-іоалкеніл, гетероСг-ісалкініл, Сз-окарбоцикліл, 3-14-членний гетероцикліл, Св- 1і4-арил і 5-14-ч-ленний гетероарил, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероалкеніл, гетероалкініл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил і гетероарил незалежно заміщено 0, 1, 2, 3, 4 або
5 групами Ве; або два гемінальних атоми водню при атомі вуглецю замінені групою -0, -5, -ММ(РВ)», ММ АРЬС(-О)Наа, -ММАрЬС(-О)О Вага, -ММАРЬБ(-0О)2Наа, -МАРЬ або «Мосс; кожен необов'язковий замісник у атома азоту незалежно вибраний з наступних: водень, -ОН, -Оваа, -М(Бес)», -СМ, -б(жО)Маа, -С(5О)М(ес)», -СО2Наа, -502Наа, -С(-МЕ)Ваа,
-с(-МАеОНа, -С(-МКес)М(Нес)», -5О2М(Не)», -5ОгНА, -5ОгОНес, -БОКаа, -С(-5)М(К)», -б(50)5Ке, -б(-5)5Бе, -Р(І-ОДОКес)Ь, -Р(-О)(Мга)», -Р(ЖО)(М (Кес)2)2, Сі-зоалкіл, Сі- топергалогеналкіл, Сг-оалкеніл, Сг-оалкініл, гетероС:-іоалкіл, гетероСго-оалкеніл, гетероСе- тоалкініл, Сз-окарбоцикліл, 3-14--лений гетероцикліл, Св-4арил і 5-14-члений гетероарил, або дві групи Кс, приєднані до атома М, з'єднується з утворенням 3-14-членого гетероциклілу або 5-
14-членого гетероарильного кільця, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероалкеніл, гетероалкініл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил і гетероарил незалежно заміщено О, 1, 2, 3, 4 або 5 групами 99;
у кожному випадку Ка незалежно вибраний з Сі-ісалкілу, Сі-опергалогеналкілу, Сг-салкенілу, Сг-ісалкінілу, гетеросС:-іосалкілу, гетероСг-салкенілу, гетероСг-салкінілу, Сзлокарбоциклілу, 3-14-
членного гетероциклілу, Св-і4-арилу й 5-14-членного гетероарилу, або дві групи Ка з'єднуються з утворенням 3-14-членного гетероциклілу або 5-14-членного гетероарильного кільця, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероалкеніл, гетероалкініл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил і гетероарил незалежно заміщено 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами 9;
у кожному випадку ВР? незалежно вибраний з водню, -ОН, -О8а, -М(Вес)», -СМ, -С(хО)ваа,
-б(5О)М(Кее)», -6бО2Наа, -502Н8а, -С(-М)Оваа, -С(-МКеМ(Несе)», -5О»М(Не)», -5О»ІНсс, -50201Нсс, -БОМКаа, -С(-5)М(е)», -б(-50)5БКе, -б(-5)51К, -Р(О)(Ке)», -Р(ІХОХОКО», -Р(ІОХМ(К-е)2)2, Сі-лвалкілу, Сілопергалогеналкілу, Сг-салкенілу, Сг-ісалкінілу, гетеросС-салкілу, гетероСг-осалкенілу, гетероСг-ісалкінілу, Сз-окарбоциклілу, 3-14-членного гетероциклілу, Св- і4арилу й 5-14-членного гетероарилу, або дві групи КР5 з'єднуються з утворенням 3-14-членного гетероциклілу або 5-14-членного гетероарильного кільця, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероалкеніл, гетероалкініл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил і гетероарил незалежно заміщено 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами КК;
у кожному випадку Кос незалежно вибраний з водню, Сі-салкілу, Сі-опергалогеналкілу, Со- тоалкенілу, Сг-оалкінілу, гетероСі-оалкілу, гетероСг-іоалкенілу, гетероСг-оалкінілу, Сз-
токарбоциклілу, 3-14-членного гетероциклілу, Св-4зарилу й 5-14-членного гетероарилу, або дві групи БКес з'єднуються 3 утворенням 3-14-членного гетероциклілу або 5-14-членного гетероарильного кільця, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероалкеніл, гетероалкініл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил і гетероарил незалежно заміщено 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами В;
у кожному випадку Бі незалежно вибраний з галогену, -СМ, -МО», -Мз, -5О2Н, -5ОЗН, -ОН, -Овее, -ОМ(К)», -М(КЙ)2, -М(ВИ)зх-, -М(Оее)ВАИ, -5Н, -58682, -5БКеє, -Сб(5О)Кеє, -СОН, -боОгнеє, -ОС(5О)Кеє, -ОСОнНеє, -С(5ОМ(КО», -ОС(-О)М(А)», -МАКИО(-О)Неє, -МАКСО» ее, -МАЙС(-О)М(А», -с(АМКДО ее, -ОоС(-МАВе», -ос(:МКтОве», -С(ЕМКОМ(ВА», -ос(МАОМА», -МА"С(-МАМ(А)», -МА"БО» ве, -5БОг2М(ВО2, -5ОгНее, -5БОгО Ве, -О5О»НВе,
60 -8(5О)Кее, -5і(Бее)з, -О5(Кее)з3, -С(-5)М(КИ)», -С(50)51е2, -С(-5)518е, -504(-5)5Кее,
-Р(-ФХОКе2)», -Р(ЗОХ(Ке2)», -ОР(-ОХ(К»е2)», -ОР(-ОХО Кг)», Сі-валкілу, Сі-єпергалогеналкілу, Со- валкенілу, Сег-валкінілу, гетероСі-валкілу, гетероСговалкенілу, гетероС»-валкінілу, Сз- токарбоциклілу, 3-10-членного гетероциклілу, Св-оарилу, 5-10-членного гетероарилу, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероалкеніл, гетероалкініл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил і гетероарил незалежно заміщено 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами К99, або два гемінальних замісники 99 можуть бути з'єднані з утворенням 0 або -5; у кожному випадку Кее незалежно вибраний з Сі-валкілу, Сі-єпергалогеналкіла, Сгалкеніла, Со. валкініла, гетеросС:-валкілу, гетероСг-єалкеніла, гетероСг-валкініла, Сз-окарбоцикліла, Св-оарила, 3-10-членного гетероциклілу й 3-10-членного гетероарилу, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероалкеніл, гетероалкініл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил і гетероарил незалежно заміщено 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами Ке99; у кожному випадку Б незалежно вибраний з водню, Сі-валкілу, С:-єпергалогеналкілу, Со- валкенілу, Сег-валкінілу, гетероСі-валкілу, гетероСговалкенілу, гетероС»-валкінілу, Сз- токарбоциклілу, 3-10-членного гетероциклілу, Свлоарилу й 5-10-членного гетероарилу, або дві групи В' з'єднуються з утворенням 3-10-членного гетероциклілу або 5-10-членного гетероарильного кільця, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероалкеніл, гетероалкініл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил і гетероарил незалежно заміщено 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами Ке9: і у кожному випадку Кз незалежно є галоген, -СМ, -МО», -Мз, -ЗО2Н, -БОЗН, -ОН, -ОС;. валкіл, -ОМ(Сз-валкіл)г2, -М(Сі-валкіл)г, -М(Сі-валкіл)з"х, -МН(Сі-валкіл)» ХУ, -МНа(Сі-валкілух7, -МНа Ху, -М(ОС:-валкіл)(Сі-валкіл), -М(ОН)(С:і-валкілу, -МН(ОН), -5Н, -5ЗСівалкіл, -5З(С:-валкіл), -С(О)(Сівалкілу, -СО2Н, -СОз(Сівалкіл), -ОС(-О)(Сі-валкіл), -ОСО»(Сі-валкіл),ї -С(-О)МН», -С(ЕО)М(С: валкіл)г, -ОС(О)МН(С:-валкіл),ї -МНСОС(-О)(Сі-валкіл), -М(С:-валкіл/(-О)(Сз-валкіл), -МНООз(С:-валкіл), -МНОТсоОм С: валкіл)», -МНСТс-оОмМнН (С: валкіл), -МНСТхсомМнН», -С(1-МН)О(С. валкіл), -ОоС(-МНУ (Сі валкіл), -ОС(-МН)ОС: валкіл, -СЕМНМ(Сі -валкіл)», -С(Е-МН)МН (Сі. валкіл), -С(1ЕМН)МН», -ОС(-МНМ(С.валкіл)», -ОС(МНМН (С. валкіл), -ОС(МНМН», -МНС(МНМ(С -валкіл)г, -МНС(-МН)МН», -МНЗОз(Сі-валкіл), -5О2М(Сз-валкіл)»г, - ЗО2МНІ(Сі-валкіл), -50О2МН»г, -5О2С:-валкіл, -502ОС:-валкіл, -О50О»2Сі-валкіл, -5ОС|-валкіл, -51І(Сі-валкіл)з, О5І(Сі-валкіл)з, -С(-5)М(Сі-валкіл)», С(-5)МН(Сі-валкіл), С(-5)МН», -С(-0)5(С.- Зо валкіл), -С(-5)ЗСівалкіл, -50(-5)5б1івалкіл, -Р(-ОХОС:-валкіл)», -Р(-О)(Сз-валкіл)», -ОР(О)(Сі-валкіл)», -ОР(ОХОС;. валкіл)», Свалкіл, Сі-впергалогеналкіл, Сг-валкеніл, С»- валкініл, гетеросС:-валкіл, гетероСг-валкеніл, гетероСг-валкініл, Сз-окарбоцикліл, Св-оарил, 3-10- членний гетероцикліл, 5-10-ч-ленний гетероарил; або два гемінальних замісники К99 можуть бути з'єднані з утворенням -О або -5; де Х є протиїоном.
2. Сполука за п. 1, де сполука характеризується формулою (І-А-1): ХМ ор не-К ей У сив НИ ді йо пове (КО) ; (І-А-1) або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер або таутомер.
3. Сполука за п. 1, де сполука характеризується формулою (І-А-2): ХМ орг М п 8-Х ді йо в» (В) ; (І-А-2) або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоіїзомер або таутомер.
4. Сполука за п. 1, де сполука характеризується формулою (1-С0-1):
во ж вв- сь М в) 8-Х К шт Кк А / -У - (Ве ; (І-6-1) або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер або таутомер, де кожен РЕА є водень, галоген, алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений ацил, -ОК, -5НЕ, -М(КО)2, -МО» або -СМ.
5. Сполука за п. 1, де сполука характеризується формулою (І-С-3): М-м Н удій в М ИМКИ те (в) 8- М А ш- Кк ВА / -У - во м (-о-3) або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер або таутомер, де кожен РЕ» є водень, галоген, алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений ацил, -ОК, -5НЕ, -М(КО)2, -МО» або -СМ.
6. Сполука за п. 1, де сполука характеризується формулою (1-0-5): М но левом вв-ї у КУ Ми тей і); 8-Х м К Що Кк ВА / -3 -Г(ве) с ; (І-0-5) або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер або таутомер, де кожен РЕА є водень, галоген, алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений ацил, -ОК, -5К, -М(К)2, -МО» або -СМ.
7. Сполука за п. 1, де сполука характеризується формулою (1-Е-1): М-М с р в-(/ | ге )а е КЗ м т ів) 8-х А ш- к ВА / -У (ВО (-Е-) або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер або таутомер, де кожен РЕ» є водень, галоген, алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл,
необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений ацил, -ОК, -5НЕ, -М(КО)2, -МО» або -СМ.
8. Сполука за п. 1, де сполука характеризується формулою (1-Е-3): 2 Хе М М-М дв-ї | хх мо лей (Ф) 8-х А щ- Кк ВА / -У - во ,(-Е-З) або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоіїзомер або таутомер, де кільце 02 є гетероциклічним або гетероарильним, - є одинарним або подвійним зв'язком, де кожен РЕА є водень, галоген, алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений ацил, -ОВІ, -58, -М(К)2, -МО» або -СМ.
9. Сполука за будь-яким із пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоіїзомер або таутомер, де У характеризується формулою: Ме Ме Ме Ме Ме Ме Е Н НО: Н Н НН: ці ! во; нот М он М он М он М Е Е й ль й ТК й У і: тр іч І із е ту , Ме , Ме , Ме Ме , Ме ,
М в. в. Р М з ль ра й й Ме , Ме Ме, Е або Е .
10. Сполука за будь-яким із пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоїзомер або таутомер, де У характеризується формулою: рі й Свдчяем Я З
11. Сполука за п. 10 або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоіїзомер або таутомер, де У характеризується формулою: н Ге» н ям - м ЕЙ зво де п дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6.
12. Сполука за п. 10 або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоїзомер або таутомер, де ХУ характеризується формулою: ВО Н М Б п де п дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6.
13. Сполука за будь-яким із пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоїзомер або таутомер, де У характеризується формулою:
с р (КК)
14. Сполука за п. 13 або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер або таутомер, де У характеризується формулою:
2
5. (В9)а М у р де кільце (2 є гетероциклічним або гетероарильним, і --- є одинарним або подвійним зв'язком.
15. Сполука за п. 13 або 14 або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоїзомер або таутомер, де У характеризується формулою: М-М пит - р
16. Сполука за будь-яким із пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоїзомер або таутомер, де У характеризується формулою: Ме
М. р Ме С М 9 КАЛ рай кити М-М М пот Н уч; роя -ЖО вх або х .
17. Сполука за будь-яким із пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер або таутомер, де як В", так і 272 незалежно являють собою водень або С.-валкіл.
18. Сполука за п. 17 або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер або таутомер, де як В", так ії К72 незалежно являють собою Сз-валкіл.
19. Сполука за п. 18 або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоіїзомер або таутомер, де як В", такі Кг є метил.
20. Сполука за будь-яким із пп. 1-19 або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоїзомер або таутомер, де кільце С характеризується формулою: ди?
21. Сполука за п. 20 або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер або таутомер, де кільце С характеризується формулою: 7 ре
22. Сполука за будь-яким із пп. 1-3 або 9-21 або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер або таутомер, дех' є М.
23. Сполука за п. 1, де сполука характеризується формулою:
Ж М ; І нХ ді я -фй | Ко М -итОо Н -йф7 | хх М ГФ) Н -й | Що М Фін! М ей МТ (в) (в) Ге) 87 и 57 и 5 ми шо а що СІ , (о , СІ , Е М-м Н М-М Н Е -ф4 | ах М. ие -ф0 о ль ей М Щі М 7 Їй 8-х 8-Х Щ- шт СІ або СІ ; або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоіїзомер або таутомер.
24. Сполука за п. 1, де сполука характеризується формулою: М И С ж, С тм Н що н - МК - їх Мои" М й М ті (в) 8-х и 5-9 ЩО щ- СІ , СІ , м-М Н ; -йф7 | К М. мити пе (в) 8-х и наш СІ або М-М і я М-М -' м. пе (6) 8-Х Що СІ ,
або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоїзомер або таутомер.
25. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-24 або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоїзомер або таутомер і фармацевтично прийнятний наповнювач.
26. Набір, який містить контейнер, сполуку за будь-яким із пп. 1-24 або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер або таутомер або фармацевтичну композицію за п. 25 і інструкції із уведення сполуки або композиції суб'єктові.
27. Спосіб лікування захворювання, асоційованого із бромодоменвмісним білком, у суб'єкта, який цього потребує, при цьому спосіб передбачає введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-24 або її фармацевтично прийнятних солі, стереоізомера або таутомера або фармацевтичної композиції за п. 25.
28. Спосіб лікування захворювання, асоційованого із бромодоменом, у суб'єкта, який цього потребує, при цьому спосіб передбачає введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-24 або її фармацевтично прийнятних солі, стереоіїзомера або таутомера або фармацевтичної композиції за п. 25.
29. Спосіб лікування захворювання, асоційованого з аберантною активністю бромодоменвмісного білка, у суб'єкта, який цього потребує, при цьому спосіб передбачає введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-24 або її фармацевтично прийнятних солі, стереоіїзомера або таутомера або фармацевтичної композиції за п. 25.
30. Спосіб лікування захворювання, асоційованого з аберантною активністю бромодомену, у суб'єкта, який цього потребує, при цьому спосіб передбачає введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-24 або її фармацевтично прийнятних солі, стереоізомера або таутомера або фармацевтичної композиції за п. 25.
31. Спосіб за п. 29 або п. 30, де аберантна активність є підвищеною активністю.
32. Спосіб чоловічої контрацепції, при цьому спосіб передбачає введення суб'єктові чоловічої статі, який цього потребує, ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-24 або її фармацевтично прийнятних солі, стереоіїзомера або таутомера або фармацевтичної композиції за п. 25. Зо
33. Спосіб інгібування активності бромодоменвмісного білка в суб'єкта, при цьому спосіб передбачає введення суб'єктові ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-24 або її фармацевтично прийнятних солі, стереоіїзомера або таутомера або фармацевтичної композиції за п. 25.
34. Спосіб інгібування активності бромодоменвмісного білка в біологічному зразку, при цьому спосіб передбачає приведення в контакт біологічного зразка з ефективною кількістю сполуки за будь-яким із пп. 1-24 або її фармацевтично прийнятних солі, стереоізомера або таутомера або фармацевтичної композиції за п. 25.
35. Спосіб інгібування активності бромодомену в суб'єкта, при цьому спосіб передбачає введення суб'єктові ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-24 або її фармацевтично прийнятних солі, стереоізомера або таутомера або фармацевтичної композиції за п. 25.
36. Спосіб інгібування активності бромодомену в біологічному зразку, при цьому спосіб передбачає приведення в контакт біологічного зразка з ефективною кількістю сполуки за будь- яким із пп. 1-24 або її фармацевтично прийнятних солі, стереоїзомера або таутомера або фармацевтичної композиції за п. 25.
37. Спосіб інгібування зв'язування бромодомену бромодоменвмісного білка з ацетил-лізиновим залишком другого білка в суб'єкта, при цьому спосіб передбачає введення суб'єктові ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-24 або її фармацевтично прийнятних солі, стереоізомера або таутомера або фармацевтичної композиції за п. 25, де другий білок є білком з ацетил- лізиновим залишком.
38. Спосіб інгібування зв'язування бромодомену бромодоменвмісного білка з ацетил-лізиновим залишком другого білка в біологічному зразку, при цьому спосіб передбачає приведення в контакт біологічного зразка з ефективною кількістю сполуки за будь-яким із пп. 1-24 або її фармацевтично прийнятних солі, стереоіїзомера або таутомера або фармацевтичної композиції за п. 25, де другий білок є білком з ацетил-лізиновим залишком.
39. Спосіб за п. 37 або п. 38, де другим білком є гістон.
40. Спосіб інгібування експресії гена, яка регулюється бромодоменвмісним білком, у суб'єкта, при цьому спосіб передбачає введення суб'єктові ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-24 або її фармацевтично прийнятних солі, стереоїзомера або таутомера або фармацевтичної композиції за п. 25.
41. Спосіб інгібування експресії гена, яка регулюється бромодоменвмісним білком, у біологічному зразку, при цьому спосіб передбачає приведення в контакт біологічного зразка з ефективною кількістю сполуки за будь-яким із пп. 1-24 або її фармацевтично прийнятних солі, стереоізомера або таутомера або фармацевтичної композиції за п. 25. Б
42. Спосіб індукування апоптозу в клітині в суб'єкта, при цьому спосіб передбачає введення суб'єктові ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-24 або її фармацевтично прийнятних солі, стереоіїзомера або таутомера або фармацевтичної композиції за п. 25.
43. Спосіб індукування апоптозу в клітині в біологічному зразку, при цьому спосіб передбачає приведення біологічного зразка в контакт із ефективною кількістю сполуки за будь-яким із пп. 1- 24 або її фармацевтично прийнятних солі, стереоіїзомера або таутомера або фармацевтичної композиції за п. 25.
44. Спосіб індукування блокування (31 у клітині в суб'єкта, при цьому спосіб передбачає введення суб'єктові ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-24 або її фармацевтично прийнятних солі, стереоіїзомера або таутомера або фармацевтичної композиції за п. 25.
45. Спосіб індукування блокування (1 у клітині в біологічному зразку, при цьому спосіб передбачає приведення біологічного зразка в контакт із ефективною кількістю сполуки за будь- яким із пп. 1-24 або її фармацевтично прийнятних солі, стереоїзомера або таутомера або фармацевтичної композиції за п. 25.
46. Спосіб за будь-яким із пп. 27, 29, 33, 34 або 37-41, де бромодоменвмісний білок є білком, який містить бромодомен і екстратермінальний домен (ВЕТ).
47. Спосіб за будь-яким із пп. 27, 29, 33, 34, 37-41 або 46, де бромодоменвмісний білок є бромодоменвмісним білююм 2 (ВКО2), бромодоменвмісним білюм З (ВКОЗ) або бромодоменвмісним білком 4 (ВКО4).
48. Спосіб за будь-яким із пп. 27, 29, 33, 34 або 37-41, де бромодоменвмісний білок є білком, який являє собою ТВР (ТАТА-бокс єднальний білок)-асоційований фактор (ТАБ).
49. Спосіб за будь-яким із пп. 27, 29, 33, 34, 37-41 або 48, де бромодоменвмісний білок є ТАЕ1 або ТАРІ.
50. Спосіб за будь-яким із пп. 27, 29, 33, 34 або 37-41, де бромодоменвмісний білок є СКЕВ- єднальним білком (СВР). Ко)
51. Спосіб за будь-яким із пп. 27, 29, 33, 34 або 37-41, де бромодоменвмісний білок є ЕТА- єднальним білком р3зо0 (ЕРЗОО).
52. Спосіб за будь-яким із пп. 27-31, де захворювання є проліферативним захворюванням.
53. Спосіб за будь-яким із пп. 27-31 або 52, де захворюванням є рак.
54. Спосіб за будь-яким із пп. 27-31, 52 або 53, де захворюванням є рак легені, множинна мієлома, нейробластома, рак товстої кишки, рак яєчка, рак яєчника, серединна МОТ -карцинома, лейкоз змішаного походження (МІ), рак передміхурової залози, медулобластома або гострий нелімфоцитарний лейкоз (АМІ І.
55. Спосіб за будь-яким із пп. 27-31 або 52, де захворюванням є доброякісне новоутворення.
56. Спосіб за будь-яким із пп. 27-31 або 52, де захворювання асоційоване з патологічним ангіогенезом.
57. Спосіб за будь-яким із пп. 27-31 або 52, де захворюванням є запальне захворювання.
58. Спосіб за будь-яким із пп. 27-31, де захворюванням є серцево-судинне захворювання.
59. Спосіб за будь-яким із пп. 27-31 або 52, де захворюванням є аутоїмунне захворювання.
60. Спосіб за будь-яким із пп. 27-31, де захворюванням є вірусна інфекція.
61. Спосіб за будь-яким із пп. 27-31 або 52, де захворюванням є фіброзне захворювання.
62. Спосіб за будь-яким із пп. 27-31, де захворюванням є неврологічне захворювання.
63. Спосіб за будь-яким із пп. 27-31, де захворюванням є метаболічне захворювання.
64. Спосіб за будь-яким із пп. 27-31 або 63, де захворюванням є ендокринне захворювання.
65. Спосіб за будь-яким із пп. 27-31, де захворюванням є ревматоїдний артрит, сепсис, атерогенез, атеросклероз, інфекція, викликана вірусом імунодефіциту людини (НІМ), синдром набутого імунодефіциту (АІО5), інфекція, викликана вірусом папіломи людини (НРУ), інфекція, викликана вірусом гепатиту С (НСМ), інфекція, викликана вірусом простого герпесу (НБУ), інфекція, викликана вірусом Ебола, важкий гострий респіраторний синдром (ЗАК5Б), грип, променева хвороба, склеродермія, ідіопатичний легеневий фіброз, реакція "трансплантат проти хазяїна" (СМНО), діабет або ожиріння.
66. Спосіб за будь-яким із пп. 27-31, 63 або 65, де захворюванням є діабет ІЇ типу або гестаційний діабет.
67. Сполука за п. 1, де сполука має формулу (І)
ХМ 2 / вв-К ек М пі, 8-х м шо Ге 3. в (КО) ;() або її фармацевтично прийнятна сіль.
68. Сполука за будь-яким із пп. 1-3, 9-22 або 67, в якій як Е"", так і Е72 незалежно є Сі-іоалкіл.
69. Сполука за будь-яким із пп. 1-3, 9-22 або 67 або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер або таутомер, де КЗ: є воднем.
70. Сполука за будь-яким із пп. 1-22 або 67-69 або її фармацевтично прийнятні сіль, стереоізомер або таутомер, де Е2 є необов'язково заміщений С.-валкіл. т ! - : ї- : ц ка сан У З мМіУКЕ ше шк - ; . д й я ї З зда зеРО зб мікро -н о бетон ш Се М ШЕ: т : Мч Шк ! і ж: и Її е ха : Ї Ше с 5 : Й о а З Ве - за Ки з Час (години) ФІігЛА т Ка : Га І зони Ж суши дяк , р "ж що ЖК ї -к М 5 МГКЕ щу й н В чі в Я А он
В. хе Кк. теерРО 10 мг/кг У цеві й ' Ж «Фі зак, г : Е- АХ 2 в ; оту, ; е з й р «й Мох ф ї - - Ї х Енн : : « : Час (години) Фіг1в
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562217544P | 2015-09-11 | 2015-09-11 | |
| PCT/US2016/051017 WO2017044792A1 (en) | 2015-09-11 | 2016-09-09 | Acetamide thienotriazoldiazepines and uses thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA123946C2 true UA123946C2 (uk) | 2021-06-30 |
Family
ID=58240133
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201803875A UA123946C2 (uk) | 2015-09-11 | 2016-09-09 | Ацетамідтієнотриазолодіазепіни й шляхи їх застосування |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10881668B2 (uk) |
| EP (1) | EP3347020A4 (uk) |
| JP (1) | JP2018526424A (uk) |
| KR (1) | KR20180051576A (uk) |
| CN (1) | CN108472299A (uk) |
| AU (2) | AU2016319785C1 (uk) |
| BR (1) | BR112018004617A2 (uk) |
| CA (1) | CA2996977A1 (uk) |
| CL (1) | CL2018000622A1 (uk) |
| CO (1) | CO2018002568A2 (uk) |
| CR (1) | CR20180199A (uk) |
| HK (1) | HK1256419A1 (uk) |
| IL (1) | IL257593A (uk) |
| MX (1) | MX2018003030A (uk) |
| PE (1) | PE20181086A1 (uk) |
| PH (1) | PH12018550026A1 (uk) |
| RU (1) | RU2018112953A (uk) |
| SG (1) | SG10202007099TA (uk) |
| UA (1) | UA123946C2 (uk) |
| WO (1) | WO2017044792A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201801549B (uk) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3099677A4 (en) | 2014-01-31 | 2017-07-26 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Diaminopyrimidine benzenesulfone derivatives and uses thereof |
| WO2015117087A1 (en) | 2014-01-31 | 2015-08-06 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Uses of diazepane derivatives |
| BR112017002369A2 (pt) | 2014-08-08 | 2017-12-05 | Dana Farber Cancer Inst Inc | derivados de diazepana e usos dos mesmos |
| WO2016201370A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors |
| WO2017044792A1 (en) | 2015-09-11 | 2017-03-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Acetamide thienotriazoldiazepines and uses thereof |
| BR112018004618A2 (pt) | 2015-09-11 | 2018-09-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | ciano tienotriazoldiazepinas e usos das mesmas |
| SG10201913450PA (en) | 2015-11-25 | 2020-03-30 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Bivalent bromodomain inhibitors and uses thereof |
| CN107629057B (zh) * | 2016-07-19 | 2020-03-27 | 上海勋和医药科技有限公司 | Bet蛋白抑制剂及其应用 |
| AU2018334788B2 (en) * | 2017-09-22 | 2022-11-24 | CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology(Shijiazhuang) Co., Ltd. | Thienodiazepine derivatives and application thereof |
| EP3936507A4 (en) * | 2019-03-07 | 2022-11-23 | Medshine Discovery Inc. | COMPOUNDS WITH BOTH EFFECTS OF BET BROMOMAIN PROTEIN INHIBITION AND PD-L1 GENE REGULATION |
| WO2021175432A1 (en) | 2020-03-04 | 2021-09-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for administration of an anti cancer agent |
| CN112444582B (zh) * | 2021-02-01 | 2021-06-04 | 宁波大学 | 基于液滴萃取的质谱分析方法 |
| CN113816970B (zh) * | 2021-09-18 | 2022-08-09 | 济宁医学院附属医院 | 一种选择性铜离子螯合剂、其制备方法及其在肺纤维化中的应用 |
Family Cites Families (175)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3709898A (en) | 1971-02-09 | 1973-01-09 | Upjohn Co | Process for the production of triazolobenzodiazepines and intermediates |
| US3681343A (en) | 1971-05-11 | 1972-08-01 | Upjohn Co | 6-phenyl-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 {0 benzodiazepines |
| US3812259A (en) | 1971-08-09 | 1974-05-21 | Upjohn Co | Animal feed and process |
| CH622019A5 (en) | 1975-10-23 | 1981-03-13 | Upjohn Co | Process for the preparation of aminotriazolobenzodiazepines |
| FR2329668A1 (fr) | 1975-10-27 | 1977-05-27 | Upjohn Co | Procede de preparation d'aminotriazolobenzodiazepines |
| EP0087850A1 (en) | 1982-01-04 | 1983-09-07 | The Upjohn Company | Benzodiazepines for anti-hypertensive use |
| DE3435973A1 (de) | 1984-10-01 | 1986-04-10 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung |
| IE870123L (en) | 1986-01-21 | 1987-07-21 | Boehringer Ingelheim Int | Thieno-1,4-diazepines |
| DE3724164A1 (de) | 1986-07-25 | 1988-01-28 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue 1,4-benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung |
| WO1988009333A1 (en) | 1987-05-28 | 1988-12-01 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Thieno(triazolo)diazepine compound and medicinal application of the same |
| JPH0676326B2 (ja) | 1988-05-24 | 1994-09-28 | 吉富製薬株式会社 | 循環器系疾患治療薬 |
| EP0368175A1 (de) * | 1988-11-06 | 1990-05-16 | Boehringer Ingelheim Kg | 3S,7S-3-(Morpholinocarbonyl)-5-(2-chlorphenyl)-7,10-dimethyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin. |
| EP0387613A1 (de) | 1989-03-03 | 1990-09-19 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Thienodiazepine |
| YU133090A (sh) | 1989-07-12 | 1993-10-20 | Boehringer Ingelheim Kg. | Novi heteroazepini s paf-antaganostičnim učinkom in postopek za njihovo pripravo |
| DE4010528A1 (de) | 1990-04-02 | 1991-10-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Praeparativ chromatographisches trennverfahren zur herstellung enantiomerenreiner hetrazepine |
| JP2959591B2 (ja) | 1990-05-23 | 1999-10-06 | 吉富製薬株式会社 | チエノトリアゾロジアゼピン化合物 |
| DE4107521A1 (de) | 1991-03-08 | 1992-09-10 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue acylaminosubstituierte hetrazepine |
| JP3239364B2 (ja) | 1991-10-11 | 2001-12-17 | ウェルファイド株式会社 | 骨粗鬆症治療薬およびジアゼピン化合物 |
| EP0661284A1 (en) * | 1992-09-18 | 1995-07-05 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Thienodiazepine compound and medicinal use thereof |
| EP0692483A1 (en) | 1993-03-30 | 1996-01-17 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Cell adhesion inhibitor and thienotriazolodiazepine compound |
| JP3001979U (ja) | 1994-03-14 | 1994-09-06 | 有限会社マルセ木工 | 竿掛け具 |
| WO1995032963A1 (fr) | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compose de thienylazole et compose de thienotriazolodiazepine |
| CN1168140A (zh) | 1995-01-06 | 1997-12-17 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 羟甲基咪唑并二氮杂䓬及其酯 |
| KR19990044460A (ko) | 1995-09-09 | 1999-06-25 | 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르 | 아포리포단백질 에이-아이의 양을 증대시키는 티에노트리아졸로디아제핀의 용도 |
| US5893397A (en) | 1996-01-12 | 1999-04-13 | Bioject Inc. | Medication vial/syringe liquid-transfer apparatus |
| EP0934940A1 (en) | 1996-06-12 | 1999-08-11 | Japan Tobacco Inc. | Cytokine production inhibitors, triazepine compounds, and intermediates thereof |
| US5693641A (en) | 1996-08-16 | 1997-12-02 | Berlex Laboratories Inc. | Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants |
| WO1998011111A1 (fr) | 1996-09-13 | 1998-03-19 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Composes de thienotriazolodiazepine et leurs utilisations a des fins medicinales |
| US6444664B1 (en) | 1997-04-18 | 2002-09-03 | Nederlandse Organisatie Voor Toegepast - Natuurweten Schappelijk Onderzoek (Tno) | Method for controlling the plasma level of lipoproteins to treat alzheimeris disease |
| US5993412A (en) | 1997-05-19 | 1999-11-30 | Bioject, Inc. | Injection apparatus |
| JPH11228576A (ja) | 1997-12-10 | 1999-08-24 | Japan Tobacco Inc | アポトーシス抑制剤 |
| FR2779652B1 (fr) | 1998-06-15 | 2001-06-08 | Sod Conseils Rech Applic | Utilisation de diazepines pour la preparation de medicaments destines a traiter les etats pathologiques ou les maladies dans lesquels un des recepteurs de la somatostatine est implique |
| US7589167B2 (en) | 2000-02-22 | 2009-09-15 | J. David Gladstone Institutes | ZA loops of bromodomains |
| KR100838686B1 (ko) | 2000-06-16 | 2008-06-16 | 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 | 방출 ｐＨ 범위 및/또는 속도 제어 조성물 |
| AU2001270297A1 (en) | 2000-06-30 | 2002-01-14 | Neurogen Corporation | 2-phenylimidazo(1,2-a)pyridine derivatives: a new class of gaba brain receptor ligands |
| US20060142257A1 (en) | 2001-01-19 | 2006-06-29 | Eberhard Nieschlag | Male contraceptive formulation comprising norethisterone |
| US6979682B2 (en) | 2001-02-23 | 2005-12-27 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Platelet-activating factor antagonist inhibition of angiogenesis and tumor growth induced by basic fibroblast |
| WO2003020722A1 (de) | 2001-09-04 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| US6806272B2 (en) | 2001-09-04 | 2004-10-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| US20030216758A1 (en) | 2001-12-28 | 2003-11-20 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Coated surgical patches |
| GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP3096299U (ja) | 2003-02-20 | 2003-09-12 | 宇輪工業股▲ふん▼有限公司 | 足踏み式健康器 |
| US6861422B2 (en) | 2003-02-26 | 2005-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| CN101200457A (zh) | 2003-02-26 | 2008-06-18 | 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 | 二氢蝶啶酮、其制法及作为药物制剂的用途 |
| GB0305929D0 (en) | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2005002526A2 (en) | 2003-07-01 | 2005-01-13 | President And Fellows Of Harvard College | Method and compositions for treatment of viral infections |
| JP2007505858A (ja) | 2003-09-18 | 2007-03-15 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 増殖性障害の処置に有用な２，４−ジ（フェニルアミノ）ピリミジン |
| EP1528056A1 (en) | 2003-10-29 | 2005-05-04 | Academisch Ziekenhuis bij de Universiteit van Amsterdam | Deoxynojirimycin analogues and their uses as glucosylceramidase inhibitors |
| US20060058311A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
| US20060074088A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases |
| US20060035903A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones |
| US7759485B2 (en) | 2004-08-14 | 2010-07-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of dihydropteridinones |
| US7728134B2 (en) | 2004-08-14 | 2010-06-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament |
| GB0419161D0 (en) | 2004-08-27 | 2004-09-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2006021548A1 (de) | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| CN1759834B (zh) | 2004-09-17 | 2010-06-23 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防或治疗与血脂有关疾病或症状的产品中用途 |
| JP5159305B2 (ja) | 2005-05-30 | 2013-03-06 | 田辺三菱製薬株式会社 | チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びその医薬としての用途 |
| US7491732B2 (en) | 2005-06-08 | 2009-02-17 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway |
| US20070203161A1 (en) | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
| EP1915155A1 (en) | 2005-08-03 | 2008-04-30 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Dihydropteridinones in the treatment of respiratory diseases |
| US8133900B2 (en) | 2005-11-01 | 2012-03-13 | Targegen, Inc. | Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
| PT1951684T (pt) | 2005-11-01 | 2016-10-13 | Targegen Inc | Inibidores de cinases de tipo biaril-meta-pirimidina |
| US8604042B2 (en) | 2005-11-01 | 2013-12-10 | Targegen, Inc. | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
| MX2008008320A (es) | 2005-12-23 | 2008-09-03 | Smithkline Beecham Corp | Inhibidores de azaindol de aurora cinasas. |
| BRPI0706560A2 (pt) | 2006-01-17 | 2011-03-29 | Hoffmann La Roche | derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo [1,2-a] piridina úteis para o tratamento de doença de alzheimer por intermédio de receptores gaba |
| ES2351367T3 (es) | 2006-02-14 | 2011-02-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Dihidrodiazepinas útiles como inhibidores de proteína quinasas. |
| WO2007095188A2 (en) | 2006-02-14 | 2007-08-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Dihydrodiazepines useful as inhibitors of protein kinases |
| US20070218135A1 (en) | 2006-03-14 | 2007-09-20 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Sustained release matrix pharmaceutical composition |
| EP2015777B1 (en) | 2006-05-03 | 2010-08-18 | Novartis AG | Use of organic compounds |
| US20090312336A1 (en) | 2006-05-19 | 2009-12-17 | Astrazeneca Ab | Dihydropteridine compounds as anti proliferative agents |
| WO2008009909A1 (en) | 2006-07-17 | 2008-01-24 | Astrazeneca Ab | Pteridimones as modulators of polo-like kinase |
| ZA200902382B (en) | 2006-10-19 | 2010-08-25 | Signal Pharm Llc | Heteroaryl compounds, compositions thereof, and their use as protein kinase inhibitors |
| US8338464B2 (en) | 2006-11-30 | 2012-12-25 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Small molecule inhibitors of BCL6 |
| JP2008156311A (ja) | 2006-12-26 | 2008-07-10 | Institute Of Physical & Chemical Research | Ｂｒｄ２ブロモドメイン結合剤 |
| TWI549692B (zh) | 2006-12-26 | 2016-09-21 | 藍瑟斯醫學影像公司 | 使心臟神經分布顯像之配位體 |
| EP2139892B1 (en) | 2007-03-22 | 2011-09-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Substituted pyrimidodiazepines useful as plk1 inhibitors |
| WO2008137081A1 (en) | 2007-05-02 | 2008-11-13 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Substituted ( 5, 6 ) -dihydronaphraalenyl compounds as reversible male contraceptives |
| KR20080107050A (ko) | 2007-06-05 | 2008-12-10 | 울산대학교 산학협력단 | 항-ｃｄ１３７ 단일클론 항체를 포함하는 만성이식편대숙주 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| CA2695753A1 (en) | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as protein kinases inhibitors |
| CN101917995A (zh) | 2007-09-25 | 2010-12-15 | 武田药品工业株式会社 | Polo样激酶抑制剂 |
| US8563542B2 (en) | 2007-09-28 | 2013-10-22 | Cyclacel Limited | Pyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors |
| US20090291938A1 (en) | 2007-11-19 | 2009-11-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Polo-like kinase inhibitors |
| WO2009080638A2 (en) | 2007-12-20 | 2009-07-02 | Cellzome Limited | Sulfamides as zap-70 inhibitors |
| WO2009084693A1 (ja) | 2007-12-28 | 2009-07-09 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | 抗癌剤 |
| US8318929B2 (en) | 2008-03-10 | 2012-11-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4-aryl-2-anilino-pyrimidines |
| US20110098288A1 (en) | 2008-03-11 | 2011-04-28 | Jeremy Major | Sulfonamides as zap-70 inhibitors |
| FR2928923B1 (fr) | 2008-03-21 | 2010-04-23 | Sanofi Aventis | Derives polysubstitues de 2-heteroaryl-6-phenyl-imidazo °1,2-a!pyridines, leur preparation et leur application en therapeutiques |
| EP2112152A1 (en) | 2008-04-22 | 2009-10-28 | GPC Biotech AG | Dihydropteridinones as Plk Inhibitors |
| JP2011527667A (ja) | 2008-06-18 | 2011-11-04 | 武田薬品工業株式会社 | ハロ置換ピリミドジアゼピン |
| WO2010015340A1 (en) | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Daa-pyridine as peripheral benzodiazepine receptor ligand for diagnostic imaging and pharmaceutical treatment |
| WO2010032195A1 (en) | 2008-09-16 | 2010-03-25 | Csir | Imidazopyridines and imidazopyrimidines as hiv-i reverse transcriptase inhibitors |
| CA2741934C (en) | 2008-10-30 | 2016-09-13 | Circomed Llc | Thienotriazolodiazepine derivatives active on apo a |
| WO2010080712A2 (en) | 2009-01-06 | 2010-07-15 | Dana Farber Cancer Institute | Pyrimido-diazepinone kinase scaffold compounds and methods of treating disorders |
| KR101779137B1 (ko) | 2009-01-23 | 2017-09-18 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 폴리(ａｄｐ-리보스)폴리머라제(ｐａｒｐ) 억제제 |
| CN102020643A (zh) | 2009-09-22 | 2011-04-20 | 上海恒瑞医药有限公司 | 二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| BR112012006652A2 (pt) | 2009-09-25 | 2015-09-08 | Vertex Pharma | métodos para preparar os derivados de pirimidina úteis como inibidores de proteína cinase |
| GB0919431D0 (en) | 2009-11-05 | 2009-12-23 | Glaxosmithkline Llc | Novel compounds |
| GB0919433D0 (en) | 2009-11-05 | 2009-12-23 | Glaxosmithkline Llc | Novel compounds |
| GB0919434D0 (en) | 2009-11-05 | 2009-12-23 | Glaxosmithkline Llc | Novel compounds |
| GB0919423D0 (en) | 2009-11-05 | 2009-12-23 | Glaxosmithkline Llc | Novel compounds |
| GB0919432D0 (en) | 2009-11-05 | 2009-12-23 | Glaxosmithkline Llc | Use |
| ME02356B (me) * | 2009-11-05 | 2016-06-20 | Glaxosmithkline Llc | Inhibitor bromodomena benzodiazepina |
| JP5524343B2 (ja) | 2009-11-05 | 2014-06-18 | グラクソスミスクライン エルエルシー | ベンゾジアゼピンブロモドメイン阻害剤 |
| GB0919426D0 (en) | 2009-11-05 | 2009-12-23 | Glaxosmithkline Llc | Novel compounds |
| JP5841548B2 (ja) | 2010-02-17 | 2016-01-13 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ジヒドロプテリジノン、その製造方法及び使用 |
| BR122014024883A2 (pt) | 2010-05-14 | 2019-08-20 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compostos no tratamento de neoplasia |
| MX354217B (es) * | 2010-05-14 | 2018-02-19 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Composiciones y metodos para el tratamiento de leucemia. |
| US20130252331A1 (en) * | 2010-05-14 | 2013-09-26 | James Elliott Bradner | Compositions and methods for modulating metabolism |
| CN103180318B (zh) * | 2010-05-14 | 2017-05-10 | 达那-法伯癌症研究所 | 雄性避孕组合物以及使用方法 |
| JP5715241B2 (ja) * | 2010-05-14 | 2015-05-07 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド | 新生物、炎症性疾患、およびその他の障害を治療するための組成物および方法 |
| US9085582B2 (en) | 2010-06-22 | 2015-07-21 | Glaxosmithkline Llc | Benzotriazolodiazepine compounds inhibitors of bromodomains |
| US20120014979A1 (en) | 2010-07-16 | 2012-01-19 | Alexander Dent | Use of bcl6 inhibitors for treating autoimmune diseases |
| US9358233B2 (en) | 2010-11-29 | 2016-06-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating acute myeloid leukemia |
| AR084070A1 (es) | 2010-12-02 | 2013-04-17 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos |
| WO2012075456A1 (en) | 2010-12-02 | 2012-06-07 | Constellation Pharmaceuticals | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
| US20140066410A1 (en) | 2011-02-23 | 2014-03-06 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Inhibitors of bromodomains as modulators of gene expression |
| EP2681216B1 (en) | 2011-02-28 | 2017-09-27 | Epizyme, Inc. | Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds |
| CN103458970A (zh) | 2011-03-07 | 2013-12-18 | 泰莱托恩基金会 | Tfeb磷酸化抑制剂及其应用 |
| GB201106799D0 (en) | 2011-04-21 | 2011-06-01 | Glaxosmithkline Llc | Novel compounds |
| WO2013033269A1 (en) | 2011-08-29 | 2013-03-07 | Coferon, Inc. | Bioorthogonal monomers capable of dimerizing and targeting bromodomains and methods of using same |
| WO2013033268A2 (en) | 2011-08-29 | 2013-03-07 | Coferon, Inc. | Bivalent bromodomain ligands, and methods of using same |
| DE102011082013A1 (de) * | 2011-09-01 | 2013-03-07 | Bayer Pharma AG | 6H-Thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine |
| WO2013097052A1 (en) | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Abbott Laboratories | Bromodomain inhibitors |
| CN109529026A (zh) | 2012-02-17 | 2019-03-29 | 安迅生物制药公司 | 用于治疗流感和副流感患者的方法、化合物和组合物 |
| WO2013148197A1 (en) | 2012-03-28 | 2013-10-03 | The J. David Gladstone Institutes | Compositions and methods for reactivating latent immunodeficiency virus |
| CN104520910B (zh) | 2012-08-08 | 2018-09-28 | 挪佛麦迪哥股份公司 | 用于跟踪游戏活动的方法和系统 |
| US20140107107A1 (en) | 2012-09-28 | 2014-04-17 | Oncoethix Sa | Pharmaceutical formulation containing thienotriazolodiazepine compounds |
| ES2625959T3 (es) * | 2012-09-28 | 2017-07-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 5-Aril-triazolo-azepinas inhibidoras de la proteína BET |
| WO2014071247A1 (en) | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Pyrrol-1 -yl benzoic acid derivates useful as myc inhibitors |
| US20160193206A1 (en) | 2012-12-20 | 2016-07-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Bet-protein-inhibiting dihydropyridopyrazinones |
| US20140254659A1 (en) | 2013-03-11 | 2014-09-11 | Mediatek Inc. | Video coding method using at least evaluated visual quality and related video coding apparatus |
| TW201444843A (zh) | 2013-03-11 | 2014-12-01 | Abbvie Inc | 溴區結構域蛋白抑制劑 |
| CN105026403B (zh) | 2013-03-12 | 2018-05-18 | 艾伯维公司 | 四环布罗莫结构域抑制剂 |
| CN105307683A (zh) | 2013-03-14 | 2016-02-03 | 基因泰克公司 | 治疗癌症和预防癌症药物抗性的方法 |
| WO2014159392A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bromodomain binding reagents and uses thereof |
| WO2015013635A2 (en) | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of transcription factors and uses thereof |
| CA2922503C (en) | 2013-09-19 | 2021-10-26 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods of bh3 profiling |
| WO2015081284A1 (en) | 2013-11-26 | 2015-06-04 | Coferon, Inc. | Bivalent bromodomain ligands, and methods of using same |
| WO2015081280A1 (en) | 2013-11-26 | 2015-06-04 | Coferon, Inc. | Bromodomain ligands capable of dimerizing in an aqueous solution |
| US9994581B2 (en) | 2013-12-10 | 2018-06-12 | Abbvie Inc. | Bromodomain inhibitors |
| WO2015117087A1 (en) | 2014-01-31 | 2015-08-06 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Uses of diazepane derivatives |
| EP3099677A4 (en) | 2014-01-31 | 2017-07-26 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Diaminopyrimidine benzenesulfone derivatives and uses thereof |
| JP2017504650A (ja) | 2014-01-31 | 2017-02-09 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド | ジアゼパン誘導体およびその使用 |
| CA2936871A1 (en) | 2014-01-31 | 2015-08-06 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Dihydropteridinone derivatives and uses thereof |
| WO2015129927A1 (en) * | 2014-02-26 | 2015-09-03 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic compounds |
| CN106456653A (zh) * | 2014-02-28 | 2017-02-22 | 腾沙治疗公司 | 高胰岛素血症相关病症的治疗 |
| US20180228907A1 (en) * | 2014-04-14 | 2018-08-16 | Arvinas, Inc. | Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same |
| BR112017002369A2 (pt) | 2014-08-08 | 2017-12-05 | Dana Farber Cancer Inst Inc | derivados de diazepana e usos dos mesmos |
| CA2955077A1 (en) | 2014-08-08 | 2016-02-11 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Dihydropteridinone derivatives and uses thereof |
| WO2016090219A1 (en) * | 2014-12-05 | 2016-06-09 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Bromodomain inhibitor as adjuvant in cancer immunotherapy |
| CN107257800B (zh) | 2014-12-23 | 2020-06-30 | 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 | 通过双功能分子诱导靶蛋白降解的方法 |
| US9694084B2 (en) * | 2014-12-23 | 2017-07-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules |
| AU2016232705C1 (en) | 2015-03-18 | 2021-06-17 | Arvinas, Inc. | Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins |
| WO2016201370A1 (en) * | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors |
| WO2017007612A1 (en) * | 2015-07-07 | 2017-01-12 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules |
| AU2016301195B2 (en) * | 2015-08-06 | 2022-09-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Targeted protein degradation to attenuate adoptive T-cell therapy associated adverse inflammatory responses |
| WO2017030814A1 (en) * | 2015-08-19 | 2017-02-23 | Arvinas, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins |
| CN108026077B (zh) | 2015-09-04 | 2021-11-05 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 苯氧基甲基衍生物 |
| RU2734959C2 (ru) * | 2015-09-09 | 2020-10-26 | Джубилант Байосис Лимитед | Трициклические конденсированные производные пиридин-2-она и их применение в качестве ингибиторов brd4 |
| WO2017044792A1 (en) * | 2015-09-11 | 2017-03-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Acetamide thienotriazoldiazepines and uses thereof |
| BR112018004618A2 (pt) * | 2015-09-11 | 2018-09-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | ciano tienotriazoldiazepinas e usos das mesmas |
| EA033978B1 (ru) | 2015-09-11 | 2019-12-16 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Пиразолилзамещенные гетероарилы и их применение в качестве лекарственных средств |
| DK3380522T3 (da) | 2015-11-25 | 2024-01-22 | Visterra Inc | Antistofmolekyler til april og anvendelser deraf |
| AU2016361414A1 (en) | 2015-11-25 | 2018-05-24 | Gilead Apollo, Llc | Ester ACC inhibitors and uses thereof |
| KR20180096644A (ko) | 2015-11-25 | 2018-08-29 | 이펙터 테라퓨틱스, 인크. | Eif4a-억제 화합물 및 이에 관련된 방법 |
| CN108349994B (zh) | 2015-11-25 | 2021-06-22 | 吉利德阿波罗公司 | 三唑acc抑制剂及其用途 |
| PT3380480T (pt) | 2015-11-25 | 2023-03-14 | Gilead Apollo Llc | Inibidores de pirazol acc e seus usos |
| MX2018006285A (es) | 2015-11-25 | 2018-09-07 | Gilead Apollo Llc | Composiciones fungicidas que contienen derivados de 2,4-dioxido-1,4-dihidrotieno[2,3-d] pirimidina. |
| SG10201913450PA (en) | 2015-11-25 | 2020-03-30 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Bivalent bromodomain inhibitors and uses thereof |
| BR112018007848B1 (pt) | 2015-12-01 | 2021-12-21 | Nihon Nohyaku Co., Ltd | Composto de 3h-pirrolopiridina, n-óxido do mesmo ou um sal do mesmo, inseticida agrícola e hortícola compreendendo o composto e método para usar o mesmo |
| WO2017197051A1 (en) * | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | Amine-linked c3-glutarimide degronimers for target protein degradation |
| EP3455218A4 (en) * | 2016-05-10 | 2019-12-18 | C4 Therapeutics, Inc. | C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION |
| WO2017201069A1 (en) * | 2016-05-18 | 2017-11-23 | Biotheryx, Inc. | Oxoindoline derivatives as protein function modulators |
| GB201608797D0 (en) | 2016-05-19 | 2016-07-06 | Ucb Biopharma Sprl | Therapeutic use |
| WO2018064589A1 (en) * | 2016-09-29 | 2018-04-05 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Targeted protein degradation using a mutant e3 ubiquitin ligase |
-
2016
- 2016-09-09 WO PCT/US2016/051017 patent/WO2017044792A1/en active Application Filing
- 2016-09-09 PE PE2018000377A patent/PE20181086A1/es unknown
- 2016-09-09 KR KR1020187009781A patent/KR20180051576A/ko unknown
- 2016-09-09 BR BR112018004617A patent/BR112018004617A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2016-09-09 CN CN201680062105.7A patent/CN108472299A/zh active Pending
- 2016-09-09 US US15/758,787 patent/US10881668B2/en active Active
- 2016-09-09 UA UAA201803875A patent/UA123946C2/uk unknown
- 2016-09-09 JP JP2018513363A patent/JP2018526424A/ja active Pending
- 2016-09-09 RU RU2018112953A patent/RU2018112953A/ru unknown
- 2016-09-09 CA CA2996977A patent/CA2996977A1/en not_active Abandoned
- 2016-09-09 SG SG10202007099TA patent/SG10202007099TA/en unknown
- 2016-09-09 CR CR20180199A patent/CR20180199A/es unknown
- 2016-09-09 AU AU2016319785A patent/AU2016319785C1/en not_active Ceased
- 2016-09-09 EP EP16845148.2A patent/EP3347020A4/en not_active Withdrawn
- 2016-09-09 MX MX2018003030A patent/MX2018003030A/es unknown
-
2018
- 2018-02-19 IL IL257593A patent/IL257593A/en unknown
- 2018-03-06 ZA ZA2018/01549A patent/ZA201801549B/en unknown
- 2018-03-07 PH PH12018550026A patent/PH12018550026A1/en unknown
- 2018-03-09 CL CL2018000622A patent/CL2018000622A1/es unknown
- 2018-03-12 CO CONC2018/0002568A patent/CO2018002568A2/es unknown
- 2018-12-05 HK HK18115551.9A patent/HK1256419A1/zh unknown
-
2020
- 2020-09-09 US US17/016,084 patent/US11406645B2/en active Active
- 2020-12-21 AU AU2020294169A patent/AU2020294169B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA123946C2 (uk) | Ацетамідтієнотриазолодіазепіни й шляхи їх застосування | |
| CN108472295B (zh) | 二价溴结构域抑制剂及其用途 | |
| EP3544970B1 (en) | Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinases and uses thereof | |
| RU2673944C2 (ru) | Дигидроптеридиноновые производные и их применения | |
| JP7277357B2 (ja) | 二環式尿素キナーゼインヒビターおよびそれらの使用 | |
| AU2016283105C1 (en) | 4,6-pyrimidinylene derivatives and uses thereof | |
| US10711036B2 (en) | MALT1 inhibitors and uses thereof | |
| AU2018311976B2 (en) | Inhibitors of Plasma Kallikrein and uses thereof | |
| RU2750164C2 (ru) | Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения | |
| CN106793775B (zh) | 二氢碟啶酮衍生物及其用途 | |
| US20180369243A9 (en) | Fused bicyclic pyrimidine derivatives and uses thereof | |
| CN113557017A (zh) | 细胞周期蛋白依赖性激酶7的抑制剂及其用途 | |
| WO2019195682A1 (en) | Aryl hydrocarbon receptor modulators and uses thereof | |
| EP3334713B1 (en) | Phenylsulfonamido-benzofuran derivatives and uses thereof in the treatment of proliferative diseases | |
| JP7389749B2 (ja) | プロテアソーム関連ユビキチン受容体ｒｐｎ１３機能を阻止する低分子およびその使用法 | |
| US20210353607A1 (en) | Pi3k inhibitors and uses thereof | |
| WO2022232259A1 (en) | Soluble adenylyl cyclase (sac) inhibitors and uses thereof | |
| WO2020033377A1 (en) | Histone demethylase 5 inhibitors and uses thereof | |
| WO2017151625A1 (en) | 4,9-dioxo-4,9-dihydronaphtho(2,3-b)furan-3-carboxmide derivatives and uses thereof for treating proliferative diseases and infectious diseases |