TWI549692B - 使心臟神經分布顯像之配位體 - Google Patents

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Description

使心臟神經分布顯像之配位體
本發明揭示在核子醫學應用(例如，PET顯像及SPECT顯像)中用作顯像劑之新穎化合物。本發明亦提供使用該等化合物使心臟神經分布顯像之方法。
心臟衰竭(HF)是一種患病人數每年增加之病況。此病況定義為許多頻發心臟疾病(例如，心肌梗塞、壓力超負荷、容量超負荷、病毒性心肌炎、中毒性心肌症)之常見末期，且其特徵為不斷進展。作為該等事件以及神經激素及細胞因子活化之結果的心肌損傷疑似為心室重建(HF之起始階段)之起因。HF難以早期診斷，因為重建過程先於症狀發展數月或甚至數年。當前診斷測試(例如，二維超音心動圖外加多普勒血流研究)僅展示疾病晚期心臟之變化。迄今，尚不存在治癒HF之事件。早期診斷為達成此疾病之良好預後及管理的關鍵因素。
鑑別早期HF患者之顯影劑將能夠使罹患此疾病之患者即時接受治療及改良其生活方式。在過去，研究者已調查HF中發現之多種生物標記來研發偵測早期HF之方法。已發現作為自主神經系統之一部分的心臟交感神經系統(CSNS)為所關注生物標記之一。
在調節心臟功能中起關鍵作用之自主神經系統由CSNS及心臟副交感神經系統(CPNS)組成。在心臟自主神經分布之兩個分支(CSNS及CPNS)中，節後交感神經元經由神經 傳遞素去甲腎上腺素(NE)彼此交流。此等分支在心臟中彼此良好調諧相反運作。因此，對交感神經系統之刺激引起收縮性增加，心率及傳導之加速，其係NE對後突觸β1 腎上腺素受體之作用介導。另一方面，刺激副交感神經導致心率及傳導降低。此係由乙醯膽鹼對後突觸M2 蕈毒鹼乙醯膽鹼受體之作用介導。
NE為節後交感神經元之神經傳遞素。NE儲存於神經元內之小泡中且在神經去極化時藉由Ca＋2 介導之胞泄作用釋放進入突觸間隙。大多數所釋放之去甲腎上腺素被去甲腎上腺素轉運體(NET；亦稱為"攝取－1"機制)送回至神經元且由囊泡單胺轉運體(VMAT)重新封裝於儲存小泡中。突觸間隙中剩餘量之NE與突觸後β1 腎上腺素受體結合而控制心臟收縮性、心率及心臟傳導之加速。一般認為NE在正常心臟中之組織濃度為區域交感神經密度之可靠標記，其均勻分布於整個心臟中。
心臟神經分布異常與許多心臟疾病之病理生理學有關，包括心源性猝死、充血性心臟衰竭、糖尿病性自主神經性病變、心肌局部缺血及心律失常。心臟衰竭特徵為高腎上腺素狀態，由此出現NE全身含量增加及兒茶酚胺局部溢出增加。已有文獻記載在人類患者及動物模型的組織樣本中心臟攝取－1密度或功能降低，此可能為心肌組織中觀測到之全身NE量增加的原因。因此，非常需要研發評定心肌中NE攝取－1之生理學變化的方法。
如美國專利申請公開案第20060127309號(以全文引用的 方式併入本文中)所揭示，醫用放射性核素顯像(例如，核醫學)為現代醫學實務之關鍵要素。此方法涉及投與(通常藉由注射)痕量放射活性物質(例如，放射示蹤劑、放射線治療劑及放射性藥劑)，該物質隨後視所研究之器官或組織系統的生理功能而定以一定方式在體內定位。通常以體外偵測器使放射示蹤劑發射(最通常為γ光子)顯像，從而形成體內放射示蹤劑分布圖。當由經適當培訓之醫師解釋時，此等影像提供在臨床疾病診斷及治療中具有巨大價值的資訊。此項技術之典型應用包括偵測管狀動脈疾病(例如，鉈掃描)及偵測骨骼癌症侵犯(例如，骨骼掃描)。大多數臨床放射性核素顯像係使用γ發射放射示蹤劑及稱為"γ相機"之偵測器來進行。
診斷顯像中之最新進展(諸如，磁共振顯像(MRI)、電腦化斷層攝影術(CT)、單光子發射電腦化斷層攝影術(SPECT)及正電子發射斷層攝影術(PET))已在心臟病學、神經病學、腫瘤學及放射學中產生顯著影響。儘管此等診斷方法採用不同技術且產生不同類類型之解剖學及功能資訊，但此資訊在診斷過程中通常是互補的。一般而言，PET使用經正電子發射劑(諸如，18 F、11 C、13 N及15 O、75 Br、76 Br及124 I)標記之顯像劑。SPECT使用經單光子發射劑(諸如，201 T1、99 Tc、123 I及131 I)標記之顯像劑。
亦已將以葡萄糖為主及以胺基酸為主之化合物用作顯像劑。以胺基酸為主之化合物因其較快攝取及併入蛋白質合成中而更適用於分析腫瘤細胞。在以胺基酸為主之化合物 中，已成功使用含11 C及18 F之化合物。適用於顯像之含11 C之放射性標記之胺基酸包括(例如)L－[1－11 C]白胺酸、L－[1－11 C]酪胺酸、L－[甲基－11 C]甲硫胺酸及L－[1－11 C]甲硫胺酸。
PET掃描包括使用符合法偵測來自短期正電子發射放射活性同位素(包括但不限於半衰期為約110分鐘之18 F、半衰期為約20分鐘之11 C、半衰期為約10分鐘之13 N及半衰期為約2分鐘之15 O)之湮沒光子形式的γ射線。對於心臟交感神經分布之PET顯像研究而言，碳－11(11 C)標記之化合物(諸如，[11 C]間羥基麻黃素(HED))通常用於具有內部迴旋加速器及放射化學設施的主要PET中心。最近在核醫學市場中，不具有迴旋加速器之獨立PET顯像中心顯著增加。此等衛星型設施通常將2－[18 F]氟－2－去氧－D－葡萄糖(FDG)用於癌瘤的PET顯像。
另一方面，SPECT使用包括(但不限於)半衰期約為6小時之99m Tc及半衰期約為74小時之201 T1的長期同位素。然而，此SPECT系統之解析度低於目前PET系統中可獲得之解析度。
已研發靶向心臟自主神經分布各分支的放射示蹤劑。然而，針對交感神經元研發之示蹤劑的數目遠多於針對副交感神經元研發之示蹤劑。對此存在兩個原因。第一，NET為非選擇性的且易於將NE結構類似物傳遞至交感神經靜脈曲張內。另一方面，膽鹼攝取載劑為高度選擇性的。第二，與心房薄壁及傳導節點中發現之副交感神經元相比，左心室壁中具有密集交感神經群。因此，此使交感神經元 更易顯像。以下結構為用於研究心臟交感神經元的放射性標記之兒茶酚胺及兒茶酚胺類似物及胍之實例。
用於研究心臟交感神經元之經放射性標記之兒茶酚胺及兒茶酚胺類似物及胍
已分別將[11 C]多巴胺([11 C]DA)及6－[18 F]氟多巴胺(6－[18 F]FDA)用於犬及狒狒顯像。6－[18 F]FDA展示迅速攝取及清除，及良好的心臟顯像。已使用[11 C]去甲腎上腺素([11 C]NE)獲得犬科動物心臟之平面影像且清楚顯現獼猴之左心室心肌。亦已將6－[18 F]氟去甲腎上腺素(6－[18 F]FNE) 用於狒狒心臟顯像且其展示高攝取及滯留。已廣泛研究[11 C]腎上腺素([11 C]EPI)之心肌動力學且其係以與NE類似之方式處理，且已用於評定心臟移植患者體內之神經元改變。
亦已極有效地使用如1R ,2S －6－[18 F]－氟間羥胺(6－[18 F]FMR)、[11 C]羥基麻黃素([11 C]HED)及[11 C]苯腎上腺素([11 C]PHEN)之兒茶酚胺類似物來研究交感神經系統。[123 I]－間－碘苯甲基胍(MIBG)為另一種經廣泛研究之兒茶酚胺類似物，其在研究心臟之交感神經纖維時展示神經元攝取以及心臟肌細胞攝取。MIBG研究使臨床醫師可使用所有核子醫學診所中存在之顯像裝置繪出心臟中神經纖維之區域分布。亦已將MIBG用於腎上腺素腫瘤(神經母細胞瘤及嗜鉻細胞瘤)之診斷顯像及放射線療法。已將[123 I]MIBG用於描繪神經損傷，而已將[11 C]HED用於展現多種心臟病況中之神經元異常，該等病況包括心臟移植、心肌症、急性心肌梗塞及心臟糖尿病性神經病變。然而，MIBG為SPECT示蹤劑，且因此不提供定量資訊。
最後，[125 I]－CAAP為第一種125 I－放射性標記之1－甲脒基－4－苯基－哌嗪。[125 I]－CAAP與[125 I]－MIBG在大鼠組織分布研究中之比較研究表明在心臟組織中等量之放射示蹤劑攝取。據推測化合物在心肌組織中之攝取及滯留係由於相同作用機制，此考慮兩種基質中之胍官能基。NET攝取－1為可能的作用模式。因此，如下文所示研發出數種正電子發射放射示蹤劑。
在三種苯甲基胍PET示蹤劑中僅研發出一種，4－[18 F]氟－3－碘苯甲基胍([18 F]FIBG)展示與MIBG類似之活體內攝取及行為。
上文提及之所有示蹤劑均得出有價值之資訊，但具有侷限性。此等侷限性包括代謝不穩定性(NE、FNE、DA、FDA、PHEN、EPI及CAAP)或藥理學活性去甲腎上腺素釋放(FMR)。MIBG亦具有缺點。其具有相當程度的由被動擴散及攝取－2(膜傳遞)機制介導之神經元外攝取。並且，如CAAP、MIBG之SPECT試劑不產生定量資訊且具有其他相關侷限性。因此，需要展示以下特徵之示蹤劑：a)穩定性，b)不引起NE釋放(藉此減少副作用)，c)產生定量資訊，及/或d)對VMAT之高親和力。
本發明提供在核子醫學應用(例如，PET顯像及SPECT顯像)中用作顯像劑之新穎化合物。本發明亦提供使用該等 化合物使心臟神經分布顯像之方法。在本發明一些實施例中，基於PET之放射示蹤劑展示增加之穩定性，降低之NE釋放(藉此減少副作用)、改良之定量資訊及/或對VMAT之親和力。在某些實施例中，此等示蹤劑係基於在以下多個位置經18 F衍生之化合物：如下文之結構所示之芳基、烷基、α酮基、苯甲基、β－烷基醚、γ－丙基烷基醚及β－丙基烷基醚。在替代實施例中，將甲基α添加至胺中，及/或消除或遮蔽兒茶酚官能基以作為使此等分子更穩定之方法。
本發明之一實施例提供基於PET之放射示蹤劑，其如通式I所說明： 其中m＝0、1或2；n＝0、1、2，且A為O或不存在。R、R1 、R2 及R3 係獨立地選自由以下基團組成之群：H、OR4 、F、C1、CF3 、Br、I、烷基(C1 －C4 )、芳基、雜芳基、C(＝O)R4 、CO2 R4 、N(R4 )2 、CN、C(＝NH)NHR5 、C(＝O)NHR5 、NHC(＝O)NR5 、NHNR5 、SO2 OR5 及顯像部分Im。Q由可存在於Y與Z之間及與R2 連接之橋接基團組成。Q橋接基團可以形成化學穩定結構之組合獨立地選自由CH2 、CH、CR5 、N、NH、NR5 、O及S組成之群。取代基W、X、Y及Z可獨立地選自由H、OR4 、NR4 、F、Cl、 Br、I、Im、芳基及雜芳基組成之群。R4 及R5 可為H、烷基、芳基或雜芳基取代基。在替代實施例中，烷基、芳基或雜芳基取代基可經如下文所述之多種官能基取代。
在某些實施例中，本發明提供具有如下結構II之基於PET之放射示蹤劑： 其中連接基團B、D、E、F及G係獨立地選自由一鍵、烷基(C1 －C5 ；較佳C2 )、芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳基、烷氧基、烷基胺基、胺基烷基、芳氧基、烷氧基烷基、硫烷基及雜環基組成之群。R6 至R12 係獨立地選自由以下基團組成之群：H、OR4 、F、Cl、CF3 、Br、I、烷基(C1 －C4 )、芳基、雜芳基、C(＝O)R4 、CO2 R4 、N(R4 )2 、CN、C(＝NH)NHR5 、C(＝O)NHR5 、NHC(＝O)NR5 、NHNR5 、SO2 OR5 及顯像部分Im。R4 及R5 可為H、烷基、芳基或雜芳基取代基。並且，Im係選自由18 F、76 Br、124 I、131 I、99m Tc、153 Gd、111 In及90 Y組成之群。
在某些實施例中，本發明提供具有如下結構α之基於PET之放射示蹤劑化合物： 其中n＝0、1、2、3，且A為O或不存在。R、R1 、R2 及R3 係獨立地選自由以下基團組成之群：H、OR4 、F、Cl、Br、I、CF3 、烷基(C1 －C4 )、芳基、雜芳基、C(＝O)R4 、CO2 R4 、N(R4 )2 、CN、C(＝NR4 )OR5 、NR4 (C(＝NR5 )NHR6 、C(＝NR4 )NHR5 、C(＝O)NHR4 、NR4 C(＝O)NR5 、NR4 NR5 、SO2 OR4 及Im。取代基W、X、Y及Z可獨立地選自由H、OR4 、N(R4 )2 、F、Cl、Br、I、CF3 、Im、芳基及雜芳基組成之群。R4 、R5 及R6 為H、烷基、芳基或雜芳基取代基。並且，顯像部分Im可選自由18 F、76 Br、124 I、131 I、99m Tc、153 Gd或111 In組成之群。
此外，在另一實施例中，本發明亦提供具有結構β之PET放射示蹤劑化合物： 其中n＝0、1、2、3，且A＝O或不存在。R、R1 、R2 及R3 係獨立地選自由以下基團組成之群：H、OR4 、F、Cl、Br、I、CF3 、烷基(C1 －C4 )、芳基、雜芳基、C(＝O)R4 、CO2 R4 、N(R4 )2 、CN、C(＝NR4 )OR5 、NR4 (C(＝NR5 )NHR6 、C(＝NR4 )NHR5 、C(＝O)NHR4 、NR4 C(＝O)NR5 、NR4 NR5 、SO2 OR4 及Im。取代基W及X可獨立地選自由H、OR4 、 N(R4 )2 、F、Cl、Br、I、CF3 、Im、芳基及雜芳基組成之群。Y及Z可選自由CH、CH2 、O、N、NR7 及CH＝CH組成之群。橋接基團Q不存在或係選自由CH、CR4 、CH2 、N、NR4 、NH、S及O組成之群。R4 、R5 及R6 為H、烷基、芳基或雜芳基取代基。
在某些實施例中，本發明提供具有如下結構χ之基於PET之放射示蹤劑：
其中R至R2 係獨立地選自由H、OR3 、F、Cl、Br、I、CH2 F、OCH2 CH2 F、烷基(C1－C4)、芳基、雜芳基、C(＝O)R3 、CO2 R3 及Im組成之群。Im為顯像部分且係選自由18 F、76 Br、124 I及131 I組成之群。R3 可為H、烷基、芳基或雜芳基取代基。
在某些實施例中，本發明提供具有如下結構δ之基於PET之放射示蹤劑：
其中連接基團B、D、E、F及G係獨立地選自由一鍵、烷基(C1 －C5 ；較佳C2 )、芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳基、烷氧基、烷基胺基、芳氧基及烷氧基烷基組成之群。R8 至R14 係獨立地選自由H、OR3 、F、Cl、Br、I、CH2 F、 OCH2 CH2 F、烷基(C1 －C4 )、芳基、雜芳基、C(＝O)R3 、CO2 R3 及Im組成之群。R3 、R4 、R5 及R6 可獨立地選自由H、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、烷基胺基、烷氧基及芳氧基組成之群。顯像部分Im可選自由18 F、76 Br、124 I、131 I、99m Tc、153 Gd及111 In組成之群。
較佳實施例描述基於PET之放射示蹤劑化合物N－[3－溴－4－(3－[18 F]氟丙氧基)－苯甲基]－胍鹽酸鹽，其如下文之結構ε所說明。
另一實施例描述使心臟神經分布顯像之方法，其包含以下步驟：對患者投與有效量之一或多種上文所揭示之化合物；偵測由該化合物發射之γ輻射；且由其形成影像。
本發明係針對此等以及下文所述之其他重要目標。
 定義
除非另有說明，否則本文可單獨或作為另一基團之一部分所採用之術語"低碳烷基"包括含有1至8個碳之直鏈及支鏈烴，且本文可單獨或作為另一基團之一部分所採用之術語"烷基"及"烷"包括正鏈中含有1至20個碳，較佳1至10個碳，更佳1至8個碳之直鏈及支鏈烴，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4,4－二甲基戊基、辛基、2,2,4－三甲基戊基、 壬基、癸基、十一烷基、十二烷基，其多種支鏈異構體及其類似物以及包括1至4個取代基之該等基團，其中取代基係諸如鹵基(例如，F、Br、Cl或I或CF3 )、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基(芳基)或二芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、羥基、羥基烷基、醯基、烷醯基、雜芳基、雜芳氧基、環雜烷基、芳基雜芳基、芳基烷氧羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳氧基芳基、烷基醯胺基、烷基胺基、烷醯基胺基、芳基羰基胺基、硝基、氰基、硫醇、鹵烷基、三鹵烷基及/或烷硫基。
除非另有說明，否則本文可單獨或作為另一基團之一部分所採用之術語"環烷基"包括含有1至3個環之飽和或部分不飽和(含有1或2個雙鍵)環烴基，其中任一者可視情況為螺取代之環烷基，包括總共含有3至20個成環碳，較佳3至10個成環碳之單環烷基、雙環烷基及三環烷基，且其可與如針對芳基所述之1或2個芳族環稠合，並包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基及環十二烷基、環己烯基、 該等基團中之任一者可視情況經1至4個取代基取代，其中該等取代基係諸如鹵素、烷基、烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、芳基烷基、環烷基、烷基醯胺基、烷醯基胺基、側 氧基、醯基、芳基羰基胺基、硝基、氰基、硫醇及/或烷硫基及/或烷基取代基中之任一者。
本文所用之術語"雜環"或"雜環基"表示未經取代或經取代之穩定4至7員單環系統，其可為飽和或不飽和的且由碳原子與1至4個選自氮、氧或硫之雜原子組成，且其中氮及硫雜原子可視情況經氧化，且氮雜原子可視情況經季銨化。雜環可以任何導致形成穩定結構之雜原子或碳原子連接。該等雜環基之實例包括(但不限於)哌啶基、哌嗪基、側氧基哌嗪基、側氧基哌啶基、側氧基吡咯啶基、側氧基氮呯基、氮呯基、吡咯基、吡咯啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡唑啶基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噁唑啶基、異噁唑基、異噁唑啶基、嗎啉基、噻唑基、噻唑啶基、異噻唑基、噻二唑基、四氫哌喃基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞碸、噻嗎啉基碸、噁二唑基及Katritzky,A.R.及Rees,C.W編,Comprehensive Heterocyclic Chemistry：The Structure,Reactions ,Synthesis αnd Uses of Heterocyclic Compounds 1984,Pergamon Press,New York,NY；及Katritzky,A.R.,Rees,C.W.,Scriven,E.F編,Comprehensive Heterocyclic Chemistry II：A Review of the Literature 1982－1995 1996,Elsevier Science,Inc.,Tarrytown,NY；及其參考文獻中所述之其他雜環。
本文可單獨或作為另一基團之一部分所採用之術語"烷醯基"係指與羰基鍵聯之烷基。
本文可單獨或作為另一基團之一部分所採用之術語"鹵素"或"鹵基"係指氯、溴、氟及碘，其中氯或氟或溴有時為較佳的。
除非另有說明，否則本文可單獨或作為另一基團之一部分所採用之術語"芳基"係指在環部分中含有6至10個碳之單環及雙環芳族基團(諸如苯基或萘基，包括1－萘基及2－萘基)且可視情況包括與碳環或雜環稠合之1至3個其他環(諸如芳基、環烷基、雜芳基或環雜烷基環)。舉例而言， 且可視情況在可用碳原子處經1個、2個或3個選自以下基團之基團取代：氫、鹵基、鹵烷基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、環烷基－烷基、環雜烷基、環雜烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、烷氧羰基、芳基羰基、芳基烯基、胺基羰基芳基、芳硫基、芳基亞磺醯基、芳基偶氮基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基雜芳基、雜芳氧基、羥基、硝基、氰基、硫醇、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳硫基烷基、烷氧基芳硫基、烷 基羰基、芳基羰基、烷基胺基羰基、芳基胺基羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、芳基亞磺醯基、芳基亞磺醯基烷基、芳基磺醯基胺基及芳基磺醯胺基羰基及/或任何本文所述之烷基取代基。
除非另有說明，否則本文可單獨或作為另一基團之一部分所採用之術語"雜芳基"係指包括1個、2個、3個或4個諸如氮、氧或硫之雜原子的5員或6員芳族環。該等環可與芳基、環烷基、雜芳基或雜環基稠合且包括如Katritzky,A.R.及Rees,C.W編，Comprehensive Heterocyclic Chemistry： TheStructure,Reactions,Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds 1984,Pergamon Press,New York,NY；及Katritzky,A.R.,Rees,C.W.,Scriven,E.F編，Comprehensive Heterocyclic Chemistry II：A Review of the Literature 1982－1995 1996,Elsevier Science,Inc.,Tarrytown,NY；及其參考文獻所述之可能的N氧化物。此外，如本文所定義之"雜芳基"可視情況經一或多個取代基取代，諸如上文"經取代烷基"及"經取代芳基"定義中所包括之取代基。雜芳基實例包括以下： 及其類似基團。
除非另有說明，否則本文可單獨或作為另一基團之一部分所採用之術語"低碳烷氧基"、"烷氧基"、''芳氧基"或"芳烷氧基"包括上文與氧原子鍵聯之烷基、芳烷基或芳基中之任一者。
除非另有說明，否則本文可單獨或作為另一基團之一部分所採用之術語"低碳烷硫基"、"烷硫基"、"芳硫基"或"芳烷硫基"包括上文與硫原子鍵聯之烷基、芳烷基或芳基中之任一者。
如本文所用之術語"聚鹵烷基"係指包括2至9個，較佳2至5個鹵基取代基，諸如F或Cl，較佳為F之如上文所定義之"烷基"，諸如CF3 CH2 、CF3 或CF3 CF2 CH2 。
如本文所用之術語"聚鹵烷氧基"係指包括2至9個，較佳2至5個鹵基取代基，諸如F或Cl，較佳為F之如上文所定義 之"烷氧基"，諸如CF3 CH2 O、CF3 O或CF3 CF2 CH2 O。
如本文所用之術語"Rn "應參看所利用及描述之特定結構闡述且可使用一次以上。
已研發描繪神經系統之基於PET之放射示蹤劑用以試圖解決先前放射示蹤劑之侷限性。在本發明一些實施例中，基於PET之放射示蹤劑經研發展示增加之穩定性，降低之NE釋放(藉此減少副作用)、改良之定量資訊及/或對VMAT之高親和力。在某些實施例中，此等示蹤劑係基於在以下多個位置經18 F衍生之化合物：如下文之結構中所示之芳基、烷基、α酮基、苯甲基、β－烷基醚、γ－丙基烷基醚及β－丙基烷基醚。在替代實施例中，將甲基α添加至胺中，及/或消除或遮蔽兒茶酚官能基以作為使此等分子更穩定之方法。
用於描繪心臟交感神經系統之基於PET之放射示蹤劑包括一般結構I及II：
由一般結構I及II表示之化合物的實例包括以下：
本發明之一實施例提供如上文一般結構I所說明之基於PET之放射示蹤劑，其中m＝0、1或2；n＝0、1、2，且A為O或不存在。R、R1 、R2 及R3 係獨立地選自由以下基團組成之群：H、OR4 、F、Cl、CF3 、Br、I、烷基(C1 －C4 )、芳基、雜芳基、C(＝O)R4 、CO2 R4 、N(R4)2 、CN、C(＝NH)NHR5 、C(＝O)NHR5 、NHC(＝O)NR5 、NHNR5 、SO2 OR5 及顯像部分Im。Q包含可存在於Y與Z之間且與R2 連接之橋接基團。Q橋接基團可以形成化學穩定結構之組合獨立地選自由CH2 、CH、CR5 、N、NH、NR5 、O及S組成之群。取代基W、X、Y及Z可獨立地選自由H、OR4 、NR4 、F、Cl、Br、I、Im、芳基及雜芳基組成之群。R4 及R5 可為H、烷基、芳基或雜芳基取代基。在替代實施例中，烷基、芳基或雜芳基取代基可經選自由以下基團組成 之群(但不限於此)的多種官能基取代：鹵素(F、Cl、Br、I)、OH、NH2 、COOH、Im、COOR13 、CON(R13 )2 、SR13 、OR13 、NHC(＝NH)NH2 、NHC(＝O)NH2 、NHC(＝O)N(R13 )2 、C(＝NH)NH2 、C(＝NR13 )N(R13 )2 及N(R13 )2 ，其中R13 可為氫、烷基、芳基或烷基芳基。
另一實施例提供如上文一般結構II所說明基於PET之放射示蹤劑，其中連接基團B、D、E、F及G係獨立地選自由一鍵、烷基(C1 －C5 ；較佳C2 )、芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳基、烷氧基、烷基胺基、芳氧基、烷氧基烷基及雜環基組成之群。R6 至R12 可獨立地選自由以下基團組成之群：H、OR4 、F、Cl、CF3 、Br、I、烷基(C1 －C4 )、芳基、雜芳基、C(＝O)R4 、CO2 R4 、N(R4 )2 、CN、C(＝NH)NHR5 、C(＝O)NHR5 、NHC(＝O)NR5 、NHNR5 、SO2 OR5 及Im。R4 及R5 可為H、烷基、芳基或雜芳基取代基，且Im為可選自由18 F、76 Br、124 I、131 I、99m Tc、153 Gd、111 In及90 Y組成之群的顯像部分。並且，在R6 －R10 中之任一者等於Im之狀況下，限制條件為使顯像部分與苯環連接之連接基團B、D、E、F或G含有至少一個原子。
結構α及實例：
另一實施例提供如上文結構α及非限制實例所說明基於PET之放射示蹤劑，其最簡單形式可認為係結構I與II之混合物。在結構α中，n＝0、1、2、3且A為O或不存在。R、R1 、R2 及R3 係獨立地選自由以下基團組成之群：H、OR4 、F、Cl、Br、I、CF3 、烷基(C1 －C4 )、芳基、雜芳基、C(＝O)R4 、CO2 R4 、N(R4 )2 、CN、C(＝NR4 )OR5 、NR4 (C(＝NR5 )NHR6 、C(＝NR4 )NHR5 、C(＝O)NHR4 、NR4 C(＝O)NR5 、NR4 NR5 、SO2 OR4 及Im。取代基W、X、Y及Z可獨立地選自由H、OR4 、N(R4 )2、F、Cl、Br、I、CF3 、Im、芳基及雜芳基組成之群。R4 、R5 及R6 為H、烷基、芳基或雜芳基取代基。在替代實施例中，R4 、R5 或R6 中之任兩者可形成選自由－CH2 －CH2 －、－CH2 －CH2 －CH2 、－CH＝CH－、－X＝CH－及－X－CH＝CH－組成之群的環狀結構，其中X為O、NH、N＝或NR7 ，且其中R7 為烷基、芳基或雜芳基取代基。在另一替代實施例中，R4 －R7 之烷基、芳基或雜芳基取代基可經選自由以下基團組成之群(但不限於此)的多種官能基取代：鹵素(F、Cl、Br、I)、OH、NH2 、 COOH、Im、COOR8 、CON(R8 )2 、SR8 、OR8 、NHC(＝NH)NH2 、NHC(＝O)NH2 、NHC(＝O)N(R8 )2 、C(＝NH)NH2 、C(＝NR8 )N(R8 )2 及N(R8 )2 ，其中R8 可為氫、烷基、芳基或烷基芳基。顯像部分Im係選自由18 F、76 Br、124 I、131 I、99m Tc、153 Gd或111 In組成之群且可以W－Z或R－R7 形式存在。
結構β及實例：
在另一實施例中，描述如上文結構β及非限制性實例所說明基於PET之放射示蹤劑。在結構β中，n＝0、1、2、3，且A＝O或不存在。R、R1 、R2 及R3 係獨立地選自由以下基團組成之群：H、OR4 、F、Cl、Br、I、CF3 、烷基(C1 －C4 )、芳基、雜芳基、C(＝O)R4 、CO2 R4 、N(R4 )2 、CN、C(＝NR4 )OR5 、NR4 (C(＝NR5 )NHR6 、C(＝NR4 )NHR5 、C(＝O)NHR4 、NR4 C(＝O)NR5 、NR4 NR5 、SO2 OR4 及Im。取代基W及X可獨立地選自由H、OR4 、N(R4 )2 、F、Cl、Br、I、CF3 、Im、芳基及雜芳基組成之群。Y及Z可選自由CH、CH2 、O、N、NR7 及CH＝CH組成之群。橋接基團Q不存在或係選自由CH、CR4 、CH2 、N、NR4 、NH、S及O組 成之群。R4 、R5 及R6 為H、烷基、芳基或雜芳基取代基。在替代實施例中，R4 、R5 或R6 中之任兩者可形成選自由－CH2 －CH2 －、－CH2 －CH2 －CH2 、－CH＝CH－、－X＝CH－及－X－CH＝CH－組成之群的環狀結構，其中X為O、NH、N＝或NR7 ，且其中R7 為烷基、芳基或雜芳基取代基。在另一替代實施例中，R4 －R7 之烷基、芳基或雜芳基取代基可經選自由以下基團組成之群(但不限於此)的多種官能基取代：鹵素(F、Cl、Br、I)、OH、NH2 、COOH、Im、COOR8 、CON(R8 )2 、SR8 、OR8 、NHC(＝NH)NH2 、NHC(＝O)NH2 、NHC(＝O)N(R8 )2 、C(＝NH)NH2 、C(＝NR8 )N(R8 )2 及N(R8 )2 ，其中R8 可為氫、烷基、芳基或烷基芳基。顯像部分Im係選自由18 F、76 Br、124 I、131 I、99m Tc、153 Gd或111 In組成之群且可以W－Z或R－R7 形式存在。
結構χ：
在另一較佳實施例中，描述如上文結構χ中所說明基於PET之放射示蹤劑。結構χ之R至R2 係獨立地選自由H、OR3 、F、Cl、Br、I、CH2 F、OCH2 CH2 F、烷基(C1 －C4 )、芳基、雜芳基、C(＝O)R3 、CO2 R3 及Im組成之群。Im為顯像部分且係選自由18 F、76 Br、124 I及131 I組成之群。R3 可為H、烷基、芳基或雜芳基取代基。在替代實施例中，R－R3 之烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基或雜芳基取代基可經選自由以下基團組成之群(但不限於此)的官能基取代：鹵素 (F、Cl、Br、I)、OH、NH2 、COOH、Im、COOR4 、CON(R4 )2 、SR4 、OR4 、NHC(＝NH)NH2 、NHC(＝O)NH2 、NHC(＝O)N(R4 )2 、C(＝NH)NH2 、C(＝NR4 )N(R4 )2 及N(R4 )2 ，其中R4 可為氫、烷基、芳基或烷基芳基。
結構δ：
另一實施例描述如上文結構δ所說明基於PET之放射示蹤劑，其中連接基團B、D、E、F及G係獨立地選自由一鍵、烷基(C1 －C5 ；較佳C2 )、芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳基、烷氧基、烷基胺基、芳氧基及烷氧基烷基組成之群。R8 至R14 係獨立地選自由H、OR3 、F、Cl、Br、I、CH2 F、OCH2 CH2 F、烷基(C1 －C4 )、芳基、雜芳基、C(＝O)R3 、CO2 R3 及Im組成之群。R3 、R4 、R5 及R6 可獨立地選自由H、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、烷基胺基、烷氧基及芳氧基組成之群。在替代實施例中，R4 、R5 、R6 、R13 或R14 中之任兩者可形成選自由一鍵、－CH2 －、－CH2 －CH2 －、－CH2 －CH2 －CH2 、－CH＝CH－、－X＝CH－及－X－CH＝CH－組成之群的環狀結構，其中X為O、NH、N＝或NR7 ，且其中R7 為烷基、芳基或雜芳基取代基。在另一替代實施例中，R3 －R7 之烷基、芳基或雜芳基取代基可經選自由以下基團組成之群(但不限於此)的多種官能基取代：鹵素(F、Cl、Br、 I)、OH、NH2 、COOH、Im、COOR15 、CON(R15 )2 、SR15 、OR15 、NHC(＝NH)NH2 、NHC(＝O)NH2 、NHC(＝O)N(R15 )2 、C(＝NH)NH2 、C(＝NR15 )N(R15 )2 及N(R15 )2 ，其中R15 可為氫、烷基、芳基或烷基芳基。顯像部分Im可選自由18 F、76 Br、124 I、131 I、99m Tc、153 Gd及111 In組成之群且可以W－Z或R4 －R7 形式存在。並且，在R8 －R12 中之任一者等於Im之狀況下，限制條件為使顯像部分與苯環連接之連接基團B、D、E、F或G含有至少一個原子。
結構ε：
較佳實施例描述基於PET之放射示蹤劑N－[3－溴－4－(3－[18 F]氟丙氧基)－苯甲基]－胍鹽酸鹽，其如上文之結構ε所說明。結構ε可衍生自結構α，其中R1 、R3 、X及W為氫，n為0，R為胍(NHC(＝NH)NH2 )，Y為溴且Z為OCH2 CH2 CH2 18 F。
作為本發明之一部分的其他較佳化合物包括以下各者：
另一實施例包括使心臟神經分布顯像之方法，其包含以下步驟：對患者投與有效量之一或多種本文於上文所述的 新穎化合物；偵測由該化合物發射之γ輻射；且由其形成影像。該方法利用熟習此項技術者可獲得之PET灌注掃描或SPECT顯像技術，或可採用其他方法。
亦提供適用於醫學顯像之組合物，其包含一或多種上文所述之化合物以及一或多種賦形劑。
上文所述之化合物可藉由熟習此項技術者可獲得之方法合成得到，其進一步由下文之非限制性實例部分例示。
實例
提供以下實例來證明及進一步說明本發明之某些較佳實施例且不應理解為限制本發明之範疇。
一般實驗 。在Bruker Avance DRX 600 MHz質譜儀或 Bruker Avance 300 MHz質譜儀上記錄1 H NMR譜。四甲基矽烷之化學位移係以ppm報導，其中以不完全氘化產生之殘餘溶劑共振作為內標(CDCl3 ：δ7.25 ppm,CD3 CN：δ 1.94 ppm,DMSO－d 6 ：δ 2.50 ppm)。資料如下報導：化學位移，多重性(s＝單重峰，d＝雙重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quin＝五重峰，b或br＝寬峰，m＝多重峰)，耦合常數及整合。在Bruker Avance DRX 150 MHz質譜儀或Bruker Avance 75 MHz質譜儀上以完全質子去耦記錄13 C NMR譜。四甲基矽烷之化學位移係以ppm報導，其中以溶劑作為內標(CDCl3 ：δ 77.0 ppm,CD3 CN：δ 118.1 ppm,DMSO－d 6 ：δ 39.5 ppm)。在Bruker Avance DRX 565 MHz質譜儀上記錄19 F NMR譜。化學位移係相對於外標以ppm報導(CCl3 F；δ＝0.00 ppm)。在Agilent Technologies 1100 Series LC/MSESI－MS(正極模式)上進行低解析度質譜分析。在Ionspec Ultima FTMS；ESI－MS(正極模式)或Agilent MSD－TOF；ESI－MS(負極模式)上進行高解析度質譜分析。熔點係使用Thomas－Hoover熔點設備測定且未經校正。
除非另有說明，否則所有反應係在乾燥氮氣惰性氣氛下進行。所指示之溫度係指反應浴之溫度，而實驗室環境溫度標註為22℃。無水二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、乙腈(MeCN)、吡啶、三乙胺(TEA)及二異丙基乙基胺(DIEA)係以SureSeal瓶購自Aldrich。無水乙醇係購自Quantum Chemical Corp。將Merck矽膠，9385級，230－400目，60用於急驟層析法。乙酸乙酯(EtOAc)、氯仿(CHCl3 )、甲醇(MeOH)、HPLC級乙腈(MeCN)、二氯甲烷(DCM)、乙醚、丙酮、氫氧化鈉(NaOH)及鹽酸(HCl)係購自Baker。根據公開程序(美國專利6,130,231，其以全文引用的方式併入本文中)製備1－三苯甲基－1H－咪唑－2－胺。1－溴－2－氟乙烷係購自Alfa Aesar。3－甲氧基－4－氟苯甲腈係購自TCI。表現人類去甲腎上腺素轉運體之MDCK細胞膜及[3 H]地昔帕明(desipramine)係購自Perkin－Elmer。[18 F]NaF係購自PETNET Pharmaceutical Services(Cummings Park,Woburn,MA)，其係處於MP1陰離子交換樹脂(BioRad)濾芯上。其他試劑係購自Lancaster Synthesis,Inc.,Sigma－Aldrich Chemical Co或Fluka Chemical Corp。
實例1
N －(4－氟－3－(三氟甲基)苯甲基)－1H －咪唑－2－胺之合成
部分A－N －(4－氟－3－(三氟甲基)苯甲基)－1－三苯甲基－1H －咪唑－2－胺之製備
將4－氟－3－(三氟甲基)苯甲醛(227 mg，1.18 mmol)及1－三苯甲基－1H－咪唑－2－胺(462.3 mg，1.42 mmol)於甲苯(40 mL)中之溶液在回流下加熱6小時，同時使用迪恩－斯達克(Dean－Stark)設備移除水。將混合物冷卻至室溫，以三乙醯氧基硼氫化鈉(1.00 g，4.70 mmol)處理且攪拌隔夜。將反應藉由添加水(150 mL)中止，且使各層分離。將水層以乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。將經合併之有機層乾燥(MgSO4 )且濃縮，且將所得殘餘物藉由急驟層析法(40：60EtOAc/己烷)純化產生呈淺黃色固體之標題化合物(266 mg，45%)。1 H NMR(CDCl3 ,300 MHz)：δ 7.38－7.30(m,9H),7.24－7.14(m,6H),7.14－6.93(m,3H),6.71(d,J ＝3.0Hz,1H),6.45(d,J ＝3.0 Hz,1H),4.28(d,J ＝6.0Hz,2H),3.26(t,J ＝6.0 Hz,1H)；13 C NMR(CDCl3 ,75 MHz)：δ 158.69(d,J ＝253.5),149.54,141.52,135.56,132.82(d,J ＝8.2 Hz),129.93,128.16,128.07,125.86,122.44,118.19－117.60(m),117.30,116.48(d,J ＝20.25 Hz),73.91,46.54。MS(ESI)：243.2(Trt碳陽離子，100)。
部分B－N －(4－氟－3－(三氟甲基)苯甲基)－1H －咪唑－2－胺之製備 在60℃下，將部分A之產物(150 mg，0.30 mmol)於5：95三異丙基矽烷/TFA(2.0 mL)中之溶液加熱2小時且濃縮。將殘餘物溶解於DCM(20 mL)中且以5%Na2CO3 (10 mL)洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )且濃縮。將所得粗產物藉由急驟層析法(MeOH/DCM,10/90→15/85)純化產生呈淺灰色油狀物之標題化合物(49.7 mg，64%)。1 H NMR(CDCl3 ,600 MHz)：δ 7.51(d,J ＝6.0 Hz,1H),7.50－7.46(m,1H),7.10(t,J ＝9.6 Hz,1H)，6.57(s,2H),5.31(bs,3H),4.41(s,2H)；13 C NMR(CDCl3 ,150 MHz)：δ 159.21(d,J ＝254.4),149.86,135.27,132.82(d,J ＝8.2 Hz),126.04(d,J ＝3.9 Hz),122.69(q,J ＝270.8 Hz),119.02－118.36(m),117.55,117.35(d,J ＝20.7 Hz),46.99；19 F NMR(CDCl3 ,565 MHz)：δ－61.39(d,J ＝12.4 Hz),－116.39(t,J ＝6.2 Hz)。MS(ESI)：260.2(M＋H,100)；C11 H10 F4 N3 (M＋H)之HRMS計算值：260.0805；實驗值：260.0807。
實例2
氯化1－(2－(4－(2－氟乙氧基)苯基)－2－羥基乙基)胍之合成
部分A－1－(2－羥基－2－(4－羥基苯基)乙基)－2,3－雙(第三丁氧羰基)胍之製備
將(＋/－)－章魚胺鹽酸鹽(500 mg，2.89 mmol)及N ,N' －雙(Boc)－1H吡唑－1－甲脒(1.13 g，3.60 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液在環境溫度下攪拌1小時。將反應混合物濃縮，且將殘餘物溶解於EtOAc(60 mL)中。將溶液以1 N KHSO4 (2×30 mL)及5%Na2 CO3 (30 mL)洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、濃縮且藉由急驟層析法(EtOAc/己烷30/70→50/50)純化產生呈無色固體之標題化合物(836mg，73%)。1 H NMR(CDCl3 ,600 MHz)：δ 11.45(bs,1H),8.76(s,1H),7.15(d,J ＝8.4 Hz,2H),6.77(d,J ＝8.4 Hz,2H),6.52(bs,1H),4.81－4.78(m,1H),3.66－3.50(m,2H),1.51(s,9H),1.49(s,9H)；13 C NMR(CDCl3 ,150 MHz)：δ 162.86,157.52,156.04,153.19,133.52,127.34,115.65,83.83,80.07,73.95,49.49,28.41,28.26。MS(ESI)：396.4(M＋H,100),340.3(M＋H－t Bu,15)。
部分B－1－(2－(4－(2－氟乙氧基)苯基)－2－羥基乙基)－2,3－雙(第三丁氧基羰基)胍之製備
在50℃下，將部分A之產物(311 mg，0.79 mmol)、K2 CO3 (163 mg，1.18 mmol)、KI(1.2 mg，0.0070 mmol)及2－溴氟乙烷(59 uL，0.79 mmol)於DMSO(2.0mL)中之混合 物攪拌3小時，隨後在室溫下隔夜。添加水(15 mL)且將混合物以EtOAc(2×15 mL)萃取。將經合併之有機層以飽和NaCl(10 mL)洗滌，乾燥(N82 SO4 )且濃縮。將粗殘餘物藉由急驟層析法(EtOAc/己烷)純化產生呈無色固體之標題化合物(177 mg，51%)。1 H NMR(DMSO－d 6 ,300 MHz)：δ 11.47(S,1H),8.70(s,1H),7.35－7.31(m,2H),6.95－6.89(m,2H),4.85－4.82(m,2H),4.69－4.66(m,1H),428－4.25(m,1H),4.19－4.16(m,1H),3.68－3.61(m,2H),1.51(S,18H)；13 C NMR(DMSO－d 6 ,75 MHz)：δ 162.91,158.21,157.73,153.21,135.18,127.42,114.85,83.81,82.13(d,J ＝169.5 Hz),79.96,74.26,67.42(d,J ＝20.2 Hz),49.82,28.44,28.25。MS(ESI)：464.1(M＋Na,6),442.1(M＋H,100),386.1(M＋H－t Bu,8)。
部分C－氯化1－(2－(4－(2－氟乙氧基)苯基)－2－羥基乙基)胍之製備 將部分B之產物(15.0 mg，0.034 mmol)溶解於二噁烷溶液(1.0 mL)及37%HCl水溶液(4.0 mL)中，且使其在環境溫度下靜置40分鐘。將混合物濃縮且將所得殘餘物藉由HPLC純化，該HPLC使用Phenomenex Lunw C18(2)管柱(250×21.2 mm，10μ，100)，使用每分鐘0.72%梯度之流動速率為20mL/min的含有0.1%甲酸之0－18% ACN。將純溶離份凍乾產生吸濕性甲酸鹽。將此物質自0.5 N HCl再凍乾產生呈乾燥無色固體之標題化合物(4.5 mg，48%)。1 H NMR(1：1 CD3－ CN/D2 O,600 MHz)：δ 7.31－7.27(m,2H), 6.95－6.92(m,2H),4.74－4.73(m,2H),4.69－4.66(m,1H),4.25－4.17(m,2H),3.34－3.28(m,2H)；13C NMR(1：1 CD3－ CN/D2 O,150 MHz)：δ 159.01,158.42,134.89,128.56,115.70,83.62(d,J ＝164.4 Hz),72.24,68.44(d,J ＝18.9 Hz),49.31。MS(ESI)：224.3(M＋H－H2 O,100)；C11 H17 FN3 O2 (M＋H)之HRMS計算值：242.1299；實驗值：242.1297。
實例3
氯化1－(4－(2－氟乙氧基)苯乙基)胍之合成
將實例2，部分B之產物(88.4 mg，0.20 mmol)溶解於TFA(1.9 mL)、三異丙基矽烷(0.05 mL)及水(0.05 mL)之溶液中。將反應溶液在55℃下加熱10分鐘且濃縮。使用實例2，部分B之程序，將粗混合物藉由HPLC純化。將產物溶離份凍乾產生吸濕性固體。
自0.5 N HCl再凍乾產生呈乾燥無色固體之標題化合物(12.4 mg，24%)。1 H NMR(1：1 CD3 －CN/D2 O,600 MHz)：δ 7.18－7.14(m,2H),6.90－6.87(m,2H),4.75－4.65(m,2H),4.22－4.15(m,2H),3.31(t,J ＝7.2 Hz,2H),2.76(t,J ＝7.2 Hz,2H)；13 C NMR(1：1 CD3 CN/D2 O,150 MHz)：δ 158.08,157.75,132.00,131.09,115.82,83.65(d,J ＝164.6 Hz),68.44(d,J ＝18.8 Hz),43.57,34.36。C11 H17 FN3 O(M＋H)之HRMS計算值：226.1350；實驗值：226.1352。
實例4
氯化4－(4－(2－氟乙氧基)苯基)咪唑啶－2－亞銨之合成
實例3產物之合成亦產生呈無色固體之標題化合物(14.2 mg，27%)。1 H NMR(1：1 CD3 CN/D2 O,600 MHz)：δ 7.29－7.26(m,2H),6.98－6.94(m,2H),5.03(dd,J ＝7.8,9.6 Hz,1H),4.78－4.66(m,2H),4.26－4.18(m,2H),4.00(t,J ＝9.6Hz,1H),3.41(dd,J ＝7.2,9.6 Hz,1H);13 C NMR(1：1CD3 CN/D2 O,150 MHz)：δ 160.52,159.38,133.73,128.78,116.04,83.59(d,J ＝164.7 Hz),68.47(d,J ＝18.8 Hz),58.84,52.07。C11 H15 FN3 O(M＋H)之HRMS計算值：224.1194；實驗值：224.1197。
實例5
氯化(E)－1－(4－(2－氟乙氧基)苯乙烯基)胍之合成
實例3產物之合成亦產生呈無色固體之標題化合物(1.2 mg，2.5%)。1 H NMR(1：1 CD3 CN/D2 O,600 MHz)：δ 7.34－7.28(m,2H),6.93－6.87(m,3H),6.23(d,J ＝14.4 Hz,1H),4.76－4.65(m,2H),4.24－4.15(m,2H);13 C NMR(1：1 CD3 CN/D2 O,150 MHz)：δ 158.70,155.21,129.52,128.20,120.92,117.08,116.04,83.58(d,J ＝164.4 Hz),68.46(d,J ＝18.9 Hz)。MS(ESI)：224.3(M＋H,100)。
實例6
5－(2－胺基－1－羥基丙基)－2－(2－氟乙氧基)苯－1,3－二醇鹽酸鹽之合成
部分A－4－(2－氟乙氧基)3,5－二羥基苯甲酸甲酯之製備
於100 mL圓底燒瓶中添加3,4,5－三羥基苯甲酸甲酯(7.00 g，88.0 mmol)，隨後添加25 mL二甲亞碸。相繼添加碳酸鉀(7.88 g，57.0 mmol)、碘化鉀(31.6 mg，0.19 mmol)及1－溴－2－氟乙烷(5.79 g，45.6 mmol)，隨後再添加25 mL二甲亞碸。將反應混合物攪拌18小時，隨後藉由添加水(100mL)使其稀釋。將混合物倒入分液漏斗中且以DCM(3×40 mL)萃取。接著將有機層以水(4×120 mL)及鹽水洗滌，且經硫酸鎂乾燥。接著將有機層濃縮獲得油狀物。將粗油狀物使用矽膠急驟層析法(DCM/乙醚39：1)純化獲得1.9 g(22%)標題化合物(19：1 DCM/乙醚中Rf 約為0.17)。1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )：δ 7.25(s,2H),5.96(s,2H),4.7(三組二重峰，2H,J ＝48,1.2 Hz),4.37(三組二重峰，2H,J ＝24,1.2 Hz),3.87(s,3H).13 C NMR(150 MHz,CDCl3 )：δ 166.8,149,136.8,126.4,109.8,82.16(d,J ＝334 Hz),72.6(d,J ＝37.5),52.3。MS(ESI)：231.4(M＋H,100);HRMS：C10 H11 FO5 (M＋H)之計算值：231.06633；實驗值：231.0664。
部分B－4－(2－氟乙氧基)3,5－雙(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯之製備
於烘乾之配有回流冷凝器的100 ml圓底燒瓶中裝入碘化鈉(3.00 g，20 mmol)且於其中添加1,2－二甲氧基乙烷(20 mL)。接著於此混合物中逐滴添加甲氧基甲基氯化物(2.09 g，1.97 mL，26.0 mmol)。形成無色沈澱物。將此混合物攪拌5分鐘，此後於其中添加溶解於二甲氧基乙烷(20 mL)中之部分A的產物(1.5 g，6.51 mmol)。於上述混合物中添加二異丙基乙基胺(3.36 g，4.53 mL，26.04 mmol)且將燒瓶浸沒於80℃之油浴中。將所得混合物在此溫度下攪拌15小時，隨後將其冷卻至室溫。添加水(20 mL)且將混合物以二氯甲烷(2×40 mL)萃取。接著將經合併之有機層以鹽水洗滌且經硫酸鎂乾燥。將有機層真空濃縮產生淺紅色油狀物，使其經歷矽膠急驟層析法(己烷/乙醚4：1至7：3)以獲得0.9 g(44%)呈黏稠油狀物之產物。1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )：δ 7.5(s,2H),5.25(s,4H),4.7(三組二重峰，2H,J ＝49,1.2 Hz),4.3(兩組三重峰，2H,J ＝24,1.2 Hz),3.88 (s,3H),3.5(s,6H).13 C NMR(150 MHz,CDCl3 )：δ 166.3,150.6,142.9,125.8,112.1,95.4,82.61(d,J ＝339 Hz),72.3(d,J ＝40.5 Hz),56.4,52.2。HRMS：C14 H19 FO7 (M＋H)之計算值：319.1187；實驗值：319.1185。
部分C－4－(2－氟乙氧基)－3,5－雙(甲氧基甲氧基)－苯甲醛之製備
於烘乾之50 ml圓底燒瓶中添加紅鋁溶液(3.29 mL；甲苯中65重量%溶液)。於燒瓶中添加甲苯(10 mL)且將溶液在冰浴中冷卻至0℃。逐滴添加嗎啉(1.01 g，1.01 mL，11.6 mmol)以保持氣體在控制下析出。添加完成後，攪拌混合物直至氣體析出停止(約15－20分鐘)。在－50℃下，將此溶液經套管添加至部分B之產物(0.6 g，1.88 mmol)於甲苯(20 mL)中之溶液中。燒瓶中形成沈澱物。使混合物溫至－30℃且在此溫度下攪拌3小時。於燒瓶中逐滴添加水(15 mL)以使反應中止且將溶液以乙醚(2×30 mL)萃取。將有機層以鹽水洗滌且經硫酸鎂乾燥。真空濃縮產生粗油狀物，將其藉由矽膠急驟層析法(己烷/乙醚3：2至1：1)純化獲得420 mg(77%)呈油狀物之標題化合物。1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )：δ 9.8(s,1H),7.37(s,1H),5.24(s,4H),4.7(三組二重峰，2H,J ＝49,1.2 Hz),4.3(兩組三重峰，2H,J ＝24, 1.2 Hz),3.51(s,6H)。13 C NMR(150 MHz,CDCl3 )：δ 190.7,151.4,144.2，132.3,111.9,104.2,95.5,82.61(d,J ＝169 Hz),72.3(d,J ＝20.1 Hz),56.4。HRMS：C13 H17 FO6 (M＋H)之計算值：218.1081；實驗值：289.1082。
部分D－1－(4－(2－氟乙氧基)－3,5－雙(甲氧基甲氧基)－苯基)－2－硝基丙－1－醇之製備
於烘乾之15 mL圓底燒瓶中裝入部分C之產物(270 mg，0.93 mmol)且於其中添加硝基乙烷(5 mL)，且將溶液冷卻至0℃。將四甲基胍(由巴氏滴管量測之4滴)添加至上述混合物中且將內容物攪拌90分鐘。將混合物倒入含有水(5 mL)之分液漏斗中且以乙酸乙酯(2×15 mL)萃取。將有機層以鹽水洗滌且經硫酸鎂乾燥。真空濃縮產生粗油狀物，將其藉由矽膠急驟層析法(己烷/乙醚3：2)純化獲得130 mg(18%)呈油狀物之標題化合物，其為非對映異構體之3：1(A：B)混合物。對B中之OH質子及對A中之CH NO2 質子與引起模糊之其他信號濃密重疊且因此未報導。對A：1 HNMR(600 MHz,CDCl3 )：δ 6.85(s,2H),5.2(s,4H),4.92(兩組二重峰，1H,J ＝4.2,9 Hz),4.7(兩組三重峰，2H,J ＝49,1.2 Hz),4.25(兩組三重峰，2H,J ＝24,1.2 Hz),3.5 (s,6H),2.5(d,1H,J ＝4.2 Hz),1.35(d,3H,J ＝6.6 Hz)。13 C NMR(150 MHz,CDCl3 )：δ 151.4,139.4,134.3,109.6,95.6,88.2,82.64(d,J ＝169 Hz),76,73.5,72.3(d,J ＝21 Hz),56.3,15.3。對B：1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )：δ 6.85(s,4H),5.2(s,8H),4.7(兩組三重峰，2H,J ＝49,1.2 Hz),4.25(兩組三重峰，2H,J ＝24,1.2 Hz),3.5(s,6H),2.6(d,1H,J ＝3.6 Hz),1.5(d,3H,J ＝7.2 Hz)。13 C NMR(150 MHz,CDCl3 )：δ 151.2,138.9,134.6,108.8,95.6,87.2,82.64(d,J ＝169 Hz),76,73.5,72.3(d,J ＝21 Hz),56.3,12.2。HRMS：C15 H22 FNO8 (M＋Na)之計算值：386.1221；實驗值：386.1220。
部分E－三氟乙酸1－(4－(2－氟乙氧基)－3,5－雙(甲氧基甲氧基)苯基)－1－羥基丙－2－銨之製備
將部分D之產物(53 mg，0.145 mmol)裝入烘乾之10 mL燒瓶中，隨後裝入甲醇(1 mL)。將燒瓶排空兩次，隨後以氮氣淨化。添加一批Pd－C(10 mg，10重量%)且給燒瓶裝配氫氣球。攪拌1小時後，將甲酸銨(91 mg，1.45 mmol)添加至反應中，隨後添加甲醇(1 mL)。將混合物加熱至回流歷時1小時，且冷卻至室溫。將反應混合物經Celite墊過濾且真空濃縮獲得無色固體。使此粗固體溶解於水中且經歷製備型HPLC純化(Phenomenex Luna C18(2)管柱10 μ, 21.2×250 mm；梯度：以20 mL/min經30分鐘0－90% B；移動相A＝水中0.1% TFA且B＝90%水中0.1% TFA)以獲得10mg(20%)呈黏稠油狀物之標題化合物且為NMR不可識別之非對映異構混合物。1 H NMR(600 MHz,CD3 OD)：δ 6.9(s,2H),5.2(s,4H),4.7(兩組三重峰，2H,J ＝49,1.2 Hz),4.25(兩組三重峰，2H,J ＝24,1.2 Hz),3.5(s,6H),3.35(m,1H),1.0(d,3H,J ＝6.6 Hz)。13 C NMR(150 MHz,CD3 OD)：δ 152.5,140.6,138.2,110.8,96.9,84.1(d,J ＝167 Hz),76,73.8(d,J ＝21 Hz),56.8,54.6,15.8。HRMS：C15 H24 FNO6 (M＋H)之計算值：334.1660；實驗值：336.1662。
步驟F－5－(2－胺基－1－羥基丙基)－2－(2－氟乙氧基)－苯－1,3－二醇鹽酸鹽之製備 於烘乾之5 mL燒瓶中添加部分E之產物(6 mg，0.018mmol)，隨後添加甲醇(1 mL)。於此溶液中添加2－3滴濃HCl且將溶液加熱至回流歷時30分鐘。真空移除所有溶劑獲得3 mg(68%)呈黏稠油狀物之標題化合物且其為NMR不可識別之非對映異構體混合物。1 H NMR(600 MHz,CD3 OD)：δ 6.49(s,2H),4.7(兩組三重峰，2H,J ＝49,1.2 Hz),4.31(d,1H,J ＝8.4 Hz)，4.25(兩組三重峰，2H,J ＝24,1.2Hz),3.45(m,1H),1.5(m,3H)。HRMS：C11 H16 FNO4 (M＋H)之計算值：246.1136；實驗值：246.1134。
實例7
氯化3－甲氧基－4－氟苯甲基胍之合成
部分A－3－甲氧基－4－氟苯甲基胺之合成
於烘乾之50 mL圓底燒瓶中裝入氫化鋁鋰(0.63 g，16.6 mmol)且於其中添加四氫呋喃(25 mL)。將溶液冷卻至0℃且添加一份3－甲氧基－4－氟苯甲腈(1.0 g，6.62 mmol)。1小時後移除冰浴且將所得混合物攪拌16小時，隨後將其冷卻至0℃且藉由逐滴及連續添加0.63 mL水、0.63 mL 15% NaOH及1.89 mL水使其中止。將混合物攪拌20分鐘且過濾。將濾液真空濃縮獲得890 mg(86%)呈油狀物之標題化合物。NMR指示不需要進一步純化。1 H NMR (300 MHz,DMSO－d 6 )：δ 7.1(m,2H),6.85(m,1H),3.84(s,3H),3.7(s,2H)。13 C NMR(75 MHz,DMSO－d 6 )：δ 150.0(d,J ＝240 Hz),146.6(d,J ＝10.5 Hz),141.1(d,J ＝3.75 Hz),118.75(d,J ＝6.75 Hz),115.1(d,J ＝18 Hz),112.5,55.75,45.2。HRMS：C8 H10 FNO(M＋H)之計算值：156.0819；實驗值：156.0818。
部分B－3－甲氧基－4－氟苯甲基－雙(第三丁氧羰基)－胍之製備
於10 mL烘乾燒瓶中添加部分A之產物(0.1 g，0.644 mmol)且將其溶解於MeCN中。於上述溶液中添加N ,N －雙(第三丁氧羰基)－1H－吡唑－1－甲脒(0.2 g，0.64 mmol)且將其攪拌30分鐘，隨後將其真空濃縮獲得油狀物。將此油狀物藉由矽膠急驟層析法(二氯甲烷)純化獲得0.22 g(86%)呈無色固體之標題化合物。1 H NMR(600 MHz,DMSO－d 6 )：δ 11.46(s,1H),8.65(t,1H,J ＝5.4 Hz),7.22(兩組二重峰，1H,J ＝8.4,2.4 Hz),7.15(兩組三重峰，1H,J ＝8.4,3 Hz),6.85(m,1H),4.45(d,2H,J ＝6 Hz),3.82(s,3H),1.47(s,9H),1.38(s,9H)。13 C NMR(150 MHz,DMSO－d 6 )：δ 162.8,155.1,151.8,149.8,146.7(d,J ＝10.6 Hz),134.9,119.5,115.4(d,J ＝18 Hz),113.7,82.8,78.1,55.7,43.1,27.8,27.5。HRMS：C19 H28 FN3 O5 (M＋H)之計算值：398.2085；實驗值：398.2084。
部分C－氯化3－甲氧基－4－氟苯甲基胍之製備 將部分B之產物(0.06 g，0.151 mmol)裝入至5 mL烘乾燒瓶中且於其中添加二噁烷(2 mL)。於混合物中添加濃鹽酸(0.5 mL)且將溶液在室溫下攪拌24小時。將反應混合物真空濃縮，再溶解於2 mL MeCN/水(1：1)混合物中且凍乾以獲得35 mg(100%)呈鹽酸鹽之產物。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )：δ 8.26(t,1H,J ＝6 Hz),7.2(m,2H),6.88(m,1H),4.34(d,2H,J ＝6.6 Hz),3.84(s,3H)。13 C NMR(75 MHz,DMSO－d 6 )：δ 157,152.4,149.1,147(d,J ＝10.5 Hz),133.9,119.4(d,J ＝6.75 Hz),115.7(d,J ＝18 Hz),113.2,55.9,43.5。HRMS：C9 H12 FN3 O(M＋H)之計算值： 198.1037；實驗值：198.1037。
實例8
氯化3－溴－4－(2－氟乙氧基)苯甲基胍之合成
部分A－3－溴－4－(2－氟乙氧基)苯甲腈之製備
於烘乾之50 mL圓底燒瓶中添加3－溴－4－羥基苯甲腈(1.0 g，5.05 mmol)，隨後添加5 mL二甲亞碸。添加碘化鉀(4.2 mg，0.025 mmol)及碳酸鉀(1.05 g，7.58 mmol)。將燒瓶浸沒於85℃之油浴中，且添加1－溴－2－氟乙烷(0.769 g，0.45 mL，6.06 mmol)。將反應物在此溫度下攪拌1小時，隨後將其冷卻至室溫且以水(10 mL)稀釋。將所得溶液以二氯甲烷(2×20 mL)萃取。接著將有機層以水(3×20 mL)及鹽水洗滌，且經硫酸鎂乾燥。將溶液過濾且真空濃縮獲得油狀物，將其藉由使用二氯甲烷之矽膠急驟層析法純化。獲得呈無色固體之產物(1.13 g，92 %)。1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )：δ 7.83(s,1H),7.57(兩組二重峰，1H,J ＝8.4,1.8 Hz),6.94(d,1H,J ＝8.4 Hz),4.8(三組二重峰，2H,J ＝49,1.2 Hz),4.35(三組二重峰，2H,J ＝24,1.2 Hz)。13 C NMR(150MHz,CDCl3 )：δ 158.5,136.9,132.9,117.5,113,106,81.5(d,J ＝171 Hz),68.5(d,J ＝21 Hz)。HRMS：C9 H7 BrFNO (M＋H)之計算值：243.9767；實驗值：243.9767。
部分B－甲酸3－溴－4－(2－氟乙氧基)苯甲基銨之製備
在150℃下，將NiCl2 .6H2 O(180 mg，0.758 mmol)於真空烘箱中乾燥16小時以製備無水NiCl2 。接著將此無水NiCl2 裝入至烘乾之配有回流冷凝器的15 mL二頸圓底燒瓶中。於燒瓶中添加無水乙醇(2 mL)，隨後添加部分A之產物(184 mg，0.758 mmol)，接著添加硼氫化鈉(86 mg，2.27 mmol)。當添加硼氫化鈉時，可見氣體析出。90分鐘後，再添加硼氫化鈉(43 mg，1.14 mmol)且將反應混合物再攪拌10分鐘。將反應混合物經0.2 μ針筒過濾器過濾，以水(2.0 mL)稀釋且以乙酸乙酯(3×8 mL)萃取。將經合併之有機層以鹽水洗滌且經硫酸鎂乾燥。使有機層真空濃縮後獲得之粗產物經製備型HPLC((Phenomenex Luna C18(2)管柱10 μ,21.2×250 mm；移動相A＝水中之0.1%甲酸且B＝90%水中之0.1%甲酸，20 mL/min)純化獲得38 mg(20%)呈甲酸鹽之產物。1 H NMR(600 MHz,DMSO－d 6 )：δ 8.4(s,2H),7.6(s,1H),7.3(m,1H),7.1(m,1H),4.8(兩組三重峰，2H,J ＝48,1.2 Hz),4.3(兩組三重峰，2H,J ＝24,1.2 Hz),3.7(m,2H)。HRMS：C9 H9 BrFO(M＋H－NH3 )之計算值：230.9820；實驗值：230.9821。
部分C－3－溴－4－(2－氟乙氧基)苯甲基－雙(第三丁氧羰基)胍之製備
於烘乾之10 mL圓底燒瓶中裝入部分B之產物(30 mg，0.102 mmol)且將其溶解於MeCN(1.5 mL)中。接著於其中添加二異丙基乙基胺(26.4 mg，0.204 mmol)且隨後添加N,N－雙(第三丁氧羰基)－1H－吡唑－1－甲脒(31.7 mg，0.102 mmol)。將反應混合物攪拌1小時，隨後將其濃縮且藉由使用二氯甲烷作為溶離劑之矽膠急驟層析法純化。獲得呈黏稠固體之產物(29 mg，58 %)。1 H NMR(600 MHz,DMSO－d 6 )：δ11.4(s,1H),8.65(t,1H,J ＝6,5.4 Hz),7.58(s,1H),7.28(兩組二重峰，1H,J ＝8.4,1.8 Hz),7.1(d,1H),4.75(兩組三重峰，2H,J ＝48,5.4,1.2 Hz),4.45(d,2H,J ＝6 Hz),4.3(兩組三重峰，2H,J ＝24,1.2 Hz),1.47(s,9H),1.39(s,9H)。13 C NMR(150 MHz,CDCl3 )：δ 162.8,155.1,153.5,151.1,132.3,128.1,113.9,110.7,82.8,81.88(d,J ＝166 Hz),78.1,68.25(d,J ＝3.9 Hz),42.3,27.8,27.5。HRMS：C20 H29 BrFN3 O5 (M＋H)之計算值：490.1347；實驗值：490.1349。
部分D－氯化3－溴－4－(2－氟乙氧基)苯甲基胍之製備 將部分C之產物(23 mg，0.046 mmol)裝入烘乾之10 mL圓底燒瓶中且將其溶解於二噁烷(1.0 mL)中。添加濃鹽酸(1.0 mL)且將反應物在環境溫度下攪拌16小時。將反應混合物真空濃縮，再溶解於2 mL MeCN/水(1：1)中，且凍乾 獲得15 mg(88%)呈鹽酸鹽之產物。1 H NMR(600 MHz,DMSO－d 6 )：δ 8.12(t,1H,J ＝6 Hz),7.56(d,1H,J ＝2.4 Hz),7.29(兩組二重峰，1H,J ＝8.7,2.4 Hz),7.15(d,1H,J ＝8.4 Hz),4.75(三組二重峰，2H,J ＝47.4,4.2 Hz),4.32(三組二重峰，J ＝30,3.6 Hz),431(d,2H,J ＝6.6 Hz)。13 C NMR(150 MHz,CDCl3 )：δ 158.8,153.7,131.9,131.3,127.9,113.9,110.9,81.8(d,J ＝166 Hz),68.3(d,J ＝18.9 Hz),42.6。HRMS：C10 H13 BrFN3 O(M＋H)之計算值：290.0298；實驗值：290.0298。
實例9
三氟乙酸3－(2－氟乙氧基)苯甲基胍之合成
部分A－3－(2－氟乙氧基)苯甲腈之製備
於烘乾之50 mL圓底燒瓶中添加3－氰基苯酚(1.0g，8.39 mmol)，隨後添加10 mL二甲亞碸。添加碘化鉀(7.0 mg，0.042 mmol)及碳酸鉀(1.74 g，12.6 mmol)。將燒瓶浸沒於85℃之油浴中，且添加1－溴－2－氟乙烷(1.17 g，0.686 mL，9.23 mmol)。將反應物在此溫度下攪拌30分鐘，隨後將其冷卻至室溫、過濾且將濾液以水(100 mL)稀釋。將所得溶液以二氯甲烷(3×30 mL)萃取。接著將有機層以水(5×20 mL)及鹽水洗滌，且經硫酸鎂乾燥。將溶液過濾且真空濃 縮獲得1.31 g(94%)呈油狀物之產物。1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )：δ 7.37(m,1H),7.26(m,1H),7.15(m,2H),4.75(三組二重峰，2H,J ＝4.2,46.8 Hz),4.22(三組二重峰，2H,J ＝4.2,27.6 Hz)。13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )：δ 158.4,130.4,125,119.8,117.9,117.5,113.3,81(d,J ＝171 Hz),67.4(d,J ＝10.1 Hz)。
部分B－3－(2－氟乙氧基)苯甲基胺之製備
將氫化鋁鋰(0.67 g，17.9 mmol)裝入烘乾之50 mL圓底燒瓶中且將燒瓶冷卻至0℃。於燒瓶中添加四氫呋喃(14 mL)，隨後添加部分A之產物(1.18 g，7.14 mmol)。移除冰浴且將混合物攪拌1.5小時，冷卻至0℃，且藉由添加水(0.68 mL)及15% NaOH(0.68 mL)，隨後添加水(2.04 mL)來中止。將此混合物攪拌20分鐘，過濾且將濾液濃縮產生1.22 g(100%)呈油狀物之產物。將此油狀物藉由NMR純化。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ 7.25(m,1H),6.9(m,2H),6.8(m,1H),4.75(三組二重峰，2H,J ＝4.2,47 Hz),4.25(三組二重峰，2H,J ＝4.2,28 Hz),3.8(s,2H)。13 CNMR(75 MHz,CDCl3 )：δ 158.6,145.1,129.5,119.9,113.3,112.8,81.9(d,J ＝169 Hz),67(d,J ＝21 Hz),46.3。
部分C－3－(2－氟乙氧基)苯甲基雙(第三丁氧羰基)胍之製備
將15 mL圓底燒瓶烘乾且裝入部分B之產物(0.1 g，0.59 mmol)，且將其溶解於MeCN(3.5 mL)中。添加N ,N －雙(第三丁氧羰基)－1H－吡唑－1－甲醯胺(0.183 g，0.591 mmol)，將溶液攪拌90分鐘，且將其真空濃縮為油狀物。將此粗油狀物藉由使用二氯甲烷作為溶離劑之矽膠急驟層析法純化產生199 mg(92%)呈油狀物之產物。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ 11.5(br t,1H),8.4(br t,1H),7.24(d,2H,J ＝9 Hz),6.88(d,2H,J ＝9 Hz),4.73(三組二重峰，2H,J ＝6,48 Hz),4.54(d,2H,J ＝6 Hz),4.2(三組二重峰，2H,J ＝3,27 Hz),1.5(s,9H),1.46(s,9H)。13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )：δ 163.6,157.9,155.9,153.1,130,129.2,114.9,83.1,81.1(d,J ＝169 Hz),79.3,67.1(d,J ＝20 Hz),44.4,28.3,28。
部分D－三氟乙酸3－(2－氟乙氧基)苯甲基胍之製備 將部分C之產物(95 mg，0.231 mmol)裝入烘乾之15 mL燒瓶中且將其溶解於二噁烷(0.5 mL)中。添加4 M HC1於二噁烷(2.5 mL)中之溶液，隨後添加濃鹽酸(0.5 mL)。將反應混合物攪拌16小時，且真空濃縮獲得油狀物。將此油狀物藉由製備型HPLC(Phenomenex Luna C18(2)管柱10μ,21.2×250 mm；梯度：0%B歷時5分鐘，接著0－30%B經20分鐘，20 mL/min；移動相A＝水中0.1% TFA且B＝90%水中0.1% TFA)純化獲得34 mg(52%)標題化合物。1 H NMR(600 MHz,CDCl3 ＋3滴DMSO－d 6 )：δ 8.0(t,1H,J ＝6 Hz),7.1(t, 1H,J ＝7.8 Hz),6.85(m,2H),6.76(1H,兩組二重峰，J ＝8.4,1.8 Hz),4.67(三組二重峰，2H,J ＝4.2,47.4 Hz),4.31(d,2H,J ＝6 Hz),4.16(三組二重峰，2H,J ＝4.2,28.8 Hz)。HRMS：C10 H14 FN3 O(M＋H)之計算值：212.1193；實驗值：212.1191。
實例10
三氟乙酸3－氯－4－(2－氟乙氧基)苯乙基胍之合成
部分A－三氟乙酸3－氯－4－羥基苯乙基銨之製備
於25 mL圓底燒瓶中添加3－氯－4－甲氧基苯乙基胺鹽酸鹽且將其溶解於氫溴酸(6.8 mL)中。將溶液加熱至110℃歷時5小時，隨後將其濃縮且溶解於水(5 mL)中。將水溶液藉由製備型HPLC(Phenomenex Luna C18(2)管柱10 μ,21.2×250 mm；梯度：0%B歷時10分鐘，接著0－30%B經30分鐘，20 mL/min；移動相A＝水中0.1% TFA且B＝90%水中0.1% TFA)純化獲得289 mg(51%)標題化合物。1 H NMR(600 MHz,DMSO－d 6 )：δ 10.1(s,1H),7.8(br,3H),7.23(s,1H),7.01(1H,d,J ＝8.4Hz),6.92(d,1H,J ＝8.4 Hz)。
部分B－N－(第三丁氧羰基)－3－氯－4－羥基苯乙基胺之製備
於烘乾之15 mL圓底燒瓶中添加部分A之產物(97 mg，0.34 mmol)，隨後添加二甲基甲醯胺與二氯甲烷(4 mL；1：1)之混合物以使其溶解。接著相繼添加二異丙基乙基胺(87.9 mg，0.118 mL，0.68 mmol)及二碳酸二－第三丁酯(89 mg，0.408 mmol)，且將混合物攪拌30分鐘。將反應混合物真空濃縮且使粗油狀物經歷二氯甲烷中之矽膠急驟層析法產生72 mg(78%)產物。1 H NMR(600 MHz,DMSO－d 6 )：δ 9.85(s,1H),7.12(s,1H),6.93(d,1H,J ＝8.4 Hz),6.86(m,1H),6.79(br t,1H),3.075(q,2H,J ＝6.6 Hz),2.57(t,2H,J ＝7.2 Hz),1.35(s,9H)。
部分C－三氟乙酸3－氯－4－(2－氟乙氧基)苯乙基銨之製備
將粉末化氫氧化鈉(14.2 mg，0.356 mmol)置於15 mL圓底燒瓶中。添加部分B之產物(69 mg，0.254 mmol)且隨後添加二甲亞碸(2.5 mL)。將所得混合物攪拌5分鐘，隨後添加1－對甲苯磺醯氧基－2－氟乙烷(根據以下參考文獻製備：J .Med .Chem .1980 ,23 ,985－990)，且將燒瓶浸沒於75℃之預熱油浴中。將反應物攪拌60分鐘，隨後將其冷卻至室溫且以二氯甲烷(10 mL)稀釋。將有機層以水(5×6 mL)及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且真空濃縮產生120 mg油狀物。於此油狀物中添加三氟乙酸於二氯甲烷中之溶液(3.0 mL，1：1)且 將所得溶液在環境溫度下攪拌60分鐘。將反應混合物真空濃縮且使其經歷製備型HPLC(Phenomenex Luna C18(2)管柱10 μ,21.2×250 mm；梯度：以20 mL/min經20分鐘10－40% B；移動相A＝水中0.1% TFA且B＝90%水中0.1% TFA)獲得52 mg(兩步驟62%)標題化合物。1 H NMR(600 MHz,DMSO－d 6 )：δ 7.8(br,2H),7.36(d,1H,J ＝1.8 Hz),7.19(兩組二重峰，1H,J ＝2.4,8.4 Hz),7.13(d,1H,J ＝8.4 Hz)，4.75(三組二重峰，2H,J ＝4.2,41.4 Hz),4.32(三組二重峰，2H,J ＝3.6,32 Hz),3.0(br t,2H),2.8(t,2H,J ＝7.8 Hz)。13 C NMR(150 MHz,DMSO－d 6 )：δ 152.3,130.9,130.1,128.5,121.4,114.2,81.9(d,J ＝166 Hz),68.2(d,J ＝18.9 Hz)。HRMS：C10 H13 FClNO(M＋H)之計算值：218.0742；實驗值：218.0743。
部分D－三氟乙酸3－氯－4－(2－氟乙氧基)苯乙基胍之製備 於烘乾之5 mL燒瓶中添加部分C之產物(47 mg，0.142 mmol)。於其中添加MeCN(1.4 mL)及二異丙基乙基胺(37 mg，50 μL，0.248 mmol)，隨後添加N ,N －雙(第三丁氧羰基)－1H－吡唑－1－甲脒(44 mg，0.142 mmol)。將溶液攪拌90分鐘，隨後將其真空濃縮為油狀物。使此油狀物穿過矽膠塞且以己烷/DCM(1：1至1：2)溶離。將溶離液濃縮獲得64 mg(98%)油狀物。將此油狀物再溶解於三氟乙酸(1 mL)中且加熱至55℃歷時5分鐘，隨後將其濃縮且藉由製備型HPLC(Phenomenex Luna C18(2)管柱10 μ,21.2×250 mm；梯度：以20 mL/min經20分鐘10－40% B；移動相A＝水中 0.1% TFA且B＝90%水中0.1% TFA)純化獲得37 mg(最後步驟54%)標題化合物。1 H NMR(600 MHz,DMSO－d 6 )：δ 7.56(br t,1H),7.38(d,1H,J ＝2.4 Hz),7.185(兩組二重峰，1H,J ＝2.4,8.4 Hz),7.15(d,1H,J ＝8.4 Hz),4.75(三組二重峰，2H,J ＝4.2,48 Hz),4.3(三組二重峰，2H,J ＝3.6,30 Hz),3.6(br,2H),3.33(AB q,2H,J ＝6.6 Hz),2.72(t,2H,J ＝7.8 Hz)。13 C NMR(150 MHz,DMSO－d 6 )：δ 156.6,152.1,132.,130.2,128.5,121.2,117.9,114,81.9(d,J ＝165.9 Hz),68.21(d,J ＝18.75 Hz),41.8,33.1。HRMS：C11 H15 ClFN3 O(M＋H)之計算值：260.0960；實驗值：260.0962。
實例11
三氟乙酸1－(4－氟－3－羥基苯基)－1－羥基－N －甲基丙－2－銨之合成
部分A－1－(4－氟－3－甲氧苯基)－2－硝基丙－1－醇之製備
於烘乾之100 mL圓底燒瓶中添加3－甲氧基－4－氟苯甲醛(367 mg，2.38 mmol)且將其溶解於甲醇(23 mL)中。將反應溶液冷卻至0℃且於其中添加硝基乙烷(357 mg，4.76 mmol)，隨後添加5 M NaOH(0.476 mL，2.38 mmol)。將溶液在0℃下攪拌80分鐘，隨後添加乙酸(2%溶液，32 mL)且 再攪拌30分鐘。將反應混合物濃縮且添加水(10 mL)。將溶液以二氯甲烷(4×20 mL)萃取。將經合併之有機層以鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮產生油狀物，將其藉由使用二氯甲烷作為溶離劑之矽膠急驟層析法純化。獲得呈無色油狀物之產物(391 mg，72%)，其為1.88：1比率(A：B)之非對映異構體。對A：1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )：δ 7.07(m,1H),7.0(m,1H),6.8(m,1H),5.34(t,1H,J ＝3 Hz),4.65(兩組四重峰，1H,J ＝3.6,6.6 Hz),3.9(s,3H),2.697(d,1H,J ＝3.6 Hz),1.5(d,3H,J ＝6.6 Hz)。13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )：δ 153.3,150.1,147.44(d,J ＝10.8 Hz),134.1,117.7(d,J ＝7 Hz),115.7(d,J ＝18.6 Hz),110.6,86.8,72.8,55.8,11.7。對B：1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )：δ 7.07(m,1H),7.0(m,1H),6.8(m,1H),4.9(兩組二重峰，1H,J ＝3.6,9 Hz),4.72(m,1H),3.9(S,3H),2.57(d,1H,J ＝4.2 Hz),1.33(d,3H,J ＝5.4 Hz)。13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )：δ 153.8,150.5,147.76(d,J ＝10.8 Hz),134.1,119(d,J ＝7 Hz),115.8(d,J ＝18.6 Hz),111,87.7,75.3,55.8,15.9。HRMS：C10 H12 FNO4 (M＋Na)之計算值：252.0642；實驗值：252.0643。
部分B－1－(4－氟－3－甲氧苯基)－2－胺基丙－1－醇之製備
將部分A之產物(301 mg，1.31 mmol)溶解於四氫呋喃及 甲醇(13 mL，1：1)於50 mL烘乾圓底燒瓶中之混合物中。於此溶液中添加Pd－C(10重量%，69.7 mg，0.065 mmol)，隨後添加甲酸銨(413 mg,6.55 mmol)。將反應溶液在環境溫度下攪拌20小時，隨後再添加413 mg甲酸銨及70 mgPd－C催化劑。將反應混合物再攪拌3小時，隨後經Celite墊過濾且將濾液真空濃縮獲得油狀物。使此油狀物經矽膠急驟層析法(DCM/MeOH/氨水8.9：1：0.1)純化獲得115 mg(44%)呈油狀物之產物，其為非對映異構體之2：1(A：B)混合物。對A：1 H NMR(600 MHz,DMSO－d 6 )：δ 7.0(m,2H),6.84(m,1H),4.1(d,1H,J ＝6.6 Hz),3.82(s,3H),2.79(dddd,1H,J ＝6.6 Hz),0.79(d,3H,J ＝6.6 Hz)。13 C NMR(150 MHz,CDCl3 )：δ 151.2,149.6,146.4,140.7,118.65,114.75,112,77.8,55.8,52.6,19.3。對B：1 H NMR(600 MHz,DMSO－d 6 )：δ 7.0(m,2H),6.84(m,1H),4.28(d,1H,J ＝6.6 Hz),3.82(s,3H),2.87(dddd,1H,J ＝6.6 Hz),0.85(d,3H,J ＝6.6 Hz)。13 C NMR(150 MHz,CDCl3 )：δ 151.2,149.6,146.4,140.3,118.65,114.75,112,77.0,55.8,52.1,18.1.HRMS：C10 H14 FNO2 (M＋H)之計算值：200.1081；實驗值：200.1078。
部分C－1－(4－氟－3－甲氧苯基)－2－(甲胺基)丙－1－醇之製備
將部分B之產物(101 mg，0.507 mmol)溶解於烘乾之配 有回流冷凝器的50 mL圓底燒瓶中之甲酸乙酯(10 mL)中。將溶液在60℃下加熱16小時，真空濃縮且將所獲之粗油狀物藉由矽膠急驟層析法(二氯甲烷/甲醇/氨8.9：1：0.1)純化產生101 mg中間物醛。將此醛(50 mg，0.22 mmol)溶解於四氫呋喃(5.0 mL)中且在0℃下逐滴添加至氫化鋁鋰於四氫呋喃中之溶液(1.27 mL之1.0 M溶液)中。將反應物在0℃下攪拌30分鐘，隨後移除浴槽且將溶液在環境溫度下攪拌30分鐘，且在回流下攪拌30分鐘。接著藉由添加59 μL水、59μL 15% NaOH及最終0.2 mL水使反應中止。將懸浮液攪拌20分鐘，過濾且濃縮為油狀物。使此油狀物經歷使用矽膠急驟層析法(二氯甲烷/甲醇/氨8.9：1：0.1)之純化產生38 mg(81%)產物，其為非對映異構體之2.5：1(A：B)混合物。對A：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )：δ 7.11(m,2H),6.85(m,1H),4.21(d,1H,J ＝9 Hz),3.83(s,3H),2.57(m,1H),2.29(s,3H),0.71(d,3H,J ＝6 Hz)。13 C NMR(75 MHz,DMSO－d 6 )：δ 152.1,148.8,146.47,140.37(d,J ＝3 Hz),119.17(d,J ＝6.75 Hz),114.87,112.2,75.6,60.5,55.8,33.3,15.1。對B：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )：δ 711(m,2H),6.85(m,1H),4.57(d,1H,J ＝6 Hz),3.83(s,3H),2.62(m,1H),2.29(s,3H),0.79(d,3H,J ＝6 Hz)。13 C NMR(75 MHz,DMSO－d 6 )：δ 151.7,148.5,146.47,140.6(d,J ＝3 Hz),118.29(d,J ＝6.75 Hz),114.87,111.68,72.7,60.0,55.8,33.3,13.95。HRMS：C11 H16 FNO2 (M＋H)之計算值：214.1237；實驗值：214.1239。
部分D－三氟乙酸1－(4－氟－3－羥基苯基)－1－羥基－N －甲基丙－2－銨之製備 於烘乾之15 mL圓底燒瓶中添加部分C之產物(30 mg，0.141 mmol)且將其溶解於二氯甲烷(2.0 mL)中。將內容物冷卻至－78℃且逐滴添加三氟化硼溶液(0.353 mL，DCM中1.0 M)。將反應混合物攪拌5小時，隨後將其倒入含有冷水(2 mL)之燒杯中且再攪拌1小時。接著將此混合物倒入分液漏斗中且使各層分離。將有機層以飽和碳酸氫鈉洗滌且以2 M NaOH(3×5 mL)萃取。接著使用5 N HCl將經合併之NaOH溶液酸化至pH 3且以二氯甲烷(3×10 mL)萃取。將水層凍乾獲得固體，將其以MeCN/水混合物(10 mL，1：1)濕磨。使此混合物經歷製備型HPLC((Phenomenex Luna C18(2)管柱10 μ，21.2×250 mm；梯度：10% B歷時10分鐘，10－30% B經20分鐘，20 mL/min；移動相A＝水中0.1% TFA且B＝90%水中0.1%TFA)以獲得20 mg(45%)標題化合物，其為非對映異構體之2：1(A：B)混合物。對A：1 H NMR(600 MHz,DMSO－d 6 )：δ 9.99(s,1H),8.52(br,1H),7.13(m,1H),6.9(m,1H),6.77(m,1H),6.3(d,1H,J ＝3.6 Hz),4.4(d,1H,J ＝6 Hz),3.3(br,1H),2.5(s,3H),0.95(d,3H,J ＝6.6 Hz)。13 C NMR(150 MHz,DMSO－d 6 )：δ 149.9,144.75(d,J ＝12.3 Hz),137.5,117.8,116.2,115.5,72.6,58,48,29,11.9。對B：1 H NMR(600 MHz,DMSO－d 6 )：δ 9.90(s,1H),8.38(br,1H),7.13(m,1H),6.9(m,1H),6.77(m,1H),6.1(d,1H,J ＝3.6 Hz),4.9(br t,1H),3.21(br t,1H), 2.59(s,3H),0.91(d,3H,J ＝6.6 Hz)。13 C NMR(150 MHz,DMSO－d 6 )：δ 149.3,144.5(d,J ＝12.3 Hz),137.3,116.4,116.2,115.5,69,58,48,30.4,9.1。HRMS：C10 H14 FNO2 (M＋H)之計算值：200.1081；實驗值：200.1081。
實例12
去甲腎上腺素轉運體結合檢定 將待測試之抑制劑以適當稀釋率溶解於培育緩衝液(50mM Tris－HCl，10%蔗糖，pH 7.4)中。將抑制劑溶液一式三份添加至微量滴定盤之孔中(每孔40 μL)。將各測試劑之孔(及適當對照孔)以總體積為0.2 mL之表現人類去甲腎上腺素轉運體(Bmax＝3.7 pmol去甲腎上腺素轉運體/毫克蛋白質)的MDCK細胞膜製劑(22.4 μg膜)與[3 H]地昔帕明(2 nM，64.8 Ci/mmol)之混合物處理。將所得混合物在冰上培育2小時。在室溫下，將96孔GF/C過濾盤以塗佈緩衝液(0.5%聚乙烯吡咯啶及0.1% Tween 20)預浸2小時。將預浸過濾盤以培育緩衝液(6×0.2 mL)洗滌。將NET反應物轉移至經塗佈過濾盤中且過濾。將過濾盤以冰冷洗滌緩衝液(50 mM Tris－HCl，0.9% NaCl，pH 7.4)洗滌(6×0.2 mL)。將培養盤乾燥隔夜，以25 μL閃爍液短暫培育，且在Micro Beta培養盤讀取器上讀數。
實例13－15
由甲苯磺酸[ 18 F]2－氟乙基酯進行[ 18 F]氟化之一般程序 部分A－甲苯磺酸[ 18 F]2－氟乙基酯之製備 使用自動液體處理系統將含有1,000 mCi[18 F]NaF之MP1陰離子交換濾芯以0.20% K2 CO3 水溶液(1.0 mL)溶離至25 mL錐形底矽烷化燒瓶中。藉由施用熱He(g) 之緩和流且施加真空來蒸發溶液。將燒瓶內容物以0.5 mL MeCN復水，且藉由熱He(g) 移除MeCN，且施加真空以消除殘餘H2 O(共沸蒸發)。將單獨5 mL錐形底WheatonTM 小瓶用於製備4,7,13,16,21,24－六氧雜－1,10－二氮雜雙環[8.8.8]二十六烷(22.5 mg)(稱為KryptofixTM 且此後縮寫為K222 )及二－(對甲苯磺酸)乙二酯(3.0 mg)於MeCN(1.0 mL)中之溶液。將小瓶之組份轉移至含有[18 F]KF之25 mL燒瓶中，且將燒瓶置於微波室(型號520 Resonance Instruments,Skokie,Illinois)中且使其經歷功率設定為100瓦(watt)之微波照射歷時3分鐘。 將微波反應小瓶之內容物經陰離子交換樹脂過濾以移除殘餘氟離子且將其收集於錐形底5 mL WheatonTM 反應小瓶中。
部分B－經甲苯磺酸[ 18 F]2－氟乙基酯之[ 18 F]氟化 將部分A之產物轉移至含有溶解於無水DMSO(300 μL)中的實例8、實例9或實例10之產物(4.0 mg)的錐形底5 mLWheatonTM 反應小瓶中。將小瓶之內容物在85℃下加熱30分鐘，且冷卻至環境溫度。將溶液以TFA(1.5 mL)處理且在環境溫度下攪拌30分鐘。將溶液轉移至潔淨25 mL梨形燒瓶中且以H2 O(18.5 mL)稀釋。使梨形燒瓶之內容物穿過Sep PakTM C18濾芯且將濾芯以H2 O(5.0 mL)沖洗。使用MeCN(3.0 mL)將所要產物自濾芯溶離至錐形底5 mLWheatonTM 小瓶中。將產物溶液藉由HPLC純化，該HPLC使用Phenomenex Luna C18(2)管柱(250×10 mm,5 μm粒徑,100孔徑)，使用每分鐘5.0%梯度之流動速率為2.0 mL/min的含有0.1%甲酸之0－100% ACN。產物在13－14分鐘內自管柱溶離且被收集至梨形燒瓶中。將溶劑藉由真空緩和加熱而蒸發。將燒瓶之內容物以10%乙醇水溶液復水從而用於生物實驗。最終產物產量為約50 mCi(未經衰變校正)。放射化學純度及衰變校正放射化學產率數據展示於表2中。放射合成及純化時間為約150分鐘。
實例16－22氟化哌嗪之合成
氟化CAAP類似物之一般合成
可將經取代苯胺以雙(2－氯乙基)胺在高溫下烷基化以產生在苯環上具有所要取代模式之苯基哌嗪。此轉化之產率一般為中等至低(<50%產率)，然而各種苯基哌嗪係可購得的。引入胍部分係經由以N，N－'雙(第三丁氧羰基－1H－吡唑)1－甲醯胺使哌嗪部分烷基化來進行。以HCl使胍官能基去保護產生最終化合物，其不含氟乙氧基部分。對於R係如氟乙氧基部分所定義之化合物而言，以甲苯磺酸氟乙基酯使羥基前驅物烷基化產生所要取代模式。通常，藉由親核置換適當離去基(例如，甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟甲烷磺酸根、硝基、三甲基銨或鹵離子)製備18 F化合物。或者，亦可將環狀硫酸根或環氧化物用作離去基。此等化合物通常係由經高度活化之無水K18 F製備，亦即藉由添加 諸如krytofix[2.2.2]之大環胺醚而變得"更熱"。一般藉由逆相層析法(Sep－Pak)移除鹽來進行純化。
R、R1 及R2 係獨立地選自H、OR3 、F、Cl、Br、I、CH2 F、OCH2 CH2 F、烷基(C1 －C4 )、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、C(＝O)R3 、CO2 R3 、Im、OCH2 CH2 Im及XIm之清單。Im為顯像部分且可選自由18 F、76 Br、124 I及131 I組成之群。R3 可選自與R－R2 相同之清單。烷基、芳基或雜芳基取代基又可經烷基(C1 －C4 )、Im、－(CH2 )n Im、CO2 H、鹵素(F、Cl、Br、I)、OH、NH2 、COOH、Im、COOR、CONR2 、SR、OR或NR2 取代，其中R可為氫、烷基、芳基或烷基芳基。在生理學條件下，本發明之胍/脒官能基可經質子化；亦包括化合物之相應鹽(鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、烷基/芳基磺酸鹽)。
實例16
4－(4－氟苯基)哌嗪－1－羰醯亞胺醯胺之合成
於4－(氟苯基)哌嗪(100 mg，0.56 mmol)及二異丙基乙基胺(106 μL，0.61 mmol)於ACN(2 mL)中之溶液中添加1H －吡唑－1－羰醯亞胺醯胺鹽酸鹽(89 mg，0.61 mmol)。將反應物在室溫下攪拌隔夜。形成沈澱物，將其經過濾收集且以ACN洗滌獲得呈白色固體之4－(4－氟苯基)哌嗪－1－羰醯亞胺醯胺(119 mg，97%產率)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )：δ 7.77(br s,3H),7.10－6.97(m,4H),3.60(dd,4H,J ＝5.3, 4.7 Hz),3.14(dd,4H,J ＝5.4,4.7 Hz)；13 C NMR(75.5 MHz,DMSO－d6 )：δ 157.9(154.8),156.3,147.2,118.0,115.5(115.2),48.3,44.7；19 F NMR(282.4 MHz,DMSO－d6 )：δ－124.70－124.78(m,1F)；C11 H15 FN4 之HRMS計算值：223.13535；實驗值：223.1353。
實例17
4－(3－(氟甲基)苯基)哌嗪－1－羰醯亞胺醯胺之合成
4－(3－羥基甲基－苯基)－哌嗪－1－甲酸第三丁酯之合成
在0℃下，於4－(3－甲醯基－苯基)－哌嗪－1－甲酸第三丁酯(2.0 g，5.98 mmol)於THF(14 mL)中之溶液中添加LAH(6.0 mL，THF中1 M溶液)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，隨後以H2 O(239 μL)、15% NaOH(水溶液，239 μL)及H2 O(718 μL)中止。添加完成後，將混合物攪拌20分鐘，且接著經celite墊過濾。真空移除濾液之溶劑獲得呈褐色固體之4－(3－羥基甲基－苯基)－哌嗪－1－甲酸第三丁酯(1.47 g，84%產率)，其未經進一步純化用於下一反應中。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )：δ 7.17(t,1H,J ＝8.0 Hz),6.91(br s,1H),6.82－6.76(m,2H),5.06(t,1H,J ＝5.80 Hz),4.44 (d,2H,J ＝5.6 Hz),3.45(dd,4H,J ＝5.5,4.9 Hz),3.08(dd,4H,J ＝5.3,5.1 Hz),1.42(s,9H)。
第三丁基4－(3－氟甲基－苯基)－哌嗪－1－甲酸第三丁酯之合成
在0℃下，於4－(3－羥基甲基－苯基)－哌嗪－1－甲酸第三丁酯(200 mg，0.68 mmol)、三乙胺(143 μL，1.03 mmol)及四甲基乙二胺(10 μL，0.07 mmol)於甲苯(2 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺醯氯(79 μL，1.03 mmol)。添加完成後，將反應混合物在0℃下攪拌40分鐘。將EtOAc(5 mL)添加至反應混合物中且將有機層分離，以鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮獲得呈褐色油狀之4－(3－(甲烷磺醯氧基甲基－苯基)－哌嗪－1－甲酸第三丁酯。
在Wheaton小瓶中，將TBAF(268 mg，1.03 mmol)添加至粗製4－(3－(甲烷磺醯氧基甲基－苯基)－哌嗪－1－甲酸第三丁酯於ACN(2.3 mL)中之溶液中。添加完成後，將反應混合物加熱至130℃歷時10分鐘，隨後以水(1.0 mL)中止。將反應混合物以EtOAc(3×5.0 mL)萃取且將有機層以鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮獲得4－(3－(氟甲基)苯基)哌嗪－1－甲酸第三丁酯以及微量雜質(201.3 mg，100%粗產物產率)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )：δ 7.29－7.24(m,1H),6.99－6.94(m,2H),6.86－6.84(m,1H),5.34(d,J ＝48 Hz,2H),3.47－3.44(m,4H),3.13－3.10(m,4H),1.42(s,9H)。
4－(3－(氟甲基)苯基)哌嗪－1－羰醯亞胺醯胺之合成
將4－(3－(氟甲基)苯基)哌嗪－1－甲酸第三丁酯(201.3 mg，mmol)溶解於HCl及二噁烷之4.0M溶液(2 mL)中且在室溫下攪拌。45分鐘後，將反應混合物濃縮且再溶解於ACN(2 mL)中。於攪拌反應混合物中添加二異丙基乙基胺(22 μL，1.51 mmol)及1H －吡唑－1－羰醯亞胺醯胺(110 mg，0.75 mmol)。第二天，將反應混合物濃縮產生粗油狀物，將其藉由使用Phenomenex Luna C－18(2)管柱(10 μ，250×21.2 mm，梯度方法經14分鐘0－100% B，其中B＝水中90%ACN，使用0.1% TFA作為改質劑且A＝水，使用0.1% TFA作為改質劑)，流動速率為20 mL/min之HPLC純化而分離出呈白色固體之4－(3－(氟甲基)苯基)哌嗪－1－羰醯亞胺醯胺(42.7 mg，4步驟之分離產率為23%)。I H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )：δ 7.58(br s,3H),7.28(t,1H,J ＝7.8 Hz),7.01(br s,1H),6.98(br s,1H),6.87(d,1H,J ＝7.3 Hz),5.35 (d,2H,J ＝47.9 Hz),3.58(dd,4H,J ＝5.4,4.9 Hz),3.26(dd,4H,J ＝5.4,4.8 Hz)；13 C NMR(75.5 MHz,DMSO－d6 )：δ 1561,150.3,137.1(136.8),129.2,118.8(118.7),115.9,114.9(114.8),84.6(83.4),47.2,44.7；C12 H17 FN4 之HRMS計算值：237.15100；實驗值：237.1514。
實例18
4－[4－(2－氟－乙氧基)－苯基]－哌嗪－1－甲脒之合成
4－(4－(2－氟乙氧基)苯基)哌嗪－1－甲酸第三丁酯之合成
於4－羥基苯基哌嗪(2.0 g，11.22 mmol)於水(56 mL)中之溶液中添加NaOH(673 mg，16.83 mmol)，隨後添加二碳酸二－第三丁酯(2.7 g，12.34 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。第二天，過濾反應混合物收集呈棕褐色固體之4－(4－羥基苯基)－哌嗪－1－甲酸第三丁酯(3.1g，99%產率)，將其以水(50 mL)洗滌且未經進一步純化用於下一步驟。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )：δ 6.79(AA'BB',2H,J AB ＝9.1 Hz,JAA' ＝2.4 Hz),6.66(AA'BB',2H,J AB ＝9.1 Hz,J BB' ＝2.4 Hz),3.43(dd,4H,J ＝5.3,4.9 Hz),2.88(dd,4H,J ＝5.2,5.1 Hz),1.41(s,9H)；13 C NMR(75.5 MHz,DMSO－d6 )：δ 153.8,151.4,144.0,118.5,115.4,78.8,50.3,28.0。
於4－(4－羥基苯基)－哌嗪－1－甲酸第三丁酯(1.0 g，3.59 mmol)於DMSO(12 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(745 mg，5.39 mmol)、碘化鉀(18 mg，0.11 mmol)及1－溴－2－氟乙烷(294 μL，3.95 mmol)。將反應物在50℃下攪拌隔夜。第二天，添加額外量之碳酸鉀(745 mg，5.39 mmol)、1－溴－2－氟乙烷(134 μL，1.79 mmol)及碘化鉀(18 mg，0.11 mmol)。 將反應混合物在50℃下繼續攪拌。5小時後，將反應混合物冷卻至室溫，以水(10 mL)中止且以EtOAc(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層以水(100 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮獲得褐色固體。將粗物質使用矽膠層析法(1：4己烷：EtOAc)純化獲得呈白色固體之4－(4－(2－氟乙氧基)苯基)哌嗪－1－甲酸第三丁酯(440 mg，38%產率)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )：δ 6.92－6.84(m,4H),4.78(m,1H),4.62(m,1H),4.20(m,1H),410(m,1H),3.45(dd,4H,J ＝5.2,5.0Hz),2.96(dd,4H,J ＝5.3,5.0 Hz),1.42(s,9H)；19 F NMR(282.4 MHz,DMSO－d6 )：δ －222.04(m,1F)；13 C NMR(75.5 MHz,DMSO－d6 )：δ 153.8,152.1,145.5,117.9,115.1,83.2(81.1),78.9,67.4(67.2),49.7,43.2,28.0；C17 H25 FN2 O3 之HRMS計算值：325.19220；實驗值：325.19230。
4－[4－(2－氟－乙氧基)－苯基]－哌嗪－1－甲脒之合成
在室溫下，將4－(4－(2－氟乙氧基)苯基)哌嗪－1－甲酸第三丁酯(440 mg，1.36 mmol)於二噁烷中4.0 M HCl中之溶液(7 mL)攪拌30分鐘。形成沈澱物，將其經過濾收集且以二噁烷洗滌以獲得呈白色粉末之所要產物。將粗物質在製備型HPLC上使用經14分鐘0－100% B方法(%B＝90% ACN中之0.1% TFA)純化。收集純溶離份且凍乾隔夜產生呈白色餅狀TFA鹽之1－(4－(2－氟乙基)苯基)－派嗪(362 mg，79%產 率)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )：δ 9.00(br s,1H),6.97－6.87(m,4H),4.78(m,1H),4.62(m,1H),4.21(m,1H),4.11(m,1H)；3.22(s,8H)19 F NMR(282.4 MHz,DMSO－d6 )：δ －222.07(m,1F)；13 C NMR(75.5 MHz,DMSO－d6 )：152.5,144.5,118.0,115.2,83.3(81.1),67.4(67.2),46.7,42.8；C12 H17 FN2 O之HRMS計算值：225.13977；實驗值：225.13961。
於1－(4－(2－氟乙氧基)苯基)哌嗪(50 mg，0.15 mmol)及二異丙基乙基胺(59 μL，0.34 mmol)於ACN(1 mL)中之溶液中添加1H －吡唑－1－羰醯亞胺醯胺(25 mg，0.17 mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時，藉由LC－MS監測。接著將沈澱物過濾且以ACN洗滌獲得呈白色固體之所要產物(33.8 mg，58%產率)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )：δ 7.55(br s,3H),6.95－6.86(m,4H),4.78(m,1H),4.62(m,1H),4.21(m,1H),4.11(m,1H),3.57(dd,4H,J ＝5.2,4.9 Hz),3.09(dd,4H,J ＝5.1,5.0 Hz)；19 F NMR(DMSO－d6 )：δ－222.037(m,1F)；13 C NMR(75.5 MHz,DMSO－d6 )：δ 156.0,152.2,144.9,119.2,115.1,82.2(81.1),67.4(67.2),48.9,44.9；C12 H17 FN2 O之HRMS計算值：267.16157；實驗值：267.16146。
實例19
4－(3－氯－4－(2－氟乙氧基)苯基)哌嗪－1－羰醯亞胺醯胺之合成
4－(3－氯－4－(2－氟乙氧基)苯基)哌嗪－1－羰醯亞胺醯胺之合成
於4－胺基－2－氯苯酚(1.0 g，6.97 mmol)於正丁醇(2 mL)中之溶液中添加雙(2－氯乙基)胺鹽酸鹽(1.2 g，6.97 mmol)。添加完成後，將反應混合物在回流下加熱60小時。於熱反應混合物中添加一份固體Na2 CO3 (740 mg，6.97 mmol)且將反應混合物繼續在回流下攪拌。7小時後，將反應混合物冷卻至室溫且經過濾收集2－氯－4－(哌嗪－1－基)苯酚。將紫色固體(554 mg，37%產率)以庚烷洗滌，隨後未經進一步純化用於下一步驟中。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )：δ 6.95(dd,1H,J ＝2.8,1.9 Hz),6.91(s,1H),6.81(m,1H),3.21(m,4H),3.16(m,4H)。
(4－(3－氯－4－羥基苯基)哌嗪－1－基)甲二亞基二胺基甲酸第三丁酯之合成
於2－氯－4－(哌嗪－1－基)苯酚(200 mg，0.94 mmol)及二異丙基乙基胺(180 μL，1.03 mmol)於DMF(3 mL)中之溶液中添加(1H－吡唑－1－基)甲二亞基二胺基甲酸第三丁酯(321 mg，1.03 mmol)。在室溫下攪拌1.5小時後，將反應混合物以水(10 mL)稀釋且以EtOAc(3×20 mL)萃取。將有機層分離且以鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮產生粗油狀物。將粗物質使用矽膠層析法(梯度為己烷中20至100% EtOAc)純化產 生呈油狀物之(4－(3－氯－4－羥基苯基)哌嗪－1－基)甲二亞基二胺基甲酸第三丁酯，其經靜置結晶(186 mg，43%產率)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )：δ 9.61(s,1H),9.48(s,1H),6.91(d,1H,J ＝2.8 Hz),6.86(m,1H),6.79(dd,1H,J ＝8.9,2.8Hz),3.50(dd,4H,J ＝5.2,4.3 Hz),2.99(dd,4H,J ＝5.0,4.8 Hz),1.42(s,9H),137(s,9H)；13 C NMR(75.5 MHz,DMSO－d6 )：δ 159.7,151.2,150.8,146.6,144.5,119.8,117.9,116.9,116.7,80.1,77.1,49.2,45.3,27.9(2C)；C21 H31 ClN4 O5 之HRMS計算值：455.20557；實驗值：455.20573。
(4－(3－氯－4－(2－氟乙氧基)苯基)哌嗪－1－基)甲二亞基二胺基甲酸第三丁酯之合成
於(4－(3－氯－4－羥基苯基)哌嗪－1－基)甲二亞基二胺基甲酸第三丁酯(182 mg，0.40 mmol)於DMSO(4 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(83 mg，0.60 mmol)、碘化鉀(3 mg，0.02 mmol)及1－溴－2－氟乙烷(33 μL，0.44 mmol)。添加完成後，將反應混合物在50℃下攪拌。4.5小時，將反應混合物冷卻至室溫且以水(10 mL)中止。將水層以EtOAc(4×20 mL)萃取，且將所有經合併有機層以水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮產生粗油狀物。
將粗物質經使用Phenomenex Luna C－18(2)管柱(1.0 μ,250×21.2 mm,梯度方法經20分鐘40－80% B，其中B＝水中 90% ACN，使用0.1%甲酸作為改質劑，且A＝水，使用0.1%甲酸作為改製劑)，流動速率為20 mL/min之HPLC純化獲得呈白色固體之(4－(3－氯－4－(2－氟乙氧基)苯基)哌嗪－1－基)甲二亞基二胺基甲酸第三丁酯(28.8 mg，以所回收起始物質計12%產率)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )：δ 9.62(s,1H),7.06(d,1H,J ＝9.1 Hz),7.04(d,1H,J ＝2.9 Hz),6.89(dd,1H,J ＝9.0,2.9 Hz),475(m,1H),4.67(m,1H),4.25(m,1H),4.20(m,1H),3.51(dd,4H,J ＝6.1,4.1 Hz),3.08(dd,4H,J ＝5.1,4.8 Hz),1.42(s,9H),1.37(s,9H)；19 F NMR(282.4MHz,DMSO－d6 )：δ－222.03(m,1F)；13 C NMR(75.5 MHz,DMSO－d6 )：δ 159.7,151.2,150.7,147.1,145.9,122.3,117.9,115.7,115.6,82.1(81.6),80.1,77.1,68.8(68.7),48.6,45.1,27.9(2C)微量旋轉異構群體亦可見；C23 H34 ClFN4 O5 之HRMS計算值：501.22745；實驗值：501.2272。
4－(3－氯－4－(2－氟乙氧基)苯基)哌嗪－1－羰醯亞胺醯胺之合成
將(4－(3－氯－4－(2－氟乙氧基)苯基)哌嗪－1－基)甲二亞基二胺基甲酸第三丁酯(26 mg，0.05 mmol)溶解於HCl於二噁烷中之4.0M溶液(0.5 mL)中且在室溫下攪拌隔夜。第二天，將反應混合物濃縮產生粗油狀物。將粗物質經使用Phenomenex Luna C－18(2)管柱(10 μ,250×21.2 mm，梯度方法經40分鐘0－100% B，其中B＝水中90% ACN，使用 0.1% TFA作為改質劑，且A＝水，使用0.1% TFA作為改製劑)，流動速率為20 mL/min之HPLC純化產生呈白色固體之4－(3－氯－4－(2－氟乙氧基)苯基)哌嗪－1－羰醯亞胺醯胺(22 mg)。1 H NMR(DMSO－d6 )：δ 7.53(br s,3H),7.09(d,1H,J ＝2.8 Hz),7.07(d,1H,J ＝8.1 Hz),6.93(dd,1H,J ＝9.1,2.9 Hz),480(m,1H),4.64(m,1H),4.28(m,1H),4.18(m,1H),3.55(dd,4H,J ＝5.1,4.9 Hz),3.14(dd,4H,J ＝5.6,4.4 Hz)；19 F NMR(282.4 MHz,DMSO－d6 )：δ－222.03(m,1F)；13 C NMR(75.5 MHz,DMSO－d6 )：δ 155.9,147.2,145.5,122.3,117.9,115.8,115.5,82.7(81.6),68.8(68.7),48.1,44.7；C13 H18 ClFN4 O之HRMS計算值：301.12259；實驗值：301.1225。
實例20
4－(3－溴－4－(2－氟乙氧基)苯基)哌嗪－1－羰醯亞胺醯胺之合成
(4－(3－溴－4－羥基苯基)哌嗪－1－基)甲二亞基二胺基甲酸第三丁酯之合成
於4－胺基－2－溴苯酚(1.0 g，5.32 mmol)於正丁醇(5 mL)中之溶液中添加雙(2－氯乙基)胺鹽酸鹽(949 mg，5.32 mmol)。添加完成後，將反應混合物在回流下加熱60小時。於熱反應混合物中以一份添加固體Na2 CO3 (564 mg， 5.32 mmol)且將反應混合物繼續在回流下攪拌。7小時後，將反應混合物冷卻至室溫且經過濾收集2－溴－4－(哌嗪－1－基)苯酚。將紫色固體以庚烷洗滌，隨後未經進一步純化用於下一步驟中。
於2－溴－4－(派嗪－1－基)苯酚(500 mg，1.95 mmol)及二異丙基乙基胺(373 μL，2.14 mmol)於DMF(6 mL)中之溶液中添加(1H－吡唑－1－基)甲二亞基二胺基甲酸第三丁酯(664 mg，2.14 mmol)。在室溫下攪拌45分鐘後，將反應混合物以水(20 mL)稀釋且以EtOAc(3×50 mL)萃取。將有機層分離且以鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮產生粗油狀物。將粗物質使用矽膠層析法(梯度為己烷中0%至100% EtOAc)純化獲得呈白色泡沫體之(4－(3－氯－4－羥基苯基)哌嗪－1－基)甲二亞基二胺基甲酸第三丁酯(171 mg，40%產率)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )：δ 9.64,(br s,1H),9.60(s,1H),7.05(br s,1H),6.84(br s,2H),3.49(dd,4H,J ＝5.0,4.4 Hz),2.99(dd,4H,J ＝4.5,4.3 Hz),1.44－1.37(m,18H)；13 C(75.5 MHz,DMSO－d6 )：δ 159.5,151.2,150.8,147.7,144.7,120.8,117.5,116.6,109.5,80.1,77.1,49.3,45.3,27.9(2C)；微量旋轉異構群體亦可見；C21 H31 BrN4 O5 之HRMS計算值：499.15506；實驗值：499.15446。
(4－(3－溴－4－(2－氟乙氧基)苯基)哌嗪－1－基)甲二亞基二胺基甲酸第三丁酯之合成
於(4－(3－溴－4－羥基苯基)哌嗪－1－基)甲二亞基二胺基甲酸第三丁酯(110 mg，0.22 mmol)於DMSO(2.2 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(46 mg，0.33 mmol)、碘化鉀(2 mg，0.01 mmol)及1－溴－2－氟乙烷(18 μL，0.24 mmol)。添加完成後，將反應混合物在50℃下攪拌。6小時，將反應混合物冷卻至室溫且以水(5 mL)中止。將水層以EtOAc(4×20 mL)萃取，且將所有經合併有機層以水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮產生粗油狀物。
將粗物質經使用Phenomenex Luna C－18(2)管柱(10 μ,250×21.2 mm,梯度方法經20分鐘40－80% B,其中B＝水中90% ACN，使用0.1%甲酸作為改質劑，且A＝水，使用0.1%甲酸作為改製劑)，流動速率為20 mL/min之HPLC純化產生呈白色固體之(4－(3－溴－4－(2－氟乙氧基)苯基)哌嗪－1－基)甲二亞基二胺基甲酸第三丁酯(19 mg，15%產率)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )：δ 9.56(s,1H),7.05(d,1H,J ＝2.5 Hz),6.91－6.82(m,2H),4.83(m,1H),4.67(m,1H),4.26(m,1H),4.17(m,1H),3.79(dd,4H,J＝4.7,4.6 Hz),3.08(dd,4H,J＝4.5,4.6 Hz),1.49(s,18H)；19 F NMR(282.4MHz,DMSO－d6 )：δ－222.03(m,1F)；13 C NMR(150 MHz,CDCl3 )：δ 152.6,150.9,150.2,145.6,122.9,117.6,115.8,113.8,85.0,82.5(81.3),69.6(69.4),50.3,49.3,27.8；C23 H34 BrFN4 O5 之HRMS計算值：501.22745；實驗值：501.2272。
4－(3－溴－4－(2－氟乙氧基)苯基)哌嗪－1－羰醯亞胺醯胺之合成
將(4－(3－溴－4－(2－氟乙氧基)苯基)哌嗪－1－基)甲二亞基二胺基甲酸第三丁酯(26 mg，0.044 mmol)溶解於HCl於二噁烷中之4.0 M溶液(0.6 mL)中且在室溫下攪拌隔夜。第二天，將反應混合物濃縮且經使用Phenomenex Luna C－18(2)管柱(10 μ,250×21.2 mm,梯度方法經20分鐘40－80% B，其中B＝水中90% ACN，使用0.1%甲酸作為改製劑且A＝水，使用0.1%甲酸作為改製劑)，流動速率為20 mL/min之HPLC純化產生呈白色固體之4－(3－溴－4－(2－氟乙氧基)苯基)哌嗪－1－羰醯亞胺醯胺(7.4 mg，44%產率)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )：δ 8.45(br s,3H),7.22(d,1H,J ＝2.8 Hz),7.00(m,2H),4.80(m,1H),4.64(m,1H),4.28(m,1H),4.18(m,1H),3.52(dd,4H,J ＝5.4,4.6 Hz),3.12(dd,4H,J ＝5.3,4.9 Hz)；19 F NMR(282.4 MHz,DMSO－d6 )：δ－222.03(m,1F)；13 C NMR(75.5 MHz,DMSO－d6 )：δ 156.7,148.2,145.9,120.8,116.5,115.2,111.9,82.7(81.6),68.9(68.8),48.3,44.4；C13 H18 BrFN4 O之HRMS計算值：301.12259，實驗值301.1225。
實例21
4－(4－((2－氟乙氧基)甲基)苯基)哌嗪－1－羰醯亞胺醯胺之合成
4－(4－(羥基甲基)苯基)哌嗪－1－甲酸第三丁酯之合成
於4－(4－甲醯基苯基)哌嗪－1－甲酸第三丁酯(1.0 g，3.44 mmol)於乙醚(17 mL)及THF(3 mL)中之冷(0℃)溶液中以一份添加固體硼氫化鋰(38 mg，1.72 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，隨後以1 N HC1中止以達到pH＝7。將所得有機層經celite墊過濾且濃縮獲得呈橙色固體之4－(4－(羥基甲基)苯基)哌嗪－1－甲酸第三丁酯(1 g)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )：δ 7.30(d,2H,J ＝8.6 Hz),6.93(d,2H,J ＝8.6Hz),4.61(d,2H,J ＝5.0 Hz),3.59(dd,4H,J ＝5.3,5.1 Hz),3.14(dd,4H,J ＝5.2,5.0 Hz),1.49(m,9H)；13 C NMR(150 MHz,CDCl3 )：δ 154.94,151.11,132.92,128.59,116.84,80.14,65.24,49.66,43.48,28.64；微量旋轉異構群體亦可見；C16 H24 N2 O3 之HRMS計算值：293.185969；實驗值：293.18590。
4－(4－((2－氟乙氧基)甲基)苯基)哌嗪－甲酸第三丁酯之合成
於4－(4－(羥基甲基)苯基)哌嗪－1－甲酸第三丁酯(100 mg，0.34 mmo1)於THF(1 mL)中之溶液中添加三苯膦(135 mg，0.51 mmo1)、2－氟乙醇(24 μL，0.41 mmol)及偶氮二甲酸二異丙酯(99 μL，0.51 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。第二天，將反應混合物以水(5 mL)稀釋且以以EtOAc(2×10 mL)萃取。將經合併之有機層以水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮獲得粗油狀物。 將粗物質使用矽膠層析法(梯度為己烷中0%至100%EtOAc)純化產生呈無色油狀物之4－(4－((2－氟乙氧基)甲基)苯基)哌嗪－1甲酸第三丁酯(26 mg，22%產率)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.27(d,2H,J ＝9.0 Hz),6.89(d,2H,J＝9.0 Hz),4.65(m,1H),4.52(s,2H),4.49(m,1H),3.74(m,1H),3.64(m,1H),3.58(dd,4H,J ＝6.0,3.0 Hz),3.13(dd,4H,J ＝6.0,3.0 Hz),1.49(s,9H)；19 F NMR(282.4 MHz,CDCl3 )：δ－223.01(m,1F)；13 C NMR(75.5 MHz,CDCl3 )；δ 154.7,150.9,129.4,129.2,116.5,84.3(82.0),79.9,73.0,68.8(68.7),49.3,44.0,28.4；C18 H27 FN2 05 之HRMS計算值：339.20785；實驗值：339.20790。
1－(4－((2－氟乙氧基)甲基)－苯基)哌嗪鹽酸鹽之合成
將4－(4－((2－氟乙氧基)甲基)苯基)哌嗪－1－甲酸第三丁酯(100 mg，0.29 mmol)溶解於HCl於二噁烷中之4.0 M溶液(1 mL)中且在室溫下攪拌。1小時後，將1－(4－((2－氟乙氧基)甲基)－苯基)哌嗪鹽酸鹽經過濾以白色固體形式收集(74 mg，91%產率)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )：δ 10.45(br s,1H),9.71(br s,1H),7.26(d,2H,J ＝8.7 Hz),7.05(d,2H,J ＝8.7 Hz),4.61(m,1H),4.45(m,1H),4.43(s,2H),3.67(m,1H),3.57(m,1H),3.45(dd,4H,J ＝5.5,4.9 Hz),3.22(m,4H)；19 F NMR(282.4 MHz,CDCl3 )：δ－221.40(m,1F)；13 C NMR(75.5 MHz,DMSO)：δ 148.5,130.7,128.9,116.4, 84.0(82.0),71.7,68.7(68.6),46.0,42.2；C13 H19 FN2 O之HRMS計算值：239.15542；實驗值：239.15540。
4－(4－((2－氟乙氧基)甲基)苯基)哌嗪－1－羰醯亞胺醯胺之合成
於1－(4－((2－氟乙氧基)甲基)－苯基)派嗪鹽酸鹽(50 mg，0.12 mmol)及二異丙基乙基胺(67 μL，0.38 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液中添加1H －吡唑－1－羰醯亞胺醯胺鹽酸鹽(29 mg，0.20 mmol)。將反應物在室溫下攪拌24小時。第二天，將反應混合物濃縮產生粗油狀物，將其藉由使用Phenomenex LunaC－18(2)管柱(10 μ,250×21.2 mm，梯度方法經20分鐘15－55% B，其中B＝水中90% ACN，使用0.1%甲酸作為改質劑且A＝水，使用0.1%甲酸作為改質劑)，流動速率為20 mL/min之HPLC純化產生呈白色固體之4－(4－((2－氟乙氧基)甲基)苯基)哌嗪－1－羰醯亞胺醯胺(20 mg，以所轉化之起始物質計產率為41%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )：δ 7.58(br s,4H),7.211(d,2H,J ＝8.5 Hz),6.96(d,2H,J ＝8.6 Hz),4.61(m,1H),4.45(m,1H),4.41(s,2H),3.67(m,1H),3.58(dd,4H,J ＝4.2,3.9 Hz),3.22(m,5H)；19 F NMR(282.4 MHz,DMSO－d6 )：δ－221.39(m,1F)；13 C NMR(75.5 MHz,DMSO－d6 )：δ 156.1,149.8,128.9,115.4,84.1(81.9),71.8,68.6(68.4),47.5,44.7；C14 H21 FN4 O之HRMS計算值：281.177216；實驗值：281.17720。
實例22
4－(4－(3－氟丙基)苯基)哌嗪－1－羰醯亞胺醯胺之合成
4－(4－碘苯基)哌嗪－1－甲酸第三丁酯之合成
於4－碘苯基哌嗪鹽酸鹽(1.0 g，3.08 mmol)於水(15 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(246 mg，6.16 mmol)，隨後添加二碳酸二第三丁酯(740 mg，3.39 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。第二天，將反應混合物過濾以收集呈棕褐色固體之4－(4－碘苯基)－哌嗪－1－甲酸第三丁酯(1.1 g，92%產率)，將其以水(50 mL)洗滌且未經進一步純化用於下一步驟。1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )：δ 7.53(d,2H,J ＝9.0 Hz),6.68(d,2H,J ＝9.0 Hz),3.57(dd,4H,J ＝5.2,5.0 Hz),3.11(dd,4H,J ＝4.9,4.9 Hz),1.49(s,9H)；13 C NMR(150MHz,CDCl3 )：δ 154.9,151.1,138.1,118.8,82.3,80.2,67.3,49.2,28.7；C15 H21 IN2 O5 之HRMS計算值：389.07205；實驗值：389.07165。
4－(4－(3－羥基丙－1－炔基)苯基)哌嗪－1－甲酸第三丁酯之合成
於4－(4－碘苯基)哌嗪－1－甲酸第三丁酯(200 mg，0.515 mmol)、三苯膦(1.4 mg，0.005 mmol)及氯化鈀(0.5 mg， 0.003 mmol)於DEA(2 mL)中之研磨漿中添加DMF(400 μL)及碘化銅(1 mg，0.005 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌24小時。第二天，將反應混合物濃縮且使用矽膠層析法(梯度方法己烷中0%－100% EtOAc)純化產生呈黃色固體之4－(4－(3－羥基丙－1－炔基)苯基)哌嗪－1－甲酸第三丁酯(92 mg，以所回收之起始物質計產率為75%)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ 7.34(d,2H,J ＝8.8 Hz),6.82(d,2H,J ＝8.9Hz),4.48(d,2H,J ＝5.6 Hz),3.57(dd,4H,J ＝5.5.,4.9 Hz),3.18(dd,4H,J ＝5.4,5.0 Hz),1.87(t,1H,J ＝5.7 Hz),1.49(s,9H)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )：δ 154.7,150.9,132.8,115.5,113.1,85.a,80.0,51.7,48.4,44.8,28.4；C18 H24 N2 O3 之HRMS計算值：317.18597；實驗值：317.1861。
4－(4－(3－羥基丙基)苯基)哌嗪－1－甲酸第三丁酯之合成
於4－(4－(3－羥基丙－1－炔基)苯基)哌嗪－1－甲酸第三丁酯(3.2 g，10.11 mmol)於EtOH(253 mL)中之溶液中添加EtOAc(200)及Pd/C(碳上10% mol，3.2 g)。將反應混合物在50 psi之H2 氣氛下振盪隔夜。第二天，經celite墊過濾從而自反應混合物移除催化劑，且將濾液濃縮產生粗油狀物。將粗物質使用矽膠層析法(梯度方法為己烷中0%－100% EtOAc)純化產生呈灰白色固體之4－(4－(3－羥基丙基)苯基)哌嗪－1－甲酸第三丁酯(2.3 g，71%產率)。1 H NMR (300 MHz,CDCl3 )：δ 7.11(d,2H,J ＝8.7 Hz),6.89(d,2H,J ＝8.7 Hz),3.67(br t,2H,J ＝6.4 Hz),3.58(dd,4H,J ＝5.2,5.1 Hz),3.09(dd,4H,J ＝5.2,5.0 Hz),2.65(dd,2H,J ＝8.0,7.4 Hz),1.87(m,2H),1.49(s,9H)；13 C NMR(150 MHz,CDCl3 )：δ 154.9,149.7,133.9,129.3,117.1,80.1,62.4,49.9,44.1,34.5,31.3,28.6；C18 H28 N2 O3 之HRMS計算值：321.21727；實驗值：321.2174。
4－(4－(3－氟丙基)苯基)哌嗪－1－甲酸第三丁酯之合成
在－78℃下，於脫氧加氟物(152 μL，0.69 mmol)於DCM(1.0 mL)中之溶液中添加溶解於DCM(1.0 mL)中之4－(4－(3－羥基丙基)苯基)哌嗪－1－甲酸第三丁酯(200 mg，0.625 mmol)。在0℃下攪拌1小時後，將反應混合物以飽和NaHCO3 中止且以DCM(2×5 mL)萃取。將所有經合併之有機層以水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥、過濾且濃縮獲得粗油狀物。將粗物質使用矽膠層析法(梯度為己烷中0%－100% EtOAc)純化獲得4－(4－(3－氟丙基)苯基)哌嗪－1－甲酸第三丁酯(78 mg，以所回收起始物質計產率為46%)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ 7.12(d,2H,J ＝8.7 Hz),6.89(d,2H,J ＝8.6 Hz),4.53(t,1H,J ＝6.0 Hz),4.38(t,1H,J ＝6.0 Hz),3.59(dd,4H,J ＝5.3,5.1 Hz),3.10(dd,4H,J ＝5.2,5.0 Hz),2.68(dd,2H,J ＝8.1,7.2 Hz),2.07－1.90(m,2H),1.49(s,9H)；19 F NMR(282 MHz,CDCl3 )：δ －220.02(m,1F)；13 C NMR(75 MHz,CDCl3 )：δ 154.9,149.8,133.2,129.4,117.1,84.5(82.3),80.1,49.9,43.9,32.5(32.2),30.6(30.5),28.65；C18 H27 FN2 O2 之HRMS計算值：323.212933；實驗值：323.21320。
1－(4－(3－氟丙基)苯基)哌嗪之合成
將4－(4－(3－氟丙基)苯基)哌嗪－1－甲酸第三丁酯(78 mg，0.24 mmol)溶解於HC1於二噁烷中之4.0 M溶液(3 mL)中且在室溫下攪拌。1小時後，將1－(4－(3－氟丙基)苯基)哌嗪鹽酸鹽經過濾以白色固體形式收集(63 mg)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ 9.58(br s,2H),9.38(br s,1H),7.15(d,2H,J ＝8.7 Hz),7.00(d,2H,J ＝8.6Hz),4.49(t,1H,J ＝6.0 Hz),4.34(t,1H,J ＝6.0Hz),3.40(dd,4H,J ＝5.5,4.7 Hz),3.22(br s,4H),2.59(dd,2H,J ＝8.1,6.3 Hz),1.98－1.80(m,2H)；19 F NMR(282.4 MHz,CDCl3 )：δ－217.98(m,1F)；13 C NMR(75.5 MHz,CDCl3 )：δ 147.3,133.6,128.9,116.71,83.6(82.5),46.2,42.2,31.5(31.4),29.7(29.6)；C13 H19 FN2 之HRMS計算值：223.160503；實驗值：223.16060。
4－(4－(3－氟丙基)苯基)哌嗪－1－羰醯亞胺醯胺之合成
於1－(4－(3－氟丙基)苯基)哌嗪鹽酸鹽(50 mg，0.22 mmol)及二異丙基乙基胺(82 μL，0.47 mmol)於DMF(1 mL)中之 溶液中添加1H －吡唑－1－羰醯亞胺醯胺鹽酸鹽(36 mg，0.25 mmol)。在室溫下攪拌9小時後，將反應混合物經使用Phenomenex Luna C－18(2)管柱(10 μ,250×21.2 mm，梯度方法經40分鐘15－55% B，其中B＝水中90% ACN，使用0.1% TFA作為改質劑且A＝水，使用0.1% TFA作為改質劑)，流動速率20 mL/min之HPLC純化產生呈白色固體之4－(4－(3－氟丙基)苯基)哌嗪－1－羰醯亞胺醯胺(36 mg，42%產率)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )：δ 7.53(br s,3H),7.09(d,2H,J ＝8.6 Hz),6.92(d,2H,J ＝8.6 Hz),4.50(t,1H,J ＝6.0 Hz),434(t,1H,J ＝6.0 Hz),3.57(dd,4H,J ＝5.3,4.8 Hz),3.17(dd,4H,J ＝5.2,4.9 Hz),2.58(dd,2H,J ＝8.1,6.4 Hz),1.98－1.80(m,2H)；19 F NMR(282.4 MHz,DMSO－d6 )：δ－217.97(m,1F)；13 C NMR(150 MHz,DMSO－d6 )：δ 156.1,148.5,132.1,128.8,116.2,83.6(82.5),47.8,44.8,31.7(31.6),29.7(29.6)；C14 H21 FN4 之HRMS計算值：265.18230；實驗值：265.18240。
實例23及24
N－[3－溴－4－(3－氟－丙氧基)－苯甲基]－胍鹽酸鹽及N－[3－溴－4－(3－[18F]氟丙氧基)－苯甲基]－胍鹽酸鹽之合成 部分A－3－溴－4－(第三丁基 －二甲基－矽烷基氧基)－苯甲醛之合成
於3－溴－4－羥基－苯甲醛(7.14 g，35.52 mmol)溶解於DMF(35.5 mL)中之溶液中添加咪唑(5.80 g，85.24 mmol)及TBDMS－C1(6.42 g，42.62 mmol)。將反應混合物攪拌4小時且接著以水(50 mL)稀釋。將水層以EtOAc(3×50 mL)萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥且濃縮產生粗油狀物。使用矽膠層析法純化產生呈黃色油狀物之3－溴－4－(第三丁基 －二甲基－矽烷基氧基)－苯甲醛(5.13 g，46 %產率)。1 H NMR(CDCl3 ,300 MHz)：δ 9.83(s,1H),8.06(d,J ＝3.0 Hz,1H),7.71(dd,J ＝3.0,9.0Hz,1H),6.97(d,J ＝9.0 Hz,1H),1.17(s,9H),0.28(s,6H)；13 C NMR(CDCl3 ,75 MHz)：δ 189.8,158.3,135.5,1315,130.5,120.2,116.6,25.8,186,－4.0。
部分B－[3－溴－4－(第三丁基－二甲基－矽烷基氧基)－苯基]－甲醇之合成
於3－溴－4－(第三丁基－二甲基－矽烷基氧基)－苯甲醛(5.13 g，16.33 mmol)溶解於MeOH(16.5 mL)中之冷(0℃)溶液中逐份添加Na2 BH4 (0.309 g，8.17 mmol)。一旦添加所有還原劑之後，將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，隨後以水(15 mL)中止。真空移除MeOH且於剩餘粗反應混合物中添加DCM(20 mL)。將水層以DCM(3×20 mL)萃取。將經合併之有機物經Mg2 SO4 乾燥且濃縮產生粗油狀物。使用矽膠層析法純化產生呈無色油狀物之[3－溴－4－(第三丁基－二甲 基－矽烷基氧基)－苯基]－甲醇(4.22 g，82%產率)。1 H NMR(CDCl3 ,300 MHz)：δ 7.55(m,1H),7.17(dd,J ＝3.0,9.0 Hz,1H),6.86(d,J ＝9.0 Hz,1H),4.61(s,2H),1.05(s,9H),0.26(s,6H)；13 C NMR(CDCl3 ,75 MHz)：δ 152.4,135.3,132.5,127.3,120.5,115.6,64.6,26.0,18.6,－4.0。
部分C－1,3－雙(第三丁氧基－羰基)－[3－溴－4－(第三丁基 －二甲基－矽烷基氧基)－苯甲基]－胍之合成
於[3－溴－4－(第三丁基－二甲基－矽烷基氧基)－苯基]－甲醇(3.11 g，9.84 mmol)溶解於THF(98.4 mL)中之溶液中添加PPh3 (3.87 g，14.76 mmol)、1,3雙(第三丁氧基－羰基)胍(3.83 g，11.81)及DIAD(2.86 mL，14.76 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，隨後真空濃縮。將所得黃色油狀物使用矽膠層析法(4：1己烷：EtOAc)純化產生1,3－雙(第三丁氧基－羰基)－[3－溴－4－(第三丁基－二甲基－矽烷基氧基)－苯甲基]－胍(5.14 g，94%產率)。1 H NMR(CDCl3 ,300 MHz)：δ 948(br s,2H),7.48(m,1H),7.12(dd,J ＝3.0,9.0 Hz,1 H),6.80(d,J ＝9.0 Hz,1H),5.07(s,2H),1.55(s,9H)1 .34(s,9H),1.03(s,9H,0.24(s,6H)；13 C NMR(CDCl3 ,75 MHz)：δ 155.0,151.8,133.3,133.0,127.7,120.2,115.0,84.6,46.8,28.5,28.1,26.0,18.6,－4.0。
部分D－1,3－雙(第三丁氧基－羰基)－[3－溴－4－羥基－苯甲基]－ 胍之合成
於AA(5.14 g，9.22 mmol)溶解於THF(92.2 mL)中之溶液中逐滴添加TBAF溶液(18.56 mL之1 M THF溶液，18.46 mmol)。添加完成後，將反應混合物在室溫下繼續攪拌20分鐘。將反應混合物真空濃縮產生粗油狀物，將其使用矽膠層析法(4：1己烷：EtOAc)純化產生白色固體(3.52 g，88%產率)。1 H NMR(CDCl3 ,300 MHz)：δ 9.48(br s,2H),7.45(m,1H),7.15(dd,J ＝3.0,9.0 Hz,1H),6.92(d,J ＝9.0 Hz,1H),5.08(s,2H),1.52(s,9H)1.42(s,9H)。
部分E－1,3－雙(第三丁氧基－羰基－[3－溴－4－(3－氟－丙氧基)－苯甲基]－胍之合成
於苯酚(300 mg，0.677 mmol)溶解於DMF(7 mL)中之溶液中添加1－溴－3－氟丙烷(123.16 mg，0.880 mmol)及K2 CO3 (140.3 mg，1.02 mmol)。將反應混合物加熱至50℃歷時2.5小時，隨後以水(10 mL)中止。將水層以EtOAc(20 mL)萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥、過濾且濃縮產生黃色油狀物。將粗物質使用矽膠層析法純化產生1,3－雙(第三丁氧基－羰基－[3－溴－4－(3－氟－丙氧基)－苯甲基]－胍(208.5 mg， 61%產率)。1 H NMR(CDCl3 ,600 MHz)：δ 9.43(br s,2H),7.54(m,1H),7.54(d,J ＝7.8 Hz,1H),6.84(d,J ＝8.4 Hz,1H),5.09(s,2H),4.74(m,1H),4.67(m,1H),4.14(m,1H),2.26－2.18(m,2H),1.51(s,9H)1.42(s,9H)；13 C NMR(CDCl3 ,150 MHz)：δ 155.0,154.4,133.2,128.1,113.2,111.9,81.4(80.3),65.0(64.9),46.8,30.7(30.5),28.5,28.0；19 F NMR(CDCl3 ,282 MHz)：δ－222.68(m,1F)。
部分F－實例23－N－[3－溴－4－(3－氟－丙氧基)－苯甲基]－胍鹽酸鹽之合成
將1,3－雙(第三丁氧基 －羰基－[3－溴－4－(3－氟－丙氧基)－苯甲基]－胍(250.6 mg，50 mmo1)於二噁烷中4 N HC1(6 mL)中之溶液加熱至50℃歷時2小時。將反應混合物以水(4 mL)及CAN(1 mL)稀釋且凍乾產生呈白色固體之N－[3－溴－4－(3－氟－丙氧基)－苯甲基]－胍鹽酸鹽(169.1 mg，99%產率)。1 H NMR(DMSO－d6 ,600 MHz)：δ 8.03(br t,1H),7.55(m,1H),7.31－7.27(m,2H),7.15(d,J ＝9 Hz,1H),4.72(t,J ＝6 Hz,1H),4.56(t,J ＝6Hz,1H),4.30(m,2H),4.15(t,J ＝6Hz,2H),2.19－2.06(m,2H)。
部分G－實例24－N－[3－溴－4－(3－[18F]氟丙氧基)－苯甲基]－胍鹽酸鹽之合成
於苯酚(3 mg，6.77 μmol)溶解於乙腈(0.7 mL)中之溶液中添加甲苯磺酸3－[18F]氟丙基酯(350 μCi)及K2 CO3 (1.40 mg)。將反應混合物加熱至80℃歷時15分鐘，且冷卻至室溫。在暖氮氣流在部分真空下蒸發溶劑。添加二噁烷中之4 N HC1(1.0 mL)且將所得混合物加熱至50℃歷時15分鐘。將反應混合物以水(15 mL)稀釋，沈積於逆相(C－18)濾芯上。藉由以蒸餾水洗滌管柱從而移除鹽，且將化合物以純乙腈(2.0 mL)溶離。將等分試樣經逆相HPLC純化產生約10 mCi純N－[3－溴－4－(3－[18F]氟丙氧基)－苯甲基]－胍鹽酸鹽樣本。
實例25－動物製劑
依照實驗動物管理及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee)將雄性Sprague Dawley大鼠(300－500 g，Taconic)、雄性New Zealand家兔(3－4 kg，Covance)及雄性非人類靈長類動物(NHP,Cynomolgus monkeys 2－4 kg)用於此研究中。在組織生物分布及顯像研究中，將大鼠以戊巴比妥鈉(sodium pentobarbital)(50 mg/kg，腹膜內)麻醉且在左股骨靜脈中插入PE50管用於藥物注射。將家兔使用乙醯丙嗪(acepromazine)(0.75 mg/kg，肌肉內)預鎮靜且接著以氯胺酮(ketamine)(40 mg/kg，肌肉內)及二甲苯胺噻嗪(xylazine)(8 mg/kg，肌肉內)麻醉。將耳緣靜脈插套 管用於藥物注射。將NHP以乙醯丙嗪(0.3 mg/kg，肌肉內)及氯胺酮(10 mg/kg，肌肉內)麻醉，經口插管且以異氟烷(0.4－1.5%)維持。將腿部隱靜脈插套管用於藥物注射。視情況給予額外劑量之麻醉劑。
大鼠及家兔之組織生物分布 麻醉及靜脈插套管後，各動物經靜脈插管接受18 F標記藥劑的快速注射。注射後對大鼠及家兔施以安樂死且收集血液、心臟、肺、肝、脾、腎、股骨及肌肉之樣本。將所有樣本稱重且計算放射性(Wallac Wizard 1480,PerkinElmer Life and Analytical Sciences,Shelton,CT)。藉由減去注射器及靜脈插管中之殘餘活性劑來計算各動物體內所投與的活性劑之淨量。各藥劑之組織攝取以每公克組織所注射劑量%(ID/g%)測定。
動物之心臟PET顯像 在經麻醉大鼠、家兔及NHP體內進行心臟PET顯像。對各動物施以麻醉且建立靜脈插管用於顯像劑注射。接著，將動物置於microPET相機(Focus220,CTI Molecular Imaging,Inc.Knoxville,TN)中用於心臟顯像。靜脈內注射經標記藥劑且對動物顯像至多120分鐘。
影像重建及分析 獲取後，使用濾波反投影算法(filtered back projection algorithm)及衰變校正(microPET Manager and ASIPro,CTI Molecular Imaging,Inc.Knoxville,TN)將影像以95個橫切面重建於256×256像素之矩陣中。像素尺寸為0.47 mm且切 面厚度為0.80 mm。將影像關於心臟軸重定向，且接著在5至125分鐘內以每10分鐘週期產生連續斷層心臟影像框。
圖1及圖2表示由本發明心臟掃描產生之顯像。
以上說明書中所提及之所有公開案及專利係以引用的方式併入本文中。儘管已關於特定較佳實施例描述本發明，應理解所主張本發明不應不當限制該等特定實施例。實際上，對熟習相關領域之技術者顯而易見之用於進行本發明之所述模式的多種修正意欲在以下申請專利範圍的範疇內。
圖1為第一系列根據本發明實施例之非人類靈長類動物之代表性心臟短軸及長軸影像。.
圖2為第二系列根據本發明另一實施例之非人類靈長類動物之心臟短軸及長軸影像。
(無元件符號說明)

Claims (20)

  1. 一種作為顯像劑之化合物，其具有以下之結構： 其中n=0；R係NR4C(=NR5)NHR6；R1、R2及R3係獨立地選自由以下基團組成之群：H、OR4、F、Cl、Br、I、CF3、烷基(C1-C4)、芳基、C(=O)R4、CO2R4、N(R4)2、CN、C(=NR4)OR5、NR4C(=NR5)NHR6、C(=NR4)NHR5、C(=O)NHR4、NR4C(=O)N(R5)2、NR4N(R5)2及SO2OR4；R4、R5及R6係獨立地選自由H、烷基(C1-C8)及芳基取代基組成之群；視情況R4、R5或R6中之任兩者形成選自由-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2、-CH=CH-、-N=CH-、-X'-CH2-及-X'-CH=CH-組成之群的環狀結構，X'係選自由O、NH及NR7組成之群，且R7係選自由烷基(C1-C8)及芳基取代基組成之群；其中R4、R5、R6或R7中之一或多者可經選自由F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、顯像部分(Im)、COOR8、CON(R8)2、SR8、OR8、NHC(=NH)NH2、NHC(=O)NH2、NHC(=O)N(R8)2、C(=NH)NH2、C(=NR8)N(R8)2及N(R8)2組成之群的各種官能基取代， R8係選自由氫、烷基(C1-C8)、芳基及烷基芳基取代基組成之群；A為不存在；且W、X、Y及Z係獨立地選自由H、OR4、N(R4)2、F、Cl、Br、I、CF3及芳基組成之群；其限制條件為至少一個Im存在於W、X、Y、Z、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6或R7且係選自由18F、76Br、124I、131I、99mTc、153Gd及111In組成之群；除非特別定義，無論係獨立或屬其他基團之一部分，所述烷基係烷基(C1-C8)；其中芳基係芳基(C6)。
  2. 一種作為顯像劑之化合物，其具有以下之結構： 其中n=1；R係NR4C(=NR5)NHR6；R1、R2及R3係獨立地選自由以下基團組成之群：H、OR4、F、Cl、Br、I、CF3、烷基(C1-C4)、芳基、C(=O)R4、CO2R4、N(R4)2、CN、C(=NR4)OR5、NR4C(=NR5)NHR6、C(=NR4)NHR5、C(=O)NHR4、NR4C(=O)N(R5)2、NR4N(R5)2及SO2OR4；R4、R5及R6係獨立地選自由H、烷基(C1-C8)及芳基取代基組成之群； 視情況R4、R5或R6中之任兩者形成選自由-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-、-N=CH-、-X'-CH2-及-X'-CH=CH-組成之群的環狀結構，X'係選自由O、NH及NR7組成之群，且R7係選自由烷基(C1-C8)及芳基取代基組成之群；其中R4、R5、R6或R7中之一或多者可經選自由F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、顯像部分(Im)、COOR8、CON(R8)2、SR8、OR8、NHC(=NH)NH2、NHC(=O)NH2、NHC(=O)N(R8)2、C(=NH)NH2、C(=NR8)N(R8)2及N(R8)2組成之群的各種官能基取代，R8係選自由氫、烷基(C1-C8)、芳基及烷基芳基取代基組成之群；A不存在；且W、X、Y及Z係獨立地選自由H、OR4、N(R4)2、F、Cl、Br、I、CF3及芳基組成之群；其限制條件為至少一個Im存在於W、X、Y、Z、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6或R7且係選自由18F、76Br、124I、131I、99mTc、153Gd及111In組成之群；除非特別定義，無論係獨立或屬其他基團之一部分，所述烷基係烷基(C1-C8)；其中芳基係芳基(C6)。
  3. 如請求項1之化合物，其中R4、R5或R6中之任兩者形成選自由-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-、-N=CH-、-X'-CH2-及-X'-CH=CH-組成之群的環狀結構， 其中X'係選自由O、NH及NR7組成之群，其中R7係選自由烷基(C1-C8)及芳基取代基組成之群；其中芳基係芳基(C6)。
  4. 如請求項1之化合物，其中R4、R5、R6或R7中之一或多者係經選自由F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、Im、COOR8、CON(R8)2、SR8、OR8、NHC(=NH)NH2、NHC(=O)NH2、NHC(=O)N(R8)2、C(=NH)NH2、C(=NR8)N(R8)2及N(R8)2組成之群的各種官能基取代，其中R8係選自由氫、烷基(C1-C8)、芳基及烷基芳基取代基組成之群；除非特別定義，無論係獨立或屬其他基團之一部分，所述烷基係烷基(C1-C8)；其中芳基係芳基(C6)。
  5. 如請求項2之化合物，其中R4、R5或R6中之任兩者形成選自由-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2、-CH=CH-、-N=CH-、-X'-CH2-及-X'-CH=CH-組成之群的環狀結構，其中X'係選自由O、NH及NR7組成之群，且其中R7係選自由烷基(C1-C8)及芳基取代基組成之群；其中芳基係芳基(C6)。
  6. 如請求項2之化合物，其中R4、R5、R6或R7中之一或多者係經選自由F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、Im、COOR8、CON(R8)2、SR8、OR8、NHC(=NH)NH2、NHC(=O)NH2、NHC(=O)N(R8)2、C(=NH)NH2、C(=NR8)N(R8)2及N(R8)2組成之群的各種官能基取代， 其中R8係選自由氫、烷基(C1-C8)、芳基及烷基芳基取代基組成之群除非特別定義，無論係獨立或屬其他基團之一部分，所述烷基係烷基(C1-C8)；其中芳基係芳基(C6)。
  7. 一種化合物，其具有以下結構： 其中n=0；A為不存在；X、W、R3及R1為H R為NHC(=NH)NH2；Z為OR4；R4為經顯像部分取代之烷基(C1-C8)；且Y為H、F、Cl、Br或I。
  8. 一種化合物，其具有以下結構：
  9. 一種化合物，其具有選自由以下組成之群之結構： 及
  10. 一種化合物，其具有以下結構： 其中連接基團B、D、E、F及G係獨立地選自由一鍵、芳基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、烷基胺基、胺基烷基、芳氧基、烷氧基烷基、硫烷基及雜環基組成之群；R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14係獨立地選自由H、OR3、F、Cl、Br、I、CH2F、OCH2CH2F、烷基(C1-C4)、芳基、C(=O)R3、CO2R3及顯像部分(Im)組成之群；且R3、R4、R5及R6係獨立地選自由H、烷基(C1-C8)、芳基、芳烷基、烷基胺基、烷氧基及芳氧基組成之群；視情況地R4、R5、R6、R13或R14之任兩者可形成選自由一鍵、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-、-N=CH-、-X'-CH2-及-X'-CH=CH-組成之群的環狀結構；其中X'係選自由O、NH及NR7組成之群，且R7係選自由烷基(C1-C8)及芳基取代基組成之群；且其限制條件為至少一個顯像部分為存在，且係選自由18F、76Br、124I、131I、99mTc、133Gd及111In組成之群；且 其限制條件為當R8-R12中之任一者為顯像部分時，該顯像部分與苯環連接之連接基團B、D、E、F或G含有至少一個原子；除非特別定義，無論係獨立或屬其他基團之一部分，所述烷基係烷基(C1-C8)；其中芳基係芳基(C6)；且其中雜環基係包含碳原子及1個至4個選自由N、O及S所組成之群之雜原子的4至7員單環系統。
  11. 如請求項10之化合物，其中烷基或芳基取代基中之一或多者可經選自由F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、Im、COOR、CON(R)2、SR、OR、NHC(=NH)NH2、NHC(=O)NH2、NHC(=O)N(R)2、C(=NH)NH2、C(=NR)N(R)2及N(R)2組成之群的官能基取代；其中R係選自由氫、烷基、芳基及烷基芳基組成之群；其中烷基係烷基(C1-C8)；且其中芳基係芳基(C6)。
  12. 如請求項10之化合物，其中R3、R4、R5或R6之烷基或芳基取代基中之一或多者可經選自由F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、Im、COOR15、CON(R15)2、SR15、OR15、NHC(=NH)NH2、NHC(=O)NH2、NHC(=O)N(R15)2、C(=NH)NH2、C(=NR15)N(R15)2及N(R15)2組成之群的各種官能基取代，其中R15係選自由氫、烷基、芳基及烷基芳基組成之 群；其中烷基係烷基(C1-C8)；且其中芳基係芳基(C6)。
  13. 一種化合物，其具有選自由以下組成之群之結構： 及 其中F係18F。
  14. 一種化合物，其具有以下結構： 其中連接基團B、D、E、F及G係獨立地選自由一鍵、芳基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、烷基胺基、胺基烷基、芳氧基、烷氧基烷基、硫烷基及雜環基組成之群；R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12係獨立地選自由以下基團組成之群：H、OR4、F、Cl、CF3、Br、I、烷基(C1-C4)、芳基、C(=O)R4、CO2R4、N(R4)2、CN、C(=NH)NHR5、C(=O)NHR5、NHC(=O)N(R5)2、NHN(R5)2、SO2OR5及顯像部分(Im)，且R4及R5係選自由H、烷基(C1-C8)及芳基取代基組成之群，其限制條件為至少一個顯像部分為存在，且係選自由 18F、76Br、124I、131I、99mTc、153Gd、111In及90Y組成之群；其限制條件為當R6-R10中之任一者為顯像部分(Im)，使該顯像部分與苯環連接之連接基團B、D、E、F或G含有至少一個原子；除非特別定義，無論係獨立或屬其他基團之一部分，所述烷基係烷基(C1-C8)；其中芳基係芳基(C6)；且其中雜環基係包含碳原子及1個至4個選自由N、O及S所組成之群之雜原子的4至7員單環系統。
  15. 如請求項1至7、10至12及14中任一項之化合物，其中Im係18F。
  16. 如請求項1至7、10至12及14中任一項之化合物，其中該化合物係於下述一或多個位置(若該等位置存在)經18F衍化：芳基、烷基、α酮基、苯甲基、β-烷基醚、γ-丙基烷基醚及β-丙基烷基醚。
  17. 一種如請求項1至16中任一項之化合物之鹽。
  18. 一種化合物，其具有下述結構：N-[3-溴-4-(3-[18F]氟丙氧基)-苯甲基]-胍鹽酸鹽。
  19. 一種使心臟神經分布顯像之方法，其包含以下步驟：對患者投與有效量之如請求項1至16及18中任一項之化合物；偵測由該化合物發射之輻射；及由其形成影像。
  20. 一種使心臟神經分布顯像之方法，其包含以下步驟：對患者投與有效量之如請求項17之鹽；偵測由該化合物發射之輻射；及由其形成影像。
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