CN110003079A - 用于使心脏神经支配成像的配体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于使心脏神经支配成像的配体。本发明公开了用作核医学应用(PET成像)中的造影剂以使心脏神经支配成像的新的化合物。与现有的放射性示踪物相比，这些基于PET的放射性示踪物的稳定性提高、NE释放减少(从而降低副作用)、定量数据增加和/或对VMAT有高亲和力。本发明还提供使用所述化合物使心脏神经支配成像的方法。在某些情况下，通过在以下不同位置上用18F使某些化合物衍生化来开发所述化合物：芳基、烷基、α酮基、苄型醚、β烷基醚、γ丙基烷基醚和β丙基烷基醚。又或者，将甲基α加到胺上，和/或脱去儿茶酚官能团或者将儿茶酚官能团掩蔽以使这些化合物更稳定。

Description

用于使心脏神经支配成像的配体
本申请是申请号为201510856954.7母案的分案申请。该母案的申请日为2007年12月21日；发明名称为“用于使心脏神经支配成像的配体”。
技术领域
本发明公开了用作核医学应用(例如PET成像和SPECT成像)中的造影剂的新的化合物。本发明还提供使用所述化合物使心脏神经支配成像的方法。
背景技术
心力衰竭(HF)是一种每年使越来越多的人受其所累的疾病。此病被确定为许多常见心脏病(例如心肌梗死、压力超负荷、容量超负荷、病毒性心肌炎、中毒性心肌病)共同的终末期，并以严重进程为特征。怀疑由这些事件引起的心肌损害加上神经激素活化和细胞因子活化是心脏房室重塑(HF初期)的原因。HF的早期诊断十分困难，因为重塑过程先于症状发展达数月乃至数年。现有诊断试验(例如二维超声心动描记术结合多普勒流量研究)只揭示了该病晚期心脏的变化。迄今为止，无法治愈HF。早期诊断是达到该病良好预后和管理的关键因素。
鉴定患者的早期HF的造影剂能够使患有该病的患者得到及时治疗并改善他们的生活方式。过去，研究人员对HF中存在的各种生物学标记进行了研究以开发出用于检测早期HF的方法。发现作为自主神经系统组成部分的心脏交感神经系统(CSNS)是目标生物学标记之一。
在心脏功能调节中起重要作用的自主神经系统由CSNS和心脏副交感神经系统(CPNS)组成。在心脏自主神经支配的两个分支(即CSNS和CPNS)中，节后交感神经元通过神经递质去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)彼此沟通。这些分支彼此在心脏中在精细微调的位置而起作用。因此，刺激交感神经系统引起收缩性增强、心率和传导加快，这是通过NE对突触后β1肾上腺素受体的作用所介导的。刺激副交感神经另一方面导致心率和传导减缓。这是通过乙酰胆碱对突触后M2毒蕈碱性乙酰胆碱受体的作用所介导的。
NE是节后交感神经元的神经递质。NE贮存在神经元内的小泡中，通过Ca+2介导的胞吐作用在神经去极化时释放到突触间隙中。所释放的大多数去甲肾上腺素通过去甲肾上腺素转运蛋白(NET；亦称“摄取-1(Uptake-1)”机制)被送回神经元，通过囊泡单胺转运蛋白(VMAT)重新包装在贮藏小泡中。突触间隙中剩余量的NE与突触后β1肾上腺素受体结合控制心脏收缩性、加快心率和心脏传导。一般认为，正常心脏中的NE组织浓度一般是区域性交感神经密度的可靠标记，它在整个心脏中是不均匀分布的。
心脏神经支配中的异常情况涉及许多心脏疾病的病理生理，包括心脏性猝死、充血性心力衰竭、糖尿病性自主神经病、心肌缺血和心律失常。心力衰竭的特征是肾上腺素能功能亢进状态(hyperadrenergic state)，并由此引起系统NE水平升高和儿茶酚胺局部溢出。研究已证实在人类患者和动物模型的组织样品中心脏摄取-1的密度或功能降低，这可能是在心肌组织中观察到的系统NE量增加的原因。因此，非常需要研发评价心肌中NE摄取-1的生理变化的方法。
正如美国专利申请公布号20060127309(通过引用全部结合到本文中)所公开的一样，医学放射性核素成像(例如核医学)是现代医疗实践的关键组成部分。该方法包括给予(通常通过注射)示踪量的放射性物质(例如放射示踪剂、放射治疗药和放射性药物)，该放射性物质随后以依赖受研究的器官或组织系统的生理功能的方式定位于体内。用检测器对放射性示踪物发射(最常见为γ光子)进行体外成像，形成放射性示踪物体内分布图。当由适当受训的医师进行分析时，这些图像可为临床诊断和疾病治疗提供十分有价值的信息。该项技术的典型应用包括检测冠状动脉疾病(例如铊扫描)和检测骨癌(例如骨扫描)。绝大多数的临床放射性核素成像使用发射γ射线的放射性示踪物和称为“γ相机”的检测器进行。
诊断成像的最新进展，例如磁共振成像(MRI)、计算机断层摄影术(CT)、单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)和正电子发射断层摄影术(PET)对心脏病学、神经病学、肿瘤学和放射学产生重大影响。虽然这些诊断方法应用了不同的技术，并且获得了不同类型的解剖信息和功能信息，但是该信息常常只是诊断方法的补充。一般而言，PET使用正电子发射体(例如18F、11C、13N和15O、75Br、76Br和124I)标记的造影剂。SPECT使用单光子发射体(例如201Tl、99Tc、123I和131I)标记的造影剂。
基于葡萄糖的化合物和基于氨基酸的化合物一直被用作造影剂。基于氨基酸的化合物在分析肿瘤细胞时更为有效，因为它们被较快摄取并掺入蛋白质合成中。基于氨基酸的化合物中，成功地使用了含有11C的化合物和含有18F的化合物。适于成像的含有11C的放射性标记的氨基酸包括例如L-[1-11C]亮氨酸、L-[1-11C]酪氨酸、L-[甲基-11C]甲硫氨酸和L-[1-11C]甲硫氨酸。
PET扫描包括检测来自发射短寿正电子的放射性同位素的湮灭光子(annihilationphoton)形式的γ射线，包括但不限于采用重合法的半衰期约110分钟的18F、半衰期约20分钟的11C、半衰期约10分钟的13N和半衰期约2分钟的15O。对于心脏交感神经支配的PET成像研究，碳-11(11C)标记的化合物(例如[11C]间羟基麻黄碱(meta-hydroxyephedrine，HED))经常用于自行拥有回旋加速器和放射化学设备的大型PET中心。最近，发现核医学市场没有回旋加速器的独立PET成像中心大量增加。对于癌性肿瘤的PET成像，这些卫星类型的机构通常使用2-[18F]氟-2-脱氧-D-葡萄糖(FDG)。
另一方面，SPECT使用较长寿的同位素，包括但不限于半衰期约6小时的99mTc和半衰期约74小时的201Tl。然而，现有SPECT系统的清晰度低于PET系统现可获得的清晰度。
已经开发出靶向心脏自主神经支配各分支的放射性示踪物。然而，开发出的用于交感神经元的示踪物数目远远超过开发出的用于副交感神经元的数目。这有两个原因。第一，NET是非选择性的，可以容易将NE的结构类似物转运到交感神经膨体(sympatheticvaricosity)。另一方面，胆碱摄取载体是高度选择性的。第二，与存在于心房和传导结薄壁的副交感神经元相比，在左心室壁上存在一群致密的交感神经。因此就使得交感神经元的成像较为容易。下列结构是用于研究心脏交感神经元的放射性标记的儿茶酚胺类和儿茶酚胺类似物及胍类的实例。
用于研究心脏交感神经元的放射性标记的儿茶酚胺类和儿茶酚胺类似物及胍类
儿茶酚胺类
儿茶酚胺类似物
胍类
已经使用[11C]多巴胺([11C]DA)和6-[18F]氟多巴胺(6-[18F]FDA)分别使狗和狒狒成像。6-[18F]FDA显示快速摄取和清除以及清晰的心脏图像。已使用[11C]去甲肾上腺素([11C]NE)获得犬心脏的平面图像，并且使猕猴左心室心肌清楚显现。还已经使用6-[18F]氟去甲肾上腺素(6-[18F]FNE)使狒狒心脏成像，并显示高摄取和潴留。已经对[11C]肾上腺素([11C]EPI)的心肌动力学进行了广泛深入研究，并按NE的类似方法进行了处理，而且还被用来评价心脏移植患者的神经元变化。
儿茶酚胺类似物如1R,2S-6-[18F]-氟间羟胺(6-[18F]FMR)、[11C]羟基麻黄碱([11C]HED)和[11C]去氧肾上腺素([11C]PHEN)也被非常有效用来研究交感神经系统。[123I]-间碘苄胍(MIBG)是广泛深入研究的另一种儿茶酚胺类似物，当研究心脏交感神经纤维时，显示出神经元摄取以及心肌细胞摄取。应用所有核医学诊所所拥有的成像装置，用MIBG的研究可供临床工作者制作心脏内神经纤维的区域分布图。MIBG还用于诊断成像和拟交感神经肿瘤(adrenergic tumor)(例如成神经细胞瘤和成嗜铬细胞瘤)的放射疗法。[123I]MIBG被用来描述神经损害，而[11C]HED被用来表明多种心脏状况(包括移植心脏、心肌病、急性心肌梗死和心源性糖尿病性神经病(cardiac diabetic neuropathy))的神经元异常情况。然而，MIBG是SPECT示踪物，因此无法提供定量信息。
最后，[125I]-CAAP是最早的125I-放射性标记的1-脒基-4-苯基-哌嗪。大鼠组织分布研究中，[125I]-CAAP与[125I]-MIBG的对比研究表明放射性示踪物在心脏组织中等价摄取。推测心肌组织中化合物的摄取和潴留是由于识别两种底物中的胍类官能团的相同作用机制所致。NET摄取-1是可能的作用模式。因此，如下开发若干发射正电子的放射性示踪物。
MIBG和正电子发射类似物
三种苄胍类PET示踪物中只开发出的一种表明摄取和作用方式在体内类似于MIBG的4-[18F]氟-3-碘苄胍([18F]FIBG)。
上述所有示踪物提供有价值的信息，但也有其局限性。这些包括代谢不稳定性(NE、FNE、DA、FDA、PHEN、EPI和CAAP)或药理活性去甲肾上腺素释放(FMR)。MIBG也有固有的缺点。它具有相当多的由被动扩散和摄取-2(膜转运)机制介导的神经元外摄取。而且作为SPECT造影剂(如CAAP)，MIBG无法提供定量信息，并具有其它相关局限性。因此需要具有下列特征的示踪物：
a)稳定性，
b)不引起NE释放(从而降低副作用)，
c)提供定量信息，和/或
d)对VMAT有高亲和力。
发明内容
本发明提供用作核医学应用(例如PET成像和SPECT成像)中的造影剂的新的化合物。本发明还提供使用所述化合物使心脏神经支配成像的方法。在本发明的一些实施方案中，基于PET的放射性示踪物的稳定性提高、NE释放减少(从而降低副作用)、定量信息增加和/或对VMAT有高亲和力。在某些实施方案中，这些示踪物是基于在以下不同位置上用18F衍生化的化合物：芳基、烷基、α酮基、苄型醚(benzylic ether)、β烷基醚、γ丙基烷基醚和β丙基烷基醚，其结构如下。在一个替代实施方案中，将甲基α加到胺上，和/或脱去儿茶酚官能团或将儿茶酚官能团掩蔽以使这些分子更稳定。
本发明的一个实施方案提供如下通用结构I所示的基于PET的放射性示踪物：
其中m＝0、1或2；n＝0、1、2，A为O或不存在。R、R1、R2和R3独立选自H、OR4、F、Cl、CF3、Br、I、烷基(C1-C4)、芳基、杂芳基、C(＝O)R4、CO2R4、N(R4)2、CN、C(＝NH)NHR5、C(＝O)NHR5、NHC(＝O)NR5、NHNR5、SO2OR5和成像部分Im。Q由可存在于Y和Z之间并至R2的桥连基组成。Q桥连基可独立选自CH2、CH、CR5、N、NH、NR5、O和S，并按这样一种组合以致形成化学上稳定的结构。取代基W、X、Y和Z可独立选自H、OR4、NR4、F、Cl、Br、I、Im、芳基和杂芳基。R4和R5可为H、烷基、芳基或杂芳基取代基。在一个替代实施方案中，烷基、芳基或杂芳基取代基可被如下文定义的各种官能团取代。
在某些实施方案中，本发明提供具有下列结构II的基于PET的放射性示踪物：
其中连接基团B、D、E、F和G独立选自化学键、烷基(C1-C5；优选C2)、芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳基、烷氧基、烷基氨基、氨基烷基、芳氧基、烷氧基烷基、硫代烷基和杂环基。R6至R12独立选自H、OR4、F、Cl、CF3、Br、I、烷基(C1-C4)、芳基、杂芳基、C(＝O)R4、CO2R4、N(R4)2、CN、C(＝NH)NHR5、C(＝O)NHR5、NHC(＝O)NR5、NHNR5、SO2OR5和成像部分Im。R4和R5可为H、烷基、芳基或杂芳基取代基。而且，Im选自18F、76Br、124I、131I、99mTc、153Gd、111In和90Y。
在某些实施方案中，本发明提供具有下列结构α的基于PET的放射性示踪化合物：
其中n＝0、1、2、3，A为O或不存在。R、R1、R2和R3独立选自H、OR4、F、Cl、Br、I、CF3、烷基(C1-C4)、芳基、杂芳基、C(＝O)R4、CO2R4、N(R4)2、CN、C(＝NR4)OR5、NR4(C(＝NR5)NHR6、C(＝NR4)NHR5、C(＝O)NHR4、NR4C(＝O)NR5、NR4NR5、SO2OR4和Im。取代基W、X、Y和Z可独立选自H、OR4、N(R4)2、F、Cl、Br、I、CF3、Im、芳基和杂芳基。R4、R5和R6为H、烷基、芳基或杂芳基取代基。而且，成像部分Im可选自18F、76Br、124I、131I、99mTc、153Gd或111In。
另外，在一个进一步的实施方案中，本发明还提供具有下列结构β的PET放射性示踪化合物：
其中n＝0、1、2、3，A＝O或不存在。R、R1、R2和R3独立选自H、OR4、F、Cl、Br、I、CF3、烷基(C1-C4)、芳基、杂芳基、C(＝O)R4、CO2R4、N(R4)2、CN、C(＝NR4)OR5、NR4(C(＝NR5)NHR6、C(＝NR4)NHR5、C(＝O)NHR4、NR4C(＝O)NR5、NR4NR5、SO2OR4和Im。取代基W和X可独立选自H、OR4、N(R4)2、F、Cl、Br、I、CF3、Im、芳基和杂芳基。Y和Z可选自CH、CH2、O、N、NR7和CH＝CH。桥连基Q不存在或选自CH、CR4、CH2、N、NR4、NH、S和O。R4、R5和R6为H、烷基、芳基或杂芳基取代基。
在某些实施方案中，本发明提供具有下列结构χ的基于PET的放射性示踪物：
其中R至R2独立选自H、OR3、F、Cl、Br、I、CH2F、OCH2CH2F、烷基(C1-C4)、芳基、杂芳基、C(＝O)R3、CO2R3和Im。Im为成像部分且选自18F、76Br、124I和131I。R3可为H、烷基、芳基或杂芳基取代基。
在某些实施方案中，本发明提供具有下列结构δ的基于PET的放射性示踪物：
其中连接基团B、D、E、F和G独立选自化学键、烷基(C1-C5；优选C2)、芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳基、烷氧基、烷基氨基、芳氧基和烷氧基烷基。R8至R14独立选自H、OR3、F、Cl、Br、I、CH2F、OCH2CH2F、烷基(C1-C4)、芳基、杂芳基、C(＝O)R3、CO2R3和Im。R3、R4、R5和R6可独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、烷基氨基、烷氧基和芳氧基。成像部分Im可选自18F、76Br、124I、131I、99mTc、153Gd和111In。
一个优选的实施方案描述了如下列结构ε所示的基于PET的放射性示踪化合物N-[3-溴-4-(3-[18F]氟丙氧基)-苄基]-胍盐酸盐：
另一个实施方案描述了使心脏神经支配成像的方法，该方法包括以下步骤：给予患者有效量的一种或多种上文中公开的化合物；检测由所述化合物发射的γ辐射；由此形成图像。
本发明涉及这些结果及下文所述的其它重要结果。
附图说明
图1是按照本发明一个实施方案的非人类灵长类的第一系列的代表性心脏短轴和长轴图像。(图1：非人类灵长类中使用RP1190-18的代表性心脏短轴和长轴图像。这些图像是在注射后40-60分钟内获得的，并且经过了衰变校正。确定在肺中有相对较高活性的心肌。)
图2是按照本发明另一个实施方案的非人类灵长类的第二系列的心脏短轴和长轴图像。(图2：非人类灵长类中使用RP1195-18的代表性心脏短轴和长轴图像。这些图像是在注射后40-60分钟内获得的，并且经过了衰变校正。清楚地确定具有最低本底肺和肝干扰的心肌。)
具体实施方式
定义
除非另有说明，否则作为可单独用于本文或者作为另一基团的组成部分的术语“低级烷基”包括含有1-8个碳的直链和支链烃基，作为可单独用于本文或者作为另一基团的组成部分的术语“烷基”和“烷(alk)”包括在正链中含有1-20个碳、优选1-10个碳、更优选1-8个碳的直链和支链烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基，其各种支链异构体等以及包括1-4个例如以下取代基的这类基团：卤素(例如F、Br、Cl或I或CF3)、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基(芳基)或二芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、羟基、羟基烷基、酰基、烷酰基、杂芳基、杂芳氧基、环杂烷基(cycloheteroalkyl)、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳氧基芳基、烷基酰氨基、烷基氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巯基、卤代烷基、三卤代烷基和/或烷硫基。
除非另有说明，否则作为可单独用于本文或者作为另一基团的组成部分的术语“环烷基”包括含有1-3个环的饱和或部分不饱和(含有1或2个双键)的环状烃基，其任一环可任选为螺取代环烷基，包括含有共3-20个形成环的碳、优选3-10个形成环的碳的单环烷基、二环烷基和三环烷基，且可与1或2个如芳基中所述的芳环稠合，它括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基和环十二烷基、环己烯基、其任一基团可任选被1-4个例如以下的取代基取代：卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、芳基烷基、环烷基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、氧代、酰基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巯基和/或烷硫基和/或任何烷基取代基。
本文所用术语“杂环基(heterocyclo/heterocyclyl)”、“杂环(heterocycle/heterocyclic ring)”表示4-7元稳定的未取代或取代的单环环系，该环系可以是饱和或不饱和的，且由碳原子与1-4个选自氮、氧或硫的杂原子组成，其中氮和硫杂原子可任选被氧化，氮杂原子可任选被季铵化。杂环可与任何导致产生稳定结构的杂原子或碳原子连接。这类杂环基的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代氮杂基、氮杂基、吡咯基、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、唑基、唑烷基、异唑基、异唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、噻二唑基、四氢吡喃基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜(thiamorpholinyl sulfoxide)、硫吗啉基砜、二唑基和以下文献披露的其它杂环：Katritzky,A.R.和Rees,C.W.主编，Comprehensive Heterocyclic Chemistry:TheStructure,Reactions,Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds 1984,Pergamon Press,New York,NY；Katritzky,A.R.，Rees,C.W.，Scriven,E.F.主编，Comprehensive Heterocyclic ChemistryII:A Review of the Literature 1982-19951996，Elsevier Science，Inc.，Tarrytown，NY以及其中的参考文献。
本文单独使用或者作为另一基团的组成部分的术语“烷酰基”是指烷基与羰基连接。
本文单独使用或者作为另一基团的组成部分的术语“卤素(halogen/halo)”是指氯、溴、氟和碘，有时优选氯或氟或溴。
除非另有说明，否则作为可单独用于本文或者作为另一基团的组成部分的术语“芳基”是指环部分中含有6-10个碳原子的单环和二环芳族基团(例如苯基或包括1-萘基和2-萘基在内的萘基)，且可任选包括1-3个与碳环或杂环(例如芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基环)稠合的另外的环。例如
且可通过有效碳原子，任选被1、2或3个选自以下的基团取代：氢、卤素、卤代烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、环烷基-烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳基烯基、氨基羰基芳基、芳硫基、芳基亚磺酰基、芳基偶氮基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基杂芳基、杂芳氧基、羟基、硝基、氰基、巯基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳基硫基烷基、烷氧基芳硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基氨基和芳基磺酰氨基羰基(arylsulfonaminocarbonyl)和/或本文所示的任何烷基取代基。
除非另有说明，否则可单独用于本文或者作为另一基团的组成部分的术语“杂芳基”是指5元或6元包括1、2、3或4个杂原子(例如氮、氧或硫)的芳环。该环可与芳基、环烷基、杂芳基或杂环基稠合，并包括可能的N-氧化物，参见Katritzky,A.R.和Rees,C.W.主编，Comprehensive Heterocyclic Chemistry:The Structure,Reactions,Synthesis andUses of Heterocyclic Compounds 1984,Pergamon Press,New York,NY；Katritzky,A.R.,Rees,C.W.,Scriven,E.F.主编，Comprehensive Heterocyclic Chemistry II:AReview of the Literature 1982-19951996,Elsevier Science,Inc.,Tarrytown,NY以及其中的参考文献。此外，本文定义的“杂芳基”可任选被一个或多个取代基取代，例如包括在上文“取代烷基”和“取代芳基”定义中的取代基。杂芳基的实例包括下列结构：
等。
除非另有说明，否则作为可单独用于本文或者作为另一基团的组成部分的术语“低级烷氧基”、“烷氧基”、“芳氧基”或“芳烷氧基”包括上述烷基、芳烷基或芳基中的任一种与氧原子连接。
除非另有说明，否则作为可单独用于本文或者作为另一基团的组成部分的术语“低级烷硫基”、“烷硫基”、“芳硫基”或“芳烷硫基”包括上述烷基、芳烷基或芳基中的任一种与硫原子连接。
本文所用术语“多卤代烷基”是指如上文定义的包括2-9个、优选2-5个卤素取代基(例如F或Cl，优选F)的“烷基”基团，例如CF3CH2、CF3或CF3CF2CH2。
本文所用术语“多卤代烷氧基”是指如上文定义的包括2-9个、优选2-5个卤素取代基(例如F或Cl，优选F)的“烷氧基”或“烷基氧基”，例如CF3CH2O、CF3O或CF3CF2CH2O。
本文所用术语“Rn”应理解为涉及被使用和描述的，且可使用不止一次的特定结构。
已经开发出用于神经系统作图的基于PET的放射性示踪物以期克服现有放射性示踪物的局限性。在本发明的一些实施方案中，开发出的基于PET的放射性示踪物稳定性提高、NE释放降低(从而降低副作用)、定量信息增加和/或对VMAT有高亲和力。在某些实施方案中，这些示踪物基于在以下各个位置上用18F衍生化的化合物：芳基、烷基、α酮基、苄型醚、β烷基醚、γ丙基烷基醚和β丙基烷基醚，其结构见下文。在一个替代实施方案中，将甲基α加到胺上，和/或脱去儿茶酚官能团或将儿茶酚官能团掩蔽以使这些分子更稳定。
用于心脏交感神经系统作图的基于PET的放射性示踪物包括下列通用结构I和通用结构II：
通用结构I和通用结构II所示化合物的实例包括下列化合物：
本发明的一个实施方案提供如上文通用结构I所示的基于PET的放射性示踪物，其中m＝0、1或2；n＝0、1、2，A为O或不存在。R、R1、R2和R3独立选自H、OR4、F、Cl、CF3、Br、I、烷基(C1-C4)、芳基、杂芳基、C(＝O)R4、CO2R4、N(R4)2、CN、C(＝NH)NHR5、C(＝O)NHR5、NHC(＝O)NR5、NHNR5、SO2OR5和成像部分Im。Q包含可存在于Y和Z之间至R2的桥连基。Q桥连基可独立选自CH2、CH、CR5、N、NH、NR5、O和S，并按这样一种组合以致形成化学上稳定的结构。取代基W、X、Y和Z可独立选自H、OR4、NR4、F、Cl、Br、I、Im、芳基和杂芳基。R4和R5可为H、烷基、芳基或杂芳基取代基。在一个替代实施方案中，烷基、芳基或杂芳基取代基可被选自但不限于以下的各种官能团取代：卤素(F、Cl、Br、I)、OH、NH2、COOH、Im、COOR13、CON(R13)2、SR13、OR13、NHC(＝NH)NH2、NHC(＝O)NH2、NHC(＝O)N(R13)2、C(＝NH)NH2、C(＝NR13)N(R13)2和N(R13)2，其中R13可为氢、烷基、芳基或烷基芳基。
另一个实施方案提供如上文通用结构II所示的基于PET的放射性示踪物，其中连接基团B、D、E、F和G独立选自化学键、烷基(C1-C5；优选C2)、芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳基、烷氧基、烷基氨基、芳氧基、烷氧基烷基和杂环基。R6至R12可独立选自H、OR4、F、Cl、CF3、Br、I、烷基(C1-C4)、芳基、杂芳基、C(＝O)R4、CO2R4、N(R4)2、CN、C(＝NH)NHR5、C(＝O)NHR5、NHC(＝O)NR5、NHNR5、SO2OR5和Im。R4和R5可为H、烷基、芳基或杂芳基取代基，Im是可选自以下的成像部分：18F、76Br、124I、131I、99mTc、153Gd、111In和90Y。而且，只要在R6-R10中的任一个等于Im的情况下，将成像部分连接到苯环上的连接基团B、D、E、F或G便含有至少一个原子。
结构α和实例：
另一个实施方案提供如上述结构α和非限制性实例所示的基于PET的放射性示踪物，其最简单的形式可视为结构I和结构II的混合。结构α中，n＝0、1、2、3，A为O或不存在。R、R1、R2和R3独立选自H、OR4、F、Cl、Br、I、CF3、烷基(C1-C4)、芳基、杂芳基、C(＝O)R4、CO2R4、N(R4)2、CN、C(＝NR4)OR5、NR4(C(＝NR5)NHR6、C(＝NR4)NHR5、C(＝O)NHR4、NR4C(＝O)NR5、NR4NR5、SO2OR4和Im。取代基W、X、Y和Z可独立选自H、OR4、N(R4)2、F、Cl、Br、I、CF3、Im、芳基和杂芳基。R4、R5和R6为H、烷基、芳基或杂芳基取代基。在一个替代实施方案中，R4、R5或R6中的任两个可形成环状结构，选自-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2、-CH＝CH-、-X＝CH-、和-X-CH＝CH-，其中X为O、NH、N＝或NR7，其中R7为烷基、芳基或杂芳基取代基。在另一个替代实施方案中，R4-R7中的烷基、芳基或杂芳基取代基可被选自但不限于以下的各种官能团取代：卤素(F、Cl、Br、I)、OH、NH2、COOH、Im、COOR8、CON(R8)2、SR8、OR8、NHC(＝NH)NH2、NHC(＝O)NH2、NHC(＝O)N(R8)2、C(＝NH)NH2、C(＝NR8)N(R8)2和N(Rs)2，其中R8可为氢、烷基、芳基或烷基芳基。成像部分Im选自18F、76Br、124I、131I、99mTc、153Gd或111In，且可存在于W-Z或R-R7中。
结构β和实例：
在又一个实施方案中，基于PET的放射性示踪物见上述结构β和非限制性实例所示。在结构β中，n＝0、1、2、3，A＝O或不存在。R、R1、R2和R3独立选自H、OR4、F、Cl、Br、I、CF3、烷基(C1-C4)、芳基、杂芳基、C(＝O)R4、CO2R4、N(R4)2、CN、C(＝NR4)OR5、NR4(C(＝NR5)NHR6、C(＝NR4)NHR5、C(＝O)NHR4、NR4C(＝O)NR5、NR4NR5、SO2OR4和Im。取代基W和X可独立选自H、OR4、N(R4)2、F、Cl、Br、I、CF3、Im、芳基和杂芳基。Y和Z可选自CH、CH2、O、N、NR7和CH＝CH。桥连基Q不存在或选自CH、CR4、CH2、N、NR4、NH、S和O。R4、R5和R6为H、烷基、芳基或杂芳基取代基。在一个替代实施方案中，R4、R5或R6中的任两个可形成环状结构，选自-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-X＝CH-和-X-CH＝CH-，其中X为O、NH、N＝或NR7，其中R7为烷基、芳基或杂芳基取代基。在又一个替代实施方案中，R4-R7中的烷基、芳基或杂芳基取代基可被选自但不限于以下的各种官能团取代：卤素(F、Cl、Br、I)、OH、NH2、COOH、Im、COOR8、CON(R8)2、SR8、OR8、NHC(＝NH)NH2、NHC(＝O)NH2、NHC(＝O)N(R8)2、C(＝NH)NH2、C(＝NR8)N(R8)2和N(R8)2，其中R8可为氢、烷基、芳基或烷基芳基。成像部分Im选自18F、76Br、124I、131I、99mTc、153Gd或111In，并可存在于W-Z或R-R7中。
结构χ：
在一个甚至更优选的实施方案中，基于PET的放射性示踪物见上述结构χ所示。结构χ中的R至R2独立选自H、OR3、F、Cl、Br、I、CH2F、OCH2CH2F、烷基(C1-C4)、芳基、杂芳基、C(＝O)R3、CO2R3和Im。Im为成像部分且选自18F、76Br、124I、和131I。R3可为H、烷基、芳基或杂芳基取代基。在一个替代实施方案中，R-R3中的烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基或杂芳基取代基可被选自但不限于以下的各种官能团取代：卤素(F、Cl、Br、I)、OH、NH2、COOH、Im、COOR4、CON(R4)2、SR4、OR4、NHC(＝NH)NH2、NHC(＝O)NH2、NHC(＝O)N(R4)2、C(＝NH)NH2、C(＝NR4)N(R4)2和N(R4)2，其中R4可为氢、烷基、芳基或烷基芳基。
结构δ：
结构δ
另一个实施方案描述了如上所示结构δ的基于PET的放射性示踪物，其中连接基团B、D、E、F和G独立选自化学键、烷基(C1-C5；优选C2)、芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳基、烷氧基、烷基氨基、芳氧基和烷氧基烷基。R8至R14独立选自H、OR3、F、Cl、Br、I、CH2F、OCH2CH2F、烷基(C1-C4)、芳基、杂芳基、C(＝O)R3、CO2R3和Im。R3、R4、R5和R6可独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、烷基氨基、烷氧基和芳氧基。在一个替代实施方案中，R4、R5、R6、R13或R14中的任两个可形成环状结构，选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-X＝CH-和-X-CH＝CH-，其中X为O、NH、N＝或NR7，其中R7为烷基、芳基或杂芳基取代基。在又一个替代实施方案中，R3-R7中的烷基、芳基或杂芳基取代基可被选自但不限于以下的各种官能团取代：卤素(F、Cl、Br、I)、OH、NH2、COOH、Im、COOR15、CON(R15)2、SR15、OR15、NHC(＝NH)NH2、NHC(＝O)NH2、NHC(＝O)N(R15)2、C(＝NH)NH2、C(＝NR15)N(R15)2和N(R15)2，其中R15可为氢、烷基、芳基或烷基芳基。成像部分Im可选自18F、76Br、124I、131I、99mTc、153Gd和111In，且可存在于W-Z或R4-R7中。而且，只要在R8-R12中的任一个等于Im的情况下，使成像部分连接到苯环上的连接基团B、D、E、F或G便含有至少一个原子。
结构ε：
一个优选的实施方案描述了如上述结构ε中所示的基于PET的放射性示踪物N-[3-溴-4-(3-[18F]氟丙氧基)-苄基]-胍盐酸盐。结构ε可衍生自结构α，其中R1、R3、X和W为氢，n为零，R为胍(NHC(＝NH)NH2)，Y为溴，Z为OCH2CH2CH2 18F。
作为本发明组成部分的其它优选的化合物包括下列化合物：
另一个实施方案包括使心脏神经支配成像的方法，该方法包括以下步骤：给予患者有效量的一种或多种如上文所示的新的化合物；检测由所述化合物发射的γ辐射；由此形成图像。该方法应用技术人员可利用的PET灌注扫描或SPECT成像技术，或者可以采用的其它方法。
本发明还提供用于医学成像的组合物，所述组合物包含一种或多种上文所示化合物以及一种或多种赋形剂。
本文上述化合物可通过技术人员可利用的方法合成，下面将部分通过非限制性实施例进行进一步说明。
实施例
下面的实施例供说明以及进一步举例说明某些本发明优选的实施方案，但不得解释是对其范围的限制。
通用实验部分。1H NMR谱用Bruker Avance DRX 600MHz分光计或Bruker Avance300MHz分光计记录。化学位移用四甲基硅烷与由作为内标的不完全氘化所致共振的残余溶剂的ppm报告(CDCl3：δ7.25ppm，CD3CN：δ1.94ppm，DMSO-d6：δ2.50ppm)。数据如下报告：化学位移、峰裂数(s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quin＝五重峰，b或br＝宽峰，m＝多重峰)、耦合常数和积分。13C NMR谱用BrukerAvance DRX 150MHz或用具有完全质子去偶的Bruker Avance 75MHz分光计记录。化学位移以四甲基硅烷与作为内标的溶剂的ppm报告(CDCl3：δ77.0ppm，CD3CN：δ118.1ppm，DMSO-d6：δ39.5ppm)。19F NMR谱用Bruker Avance DRX565MHz分光计记录。化学位移以相对于外标的ppm报告(CCl3F；δ＝0.00ppm)。低分辨质谱用Agilent Technologies 1100系列LC/MS ESI-MS(正模式)进行。高分辨质谱用IonspecUltimaFTMS；ESI-MS(正模式)或用AgilentMSD-TOF；ESI-MS(正模式)进行。熔点用Thomas-Hoover熔点仪测定，未经校正。
除非另有说明，否则所有反应都在无水氮气的惰性气氛下进行。标出的温度是指反应浴的温度，而记录的实验室环境温度为22℃。无水二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、乙腈(MeCN)、吡啶、三乙胺(TEA)和二异丙基乙胺(DIEA)获自Aldrich，为瓶装。无水乙醇获自Quantum Chemical Corp。Merck硅胶，等级9385，筛目230-400，用于快速色谱法。乙酸乙酯(EtOAc)、氯仿(CHCl3)、甲醇(MeOH)、HPLC级乙腈(MeCN)、二氯甲烷(DCM)、乙醚、丙酮、氢氧化钠(NaOH)和盐酸(HCl)获自Baker。1-三苯甲基-1H-咪唑-2-胺按照已公开的方法制备(美国专利6,130,231，通过引用全部予以结合)。1-溴-2-氟乙烷购自AlfaAesar。3-甲氧基-4-氟苯甲腈购自TCI。表达人去甲肾上腺素转运蛋白的MDCK细胞膜和[3H]地昔帕明(desipramine)购自Perkin-Elmer。[18F]NaF获自PETNET PharmaceuticalServices(Cummings Park，Woburn，MA)，在MP1阴离子交换树脂(BioRad)柱体内。其它试剂获自Lancaster Synthesis,Inc.,Sigma-Aldrich Chemical Co或Fluka Chemical Corp。
实施例1
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)-1H-咪唑-2-胺的合成
A部分―N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)-1-三苯甲基(trityl)-1H-咪唑-2-胺的制备
将4-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛(227mg，1.18mmol)和1-三苯甲基-1H-咪唑-2-胺(462.3mg，1.42mmol)的甲苯(40ml)溶液加热回流6小时，同时用Dean-Stark仪器除去水分。使混合物冷却至室温，用三乙酰氧基硼氢化钠(1.00g，4.70mmol)处理后，搅拌过夜。反应物通过加入水(150ml)猝灭，分离各层。水层用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。合并的有机层经干燥(MgSO4)后浓缩，所得残余物用快速色谱法纯化(40：60EtOAc/己烷)，得到标题化合物(266mg，45％，浅黄色固体)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.38-7.30(m，9H)，
7.24-7.14(m，6H)，7.14-6.93(m，3H)，6.71(d，J＝3.0Hz，1H)，6.45(d，J＝3.0Hz，1H)，4.28(d，J＝6.0Hz，2H)，3.26(t，J＝6.0Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ158.69(d，J＝253.5)，149.54，141.52，135.56，132.82(d，J＝8.2Hz)，129.93，128.16，128.07，125.86，122.44，118.19-117.60(m)，117.30，116.48(d，J＝20.25Hz)，73.91，46.54.
MS(ESI)：243.2(Trt碳阳离子，100)。
B部分-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)-1H-咪唑-2-胺的制备
将A部分的产物(150mg，0.30mmol)的5∶95三异丙基硅烷/TFA(2.0ml)溶液在60℃下加热2小时后浓缩。将残余物溶于DCM(20ml)后，用5％Na2CO3(10ml)洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)后浓缩。所得粗产物用快速色谱法纯化(MeOH/DCM，10/90→15/85)，得到标题化合物(49.7mg，64％，浅灰色油状物)。
1H NMR(CDCl3，600MHz)：δ7.51(d，J＝6.0Hz，1H)，7.50-7.46(m，1H)，7.10(t，J＝9.6Hz，1H)，6.57(s，2H)，5.31(bs，3H)，4.41(s，2H)；13C NMR(CDCl3，150MHz)：δ159.21(d，J＝254.4)，149.86，135.27，132.82(d，J＝8.2Hz)，126.04(d，J＝3.9Hz)，122.69(q，J＝270.8Hz)，119.02-118.36(m)，117.55，117.35(d，J＝20.7Hz)，46.99；19F NMR(CDCl3，565MHz)：δ-61.39(d，J＝12.4Hz)，-116.39(t，J＝6.2Hz).
MS(ESI)：260.2(M+H，100)；对于C11H10F4N3(M+H)的HRMS计算值：260.0805；实测值：260.0807。
实施例2
氯化1-(2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-2-羟乙基)胍的合成
A部分-1-(2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)-2，3-双(叔丁氧基羰基)胍的制备
将(+/-)-真蛸胺盐酸盐(500mg，2.89mmol)和N，N′-双(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(1.13g，3.60mmol)的DMF(10ml)溶液在环境温度下搅拌1小时。使反应混合物浓缩后，将残余物溶于EtOAc(60ml)。该溶液用1N KHSO4(2x30ml)和5％Na2CO3(30ml)洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)后浓缩，用快速色谱法纯化(EtOAc/己烷30/70→50/50)，得到标题化合物(836mg，73％，无色固体)。
1H NMR(CDCl3，
600MHz)：δ11.45(bs，1H)，8.76(s，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，6.77(d，J＝8.4Hz，2H)，6.52(bs，1H)，4.81-4.78(m，1H)，3.66-3.50(m，2H)，1.51(s，9H)，1.49(s，9H)；13C NMR(CDCl3，150MHz)：δ162.86，157.52，156.04，153.19，133.52，127.34，115.65，83.83，80.07，73.95，49.49，28.41，28.26.MS(ESI)：396.4(M+H，100)，340.3(M+H-tBu，15).
B部分-1-(2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-2-羟乙基)-2，3-双(叔丁氧基羰基)胍的制备
将A部分的产物(311mg，0.79mmol)、K2CO3(163mg，1.18mmol)、KI(1.2mg，0.0070mmol)和2-溴氟乙烷(59μl，0.79mmol)与DMSO(2.0ml)的混合物在50℃下搅拌3小时后，在室温下过夜。加入水(15ml)后，混合物用EtOAc(2x15ml)萃取。合并的有机层用饱和NaCl(10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)后浓缩。粗制残余物用快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(177mg，51％，无色固体)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ11.47(s，1H)，8.70(s，1H)，7.35-7.31(m，2H)，6.95-6.89(m，2H)，4.85-4.82(m，2H)，4.69-4.66(m，1H)，4.28-4.25(m，1H)，4.19-4.16(m，1H)，3.68-3.61(m，2H)，1.51(s，18H)；13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ162.91，158.21，157.73，153.21，135.18，127.42，114.85，83.81，82.13(d，J＝169.5Hz)，79.96，74.26，67.42(d，J＝20.2Hz)，49.82，28.44，28.25.MS(ESI)：464.1(M+Na，6)，442.1(M+H，100)，386.1(M+H-tBu，8).
C部分-氯化1-(2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-2-羟乙基)胍的制备
将B部分的产物(15.0mg，0.034mmol)溶于二烷(1.0ml)和37％HCl水溶液(4.0ml)的溶液中，使之在环境温度下静置40分钟。使混合物浓缩后，所得残余物用HPLC纯化，采用Phenomenex Luna C 18(2)柱(250x21.2mm，10μ，)，使用含有0.1％甲酸的0-18％ACN的0.72％/分钟梯度，流速20ml/分钟。将纯的流分冻干，得到吸湿性甲酸盐。将该产物用0.5N HCl再次冻干，得到标题化合物(4.5mg，48％，无水无色固体)。
1H NMR(1：1CD3CN/D2O，600MHz)：δ7.31-7.27(m，2H)，6.95-6.92(m，2H)，4.74-4.73(m，2H)，4.69-4.66(m，1H)，4.25-4.17(m，2H)，3.34-3.28(m，2H)；13C NMR(1∶1CD3CN/D2O，150MHz)：δ159.01，158.42，134.89，128.56，115.70，83.62(d，J＝164.4Hz)，72.24，68.44(d，J＝18.9Hz)，49.31.
MS(ESI)：224.3(M+H-H2O，100)；对于C11H17FN3O2(M+H)的HRMS计算值：242.1299；实测值：242.1297。
实施例3
氯化1-(4-(2-氟乙氧基)苯乙基)胍的合成
将实施例2的B部分的产物(88.4mg，0.20mmol)溶于TFA(1.9ml)、三异丙基硅烷(0.05ml)和水(0.05ml)的溶液中。将反应溶液在55℃下加热10分钟后浓缩。粗制混合物采用实施例2的B部分的步骤用HPLC纯化。将产物流分冻干，得到吸湿性固体。
用0.5N HCl重新冻干，得到标题化合物(12.4mg，24％，无水无色固体)。
1H NMR(1：1CD3CN/D2O，600MHz)：δ7.18-7.14(m，2H)，6.90-6.87(m，2H)，4.75-4.65(m，2H)，4.22-4.15(m，2H)，3.31(t，J＝7.2Hz，2H)，2.76(t，J＝7.2Hz2H)；13C NMR(1：1CD3CN/D2O，150MHz)：δ158.08，157.75，132.00，131.09，115.82，83.65(d，J＝164.6Hz)，68.44(d，J＝18.8Hz)，43.57，34.36.
对于C11H17FN3O(M+H)的HRMS计算值：226.1350；实测值：226.1352。
实施例4
氯化4-(4-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑烷-2-亚铵的合成
合成实施例3的产物还得到标题化合物(14.2mg，27％，无色固体)。
1H NMR(1：1CD3CN/D2O，600MHz)：δ7.29-7.26(m，2H)，6.98-6.94(m，2H)，5.03(dd，J＝7.8，9.6Hz，1H)，4.78-4.66(m，2H)，4.26-4.18(m，2H)，4.00(t，J＝9.6Hz，1H)，3.41(dd，J＝7.2，9.6Hz，1H)；13C NMR(1：1CD3CN/D2O，150MHz)：δ160.52，159.38，133.73，128.78，116.04，83.59(d，J＝164.7Hz)，68.47(d，J＝18.8Hz)，58.84，52.07.
对于C11H15FN3O(M+H)的HRMS计算值：224.1194；实测值：224.1197。
实施例5
(E)-氯化1-(4-(2-氟乙氧基)苯乙烯基)胍的合成
合成实施例3的产物还得到标题化合物(1.2mg，2.5％，无色固体)。
1H NMR(1：1CD3CN/D2O，600MHz)：δ7.34-7.28(m，2H)，6.93-6.87(m，3H)，6.23(d，J＝14.4Hz，1H)，4.76-4.65(m，2H)，4.24-4.15(m，2H)；13C NMR(1：1CD3CN/D2O，150MHz)：δ158.70，155.21，129.52，128.20，120.92，117.08，116.04，83.58(d，J＝164.4Hz)，68.46(d，J＝18.9Hz)，MS(ESI)：224.3(M+H，100).
实施例6
5-(2-氨基-1-羟丙基)-2-(2-氟乙氧基)苯-1，3-二酚盐酸盐的合成
A部分-4-(2-氟乙氧基)3，5-二羟基苯甲酸甲酯的制备
向100ml圆底烧瓶中依次加入3，4，5-三羟基苯甲酸甲酯(7.00g，88.0mmol)和25ml二甲亚砜。依次加入碳酸钾(7.88g，57.0mmol)、碘化钾(31.6mg，0.19mmol)和1-溴-2-氟乙烷(5.79g，45.6mmol)后再加入25ml二甲亚砜。将反应混合物搅拌18小时后，通过加入水(100ml)将其稀释。将混合物倒入分液漏斗后，用DCM(3x40ml)萃取。有机层然后用水(4x120ml)和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。然后使有机层浓缩，得到油状物。粗制油状物用硅胶快速色谱法纯化(DCM/乙醚39:1)，得到1.9g(22％)标题化合物(Rf～0.17，19:1DCM/乙醚中)。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.25(s,2H),5.96(s,2H),4.7(双三重峰,2H,J＝48,1.2Hz),4.37(双三重峰,2H,J＝24,1.2Hz),3.87(s,3H)。13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.8,149,136.8,126.4,109.8,82.16(d,J＝334Hz),72.6(d,J＝37.5),52.3。MS(ESI):231.4(M+H,100)；HRMS：对于C10H11FO5(M+H)计算值：231.06633；实测值：231.0664。
B部分―4-(2-氟乙氧基)3,5-双(甲氧基甲基氧基)苯甲酸甲酯的制备
向配备有回流冷凝器的经火焰干燥的100ml圆底烧瓶中装入碘化钠(3.00g，20mmol)，向其中加入1,2-二甲氧基乙烷(20ml)。然后将甲氧基甲基氯(2.09g，1.97ml，26.0mmol)滴加到该混合物中。形成无色沉淀物。将该混合物搅拌5分钟后，将溶于二甲氧基乙烷(20ml)的A部分的产物(1.5g，6.51mmol)加到其中。将二异丙基乙胺(3.36g，4.53ml，26.04mmol)加到上述混合物中，将烧瓶浸入80℃的油浴中。将所得混合物在此温度下搅拌15小时后，使之冷却至室温。加入水(20ml)后，混合物用二氯甲烷(2x40ml)萃取。合并的有机层然后用盐水洗涤后，经硫酸镁干燥。真空浓缩有机层，得到浅红色油状物，将其进行硅胶快速色谱法纯化(己烷/乙醚4:1-7:3)，得到0.9g(44％)产物，为粘性油状物。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.5(s,2H),5.25(s,4H),4.7(双三重峰,2H,J＝49,1.2Hz),4.3(三双重峰,2H,J＝24,1.2Hz),3.88(s,3H),3.5(s,6H)。13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.3,150.6,142.9,125.8,112.1,95.4,82.61(d,J＝339Hz),72.3(d,J＝40.5Hz),56.4,52.2。HRMS：对于C14H19FO7(M+H)计算值：319.1187；实测值：319.1185。
C部分―4-(2-氟乙氧基)-3,5-双(甲氧基甲基氧基)-苯甲醛的制备
向经火焰干燥的50ml圆底烧瓶中加入Red-Al(3.29ml；65％(重量)的甲苯溶液)。将甲苯(10ml)加到烧瓶中，将该溶液在冰浴中冷却至0℃。滴加吗啉(1.01g，1.01ml，11.6mmol)以控制气体放出。在加完混合物后搅拌直到停止放出气体(～15-20分钟)。在-50℃下通过套管将该溶液加到B部分的产物(0.6g，1.88mmol)的甲苯(20ml)溶液中。烧瓶中形成沉淀物。使混合物升温至-30℃后，在此温度下搅拌3小时。将水(15ml)滴加到烧瓶中以猝灭反应物后，该溶液用乙醚(2x30ml)萃取。有机层用盐水洗涤后，经硫酸镁干燥。真空浓缩，得到粗制油状物，将其用硅胶快速色谱法纯化(己烷/乙醚3:2-1:1)，得到420mg(77％)标题化合物，为油状物。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.8(s,1H),7.37(s,1H),5.24(s,4H),4.7(双三重峰,2H,J＝49,1.2Hz),4.3(三双重峰,2H,J＝24,1.2Hz),3.51(s,6H)。13C NMR(150MHz,CDCl3):δ190.7,151.4,144.2,132.3,111.9,104.2,95.5,82.61(d,J＝169Hz),72.3(d,J＝20.1Hz),56.4。HRMS：对于C13H17FO6(M+H)计算值：218.1081；实测值：289.1082。
D部分―1-(4-(2-氟乙氧基)-3,5-双(甲氧基甲氧基)-苯基)-2-硝基丙-1-醇的制备
向经火焰干燥的15ml圆底烧瓶中装入C部分的产物(270mg，0.93mmol)，并向其中加入硝基乙烷(5ml)，使该溶液冷却至0℃。将四甲基胍(4滴，用巴斯德移液管(Pasteurpipette)测量)加到上述混合物中，将该内容物搅拌90分钟。将混合物倒入装有水(5ml)的分液漏斗后，用乙酸乙酯(2x15ml)萃取。有机层用盐水洗涤后，经硫酸镁干燥。真空浓缩，得到粗制油状物，将其用硅胶快速色谱法纯化(己烷/乙醚3:2)，得到130mg(18％)标题化合物，为3:1(A:B)非对映体混合物的油状物。B对的OH质子和A对中的CHNO2质子均被其它信号严重覆盖，造成模糊，因此不予以报告。A对：1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ6.85(s,2H),5.2(s,4H),4.92(双双重峰,1H,J＝4.2,9Hz),4.7(三双重峰,2H,J＝49,1.2Hz),4.25(三双重峰,2H,J＝24,1.2Hz),3.5(s,6H),2.5(d,1H,J＝4.2Hz),1.35(d,3H,J＝6.6Hz)。13C NMR(150MHz,CDCl3)：δ151.4,139.4,134.3,109.6,95.6,88.2,82.64(d,J＝169Hz),76,73.5,72.3(d,J＝21Hz),56.3,15.3。B对：1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ6.85(s,4H),5.2(s,8H),4.7(三双重峰,2H,J＝49,1.2Hz),4.25(三双重峰,2H,J＝24,1.2Hz),3.5(s,6H),2.6(d,1H,J＝3.6Hz),1.5(d,3H,J＝7.2Hz)。13C NMR(150MHz,CDCl3)：δ151.2,138.9,134.6,108.8,95.6,87.2,82.64(d,J＝169Hz),76,73.5,72.3(d,J＝21Hz),56.3,12.2。HRMS：对于C15H22FNO8(M+Na)计算值：386.1221；实测值：386.1220。
E部分―三氟乙酸1-(4-(2-氟乙氧基)-3,5-双(甲氧基甲氧基)苯基)-1-羟基丙-2-铵的制备
将D部分的产物(53mg，0.145mmol)装到经火焰干燥的10ml烧瓶中后，加入甲醇(1ml)。将烧瓶抽真空两次后，用氮气吹扫。一次性加入Pd-C(10mg，10％(重量))，烧瓶装上氢气气囊。搅拌1小时后，将甲酸铵(91mg，1.45mmol)加到反应物中后，加入甲醇(1ml)。使混合物加热回流1小时后冷却至室温。使反应混合物经垫过滤后真空浓缩，得到无色固体。将该粗制固体溶于水后，进行制备型HPLC纯化(Phenomenex Luna C 18(2)柱10μ，21.2x250mm；梯度：30分钟内0-90％B，20ml/分钟；流动相A＝0.1％TFA/水，B＝0.1％TFA/90％水)，得到10mg(20％)标题化合物，为粘稠油状物，并且是无法通过NMR分辨的非对映体混合物。1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ6.9(s,2H),5.2(s,4H),4.7(三双重峰,2H,J＝49,1.2Hz),4.25(三双重峰,2H,J＝24,1.2Hz),3.5(s,6H),3.35(m,1H),1.0(d,3H,J＝6.6Hz)。13C NMR(150MHz,CD3OD)：δ152.5,140.6,138.2,110.8,96.9,84.1(d,J＝167Hz),76,73.8(d,J＝21Hz),56.8,54.6,15.8。HRMS：对于C15H24FNO6(M+H)计算值：334.1660；实测值：336.1662。
F部分―5-(2-氨基-1-羟丙基)-2-(2-氟乙氧基)-苯-1,3-二酚盐酸盐的制备
向经火焰干燥的5ml烧瓶中依次加入E部分的产物(6mg，0.018mmol)和甲醇(1ml)。向该溶液中加入2-3滴浓HCl后，将该溶液加热回流30分钟。真空除去所有溶剂，得到3mg(68％)标题化合物，为粘稠油状物，且为通过NMR无法分辨的非对映体混合物。1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ6.49(s,2H),4.7(三双重峰,2H,J＝49,1.2Hz),4.31(d,1H,J＝8.4Hz),4.25(三双重峰,2H,J＝24,1.2Hz),3.45(m,1H),1.5(m,3H)。HRMS：对于C11H16FNO4(M+H)计算值：246.1136；实测值：246.1134。
实施例7
氯化3-甲氧基-4-氟苄基胍的合成
A部分-3-甲氧基-4-氟苄胺的制备
向经火焰干燥的50ml圆底烧瓶装入氢化铝锂(0.63g，16.6mmol)，并向其中加入四氢呋喃(25ml)。使该溶液冷却至0℃后，一次性加入3-甲氧基-4-氟苯甲腈(1.0g，6.62mmol)。1小时后撤掉冰浴，将所得混合物搅拌16小时后，使之冷却至0℃，通过依次滴加0.63ml水、0.63ml 15％NaOH和1.89ml水猝灭。将混合物搅拌20分钟后过滤。将滤液真空浓缩，得到890mg(86％)标题化合物，为油状物。NMR表明不需要进一步纯化。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.1(m，2H)，6.85(m，1H)，3.84(s，3H)，3.7(s，2H).13CNMR(75MHz，DMSO-d6)：δ150.0(d，J＝240Hz)，146.6(d，J＝10.5Hz)，141.1(d，J＝3.75Hz)，118.75(d，J＝6.75Hz)，115.1(d，J＝18Hz)，112.5，55.75，45.2.
HRMS：对于C8H10FNO(M+H)计算值：156.0819；实测值：156.0818。
B部分-3-甲氧基-4-氟苄基-双(叔丁氧基羰基)-胍的制备
向10ml经火焰干燥的烧瓶中加入A部分的产物(0.1g，0.644mmol)，并将其溶于MeCN。将N，N-双(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(0.2g，0.64mmol)加到上述溶液中，将其搅拌30分钟后，真空浓缩，得到油状物。该油状物用硅胶快速色谱法纯化(二氯甲烷)，得到0.22g(86％)标题化合物，为无色固体。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ11.46(s，1H)，8.65(t，1H，J＝5.4Hz)，7.22(双双重峰，1H，J＝8.4，2.4Hz)，7.15(三双重峰，1H，J＝8.4，3Hz)，6.85(m，1H)，4.45(d，2H，J＝6Hz)，3.82(s，3H)，1.47(s，9H)，1.38(s，9H)。13C NMR(150MHz，DMSO-d6)：δ162.8，155.1，151.8，149.8，146.7(d，J＝10.6Hz)，134.9，119.5，115.4(d，J＝18Hz)，113.7，82.8，78.1，55.7，43.1，27.8，27.5。HRMS：对于C19H28FN3O5(M+H)计算值：398.2085；实测值：398.2084。
C部分-氯化3-甲氧基-4-氟苄基胍的制备
将B部分的产物(0.06g，0.151mmol)装到5ml经火焰干燥的烧瓶中，向其中加入二烷(2ml)。将浓盐酸(0.5ml)加到混合物中后，将该溶液在室温下搅拌24小时。将反应混合物真空浓缩后，再溶于2ml MeCN/水(1∶1)混合物中，冻干，得到35mg(100％)的产物，为盐酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.26(t，1H，J＝6Hz)，7.2(m，2H)，6.88(m，1H)，4.34(d，2H，J＝6.6Hz)，3.84(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ157，152.4，149.1，147(d，J＝10.5Hz)，133.9，119.4(d，J＝6.75Hz)，115.7(d，J＝18Hz)，113.2，55.9，43.5.
HRMS：对于C9H12FN3O(M+H)计算值：198.1037；实测值：198.1037。
实施例8
氯化3-溴-4-(2-氟乙氧基)苄基胍的合成
A部分一3-溴-4-(2-氟乙氧基)苯甲腈的制备
向经火焰干燥的50ml圆底烧瓶中依次加入3-溴-4-羟基苯甲腈(1.0g，5.05mmol)和5ml二甲亚砜。加入碘化钾(4.2mg，0.025mmol)和碳酸钾(1.05g，7.58mmol)。将烧瓶浸入85℃油浴中，加入1-溴-2-氟乙烷(0.769g，0.45ml，6.06mmol)。将反应物在此温度下搅拌1小时后，使之冷却至室温，用水(10ml)稀释。所得溶液用二氯甲烷(2x20ml)萃取。有机层然后用水(3x20ml)和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。将该溶液过滤后真空浓缩，得到油状物，将其用硅胶快速色谱法纯化(采用二氯甲烷)。得到产物(1.13g，92％)，为无色固体。1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ7.83(s,1H),7.57(双双重峰,1H,J＝8.4,1.8Hz),6.94(d,1H,J＝8.4Hz),4.8(双三重峰,2H,J＝49,1.2Hz),4.35(双三重峰,2H,J＝24,1.2Hz)。13C NMR(150MHz,CDCl3)：δ158.5,136.9,132.9,117.5,113,106,81.5(d,J＝171Hz),68.5(d,J＝21Hz)。HRMS：对于C9H7BrFNO(M+H)计算值：243.9767；实测值：243.9767。
B部分―甲酸3-溴-4-(2-氟乙氧基)苄基铵的制备
将NiCl2·6H2O(180mg，0.758mmol)在真空炉中于150℃干燥16小时以制备无水NiCl2。然后将该干燥的NiCl2装到经火焰干燥的15ml配备有回流冷凝器的两颈圆底烧瓶中。将无水乙醇(2ml)加到烧瓶中后，依次加入A部分的产物(184mg，0.758mmol)和硼氢化钠(86mg，2.27mmol)。当加入硼氢化钠时观察到放出气体。90分钟后，再加入硼氢化钠(43mg，1.14mmol)，并再将反应混合物搅拌10分钟。将反应混合物通过0.2μ注射器过滤器过滤，用水(2.0ml)稀释后，用乙酸乙酯(3x8ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤后，经硫酸镁干燥。将有机层经真空浓缩后得到的粗产物通过制备型HPLC进行纯化((Phenomenex Luna C18(2)柱10μ，21.2x250mm；流动相A＝0.1％甲酸/水，B＝0.1％甲酸/90％水，20ml/分钟)，得到38mg(20％)的产物，为甲酸盐。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ8.4(s,2H),7.6(s,1H),7.3(m,1H),7.1(m,1H),4.8(三双重峰,2H,J＝48,1.2Hz),4.3(三双重峰,2H,J＝24,1.2Hz),3.7(m,2H)。HRMS：对于C9H9BrFO(M+H-NH3)计算值：230.9820；实测值：230.9821。
C部分―3-溴-4-(2-氟乙氧基)苄基-双(叔丁氧基羰基)胍的制备
向经火焰干燥的10ml圆底烧瓶中装入B部分的产物(30mg，0.102mmol)，并将其溶于MeCN(1.5ml)。然后依次加入二异丙基乙胺(26.4mg，0.204mmol)和N,N-双(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(31.7mg，0.102mmol)。将反应混合物搅拌1小时后浓缩，用硅胶快速色谱法纯化(采用二氯甲烷为洗脱液)。得到产物(29mg，58％)，为粘性固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ11.4(s,1H),8.65(t,1H,J＝6,5.4Hz),7.58(s,1H),7.28(双双重峰,1H,J＝8.4,1.8Hz),7.1(d,1H),4.75(三双重峰,2H,J＝48,5.4,1.2Hz),4.45(d,2H,J＝6Hz),4.3(三双重峰,2H,J＝24,1.2Hz),1.47(s,9H),1.39(s,9H)。13C NMR(150MHz,CDCl3)：δ162.8,155.1,153.5,151.1,132.3,128.1,113.9,110.7,82.8,81.88(d,J＝166Hz),78.1,68.25(d,J＝3.9Hz),42.3,27.8,27.5。HRMS：对于C20H29BrFN3O5(M+H)计算值：490.1347；实测值：490.1349。
D部分―氯化3-溴-4-(2-氟乙氧基)苄基胍的制备
将C部分的产物(23mg，0.046mmol)装到经火焰干燥的10ml圆底烧瓶中并溶于二烷(1.0ml)。加入浓盐酸(1.0ml)，将反应物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩后，再溶于2ml MeCN/水(1:1)中，冻干，得到15mg(88％)的产物，为盐酸盐。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ8.12(t,1H,J＝6Hz),7.56(d,1H,J＝2.4Hz),7.29(双双重峰,1H,J＝8.7,2.4Hz),7.15(d,1H,J＝8.4Hz),4.75(双三重峰,2H,J＝47.4,4.2Hz),4.32(双三重峰,J＝30,3.6Hz),4.31(d,2H,J＝6.6Hz)。13C NMR(150MHz,CDCl3)：δ158.8,153.7,131.9,131.3,127.9,113.9,110.9,81.8(d,J＝166Hz),68.3(d,J＝18.9Hz),42.6。HRMS：对于C10H13BrFN3O(M+H)计算值：290.0298；实测值：290.0298。
实施例9
三氟乙酸3-(2-氟乙氧基)苄基胍的合成
A部分―3-(2-氟乙氧基)苯甲腈的制备
依次向经火焰干燥的50ml圆底烧瓶中加入3-氰基苯酚(1.0g，8.39mmol)和10ml二甲亚砜。加入碘化钾(7.0mg，0.042mmol)和碳酸钾(1.74g，12.6mmol)。将烧瓶浸入85℃油浴中，加入1-溴-2-氟乙烷(1.17g，0.686ml，9.23mmol)。将反应物在此温度下搅拌30分钟，冷却至室温，过滤，滤液用水(100ml)稀释。所得溶液用二氯甲烷(3x30ml)萃取。有机层然后用水(5x20ml)和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。将该溶液过滤后真空浓缩，得到1.31g(94％)油状物，为产物。1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ7.37(m,1H),7.26(m,1H),7.15(m,2H),4.75(双三重峰,2H,J＝4.2,46.8Hz),4.22(双三重峰,2H,J＝4.2,27.6Hz)。13C NMR(75MHz,CDCl3)：δ158.4,130.4,125,119.8,117.9,117.5,113.3,81(d,J＝171Hz),67.4(d,J＝10.1Hz)。
B部分―3-(2-氟乙氧基)苄胺的制备
将氢化铝锂(0.67g，17.9mmol)装到经火焰干燥的50ml圆底烧瓶中，使烧瓶冷却至0℃。将四氢呋喃(14ml)加到烧瓶中后，加入A部分的产物(1.18g，7.14mmol)。撤掉冰浴，将混合物搅拌1.5小时，冷却至0℃，通过加入水(0.68ml)和15％NaOH(0.68ml)后猝灭，接着加入水(2.04ml)。将该混合物搅拌20分钟，过滤，使滤液浓缩，得到1.22g(100％)的产物，为油状物。通过NMR表明该油状物是纯的。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.25(m,1H),6.9(m,2H),6.8(m,1H),4.75(双三重峰,2H,J＝4.2,47Hz),4.25(双三重峰,2H,J＝4.2,28Hz),3.8(s,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)：δ158.6,145.1,129.5,119.9,113.3,112.8,81.9(d,J＝169Hz),67(d,J＝21Hz),46.3。
C部分―3-(2-氟乙氧基)苄基双(叔丁氧基羰基)胍的制备
15ml圆底烧瓶经火焰干燥并装入B部分的产物(0.1g，0.59mmol)，将B部分溶于MeCN(3.5ml)。加入N,N-双(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(0.183g，0.591mmol)，将该溶液搅拌90分钟后真空浓缩成油状物。该粗制油状物用硅胶快速色谱法纯化(采用二氯甲烷作为洗脱液)，得到199mg(92％)产物，为油状物。1H ΝMR(300MHz,CDCl3)：δ11.5(br t,1H),8.4(br t,1H),7.24(d,2H,J＝9Hz),6.88(d,2H,J＝9Hz),4.73(双三重峰,2H,J＝6,48Hz),4.54(d,2H,J＝6Hz),4.2(双三重峰,2H,J＝3,27Hz),1.5(s,9H),1.46(s,9H)。13C ΝMR(75MHz,CDCl3)：δ163.6,157.9,155.9,153.1,130,129.2,114.9,83.1,81.1(d,J＝169Hz),79.3,67.1(d,J＝20Hz),44.4,28.3,28。
D部分―三氟乙酸3-(2-氟乙氧基)苄基胍的制备
将C部分的产物(95mg，0.231mmol)装到经火焰干燥的15ml烧瓶中并溶于二烷(0.5ml)。依次加入4M HCl的二烷溶液(2.5ml)和浓盐酸(0.5ml)。将反应混合物搅拌16小时后真空浓缩，得到油状物。该油状物用制备型HPLC纯化(Phenomenex Luna C18(2)柱10μ，21.2x250mm；梯度：按20ml/分钟，0％B 5分钟，然后20分钟内0-30％B；流动相A＝0.1％TFA/水，B＝0.1％TFA/90％水)，得到34mg(52％)标题化合物。1H NMR(600MHz,CDCl3+3滴DMSO-d6)：δ8.0(t,1H,J＝6Hz),7.1(t,1H,J＝7.8Hz),6.85(m,2H),6.76(1H,双双重峰,J＝8.4,1.8Hz),4.67(双三重峰,2H,J＝4.2,47.4Hz),4.31(d,2H,J＝6Hz),4.16(双三重峰,2H,J＝4.2,28.8Hz)。HRMS：对于C10H14FN3O(M+H)计算值：212.1193；实测值：212.1191。
实施例10
三氟乙酸3-氯-4-(2-氟乙氧基)苯乙基胍的合成
向25ml圆底烧瓶中加入3-氯-4-甲氧基苯乙胺盐酸盐，并将其溶于氢溴酸(6.8ml)。将该溶液加热至110℃达5小时后浓缩，溶于水(5ml)。水溶液用制备型HPLC纯化(Phenomenex Luna C18(2)柱10μ，21.2x250mm；梯度：按20ml/分钟，0％B达10分钟，然后30分钟内0-30％B；流动相A＝0.1％TFA/水，B＝0.1％TFA/90％水)，得到289mg(51％)标题化合物。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ10.1(s,1H),7.8(br,3H),7.23(s,1H),7.01(1H,d,J＝8.4Hz),6.92(d,1H,J＝8.4Hz)。
B部分―N-(叔丁氧基羰基)-3-氯-4-羟基苯乙胺的制备
向经火焰干燥的15ml圆底烧瓶中加入A部分的产物(97mg，0.34mmol)，然后加入二甲基甲酰胺和二氯甲烷的混合物(4ml；1∶1)使之溶解。接着再加入二异丙基乙胺(87.9mg，0.118ml，0.68mmol)和二碳酸二叔丁酯(89mg，0.408mmol)，将混合物搅拌30分钟。将反应混合物真空浓缩后，粗制油状物进行硅胶快速色谱法处理(二氯甲烷)，得到72mg(78％)产物。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9，85(s，1H)，7.12(s，1H)，6.93(d，1H，J＝8.4Hz)，6.86(m，1H)，6.79(br t，1H)，3.075(q，2H，J＝6.6Hz)，2.57(t，2HJ＝7.2Hz)，1.35(s，9H).
C部分-三氟乙酸3-氯-4-(2-氟乙氧基)苯乙基铵的制备
将氢氧化钠粉(14.2mg，0.356mmol)装入15ml圆底烧瓶中。依次加入B部分的产物(69mg，0.254mmol)和二甲亚砜(2.5ml)。将所得混合物搅拌5分钟后，加入1-对甲苯磺酰氧基-2-氟乙烷(按照以下参考文献制备：J.Med.Chem.1980，23，985-990)，将烧瓶浸入75℃预热油浴中。将反应物搅拌60分钟后，使之冷却至室温，用二氯甲烷(10ml)稀释。有机层用水(5x6ml)和盐水洗涤，经硫酸镁干燥后，真空浓缩，得到120mg油状物。将该油状物加到三氟乙酸的二氯甲烷溶液(3.0ml，1∶1)中，将所得溶液在环境温度下搅拌60分钟。将反应混合物真空浓缩后，进行制备型HPLC处理(Phenomenex Luna C18(2)柱10μ，21.2x250mm；梯度：按20ml/分钟，20分钟内10-40％B；流动相A＝0.1％TFA/水，B＝0.1％TFA/90％水)，得到52mg(两个步骤62％)标题化合物。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ7.8(br，2H)，7.36(d，1H，J＝1.8Hz)，7.19(双双重峰，1H，J＝2.4，8.4Hz)，7.13(d，1H，J＝8.4Hz)，4.75(双三重峰,2H,J＝4.2,41.4Hz),4.32(双三重峰,2H,J＝3.6,32Hz),3.0(br t,2H),2.8(t,2H,J＝7.8Hz)。13C NMR(150MHz,DMSO-d6)：δ152.3,130.9,130.1,128.5,121.4,114.2,81.9(d,J＝166Hz),68.2(d,J＝18.9Hz)。HRMS：对于C10H13FClNO(M+H)计算值：218.0742；实测值：218.0743。
D部分―三氟乙酸3-氯-4-(2-氟乙氧基)苯乙基胍的制备
向经火焰干燥的5ml烧瓶中加入C部分的产物(47mg，0.142mmol)。向其中依次加入MeCN(1.4ml)和二异丙基乙胺(37mg，50μl，0.248mmol)及N,N-双(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(44mg，0.142mmol)。将该溶液搅拌90分钟后，将其真空浓缩成油状物。将该油状物通过硅胶塞，用己烷/DCM(1:1-1:2)洗脱。使洗脱液浓缩，得到64mg(98％)油状物。将该油状物再溶于三氟乙酸(1ml)，加热至55℃达5分钟后浓缩，用制备型HPLC纯化(Phenomenex LunaC18(2)柱10μ，21.2x250mm；梯度：按20ml/分钟，20分钟内10-40％B；流动相A＝0.1％TFA/水和B＝0.1％TFA/90％水)，得到37mg(最后步骤54％)标题化合物。1HΝMR(600MHz,DMSO-d6)：δ7.56(brt,1H),7.38(d,1H,J＝2.4Hz),7.185(双双重峰,1H,J＝2.4,8.4Hz),7.15(d,1H,J＝8.4Hz),4.75(双三重峰,2H,J＝4.2,48Hz),4.3(双三重峰,2H,J＝3.6,30Hz),3.6(br,2H),3.33(AB q,2H,J＝6.6Hz),2.72(t,2H,J＝7.8Hz)。13C ΝMR(150MHz,DMSO-d6)：δ156.6,152.1,132.,130.2,128.5,121.2,117.9,114,81.9(d,J＝165.9Hz),68.21(d,J＝18.75Hz),41.8,33.1。HRMS：对于C11H15ClFN3O(M+H)计算值：260.0960；实测值：260.0962。
实施例11
三氟乙酸1-(4-氟-3-羟基苯基)-1-羟基-N-甲基丙-2-铵的合成
A部分―1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-硝基丙-1-醇的制备
向经火焰干燥的100ml圆底烧瓶中加入3-甲氧基-4-氟苯甲醛(367mg，2.38mmol)，并将其溶于甲醇(23ml)。使反应溶液冷却至0℃后，依次加入硝基乙烷(357mg，4.76mmol)和5M NaOH(0.476ml，2.38mmol)。将该溶液在0℃下搅拌80分钟后，加入乙酸(2％溶液，32ml)，再搅拌30分钟。使反应混合物浓缩后，加入水(10ml)。该溶液用二氯甲烷(4x20ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥后浓缩，得到油状物，将其用硅胶快速色谱法纯化(采用二氯甲烷为洗脱液)。得到产物(391mg，72％)，为1.88:1比率(A:B)的非对映体的无色油状物。A对：1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ7.07(m,1H),7.0(m,1H),6.8(m,1H),5.34(t,1H,J＝3Hz),4.65(四双重峰,1H,J＝3.6,6.6Hz),3.9(s,3H),2.697(d,1H,J＝3.6Hz),1.5(d,3H,J＝6.6Hz)。13C NMR(75MHz,CDCl3)：δ153.3,150.1,147.44(d,J＝10.8Hz),134.1,117.7(d,J＝7Hz),115.7(d,J＝18.6Hz),110.6,86.8,72.8,55.8,11.7。B对：1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ7.07(m,1H),7.0(m,1H),6.8(m,1H),4.9(双双重峰,1H,J＝3.6,9Hz),4.72(m,1H),3.9(s,3H),2.57(d,1H,J＝4.2Hz),1.33(d,3H,J＝5.4Hz)。13C NMR(75MHz,CDCl3)：δ153.8,150.5,147.76(d,J＝10.8Hz),134.1,119(d,J＝7Hz),115.8(d,J＝18.6Hz),111,87.7,75.3,55.8,15.9。HRMS：对于C10H12FNO4(M+Na)计算值：252.0642；实测值：252.0643。
B部分―1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-氨基丙-1-醇的制备
将A部分的产物(301mg，1.31mmol)在50ml经火焰干燥的圆底烧瓶中溶于四氢呋喃和甲醇的混合物(13ml，1:1)中。向该溶液中依次加入Pd-C(10％(重量)，69.7mg，0.065mmol)和甲酸铵(413mg，6.55mmol)。将反应溶液在环境温度下搅拌20小时后，再加入413mg甲酸铵和70mg Pd-C催化剂。再将反应混合物搅拌3小时后，将其通过垫过滤，滤液经真空浓缩，得到油状物。该油状物进行硅胶快速色谱法处理(DCM/MeOH/氨水8.9:1:0.1)，得到115mg(44％)产物，为2:1(A:B)非对映体混合物的油状物。A对：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ7.0(m,2H),6.84(m,1H),4.1(d,1H,J＝6.6Hz),3.82(s,3H),2.79(dddd,1H,J＝6.6Hz),0.79(d,3H,J＝6.6Hz)。13C NMR(150MHz,CDCl3)：δ151.2,149.6,146.4,140.7,118.65,114.75,112,77.8,55.8,52.6,19.3。B对：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ7.0(m,2H),6.84(m,1H),4.28(d,1H,J＝6.6Hz),3.82(s,3H),2.87(dddd,1H,J＝6.6Hz),0.85(d,3H,J＝6.6Hz)。13C NMR(150MHz,CDCl3)：δ151.2,149.6,146.4,140.3,118.65,114.75,112,77.0,55.8,52.1,18.1。HRMS：对于C10H14FNO2(M+H)计算值：200.1081；实测值：200.1078。
C部分―1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)丙-1-醇的制备
在配备回流冷凝器的50ml圆底烧瓶(经过火焰干燥)中，将B部分的产物(101mg，0.507mmol)溶于甲酸乙酯(10ml)。将该溶液在60℃下加热16小时，真空浓缩，所得粗制油状物用硅胶快速色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇/氨8.9:1:0.1)，得到101mg中间体醛。在0℃下，将该醛(50mg，0.22mmol)溶于四氢呋喃(5.0ml)，并滴加到氢化铝锂的四氢呋喃溶液(1.27ml 1.0M溶液)中。将反应物在0℃下搅拌30分钟后，撤掉冰浴，将该溶液在环境温度下搅拌30分钟并回流30分钟。然后通过依次加入59μl水、59μl 15％NaOH和0.2ml水猝灭反应物。将悬浮液搅拌20分钟，过滤后浓缩成油状物。该油状物用硅胶快速色谱法进行纯化(二氯甲烷/甲醇/氨8.9:1:0.1)，得到38mg(81％)产物，为2.5:1(A:B)非对映体的混合物。A对：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ7.11(m,2H),6.85(m,1H),4.21(d,1H,J＝9Hz),3.83(s,3H),2.57(m,1H),2.29(s,3H),0.71(d,3H,J＝6Hz)。13C NMR(75MHz,DMSO-d6)：δ152.1,148.8,146.47,140.37(d,J＝3Hz),119.17(d,J＝6.75Hz),114.87,112.2,75.6,60.5,55.8,33.3,15.1。B对：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ7.11(m,2H),6.85(m,1H),4.57(d,1H,J＝6Hz),3.83(s,3H),2.62(m,1H),2.29(s,3H),0.79(d,3H,J＝6Hz)。13C NMR(75MHz,OMSO-d6)：δ151.7,148.5,146.47,140.6(d,J＝3Hz),118.29(d,J＝6.75Hz),114.87,111.68,72.7,60.0,55.8,33.3,13.95。HRMS：对于C11H16FNO2(M+H)计算值：214.1237；实测值：214.1239。
D部分―三氟乙酸1-(4-氟-3-羟基苯基)-1-羟基-N-甲基丙-2-铵的制备
向经火焰干燥的15ml圆底烧瓶中加入C部分的产物(30mg，0.141mmol)并将其溶于二氯甲烷(2.0ml)。使内容物冷却至-78℃后，滴加三溴化硼(0.353ml，1.0M的DCM溶液)。将反应混合物搅拌5小时后，将其倒入装有冷水(2ml)的烧杯中，并再搅拌1小时。然后将该混合物倒入分液漏斗，分离各层。有机层用饱和碳酸氢钠洗涤后，用2MNaOH(3x5ml)萃取。然后用5NHCl使合并的NaOH溶液酸化至pH 3后，用二氯甲烷(3x10ml)萃取。水层经冻干，得到固体，将其用MeCN/水混合物(10ml，1:1)研磨。对该混合物进行制备型HPLC纯化((PhenomenexLuna C18(2)柱10μ，21.2x250mm；梯度：按20ml/分钟，10％B达10分钟，20分钟内10-30％B；流动相A＝0.1％TFA/水，B＝0.1％TFA/90％水)，得到20mg(45％)标题化合物，为2:1(A:B)非对映体的混合物。A对：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ9.99(s,1H),8.52(br,1H),7.13(m,1H),6.9(m,1H),6.77(m,1H),6.3(d,1H,J＝3.6Hz),4.4(d,1H,J＝6Hz),3.3(br,1H),2.5(s,3H),0.95(d,3H,J＝6.6Hz)。13C NMR(150MHz,DMSO-d6)：δ149.9,144.75(d,J＝12.3Hz),137.5,117.8,116.2,115.5,72.6,58,48,29,11.9。B对：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ9.90(s,1H),8.38(br,1H),7.13(m,1H),6.9(m,1H),6.77(m,1H),6.1(d,1H,J＝3.6Hz),4.9(brt,1H),3.21(brt,1H),2.59(s,3H),0.91(d,3H,J＝6.6Hz)。13C NMR(150MHz,DMSO-d6)：δ149.3,144.5(d,J＝12.3Hz),137.3,116.4,116.2,115.5,69,58,48,30.4,9.1。HRMS：对于C10H14FNO2(M+H)计算值：200.1081；实测值：200.1081。
实施例12
去甲肾上腺素转运蛋白结合测定法
按适当的稀释度将待测抑制剂溶于温育缓冲液(50mM Tris-HCl，10％蔗糖，pH7.4)。将抑制剂溶液一式三份加到微量测定板各孔(40μl/孔)中。每孔的试验成分(和合适的对照孔)用总体积为0.2ml的表达人去甲肾上腺素转运蛋白(Bmax＝3.7pmol去甲肾上腺素转运蛋白/mg蛋白质)的MDCK细胞膜制备物(22.4μg的膜)和[3H]地昔帕明(2nM，64.8Ci/mmol)的混合物处理。将所得混合物在冰上保温2小时。将96孔GF/C滤板用包被缓冲液(0.5％聚乙烯吡咯烷和0.1％吐温20)在室温下预浸泡2小时。预浸泡过的滤板用温育缓冲液(6x0.2ml)洗涤。将NET反应物转移到包被滤板上，过滤。滤板用冰冷的洗涤缓冲液(50mMTris-HCl，0.9％NaCl，pH 7.4)洗涤(6x0.2ml)。使该板干燥过夜，与25μl闪烁液短时温育，用Micro Beta读板仪读数。
表1.实施例1-11的NET亲和力
实施例13-15
通过甲苯磺酸[18F]2-氟乙酯进行[18F]氟化的通用方法
A部分―甲苯磺酸[18F]2-氟乙酯的制备
使用自动化液体处理系统，将装有1,000mCi[18F]NaF的MP1阴离子交换柱体用0.20％K2CO3水溶液(1.0ml)洗脱到25ml锥底硅烷化烧瓶中。通过使用经加热的He(g)轻缓气流并采用真空使该溶液蒸发。烧瓶的内容物用0.5ml MeCN重配，通过加热的He(g)并采真空除去MeCN，以排除残留的H2O(共沸蒸发)。使用单独的5ml锥底WheatonTM小瓶以制备4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂二环[8.8.8]二十六烷(22.5mg)(称为KryptofixTM，以下简称K222)和二对甲苯磺酸亚乙酯(3.0mg)的MeCN(1.0ml)溶液。将小瓶的组分转移到25ml装有[18F]KF的烧瓶中，将烧瓶置于微波炉腔(microwave cavity)(型号520ResonanceInstruments，Skokie，Illinois)内，在100瓦功率设置下进行微波辐射3分钟。将微波反应小瓶的内容物通过阴离子交换树脂过滤除去残余的氟离子，收集到锥底5mL WheatonTM反应小瓶中。
B部分―通过甲苯磺酸[18F]2-氟乙酯进行[18F]氟化
将A部分的产物转移到锥底5ml WheatonTM反应小瓶中，小瓶装有溶于无水DMSO(300μl)的实施例8、实施例9或实施例10的产物(4.0mg)。将小瓶的内容物在85℃下加热30分钟后，冷却至环境温度。该溶液用TFA(1.5ml)处理，并在环境温度下搅拌30分钟。将该溶液转移到干净的25ml梨形烧瓶中，用H2O(18.5ml)稀释。将梨形烧瓶的内容物通过SepPakTMC18柱体后，柱体用H2O(5.0ml)漂洗。用MeCN(3.0ml)将所需产物从柱体洗脱到锥底5mlWheatonTM小瓶中。产物溶液用HPLC纯化，采用Phenomenex LUNA C18(2)柱(250x10mm，5微米粒径，100埃孔径)，使用含有0.1％甲酸的0-100％ACN的5.0％/分钟梯度，流速2.0ml/分钟。在13-14分钟内产物从柱中洗脱出，收集到梨形烧瓶中。真空下略加热使溶剂蒸发。烧瓶的内容物用10％乙醇水溶液重配用于生物学实验。最终产物的产量约为50mCi(未进行衰变校正)。放射化学试剂纯度和衰变校正的放射化学试剂收率数据见表2。放射合成和纯化时间约为150分钟。
表2.放射化学试剂收率和纯度
实施例号 冷实施例号 放射化学试剂收率，％ 放射化学试剂纯度，％
13 8 7.4 100
14 9 10.0 100
15 10 5.0 100
实施例16-22
氟化哌嗪类化合物的合成法
氟化CAAP类似物的通用合成法
取代苯胺可以用双(2-氯乙基)胺在高温下烷基化，得到具有在苯环上有所需取代模式的苯基哌嗪。该转化的收率一般是中等至低的(收率<50％)，然而各种苯基哌嗪类化合物是市售的。哌嗪部分用N,N'-双(叔丁氧基羰基-1H-吡唑)1-甲脒烷基化来引入胍部分。胍官能团用HCl脱去保护，得到不含氟乙氧基部分的最终化合物。对于其中R定义为氟乙氧基部分的化合物，羟基前体用甲苯磺酸氟乙酯烷基化得到所需的取代模式。一般通过合适离去基团(例如甲苯磺酸基、甲磺酸基、三氟甲磺酸基、硝基、三甲基铵或卤化物)的亲核置换来制备18F化合物。或者环状硫酸基或环氧基也可用作离去基团。这些化合物一般由高度活化的无水K18F制备，通过加入穴状配体(例如krytofix[2.2.2])使之“更热”。一般通过反相色谱法(Sep-Pak)除去盐以进行纯化。
R、R1和R2独立选自H、OR3、F、Cl、Br、I、CH2F、OCH2CH2F、烷基(C1-C4)、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、C(＝O)R3、CO2R3、Im、OCH2CH2Im和XIm。Im为成像部分，且可选自18F、76Br、124I和131I。R3可选自同R-R2的基团。烷基、芳基或杂芳基取代基进而可被以下基团取代：烷基(C1-C4)、Im、-(CH2)nIm、CO2H、卤素(F、Cl、Br、I)、OH、NH2、COOH、Im、COOR、CONR2、SR、OR或NR2，其中R可为氢、烷基、芳基或烷基芳基。在生理条件下，本发明的胍/脒官能团可被质子化；还包括化合物相应的盐(盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、烷基/芳基磺酸盐)。
实施例16
4-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲脒(carboximidamide)的合成
向4-(氟苯基)哌嗪(100mg，0.56mmol)和二异丙基乙胺(106μl，0.61mmol)的ACN(2ml)溶液中加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(89mg，0.61mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。形成沉淀物，收集并经过滤后，用ACN洗涤，得到4-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲脒(119mg，收率97％，白色固体)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.77(br s，3H)，7.10-6.97(m，4H)，3.60(dd，4H，J＝5.3，4.7Hz)，3.14(dd，4H，J＝5.4，4.7Hz)；13C NMR(75.5MHzDMSO-d6)：δ157.9(154.8)，156.3，147.2，118.0，115.5(115.2)，48.3，44.7；19F NMR(282.4MHz，DMSO-d6)：δ-124.70-124.78(m，1F)；
对于C11H15FN4的HRMS计算值：223.13535，实测值：223.1353。
实施例17
4-(3-(氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲脒的合成
4-(3-羟基甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在0℃下，向4-(3-甲酰基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.0g，5.98mmol)的THF(14ml)溶液中加入LAH(6.0ml，1M的THF溶液)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟后，通过H2O(239μl)、15％NaOH(水溶液，239μl)和H2O(718μl)猝灭。加入完成后，将混合物搅拌20分钟，然后经硅藻土垫过滤。真空除去滤液中的溶剂，得到4-(3-羟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.47g，收率84％，褐色固体)，无需进一步纯化便可用于下一反应。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.17(t，1H，J＝8.0Hz)，6.91(br s，1H)，6.82-6.76(m，2H)，5.06(t，1H，J＝5.80Hz)，4.44(d，2H，J＝5.6Hz)，3.45(dd，4H，J＝5.5，4.9Hz)，3.08(dd，4H，J＝5.3，5.1Hz)，1.42(s，9H).
4-(3-氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在0℃下，向4-(3-羟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.68mmol)、三乙胺(143μl，1.03mmol)和四甲基乙二胺(10μl，0.07mmol)的甲苯(2ml)溶液中滴加甲磺酰氯(79μl，1.03mmol)。加入完成后，将反应混合物在0℃下搅拌40分钟。将EtOAc(5ml)加到反应混合物中后，分离出有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到4-(3-(甲磺酰氧基甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为褐色油状物。
在Wheaton小瓶中，将TBAF(268mg，1.03mmol)加到粗制4-(3-(甲磺酰氧基甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的ACN(2.3ml)溶液中。加入完成后，将反应混合物加热至130℃达10分钟后，用水(1.0ml)猝灭。反应混合物用EtOAc(3x5.0ml)萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥后浓缩，得到4-(3-(氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯与少量杂质(201.3mg，粗产物收率100％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ7.29-7.24(m,1H),6.99-6.94(m,2H),6.86-6.84(m,1H),5.34(d,J＝48Hz,2H),3.47-3.44(m,4H),3.13-3.10(m,4H),1.42(s,9H)。
4-(3-(氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲脒的合成
将4-(3-(氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(201.3mg，mmol)溶于4.0M HCl和二烷的溶液(2ml)中并在室温下搅拌。45分钟后，使反应混合物浓缩并再溶于ACN(2ml)中。将二异丙基乙胺(22μl，1.51mmol)和1H-吡唑-1-甲脒(110mg，0.75mmol)加到搅拌的反应混合物中。次日，使反应混合物浓缩后，得到粗制油状物，将其用HPLC纯化，采用PhenomenexLuna C-18(2)柱(10μ，250x21.2mm，梯度方法为14分钟内0-100％B，其中B＝90％ACN/水，用0.1％TFA作为调节剂，A＝水，用0.1％TFA作为调节剂)，流速为20ml/分钟，以分离4-(3-(氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲脒(42.7mg，4个步骤分离的收率23％，白色固体)。
tH NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.58(br s，3H)，7.28(t，1H，J＝7，8Hz)，7.01(br s，1H)，6.98(br s，1H)，6.87(d，1H，J＝7.3Hz)，5.35(d，2H，J＝47.9Hz)，3.58(dd，4H，J＝5.4，4.9Hz)，3.26(dd，4H，J＝5.4，4.8Hz)；13C NMR(75.5MHz，DMSO-d6)：δ156.1，150.3，137.1(136.8)，129.2，118.8(118.7)，115.9，114.9(114.8)，84.6(83.4)，47.2，44.7；
对于C12H17FN4的HRMS计算值：237.15100，实测值：237.1514。
实施例18
4-[4-(2-氟-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-甲脒的合成
4-(4-(2-氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向4-羟基苯基哌嗪(2.0g，11.22mmol)的水(56ml)溶液中依次加入NaOH(673mg，16.83mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.7g，12.34mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。次日，将反应混合物过滤，收集4-(4-羟基苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.1g，收率99％，黄褐色固体)，将其用水(50ml)洗涤，无需进一步纯化便可用于下一步骤。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ6.79(AA’BB’，2H，JAB＝9.1Hz，JAA’＝2.4Hz)，6.66(AA’BB’，2H，JAB＝9.1HzJBB’＝2，4Hz)，3.43(dd，4H，J＝5.3，4.9Hz)，2.88(dd，4H，J＝5.2，5.1Hz)，1.41(s，9H)；13C NMR(75.5MHz，DMSO-d6)：δ153.8，151.4，144.0，118.5，115.4，78.8，50.3，28.0.
向4-(4-羟基苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g，3.59mmol)的DMSO(12ml)溶液中加入碳酸钾(745mg，5.39mmol)、碘化钾(18mg，0.11mmol)和1-溴-2-氟乙烷(294μl，3.95mmol)。将反应物在50℃下搅拌过夜。次日，加入额外量的碳酸钾(745mg，5.39mmol)、1-溴-2-氟乙烷(134μl，1.79mmol)和碘化钾(18mg，0.11mmol)。将反应混合物在50℃下继续搅拌。5小时后使反应混合物冷却至室温，用水(10ml)猝灭后，用EtOAc(3x50ml)萃取。合并的有机层用水(100ml)、盐水(50ml)洗涤，经Na2SO4干燥后浓缩，得到褐色固体。粗产物用硅胶色谱法纯化(1:4己烷:EtOAc)，得到4-(4-(2-氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(440mg，收率38％，白色固体)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ6.92-6.84(m,4H),4.78(m,1H),4.62(m,1H),4.20(m,1H),4.10(m,1H),3.45(dd,4H,J＝5.2,5.0Hz),2.96(dd,4H,J＝5.3,5.0Hz),1.42(s,9H)；19F NMR(282.4MHz,DMSO-d6):δ-222.04(m,1F)；13C NMR(75.5MHz,DMSO-d6):δ153.8,152.1,145.5,117.9,115.1,83.2(81.1),78.9,67.4(67.2),49.7,43.2,28.0；对于C17H25FN2O3的HRMS计算值：325.19220，实测值：325.19230。
4-[4-(2-氟-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-甲脒的合成
将4-(4-(2-氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(440mg，1.36mmol)的4.0M HCl/二烷(7ml)溶液在室温下搅拌30分钟。形成沉淀物，收集并经过滤后，用二烷洗涤，得到所需产物，为白色粉末。粗产物用制备型HPLC纯化(采用14分钟内0-100％B方法(％B＝0.1％TFA/90％ACN))。收集纯的流分后冻干过夜，得到1-(4-(2-氟乙基)苯基)-哌嗪(362mg，收率79％，白色TFA盐饼)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.00(br s，1H)，6.97-6.87(m，4H)，4.78(m，1H)，4.62(m，1H)，4.21(m，1H)，4.11(m，1H)；3.22(s，8H)19F NMR(282.4MHz，DMSO-d6)：δ-222.07(m，1F)；13C NMR(75.5MHz，DMSO-d6)：152.5，144.5，118.0，115.2，83.3(81.1)，67.4(67.2)，46.7，42.8；
对于C12H17FN2O的HRMS计算值：225.13977，实测值：225.13961。
向1-(4-(2-氟乙氧基)苯基)哌嗪(50mg，0.15mmol)和二异丙基乙胺(59μl，0.34mmol)的ACN(1ml)溶液中加入1H-吡唑-1-甲脒(25mg，0.17mmol)。将反应物在室温下搅拌1小时，通过LC-MS进行监测。然后将沉淀物过滤后，用ACN洗涤，得到所需产物(33.8mg，收率58％，白色固体)。
1H NMR(300MHzDMSO-d6)：δ7.55(br s，3H)，6.95-6.86(m，4H)，4.78(m，1H)，4.62(m，1H)，4.21(m，1H)，4.11(m，1H)，3.57(dd，4H，J＝5.2，4.9Hz)，3.09(dd，4H，J＝5.1，5.0Hz)；19F NMR(DMSO-d6)：δ-222.037(m，1F)；13C NMR(75.5MHz，DMSO-d6)：δ156.0，152.2，144.9，119.2，115.1，82.2(81.1)，67.4(67.2)，48.9，44.9；
对于C12H17FN2O的HRMS计算值：267.16157，实测值：267.16146。
实施例19
4-(3-氯-4-(2-氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-甲脒的合成
4-(3-氯-4-(2-氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-甲脒的合成
向4-氨基-2-氯苯酚(1.0g，6.97mmol)的正丁醇(2ml)溶液中加入双(2-氯乙基)胺盐酸盐(1.2g，6.97mmol)。加入完成后，将反应混合物加热回流60小时。将固体Na2CO3(740mg，6.97mmol)一次性加到热的反应混合物中，将反应混合物在回流下继续搅拌。7小时后，使反应混合物冷却至室温，经过滤收集2-氯-4-(哌嗪-1-基)苯酚。紫色固体用庚烷洗涤后，无需进一步纯化便可进行下一步骤(554mg，收率37％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ6.95(dd,1H,J＝2.8,1.9Hz),6.91(s,1H),6.81(m,1H),3.21(m,4H),3.16(m,4H)。
(4-(3-氯-4-羟基苯基)哌嗪-1-基)-N,N'-双(叔丁氧基羰基)-甲脒
(tert-butyl(4-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl)
methanediylidenedicarbamate))的合成
向2-氯-4-(哌嗪-1-基)苯酚(200mg，0.94mmol)和二异丙基乙胺(180μl，1.03mmol)的DMF(3ml)溶液中加入(1H-吡唑-1-基)-N,N'-双(叔丁氧基羰基)-甲脒(321mg，1.03mmol)。在室温下搅拌1.5小时后，反应混合物用水(10ml)稀释，并用EtOAc(3x20ml)萃取。分离出有机层后，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥后浓缩，得到粗制油状物。粗产物用硅胶色谱法纯化(梯度20-100％EtOAc/己烷)，得到(4-(3-氯-4-羟基苯基)哌嗪-1-基)-N,N'-双(叔丁氧基羰基)-甲脒，为油状物，在静置时结晶出来(186mg，收率43％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.61(s,1H),9.48(s,1H),6.91(d,1H,J＝2.8Hz),6.86(m,1H),6.79(dd,1H,J＝8.9,2.8Hz),3.50(dd,4H,J＝5.2,4.3Hz),2.99(dd,4H,J＝5.0,4.8Hz),1.42(s,9H),1.37(s,9H)；13C NMR(75.5MHz,DMSO-d6):δ159.7,151.2,150.8,146.6,144.5,119.8,117.9,116.9,116.7,80.1,77.1,49.2,45.3,27.9(2C)；对于C21H31ClN4O5的HRMS计算值：455.20557，实测值：455.20573。
(4-(3-氯-4-(2-氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-N,N'-双(叔丁氧基羰基)-甲脒的合成
向(4-(3-氯-4-羟基苯基)哌嗪-1-基)-N，N′-双(叔丁氧基羰基)-甲脒(182mg，0.40mmol)的DMSO(4ml)溶液中加入碳酸钾(83mg，0.60mmol)、碘化钾(3mg，0.02mmol)和1-溴-2-氟乙烷(33μl，0.44mmol)。加入完成后，将反应混合物在50℃下搅拌。4.5小时后，使反应混合物冷却至室温，用水(10ml)猝灭。水层用EtOAc(4x20ml)萃取，所有合并的有机层用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，经Na2SO4干燥后浓缩，得到粗制油状物。
粗产物通过HPLC纯化，采用Phenomenex Luna C-18(2)柱(10μ，250x21.2mm，梯度方法为20分钟内40-80％B，其中B＝90％ACN/水，使用0.1％甲酸作为调节剂，A＝水，使用0.1％甲酸作为调节剂)，流速为20ml/分钟，得到(4-(3-氯-4-(2-氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-N，N′-双(叔丁氧基羰基)-甲脒(28.8mg，基于回收原料计算的收率为12％，白色固体)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.62(s，1H)，7.06(d，1H，J＝9.1Hz)，7.04(d，1H，J＝2.9Hz)，6.89(dd，1H，J＝9.0，2.9Hz)，4.75(m，1H)，4.67(m，1H)，4.25(m，1H)，4.20(m，1H)，3.51(dd，4H，J＝6.1，4.1Hz)，3.08(dd，4H，J＝5.1，4，8Hz)，1.42(s，9H)，1.37(s，9H)；19FNMR(282.4MHz，DMSO-d6)：δ-222.03(m，1F)；13C NMR(75.5MHz，DMSO-d6)：δ159.7，151.2，150.7，147.1，145.9，122.3，117.9，115.7，115.6，82.1(81.6)，80.1，77.1，68.8(68.7)，48.6，45.1，27.9(2C)
还可观察到少量旋转异构群(rotomeric population)；对于C23H34ClFN4O5的HRMS计算值：501.22745，实测值：501.2272。
4-(3-氯-4-(2-氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-甲脒的合成
将(4-(3-氯-4-(2-氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-N，N′-双(叔丁氧基羰基)-甲脒(26mg，0.05mmol)溶于4.0M HCl的二烷溶液(0.5ml)中，并在室温下搅拌过夜。次日，使反应混合物浓缩后，得到粗制油状物。粗产物通过HPLC纯化，采用Phenomenex Luna C-18(2)柱(10μ，250x21.2mm，梯度方法为14分钟内0-100％B，其中B＝90％ACN/水，使用0.1％TFA作为调节剂，A＝水，使用0.1％TFA作为调节剂)，流速为20ml/分钟，得到4-(3-氯-4-(2-氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-甲脒(22mg，白色固体)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.53(br s，3H)，7.09(d，1H，J＝2.8Hz)，7.07(d，1H，J＝8.1Hz)，6.93(dd，1HJ＝9.1，2.9Hz)，4.80(m，1H)，4.64(m，1H)，4.28(m，1H)，4.18(m，1H)，3.55(dd，4H，J＝5.1，4.9Hz)，3.14(dd，4H，J＝5.6，4.4Hz)；19F NMR(282.4MHz，DMSO-d6)：δ-222.03(m，1F)；13C NMR(75.5MHz，DMSO-d6)：δ155.9，147.2，145.5，122.3，117.9，115.8，115.5，82.7(81.6)，68.8(68.7)，48.1，44.7；
对于C13H18ClFN4O的HRMS计算值：301.12259，实测值：301.1225。
实施例20
4-(3-溴-4-(2-氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-甲脒的合成
(4-(3-溴-4-羟基苯基)哌嗪-1-基)-N，N′-双(叔丁氧基羰基)-甲脒的合成
向4-氨基-2-溴苯酚(1.0g，5.32mmol)的正丁醇(5ml)溶液中加入双(2-氯乙基)胺盐酸盐(949mg，5.32mmol)。加入完成后，使反应混合物加热回流60小时。将固体Na2CO3(564mg，5.32mmol)一次性加到热的反应混合物中，将反应混合物在回流下继续搅拌。7小时后，使反应混合物冷却至室温，经过滤收集2-溴-4-(哌嗪-1-基)苯酚。紫色固体用庚烷洗涤后，无需进一步纯化便可进行下一步骤。
向2-溴-4-(哌嗪-1-基)苯酚(500mg，1.95mmol)和二异丙基乙胺(373μl，2.14mmol)的DMF(6ml)溶液中加入(1H-吡唑-1-基)-N，N′-双(叔丁氧基羰基)-甲脒(664mg，2.14mmol)。在室温下搅拌45分钟。反应混合物用水(20ml)稀释后，用EtOAc(3x50ml)萃取。分离出有机层后，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥后浓缩，得到粗制油状物。粗产物用硅胶色谱法纯化(梯度0％-100％EtOAc/己烷)，得到(4-(3-溴-4-羟基苯基)哌嗪-1-基)-N，N′-双(叔丁氧基羰基)-甲脒(171mg，收率40％，白色泡沫状物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.64，(br s，1H)，9.60(s，1H)，7.05(brs，1H)，6.84(br s，2H)，3.49(dd，4H，J＝5.0，4.4Hz)，2.99(dd，4H，J＝4.5，4.3Hz)，1.44-1.37(m，18H)；13C(75.5MHz，DMSO-d6)：δ159.5，151.2，150.8，147.7，144.7，120.8，117.5，116.6，109.5，80.1，77.1，49.3，45.3，27.9(2C)；
还可观察到少量旋转异构群；对于C21H31BrN4O5的HRMS计算值：499.15506，实测值：499.15446。
(4-(3-溴-4-(2-氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-N，N′-双(叔丁氧基羰基)-甲脒的合成
向(4-(3-溴-4-羟基苯基)哌嗪-1-基)-N，N′-双(叔丁氧基羰基)-甲脒(110mg，0.22mmol)的DMSO(2.2ml)溶液中加入碳酸钾(46mg，0.33mmol)、碘化钾(2mg，0.01mmol)和1-溴-2-氟乙烷(18μl，0.24mmol)。加入完成后，将反应混合物在50℃下搅拌。6小时后，使反应混合物冷却至室温，用水(5ml)猝灭。水层用EtOAc(4x20ml)萃取，所有合并的有机层用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，经Na2SO4干燥后浓缩，得到粗制油状物。
粗产物通过HPLC纯化，采用Phenomenex Luna C-18(2)柱(10μ，250x21.2mm，梯度方法为20分钟内40-80％B，其中B＝90％ACN/水，使用0.1％甲酸作为调节剂，A＝水，使用0.1％甲酸作为调节剂)，流速为20ml/分钟，得到(4-(3-溴-4-(2-氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-N，N′-双(叔丁氧基羰基)-甲脒(19mg，收率15％，白色固体)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.56(s，1H)，7.05(d，1H，J＝2.5Hz)，6.91-6.82(m，2H)，4.83(m，1H)，4.67(m，1H)，4.26(m，1H)，4.17(m，1H)，379(dd，4H，J＝4.7，4.6Hz)，3.08(dd，4H，J＝4.5，4.6Hz)，1.49(s，18H)；19F NMR(282.4MHz，DMSO-d6)：δ-222.03(m，1F)；13CNMR(150MHz，CDCl3)：δ152.6，150.9，150.2，145.6，122.9，117.6，115.8，113.8，85.0，82.5(81.3)，69.6(69.4)，50.3，49.3，27.8；
对于C23H34BrFN4O5的HRMS计算值：501.22745，实测值：501.2272。
4-(3-溴-4-(2-氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-甲脒的合成
将(4-(3-溴-4-(2-氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-N，N′-双(叔丁氧基羰基)-甲脒(26mg，0.044mmol)溶于4.0M HCl的二烷溶液(0.6ml)中，并在室温下搅拌过夜。次日，使反应混合物浓缩后，通过HPLC纯化，采用Phenomenex Luna C-18(2)柱(10μ，250x21.2mm，梯度方法为20分钟内40-80％B，其中B＝90％ACN/水，使用0.1％甲酸作为调节剂，A＝水，使用0.1％甲酸作为调节剂)，流速为20ml/分钟，得到4-(3-溴-4-(2-氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-甲脒(7.4mg，收率44％，白色固体)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.45(br s，3H)，7.22(d，1H，J＝2.8Hz)，7.00(m，2H)，4.80(m，1H)，4.64(m，1H)，4.28(m，1H)，4.18(m，1H)，3.52(dd，4H，J＝5.4，4.6Hz)，3.12(dd，4H，J＝5.3，4.9Hz)；19F NMR(282.4MHz，DMSO-d6)：δ-222.03(m，1F)；13C NMR(75.5MHz，DMSO-d6)：δ156.7，148.2，145.9，120.8，116.5，115.2，111.9，82.7(81.6)，68.9(68.8)，48.3，44.4；对于C13H18BrFN4O的HRMS计算值：301.12259，实测值：301.1225。
实施例21
4-(4-((2-氟乙氧基)甲基)苯基)哌嗪-1-甲脒的合成
4-(4-(羟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向冷却(0℃)的4-(4-甲酰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g，3.44mmol)与乙醚(17ml)和THF(3ml)的溶液中一次性加入固体硼氢化锂(38mg，1.72mmol)。将反应将混合物在0℃下搅拌1小时后，用1N HCl猝灭以达到pH＝7。将所得有机层通过硅藻土垫过滤后浓缩，得到4-(4-(羟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g，橙色固体)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.30(d，2H，J＝＝8.6Hz)，6.93(d，2H，J＝8.6Hz)，4.61(d，2H，J＝5.0Hz)，3.59(dd，4HJ＝5.3，5.1Hz)，3.14(dd，4H，J＝5.2，5.0Hz)，1.49(m，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ154.94，151.11，132.92，128.59，116.84，80.14，65.24，49.66，43.48，28.64；
还可观察到少量旋转异构群；对于C16H24N2O3的HRMS计算值：293.185969，实测值：293.18590。
4-(4-((2-氟乙氧基)甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向4-(4-(羟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.34mmol)的THF(1ml)溶液中加入三苯基膦(135mg，0.51mmol)、2-氟乙醇(24μl，0.41mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(99μl，0.51mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。次日，反应混合物用水(5ml)稀释后，用EtOAc(2x10ml)萃取。合并的有机层用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，经Na2SO4干燥后浓缩，得到粗制油状物。粗产物用硅胶色谱法纯化(梯度0％-100％EtOAc/己烷)，得到4-(4-((2-氟乙氧基)甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(26mg，收率22％，无色油状物)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.27(d，2H，J＝9.0Hz)，6.89(d，2H，J＝9.0Hz)，4.65(m，1H)，4.52(s，2H)，4.49(m，1H)，3.74(m，1H)，3.64(m，1H)，3.58(dd，4H，J＝6.0，3.0Hz)，3.13(dd，4H，J＝6.0，3.0Hz)，1.49(s，9H)；19F NMR(282.4MHz，CDCl3)：δ-223.01(m，1F)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)；δ154.7，150.9，129.4，129.2，116.5，84.3(82.0)，79.9，73.0，68.8(68.7)，49.3，44.0，28.4；
对于C18H27FN2O5的HRMS计算值：339.20785，实测值：339.20790。
1-(4-((2-氟乙氧基)甲基)-苯基)哌嗪盐酸盐的合成
将4-(4-((2-氟乙氧基)甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.29mmol)溶于4.0M HCl的二烷溶液(1ml)中，并在室温下搅拌。1小时后，经过滤收集1-(4-((2-氟乙氧基)甲基)-苯基)哌嗪盐酸盐(74mg，收率91％，白色固体)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.45(brs，1H)，9.71(br s，1H)，7.26(d，2H，J＝8.7Hz)，7.05(d，2H，J＝8.7Hz)，4.61(m，1H)，4.45(m，1H)，4.43(s，2H)，3.67(m，1H)，3.57(m，1H)，3.45(dd，4H，J＝5.5，4.9Hz)，3.22(m，4H)；19F NMR(282.4MHz，CDCl3)：δ-221.40(m，1F)；13C NMR(75.5MHz，DMSO)：δ148.5，130.7，128.9，116.4，84.0(82.0)，71.7，68.7(68.6)，46.0，42.2；
对于C13H19FN2O的HRMS计算值：239.15542，实测值：239.15540。
4-(4-((2-氟乙氧基)甲基)苯基)哌嗪-1-甲脒的合成
向1-(4-((2-氟乙氧基)甲基)-苯基)哌嗪盐酸盐(50mg，0.12mmol)和二异丙基乙胺(67μl，0.38mmol)的DMF(1ml)溶液中加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(29mg，0.20mmol)。将反应物在室温下搅拌24小时。次日，使反应混合物浓缩，得到粗制油状物，将其通过HPLC纯化，采用Phenomenex Luna C-18(2)柱(10μ，250x21.2mm，梯度方法为20分钟内15-55％B，其中B＝90％ACN/水，使用0.1％甲酸作为调节剂，A＝水，使用0.1％甲酸作为调节剂)，流速为20ml/分钟，得到4-(4-((2-氟乙氧基)甲基)苯基)哌嗪-1-甲脒(20mg，基于回收原料计算的收率为41％，白色固体)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.58(br s，4H)，7.211(d，2H，J＝8.5Hz)，6.96(d，2HJ＝B.6Hz)，4.61(m，1H)，4.45(m，1H)，4.41(s，2H)，3.67(m，1H)，3.58(dd，4H，J＝4.2，3.9Hz)，3.22(m，5H)；19F NMR(282.4MHz，DMSO-d6)：δ-221.39(m，1F)；13C NMR(75.5MHz，DMSO-d6)：δ156.1，149.8，128.9，115.4，84.1(81.9)，71.8，68.6(68.4)，47.5，44.7；
对于C14H21FN4O的HRMS计算值：281.177216，实测值：281.17720。
实施例22
4-(4-(3-氟丙基)苯基)哌嗪-1-甲脒的合成
4-(4-碘苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向4-碘苯基哌嗪盐酸盐(1.0g，3.08mmol)的水(15ml)溶液中依次加入氢氧化钠(246mg，6.16mmol)和二碳酸二叔丁酯(740mg，3.39mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。次日，将反应混合物过滤，收集4-(4-碘苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.1g，收率92％，黄褐色固体)，将其用水(50ml)洗涤，无需进一步纯化便可用于下一步骤。
1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ 7.53(d，2HJ＝9.0Hz)，6.68(d，2H，J＝9.0Hz)，3.57(dd，4H，J＝5.2，5.0Hz)，3.11(dd，4H，J＝4.9，4.9Hz)，1.49(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ154.9，151.1，138.1，118.8，82.3，80.2，67.3，49.2，28.7；
对于C15H21IN2O5的HRMS计算值：389.07205，实测值：389.07165。
4-(4-(3-羟基丙-1-炔基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向4-(4-碘苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.515mmol)、三苯基膦(1.4mg，0.005mmol)和氯化钯(0.5mg，0.003mmol)与DEA(2ml)的浆液中加入DMF(400μl)和碘化亚铜(1mg，0.005mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。次日，使反应混合物浓缩后，用硅胶色谱法纯化(梯度方法为0％-100％EtOAc/己烷)，得到4-(4-(3-羟基丙-1-炔基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(92mg，基于回收原料计算的收率为75％，黄色固体)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.34(d，2H，J＝8.8Hz)，6.82(d，2H，J＝8.9Hz)，4.48(d，2H，J＝5.6Hz)，3.57(dd，4H，J＝5.5.，4.9Hz)，3.18(dd，4H，J＝5.4，5.0Hz)，1.87(t，1H，J＝5.7Hz)，1.49(s，9H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ154.7，150.9，132.8，115.5，113.1，85.9，80.0，51.7，48.4，44.8，28.4；
对于C18H24N2O3的HRMS计算值：317.18597，实测值：317.1861。
4-(4-(3-羟丙基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向4-(4-(3-羟基丙-1-炔基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.2g，10.11mmo1)的EtOH(253m1)溶液中加入EtOAc(200)和Pd/C(10％mol/碳，3.2g)。将反应混合物在50psi H2气压下振荡过夜。次日，反应混合物经硅藻土垫过滤除去催化剂，使滤液浓缩，得到粗制油状物。粗产物用硅胶色谱法纯化(梯度方法为0％-100％EtOAc/己烷)，得到4-(4-(3-羟丙基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.3g，收率71％，灰白色固体)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.11(d，2H，J＝8.7Hz)，6.89(d，2H，J＝8.7Hz)，3.67(brt，2H，J＝6.4Hz)，3.58(dd，4H，J＝5.2，5.1Hz)，3.09(dd，4H，J＝5.2，5.0Hz)，2.65(dd，2H，J＝8.0，7.4Hz)，1.87(m，2H)，1.49(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ154.9，149.7，133.9，129.3，117.1，80.1，62.4，49.9，44.1，34.5，31.3，28.6；
对于C18H28N2O3的HRMS计算值：321.21727，实测值：321.2174。
4-(4-(3-氟丙基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在-78℃下，向deoxofluor(152μl，0.69mmol)的DCM(1.0ml)溶液中加入溶于DCM(1.0ml)中的4-(4-(3-羟丙基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.625mmol)。在0℃下搅拌1小时后，反应混合物用饱和NaHCO3猝灭，用DCM(2x5ml)萃取。所有合并的有机层用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤后浓缩，得到粗制油状物。粗产物用硅胶色谱法纯化(梯度为0％-100％的EtOAc/己烷)，得到4-(4-(3-氟丙基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(78mg，根据回收原料计算的收率为46％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.12(d，2H，J＝8.7Hz)，6.89(d，2H，J＝8.6Hz)，4.53(t，1H，J＝6.0Hz)，4.38(t，1H，J＝6.0Hz)，3.59(dd，4H，J＝5.3，5.1Hz)，3.10(dd，4H，J＝5.2，5.0Hz)，2.68(dd，2H，J＝8.1，7.2Hz)，2.07-1.90(m，2H)，1.49(s，9H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)：δ-220.02(m，1F)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ154.9，149，8，133.2，129.4，117.1，84.5(82.3)，80.1，49.9，43.9，32.5(32.2)，30.6(30.5)，28.65；
对于C18H27FN2O2的HRMS计算值：323.212933，实测值：323.21320。
1-(4-(3-氟丙基)苯基)哌嗪的合成
将4-(4-(3-氟丙基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(78mg，0.24mmol)溶于4.0M HCl的二烷溶液(3ml)中，并在室温下搅拌1小时后，收集1-(4-(3-氟丙基)苯基)哌嗪盐酸盐，经过滤后为白色固体(63mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.58(br s，2H)，9.38(brs，1H)，7.15(d，2H，J＝8.7Hz)，7.00(d，2H，J＝8.6Hz)，4.49(t，1H，J＝6.0Hz)，4.34(t，1H，J＝6.0Hz)，3.40(dd，4H，J＝5.5，4.7Hz)，3.22(br s，4H)，2.59(dd，2H，J＝8.1，6.3Hz)，1.98-1.80(m，2H)；19FNMR(282.4MHz，CDCl3)：δ-217.98(m，1F)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)：δ147.3，133.6，128.9，116.71，83.6(82.5)，46.2，422，31.5(31.4)，29.7(29.6)；
对于C13H19FN2的HRMS计算值：223.160503，实测值：223.16060。
4-(4-(3-氟丙基)苯基)哌嗪-1-甲脒的合成
向1-(4-(3-氟丙基)苯基)哌嗪盐酸盐(50mg，0.22mmol)和二异丙基乙胺(82μl，0.47mmol)的DMF(1ml)溶液中加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(36mg，0.25mmol)。在室温下搅拌9小时后，反应混合物通过HPLC纯化，采用Phenomenex Luna C-18(2)柱(10μ，250x21.2mm，梯度方法为40分钟内15-55％B，其中B＝90％ACN/水，使用0.1％TFA作为调节剂，A＝水，使用0.1％TFA作为调节剂)，流速为20ml/分钟，得到4-(4-(3-氟丙基)苯基)哌嗪-1-甲脒(36mg，收率42％，白色固体)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.53(br s，3H)，7.09(d，2H，J＝8.6Hz)，6.92(d，2H，J＝8.6Hz)，4.50(t，1H，J＝6.0Hz)，4.34(t，1H，J＝6.0Hz)，3.57(dd，4H，J＝5.3，4.8Hz)，3.17(dd，4H，J＝5.2，4.9Hz)，2.58(dd，2H，J＝8.1，6.4Hz)，1.98-1.80(m，2H)；19F NMR(282.4MHz，DMSO-d6)：δ-217.97(m，1F)；13C NMR(150MHz，DMSO-d6)：δ156.1，148.5，132.1，128.8，116.2，83.6(82.5)，47.8，44.8，31.7(31.6)，29.7(29.6)；
对于C14H21FN4的HRMS计算值：265.18230，实测值：265.18240。
实施例23和实施例24
N-[3-溴-4-(3-氟-丙氧基)-苄基]-胍盐酸盐和N-[3-溴-4-(3-[18F]氟丙氧基)-苄基]-胍盐酸盐的合成
A部分-3-溴-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯甲醛的合成
向溶于DMF(35.5ml)的3-溴-4-羟基-苯甲醛(7.14g，35.52mmol)的溶液中加入咪唑(5.80g，85.24mmol)和TBDMS-Cl(6.42g，42.62mmol)。将反应混合物搅拌4小时，然后用水(50ml)稀释。水层用EtOAc(3x50ml)萃取。有机层经Na2SO4干燥后浓缩，得到粗制油状物。用硅胶色谱法纯化，得到3-溴-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯甲醛(5.13g，收率46％，黄色油状物)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.83(s，1H)，8.06(d，J＝3.0Hz，1H)，7.71(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，6.97(d，J＝9.0Hz，1H)，1.17(s，9H)，0.28(s，6H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ189.8，158.3，135.5，131.5，130.5，120.2，116.6，25.8，18.6，-4.0.
B部分-[3-溴-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-甲醇的合成
向冷却的(0℃)溶于MeOH(16.5m1)的3-溴-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯甲醛(5.13g，16.33mmol)的溶液中分批加入Na2BH4(0.309g，8.17mmol)。一旦加入所有还原剂，便将反应混合物在室温下搅拌30分钟后，用水(15ml)猝灭。真空除去MeOH，将DCM(20ml)加到剩余的粗制反应混合物中。水层用DCM(3x20ml)萃取。合并的有机物经Mg2SO4干燥后浓缩，得到粗制油状物。用硅胶色谱法纯化，得到[3-溴-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-甲醇(4.22g，收率82％，无色油状物)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.55(m，1H)，7.17(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，6.86(d，J＝9.0Hz，1H)，4.61(s，2H)，1.05(s，9H)，0.26(s，6H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ152.4，135.3，132.5，127.3；120.5，115.6，64.6，26.0，18.6，-4.0.
C部分-1，3-双(叔丁氧基-羰基)-[3-溴-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苄基]-胍的合成
向溶于THF(98.4ml)的[3-溴-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-甲醇(3.11g，9.84mmol)溶液中加入PPh3(3.87g，14.76mmol)、1，3-双(叔丁氧基-羰基)胍(3.83g，11.81)和DIAD(2.86ml，14.76mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟后真空浓缩。所得黄色油状粗产物用硅胶色谱法纯化(4∶1己烷∶EtOAc)，得到1，3-双(叔丁氧基-羰基)-[3-溴-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苄基]-胍(5.14g，收率94％)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ9.48(br s，2H)，7.48(m，1H)，7.12(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，6.80(d，J＝9.0Hz，1H)，5.07(s，2H)，1.55(s，9H)1.34(s，9H)，1.03(s，9H)，0.24(s，6H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ155.0，151.8，133.3，133.0，127.7，120.2，115.0，84.6，46.8，28.5，28.1，26.0，18.6，-4.0.
D部分-1，3-双(叔丁氧基-羰基)-[3-溴-4-羟基-苄基]-胍的合成
向溶于THF(92.2ml)的AA(5.14g，9.22mmol)溶液中滴加TBAF(18.56ml的1M THF溶液，18.46mmol)溶液。加入完成后，使反应混合物在室温下继续搅拌20分钟。将反应混合物真空浓缩，得到粗制油状物，将该粗产物用硅胶色谱法纯化(4∶1己烷∶EtOAc)，得到白色固体(3.52g，收率88％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.48(br s，2H)，7.45(m，1H)，7.15(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，6.92(d，J＝9.0Hz，1H)，5.08(s，2H)，1.52(s，9H)1.42(s，9H)。
E部分一1，3-双(叔丁氧基-羰基)-[3-溴-4-(3-氟-丙氧基)-苄基]-胍的合成
向溶于DMF(7ml)的苯酚(300mg，0.677mmol)溶液中加入1-溴-3-氟丙烷(123.16mg，0.880mmol)和K2CO3(140.3mg，1.02mmol)。将反应混合物加热至50℃达2.5小时后，用水(10ml)猝灭。水层用EtOAc(20ml)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤后浓缩，得到黄色油状物。粗产物用硅胶色谱法纯化，得到1，3-双(叔丁氧基-羰基-[3-溴-4-(3-氟-丙氧基)-苄基]-胍(208.5mg，收率61％)。
1H NMR(CDCl3，600MHz)：δ9.43(br s，2H)，7.54(m，1H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.74(m，1H)，4.67(m，1H)，4.14(m，1H)，2.26-2.18(m，2H)，1.51(s，9H)1.42(s，9H)；13C NMR(CDCl3，150MHz)：δ155.0，154.4，133.2，128.1，113.2，111.9，81.4(80.3)，65.0(64.9)，46.8，30.7(30.5)，28.5，28.0；19F NMR(CDCl3，282MHz)：δ-222.68(m，1F).
F部分-实施例23-N-[3-溴-4-(3-氟-丙氧基)-苄基]-胍盐酸盐的合成
将1，3-双(叔丁氧基-羰基-[3-溴-4-(3-氟-丙氧基)-苄基]-胍(250.6mg，50mmol)的4N HCl/二烷溶液(6ml)加热至50℃达2小时。反应混合物用水(4ml)和ACN(1ml)稀释后冻干，得到N-[3-溴-4-(3-氟-丙氧基)-苄基]-胍盐酸盐(169.1mg，收率99％，白色固体)。
1H NMR(DMSO-d6，600MHz)；δ8.03(brt，1H)，7.55(m，1H)，7.31-7.27(m，2H)，7.15(d，J＝9Hz，1H)，4.72(t，J＝6Hz，1H)，4.56(t，J＝6Hz，1H)，4.30(m，2H)，4.15(t，J＝6Hz，2H)，2.19-2.06(m，2H).
G部分-实施例24-N-[3-溴-4-(3-[18F]氟丙氧基)-苄基]-胍盐酸盐的合成
向溶于乙腈(0.7ml)的苯酚(3mg，6.77umol)溶液中加入甲苯磺酸3-[18F]氟丙酯(350μCi)和K2CO3(1.40mg)。将反应混合物加热至80℃达45分钟后，冷却至室温。在部分真空下用热氮气流使溶剂蒸发。加入4N HCl/二烷溶液(1.0ml)，将所得混合物加热至50℃达15分钟。反应混合物用沉积在反相(C-18)柱体上的水(15ml)稀释。通过将柱子用蒸馏水洗涤除去盐后，化合物用纯乙腈(2.0ml)洗脱。将等分量的化合物通过反相HPLC纯化，得到大约10mCi的N-[3-溴-4-(3-[18F]氟丙氧基)-苄基]-胍盐酸盐样品。
实施例25―动物制备
在本研究中按照本行业动物管理和使用委员会的规定使用雄性Sprague Dawley大鼠(300-500g，Taconic)、雄性NewZealand兔(3-4kg，Covance)和雄性非人类灵长类(NHP，猕猴2-4kg)。在组织生物分布和成像研究中，将大鼠用戊巴比妥钠(50mg/kg，腹膜内)麻醉，在左股静脉中插入PE50管用于药物注射。预先用乙酰丙嗪(acepromazine)(0.75mg/kg肌内)使兔镇静后，用氯胺酮(ketamine)(40mg/kg，肌内)和赛拉嗪(xylazine)(8mg/kg，肌内)麻醉。在耳前边缘静脉插入套管用于药物注射。用乙酰丙嗪(0.3mg/kg，肌内)和氯胺酮(10mg/kg，肌内)使NHP麻醉，经口插管并用异氟烷(isoflurane)(0.4-1.5％)维持。在腿隐静脉中插入套管用于药物注射。需要时给予额外剂量的麻醉剂。
在大鼠和兔体内的组织生物分布
在麻醉和静脉插管后，通过静脉导管给每只动物推注18F标记的药物。注射后使大鼠和兔安乐死，收集血液、心脏、肺、肝、脾、肾、股骨和肌肉样品。称取所有样品的重量，并对放射性进行计数(Wallac Wizard 1480，PerkinElmer Life andAnalytical Sciences，Shelton，CT)。通过减去注射器和静脉导管的残留活性，计算出每只动物体内所给予的净活性量。每种药物的组织摄取确定为％注射剂量/克组织(％ID/g)。
动物的心脏PET成像
用麻醉的大鼠、兔和NHP进行心脏PET成像。将每只动物麻醉，插入静脉导管用于造影剂注射。然后将动物置于microPET相机(Focus220，CTI Molecular Imaging，Inc.Knoxville，TN)中用于心脏成像。经静脉内注射标记的造影剂，对动物成像长达120分钟。
图像重建与分析
数据采集后，采用滤波反投影算法(filtered back projection algorithm)和衰变校正(microPET Manager和ASIPro,CTI Molecular Imaging,Inc.Knoxville,TN)，在256x256像素的底片中用95个横切片进行重建。像素尺寸为0.47mm，切片厚度为0.80mm。将图像对心脏轴重新定位，然后从5分钟到125分钟期间内，每10分钟形成连续的X线断层心脏图像帧。
图1和图2得自本发明心脏扫描的图像。
所有上述说明书中所提及的出版物和专利都通过引用结合到本文中。虽然本发明结合具体的优选实施方案进行了描述，但是应当了解的是，要求保护的本发明并不应过多地受限于这类具体的实施方案。实际上，对相关领域技术人员而言是显而易见的是，对所述用于实施本发明方式的各种修改都落入所附权利要求书的范围内。

Claims (12)

1.用作造影剂的化合物或其盐，该化合物具有以下结构:
，
其中连接基团B、D、E、F和G独立地选自化学键、烷基、烷氧基和烷氧基烷基;
R8 至R14独立地选自H、OR3、F、Cl、Br、I、OCH2CH2 18F、烷基和成像部分;
R3、R4、R5、和R6独立地选自H和烷基;
条件是当 R8 至R12的任一个是成像部分，连接成像部分的连接基团 B、D、E、F或G不是化学键、
其中成像部分是18F;和
其中各个出现的烷基是C1-C8烷基。
2.权利要求1的化合物，其中各个R4、R5和R6 是氢。
3.权利要求1的化合物，其中 R8、R11和R12 各自是氢，并且B、F和G 各自是化学键。
4.权利要求1的化合物，其中 R13是氢和R14是OH。
5.权利要求1的化合物，其中 R9-D-是H-化学键-和R10-E-是成像部分-烷氧基-或成像部分-烷氧基烷基-， 其中 the 成像部分是18F。
6.权利要求1的化合物，其中 R9-D-是H-化学键-和R10-E-是成像部分-烷氧基-， 其中成像部分是18F。
7.权利要求1的化合物，其中 R9-D-是成像部分-烷氧基-或成像部分-烷氧基烷基-，并且R10-E-是H-化学键-，其中成像部分是18F。
8.权利要求1的化合物，其中 R9-D-是成像部分-烷氧基-和R10-E-是H-化学键-，其中成像部分是18F。
9.权利要求1的化合物，其中当 R8至R12的任一个是成像部分，连接成像部分到苯环的连接基团 B、D、E、F或G 选自烷氧基和烷氧基烷基。
10.用作造影剂的化合物或其盐，该化合物具有以下结构:
其中:
n = 0、1或2;
R、R1、R2和R3独立地选自H、OR4、F、Cl、Br、I、CF3、烷基(C1-C4)、芳基、杂芳基、C(=O)R4、CO2R4、N(R4)2、CN、C(=NR4)OR5、NR4(C=NR5)NHR6、C(=NR4)NHR5、C(=O)NHR4、NR4C(=O)N(R5)2、NR4N(R5)2、SO2OR4和成像部分 (Im);
W和X独立地选自H、OR4、N(R4)2、F、Cl、Br、CF3、芳基、成像部分和杂芳基;
Y和Z独立地选自CH、CH2、O、N、NR7和CH=CH;
Q 选自 CH、CR4、CH2、N、NR4、NH、S和O;
A是O或不存在;和
R4、R5、R6和R7独立地选自H、烷基、芳基和杂芳基， 它们各自是任选取代的;
条件是至少一个成像部分存在于所述化合物中并且是18F。
11.权利要求10的化合物，其中所述化合物包括结构:
，
或其盐。
12.用作造影剂的化合物，包括结构:
、、或，
或其盐。
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