CN1118347A - 苯并五员杂环、其制法和作为药物和诊断药的用途 - Google Patents

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P·克劳斯
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Abstract

本发明涉及式I所示的苯并五员杂环化合物及其药用盐。它是由苯并五员杂环的羧酸的活化形式与胍反应得到的。
含有有效剂量的本发明式I化合物的药剂用于治疗和(或)预防心肌梗塞、心绞痛、脑缺血、外周和(或)中枢神经缺血及休克状态，并用于器官移植和贮存、治疗增生性疾病和纤维化疾病，以及抑制Na+/H+交换、诊断高血压和增生性疾病。

Description

苯并五员杂环、其制法和作为药物和诊断药的用途
本发明涉及式I所示的苯并五员杂环及其药用盐式中X为N，CR(6)，Y为氧、S、NR(7)，A、B共同为一个键，或当X为CR(6)和Y为NR(7)时，为
两个氢，取代基R(1)-R(6)中的1个为-CO-N＝C(NH2)2基，其余的或各自为氢、F、Cl、Br、I、(C1-C6)-烷基其余的R(1)-R(6)中的至多两个为
CN、NO2、N3(C1-C4)-烷氧基、CF3，其余R(1)-R(6)取代基中的至多一个为
R(8)-CnH2n-Z-
 n为零～10，亚烷基链-CnH2n-为直链或支链，而且其中一个碳原子可被氧、硫或氮原子替代，R(8)为氢、(C2-C6)-链烯基，(C3-C10)环烷基，
基团上或未被取代，或被1-4个甲基或一个羟基取
代，或含有亚乙烯基-CH＝CH-，其中一个亚甲基
可被氧、硫或氮原子替代，R(8)还可为苯基，苯
环上或未被取代，或被1-3个如下基团取代：
    F、Cl、Br、I、CF3、CH3-S(O)s-
        S为0、1，2
    R(9)-Wy-，
        R(9)为H、甲基、乙基，
        W为氧，NR(10)，
           R(10)为H、甲基，
        Y为0，1
R(8)或为CmF2m＋1，
    m为1至3的一个数
R(8)或为1-或2-萘基，吡啶基、喹啉基或异
喹啉基，Z为-CO-、-CH2-、-〔CR(11)(OH)〕q-
q为1，2，3
R(11)为氢、甲基，Z可为氧、-NR(12)-，
R(12)为氢、甲基，Z可为-S(O)s-，
     s为0、1、2
  Z可为-SO2-NR(13)-，
     R(13)为H、(C1-C4)-烷基，
R(7)为氢、(C1-C10)-烷基、(C2-C10)-链烯基，
     R(8)-CnH2n-。
如果取代基R(1)～R(5)中含有1个或多个不对称中心，则本发明化合物可为S或R构型。化合物可为光学异构体、消旋体或它们的混合物。
烷基可为直链或支链烷基。
式I的优选化合物为：X为CR(6)，N，Y为NR(7)，A、B共同为一个键，或当X为CR(6)和Y为NR(7)时，为
两个氢，基团R(1)-R(7)的含义与前述相同。
式I特别优选的化合物为：X为CR(6)、N，Y为NR(7)，A、B共同为一个键，或当X为CR(6)和Y为NR(7)时，为
两个氢，基团R(1)-R(6)中的一个为-CON＝C(NH2)2-，其余的
各自为
氢、F、Cl、Br、I、(C1-C6)-烷基，R(1)-R(6)中的至多两个基团为
CF3、(C1-C4)-烷氧基，R(1)-R(6)中的至多一个基团为
CN、NO2、N3、R(8)-CnH2n-Z-，
n为0～4，其中亚烷基链可为直链或支链，一个碳原子可被
   氧、硫或氮原子替代，
R(8)为氢、(C3-C6)链烯基、(C5-C8)-环烷基，
    基团上或未被取代，或被1-2个甲基或一个羟基取
    代，其中一个亚甲基还可被氧、S或N原子替代；
R(8)还可为苯基，苯环上或未被取代，或被1-3个如下
    基团取代：
        F、Cl、Br、I、CF3、CH3-S(O)s-，
               s为0、1、2
        R(9)-Wy-
            R(9)为H、甲基、乙基，
            W为氧、NR(10)，
               R(10)为H、甲基
            y为0、2
  R(8)或为CmF2m＋1，
      m为1～3
      或为吡啶基、喹啉基、异喹啉基，
Z为-CO-、-CH2-、氧、-NR(12)-，
  R(12)为H、甲基，
  为-S(O)s-，
  s为0、1、2，
   为-SO2NR(13)-，
     R(13)为H、(C1-C4)-烷基，
R(7)为氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C4)-链烯基、
    R(8)-CnH2n-。
式I的特别优选的化合物为：X为CR(6)，Y为NR(7)，A、B共同为一个键，或当X为CR(6)和Y为NR(7)时，两
者为氢，R(1)为-CO-N＝C(NH2)2时，其余基团R(2)～R(6)各自为：
H、F、Cl、Br，
R(2)～R(6)中的至多两个为
CF3、(C1-C2)-烷氧基，
R(2)～R(6)中的至多一个为
R(8)-CnH2n-Z-，
  n为0、1、2，
  其中，亚烷基-CnH2n-可为直链或支链，其中一个碳原子
      可被一个氧、S或N原子替代，
  R(8)为H、苯基，苯环上或未被取代，或有1-3个如
      下的取代基：
       F、Cl、CF3、CH3-S(O)s-
          s为0、1、2
       为R(9)-Wy-
         R(9)为H、甲基，
         W为氧，
         y为0、1
     为吡啶基、喹啉基、异喹啉基，
  Z为-CO-，-CH2-，-S(O)s-、氧，
     s为0、1、2
R(7)为(C1-C6)-烷基、(C3-C4)-链烯基、
  R(8)-CnH2n-。
尤其特别优选的化合物是5-氯-1-甲基-2-吲哚甲酰胍盐酸盐，5-氯-1-乙基-2-吲哚甲酰胍盐酸盐，3-氯-1-甲基-2-吲哚甲酰胍盐酸盐，3，5-二氯-1-甲基-2-吲哚甲酰胍盐酸盐，5-氟-1-甲基-2-吲哚甲酰胍盐酸盐，3-氯-5-氟-1-甲基-2-吲哚甲酰胍盐酸盐，4，6-二氯-1，3-二甲基-2-吲哚甲酰胍盐酸盐，2-苯氧基-1-苯基-吲哚-3-甲酰胍甲磺酸盐，2-氯-1-苯基-吲哚-3-甲酰胍甲磺酸盐，1-甲基吲哚啉-2-甲酰胍盐酸盐，5-氟-1-甲基吲哚啉-2-甲酰胍盐酸盐。
式I化合物是取代的酰基胍。有代表性的酰基胍为哌嗪衍生物阿咪洛利，作为贮钾的利尿药用于治疗。在文献中还报导了阿咪洛利类的许多其它的化合物，例如二甲基阿咪洛利或乙异丙阿咪洛利。
Figure A9410951600161
阿咪洛利：R′，R″＝H二甲基阿咪洛利：R′，R″＝CH3乙异丙阿咪洛利：R′＝C2H5，R″＝CH(CH3)2
此外，研究还发现，阿咪洛利具有抗心律失常作用(Circulat-ion 79：1257～1263(1989))。但作为抗心律失常药不能广泛应用，因为该作用较弱，并伴有降压和排盐作用，这些副作用对于治疗心律失常是不希望有的。
阿咪洛利的抗心律失常作用也可用离体的动物心脏实验证明(Eur.Heart J·9(Suppl.1)：167(1988)(摘要集))。例如用大鼠心脏证明，阿咪洛利可完全抑制人工造成的室颤。上述的阿咪洛利衍生物乙异丙阿咪洛利对此模型比阿咪洛利本身有更强的作用。
欧洲专利416499公布了具有抗心律失常作用的苯甲酰胍类化合物。
美国专利3780027也叙述了酰胍类，它与本发明化合物I的区别主要是它为三取代的苯甲酰胍，其取代基的样式是由市售的利尿药结构导出的，如布美他尼和呋塞米，还在酰胍基的2-或3-位上有引起利盐作用的重要的氨基。因而这类化合物有很强的利盐作用。
令人意外地发现，本发明的化合物没有不希望有的、不利的排盐作用，却有很强的抗心律失常作用，例如在缺氧时所出现的心律失常。由于这些药理性质，这些化合物作为心脏保护成分的抗心律失常药，特别适于预防和治疗心肌梗塞，以及治疗心绞痛，对缺血引起损伤的病理过程有预防作用，特别是因缺血引起的心律失常，有抑制或强效降低作用。本发明的式I化合物由于对缺氧或缺血状态有保护作用，它可抑制细胞的Na+/H+交换机理，用作由于缺血引起的急性或慢性损伤或因此导致的原发或继发病的治疗药物。在它用作手术处理例如器官移植时的药物时，此时，这些化合物既可在移植前或移植中保护贡献者的器官，保护移植的器官例如于生理浴液中处理或存贮过程，也可以用于敏感器官的转移过程中。这些化合物也是血管造型手术如心脏血管及外周血管手术的有价值的保护性药物。本化合物因对缺血性损伤有保护作用而适于作为治疗神经系统尤其是中枢神经系统缺血病患的药物，例如适于治疗脑卒中或脑水肿。此外，本发明的式I化合物还适于治疗各种休克，如过敏性休克、心源性休克，血容量减少性休克和细菌性休克。
此外，本发明式I化合物的另-特点是对细胞的增生有很强抑制作用，例如对成纤维细胞的增生和血管平滑肌细胞的增生。因此，式I化合物可考虑作为原发或继发原因引起的细胞增生等疾病的治疗药，因而可作为抗动脉粥样硬化病药物、糖尿病晚期症候的治疗药、肿瘤病、纤维化疾病如肺纤维化、肝纤维化或肾纤维化，器官肥大或器官增生病，尤其是前列腺肥大或前列腺增生。
本发明化合物是细胞的钠-质子对交换(Na+/H+交换)的有效抑制剂，许多种疾病(原发性高血压、动脉硬化、糖尿病等)的如下细胞中Na+/H+交换作用提高了，如红细胞、血小板或白血球，这些都很容易测定。本发明化合物适于作为优良的简便的科学工具药，例如作为诊断药用于确定和区分高血压的类型，也用于诊断动脉硬化、糖尿病和增生性疾病等。此外，本发明化合物还适于对高血压的遗传病进行预防性治疗阻断，例如对原发性高血压病。
本发明还涉及化合物I的制备方法，其特征是，将式II化合物与胍反应，生成式I的酰胍基-CO-N＝C(NH2)2，並任选地转变成药用盐：
Figure A9410951600181
式中取代基R(1)′-R(5)′中的一个基团代表-CO-L，L为亲核取代的离去基团，且其余的R(1)′至R(5)′具有上述意义。
式II的活化的羧酸衍生物-其中L为烷氧基(优选为甲氧基)、苯氧基、苯硫基、甲硫基、2-吡啶硫基，含氮杂环基(优选为1-咪唑基)-可用已知的方法由可买到的羧酰氯(式II，L＝Cl)方便地得到，另一方面，羧酰氯又可用已知的方法由可买到的羧酸(式II，L＝OH)与例如氯化亚砜反应而得。除了式II的羧酰氯外(L＝Cl)，式II的活化的羧酸衍生物还可用已知的方法由可买到的杂环羧酸衍生物(式II，L＝OH)直接制得，例如用L＝OCH3的式II的甲酯在甲醇中用气态Hcl处理，式II的酰咪唑是用羰二咪唑处理(L＝1-咪唑基，Staab，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1，351-367(1962))，式II的混合酐是用Cl-COOC2H5或甲苯磺酰氯在三乙胺存在下和惰性溶剂中反应得到，也可用二环己基碳二亚胺活化羧酸。为制备式II的活化羧酸衍生物的一系列适宜的方法的原始文献载于J.March编的Advanced Organic Chemi-szry，第3版(Sohn Wiley & Sons，1985)，第350页。
式I的活化的羧酸衍生物与胍反应是按已知的方法在质子性或非质子性惰性溶剂中进进。为此，羧酯甲酯(II，L＝OCH3)与胍反应时可选择甲醇或THF在20℃至溶剂沸点间进行。化合物II与胍的大多数反应中，于非质子性惰性溶剂中进行是有利的，如THF、乙二醇二甲醚、二噁烷。但也可用水作溶剂进行式II与胍的反应。
当L＝Cl时，加入酸结合剂是有利的，例如用过量的胍以结合卤化氢。
一部分起始的杂环羧酸衍生物是已知的，报导于文献之中。未知的杂环羧酸II(L＝OH)可按文献所述方法制备。
按已知的方法，用高锰酸钾氧化2-羟甲基苯并咪唑(按照类似于Bistrzycki和Przeworski(Ber.45：3483〔1912〕))，可得到相应的2-苯并咪唑羧酸〔式II，R(1)＝-COOH，X＝N，Y＝-NR(7)〕，后者可生成优选的本发明化合物。
按J.R.Johnson等J.Am.Chem.Soc.67，423(1945)〔亦参见Noland和Baude，Org.Synth.Coll.Vol.5567(1973)〕例如由2-硝基甲苯出发或，按照Fischer-吲哚合成方法由丙酮酸与苯肼出发，可得到可生成优选的羧酰胍(式I)的吲哚-2-羧酸。另一个制备吲哚-2-羧酸的方法可按照Rajur等Synth.Commun.22：421-428(1992)方法由2-乙酰基吲哚经溴仿-或碘仿反应制成。Jones等(J.Org.Chem.37：3622(1972))叙述了由2-酮基苯胺的制备方法。
用于制备特定取代的吲哚-2-羧酸的起始物质也可由吲哚-2-羧酸本身生成，用文献已知的方法容易进行取代应。在3-位的许多亲电取代反应有尤其好的选择性，但也可在其它位上进行。例如用Hal+-载体很容易发生卤代反应，反应也完全。在1-位氮原子上也容易进行烷化反应和芳化反应。
吲哚啉-2-羧酸或其酯通常可按文献已知方法、由基础的吲哚-2-羧酸或其酯经还原或氢化而得到。尤其适宜的是，类似于KwonYoun，Gyn Hwan Yon、Chwang Siek Pak在TetrahedronLetters 27：(1986)2409-2410中所述方法，在甲醇中用金属镁处理而得到。
苯甲酰胍I一般是弱碱，可与酸形成盐。酸加合盐可考虑所有药用酸形成的盐，例如氢卤酸盐尤其是盐酸盐，乳酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、磷酸盐、磺酸盐，如甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
含有一种式I化合物的药剂可用于口服，胃肠道外用药、静脉注射、直肠用药或吸入给药，优选的用药途经取决于病情。式I化合物可单独使用或与格林辅料合用，既可用作兽药亦可用作人药。
所需药剂适用的赋料是本领域的专家所熟悉的。除溶剂、胶合剂、栓剂基质、片剂赋料和其它载体外，例如还可用抗氧剂、分散剂、乳化剂、消沫剂、矫味剂、防腐剂、助溶剂或着色剂等。
用于口服剂型，可将有效化合物与适宜的添加剂如载体、稳定剂、惰性稀释剂相混合，按常规方法制成适宜的药物剂型如片剂、锭剂、硬胶囊剂、水性、醇性或油性溶液。惰性载体可用例如阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，尤其是玉米淀粉。制成制剂时既可用干颗粒也可用湿颗粒。油性载体或油性溶液例如可考虑用植物油或动物油，如向日葵或鱼肝油。
用于皮下注射或静脉注射时，可将有效化合物与所需的常规用物质如助溶剂、乳化剂或其它助剂制成溶液、悬浮液或乳剂。溶剂可考虑用水、生理食盐水溶液或醇类，如乙醇、丙醇、甘油，也可用糖溶液如葡萄糖溶液或甘露糖醇溶液，或用上述溶剂的混合物。
用于气雾剂或喷洒剂的药物剂型适宜的是，式I有效物质与药学上惰性溶剂尤其是乙醇或水或二者的混合物制成例如溶液、悬浮液或乳剂。根据需要，制剂中也可含有其它药物助剂如表面活性剂、乳化剂、稳定剂及气体驱动剂。这样的剂型含有效物质一般浓度为大约0.1～10％(重量)，尤其是大约0.3～3％(重量)。
式I的有效物质的剂量和用药频度取决于化合物的作用强度和持续时间，此外，也与疾病的种类和病情有关，还与受治疗的哺乳类的性别、年龄、体重和个体差异有关。
式I化合物的每日剂量对体重75kg的患者平均至少为0.001mg，优选剂量为0.01mg到最高10mg，优选最高为1mg。急性发作时，心肌梗塞发作需用较高的剂量和多次用药，例如每日给到4个剂量单位。尤其于静脉注射时，梗塞患者的每日剂量可到100mg。实施例通法1由杂环羧酸(II，L＝OH)制备杂环酰胍(I)
0.01M式II的羧酸衍生物(L＝OH)溶解或悬浮于无水四氢呋喃60ml中，然后与0.011M(1.78g)羰基二咪唑反应。室温搅拌2小时后，向反应液中加入2.95g(0.05M)胍。搅拌过夜，减压蒸去THF(旋转蒸发仪)。加入水，用2N HCl调节PH为6-7，滤集相应的酰胍(式I)。
这样得到的杂环酰胍用水性或甲醇性盐酸处理，或用其它药用酸处理，转变成相应的盐。通法II由相应的羧酸酯(式II，L＝烷氧基或苯氧基)制备杂环酰
  胍(式I)
1当量相应的式II羧酸酯和5.0当量的胍溶解于异丙醇或悬浮于THF中，回流加热直至反应完全(反应时间大约2-8小时，薄层层析跟踪)。减压蒸除溶剂(旋转蒸发仪)，剩余物溶解于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次。
有机相用硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，剩余物经硅胶层析，用适当洗脱剂洗脱。得到的相应杂环酰胍(I)按照类似于通法1的方法转变成相应的盐酸盐。
下面的本发明化合物用与通法I和II相应方法加以制备：实施例1：2-苯并呋喃甲酰胍盐酸盐mp.279-283℃实施例2：6-氯-2-苯并呋喃甲酰胍盐酸盐mp.272-274℃实施例3：7-甲氧基-2-苯并呋喃甲酰胍盐酸盐mp.266℃实施例4：7-溴-4-羟基-3-苯并呋喃甲酰胍盐酸盐mp.239℃实施例5：7-羟基-2-苯并呋喃甲酰胍盐酸盐mp.243-244℃实施例6：5-二甲胺基甲基-氯-2-苯并呋喃甲酰胍盐酸盐mp.＞250℃实施例7：5，6-二氯-2-苯并呋喃甲酰胍盐酸盐mp.＞250℃实施例8：7-氨基-2-苯并噻唑甲酰胍二盐酸盐mp.＞250℃实施例9：2-氨基-6-苯并噻唑甲酰胍二盐酸盐mp.＞250℃实施例10：6-氯-3-甲氧基苯并〔b)噻吩-2-基甲酰胍盐酸盐mp.202℃实施例11：苯并三唑-5-基甲酰胍盐酸盐mp.270℃实施例12：2-苯并噻唑甲酰胍盐酸盐mp.273-275℃实施例13：苯并〔b〕噻吩-2-基-甲酰胍盐酸盐mp.296-298℃实施例14：2-氯-5-甲基-苯并〔b〕噻吩-2-基-甲酰胍盐酸盐mp.221-222℃实施例155-硝基-2-苯并〔b〕噻吩-2-基-甲酰胍盐酸盐mp.285℃实施例16：5-氨基-3-苯并〔b〕噻吩-2-基-甲酰胍盐酸盐mp.250℃(分解)实施例17：1H-苯并咪唑-5-基-甲酰胍盐酸盐mp.265℃实施例18：1-(2-氯苄基)-1H-苯并咪唑-5-基-甲酰胍盐酸盐mp.265℃实施例19：1-(1-己基)-1H-苯并咪唑-5-基-甲酰胍盐酸盐mp.232-234℃实施例20：1-(2-氯苄基)-2-羟基-1H-苯并咪唑-5-基-甲酰胍盐酸盐mp.283℃实施例21：2-甲硫基-1H-苯并咪唑-5-基-甲酰胍盐酸盐mp.211℃实施例22：1-(2-氯苄基)-2甲硫基-1H-苯并咪唑-5-基-甲酰胍盐酸盐mp.220℃实施例23：1-(1-己基)-2-羟基-1H-苯并咪唑-5-基-甲酰胍盐酸盐mp.227-229℃实施例24：6-〔N-甲基-N-(2-苯乙基)氨磺酰基〕-1H-苯并咪唑-4-基-甲酰胍盐酸盐mp.205℃实施例25：1-甲基-2-甲硫基-1H-苯并咪唑-6-基-甲酰胍盐酸盐mp.246℃实施例26：6-磺酰胺基-1H-苯并咪唑-4-基-甲酰胍盐酸盐mp.223℃实施例27：2-(2-苯乙基)-6-N-吡咯烷基磺酰基-1H-苯并咪唑-4-基-甲酰胍盐酸盐mp.192℃(分解)实施例28：6-氯-2-(2-苯乙基)-1H-苯并咪唑-4-基-甲酰胍盐酸盐mp.262-264℃实施例29：6-N-吡咯烷基磺酰基-1H-苯并咪唑-4-基-甲酰胍盐酸盐mp.200-202℃(分解)实施例30：6-甲磺酰基-2-(2-苯乙基)-1H-苯并咪唑-4-基-甲酰胍盐酸盐mp.215℃实施例31：6-〔N-甲基-N-(2-苯乙基)氨磺酰基〕-2-(2-苯乙基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胍盐酸盐mp.130℃实施例32：2-苄硫基-6-甲磺酰基-1H-苯并咪唑-4-基-甲酰胍盐酸盐mp.215℃实施例33：5-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基-甲酰胍盐酸盐mp.228℃实施例34：5，6-二氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基-甲酰胍盐酸盐mp.274℃(分解)实施例35：3-吲哚甲酰胍盐酸盐mp.270℃(分解)实施例36：5-吲哚甲酰胍盐酸盐mp.258℃(分解)实施例37：1-苄基-3-吲哚甲酰胍盐酸盐mp.256℃(分解)实施例38：4-吲哚甲酰胍盐酸盐mp.270℃(分解)实施例39：1-甲基-3-吲哚甲酰胍盐酸盐mp.250℃(分解)实施例40：1-(2-N，N-二甲胺基乙基)-3-吲哚甲酰胍二盐酸盐mp.250℃(分解)实施例41：1-甲基-2-吲哚甲酰胍盐酸盐mp.280℃实施例42：2-吲哚甲酰胍盐酸盐mp.310-312℃实施例43：5-氯-2-吲哚甲酰胍盐酸盐mp.317-320℃实施例44：5-甲氧基-2-吲哚甲酰胍盐酸盐mp.292℃实施例45：5-氯-1-甲基-2-吲哚甲酰胍盐酸盐mp.269℃实施例46：1-(3，4-二氯苄基)-2-吲哚甲酰胍盐酸盐mp.195℃实施例47：1-(2-N，N-二甲胺基乙基)-2-吲哚甲酰胍二盐酸盐mp.255℃(分解)实施例48：1-苄基-2-吲哚甲酰胍盐酸盐mp.229℃实施例49：1-乙基-2-吲哚甲酰胍盐酸盐mp.200-201℃实施例50：1-苄基-5-氯-2-吲哚甲酰胍盐酸盐mp.198℃实施例51：5-氯-1-(2-N，N-二甲胺基乙基)-2-吲哚甲酰胍二盐酸盐mp.255℃(分解)实施例52：5-氯-1-乙基-2-吲哚甲酰胍盐酸盐mp.255℃实施例535-氯-1-丙基-2-吲哚甲酰胍盐酸盐mp.255℃实施例54：5-氯-1-丁基-2-吲哚甲酰胍盐酸盐mp.222℃实施例55：5-羟基-1-甲基-2-吲哚甲酰胍盐酸盐mp.288℃实施例56：3，5-二氯-1-(2-N，N-二甲胺基乙基)-2-吲哚甲酰胍二盐酸盐mp.246℃实施例57：5-甲氧基-1-甲基-2-吲哚甲酰胍盐酸盐mp.227℃实施例58：3-氯-1-甲基-2-吲哚甲酰胍盐酸盐mp.216℃实施例59：3-氯-2-吲哚甲酰胍盐酸盐mp.222℃实施例60：3，5-二氯-1-(4-甲基吡啶基)-2-吲哚甲酰胍二盐酸盐mp.220℃实施例61：5-氯-1-(4-甲基吡啶基)-2-吲哚甲酰胍二盐酸盐mp.287℃实施例62：5-氯-1，3-二甲基-2-吲哚甲酰胍盐酸盐mp.258℃实施例63：5，7-二氯-1，3-二甲基-2-吲哚甲酰胍盐酸盐mp.307℃实施例64：4，6-二氯-1，3-二甲基-2-吲哚甲酰胍盐酸盐mp.296℃实施例65：5-氯-1-甲基-3-苯基-2-吲哚甲酰胍盐酸盐mp.288℃实施例66：3-溴-1-甲基-2-吲哚甲酰胍盐酸盐mp.208-210℃实施例67：5-氟-1-甲基-2-吲哚甲酰胍盐酸盐mp.278℃实施例68：3，5-二氯-2-吲哚甲酰胍盐酸盐mp.208-210℃实施例69：3，5-二氯-1-甲基-2-吲哚甲酰胍盐酸盐mp.208-210℃实施例70：4，5，6-三氯-1，3-二甲基-2-吲哚甲酰胍盐酸盐mp.307℃实施例71：2-(4-甲氧苯基)-苯并咪唑-5-甲酰胍甲磺酸盐mp.270℃实施例72：2-(4-三氟甲苯基)-苯并咪唑-5-甲酰胍甲磺酸盐mp.275℃实施例73：2-苯基-苯并咪唑-4-甲酰胍mp.264℃实施例74：2-(4-氟苯基)-1-甲基苯并咪唑-5-甲酰胍甲磺酸盐mp.252℃实施例75：2-(4-甲苯基)-苯并咪唑-5-甲酰胍甲磺酸盐mp.285℃实施例76：2-(4-羟基苯基)-苯并咪唑-4-甲酰胍甲磺酸盐mp.281℃实施例77：2-〔4-(4-氯苯基)苯基〕-苯并咪唑-5-甲酰胍甲磺酸盐mp.239℃实施例78：2-苄基-苯并咪唑-5-甲酰胍甲磺酸盐mp.210℃实施例79：2-十一烷基-苯并咪唑-5-甲酰胍甲磺酸盐mp.252℃实施例80：2-甲基-苯并咪唑-5-甲酰胍甲磺酸盐mp.279℃实施例81：1-甲基-2-苯基-苯并咪唑-5-甲酰胍甲磺酸盐 分解点：230℃实施例82：1-甲基-2-(2-噻吩基)-苯并咪唑-5-甲酰胍甲磺酸盐mp.211℃实施例83：2-氯-1-苯基-吲哚-3-甲酰胍甲磺酸盐mp.203-205℃实施例84：2-苯氧基-1-苯基-吲哚-3-甲酰胍甲磺酸盐mp.202-204℃实施例85：5-氯-1-乙基-苯并咪唑-2-甲酰胍盐酸盐mp.244℃实施例86：3-氯-5-氟-1-甲基-吲哚-2-甲酰胍盐酸盐mp.234℃实施例87：5-甲氧基-1-苯基-吲哚-2-甲酰胍盐酸盐mp.266℃实施例88：3-异丙基-5-甲氧基-吲哚-2-甲酰胍盐酸盐mp.210℃实施例89：5-氯-3-苯硫基-吲哚-2-甲酰胍盐酸盐mp.252℃实施例90：3，5-二甲氧基-1-甲基-吲哚-2-甲酰胍甲磺酸盐mp.212℃实施例91：3-异丙氧基-5-甲氧基-1-甲基-2-吲哚-甲酰胍甲磺酸盐mp.248℃实施例92：5-氯-3-苯磺酰基-2-吲哚甲酰胍甲磺酸盐mp.240℃实施例93：5-氯-1-苯基-2-吲哚甲酰胍甲磺酸盐分解点：305℃实施例94：5-氯-3-异丙基-2-吲哚甲酰胍甲磺酸盐分解点：258-259℃实施例95：5-氯-3-甲氧基-1-甲基-2-吲哚甲酰胍甲磺酸盐分解点：234℃实施例96：5-氯-3-异丙基-1-甲基-2-吲哚甲酰胍甲磺酸盐分解点：164-166℃实施例97：5-三氟甲基-3-甲基-2-吲哚甲酰胍盐酸盐分解点：232-234℃实施例98：5-三氟甲基-1，3-二甲基-2-吲哚甲酰胍盐酸盐分解点：219-223℃实施例99：5-苯甲酰基-1，3-二甲基-2-吲哚甲酰胍盐酸盐mp.270-273℃实施例100：5-环己基-1，3-二甲基-2-吲哚甲酰胍盐酸盐mp.191-194℃实施例101：1，3，5-三甲基-2-吲哚甲酰胍盐酸盐mp.210-212℃实施例102：1，3，4，6-四甲基-2-吲哚甲酰胍盐酸盐 分解点：164-171℃实施例103：5-甲磺酰基-2-吲哚甲酰胍盐酸盐 mp.298-305℃实施例104：1-甲基吲哚啉-2-甲酰胍盐酸盐；a)吲哚啉-2-甲酸于DMF中与2当量K2CO3和碘甲烷反应，生成N-甲基-吲哚啉-2-甲酸甲酯，为无色油状物。MS(ES)：192(M＋1)
由a)得到的酯与5当量胍于THF中加热回流，减压蒸除溶剂，剩余物用水处理，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，MgSO4干燥，得到的酰胍中加入甲醇制Hcl，分离得到盐酸盐，为固体，mp为162-170℃。实施例105：1-甲基-(S)-吲哚啉-2-甲酰胍盐酸盐
按类似方法由(S)-吲哚啉-2-甲酸制备，为固体，mp.162℃。实施例106：5-氟-1-甲基吲哚啉-2-甲酰胍盐酸盐
a)按文献已知的方法〔Kwon Youn，Gyu Hwan Yon，Chwang Siek Pak；Tetrahedron Letters 27：(1986)2409-2410〕，5-氟-吲哚-2-甲酸甲酯于甲醇中与镁反应，得5-氟-吲哚啉-2-甲酸甲酯，为无色油状物，MS(ME)：196(M＋1)。
b)由a)得到的吲哚啉-2-甲酸酯于DMF中与K2CO3和碘甲烷作N-甲基化反应。按标准方法处理后，得到N-甲基-5-氟-吲哚啉-2-甲酸甲酯，为无色油状物，MS(ES)：210(M＋1)。
c)由反应b)得到的产物与5当量胍于THF中加热回流，减压蒸除溶剂，剩余物用水处理，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，MgSO4干燥，得到的酰胍中加入甲醇制Hcl，生成盐酸盐，淡红色固体，mp.135～150℃。实施例107：5-甲氧基-1-甲基吲哚啉-2-甲酰胍盐酸盐
按类似方法制备，为淡红色固体，mp.169-174℃。
将吲哚-2-甲酸衍生物转变成相应的吲哚啉衍生物的实施例104-107的方法也适用于所有其它的吲哚甲酸的转化。实施例108：1-甲基吲哚-2-甲酰胍
可由1.5g 1-甲基-吲哚-2-甲酰胍盐酸盐在30ml水中的悬浮液与碳酸氢钠水溶液处理而得到，为无色结晶，mp.95-100℃。起始物的制备方法A. 3-碘吲哚-2-甲酸衍生物
室温下，将0.02Mol单氯化碘于醋酸中的溶液滴加到0.02Mol吲哚-2-甲酸酯的溶液或悬浮液中，然后于40℃搅拌30分钟。蒸除溶剂后，剩余物用水处理，滤集结晶性固体。5-氯-3-碘吲哚-2-甲酸乙酯：无色结晶，mp.190-194℃。3-碘吲哚2-甲酸乙酯：无色结晶，mp.127-131℃5-苄氧基-3-碘吲哚-2-甲酸乙酯：无色结晶，mp.122-124℃。5-氟-3-碘吲哚-2-甲酸乙酯：无色结晶，mp.154-158℃。B. 3-溴吲哚-2-甲酸衍生物
室温下将0.05Mol溴的乙酸溶液滴加到一个0.05Mol吲哚-2-甲酸的溶液或悬浮液中，然后于40℃搅拌15分钟，蒸除溶剂，剩余物用水处理，滤集析出的结晶性固体。3-溴吲哚-2-甲酸酯经重结晶纯化。实施例B1：3-溴吲哚-2-甲酸乙酯：无色结晶，mp.143-144℃。实施例B2：3-溴-5-氯吲哚-2-甲酸乙酯：无色结晶，mp.184-186℃。C. 3-氯-吲哚-2-甲酸衍生物
于室温下，将0.05Mol N-氯代琥珀酰亚胺的乙酸溶液滴加到0.05Mol吲哚-2-甲酸酯的溶液或悬浮液中，然后于40℃再搅拌15分钟，室温下再搅拌。蒸除溶液后，剩余物用水处理，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH为8。滤集结晶性固体，3-氯吲哚-2-甲酸酯经重结晶纯化。实施例C1)：3，5-二氯吲哚-2-甲酸乙酯，无色结晶，mp.163-165℃。实施例C2)：3-氯-5-氟吲哚-2-甲酸乙酯，无色结晶，mp.138-141℃。实施例C3)：3-溴-5-氯吲哚-2-甲酸乙酯，结晶固体，mp.178-182℃。D. 2-吲哚甲酰衍生物的1-烷基化
将0.05Mol吲哚-2-甲酸酯、0.06Mol烷化试剂和0.015Mol细微粉碎的无水碳酸钾于10～50ml丙酮的混合物加热回流大约5-8小时，用薄层层析跟踪反应。蒸除溶剂，剩余物与水混合，用乙酸乙酯萃取。实施例D1)：3-碘-1-甲基吲哚-2-甲酸乙酯烷化试剂：碘甲烷；性质：淡黄色油状物；实施例D2)：5-氯-3-碘-1-甲基吲哚-2-甲酸乙酯；烷化试剂：碘甲烷；性质：无色结晶性物质，mp.88-93℃实施例D3)3-碘-1-(2-二甲胺基乙基)吲哚-2-甲酸乙酯；烷化试剂：2-二甲胺基氯乙烷盐酸盐；性质：淡黄色油状物，实施例D4)3-碘-1-(3，4-二氯苄基)吲哚-2-甲酸乙酯；烷化试剂：3， 4-二氯代氯苄；性质：淡黄色油状物，实施例D5)5-氯-1-乙基-3-碘吲哚-2-甲酸乙酯；烷化试剂：溴乙烷；性质：无色结晶性固体，mp.56-59℃实施例D6)5-氯-3-碘-1-丙基吲哚-2-甲酸乙酯；烷化试剂：碘丙烷；性质：无色结晶性固本，mp.77-84℃实施例D7)：1-丁基-5-氯-3-碘吲哚-2-甲酸乙酯；烷化试剂：碘丁烷；性质：淡黄色油状物。实施例D8)：5-氯-3-碘-1-异丙基吲哚-2-甲酸乙酯；烷化试剂：碘异丙烷；性质：无色结晶性固体，mp.162-166℃实施例D9)5-苄氧基-3-碘-1-甲基吲哚-2-甲酸乙酯；烷化试剂：碘甲烷；性质：无色结晶性固体，不明显的mp.90-105℃实施例D10)5-氟-3-碘-1-甲基吲哚-2-甲酸乙酯；烷化试剂：碘甲烷；性质：无色结晶性固体，不明显的mp.76-79℃实施例D11)3，5-二氯-1-甲基吲哚-2-甲酸乙酯；烷化试剂：碘甲烷；性质：无色结晶性固体，不明显的mp.54-56℃实施例D12)3，5-二氯-1-(2-二甲胺基乙基)吲哚-2-甲酸乙酯；烷化试剂：2-二甲胺基氯乙烷盐酸盐；性质：油状物，实施例D13)：3，5-二氯-1-(4-甲基吡啶基)吲哚-2-甲酸乙酯；烷化试剂：4-氯甲基吡啶盐酸盐；性质：mp.100-103℃实施例D14)：5-氯-3-碘-1-(4-甲基吡啶基)吲哚-2-甲酸乙酯；烷化试剂：4-氯甲基吡啶盐酸盐；性质：mp.127-129℃实施例D15)：2-乙酰基-5-氯-1，3-二甲基吲哚；烷化试剂：碘甲烷；性质：mp.88℃实施例D16)：2-乙酰基-5-氯-1-甲基-3-苯基吲哚；烷化试剂：碘甲烷；性质：mp.89-91℃实施例D17)：2-乙酰基-5，7-二氯-1，3-二甲基吲哚；烷化试剂：碘甲烷；性质：mp.105-108℃实施例D18)：2-乙酰基-4，6-二氯-1，3-二甲基吲哚：烷化试剂：碘甲烷；性质：mp.115-118℃实施例D19)：2-乙酰基-4，5，6-三氯-1，3-二甲基吲哚；烷化试剂：碘甲烷；性质：mp：129℃实施例D20)：5-氟-3-氯-1-甲基吲哚-2-甲酸乙酯；烷化试剂：碘甲烷；性质：无色结晶性固体，不明显的mp.65-69℃实施例D21)：5-氯-3-苯磺酰基-1-甲基吲哚-2-甲酸乙酯，是由5-氯-3-苯磺酰基吲哚-2-甲酸甲基化而得烷化试剂：碘甲烷；性质：无色结晶性固体，mp.192-196℃实施例D22)3-溴-5-氯-1-甲基吲哚-2-甲酸乙酯；烷化试剂：碘甲烷；性质：无色结晶性固体，mp.60-63℃实施例D23)：2-乙酰基-5-异丙基-1，3-二甲基吲哚；烷化试剂：碘甲烷；性质：无色结晶性固体，mp.74-77℃实施例D24)：2-乙酰基-5-苯甲酰基-1，3-二甲基吲哚；烷化试剂：碘甲烷；性质：无色结晶性固体，mp.113℃实施例D25)：2-乙酰基-5-苯甲酰基-1，3，5-三甲基吲哚；烷化试剂：碘甲烷；性质：无色结晶性固体，mp.175℃E.经脱卤氢化作用制备1-烷基甲酸衍生物优选用3-碘-或3-溴吲哚-2-甲酸衍生物进行反应：0.05Mol 3-卤吲哚-2-甲酸酯于甲醇中于室温下同300mg钯碳(10％)振荡氢化，直至吸收理论量氢。蒸除溶剂，剩余物与水混合。实施例E1)：5-氯-1-甲基吲哚-2-甲酸乙酯性质：无色结晶性物质，mp.68-72℃。实施例E2)：1-(2-二甲胺基乙基)吲哚-2-甲酸乙酯性质：淡黄色油状物。实施例E3)：1-(3，4-二氯苄基)吲哚-2-甲酸乙酯性质：无色结晶性固体，mp.88-92℃。实施例E4)：5-氯-1-乙基吲哚-2-甲酸乙酯；性质：无色结晶性物质，mp.53-56℃实施例E5)：1-异丙基-5-氯吲哚-2-甲酸乙酯；性质：无色结晶性物质，mp.151-155℃。实施例E6)：5-氯-1-丙基吲哚-2-甲酸乙酯；性质：无色结晶性物质，mp.49-54℃。实施例E7)：1-丁基-5-氯-吲哚-2-甲酸乙酯；性质：油状物。实施例E8)：5-苄氧基-1-甲基吲哚-2-甲酸乙酯；性质：无色结晶性物质，mp.120-127℃。实施例E9)：5-氟-1-甲基吲哚-2-甲酸乙酯；性质：无色结晶性物质，mp.68-69℃。实施例E10)：5-氯-1-(4-甲基吡啶基)吲哚-2-甲酸乙酯；性质：mp.76-78℃。F.吲哚-2-甲酸酯的水解吲哚-2-甲酸酯在水、甲醇的混合物中与大约3Mol NaOH反应，直到使悬浮物溶解。用2N盐酸酸化，使PH为1-2，用萃取法或结晶法处理。实施例F1)：5-氯-1-甲基吲哚-2-甲酸性质：分解点；235-239℃实施例F2)：1-(2-二甲胺基乙基)吲哚-2-甲酸提示：于pH4-5下以内盐形式用少量水结晶析出，性质：无色结晶性物质mp.214-216℃实施例F3)：1-(3，4-二氯苄基)吲哚-2-甲酸性质：无色结晶性固体mp.152-155℃实施例F4)：5-氯-1-乙基吲哚-2-甲酸性质：无色结晶性固体mp.194-200℃实施例F5)：5-氯-1-丙基吲哚-2-甲酸性质：无色结晶性固体mp.152-154℃实施例F6)：1-丁基-5-氯吲哚-2-甲酸性质：无色结晶性固体mp.175℃实施例F7)：5-苄氧基-1-甲基吲哚-2-甲酸性质：无色结晶性固体mp.218-222℃实施例F8)：5-氟-1-甲基吲哚-2-甲酸性质：无色结晶性固体mp.227℃实施例F9)：3，5-二氯吲哚-2-甲酸性质：无色结晶性固体mp.235-240℃实施例F10)：3，5-二氯-1-甲基吲哚-2-甲酸性质：无色结晶性固体mp.250-252℃实施例F11)：3，5-二氯-1-(2-二甲胺基乙基)吲哚-2-甲酸性质：无色结晶性固体mp.243-246℃实施例F12)：5-甲氧基-1-甲基吲哚-2-甲酸性质：无色结晶性固体mp.211-214℃实施例F13)：3，5-二氯-1-(4-甲基吡啶基)吲哚-2-甲酸性质：无色结晶性固体mp.228-232℃实施例F14)：5-氯-1-(4-甲基吡啶基)吲哚-2-甲酸性质：无色结晶性固体 mp.288-290℃实施例F15)：3-氯-5-氟-1-甲基吲哚-2-甲酸性质：无色结晶性固体 mp.222-225℃实施例F16)：3-异丙基-5-甲氧基吲哚-2-甲酸性质：结晶性固体 mp.156-158℃实施例F17)：5-氯-3-苯磺酰基-1-甲基吲哚-2-甲酸性质：无色结晶性固体 mp.238-241℃实施例F18)：3-碘吲哚-2-甲酸性质：无色结晶性固体 mp.177-179℃实施例F19)：3-碘-1-甲基吲哚-2-甲酸性质：无色结晶性固体 mp.177-179℃(分解)G.制备烷二酮-单苯腙合成通法
0.127Mol NaOH于20ml水中的溶液搅拌下加入到0.103Molβ-酮基甲酸酯于25ml乙醇的溶液中，室温搅拌30分钟。之后加入200ml水，室温搅拌4小时。用大约50～100ml乙醚萃取混合物。
向这样得到的水相中，分次加入冰冷的重氮盐溶液，后者的制备如下：
0.1Mol苯胺组份与150ml 18％盐酸混合並加热，通常形成浓厚的结晶悬浮液。冷后，剧烈搅拌下把0.1Mol亚硝酸钠溶液滴加到液面以下，温度保持在0～5℃，加毕，再搅拌10分钟。这样得到的重氮盐澄清溶液分次加入到β-酮基甲酸酯的碱性溶液中。再加入大约300ml水后，加入乙酸钠使PH为5，滤集结晶性沉淀或用乙酸乙酯萃取油状沉积物。实施例G1)：苯胺：4-氯苯胺，β-酮基酯：2-乙基乙酰乙酸乙酯终产物：2，3-戊二酮-3-N-(4-氯苯基)腙；mp.153-157℃实施例G2)：苯胺：4-氯苯胺，β-酮基酯：2-苄基乙酰乙酸乙酯终产物：1-苯基丁烷-2，3-二酮-3-N-(4-氯苯基)腙；mp.98-104℃实施例G3)：苯胺：3，5-二氯苯胺，β-酮基酯：2-乙基乙酰乙酸乙酯终产物：2，3-戊二酮-3-N-(3，5-二氯苯基)腙；mp.175℃实施例G4)：苯胺：2，4-二氯苯胺，β-酮基酯：2-乙基乙酰乙酸乙酯终产物：2，3-戊二酮-3-N-(2，4-二氯苯基)腙；mp.48-53℃实施例G5)：苯胺：2，3，4-三氯苯胺，β-酮基酯：2-乙基乙酰乙酸乙酯终产物：2，3-戊二酮-3-N-(2，3，4-三氯苯基)腙；mp.214-218℃实施例G6)：苯胺：4-异丙基苯胺，β-酮基酯：2-乙基乙酰乙酸乙酯终产物：2，3-戊二酮-3-N-(4-异丙基苯基)腙；mp.214-218℃实施例G7)：苯胺：4-氨基苯并苯酮，β-酮基酯：2-乙基乙酰乙酸乙酯终产物：2，3-戊二酮-3-N-(4-苯甲酰苯基)腙；mp.114-118℃实施例G8)：苯胺：4-甲基苯胺，β-酮基酯：2-乙基乙酰乙酸乙酯终产物：2，3-戊二酮-3-N-(4-甲基苯基)腙；mp.136℃(分解)实施例G9)：苯胺：3，5-二甲基苯胺，β-酮基酯：2-乙基乙酰乙酸乙酯终产物：2，3-戊二酮-3-N-(3，5-二甲基苯基)腙；mp.122℃(分解)实施例G10)：苯胺：4-三氟甲基苯胺，β-酮基酯：2-乙基乙酰乙酸乙酯终产物：2，3-戊二酮-3-N-(4-三氟甲基苯基)腙；mp.120℃实施例G11)：苯胺：3，5-双-三氟甲基苯胺，β-酮基酯：2-乙基乙酰乙酸乙酯终产物：2，3-戊二酮-3-N-(3，5-双-三氟甲基苯基)腙；mp.长至110-160℃实施例G12)：苯胺：4-环己基苯胺，β-酮基酯：2-乙基乙酰乙酸乙酯终产物：2，3-戊二酮-3-N-(4-环己基苯基)腙；mp.107℃H.苯腙(G)经酸性环化作用制备2-乙酰基吲哚衍生物(按Rajur等：Synthetic Commum.(1992)22：421-428合成的改进方法)合成通法
0.02Mol苯腙(见G)溶解于70ml三氟乙酸中，加数滴三氟甲磺酸，加热回流5～10小时，用薄层层析跟踪反应。蒸除溶剂，深色剩余物与水混合，滤集结晶性沉淀。实施例H1)：2-乙酰基-5-氯-3-甲基吲哚；mp.172-176℃实施例H2)：2-乙酰基-5-氯-3-苯基吲哚；mp.124℃实施例H3)：2-乙酰基-4，6-二氯-3-甲基吲哚；mp.178℃(自少量乙醇)实施例H4)：2-乙酰基-5，7-二氯-3-甲基吲哚；mp.165-168℃实施例H5)：2-乙酰基-4，5，6-三氯-3-甲基吲哚；mp.长熔距188-202℃实施例H6)：2-乙酰基-5-异丙基-3-甲基吲哚；mp.174-177℃实施例H7)：2-乙酰基-5-苯甲酰基-3-甲基吲哚；mp.158-164℃实施例H8)：2-乙酰基-3，5-二甲基吲哚不作分离于其1位甲基化。实施例H9)：2-乙酰基-3，4，6-三甲基吲哚；mp.156℃实施例H10)：2-乙酰基-5-三氟甲基-3-甲基吲哚；mp.246℃实施例H11)：2-乙酰基-5-环己基-3-甲基吲哚；mp.209-212℃实施例H12)：2-乙酰基-5-三氟甲基-3-甲基吲哚；mp.314℃I.由2-乙酰吲哚衍生物制备吲哚-2-甲酸衍生物合成通法
于反应温度0～-5℃下慢慢将12.5g(0.079Mol)溴滴加到12.5g(0.314Mol)氢氧化钠于120ml水中的溶液中，然后与100ml冷却的(14℃)二噁烷混合。
然后将此溶液缓慢滴加到0.0242Mol 2-乙酰基吲哚的冷溶液中，使反应温度保持10～15℃。
于15～20℃再搅拌4小时，加热回流30分钟，冷到大约60℃加入30～40ml浓Hcl，于冰浴中冷却后，滤集结晶。实施例I/1)：5-氯-1，3-二甲基吲哚-2-甲酸；mp.244-247℃实施例I/2)：5，7-二氯-1，3-二甲基吲哚-2-甲酸；mp.228-232℃实施例I/3)：4，6-二氯-1，3-二甲基吲哚-2-甲酸；mp.212℃实施例I/4)：5-氯-1-甲基-3-苯基吲哚-2-羧酸；mp.218-220℃实施例I/5)：4，5，6-三氯-1，3-二甲基吲哚-2-甲酸；mp.232-237℃(分解)实施例I/6)：5-苯甲酰-1-甲基-1，3-二甲基吲哚-2-甲酸；mp.238-240℃另法另法1：3-异丙基-5-甲氧基吲哚-2-甲酸乙酯
0.01Mol 4-甲氧基苯肼盐酸盐与4-甲基-2-酮基戊酸乙酯于沸腾的无水乙醇中反应18小时，蒸除溶剂，与水混合，乙酸乙酯萃取，有机相用食盐水溶液洗涤，干燥后蒸除溶剂。正己烷中重结晶，得无色结晶，mp.83-90℃。另法2：(吲哚的乌尔曼烷化反应)
0.015Mol吲哚-2-甲酸、50ml二甲基甲酰胺、0.0165Mol溴苯、0.5g氧化酮(II)和0.032Mol KOH的混合物于氨气氛下搅拌加热回流5小时。将深色的反应悬浮液倾入到冰水中，搅拌30分钟。经一个过滤层或活性碳层过滤，滤液再用活性碳处理，过滤，用浓HCl酸化至PH为1-2，沉降出欲得之酸，滤集，用水洗数次，干燥。另法2a)：5-甲氧基-1-苯基吲哚-2-甲酸；无色结晶，mp.194-197℃。药理数据对家兔红细胞Na+/H+离子交换的抑制作用
白色新西兰家兔(Ivanovas)给含有2％胆固醇的标准饲料6周，以活化Na+/H+离子交换，从而可用火焰光度法测定由于Na+/H+交换而流入红细胞内的Na+流。由耳动脉采血，加入25国际单位的肝素钾以抗凝。每个试样的一份样品经离心后进行血细胞容量双测定。每100μl等分试样用来测定红细胞初始的Na+含量。
为了测定阿咪洛利敏感的钠流入，每100μl血液检样与5ml高渗盐-蔗糖-介质(mmol/l：140NaCl，3KCl、150蔗糖、0.1哇巴因、20三-羟甲胺基甲烷)于pH为7.4和37℃下温育。然后红细胞用冰冷的Mgcl2-哇巴因溶液(mmol/l：112Mgcl2，0.1哇巴因)洗涤3次，放到2.0ml蒸馏水中使溶血，用火焰光度法测定细胞内钠含量。
由钠的初始值和温育后红细胞内的钠含量之差值，可计算出Na+的净流量。由与或未与3×10-4mol/l的阿咪洛利温育后红细胞中钠含量的差值可得到阿咪洛利抑制的钠流入。本发明的化合物也用此方法进行试验。结果
   对Na+/H+-离子
   交换的抑制作用
   实施例     IC50mol/l
    52     4×10-8
    53     5×10-8
    54     2×10-7
    61     3×10-7
    69     5×10-8
    86     3×10-8
    104     2×10-7
    106     5×10-8

Claims (19)

1.式I的苯并五员杂环及其药用盐：
Figure A9410951600021
式中X为N，CR(6)，Y为氧、S、NR(7)，A、B共同为一个键，或当X为CR(6)和Y为NR(7)时，为两个氢，取代基R(1)-R(6)中的1个为-CO-N＝C(NH2)2基，其余的或各自为
氢、F、Cl、Br、I、(C1-C6)-烷基其余的R(1)-R(6)中的至多两个为
CN、NO2、N3、(C1-C4)-烷氧基、CF3，其余R(1)-R(6)取代基中的至多一个为
R(8)-CnH2n-Z-
n为零～10，
亚烷基链-CnH2n-为直链或支链，而且其中一个碳原子可被
氧、硫或氮原子替代，R(8)为氢、(C2-C6)-链烯基，(C3-C10)环烷
基，基团上或未被取代，或被1-4个甲基或一个羟基
取代，或含有亚乙烯基-CH＝CH-，其中一个亚甲基
可被氧、硫或氮原子替代，R(8)还可为苯基，苯环
上或未被取代，或被1-3个如下基团取代：
    F、Cl、Br、I、CF3、CH3-S(O)s-
       s为0，1，2
    R(9)-Wy-，
      R(9)为H、甲基、乙基，
      W为氧，NR(10)，
         R(10)为H、甲基，
      Y为0，1
     R(8)或为CmF2m＋1，
       m为1至3的一个数
     R(8)或为1-或2-萘基，吡啶基、喹啉基或
     异喹啉基，
Z为-CO-、-CH2-、-〔CR(11)(OH)〕q-，
   q为1，2，3
    R(11)为氢、甲基，
Z可为氧、-NR(12)-，
    R(12)为氢、甲基，
Z可为-S(O)s-，
   s为0、1、2
Z可为-SO2-NR(13)-，
     R(13)为H、(C1-C4)-烷基，
R(7)为氢、(C1-C10)-烷基、(C2-C10)-链烯基，
R(8)-CnH2n-。
2.按照权利要求1的式I化合物，其特征是，X为CR(6)，N，Y为NR(7)，A、B共同为一个键，或当X为CR(6)和Y为NR(7)时，为
两个氢，基团R(1)-R(7)的含义与前述相同。
3.按照权利要求1的式I化合物，其特征是，X为CR(6)、N，Y为NR(7)，A、B共同为一个键，或当X为CR(6)和Y为NR(7)时，为
两个氢，基团R(1)-R(6)中的一个为-CON＝C(NH2)2-，其余的
各自为
氢、F、Cl、Br、I、(C1-C6)-烷基，R(1)-R(6)中的至多两个基团为CF3、(C1-C4)-烷氧基，R(1)-R(6)中的至多一个基团为CN、NO2、N3、R(8)-CnH2n-Z-，
n为0～4，其中亚烷基链可为直链或支链，一个碳原子可
   被氧、硫或氮原子替代，
R(8)为氢、(C3-C6)-链烯基、(C5-C8)-环烷
  基，基团上或未被取代，或被1-2个甲基或一个羟基
  取代，其中一个亚甲基还可被氧、S或N原子替代；
R(8)还可为苯基，苯环上或未被取代，或被1-3个如
  下基团取代：
      F、Cl、Br、I、CF3、CH3-S(O)s-，
         s为0、1、2
      R(9)-Wy-
        R(9)为H、甲基、乙基、
        W为氧、NR(10)，
           R(10)为H、甲基
        y为0、2
     R(8)或为CmF2m＋1，
       m为1～3
     或为吡啶基、喹啉基、异喹啉基，
Z为-CO-、-CH2-、氧、-NR(12)-，
   R(12)为H、甲基，
 为-S(O)s-，
   s为0、1、2，
 为-SO2NR(13)-，
   R(13)为H、(C1-G4)-烷基，R(7)为氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C4)-链烯基、
          R(8)-CnH2n-。
4.按照权利要求1的式I化合物，其特征是，X为CR(6)，Y为NR(7)，A、B共同为一个键，或当X为CR(6)和Y为NR(7)时，两
者为氢，R(1)为-CO-N＝C(NH2)2时，其余基团R(2)～R(6)
各自为：
H、F、Cl、Br，
R(2)～R(6)中的至多两个为
CF3、(C1-C2)-烷氧基，
R(2)～R(6)中的至多一个为
R(8)-CnH2n-Z-，
  n为0、1、2，
其中，亚烷基-CnH2n-可为直链或支链，其中一个碳原子
    可被一个氧、S或N原子替代，
R(8)为H、苯基，苯环上或未被取代，或有1-3个如
下的取代基：
F、Cl、CF3、CH3-S(O)s-
   s为0、1、2
R(9)-Wy-
  R(9)为H、甲基，
  W为氧，
  y为0、1，
为吡啶基、喹啉基、异喹啉基，
Z为-CO-，-CH2-，-S(O)s-，氧，
   s为0、1、2，
R(7)为(C1-C6)-烷基、(C3-C4)-链烯基、
    R(8)-CnH2n-。
5.按照权利要求1的式I化合物，其特征是，它们是选自如下的化合物：
5-氯-1-甲基-2-吲哚甲酰胍盐酸盐，
5-氯-1-乙基-2-吲哚甲酰胍盐酸盐，
3-氯-1-甲基-2-吲哚甲酰胍盐酸盐，
3，5-二氯-1-甲基-2-吲哚甲酰胍盐酸盐，
5-氟-1-甲基-2-吲哚甲酰胍盐酸盐，
3-氯-5-氟-1-甲基-2-吲哚甲酰胍盐酸盐，
4，6-二氯-1，3-二甲基-2-吲哚甲酰胍盐酸盐，
2-苯氧基-1-苯基吲哚-3-甲酰胍甲磺酸盐，
2-氯-1-苯基吲哚-3-甲酰胍甲磺酸盐，
1-甲基吲哚啉-2-甲酰胍盐酸盐，
5-氟-1-甲基吲哚啉-2-甲酰胍盐酸盐。
6.按照权利要求1的式I化合物的制备方法，其特征是，将式II化合物与胍反应，生成式I的酰胍基-CO-N＝C(NH2)2，並任选地转变成药用盐：
Figure A9410951600071
式中取代基R(1)′-R(5)′中的一个基团代表-CO-L，L为易亲核取代的离去基团，且其余的R(1)′至R(5)′具有上述意义。
7.按照权利要求1化合物I的应用，用于制备治疗心律失常药物。
8.治疗心律失常的方法，其特征是，将有效剂量的权利要求1的化合物I与常规的辅料相混合，制成适宜的剂型。
9.按照权利要求1化合物I的应用，用于制备治疗或预防心肌梗塞药物。
10.按照权利要求1化合物I的应用，用于制备治疗或预防心绞痛药物。
11.按照权利要求1化合物I的应用，用于制备治疗或预防脑缺血药物。
12.按照权利要求1化合物I的应用，用于制备治疗或预防外周与中枢神经系统缺血和卒中药物。
13.按照权利要求1化合物I的应用，用于制备治疗或预防外周器官和四肢缺血药物。
14.按照权利要求1化合物I的应用，用于制备治疗休克状态药物。
15.按照权利要求1化合物I的应用，用于制备参与外科手术和器官移植药物。
16.按照权利要求1化合物I的应用，用于制备外科处置移植物的保养和贮存的药物。
17.按照权利要求1化合物I的应用，用于制备治疗由于原发或继发原因的细胞增生的疾病药物，因而用作抗动脉硬化病，治疗糖尿病晚期症候群，癌症，纤维化疾病，例如肺纤维化，肝纤维化或肾纤维化，前列腺肥大。
18.按照权利要求1化合物I的应用，用于制备抑制Na+/H+离子交换、诊断高血压和增生性疾病等科学工具药。
19.含有有效量的权利要求1化合物I的药物。
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