HU218790B - Benzokondenzált heterociklusos vegyületek, eljárás előállításukra és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Benzokondenzált heterociklusos vegyületek, eljárás előállításukra és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU218790B
HU218790B HU9402271A HU9402271A HU218790B HU 218790 B HU218790 B HU 218790B HU 9402271 A HU9402271 A HU 9402271A HU 9402271 A HU9402271 A HU 9402271A HU 218790 B HU218790 B HU 218790B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
carboxylic acid
chloro
hydrochloride
methyl
alkyl
Prior art date
Application number
HU9402271A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9402271D0 (en
HUT70547A (en
Inventor
Udo Albus
Peter Crause
Hans-Jochen Lang
Wolfgang Scholz
Jan-Robert Schwark
Andreas Weichert
Original Assignee
Hoechst Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4326005A external-priority patent/DE4326005A1/de
Priority claimed from DE19944414316 external-priority patent/DE4414316A1/de
Application filed by Hoechst Ag. filed Critical Hoechst Ag.
Publication of HU9402271D0 publication Critical patent/HU9402271D0/hu
Publication of HUT70547A publication Critical patent/HUT70547A/hu
Publication of HU218790B publication Critical patent/HU218790B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D235/32—Benzimidazole-2-carbamic acids, unsubstituted or substituted; Esters thereof; Thio-analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/86—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with an oxygen atom directly attached in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Manufacture Of Porous Articles, And Recovery And Treatment Of Waste Products (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

A találmány benzokondenzált 5 tagú heterociklusos vegyületekre, előállításukra, valamint az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
A benzokondenzált 5 tagú heterociklusos vegyüle- 15 tek az (I) általános képletnek felelnek meg, amelyben X jelentése nitragénatom vagy =C(R6) általános képletű csoport, ahol
R(6) jelentése -CO(N=C(NH2)2) képletű csoport, hidrogén-, klór- vagy brómatom, 1-7 szénatomos 20 alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, fenil-, fenil-tiovagy fenil-szulfonil-csoport;
Y jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy =NR(7) általános képletű csoport, ahol
R(7) jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos al- 25 kilcsoport vagy R(8)-CnH2n- általános képletű csoport, ahol
R(8) jelentése szubsztituálatlan vagy halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenil-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino- 30 vagy piridilcsoport, és n értéke 0,1, 2, 3 vagy 4;
A és B együttesen kémiai kötést alkot vagy mind a kettő hidrogénatomot jelent, ha egyidejűleg X jelentése =CR(6) általános képletű csoport és Y jelentése =NR(7) általános képletű csoport;
R(l) jelentése -CO-N=C(NH2)2 képletű csoport, hidrogén- vagy klóratom, 1-12 szénatomos alkil-, amino-, hidroxi- vagy tienilcsoport, vagy R(8)’-CnH2n-Z általános képletű csoport, ahol
R(8)’jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil- vagy trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal vagy halogén-fenil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy kémiai kötés és n értéke 0,1, 2, 3 és 4;
R(2), R(3), R(4) és R(5) szubsztituensek közül egynek a jelentése -CO-N=C(NH2)2 képletű csoport, azzal a feltétellel, hogy R(l) jelentése -CO-N=C(NH2)2 képletű csoporttól eltérő, a fennmaradó szubsztituensek jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy legfeljebb kettőjüknek a jelentése nitro-, 1 -4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoport; vagy legfeljebb egynek a jelentése R(8)”-CnH2n-Z- általános képletű csoport, amelyben
R(8)” jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, fenil-, amino-, N- 60 (1-4 szénatomos alkil)-N-[fenil-(l-4 szénatomos alkil)-amino]- vagy pirrolidinilcsoport,
Z jelentése oxigén- vagy nitrogénatom, karbonilvagy szulfonilcsoport és n értéke 0,1,2, 3 vagy 4.
A találmány a fenti vegyületek fiziológiailag elfogadható sóira is kiterjed.
Az R(l)-R(5) szubsztituensek egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmazhatnak, és mind az S-, mind az R-konfigurációjú vegyületek a találmány tárgyát képezik. A vegyületek lehetnek optikai izomerek, racemátok vagy azok keveréke. A fenti alkilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak.
Az alábbi vegyületek különösen előnyösek:
5-klór-1 -metil-2-indolil-karbonil-guanidin-hidroklorid, 5-klór-1 -etil-2-indolil-karbonil-guanidin-hidroklorid,
3-klór-l-metil-2-indolil-karbonil-guanidin-hidroklorid,
3.5- diklór-l-metil-2-indolil-karbonil-guanidin-hidroklorid,
5-fluor-l-metil-2-indolil-karbonil-guanidin-hidroklorid,
3-klór-5-fluor-l-metil-2-indolil-karbonil-guanidin-hidroklorid,
4.6- diklór-l,3-dimetil-2-indolil-karbonil-guanidin-hid35 roklorid,
2-fenoxi-1 -(fenil-indol)-3-karbonsav-guanidid-metánszulfonsav-só,
2-klór-1 -(fenil-indol)-3 -karbonsav-guanidid-metánszulfonsav-só,
1 -metil-indolin-2-karbonsav-guanidid-hidroklorid, 5-fluor-l-metil-indolin-2-karbonsav-guanidin-hidroklorid.
Az (I) általános képletű vegyületek szubsztituált acilguanidinek. Az acil-guanidinek legismertebb képviselő45 je az amilorid nevű pirazinszármazék, amelyet káliumkímélő diuretikumként alkalmaznak a terápiában. Az irodalom számos további amilorid típusú vegyületet ír le, például dimetil-amiloridot és etil-izopropil-amiloridot. E vegyületeket az (A) általános képlet mutatja:
amilorid: R’=R”=H, dimetil-amilorid: R’=R”=CH3, etil-izopropil-amilorid: R’= etilcsoport, R”=izopropilcsoport.
Olyan publikáció is ismertté vált, amely az amilorid 55 aritmia elleni hatásával foglalkozik [Circulation 79, 1257-1263 (1989)]. Ennek gyakorlati hasznosítását viszont hátráltatja, hogy a hatás nem túl erős, és vérnyomáscsökkentő, valamint szaluretikai hatással együtt jelentkezik; pont ezek a mellékhatások szívritmuszavarok kezelésében nemkívánatosak.
HU 218 790 Β
Az amilorid antiaritmiás tulajdonságait izolált állati szíven végzett kísérletek is alátámasztani látszanak [Eur. Heart J. 9. (sppl. 1): 167 (1988) (book of abstracts)]. Patkányszíven például azt találták, hogy mesterségesen kiváltott kamrafibrilláció amiloriddal teljesen elnyomható. E modellben a fent említett etil-izopropilamilorid-származék az amilorid hatását még felülmúlta.
A 416 499 számú európai közzétételi irat antiaritmiás hatású benzoil-guanidin-származékokat ír le.
A 3 780 027 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szintén acil-guanidin-származékokat ír le, amelyek az itt leírt találmány szerinti (I) általános képletű vegyületektől abban különböznek, hogy triszubsztituált benzoil-guanidinekről van szó, amelyek szubsztituálási mintája a kereskedelemben kapható diuretikumok, így bumetamid és fúroszemid szubsztituálási mintájáról származtatható le, és a célzott saldiuretikus (só- és vízhajtó) hatás szempontjából fontos aminocsoportot tartalmaznak a karbonil-guanidin-csoporthoz viszonyítva 2. vagy 3. helyen.
Ezért meglepő volt, hogy a találmány szerinti vegyületek nemkívánatos és hátrányos saldiuretikus hatása nem volt, antiaritmiás tulajdonságaik pedig igen jók, például oxigénhiány esetén fellépő állapotok kezelésében. Farmakológiai tulajdonságaik révén a vegyületek mint szívvédőhatás-komponenst is mutató antiaritmiás hatóanyagok kiválóan alkalmasak az infarktus megelőzésében és kezelésében, továbbá az angina pectoris kezelésében; ischémia okozta szívaritmia esetén megelőző hatással gátolják vagy erősen csökkentik a patofiziológiai károsodásokat. A patológiás hipoxiás és ischémiás helyzetben mutatkozó védőhatásuk alapján az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek a sejt Na+/H+ cseremechanizmusát gátolják, így ischémia által kiváltott akut vagy idült károsodások vagy az ilyen károsodásokra elsődlegesen vagy másodlagosan visszavezethető betegségek kezelésére alkalmazhatók. Ez vonatkozik például a vegyületek sebészeti beavatkozás során történő alkalmazására, például szervátültetés esetén, ahol a vegyületek a még a donorban lévő szerv védelmére, a kivett szerv kezelőfürdőjében vagy tárolási oldatában és a szerv beültetésekor is. A vegyületek továbbá értékes, védőhatású hatóanyagok angioplasztikus sebészeti beavatkozások során, például szíven vagy perifériás véredényeken végzett műtétkor. Az ischémia okozta károsodásokat kivédő hatásuk alapján a vegyületek az idegrendszer, különösen a központi idegrendszer ischémiás állapotainak, például gutaütésnek vagy agyi ödémának a kezelésére alkalmazhatók. Ezen túlmenően az (I) általános képletű vegyületek sokkos állapotok, például allergiás sokk, szív okozta sokk, hipovolémiás és baktériumok által kiváltott sokk kezelésére alkalmasak.
További hatása az (I) általános képletű vegyületeknek, hogy sejtek, például a fibroblasztok és a sima véredénysejtek proliferációját erősen gátolják. Ezért a vegyületek értékes terapeutikumok lehetnek olyan betegségek kezelésében, amelyekben a sejtproliferáció a betegség elsődleges vagy másodlagos oka, mint például ateroszklerózis, a cukorbetegség késői szövődményei, rákos megbetegedések, fibrotikus megbetegedések, például tüdőfíbrózis, májfibrózis vagy vesefíbrózis, szervhipertrófia és -hiperplázia, különösen a prosztatahiperplázia, illetve a prosztatahipertrófia.
A találmány szerinti vegyületek hatásosan gátolják a sejtek nátriumproton-antiporterét (Na+/H+ exchanger), amelynek szintje számos betegség, például esszenciális magas vérnyomás, ateroszklerózis, cukorbetegség esetén olyan sejtekben is emelt, amelyek könnyen hozzáférhetők mérés céljából, például vörösvértestek, trombociták és leukociták. A találmány szerinti vegyületek ezért kiváló, egyszerű tudományos eszközök, például diagnosztikumként alkalmazva segítségével a magas vérnyomás bizonyos formáit meghatározni és megkülönböztetni lehet, továbbá az ateroszklerózis, a cukorbetegséget és a proliferációs betegségeket diagnosztizálni. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek alkalmasak a magas vérnyomás, például az esszenciális magas vérnyomás keletkezésének megelőzésére.
A találmány az (I) általános képletű vegyületek előállítására irányuló eljárásra is vonatkozik. Az eljárásra jellemző, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a (II) általános képletben az R(l)’-R(5)’ szubsztituensek közül egynek a jelentése -CO-L csoport, ahol L nukleofil reakcióval könnyen helyettesíthető kilépőcsoportot jelent, míg a többi R(l)’-R(5)’ szubsztituens jelentése a fent az R(l)-R(5) jelentéseként megadott és A, Β, X és Y jelentése a fenti - guanidinnel reagáltatunk az (I) általános képlettel kapcsolatban említett -CO-N=C(NH2)2 keletkezése közben, majd adott esetben a kapott vegyületet fiziológiailag elfogadható sóvá alakítjuk.
A (II) általános képletű aktivált savszármazékok, amelyekben L jelentése alkoxi-, előnyösen metoxicsoport, fenoxi-, fenil-tio-, metil-tio-, 2-piridil-tiocsoport vagy nitrogéntartalmú heterociklus, előnyösen
1-imidazolilcsoport, előnyösen ismert módon a megfelelő karbonsav-kloridokból [(II) általános képlet, L=C1], amelyek a megfelelő karbonsavakból [(II) általános képlet, L = OH] nyerhetők, például tionil-kloriddal. A karbonsav-kloridok mellett más aktivált formák is előállíthatok ismert módon közvetlenül a heterociklusos karbonsavszármazékokból [(II) általános képlet, L=OH], például a (II) általános képletű metil-észter (L=-OCH3) úgy, hogy a karbonsavat metanolban sósavgázzal kezeljük, a (II) általános képletű imidazolid úgy, hogy a savat karbonil-diimidazollal [L=1-imidazolilcsoport, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)]. A vegyes anhidridet klór-hangyasav-etil-észterrel vagy tozilkloriddal trietil-amin jelenlétében, közömbös oldószerben végzett kezelés útján állíthatjuk elő, illetve a karbonsavat diciklohexil-karbodiimiddel aktiválhatjuk. A (II) általános képletű aktivált karbonsavszármazékok előállítására alkalmas módszerek egész sorát közli a forrásmunkák megnevezésével J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985, 350. oldal).
A (II) általános képletű aktivált karbonsavszármazékot ismert módon reagáltatjuk a guanidinnel. Protonos vagy nemprotonos, poláros, de közömbös szerves oldószert alkalmazunk. A karbonsav-metil-észterek (II,
HU 218 790 Β
1=-OMe) és guanidin reagáltatása szempontjából különösen metanol és tetrahidrofurán vált be oldószerként, a reakció-hőmérséklet előnyösen 20 °C és a forráspont közötti hőmérséklet. A legtöbb (II) általános képletű vegyületet előnyösen protonmentes közömbös oldószerben, így tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban vagy dioxánban reagáltatjuk a guanidinnel, de a víz is alkalmas e reakció oldószereként.
Ha L jelentése klóratom, előnyösen a sósav megkötésére savmegkötő szer jelenlétében valósítjuk meg a reagáltatást. A savmegkötő szer lehet a guanidin feleslege is.
A (II) általános képletű heterociklusos karbonsavszármazékok egy része ismert és az irodalomban leírt. A még nem ismert heterociklusos karbonsavakat (L=OH) az irodalomból ismert módszerekkel állíthatók elő.
A 2-benzimidazol-karbonsavakat [(II), R(1)=-COOH, X=N és Y= -NR(7)], amelyek előnyös kiindulási anyagok, például úgy állíthatjuk elő, hogy ismert módon a megfelelő 2-hidroxi-metil-benzimidazolt kálium-permanganáttal oxidáljuk [Bistrzycki és Przeworski, Bér. 45, 3483 (1912)].
Az előnyben részesített (I) általános képletű karbonil-guanidin-származékokat eredményező indol-2karbonsavakat például a 2-nitro-toluol-származékokból állíthatjuk elő J. R. Johnson és munkatársai [J. Am. Chem. Soc. 67, 423 (1945); [lásd: Noland és Baude, Org. Synth. Coll. Vol. 5, 567 (1973)] nyomán, a Fischerféle indolszintézissel, piroszőlősavból és fenil-hidrazonból. Az indol-2-karbonsavak az acetil-indolok bromoform- vagy jodoformreakciója útján is nyerhetők; az acetil-indolok előállítását Rajur és munkatársai írta le [Synth. Commun. 22, 421-428 (1992)]. 2-Keto-anilinszármazékokból kiinduló szintézist írtak le Jones és munkatársai [J. Org. Chem. 37, 3622 (1972)].
A különlegesen szubsztituált indol-2-karbonsavak kiindulási anyagai lehetnek maguk az indol-2-karbonsavak is, amelyeken az irodalomból ismert módon könnyen lehet szubsztitúciós reakciókat végezni. Különösen a 3-as helyzetben történő elektrofil helyettesítés nagyon szelektív, de a többi pozícióba is lehet szubsztituenseket bevinni. Hab-átvivő anyaggal végzett halogénezések például simán, teljes konverzióval zajlanak. Az 1-es helyzetű nitrogénatomot szintén könnyen lehet alkilezni és arilezni.
Az indolin-2-karbonsavakat, illetve észtereiket az irodalomból ismert módon a megfelelő indol-2-karbonsavakból állíthatjuk elő redukálással, illetve hidrogénezéssel. Különösen előnyösnek a metanolban fémmagnéziummal végzett kezelés bizonyult [Kwon Youn, Gyű Hwan Yon, Chwang Siek Pák; Tetrahedron Letters 27 (1986) 2409-2410],
Az (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékok általában gyenge bázisok, így savval sót képezhetnek. Savaddíciós sóként a fiziológiailag elfogadható savakkal képzett sók jöhetnek számításba, például halogenidek, főleg hidrokloridok, laktátok, szulfátok, cifrátok, tartarátok, acetátok, foszfátok, szulfonsavsók, például metilszulfonátok, p-toluolszulfonátok stb.
Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények orálisan, parenterálisan, intravénásán, rektálisan vagy inhalációval alkalmazhatók; az, hogy melyik forma előnyös, az adott betegség megjelenési képétől függ. Az (I) általános képletű vegyületek önmagukban vagy gyógyászati segédanyagokkal együtt kerülhetnek felhasználásra, mind a humán gyógyászat, mind az állatgyógyászat területén.
Az adott gyógyszerforma kiszereléséhez alkalmas segédanyagokat a szakember az ismeretei alapján tudja. Oldószerek, gélképzők, kúpalapmassza, tabletta-segédanyagok és egyéb hatóanyag-hordozó mellett például antioxidánsok, diszpergálószerek, emulgeátorok, habzásgátlók, ízanyagok, tartósítószerek, az oldódást elősegítő anyagok vagy színezékek kerülhetnek felhasználásra.
Orális alkalmazásra a hatóanyagokat alkalmas adalékanyagokkal, így hordozókkal, stabilizátorokkal vagy közömbös hígítóanyagokkal összekeverjük és szokásosan alkalmazott módszerekkel gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. A gyógyszerkészítmény lehet például tabletta, drazsé, keményzselatin kapszula, vizes, alkoholos vagy olajos oldat. Közömbös hordozóanyag lehet például a gumiarábikum, magnézia, magnézium-karbonát, kálium-foszfát, tejcukor, glükóz vagy keményítő, előnyösen kukoricakeményítő. Az összekeverés szárazvagy nedvesgranulálással történhet. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként növényi vagy állati eredetű olajokat, például napraforgóolajat vagy csukamájolajat alkalmazhatunk.
Szubkután és intravénás alkalmazásra szánt készítmények előállítására a hatóanyagot adott esetben a szokásos anyagokkal (az oldódást elősegítő anyagok, emulgeátorok és egyéb segédanyagok) együtt feloldjuk, szuszpendáljuk vagy emulgeáljuk. Oldószerként például az alábbiakat alkalmazhatjuk: víz, fiziológiás NaCl-oldat vagy alkoholok, például etanol, propanol, glicerin, emellett még cukoroldatok, például glükóz- és mannitoldat vagy a felsoroltak elegyei.
Aeroszol vagy spray formájában az (I) általános képletű hatóanyagnak fiziológiailag elfogadható oldószerrel, például etanollal vagy vízzel, vagy az ilyen oldószerek elegyével készített oldatát lehet kiszerelni. Szükség esetén a készítmény még egyéb gyógyászati segédanyagokat, például tenzideket, emulgeátort és stabilizátort, valamint hajtógázt tartalmaz. Az ilyen készítményben a hatóanyag általában 0,1-10, előnyösen mintegy 0,3-3 tömeg% mennyiségben van jelen.
Az (I) általános képletű hatóanyagok adagolása, szedésük gyakorisága az alkalmazott vegyület hatásának erősségétől és tartósságától, továbbá a kezelendő betegség milyenségétől és súlyosságától, valamint a beteg ember, illetve emlősállat nemétől, korától, testtömegétől és egyéni érzékenységétől függ.
Átlagban, 75 kg-os beteg esetén az (I) általános képletű vegyület napi adagja legalább 0,001 mg, előnyösen 0,01 mg, legfeljebb 10 mg, előnyösen legfeljebb 1 mg. A betegség akut kitörésekor, például szívinfarktus esetén erősebb és főleg gyakoribb adagolásra lehet szükség, például napi 4 egyszeri dózis. Például infarktusos
HU 218 790 Β páciens intenzív osztályon történő kezeléséhez intravénás adagolás esetén napi 100 mg hatóanyag lehet szükséges.
Példa
Általános I. előírás (I) általános képletű heterociklusos acil-guanidin-származékok előállítására heterociklusos karbonsavakból (II, L=OH)
0,01 mól (II) általános képletű karbonsavszármazék (L=OH) 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 1,78 g (0,011 mól) karbonil-diimidazolt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, utána 2,95 g (0,05 mól) guanidint adagolunk. Az elegyet egy éjszakán át keveijük, utána a tetrahidrofúránt csökkentett nyomáson (rotációs bepárlón) eltávolítjuk. Az elegyhez vizet adunk, 2 N sósavval a pHértéket 6-7-re állítjuk, és a kapott (I) általános képletű acil-guanidint kiszűrjük.
Az így kapott heterociklusos acil-guanidin-származékok vizes vagy metanolos sósavval vagy más, fiziológiailag elviselhető savval végzett kezelés útján a megfelelő sóvá alakíthatók.
Általános II. előírás (I) általános képletű heterociklusos acil-guanidin-származékok előállítására a megfelelő karbonsav-észterekből (II, L=alkoxi- vagy fenoxicsoport)
A (II) általános képletű karbonsav-észter 1 egyenértékét és 5,0 egyenértéknyi guanidint izopropanolban oldunk vagy tetrahidrofúránban szuszpendálunk, és a kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával teljes konverzióig (ellenőrzés vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel) forraljuk (reakcióidő mintegy 2-8 óra). Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk (rotációs bepárlón), a maradékot etil-acetátban oldjuk, és az oldatot háromszor telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk.
A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot alkalmas fúttatóeleggyel kovasavgélen kromatografáljuk. A kapott heterociklusos acil-guanidinből az I. előírás szerint készíthetünk hidrokloridot.
Az I. és II. általános előírás szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő.
1. példa
2-(Benzofúril-karbonil)-guanidin-hidroklorid olvadáspont: 279-283 °C
2. példa (6-Klór-2-benzofuril)-karbonil-guanidin-hidroklorid olvadáspont: 272-274 °C
3. példa (7-Metoxi-2-benzofuril)-karbonil-guanidin-hidroklorid olvadáspont: 266 °C
4. példa (7-Bróm-4-hidroxi-3-benzofuril)-guanidin-hidroklorid olvadáspont: 239 °C
5. példa (7-Hidroxi-2-benzofuril-karbonil)-guanidin-hidroklorid olvadáspont: 243-244 °C
6. példa [5-(Dimetil-amino-metil)-2-benzofuril-karbonil]· guanidin-dihidroklorid olvadáspont: >250 °C
7. példa (5,6-Diklór-2-benzofuril-karbonil)-guanidin-hidroklorid olvadáspont: >250 °C
8. példa (7-Amino-2-benztiazolil-karbonil)-guanidin-dihidroklorid olvadáspont: >250 °C
9. példa (2-Amino-6-benztiazolil-karboni])-guanidin-dihidroklorid olvadáspont: >250 °C
10. példa
6-Klór-3-metoxi-(2H)-benzo[b]tien-2-il-karbonil-gua nidin-hidroklorid olvadáspont: 202 °C
11. példa
Benzotriazol-5-il-karbonil-guanidin-hidroklorid olvadáspont: 270 °C
12. példa
2-Benztiazolil-karbonil-guanidin-hidroklorid olvadáspont: 273-275 °C
13. példa
Benzol[b]tien-2-il-karbonil-guanidin-hidroklorid olvadáspont: 296-298 °C
14. példa
2-Klór-5-metil-benzo[b]tien-2-il-guanidin-hidroklorid olvadáspont: 221-222 °C
75. példa
5-Nitro-benzo[b]tien-2-il-karbonil-guanidin-hidroklorid olvadáspont: 285 °C
76. példa
5-Amino-benzo[b]tien-2-il-karbonil-guanidin-hidroklorid olvadáspont: 250 °C (bomlás)
7. példa lH-Benzimidazol-5-il-karbonil-guanidin-hidroklorid olvadáspont: 265 °C
HU 218 790 Β
18. példa
1- (2-Klór-benzil)-lH-benzimidazol-5-il-karbonilguanidin-hidroklorid olvadáspont: 265 °C
19. példa
-(1 -hexil)-1 H-benzimidazol-5-il-karbonil-guanidin-hidroklorid olvadáspont: 232-234 °C
20. példa
-(2-KIór-benzil)-2-hidroxi-1 H-benzimidazol-5il-karbonil-guanidin-hidroklorid olvadáspont: 283 °C
21. példa
2- Metil-tio-lH-benzimidazol-5-il-karbonil-guanidin-hidroklorid olvadáspont: 211 °C
22. példa l-(2-Klór-benzil)-2-(metil-tio)-lH-benzimidazol-5il-karbonil-guanidin-hidroklorid olvadáspont: 220 °C
23. példa
1- (l-Hexil)-2-hidroxi-lH-benzimidazol-5-il-karbonil-guanidin-hidroklorid olvadáspont: 227-229° C
24. példa
6-[N-Metil-N-(2-fenil-etil)-szulfamoil]-lH-benzimidazol-4-il-karbonil-guanidin-hidroklorid olvadáspont: 205 °C
25. példa
-Metil-2-(metil-tio)-1 H-benzimidazol-6-il-karbonilguanidin-hidroklorid olvadáspont: 246 °C
26. példa
6-Szulfamoil-lH-benzimidazol-4-il-karbonil-guanidin-hidroklorid olvadáspont: 223 °C
27. példa
2- (2-Fenil-etil)-6-(N-pirrolidino-szulfonil)-lH-benzimidazol-4-il-karbonil-guanidin-hidroklorid olvadáspont: 192 °C (bomlás)
28. példa
6-Klór-2-(2-fenil-etil)-1 H-benzimidazol-4-il-karbonil-guanidin-hidroklorid olvadáspont: 262-264 °C
29. példa
6-(N-Pirrolidino-szulfonil)-lH-benzimidazol-4-il-karbonil-guanidin-hidroklorid olvadáspont: 200-202 °C (bomlás)
30. példa
6-(Metil-szulfonil)-2-(2-fenil-etil)-1 H-benzimidazol
4-il-karbonil-guanidin-hidroklorid olvadáspont: 215 °C
31. példa
6-[N-Metil-N-(2-fenil-etil)-szulfamoil]-2-(2-fenil etil)-lH-benzimidazol-4-il-karbonil-guanidin-hid roklorid olvadáspont: 130 °C
32. példa
2- (Benzil-tio)-6-(metil-szulfonil)-lH-benzimidazol
4- il-karbonil-guanidin-hidroklorid olvadáspont: 215 °C
33. példa
-Klór-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-il-karbonil-gua nidin-hidroklorid olvadáspont: 228 °C
34. példa
5,6-Diklór-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-il-karbo nil-guanidin-hidroklorid olvadáspont: 274 °C (bomlás)
35. példa
3- Indolil-karbonil-guanidin-hidroklorid olvadáspont: 270 °C (bomlás)
36. példa
5- Indolil-karbonil-guanidin-hidroklorid
37. példa l-Benzil-3-indolil-karbonil-guanidin-hidroklorid olvadáspont: 256 °C (bomlás)
38. példa
4- Indolil-karbonil-guanidin-hidroklorid olvadáspont: 270 °C (bomlás)
39. példa l-Metil-3-indolil-karbonil-guanidin-hidroklorid olvadáspont: 250 °C (bomlás)
40. példa l-(2-N,N-Dimetil-amino-etil)-3-indolil-karbonil-gua nidin-hidroklorid olvadáspont: 250 °C (bomlás)
41. példa
1- Metil-2-indolil-karbonil-guanidin-hidroklorid olvadáspont: 280 °C
42. példa
2- Indolil-karbonil-guanidin-hidroklorid olvadáspont: 310-312°C
HU 218 790 Β
43. példa
5-Klór-2-indolil-karbonil-guanidin-hidroklorid olvadáspont: 317-320 °C
44. példa
5-Metoxi-2-indolil-karbonil-guanidin-hidroklorid olvadáspont: 292 °C
45. példa
5-K.lór-1 -metil-2-indolil-karbonil-guanidin-hidroklorid olvadáspont: 269 °C
46. példa l-(3,4-Diklór-benzil)-2-indolil-karbonil-guanidinhidroklorid olvadáspont: 195 °C
47. példa l-(2-N,N-Dimetil-amino-etil)-2-indolil-karbonil-guanidin-hidroklorid olvadáspont: 255 °C (bomlás)
48. példa l-Benzil-2-indolil-karbonil-guanidin-hidroklorid olvadáspont: 229 °C
49. példa l-Etil-2-indolil-karbonil-guanidin-hidroklorid olvadáspont: 200-201 °C
50. példa l-Benzil-5-klór-2-indolil-karbonil-guanidin-hidroklorid olvadáspont: 198 °C
57. példa
5-K.lór-l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-2-indolilkarbonil-guanidin-dihidroklorid
52. példa
5-Klór-l-etil-2-indolil-karbonil-guanidin-hidroklorid olvadáspont: 255 °C
53. példa
5-Klór-l-propil-2-indolil-karbonil-guanidin-hidroklorid olvadáspont: 255 °C
54. példa
5-Klór-l-butil-2-indolil-karbonil-guanidin-hidroklorid olvadáspont: 222 °C
55. példa
5-Hidroxi-1 -metil-2-indolil-karbonil-guanidin-hidroklorid olvadáspont: 288 °C
56. példa
3.5- Diklór-1 -(2-N,N-dimetil-amino-etil)-2-indolil karbonil-guanidin-dihidroklorid olvadáspont: 246 °C
7. példa
5-Metoxi-1 -metil-2-indolil-karbonil-guanidin-hidro klorid olvadáspont: 277 °C
58. példa
3-Klór-l-metil-2-indolil-karbonil-guanidin-hidro klorid olvadáspont: 216 °C
59. példa
3-Klór-2-indolil-karbonil-guanidin-hidroklorid olvadáspont: 222 °C
60. példa
3.5- Diklór-l-(4-pikolil)-2-indolil-karbonil-guanidindihidroklorid olvadáspont: 220 °C
61. példa
5-Klór-1 -(4-pikolil)-2-indolil-karbonil-guanidin dihidroklorid olvadáspont: 287 °C
62. példa
5-Klór-1,3-dimetil-2-indolil-karbonil-guanidin-hid roklorid olvadáspont: 258 °C
63. példa
5,7-Diklór-l,3-dimetil-2-indolil-karbonil-guanidin hidroklorid olvadáspont: 307 °C
64. példa
4.6- Diklór-l,3-dimetil-2-indolil-karbonil-guanidin hidroklorid olvadáspont: 296 °C
65. példa
5-Klór-l-metil-3-fenil-2-indolil-karbonil-guani din-hidroklorid olvadáspont: 288 °C
66. példa
3-Bróm-1 -metil-2-indolil-karbonil-guanidin-hid roklorid olvadáspont: 208-210 °C
67. példa
5-Fluor-l-metil-2-indolil-karbonil-guanidin-hidro klorid olvadáspont: 278 °C
HU 218 790 Β
68. példa
3.5- Diklór-2-indolil-karbonil-guanidin-hidroklorid olvadáspont: 208-210 °C
69. példa
3.5- Diklór-l-metil-2-indolil-karbonil-guanidinhidroklorid olvadáspont: 208-210 °C
70. példa
4,5,6-Triklór-l,3-dimetil-2-indolil-karbonil-guanidin-hidroklorid olvadáspont: 307 °C
71. példa
2-(4-Metoxi-fenil)-benzimidazol-5-il-karbonsavguanidid-metánszulfonsav-só olvadáspont: 270 °C
72. példa
2-(4-Trifluor-metil-fenil)-benzimidazol-5-karbonsavguanidid-metánszulfonsav-só olvadáspont: 275 °C
73. példa
2-Fenil-benzimidazol-4-karbonsav-guanidid olvadáspont: 264 °C
74. példa
2-(4-Fluor-fenil)-l-metil-benzimidazol-5-karbonsavguanidid-metánszulfonsav-só olvadáspont: 252 °C
75. példa
2-(4-Metil-fenil)-benzimidazol-5-karbonsav-guanidid-metánszulfonsav-só
Olvadáspont: 285 °C
76. példa
2-(4-Hidroxi-fenil)-benzimidazol-4-karbonsav-guanidid-metánszulfonsav-só olvadáspont: 281 °C
77. példa
2-[4-(4-Klór-fenoxi)-fenil]-benzimidazol-5-karbonsav-guanidid-metánszulfonsav-só olvadáspont: 239 °C
78. példa
2-Benzil-benzimidazol-5-karbonsav-guanidid-metánszulfonsav-só olvadáspont: 210 °C
79. példa
2-Undecil-benzimidazol-5-karbonsav-guanididmetánszulfonsav-só olvadáspont: 252 °C
80. példa
2-Metil-benzimidazol-5-karbonsav-guanidid-metán szulfonsav-só olvadáspont: 279 °C
81. példa l-Metil-2-fenil-imidazol-5-karbonsav-guanidid metánszulfonsav-só olvadáspont: 230 °C
82. példa
1- Metil-2-(2-tienil)-benzimidazol-5-karbonsav-gua nidid-metánszulfonsav-só olvadáspont: 211 °C
83. példa
2- Klór-1 -fenil-indol-3-karbonsav-guanidid-metán szulfonsav-só olvadáspont: 203-205 °C
84. példa
2- Fenoxi-l-fenil-indol-3-karbonsav-guanidid-me tánszulfonsav-só olvadáspont: 202-204 °C
85. példa
5-Klór-1 -etil-benzimidazol-2-karbonsav-guanidid hidroklorid olvadáspont: 244 °C
86. példa
3- Klór-5-fluor-l-metil-2-indolil-karbonsav-guani did-hidroklorid olvadáspont: 234 °C
87. példa
5-Metoxi-1 -fenil-2-indolil-karbonsav-guanidid-hid roklorid olvadáspont: 266 °C
88. példa
3-Izopropil-5-metoxi-2-indolil-karbonsav-guanidid hidroklorid olvadáspont: 210 °C
89. példa
5-Klór-3-(fenil-tio)-2-indolil-karbonsav-guanidid hidroklorid olvadáspont: 252 °C
90. példa
3,5-Dimetoxi-l-metil-2-indolil-karbonsav-gua nidid-metánszulfonsav-só olvadáspont: 212 °C
91. példa
3-(Izopropoxi)-5-metoxi-l-metil-2-indolil-karbon sav-guanidid-metánszulfonsav-só olvadáspont: 248 °C
HU 218 790 Β
92. példa
5-KJór-3-(fenil-szulfonil)-2-indolil-karbonsav-guanidid-metánszulfonsav-só olvadáspont: 240 °C
93. példa
5-Klór-l-fenil-2-indolil-karbonsav-guanidid-metánszulfonsav-só bomlás: 305 °C-on
94. példa
5-Klór-3-izopropil-2-indolil-karbonsav-guanidid-metánszulfonsav-só bomlás: 258-259 °C-on
95. példa
5-Klór-3-metoxi-1 -metil-2-indolil-karbonsav-guanidid-metánszulfonsav-só bomlás: 234 °C-on
96. példa
5-Klór-3-izopropil-1 -metil-2-indolil-karbonsavguanidid-metánszulfonsav-só bomlás: 164-166 °C-on
97. példa
5-(Trifluor-metil)-3-metil-2-indolil-karbonsavguanidid-hidroklorid bomlás: 232-236 °C-on
98. példa
5-(Trifluor-metil)-l,3-dimetil-2-indolil-karbonsavguanidid-hidroklorid bomlás: 219-223 °C-on
99. példa
5-Benzoil-1,3-dimetil-2-indolil-karbonsav-guanidid-hidroklorid olvadáspont: 270-273 °C
100. példa
5-Ciklohexil-1,3-dimetil-2-indolil-karbonsav-guanidid-hidroklorid olvadáspont: 191-194 °C
101. példa l,3,5-Trimetil-2-indolil-karbonsav-guanidid-hidroklorid olvadáspont: 210-212 °C
102. példa l,3,4,6-Tetrametil-2-indolil-karbonsav-guanididhidroklorid bomlás: 164-171 °C-on
103. példa
5-(Metil-szulfonil)-2-indolil-karbonsav-guanidid-hidroklorid olvadáspont: 298-305 °C
104. példa l-Metil-indolin-2-karbonsav-guanidid-hidroklorid
a) Indolin-2-karbonsavat dimetil-formamidban 2 egyenérték kálium-karbonáttal és metil-jodiddal Nmetil-indolin-2-karbonsav-metil-észterré alakítunk. Színtelen olaj, MS (ES): 192 (M+l).
b) Az a) szerint kapott észtert 5 egyenérték guanidinnel tetrahidrofuránban visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízben felvesszük, és etil-acetáttal háromszorosan extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, és a kapott cím szerinti terméket metanolos sósav adagolásával hidroklorid alakjában kicsapjuk. Olvadáspont: 162-170 °C.
105. példa l-Metil-(S)-indolin-2-karbonsav-guanidid-hidroklorid
Analóg módon állítjuk elő az (S)-indolin-2-karbonsavból a cím szerinti terméket.
Olvadáspont: 162 °C.
106. példa
5-Fluor-1 -metil-indolin-2-karbonsav-guanidid-hidroklorid
a) 5-Fluor-indol-2-karbonsav-metil-észtert egy, az irodalomból ismert módszer segítségével [Kwon Youn, Gyű Hwan Yon, Chwang Siek Pák; Tetrahedron Letters 27 (1986) 2409-2410] metanolban magnéziummal 5-fluor-indolin-2-karbonsav-metil-észterré alakítunk. Színtelen olaj, MS (ES): 196 (M+l).
b) Az a) szerint kapott indolin-2-karbonsav-észtert dimetil-formamidban, kálium-karbonát jelenlétében metil-jodiddal N-metilezzük. A szokásos feldolgozás után N-metil-5-fluor-indolin-2-karbonsav-metil-észtert kapunk színtelen olaj alakjában, MS (ES): 196 (M+l).
c) A b) szerinti terméket 5 egyenérték guanidinnel együtt tetrahidrofuránban visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, és a cím szerinti terméket metanolos sav adagolásával hidrokloridként kicsapjuk. Vöröses szilárd anyag, olvadáspont: 135-150 °C.
107. példa
5-Metoxi-1 -metil-indolin-2-karbonsav-guanididhidroklorid
Analóg módon állítjuk elő a cím szerinti terméket. Vöröses szilárd anyag, olvadáspont: 169-174 °C.
Az indol-2-karbonsav-származékoknak a megfelelő indolinsav-származékokká történő, 104-107. példák szerinti átalakítása szintén az összes egyéb indol-karbonsavra átvihető.
108. példa l-Metil-indol-2-karbonsav-guanidid
1,5 g l-metil-indol-2-karbonsav-guanidid-hidrokloridot 30 ml vízben vizes nátrium-hidrogén-kar9
HU 218 790 Β bonát-oldattal kezelünk. Színtelen kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti terméket. Olvadáspont: 95-100 °C.
Kiindulási anyagok előállítása
A. 3-Jód-indol-2-karbonsav-származékok Előállításuk úgy történhet, hogy 0,02 mól indol-2karbonsav-észter oldatához vagy szuszpenziójához szobahőmérsékleten 0,02 mól jód-monoklorid jégecettel készített oldatát csepegtetjük, és az elegyet 40 °C-on 30 percen át keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízben felvesszük és a terméket kiszűrjük.
5-Klór-3-jód-indol-2-karbonsav-etil-észter, színtelen kristályok, olvadáspont: 190-194 °C;
3-Jód-indol-2-karbonsav-etil-észter, színtelen kristályok, olvadáspont: 127-131 °C; 5-Benzil-oxi-3-jód-indol-2-karbonsav-etil-észter, színtelen kristályok, olvadáspont: 122-124 °C; 5-Fluor-3-jód-indol-2-karbonsav-etil-észter, színtelen kristályok, olvadáspont: 154-158 °C.
B. 3-Bróm-indol-2-karbonsav-származékok Előállításuk úgy történhet, hogy 0,05 mól indol-2karbonsav-észter oldatához vagy szuszpenziójához szobahőmérsékleten 0,05 mól bróm jégecettel készített oldatát csepegtetjük, és az elegyet 40 °C-on 15 percen át keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, a kristályos, szilárd anyagot kiszűrjük, átkristályosítással tisztítjuk.
Bl. példa
3-Bróm-indol-2-karbonsav-etil-észter, színtelen kristályok, olvadáspont: 143-144°C B2. példa
3-Bróm-5-klór-indol-2-karbonsav-etil-észter, színtelen kristályok, olvadáspont: 184-186 °C.
C. 3-Klór-indol-2-karbonsav-származékok Előállításuk úgy történhet, hogy 0,05 mól indol-2karbonsav-észter oldatához vagy szuszpenziójához szobahőmérsékleten 0,05 mól klór-szukcinimid jégecettel készített oldatát csepegtetjük, és az elegyet 40 °C-on 15 percen át, utána szobahőmérsékleten még egy ideig keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, és a pH-értéket telített vizes NaHCO3-oldattal 8-ra állítjuk. A kristályos, szilárd anyagot kiszűrjük, átkristályosítással tisztítjuk.
Cl. példa
3,5-Diklór-indol-2-karbonsav-etil-észter, színtelen kristályok, olvadáspont: 163-165 °C
C2. példa
3-Klór-5-fluor-indol-2-karbonsav-etil-észter, színtelenkristályok, olvadáspont: 138-141°C
C3-példa
3-Bróm-5-klór-indol-2-karbonsav-etil-észter, kristályos, szilárd anyag, olvadáspont: 178-182 °C
D. 2-Indol-karbonil-származékok 1-alkilezése
A cím szerinti művelet például úgy végezhető el, hogy 0,05 mól indol-2-karbonsav-észter, 0,06 mól alkilezőszer és 0,015 mól finomra porított vízmentes kálium-karbonát 10-50 ml acetonnal készített elegyét körülbelül 5-8 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, miközben a reakciót vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel követjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, és etil-acetáttal extraháljuk.
Dl. példa
3-Jód-l-metil-indol-2-karbonsav-etil-észter
Alkilezőszer: metil-jodid
Tulajdonságok: sárga olaj
D2. példa
5-Klór-3-j ód-1 -metil-indol-2-karbonsav-etil-észter
Alkilezőszer: metil-jodid
Tulajdonságok: színtelen, kristályos anyag, olvadáspont: 88-93 °C-on
D3. példa
3-Jód-l-(2-dimetil-amino-etil)-indol-2-karbonsavetil- észter
Alkilezőszer: 2-dimetil-amino-etil-klorid-hidroklorid
Tulajdonságok: világossárga olaj
D4. példa
3-J ód-1 -(3,4-diklór-benzil)-indol-2-karbonsav-etilészter
Alkilezőszer: 3,4-diklór-benzil-klorid
Tulajdonságok: világossárga olaj
D5. példa
5-Klór-l-etil-3-jód-indol-2-karbonsav-etil-észter
Alkilezőszer: etil-bromid
Tulajdonságok: színtelen, kristályos, szilárd anyag, olvadáspont: 56-59 °C
D6. példa
5-Klór-3-jód-l-propil-indol-2-karbonsav-etil-észter
Alkilezőszer: propil-jodid
Tulajdonságok: színtelen, kristályos, szilárd anyag, olvadáspont: 77-84 °C
D7. példa l-Butil-5-klór-3 jód-indol-2-karbonsav-etil-észter
Alkilezőszer: butil-jodid
Tulajdonságok: világossárga olaj
D8. példa
5-Klór-3-jód-l-izopropil-indol-2-karbonsav-etilészter
Alkilezőszer: izopropil-jodid
Tulajdonságai: színtelen, kristályos, szilárd anyag, olvadáspont: 162-166 °C
D9. példa
5-(Benzil-oxi)-3-jód-l-metil-indol-2-karbonsavetil-észter
HU 218 790 Β
Tulajdonságok: színtelen, kristályos, szilárd anyag, 90-105 °C körüli elmosódó olvadáspont
D10. példa
5-Fluor-3-jód-l-metil-indol-2-karbonsav-etil-észter Alkilezószer: metil-jodid
Tulajdonságok: színtelen, kristályos, szilárd anyag, 76-79 °C körüli elmosódó olvadáspont
D11. példa
3.5- Diklór-1 -metil-indol-2-karbonsav-etil-észter Alkilezószer: metil-jodid
Tulajdonságok: színtelen, kristályos, szilárd anyag, 54-56 °C körüli elmosódó olvadáspont
Dl 2. példa
3.5- Diklór-l-(2-dimetil-amino-etil)-indol-2-karbonsav-etil-észter
Alkilezószer: 2-(dimetil-amino)-etil-klorid-hidroklorid
Tulajdonságok: olaj
Dl 3. példa
3.5- Diklór-l-(4-pikolil)-indol-2-karbonsav-etil-észter Alkilezószer: 4-pikolil-klorid-hidroklorid Tulajdonságok: olvadáspont: 100-103 °C
Dl 4. példa
5-Klór-3-jód-1 -(4-pikolil)-indol-2-karbonsav-etil-észter Alkilezószer: 4-pikolil-klorid-hidroklorid Tulajdonságok: olvadáspont: 88 °C Dl 6. példa
2-Acetil-5-klór-1 -metil-3-fenil-indol Alkilezószer: metil jodid Tulajdonságok: 89-91 °C
Dl 7. példa
2-Acetil-5,7-diklór-1,3 -dimetil-indol Tulajdonságok: olvadáspont: 105-108 °C Dl 8. példa
2-Acetil-4,6-diklór-1,3-dimetil-indol Alkilezószer: metil-jodid Tulajdonságok: olvadáspont: 115-118 °C Dl 9. példa
2-Acetil-4,5,6-triklór-l,3-dimetil-indol Alkilezószer: metil-jodid Tulajdonságok: olvadáspont: 129 °C
D20. példa
5-Fluor-3-klór-1 -metil-indol-2-karbonsav-etil-észter Alkilezószer: metil-jodid
Tulajdonságok: színtelen, kristályos, szilárd anyag, elmosódó olvadáspont: 65-69 °C
D21. példa
5-K]ór-3-fenil-szulfonil-l-metil-indol-2-karbonsavmetil-észter
5-Klór-3-fenil-szulfonil-indol-2-karbonsav metilezése útján
Alkilezószer: metil-jodid
Tulajdonságok: színtelen, kristályos, szilárd anyag, olvadáspont: 192-196°C
D22. példa
3-Bróm-5-klór-1 -metil-indol-2-karbonsav-etil- észter
Alkilezószer: metil-jodid
Tulajdonságok: színtelen, kristályos, szilárd anyag, olvadáspont: 60-63 °C
D23j. példa
2-Acetil-5-izopropil-l,3-dimetil-indol
Alkilezószer: metil-jodid
Tulajdonságok: színtelen, kristályos, szilárd anyag, olvadáspont: 74-77 °C
D232- példa
2-Acetil-5-benzoil-1,3-dimetil-indol
Alkilezószer: metil-jodid
Tulajdonságok: színtelen, kristályos, szilárd anyag, olvadáspont: 113 °C
D24. példa
2-Acetil-5-benzoil-1,3,5-trimetil-indol
Alkilezószer: metil-jodid
Tulajdonságok: színtelen, kristályos, szilárd anyag, olvadáspont: 175 °C
E. 1-Alkil-karbonsav-származékok előállítása dehalogénező hidrogénezés útján
0,005 mól 3-halogén-indol-2-karbonsav-észter metanolos oldatát 300 mg palládium csontszén (10%-os) jelenlétében, szobahőmérsékleten, rázás közben az elméleti hidrogénfelvételig hidrogénezzük. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz vizet adunk.
El. példa
5-Klór-l-metil-jodid-2-karbonsav-metil-észter
Tulajdonságok: színtelen, kristályos, szilárd anyag, olvadáspont: 68-72 °C
E2. példa l-[2-(Dimetil-amino)-etil]-2-karbonsav-etil-észter
Tulajdonságok: világossárga olaj
E3. példa l-(3,4-Diklór-benzil)-2-karbonsav-etil-észter
Tulajdonságok: színtelen, kristályos, szilárd anyag, olvadáspont: 88-92 °C
E4. példa
5-Klór-l-etil-indol-2-karbonsav-etil-észter
Tulajdonságok: színtelen, kristályos, szilárd anyag, olvadáspont: 53-56 °C
E5. példa l-Izopropil-5-klór-indol-2-karbonsav-etil-észter
Tulajdonságok: színtelen, kristályos, szilárd anyag, olvadáspont: 151-155 °C
HU 218 790 Β
E6. példa
5-Klór-1 -propil-indol-2-karbonsav-etil-észter Tulajdonságok: színtelen, kristályos, szilárd anyag, olvadáspont: 49-54 °C
E7. példa l-Butil-5-klór-indol-2-karbonsav-etil-észter Tulajdonságok: olaj
E8. példa
5-(Benzil-oxi)-l-metil-indol-2-karbonsav-etil-észter Tulajdonságok: színtelen, kristályos, szilárd anyag, olvadáspont: 120-127 °C E9. példa
5-Fluor-1 -metil-indol-2-karbonsav-etil-észter Tulajdonságok: színtelen, kristályos, szilárd anyag, olvadáspont: 68-69 °C
E10. példa
5-Klór-1 -(4-pikolil)-indol-2-karbonsav-etil-észter Tulajdonságok: olvadáspont: 76-78 °C
F. Indol-2-karbonsav-észterek hidrolízise A cím szerinti reakció például úgy végezhető el, hogy az indol-2-karbonsav-észtert víz és metanol elegyében körülbelül 3 mól NaOH adagolása mellett az anyagok teljes oldódásáig melegítjük. Utána a pHértéket 2 N sósavval 1-re állítjuk, és a terméket extraháljuk vagy kristályosítjuk.
FI. példa
5-Klór-l-metil-indol-2-karbonsav Tulajdonságok: bomlás 235-239 °C-on
F2. példa l-[2-(Dimetil-amino)-etil]-indol-2-karbonsav Kevés vízből kristályosítjuk pH 4-5 mellett belső sóként.
Tulajdonságok: színtelen, kristályos, szilárd anyag, olvadáspont: 214-216 °C
F3. példa
-(3,4-Diklór-benzil)-indol-2-karbonsav Tulajdonságok: színtelen, kristályos, szilárd anyag, olvadáspont: 152-155 °C
F4. példa
5-Klór-1 -etil-indol-2-karbonsav Tulajdonságok: színtelen, kristályos, szilárd anyag, olvadáspont: 194-200 °C
F5. példa
5-Klór-1 -propil-indol-2-karbonsav Tulajdonságok: színtelen, kristályos, szilárd anyag, olvadáspont: 152-154 °C
F6. példa l-Butil-5-klór-indol-2-karbonsav Tulajdonságok: színtelen, kristályos, szilárd anyag, olvadáspont: 175 °C
F7. példa
5-(Benzil-oxi)-l-metil-indol-2-karbonsav Tulajdonságok: színtelen, kristályos, szilárd anyag, olvadáspont: 218-222 °C F8. példa
5-Fluor-1 -metil-indol-2-karbonsav Tulajdonságok: színtelen, kristályos, szilárd anyag, olvadáspont: 227 °C
F9. példa
3.5- Diklór-indol-2-karbonsav Tulajdonságok: színtelen, kristályos, szilárd anyag, olvadáspont: 235-240 °C
F10. példa
3.5- Diklór-1 -metil-indol-2-karbonsav Tulajdonságok: színtelen, kristályos, szilárd anyag, olvadáspont: 250-252 °C
FII. példa
3.5- Diklór-l-[2-(dimetil-amino)-etil]-indol-2-karbonsav
Tulajdonságok: színtelen, kristályos, szilárd anyag, olvadáspont: 243-246 °C
F12. példa
-Metoxi-1 -metil-indol-2-karbonsav Tulajdonságok: színtelen, kristályos, szilárd anyag, olvadáspont: 211-214 °C
FI 3. példa
3.5- Diklór-1 -(pikolil)-indol-2-karbonsav Tulajdonságok: színtelen, kristályos, szilárd anyag, olvadáspont: 228-232 °C
FI 4. példa
5-Klór-1 -(4-pikolil)-indol-2-karbonsav Tulajdonságok: olvadáspont: 288-290 °C
FI 5. példa
3-Klór-5-fluor-l-metil-indol-2-karbonsav Tulajdonságok: színtelen, kristályos, szilárd anyag, olvadáspont: 222-225 °C
FI 6. példa
3-Izopropil-5-metoxi-indol-2-karbonsav Kristályos, szilárd anyag, olvadáspont: 156-158 °C F17. példa
5-Klór-3-(fenil-szulfonil)-l-metil-indol-2-karbonsav
Tulajdonságok: színtelen, kristályos, szilárd anyag, olvadáspont: 238-241 °C
FI 8. példa
3-Jód-indol-2-karbonsav
Tulajdonságok: színtelen, kristályos, szilárd anyag, olvadáspont: 177-179 °C
HU 218 790 Β
FI 9. példa
3-Jód-1 -metil-indol-2-karbonsav
Tulajdonságok: színtelen, kristályos, szilárd anyag, olvadáspont: 177-179 °C (bomlás)
G. Alkándion-monofenil-hidrazonok előállítása
Általános szintézis-előírás
0,127 mól NaOH 20 ml vízzel készített oldatát keverés közben 0,103 mól β-karbonsav-észter 25 ml etanollal készített oldatához adjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. 200 ml víz adagolása után az elegyet szobahőmérsékleten még 4 órán át keverjük, majd körülbelül 50-100 ml dietil-éterrel extraháljuk.
Az így kapott vizes fázisba kisebb adagokban jéghideg diazóniumsó-oldatot öntünk, amely az alábbiak szerint készül.
0,1 mól anilinkomponens 150 ml 18%-os sósavval készített elegyét melegítjük. Ennek során többnyire sűrű kristályszuszpenzió keletkezik. Ehhez lehűlés után 0,1 mól nátrium-nitrit oldatát a folyadék felülete alatt olyan ütemben csepegtetjük az elegyhez, hogy a hőmérséklet 0-5 °C között maradjon. Az adagolás után az elegyet még 10 percen át keverjük. Az így kapott, többnyire átlátszó diazóniumsó-oldatot kisebb adagokban a β-ketokarbonsav-észter lúgos oldatához öntjük. Körülbelül 300 ml víz adagolása után nátrium-acetáttal a pH-értéket 5-re állítjuk, a kristályos csapadékot kiszűrjük, illetve olajos termék esetén etilacetáttal extraháljuk.
Gl. példa
Anilin: 4-klór-anilin, β-ketoészter: 2-etil-acetecetsav-etil-észter
Végtermék: 2,3-pentándion-3-N-(4-klór-fenil)-hidrazon, olvadáspont: 153-157 °C
G2. példa
Anilin: 4-klór-anilin, β-ketoészter: 2-benzil-acetecet-sav-etil-észter
Végtermék: 1 -fenil-bután-2,3-dion-3-N-(4-klór-fenil)-hidrazon, olvadáspont: 98-104 °C
G3. példa
Anilin: 3,5-diklór-anilin, β-ketoészter: 2-etil-acetecetsav-etil-észter
Végtermék: 2,3-pentándion-3-N-(3,5-diklór-fenil)hidrazon, olvadáspont: 175 °C
G4. példa
Anilin: 2,4-diklór-anilin, β-ketoészter: 2-etil-acetecetsav-etil-észter
Végtermék: 2,3-pentándion-3-N-(2,4-diklór-fenil)hidrazon, olvadáspont: 48-53 °C
G5. példa
Anilin: 2,3,4-triklór-anilin, β-ketoészter: 2-etil-acetecetsav-etil-észter
Végtermék: 2,3-pentadion-3-N-(2,3,4-triklór-fenil)-hidrazon, olvadáspont: 214-218 °C
G6. példa
Anilin: 4-izopropil-anilin, β-ketoészter: 2-etil-acetecetsav-etil-észter
Végtermék: 2,3-pentándion-3-N-(4-izopropil-fenil)-hidrazon, olvadáspont: 214-218 °C
G7. példa
Anilin: 4-amino-benzofenon, β-ketoészter: 2-etilacetecetsav-etil-észter
Végtermék: 2,3-pentándion-3-N-(4-benzoil-fenil)hidrazon, olvadáspont: 114-118 °C
G8. példa
Anilin: p-toluidin, β-ketoészter: 2-etil-acetecetsavetil-észter
Végtermék: 2,3-pentándion-3-N-(4-metil-fenil)-hidrazon, olvadáspont: 136 °C (bomlás)
G9. példa
Anilin: 3,5-dimetil-anilin, β-ketoészter: 2-etil-acetecetsav-etil-észter
Végtermék: 2,3-pentándion-3-N-(3,5-dimetil-fenil)-hidrazon, olvadáspont: 122 °C (bomlás)
G10. példa
Anilin: 4-trifluor-metil-anilin, β-ketoészter: 2-etilacetecetsav-etil-észter
Végtermék: 2,3-pentándion-3-N-(4-trifluor-metilfenil)-hidrazon, olvadáspont: 120 °C
Gll. példa
Anilin: 3,5-bisz-trifluor-anilin, β-ketoészter: 2-etilacetecetsav-etil-észter
Végtermék: 2,3-pentándion-3-N-(3,5-bisz-trifluormetil-fenil)-hidrazon, olvadáspont: elhúzódik 110 °Ctól 160 °C-ig
Gl 2. példa
Anilin: 4-ciklohexil-anilin, β-ketoészter
Végtermék: 2,3-pentándion-3-N-(4-ciklohexil-fenil)hidrazon, olvadáspont: 107 °C
H. 2-Azetil-indol-származékok előállítása fenil-hidrazonok (G) savas körülmények között végzett gyűrűzárása útján /Rajur és munkatársai módosított szintézise [Synthetic Commun. (1992) 22: 421-428],
Általános szintézis-előírás
0,02 mól fenil-hidrazon (G) 70 ml trifluor-ecetsawal készített oldatához néhány csepp trifluor-metánszulfonsavat adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 5-10 órán át forraljuk, miközben a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel követjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a többnyire sötét maradékhoz vizet adunk, és a kristályos csapadékot leszűijük.
Hl. példa
2-Acetil-5-klór-3-metil-indol, olvadáspont: 172-176 °C
H2. példa
2-Acetil-5-klór-3-fenil-indol, olvadáspont: 124 °C
HU 218 790 Β
H3. példa
2-Acetil-4,6-diklór-3-metil-indol, olvadáspont:
187 °C (kevés etanolból)
114. példa
2-Acetil-5,7-diklór-3-metil-indol, olvadáspont:
165-168°C
H5. példa
2-Acetil-4,5,6-triklór-3-metil-indol, olvadáspont elhúzódik 188-202 °C-ig H6. példa
2-Acetil-5-izopropil-3-metil-indol, olvadáspont:
174-177 °C
H7. példa
2-Acetil-5-benzoil-3-metil-indol, olvadáspont:
158-164 °C
H8. példa
2-Acetil-3,5-dimetil-indol
Elkülönítés nélkül 1-es helyzetben metilezünk.
H9. példa
2-Acetil-3,4,6-trimetil-indol, olvadáspont: 156 °C-tól
H10. példa
2-Acetil-5-trifluor-metil-3-metil-indol, olvadáspont:
246 °C-tól
Hl 1. példa
2-Acetil-5-ciklohexil-3-metil-indol, olvadáspont:
209-212 °C-tól
Hl 2. példa
2-Acetil-5-trifluor-metil-3-metil-indol, olvadáspont:
314 °C-tól
I. Indol-2-karbonsavak előállítása 2-acetil-indol-származékokból
Általános szintézis-előírás
12,5 g (0,314 mól) nátrium-hidroxid 120 ml vízzel készített oldatához 0-5 °C-on lassan 12,5 g (0,079 mól) brómot csepegtetünk, majd 100 ml 14 °C-os dioxánt adagolunk. Az így kapott oldatot lassan 0,0242 mól 2acetil-indol hűtött oldatához csepegtetjük, ügyelve arra, hogy a reakció-hőmérséklet 10 és 15 °C között maradjon.
A reakcióelegyet 15-20 °C-on 4 órán át keverjük, utána 0,033 mól nátrium-szulfit 40 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 30 percen át forraljuk, és miután körülbelül 60 °C-ra lehűlt, 30-40 ml tömény sósavat adunk hozzá. Jeges fürdőben végzett hűtés után a kristályokat leszívatjuk.
1/1. példa
5-Klór-l,3-dimetil-indol-2-karbonsav, olvadáspont: 244-247 °C
1/2. példa
5,7-Diklór-l,3-dimetil-indol-2-karbonsav, olvadáspont: 228-232 °C
1/3. példa
4.6- Diklór-l,3-dimetil-indol-2-karbonsav, olvadáspont: 212 °C
1/4. példa
4- Klór-1 -metil-3-fenil-indol-2-karbonsav, olvadáspont: 218-220°C
1/5. példa
4.5.6- Triklór-l,3-dimetil-indol-2-karbonsav, olvadáspont: 232-237 °C (bomlás)
1/6. példa
5- Benzoil-1 -metil-1,3-dimetil-indol-2-karbonsav, olvadáspont: 238-240 °C
Egyéb kiindulási anyagok
Egyéb kiindulási anyagok (1)
3-Izopropil-5-metoxi-indol-2-karbonsav-etil-észter
0,01 mól 4-metoxi-fenil-hidrazin-hidrokloridot 4metil-2-ketovaleriánsav-etil-észterrel reagáltatunk forró, vízmentes etanolban (18 órás forralás). Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékhoz vizet adunk, az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vizes NaCloldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Átkristályosítás n-heptánból. Színtelen kristályok, olvadáspont: 83-90 °C.
Egyéb kiindulási anyagok (2) (indol Ullmann-arilezése)
0,015 mól indol-2-karbonsav, 50 ml vízmentes dimetil-formamid, 0,0165 mól bróm-benzol, 0,5 g Cu(II)oxid és 0,032 mól KOH elegyét argonlégkör alatt, keverés közben visszafolyató hűtő alatt 5 órán át forraljuk. A sötét szuszpenziót jeges vízre öntjük, 30 percen át keveijük, derítőrétegen vagy aktív szén rétegen keresztül szüljük, és a szűrletet szintén aktív szénnel kezeljük. Szűrés után a szűrletet tömény sósavval pH 1-2-re savanyítjuk, mire a kívánt sav kicsapódik. A csapadékot kiszűrjük, vízzel többszörösen mossuk, majd szárítjuk.
Egyéb kiindulási anyagok (2a)
5-Metoxi-l-fenil-indol-2-karbonsav, színtelen kristályok, olvadáspont: 194-197°C Farmakológiai adatok
Házinyúl-eritrociták Na+/H+ cseréjének gátlása
Fehér új-zélandi házinyulakat (Ivanovák) 2% koleszterint tartalmazó szabványdiétával etettünk 6 héten át, a Na+/H+ csere aktiválása céljából, és az e cseremechanizmus révén az eritrocitákba került Na+-mennyiséget (influx) lángfotométerrel mérjük. A vért a fulartériából vettük ki, 25 NE kálium-heparinnal megakadályoztuk az alvadást. Mindegyik mintának egy részét centrifugáltuk, a párhuzamos hematokritmeghatározás céljából. Az eritrociták kiindulási Na+-tartalmának meghatározásához 100 μΐ-es felülúszót alkalmaztunk.
Az amiloridre érzékeny Na-mennyiség meghatározására 100 μΐ vérmintát 5 ml hiperozmoláris só-cukor
HU 218 790 Β közeggel (mmol/1: 140 NaCl, 3 KC1, 150 szacharóz, 0,1 ouabain, 20 trisz-hidroxi-metil-amino-metán) 7,4 pH mellett 37 °C-on inkubáltunk. Utána az eritrocitákat háromszor jéghideg MgCl2-ouabain oldattal mostuk (mmol/1: 112 MgCl2, 0,1 ouabain) és 2,0 ml vízben hemolizáltuk. A sejtek Na-tartalmát lángfotometriásan mértük.
A Na+ nettó influxa: a kiindulási Na-érték és az eritrociták inkubálása után mért Na-tartalom közötti különbség. A nátriuminfluxnak az amiloriddal kivédhető része úgy számítható ki, hogy az amiloriddal (3 χ 10 4 mol/1) inkubált eritrociták Na-tartalmát kivonjuk az amilorid nélkül inkubált eritrociták Na-tartalmából. Azonos módon a találmány szerinti vegyületek esetén is eljárunk.
A Na+/H+ csere gátlása
Példa IC50, mol/1
52. 4x10-«
53. 5xl0-8
54. 2xl07
61. 3xl0-7
69. 5x10-«
86. 3xl0-8
104. 2xl07
106. 5x10-«
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű, benzokondenzált, 5 tagú heterociklusos vegyületek, mely képletben X jelentése nitrogénatom vagy =CR(6) általános képletű csoport, ahol
    R(6) jelentése -CO(N=C(NH2)2) képletű csoport, hidrogén-, klór- vagy brómatom, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, fenil-, fenil-tio- vagy fenil-szulfonil-csoport;
    Y jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy =NR(7) általános képletű csoport, ahol R(7) jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy R(8)-CnH2n- általános képletű csoport, ahol
    R(8) jelentése szubsztituálatlan vagy halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenil-, di(l—4 szénatomos alkil)-aminovagy piridilcsoport, és n értéke 0,1,2, 3 vagy 4;
    A és B együttesen kémiai kötést alkot vagy mind a kettő hidrogénatomot jelent, ha egyidejűleg X jelentése =CR(6) általános képletű csoport és Y jelentése =NR(7) általános képletű csoport;
    R(l) jelentése -CO-N = C(NH2)2 képletű csoport, hidrogén- vagy klóratom, 1-12 szénatomos alkil-, amino-, hidroxi- vagy tienilcsoport, vagy R(8)’-CnH2n-Z- általános képletű csoport, ahol R(8)’jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben 1 -4 szénatomos alkil-, 1 -4 szénatomos alkoxi-, hidroxil- vagy trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal vagy halogén-fenil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    Z jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy kémiai kötés és n értéke 0,1,2, 3 és 4;
    R(2), R(3), R(4) és R(5) szubsztituensek közül egynek a jelentése -CO-N=C(NH2)2 képletű csoport, azzal a feltétellel, hogy R(l) jelentése -CO-N=C(NH2)2 képletű csoporttól eltérő, a fennmaradó szubsztituensek jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport; vagy legfeljebb kettőjüknek a jelentése nitro-,
    1- 4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoport; vagy legfeljebb egynek a jelentése R(8)”-C„H2n-Z- általános képletű csoport, amelyben
    R(8)” jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, fenil-, amino-, N-(l-4 szénatomos alkil)-N-[fenil-(l-4 szénatomos alkil)-amino]- vagy pirrolidinilcsoport,
    Z jelentése oxigén- vagy nitrogénatom, karbonilvagy szulfonilcsoport, és n értéke 0,1,2, 3 vagy 4.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek az alábbi csoportból kerülnek kiválasztásra :
    5-klór-1 -metil-2-indolil-karbonil-guanidin-hidroklorid, 5-klór-1 -etil-2-indolil-karbonil-guanidin-hidroklorid,
  3. 3-klór-1 -metil-2-indolil-karbonil-guanidin-hidroklorid,
    3.5- diklór-l-metil-2-indolil-karbonil-guanidin-hidroklorid,
    5-fluor-1 -metil-2-indolil-karbonil-guanidin-hidroklorid,
    3-klór-5-fluor-1 -metil-2-indolil-karbonil-guanidinhidroklorid,
  4. 4.6- diklór-l,3-dimetil-2-indolil-karbonil-guanidinhidroklorid,
    2- fenoxi-1 -(fenil-indol)-3 -karbonsav-guanidid-metánszulfonsav-só,
    2-klór-1 -(fenil-indol)-3 -karbonsav-guanidid-metánszulfonsav-só, l-metil-indolin-2-karbonsav-guanidid-hidroklorid,
  5. 5-fluor-l-metil-indolin-2-karbonsav-guanidid-hidroklorid.
    3. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a (II) általános képletben az R(l)’-R(5)’ szubsztituensek közül egynek a jelentése -CO-L általános képletű csoport, ahol L nukleofil reakcióval könnyen helyettesíthető kilépőcsoportot jelent, míg a többi R(l)’-R(5)’ szubsztituens jelentése az 1. igénypontban az R(l)-R(5) szubsztituensekre megadott jelentéssel azonos, továbbá A, Β, X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott - guanidinnel reagáltatunk, majd adott esetben a kapott vegyületet fiziológiailag elfogadható sóvá alakítjuk.
    4. Gyógyszerkészítmény, amely az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek valamelyikének hatásos mennyiségét tartalmazza, a gyógyászatban elfogadható segédanyagokkal együtt.
HU9402271A 1993-08-03 1994-08-03 Benzokondenzált heterociklusos vegyületek, eljárás előállításukra és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU218790B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4326005A DE4326005A1 (de) 1993-08-03 1993-08-03 Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
DE19944414316 DE4414316A1 (de) 1994-04-25 1994-04-25 Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9402271D0 HU9402271D0 (en) 1994-09-28
HUT70547A HUT70547A (en) 1995-10-30
HU218790B true HU218790B (hu) 2000-12-28

Family

ID=25928286

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402271A HU218790B (hu) 1993-08-03 1994-08-03 Benzokondenzált heterociklusos vegyületek, eljárás előállításukra és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0639573A1 (hu)
JP (1) JPH07145149A (hu)
KR (2) KR950005817A (hu)
CN (1) CN1118347A (hu)
AU (1) AU682371B2 (hu)
CA (1) CA2129301A1 (hu)
FI (1) FI943579A (hu)
HU (1) HU218790B (hu)
IL (1) IL110503A (hu)
NO (1) NO301584B1 (hu)
NZ (1) NZ264130A (hu)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2121391A1 (en) * 1993-04-28 1994-10-29 Atsuyuki Kojima Indoloylguanidine derivatives
US6169107B1 (en) 1993-04-28 2001-01-02 Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. Indoloylguanidine derivatives
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
ES2173182T3 (es) * 1994-04-11 2002-10-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivado de 4,6-dl-butil-2,3-dihidrobenzotiofenos como antioxidantes de ldl.
CA2160600A1 (en) * 1994-10-18 1996-04-19 Masahumi Kitano Indoloylguanidine derivatives
US5834466A (en) * 1994-12-22 1998-11-10 The Regents Of The University Of California Method for protecting of heart by limiting metabolic and ionic abnormalities developed during ischemia, following ischemia or resulting from ischemia
SI0738712T1 (en) * 1995-04-18 1999-12-31 Hoechst Aktiengesellschaft Anti-arrhythmic and cardioprotective substituted indenoylguanidines
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
DE19548708A1 (de) * 1995-12-23 1997-06-26 Merck Patent Gmbh Cyclische Sulfone
DE19548812A1 (de) * 1995-12-27 1997-07-03 Hoechst Ag Verwendung von Inhibitoren des zellulären Na·+·/H·+·-Exchangers (NHE) zur Herstellung eines Medikaments zur Atemstimulation
NZ314105A (en) 1996-02-02 1997-12-19 Sumitomo Pharma Guanidine derivative substituted with a substituted indole which is peri condensed with a heterocyclic ring
AU2193797A (en) * 1996-03-01 1997-09-16 Chiron Corporation Delivery of therapeutic agents to the prostate
JP2002502414A (ja) * 1997-06-02 2002-01-22 藤沢薬品工業株式会社 細胞中のＮａ▲上＋▼／Ｈ▲上＋▼交換の阻害剤としてのグアニジン誘導体
GB9716657D0 (en) 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6160134A (en) * 1997-12-24 2000-12-12 Bristol-Myers Squibb Co. Process for preparing chiral cyclopropane carboxylic acids and acyl guanidines
US6011059A (en) * 1997-12-24 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Acyl guanidine sodium/proton exchange inhibitors and method
CA2260499A1 (en) * 1998-01-29 1999-07-29 Sumitomo Pharmaceuticals Company Limited Pharmaceutical compositions for the treatment of ischemic brain damage
GB9803226D0 (en) 1998-02-17 1998-04-08 Zeneca Ltd Chemical compounds
NZ504769A (en) * 1998-02-27 2005-04-29 Pfizer Prod Inc N-[(substituted five-membered di- or triaza diunsaturated ring) carbonyl] guanidine derivatives for the treatment of ischemia
CA2348763A1 (en) * 1998-11-05 2000-05-18 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel compounds and medicinal use thereof
GB9902461D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902459D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902455D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902453D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902452D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
CA2370607A1 (en) 1999-04-23 2000-11-02 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic acyl guanidine sodium/proton exchange inhibitors and method
EP1238971A4 (en) * 1999-12-16 2003-02-26 Sumitomo Pharma SUBSTITUTED GUANIDINE DERIVATIVES
GB0000625D0 (en) 2000-01-13 2000-03-01 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP1347959A1 (de) 2000-12-27 2003-10-01 Bayer Aktiengesellschaft Indol-derivate
DE10163239A1 (de) * 2001-12-21 2003-07-10 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Imidazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie enthaltendes Medikament
KR100984613B1 (ko) 2002-03-13 2010-09-30 어레이 바이오파마 인크. Ｍｅｋ 억제제로서의 ｎ3 알킬화 벤즈이미다졸 유도체
FR2842525B1 (fr) * 2002-07-16 2005-05-13 Aventis Pharma Sa Derives de 3-guanidinocarbonyl-1-heteroaryl-indole, procede de preparation a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2842526B1 (fr) * 2002-07-16 2007-07-13 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant un derive de 3-guanidinocarbonyl-1-heteroaryl-indole, procede de preparation a titre de medicaments
WO2004092346A2 (en) 2003-04-15 2004-10-28 The Regents Of The University Of California Small molecule inhibition of a pdz-domain interaction
FR2856062B1 (fr) * 2003-06-12 2005-11-11 Aventis Pharma Sa Derives 3-guanidinocarbonyl-heterocycle, procede de preparation et intermediaires de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
ES2315877T3 (es) 2004-06-18 2009-04-01 Biolipox Ab Indoles utiles en el tratamiento de inflamaciones.
US7795295B2 (en) 2004-07-01 2010-09-14 The Regents Of The University Of California Small molecule inhibition of PDZ-domain interaction
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
MX2007000762A (es) 2004-07-22 2007-04-02 Ptc Therapeutics Inc Tienopiridinas para tratamientode hepatitis c.
CN101137641B (zh) * 2004-12-27 2010-11-24 韩国化学研究院 苯并噻吩-2-羰基胍衍生物、其制备以及含有它的药物组合物
US8097623B2 (en) 2005-01-19 2012-01-17 Biolipox Ab Indoles useful in the treatment of inflammation
KR100644385B1 (ko) * 2005-02-25 2006-11-10 동양수기산업(주) 흡입식 슬러지 수집기
US8076348B2 (en) 2005-08-08 2011-12-13 Astellas Pharma Inc. Acylguanidine derivative or salt thereof
PE20070427A1 (es) 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Compuestos derivados de benzimidazoles sustituidos como inhibidores de tirosina quinasas
WO2007065820A1 (en) 2005-12-09 2007-06-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic amide derivatives useful for treating obesity
UA95788C2 (en) 2005-12-15 2011-09-12 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Fused pyrrole derivatives
US7645752B2 (en) 2006-01-13 2010-01-12 Wyeth Llc Sulfonyl substituted 1H-indoles as ligands for the 5-hydroxytryptamine receptors
KR20080094962A (ko) * 2006-02-20 2008-10-27 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 아미드 유도체 또는 그의 염
KR20080105092A (ko) 2006-02-20 2008-12-03 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 피롤 유도체 또는 그의 염
PT2114873E (pt) * 2006-12-26 2013-05-06 Lantheus Medical Imaging Inc Ligandos para imagiologia de inervação cardíaca
MX336731B (es) 2010-01-28 2016-01-28 Harvard College Composiciones y metodos para potenciar la actividad de proteasoma.
US8759535B2 (en) 2010-02-18 2014-06-24 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted fused imidazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
EP3552664A1 (en) 2011-05-12 2019-10-16 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteostasis regulators
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
US10093640B2 (en) 2012-09-21 2018-10-09 Vanderbilt University Substituted benzofuran, benzothiophene and indole MCL-1 inhibitors
US9849135B2 (en) 2013-01-25 2017-12-26 President And Fellows Of Harvard College USP14 inhibitors for treating or preventing viral infections
JP6064062B2 (ja) 2013-03-15 2017-01-18 ファイザー・インク Ａｍｐｋを活性化させるインダゾール化合物
WO2015031608A1 (en) 2013-08-28 2015-03-05 Vanderbilt University Substituted indole mcl-1 inhibitors
WO2015073528A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteasome activity enhancing compounds
CA2943815C (en) 2014-03-27 2023-04-04 Vanderbilt University Substituted indole mcl-1 inhibitors
DK3180335T3 (da) 2014-08-11 2021-08-09 Angion Biomedica Corp Cytokrom-p450-inhibitorer og anvendelser deraf
CN105884675A (zh) * 2014-09-24 2016-08-24 中国药科大学 N-取代吲哚羧酸衍生物、其制法及医药用途
US9949965B2 (en) 2014-10-17 2018-04-24 Vanderbilt University Tricyclic indole Mcl-1 inhibitors and uses thereof
WO2016089648A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Vtv Therapeutics Llc Bach 1 inhibitors in combination with nrf2 activators and pharmaceutical compositions thereof
WO2016109492A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Angion Biomedica Corp Methods and agents for treating disease
WO2017152076A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Vanderbilt University Substituted indole mcl-1 inhibitors
CN105968059B (zh) * 2016-05-12 2018-11-13 广西师范大学 N-烯基苯并三唑类氮氧衍生物及其制备方法和应用
CN105820132B (zh) * 2016-05-12 2018-11-13 广西师范大学 N-芳基苯并三唑类氮氧衍生物及其合成方法
CN111892516A (zh) * 2018-08-08 2020-11-06 中国人民解放军总医院 抗肿瘤化合物
CA3181537A1 (en) 2020-05-06 2021-11-11 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors
CN113967210A (zh) * 2020-07-24 2022-01-25 上海交通大学医学院附属瑞金医院 一种干扰整合素β3/Src相互作用的化合物的用途
WO2023086319A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 Ajax Therapeutics, Inc. 6-he tero aryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4544670A (en) * 1982-08-24 1985-10-01 William H. Rorer, Inc. Method of treating coccidiosis with acyl guanidines
DE3304019A1 (de) * 1983-02-07 1984-08-09 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 3-acyloxy-1-phenyl-2-aminocarbonylindol-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
DE4127026A1 (de) * 1991-08-16 1993-02-18 Boehringer Ingelheim Kg Neue pyrazinderivate, ihre herstellung und verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
FI943579A (fi) 1995-02-04
AU6884494A (en) 1995-02-16
AU682371B2 (en) 1997-10-02
JPH07145149A (ja) 1995-06-06
EP0639573A1 (de) 1995-02-22
NO942864L (no) 1995-02-06
IL110503A0 (en) 1994-10-21
NO301584B1 (no) 1997-11-17
NO942864D0 (hu) 1994-08-02
FI943579A0 (fi) 1994-08-01
KR100343292B1 (ko) 2002-12-26
NZ264130A (en) 1995-12-21
IL110503A (en) 2000-06-29
KR950005817A (ko) 1995-03-20
CN1118347A (zh) 1996-03-13
KR950005512A (ko) 1995-03-20
CA2129301A1 (en) 1995-02-04
HU9402271D0 (en) 1994-09-28
HUT70547A (en) 1995-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU218790B (hu) Benzokondenzált heterociklusos vegyületek, eljárás előállításukra és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US5852046A (en) Benzo-fused heterocyclic compounds having a 5-membered ring processes for their preparation their use as medicaments their use as diagnostic agents and medicaments containing them
KR100915481B1 (ko) 아미노퀴나졸린 화합물
US6271247B1 (en) Hydrazide compounds
US5021443A (en) Noval benzimidazole and azabenzimiazole derivatives which are thromboxane receptor antagonists, their methods of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
HU222524B1 (hu) 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzotiazinoil-guanidin-származékok, eljárás a vegyületek előállítására, alkalmazásuk, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
WO2005084664A1 (ja) インドール誘導体及びその用途
JP2004517086A (ja) 置換２−アニリノーベンゾイミダゾール及びｎｈｅ阻害剤としてのその使用
NZ250437A (en) Heterocyclic benzoylguanidines and medicaments
TW406067B (en) Ortho-substituted benzoic acid derivatives
RU2142940C1 (ru) Производные алкилбензоилгуанидинов, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
NZ205700A (en) 1-(4-(omega-(3-aryl-1-oxo-2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl)benzenesulphonyl)-3-substituted ureas
HU223055B1 (hu) Diacil-szubsztituált guanidinszármazékok, intermedierek és eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU216833B (hu) Aril-benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és a vegyületek alkalmazása
RU2315766C2 (ru) Замещенные тиофены, их применение в качестве лекарственного или диагностического средства и содержащее их лекарственное средство
KR20010071957A (ko) 비페닐설포닐 치환된 이미다졸 유도체, 이의 제조 방법 및약제 또는 진단제로서의 이의 용도
FI85138B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-fenylpropylindolderivat.
EP1053224A1 (de) Biphenylsulfonylcyanamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als medikament
CZ291538B6 (cs) Antiarytmické a kardioprotektivní substituované indenoylguanidiny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
JP4630270B2 (ja) Ｎ−置換（ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニルアミン、それらの製造方法、医薬又は診断剤としてのそれらの使用及び該物質を含有する医薬
JPH03169862A (ja) 新規ピリジン誘導体、それらを含む製薬組成物、およびその製造方法
TW400320B (en) A benzoylguanidine compound having Na<+>/H<+> exchanger inhibitory activity, its preparation processes and the pharmaceutical compositions comprising the same
HU197566B (en) Process for producing 2-benzimidazolyl-alkyl-thiosulfinyl and -sulfonyl derivatives and pharmaceuticals comprising same as active ingredient
JP4528304B2 (ja) ペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬又は診断薬としてのその使用及びそれらを含有する医薬
PL180174B1 (pl) Nowe zwiazki, pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee