HU223055B1 - Diacil-szubsztituált guanidinszármazékok, intermedierek és eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Diacil-szubsztituált guanidinszármazékok, intermedierek és eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU223055B1
HU223055B1 HU9402444A HU9402444A HU223055B1 HU 223055 B1 HU223055 B1 HU 223055B1 HU 9402444 A HU9402444 A HU 9402444A HU 9402444 A HU9402444 A HU 9402444A HU 223055 B1 HU223055 B1 HU 223055B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
trifluoromethyl
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
HU9402444A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT75532A (en
HU9402444D0 (en
Inventor
Udo Albus
Peter Crause
Heinz-Werner Kleemann
Hans-Jochen Lang
Wolfgang Scholz
Jan-Robert Schwark
Andreas Weichert
Original Assignee
Hoechst Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6495834&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU223055(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoechst Ag. filed Critical Hoechst Ag.
Publication of HU9402444D0 publication Critical patent/HU9402444D0/hu
Publication of HUT75532A publication Critical patent/HUT75532A/hu
Publication of HU223055B1 publication Critical patent/HU223055B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

A találmány szerinti diacilszubsztituált guanidinszármazékok (Ia)általános képletében R(1), R(5), R(6) és R(10) jelentése egymástólfüggetlenül hidrogénatom vagy 1–3 szénatomos alkilcsoport, R(2), R(4),R(7) és R(9) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1–7szénatomos alkil-szulfonil-csoport vagy –CrF2r+1 általános képletűcsoport, ahol r értéke 1–4, R(3) és R(8) jelentése egymástólfüggetlenül 1–7 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, 1–4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, fenilcsoport, 1-imidazolilcsoport vagy 1-pirrolilcsoport, ahol kivételt képeznek azoka vegyületek, amelyekben R(3) és R(8) jelentése egyidejűleg klóratomvagy egyidejűleg metilcsoport és a többi szubsztituens jelentésehidrogénatom. A találmány kiterjed a fenti vegyületek előállítására,ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és a (III) általános képletűvegyületekre. ŕ

Description

A találmány diacilszubsztituált guanidinszármazékokra, ezek előállítására, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
A W084/00875 számú irat olyan guanidinszármazékokat ismertet, amelyek a fenilcsoport és a karbonilcsoport között mindig egy alkilénhidat tartalmaznak, vagyis az R(l) szubsztituens jelentése a találmány szerinti vegyületekben előforduló fenilcsoport helyett fenil-alkil-csoport vagy fenil-alkenil-csoport. Az ismert vegyületek tehát nem dibenzoil-guanidin-származékok.
Az irodalomból ismert néhány benzoil-guanidinszármazék (például EP 416 499 vagy EP 556 673 számú irat), de ezek szubsztitúciós mintája eltér a találmány szerinti intermedierek szubsztituenseitől.
A találmány szerinti diacilszubsztituált guanidinszármazékok (la) általános képletében R(l), R(5), R(6) és R(10) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R(2), R(4), R(7) és R(9) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-szulfonilcsoport vagy -CrF2r+1 általános képletű csoport, ahol r értéke 1-4,
R(3) és R(8) jelentése egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, trifluor-metilcsoport, 1 -4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, fenilcsoport, 1-imidazolilcsoport vagy 1-pirrolilcsoport, ahol kivételt képeznek azok a vegyületek, amelyekben R(3) és R(8) jelentése egyidejűleg klóratom vagy egyidejűleg metilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése hidrogénatom.
A találmány kiterjed az (la) általános képletű vegyületek farmakológiailag alkalmazható sóira.
Előnyösek azok az (la) általános képletű vegyületek és ezek farmakológiailag alkalmazható sói, amelyek képletében R(5) és R(6) jelentése hidrogénatom, a többi csoport jelentése a fenti, és
R(l) jelentése azonos R( 10) jelentésével,
R(2) jelentése azonos R(9) jelentésével,
R(3) jelentése azonos R(8) jelentésével,
R(4) jelentése azonos R(7) jelentésével.
Különösen előnyösek azok az (la) általános képletű vegyületek és ezek farmakológiailag alkalmazható sói, amelyek képletében
R(l) és R(10) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R(2) és R(9) jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoport vagy -CrF2r+1 általános képletű csoport, ahol r értéke 1-4,
R(3) és R(8) jelentése egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkilcsoport, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-metil-csoport, 1 -4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, fenilcsoport, 1-imidazolilcsoport vagy 1-pirrolilcsoport,
R(4) és R(7) jelentése 1 -4 szénatomos alkil-szulfonilcsoport vagy trifluor-metil-csoport,
R(5) és R(6) jelentése hidrogénatom.
Az értelmezésben megadott csoportoknál egy vagy több aszimmetriacentrum előfordulhat, így ezek Svagy R-konfigurációban állhatnak. A vegyületek tehát előfordulhatnak optikai izomerek, diasztereomerek, vagy racemátok vagy ezek elegyei formájában.
A jelentésben megadott alkilcsoport és perfluor-alkil-csoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú.
A találmány értelmében az (la) általános képletű vegyületek előállíthatok, ha
a) egy-egy ekvivalens (Ilaa) és (Ilbb) általános képletű vegyületet egy ekvivalens guanidinnal reagáltatunk, a képletekben
R(l)-R(10) jelentése a fent megadott,
L jelentése könnyen nukleofil módon szubsztituálható lehasadó csoport, vagy
b) egy (Ilaa) általános képletű vegyületet egy (Illaa) általános képletű vegyülettel reagáltatunk bázis jelenlétében, a képletekben
R(l)-R(10) jelentése a fent megadott,
L jelentése könnyen nukleofil módon szubsztituálható lehasadó csoport, bázis jelenlétében, és a kapott vegyületet kívánt esetben farmakológiailag alkalmazható sóvá alakítjuk.
Az aktivált (Ilaa) és (Ilbb) általános képletű [a továbbiakban együtt (II) általános képletű] savszármazékok, ahol
L jelentése alkoxicsoport, előnyösen metoxicsoport, fenoxicsoport, fenil-tio-csoport, metil-tio-csoport, 2-piridil-tio-csoport vagy nitrogéntartalmú heterociklikus csoport, például 1-imidazolilcsoport, a szokásos módon a megfelelő, L helyén klóratomot tartalmazó (II) általános képletű karbonsav-kloridból előállíthatok, amelyet szintén a szokásos módon a megfelelő, L helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű karbonsavból nyerünk például tionil-klorid alkalmazásával.
Az L helyén klóratomot tartalmazó (II) általános képletű karbonsav-kloridok mellett az L helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű benzoesavszármazékokból a szokásos módon más aktivált (II) általános képletű savszármazékok is előállíthatok. így például L helyén metoxicsoportot tartalmazó (II) általános képletű metil-észtert kapunk gáz-halmazállapotú hidrogénkloriddal metanolban, L helyén 1-imidazolilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű imidazolidszármazékot [Staab: Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)] kapunk karbonil-diimidazollal, vegyes (II) általános képletű anhidridet kapunk C1-COOC2H5 vagy tozil-klorid segítségével, trietil-amin jelenlétében inért oldószerben, illetve a benzoesav diciklohexil-karbodiimiddel (DCC) vagy O-[(ciano-(etoxi-karbonil)-metilén)amino]-1,1,3,3-tetrametil-urónium-tetrafluor-boráttal [rövidítve TOTU; Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides, 1990, E. Giralt és D. Andreu, Escom, Leiden (1991)] is aktiválható. A (II) általános képletű karbonsavszármazékok aktivált formáinak előállítását ismerteti J. March: Advanced Organic Chemistry, 3. kiadás, John Wiley and Sons, 350 (1985).
HU 223 055 Bl
Az aktivált (II) általános képletű karbonsavszármazék és a guanidin reakcióját a szokásos módon protikus vagy aprotikus poláros, előnyösen inért szerves oldószerben végezzük. így például L helyén metoxicsoportot tartalmazó (II) általános képletű benzoesav-metilészter és guanidin reakcióját metanolban, izopropanolban vagy tetrahidrofuránban végezzük 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Ha a (II) általános képletű vegyületet sómentes guanidinnel reagáltatjuk, akkor előnyösen aprotikus inért oldószerben, így tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban vagy dioxánban dolgozunk. Oldószerként alkalmazható továbbá víz, amikor is bázis, például nátrium-hidroxid jelenlétében dolgozunk.
L helyén klóratomot tartalmazó savkloridok esetében előnyösen savmegkötő szer, például a guanidin feleslege jelenlétében dolgozunk a keletkező hidrogén-halogenid megkötése érdekében.
A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű benzoesavszármazékok egy része ismert. Az ismeretlen (II) általános képletű vegyületek az irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatók. Egyes szubsztituensek bevitele megvalósítható az irodalomból ismert módon a palládium által közvetített keresztkötéses eljárással aril-halogenidek, illetve aril-triflátok alkalmazásával. Reagensként alkalmazhatók például szerves ón-, bórsav-, borán-, réz- vagy cinkvegyületek, valamint terminális alkinok. A kapott benzoesavszármazék valamely fent ismertetett módon aktivált (II) általános képletű benzoesavszármazékká alakítható. A (II) általános képletű vegyületek vagy közvetlenül az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületekké alakíthatók, vagy guanidinnel először (III) általános képletű vegyületet állítunk elő, amely izolálás után egy további (II) általános képletű vegyülettel reagáltatva (I) általános képletű találmány szerinti vegyületté alakítható.
A fent említett (III) általános képletű vegyületek új vegyületek, ezért a találmány tárgyához tartoznak.
A találmány további tárgyát képezik tehát a (III) általános képletű guanidinszármazékok, a képletben X(2) jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R(101) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R(102) jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilszulfonil-csoport vagy -CrF2r+i általános képletű csoport, ahol r értéke 1 -4,
R(103) jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, fenilcsoport, 1-imidazolilcsoport vagy 1-pirrolilcsoport,
R( 104) jelentése 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoport vagy trifluor-metil-csoport,
R(105) jelentése hidrogénatom.
Előnyösek azok a (III) általános képletű guanidinszármazékok, amelyek képletében
R(101) jelentése metilcsoport,
R(102) jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoport,
R(103) jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-metil-csoport,
1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, fenilcsoport, 1-imidazolilcsoport vagy 1-pirrolilcsoport,
R(104) jelentése 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoport,
R( 105) jelentése hidrogénatom.
Az (la) általános képletű dialkanoilcsoporttal szubsztituált guanidinszármazékok általában enyhe bázisok, és savakkal sót képeznek. A savaddíciós sók előállításához savként általában farmakológiailag alkalmazható savakat használunk. Az ilyen sókra példaként említhetők a halogenidek, így hidrokloridok, valamint laktátok, szulfátok, citrátok, tartarátok, acetátok, foszfátok, metil-szulfonátok és p-toluolszulfonátok.
Az (la) általános képletű vegyületek dialkanoilszubsztituált guanidinszármazékok, amelyek egyrészt közvetlenül gátolják a celluláris nátrium/proton cserét (Na+/H+ csere), másrészt mintegy 1 perc és 10 óra közötti felezési idővel in vivő elveszítik egyik acilcsoportjukat, és így monoacil-guanidin-származékot szabadítanak fel, amelyek szintén hatékonyan gátolják a celluláris nátrium/proton cserét. Az (la) általános képletű vegyületek ezért potenciális inhibitorai a celluláris nátrium/proton cserének, és javítják az alapul szolgáló monoacil-guanidin-származék kinetikáját. Emellett, lipofil jellegük miatt a monoacil-guanidin-származékhoz képest dialkanoil- és monoacil-guanidin formájában növelik a hatóanyag koncentrációját a központi idegrendszerben.
A vegyületek farmakológiai hatásuk alapján antiaritmiás hatóanyagként alkalmazhatók, amelyek kardioprotektív hatással is rendelkeznek az infarktus megelőzése és kezelése, valamint az angina pectoris kezelése esetén, amelynek során a hatóanyagok felhasználhatók az ischaemiás eredetű károk, elsősorban az ischaemiás eredetű szívaritmia esetén keletkező patofiziológiás folyamatok megelőzésére, ezek gátlására vagy erős csökkentésére. A vegyületek a patológiás, hipoxiás és ischaemiás állapotok vonatkozásában mutatott védőhatásuk miatt és a celluláris nátrium/proton cserére gyakorolt gátlóhatásuk miatt gyógyszerként alkalmazhatók akut vagy krónikus ischaemiás eredetű károk, valamint ebből eredő primer és szekunder betegségek kezelésére. A hatóanyagok ily módon felhasználhatók műtéti beavatkozásoknál, például szervátültetéseknél, ahol a vegyületek védik a szervet az eltávolítás előtt, közben és után, például a tárolásra alkalmazott fiziológiás szervfürdő kezelésével. Ugyanígy felhasználhatók a szerv védelmére a befogadó szervezetbe történő beültetés során. A vegyületek emellett értékes védőhatással rendelkeznek érplasztikai műtétek során, például a szív vagy a perifériás erek környezetében végzett beavatkozások során. Az ischaemiás eredetű károk vonatkozásában mutatott védőhatásuk alapján az új vegyületek gyógyszerként használhatók az idegrendszer, elsősorban a központi idegrendszer ischaemiás állapotainak kezelése során, például gutaütés és agyödéma kezelésénél. Az (la) általános képletű vegyületek felhasználhatók továbbá sokkos állapotok, például allergiás, kardiogén, hipovolémiás és bakteriális sokk kezelésére is.
Az (la) általános képletű vegyületek emellett erősen gátolják a sejtek szaporodását, például fibroblaszt sej3
HU 223 055 Bl tek és a véredényekben található simaizom-sejtek szaporodását. Az (la) általános képletű vegyületek ezért gyógyszerhatóanyagként alkalmazhatók olyan betegségek esetén, amelyeknél a sejtszaporodás primer vagy szekunder okot jelent, és így alkalmazhatók antiatherosclerotikumként, valamint diabetikus utókomplikációk, rákos megbetegedések és fibrotikus megbetegedések, így tüdőfibrózis, májfibrózis vagy vesefibrózis, valamint szervhipertrófia és hiperplázia, elsősorban prosztatahiperplázia, illetve prosztatahipertrófia ellen.
Az (la) általános képletű vegyületek hatásosan gátolják a különböző betegségek, például esszenciális hipertónia, atherosclerosis és diabetes esetén megnövekvő celluláris nátrium/proton cserét. Ez bekövetkezik olyan sejteknél is, amelyek könnyen mérhetők, így eritrocitáknál, trombocitáknál vagy leukocitáknál. A hatóanyagok ezért értékes tudományos eszközként alkalmazhatók például a hipertónia, atherosclerosis, diabetes vagy proliferációs betegségek különböző formáinak meghatározásához és diagnosztizálásához. Emellett az (la) általános képletű vegyületek felhasználhatók a magas vérnyomás, például az esszenciális hipertónia kialakulásának megakadályozásához.
Az (la) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények adagolhatok orálisan, parenterálisan, intravénásán, rektálisan vagy inhaláció útján, amikor is a legkedvezőbb adagolási módot a kezelt betegségtől függően választjuk meg. Az (la) általános képletű vegyületek adagolhatok önmagukban vagy galenikus segédanyagokkal együtt, és felhasználhatók a humán- és állatgyógyászatban.
A kívánt gyógyszerkészítmény előállításához szükséges segédanyagok kiválasztása szakember feladata. Ilyenekre példaként említhetők az oldószerek, gélképzők, szuppozitórium-alapanyagok, tablettázó segédanyagok és más hordozóanyagok, továbbá antioxidánsok, diszpergálószerek, emulgeátorok, habosodásgátlók, ízesítőanyagok, konzerválószerek, oldásközvetítők és színezékek.
Az orális adagoláshoz a hatóanyagot megfelelő segédanyagokkal, így hordozóanyaggal, stabilizátorral vagy inért hígítóanyaggal keveijük, és a szokásos módon a megfelelő készítménnyé alakítjuk. Ilyenre példaként említhető a tabletta, drazsé, kapszula, valamint a vizes, alkoholos vagy olajos oldat. Inért hordozóanyagként ennek során alkalmazható például gumiarábikum, magnézium-oxid, magnézium-karbonát, kálium-foszfát, tejcukor, glükóz vagy keményítő, elsősorban kukoricakeményítő. A készítmény előállítható száraz- vagy nedvesgranulálás útján. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként alkalmazhatók növényi vagy állati olajok, például napraforgóolaj vagy csukamájolaj.
A szubkután vagy intravénás adagoláshoz a hatóanyagot kívánt esetben a szokásos segédanyagokkal, így oldásközvetítőkkel, emulgeátorokkal vagy más adalék anyaggal oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítjuk. Oldószerként alkalmazható például víz, fiziológiás konyhasóoldat vagy alkohol, például etanol, propanol vagy glicerin, valamint cukoroldat, így glükózvagy mannitoldat, valamint ezek elegyei.
Aeroszol vagy permet formájában történő felhasználásra alkalmazhatók a hatóanyagok oldatai, szuszpenziói vagy emulziói, amit farmakológiailag használható oldószerrel, így etanollal vagy vízzel, vagy ezek elegyével állítunk elő.
A készítmény kívánt esetben további farmakológiai segédanyagokat, így tenzideket, emulgeátorokat, stabilizátorokat vagy hajtógázt tartalmazhat. A készítmény hatóanyag-tartalma általában 0,1-10 tömeg%, előnyösen 0,3-3 tömeg%.
Az (la) általános képletű vegyület dózisa, valamint az adagolás gyakorisága függ a felhasznált hatóanyag hatékonyságától és hatástartamától, valamint a kezelt betegség fajtájától és súlyosságától, továbbá a kezelt beteg nemétől, korától, testtömegétől és egyedi tulajdonságaitól. Az (la) általános képletű vegyület napi dózisa mintegy 75 kg-os betegre számolva legalább 0,001 mg/kg, előnyösen legalább 0,01 mg/kg, és legfeljebb 10 mg/kg, előnyösen legfeljebb 1 mg/kg testtömeg. A betegség akut kitörésekor, valamint közvetlenül szívinfarktus után ennél nagyobb vagy sűrűbb adagolás is elképzelhető, például napi négy dózisegység felhasználása. így például infarktus esetén az intenzív állomáson lévő betegnek előnyösen iv. adagolással akár 200 mg napi dózis is adagolható.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna. A példák során a következő rövidítéseket használjuk:
Bn benzilcsoport
CH2CI2 diklór-metán
DCI deszorpciós kémiai ionizálás
DIP diizopropil-éter
DME dimetoxi-etán
DMF N,N-dimetil-formamid
EE etil-acetát
El elektron impakt
ES elektrospray ionizálás
Et etilcsoport
FAB fást atom bombardment
HEP n-heptán
Me metilcsoport
MeOH metanol
MTB metil-terc-butil-éter
Pd/C szénre felvitt palládium
Pt/C szénre felvitt platina
THF tetrahidrofurán
Általános előírás (III) általános képletű monoacilguanidin-származékok előállítására [A változat: L helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű karbonsavból]
1,0 ekvivalens (II) általános képletű karbonsavszármazékot 5 ml/mmol mennyiségű vízmentes THF-ben oldunk, illetve szuszpendálunk, majd 1,1 ekvivalens karbonil-diimidazollal elegyítjük. Az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 5,0 ekvivalens guanidint adunk hozzá. Egy éjszakán keresztül kevertetjük, majd a THF-et csökkentett nyomáson forgó vákuumbepárlóban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel elegyítjük, 2 n sósavoldattal pH=6-7 értékre állít4
HU 223 055 ΒΙ juk, és a megfelelő (III) általános képletű monoacil-guanidin-származékot szűrjük. A kapott monoacil-guanidin-származék vizes, metanolos vagy éteres sósavval vagy más farmakológiailag alkalmazható savval a megfelelő sóvá alakítható.
Általános előírás (III) általános képletű monoacilguanidin-származékok előállítására [B változat: L helyén alkoxicsoportot tartalmazó (II) általános képletű karbonsav-alkil-észterből]
1,0 ekvivalens (II) általános képletű karbonsav-alkilésztert, valamint 5,0 ekvivalens guanidint (szabad bázis formájában) izopropanolban oldunk vagy THF-ben szuszpendálunk, és teljes átalakulásig (vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőrizve) visszafolyatás közben forraljuk (átlagos reakcióidő 2-5 óra). Az oldószert forgó vákuumbepárlóban ledesztilláljuk, a maradékot EE-ben felvesszük, és háromszor nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Ezután nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuummal ledesztilláljuk, és a maradékot Kieselgélen megfelelő futtatószerrel, például EE/MeOH 5:1 eleggyel eluálva kromatografáljuk. Kívánt esetben az A változatban leírt módon sót képzünk.
Általános előírás (la) általános képletű dialkanoilguanidin-származékok előállítására [F változat: L helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű karbonsavszármazékból]
2,0 ekvivalens (II) általános képletű karbonsavszármazékot 5 ml/mmol mennyiségű vízmentes THF-ben oldunk, illetve szuszpendálunk, majd 2,2 ekvivalens karbonil-diimidazollal elegyítjük. Az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 1,0 ekvivalens guanidint adunk hozzá. Egy éjszakán keresztül kevertetjük, majd a THF-et forgó vákuumbepárlóban ledesztilláljuk. A maradékot vízzel elegyítjük, 2 n sósavoldattal pH=6-7 értékre állítjuk, és a megfelelő (I) általános képletű dialkanoil-guanidin-származékot szűrjük. A kapott vegyület vizes, metanolos vagy éteres sósavoldattal, vagy más, farmakológiailag alkalmazható savval a megfelelő sóvá alakítható.
Általános előírás (la) általános képletű dialkanoilguanidin-származékok előállítására [G változat: L helyén alkoxicsoportot tartalmazó (II) általános képletű karbonsavészterből]
2,0 ekvivalens (II) általános képletű karbonsav-alkilésztert, valamint 1,0 ekvivalens guanidint (szabad bázis formájában) izopropanolban oldunk, vagy THF-ben szuszpendálunk, és teljes átalakulásig (vékonyréteg-kromatográfiásan követve) visszafolyatás közben forraljuk (átlagos reakcióidő 2-5 óra). Az oldószert forgó vákuumbepárlóban ledesztilláljuk, a maradékot EE-ben felvesszük, és háromszor nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Ezután nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot Kieselgélen megfelelő futtatószerrel, például EE/MeOH 5:1 eleggyel eluálva kromatografáljuk. Kívánt esetben az A változatnál leírt módon sóvá alakítjuk.
Általános előírás (la) általános képletű dialkanoilguanidin-származékok előállítására [K változat: (III) általános képletű monoacil-guanidin-származékból és (II) általános képletű karbonsavszármazékból, például karbonsavészterből vagy aktivált karbonsavból]
1,0 ekvivalens (III) általános képletű monoacil-guanidin-származékot (szabad bázis formájában), valamint 1,0 ekvivalens (II) általános képletű karbonsavszármazékot (aktivált karbonsav előállításához lásd az A változatot) izopropanolban vagy THF-ben oldunk, illetve szuszpendálunk, és teljes átalakulásig (vékonyréteg-kromatográfiásan követjük) a megfelelő hőmérsékleten (szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten) kevertetjük. Az oldószert forgó vákuumbepárlóban ledesztilláljuk, a maradékot EE-ben felvesszük, és háromszor nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Ezután nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot Kiesel-gélen megfelelő futtatószerrel, például EE/MeOH 10:1 eleggyel eluálva kromatografáljuk. Kívánt esetben az A változatnál leírt módon sóvá alakítjuk.
1. példa bisz(3-Metil-szulfonil-4-izopropil-benzoil)-guanidin
a) 3-Metil-szulfonil-4-izopropil-benzoil-klorid
4,0 g 3-metil-szulfonil-4-izopropil-benzoesavat,
1,5 ml tionil-kloridot és 3 csepp DMF-et 30 ml toluolban 10 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot további tisztítás nélkül felhasználjuk.
b) bisz(3-Metil-szulfonil-4-izopropil-benzoil)-guanidin
Az 1. a) példa szerinti savkloridot és 3,9 g 3-metilszulfonil-4-izopropil-benzoil-guanidint 50 ml DMF-ben oldunk, majd 3,4 g kálium-karbonátot adunk hozzá. Az elegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot 200 ml vízzel hígítjuk. A szilárd anyagot szűrjük, 100 ml vízzel mossuk, majd 100 ml EE-ben oldjuk. Az oldatot egyszer 10 ml 1 n sósavoldattal, majd egyszer 50 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk. Nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott sárga szilárd anyagot kétszer 20 ml dietil-éterrel elkeverjük, majd szűrjük. A terméket vákuumban szárítva 1,9 g fehér szilárd anyagot kapunk.
Olvadáspont: 218-212°C.
Rf (CH2Cl2/MeOH 20:1)=0,57.
MS (ES): 508 (M+l).
A kiindulási anyag
4-Izopropil-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidinmetánszulfonát, színtelen kristály.
Olvadáspont: 226-228 °C.
Szintézisút
a) 4-Izopropil-benzoesavat állítunk elő 4-izopropil-benzaldehid oxidálásával nátrium-perboráttal ecetsavban 50 °C hőmérsékleten.
Olvadáspont: 118 °C.
b) 4-Izopropil-3-klór-szulfonil-benzoesavat állítunk elő az a) pont szerinti vegyületből klór-szulfonsavval 3 órán keresztül 95 °C hőmérsékleten melegítve. Olvadáspont: 203-204 °C.
HU 223 055 Bl
c) 2-Izopropil-5-karboxi-benzol-szulfinsavat állítunk elő a b) pont szerinti vegyületből nátrium-szulfittal 60 °C hőmérsékleten vizes nátrium-hidroxidban (pH=9-10) redukálva.
Olvadáspont: 205-207 °C.
d) 4-Izopropil-3-metil-szulfonil-benzoesavat állítunk elő a c) pont szerinti vegyületből metil-bromiddal nátrium-hidroxid jelenlétében DMF-ben 60 °C hőmérsékleten 3 órán keresztül alkilezve.
Olvadáspont: 209-211 °C.
e) 4-Izopropil-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidinmetánszulfonátot állítunk elő a d) pont szerinti vegyületből tionil-kloriddal toluolban 1 órán keresztül visszafolyatás közben reagáltatva. A toluol eltávolítása után a maradékot THF-ben felvesszük, és a kapott savkloridot guanidin-hidroklorid, 2 n nátriumhidroxid és THF elegyéhez adjuk. 4 órán keresztül 30-40 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd a THF-et ledesztilláljuk, amelynek során a termék szabad bázis formájában kristályosán kiválik. Metánszulfonsavval kezelve a megfelelő sót kapjuk.
2. példa bisz(4-Fluor-3-trifluor-metil-benzoil)-guanidin
a) 4-Fluor-3-trifluor-metil-benzoil-klorid
1,5 g 4-fluor-3-trifluor-metil-benzoesavat, 0,65 ml tionil-kloridot és két csepp DMF-et 17 ml toluolban 12 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk, majd bepároljuk, és további tisztítás nélkül felhasználjuk.
b) bisz(4-Fluor-3-trifluor-metil-benzoil)-guanidin
A 2. a) példa szerinti savkloridot és 0,87 g 4-fluor-3trifluor-metil-benzoil-guanidint 15 ml DMF-ben oldunk, majd 1,3 g kálium-karbonátot adunk hozzá. 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az 1. b) példában leírt módon feldolgozzuk. A kapott tiszta olajat Kiesel-gélen heptán/etil-acetát 8:2 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így színtelen szilárd anyagot kapunk.
Olvadáspont: 143-145 °C.
Rf (heptán/etil-acetát 7:3)=0,7.
MS (ES): 440 (M+l).
Kiindulási anyag
4-Fluor-3-trifluor-metil-benzoil-guanidin, színtelen kristály.
Olvadáspont: 159-160 °C.
Szintézisút
4-Fluor-3-trifluor-metil-benzoil-guanidint állítunk elő 4-fluor-3-trifluor-metil-benzoesavból N,N’-karbonil-diimidazollal tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten, amelyhez guanidint adunk.
3. példa bisz[4-(l-Imidazolil)-3-trifluor-metil-benzoil]-guanidin és
4. példa
N-[4-(1 -Imidazolil)-3-trifluor-metil-benzoil]-N’(4-fluor-3-trifluor-metil-benzoil)-guanidin-hidroklorid
0,25 g bisz(4-fluor-3-trifluor-metil-benzoil)-guanidin, 0,16 g imidazol és 0,16 g kálium-karbonát 5 ml DMF-ben felvett elegyét 16 órán keresztül melegítjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiásan izolálva 0,12 g bisz[4-(l-imidazolil)3-trifluor-metil-benzoil]-guanidint kapunk színtelen szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 130 °C (bomlik).
Rf (CH2Cl2/MeOH 9:1)=0,4.
MS (ES): 536 (M+l).
További termékként 0,07 g N-[4-(l-imidazolil)-3trifluor-metil-benzoil]-N’-(4-fluor-3-trifluor-metil-benzoil)-guanidint kapunk olaj formájában. Éteres sósavval kezelve 0,06 g N-[4-(l-imidazolil)-3-trifluor-metil-benzoil]-N’-(4-fluor-3-trifluor-metil-benzoil)-guanidin-hidrokloridot kapunk színtelen szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 217-218 °C (bomlik).
Rf (CH2Cl2/MeOH 9:1)=0,53.
MS (ES): 4886 (M+l).
Az 1. példával analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek.
Példaszám R(l)=R(10) R(2)=R(9) R(3)=R(8) R(4)=R(7) R(5)=R(6)
5. H H t-Bu H H
6. H H (CH3)2CH-CH2- MeSO2- H
7. H H Br cf3 H
8. H H F cf3 H
9. H H izopropilcsoport cf3 H
10. H H izopropilcsoport cf3cf2 H
11. példa
N,N-bisz(4-Izopropil-5-metánszulfonil-2metil-benzoil)-guanidin (15. képlet)
a) 4-Bróm-5-klór-szulfonil-2-metil-benzoesav
20,0 g 4-bróm-2-metil-benzoesavhoz lassan 62 ml klór-szulfonsavat csepegtetünk. Az elegyet 2 órán ke55 resztül 90 °C hőmérsékleten, majd 5 órán keresztül 120 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután lehűtjük, és lassan 1,5 kg jégre csepegtetjük. A terméket szűrjük és vákuumban szárítjuk. így 23,0 g színtelen kristályt kapunk.
Olvadáspont: 214 °C.
HU 223 055 Bl
Rf (DIP, 2 tömeg% jégecet)=0,38.
MS (ES): 2,49(M+H)+.
b) 4-Bróm-2-metil-5-szulfino-benzoesav-dinátrium-sö
14,7 g Na2SO3 300 ml vízben felvett oldatához 70 °C hőmérsékleten és részletekben 23,0 g 4-bróm-5-klórszulfonil-2-metil-benzoesavat adagolunk. Az elegyet ezután 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH=9-10 értéken tartjuk, majd 2 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten kevertetjük. Lehűlés után vizes sósavval pH=l értékre állítjuk, és a csapadékot szűrjük. A szilárd anyagot rövid ideig vákuumban szárítjuk, majd 100 ml vízben szuszpendáljuk, és vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH=10 értékre állítjuk. A vizet vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 100 ml toluolban szuszpendáljuk, és az illékony részeket vákuumban ismét eltávolítjuk. A maradékot acetonnal digeráljuk, és a terméket végül vákuumban nátrium-hidroxid felett szárítjuk. így 24,3 g fehér por alakú terméket kapunk.
Olvadáspont: 280 °C felett.
c) 4-Bróm-5-metánszulfonil-2-metil-benzoesav-metilészter
24,3 g 4-bróm-2-metil-5-szulfino-benzoesav-dinátrium-só 200 ml DMF-ben felvett szuszpenziójához
16,4 ml metil-jodidot adunk. Az elegyet 6 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 2 1 vízre öntjük, és a terméket szűrjük. így 18,2 g halványsárga port kapunk.
Olvadáspont: 148 °C.
A terméket 400 ml DIP/EE 3:1 elegyből aktív szén jelenlétében átkristályosítva 12,7 g színtelen szilárd anyagot kapunk.
Olvadáspont: 150 °C.
Rf(EE/HEB 1:4)=0,12.
MS(ES): 307 (M+H)+.
d) 4-Izopropil-5-metánszulfonil-2-metil-benzoesavmetil-észter
150 ml 0,5 mol/1 koncentrációjú, THF-ben felvett ZnCl2-oldatot és 31,5 ml 2 mol/1 koncentrációjú THF-ben felvett izopropil-magnézium-klorid-oldatot 50-60 °C hőmérsékleten 5 órán keresztül kevertetünk. így egy cinkorganikus vegyület THF-ben felvett oldatát kapjuk. Emellett 2,2 g 4-bróm-5-metánszulfonil-2-metil-benzoesav-metil-észter, 125 mg [l,l’-bisz(difenilfoszfmo)-ferrocén]-palládium(II)-klorid/metilén-klorid 1:1 komplex és 138 mg Cul 50 ml THF-ben felvett elegyét 10 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután ezt az oldatot szobahőmérsékleten a cinkorganikus vegyület oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd további 425 mg [l,l’-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén]-palládium(II)-klorid/metilén-klorid 1:1 komplexet és 138 mg Cul-t adunk hozzá, és további 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Végül 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal elegyítjük, és háromszor 200 ml EE-vel extraháljuk. Ezután nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Kiesel-gélen DIP-vel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,2 g színtelen olajat kapunk.
Rf(EE/HEP 1:3)=0,24.
MS (ES): 271 (M+H)+.
e) N-(4-Izopropil-5-metánszulfonil-2-metil-benzoil)guanidin-metánszulfonát
1,25 g kálium-terc-butilát 30 ml DMF-ben felvett oldatához 1,3 g guanidin-hidrokloridot adunk. Az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 600 mg 4-izopropil-5-metánszulfonil-2metil-benzolsav-metil-észtert adunk hozzá. Ezután 4 órán keresztül szobahőmérsékleten, majd 3 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet 200 ml vízre öntjük, vizes sósavval pH=8-9 értékre állítjuk, 1 órán keresztül kevertetjük, majd a terméket szűrjük. Vákuumban szárítva 470 mg szabad bázist kapunk, olvadáspont: 150 °C (bomlik), amely 1 mol/1 vizes metánszulfonsavoldattal metánszulfonátsóvá alakítható. így 590 mg fehér kristályt kapunk.
Olvadáspont: 196 °C.
Rf(EE): 0,11.
MS (ES): 298 (M+H)+.
f) N,N'-bisz(4-Izopropil-5-metánszulfonil-2metil-benzoil)-guanidin („A ” változat)
150 mg N-(4-izopropil-5-metánszulfonil-2-metilbenzoil)-guanidin-metánszulfonát 4 ml DMF-ben felvett szuszpenziójához először 110 mg kálium-karbonátot, majd 108 mg 4-izopropil-5-metánszulfonil-2metil-benzoesav-metil-észtert adunk. Az elegyet 2 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten, 6 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten, majd 14 órán keresztül 120 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 70 ml EE-vel és 10 ml vízzel felvesszük, majd négyszer 50 ml vízzel és egyszer 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot Kiesel-gélen, EE/ciklohexán 1:1 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 5,0 mg színtelen szilárd anyagot kapunk.
Olvadáspont: 264 °C.
Rf (EE/ciklohexán 1:1): 0,39.
MS (ES): 5,36(M+H)+.
g) 4-Izopropil-5-metánszulfonil-2-metil-benzoesav
1,1 g 4-izopropil-5-metánszulfonil-2-metil-benzoesav-metil-észter 20 ml metanolban felvett oldatához 2 ml 2 mol/1 vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd ismét 1 ml 2 mol/1 vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzák. Ezután 24 órán keresztül szobahőmérsékleten tovább kevertetjük, végül vizes sósavval pH = 1-2 értékre állítjuk, és háromszor 150 ml EE-vel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 50 ml toluolban szuszpendáljuk, és az illékony részeket vákuumban eltávolítjuk. így 1,0 g színtelen szilárd anyagot kapunk.
Olvadáspont: 184 °C.
Rf(EE): 0,34.
h) N.N’-bisz(4-Izopropil-5-metánszulfonil-2metil-benzoil)-guanidin („B” változat)
769 mg 4-izopropil-5-metánszulfonil-2-metil-benzoesav 15 ml DMF-ben felvett oldatához szobahőmérsékleten 535 mg Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt adunk. Az elegyet 7 és 3/4 órán keresztül szobahőmérsékleten ke7
HU 223 055 Bl vertetjük, majd 892 mg N-(4-izopropil-5-metánszulfonil-2-metil-benzoil)-guanidin 100 ml DMF-ben felvett oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 4 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 125 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük, 125 ml vízzel hígítjuk, és négyszer 250 ml EE-vel extraháljuk. Nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 300 ml 1 n vizes sósavban felvesszük, és 300 ml EE-vel extraháljuk. A szerves fázist 200 ml 1 n vizes sósavval, majd 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot Kiesel-gélen EE/HEP 1:1 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 740 mg színtelen szilárd anyagot kapunk, melynek analitikai adatai azonosak az „A” változat szerint előállított termék adataival.
12. példa
N,N’-bisz(5 -Metánszulfon il-2-metil-4-pirrol-l-il-benzoil)-guanidin (16. képlet)
a) 4-Fluor-2-metil-benzoesav
5,0 g 4-fluor-l,2-dimetil-benzol 50 ml víz és 70 ml piridin elegyében felvett oldatát visszafolyatás közben forraljuk, és részletekben 8,8 g KMnO4-ot adunk hozzá. Az elegyet 45 percen keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd további 4,4 g KMnO4-ot adunk hozzá. 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd az illékony részeket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 50 ml vízzel elkeveijük, és szüljük. A szűrletet jeges hűtés közben vizes sósavval pH=1-2 értékre állítjuk, és 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük. A terméket szűrjük, 50 ml vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. így 3,1 g kristályos szilárd anyagot kapunk.
Olvadáspont: 105 °C.
A víz/etanol elegyből végzett átkristályosítás az olvadáspontot nem növeli.
MS(DCL): 155 (M+H)+.
b) 5-Klór-szulfonil-4-fluor-2-metil-benzoesav
2,6 g 4-fluor-2-metil-benzoesavat kevertetés közben és részletekben 30 ml klór-szulfonsavhoz adagolunk. Az elegyet 5 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd lehűlés után 500 ml jeges vízre csepegtetjük. Az elegyet 15 percen keresztül kevertetjük, majd a terméket szüljük, és vákuumban szárítjuk.
MS (DCL): 253 (M+H)+.
c) 4-Fluor-2-metil-5-szulfino-benzoesav
8,2 g Na2SO3 100 ml vízben felvett oldatát 70 °C hőmérsékletre melegítjük, és ezen a hőmérsékleten részletekben 12,6 g 5-klór-szulfonil-4-fluor-2-metil-benzoesavat adunk hozzá, melynek során 10 mol/1 vizes nátrium-hidroxid-oldattal (összesen mintegy 25 ml) pH=9-10 értéken tartjuk. Az elegyet 2,5 órán keresztül 70-80 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd aktív szenet adunk hozzá, 15 percen keresztül kevertetjük, és leszűrjük. A szűrletet jeges hűtés közben telített vizes sósavval pH<l értékre állítjuk, 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, és a terméket szűrjük. Vákuumban szárítva 9,5 g színtelen szilárd anyagot kapunk.
Olvadáspont: 200-207 °C (bomlik).
MS (DCL): (219 M+H)+.
d) 4-Fluor-2-metil-5-szulfino-benzoesav-dinátrium-sö
9.5 g 4-fluor-2-metil-5-szulfmo-benzoesav 120 ml metanolban felvett oldatához 3,65 g nátrium-hidroxid 50 ml vízben felvett oldatát adagoljuk. Az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 16 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután aktív szénnel elegyítjük, 15 percen keresztül kevertetjük, majd szűrjük. A szűrletből az illékony részeket vákuumban eltávolítjuk, és az olajos maradékot 50 ml acetonban felvesszük. 1 órán keresztül kevertetve a termék kristályosodik. Ezt szűrjük, és vákuumban P4O10 fölött szárítjuk. így 11,5 g fehér szilárd anyagot kapunk.
Olvadáspont: 290 °C felett.
e) 4-Fluor-5-metánszulfonil-2-metil-benzoesav-metilészter
11.5 g 4-fluor-2-metil-5-szulfino-benzoesav-dinátrium-só 80 ml DMF-ben felvett elegyéhez (mintegy 80% oldódik) 6,8 ml metil-jodidot adagolunk, és 4 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az illékony részeket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 50 ml vízzel elkeveijük. A terméket szűrjük, és vákuumban szárítjuk. így 6,8 g kristályos szilárd anyagot kapunk.
Olvadáspont: 136 °C.
MS (DCL): 247 (M+H)+.
f) 4-Fluor-5-metánszulfonil-2-metil-benzoesav
8.6 g 4-fluor-5-metánszulfonil-2-metil-benzoesavmetil-észter 50 ml etanolban felvett oldatához 40 ml 1 mol/1 vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az etanolt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 200 ml 0,1 mol/1 vizes nátrium-hidroxid-oldattal hígítjuk és kétszer 100 ml DIP-vel extraháljuk. A vizes fázist vizes sósavval pH=2 értékre állítjuk, 1 órán keresztül kevertetjük, a terméket szűrjük és vákuumban szárítjuk. így
8,2 g színtelen szilárd anyagot kapunk.
Olvadáspont: 209 °C (bomlik).
Rf(MTB): 0,31.
MS(DCL): 233(M+H)+.
g) 4-Benzil-amino-5-metánszulfonil-2-metil-benzoesav
8,2 g 4-fluor-5-metánszulfonil-2-metil-benzoesav ml benzil-aminban felvett elegyét 4 órán keresztül 160 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután hagyjuk lehűlni, 300 ml 1 mol/1 vizes nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük, és kétszer 200 ml DIP-vel extraháljuk. A vizes fázist vizes sósavval pH = 1-2 értékre állítjuk, és terméket szüljük, és vákuumban szárítjuk. így 9,6 g halványsárga kristályt kapunk.
Olvadáspont: 224 °C.
Rf (DIP) és 2% ecetsav=0,34.
MS(DCL): 320 (M+H)+.
h) 4-Amino-5-metánszulfonil-2-metil-benzoesav
9.6 g 4-benzil-amino-5-metánszulfonil-2-metil-benzoesav 300 1 metanolban felvett oldatához 1 g 10% PD/C katalizátort adunk. Az elegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénnel hidrogénezzük. Ezután 50 ml ecetsavval hígítjuk, 1 g 10% PD/C katalizátort adunk hozzá és 2 órán keresztül
HU 223 055 Bl légköri nyomáson tovább hidrogénezzük. A katalizátort végül kiszűrjük, egyenként 50 ml acetonnal, ecetsavval és vízzel mossuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 5,9 g amorf szilárd anyagot kapunk, amit a következő lépésben azonnal felhasználunk, Rf (DIP és 2% ecetsav)=0,37.
i) 4-Amino-5-metánszulfonil-2-metil-benzoesav-metilészter
5,9 g 4-amino-5-metánszulfonil-2-metil-benzoesav 200 ml telített, metanolos sósavoldatban felvett szuszpenzióját 8 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az illékony részeket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 200 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldat, 200 ml víz és 200 ml EE elegyében felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 200 ml EE-vel extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot Kiesel-gélen DIP-vel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 3,5 g színtelen olajat kapunk.
Rf(DIP): 0,13.
MS (DCL): 2,44(M+H)+.
j) 5-Metánszulfonil-2-metil-4-pirrol-l-il-benzoesavmetil-észter
3,5 g 4-amino-5-metánszulfonil-2-metil-benzoesavmetil-észter, 2,4 ml 2,5-dimetoxi-tetrahidrofurán és 200 mg 4-klór-piridin-hidroklorid 40 ml 1,4 dioxánban felvett elegyét 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután ismét 1 ml 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránt adunk hozzá, és további 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az illékony részeket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot Kiesel-gélen DIP-vel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. A kapott viszkózus olajat 100 ml heptánnal elkeverjük. A terméket szűrve és vákuumban szárítva 2,3 g színtelen amorf szilárd anyagot kapunk.
Rf (DIP)=0,45.
MS (DCL): 2,94(M+H)+.
k) 5-Metánszulfonil-2-metil-4-pirrol-l-il-benzoesav
300 mg 5-metánszulfonil-2-metil-4-pirrol-l-ilbenzoesav-metil-észter 15 ml metanolban felvett oldatához 1,2 ml 1 mol/1 vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet 6 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 20 ml 0,1 mol/1 vizes nátrium-hidroxid-oldatban felvesszük és 10 ml DIP-vel extraháljuk. A vizes fázist vizes sósavval pH=l-2 értékre állítjuk, és a terméket szűrjük. így 270 mg amorf szilárd anyagot kapunk.
Rf(EE/MEOH 10:1)=0,21.
MS (ES-): 278 (M-H)-, ahol ES- jelentése: negatív móduszban végzett elektronspray vizsgálat.
l) N-(5-Metánszulfonil-2-metil-4-pirrol-l-il-benzoil)guanidin
3,8 g kálium-terc-butilát 100 ml DMF-ben felvett oldatához 3,9 g guanidin-hidrokloridot adunk. Az elegyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 2,0 g 5-metánszulfonil-2-metil-4-pirrol-l-ilbenzoesav-metil-észtert adunk hozzá, és 90 percen keresztül 100 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután hagyjuk lehűlni, a DMF mintegy 90%-át vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 250 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 250 ml vízzel hígítjuk, és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A terméket szűrve 2,0 g halványsárga port kapunk.
Rf(EE/MEOH 10:1)=0,38.
MS (ES): 321 (M+H)+.
m) N-(5-Metánszulfonil-2-metil-4-pirrol-l-il-benzoil)guanidin-metánszulfonát
1,74 g N-(5-metánszulfonil-2-metil-4-pirrol-l-ilbenzoil)-guanidin 20 ml vízben felvett szuszpenziójához szobahőmérsékleten lassan 5,42 ml 1 mol/1 vizes metánszulfonsavoldatot adagolunk. Ezután 50 ml toluollal hígítjuk, és az illékony részeket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 50 ml DIP-ben szuszpendáljuk, és 10 percen keresztül ultrahang tisztítófurdőben kevertetjük. A terméket szűrve és vákuumban szárítva 2,8 g halványsárga kristályt kapunk.
Olvadáspont: 280-281 °C.
n) N,N’-bisz(5-Metánszulfonil-2-metil-4-pírról- 1 -il-benzoil)-guanidin
150 mg 5-metánszulfonil-2-metil-4-pirrol-l-il-benzoesav és 96 mg N,N’-karbonil-diimidazol 5 ml THF-ben felvett elegyét 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 172 mg N-(5-metánszulfonil-2-metil-4-pirrol-l-il-benzoil)-guanidint adunk hozzá, és 5 napon keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert szobahőmérsékleten eltávolítjuk, és a maradékot Kiesel-gélen EE-vel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 194 mg színtelen kristályt kapunk.
Olvadáspont: 257 °C.
Rf(EE): 0,73.
MS (ES): 582 (M+H)+.
Az új vegyületek farmakológiai tulajdonságait nyúleritrocitákon mért nátrium/proton csere gátlásán keresztül mutatjuk be.
Fehér új-zélandi nyulaknak (Ivanovas) 6 héten keresztül 2% koleszterinnel kiegészített standard takarmányt adunk, és így aktiváljuk a nátrium/proton cserét, ami az eritrociták nátriumbeáramlásának lángfotometriás mérésével követhető. A fulartériából vett vérmintát 25 NE/ml kálium-heparinnal kezeljük, majd a haematokritérték kettős meghatározásához a minta egy részét centrifugáljuk. 100 μΐ-es aliquot részben mérjük az eritrociták kiindulási nátriumionszintjét.
Az amiloridérzékeny nátriumbeáramlás meghatározásához 100 μΐ vérmintát 5 ml hiperomoláris só-szacharóz közegben (140 mmol/1 NaCl, 3 mmol/1 KC1,150 mmol/1 szacharóz, 0,1 mmol/1 Quabain és 20 mmol/1 trisz-hidroxi-metil-amino-metán) pH=7,4 értéken 37 °C hőmérsékleten inkubálunk. Az eritrocitákat ezután háromszor jéghideg MgCl2-Quabain-oldattal (112 mmol/1 MgCl2, 0,1 mmol/1 Quabain) mossuk, és 2,0 ml desztillált vízben hemolizáljuk. Az intracellulárisnátrium-tartalmat lángfotometriásan méljük.
A nettó nátriumion-beáramlást a nátrium-alapérték és az inkubálás után az eritrocitáknál mért nátriumérték különbségéből számoljuk. Az amiloriddal gátolható nátriumbeáramlás az amilorid nélkül és 3xl04 mol/1 amilorid jelenlétében végzett inkubálás után mért nát9
HU 223 055 Bl riumszint különbségéből kapjuk. Ugyanígy vizsgáljuk a találmány szerinti vegyületeket. Az eredményeket az alábbi táblázatban adjuk meg:
IC50 (gmol/l) Példaszám
10 1.
10 2.
5 3.
3 4.

Claims (18)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (la) általános képletű dibenzoil-guanidin-származékok, valamint ezek farmakológiailag alkalmazható sói, a képletben
    R(l), R(5), R(6) és R( 10) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    R(2), R(4), R(7) és R(9) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-szulfonilcsoport vagy -CrF2r+i általános képletű csoport, ahol r értéke 1-4,
    R(3) és R(8) jelentése egymástól függetlenül 1 -7 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, trifluor-metilcsoport, 1 -4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, fenilcsoport, 1-imidazolilcsoport vagy 1-pirrolilcsoport, ahol kivételt képeznek azok a vegyületek, amelyekben R(3) és R(8) jelentése egyidejűleg klóratom vagy egyidejűleg metilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése hidrogénatom.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    R(5) és R(6) jelentése hidrogénatom, a többi csoport jelentése a fenti, és
    R(l) jelentése azonos R(10) jelentésével,
    R(2) jelentése azonos R(9) jelentésével,
    R(3) jelentése azonos R(8) jelentésével,
    R(4) jelentése azonos R(7) jelentésével.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyületek és ezek farmakológiailag alkalmazható sói, amelyek képletében
    R(l) és R(10) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R(2) és R(9) jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoport vagy CrF2r+1 általános képletű csoport, ahol r értéke 1-4,
    R(3) és R(8) jelentése egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkilcsoport, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, fenilcsoport, 1-imidazolilcsoport vagy 1-pirrolilcsoport,
    R(4) és R(7) jelentése 1 -4 szénatomos alkil-szulfonilcsoport vagy trifluor-metil-csoport,
    R(5) és R(6) jelentése hidrogénatom.
  4. 4. Eljárás az 1. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy-egy ekvivalens (Ilaa) és (Ilbb) általános képletű vegyületet egy ekvivalens guanidinnal reagáltatunk, a képletekben
    R(l)-R(10) jelentése a fent megadott,
    L jelentése könnyen nukleofil módon szubsztituálható lehasadó csoport, vagy
    b) egy (Ilaa) általános képletű vegyületet egy (Illaa) általános képletű vegyülettel reagáltatunk bázis jelenlétében, a képletekben
    R(l)-R(10) jelentése a fent megadott,
    L jelentése könnyen nukleofil módon szubsztituálható lehasadó csoport, bázis jelenlétében, és a kapott vegyületet kívánt esetben farmakológiailag alkalmazható sóvá alakítjuk.
  5. 5. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatékony mennyiségben 1. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyületet tartalmaz.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény aritmia kezelésére, azzal jellemezve, hogy 1. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyületet tartalmaz.
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény szívinfarktus kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy 1. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyületet tartalmaz.
  8. 8. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény angina pectoris kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy 1. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyületet tartalmaz.
  9. 9. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény a szív ischaemiás állapotainak kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy 1. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyületet tartalmaz.
  10. 10. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény a perifériás és központi idegrendszer ischaemiás állapotainak és gutaütés kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy 1. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyületet tartalmaz.
  11. 11. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény a perifériás szervek és végtagok ischaemiás állapotainak kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy 1. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyületet tartalmaz.
  12. 12. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény sokkos állapot kezelésére, azzal jellemezve, hogy 1. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyületet tartalmaz.
  13. 13. Az 5. igénypont szerinti, sebészeti operációk és szervátültetések során alkalmazható gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy 1. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyületet tartalmaz.
  14. 14. Az 5. igénypont szerinti, transzplantátumok sebészeti célból történő konzerválására és tárolására alkalmas gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy 1. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyületet tartalmaz.
    HU 223 055 Bl
  15. 15. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény olyan betegségek kezelésére, amelyeknél a sejtszaporodás primer vagy szekunder kórokként jelentkezik, azzal jellemezve, hogy 1. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyületet tartalmaz.
  16. 16. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely az Na+/H+ ioncsere gátlására, valamint hipertónia és proliferációs megbetegedések diagnosztizálására alkalmas tudományos eszközként alkalmazható, azzal jellemezve, hogy 1. igénypont szerinti (la) általános kép- 10 letű vegyületet tartalmaz.
  17. 17. (III) általános képletű guanidinszármazékok, a képletben
    X(2) jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R(101) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R(102) jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilszulfonil-csoport vagy “ Cr E2r+l általános képletű csoport, ahol r értéke 1 -4,
    R(103) jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, fenilcsoport, 1-imidazolilcsoport vagy 1-pirrolilcsoport,
    5 R(104) jelentése 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoport vagy trifluor-metil-csoport,
    R(105) jelentése hidrogénatom.
  18. 18. A 17. igénypont szerinti (III) általános képletű guanidinszármazékok, amelyek képletében R(101) jelentése metilcsoport,
    R(102) jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoport,
    R(103) jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-metil-csoport, 15 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, fenilcsoport, 1-imidazolilcsoport vagy 1-pirrolilcsoport,
    R(104)jelentése 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoport,
    R(105) jelentése hidrogénatom.
HU9402444A 1993-08-24 1994-08-24 Diacil-szubsztituált guanidinszármazékok, intermedierek és eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU223055B1 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4328352A DE4328352A1 (de) 1993-08-24 1993-08-24 Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9402444D0 HU9402444D0 (en) 1994-10-28
HUT75532A HUT75532A (en) 1997-05-28
HU223055B1 true HU223055B1 (hu) 2004-03-01

Family

ID=6495834

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402444A HU223055B1 (hu) 1993-08-24 1994-08-24 Diacil-szubsztituált guanidinszármazékok, intermedierek és eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (17)

Country Link
US (3) US6436999B1 (hu)
EP (2) EP0640587B1 (hu)
JP (2) JP3790557B2 (hu)
AT (2) ATE188208T1 (hu)
AU (3) AU692776B2 (hu)
CA (2) CA2546602C (hu)
DE (3) DE4328352A1 (hu)
DK (2) DK0640587T3 (hu)
ES (2) ES2210872T5 (hu)
FI (1) FI120390B (hu)
GR (1) GR3032685T3 (hu)
HK (2) HK1011964A1 (hu)
HU (1) HU223055B1 (hu)
NO (1) NO302569B1 (hu)
NZ (1) NZ264282A (hu)
PT (2) PT921117E (hu)
TW (1) TW469265B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
DE19633966A1 (de) * 1996-08-22 1998-02-26 Hoechst Ag Phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
WO1998055475A1 (en) * 1997-06-02 1998-12-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Guanidine deriviatives as inhibitors of na+/h+ exchange in cells
KR20010042618A (ko) 1998-04-24 2001-05-25 후지야마 아키라 구아니딘 유도체
DE19859727A1 (de) * 1998-12-23 2000-06-29 Aventis Pharma Gmbh Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung von altersbedingten Organ-Dysfunktionen, altersbedingten Erkrankungen zur Lebensverlängerung
DE10036002A1 (de) 2000-07-25 2002-02-14 Aventis Cropscience Gmbh Herbizide Mittel
RU2374224C2 (ru) * 2003-05-06 2009-11-27 Мерк Патент Гмбх Способ кристаллизации солей гуанидиния
GB0520405D0 (en) * 2005-10-07 2005-11-16 Imp College Innovations Ltd Biological agents and method
EP1844654A1 (de) 2006-03-29 2007-10-17 Bayer CropScience GmbH Penetrationsförderer für agrochemische Wirkstoffe
DE102007013362A1 (de) 2007-03-16 2008-09-18 Bayer Cropscience Ag Penetrationsförderer für herbizide Wirkstoffe
US20120101087A1 (en) * 2007-12-12 2012-04-26 Alberte Randall S Generation of Combinatorial Synthetic Libraries and Screening for Novel Proadhesins and Nonadhesins
WO2022118277A1 (en) * 2020-12-03 2022-06-09 Vilnius University Carbonic anhydrase inhibitors synthesized on interconnecting linker chains

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4206216A (en) 1976-02-13 1980-06-03 Merck & Co., Inc. Antihypertensive N-heterocyclicalanines
US4065572A (en) 1976-02-13 1977-12-27 Merck & Co., Inc. Amino acids and esters thereof useful as antihypertensive agents
US4170654A (en) 1976-02-13 1979-10-09 Merck & Co., Inc. Antihypertensive compositions containing N-heterocyclicalanines and α-
US4156734A (en) 1976-02-13 1979-05-29 Merck & Co., Inc. Antihypertensive compositions containing an aryl-substituted alanine azo and an arylhydrazino-propionic acid
US4160835A (en) 1976-11-19 1979-07-10 Merck & Co., Inc. Antihypertensive compositions containing an arylsubstituted alanine and a phenyl hydrazinopropionic acid
GB1588096A (en) * 1978-05-20 1981-04-15 Wyeth & Bros Ltd John Pyrrole derivatives
US4271187A (en) 1978-06-05 1981-06-02 Merck & Co., Inc. Substituted phenyl alanine antihypertensive agents
US4544670A (en) * 1982-08-24 1985-10-01 William H. Rorer, Inc. Method of treating coccidiosis with acyl guanidines
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
EP0556673B1 (de) † 1992-02-15 1997-09-17 Hoechst Aktiengesellschaft Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
ES2097409T3 (es) 1992-09-22 1997-04-01 Hoechst Ag Benzoilguanidinas, procedimiento para su preparacion, asi como su empleo como antiarritmicos.
EP0604852A1 (de) 1992-12-28 1994-07-06 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters
DE4404183A1 (de) 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
DE4421495A1 (de) 1994-06-20 1995-12-21 Merck Patent Gmbh Heterocyclyloxy-benzoylguanidine
DE4430213A1 (de) 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Arylbenzoylguanidine
DE4430861A1 (de) 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Heterocyclyl-benzoylguanidine
DE4430916A1 (de) 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Alkyl-benzoylguanidin-Derivate
DE4437874A1 (de) 1994-10-22 1996-04-25 Merck Patent Gmbh Alkyl-5-methylsulfonyl-benzoylguanidin-Derivate
DE19502644A1 (de) 1995-01-28 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Amino-benzoylguanidin-Derivate
DE19502895A1 (de) 1995-01-31 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Mercapto-benzoylguanidin-Derivate
DE19517848A1 (de) 1995-05-16 1996-11-21 Merck Patent Gmbh Fluorhaltige Benzoylguanidine
DE19529612A1 (de) 1995-08-11 1997-02-13 Merck Patent Gmbh Sulfonyl- oder Sulfinyl-benzoylguanidin-Derivate
DE19531138A1 (de) 1995-08-24 1997-02-27 Merck Patent Gmbh Alkenyl-benzoylguanidin-Derivate
DE19548708A1 (de) 1995-12-23 1997-06-26 Merck Patent Gmbh Cyclische Sulfone
US6140563A (en) 1999-03-04 2000-10-31 Novartis Ag Inbred maize line NP2151
US6410563B1 (en) * 1999-12-22 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
MY123585A (en) 2000-03-23 2006-05-31 Merck Canada Inc Tri-aryl-substituted-ethane pde4 inhibitors.

Also Published As

Publication number Publication date
DK0921117T4 (da) 2009-05-11
NO943111L (no) 1995-02-27
AU6711498A (en) 1998-07-09
AU7314398A (en) 1998-09-03
US6436999B1 (en) 2002-08-20
DK0640587T3 (da) 2000-06-19
DE4328352A1 (de) 1995-03-02
DE59409032D1 (de) 2000-02-03
EP0921117A3 (de) 1999-09-22
NO943111D0 (no) 1994-08-23
GR3032685T3 (en) 2000-06-30
JP2002105043A (ja) 2002-04-10
CA2546602A1 (en) 1995-02-25
ES2210872T5 (es) 2009-05-29
CA2130703C (en) 2006-11-07
NZ264282A (en) 1995-10-26
ATE188208T1 (de) 2000-01-15
HUT75532A (en) 1997-05-28
EP0921117B1 (de) 2003-12-10
ATE256105T1 (de) 2003-12-15
US20040044081A1 (en) 2004-03-04
EP0640587A1 (de) 1995-03-01
ES2142895T3 (es) 2000-05-01
AU707538B2 (en) 1999-07-15
FI120390B (fi) 2009-10-15
FI943853A (fi) 1995-02-25
EP0921117A2 (de) 1999-06-09
AU692776B2 (en) 1998-06-18
DE59410343D1 (de) 2004-01-22
CA2546602C (en) 2008-10-28
NO302569B1 (no) 1998-03-23
AU7039794A (en) 1995-03-09
PT921117E (pt) 2004-04-30
EP0921117B2 (de) 2009-01-07
FI943853A0 (fi) 1994-08-22
EP0640587B1 (de) 1999-12-29
DK0921117T3 (da) 2004-04-13
HK1021529A1 (en) 2000-06-16
PT640587E (pt) 2000-09-29
US6632840B1 (en) 2003-10-14
TW469265B (en) 2001-12-21
HK1011964A1 (en) 1999-07-23
HU9402444D0 (en) 1994-10-28
JP3775730B2 (ja) 2006-05-17
JPH0782234A (ja) 1995-03-28
CA2130703A1 (en) 1995-02-25
ES2210872T3 (es) 2004-07-01
JP3790557B2 (ja) 2006-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU219452B (hu) Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra
HU217635B (hu) Orto-szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU217634B (hu) Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
HU223055B1 (hu) Diacil-szubsztituált guanidinszármazékok, intermedierek és eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JP3828597B2 (ja) アミノ酸置換ベンゾイルグアニジン、その調製方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれを含有する医薬
SK65196A3 (en) Alkenylcarboxylic acids guanidides substituted by fluorophenyl groups, their preparation method, their use as drug or diagnostic agent, and medicaments containing them
SK62996A3 (en) Substituted benzyloxycarbonyl guanidines, method of their producing, their use and drugs containing them
SK282018B6 (sk) Substituované guanididy kyseliny škoricovej, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje
CZ26596A3 (en) Basically substituted benzoylguanidines, process of their preparation, their use for preparing medicament or a diagnostic agent containing such compounds
HU220224B (hu) Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
JPH0776566A (ja) 尿素置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
CZ291188B6 (cs) Benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich pouľití a léčiva tyto benzoylguanidiny obsahující
JP4039587B2 (ja) 置換された１−ナフトイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
JP4402747B2 (ja) 置換チオフェニルアルケニルカルボン酸グアニジドおよびそれらの製造方法
AU706231B2 (en) Sulfonylamino-substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament containing them
JP3977897B2 (ja) オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
HU221851B1 (hu) Fluor-alkil-csoporttal szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, gyógyszerként történő alkalmazásuk, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
SK41698A3 (en) Orthosubstituted benzoylguanidines, preparation method thereof, a medicament containing them, and their use
SK148796A3 (en) Diguanides of subsituted benzenedicarboxylic acids, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing them
SK283934B6 (sk) Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva a liečivá, ktoré ich obsahujú
SK12797A3 (en) Substituted diarylcarboxylic acid diguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or a diagnostic agent, as well as drug containing the same
SK27597A3 (en) Ortho-substituted benzoylguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same
SK281753B6 (sk) Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje
SK148896A3 (en) Diguanides of subsituted benzenedicarboxylic acids, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing them
MXPA96005675A (en) Diguanididas of bencenodicarboxilicos substitute acids, procedure for its preparation, its employment as a diagnostic medicine or agent, as well as a medication that the

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20031204